JP2004514718A - 抗癌剤としての置換キノリン類 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式（Ｉａ）：
【化１】
［式中、ｎは０または１であり；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ７−から選択され、ここでＲ７は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ５はシアノ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の一つ以上のアルキル基で場合により置換されていてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；またはピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環であり；ここでこのピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、場合により一、二または三置換されていてもよい；
あるいは、Ｒ６は基：−Ｒ８−Ｘ−Ｒ９−であり、
ここでＲ８は、１〜６個の炭素原子の一つ以上のアルキル基で場合によりさらに置換されていてもよい３〜７個の炭素原子の二価シクロアルキルであるか；または二価のピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環であり；ここで、このピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、一つ以上の基で場合によりさらに置換されていてもよく；
ここで、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＣＨ２または−ＮＲ７’−から選択され、ここでＲ７’は、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、及び
Ｒ９は、基（ＣＨ２）ｍＲ１０であり、ここでｍは０または１〜３の整数であり、Ｒ１０は、１０個以下の炭素原子の場合により置換されたアリール若しくは場合により置換されたシクロアルキルであるか、またはＲ１０は、場合により置換された複素環若しくは任意の窒素含有環のＮ−オキシドであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素またはＣ１−３アルキルを表す）、または基：Ｒ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ［式中、ｘは０または１〜３の整数であり、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−、−ＮＲ１８−または−ＮＲ１８ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は、水素、場合により置換されたヒドロカルビル、または場合により置換されたヘテロサイクリルである］からなる群から選択され；
Ｒ３は、以下のもの：
（ｉ） 式：−Ｘ１−Ｒｘ−（ＯＨ）ｐ［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｘは、ヘテロ原子または複素環が場合により介在したアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖であり、ｐは１または２である］の基；
（ｉｉ） 式：Ｒ１３ａ−（ＣＨ２）ｙ−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ［式中、Ｒ１３ａは上記Ｒ１３に関する定義の通りであり、Ｘ１及びｘは上記定義の通りであり、ｙは０または１〜５の整数であり、ここで（ＣＨ２）ｙには場合によりＸ１基が介在する］の基；
（ｉｉｉ） 式：−Ｘ１−Ｒｙ−ＮＲｚ−Ｒｙ’−Ｓ−Ｒｙ”［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｙ、Ｒｙ’及びＲｙ”は、独立してアルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖から選択され、Ｒｚは水素またはアルキルであるか、あるいはＲｚとＲｙ”は一緒に結合して場合により置換された窒素と硫黄とを含有する環を形成する］の基；
（ｉｖ） 式：−Ｘ１−Ｒｘ’−（Ｃ３−６シクロアルキル）［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｘ’は、ヘテロ原子が場合により介在したアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖である；
式：−Ｘ１−Ｃ１−５アルキル［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｃ１−５アルキルは、クロロ及びシアノから独立して選択される一つ以上の置換基により置換される］の基；
（ｖ） 式：−Ｘ１−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＲ１８ＮＲ１８−Ｒ２０［式中、Ｒ１８は上記定義の通りであり、Ｒ２０は、水素またはＣ１−５アルコキシカルボニルである］の基；
（ｖｉ） 複素環から選択される］の化合物または、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物の製造プロセス、式（Ｉａ）の化合物の医薬組成物、及び式（Ｉａ）の化合物の有効量を投与することを含む癌の処置または予防法も提供する。
【化１】
［式中、ｎは０または１であり；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ７−から選択され、ここでＲ７は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ５はシアノ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の一つ以上のアルキル基で場合により置換されていてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；またはピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環であり；ここでこのピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、場合により一、二または三置換されていてもよい；
あるいは、Ｒ６は基：−Ｒ８−Ｘ−Ｒ９−であり、
ここでＲ８は、１〜６個の炭素原子の一つ以上のアルキル基で場合によりさらに置換されていてもよい３〜７個の炭素原子の二価シクロアルキルであるか；または二価のピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環であり；ここで、このピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、一つ以上の基で場合によりさらに置換されていてもよく；
ここで、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＣＨ２または−ＮＲ７’−から選択され、ここでＲ７’は、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、及び
Ｒ９は、基（ＣＨ２）ｍＲ１０であり、ここでｍは０または１〜３の整数であり、Ｒ１０は、１０個以下の炭素原子の場合により置換されたアリール若しくは場合により置換されたシクロアルキルであるか、またはＲ１０は、場合により置換された複素環若しくは任意の窒素含有環のＮ−オキシドであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は、独立して水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素またはＣ１−３アルキルを表す）、または基：Ｒ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ［式中、ｘは０または１〜３の整数であり、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−、−ＮＲ１８−または−ＮＲ１８ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は、水素、場合により置換されたヒドロカルビル、または場合により置換されたヘテロサイクリルである］からなる群から選択され；
Ｒ３は、以下のもの：
（ｉ） 式：−Ｘ１−Ｒｘ−（ＯＨ）ｐ［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｘは、ヘテロ原子または複素環が場合により介在したアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖であり、ｐは１または２である］の基；
（ｉｉ） 式：Ｒ１３ａ−（ＣＨ２）ｙ−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ［式中、Ｒ１３ａは上記Ｒ１３に関する定義の通りであり、Ｘ１及びｘは上記定義の通りであり、ｙは０または１〜５の整数であり、ここで（ＣＨ２）ｙには場合によりＸ１基が介在する］の基；
（ｉｉｉ） 式：−Ｘ１−Ｒｙ−ＮＲｚ−Ｒｙ’−Ｓ−Ｒｙ”［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｙ、Ｒｙ’及びＲｙ”は、独立してアルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖から選択され、Ｒｚは水素またはアルキルであるか、あるいはＲｚとＲｙ”は一緒に結合して場合により置換された窒素と硫黄とを含有する環を形成する］の基；
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式：−Ｘ１−Ｃ１−５アルキル［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｃ１−５アルキルは、クロロ及びシアノから独立して選択される一つ以上の置換基により置換される］の基；
（ｖ） 式：−Ｘ１−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＲ１８ＮＲ１８−Ｒ２０［式中、Ｒ１８は上記定義の通りであり、Ｒ２０は、水素またはＣ１−５アルコキシカルボニルである］の基；
（ｖｉ） 複素環から選択される］の化合物または、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
本発明は、式（Ｉａ）の化合物の製造プロセス、式（Ｉａ）の化合物の医薬組成物、及び式（Ｉａ）の化合物の有効量を投与することを含む癌の処置または予防法も提供する。
Description
【０００１】
本発明は、ある種の新規キノリン誘導体、並びに薬剤、特にＭＥＫ酵素などの特定のキナーゼ酵素の阻害剤としてのそれらの使用に関する。本発明の別の側面では、前記化合物を使用する癌などの増殖性疾患の処置方法及び医薬組成物も包含する。
【０００２】
癌は、細胞が無限に成長し***する疾患である。この無限成長は、種々のシグナル分子に応答して細胞の成長及び***を制御するために正常細胞によって利用される情報伝達経路での異常に起因する。正常細胞は、近くの細胞または組織から誘導された細胞外にある特異的なシグナル分子によって刺激されない限り、増殖しない。成長因子は、内因性酵素活性をもつ特異的なレセプターを介して細胞膜に結合する。これらのレセプターは、一連のシグナリングタンパク質を介して成長シグナルを細胞核に中継する。癌では、シグナル経路の多くの欠陥がはっきりしている。たとえば、癌細胞はそれ特有の成長因子を産生し、これが同種レセプターに結合して自己分泌ループとなるか、あるいはレセプターが突然変異または過発現して、増殖させるための多量の、連続したシグナルにつながることがある。さらに細胞成長のネガティブ・レギュレーターが失われてしまうことがある。
【０００３】
腫瘍遺伝子は、癌に関連する遺伝子であり、これは結合したグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）をグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）に加水分解する、密接に関連する小さなグアニンヌクレオチド結合タンパク質をコードする、レセプターチロシンキナーゼ類、セリン−トレオニンキナーゼ類、またはｒａｓ遺伝子などの下流のシグナリング分子などのシグナル経路成分の異状形をコードすることが多い。ｒａｓタンパク質は、これらがＧＴＰに結合しているときは細胞成長と形質転換との促進において活性で、これらがＧＤＰに結合しているときは非活性である。ｐ２１ｒａｓのトランスフォーミング突然変異体は、そのＧＴＰａｓｅ活性に欠陥があるので、活性なＧＴＰ結合状態のままになっている。このｒａｓ腫瘍遺伝子が特定の癌で重要な役割を担うことは公知であり、ヒトの癌全体の２０％を超えるケースの形成原因となっていることが知見されている。
【０００４】
リガンドによって活性化されると、成長因子レセプターなどの有糸***促進応答に結合した細胞表面レセプターが一連の反応を開始し、これによってｒａｓ上のグアニンヌクレオチド交換活性が活性化される。その活性ＧＴＰ−結合状態にあるとき、多くのタンパク質が細胞膜で直接ｒａｓと相互作用して、幾つかの別個の経路を介してシグナル伝達が生じる。最も良く特徴付けされたエフェクター・タンパク質は、ｒａｆ癌原遺伝子の産生物である。ｒａｆとｒａｓの相互作用は、細胞増殖の制御における重要な調節段階である。ｒａｆセリン−トレオニンキナーゼのｒａｓによって仲介された活性化が、順に、二重特異性（ｄｕａｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）ＭＥＫ（ＭＥＫ１及びＭＥＫ２）を活性化し、これは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（細胞外シグナル調節タンパク質キナーゼ、則ちＥＲＫ１及びＥＲＫ２として公知のＭＡＰＫ類）のすぐ上流のアクチベーターである。近年の報告では、ＭＥＫがＭＥＫキナーゼまたはＭＥＫＫ１及びＰＫＣなどの他の上流シグナルタンパク質によっても活性化されることがあると示されているが、今日まで、ＭＡＰＫ以外のＭＥＫの基質は同定されていない。活性化ＭＡＰＫは核の中で転座し蓄積し、そこでＥｌｋ−１及びＳａｐ１ａなどの転写因子をリン酸化且つ活性化することができ、ｃ−ｆｏｓなどの遺伝子の発現を促進する。
【０００５】
ｒａｓ−依存性ｒａｆ−ＭＥＫ−ＭＡＰＫカスケードは、細胞表面から核へ有糸***促進シグナルを伝達且つ増幅して、細胞発現や細胞の運命に変化をもたらす。このユビキタス経路は正常な細胞増殖では必須のようであり、この経路の構成的活性化は細胞の形質転換を誘発させるのに十分である。ｐ２１ｒａｓのトランスフォーミング突然変異体は構成的に活性であり、ｒａｆ、ＭＥＫ及びＭＡＰＫ活性と細胞の形質転換とを生じさせる。アンチセンスｒａｆ、優性ネガティブＭＥＫ突然変異体、または選択的阻害剤ＰＤ０９８０５９を使用してＭＥＫ活性を阻害すると、ｒａｓ−形質転換線維芽細胞の成長及び形態学的な形質転換をシャットダウンすることが示された。
【０００６】
ｒａｆ、ＭＥＫ、及びＭＡＰＫの活性化機序は、特異的なセリン、トレオニンまたはチロシン残基上のリン酸化を経る。活性化ｒａｆ及び他のキナーゼは、Ｓ２１８及びＳ２２２上のＭＥＫ１と、Ｓ２２２及びＳ２２６上のＭＥＫ２とをリン酸化する。これによってＭＥＫが活性化し、続いてＴ１９０及びＹ１９２上のＥＲＫ１と、Ｔ１８３及びＹ１８５上のＥＲＫ２とが二重特異性ＭＥＫによってリン酸化及び活性化する。ＭＥＫは多くのタンパク質キナーゼによって活性化し、活性ＭＡＰＫ類は転写因子と他のタンパク質キナーゼを含む多くの基質タンパク質をリン酸化及び活性化すると同時に、ＭＥＫはＭＡＰＫの特異的且つ唯一の活性剤のようであり、クロス・カスケード調節の中心として作用するのかもしれない。ＭＥＫ１とＭＥＫ２イソ形（ｉｓｏｆｏｒｍ）は異常な特異性を示し、且つ他の公知のＭＥＫファミリー構成員のどれにも存在しない触媒的サブドメインＩＸとＸとの間にプロリン・リッチ・インサート（ｐｒｏｌｉｎｅ−ｒｉｃｈ ｉｎｓｅｒｔ）も含有する。ＭＥＫと他のタンパク質キナーゼとの間のこのような違い並びに増殖的シグナリングにおけるＭＥＫの既知の役割は、増殖性疾患で使用するための治療薬として選択的ＭＥＫ阻害剤の発見且つ使用の可能性を示唆している。
【０００７】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／４３９６０号は、様々な３−シアノキノリン化合物と、癌の処置におけるこれらの使用について開示する。特定の化合物は上皮成長因子レセプターキナーゼとして示され、癌細胞の成長を阻害することが示されている。ＶＥＧＦなどの成長因子の作用を阻害する他のキノリン誘導体もＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／１３３５０号に記載されている。
【０００８】
同時係属出願のＰＣＴ／ＧＢ００／０１６９７号、ＰＣＴ／ＧＢ００／０１７０７号及びＰＣＴ／ＧＢ００／０１６９８号は、ＭＥＫのキナーゼ活性の阻害剤であるので、増殖性疾患、特に癌の処置で治療的に有効な効果をもち得る特定のキノリン誘導体について記載している。本出願人は、この種の特定の化合物、そのキノリン環の７−位の置換基で特定の特徴をもつものが、特に優れた結果をもたらすことを知見した。
【０００９】
本発明の第一の特徴により、式（Ｉ）：
【００１０】
【化８】
【００１１】
［式中、ｎは０または１であり；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ７−から選択され、ここでＲ７は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ５はシアノ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の一つ以上のアルキル基で場合により置換されていてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；またはピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環であり；ここで前記ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で場合により一、二または三置換されていてもよい；
あるいは、Ｒ６は基：−Ｒ８−Ｘ−Ｒ９−であり、
ここでＲ８は、１〜６個の炭素原子の一つ以上のアルキル基で場合によりさらに置換されていてもよい３〜７個の炭素原子の二価シクロアルキルであるか；または二価のピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環であり；ここで、前記ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノから選択される一つ以上の基で場合によりさらに置換されていてもよい；
ここで、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＣＨ２または−ＮＲ７’−から選択され、ここでＲ７’は、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、及び
Ｒ９は、基：（ＣＨ２）ｍＲ１０であり、ここでｍは０または１〜３の整数であり、Ｒ１０は、場合により置換されたアリール若しくは１０個以下の炭素原子の場合により置換されたシクロアルキルであるか、またはＲ１０は、場合により置換された複素環若しくは任意の窒素含有環のＮ−オキシドであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素またはＣ１−３アルキルを表す）、または基：Ｒ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ［式中、ｘは０または１〜３の整数であり、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は、水素、場合により置換されたヒドロカルビル、または場合により置換されたヘテロサイクリルである］から選択され；
Ｒ３は、以下のもの：
（ｉ） 式：−Ｘ１−Ｒｘ−（ＯＨ）ｐ［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｘは、ヘテロ原子または複素環が場合により介在したアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖であり、ｐは１または２である；
但し、Ｒｘがアルキレンであるとき、Ｒｘにはヘテロ原子または複素環が介在していなければならず、且つ少なくとも１個の（ＯＨ）ｐがＸ１と、介在するヘテロ原子または複素環との間のアルキレン鎖に位置している］の基；
（ｉｉ） 式：Ｒ１３ａ−Ｘ２０−（ＣＨ２）ｘ［式中、Ｒ１３ａは上記Ｒ１３に関する定義の通りであり、ｘは上記定義の通りであり、Ｘ２０は基：−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−または−ＮＲ１８−であり、ここでＲ１４、Ｒ１５及びＲ１８は上記定義の通りである；
但し、Ｒ１３ａはフェニルまたは場合により置換されたヘテロサイクリルから選択され、フェニル及び芳香族複素環に関する任意の置換基としては、Ｃ２−５アルケニル、ヒドロキシＣ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−５アルカノイル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルカノイルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルファニル、Ｃ１−５アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ１−５アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−５アルキルアミノ、グアニジノ、ニトロ、シアノＣ１−５アルキル及びアリールから選択され、非芳香族複素環の任意の置換基としては、さらにヒドロキシＣ１−５アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−５アルキル、Ｎ−Ｃ１−５アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲｚｚＲｚｚ’及び−ＮＲｚｚ”ＣＯＲｚｚ”’（式中、Ｒｚｚ、Ｒｚｚ’、Ｒｚｚ”及びＲｚｚ”’は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキルを表す）が挙げられる］の基；
（ｉｉｉ） 式：−Ｘ１−Ｒｙ−ＮＲｚ−Ｒｙ’−Ｓ−Ｒｙ”［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｙ、Ｒｙ’及びＲｙ”は独立して、アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖から選択され、Ｒｚは水素またはアルキルであるか、あるいはＲｚとＲｙ”は一緒に結合して場合により置換された窒素と硫黄とを含有する環を形成する；
但し、ＲｚとＲｙ”とが結合するとき、Ｒｙはアルケニルまたはアルキニル鎖であり、ＲｚとＲｙ”とが結合していないとき、Ｒｙ、Ｒｙ’及びＲｙ”の少なくとも一つはアルケニルまたはアルキニル鎖である］の基；または
（ｉｖ） 式：−Ｘ１−Ｒｘ’−（Ｃ４−６シクロアルキル）［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｘ’は、ヘテロ原子が場合により介在したアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖である；
但し、Ｒｘ’がアルキレンであり、且つヘテロ原子がＣ４−６シクロアルキルに隣接して介在しているとき、Ｃ４−６シクロアルキルはシクロペンチルもシクロヘキシルも含まない］の基から選択される］の化合物または、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明の第一の特徴のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ３は、群（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｖ）から選択される］、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供する。
【００１３】
本発明の第二の特徴により、式（Ｉａ）：
【００１４】
【化９】
【００１５】
［式中、
ｎは０または１であり；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ７−から選択され、ここでＲ７は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ５は、シアノ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の一つ以上のアルキル基で場合により置換されていてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；またはピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環であり；ここで前記ピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で場合により一、二または三置換されていてもよい；
あるいは、Ｒ６は基：−Ｒ８−Ｘ−Ｒ９−であり、
ここでＲ８は、１〜６個の炭素原子の一つ以上のアルキル基で場合によりさらに置換されていてもよい３〜７個の炭素原子の二価シクロアルキルであるか；または二価のピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環であり；ここで、前記ピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノから選択される一つ以上の基で場合によりさらに置換されていてもよい；
ここで、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＣＨ２または−ＮＲ７’−から選択され、ここでＲ７’は、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、及び
Ｒ９は、基：（ＣＨ２）ｍＲ１０であり、ここでｍは０または１〜３の整数であり、Ｒ１０は、場合により置換されたアリール若しくは１０個以下の炭素原子の場合により置換されたシクロアルキル環であるか、またはＲ１０は、場合により置換された複素環若しくは任意の窒素含有環のＮ−オキシドであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素またはＣ１−３アルキルを表す）、または基：Ｒ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ［式中、ｘは０または１〜３の整数であり、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−、−ＮＲ１８−または−ＮＲ１８ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は、水素、場合により置換されたヒドロカルビル、または場合により置換されたヘテロサイクリルである］から選択され；
Ｒ３は、以下のものから選択される：
（ｉ） 式：−Ｘ１−Ｒｘ−（ＯＨ）ｐ［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｘは、ヘテロ原子または複素環が場合により介在したアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖であり、ｐは１または２である；
但し、Ｒｘがアルキレンであるとき、Ｒｘにはヘテロ原子または複素環が介在していなければならず、且つ少なくとも１個の（ＯＨ）ｐはＸ１と、介在したヘテロ原子または複素環との間のアルキレン鎖に位置している］の基；
（ｉｉ） 式：Ｒ１３ａ−（ＣＨ２）ｙ−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ［式中、Ｒ１３ａは上記Ｒ１３に関する定義の通りであり、Ｘ１及びｘは上記定義の通りであり、ｙは０または１〜５の整数であり、ここで（ＣＨ２）ｙには場合によりＸ１基が介在し；
但し、Ｒ１３ａはフェニルまたは場合により置換されたヘテロサイクリルから選択され、フェニル及び芳香族複素環に関する任意の置換基としては、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−５アルカノイル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルカノイルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルファニル、Ｃ１−５アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−５アルキルアミノ、シアノＣ１−５アルキルから選択され、非芳香族環の任意の置換基としては、さらにヒドロキシＣ１−５アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−５アルキル、Ｎ−Ｃ１−５アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲｚｚＲｚｚ’及び−ＮＲｚｚ”ＣＯＲｚｚ”’（式中、Ｒｚｚ、Ｒｚｚ’、Ｒｚｚ”及びＲｚｚ”’は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキルを表す）が挙げられる］の基；
（ｉｉｉ） 式：−Ｘ１−Ｒｙ−ＮＲｚ−Ｒｙ’−Ｓ−Ｒｙ”［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｙ、Ｒｙ’及びＲｙ”は、独立してアルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖から選択され、Ｒｚは水素またはアルキルであるか、あるいはＲｚとＲｙ”は一緒になって場合により置換された窒素と硫黄とを含有する環を形成する；
但し、Ｒｙ、Ｒｙ’及びＲｙ”の少なくとも一つはアルケニル鎖またはアルキニル鎖である］の基；
（ｉｖ） 式：−Ｘ１−Ｒｘ’−（Ｃ３−６シクロアルキル）［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｘ’は、ヘテロ原子が場合により介在したアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖である；
但し、Ｒｘ’がアルキレンであり、且つヘテロ原子がＣ３−６シクロアルキルに隣接して介在しているとき、Ｃ３−６シクロアルキルにはシクロペンチルもシクロヘキシルも含まれない］の基；
（ｖ） 式：−Ｘ１−Ｃ１−５アルキル［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｃ１−５アルキルは、クロロ及びシアノから独立して選択される一つ以上の置換基で置換されている］の基；
（ｖｉ） 式：−Ｘ１−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＲ１８ＮＲ１８−Ｒ２０［式中、Ｒ１８は上記定義の通りであり、Ｒ２０は水素またはＣ１−５アルコキシカルボニルから選択される］の基；または
（ｖｉｉ） 複素環から選択される］の化合物または、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
本発明の第二の特徴のさらなる側面により、式（Ｉａ）の化合物［式中、Ｒ３は、群（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｖ）から選択される］、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【００１７】
本発明の第二の特徴のさらなる側面により、式（Ｉａ）の化合物［式中、Ｒ３は、群（ｉｉ）から選択され、Ｒ１３ａは、場合により置換されたヘテロサイクリルである］、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【００１８】
本発明の第二の特徴のさらなる側面により、式（Ｉａ）の化合物［式中、Ｒ３は、群（ｉｉ）から選択され、ｘは０であり、Ｒ１３ａは、場合により置換されたヘテロサイクリルである］、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【００１９】
本発明の第二の特徴のさらなる側面により、式（Ｉａ）の化合物［式中、Ｒ３は、群（ｉｉ）から選択され、ｘは０であり、Ｒ１３ａは、環ヘテロ原子を介して−（ＣＨ２）ｙ−に結合した場合により置換されたヘテロサイクリルであり、ヘテロサイクリルの上の任意の置換基としては、−（ＣＨ２）ｙ−に結合したヘテロ原子に隣接する環炭素原子に結合したＣ１−４アルキルまたはジ−Ｃ１−４アルキルが挙げられる］、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。Ｒ１３ａは、２，４−ジ−Ｃ１−４アルキルアゼチン−１−イル、２，５−ジ−Ｃ１−４アルキルピロリン−１−イルまたは２，６−ジ−Ｃ１−４アルキルピペリジン−１−イルが好ましい。より好ましくは、Ｒ１３ａは、２，５−ジメチルピロリン−１−イルまたは２，６−ジメチルピペリジン−１−イルである。
【００２０】
本明細書において、単独または接尾辞として使用する場合には、「アルキル」なる用語は、直鎖、分岐構造を包含する。他に記載しない限り、これらの基は、１０個以下、好ましくは６個以下、より好ましくは４個以下の炭素原子を含むことができる。同様に、「アルケニル」及び「アルキニル」なる用語は、たとえば２〜１０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含有する不飽和の直鎖または分岐構造を指すものとする。シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルなどの環式部分は、同様の性質であるが、少なくとも３個の炭素原子をもつ。「アルコキシ」などの用語は、当業界で理解されるようなアルキル基を含む。
【００２１】
「ハロ」または「ハロゲノ」なる用語としては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが挙げられる。アリール基としては、芳香族炭素環基、たとえばフェニル及びナフチルが挙げられる。「ヘテロサイクリル」または「複素環」なる用語としては、その少なくとも１個、好ましくはその１〜４個が酸素、硫黄または窒素などのヘテロ原子である、たとえば４〜２０個、好適には５〜８個の環原子を含有する、芳香族または非芳香族の環が挙げられる。かかる基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリルが挙げられる。非芳香族ヘテロサイクリル基の例としては、モルホリノ、ピペリジノ、アゼチジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジルが挙げられる。二環式環の場合には、これらは芳香族及び非芳香族部分を含むことができる。
【００２２】
「ヘテロアリール」なる用語は、芳香族的性質を持つ上記のような基を指すものとする。「アラルキル」なる用語は、ベンジルなどのアリール置換アルキル基を指すものとする。
【００２３】
本明細書中で使用する他の表現としては、炭素と水素原子とを含む任意構造を指す「ヒドロカルビル」が挙げられる。この部分は飽和であっても不飽和であってもよい。たとえばこれらはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくはシクロアルキニル、またはこれらの組合せであってもよい。
【００２４】
かかる組合せの例としては、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくはシクロアルキニルで置換されたアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアルコキシで置換されたアリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキニルが挙げられるが、他のものも予想される。
【００２５】
特に、ヒドロカルビル基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルが挙げられる。
【００２６】
ヒドロカルビル鎖中でヘテロ原子に関して使用される「介在した」なる用語は、その鎖が、その長さに沿った中間の位置、または鎖末端のいずれかに、硫黄、酸素または窒素などのヘテロ原子を含むことを意味する。
【００２７】
ヒドロカルビル鎖中で複素環に関して使用される「介在した」なる用語は、その鎖が、その長さに沿った中間の位置、または鎖末端のいずれかに、複素環を含むことを意味する。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容可能な塩としては、酸付加塩、たとえばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、並びにリン酸及び硫酸とで形成した塩が挙げられる。好ましい医薬的に許容可能な塩は、塩酸塩である。
【００２９】
従って、前記アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、カルボアルコキシ、カルボアルキル、アルカノイルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキル置換基のアルキル部分としては、直鎖並びに分岐炭素鎖の両方が挙げられる。Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル及びＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル置換基の前記シクロアルキル部分としては、単純な炭素環並びにアルキル置換基を含有する炭素環が挙げられる。前記アルケニル、アルケノイルオキシメチル、アルケニルオキシ、アルケニルスルホンアミド置換基の前記アルケニル部分は、直鎖並びに分岐炭素鎖と、一つ以上の不飽和部位とのいずれをも含む。前記アルキニル、アルキノイルオキシメチル、アルキニルスルホンアミド、アルキニルオキシ置換基の前記アルキニル部分としては、直鎖並びに分岐炭素鎖と、一つ以上の不飽和部位とのいずれをも含む。カルボキシは、−ＣＯ２Ｈ基として定義する。２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシは、−ＣＯ２Ｒ”基［式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である］として定義される。カルボアルキルは、−ＣＯＲ”基［式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である］として定義される。アルカノイルオキシは、−ＯＣＯＲ”基［式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である］として定義される。アルカノイルオキシメチルは、Ｒ”ＣＯ２ＣＨ２−基［式中、Ｒ”は１〜６個のアルキル基である］として定義される。アルコキシメチルは、Ｒ”ＯＣＨ２基［式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である］として定義される。アルキルスルフィニルは、Ｒ”ＳＯ−基［式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である］として定義される。アルキルスルホニルは、Ｒ”ＳＯ２−基［式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である］として定義される。アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドは、Ｒ”ＳＯ２ＮＨ−基［式中、Ｒ”は、それぞれ１〜６個の炭素原子のアルキル基、２〜６個の炭素原子のアルケニル基、または２〜６個の炭素原子のアルキニル基である］として定義される。Ｎ−アルキルカルバモイルは、Ｒ”ＮＨＣＯ−［式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である］として定義される。Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルは、Ｒ”Ｒ’ＮＣＯ−基［式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基であり、Ｒ’は１〜６個の炭素原子のアルキル基であり、Ｒ’とＲ”とは同一でも異なっていてもよい］として定義される。Ｘが置換されているとき、これが一、二または三置換であるのが好ましく、一置換であるのが最も好ましい。置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の少なくとも一つが水素であるのが好ましく、二つまたは三つが水素であるのが最も好ましい。アザシクロアルキル−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子上で直鎖または分岐鎖アルキル基が置換されている、窒素原子を含有する単環式複素環を指す。モルホリノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子上で直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されたモルホリン環である。ピペラジノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子の一つの上で、直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されたピペラジン環である。Ｎ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子の一つの上で直鎖または分岐鎖アルキル基で、且つ他の窒素原子の上で直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されたピペリジン環である。
