KR102354963B1 - N-｛4-[(6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐｝-n'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드의 결정질 고체 형태, 제조 방법 및 사용 방법 - Google Patents

N-｛4-[(6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐｝-n'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드의 결정질 고체 형태, 제조 방법 및 사용 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은, 암의 치료에 유용한, 화학적 화합물 N-{4-[(6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드(화합물 1)의 신규한 결정질 고체 형태, 이의 수화물을 포함하는 용매화물에 관한 것이다. 또한, 상기 결정질 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 결정질 고체 형태의 제조방법뿐만 아니라, 암, 특히 갑상선암, 전립선암, 간세포암, 신장암 및 비소세포 폐암종의 치료를 위하여 이들을 사용하는 방법이 개시되어 있다. 상기 결정질 고체 형태는 카보잔티닙의 L-말레이트 염을 제조하는데 이용될 수 있다.

Description

N-｛4-[(6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐｝-N'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드의 결정질 고체 형태, 제조 방법 및 사용 방법 {CRYSTALLINE SOLID FORMS OF N-[４-[(６,７-DIMETHOXYQUINOLIN-４-YL)OXY]PHENYL]-N'-[４-FLUOROPHENYL) CYCLOPROPANE-１,１-DICARBOXAMIDE, PROCESSES FOR MAKING, AND METHODS OF USE}
우선권 주장
본 출원은 2014년 2월 14일자로 출원된 미국 출원 제61/939,985호에 대한 우선권을 주장한다. 상기 출원의 전체 내용은 참고로 본 명세서에 편입된다.
발명의 기술 분야
본 발명은, 암의 치료에 유용한, 화학적 화합물 N-{4-[(6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드의 신규한 결정질 고체 형태, 이의 수화물을 포함하는 용매화물에 관한 것이다. 또한, 상기 결정질 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물 및 상기 결정질 고체 형태의 제조방법뿐만 아니라, 암, 특히 갑상선암, 전립선암, 간세포암, 신장암 및 비소세포 폐암종의 치료를 위하여 이들을 사용하는 방법이 개시되어 있다.
일반적으로 양도된 PCT 특허 공개 제WO 2005/030140호(전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)는 종양 성장 및 혈관신생, 병적 골 리모델링 및 암의 전이 진행에 연루된 다수의 수용체 티로신 키나제(RTK)의 신규한 저해제를 개시하고 있다. 특히, 화합물 N-{4-[(6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드는 RTK 저해제로서 WO 2005/030140에 구체적으로 기재되어 있다. N-{4-[(6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드의 화학적 구조는 하기 화합물 1로 표시된다.
Figure 112016085364029-pct00001
.
화합물 1은 약 5.2nM의 효소 Ret IC50 값(2수화물) 및 약 1.3nM의 효소 c-Met IC50 값(2수화물)을 갖는 것으로 판정되었다. 이 c-Met 활성을 측정하는데 사용된 검정법(assay)은 WO2005/030140의 단락 [0458]에 기재되어 있다.
초기 개발 실험 동안, 화합물 1(유기 염기)은 낮은 용해도와 높은 투과성을 가진 BCS 부류 II 화합물인 것으로 판명되었다. 화합물 1은 수중 낮은 용해도를 지니는 것으로 관찰되었으므로, 초기에 고체 경구 투약 개발을 위하여 부적합한 것으로 여겨졌고, 따라서 약제학적 개발은 적절한 흡습성, 열 안정성, 화학적 안정성, 물리적 안정성 및 용해도를 가진 염을 찾는 것에 초점을 두었다.
WO 2010/083414(전문이 참고로 편입됨)에 기재된 바와 같은 화합물 1의 말레이트 염은, 이어서, 카보잔티닙 유기 염기에 비해서 결정화도, 용해도 및 안정성의 허용 가능한 조합을 제공하는 것으로 확인되었다. 2012년 11월 29일에, N-{4-[(6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드의 S-말레이트 염(카보잔티닙 또는 코메트리큐(COMETRIQ)(등록상표)로서도 알려짐)은 진행성, 전이성 수질 갑상선암(MTC)의 치료를 위하여 미국 식약청에 의해 승인되었다. 2013년 12월에, CHMP(European Committee for Medicinal Products for Human Use)는 진행성, 절제 불가능, 국소 진전, 또는 전이성 MTC의 제안된 적응증에 대해서 코메트리큐에 대해서 EMA(European Medicines Agency)에 따라서 MAA(Marketing Authorization Application)에서 긍정적인 의견을 발표하였다. 카보잔티닙은 전이성 신장 세포암(RCC), 및 진행된 간세포암(HCC)에서 진행 중인 3상 임상시험을 비롯하여 광범위한 개발 프로그램에서 평가되고 있다.
치료적 효능 이외에, 출원인은 약물로서 처리, 제조, 저장 안정성 및/또는 유용성에 관한 선호하는 특성을 가진 화합물 1의 적절한 형태(들)를 제공하기 위하여 계속 노력하고 있다. 따라서, 이들 바람직한 특성의 일부 또는 전부를 가진 화합물 1의 신규한 결정질 고체 형태의 발견은 여전히 약물 개발에 대하여 필수적이다. 따라서, 본 명세서에서는 암 등과 같은 증식성 질환의 치료를 위하여 약제학적 조성물에서 이용될 수 있는 화합물 1의 신규한 결정질 고체 형태가 개시되어 있다.
이들 및 기타 요구는, 화합물 1의 신규한 결정질 고체 형태뿐만 아니라, 이러한 결정질 고체 형태를 함유하는 약제학적 조성물, 이를 사용하는 방법 및 이를 제조하는 방법에 관한 본 발명에 의해 충족된다. 결정질 고체 형태는 유기 염기 결정질 고체 형태뿐만 아니라, 수화물, 결정질 고체 형태를 비롯하여 용매화물을 포함한다. 이들 용도 중, 화합물 1의 결정질 고체 형태는 암을 치료함에 있어서 유용성을 지니는 것으로 예상되는 약제학적 조성물을 제조하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 일 양상은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 치료적 유효량의 화합물 1의 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
앞서 나타낸 바와 같이, 화합물 1은 종양 성장 및 혈관신생, 병적 골 리모델링 및 암의 전이 진행에 연루된 다수의 수용체 티로신 키나제(RTK)를 저해한다. 따라서, 화합물 1의 결정질 고체 형태는 암의 치료에 유용하다. 그러므로, 본 발명의 다른 양상은, 본 명세서에 개시된 바와 같은 치료적 유효량의 화합물 1의 고체 형태를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화합물 1의 결정질 고체 형태를 제조하는 방법에 관한 것이다.
다른 양상으로서, 본 명세서에 개시된 결정질 고체 형태들 중 어느 것이라도, 카보잔티닙으로서 판매되는, N-{4-[(6,7-다이메톡시퀴놀린-4-일)옥시]페닐}-N'-(4-플루오로페닐) 사이클로프로판-1,1-다이카복스아마이드의 약제학적으로 허용 가능한 염(그의 S-말레이트 염을 포함함)을 제조하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 각종 양상은 이하의 도면을 참조하여 설명된다.
도 1은 동결건조에 의해 제조된 비정질 화합물 1의 실험적 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸 도면;
도 2는 화합물 1 형태 I에 대한 실험적 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸 도면;
도 3은 30 내지 300℃에서 10℃/분에서 시행된 화합물 1 형태 I에 대한 열중량 시차 열분석(TG/DTA) 써모그램(thermogram)을 나타낸 도면;
도 4는 30 내지 300℃에서 10℃/분에서 시행된 화합물 1 형태 I에 대한 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 나타낸 도면;
도 5는 화합물 1 형태 I에 대한 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 스펙트럼을 나타낸 도면;
도 6은 화합물 1 형태 I에 대한 1H 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼을 나타낸 도면;
도 7은 화합물 1 형태 II에 대한 실험적 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸 도면;
도 8은 30 내지 300℃에서 10℃/분에서 시행된 결정질 화합물 1 형태 II에 대한 열중량 시차 열분석(TG/DTA) 써모그램을 나타낸 도면;
도 9는 30 내지 300℃에서 10℃/분에서 시행된 화합물 1 형태 II에 대한 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 나타낸 도면;
도 10은 화합물 1 형태 II에 대한 1H 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼을 나타낸 도면;
도 11은 화합물 1 형태 III에 대한 실험적 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸 도면;
도 12는 30 내지 300℃에서 10℃/분에서 시행된 화합물 1 형태 III에 대한 열중량 시차 열분석(TG/DTA) 써모그램을 나타낸 도면;
도 13은 30 내지 300℃에서 10℃/분에서 시행된 화합물 1 형태 III에 대한 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 나타낸 도면;
도 14는 화합물 1 형태 III에 대한 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 스펙트럼을 나타낸 도면;
도 15는 화합물 1 형태 III에 대한 1H 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼을 나타낸 도면;
도 16은 화합물 1 형태 XXVIII에 대한 실험적 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸 도면;
도 17은 30 내지 300℃에서 10℃/분에서 시행된 화합물 1 형태 XXVIII에 대한 열중량 시차 열분석(TG/DTA) 써모그램을 나타낸 도면;
도 18은 30 내지 300℃에서 10℃/분에서 시행된 화합물 1 형태 XXVIII에 대한 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 나타낸 도면;
도 19는 화합물 1 형태 XXVIII에 대한 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 스펙트럼을 나타낸 도면;
도 20은 화합물 1 형태 XXVIII에 대한 1H 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼을 나타낸 도면;
도 21은 화합물 1 형태 XXX에 대한 실험적 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸 도면;
도 22는 30 내지 300℃에서 10℃/분에서 시행된 화합물 1 형태 XXX에 대한 열중량 시차 열분석(TG/DTA) 써모그램을 나타낸 도면;
도 23은 30 내지 300℃에서 10℃/분에서 시행된 화합물 1 형태 XXX에 대한 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 나타낸 도면;
도 24는 화합물 1 형태 XXX에 대한 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 스펙트럼을 나타낸 도면;
도 25는 화합물 1 형태 XXX에 대한 1H 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼을 나타낸 도면;
도 26은 화합물 1 형태 XXXI에 대한 실험적 x-선 분말 회절(XRPD) 패턴을 나타낸 도면;
도 27은 30 내지 300℃에서 10℃/분에서 시행된 화합물 1 형태 XXXI에 대한 열중량 시차 열분석(TG/DTA) 써모그램을 나타낸 도면;
도 28은 30 내지 300℃에서 10℃/분에서 시행된 화합물 1 형태 XXXI에 대한 시차 주사 열량측정(DSC) 써모그램을 나타낸 도면;
도 29는 화합물 XXXI 형태 I에 대한 푸리에 변환 적외선(FT-IR) 스펙트럼을 나타낸 도면;
도 30은 화합물 1 형태 XXXI에 대한 1H 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼을 나타낸 도면.
정의
본 발명의 화합물, 조성물, 방법 및 방법을 기술할 때, 달리 표시되지 않는 한, 이하의 용어는 이하의 의미를 갖는다.
용어 "용매화물"은 용질, 즉, 결정질 화합물 1의 하나 이상의 분자와 용매의 하나 이상의 분자에 의해 형성된 복합체 또는 응집체를 의미한다. 이러한 용매화물은 전형적으로 실질적으로 고정된 몰비의 용질과 용매를 갖는다. 이 용어는 또한 물과 함께 클라스레이트(clathrate)를 포함하는, 클라스레이트를 포함한다. 대표적인 용매는, 예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 아세트산 등을 포함한다. 용매가 물인 경우, 형성된 용매화물은 수화물이다.
"치료적 유효량"은 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여될 경우 치료를 실행하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료적 유효량은 이하에 기재된 바와 같다. "치료적 유효량"을 구성하는 본 발명의 화합물의 양은, 화합물, 질환 상태 및 그의 중증도, 치료될 대상체의 연령 등에 따라서 다양할 것이다. 치료적 유효량은 당업자의 지식 및 본 개시내용을 고려하여 당업자가 통상적으로 결정할 수 있다. 따라서, 화합물 1의 "치료적 유효량"은 비정상 세포 증식 및 혈관신생과 연관된 각종 암 중 어느 것인가를 앓고 있는 대상체를 치료하는데 충분한 양을 지칭한다. 본 개시내용에 따른 치료적 유효량은 본 명세서에 개시된 질환 상태 및 장애의 치료 또는 예방에 치료적으로 유용한 양이다. 화합물 1(본 명세서에 개시된 고체 상태 형태를 포함함)은 WO2005-030140에 기재된 것과 같은 키나제의 신호 전달을 저해, 조정 및/또는 조절하기 위하여 치료적 활성을 지닌다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "치료하는" 또는 "치료"는 인간의 질환 상태의 치료를 의미하며, 여기서 질환 상태는 비정상 세포 증식 및 침습을 특징으로 하며, (i) 인간(특히, 이러한 인간이 질환 상태에 걸릴 소지가 있지만 아직 질환을 가진 것으로 진단되지 않은 경우)에서 일어나는 질환 상태를 예방하는 것; (ii) 질환 상태를 저해하는 것, 즉, 그의 발달을 저지하는 것; 및 (iii) 질환 상태를 완화시키는 것, 즉, 질환 상태의 퇴행을 유발시키는 것 중 적어도 하나를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 생물학적으로 또는 다르게는 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 지칭한다. 예를 들어, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 조성물에 혼입될 수 있고 그리고 조성물의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호작용하거나 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하는 일 없이 대상체에게 투여될 수 있는 물질을 지칭한다. 이러한 약제학적으로 허용 가능한 물질은 전형적으로 요구되는 표준 독성학을 충족시키고 있고, 미국 식약청에서 활성 성분에 적절한 것으로 확인된 물질을 포함한다.