【００３０】
任意の基がアルキル基を含むとき、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含むのが好ましく、１〜４個の炭素原子がより好ましく、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。任意の基がアルケニルまたはアルキニル部分を含むとき、前記アルケニルまたはアルキニル部分は２〜６個の炭素原子を含むのが好ましく、２〜４個の炭素原子がより好ましい。
【００３１】
本発明の化合物は不斉炭素を含むことができ、そのような場合、本発明の化合物は、ラセミ化合物と、それぞれＲエナンチオマーとＳエナンチオマーとを含み、二つ以上の不斉炭素が存在する場合には、それぞれのジアステレオマー、そのラセミ化合物と、それぞれのエナンチオマーとを含む。
【００３２】
Ｒ３が式：−Ｘ１−Ｒｘ−（ＯＨ）ｐ基であるとき、Ｘ１の好ましい例は、−Ｏ−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−または−ＮＲ１８−［式中、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１８は、上記定義の通りである］である。好ましくはＸ１は、−Ｏ−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ１８−から選択される。特にＸ１は、−Ｏ−である。Ｒｘの特定例としては、窒素などの少なくとも一つのヘテロ原子、または複素環、特に５〜６員の飽和複素環が介在するＣ２−６アルキレン鎖である。この環は、好適には少なくとも１〜３個、好ましくは窒素であるのが好適な１個のヘテロ原子を含有する。特には、複素環は飽和複素環である。ヒドロキシ基は、基Ｒｘのアルキレン部分または、存在する場合には、複素環に結合していてもよい。特に、これらの基は、式（ｉ）：
【００３３】
【化１０】
【００３４】
［式中、Ｘ１及びｐは上記定義の通りであり、Ｔは５または６員の窒素含有環であり、ｊは２、３、４または５であり、ｋは０、１、２または３である］の基である。Ｒｘは、窒素原子が介在しているか、またはヘテロ原子も複素環も介在しないのが好ましい。
【００３５】
アルキレン鎖Ｒｘに窒素原子が介在している場合、基：−ＮＲ７５−［式中、Ｒ７５は水素またはＣ１−４アルキル（場合により、ヒドロキシにより置換される）、特にＣ１−３アルキルまたはヒドロキシＣ１−３アルキルである］であるのが好適である。
【００３６】
Ｒ３が式：Ｒ１３ａ−Ｘ２０−（ＣＨ２）ｘの基であるとき、ｘは好適には０である。Ｒ１３ａの好ましい基は、複素環、好ましくは飽和複素環である。
【００３７】
Ｒ３がＲ１３ａ−（ＣＨ２）ｙ−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘの基であるとき、ｘは好適には０であり、ｙは１〜４の整数である。
【００３８】
Ｒ１３ａの好ましい基は、複素環、好ましくは飽和複素環である。好ましい飽和複素環は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−オキサゾリジニル、１，２，４−オキサジアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、１−オキソ−テトラヒドロチオフェニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから選択される。より好ましい飽和複素環は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−オキサゾリジニル、１，２，４−オキサジアゾリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソチオモルホリニルから選択される。好ましい芳香族ヘテロサイクリル環は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、チアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルから選択される。より好ましい芳香族ヘテロサイクリル環は、２，３−ジヒドロピロリル、イミダゾリルピラゾリル、１，３−チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、フラニル、２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル及びピリミジニルから選択される。好適には、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１８は、水素またはＣ１−３アルキルであり、好ましくは水素である。
【００３９】
Ｒ１３ａ上の好ましい置換基は、ニトロ、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−５アルカノイル、及びＣ１−５アルキルスルホニルから選択される。Ｒ１３ａ上のより好ましい置換基は、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−５アルカノイル及びＣ１−５アルキルスルホニルから選択される。Ｒ１３ａ上の最も好ましい置換基は、アセチル、メトキシエチル、メチルスルホニル及びエチルスルホニルから選択される。Ｒ１３ａ上の好ましい置換複素環は、２，６−ジメチルモルホリノ、４−メトキシエチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、３−メチルスルホニルピロリジン−１−イル及び４−エチルスルホニルピペラジン−１−イルから選択される。
【００４０】
Ｒ３に関する式：−Ｘ１−Ｒｙ−ＮＲｚ−Ｒｙ’−Ｓ−Ｒｙ”の基の特別な例としては、Ｘ１は−Ｏ−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−または−ＮＲ１８−であり、ここでＲ１４、Ｒ１５及びＲ１８は上記定義の通りである基がある。好ましくはＸ１は−Ｏ−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ１８−から選択される。特にＸ１は−Ｏ−である。好適にはＲｙは、Ｃ２−６アルケニレン基である。好適にはＲｙ”はＣ２−３アルキレン基である。好適にはＲｚは水素またはＣ１−３アルキルであり、特に水素である。
【００４１】
一つの態様において、基：−ＮＲｚ−Ｒｙ’−Ｓ−Ｒｙ”はチオモルホリン環である。
Ｒ３が式：−Ｘ１−Ｒｘ’−（Ｃ４−６シクロアルキル）の基または式：−Ｘ１−Ｒｘ’−（Ｃ３−６シクロアルキル）の基である場合、Ｘ１は、好適には−Ｏ−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−または−ＮＲ１８−であり、ここでＲ１４、Ｒ１５及びＲ１８は上記定義の通りである。好ましくはＸ１は−Ｏ−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ１８−から選択される。特にＸ１は−Ｏ−である。Ｒｘ’の特別な例は、少なくとも１個のヘテロ原子、特に基：−ＮＲ７５−［式中、Ｒ７５は上記定義の通りである］を好適に含むＣ２−５アルキレン基である。好適にはＣ４−６シクロアルキルはシクロプロピルである。
【００４２】
特にＲ１、Ｒ２及びＲ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、上記定義の通りである）、または基：Ｒ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ−［式中、ｘは０または１〜３の整数であり、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は、以下の２２種類の基：
１’） 非置換であってもよくまたは、ヒドロキシ、オキシラニル、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノ（Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルを含む）から選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル；
２’） −ＲａＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１９［式中、Ｘ２は−Ｏ−、または−ＮＲ２０−（式中、Ｒ２０は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ１９はＣ１−３アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２または−ＯＲ２３（式中、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、またはＣ１−５アルキル、ヒドロキシＣ１−５アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表す］；
３’） −ＲｂＸ３Ｒ２４［式中、Ｘ３は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ２６−、−ＳＯ２ＮＲ２７−、−ＮＲ２８ＳＯ２−または−ＮＲ２９−（式中、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ２４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、またはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環基を表し、Ｃ１−６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シクロプロピル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシから選択される１、２または３個の置換基を保持していてもよく、ここで環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇＤ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、ＤはＣ３−６シクロアルキル基またはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環基であり、ここで環式基はＣ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を保持していてもよい）から選択される１または２個の置換基を保持していてもよい］；
４’） −ＲｃＸ４Ｒｃ’Ｘ５Ｒ３０［式中、Ｘ４及びＸ５は同一または異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ３２−、−ＳＯ２ＮＲ３３−、−ＮＲ３４ＳＯ２−または−ＮＲ３５−（式中、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であり、Ｒ３０は、水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す］；
５’） ＲｄＲ３６［式中、Ｒ３６は、４〜６員のシクロアルキルまたは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ（炭素または窒素を介して結合した）飽和複素環であり、ここでシクロアルキルまたは複素環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６５Ｒ６６、−ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）Ｒ６８（式中、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７及びＲ６８は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、環Ｄは、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環から選択される環式基であり、この環式基はハロ及びＣ１−４アルキルから選択される一つ以上の基を保持することができる）から選択される１個または２個の置換基を保持していてもよい］；
６’） ＲｅＸ６Ｒ３７［式中、Ｘ６は直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３８ＣＯ−、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ３９−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ３９−、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−ＮＲ４１ＳＯ２−または−ＮＲ４２−（式中、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を持つ（炭素または窒素を介して結合した）５〜６員の芳香族複素環基水素であり、このピリドン、フェニルまたは芳香族複素環基は、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）Ｒ４６（式中、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇＤ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、ＤはＣ３−６シクロアルキル基、アリール、またはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環基から選択される環式基であり、ここで環式基はハロ及びＣ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を保持していてもよい）から選択される５個以下の置換基を保持していてもよい］；
７’） −ＲｆＲ３６（式中、Ｒ３６は上記（５’）の定義通りである）；
８’） −ＲｇＲ３６（式中、Ｒ３６は上記（５’）の定義通りである）；
９’） Ｘ７Ｒ４７［式中、Ｘ７は、−ＳＯ２−、−Ｏ−または−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９−（式中、Ｒ４８及びＲ４９は同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であり、Ｒ４７は、非置換であるか、またはヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−５アルキルを表す］；但し、Ｘ７が−ＳＯ２−であるとき、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｘ７が−Ｏ−であるとき、Ｘ１はカルボニルであり、Ｘ７が−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９であるとき、Ｘ１は−Ｏ−またはＮＲ１８である（式中、Ｒ４８、Ｒ４９及びＲ１８は、上記（６’）の定義通りである）；
１０’） −ＲｈＲ３７（式中、Ｒ３７は上記（６’）の定義通りである）；
１１’） −ＲｉＲ３７（式中、Ｒ３７は上記（６’）の定義通りである）；
１２’） −ＲｊＸ８Ｒ３７［式中、Ｘ８は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ５１−、−ＳＯ２ＮＲ５２−、−ＮＲ５３ＳＯ２−または−ＮＲ５４−（式中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は上記（６’）の定義通りである］；
１３’） −ＲｋＸ９Ｒ３７［式中、Ｘ９は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５６−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ５６−、−ＳＯ２ＮＲ５７−、−ＮＲ５８ＳＯ２−または−ＮＲ５９−（式中、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８及びＲ４９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は上記（６’）の定義通りである］；
１４’） −ＲｍＸ１０Ｒｍ’Ｒ３７［式中、Ｘ１０は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６０Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ６０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６１−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ６１−、−ＳＯ２ＮＲ６２−、−ＮＲ６３ＳＯ２−または−ＮＲ６４−（式中、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３及びＲ６４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は上記（６’）の定義通りである］；
１５’） Ｒ３６［式中、Ｒ３６は上記（５’）の定義通りである］；
１６’） −ＲｎＸ１０Ｒｎ’Ｒ３６［式中、Ｘ１０は上記（１４’）の定義通りであり、Ｒ３６は上記（５’）の定義通りである］；
１７’） −ＲｐＸ１０−Ｒｐ’Ｒ３７［式中、Ｘ１０は上記（１４’）の定義通りであり、Ｒ３７は上記（６’）の定義通りである］；
１８’） 非置換であってもよく、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される一つ以上の基により置換されていてもよいＣ２−５アルケニル；
１９’） 非置換であってもよく、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される一つ以上の基により置換されていてもよいＣ２−５アルキニル；
２０’） −ＲｔＸ１０Ｒｔ’Ｒ３６［式中、Ｘ１０は上記（１４’）の定義通りであり、Ｒ３６は上記（５’）の定義通りである］；
２１’） −ＲｕＸ１０Ｒｕ’Ｒ３６［式中、Ｘ１０は上記（１４’）の定義通りであり、Ｒ３６は上記（５’）の定義通りである］；
２２’） −ＲｖＸ６９（Ｒｖ’）ｑ（Ｘ１０）ｒＲ７０［式中、Ｘ１０は上記（１４’）の定義通りであり、ｑは０または１であり、ｒは０または１であり、Ｒ６９はＣ１−３アルキレン基または、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチレン、シクロヘキシレン若しくは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環基から選択される環式基であり、ここでＣ１−３アルキレン基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシから選択される１または２個の置換を保持していてもよく、この環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇＤ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、ＤはＣ３−６シクロアルキル基、アリールまたはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環基から選択される環式基であり、ここで環式基はハロ及びＣ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を保持していてもよい）から選択される１または２個の置換基を保持していてもよく、Ｒ７０は、水素、Ｃ１−３アルキルまたは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環基から選択される環式基であり、このＣ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルコキシから選択される１〜２個の置換基を保持することができ、この環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、環Ｄは、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環から選択される環式基であり、この環式基はハロ及びＣ１−４アルキルから選択される一つ以上の基を保持することができる）から選択される１または２個の置換基を保持してもよい；
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｍ、Ｒｍ’、Ｒｎ、Ｒｎ’、Ｒｐ’、Ｒｔ’、Ｒｕ’、Ｒｖ及びＲｖ’は独立して、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される一つ以上の置換基により場合により置換されたＣ１−８アルキレン基から選択され；及びＲｅは、さらに結合であってもよく；
Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｐ及びＲｔは独立して、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される一つ以上の置換基により場合により置換されたＣ２−８アルケニレン基から選択され；及びＲｔは、さらに結合であってもよく；
Ｒｇ、Ｒｋ及びＲｕは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される一つ以上の置換基により場合により置換されたＣ２−８アルキニレン基から選択され、但し、上記但し書きに従う］のいずれか一つである］から選択される。
【００４３】
一つの態様において、少なくとも一つの基Ｒ１、Ｒ２またはＲ４は、基：Ｒ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ−［式中、ｘは０または１〜３の整数であり、Ｘ１は、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−（式中、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、上記定義の通りである）である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４に関する特別な例は、基：−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１３［式中、Ｒ１３は上記定義の通りであり、特に式（６’）の基、たとえばベンジルである］である。
【００４４】
特に、少なくとも一つの基Ｒ１、Ｒ２またはＲ４は、式：Ｒ１３Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ−［式中、ｘは０または１〜３の整数であり、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は、以下の２２種類の基：
１”） オキシラニル、クロロまたはブロモから選択される一つ以上の基で置換されたＣ１−５アルキル；
２”） −Ｒａ’Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１９｛式中、Ｘ２及びＲ１９は、上記（２’）の定義通りであり、Ｒａ’は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される一つ以上の置換基で置換されたＣ１−８アルキレン基である｝；
３”） −ＲｂＸ３Ｒ２４｛式中、Ｒ２４は上記（３’）に定義した基のいずれかであり、Ｘ３は、−Ｃ（Ｏ）、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ２６（式中、Ｒ２５及びＲ２６は上記（３’）の定義通りである）であるか、あるいはＸ３は上記（３’）に定義した基のその他の基であり、Ｒ２４は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表し、ここで
（ａ）前記Ｃ３−６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シクロプロピル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１− ４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシから選択される１、２または３個の置換基を保持していてもよく；
（ｂ）ここで前記Ｃ１−３アルキル基は、前記Ｃ３−６アルキルと同様に置換されていてもよく、但し、シクロプロピル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシから選択される少なくとも一つの置換基を含む；
（ｃ）前記シクロプロピルまたはシクロブチルは、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇＤ［式中、ｆ、ｇ、Ｒｂ’及びＤは、上記定義の通りである］から選択される１または２個の置換基を保持していてもよい；
（ｄ）前記シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、同様に置換されていてもよく、但し、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇＤ［式中、ｆ、ｇ、Ｒｂ’及びＤは、上記定義の通りである］から選択される少なくとも一つの置換基を保持し；
あるいはＸ３及びＲ２４は、上記（３’）に定義の基のいずれかであり、ＲｂはＣ１−５アルキレン以外である］；
４”） −ＲｃＸ４Ｒｃ’Ｘ５Ｒ３０｛式中、Ｒｃ、Ｒｃ’及びＲ３０は、上記（４’）に定義の通りであり、Ｘ４及びＸ５は上記定義の通りであり、但し、これらの少なくとも一つは、Ｃ（Ｏ）、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ３２−［式中、Ｒ３１及びＲ３２は、上記（４’）に定義の通りである］から選択されるか、あるいはＸ４及びＸ５は、上記（４’）の定義の基のいずれかであり、Ｒ３０は、ヒドロキシＣ１−３アルキル若しくはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルであり、またはＲｃ及若しくはＲｃ’の少なくとも一つは、不飽和Ｃ１−５アルキレン基以外のものである｝；
５”） ＲｄＲ３６｛式中、Ｒｄは上記定義の通りであり、Ｒ３６は、４〜６員のシクロアルキルまたは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ（たとえば４〜７個の原子を含む炭素または窒素を介して結合した）飽和複素環であり、ここでシクロアルキルまたは複素環基は、上記（５’）に列記した１または２個の置換基を保持していてもよく、但し、Ｒ３６が５または６員の複素環であるとき、それぞれシアノ、シアノＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６５Ｒ６６、−ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）Ｒ６８（式中、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７及びＲ６８は、上記（５’）の定義通りである）及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆ、ｇ、Ｒｂ’及びＤは、上記定義通りである）から選択される少なくとも１個の置換基を保持し；Ｒ３６は、上記（５’）に定義の基のいずれかであり、ＲｄはＣ１−５アルキル以外のものである｝；
６”） ＲｅＸ６Ｒ３７｛式中、Ｒｅ及びＲ３７は、上記定義の基のいずれかであり、但し、Ｘ６は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）Ｏ−若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ３９−［式中、Ｒ３８及びＲ３９は、上記定義の通りである］を表すか、あるいはＸ６は、上記（６’）に列記した他の基であり、但しＲ３７は、ピリドン基、フェニル基またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ（炭素または窒素を介して結合した）５〜６員の芳香族複素環であり、ここでピリドン、フェニル若しくは芳香族複素環基は、上記（６’）に記載の通りに置換されており、但し、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、若しくは基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆ、ｇ、Ｒｂ’及びＤは、上記定義の通りである）から選択される少なくとも１個の置換基を保持するか、またはＲｅは、直接結合以外のもの若しくはＣ１−５アルキレン基以外のものである｝；
７”） −ＲｆＲ３６（式中、Ｒｆ及びＲ３６は上記（７’）の定義通りであり、但し、Ｒｆが非置換Ｃ２−６アルケニレンであるとき、Ｒ３６は上記（５”）の定義通りである）；
８”） −ＲｆＲ３６（式中、Ｒｇ及びＲ３６は上記（８’）の定義通りであり、但し、Ｒｇが非置換Ｃ２−６アルキニレンであるとき、Ｒ３６は上記（５”）の定義通りである）；
１０”） −ＲｈＲ３７［式中、Ｒｈ及びＲ３７は上記（１０’）の定義通りであり、但し、Ｒｈが非置換Ｃ２−６アルケニレンであるとき、Ｒ３７は、ピリドン基、フェニル基またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ（炭素または窒素を介して結合した）５〜６員の芳香族複素環であり、ここでピリドン、フェニルまたは芳香族複素環基は、上記（６’）に記載の通りに置換されており、但し、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、または基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆ、ｇ、Ｒｂ’及びＤは、上記定義の通りである）から選択される少なくとも一つの置換基を保持する｝；
１１”） −ＲｉＲ３７［式中、Ｒｉ及びＲ３７は上記（１１’）の定義通りであり、但し、Ｒｉが非置換Ｃ２−６アルキニレンであるとき、Ｒ３７は、ピリドン基、フェニル基またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ（炭素または窒素を介して結合した）５〜６員の芳香族複素環であり、ここでピリドン、フェニルまたは芳香族複素環基は、上記（６’）に記載の通りに置換されており、但し、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、または基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆ、ｇ、Ｒｂ’及びＤは、上記定義の通りである）から選択される少なくとも一つの置換基を保持する］；
１２”） −ＲｊＸ８Ｒ３７［式中、Ｒｊ及びＲ３７は上記（１２’）の定義通りであり、Ｘ８は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ５１−（式中、Ｒ５０及びＲ５１は上記（１２’）の定義通りである）であるか、あるいはＸ８は上記（１２’）に列記された他の基であり、Ｒ３７は、ピリドン基、フェニル基若しくはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ（炭素または窒素を介して結合した）５〜６員の芳香族複素環であり、ここでピリドン、フェニル若しくは芳香族複素環基は、上記（６’）に記載の通りに置換されており、但し、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、若しくは基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆ、ｇ、Ｒｂ’及びＤは、上記定義の通りである）から選択される少なくとも一つの置換基を保持するか、またはＲｊは非置換Ｃ２−５アルケニレン以外である］；
１３”） −ＲｋＸ９Ｒ３７［式中、Ｒｋ及びＲ３７は上記（１３’）の定義通りであり、Ｘ９は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｏ−若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ５６−（式中、Ｒ５５及びＲ５６は上記（１３’）の定義通りである）であるか、あるいはＸ９は上記（１３’）に列記された他の基であり、Ｒ３７は、ピリドン基、フェニル基若しくはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ（炭素または窒素を介して結合した）５〜６員の芳香族複素環であり、ここでピリドン、フェニル若しくは芳香族複素環基は、上記（６’）に記載の通りに置換されており、但し、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、若しくは基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆ、ｇ、Ｒｂ’及びＤは、上記定義の通りである）から選択される少なくとも一つの置換基を保持するか、またはＲｋは非置換Ｃ２−５アルキニレン以外である］；
１４”） −ＲｍＸ１０Ｒｍ’Ｒ３７［式中、Ｒｍ、Ｒｍ’及びＲ３７は上記（１４’）の定義通りであり、Ｘ１０は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６０Ｃ（Ｏ）Ｏ−若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ６１−（式中、Ｒ６０及びＲ６１は上記（１４’）の定義通りである）であるか、またはＸ１０は上記（１４’）に列記された他の基であり、Ｒ３７は、ピリドン基、フェニル基若しくはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ（炭素または窒素を介して結合した）５〜６員の芳香族複素環であり、ここでピリドン、フェニル若しくは芳香族複素環基は、上記（６’）に記載の通りに置換されており、但し、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、若しくは基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆ、ｇ、Ｒｂ’及びＤは、上記定義の通りである）から選択される少なくとも一つの置換基を保持するか、またはＲｍ若しくはＲｍ’の少なくとも一つは、非置換Ｃ２−５アルキニレン以外である］；
１５”） Ｒ３６［式中、Ｒ３６は上記（５’）の定義通りである］；
１６”） −ＲｎＸ１０Ｒｎ’Ｒ３６［式中、Ｒｎ、Ｒｎ’及びＸ３６は上記（１６’）の定義通りであり、Ｘ１０は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６０Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ６１−（式中、Ｒ６０及びＲ６１は上記（１４’）の定義通りである）であるか、あるいはＸ１０は上記（１４’）に列記された他の基であり、Ｒ３６は上記（５”）に定義の通りであり、またはＲｎ若しくはＲｎ’の少なくとも一つは、非置換Ｃ１−３アルキル以外である］；
１７”） −ＲｐＸ１０−Ｒｐ’Ｒ３７［式中、Ｘ１０は上記（１４’）の定義通りであり、Ｒｐ、Ｒｐ’及びＲ３７は上記（６’）の定義通りである］；
１８”） 非置換であってもよく、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される一つ以上の基により置換されていてもよいＣ２−５アルケニル；
１９”） 非置換であってもよく、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される一つ以上の基により置換されていてもよいＣ２−５アルキニル；
２０”） −ＲｔＸ１０Ｒｔ’Ｒ３６［式中、Ｘ１０は上記（１４’）の定義通りであり、Ｒ３６は上記（５’）の定義通りである］；
２１”） −ＲｕＸ１０Ｒｕ’Ｒ３６［式中、Ｘ１０は上記（１４’）の定義通りであり、Ｒ３６は上記（５’）の定義通りである］；及び
２２”） −ＲｖＸ６９（Ｒｖ’）ｑ（Ｘ１０）ｒＲ７０［式中、Ｘ１０は上記（１４’）の定義通りであり、ｑは０または１であり、ｒは０または１であり、Ｒ６９はＣ１−３アルキレン基または、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチレン、シクロヘキシレン若しくはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環基から選択される環式基であり、ここでＣ１−３アルキレン基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシから選択される１または２個の置換を保持していてもよく、この環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、環ＤはＣ３−６シクロアルキル基、アリールまたはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環基から選択される環式基であり、ここで環式基はハロ及びＣ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を保持していてもよい）から選択される１または２個の置換基を保持していてもよく、Ｒ７０は、水素、Ｃ１−３アルキルまたは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環基から選択される環式基であり、このＣ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１ −４アルコキシから選択される１〜２個の置換基を保持することができ、この環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ及び基：−（−Ｏ−）ｆＣ１−４アルキル環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、環Ｄは、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環から選択される環式基であり、この環式基はハロ及びＣ１−４アルキルから選択される一つ以上の置換基を保持することができる）から選択される１または２個の置換基を保持してもよい；
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｍ、Ｒｍ’、Ｒｎ、Ｒｎ’、Ｒｐ’、Ｒｔ’、Ｒｕ’、Ｒｖ及びＲｖ’は独立して、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される一つ以上の置換基により場合により置換されたＣ１−８アルキレン基から選択され；
Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｐ及びＲｔは独立して、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される一つ以上の置換基により場合により置換されたＣ２−８アルケニレン基から選択され；及びＲｔは、さらに結合であってもよく；及び
Ｒｇ、Ｒｋ、及びＲｕは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲノまたはアミノから選択される一つ以上の置換基により場合により置換されたＣ２−８アルキニレン基から選択される］のいずれか一つである］から選択される。
【００４５】
多くの場合において、そのような基が橋架基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｍ、Ｒｍ’、Ｒｎ、Ｒｎ’、Ｒｐ’、Ｒｔ’、Ｒｕ’、Ｒｖ、Ｒｖ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｐ、Ｒｔ、Ｒｇ、Ｒｋ、ＲｍまたはＲｕを含むのが好ましく、前記橋架基は、上記の如き置換基、特にヒドロキシ置換基を保持し、代謝をブロックする。
【００４６】
特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一つは、式：Ｘ１−Ｒ１３［式中、Ｒ１３は（３”）、（５”）、（１９”）または（２２”）に記載の如き基である］の基である。
【００４７】
この基が式３”の基であるとき、特に好適な基Ｒ２４は、シクロプロピルまたは、シクロプロピルで置換された任意のＣ１−６アルキル基である。好適には、この基において、Ｘ３は、基：ＮＲ２９（式中、Ｒ２９は上記３’の定義通りであり、特に水素である）である。
【００４８】
この基が式５”の基であるとき、特に好適な例としては、式中、Ｒ３６が飽和７−員の複素環であるか、あるいはＲ３６がモルホリン、ピペリジンまたはテトラヒドロピリジル環などの５または６員の複素環であって、Ｃ１−４アルカノイル、たとえばアセチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６５Ｒ６６−（式中、Ｒ６５及びＲ６６は、上記（５’）の定義通りであり、特に水素である）から選択される少なくとも一つの置換基を保持する化合物がある。
【００４９】
この基が式１９”の基であるとき、プロプ−２−イニルなどの不飽和アルキニル基であるのが好ましい。
【００５０】
この基が式２２”の基であるとき、Ｒ６９が、ピペリジニルなどの、１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環であるような基が好適である。好適にはＲ７０は水素またはＣ１−３アルキル、たとえばメチルである。好適には、Ｘ１０は酸素である。Ｒｖ及びＲｖ’は、好適には同一または異なり、Ｃ１−５アルキレン基、特にＣ２−３アルキレン基である。
【００５１】
一つの態様において、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ４の少なくとも一つは、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素またはＣ１−３アルキルを表す）、または−Ｒ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ［ここで、ｘは０〜３であり、Ｘ１は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（ここで、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は、以下の群：
１） 非置換であってもよいか、またはヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル；
２） Ｃ１−５アルキルＸ２ＣＯＲ１９［式中、Ｘ２は−Ｏ−または−ＮＲ２０−（ここで、Ｒ２０は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ１９は、−ＮＲ２１Ｒ２２または−ＯＲ２３−（ここで、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表す］；
３） Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ２４［ここで、Ｘ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２６−、−ＳＯ２ＮＲ２７−、−ＮＲ２８ＳＯ２−または−ＮＲ２９−（式中、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ２４は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環式基を表し、このＣ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシから選択される１または２個の置換基を保持してもよく、及びこの環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１または２個の置換基を保持してもよい］；
４） Ｃ１−５アルキルＸ４Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ３０［ここで、Ｘ４及びＸ５は、同一または異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３１ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３２−、−ＳＯ２ＮＲ３３−、−ＮＲ３４ＳＯ２−または−ＮＲ３５−（ここで、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であり、Ｒ３０は水素、またはＣ１−３アルキルを表す］；
５） Ｃ１−５アルキルＲ３６［ここで、Ｒ３６は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される、１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環式基であり、この複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１または２個の置換基を保持してもよい］；
６） （ＣＨ２）ｑＸ６Ｒ３７［ここで、ｑは０〜５の整数であり、Ｘ６は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３９−、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−ＮＲ４１ＳＯ２−または−ＮＲ４２−（ここで、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であり、Ｒ３７は、フェニル基、ピリドン基または、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ５若しくは６員の芳香族複素環基であり、ここでフェニル、ピリドンまたは芳香族複素環基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ４３Ｒ４４及び−ＮＲ４５ＣＯＲ４６（ここで、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）から選択される５個以下の置換基を保持してもよい］；
７） Ｃ２−６アルケニルＲ３６（ここで、Ｒ３６は上記定義通りである）；
８） Ｃ２−６アルキニルＲ３６（ここで、Ｒ３６は上記定義通りである）；
９） Ｘ７Ｒ４７［式中、Ｘ７は、−ＳＯ２−、−Ｏ−または−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９−（ここで、Ｒ４８及びＲ４９は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であり、Ｒ４７は、非置換であるか、またはヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−５アルキルを表し、但し、Ｘ７が−ＳＯ２−であるとき、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｘ７が−Ｏ−であるとき、Ｘ１はカルボニルであり、Ｘ７が−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９−であるとき、Ｘ１は−Ｏ−またはＮＲ１８（ここで、Ｒ４８、Ｒ４９及びＲ１８は、上記定義の通りである）である］；
１０） Ｃ２−６アルケニルＲ３７（ここで、Ｒ３７は上記定義通りである）；
１１） Ｃ２−６アルキニルＲ３７（ここで、Ｒ３７は上記定義通りである）；
１２） Ｃ２−６アルケニルＸ８Ｒ３７［ここで、Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５１−、−ＳＯ２ＮＲ５２−、−ＮＲ５３ＳＯ２−または−ＮＲ５４−（ここで、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は上記定義通りである］；
１３） Ｃ２−６アルキニルＸ９Ｒ３７［ここで、Ｘ９は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５６−、−ＳＯ２ＮＲ５７−、−ＮＲ５８ＳＯ２−または−ＮＲ５９−（ここで、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８及びＲ５９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は上記定義通りである］；
１４） Ｃ１−３アルキルＸ１０Ｃ１−３アルキルＲ３７［ここで、Ｘ１０は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６１−、−ＳＯ２ＮＲ６２−、−ＮＲ６３ＳＯ２−または−ＮＲ６４−（ここで、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３及びＲ６４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は上記定義通りである］；
１５） Ｒ３６［ここで、Ｒ３６は上記定義通りである］；及び
１６） Ｃ１−３アルキルＸ１０Ｃ１−３アルキルＲ３６［ここで、Ｘ１０及びＲ３６は、上記定義通りである］の一つから選択される］
からなる群から選択される構成員である。
【００５２】
好適には、Ｒ１及びＲ４は、水素である。
好適には、Ｒ２は、水素以外であり、特に上記定義の通り式：−Ｘ１−Ｒ１３の基である。
【００５３】
基Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ２またはＲ４に関して上記に定義した基のいずれかであってもよい。その他の基とは、水素またはＣ１−６アルコキシ、たとえばメトキシなどの小さな基であるのが好ましい。
【００５４】
本発明のさらなる特徴では、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２またはＲ４は、水素またはＲ３の定義内の基から選択され、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の定義内の基から選択され、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の少なくとも一つは水素ではない］を提供する。
【００５５】
好ましくは、Ｒ５はシアノである。
好適な基Ｙとしては、水素または−ＮＨ−であり、−ＮＨ−が最も好ましい。
【００５６】
特に、式（Ｉ）の化合物において、ｎは０である。
Ｒ６は基−Ｒ８−Ｘ−Ｒ９−であるのが好ましい。
【００５７】
好適には、Ｒ８はフェニルである。
好適には、Ｘは酸素または−ＮＨ−であり、最も好ましくは酸素である。
【００５８】
好適には、Ｒ９は上記定義の通り基Ｒ１０（式中、ｍは０である）である。
アリール、炭素環式基または複素環式基Ｒ１０に関する任意の置換基の例としては、ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−３アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−６アルケニルオキシ；Ｃ２−６アルキニルオキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−６アルキル、オキソまたはＣ１−６アルキルチオＣ１−６アルキルで場合により置換されたヘテロサイクリル；Ｃ（Ｏ）Ｒａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；Ｓ（Ｏ）ｄＲａ；ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ；Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）ｄＲｂ；Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；ＮＲａＳ（Ｏ）ｄＲｂまたはＮ（Ｓ（Ｏ）ｄＲｂ）Ｓ（Ｏ）ｄＲｃ（式中、ｄは０、１または２であり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロサイクリルから選択される）から選択される一つ以上の基が挙げられ、ここでＲ１０上の置換基に含まれる任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル部分は、それ自身が場合によりヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキシ；２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルまたはオキソで場合により置換されたヘテロサイクリル；Ｃ（Ｏ）Ｒｄ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ；ＮＲｄＲｅ；Ｓ（Ｏ）ｄＲｅ；ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ；Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ；ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆまたはＮＲｄＳ（Ｏ）ｅＲｅ［式中、ｅは０、１または２であり、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、独立して水素、またはヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキシ；２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルキル若しくはオキソで場合により置換されたヘテロサイクリル；Ｃ（Ｏ）Ｒｇ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ；ＮＲｇＲｈ；Ｓ（Ｏ）ｅＲｇ；ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｇ；Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ；ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉまたはＮＲｇＳ（Ｏ）ｅＲｈ（式中、ｅは上記定義の通りであり、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉは、独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたは、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されたヘテロサイクリルから選択される）から選択される一つ以上の基で場合により置換されたＣ１−６アルキルから選択される］から選択される一つ以上の基で置換されていてもよい。あるいは、隣接する原子の上の２個の置換基は結合して二環式系の第二の環を形成してもよく、ここでこの第二の環は場合により、Ｒ１０に関して列記した基の一つ以上で置換され、場合により一つ以上のヘテロ原子を含む。
【００５９】
幾つかの態様において、基Ｒ１０上の置換基は複合鎖である。従って、たとえば置換基は、式（ｉ）：
【００６０】
【化１１】
【００６１】
［式中、Ｘａ、Ｘｂ及びＸｃは、独立して、Ｘ１に関して上記に列記した基のいずれかから選択され、
Ｒ７０及びＲ７１は、独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレン基から選択され、そのいずれもがヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキシ；２〜７個のカルボアルコキシまたはＣ３−６シクロアルキルで場合により置換されていてもよく；
Ｒ７２は、水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル基であり、そのいずれもがヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキシ；Ｃ３−６シクロアルキル、特にシクロプロピル；または場合により置換された複素環基、特にＲ３６に関して上記に定義したような基で場合により置換されていてもよい；及び
ｑ及びｓは、独立して０または１である］の基などのヘテロ原子が場合により介在した置換アルキル鎖を含んでいてもよい。
【００６２】
Ｒ１０の上の置換基のさらなる例は、式（ｉｉ）：
【００６３】
【化１２】
【００６４】
［−Ｚ−は、直接結合または式（ｉｉｉ）：
【００６５】
【化１３】
【００６６】
の基であり、ここでＸ１２１、Ｘ１３１、Ｘ１４１及び各Ｘ１５１はそれぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７８１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７８１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ７９１−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ７９１−、−ＳＯ２ＮＲ８０１−、−ＮＲ８１１ＳＯ２−または−ＮＲ８２１−（式中、Ｒ７８１、Ｒ７９１、Ｒ８０１、Ｒ８１１及びＲ８２１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシで場合により置換されたＣ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）から選択され、Ｘ１３１、Ｘ１４１及びＸ１５１はそれぞれ、さらに直接結合であってもよく；
ｓ及びｓ’は０、１、２または３であり；
Ｒ７５１、Ｒ７６１及びＲ７７１は、独立してハロ及びヒドロキシにより場合により置換されたＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンから選択されるか、Ｒ７５１、Ｒ７６１及びＲ７７１はそれぞれ独立して直接結合であってもよい；
Ｒ１００は、場合により置換された二価の複素環基、Ｃ１−５アルキレン、または二価のＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１０１は、水素、アミノまたは、式（ｉｖ）：
【００６７】
【化１４】
【００６８】
の基であり、ここでＸ１６１、Ｘ１８１及びＸ１７１はそれぞれ独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８６１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８６１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ８７１−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ８７１−、−ＳＯ２ＮＲ８８１−、−ＮＲ８９１ＳＯ２−または−ＮＲ９０１−（式中、Ｒ８６１、Ｒ８７１、Ｒ８８１、Ｒ８９１及びＲ９０１はそれぞれ、独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）から選択され；
Ｒ８３１及びＲ８４１はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンから選択され；
Ｒ８５１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルから選択され、及び
ｔは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３である］の基である。
【００６９】
幾つかの態様において、Ｒ１０は、１または２個の酸素原子を含有する複素環である。基Ｒ１０の特別な例としては、フェニルまたは３〜８個、好ましくは６個の炭素原子のシクロアルキルがあり、これはそのアルファ位置で置換されている。しかしながら、Ｒ１０は置換フェニルであるのが好ましい。
【００７０】
好ましくは、Ｒ１０は、場合により置換されたアルコキシ基で置換されており、ここで置換基は上記定義の通りである。たとえば、Ｒ１０は、アルファ（オルト位置）でメトキシ、−ＯＣＨ２（Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２）ｆＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ７３）により置換されたフェニルであり、ここでｆは０または１であり、Ｒ７３はＣ１−４アルキル（たとえばメチル）またはＣ３−６シクロアルキル（たとえばシクロプロピル）である。
【００７１】
複素環Ｒ１０の例としては、３〜７員の環が挙げられ、そのうちの２個以下は酸素原子であってもよい。そのような基としては、
【００７２】
【化１５】
【００７３】
［式中、Ｒ６５はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、特にメチルである］が挙げられる。そのような化合物において、Ｒ９のｍは好適には、１、２または３である。
【００７４】
複素環基Ｒ１０の他の例としては、ピリジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサジアゾールが挙げられる。
【００７５】
基Ｒ１０の特別な例としては、二価のフェニル、ピリジルまたはＣ３−８シクロアルキルが挙げられる。しかしながら、Ｒ１０は場合により置換されたフェニレンであるのが最も好ましい。Ｒ１００は、二価のＣ１−２アルキレンまたは二価のＣ３−４シクロアルキル、ピリジル、もしくはピロリジニルまたはフェニレンから選択される基であるのが好ましい。
【００７６】
好ましい態様において、Ｒ８とＲ１０とは両方ともフェニレンであり、Ｙは−ＮＨであり、Ｘは酸素であり、ｎ、ｍ及びｐは全て０である。
【００７７】
好ましくは、Ｒ１０１は水素である。
Ｒ１００及びＲ１０の好適なさらなる置換基としては、ピリジル、ピリミジニル及びフェニル基Ｒ８に関して上記列記したものが挙げられる。Ｒ１０の特に好ましい置換基は、フルオロである。
【００７８】
上記定義の式（ｉ）内の変数の好適な例としては、以下の通りである：
Ｘ１２は、好適には−Ｏ−である；
Ｒ７５は、好適にはＣ１−６アルキレンであり、好ましくは基：−Ｃ（ＲＡＲＢ）−（式中、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びハロから選択され、最も好ましくは両方ともＣ１アルキルまたはフルオロのどちらかである）である。
【００７９】
Ｒ７６及びＲ７７は、好適には同一または異なり、好ましくは独立してＣ１−６アルキレンから選択され、特にメチレン基及び直接結合である。最も好ましくは、Ｒ７７は直接結合である。
【００８０】
Ｘ１３は、好ましくは基：−ＣＯＮＲ７９−または−ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）−であり、最も好ましくは基：−ＣＯＮＲ７９−（式中、Ｒ７８及びＲ７９は、水素またはＣ１−３アルキルから選択され、より好ましくは水素である）である；
Ｘ１４は、好適には−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＲ７９−（式中、Ｒ７８及びＲ７９は、水素またはＣ１−３アルキルから選択され、好ましくは水素または直接結合である）である；
ｓ、ｑ及びｐは、全て０であるのが好ましい。
【００８１】
Ｚが式（ｉ）の基であるとき、特に好ましい基は、
【００８２】
【化１６】
【００８３】
（式中、Ｒ７９１、Ｒ８２１は好ましくは上記定義の通りであり、好ましくはメチルまたは水素であり、最も好ましくは水素である）から選択される。
【００８４】
あるいは、Ｚは直接結合であるのが好ましい。
好適な複素環基Ｒ１００の例としては、４個以下、好ましくは３個以下のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族環がある。非芳香族基Ｒ１００の特別な例は、炭素または窒素を介して、好ましくは窒素原子により結合したピペラジンまたはモルホリンまたはピペリジンであり、芳香族基の例としてはオキサジアゾールがある。
【００８５】
Ｚが式（ｉｉｉ）の基であるとき、Ｒ１００は、単純なＣ１−６アルキル基、たとえばメチルにより置換されていてもよい。しかしながら、Ｚが直接結合であるとき、環Ｒ１００上に存在するにはより複雑な置換基が必要となる。そのような場合、式（ｉｖ）の基の中の少なくとも一つの基Ｘ１６１、Ｘ１７１またはＸ１８１、好ましくは少なくともＸ１８１は、直接結合以外のものである。好ましくは少なくとも一つのそのような基、最も好ましくはＸ１８１は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００８６】
Ｒ１０の好適な置換基としては、ピリジル、ピリミジニル及びフェニル基Ｒ６に関して上記列記したものが挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物の好ましいサブグループは、式（Ｉ）または式（Ｉａ）［式中、Ｒ１及びＲ４はそれぞれ水素であり；Ｒ２はＣ１−５アルコキシであり；Ｒ３は基（ｉ）または基（ｉｉ）から選択され；Ｒ５はシアノであり；Ｙは−ＮＨ−であり；ｎは０であり；Ｒ６は式：−Ｒ８−Ｘ−Ｒ９の基であり；Ｒ８は、ハロゲノ、好ましくはフルオロで場合により置換された二価のフェニル環であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｒ９は基：（ＣＨ２）ｍＲ１０であり；ｍは０であり；及びＲ１０は場合により置換されたフェニルである］の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含む。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましいサブグループは、式（ＩＩ）：
【００８９】
【化１７】
【００９０】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記定義の通りであり、Ｒ６６は、場合により置換されたＣ１−６アルキル、特にメチルであり、Ｒ６７は、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノから選択される］の化合物である。
【００９１】
好適には、Ｒ６６はＣ１−６アルキル、たとえばメチルである。しかしながら、置換Ｃ１−４アルキル基であるのが好ましく、ここで置換基としては、ヒドロキシ、ＮＲｄＲｅ、Ｓ（Ｏ）ｅＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｅＲｅ［式中、ｅ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは上記定義の通りである］から選択される。
【００９２】
特に、Ｒ６６は、基：−ＣＨ２（Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ７３）［式中、ｐ及びＲ７３は上記定義の通りである］である。
【００９３】
好ましくは、Ｒ６７は水素である。
本発明の化合物のさらなる群は、式（ＩＩＩ）：
【００９４】
【化１８】
【００９５】
［式中、Ｒ１３０は上記定義の式（ｉ）の群であり、好ましくは、−ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）−Ｒ９−Ｒ６、−ＮＲ８２−Ｒ１００−Ｒ１０１及び、Ｃ１−４アルコキシル；水素またはハロ、特にフルオロから選択され、ここでＲ７８、Ｒ８２、Ｒ１００及びＲ１０１は上記定義の通りであり、Ｒ１３１は、水素またはハロ、特にフルオロであり；及びＲ１３２はＣ１−４アルコキシである］の化合物及びその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、または溶媒和物である。
【００９６】
本発明の化合物の好ましい群は、
７−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］−７−（３−モルホリン−４−イル−２−オキソプロポキシ）キノリン−３−カルボニトリル；
６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］−７−（２−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソプロポキシ］−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；及び
７−［３−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）（メチル）アミノ］プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル並びに、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物を含む。
【００９７】
本発明の化合物のさらに好ましい群は、
７−（３−アゼチジン−１−イル−２−オキソプロポキシ）−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
６−メトキシ−７−［３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］−７−［３−［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル；及び
７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］−４−［［２−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）フェニル］アミノ］−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］−４−［［２−フルオロ−４−（イソチアゾール−３−イルオキシ）フェニル］アミノ］−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；
２−［２−［４−（［３−シアノ−７−［３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］アミノ）フェノキシ］フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド；及び
７−［３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；並びにその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物を含む。
【００９８】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特別な例を、表１、２、３及び４に列記する。
【００９９】
【表１】
【０１００】
【表２】
【０１０１】
【化１９】
【０１０２】
【表３】
【０１０３】
【表４】
【０１０４】
【表５】
【０１０５】
【表６】
【０１０６】
【表７】
【０１０７】
【表８】
【０１０８】
【表９】
【０１０９】
【表１０】
【０１１０】
【表１１】
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【０１１２】
【化２０】
【０１１３】
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’は、式（Ｉ）に定義するＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４またはその前駆体をそれぞれ表し、Ｒ５は、式（Ｉ）に関する定義の通りであり、Ｚ’は離脱基である］の化合物と、式（ＩＶ）：
【０１１４】
【化２１】
【０１１５】
［式中、Ｙ及びｎは、式（Ｉ）に関する定義の通りであり、Ｒ６’は式（Ｉ）に定義の基Ｒ６またはその前駆体である］の化合物とを反応させ、その後必要によりまたは所望により、前駆体基Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ６’を式Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６の基にそれぞれ転換させるか、または基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６を別のそのような基に転換させることにより、好適に製造する。
【０１１６】
Ｚ’に関する好適な離脱基としては、ハロゲン、たとえばブロモ若しくはクロロ、またはメシレート若しくはトシレート基、または置換フェノキシ基が挙げられる。
【０１１７】
本反応は、好適にはアルコールなどの有機溶媒、たとえばプロパノールまたはシクロヘキサノール中で、高温、たとえば５０〜１５０℃（たとえば約１０５℃）で実施する。
【０１１８】
前駆体基Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’が式Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の基に、または基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が別のそのような基に転換される転換反応は、以後概説する慣用の化学反応を使用して実施することができる。特別な前駆体基Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’は、式：Ｒ１３’−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ（式中、ｘ及びＸ１は上記定義の通りであり、Ｒ１３’はフルオロ以外のハロ、特にクロロまたはブロモで置換されているＣ１−５アルキルである）の基である。クロロまたはブロモ基は、請求項１に関して定義したような他の多くの基Ｒ１３に容易に転換させることができる。
【０１１９】
基Ｒ６を含む同様の転換反応は、慣用の化学反応を使用して実施することができる。たとえば、基Ｒ６の中の基Ｒ１０上の置換基は、酸をエステルまたはアミドなどに変化させることによって変えることができる。あるいは、式（Ｉ）（式中、Ｒ６は、基−Ｒ８−Ｘ−Ｒ９である）の化合物は、式（Ｖ）：
【０１２０】
【化２２】
【０１２１】
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’は、式（ＩＩＩ）に関して定義した通りであり、Ｒ８、Ｘ、Ｙ及びｎは、式（Ｉ）に関して定義した通りである］の化合物と、式（ＶＩ）：
【０１２２】
【化２３】
【０１２３】
［式中、Ｒ９’は、式（Ｉ）に定義した基Ｒ９またはその前駆体であり、Ｚ”は離脱基である］の化合物と反応させ；その後必要によりまたは所望により、前駆体基Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ９’を式Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ９の基にそれぞれ転換するか、または基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ９を別のそのような基に転換させることにより製造する。Ｚ”の好適な離脱基としてはハロゲン、たとえばブロモ若しくはクロロ、またはメシレート若しくはトシレート基が挙げられる。
【０１２４】
本反応は、高温、たとえば４０〜１２０℃、たとえば約８０℃で、ＤＭＦなどの有機溶媒中で好適に実施する。転換反応は従来のものであり、文献情報から得ることができる。
【０１２５】
式（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の化合物は公知化合物であるか、またはＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／４３９６０号及び同ＷＯ９８／１３３５０号に記載の如き慣用法により公知化合物から製造することができる。
【０１２６】
式（ＩＶ）の化合物は、公知化合物（［たとえばＲｅｖ． Ｃｈｉｍ． （Ｂｕｃｈａｒｅｓｔ）（１９８８年），３９巻（６），４７７〜８２頁及び東ドイツ特許ＤＤ１１０６５１号：７４．０１．０５参照］であるか、または慣用法を使用して公知化合物から製造することができる。たとえば、ＹがＮＨであるとき、式（ＩＶ）の化合物は、好適には、式（ＶＩＩ）：
【０１２７】
【化２４】
【０１２８】
［式中、Ｘ、Ｒ８、Ｒ９’及びｎは上記定義の通りである］の化合物の還元により製造する。慣用の化学反応を利用して式（ＶＩＩ）または（ＩＶ）の段階で前駆体基Ｒ９’を基Ｒ９に、または基Ｒ９を他の基に転換させると都合がよい。
【０１２９】
式（ＶＩ）の化合物も公知化合物であるか、または慣用法により公知化合物から製造することができる。
【０１３０】
本発明の化合物は、ＭＥＫ酵素活性の阻害に有用であり、増殖性疾患の処置で使用することができる。これらは、医薬的に許容可能なキャリヤと組み合わせて、医薬組成物の形態であるのが好適である。そのような組成物は本発明のさらなる側面を形成する。
【０１３１】
本発明の組成物は、経口用途（たとえば、錠剤、ロゼンジ、硬質若しくは軟質カプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルション、分散可能な粉末若しくは粒状物、シロップ若しくはエリキシル）、局所用途（たとえば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液）、吸入による投与（たとえば、微粉末若しくは液体エーロゾルとして）、吸入による投与（たとえば、微粉末）または非経口投与（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内若しくは筋肉内投与用の滅菌水性若しくは油性溶液として、または直腸投与用の坐薬として）に好適な形態にすることができる。
【０１３２】
本発明の組成物は、当業界で公知の慣用の医薬賦形剤を使用する慣用法により得ることができる。このように、経口用途用の組成物は、たとえば、１種以上の着色剤、甘味料、フレーバー化剤及び／または防腐剤を含むことができる。
【０１３３】