용어 "투약 형태"(dosage form)(혹은 제형)는 대상체에 투여하는데 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 즉, 각 단위는 단독으로 혹은 하나 이상의 추가의 단위와 조합하여 목적으로 하는 치료 효과를 내도록 계산된 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 함유한다. 예를 들어, 이러한 단위 투약 형태는 캡슐, 정제, 알약 등일 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, "비정질"은 분자의 고체 형태 및/또는 결정질이 아닌 이온을 지칭한다. 비정질 고체는 첨예한 최대값을 가진 확정적인 X-선 회절 패턴을 나타내지는 않는다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이, 용어 "실질적으로 순수한"은, 고체 형태의 중량을 기준으로 적어도 약 90 중량 퍼센트를 함유하는 것을 지칭하는 화합물 1의 고체 형태를 의미한다. 용어 "적어도 약 90 중량 퍼센트"는, 청구항의 범위에 대한 등가물의 원칙의 적용 가능성을 제한하는 것을 의도하지 않지만, 예를 들어, 약 90, 약 91, 약 92, 약 93, 약 94, 약 95, 약 96, 약 97, 약 98, 약 99 및 약 100 중량 퍼센트를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 화합물 1의 고체 형태의 나머지는, 예를 들어, 결정질 형태가 제조될 경우, 생겨날 화합물 1의 다른 고체 형태(들) 및/또는 반응 불순물 및/또는 가공처리 불순물을 함유할 수 있다. 반응 불순물 및/또는 가공처리 불순물의 존재는, 예를 들어, 크로마토그래피, 핵자기 공명 분광법, 질량 분광법 및/또는 적외선 분광법 등과 같은 당업계에 공지된 분석 수법에 의해 결정될 수 있다.
실시형태
본 개시내용은 화합물 1의 고체 용매화물 형태뿐만 아니라, 화합물 1의 비용매화물(다르게는 "무수" 또는 "유기 염기") 결정질 고체 형태에 관한 것이다. 본 명세서에 개시된 형태는 각각 본 개시내용의 개별의 형태를 나타낸다. 결정질 고체 형태가 본 명세서에 개시되어 있지만, 본 발명은 또한 개시된 결정질 고체 형태를 함유하는 신규한 조성물에 관한 것이다. 기재된 결정질 고체 형태의 치료적 용도뿐만 아니라 이들을 함유하는 치료적 조성물은 개시내용의 개별의 양상을 나타낸다. 결정질 고체 형태를 특성규명하는데 이용되는 수법은 이하의 실시예에 기재되어 있다. 이들 수법은, 단독으로 또는 조합하여, 본 명세서에 개시된 결정질 형태를 특성규명하는데 이용될 수 있다. 결정질 고체 형태는 또한 개시된 도면을 참조하여 특성규명될 수 있다.
화합물 1의 결정질 고체 형태
본 개시내용은 화합물 1의 결정질 고체 형태에 관한 것이다. 결정질 고체 형태는 하기를 포함한다:
Figure 112016085364029-pct00002
화합물 1 형태 I로서 지정된 화합물의 결정질 2수화물 형태;
Figure 112016085364029-pct00003
화합물 1 형태 II로서 지정된 화합물의 결정질 용매화물 형태;
Figure 112016085364029-pct00004
화합물 1 형태 III로서 지정된 화합물 1의 결정질 무수물("유기 염기") 형태;
Figure 112016085364029-pct00005
화합물 1 형태 XXVIII로서 지정된 화합물 1의 결정질 무수물("유기 염기") 형태;
Figure 112016085364029-pct00006
화합물 1 형태 XXX로서 지정된 화합물 1의 결정질 무수물("유기 염기") 형태; 및
Figure 112016085364029-pct00007
화합물 1 형태 XXXI로서 지정된 화합물 1의 결정질 2수화물 형태.
특정 형태, 예컨대, "형태 I" 등을 특성규명하기 위하여 본 명세서에서 이용되는 명칭은, 유사한 또는 동일한 물리적 및 화학적 특성을 가진 임의의 기타 물질을 배제하도록 제한되는 것은 아니고, 오히려 이러한 명칭은 본 명세서에서 제시된 특성 규명 정보에 따라서 해석되어야 하는 단순한 식별자로서 이용된다.
화합물 1의 각 형태는 본 개시내용의 별도의 양상이다. 화합물 1의 결정질 고체 형태들의 혼합물은 본 개시내용의 또 다른 양상이다. 화합물 1 형태는 개발을 위하여 각종 바람직한 특성을 갖는다.
화합물 1 형태 I은 하기 중 적어도 하나를 특징으로 할 수 있다:
(i) 도 2에 나타낸 바와 같은 2개 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절패턴(CuKα)(여기서 결정질 형태의 측정은 주위 실온에서 행해짐); 및
(ii) 실질적으로 도 2에 나타낸 패턴에 따른 x-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼.
화합물 1 형태 I은 10.1, 11.9, 12.9, 14.4, 16.0, 23.0, 23.6 및 24.7(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 I은 10.1, 11.9, 12.9, 14.4, 16.0 및 23.6(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 I은 10.1 및 12.9(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 I은 11.9, 14.4, 16.0 및 23.6(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다.
화합물 1 형태 I을 특성규명하는데 이용될 수 있는 기타 고체 상태 특성은 도면(도 3 내지 도 6)에 도시되어 있고, 이하의 실시예에서 논의된다. 예를 들어, 화합물 1 형태 I의 열중량/시차 분석(TG/DTA)은 1.92몰의 물의 손실에 대응하는 25 내지 80℃에서 6.5 퍼센트의 중량 손실을 나타내었고, 이것은 화합물 1 형태 I이 2수화물인 것을 나타낸다(도 3). 화합물 1 형태 I의 흡습성 및 흡착 특성은 40% RH 내지 90% RH 사이에서 매우 작은 중량 이득을 나타내었으며, 이것은 화합물 1 형태 I이 보다 높은 습도에서 안정적이고 비흡습성인 것을 나타낸다.
화합물 1 형태 I은 화합물 1이 용해될 때까지 주위 온도에서 화합물 1 형태 I 또는 비정질 화합물 1과 THF의 혼합물을 교반함으로써 제조될 수 있다. 이어서 물을 나누어서 첨가하고, 이 혼합물을 충분한 시간 동안 교반한다. 고체 화합물 1 형태 I을 수집하고 건조시킨다.
화합물 1 형태 II는 하기 중 적어도 하나를 특징으로 할 수 있다:
(i) 도 7에 나타낸 바와 같은 2개 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절패턴(CuKα)(여기서 결정질 형태의 측정은 주위 실온에서 행해짐); 및
(ii) 실질적으로 도 7에 나타낸 패턴에 따른 x-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼.
일 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 II는 6.4, 11.6, 12.1, 12.6, 12.9, 14.8, 14.9, 18.0, 18.8 및 20.2(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 II는 6.4, 11.6, 12.1, 12.6, 12.9, 14.8, 14.9 및 20.2(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 II는 11.6, 12.1, 12.6, 12.9 및 14.9(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 II는 6.4, 8.6, 14.9 및 20.2(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다.
화합물 1 형태 II를 특성규명하는데 이용될 수 있는 기타 고체 상태 특성은 도면(도 8 내지 도 10)에 도시되어 있고, 이하의 실시예에서 논의된다. 예를 들어, 화합물 1 형태 II의 열중량/시차 분석(TG/DTA)은 테트라하이드로퓨란(THF)과 물의 혼합물의 손실에 기인하는 9.8 퍼센트의 중량 손실을 보였다(도 8).
화합물 1 형태 II는 화합물 1 형태 I이 용해될 때까지 주위 온도에서 화합물 1 형태 I과 THF의 혼합물을 교반함으로써 제조될 수 있다. 이어서 물을 나누어서 첨가하고, 이 혼합물을 충분한 시간 동안 교반한다. 고체 화합물 1 형태 II를 수집하고 건조시킨다.
화합물 1 형태 III은 하기 중 적어도 하나를 특징으로 할 수 있다:
(i) 도 11에 나타낸 바와 같은 2개 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절패턴(CuKα)(여기서 결정질 형태의 측정은 주위 실온에서 행해짐); 및
(ii) 실질적으로 도 11에 나타낸 패턴에 따른 x-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼.
일 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 III은 7.0, 7.8, 9.4, 11.1, 12.6, 14.1, 15.5, 17.3 22.3 및 24.3(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 III은 7.0, 7.8, 9.4, 11.1, 12.6, 14.1, 22.3 및 24.3(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 III은 9.4, 12.6, 22.3 및 24.3(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 III은 7.0, 7.8, 11.1 및 14.1(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다.
화합물 1 형태 III을 특성규명하는데 이용될 수 있는 기타 고체 상태 특성은 도면(도 12 내지 도 15)에 도시되어 있고, 이하의 실시예에서 논의된다. 예를 들어, 화합물 1 형태 III의 TG/DTA 분석에서 중량 손실이 관찰되지 않았으며, 이것은 화합물 1 형태 III이 무수 물질인 것을 나타낸다(도 12). 화합물 1 형태 III의 흡습성 및 흡착 특성은 0% RH 내지 80% RH 사이에서 매우 작은 중량 이득을 나타내었으며, 이것은 화합물 1 형태 III이 유럽 약전 분류에 따라서 비-흡습성인 것을 나타낸다.
화합물 1 형태 III은 화합물 1 형태 I이 용해될 때까지 주위 온도에서 화합물 1 형태 I과 THF의 혼합물을 교반함으로써 제조될 수 있다. 이어서 이 혼합물을 적어도 40℃의 온도로 가열하고 압력을 대략 100 토르(torr)로 감압시킨다. THF의 용적의 대략 1/2를 증발에 의해 제거한 후, 대략 시작 용적을 달성하도록 메탄올을 플라스크에 첨가하였다. 이 증류를 적어도 2회 반복하고, 이 혼합물을 주위 온도와 압력으로 되돌렸다. 얻어진 고체를 수집하고 건조시켰다.
화합물 1 형태 XXVIII은 하기 중 적어도 하나를 특징으로 할 수 있다:
(i) 도 16에 나타낸 바와 같은 2개 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절패턴(CuKα)(여기서 결정질 형태의 측정은 주위 실온에서 행해짐); 및
(ii) 실질적으로 도 16에 나타낸 패턴에 따른 x-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼.
일 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 XXVIII은 6.5, 9.5, 11.8, 12.3, 13.04, 15.5, 16.9, 17.7, 19.1, 21.7 및 22.3(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 XXVIII은 6.5, 9.5, 11.8, 12.3, 13.0, 17.7, 19.1 및 22.3(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 XXVIII은 9.5, 11.8, 13.0 및 22.3(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 XXVIII은 6.5, 12.3, 17.7, 19.1(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다.
화합물 1 형태 XXVIII을 특성규명하는데 이용될 수 있는 기타 고체 상태 특성은 도면(도 17 내지 도 20)에 도시되어 있고, 이하의 실시예에서 논의된다. 예를 들어, 화합물 1 형태 XXVIII의 TG/DTA 분석에서 중량 손실이 관찰되지 않았는데, 이것은 화합물 1 형태 XXVIII이 무수 물질인 것을 나타낸다(도 17). 흡습성 및 흡착 특성은 0% RH 내지 80% RH 사이에서 매우 작은 중량 이득을 나타내었으며, 이것은 화합물 1 형태 XXVIII이 비-흡습성인 것을 나타낸다.
화합물 1 형태 XXVIII은 저온(예컨대, 0 내지 10℃)에서 수일 동안 화합물 1 형태 I과 1-뷰탄올을 배합함으로써 제조될 수 있다. 고체 화합물 1 형태 XXVIII은 여과 및 공기 건조에 의해 회수하였다. 대안적인 절차에서, 비정질 화합물 1은 실온에서 수일 동안 나이트로메탄 중에서 슬러리화될 수 있다. 얻어진 고체 화합물 1 형태 XXVIII을 이어서 수집하고 건조시키고 나서, 110℃에서 15분 동안 TG/DTA 상에서 탈용매화시킨다.
화합물 1 형태 XXX은 하기 중 적어도 하나를 특징으로 할 수 있다:
(i) 도 21에 나타낸 바와 같은 2개 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절패턴(CuKα)(여기서 결정질 형태의 측정은 주위 실온에서 행해짐); 및
(ii) 실질적으로 도 21에 나타낸 패턴에 따른 x-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼.
일 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 XXX은 7.2, 7.5, 10.0, 12.0, 12.4, 13.5, 15.8 및 19.8(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 XXX은 7.2, 7.5, 10.0, 12.0, 12.4, 13.5 및 19.8(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 XXX은 10.0, 12.0 및 12.4(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 XXX은 7.2, 7.5, 13.5 및 19.8(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다.
화합물 1 형태 XXX을 특성규명하는데 이용될 수 있는 기타 고체 상태 특성은 도면(도 21 내지 도 25)에 도시되어 있고, 이하의 실시예에서 논의된다. 예를 들어, 화합물 1 형태 XXX의 TG/DTA 분석에서 중량 손실이 관찰되지 않았는데, 이것은 화합물 1 형태 XXX이 무수 물질인 것을 나타낸다(도 22). 화합물 1 형태 XXX의 흡습성 및 흡착 특성은 화합물 1 형태 XXX이 유럽 약전 분류에 따라 흡습성인 것을 나타내었다.
화합물 1 형태 XXX은 비정질 화합물 1을 용기에 첨가함으로써 제조될 수 있다. 이 용기를 아세톤을 수용하고 있는 보다 큰 용기 내부에 밀봉하지 않은 채 배치한다. 수일 후, 이 물질은 105℃에서 25분 동안 TG/DTA 상에서 탈용매화될 수 있고 이어서 100℃에서 40분 동안 탈용매화되어 화합물 1 형태 XXX을 수득할 수 있다.
화합물 1 형태 XXXI은 하기 중 적어도 하나를 특징으로 할 수 있다:
(i) 도 26에 나타낸 바와 같은 2개 이상의 피크를 포함하는 x-선 분말 회절패턴(CuKα)(여기서 결정질 형태의 측정은 주위 실온에서 행해짐); 및
(ii) 실질적으로 도 26에 나타낸 패턴에 따른 x-선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼.
일 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 XXXI은 5.0, 10.0, 11.9, 13.0, 14.4, 16.1, 19.9, 21.4 및 23.8(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 XXXI은 5.0, 10.0, 11.9 및 13.0(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 XXXI은 14.4, 16.1, 19.9 및 23.8(°2θ ±0.2°2θ)에서의 피크들을 포함하는 x-선 분말 회절 패턴(CuKα)을 특징으로 할 수 있다.
화합물 1 형태 XXXI을 특성규명하는데 이용될 수 있는 기타 고체 상태 특성은 도면(도 27 내지 도 30)에 도시되어 있고, 이하의 실시예에서 논의된다. 예를 들어, 화합물 1 형태 XXXI의 TG/DTA 분석에서 6.61 퍼센트 중량 손실이 관찰되었으며, 이것은 화합물 1 형태 XXXI이 2수화물인 것을 나타낸다(도 27).
화합물 1 형태 XXXI은 0 내지 10℃에서 적어도 2주 동안 2-메틸테트라하이드로퓨란 중 화합물 1 형태 III의 혼합물을 교반하여 포화를 허용함으로써 제조될 수 있다. 화합물 1 형태 I 및 화합물 1 형태 XXXI을 첨가하고, 이 혼합물을 수일 동안 교반하여 화합물 1 형태 XXXI로의 완전한 전환을 허용하였다. 고체를 진공 여과에 의해 회수하고 필터 상에서 건조시켰다.
일 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 상기 양상들 및/또는 실시형태들 중 어느 하나에서 본 명세서에서 기재된 바와 같은, 화합물 1의 고체 형태에 관한 것이며, 이것은 실질적으로 순수한 화합물 1 형태 I이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 상기 양상들 및/또는 실시형태들 중 어느 하나에서 본 명세서에서 기재된 바와 같은, 화합물 1의 고체 형태에 관한 것이며, 이것은 실질적으로 순수한 화합물 1 형태 II이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 상기 양상들 및/또는 실시형태들 중 어느 하나에서 본 명세서에서 기재된 바와 같은, 화합물 1의 고체 형태에 관한 것이며, 이것은 실질적으로 순수한 화합물 1 형태 III이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 상기 양상들 및/또는 실시형태들 중 어느 하나에서 본 명세서에서 기재된 바와 같은, 화합물 1의 고체 형태에 관한 것이며, 이것은 실질적으로 순수한 화합물 1 형태 XXVIII이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 상기 양상들 및/또는 실시형태들 중 어느 하나에서 본 명세서에서 기재된 바와 같은, 화합물 1의 고체 형태에 관한 것이며, 이것은 실질적으로 순수한 화합물 1 형태 XXX이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 개시내용은, 상기 양상들 및/또는 실시형태들 중 어느 하나에서 본 명세서에서 기재된 바와 같은, 화합물 1의 고체 형태에 관한 것이며, 이것은 실질적으로 순수한 화합물 1 형태 XXXI이다.
본 개시내용의 추가의 양상은 상기 양상들 및/또는 실시형태들 중 어느 하나에서 본 명세서에서 기재된 바와 같은 화합물 1의 결정질 고체 형태들의 혼합물에 관한 것이다.
본 명세서에 기재된 화합물 1의 결정질 고체 형태의 각각은 서로 구별될 수 있는 고유한 특성을 지닌다. 이들 특성은 이하의 실시예에서 제시된 고체 상태 형태의 물성을 비교함으로써 이해될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 XRPD 패턴을 갖는 화합물 1 결정질 고체 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI에 관한 것이다:
Figure 112016085364029-pct00008
.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 XRPD 패턴을 갖는 화합물 1 결정질 고체 형태 I, II, II, XXVIII, XXX 또는 XXXI에 관한 것이다:
Figure 112016085364029-pct00009
.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 XRPD 패턴을 갖는 화합물 1 결정질 고체 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI에 관한 것이다:
Figure 112016085364029-pct00010
.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 XRPD 패턴을 갖는 화합물 1 결정질 고체 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI에 관한 것이다:
Figure 112016085364029-pct00011
.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은 하기로 표시되는 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 청구항 제1항 내지 제5항의 화합물 1의 결정질 고체 형태에 관한 것이다:
Figure 112016085364029-pct00012
.
위에서 나타낸 바와 같이, 본 명세서에 개시된 것은 사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀론-4-일옥시)-페닐]-아마이드 (4-플루오로-페닐)-아마이드의 L-말레이트 염(카보잔티닙)을 형성하기 위하여 이용될 수 있다. 예를 들어, L-말산을 대략 25℃의 온도로 유지되고 있는 에탄올 중 사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀론-4-일옥시)-페닐]-아마이드 (4-플루오로-페닐)-아마이드 유기 염기의 용액에 첨가할 수 있다. 탄소(0.5㎏) 및 티올 실리카(0.1㎏)를 이어서 첨가하고, 얻어진 혼합물을 대략 78℃로 가열하고, 이 시점에서 물(6.0㎏)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 이어서 여과하고 나서 아이소프로판올(38.0㎏)을 첨가하고, 대략 25℃로 냉각되도록 허용한다. 생성물을 여과에 의해 회수하고 아이소프로판올(20.0㎏)로 세척하고 나서 대략 65℃에서 건조시켜 사이클로프로판-1,1-다이카복실산 [4-(6,7-다이메톡시-퀴놀론-4-일옥시)-페닐]-아마이드 (4-플루오로-페닐)-아마이드의 L-말레이트 염을 제공한다.
약제학적 조성물 및 치료 방법
본 개시내용의 다른 양상은 상기 양상들 및/또는 실시형태들 중 어느 하나에서 본 명세서에서 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화합물 1의 결정질 고체 형태, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 화합물 1의 약제학적 조성물은, 예를 들어, 통상적으로 양도된 PCT 특허 공개 제WO 2005/030140호, 제WO 2012/009722호 및 제WO 2012/109510호(이들의 각각은 그들의 전문이 본 명세서에 참고로 편입됨)에 개시되어 있었다.
약제학적 조성물 중의 결정질 화합물 1 고체 형태 또는 이들의 조합물의 양은 치료적 유효량일 수 있다. 화합물 1의 결정질 고체 형태는 개별적으로 약제학적 조성물에 또는 조합물로서 존재할 수 있다. 본 명세서에 개시된 바와 같은 결정질 고체 형태는, 화합물 1 형태 I, 화합물 1 형태 II, 화합물 1 형태 III, 화합물 1 형태 XXVIII, 화합물 1 형태 XXX, 및 화합물 1 형태 XXXI을 포함한다. 따라서, 본 개시내용의 다른 양상은 상기 양상들 및/또는 실시형태들 중 어느 하나에서 본 명세서에서 기재된 바와 같은 치료적 유효량의 적어도 하나의 화합물 1의 고체 형태, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 약제학적 부형제를 포함하는 고체 또는 분산제 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적 조성물은 활성 결정질 화합물 1 고체 형태를 함유하는 임의의 약제학적 형태일 수 있다. 약제학적 조성물은, 예를 들어, 정제, 캡슐, 액체 현탁액, 주사 가능, 국소 또는 경피용일 수 있다. 약제학적 조성물은 일반적으로 약 1중량% 내지 약 99중량%의 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 고체 형태와, 99중량% 내지 1중량%의 적절한 약제학적 부형제를 함유한다. 일례에 있어서, 조성물은 약 5중량% 내지 약 75중량%의 활성 화합물일 것이고, 잔부는 이하에 논의되는 바와 같은, 적절한 약제학적 부형제 또는 기타 보조제(adjuvant)이다.
임의의 특정 대상체의 치료를 위하여 요구되는 실제량은, 치료 중인 질환 상태 및 그의 중증도; 이용되는 특정 약제학적 조성물; 대상체의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 투여 방식; 투여 시간; 투여 경로; 및 본 개시내용에 따른 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 고체 형태의 배설률; 치료 기간; 이용되는 특정 화합물과 조합하여 또는 동시에 이용되는 임의의 약물; 및 의약 분야에서 충분히 공지된 기타 이러한 인자들을 포함하는 각종 인자에 좌우될 것이다. 이들 인자는 Goodman 및 Gilman의 문헌["The Pharmacological Basis of Therapeutics," Tenth Edition, A. Gilman, J. Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001](이는 참고로 본 명세서에 편입됨)에 논의되어 있다. 본 개시내용에 따른 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 고체 형태, 및 이들을 포함하는 약제학적 조성물은, 일반적으로 암을 치료 중인 대상체에게 투여되는 항암제 또는 기타 제제와 병용하여 이용될 수 있다. 이들은 또한 단일의 약제학적 조성물에 이러한 제제의 하나 이상과 공동-제형화되어 있을 수도 있다.
약제학적 조성물의 종류에 따라서, 약제학적으로 허용 가능한 담체는 당업계에 공지된 담체들 중 임의의 1종 또는 조합물로부터 선택될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체의 선택은 이용될 바람직한 투여 방법에 부분적으로 좌우된다. 본 개시내용의 약제학적 조성물, 즉, 본 개시내용의 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 고체 형태 중 1종에 대해서, 담체는, 고체이든 아니든지 간에, 활성 화합물(들)의 특정 형태를 실질적으로 유지하도록 선택되어야 한다. 다시 말해, 담체는 실질적으로 활성 화합물(들)의 형태를 변경시키지 말아야 한다. 담체는 다르게는 바람직하지 않은 임의의 생물학적 효과를 나타내거나 또는 다르게는 약제학적 조성물의 임의의 다른 성분(들)과 유해한 방식으로 상호작용하는 등과 같이 활성 화합물(들)의 형태와 부적합하지 않아야 한다.
본 개시내용의 약제학적 조성물은 약제학적 제형 분야에서 공지된 방법(예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990] 참조)에 의해 제조될 수 있다. 고체 투약 형태를 위하여, 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII 또는 XXX, 또는 이들의 조합물은, 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 예컨대, 시트르산나트륨 또는 이산이칼슘, 또는 (a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토스, 글루코스, 만니톨 및 규산, (b) 결합제, 예를 들어, 셀룰로스 유도체, 전분, 알기네이트, 젤라틴, 폴리피닐피롤리돈, 수크로스, 및 아카시아검, (c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤, (d) 붕해제, 예를 들어, 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 크로스카멜로스 나트륨, 규산 착물 및 탄산나트륨, I 용액 지연제, 예를 들어, 파라핀, (f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 제4급 암모늄 화합물, (g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, 스테아르산 마그네슘 등, (h) 흡착제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트, 및 (i) 윤활제, 예를 들어, 탤크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨, 이들의 혼합물 등과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 투약 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
약제학적 제형 분야에서 공지된 약제학적으로 허용 가능한 보조제는 또한 본 개시내용의 약제학적 조성물에서 사용될 수 있다. 이들은 보존제, 습윤제, 현탁제, 감미제, 착향제, 향료, 유화제 및 분산제를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 미생물의 작용의 방지는 각종 항세균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로뷰탄올, 페놀, 솔브산 등에 의해 보장될 수 있다. 또한 등장제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 필요한 경우, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 또한 미량의 보조 물질, 예컨대, 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 및 항산화제, 예를 들어, 시트르산, 솔비탄 모노라우레이트, 트라이에탄올아민 올레에이트 및 뷰틸화 하이드록시톨루엔을 함유할 수 있다.