錠剤を製造するための好適な医薬的に許容可能な賦形剤としては、たとえば不活性希釈剤、たとえばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム；造粒剤及び崩壊剤、たとえばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、たとえばスターチ；潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；防腐剤、たとえばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、及び抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸が挙げられる。胃腸管内での崩壊やそれに続く活性成分の吸収を調節するあるいはその安定性及び／または外観を改良するために、当業界で公知の慣用のコーティング剤やコーティング方法を使用して、錠剤をコーティングしてもよいしコーティングしなくてもよい。
【０１３４】
経口用途用の組成物は、活性成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセル、または活性成分を水または油、たとえばピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブオイルと混合した軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【０１３５】
水性懸濁液は通常、一種以上の懸濁化剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム；分散剤または湿潤剤、たとえばレシチンまたは、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（たとえば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコール類との縮合生成物（たとえばヘプタデカエチレンオキシエタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導した部分エステルとの縮合生成物（たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコール類との縮合生成物（たとえばヘプタデカエチレンオキシエタノール）、または脂肪酸及びヘキシトールから誘導した部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、または脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導した部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート）と一緒に微粉化形の活性成分を含有する。この水性懸濁液は、一種以上の防腐剤（たとえばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）、着色剤、フレーバー化剤、及び／または甘味料（たとえば蔗糖、サッカリンまたはアスパルテーム）も含むことができる。
【０１３６】
油性懸濁液は、植物油（たとえば落花生油、オリーブ油、ごま油またはココヤシ油）中、または鉱物油（たとえば液体パラフィン）中に活性成分を懸濁させることによって製造することができる。この油性懸濁液は、増粘剤（たとえば蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコール）も含むことができる。上記の如き甘味料及びフレーバー化剤を添加して美味な経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）を添加して貯蔵することができる。
【０１３７】
水を添加することによって水性懸濁液の製造に好適な分散可能な粉末または顆粒は通常、分散剤または湿潤剤、懸濁剤と一種以上の防腐剤と一緒に活性成分を含む。好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤としては、上記のものが挙げられる。追加の賦形剤、たとえば甘味料、フレーバー化剤及び着色剤も配合することができる。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、水中油形エマルションの形態であってもよい。この油性相は植物油（たとえばオリーブ油若しくは落花生油）、または鉱物油（たとえば液体パラフィン）あるいはこれらの任意のものの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、たとえば、天然ゴム（たとえばアカシアガム若しくはトラガカントゴム）、天然リン脂質（たとえば大豆、レシチン）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導したエステル類または部分エステル類（たとえばソルビタンモノオレエート類）及びこの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であってもよい。このエマルションは甘味料、フレーバー化剤及び防腐剤を含んでいてもよい。
【０１３９】
シロップ及びエリキシルは、甘味料（たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたは蔗糖）と一緒に配合することができ、緩和薬、防腐剤、フレーバー化剤及び／または着色剤も含むことができる。
【０１４０】
本医薬組成物は、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であることができ、これは上記の一種以上の好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知方法に従って配合することができる。滅菌の注射用製剤は、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。
【０１４１】
坐薬製剤は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であるので直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と、本活性成分と、を混合することにより製造することができる。好適な賦形剤としては、たとえばココアバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４２】
局所製剤（たとえばクリーム、軟膏、ゲル及び水性または油性溶液または懸濁液）は、通常、当業界で公知の慣用法を使用して、慣用の局所的に適用可能なビヒクルまたは希釈剤を使用して活性成分を配合することによって得ることができる。
【０１４３】
吸入によって適用するための組成物は、たとえば３０μまたはそれよりずっと小さい平均径の粒子を含有する微粉末の形態であってもよく、その粉末それ自体は活性成分を単独で含むか一種以上の生理的に許容可能なキャリヤ（たとえばラクトース）で希釈されている。次いで吸入用粉末は、たとえば公知の薬剤ナトリウムクロモグリケート（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）の吸入で使用するような、ターボ吸入器で使用するための活性成分１〜５０ｍｇを含有するカプセル内に都合良くは保持される。
【０１４４】
吸入により投与するための組成物は、微粉末化固体を含有するエーロゾルまたは液滴として活性成分を分散させるように準備した慣用の加圧エーロゾルの形態であってもよい。慣用のエーロゾル噴射剤（たとえば揮発性フッ素化炭化水素類または炭化水素類）を使用し、このエーロゾル装置は計量した活性成分を分配するように都合良く配置される。
【０１４５】
製剤に関する詳細な情報に関しては、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５巻、２５．２章（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９９０年を参照されたい。
【０１４６】
一剤形を製造するために一種以上の賦形剤と混合する活性成分の量は、特定の投与経路及び処置すべき対象に依存して必然的に変動する。たとえば、ヒトへの経口投与用の製剤は、通常、たとえば、全組成物の重量の約５〜約９８パーセントを変動し得る好適且つ慣用量の賦形剤と一緒にコンパウンディングした活性剤０．５ｍｇ〜２ｇを含む。単位剤形は通常、活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。投与経路及び用量レジメの詳細な情報に関しては、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５巻、２５．３章（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９９０年を参照されたい。
【０１４７】
式Ｉの化合物の治療目的または予防目的に関する投薬量のサイズは、薬剤の公知の原理に従って、症状の性質及び重篤度、動物または患者の年齢及び性別並びに投与経路に依存して当然のことながら変動する。上記の如く、式Ｉの化合物は、ＭＥＫ酵素の作用が単独でまたは一部原因となっている疾患または症状を処置するのに有用である。
【０１４８】
治療目的または予防目的で式Ｉの化合物を使用する際、通常、投与量を分割しなければならない場合、体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲で一日の投与量となるように投与する。通常、非経口経路を使用する場合、低用量を投与する。従って、たとえば静脈内投与の場合、たとえば０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／体重ｋｇの範囲の用量を通常使用する。同様に、吸入投与の場合、たとえば０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／体重ｋｇの範囲の用量を使用する。しかしながら、経口投与が好ましい。
【０１４９】
さらなる側面において、本発明は、上記の如き式（Ｉ）の化合物、または上記の如き医薬組成物を投与することによる、増殖性疾患の処置方法を提供する。
【０１５０】
さらに本発明のさらなる側面は、ＭＥＫ酵素活性の阻害において使用するための薬剤の製造、特に、癌などの増殖性疾患の処置用の薬剤の製造における、上記定義の如き式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１５１】
本発明のさらなる側面により、ヒトまたは動物の身体を治療により処置する方法で使用するための、上記定義の如き式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１５２】
我々は、本発明の化合物が、ＭＡＰＫ経路の阻害、特にＭＥＫ酵素の阻害によって得られると思われる強力な抗腫瘍活性をもつことを知見した。
従って、本発明の化合物は、抗増殖剤として有用である。
【０１５３】
かくして、本発明のこの側面に従い、充実性腫瘍疾患の封じ込め及び／または処置における抗増殖剤として使用するための薬剤の製造における、上記定義の如き式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１５４】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従い、充実性腫瘍疾患の封じ込め及び／または処置の必要な温血動物、たとえばヒトに、上記定義の如き式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍疾患の封じ込め及び／または処置により抗腫瘍効果を生じさせるための方法を提供する。
【０１５５】
本発明のさらなる側面に従い、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍疾患の予防または処置において使用する薬剤の製造における、上記定義の如き式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１５６】
本発明のさらなる特徴により、充実性腫瘍疾患の予防または処置の必要な温血動物、たとえばヒトに、上記定義の如き式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、かかる処置の必要な温血動物、たとえばヒトにおける充実性腫瘍疾患の予防または処置方法を提供する。
【０１５７】
本発明のさらなる側面に従って、ＭＥＫ酵素の阻害に感受性の腫瘍の予防または処置において使用する薬剤の製造における、上記定義の如き式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１５８】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従い、上記定義の如き式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の有効量を動物に投与することを含む、ＭＥＫ酵素の阻害に感受性である腫瘍の予防または処置方法を提供する。
【０１５９】
上記定義の抗増殖処置は、単独の治療として適用することができ、あるいは本発明の化合物に加えて、慣用の外科手術または放射線療法または化学療法を含むことができる。そのような化学療法としては、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの一つ以上を含むことができる：
（ｉ） 抗浸潤剤［たとえば、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）などのメタロプロテイナーゼ阻害剤及び、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン・アクチベータ・レセプター機能の阻害剤］；
（ｉｉ） 医療腫瘍学で使用されるような他の抗増殖性薬または抗新生物薬及びそれらの組合せ、たとえばアルキル化剤（たとえばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソウレア類）；代謝拮抗物質［たとえば葉酸代謝拮抗薬、たとえば５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、メトトレキセート、チトシンアラビノシド及びヒドロキシウレア、またはたとえば、欧州特許出願第５６２７３４号に開示されているような好ましい代謝拮抗物質の一つ、たとえば（２Ｓ）−２−［ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−［２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド］−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸］；抗腫瘍抗生物質（たとえば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミスラマイシンなどのアントラサイクリン類）；抗有糸***薬（たとえばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどのアルカロイド類並びに、タキソール及びタキソテールなどのタキソイド類）；トポイソメラーゼ阻害剤（たとえばエトポシドなどのエピポドフィルロトキシン類並びに、テニポシド、アムサクリン、トポテカン及びカンポテシン）；
（ｉｉｉ） 細胞増殖抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬（ａｎｔｉｏｅｓｔｒｏｇｅｎ）（たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）；抗男性ホルモン（たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及びシプロテロンアセテート）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（たとえばゴセレリン、リューロプロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（たとえばメゲストロールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（たとえばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）並びに５α−レダクターゼの阻害剤、たとえばフィナステリド；
（ｉｖ） 成長因子機能の阻害剤、たとえばそのような阻害剤としては、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニン阻害剤、たとえば上皮成長因子ファミリーの阻害剤［たとえばＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＰ３５８７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）］、たとえば血小板由来の成長因子ファミリーの阻害剤並びに肝実質細胞成長因子ファミリーの阻害剤；及び
（ｖ） 抗血管新生薬、たとえばＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号及びＷＯ９８／１３３５４号に開示の化合物、並びに他の機序によるもの（たとえば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンギオスタチン）。
【０１６０】
このような連合処置（ｃｏｎｊｏｉｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、処置用の個々の成分の同時、逐次または個別投薬によって実施することができる。そのような組合せ製品は、上記投薬範囲内の本発明の化合物と、その認可投薬範囲内の他の医薬的活性剤とを使用する。
【０１６１】
本発明のこの態様に従って、癌の結合処置のために、上記定義の如き式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物と、上記定義の如き追加の抗腫瘍薬とを含む医薬製品を提供する。
【０１６２】
本発明の化合物は、（ヒトを含む）温血動物で使用するための治療薬として主として有用であるが、ＭＥＫ酵素の作用を阻害するのが必要な時はいつでも有用である。従って、新規生物学的試験の開発及び新規薬剤の探求で使用するための薬理学的標準物質としても有用である。
【０１６３】
本発明を例を挙げて詳しく記載する。
【０１６４】
実施例
本実施例では、以下の略号を使用した。
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ＝ジメチルアセトアミド；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート；Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン；ＥＤＣ＝エチレンジクロリド（１，２−ジクロロエタン）；ＤＣＭ＝ジクロロメタン（メチレンクロリド）；ＤＭＡＰ＝ジメチルアミンピリジン；ＨＯＢＴ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＥＤＡＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド；ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド）。
【０１６５】
重要な中間体の製造
製造例Ａ
クロロキノリン中間体
これらは、以下のスキーム（式中、Ｂｚはベンジルを表す）を使用して製造することができる。
【０１６６】
【化２５】
【０１６７】
（Ａ１）（１０．３６ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）とマロン酸ジエチルエトキシメチレン（９ｍＬ，４５．３ｍｍｏｌ）との混合物を１１０（Ｃで１時間加熱し、一晩放冷した。この混合物を蒸発させ、生成物（Ａ２）をさらに精製することなく次のステップで使用した。
マススペクトルｍ／ｅ ４００（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６８】
（Ａ３） の製造
（Ａ２）（推定４５．３ｍｍｏｌ）と塩化ホスホリル（８３．３ｍＬ，９０６ｍｍｏｌ）との混合物を１１５（Ｃで１８時間加熱した。冷却した後、この溶液を蒸発させて過剰量の塩化ホスホリルを除去した。この残渣を氷とアンモニア水で処理して、残存する塩化ホスホリルを加水分解した。固体生成物を濾過し、真空オーブン中で乾燥すると、クリーム色に着色した固体９．０ｇ（５３％収率）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３７２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６９】
（Ａ４） の製造
（Ａ３）（９．０ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４８．３ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１５分間撹拌すると、均質な懸濁液が得られた。水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，４８．３ｍＬ，９６．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにかけてエタノールを除去し、得られた溶液を撹拌しながら塩酸でｐＨ２に酸性化した。沈澱を濾過し、真空オーブン中で乾燥すると、橙色固体７．１９ｇ（８６％収率）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３４４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７０】
（Ａ５） の製造
（Ａ４）（７．１８ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（９０ｍＬ）との混合物を２時間還流した。冷却後、ロータリーエバポレータにより過剰量の塩化チオニルを除去し、残渣をアセトン（１７５ｍＬ）中に懸濁させ、得られた懸濁液を氷浴中で冷却した。アンモニア水（Ｓ．Ｇ．０．８８０，２０ｍＬ）を、温度を１０℃未満に保持しながら徐々に添加した。得られた懸濁液を濾過し、水洗し、風乾すると、固体５．１５ｇが得られた（７５％収率）。
マススペクトルｍ／ｅ ３４３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７１】
（Ａ６） の製造
（Ａ５）（２０．５５ｇ，６０ｍｍｏｌ）と塩化ホスホリル（２５０ｍＬ）との混合物を加熱し、１２０（Ｃで４時間撹拌すると、出発物質が溶解した。加熱と撹拌を１１０（Ｃで１８時間継続した。冷却後、溶液を蒸発させて過剰の塩化ホスホリルを除去した。塩化ホスホリルの最後の痕跡をトルエンを使用する共沸により除去した。残渣を氷とアンモニア水で処理して酸性を除いた。固体生成物を濾過し、真空オーブン中で乾燥すると、灰色の固体１９．２３ｇが得られた（９９％収率）。（これはＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／４３９６０号に記載のようにしても製造できるだろう）。
マススペクトルｍ／ｅ ３２５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７２】
（Ａ７） の製造
（Ａ６）（１９．２３ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（３００ｍｌ）とチオアニソール（３５ｍｌ）との混合物を、窒素雰囲気下で３時間還流した。冷却後、ロータリーエバポレーターによりトリフルオロ酢酸を除去し、油性残渣を氷と水と撹拌して、アンモニア水（Ｓ．Ｇ．０．８８０）で塩基性化した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水、酢酸エチル、ジエチルエーテルの順で洗浄し、次いで乾燥すると、カーキ色固体１３．７４ｇが得られた（９７％収率）。
マススペクトルｍ／ｅ ２３５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７３】
（Ａ８） の製造
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．０ｇ）を、５℃に冷却した（Ａ７）（１０ｇ）のＤＭＡ（２００ｍｌ）中の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で少しずつ添加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで５℃に冷却した。１−クロロ−３−ブロモプロパン（７．４ｇ）、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．５７ｇ）と１８−クラウン−６（０．５ｇ）とを添加し、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＤＭＡを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。この有機抽出物を乾燥し、蒸発乾涸させた。生成物を、ジクロロメタン中１〜２％のメタノールを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体（６．５ｇ）の（Ａ８）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３１１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７４】
製造例 Ｂ
【０１７５】
【化２６】
【０１７６】
（Ｂ２） の製造
中間体（Ｂ２）は、Ｒｅｖ．Ｃｈｉｍ．（Ｂｕｃｈａｒｅｓｔ），１９８８年，３９（６）巻，４７７−４８２頁に記載の如く製造した。
【０１７７】
（Ｂ３） の製造
４−クロロ−３−シアノ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン（１７．６ｇ）と４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリン（１７．２ｇ）の１−プロパノール（６００ｍｌ）中の混合物を４時間撹拌し還流させた。この混合物を室温に一晩放冷し、生成物を濾過し、１−プロパノールで洗浄し、次いで高真空で乾燥した。生成物は、黄色い塩酸塩３２．２ｇとして得られた（９６％収率）。
マススペクトルｍ／ｅ ４１４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７８】
製造例 Ｃ
【０１７９】
【化２７】
【０１８０】
（Ｃ１） の製造
４−フルオロ−ニトロベンゼンとエチル３−ヒドロキシベンゾエートとを、カリウムブトキシドの存在下、ＤＭＡ中で一緒に、１５０℃で２時間反応させると、中間体Ｃ１が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２８３．２７（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１８１】
（Ｃ２） の製造
中間体（Ｃ１）を、酢酸エチル溶液中、水素と触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを使用して室温で還元することにより、対応するアニリンに還元すると、中間体（Ｃ２）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２５８．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
（Ｃ３） の製造
中間体（Ｃ２）を、エタノール中２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を使用して、室温で１６時間加水分解することにより、カルボン酸に転化させると、中間体（Ｃ３）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２３０．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例１
表１の化合物の製造
【０１８４】
【化２８】
【０１８５】
ステップ１
上記製造例１（６の製造）からの中間体（Ａ６）（１０．２８ｇ，０．０３０ｍｏｌ）を、１−プロパノール（１７０ｍｌ）中の、Ｒｅｖ．Ｃｈｉｍ．（Ｂｕｃｈａｒｅｓｔ），（１９８８年），３９（６）巻，４７７−４８２頁に記載の如く製造した４−（２−メトキシフェノキシ）アニリン（７．７４ｇ，０．０３６ｍｏｌ）と混合し、この混合物を１１５℃で５時間撹拌し、加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、次いで濾過した。結晶を少量の１−プロパノールで洗浄し、次いで乾燥すると、４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（ベンジルオキシ）キノリンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５０４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値） ３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ブロード，１Ｈ）。
【０１８６】
ステップ２
ステップ（１）の生成物（７．２ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）とチオアニソール（８．３８ｍｌ，７１．５ｍｍｏｌ）とを、窒素雰囲気中で３時間還流した。冷却した後、ロータリーエバポレーターにかけてトリフルオロ酢酸を除去し、油性残渣を氷と水とで撹拌し、アンモニア水（Ｓ．Ｇ．０．８８０）で塩基性化した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水、酢酸エチル、次いでジエチルエーテルの順で洗浄し、乾燥すると、４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−ヒドロキシキノリンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４１４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値） ３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ブロード，１Ｈ）。
【０１８７】
ステップ３
ステップ２の生成物（２０６．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と１−クロロ−３−ブロモプロパン（９５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）とを、カリウムブトキシド（０．５５ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．５５ｍｍｏｌ）の存在下で、ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）に溶解し、この混合物を室温で１８時間保持した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させると、４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリン、黄色ガム状の中間体１（１８９ｍｇ，７７％）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８８】
ステップ４
４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリン、中間体１、過剰量（５モル当量）の２−（ヒドロキシメチル）ピペリジンとヨウ化ナトリウム（１モル当量）との混合物を一緒に、ＤＭＡ中、６０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物を合わせて、水、次いで塩水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンと、メチルアミン１０％（エタノール中３３％）を含有するジクロロメタンの勾配液（０％〜１００％）で溶離するクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を蒸発させた。エタノール中の残渣をエーテル中の１．０Ｍ塩酸（２モル当量）で処理することにより、化合物１が塩酸塩として得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５６９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８９】
実施例２
表１の化合物２の製造
【０１９０】
【化２９】
【０１９１】
実施例１のステップ３の中間体１、過剰量の４−ヒドロキシピペリジン（４４モル当量）とヨウ化ナトリウム（ＤＭＡ中、１モル当量）との混合物を、溶媒なしで一緒に６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物を合わせて、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を蒸発させた。エーテル中の１．０Ｍ塩化水素（２モル当量）中でエタノール中の残渣を処理することにより、化合物２が塩酸塩として得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５５５（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），１１．２２（ブロード，１Ｈ）。
【０１９２】
実施例３
表１の化合物３の製造
【０１９３】
【化３０】
【０１９４】
実施例１のステップ３の中間体１と、過剰量の４−ヒドロキシエタノール（２５モル当量）の混合物を、ｎ−プロパノール溶液中、６０℃で７２時間加熱した。この反応混合物を実施例１のステップ４に記載の如く仕上げると、塩酸塩として化合物３が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５１５（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値） ２．２５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ブロード，１Ｈ），１１．２０（ブロード，１Ｈ）。
【０１９５】
実施例４
表１の化合物４の製造
【０１９６】
【化３１】
【０１９７】
実施例１のステップ４に記載の手順を使用し、但し２−ヒドロキシメチルピペリジンの代わりに２−ヒドロキシメチルピロリジンを使用すると、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５５５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９８】
実施例５
表１の化合物４の製造
【０１９９】
【化３２】
【０２００】
実施例１のステップ４に記載の手順を使用し、但し２−ヒドロキシメチルピペリジンの代わりに４−ヒドロキシメチルピペリジンを使用すると、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５６９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０１】
実施例６
表１の化合物６の製造
【０２０２】
【化３３】
【０２０３】
実施例１のステップ４に記載の手順を使用し、但し２−ヒドロキシメチルピペリジンの代わりにＮ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンを使用することにより、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５２９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０４】
実施例７
表１の化合物７の製造
【０２０５】
【化３４】
【０２０６】
実施例１のステップ４に記載の手順を使用し、但し２−ヒドロキシメチルピペリジンの代わりに３−ヒドロキシメチルピペリジンを使用することにより、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５６９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０７】
実施例８
表１の化合物８の製造
【０２０８】
【化３５】
【０２０９】
実施例１のステップ４に記載の手順を使用し、但し２−ヒドロキシメチルピペリジンの代わりに４，４−ジヒドロキシピペリジンを使用し、反応混合物中に５モル当量の炭酸カリウムを含めると、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５７１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値） ２．３９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ブロード，８Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），１１．００（ブロード，１Ｈ），１１．４９（ブロード，１Ｈ）。
【０２１０】
実施例９
表１の化合物９の製造
【０２１１】
【化３６】
【０２１２】
実施例１のステップ４に記載の手順を使用し、但し２−ヒドロキシメチルピペリジンの代わりに３−ヒドロキシピロリジンを使用すると、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５４１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１３】
実施例１０
表１の化合物１０の製造
この化合物は、以下のスキームを使用して製造した。
【０２１４】
【化３７】
【０２１５】
ステップ１
中間体（１）は、ピリジン（１９０ｍｌ）中のベンジルクロロホーメート（２５．７ｍｌ，０．１８ｍｏｌ，１．２当量）と２−メトキシ−５−ニトロアニリン（２５ｇ，１．０当量）の、室温で１８時間の反応により得た。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値） ３．９３（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０２１６】
ステップ２
中間体（２）は、中間体（１）（２８．７ｇ，９４．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）を酢酸エチル（５５０ｍｌ）中、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（８５．７ｇ，０．３８ｍｏｌ，４当量）で１０５℃で５時間処理することにより製造した。この後、エタノール（２００ｍｌ）中のエトキシメチレンシアノアセテート（１６．０ｇ，９５ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、混合物を９０℃で９０分間保持した。混合物を冷却し、中間体（２）を濾過により単離し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥した。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）（異性体の約３：１混合物） １．２２（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｍ，０．２５Ｈ），７．８０（ｍ，０．７５Ｈ），８．１４（ｂｓ，０．７５Ｈ），８．２６（ｄ，０．２５Ｈ），８．６６（ｓ，０．２５Ｈ），８．７１（ｓ，０．７５Ｈ），１０．６５（ｄ，０．２５Ｈ），１０．７８（ｂｓ，０．７５Ｈ）。
【０２１７】
ステップ３
中間体（２）は、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａと２５０〜２６０℃で４時間接触させることにより上記スキーム中の中間体（３）に転換させた。