몇몇 경우에, 약제학적 투약 형태는 고체 분산제일 수 있다. 용어 "고체 분산제"는 적어도 2 성분을 포함하는 고체 상태 내의 시스템을 지칭하며, 여기서 하나의 성분은 기타 성분 또는 성분들을 통해서 분산된다. 예를 들어, 이것은 비정질 고체 분산제일 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 "비정질 고체 분산제"는, 비정질 약물 물질(화합물 1) 및 안정화 중합체를 포함하는 안정적인 고체 분산제를 지칭한다. "비정질 약물 물질"이란, 비정질 고체 분산제가 실질적으로 비정질 고체 상태 형태로 약물 물질을 함유하며, 즉, 분산제 중에 적어도 80%의 약물 물질이 비정질 형태인 것을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 분산제 중 적어도 90%, 가장 바람직하게는 적어도 95%의 약물 물질이 비정질 형태이다. 고체 분산제 중에 비정질 약물 물질을 안정화시키는데 이용되는 숙련된 전문가에게 알려진 임의의 중합체인 용어 "안정화 중합체"는, 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)]에 기재되어 있다.
이러한 고체 분산제를 제조하는 방법은, 또한 숙련된 전문가가 이용 가능하며, 예를 들어, 분무 건조, 용융 압출, 냉동 건조, 회전 증발, 드럼 건조, 또는 기타 용매 제거 방법을 포함한다. 분무 건조 방법에 있어서, 비정질 분산제는 적절한 용매 중에 약물 물질 및 안정화 중합체를 분산 또는 용해시켜 공급 용액을 형성하고, 공급 용액을 분무기를 통해서 건조실로 펌핑하고, 건조실에서 용매를 제거하여 비정질 고체 분산 분말을 형성함으로써 형성된다. 건조실은 입자를 건조시키기 위하여 고온 가스, 예컨대, 강제 공기, 질소, 질소-풍부 공기, 아르곤을 사용한다. 공급 용액은 당업계에 충분히 공지된 통상의 수단, 예컨대, 2-유체 초음파 노즐 및 2-유체 비초음파 노즐에 의해 분무화될 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 고체 투약 형태는 코팅 및 쉘(shell), 예컨대, 장용 코팅 및 당업계에 잘 공지된 다른 것을 지니도록 제조될 수 있다. 그들은 진정제를 함유할 수 있고, 또한 지연된 방식으로 장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 방출시키는 화합물을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 함입(embedded) 조성물의 예는 폴리머 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한, 적절하다면, 상기 언급한 부형제 중 하나 이상을 지니는 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물 이외에, 현탁제, 예를 들어, 에톡실화된 아이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스터, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트래거캔스 또는 이들 물질의 혼합물 등을 함유할 수 있다.
직장 투여를 위한 조성물은, 예를 들어, 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 고체 형태를, 예를 들어, 적합한 비자극 부형제 또는 담체, 예컨대, 코코아 버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 보통의 온도에서는 고체이지만 체온에서 액체이며, 따라서 적합한 체강 내에 있는 동안 용융되고 그 안의 활성 성분을 방출하는 좌약 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
고체 투약 형태는 본 개시내용의 약제학적 조성물을 위하여 바람직하다. 캡슐, 정제, 알약, 분말 및 과립을 포함하는 경구 투여용의 고체 투약 형태가 특히 바람직하다. 이러한 고체 투약 형태에 있어서, 활성 화합물(들)이 적어도 1종의 비활성의, 약제학적으로 허용 가능한 부형제(약제학적으로 허용 가능한 담체라고도 알려짐)과 혼합된다. 순수한 형태의 또는 적절한 약제학적 조성물 중의 활성 화합물(들), 또는 활성 화합물(들)의 고체 형태의 투여는, 유사한 유용성을 제공하기 위하여 허용된 투여 방식 또는 제제 중 어느 하나를 통해서 수행될 수 있다. 따라서, 투여는, 예를 들어, 고체, 반고체, 동결건조 분말 또는 액체 투약 형태, 예컨대, 정제, 좌제, 알약, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 또는 에어로졸 등의 형태로, 바람직하게는 정확한 투약량의 간단한 투여를 위하여 적합한 단위 투약 형태로, 경구, 비강, 비경구(정맥내, 근육내 또는 피하), 국소, 경피, 질내, 방광내, 낭내 또는 직장내일 수 있다. 하나의 바람직한 투여 경로는, 치료될 질환 상태의 중증도에 따라서 조정될 수 있는 통상의 투약 요법을 이용하는 경구 투여이다.
따라서, 일 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI은 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 추가로 포함하는 약제학적 제형으로서 투여된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물 1 결정질 고체 형태는 정제로서 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물 1은 캡슐로서 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 본 발명은, 20㎎, 40㎎, 60㎎, 80 m6, 100㎎, 120㎎ 또는 140㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI, 또는 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 투약 형태에 관한 것이다. 투약 형태는 정제 또는 캡슐로서 1일 1회 절식과 함께 경구 투여될 수 있다. 몇몇 실시형태에 있어서, 투약 형태는 정제이다. 다른 실시형태에 있어서, 투약 형태는 캡슐이다.
화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI의 바람직한 투약량은 필요에 따라 정제 또는 캡슐의 조합을 이용해서 달성될 수 있다. 예를 들어, 20㎎의 목표 용량을 달성하기 위해서는 1개의 20㎎ 정제 또는 캡슐의 투여를 필요로 할 것이다. 100㎎의 목표 용량을 달성하기 위해서는 1개의 80㎎ 캡슐 또는 정제 및 1개의 20㎎ 캡슐 또는 정제의 투여를 필요로 할 것이다. 80㎎의 목표 용량을 달성하기 위해서는 1개의 80㎎ 캡슐 또는 정제의 투여를 필요로 할 것이다. 60㎎의 목표 용량을 달성하기 위해서는 3개의 20㎎ 캡슐 또는 정제의 투여를 필요로 할 것이다.
예를 들어, 일 실시형태에 있어서, 60㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI은 치료를 필요로 하는 암 환자에게 1일 1회 투여된다. 60㎎의 화합물 1의 용량을 달성하기 위하여, 환자에게는 3개의 20㎎ 정제가 투여된다. 3개의 20㎎ 정제는 동시에 혹은 순차로 취해질 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 화합물 1은 투여 전 대략 2시간 또는 투여 후 1시간 동안 절식과 함께(즉, 먹지 않고) 경구 투여된다. 본 명세서에 개시된 결정질 고체 형태 중 하나로서의 화합물 1은 바람직하게는 한 컵의 물(대략 8 온스/240㎖)과 함께 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 40㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI은 치료를 필요로 하는 암 환자에게 1일 1회 투여된다. 40㎎의 화합물 1의 용량을 달성하기 위하여, 환자에게는 2개의 20㎎ 정제가 투여된다. 2개의 20㎎ 정제는 동시에 혹은 순차로 취해질 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 화합물 1은 투여 전 대략 2시간 또는 투여 후 1시간 동안 절식과 함께(즉, 먹지 않고) 경구 투여된다. 본 명세서에 개시된 결정질 고체 형태 중 하나로서의 화합물 1은 바람직하게는 한 컵의 물(대략 8 온스/240㎖)과 함께 투여된다.
일 실시형태에 있어서, 20㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI은 치료를 필요로 하는 암 환자에게 1일 1회 투여된다. 20㎎의 화합물 1의 용량을 달성하기 위하여, 환자에게는 1개의 20㎎ 정제가 투여된다. 추가의 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI은 투여 전 대략 2시간 또는 투여 후 1시간 동안 절식과 함께(즉, 먹지 않고) 경구 투여된다. 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI은 바람직하게는 한 컵의 물(대략 8 온스/240㎖)과 함께 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 1일 1회 정제 또는 캡슐 제형은 하기를 포함한다:
Figure 112018069711007-pct00067
.
또 다른 실시형태에 있어서, 1일 1회 정제 또는 캡슐 제형은 하기를 포함한다:
Figure 112018069711007-pct00068
.
또 다른 실시형태에 있어서, 1일 1회 정제 또는 캡슐 제형은 하기를 포함한다:
Figure 112018069711007-pct00069
.
또 다른 실시형태에 있어서, 1일 1회 정제 또는 캡슐 제형은 하기를 포함한다:
Figure 112018069711007-pct00070
.
위에서 제공된 정제 또는 캡슐 제형 중 어느 하나가 요망되는 화합물 1의 결정질 고체 형태의 용량에 따라서 조절될 수 있다. 따라서, 제형 성분의 각각의 양은 앞서의 단락에서 제공된 바와 같은 각종 양의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI을 함유하는 정제 제형을 제공하도록 비례적으로 조절될 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 제형은 20, 40, 60 또는 80㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI을 함유할 수 있다.
본 개시내용의 다른 양상은 상기 양상들 및/또는 실시형태들 중 어느 하나에서 본 명세서에서 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화합물 1의 고체 형태, 또는 이들의 조합물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 암의 치료 방법에 관한 것이다. 화합물 1을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법은, 예를 들어, 통상적으로 양도된 PCT 특허 공개 제WO 2005/030140호, 제WO 2011, 017639호, 제WO 2012/044572호, 제WO 2012/044577호, 제WO 2012/151326호, 제WO 2013/043840호, 제WO 2013/070890호, 제WO 2013/070903호 및 제WO2013/066296호, 및 US 특허 출원 공개 제US 2012/0070368호 및 제US 2012/0252840호(이들의 각각은 그들의 전문이 참고로 본 명세서에 편입됨)에 개시되어 있었다. 화합물 1 고체 형태 또는 이들의 조합물의 투여량은 치료적 유효량일 수 있다.
본 개시내용의 다른 양상은 RTK 과발현, 특히 cMET 또는 RET 과발현과 연관된 비제어된, 비정상의 그리고/또는 원치 않는 세포 활성과 연관된 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 치료적 유효량의 상기 양상들 및/또는 실시형태들 중 어느 하나에서 본 명세서에서 기재된 바와 같은 적어도 하나의 화합물 1의 고체 형태 또는 위에서 논의된 바와 같은 이들의 조합물을 이러한 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 다른 양상은 위에서 논의된 질환 또는 장애의 치료용의 약제의 제조를 위하여 상기 실시형태들 중 어느 하나에 따른 고체 화합물 1의 용도에 관한 것이다. 용해된 경우, 본 개시내용에 따른 고체 또는 비정질 형태는 그의 고체 상태 구조를 손실하고, 따라서 예를 들어 화합물 1의 용액으로서 지칭된다. 본 명세서에 개시된 적어도 하나의 고체 형태는 본 개시내용에 따른 적어도 하나의 고체 형태가 용해 및/또는 현탁된 적어도 하나의 액체 제형을 제조하는데 이용될 수 있다.
다른 양상에 있어서, 본 발명은 암의 치료 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI, 또는 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 투약 형태를 투여하는 것을 포함한다.
이 양상의 일 실시형태에 있어서, 본 발명은 암의 치료 방법에 관한 것으로, 해당 방법은 140㎎, 120㎎, 100㎎, 80㎎, 60㎎, 40㎎ 또는 20㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI, 또는 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는 약제학적 투약 형태를 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 실시형태에 있어서, 투약 형태는 정제 또는 캡슐로서 1일 1회 경구 절식과 함께 경구로 투여된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI, 또는 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI를 포함하는 약제학적 조성물이 정제로서 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI, 또는 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI을 포함하는 약제학적 조성물이 캡슐로서 투여된다.
위에서 제공된 정제 또는 캡슐 제형 중 어느 하나가 요망되는 화합물 1의 결정질 고체 형태의 용량에 따라서 조절될 수 있다. 따라서, 제형 성분의 각각의 양은 앞서의 단락에서 제공된 바와 같은 각종 양의 화합물 1을 함유하는 정제 제형을 제공하도록 비례적으로 조절될 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 제형은 20, 40, 60 또는 80㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI을 함유할 수 있다.
이 방법에서, 화합물 1 결정질 고체 형태의 바람직한 투약량은 필요에 따라 정제 또는 캡슐의 조합을 이용해서 달성될 수 있다. 예를 들어, 20㎎의 목표 용량을 달성하기 위해서는 1개의 20㎎ 정제 또는 캡슐의 투여가 요구될 것이다. 100㎎의 목표 용량을 달성하기 위해서는 1개의 80㎎ 정제 또는 캡슐 및 1개의 20㎎ 정제 또는 캡슐의 투여가 요구될 것이다. 80㎎의 목표 용량을 달성하기 위해서는 1개의 80㎎ 정제 또는 캡슐의 투여가 요구될 것이다. 60㎎의 목표 용량을 달성하기 위해서는 3개의 20㎎ 정제 또는 캡슐의 투여가 요구될 것이다.
이 방법의 다른 실시형태에 있어서, 60㎎의 화합물 1은 치료를 필요로 하는 암 환자에게 1일 1회 투여된다. 60㎎의 화합물 1의 용량을 달성하기 위하여, 환자에게는 3개의 20㎎ 정제가 투여된다. 3개의 20㎎ 정제는 동시에 혹은 순차로 취해질 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 화합물 1은 투여 전 대략 2시간 또는 투여 후 1시간 동안 절식과 함께(즉, 먹지 않고) 경구 투여된다. 화합물 1은 바람직하게는 한 컵의 물(대략 8 온스/240㎖)과 함께 투여된다.
이 방법의 다른 실시형태에 있어서, 40㎎의 화합물 1은 치료를 필요로 하는 암 환자에게 1일 1회 투여된다. 40㎎의 화합물 1의 용량을 달성하기 위하여, 환자에게는 2개의 20㎎ 정제가 투여된다. 2개의 20㎎ 정제는 동시에 혹은 순차로 취해질 수 있다. 추가의 실시형태에 있어서, 본 명세서에 개시된 결정질 고체 형태(즉, 화합물 1 형태 I, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI) 중 하나로서의 화합물 1은 투여 전 대략 2시간 또는 투여 후 1시간 동안 절식과 함께(즉, 먹지 않고) 경구 투여된다. 화합물 1은 바람직하게는 한 컵의 물(대략 8 온스/240㎖)과 함께 투여된다.
이 방법의 다른 실시형태에 있어서, 20㎎의 화합물 1은 치료를 필요로 하는 암 환자에게 1일 1회 투여된다. 20㎎의 화합물 1의 용량을 달성하기 위하여, 환자에게는 1개의 20㎎ 정제가 투여된다. 추가의 실시형태에 있어서, 화합물 1은 투여 전 대략 2시간 또는 투여 후 1시간 동안 절식과 함께(즉, 먹지 않고) 경구 투여된다. 화합물 1은 바람직하게는 한 컵의 물(대략 8 온스/240㎖)과 함께 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 방법은 이하의 표에 제공된 바와 같이 정제 또는 캡슐로서 1일 1회 경구로 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI을 투여하는 것을 포함한다.
Figure 112018069711007-pct00071
몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 투약 형태는 정제로서 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 약제학적 투약 형태는 캡슐로서 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 방법은 이하의 표에 제공된 바와 같이 정제 또는 캡슐로서 1일 1회 경구로 본 명세서에 개시된 결정질 고체 형태들(즉, 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI) 중 하나로서 경구로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다.
Figure 112018069711007-pct00072
몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 투약 형태는 정제로서 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 약제학적 투약 형태는 캡슐로서 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 방법은 이하의 표에 제공된 바와 같이 정제 또는 캡슐로서 1일 1회 경구로 본 명세서에 개시된 결정질 고체 형태들(즉, 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI) 중 하나로서 경구로 화합물 1을 투여하는 것을 포함한다.
Figure 112018069711007-pct00073
몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 투약 형태는 정제로서 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 약제학적 투약 형태는 캡슐로서 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 방법은 이하의 표에 제공된 바와 같이 정제 또는 캡슐로서 1일 1회 경구로 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI을 투여하는 것을 포함한다.
Figure 112018069711007-pct00074
몇몇 실시형태에 있어서, 약제학적 투약 형태는 정제로서 투여된다. 다른 실시형태에 있어서, 약제학적 투약 형태는 캡슐로서 투여된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 치료될 암은 갑상선암, 간암, 위장암, 췌장암, 골암, 혈액암, 피부암, 신장암, 유방암, 결장암, 난관암, 난소암, 뇌암, 폐암 또는 전립선암이다.
일 실시형태에 있어서, 암은 갑상선암이다.
특히, 갑상선암은 수질 갑상선암이다.
일 실시형태에 있어서, 암은 간암이다.
특히, 간암은 간세포 암종, 담관암, 간아세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 또는 혈관종이다.
일 실시형태에 있어서, 암은 위장암이다.
특히, 위장암은 편평세포암종, 선암종 또는 평활근육종인 식도의 암; 암종 또는 림프종인 위의 암; 도관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종 종양, 또는 비포마(vipoma)인 췌장의 암; 선암종, 림프종, 유암종 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종인 소장의 암; 또는 선암종, 관상 선종, 융모 선종, 과오종, 또는 평활근종인 대장의 암이다.
일 실시형태에 있어서, 암은 췌장의 암이다.
특히, 췌장의 암은 도관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 유암종 종양, 또는 비포마이다.
일 실시형태에 있어서, 암은 골암이다.
특히, 골암은 골육종종, 섬유육종, 악성 섬유성 조직주종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 세망 세포 육종, 악성 거대세포 종양 척삭종, 골연골 외골종증(osteocartiliginous exostoses), 연골모세포종, 연골근섬유종, 또는 유골종이다.
일 실시형태에 있어서, 암은 혈액암이다.
특히, 혈액암은 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 골수증식 질환, 다발성 골수증 또는 골수이형성 증후군이다.
일 실시형태에 있어서, 암은 피부암이다.
특히, 피부암은 악성 흑색종, 기저세포암종, 편평세포암종, 또는 카포시 육종이다.
일 실시형태에 있어서, 암은 신장암이다.
특히, 신장암은 신장 종양이다.
일 실시형태에 있어서, 암은 유방암이다.
특히, 유방암은 유방 종양이다.
일 실시형태에 있어서, 암은 결장암이다.
특히, 결장암은 결장암 종양이다.
일 실시형태에 있어서, 암은 난관암이다.
특히, 난관암은 나팔관 암종이다.
일 실시형태에 있어서, 암은 난소암이다.
특히, 난소암은 난소암종[장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종], 과립난포막 세포 종양, 쎄톨리 레이디그 세포 종양(Sertoli Leydig cell tumor), 미분화배세포종, 악성 기형종), 외음부(편평세포암종, 상피내암종, 선암종, 섬유육종 또는 흑색종이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 암은 전립선암이다.
특히, 전립선암은 선암종 또는 육종이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 전립선암은 거세 내성 전립선암(CRPC)이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 암은 폐암이다.
특히, 폐암은 기관지원성 암종(편형 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종), 폐포성(세기관지) 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골종성 과오종 또는 중피종이다.
본 발명의 투약 형태의 항종양 효과는 숙련된 전문가가 이용 가능한 혈청학적 및/또는 방사선촬영 방법을 이용해서 측정된다. 혈청학적 방법을 위하여, 암 바이오마커의 상대적 농도가 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI의 투여 전 후에 측정된다. 양성 반응은, 치료 전의 농도에 비해서 치료 후의 바이오마커의 더욱 낮은 혈청학적 농도가 있는 것을 의미한다. 일례로서, 전립선암, 특히 거세-내성 전립선암에 대해 치료 중인 환자에 대해서, 바이오마크 PSA의 혈청학적 농도는, 치료 전, 동안 및 후에 결정될 것이다. 환자에게는 이하의 기준에 따라서 PSA 반응이 할당될 수 있다:
Figure 112016085364029-pct00021
완전 혈청학적 반응: 적어도 4주 떨어진 2회 연속 측정에 대해 측정된 0.2 ng/㎖ 미만의 PSA 수준.
Figure 112016085364029-pct00022
혈청학적 부분 반응(PR): 적어도 2주 떨어진 2회 연속 측정에 대해 50% 초과 또는 이와 동등한 만큼, 예비 연구 수준을 기준으로 해서 PSA 값의 감소.
Figure 112016085364029-pct00023
PSA 안정한 질환: 반응(CR 또는 PR) 또는 혈청학적 진행에 대한 기준을 충족시키지 못하는 환자
Figure 112016085364029-pct00024
혈청학적 진행(PD): 이것은 PSA가 요법의 시작에 따라서 PSA 수준을 기준으로 해서 취한 최저 기록된 50% 초과의 최저치인 증가를 나타낸 경우 관찰된다. 2회 연속 증가는 적어도 2주 떨어져서 얻어진 각 측정치에서 보고되어야 한다. 경우에 따라서, 중간 변동 값이 있을 수 있다. 전립선암 임상 시험 연구군의 권장에 따라서, 이것은 중간 값이 이전의 최저치(nadir) 이하가 아닌 한 평가 기간을 재시작하지 않을 것이다[18]. (새로운 최저치를 작성하기 위하여 PSA 수준의 후속 하강에 의해 무산되지 않은) 최초 기록된 증가 일자가 진행의 일자인 것으로 간주될 것이다. 환자가 2 ng/㎖ 미만의 PSA를 달성한다면, 진행은 1회 확인된 것으로 간주될 뿐일 것이다: (1) ADT 개시 이래로 최저치의 50% 초과인 관찰된 상승이 있었음; 및 (2) 확인 중인 증가는 2.0 ng/㎖ 초과의 값이었음(미확인 및 제2 증가는 ADT 이래로 최저치의 50% 초과이지만 2.0 ng/㎖ 미만인 값일 수 있다).
이들 혈청학적 반응 수준은 문제가 되는 바이오마커를 기준으로 필요에 따라서 변경될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 완전 혈청학적 반응은 투약 형태로 치료 중인 환자에서 관찰된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 혈청학적 부분 반응은 투약 형태로 치료 중인 환자에서 관찰된다. 추가의 실시형태에 있어서, 안정한 질환은 투약 형태로 치료 중인 환자에서 관찰된다.
방사선촬영 방법에 관하여, 방사선촬영 질환 진행은 연조직 질환, 또는 골 스캔 상의 2개 이상의 새로운 골 병변의 출현에 대해서 RECIST 1.1에 의해 규정된다. 치료 개시 후 첫 번째 스케줄 재평가에서의 명백한 증상 악화의 부재에서의 진행은 나중 시점에서의 확증적인 스캔을 필요로 한다. 테크네튬 골 스캔 및 CT 스캔을 비롯하여 숙련된 전문가가 이용 가능한 표준 영상 절차는, 방사선촬영 효과를 측정하는데 이용될 수 있다. NaF 및 FDG-PET 등과 같은 기타 방사선촬영 방법이 또한 방사선촬영 효과를 측정하는데 이용될 수 있다.
앞서 나타낸 바와 같이, 투여되는 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI의 양은 이상 사례(adverse event)를 피하도록 조절될 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에 있어서, 60㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI을 포함하는 약제학적 투약량이 60㎎ 초과의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 60㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 80㎎ 내지 160㎎의 약제학적 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 60㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 70㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 60㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 80㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 60㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 90㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 60㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 100㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 60㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 120㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 60㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 130㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 60㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 140㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 60㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 150㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 60㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 160㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
다른 실시형태에 있어서, 60㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 140㎎ 또는 100㎎의 약제학적 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 40㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI을 포함하는 약제학적 투약량이 40㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
다른 실시형태에 있어서, 40㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 60㎎ 내지 160㎎의 약제학적 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 40㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 50㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 40㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 60㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 40㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 70㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 40㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 80㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 40㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 90㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 40㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 100㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 40㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 120㎎의 화합물 1의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 40㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 130㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 40㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 140㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 40㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 150㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 40㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 160㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 40㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 140㎎, 100㎎ 또는 60㎎의 약제학적 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 20㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI을 포함하는 약제학적 투약량이 60㎎ 초과의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 20㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 40㎎ 내지 160㎎의 약제학적 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 20㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 30㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 20㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 40㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 20㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 50㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 20㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 60㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 20㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 70㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 20㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 80㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 20㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 90㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 20㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 100㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 20㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 120㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 20㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 130㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 20㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 140㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 20㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 150㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
또 다른 실시형태에 있어서, 20㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 160㎎의 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
다른 실시형태에 있어서, 20㎎의 화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 또는 XXXI이 140㎎, 100㎎, 60㎎ 또는 40㎎의 약제학적 투약량에서 1회 이상의 이상 사례를 가졌던 환자에게 투여된다.
몇몇 실시형태에 있어서, 이상 사례는 설사, 구내염, 손발바닥 홍반성 감각이상(palmar-plantar erythrodysesthesia syndrome: PPES), 체중 감소, 식욕 감소, 욕지기, 피로, 구강 통증, 모발 색 변화, 미각장애, 고혈압, 복통, 변비, 증가된 AST, 증가된 ALT, 림프구감소증, 증가된 알칼리 포스파타제, 저칼슘혈증, 호중구 감소증, 혈소판 감소증, 저인산염혈증, 빌리루빈과잉혈증, 천공, 누관, 출혈, 혈전색전성 이벤트, 상처 합병증, 턱의 골괴사, 단백뇨, 가역적 후두부 뇌병증 증후군(reversible posterior leukoencephalopathy syndrome: RPLS), 및 배아-태아 독성 중 하나 이상이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 이상 사례는 제1 등급이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이상 사례는 제2 등급이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이상 사례는 제3 등급이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이상 사례는 제4 등급이다. 몇몇 실시형태에 있어서, 이상 사례는 제5 등급이다.