マススペクトルｍ／ｅ ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
ステップ４
ステップ３の生成物を、ＭｅＣＮ中のＰＯＣｌ３を使用して、１１０℃で２時間で塩素化した。上記スキームの中間体（４）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３６８，３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
ステップ５
カリウムブトキシドの存在下、４−フルオロニトロベンゼンと（２−Ｎ−メチルカルボキサミドメトキシ）フェノールとをＤＭＡ中で１５０℃で２．５時間反応させることにより得られた４−（２−Ｎ−メチルカルボキサミドメトキシ−フェノキシ）ニトロベンゼンを、酢酸エチルに溶解し、１０％パラジウム／炭素触媒の存在下で１８時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を真空下で濃縮し、放置すると、４−（２−Ｎ−メチルカルボキサミドメトキシ−フェノキシ）アニリン、中間体５が結晶として得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
ステップ６
中間体５を、ｎ−プロパノール中、１００℃で９０分間、中間体４と反応させた。中間体６が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．６０（ｄ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０２２１】
ステップ７
中間体６は、チオアニソールの存在下、ＡｃＯＨ中３３％ＨＢｒで、０℃〜室温で３時間処理することにより、中間体７に転化させた。クロマトグラフィー精製の後、中間体７が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
ステップ８
ＤＣＭ中の中間体７の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）とジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用して、室温で６日間、Ｎ−ピペリジン−３−プロピオン酸と結合させると、クロマトグラフィー精製後に、表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．７４（ｍ，６Ｈ），２．６２（ｄ，３Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．０５（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０２２３】
実施例１１
表１の化合物１１の製造
【０２２４】
【化３８】
【０２２５】
ステップ１
中間体１（実施例１０のステップ７）は、重要な中間体の製造の製造例（８）に記載のものと同様の手順により、１−ブロモ−３−クロロプロパンとの反応により中間体２に転化させた。中間体２が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５４６，５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
ステップ２
ヨウ化ナトリウムの存在下、中間体２をモルホリンと室温で９日間反応させると、クロマトグラフィー精製後に、表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．０８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０４（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０２２７】
実施例１２
表１の化合物１２の製造
【０２２８】
【化３９】
【０２２９】
実施例１１のステップ１の中間体１は、実施例１１のステップ２に記載のものと同様のプロセスにより、モルホリンの代わりにピペリジンを使用して表記化合物に転化させた。クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．３７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，５Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄ，３Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．３３（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｍ），７．０８（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
実施例１３
表１の化合物１３の製造
【０２３１】
【化４０】
【０２３２】
中間体１（実施例１０，ステップ７）は、実施例１０のステップ８のものと同様のプロセスによるが、Ｎ−ピペリジン−３−プロピオン酸の代わりにＮ−モルホリン−３−プロピオン酸を使用して表記化合物に転化させた。クロマトグラフィー精製後に、表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ＋ｄ−４−ＡｃＯＨ，δ値）２．６２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．０４（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３３】
実施例１４
表１の化合物１４の製造
【０２３４】
【化４１】
【０２３５】
ステップ１
中間体１（実施例１，ステップ２）を、ルチジンとＤＭＡＰの存在下で、ＤＣＭ中、トリフルオロ酢酸無水物と反応させると、中間体２が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５４６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３６】
ステップ２
中間体２を、酢酸パラジウム、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンとトリエチルアミンの存在下、ＤＭＦ／メタノール溶液中、一酸化炭素と７０℃で反応させると、中間体３が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４５６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３７】
ステップ３
中間体３を、メタノール、ＴＨＦと水との混合物中で、水酸化リチウムで加水分解すると、中間体４が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４４２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３８】
ステップ４
中間体４は、ＨＡＴＵを使用して、ＤＭＦ溶液中でＮ−２−アミノエチルモルホリンと結合させると、ＤＣＭ中０〜４％のメタノールを溶離液として使用するシリカ上のクロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５５４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．３０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０２３９】
実施例１５
表１の化合物１５の製造
【０２４０】
【化４２】
【０２４１】
実施例１のステップ４に記載の手順を使用するが、２−ヒドロキシメチルピペリジンの代わりに２−メチルチオエチルアミンを使用すると、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５４５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４２】
実施例１６
表１の化合物１６の製造
【０２４３】
【化４３】
【０２４４】
実施例２に記載の手順を使用し、但し４−ヒドロキシピペリジンの代わりにチオモルホリンを使用すると、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５５７（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．３２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），３．２１（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），１１．００（ブロード，１Ｈ）。
【０２４５】
実施例１７
表１の化合物１７の製造
【０２４６】
【化４４】
【０２４７】
ステップ１
４−（２−Ｎ−メチルカルボキサミドメトキシ−フェノキシ）アニリン（実施例１０，ステップ５）を、１−プロパノール中で４−クロロ−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリン（重要な中間体の製造の製造例（８））と反応させ、混合物を１００℃で１８時間撹拌し、加熱した。この混合物を室温に冷却し、濾過した。結晶を少量の１−プロパノールで洗浄し、次いで乾燥すると、４−（４−（２−Ｎ−メチルカルボキサミドメトキシ−フェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリン、中間体１が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５４７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
ステップ２
中間体１を、１００℃で３時間、シクロペンチルアミンと反応させると、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ＋ｄ−４−ＡｃＯＨ，δ値）１．６２（ｍ，６Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
実施例１８
表２の化合物１８の製造
ステップ１
上記製造例Ａの中間体（Ａ６）（１０．２８ｇ，０．０３０ｍｏｌ）を、１−プロパノール（１７０ｍｌ）中の、Ｒｅｖ．Ｃｈｉｍ．（Ｂｕｃｈａｒｅｓｔ）（１９８８年），３９（６）巻，４７７−４８２頁に記載の如く製造した４−（２−メトキシフェノキシ）アニリン（７．７４ｇ，０．０３６ｍｏｌ）と混合し、この混合物を１１５℃で５時間、撹拌し、加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。結晶を少量の１−プロパノールで洗浄し、次いで乾燥すると、４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（ベンジルオキシ）キノリンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５０４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ブロード，１Ｈ）。
【０２５０】
ステップ２
ステップ（１）の生成物（７．２ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）とチオアニソール（８．３８ｍｌ，７１．５ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下で３時間還流した。冷却した後、このトリフルオロ酢酸をロータリーエバポレーターで除去し、油性残渣を氷と水とで撹拌し、アンモニア水（Ｓ．Ｇ．０．８８０）で塩基性化した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水、酢酸エチル、次いでジエチルエーテルの順で洗浄し、次いで乾燥すると、４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−ヒドロキシキノリンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４１４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ブロード，１Ｈ）。
【０２５１】
ステップ３
ステップ２の生成物（２０６．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と１−クロロ−３−ブロモプロパン（９５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）とを、カリウムブトキシド（０．５５ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．５５ｍｍｏｌ）の存在下で、ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）に溶解し、この混合物を室温で１８時間保持した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させると、黄色ガム状の４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリン（１８９ｍｇ，７７％）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５２】
ステップ４
４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリン、過剰量（４４モル当量）のＮ−（２−メトキシエチル）ピペリジン（市販品が入手可能）とヨウ化ナトリウム（１当量）との混合物を一緒に５０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物を合わせて、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し蒸発させた。残渣をジクロロメタンと、１０％メチルアミン（エタノール中３３％）溶液を含むジクロロメタンとの０％〜１００％の勾配液で溶離するＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ（１０ｇ）カートリッジ上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を蒸発させた。エーテル中１．０Ｍ塩化水素（２モル当量）で、エタノール中の残渣を処理することにより、塩酸塩として化合物１を得た。
マススペクトルｍ／ｅ ５９８（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．３３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ブロード，１Ｈ）。
【０２５３】
実施例１９
表２の化合物１９の製造
ステップ１
カリウムブトキシドの存在下、ＤＭＡ中、１５０℃で２．５時間、４−フルオロニトロベンゼンと（２−Ｎ−メチルカルボキサミドメトキシ）フェノールとを反応させることにより得られた４−（２−Ｎ−メチルカルボキサミドメトキシ−フェノキシ）ニトロベンゼンを酢酸エチルに溶解し、１０％パラジウム／炭素触媒の存在下、１８時間、水素化した。触媒を濾過し、溶液を真空下で濃縮し、放置すると、結晶状で４−（２−Ｎ−メチルカルボキサミドメトキシ−フェノキシ）アミノベンゼンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
ステップ２
上記製造例Ａからの中間体（Ａ８）（０．６０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を、１−プロパノール中のステップ１の生成物（０．６８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）と混合し、この混合物を１００℃で１８時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、次いで濾過した。結晶を少量の１−プロパノールで洗浄し、次いで乾燥すると、４−（４−（２−Ｎ−メチルカルボキサミドメトキシ−フェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５４７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
ステップ３
ステップ２の生成物（０．２ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルアミン（５ｍｌ）と混合し、室温で４日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄し、次いでＤＣＭ／水（３×）で洗浄した。混合したＤＣＭ抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣を０．５％０．８８０アンモニア水溶液を含有するＤＣＭ中の１０％メタノールを使用する、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を蒸発させ、残渣をエーテル性塩化水素で処理すると、化合物１９が塩酸塩として単離した（０．１６ｇ，７９％）。
マススペクトルｍ／ｅ ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ＋ｄ−４−ＡｃＯＨ，δ値）０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｍ，６Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０２５６】
実施例２０
表２の化合物２０の製造
ステップ１
上記中間体（Ａ７）の製造に関して記載したのと同様のプロセスを使用し、但し出発物質（Ａ１）の代わりに３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−アニリンを使用すると、３−シアノ−４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキノリンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２３４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５７】
ステップ２
ステップ１の生成物（１ｇ）を、ＤＭＡ（１００ｍｌ，１０（Ｃ〜周囲温度）中の溶液のカリウムブトキシド（０．５３ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１６ｇ）と１８Ｃ−６クラウンエーテル（０．０５ｇ）との存在下、臭化プロパルギル（０．９５ｇ）と反応させた。３−シアノ−４−クロロ−６−プロパルギルオキシ−７−メトキシキノリン（０．７３ｇ）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２７３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５８】
ステップ３
４−ニトロ−フルオロベンゼンと２−（カルボキシメトキシ）フェノールとを、カリウムブトキシドの存在下、ＤＭＡ中で一緒に、１５０℃で２時間反応させると、４−（２−カルボキシメトキシ−フェノキシ）ニトロベンゼンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２８８（Ｍ−Ｈ＋）−。
【０２５９】
ステップ４
ステップ３の生成物のＤＭＡ中の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）とを使用してメチルグリシンと結合させると、式：
【０２６０】
【化４５】
【０２６１】
の中間体が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３６１．１７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６２】
ステップ５
ステップ４の生成物の対応するアミンへの還元は、５％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で水素化により実施した。
マススペクトルｍ／ｅ ３３１．１４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６３】
ステップ６
メタノール中のステップ５の生成物のシクロプロピルアミンとの室温で３時間の反応により、式：
【０２６４】
【化４６】
【０２６５】
の中間体が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３５６．２３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６６】
ステップ７
ステップ２と６の生成物を、実施例１８のステップ１に記載のものと同様の反応条件であるが、１００℃の温度で２時間で一緒に反応させると、化合物２０が得られた。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）０．００−０．０８（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．３０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｔ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．６０−６．７５（ｍ，４Ｈ），６．７５−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），１０．６０−１０．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２６７】
実施例２１
表２の化合物２１の製造
実施例１８のステップ３に記載の如く製造した４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリン（２４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を過剰量の（２５モル当量）のシクロプロピルアミンと共に１−プロパノール中に溶解し、６０℃で７２時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと、１０％のメチルアミン（エタノール中３３％）溶液を含有するジクロロメタンとの０％〜１００％の勾配液で溶出するＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ（１０ｇ）のカートリッジでクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を蒸発させ、エーテル中１．０Ｍ塩化水素（２．０モル当量）で、エタノール中の残渣を処理すると、塩酸塩として化合物２１が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５１１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，ｄ値）０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ブロード，２Ｈ），１１．００（ブロード，１Ｈ）。
【０２６８】
実施例２２
表２の化合物２２の製造
この化合物は、以下のスキームを使用して製造した。
【０２６９】
【化４７】
【０２７０】
ステップ１
中間体（１）は、ピリジン（１９０ｍｌ）中、ベンジルクロロホーメート（２５．７ｍｌ，０．１８ｍｏｌ，１．２当量）と２−メトキシ−５−ニトロアニリン（２５ｇ，１．０当量）とを室温で１８時間反応させることにより得た。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）３．９３（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０２７１】
ステップ２
中間体（２）は、酢酸エチル（５５０ｍｌ）中で、出発物質（１）（２８．７ｇ，９４．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）とＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（８５．７ｇ，０．３８ｍｏｌ，４当量）とを１０５℃で５時間反応させることにより製造した。この後、エタノール（２００ｍｌ）中のエトキシメチレンシアノアセテート（１６．０ｇ，９５ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、次いで混合物を９０℃で９０分間保持した。この混合物を冷却し、中間体（２）を濾過により単離し、エタノール洗浄し、真空下で乾燥した。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）（異性体の約３：１混合物）１．２２（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｍ，０．２５Ｈ），７．８０（ｍ，０．７５Ｈ），８．１４（ｂｓ，０．７５Ｈ），８．２６（ｄ，０．２５Ｈ），８．６６（ｓ，０．２５Ｈ），８．７１（ｓ，０．７５Ｈ），１０．６５（ｄ，０．２５Ｈ），１０．７８（ｂｓ，０．７５Ｈ）。
【０２７２】
ステップ３
中間体（２）は、２５０〜２６０℃で４時間、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａと接触させることにより、上記スキーム中の中間体（３）に転化させた。
マススペクトルｍ／ｅ ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
ステップ４
ステップ３の生成物を、ＭｅＣＮ中のＰＯＣｌ３を使用して１１０℃で２時間、ハロゲン化した。上記スキーム中の中間体（４）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３６８，３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
ステップ５
実施例１９のステップ１に記載の如く製造した中間体（５）を、実施例１８のステップ１に記載のものと同様の条件であるが、１００℃の温度で９０分間のステップ４の生成物と反応させた。表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．６０（ｄ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．２４（ｓ， ２Ｈ），７．０３（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
実施例２３
表２の化合物２３の製造
実施例１８のステップ３に記載の如く製造した４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリン（２４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、過剰量（５モル当量）のヘキサメチレンアミンとヨウ化ナトリウム（１モル当量）と共にジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中に溶解し、６０℃で１８時間加熱した。この時間の終了時、反応混合物を蒸発させ、残渣を水（５ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）との間で分配した。水性層をさらに酢酸エチル（３ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。化合物６を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔクロマトグラフィーにより精製し、実施例２１に記載の手順により塩酸塩に転化させた。
マススペクトルｍ／ｅ ５５３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２７６】
実施例２４
表２の化合物２４の製造
実施例２３に記載のものと同様の方法であるが、アミンとしてＮ−アセチルピペラジンを使用すると、表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５８３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２７７】
実施例２５
表２の化合物２５の製造
ステップ１
実施例１８のステップ２に記載の如く製造した４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−ヒドロキシキノリン（３．６ｇ，８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中の溶液を、炭酸カリウム（２．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の存在下、（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレート（２．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）と、室温で１８時間、反応させた。４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−グリシジルオキシキノリンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２７８】
ステップ２
ジメチルアセトアミド中のステップ１の生成物と、２０モル当量のモルホリンと０．５モル当量のＮａＩとを、６０℃で１８時間加熱すると、表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５５７（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，３７３Ｋでのδ値）３．３７（ｍ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ブロード，１Ｈ）。
【０２７９】
実施例２６
表２の化合物２６の製造
実施例１８のステップ３に記載の如く製造した４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリン（１０７．５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中の４−アミドピペリジン（４４モル当量）と１モル当量のヨウ化ナトリウムと反応させた。この混合物を５０℃で２０時間加熱し、この後、実施例１８のステップ４に記載の仕上げ及び塩形成手順を使用して、塩酸塩として表記化合物を単離した。
マススペクトルｍ／ｅ ５８２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．００（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ブロード，１Ｈ），１１．０７（ブロード，１Ｈ）。
【０２８０】
実施例２７
表２の化合物２７の製造
ステップ１
４−ニトロ−フルオロベンゼンと２−（カルボキシメトキシ）フェノールとを、カリウムブトキシドの存在下、ＤＭＡ中で一緒に１５０℃で２時間反応させると、４−（２−（カルボキシメトキシ）フェノキシ）ニトロベンゼンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２８８（Ｍ−Ｈ＋）−。
【０２８１】
ステップ２
ステップ１の生成物の還元と、同時エステル化は、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／１Ｍ ＨＣｌ中の室温で１８時間の水素化により実施、これにより対応するメチルエステル、４−（２−メトキシカルボニルメトキシ）フェノキシ）アニリンが得られた。
マススペクトル ｍ／ｅ ２７４（Ｍ＋Ｈ） ＋ 。
【０２８２】
ステップ３
メタノール中のステップ２の生成物と、シクロプロピルアミンとを室温で３時間反応させると、式：
【０２８３】
【化４８】
【０２８４】
の４−（２−（シクロプロピル−アミド−メトキシ）−フェノキシ）アニリンが生成した。
マススペクトルｍ／ｅ ２９９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
ステップ ４
実施例２０に記載のものと同様の方法であるが、実施例２０のステップ６の生成物の代わりにステップ（３）の生成物を使用すると、表記化合物が得られた。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）０．００−０．０８（ｍ，２Ｈ），０．１７−０．２８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），６．５５−６．７１（ｍ，５Ｈ），６．７１−６．８１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），１０．７１−１０．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２８６】
実施例２８
表２の化合物２８の製造
この例の化合物は、以下のスキームを使用して製造した。
【０２８７】
【化４９】
【０２８８】
ステップ１
中間体（１）は、エタノール中、メチレンジオキシアニリン（５１ｇ，０．３７ｍｏｌ）とマロン酸ジエチルエトキシメチレン（７５．１ｍｌ，０．３７ｍｏｌ）とを８０℃で１時間反応させることにより製造した。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．３０（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），１０．９４（ｂｄ，１Ｈ）。
【０２８９】
ステップ２
ステップ１の生成物は、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａと２５０〜２６０℃で１時間接触させることにより、上記中間体（２）に転化させた。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．２４（ｔ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０２９０】
ステップ３
炭酸カリウムの存在下における、ＤＭＡ（２００ｍｌ）中のステップ（２）の生成物（２０．３ｇ，）と４−メトキシベンジルクロリド（１１．９ｍｌ，８１．６ｍｍｏｌ）の１００℃、３時間の反応により、中間体３が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
ステップ４
ＤＭＡ中、ホルムアミド（９１．８ｍｍｏｌ，３．５当量）と混合したステップ３の生成物を６０℃に加熱した。ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％，３．９ｍｌ，０．６５当量）を添加し、混合物の加熱を９０分間続けると、上記スキームの中間体４が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
ステップ５
ステップ４の生成物を、２−ヒドロキシエチルモルホリン、カリウム（ｔｅｒｔ）−ブトキシドとＤＭＡと混合し、この混合物を１２０℃で２５分間加熱した。中間体（５）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
ステップ６
中間体（５）をベンジルアルコールと混合し、ＤＣＭ及びＤＥＡＤ中のＰＰｈ３を添加し、この混合物を室温に放置して１８時間反応させた。中間体６を単離した。
マススペクトルｍ／ｅ ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
ステップ７
ステップ６の生成物をＭｅＣＮ中のＰＯＣｌ３と１１０℃で１５時間反応させると、上記スキームの中間体７が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４２４，４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
ステップ８
実施例１８のステップ２に記載のものと同様の反応条件を使用するが、８０℃の温度で１８時間、中間体（７）をさらに処理すると、中間体８が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３３４，３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
ステップ９
中間体（９）は、実施例２０のステップ２に記載のものと同様の条件を使用してのステップ８の生成物をプロパルギルブロミドと反応させることにより製造した。この反応は、室温で１８時間にわたって実施した。
マススペクトルｍ／ｅ ３７２，３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
ステップ １０
実施例２７のステップ３に記載の如く製造した中間体（１０）を、中間体（９）と、実施例１８のステップ１に記載のものと同様の条件を使用するが、反応混合物を１００℃で３時間保持して反応させた。表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ＋ｄ−４−ＡｃＯＨ，δ値）０．４０（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０２９８】
実施例２９
表２の化合物２９の製造
実施例２３に記載のものと同様の方法を使用するが、アミンとして２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド）−ピロリジンを使用すると、表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５９６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２９９】
実施例３０
表２の化合物３０の製造
表記化合物は、実施例２５に記載のものと同様の方法を使用するがのステップ２のモルホリンの代わりにジメチルアミンを使用して得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５１５（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．８７（ｍ，６Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｄ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），６．１７（ブロード，１Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．９０（ブロード，１Ｈ），１１．１０（ブロード，１Ｈ）。
【０３００】
実施例３１
表２の化合物３１の製造
【０３０１】
【化５０】
【０３０２】
表記化合物はのステップ３でアミンとしてシクロプロピルアミンを使用し、反応を９日間続けた以外には、上記実施例１９に記載のものと同様の方法を使用して製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）０．３７（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３０３】
実施例３２
表２の化合物３２の製造
【０３０４】
【化５１】
【０３０５】
表記化合物は、ジメチルアセトアミド中、６０℃の温度で１８時間、２０モル当量のシクロプロピルアミンと反応させることにより中間体（１）から製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５２７（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）０．８３（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ブロード，１Ｈ），９．２５（ブロード，１Ｈ），１１．０８（ブロード，１Ｈ）。
【０３０６】
中間体 （１）
【０３０７】
【化５２】
【０３０８】