일 실시형태에 있어서, 치료는 제4 등급 이상 사례를 가진 환자에 대해서 일시적으로 중지된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 제4 등급 이상 사례의 해소 또는 개선 시, 화합물 1의 용량은 동일 또는 저감된 투약량에서 재개된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제4 등급 이상 사례의 해소 또는 개선은 기준선으로의 회복을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, 제4 등급 이상 사례의 해소 또는 개선은 제1 등급 이상 사례로의 회복을 의미한다.
일 실시형태에 있어서, 치료는 제3 등급 이상 사례를 가진 환자에 대해서 일시적으로 중지된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 제3 등급 이상 사례의 해소 또는 개선 시, 화합물 1의 용량은 동일 또는 저감된 투약량에서 재개된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제3 등급 이상 사례의 해소 또는 개선은 기준선으로의 회복을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, 제4 등급 이상 사례의 해소 또는 개선은 제1 등급 이상 사례로의 회복을 의미한다.
일 실시형태에 있어서, 치료는 제2 등급 이상 사례를 가진 환자에 대해서 일시적으로 중지된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 제2 등급 이상 사례의 해소 또는 개선 시, 화합물 1의 용량은 동일 또는 저감된 투약량에서 재개된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제2 등급 이상 사례의 해소 또는 개선은 기준선으로의 회복을 의미한다. 다른 실시형태에 있어서, 제2 등급 이상 사례의 해소 또는 개선은 제1 등급 이상 사례로의 회복을 의미한다.
일 실시형태에 있어서, 치료는 제1 등급 이상 사례를 가진 환자에 대해서 일시적으로 중지된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 제4 등급 이상 사례의 해소 또는 개선 시, 화합물 1의 용량은 동일 또는 저감된 투약량에서 재개된다. 몇몇 실시형태에 있어서, 제1 등급 이상 사례의 해소 또는 개선은 기준선으로의 회복을 의미한다.
몇몇 실시형태에 있어서, 용량은 하나 이상의 이상 사례의 결과로서 제1 저감 후 1회 이상 더욱 저감된다. 일 실시형태에 있어서, 용량은 제1회 저감된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 용량은 제1 및 제2회 저감된다. 또 다른 실시형태에 있어서, 용량은 제1, 제2 및 제3회 저감된다.
결정질 고체 형태의 일반적 제조 방법
결정질 고체 형태는, 예를 들어, 적절한 용매 혼합물로부터의 결정화 또는 재결정화; 승화; 용융물로부터의 성장; 다른 상으로부터의 고체 상태 변환; 초임계 유체로부터의 결정화; 및 제트 분무를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 각종 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매 혼합물의 결정질 고체 형태의 결정화 또는 재결정화 수법은, 예를 들어, 용매의 증발; 용매 혼합물의 온도 감소; 화합물 및/또는 그의 염의 과포화 용매 혼합물의 결정 파종; 화합물 및/또는 이로부터의 염의 과포화 용매 화합물의 결정 파종; 용매 혼합물의 냉동 건조; 및 용매 혼합물에 항용매(카운터용매)의 첨가를 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다. 고 처리량 결정화 수법은 다형체를 포함하는 결정질 고체 형태를 제조하는데 이용될 수 있다.
다형체를 포함하는 약물의 결정, 제조 방법 및 약물 결정의 특성 규명은 문헌[Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)]에 논의되어 있다.
용매가 이용되는 결정화 수법에 있어서, 용매(들)는 전형적으로, 예를 들어, 화합물의 용해도; 이용되는 결정화 수법; 및 용매의 증기압을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 하나 이상의 인자에 기초하여 선택된다. 용매의 조합물이 이용될 수 있다. 예를 들어, 화합물은 제1 용매에 가용화시켜 용액을 제공하고 이 용액에 항용매를 첨가하여 용액 중 화합물 1의 용해도를 감소시키고, 결정의 형성물을 석출시킨다. 항용매는 화합물이 당해 용액에서 낮은 용해도를 가지는 용매이다.
결정을 제조하는데 이용될 수 있는 하나의 방법에 있어서, 화합물 1은 적절한 용매 중에서 현탁 및/또는 교반하여 슬리러를 제공할 수 있고, 이것을 가열하여 용해를 촉진시킬 수 있다. 본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "슬러리"는, 화합물의 포화 용액을 의미하며, 여기서 이러한 용액은 주어진 온도에서 화합물과 용매의 불균질 혼합물을 제공하기 위하여 추가의 양의 화합물을 함유할 수도 있다.
종자 결정은 결정화를 촉진시키기 위하여 임의의 결정화 혼합물에 첨가될 수 있다. 파종은 특정 다형체의 성장을 제어하고/하거나 고체 생성물의 입자 크기 분포를 제어하기 위하여 이용될 수 있다. 따라서, 요구되는 종자의 양의 계산은, 예를 들어, 문헌[Programmed Cooling Batch Crystallizers," J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 3690377]에 기재된 바와 같이, 이용 가능한 종자의 크기 및 평균 생성물 입자의 목적으로 하는 크기에 따라 좌우된다. 일반적으로, 작은 크기의 종자는 배취 중 결정의 성장을 효과적으로 제어하기 위하여 필요로 된다. 작은 크기의 종자는 대형 결정을 체거름, 미분화 또는 미세화시킴으로써, 또는 용액을 미세결정화시킴으로써 생성될 수 있다. 결정의 미분화 또는 미세화 시에, 목적으로 하는 고체 형태로부터 결정화도의 변화(즉, 비정질 또는 기타 다형체 형태의 변화)를 회피하도록 주의해야 한다.
냉각된 결정화 혼합물은 진공 하에 여과될 수 있고, 단리된 고체 생성물은 적절한 용매, 예를 들어, 냉 재결정화 용매로 세척될 수 있다. 세척 후, 생성물은 질소 퍼지 하에 건조시켜 목적으로 하는 고체 형태를 제공할 수 있다. 생성물은, 화합물의 고체 형태가 형성된 것을 확인하기 위하여, 예를 들어, 시차 주사 열량측정(DSC); x-선 분말 회절(XRPD); 및 열중량 분석(TGA)을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아닌 적절한 분광 또는 분석 수법에 의해 분석될 수 있다. 얻어진 고체 형태는 결정화 절차에 원래 이용된 화합물의 중량을 기준으로 약 70 중량 퍼센트 초과의 양의 단리 수율, 바람직하게는 약 90 중량 퍼센트 초과의 양의 단리 수율로 생성될 수 있다. 임의로, 생성물은 망상 체를 통과시키거나 공미분화에 의해 파쇄될 수 있다.
본 개시내용의 특징 및 이점은 이하의 상세한 설명을 읽을 때 당업자에 의해 용이하게 이해될 수 있다. 명확을 기하기 위하여 개별의 실시형태의 맥락에서 위에서 그리고 아래에서 기재된 본 발명의 소정의 특징은 또한 단일 실시형태를 형성하기 위하여 조합될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 역으로, 간략화를 기하기 위하여, 단일 실시형태의 맥락에서 기재된 본 발명의 각종 특징은 또한 그의 하위 조합을 형성하도록 조합될 수도 있다. 이 개시내용은 이하의 예에 의해 더욱 예시되지만, 이러한 예는 이에 기재된 특정 절차로 본 개시내용의 범위 혹은 정신을 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
합성
본 발명의 고체 화합물은 이하에서 그리고 실시예에서 기재된 바와 같은 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 합성될 수 있다. 구체적인 처리 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 부여되지만, 달리 기술하지 않는 한 기타 처리 조건이 또한 이용될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 일반적으로, 반응은 적절한 비활성 희석제 중에서 수행되며, 그 예로는 메탄올, 에탄올, 아이소프로판올, 아이소뷰탄올, 에틸 아세테이트, 아세토나이트릴, 다이클로로메탄, 메틸 t-뷰틸 에터 등, 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니며, 전형적으로 물을 함유한다. 상기 반응의 어느 하나의 완료 시에, 고체 화합물은 석출, 농축, 원심분리 등과 같은 임의의 통상의 수단에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
본 발명에서 이용되는 화합물 1은 실시예에 기재된 절차를 이용하거나, 또는 WO 2012/109510 및 WO 2013/059788뿐만 아니라 WO 2005/030140(이들의 각각은 그들의 전문이 참고로 편입됨)에 기재된 절차를 이용해서 상업적으로 입수 가능한 출발 물질 및 시약으로부터 용이하게 제조될 수 있다.
본 발명의 방법에 기재된 몰비는 당업자가 입수 가능한 각종 방법에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 이러한 몰비는 1H NMR에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 대안적으로, 원소 분석 및 HPLC 방법이 몰비를 결정하는데 이용될 수 있다.
실시예
이하의 실시예는 본 발명의 범위를 예시한다. 수반되는 실시예 및 제조예는 당업자가 본 발명을 더욱 잘 이해할 수 있게 하고 본 발명을 실시할 수 있도록 제공된다. 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 되고, 단지 이들을 예시하면서 대표하는 것일 뿐이다.
실험적 수법
X-선 분말 회절( XRPD )
XRPD 분석은 Cu X-선관 및 픽셀 검출기 시스템(Pixcel detector system)이 장비된 판아날라이티컬 엑스퍼트 프로 회절계(Panalytical Xpert Pro diffractometer)를 이용해서 수행하였다. 등온 샘플은 투과 모드에서 분석하였고, 저밀도 폴리에틸렌 필름들 사이에 유지되었다. XRPD 분석 프로그램은 분석 범위 3 내지 40°2θ, 스텝 크기 0.013°, 계수 시간 99초 및 22분의 대략의 가동 시간을 이용하였다. 가변 온도 샘플은 모세관 내로 장입하고, 온도는 옥스포드 크료스트림 시스템(Oxford Cryostream system)을 이용해서 제어하였다. XRPD 패턴은 하이스코어 플러스(HighScore Plus) 2.2c 소프트웨어를 이용해서 분류, 조작 및 색인하였다.
시차 주사 열량측정( DSC )
DSC 분석은 퍼킨 엘머 제이드 차동 주사 열량계(Perkin Elmer Jade Differential Scanning Calorimeter) 상에서 수행되었다. 정확하게 칭량된 샘플을 크림핑된 알루미늄 팬에 배치하였다. 각 샘플을 10℃/분의 속도로 최대 300℃까지 질소 하에 가열하였다. 인듐 금속을 교정 표준으로서 이용하였다. 온도는 최근접 0.01도까지의 전이 개시에서 보고되었다.
하이퍼 시차 주사 열량측정( DSC )
하이퍼 DSC 분석은 퍼킨 엘머 다이아몬드 차동 주사 열량계(Perkin Elmer Diamond Differential Scanning Calorimeter)상에서 수행되었다. 정확하게 칭량된 샘플을 크림핑된 알루미늄 팬에 배치하였다. 각 샘플을 -50 내지 300℃의 온도 범위를 이용해서 300℃/분의 속도에서 2사이클에 걸쳐서 헬륨 하에 가열 및 냉각시켰다. 인듐 금속은 교정 표준으로서 사용되었다.
하이퍼 DSC는 매우 신속한 스캔 속도를 이용해서 열 사건의 측정을 허용한다. 신속한 스캔 속도는 훨씬 증가된 열 유량 신호를 생성하고 따라서 감도를 크게 증가시킨다. 이것은 훨씬 더 효과적으로 확인되고 측정되는 극히 낮은 에너지 전이, 예컨대, 유리전이온도(Tg)를 허용한다.
열중량 시차 열분석(TG/ DTA )
열중량 분석은 메틀러 톨레도(Mettler Toledo) TGA/DSC1 STARe 상에서 수행되었다. 교정 표준은 인듐이었다. 샘플을 알루미늄 샘플 팬에 배치하고, TG로 내에 삽입하고 정확하게 칭량하였다. 열 유동 신호는, 10℃/분의 속도에서 질소 흐름 중에서 300℃의 최대치로 가열하기 전에, 30℃에서 1분 동안 안정화되었다.
1 H / 13 C 핵자기 공명분광법 (NMR)
NMR 분석은 DMSO-d6에서 브루커(Bruker) 400MHz 또는 500MHz 기기 상에서 수행하였다.