中間体（１）は、中間体（Ｂ３）と（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレートとを、ＤＭＳＯ中、室温で７２時間、無水炭酸カリウムの存在下で反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３０９】
実施例３３
表２の化合物３３の製造
【０３１０】
【化５３】
【０３１１】
表記化合物は、中間体（１）と、１モル当量のＮａＩ、５モル当量の無水炭酸カリウムと、５モル当量の３−（メチルスルホニル）ピロリドン（２）とを、ジメチルアセトアミド中、６０℃の温度で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ６０３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値，３７３Ｋ）２．３２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，８Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ブロード，１Ｈ）。
【０３１２】
中間体 （１）
【０３１３】
【化５４】
【０３１４】
中間体（１）は、中間体（Ｂ３）と１−クロロ−３−ブロモプロパンとを、ＤＭＳＯ中、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）の存在下、室温で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１５】
実施例３４
表２の化合物３４の製造
【０３１６】
【化５５】
【０３１７】
表記化合物は、中間体（１）と、５モル当量のアゼチジンとを、ジメチルアセトアミド中、６０℃の温度で２０時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５２７（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．１９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），５．９１（ブロード，１Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ブロード二重線，１Ｈ），１０．２６（ブロード，１Ｈ），１０．５７（ブロード，１Ｈ）。
【０３１８】
中間体 （１）
【０３１９】
【化５６】
【０３２０】
中間体（１）は、中間体（Ｂ３）と（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレートとを、ＤＭＳＯ中無水炭酸カリウムの存在下、室温で７２時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２１】
実施例３５
表２の化合物３５の製造
【０３２２】
【化５７】
【０３２３】
表記化合物は、中間体（１）と５モル当量の２，６−ジメチルピペリジンとを、ジメチルアセトアミド中、６０℃の温度で２０時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５８３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値，３７３Ｋ）１．３５（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｍ，６Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），９．７８（ブロード，２Ｈ）。
【０３２４】
中間体 （１）
【０３２５】
【化５８】
【０３２６】
中間体（１）は、中間体（Ｂ３）と（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレートとを、ＤＭＳＯ中、無水炭酸カリウムの存在下、室温で７２時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２７】
実施例３６
表２の化合物３６の製造
【０３２８】
【化５９】
【０３２９】
表記化合物は、中間体（１）と、６モル当量の１−（エチルスルホニル）ピペラジン（２）とを、ジメチルアセトアミド中、１モル当量のＮａＩと５モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、６０℃の温度で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ６３２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．１９（ｔ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，６Ｈ），３．０３（ｑ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０３３０】
中間体 （１）
【０３３１】
【化６０】
【０３３２】
中間体（１）は、中間体（Ｂ３）と１−クロロ−３−ブロモプロパンとを、ＤＭＳＯ中、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）の存在下、室温で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３３３】
実施例３７
表２の化合物３７の製造
【０３３４】
【化６１】
【０３３５】
表記化合物は、中間体（１）と６モル当量のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシエチルアミン（２）とを、ジメチルアセトアミド中、１モル当量のＮａＩと５モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、６０℃の温度で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５５９（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．３１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），９．９３（ブロード，１Ｈ）。
【０３３６】
中間体 （１）
【０３３７】
【化６２】
【０３３８】
中間体（１）は、中間体（Ｂ３）と１−クロロ−３−ブロモプロパンとを、ＤＭＳＯ中、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）の存在下、室温で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３３９】
実施例３８
表２の化合物３８の製造
【０３４０】
【化６３】
【０３４１】
表記化合物は、中間体（Ｂ３）と１．２モル当量の１−クロロ−３−メトキシプロパン−２−オール（２）とを、２．２モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中、６５℃の温度で６６時間、続いて８５℃の温度で２４時間、反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５０２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４２】
実施例３９
表２の化合物３９の製造
【０３４３】
【化６４】
【０３４４】
表記化合物は、中間体（Ｂ３）と１．２モル当量の１−（２−クロロエチル）−２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２）とを、２．２モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中、６５℃の温度で６６時間、続いて８５℃の温度で２４時間、反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５６７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４５】
実施例４０
表３の化合物４０の製造
表記化合物は、以下のスキームに従って製造した。
【０３４６】
【化６５】
【０３４７】
最終ステップで、表記化合物は、中間体（２）とシクロプロピルアミンとを、ＮａＩの存在下、５０℃で２４時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５０６（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）０．７５（ｄ，２Ｈ），０．９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），９．４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【０３４８】
中間体 （１）
中間体（１）は、ジメチルアセトアミド中、ＫＯｔＢｕの存在下で、２−ブロモチアゾールと４−アミノ−３−フルオロフェノールとを、１５０℃の温度で１時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ２１１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４９】
中間体 （２）
中間体（２）は、ｎ−プロパノール中、中間体（１）と中間体（Ａ８）とを、１１０℃の温度で５時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４８５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５０】
実施例４１
表３の化合物４１の製造
【０３５１】
【化６６】
【０３５２】
表記化合物は、ヨウ化ナトリウムの存在下、中間体（１）とシクロプロピルアミンとを５０℃で２４時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４８８（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）０．７（ｍ，２Ｈ），０．９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ），９．４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１１．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０３５３】
中間体 （１）
【０３５４】
【化６７】
【０３５５】
中間体 １
中間体（１）は、ｎ−プロパノール中、中間体（Ａ８）と中間体（２）とを、１１０℃の温度で５時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４６７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５６】
中間体（２）は、以下のスキームに従って製造した。
【０３５７】
【化６８】
【０３５８】
中間体 （３）
１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを、ジメチルアセトアミド中、ＫＯｔＢｕの存在下で、３−ヒドロキシ−イソチアゾールと１５０℃の温度で１時間反応させた。
【０３５９】
中間体２
中間体（２）は、酢酸エチル中、炭素上パラジウムを使用して、中間体（３）を３６時間、還元させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ １９３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３６０】
実施例４２
表４の化合物４２の製造
【０３６１】
【化６９】
【０３６２】
４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル（９００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）と３−（２−メトキシフェノキシ）アニリン（ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００１／０５６９９０号参照）を、ｎ−プロパノール中で一緒に４時間加熱した。得られた固体を濾過し、冷ｎ−プロパノール、続いてジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると固体が遊離した（１．２２ｇ，８０％）。
マススペクトル ＥＳ ４８８（ＭＨ−），４９０（ＭＨ＋）。
Ｈ ＮＭＲ スペクトル （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．２２−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），１０．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０３６３】
中間体 （１）
これは、上記製造例Ｂの中間体（Ｂ２）と同様の方法により製造した。
【０３６４】
実施例４３
表４の化合物４３の製造
【０３６５】
【化７０】
【０３６６】
７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−４−［［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）［実施例４２］と４，４−ジフルオロピペリジン（２００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（１８４ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）とを、ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中、４０℃で１２時間加熱した。反応物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで再抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で蒸発させると、ガム状物が遊離した。この粗な生成物をジエチルエーテルですりつぶすと、固体の表記化合物が得られた（２８ｍｇ，１２％）。
Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ 酢酸 ，３７３Ｋ）２．１９（ｍ，６Ｈ），３．１２（ｍ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）。
マススペクトル ＥＳ ５７５（ＭＨ＋）。
【０３６７】
実施例４４
表４の化合物４４の製造
【０３６８】
【化７１】
【０３６９】
７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−４−［［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を、１−イソプロピルピペラジン（２ｍｌ）に溶解し、４５℃で１２時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで再抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％メタノールの勾配液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、橙色油状物が得られた。この油状物をヘキサン中ですりつぶすと、固体の表記化合物が得られた（９１ｍｇ，３８％）。
Ｈ ＮＭＲ スペクトル （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ） １．０８（ｄ，６Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，３Ｈ），６．８９−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）。
マススペクトル ＥＳ ５８０（ＭＨ−），５８２（ＭＨ＋）。
【０３７０】
実施例４５
表４の化合物４５の製造
【０３７１】
【化７２】
【０３７２】
７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−４−［［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）［実施例４２］、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１７１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１８０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４１４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）とを、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、８５℃で１２時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで再抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中４％メタノールの勾配液で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、油状物が得られた。この油状物をジエチルエーテルですりつぶすと、固体の表記化合物が遊離した（１０８ｍｇ，３２％）。
Ｈ ＮＭＲ スペクトル （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），６．６４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）。
マススペクトル ＥＳ ５５９（ＭＨ−），５６１（ＭＨ＋）。
【０３７３】
実施例４６
表４の化合物４６の製造
【０３７４】
【化７３】
【０３７５】
表記化合物は、ジメチルアセトアミド中、１モル当量のＮａＩと５モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、５モル当量の中間体（２）（１−オキソチオモルホリン）を使用し、６０℃で１８時間で、実施例４２の反応により製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５７３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．４４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄ，２Ｈ），３．４５（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ブロード，１Ｈ），１１．４４（ブロード，１Ｈ）。
【０３７６】
中間体 （２）（ オキソチオモルホリン ）
中間体（２）は、Ｃｈａｄｈａら（１９８３年）のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８３年），２６（６）巻，９１６−２２頁に記載の如く製造した。
【０３７７】
実施例４７
表４の化合物４７の製造
【０３７８】
【化７４】
【０３７９】
表記化合物は、ジメチルアセトアミド中、１モル当量のＮａＩと５モル当量の無水炭酸カリウムとの存在下、５モル当量の中間体（２）（１，１−ジオキソチオモルホリン）を使用し、６０℃で１２０時間で、実施例４２の反応により製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５８９（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．３２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，８Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ブロード，１Ｈ）。
【０３８０】
中間体 （２）（１，１− ジオキソモルホリン ）
中間体（２）は、Ｌａｚｅｒら（１９９４年）のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（７）巻，９１３−２３頁に記載の如く製造した。
【０３８１】
実施例４８
表４の化合物４８の製造
【０３８２】
【化７５】
【０３８３】
表記化合物は、ジメチルアセトアミド中、１モル当量のＮａＩと５モル当量の無水炭酸カリウムとの存在下、５モル当量の１，１−ジオキソ−３−アミノ−テトラヒドチオフェンを使用し、６０℃の温度で１４４時間、実施例４２の反応により製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５８９（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値，３７３Ｋ）２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ブロード，１Ｈ）。
【０３８４】
実施例４９
表４の化合物４９の製造
【０３８５】
【化７６】
【０３８６】
表記化合物は、ジメチルアセトアミド中、中間体（１）と２０モル当量のチオモルホリンとの、６０℃の温度で１８時間の反応により製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５７３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．８５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），６．１１（ブロード，１Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ブロード，１Ｈ），１０．９１（ブロード，１Ｈ）。
【０３８７】
中間体 （１）
【０３８８】
【化７７】
【０３８９】
中間体（１）は、ＤＭＳＯ中、無水炭酸カリウムの存在下、中間体（Ｂ３）と（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレートとを室温で７２時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３９０】
実施例５０
表４の化合物５０の製造
【０３９１】
【化７８】
【０３９２】
中間体（１）は、ＤＭＡ中、ＮａＩと炭酸カリウムとの存在下、１００℃で２４時間、１，５−アンヒドロ−２，４−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−４−（メチルアミノ）−Ｄ−エリスロ−ペンチトールと反応させた。
マススペクトルｍ／ｅ ５９９．２７（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．４２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．７４及び２．９７（２ｄ，３Ｈ），３．２−３．８（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．３５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），９．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．２（ｖ．ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０３９３】
実施例５１
表４の化合物５１の製造
【０３９４】
【化７９】
【０３９５】
表記化合物は、ジメチルアセトアミド中、１モル当量のＮａＩと５モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、中間体（１）と５モル当量の中間体（２）とを、６０℃で４４時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５５０（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．４３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄ，２Ｈ），３．４５（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，５Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ブロード，１Ｈ），１１．２９（ブロード，１Ｈ）。
【０３９６】
中間体 （１）
中間体（１）は、実施例４１に記載の如く製造した。
【０３９７】
中間体 （２）
中間体（２）は、Ｃｈａｄｈａら（１９８３年）のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６（６）巻，９１６−２２頁に記載の如く製造した。
【０３９８】
実施例５２
表４の化合物５２の製造
【０３９９】
【化８０】
【０４００】
表記化合物は、ジメチルホルムアミド中、２．２モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、中間体（Ｂ３）と１．２モル当量の２−ブロモメチルテトラヒドロフランとを６５℃の温度で４４時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４９８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４０１】
実施例５３
表４の化合物５３の製造
【０４０２】
【化８１】
【０４０３】
表記化合物は、ジメチルホルムアミド中、２．２モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、中間体（Ｂ３）と１．２モル当量の２−ブロモメチルテトラヒドロピランとを６５℃の温度で４４時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５１２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４０４】
実施例５４
表４の化合物５４の製造
【０４０５】
【化８２】
【０４０６】
表記化合物は、ジメチルホルムアミド中、２．２モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、中間体（Ｂ３）と１．２モル当量の５−（Ｓ）−パラ−トルエンスルホニルオキシメチル−３−イソプロピル−１，３−オキサゾラン−２−オンとを、６５℃の温度で４４時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５５５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４０７】
実施例５５
表４の化合物５５の製造
【０４０８】
【化８３】
【０４０９】
表記化合物は、ジメチルホルムアミド中、２．２モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、中間体（Ｂ３）と１．２モル当量の３−（クロロメチル）−５−メチルイソキサゾールとを６５℃の温度で４４時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５０９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４１０】
実施例５６
表４の化合物５６の製造
【０４１１】
【化８４】
【０４１２】
表記化合物は、ジメチルホルムアミド中、２．２モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、中間体（Ｂ３）と１．２モル当量の１−（２−クロロエチル）−ピラゾールとを１００℃の温度で４２時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５０８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４１３】
実施例５７
表４の化合物５７の製造
【０４１４】
【化８５】
【０４１５】
表記化合物は、ジメチルアセトアミド中、１モル当量のＮａＩと５モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、中間体（１）と６モル当量の１，１−ジオキソ−３−Ｎ−メチルアミノ−テトラヒドロチオフェンとを６０℃の温度で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ６０３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．３４（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０４１６】
中間体 （１）
【０４１７】
【化８６】
【０４１８】
中間体（１）は、ＤＭＳＯ中、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）の存在下、中間体（Ｂ３）と１−クロロ−３−ブロモプロパンとを室温で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４１９】
実施例５８
表４の化合物５８の製造
【０４２０】
【化８７】
【０４２１】
ステップ１
中間体（１）は、炭酸セシウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨーダイドと４Ａのシーブの存在下、トルエン溶液中、１１０℃で１８時間、中間体（Ａ７）をＮ−（３−クロロプロピル）−モルホリンでアルキル化することにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
ステップ２
中間体（２）は、サリチルヒドラジドとトリエチルオルトホーメートとの反応によりサリチルヒドラジドから製造し、クロマトグラフィー精製後、２−ヒドロキシフェニルオキサジアゾールが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ １６３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４２３】
次いで、この２−ヒドロキシフェニルオキサジアゾールを、製造例Ｂに記載のものと同様の手順にて、４−フルオロニトロベンゼンと反応させると、クロマトグラフィー精製後に、２−（４−ニトロフェノキシ）フェニルオキサジアゾールが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２８４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４２４】
２−（４−ニトロフェノキシ）フェニルオキサジアゾールを、酢酸エチル溶液中、水素と５％Ｐｄ／Ｃで還元すると、中間体（２）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２５４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４２５】
ステップ３
中間体（１）を、ｎ−プロパノール溶液中、１モル当量の１．０Ｍエーテル性ＨＣｌの存在下、中間体（２）と１１０℃で１６時間反応させると、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５７９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４２６】
実施例５９
表４の化合物５９の製造
【０４２７】
【化８８】
【０４２８】
表記化合物は、ジメチルアセトアミド中、６０℃の温度で１８時間、中間体（１）と２０モル当量のピロリジンとを反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５４１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．９５（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），６．０９（ブロード，１Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ブロード，１Ｈ），１０．９８（ブロード，１Ｈ）。
【０４２９】
中間体 （１）
【０４３０】
【化８９】
【０４３１】
中間体（１）は、ＤＭＳＯ中、無水炭酸カリウムの存在下、中間体（Ｂ３）と（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレートとを室温で７２時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４３２】
実施例６０
表４の化合物６０の製造
【０４３３】
【化９０】
【０４３４】
表記化合物は、ジメチルホルムアミド中、２．２モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、中間体（Ｂ３）と１．２モル当量の３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾールとを１００℃の温度で７２時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４５３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０４３５】
実施例６１
表４の化合物６１の製造
【０４３６】
【化９１】
【０４３７】
表記化合物は、ジメチルアセトアミド中、中間体（１）と１．２モル当量のメタンスルフィン酸ナトリウムとを、１００℃の温度で１８時間、反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５３４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．２３（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０４３８】
中間体 （１）
【０４３９】
【化９２】
【０４４０】
中間体（１）は、ＤＭＳＯ中、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）の存在下、中間体（Ｂ３）と１−クロロ−３−ブロモプロパンとを室温で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４４１】
実施例６２
表４の化合物６２の製造
【０４４２】
【化９３】
【０４４３】
表記化合物は、ＮａＩと炭酸カリウムの存在下、中間体（１）と１，５−アンヒドロ−２，４−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−４−（メチルアミノ）−Ｄ−エリスロ−ペンチトールとを１００℃の温度で２４時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ６１３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．４０（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｄ，３Ｈ），３．１４−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２９（ｍ，３Ｈ），６．９−７．０（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０４４４】
中間体 （１）
【０４４５】
【化９４】
【０４４６】
中間体（１）は、ＤＭＳＯ中、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）の存在下、中間体（Ｂ３）と１−クロロ−３−ブロモプロパンとを室温で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４４７】
実施例６３
表５の化合物６３の製造
【０４４８】
【化９５】
【０４４９】
ステップ１
中間体（Ｃ１）は、ＤＭＡ中、室温で５分間ホルムアミドで処理し、続いてナトリウムメトキシド（メタノール中２５％）で１００℃で１時間処理することにより一級アミドに転化させ、クロマトグラフィー精製後、中間体（２）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２２９．３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
ステップ２
中間体（２）をｎ−プロパノール溶液中、中間体（Ａ８）と１０５℃で３時間反応させると、中間体（４）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５０３．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
ステップ３
中間体（４）を実施例１１のステップ２に記載の方法でモルホリンと反応させると、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５５４．３（Ｍ＋Ｈ）−。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．５２（ｍ，６Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０４５２】
実施例６４
表６の化合物６４の製造
【０４５３】
【化９６】
【０４５４】
ステップ１
４−フルオロ−ニトロベンゼンと４−ヒドロキシフェノールとを、４−（４−ニトロフェノキシ）−フェノールの製造（Ｒｅｖ．Ｃｈｉｍ．（Ｂｕｃｈａｒｅｓｔ），１９８８年，３９（６）巻，４７７−４８２頁）と同様の方法で、カリウムブトキシドの存在下、ＤＭＡ中で一緒に反応させると、中間体（１）が得られた。
【０４５５】
ステップ２
中間体（１）を、炭酸カリウムの存在下、アセトン溶液中でエチルブロモアセテートと６５℃で３時間反応させ、次いで酢酸エチル溶液中、室温で、水素と触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを使用して室温でニトロ基を対応するアニリンに還元させると、クロマトグラフィー精製後に中間体（２）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２８８．６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．１９（ｔ，３Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），６．７５−６．８７（ｍ，４Ｈ）。
【０４５６】
ステップ３
中間体（２）は、メタノール中、６５℃で９６時間、メチルアミンとの反応により対応するＮ−メチルアミドに転化させた。この生成物をクロマトグラフィーにより精製すると中間体（３）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２７３．５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．６３（ｄ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４５７】
ステップ４
中間体（３）をｎ−プロパノール溶液中、中間体（Ａ８）と１０５℃で３時間反応させると、中間体（５）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５４７．９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．１９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，３Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，４Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０４５８】
ステップ５