광학 및 핫-스테이지 현미경(Optical and Hot-Stage Microscopy)
현미경 분석은 올림푸스 BX51 현미경 하에서 수행되었다. 카보잔티닙의 현미경사진은 편광광원을 이용해서 10배 대물렌즈 배율에서 얻었다. 핫 스테이지 현미경 분석은 린캄 핫 스테이지 액세서리(Linkam hot stage accessory)를 이용해서 수행되었다. 고체 샘플은, 개별 샘플에 대해서 필요한 경우 선택된 램프율, 최종 온도 및 초기 유지 횟수를 포함하는 사전 설정 온도 프로그램을 이용해서 가열하였다.
동적 증기 흡착(Dynamic Vapor Sorption)( DVS )
동적 증기 흡착(DVS)은 히든 아날라이틱 인스트루먼트 아이쥐에이소프 베이퍼 솝션 밸런스(Hiden Analytical Instruments IGAsorp Vapor Sorption Balance)를 이용해서 수행하였다. 대략 30㎎의 샘플을 철망 증기흡착 밸런스 팬에 배치하고, 아이쥐에이소프 베이퍼 솝션 밸런스에 장입 후 25℃ ± 0.1℃에서 유지하였다. 샘플에 0%RH에서 90%RH까지의 스텝 프로파일을 10% 증분에서 실시하고 나서 80%RH에서 0%RH까지 10% 증분에서 탈착을 실시하였다. 평형 기준은 각 증분에 대해서 최소 60분 및 최대 5시간 이내에 99.0% 스텝 완료로 설정하였다. 흡착 사이클 동안 중량 변화를 모니터링하여, 샘플의 흡습 특성의 결정을 허용하였다. 데이터 수집 간격은 초 단위였다.
푸리에 변환 적외선( FTIR ) 분광법
푸리에 변환 적외선(FTIR)은 ART 스마트 골든 게이트 액세서리(ATR Smart Golden Gate Accessory)가 장비된 써모니콜렛 370 아바타 적외분광계(Thermonicolet 370 Avatar Infra-Red Spectrometer) 상에서 감쇠 전반사(Attenuated Total Reflectance)(ATR)를 이용해서 수행하였다. 샘플의 적은 부분을 ATR 결정 상에 배치하였다. 샘플 스펙트럼을 4㎝-1의 해상도 및 20 스캔의 획득을 이용해서 650㎝-1 내지 4000㎝-1, 의 범위에서 1% 투과율로 수집하였다.
실험
형태의 제조
화합물 1 형태 I의 제조
화합물 1 형태 I은 화합물 1 형태 I(1g) 또는 비정질 물질 및 THF(12㎖)를 플라스크에 첨가하고 용해될 때까지 주위 온도에서 교반함으로써 제조하였다. 물(약 20㎖)을 주위 온도 용액에 대략 2시간에 걸쳐서 첨가하고 약 8시간 동안 교반하고 나서 고체를 수집하고 건조시켰다. 이 물질은 완전히 특성규명되었다.
화합물 1 형태 II의 제조
화합물 1 형태 I(1g) 및 THF(12㎖)를 플라스크에 첨가하고 용해될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 물(약 12㎖)을 주위 온도 용액에 대략 2시간에 걸쳐서 첨가하고 약 8시간 동안 교반하고 나서 고체를 수집하고 건조시켰다. 이 물질은 완전히 특성규명되었다.
화합물 1 형태 III의 제조
화합물 1 형태 I(1g) 및 THF(12㎖)를 플라스크에 첨가하고 용해될 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 플라스크의 내용물을 30 내지 50℃의 온도에서 가열하고, 압력을 대략 100 토르로 감압시켰다. 용적의 대략 절반을 증류에 의해 제거한 후, 이 플라스크에 메탄올을 첨가하여 대략 초기 용적에 도달하였다. 이 증류는 적어도 2회 반복하고, 플라스크의 내용물을 주위 온도 및 압력으로 회복시켰다. 얻어진 고체를 수집하고 건조 후 완전히 특성규명하였다.
화합물 1 형태 XXVIII 의 제조
화합물 1 형태 I(150mg) 및 1-뷰탄올(1㎖)을 바이알에 첨가하고 5℃에서 7일 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 회수하고, 공기 건조 후 특성규명하였다. 다른 스케일-업 방법에서, 비정질 화합물 1을 나이트로메탄 중에서 11일 동안 슬러리화하고, 고체를 수집하고 건조 후, 110℃ ± 30℃에서 15분 동안 TG/DTA 상에서 탈용매화켰다. 얻어진 고체는 완전히 특성규명되었다.
화합물 1 형태 XXX 의 제조
비정질 화합물 1(대략 100mg)을 바이알에 첨가하고 이것을 아세톤을 수용하고 있는 대형 바이알 내부에 밀봉하지 않은 채 배치하였다. 5일 후, 샘플은 105℃에서 25분 동안 TG/DTA 상에서 탈용매화시키고 나서 100℃ ± 30℃에서 40분 동안 탈용매화를 실시하여 패턴 XXX 물질을 수득하였다. 이 물질은 완전히 특성규명되었다.
화합물 1 형태 XXXI 의 제조
화합물 1 형태 III(140mg) 및 EtOH:물(44:56% v/v, 5.6㎖)을 포화를 허용하기 위하여 밀봉 바이알 속에서 3시간 동안 교반하였다. 화합물 1 형태 I(50㎎) 및 패턴 XXXI 카보잔티닙(대략 1 내지 2㎎)을 첨가하고, 이 혼합물을 화합물 1 형태 XXXI로의 완전한 전환을 허용하기 위하여 3일 동안 교반하였다. 고체를 진공 여과에 의해 회수하고, XRPD 분석 전 30분 동안 진공 흡인과 함께 필터 상에서 건조시켰다.
비정질 화합물 1의 합성
하이퍼 DSC는 화합물 1의 용융 형태를 신속 냉각시키는 것으로부터 비정질 물질을 생성하기 위하여 수행되었다.
비정질 화합물 1은 화합물 1을 용융시키고 나서 신속 냉각시킴으로써 생성되었다. 가열-냉각-가열 사이클의 제2 가열로부터 취한 써모그램은 99.19℃(절반-높이 값)에서 관찰된 Tg의 존재를 입증하고 있다.
비정질 화합물 1은 화합물 1 형태 II의 용융에 이어서 신속 냉각을 행함으로써 생성되었다. 가열-냉각-가열 사이클의 제2 가열로부터 취한 써모그램은 103.72℃(절반-높이 값)에서 관찰된 Tg의 존재를 입증하고 있다.
비정질 화합물 1은 화합물 1 형태 III을 용융시키고 나서 신속 냉각시킴으로써 생성되었다. 가열-냉각-가열 사이클의 제2 가열로부터 취한 확대된 써모그램은 화합물 1 형태 I 또는 II에서 관찰된 것보다 높은 120.72℃(절반-높이 값)에서 관찰된 Tg의 존재를 입증하고 있는데, 그 이유는 이들 형태에서 생성된 용매 증기는 비정질 상태를 가소화하고 Tg를 낮추기 때문이다.
비정질 화합물 1은 또한 다이옥산 중 여과된 용액을 냉동-건조시킴으로써 화합물 형태 I, 화합물 1 형태 II, 화합물 1 형태 III 물질로부터 200㎎ 스케일 상에서 생성되었다. 화합물 1(200mg)을 다이옥산(20㎖) 중에서 용해시키고, 액체 질소를 수용하고 있는 둥근 바닥 플라스크 내에서 0.2㎛ 필터를 통해서 여과시켰다. 플라스크는 액체 질소를 수용하고 있는 딘 플라스크 내에서 회전시키고, 플라스크 내부에 동결된 점적을 형성시켰다. 이 플라스크를 진공(0.08 밀리바(mbar)) 하에 20℃에서 18시간 동안 동결건조시켰다. XRPD 분석은 X-선 비정질 물질을 나타내는 할로 패턴을 나타내었다(도 1).
결정질 고체 형태에 대한 데이터
화합물 1 형태 I, II, III, XXVIII, XXX 및 XXXI에 대한 X-선 분말 회절(XRPD) 데이터(CuKα, (°2θ ±0.2°2θ)는 표 1에 요약되어 있다.
Figure 112016085364029-pct00025
화합물 1 형태 I
화합물 1 형태에 대해서 얻어진 XRPD 패턴은 도 2에 도시되어 있다. 열중량 측정/시차 열 분석(TG/DTA)은 화합물 1 형태 I의 열 프로파일 및 관련된 중량% 변화를 결정하기 위하여 수행되었다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 25 내지 80℃의 대략 6.5%의 중량 손실은 나타내지 않았고, 이것은 대략 1.92몰의 물에 상당하며 화합물 1 형태 I 카보잔티닙이 2수화물인 것을 확인해준다. 200℃ 초과의 온도에서의 제2 중량 손실은 이 물질의 분해의 개시에 상당한다. 2개의 흡열이 대략 56.6℃ 및 116.7℃의 개시 온도에서 관찰되었다. 이들은 물의 손실 및 후속의 탈수화 형태의 용융에 각각 상당한다.
10℃/분에서 화합물 1 형태 I에 대해서 얻어진 DSC 써모그램은 도 4에 도시되어 있다. 써모그램은 두 흡열을 나타내었으며, 제1 흡열은 물의 손실로 인한 68.13℃ 개시에서의 것이고, 제2 흡열은 112.70℃ 개시이며, 이는 용융 흡열이다. 이것은 핫-스테이지 현미경에 의해 육안으로 확인되었다.
물질에 대해서 얻어진 FT-IR 스펙트럼은 도 5에 도시되어 있고, 3445, 3200, 1671, 1561, 1508, 1433, 1431, 1353, 1254, 1223, 826 FTIR(㎝-1)에서의 신장을 포함한다. 스펙트럼은 존재하는 모든 예상되는 작용기를 가진 물질 구조와 일치하는 것을 나타내었다. 물의 존재는 명확하게 보이고(브로드, 3200㎝-1), 피크 시프트는 무수 화합물 1 형태 III와는 유의하게 상이하다. 1H NMR(도 6)은 구조에 있어서 일치하였다.
화합물 1 형태 II
화합물 1 형태 II에 대해서 얻어진 XRPD 패턴은 도 7에 도시되어 있고, 고도로 결정질 물질을 나타내고 있다. 열중량 측정/시차 열 분석(TG/DTA)은 열 프로파일 및 관련된 중량% 변화를 결정하기 위하여 수행되었다(도 8).
대략 9.8%의 중량 손실이 관찰되었으며, 이것은 THF와 물의 혼합물의 손실에 기인하였다. 140℃ 이상의 온도에서의 제2 중량 손실은 혼합물 용매 손실 및 분해에 기인할 수 있다. 62.7℃ 개시에서의 제1 흡열은 용매 및/또는 물의 손실에 대응한다. 대략 196.5℃ 개시에서의 제2 흡열은 무수 형태의 용융물에 상당하며, 후자는 낮은 결정화도 화합물 1 형태 III인 것으로 확인되었다(이하 참조).
DSC 써모그램(도 9)은 2개의 흡열을 나타내었고, 71.47℃ 개시에서의 제1 흡열은 용매/물의 손실에 상당하는 브로드한 피크였다. 발열은 대략 119.8℃ 개시에서 관찰되었고, 이것은 다른 형태의 재결정화를 시사한다. 제2 흡열은 206.83℃ 개시에서 보였고, 이것은 화합물 1 형태 III의 용융점에 상당한다.
화합물 1 형태 II의 1H NMR(도 10)은 구조가 일치하고, THF(0.4몰 당량)의 존재를 나타내고 있다. 이것은 TGA로부터의 5.5% w/w의 중량 손실이 THF에 기인될 수 있고 나머지는 물(4.3% w/w, 또는 대략 1.2 몰 당량)인 것을 의미한다.
화합물 1 형태 III
화합물 1 형태 III에 대한 XRPD 패턴은 도 11에 도시되어 있고 고도로 결정질 물질을 나타내고 있다. 열중량 측정/시차 열 분석(TG/DTA)은 화합물 1 형태 III의 열 프로파일 및 관련된 중량% 변화를 결정하기 위하여 수행되었다(도 12).
200℃ 이하에서 중량 손실이 관찰되지 않았고, 이것은 화합물 1 형태 III이 무수 물질인 것을 시사한다. 용융 흡열이 220.37℃ 개시 온도에서 관찰되었다. 분해로 인한 중량 손실은 또한 이 지점 이상에서 관찰되었다. 화합물 1 형태 III에 대해서 얻어진 DSC 써모그램(도 13)은 220.59℃에서 용융 개시를 확인하였다. 핫 스테이지 현미경은 220℃ 내지 230℃의 용융 개시를 나타내었고, 이 물질은 235℃에서 완전히 용융되었다.
1H NMR(DMSO-d6, 도 15)은 구조를 확인하고 용매의 부재를 나타내었다. 이 물질에 대해서 얻어진 FT-IR 스펙트럼은 도 14에 도시되어 있고 모든 예상된 작용성 기가 존재하는 물질 구조와 일치하는 것을 나타내었다. FTIR(㎝-1): 3240, 3061, 1639, 1560, 1504, 1480, 1430, 1213, 1165, 850, 822.