中間体（５）をヨウ化ナトリウムの存在下、室温で９６時間、２，６−ジメチルモルホリンと反応させると、クロマトグラフィー精製後に、表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ６２７．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ Ｄ４酢酸，δ値）１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），２．３４（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７１（ｍ，５Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），３．９０−４．０１（ｍ，５Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，４Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０４５９】
ＭＡＰ キナーゼ経路の阻害剤のアッセイ
ＭＡＰＫ経路の阻害剤を評価するために、阻害剤の存在下または非存在下において、基質中に存在するセリン／トレオニン残基のリン酸化を測定する結合アッセイを実施した。ヒトｐ４５ＭＥＫ１を含む組換えグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＭＥＫ）を、ｃ−ｒａｆ（ｃ−ｒａｆ／ｒａｓ／ｌｃｋを用いる三重バキュロウイルス感染由来のＳｆ９昆虫細胞溶解産物）により活性化し、本アッセイで使用した。活性ＧＳＴ−ＭＥＫを最初に使用して、阻害剤の可能性のある化合物の存在下または非存在下、ＡＴＰ及びＭｇ２＋の存在下で、室温で６０分間、ｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有する組換えグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ）を活性化させた。次いで、この活性化ＧＳＴ−ＭＡＰＫを、ＡＴＰ、Ｍｇ２＋及び３３Ｐ−ＡＴＰの存在下、室温で１０分間、基質としてのミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）と一緒にインキュベートした。２０％ｖ／ｖリン酸を添加して、この反応を停止した。３３Ｐのミエリン塩基性タンパク質への取り込みは、フィルターマット上にこの基質を捕獲し、洗浄し、次いでシンチレーション法を使用して計測することにより測定した。阻害程度は、未処理対照との比較により決定した。
【０４６０】
最終アッセイ溶液は、６０μｌの反応容積中に、１０ｍＭ トリス、ｐＨ７．５、０．０５ｍＭ ＥＧＴＡ、８．３３μＭ ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ、８．３３ｍＭ Ｍｇ（ＯＡｃ）２、０．５ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．０５％ｗ／ｖ ＢＳＡ、６．５ｎｇ ＧＳＴ−ＭＥＫ、１μｇ ＧＳＴ−ＭＡＰＫ及び１６．５μｇ ＭＢＰを含有していた。
【０４６１】
本発明で試験した化合物のＩＣ５０の結果は、一般的に０．５μＭ未満であった。たとえば、化合物１１のＩＣ５０は０．００１３μＭであった。
【０４６２】
インビトロ ＭＡＰ キナーゼアッセイ
化合物がＧＳＴ−ＭＥＫまたはＧＳＴ−ＭＡＰＫを阻害しているかどうかを測定するために、ＭＡＰＫ活性の直接アッセイを用いた。ＧＳＴ−ＭＡＰＫを２点変異（Ｓ２１７Ｅ、Ｓ２２１Ｅ）を含有する構成的に活性なＧＳＴ−ＭＥＫ融合タンパク質により活性化し、阻害剤の可能性のある化合物の存在下及び非存在下でのアッセイに使用した。この活性化したＧＳＴ−ＭＡＰＫを、ＡＴＰ、Ｍｇ２＋及び３３Ｐ−ＡＴＰの存在下、室温で６０分間、基質（ＭＢＰ）と一緒にインキュベートした。２０％ｖ／ｖリン酸を添加して、この反応を停止した。３３Ｐのミエリン塩基性タンパク質への取り込みは、フィルターマット上にこの基質を捕獲し、洗浄し、次いでシンチレーション法を使用して計測することにより測定した。
【０４６３】
最終アッセイ溶液は、６０μｌの反応用液中に、１２ｍＭ トリス、ｐＨ７．５、０．０６ｍＭ ＥＧＴＡ、３０μＭ ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ、１０ｍＭ Ｍｇ（ＯＡｃ）２、０．６ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、０．０６％ｗ／ｖ ＢＳＡ、２８ｎｇ ＧＳＴ−ＭＡＰＫ及び１６．５μｇ ＭＢＰを含有していた。
【０４６４】
本発明の化合物は、このスクリーニングで活性を示した。
【０４６５】
細胞増殖アッセイ
５％ＦＣＳを含有する成長培地中、２０，０００〜４０，０００個／ｍｌでマルチウエルプレートに細胞を播種し、３７℃で一晩インキュベートした。新しい培地中で好適な濃度で化合物を調製し、細胞を含有するウエルに添加した。次いで、これらをさらに７２時間インキュベートした。次いで、トリプシン／ＥＤＴＡでインキュベートしてウエルから細胞をはがして、Ｃｏｕｌｔｅｒカウンターを使用して計測するか、ＰＢＳＡ中のＸＴＴ／ＰＭＳで処理し、吸光度を４５０ｎｍで読みとった。本発明で試験した化合物ＩのＣ５０結果は、一般的に３０μＭ未満であった。たとえば、化合物１１のＩＣ５０は、ＨＴ２９ヒト腫瘍細胞で１．３μＭであった。
本発明は、ある種の新規キノリン誘導体、並びに薬剤、特にＭＥＫ酵素などの特定のキナーゼ酵素の阻害剤としてのそれらの使用に関する。本発明の別の側面では、前記化合物を使用する癌などの増殖性疾患の処置方法及び医薬組成物も包含する。
【０００２】
癌は、細胞が無限に成長し***する疾患である。この無限成長は、種々のシグナル分子に応答して細胞の成長及び***を制御するために正常細胞によって利用される情報伝達経路での異常に起因する。正常細胞は、近くの細胞または組織から誘導された細胞外にある特異的なシグナル分子によって刺激されない限り、増殖しない。成長因子は、内因性酵素活性をもつ特異的なレセプターを介して細胞膜に結合する。これらのレセプターは、一連のシグナリングタンパク質を介して成長シグナルを細胞核に中継する。癌では、シグナル経路の多くの欠陥がはっきりしている。たとえば、癌細胞はそれ特有の成長因子を産生し、これが同種レセプターに結合して自己分泌ループとなるか、あるいはレセプターが突然変異または過発現して、増殖させるための多量の、連続したシグナルにつながることがある。さらに細胞成長のネガティブ・レギュレーターが失われてしまうことがある。
【０００３】
腫瘍遺伝子は、癌に関連する遺伝子であり、これは結合したグアノシン三リン酸（ＧＴＰ）をグアノシン二リン酸（ＧＤＰ）に加水分解する、密接に関連する小さなグアニンヌクレオチド結合タンパク質をコードする、レセプターチロシンキナーゼ類、セリン−トレオニンキナーゼ類、またはｒａｓ遺伝子などの下流のシグナリング分子などのシグナル経路成分の異状形をコードすることが多い。ｒａｓタンパク質は、これらがＧＴＰに結合しているときは細胞成長と形質転換との促進において活性で、これらがＧＤＰに結合しているときは非活性である。ｐ２１ｒａｓのトランスフォーミング突然変異体は、そのＧＴＰａｓｅ活性に欠陥があるので、活性なＧＴＰ結合状態のままになっている。このｒａｓ腫瘍遺伝子が特定の癌で重要な役割を担うことは公知であり、ヒトの癌全体の２０％を超えるケースの形成原因となっていることが知見されている。
【０００４】
リガンドによって活性化されると、成長因子レセプターなどの有糸***促進応答に結合した細胞表面レセプターが一連の反応を開始し、これによってｒａｓ上のグアニンヌクレオチド交換活性が活性化される。その活性ＧＴＰ−結合状態にあるとき、多くのタンパク質が細胞膜で直接ｒａｓと相互作用して、幾つかの別個の経路を介してシグナル伝達が生じる。最も良く特徴付けされたエフェクター・タンパク質は、ｒａｆ癌原遺伝子の産生物である。ｒａｆとｒａｓの相互作用は、細胞増殖の制御における重要な調節段階である。ｒａｆセリン−トレオニンキナーゼのｒａｓによって仲介された活性化が、順に、二重特異性（ｄｕａｌ−ｓｐｅｃｉｆｉｃｉｔｙ）ＭＥＫ（ＭＥＫ１及びＭＥＫ２）を活性化し、これは、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（細胞外シグナル調節タンパク質キナーゼ、則ちＥＲＫ１及びＥＲＫ２として公知のＭＡＰＫ類）のすぐ上流のアクチベーターである。近年の報告では、ＭＥＫがＭＥＫキナーゼまたはＭＥＫＫ１及びＰＫＣなどの他の上流シグナルタンパク質によっても活性化されることがあると示されているが、今日まで、ＭＡＰＫ以外のＭＥＫの基質は同定されていない。活性化ＭＡＰＫは核の中で転座し蓄積し、そこでＥｌｋ−１及びＳａｐ１ａなどの転写因子をリン酸化且つ活性化することができ、ｃ−ｆｏｓなどの遺伝子の発現を促進する。
【０００５】
ｒａｓ−依存性ｒａｆ−ＭＥＫ−ＭＡＰＫカスケードは、細胞表面から核へ有糸***促進シグナルを伝達且つ増幅して、細胞発現や細胞の運命に変化をもたらす。このユビキタス経路は正常な細胞増殖では必須のようであり、この経路の構成的活性化は細胞の形質転換を誘発させるのに十分である。ｐ２１ｒａｓのトランスフォーミング突然変異体は構成的に活性であり、ｒａｆ、ＭＥＫ及びＭＡＰＫ活性と細胞の形質転換とを生じさせる。アンチセンスｒａｆ、優性ネガティブＭＥＫ突然変異体、または選択的阻害剤ＰＤ０９８０５９を使用してＭＥＫ活性を阻害すると、ｒａｓ−形質転換線維芽細胞の成長及び形態学的な形質転換をシャットダウンすることが示された。
【０００６】
ｒａｆ、ＭＥＫ、及びＭＡＰＫの活性化機序は、特異的なセリン、トレオニンまたはチロシン残基上のリン酸化を経る。活性化ｒａｆ及び他のキナーゼは、Ｓ２１８及びＳ２２２上のＭＥＫ１と、Ｓ２２２及びＳ２２６上のＭＥＫ２とをリン酸化する。これによってＭＥＫが活性化し、続いてＴ１９０及びＹ１９２上のＥＲＫ１と、Ｔ１８３及びＹ１８５上のＥＲＫ２とが二重特異性ＭＥＫによってリン酸化及び活性化する。ＭＥＫは多くのタンパク質キナーゼによって活性化し、活性ＭＡＰＫ類は転写因子と他のタンパク質キナーゼを含む多くの基質タンパク質をリン酸化及び活性化すると同時に、ＭＥＫはＭＡＰＫの特異的且つ唯一の活性剤のようであり、クロス・カスケード調節の中心として作用するのかもしれない。ＭＥＫ１とＭＥＫ２イソ形（ｉｓｏｆｏｒｍ）は異常な特異性を示し、且つ他の公知のＭＥＫファミリー構成員のどれにも存在しない触媒的サブドメインＩＸとＸとの間にプロリン・リッチ・インサート（ｐｒｏｌｉｎｅ−ｒｉｃｈ ｉｎｓｅｒｔ）も含有する。ＭＥＫと他のタンパク質キナーゼとの間のこのような違い並びに増殖的シグナリングにおけるＭＥＫの既知の役割は、増殖性疾患で使用するための治療薬として選択的ＭＥＫ阻害剤の発見且つ使用の可能性を示唆している。
【０００７】
ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／４３９６０号は、様々な３−シアノキノリン化合物と、癌の処置におけるこれらの使用について開示する。特定の化合物は上皮成長因子レセプターキナーゼとして示され、癌細胞の成長を阻害することが示されている。ＶＥＧＦなどの成長因子の作用を阻害する他のキノリン誘導体もＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／１３３５０号に記載されている。
【０００８】
同時係属出願のＰＣＴ／ＧＢ００／０１６９７号、ＰＣＴ／ＧＢ００／０１７０７号及びＰＣＴ／ＧＢ００／０１６９８号は、ＭＥＫのキナーゼ活性の阻害剤であるので、増殖性疾患、特に癌の処置で治療的に有効な効果をもち得る特定のキノリン誘導体について記載している。本出願人は、この種の特定の化合物、そのキノリン環の７−位の置換基で特定の特徴をもつものが、特に優れた結果をもたらすことを知見した。
【０００９】
本発明の第一の特徴により、式（Ｉ）：
【００１０】
【化８】
［式中、ｎは０または１であり；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ７−から選択され、ここでＲ７は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ５はシアノ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の一つ以上のアルキル基で場合により置換されていてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；またはピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環であり；ここで前記ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で場合により一、二または三置換されていてもよい；
あるいは、Ｒ６は基：−Ｒ８−Ｘ−Ｒ９−であり、
ここでＲ８は、１〜６個の炭素原子の一つ以上のアルキル基で場合によりさらに置換されていてもよい３〜７個の炭素原子の二価シクロアルキルであるか；または二価のピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環であり；ここで、前記ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノから選択される一つ以上の基で場合によりさらに置換されていてもよい；
ここで、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＣＨ２または−ＮＲ７’−から選択され、ここでＲ７’は、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、及び
Ｒ９は、基：（ＣＨ２）ｍＲ１０であり、ここでｍは０または１〜３の整数であり、Ｒ１０は、場合により置換されたアリール若しくは１０個以下の炭素原子の場合により置換されたシクロアルキルであるか、またはＲ１０は、場合により置換された複素環若しくは任意の窒素含有環のＮ−オキシドであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素またはＣ１−３アルキルを表す）、または基：Ｒ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ［式中、ｘは０または１〜３の整数であり、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は、水素、場合により置換されたヒドロカルビル、または場合により置換されたヘテロサイクリルである］から選択され；
Ｒ３は、以下のもの：
（ｉ） 式：−Ｘ１−Ｒｘ−（ＯＨ）ｐ［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｘは、ヘテロ原子または複素環が場合により介在したアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖であり、ｐは１または２である；
但し、Ｒｘがアルキレンであるとき、Ｒｘにはヘテロ原子または複素環が介在していなければならず、且つ少なくとも１個の（ＯＨ）ｐがＸ１と、介在するヘテロ原子または複素環との間のアルキレン鎖に位置している］の基；
（ｉｉ） 式：Ｒ１３ａ−Ｘ２０−（ＣＨ２）ｘ［式中、Ｒ１３ａは上記Ｒ１３に関する定義の通りであり、ｘは上記定義の通りであり、Ｘ２０は基：−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−または−ＮＲ１８−であり、ここでＲ１４、Ｒ１５及びＲ１８は上記定義の通りである；
但し、Ｒ１３ａはフェニルまたは場合により置換されたヘテロサイクリルから選択され、フェニル及び芳香族複素環に関する任意の置換基としては、Ｃ２−５アルケニル、ヒドロキシＣ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−５アルカノイル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルカノイルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルファニル、Ｃ１−５アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ１−５アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−５アルキルアミノ、グアニジノ、ニトロ、シアノＣ１−５アルキル及びアリールから選択され、非芳香族複素環の任意の置換基としては、さらにヒドロキシＣ１−５アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−５アルキル、Ｎ−Ｃ１−５アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲｚｚＲｚｚ’及び−ＮＲｚｚ”ＣＯＲｚｚ”’（式中、Ｒｚｚ、Ｒｚｚ’、Ｒｚｚ”及びＲｚｚ”’は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキルを表す）が挙げられる］の基；
（ｉｉｉ） 式：−Ｘ１−Ｒｙ−ＮＲｚ−Ｒｙ’−Ｓ−Ｒｙ”［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｙ、Ｒｙ’及びＲｙ”は独立して、アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖から選択され、Ｒｚは水素またはアルキルであるか、あるいはＲｚとＲｙ”は一緒に結合して場合により置換された窒素と硫黄とを含有する環を形成する；
但し、ＲｚとＲｙ”とが結合するとき、Ｒｙはアルケニルまたはアルキニル鎖であり、ＲｚとＲｙ”とが結合していないとき、Ｒｙ、Ｒｙ’及びＲｙ”の少なくとも一つはアルケニルまたはアルキニル鎖である］の基；または
（ｉｖ） 式：−Ｘ１−Ｒｘ’−（Ｃ４−６シクロアルキル）［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｘ’は、ヘテロ原子が場合により介在したアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖である；
但し、Ｒｘ’がアルキレンであり、且つヘテロ原子がＣ４−６シクロアルキルに隣接して介在しているとき、Ｃ４−６シクロアルキルはシクロペンチルもシクロヘキシルも含まない］の基から選択される］の化合物または、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【００１２】
本発明の第一の特徴のさらなる側面により、式（Ｉ）の化合物［式中、Ｒ３は、群（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｖ）から選択される］、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物を提供する。
【００１３】
本発明の第二の特徴により、式（Ｉａ）：
【００１４】
【化９】
［式中、
ｎは０または１であり；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ７−から選択され、ここでＲ７は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ５は、シアノ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の一つ以上のアルキル基で場合により置換されていてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；またはピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環であり；ここで前記ピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で場合により一、二または三置換されていてもよい；
あるいは、Ｒ６は基：−Ｒ８−Ｘ−Ｒ９−であり、
ここでＲ８は、１〜６個の炭素原子の一つ以上のアルキル基で場合によりさらに置換されていてもよい３〜７個の炭素原子の二価シクロアルキルであるか；または二価のピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環であり；ここで、前記ピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノから選択される一つ以上の基で場合によりさらに置換されていてもよい；
ここで、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＣＨ２または−ＮＲ７’−から選択され、ここでＲ７’は、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、及び
Ｒ９は、基：（ＣＨ２）ｍＲ１０であり、ここでｍは０または１〜３の整数であり、Ｒ１０は、場合により置換されたアリール若しくは１０個以下の炭素原子の場合により置換されたシクロアルキル環であるか、またはＲ１０は、場合により置換された複素環若しくは任意の窒素含有環のＮ−オキシドであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素またはＣ１−３アルキルを表す）、または基：Ｒ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ［式中、ｘは０または１〜３の整数であり、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−、−ＮＲ１８−または−ＮＲ１８ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は、水素、場合により置換されたヒドロカルビル、または場合により置換されたヘテロサイクリルである］から選択され；
Ｒ３は、以下のものから選択される：
（ｉ） 式：−Ｘ１−Ｒｘ−（ＯＨ）ｐ［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｘは、ヘテロ原子または複素環が場合により介在したアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖であり、ｐは１または２である；
但し、Ｒｘがアルキレンであるとき、Ｒｘにはヘテロ原子または複素環が介在していなければならず、且つ少なくとも１個の（ＯＨ）ｐはＸ１と、介在したヘテロ原子または複素環との間のアルキレン鎖に位置している］の基；
（ｉｉ） 式：Ｒ１３ａ−（ＣＨ２）ｙ−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ［式中、Ｒ１３ａは上記Ｒ１３に関する定義の通りであり、Ｘ１及びｘは上記定義の通りであり、ｙは０または１〜５の整数であり、ここで（ＣＨ２）ｙには場合によりＸ１基が介在し；
但し、Ｒ１３ａはフェニルまたは場合により置換されたヘテロサイクリルから選択され、フェニル及び芳香族複素環に関する任意の置換基としては、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−５アルカノイル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルカノイルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルファニル、Ｃ１−５アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−５アルキルアミノ、シアノＣ１−５アルキルから選択され、非芳香族環の任意の置換基としては、さらにヒドロキシＣ１−５アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−５アルキル、Ｎ−Ｃ１−５アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲｚｚＲｚｚ’及び−ＮＲｚｚ”ＣＯＲｚｚ”’（式中、Ｒｚｚ、Ｒｚｚ’、Ｒｚｚ”及びＲｚｚ”’は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキルを表す）が挙げられる］の基；
（ｉｉｉ） 式：−Ｘ１−Ｒｙ−ＮＲｚ−Ｒｙ’−Ｓ−Ｒｙ”［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｙ、Ｒｙ’及びＲｙ”は、独立してアルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖から選択され、Ｒｚは水素またはアルキルであるか、あるいはＲｚとＲｙ”は一緒になって場合により置換された窒素と硫黄とを含有する環を形成する；
但し、Ｒｙ、Ｒｙ’及びＲｙ”の少なくとも一つはアルケニル鎖またはアルキニル鎖である］の基；
（ｉｖ） 式：−Ｘ１−Ｒｘ’−（Ｃ３−６シクロアルキル）［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｘ’は、ヘテロ原子が場合により介在したアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖である；
但し、Ｒｘ’がアルキレンであり、且つヘテロ原子がＣ３−６シクロアルキルに隣接して介在しているとき、Ｃ３−６シクロアルキルにはシクロペンチルもシクロヘキシルも含まれない］の基；
（ｖ） 式：−Ｘ１−Ｃ１−５アルキル［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｃ１−５アルキルは、クロロ及びシアノから独立して選択される一つ以上の置換基で置換されている］の基；
（ｖｉ） 式：−Ｘ１−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＲ１８ＮＲ１８−Ｒ２０［式中、Ｒ１８は上記定義の通りであり、Ｒ２０は水素またはＣ１−５アルコキシカルボニルから選択される］の基；または
（ｖｉｉ） 複素環から選択される］の化合物または、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【００１６】
本発明の第二の特徴のさらなる側面により、式（Ｉａ）の化合物［式中、Ｒ３は、群（ｉ）、（ｉｉ）または（ｉｖ）から選択される］、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【００１７】
本発明の第二の特徴のさらなる側面により、式（Ｉａ）の化合物［式中、Ｒ３は、群（ｉｉ）から選択され、Ｒ１３ａは、場合により置換されたヘテロサイクリルである］、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【００１８】
本発明の第二の特徴のさらなる側面により、式（Ｉａ）の化合物［式中、Ｒ３は、群（ｉｉ）から選択され、ｘは０であり、Ｒ１３ａは、場合により置換されたヘテロサイクリルである］、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【００１９】
本発明の第二の特徴のさらなる側面により、式（Ｉａ）の化合物［式中、Ｒ３は、群（ｉｉ）から選択され、ｘは０であり、Ｒ１３ａは、環ヘテロ原子を介して−（ＣＨ２）ｙ−に結合した場合により置換されたヘテロサイクリルであり、ヘテロサイクリルの上の任意の置換基としては、−（ＣＨ２）ｙ−に結合したヘテロ原子に隣接する環炭素原子に結合したＣ１−４アルキルまたはジ−Ｃ１−４アルキルが挙げられる］、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。Ｒ１３ａは、２，４−ジ−Ｃ１−４アルキルアゼチン−１−イル、２，５−ジ−Ｃ１−４アルキルピロリン−１−イルまたは２，６−ジ−Ｃ１−４アルキルピペリジン−１−イルが好ましい。より好ましくは、Ｒ１３ａは、２，５−ジメチルピロリン−１−イルまたは２，６−ジメチルピペリジン−１−イルである。
【００２０】
本明細書において、単独または接尾辞として使用する場合には、「アルキル」なる用語は、直鎖、分岐構造を包含する。他に記載しない限り、これらの基は、１０個以下、好ましくは６個以下、より好ましくは４個以下の炭素原子を含むことができる。同様に、「アルケニル」及び「アルキニル」なる用語は、たとえば２〜１０個、好ましくは２〜６個の炭素原子を含有する不飽和の直鎖または分岐構造を指すものとする。シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニルなどの環式部分は、同様の性質であるが、少なくとも３個の炭素原子をもつ。「アルコキシ」などの用語は、当業界で理解されるようなアルキル基を含む。
【００２１】
「ハロ」または「ハロゲノ」なる用語としては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードが挙げられる。アリール基としては、芳香族炭素環基、たとえばフェニル及びナフチルが挙げられる。「ヘテロサイクリル」または「複素環」なる用語としては、その少なくとも１個、好ましくはその１〜４個が酸素、硫黄または窒素などのヘテロ原子である、たとえば４〜２０個、好適には５〜８個の環原子を含有する、芳香族または非芳香族の環が挙げられる。かかる基の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニルまたはベンゾフリルが挙げられる。非芳香族ヘテロサイクリル基の例としては、モルホリノ、ピペリジノ、アゼチジン、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピリジルが挙げられる。二環式環の場合には、これらは芳香族及び非芳香族部分を含むことができる。
【００２２】
「ヘテロアリール」なる用語は、芳香族的性質を持つ上記のような基を指すものとする。「アラルキル」なる用語は、ベンジルなどのアリール置換アルキル基を指すものとする。
【００２３】
本明細書中で使用する他の表現としては、炭素と水素原子とを含む任意構造を指す「ヒドロカルビル」が挙げられる。この部分は飽和であっても不飽和であってもよい。たとえばこれらはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくはシクロアルキニル、またはこれらの組合せであってもよい。
【００２４】
かかる組合せの例としては、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル若しくはシクロアルキニルで置換されたアルキル、アルケニルもしくはアルキニル、またはアルキル、アルケニル、アルキニル若しくはアルコキシで置換されたアリール、ヘテロサイクリル、アルコキシ、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルもしくはシクロアルキニルが挙げられるが、他のものも予想される。
【００２５】
特に、ヒドロカルビル基としては、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルケニルまたはシクロアルキニルが挙げられる。
【００２６】
ヒドロカルビル鎖中でヘテロ原子に関して使用される「介在した」なる用語は、その鎖が、その長さに沿った中間の位置、または鎖末端のいずれかに、硫黄、酸素または窒素などのヘテロ原子を含むことを意味する。
【００２７】
ヒドロカルビル鎖中で複素環に関して使用される「介在した」なる用語は、その鎖が、その長さに沿った中間の位置、または鎖末端のいずれかに、複素環を含むことを意味する。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物の好適な医薬的に許容可能な塩としては、酸付加塩、たとえばメタンスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、並びにリン酸及び硫酸とで形成した塩が挙げられる。好ましい医薬的に許容可能な塩は、塩酸塩である。
【００２９】
従って、前記アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、カルボアルコキシ、カルボアルキル、アルカノイルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキル置換基のアルキル部分としては、直鎖並びに分岐炭素鎖の両方が挙げられる。Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル及びＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル置換基の前記シクロアルキル部分としては、単純な炭素環並びにアルキル置換基を含有する炭素環が挙げられる。前記アルケニル、アルケノイルオキシメチル、アルケニルオキシ、アルケニルスルホンアミド置換基の前記アルケニル部分は、直鎖並びに分岐炭素鎖と、一つ以上の不飽和部位とのいずれをも含む。前記アルキニル、アルキノイルオキシメチル、アルキニルスルホンアミド、アルキニルオキシ置換基の前記アルキニル部分としては、直鎖並びに分岐炭素鎖と、一つ以上の不飽和部位とのいずれをも含む。カルボキシは、−ＣＯ２Ｈ基として定義する。２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシは、−ＣＯ２Ｒ”基［式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である］として定義される。カルボアルキルは、−ＣＯＲ”基［式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である］として定義される。アルカノイルオキシは、−ＯＣＯＲ”基［式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である］として定義される。アルカノイルオキシメチルは、Ｒ”ＣＯ２ＣＨ２−基［式中、Ｒ”は１〜６個のアルキル基である］として定義される。アルコキシメチルは、Ｒ”ＯＣＨ２基［式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である］として定義される。アルキルスルフィニルは、Ｒ”ＳＯ−基［式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である］として定義される。アルキルスルホニルは、Ｒ”ＳＯ２−基［式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である］として定義される。アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドは、Ｒ”ＳＯ２ＮＨ−基［式中、Ｒ”は、それぞれ１〜６個の炭素原子のアルキル基、２〜６個の炭素原子のアルケニル基、または２〜６個の炭素原子のアルキニル基である］として定義される。Ｎ−アルキルカルバモイルは、Ｒ”ＮＨＣＯ−［式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基である］として定義される。Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイルは、Ｒ”Ｒ’ＮＣＯ−基［式中、Ｒ”は１〜６個の炭素原子のアルキル基であり、Ｒ’は１〜６個の炭素原子のアルキル基であり、Ｒ’とＲ”とは同一でも異なっていてもよい］として定義される。Ｘが置換されているとき、これが一、二または三置換であるのが好ましく、一置換であるのが最も好ましい。置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の少なくとも一つが水素であるのが好ましく、二つまたは三つが水素であるのが最も好ましい。アザシクロアルキル−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子上で直鎖または分岐鎖アルキル基が置換されている、窒素原子を含有する単環式複素環を指す。モルホリノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子上で直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されたモルホリン環である。ピペラジノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子の一つの上で、直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されたピペラジン環である。Ｎ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子の一つの上で直鎖または分岐鎖アルキル基で、且つ他の窒素原子の上で直鎖または分岐鎖アルキル基で置換されたピペリジン環である。
【００３０】
任意の基がアルキル基を含むとき、前記アルキル部分は１〜６個の炭素原子を含むのが好ましく、１〜４個の炭素原子がより好ましく、特にメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。任意の基がアルケニルまたはアルキニル部分を含むとき、前記アルケニルまたはアルキニル部分は２〜６個の炭素原子を含むのが好ましく、２〜４個の炭素原子がより好ましい。
【００３１】
本発明の化合物は不斉炭素を含むことができ、そのような場合、本発明の化合物は、ラセミ化合物と、それぞれＲエナンチオマーとＳエナンチオマーとを含み、二つ以上の不斉炭素が存在する場合には、それぞれのジアステレオマー、そのラセミ化合物と、それぞれのエナンチオマーとを含む。
【００３２】
Ｒ３が式：−Ｘ１−Ｒｘ−（ＯＨ）ｐ基であるとき、Ｘ１の好ましい例は、−Ｏ−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−または−ＮＲ１８−［式中、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１８は、上記定義の通りである］である。好ましくはＸ１は、−Ｏ−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ１８−から選択される。特にＸ１は、−Ｏ−である。Ｒｘの特定例としては、窒素などの少なくとも一つのヘテロ原子、または複素環、特に５〜６員の飽和複素環が介在するＣ２−６アルキレン鎖である。この環は、好適には少なくとも１〜３個、好ましくは窒素であるのが好適な１個のヘテロ原子を含有する。特には、複素環は飽和複素環である。ヒドロキシ基は、基Ｒｘのアルキレン部分または、存在する場合には、複素環に結合していてもよい。特に、これらの基は、式（ｉ）：
【００３３】
【化１０】
［式中、Ｘ１及びｐは上記定義の通りであり、Ｔは５または６員の窒素含有環であり、ｊは２、３、４または５であり、ｋは０、１、２または３である］の基である。Ｒｘは、窒素原子が介在しているか、またはヘテロ原子も複素環も介在しないのが好ましい。
【００３５】
アルキレン鎖Ｒｘに窒素原子が介在している場合、基：−ＮＲ７５−［式中、Ｒ７５は水素またはＣ１−４アルキル（場合により、ヒドロキシにより置換される）、特にＣ１−３アルキルまたはヒドロキシＣ１−３アルキルである］であるのが好適である。
【００３６】
Ｒ３が式：Ｒ１３ａ−Ｘ２０−（ＣＨ２）ｘの基であるとき、ｘは好適には０である。Ｒ１３ａの好ましい基は、複素環、好ましくは飽和複素環である。
【００３７】
Ｒ３がＲ１３ａ−（ＣＨ２）ｙ−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘの基であるとき、ｘは好適には０であり、ｙは１〜４の整数である。
【００３８】
Ｒ１３ａの好ましい基は、複素環、好ましくは飽和複素環である。好ましい飽和複素環は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−オキサゾリジニル、１，２，４−オキサジアゾリジニル、テトラヒドロチオフェニル、１−オキソ−テトラヒドロチオフェニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキソ−テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル及び１，１−ジオキソ−チオモルホリニルから選択される。より好ましい飽和複素環は、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−オキサゾリジニル、１，２，４−オキサジアゾリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル及び１，１−ジオキソチオモルホリニルから選択される。好ましい芳香族ヘテロサイクリル環は、フラニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、チアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル及びトリアジニルから選択される。より好ましい芳香族ヘテロサイクリル環は、２，３−ジヒドロピロリル、イミダゾリルピラゾリル、１，３−チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、フラニル、２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル及びピリミジニルから選択される。好適には、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１８は、水素またはＣ１−３アルキルであり、好ましくは水素である。