화합물 1 형태 XXVIII
화합물 1 형태 XXVIII에 대한 XRPD는 도 16에 도시되어 있다. 강한 좁은 피크는 고도로 결정질 물질을 나타낸다. 편광광 현미경은 일반적으로 10㎛ 미만의 입자 크기를 가진 복굴절 결정을 나타내었다.
TG/DTA(도 17)는 25℃ 내지 180℃에서 중량 손실을 나타내지 않았고, 이것은 물질이 무수 형태였던 것을 확인해주고 있다. DSC(도 18)는 190.62℃ 개시에서의 초기 흡열 사건, 193.65℃ 개시에서의 재결정화 발열, 그리고 205.83℃ 개시에서의 다른 발열을 나타내었다. 이들 결과는 화합물 1 형태 XXVIII이 용융되어 화합물 1 형태 III로 재결정화되고 이어서 용융되는 것을 나타낸다. 용융 개시는, 가장 유사하게는 더 낮은 결정화도로 인해, 순수한 화합물 1 형태 III에 대해서 관찰된 것(220.59℃ 개시)보다 낮다.
하이퍼 DSC는 용융 화합물 1 형태 XXVIII의 신속한 냉각으로부터 비정질 물질을 생성하고 재가열 사이클 동안 유리전이온도(Tg)를 결정하기 위하여 수행되었다. 써모그램은 120.85℃(절반-높이값)에서 가열-냉각-가열 사이클의 제2 가열 동안 관찰된 Tg의 존재를 나타낸다. Tg는 화합물 1 형태 III 물질의 Tg와 유사한 것처럼, 무수 형태인 화합물 1 형태 XXVIII과 일치한다.
화합물 1 형태 XXVIII의 1H NMR(도 20)은 물질이 구조가 일치하고 용매를 함유하지 않는 것을 나타내었다. 화합물 1 형태 XXVIII에 대해서 수행된 적외선 분광법(도 19)은 1700-1500㎝-1 영역을 제외하고, 화합물 1 형태 III와 광범위하게 유사하였다. 전형적으로 카보닐 신장과 관련하여, 이것은 수소결합 네트워크에서의 차이를 의미한다. FTIR(㎝-1): 3038, 1686, 1531, 1504, 1480, 1350, 1213, 994, 856, 831.
화합물 1 형태 XXX
도 21에 도시된 화합물 1 형태 XXX에 대한 XRPD 패턴은, 결정질 물질을 나타내고 있다. 편광광 현미경은 물질이 일부 응집 또는 응집이 존재하는 결정질인 것을 확인하고 있다.
열 분석(TG/DTA)(도 22)은 유의한 중량 손실을 보이지 않았고, 화합물 1 형태 XXX이 무수 형태이었던 것을 확인하였다. 용융(117.9℃)의 개시는, 110.6℃ 개시에서의 초기 용융을 나타낸 DSC(도 23)에서 관찰된 것보다 다소 높았고, 이어서 136.25℃ 개시에서 화합물 1 형태 III으로의 재결정화 사건 및 205.64℃ 개시에서의 최종 용융을 나타내었다. 다른 재결정화 사건에 대한 사례에서와 마찬가지로, 화합물 1 형태 III은 더 낮은 결정화도의 결과로서 더 낮은 개시 온도를 지녔다.
화합물 1 형태 XXX의 1H NMR(도 25)은, 물질이 구조와 일치하고 대략 1.1% w/w (0.1 몰 당량) 잔류 아세톤을 함유하는 것을 나타내었다. 열, 진공 건조 및 가습 건조를 이용해서 이 용매 수준을 저감시키려는 수개의 시도가 성공하지 못하였고, 이것은 일부 아세톤이 결정 구조 내에 포획된 채로 있었던 것을 시사하였다. 적외선 분광분석(도 24)은 카보닐 신장 영역에서의 화합물 1 형태 III 및 화합물 1 형태 XXVIII과는 상이하다. 잔류 아세톤 카보닐은 1717㎝-1에서 볼 수 있었고, 이것은 액체 아세톤(1715㎝-1)에 필적하며, 이는 아세톤이 화합물 1 형태 XXX 내 결정 구조 내에 결합된 수소가 없는 것을 의미한다. FTIR(㎝-1): 3250, 1652, 1504, 1480, 1432, 1349, 1211, 1197, 995, 850, 821.
화합물 1 형태 XXXI
화합물 1 형태 XXXI의 XRPD(도 26)는 결정질 물질을 나타내고 있다. 열 분석(TG/DTA)(도 27)은 2개의 흡열 사건을 나타내었는데; 6.61%(물의 1.97몰 당량)의 관련된 중량 손실을 가진 72.7℃ 개시에서의 첫 번째 것은 탈수로 인한 것이었고, 화합물 1 형태 XXXI이 2수화물인 것을 나타낸다.
화합물 1 형태 XXXI의 흡습성 및 흡착 특성은 동적 증기 흡착(DVS)을 이용해서 결정되었다. 프로그램은 샘플이 흡착 및 탈착을 수행하기 전에 0%RH에서 건조된 점에서 화합물 1 형태 I에 대해서 사용된 것과는 달랐다. 등온곡선은 물질이 0%RH로 건조 시 -7중량%를 손실한 것을 나타내었고 이는 2몰 당량의 물의 손실과 일치하였다.
화합물 1 형태 XXXI에 대해서 얻어진 DSC 써모그램(도 28)은 복잡하였고, -67℃ 내지 -130℃에서 일어나는 3개의 발열 사건을 나타내었다.
화합물 1 형태 화합물 1 XXXI의 1H NMR(도 30)은 물질이 구조와 일치하는 것을 나타내었다. 적외선 분광법(도 29)은 실험적 오차 내에서 화합물 1 형태 I의 스펙트럼과 일치하였다(도 5). FTIR(㎝-1): 3444, 3251, 1672, 1530, 1507, 1483, 1430, 1354, 1256, 1223, 1148, 1000, 856, 843, 826.
화합물 1 비정질 형태
화합물 1 비정질 형태에 대한 XRPD는 도 1에 도시되어 있다. 화합물 1 비정질 형태의 흡습성 및 흡착 특성은 동적 증기 흡착(DVS)을 이용해서 결정되었다. 샘플은 흡착 및 탈착을 수행하기 전에 0%RH로 건조되었다. 등온곡선은 물질이 0%RH에서 60%RH까지 수분의 느린 흡수를 나타내는 것을 표시하고 있었다. 수분 흡수율은 60%RH에서 90%RH까지 증가되었다. 등온곡선은 0%RH 내지 80%RH 사이에서 관찰된 합계 중량 이득이 4% w/w인 것을 표시하였으며, 이것은 샘플이 유럽 약전 분류에 따라 흡습성인 것을 나타내었다. 탈착률은 이력 현상이 관찰되었으므로 흡착률보다 더 느렸다. 흡착된 수분은 모두 0%RH로 복귀 시 손실되었다. DVS 후 샘플의 XRPD는 결정화가 일어나지 않았던 것을 확인하였다(도 1).
비정질 물질의 물리적 안정성은 온도 스트레스, 상대 습도(RH) 및 선택된 유기 증기에의 노출을 포함하는 일정 범위의 스트레스 조건 하에 평가되었다. 놀랍게도, 물질은 100℃에서 4일 동안에서의 열 스트레스에 대해서 안정적이었다(즉 120℃ 이하의 Tg). 7 내지 10일 동안 23% 내지 98%의 상대 습도에의 노출은 결정화를 유도하지 않았다. DVS로부터, 대략 5%의 수분 흡수가 90%RH에서 관찰되었고, 따라서 물의 가소화 효과는 폭스 방정식으로부터 추정될 수 있다. 이것은 90% RH에서 대략 87℃의 유이전이온도를 가져야 한다는 것을 시사한다. 상기 스트레스 데이터와 결합된 100℃를 넘는 Tg는 비정질 화합물 1이 각종 약물 제품 제형에서 유용성을 제공하는 바람직한 물리적 속성들의 예외적인 조합을 포함하는 것을 나타내었다.
기타 실시형태
앞서 언급한 개시내용은 명확성 및 이해의 목적을 위해 예시 및 예로서 일부 상세하게 기재되었다. 본 발명은 다양한 구체적이고 바람직한 실시형태 및 기법을 참조로 하여 기재되었다. 그러나, 본 발명의 정신과 범주 내에 유지된 상태에서 다수의 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 변화 및 변형은 첨부하는 특허청구범위의 범주 내에서 실행될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 상기 기재는 예시적이며, 제한적이지 않은 것으로 의도된다는 것이 이해되어야 한다. 그러므로, 본 발명의 범위는 상기 기재를 참조하지 않고 결정되어야 하지만, 대신에 이러한 청구범위에 부여되는 등가물의 전체 범위와 함께 이하에 첨부하는 특허청구범위를 참조로 하여 결정되어야 한다.

Claims (19)

  1. 하기 화합물 1의 결정질 고체 형태로서:
    Figure 112021106970370-pct00026

    결정질 고체 형태는, 아래 표에 나타난 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 1 형태 III, 화합물 1 형태 XXVIII, 및 화합물 1 형태 XXX로부터 선택되거나, 화합물 1 형태 XXXI의 용매화물 결정질 고체 형태인, 화합물 1의 결정질 고체 형태:
    Figure 112021106970370-pct00079
    .
  2. 하기 화합물 1의 결정질 고체 형태로서:
    Figure 112021106970370-pct00080

    결정질 고체 형태는, 아래 표에 나타난 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 1 형태 III, 화합물 1 형태 XXVIII, 및 화합물 1 형태 XXX로부터 선택되거나, 화합물 1 형태 XXXI의 용매화물 결정질 고체 형태인, 화합물 1의 결정질 고체 형태:
    Figure 112021106970370-pct00081
    .
  3. 하기 화합물 1의 결정질 고체 형태로서:
    Figure 112021106970370-pct00082

    결정질 고체 형태는, 아래 표에 나타난 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 1 형태 III, 화합물 1 형태 XXVIII, 및 화합물 1 형태 XXX로부터 선택되거나, 화합물 1 형태 XXXI의 용매화물 결정질 고체 형태인, 화합물 1의 결정질 고체 형태:
    Figure 112021106970370-pct00083
    .
  4. 하기 화합물 1의 결정질 고체 형태로서:
    Figure 112021106970370-pct00084

    결정질 고체 형태는, 아래 표에 나타난 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 1 형태 III, 화합물 1 형태 XXVIII, 및 화합물 1 형태 XXX로부터 선택되거나, 화합물 1 형태 XXXI의 용매화물 결정질 고체 형태인, 화합물 1의 결정질 고체 형태:
    Figure 112021106970370-pct00085
    .
  5. 하기 화합물 1의 결정질 고체 형태로서:
    Figure 112021106970370-pct00086

    결정질 고체 형태는, 아래 표에 나타난 XRPD 패턴을 갖는, 화합물 1 형태 III, 화합물 1 형태 XXVIII, 및 화합물 1 형태 XXX로부터 선택되거나, 화합물 1 형태 XXXI의 용매화물 결정질 고체 형태인, 화합물 1의 결정질 고체 형태:
    Figure 112021106970370-pct00087

    [도 11]
    Figure 112021106970370-pct00088

    [도 16]
    Figure 112021106970370-pct00089

    [도 21]
    Figure 112021106970370-pct00090

    [도 26]
    Figure 112021106970370-pct00091
    .
  6. 치료적 유효 용량의 적어도 90 중량 퍼센트의 순도를 갖는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 1의 결정질 고체 형태 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물.
  7. 치료적 유효 용량의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화합물 1의 2 이상의 결정질 고체 형태들의 혼합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암 치료용 약제학적 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 암은 갑상선암, 위암, 식도암종, 신장암, 간암, 난소암종, 자궁경부암종, 대장암, 소장암, 뇌암, 폐암, 골암, 전립선 암종, 췌장 암종, 피부암, 골암, 림프종, 고형 종양, 호지킨병 또는 비호지킨 림프종으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 갑상선암은 수질 갑상선암이고, 신장암은 신장암종이고, 간암은 간세포암종이고, 뇌암은 성상세포 종양, 뇌교종, 거대세포 뇌교종, 신경교육종, 또는 희소돌기아교세포 성분을 가진 뇌교종이고, 폐암은 비소세포 폐암이고, 전립선 암종은 거세 내성 전립선암인, 약제학적 조성물.
  10. 하기를 포함하는 약제학적 제형:
    Figure 112021106970370-pct00092
    .
  11. 하기를 포함하는 약제학적 제형:
    Figure 112021106970370-pct00093
    .
  12. 하기를 포함하는 약제학적 제형:
    Figure 112021106970370-pct00094
    .
  13. 하기를 포함하는 약제학적 제형:
    Figure 112021106970370-pct00095
    .
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