【００３９】
Ｒ１３ａ上の好ましい置換基は、ニトロ、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−５アルカノイル、及びＣ１−５アルキルスルホニルから選択される。Ｒ１３ａ上のより好ましい置換基は、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−５アルカノイル及びＣ１−５アルキルスルホニルから選択される。Ｒ１３ａ上の最も好ましい置換基は、アセチル、メトキシエチル、メチルスルホニル及びエチルスルホニルから選択される。Ｒ１３ａ上の好ましい置換複素環は、２，６−ジメチルモルホリノ、４−メトキシエチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、３−メチルスルホニルピロリジン−１−イル及び４−エチルスルホニルピペラジン−１−イルから選択される。
【００４０】
Ｒ３に関する式：−Ｘ１−Ｒｙ−ＮＲｚ−Ｒｙ’−Ｓ−Ｒｙ”の基の特別な例としては、Ｘ１は−Ｏ−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−または−ＮＲ１８−であり、ここでＲ１４、Ｒ１５及びＲ１８は上記定義の通りである基がある。好ましくはＸ１は−Ｏ−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ１８−から選択される。特にＸ１は−Ｏ−である。好適にはＲｙは、Ｃ２−６アルケニレン基である。好適にはＲｙ”はＣ２−３アルキレン基である。好適にはＲｚは水素またはＣ１−３アルキルであり、特に水素である。
【００４１】
一つの態様において、基：−ＮＲｚ−Ｒｙ’−Ｓ−Ｒｙ”はチオモルホリン環である。
Ｒ３が式：−Ｘ１−Ｒｘ’−（Ｃ４−６シクロアルキル）の基または式：−Ｘ１−Ｒｘ’−（Ｃ３−６シクロアルキル）の基である場合、Ｘ１は、好適には−Ｏ−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−または−ＮＲ１８−であり、ここでＲ１４、Ｒ１５及びＲ１８は上記定義の通りである。好ましくはＸ１は−Ｏ−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ１８−から選択される。特にＸ１は−Ｏ−である。Ｒｘ’の特別な例は、少なくとも１個のヘテロ原子、特に基：−ＮＲ７５−［式中、Ｒ７５は上記定義の通りである］を好適に含むＣ２−５アルキレン基である。好適にはＣ４−６シクロアルキルはシクロプロピルである。
【００４２】
特にＲ１、Ｒ２及びＲ４は、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、上記定義の通りである）、または基：Ｒ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ−［式中、ｘは０または１〜３の整数であり、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は、以下の２２種類の基：
１’） 非置換であってもよくまたは、ヒドロキシ、オキシラニル、フルオロ、クロロ、ブロモ及びアミノ（Ｃ１−３アルキル及びトリフルオロメチルを含む）から選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル；
２’） −ＲａＸ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１９［式中、Ｘ２は−Ｏ−、または−ＮＲ２０−（式中、Ｒ２０は、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ１９はＣ１−３アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２または−ＯＲ２３（式中、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、またはＣ１−５アルキル、ヒドロキシＣ１−５アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表す］；
３’） −ＲｂＸ３Ｒ２４［式中、Ｘ３は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２６−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ２６−、−ＳＯ２ＮＲ２７−、−ＮＲ２８ＳＯ２−または−ＮＲ２９−（式中、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９はそれぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ２４は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、またはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環基を表し、Ｃ１−６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シクロプロピル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシから選択される１、２または３個の置換基を保持していてもよく、ここで環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇＤ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、ＤはＣ３−６シクロアルキル基またはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環基であり、ここで環式基はＣ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を保持していてもよい）から選択される１または２個の置換基を保持していてもよい］；
４’） −ＲｃＸ４Ｒｃ’Ｘ５Ｒ３０［式中、Ｘ４及びＸ５は同一または異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３２−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ３２−、−ＳＯ２ＮＲ３３−、−ＮＲ３４ＳＯ２−または−ＮＲ３５−（式中、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であり、Ｒ３０は、水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す］；
５’） ＲｄＲ３６［式中、Ｒ３６は、４〜６員のシクロアルキルまたは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ（炭素または窒素を介して結合した）飽和複素環であり、ここでシクロアルキルまたは複素環基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、シアノＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６５Ｒ６６、−ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）Ｒ６８（式中、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７及びＲ６８は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、環Ｄは、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環から選択される環式基であり、この環式基はハロ及びＣ１−４アルキルから選択される一つ以上の基を保持することができる）から選択される１個または２個の置換基を保持していてもよい］；
６’） ＲｅＸ６Ｒ３７［式中、Ｘ６は直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３８ＣＯ−、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ３９−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ３９−、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−ＮＲ４１ＳＯ２−または−ＮＲ４２−（式中、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は、ピリドン基、フェニル基、またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子を持つ（炭素または窒素を介して結合した）５〜６員の芳香族複素環基水素であり、このピリドン、フェニルまたは芳香族複素環基は、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、カルボキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、シアノ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４３Ｒ４４、−ＮＲ４５Ｃ（Ｏ）Ｒ４６（式中、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇＤ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、ＤはＣ３−６シクロアルキル基、アリール、またはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環基から選択される環式基であり、ここで環式基はハロ及びＣ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を保持していてもよい）から選択される５個以下の置換基を保持していてもよい］；
７’） −ＲｆＲ３６（式中、Ｒ３６は上記（５’）の定義通りである）；
８’） −ＲｇＲ３６（式中、Ｒ３６は上記（５’）の定義通りである）；
９’） Ｘ７Ｒ４７［式中、Ｘ７は、−ＳＯ２−、−Ｏ−または−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９−（式中、Ｒ４８及びＲ４９は同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であり、Ｒ４７は、非置換であるか、またはヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−５アルキルを表す］；但し、Ｘ７が−ＳＯ２−であるとき、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｘ７が−Ｏ−であるとき、Ｘ１はカルボニルであり、Ｘ７が−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９であるとき、Ｘ１は−Ｏ−またはＮＲ１８である（式中、Ｒ４８、Ｒ４９及びＲ１８は、上記（６’）の定義通りである）；
１０’） −ＲｈＲ３７（式中、Ｒ３７は上記（６’）の定義通りである）；
１１’） −ＲｉＲ３７（式中、Ｒ３７は上記（６’）の定義通りである）；
１２’） −ＲｊＸ８Ｒ３７［式中、Ｘ８は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５１−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ５１−、−ＳＯ２ＮＲ５２−、−ＮＲ５３ＳＯ２−または−ＮＲ５４−（式中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は上記（６’）の定義通りである］；
１３’） −ＲｋＸ９Ｒ３７［式中、Ｘ９は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５６−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ５６−、−ＳＯ２ＮＲ５７−、−ＮＲ５８ＳＯ２−または−ＮＲ５９−（式中、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８及びＲ４９はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は上記（６’）の定義通りである］；
１４’） −ＲｍＸ１０Ｒｍ’Ｒ３７［式中、Ｘ１０は−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６０Ｃ（Ｏ）−、ＮＲ６０Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６１−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ６１−、−ＳＯ２ＮＲ６２−、−ＮＲ６３ＳＯ２−または−ＮＲ６４−（式中、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３及びＲ６４はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシＣ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は上記（６’）の定義通りである］；
１５’） Ｒ３６［式中、Ｒ３６は上記（５’）の定義通りである］；
１６’） −ＲｎＸ１０Ｒｎ’Ｒ３６［式中、Ｘ１０は上記（１４’）の定義通りであり、Ｒ３６は上記（５’）の定義通りである］；
１７’） −ＲｐＸ１０−Ｒｐ’Ｒ３７［式中、Ｘ１０は上記（１４’）の定義通りであり、Ｒ３７は上記（６’）の定義通りである］；
１８’） 非置換であってもよく、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される一つ以上の基により置換されていてもよいＣ２−５アルケニル；
１９’） 非置換であってもよく、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される一つ以上の基により置換されていてもよいＣ２−５アルキニル；
２０’） −ＲｔＸ１０Ｒｔ’Ｒ３６［式中、Ｘ１０は上記（１４’）の定義通りであり、Ｒ３６は上記（５’）の定義通りである］；
２１’） −ＲｕＸ１０Ｒｕ’Ｒ３６［式中、Ｘ１０は上記（１４’）の定義通りであり、Ｒ３６は上記（５’）の定義通りである］；
２２’） −ＲｖＸ６９（Ｒｖ’）ｑ（Ｘ１０）ｒＲ７０［式中、Ｘ１０は上記（１４’）の定義通りであり、ｑは０または１であり、ｒは０または１であり、Ｒ６９はＣ１−３アルキレン基または、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチレン、シクロヘキシレン若しくは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環基から選択される環式基であり、ここでＣ１−３アルキレン基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシから選択される１または２個の置換を保持していてもよく、この環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇＤ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、ＤはＣ３−６シクロアルキル基、アリールまたはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環基から選択される環式基であり、ここで環式基はハロ及びＣ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を保持していてもよい）から選択される１または２個の置換基を保持していてもよく、Ｒ７０は、水素、Ｃ１−３アルキルまたは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環基から選択される環式基であり、このＣ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルコキシから選択される１〜２個の置換基を保持することができ、この環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、環Ｄは、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環から選択される環式基であり、この環式基はハロ及びＣ１−４アルキルから選択される一つ以上の基を保持することができる）から選択される１または２個の置換基を保持してもよい；
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｍ、Ｒｍ’、Ｒｎ、Ｒｎ’、Ｒｐ’、Ｒｔ’、Ｒｕ’、Ｒｖ及びＲｖ’は独立して、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される一つ以上の置換基により場合により置換されたＣ１−８アルキレン基から選択され；及びＲｅは、さらに結合であってもよく；
Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｐ及びＲｔは独立して、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される一つ以上の置換基により場合により置換されたＣ２−８アルケニレン基から選択され；及びＲｔは、さらに結合であってもよく；
Ｒｇ、Ｒｋ及びＲｕは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される一つ以上の置換基により場合により置換されたＣ２−８アルキニレン基から選択され、但し、上記但し書きに従う］のいずれか一つである］から選択される。
【００４３】
一つの態様において、少なくとも一つの基Ｒ１、Ｒ２またはＲ４は、基：Ｒ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ−［式中、ｘは０または１〜３の整数であり、Ｘ１は、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、または−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−（式中、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、上記定義の通りである）である。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４に関する特別な例は、基：−ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ１３［式中、Ｒ１３は上記定義の通りであり、特に式（６’）の基、たとえばベンジルである］である。
【００４４】
特に、少なくとも一つの基Ｒ１、Ｒ２またはＲ４は、式：Ｒ１３Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ−［式中、ｘは０または１〜３の整数であり、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は、以下の２２種類の基：
１”） オキシラニル、クロロまたはブロモから選択される一つ以上の基で置換されたＣ１−５アルキル；
２”） −Ｒａ’Ｘ２Ｃ（Ｏ）Ｒ１９｛式中、Ｘ２及びＲ１９は、上記（２’）の定義通りであり、Ｒａ’は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される一つ以上の置換基で置換されたＣ１−８アルキレン基である｝；
３”） −ＲｂＸ３Ｒ２４｛式中、Ｒ２４は上記（３’）に定義した基のいずれかであり、Ｘ３は、−Ｃ（Ｏ）、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ２６（式中、Ｒ２５及びＲ２６は上記（３’）の定義通りである）であるか、あるいはＸ３は上記（３’）に定義した基のその他の基であり、Ｒ２４は、Ｃ１−３アルキル、Ｃ３−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルを表し、ここで
（ａ）前記Ｃ３−６アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シクロプロピル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１− ４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシから選択される１、２または３個の置換基を保持していてもよく；
（ｂ）ここで前記Ｃ１−３アルキル基は、前記Ｃ３−６アルキルと同様に置換されていてもよく、但し、シクロプロピル、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルカノイルジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｃ１−４アルキルチオ、Ｃ１−４アルコキシから選択される少なくとも一つの置換基を含む；
（ｃ）前記シクロプロピルまたはシクロブチルは、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇＤ［式中、ｆ、ｇ、Ｒｂ’及びＤは、上記定義の通りである］から選択される１または２個の置換基を保持していてもよい；
（ｄ）前記シクロペンチルまたはシクロヘキシルは、同様に置換されていてもよく、但し、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇＤ［式中、ｆ、ｇ、Ｒｂ’及びＤは、上記定義の通りである］から選択される少なくとも一つの置換基を保持し；
あるいはＸ３及びＲ２４は、上記（３’）に定義の基のいずれかであり、ＲｂはＣ１−５アルキレン以外である］；
４”） −ＲｃＸ４Ｒｃ’Ｘ５Ｒ３０｛式中、Ｒｃ、Ｒｃ’及びＲ３０は、上記（４’）に定義の通りであり、Ｘ４及びＸ５は上記定義の通りであり、但し、これらの少なくとも一つは、Ｃ（Ｏ）、−ＮＲ３１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ３２−［式中、Ｒ３１及びＲ３２は、上記（４’）に定義の通りである］から選択されるか、あるいはＸ４及びＸ５は、上記（４’）の定義の基のいずれかであり、Ｒ３０は、ヒドロキシＣ１−３アルキル若しくはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルであり、またはＲｃ及若しくはＲｃ’の少なくとも一つは、不飽和Ｃ１−５アルキレン基以外のものである｝；
５”） ＲｄＲ３６｛式中、Ｒｄは上記定義の通りであり、Ｒ３６は、４〜６員のシクロアルキルまたは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ（たとえば４〜７個の原子を含む炭素または窒素を介して結合した）飽和複素環であり、ここでシクロアルキルまたは複素環基は、上記（５’）に列記した１または２個の置換基を保持していてもよく、但し、Ｒ３６が５または６員の複素環であるとき、それぞれシアノ、シアノＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルボキサミド、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、トリフルオロメチル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６５Ｒ６６、−ＮＲ６７Ｃ（Ｏ）Ｒ６８（式中、Ｒ６５、Ｒ６６、Ｒ６７及びＲ６８は、上記（５’）の定義通りである）及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆ、ｇ、Ｒｂ’及びＤは、上記定義通りである）から選択される少なくとも１個の置換基を保持し；Ｒ３６は、上記（５’）に定義の基のいずれかであり、ＲｄはＣ１−５アルキル以外のものである｝；
６”） ＲｅＸ６Ｒ３７｛式中、Ｒｅ及びＲ３７は、上記定義の基のいずれかであり、但し、Ｘ６は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ３８Ｃ（Ｏ）Ｏ−若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ３９−［式中、Ｒ３８及びＲ３９は、上記定義の通りである］を表すか、あるいはＸ６は、上記（６’）に列記した他の基であり、但しＲ３７は、ピリドン基、フェニル基またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ（炭素または窒素を介して結合した）５〜６員の芳香族複素環であり、ここでピリドン、フェニル若しくは芳香族複素環基は、上記（６’）に記載の通りに置換されており、但し、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、若しくは基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆ、ｇ、Ｒｂ’及びＤは、上記定義の通りである）から選択される少なくとも１個の置換基を保持するか、またはＲｅは、直接結合以外のもの若しくはＣ１−５アルキレン基以外のものである｝；
７”） −ＲｆＲ３６（式中、Ｒｆ及びＲ３６は上記（７’）の定義通りであり、但し、Ｒｆが非置換Ｃ２−６アルケニレンであるとき、Ｒ３６は上記（５”）の定義通りである）；
８”） −ＲｆＲ３６（式中、Ｒｇ及びＲ３６は上記（８’）の定義通りであり、但し、Ｒｇが非置換Ｃ２−６アルキニレンであるとき、Ｒ３６は上記（５”）の定義通りである）；
１０”） −ＲｈＲ３７［式中、Ｒｈ及びＲ３７は上記（１０’）の定義通りであり、但し、Ｒｈが非置換Ｃ２−６アルケニレンであるとき、Ｒ３７は、ピリドン基、フェニル基またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ（炭素または窒素を介して結合した）５〜６員の芳香族複素環であり、ここでピリドン、フェニルまたは芳香族複素環基は、上記（６’）に記載の通りに置換されており、但し、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、または基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆ、ｇ、Ｒｂ’及びＤは、上記定義の通りである）から選択される少なくとも一つの置換基を保持する｝；
１１”） −ＲｉＲ３７［式中、Ｒｉ及びＲ３７は上記（１１’）の定義通りであり、但し、Ｒｉが非置換Ｃ２−６アルキニレンであるとき、Ｒ３７は、ピリドン基、フェニル基またはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ（炭素または窒素を介して結合した）５〜６員の芳香族複素環であり、ここでピリドン、フェニルまたは芳香族複素環基は、上記（６’）に記載の通りに置換されており、但し、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、または基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆ、ｇ、Ｒｂ’及びＤは、上記定義の通りである）から選択される少なくとも一つの置換基を保持する］；
１２”） −ＲｊＸ８Ｒ３７［式中、Ｒｊ及びＲ３７は上記（１２’）の定義通りであり、Ｘ８は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ５１−（式中、Ｒ５０及びＲ５１は上記（１２’）の定義通りである）であるか、あるいはＸ８は上記（１２’）に列記された他の基であり、Ｒ３７は、ピリドン基、フェニル基若しくはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ（炭素または窒素を介して結合した）５〜６員の芳香族複素環であり、ここでピリドン、フェニル若しくは芳香族複素環基は、上記（６’）に記載の通りに置換されており、但し、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、若しくは基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆ、ｇ、Ｒｂ’及びＤは、上記定義の通りである）から選択される少なくとも一つの置換基を保持するか、またはＲｊは非置換Ｃ２−５アルケニレン以外である］；
１３”） −ＲｋＸ９Ｒ３７［式中、Ｒｋ及びＲ３７は上記（１３’）の定義通りであり、Ｘ９は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ５５Ｃ（Ｏ）Ｏ−若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ５６−（式中、Ｒ５５及びＲ５６は上記（１３’）の定義通りである）であるか、あるいはＸ９は上記（１３’）に列記された他の基であり、Ｒ３７は、ピリドン基、フェニル基若しくはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ（炭素または窒素を介して結合した）５〜６員の芳香族複素環であり、ここでピリドン、フェニル若しくは芳香族複素環基は、上記（６’）に記載の通りに置換されており、但し、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、若しくは基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆ、ｇ、Ｒｂ’及びＤは、上記定義の通りである）から選択される少なくとも一つの置換基を保持するか、またはＲｋは非置換Ｃ２−５アルキニレン以外である］；
１４”） −ＲｍＸ１０Ｒｍ’Ｒ３７［式中、Ｒｍ、Ｒｍ’及びＲ３７は上記（１４’）の定義通りであり、Ｘ１０は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６０Ｃ（Ｏ）Ｏ−若しくは−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ６１−（式中、Ｒ６０及びＲ６１は上記（１４’）の定義通りである）であるか、またはＸ１０は上記（１４’）に列記された他の基であり、Ｒ３７は、ピリドン基、フェニル基若しくはＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ（炭素または窒素を介して結合した）５〜６員の芳香族複素環であり、ここでピリドン、フェニル若しくは芳香族複素環基は、上記（６’）に記載の通りに置換されており、但し、ニトロ、アミノ、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、オキソ、シアノＣ１−４アルキル、シクロプロピル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ、カルボキサミド、トリフルオロメチル、若しくは基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆ、ｇ、Ｒｂ’及びＤは、上記定義の通りである）から選択される少なくとも一つの置換基を保持するか、またはＲｍ若しくはＲｍ’の少なくとも一つは、非置換Ｃ２−５アルキニレン以外である］；
１５”） Ｒ３６［式中、Ｒ３６は上記（５’）の定義通りである］；
１６”） −ＲｎＸ１０Ｒｎ’Ｒ３６［式中、Ｒｎ、Ｒｎ’及びＸ３６は上記（１６’）の定義通りであり、Ｘ１０は、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ６０Ｃ（Ｏ）Ｏ−または−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ６１−（式中、Ｒ６０及びＲ６１は上記（１４’）の定義通りである）であるか、あるいはＸ１０は上記（１４’）に列記された他の基であり、Ｒ３６は上記（５”）に定義の通りであり、またはＲｎ若しくはＲｎ’の少なくとも一つは、非置換Ｃ１−３アルキル以外である］；
１７”） −ＲｐＸ１０−Ｒｐ’Ｒ３７［式中、Ｘ１０は上記（１４’）の定義通りであり、Ｒｐ、Ｒｐ’及びＲ３７は上記（６’）の定義通りである］；
１８”） 非置換であってもよく、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される一つ以上の基により置換されていてもよいＣ２−５アルケニル；
１９”） 非置換であってもよく、またはヒドロキシ、フルオロ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、アミノスルホニル、Ｎ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル及びＮ，Ｎ−ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノスルホニルから選択される一つ以上の基により置換されていてもよいＣ２−５アルキニル；
２０”） −ＲｔＸ１０Ｒｔ’Ｒ３６［式中、Ｘ１０は上記（１４’）の定義通りであり、Ｒ３６は上記（５’）の定義通りである］；
２１”） −ＲｕＸ１０Ｒｕ’Ｒ３６［式中、Ｘ１０は上記（１４’）の定義通りであり、Ｒ３６は上記（５’）の定義通りである］；及び
２２”） −ＲｖＸ６９（Ｒｖ’）ｑ（Ｘ１０）ｒＲ７０［式中、Ｘ１０は上記（１４’）の定義通りであり、ｑは０または１であり、ｒは０または１であり、Ｒ６９はＣ１−３アルキレン基または、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチレン、シクロヘキシレン若しくはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環基から選択される環式基であり、ここでＣ１−３アルキレン基はオキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシから選択される１または２個の置換を保持していてもよく、この環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ及び基：−（−Ｏ−）ｆ（Ｒｂ’）ｇ環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、環ＤはＣ３−６シクロアルキル基、アリールまたはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環基から選択される環式基であり、ここで環式基はハロ及びＣ１−４アルキルから選択される１つ以上の置換基を保持していてもよい）から選択される１または２個の置換基を保持していてもよく、Ｒ７０は、水素、Ｃ１−３アルキルまたは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及び、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環基から選択される環式基であり、このＣ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１ −４アルコキシから選択される１〜２個の置換基を保持することができ、この環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルコキシＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルスルホニルＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルキル、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルアミノＣ１−４アルコキシ、ジ（Ｃ１−４アルキル）アミノＣ１−４アルコキシ及び基：−（−Ｏ−）ｆＣ１−４アルキル環Ｄ（式中、ｆは０または１であり、ｇは０または１であり、環Ｄは、Ｃ３−６シクロアルキル、アリールまたは、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和若しくは不飽和複素環から選択される環式基であり、この環式基はハロ及びＣ１−４アルキルから選択される一つ以上の置換基を保持することができる）から選択される１または２個の置換基を保持してもよい；
ここで、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｍ、Ｒｍ’、Ｒｎ、Ｒｎ’、Ｒｐ’、Ｒｔ’、Ｒｕ’、Ｒｖ及びＲｖ’は独立して、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される一つ以上の置換基により場合により置換されたＣ１−８アルキレン基から選択され；
Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｐ及びＲｔは独立して、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノから選択される一つ以上の置換基により場合により置換されたＣ２−８アルケニレン基から選択され；及びＲｔは、さらに結合であってもよく；及び
Ｒｇ、Ｒｋ、及びＲｕは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲノまたはアミノから選択される一つ以上の置換基により場合により置換されたＣ２−８アルキニレン基から選択される］のいずれか一つである］から選択される。
【００４５】
多くの場合において、そのような基が橋架基Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｂ’、Ｒｃ、Ｒｃ’、Ｒｄ、Ｒｅ、Ｒｉ、Ｒｍ、Ｒｍ’、Ｒｎ、Ｒｎ’、Ｒｐ’、Ｒｔ’、Ｒｕ’、Ｒｖ、Ｒｖ’、Ｒｆ、Ｒｈ、Ｒｊ、Ｒｐ、Ｒｔ、Ｒｇ、Ｒｋ、ＲｍまたはＲｕを含むのが好ましく、前記橋架基は、上記の如き置換基、特にヒドロキシ置換基を保持し、代謝をブロックする。
【００４６】
特に、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも一つは、式：Ｘ１−Ｒ１３［式中、Ｒ１３は（３”）、（５”）、（１９”）または（２２”）に記載の如き基である］の基である。
【００４７】
この基が式３”の基であるとき、特に好適な基Ｒ２４は、シクロプロピルまたは、シクロプロピルで置換された任意のＣ１−６アルキル基である。好適には、この基において、Ｘ３は、基：ＮＲ２９（式中、Ｒ２９は上記３’の定義通りであり、特に水素である）である。
【００４８】
この基が式５”の基であるとき、特に好適な例としては、式中、Ｒ３６が飽和７−員の複素環であるか、あるいはＲ３６がモルホリン、ピペリジンまたはテトラヒドロピリジル環などの５または６員の複素環であって、Ｃ１−４アルカノイル、たとえばアセチルまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６５Ｒ６６−（式中、Ｒ６５及びＲ６６は、上記（５’）の定義通りであり、特に水素である）から選択される少なくとも一つの置換基を保持する化合物がある。
【００４９】
この基が式１９”の基であるとき、プロプ−２−イニルなどの不飽和アルキニル基であるのが好ましい。
【００５０】
この基が式２２”の基であるとき、Ｒ６９が、ピペリジニルなどの、１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環であるような基が好適である。好適にはＲ７０は水素またはＣ１−３アルキル、たとえばメチルである。好適には、Ｘ１０は酸素である。Ｒｖ及びＲｖ’は、好適には同一または異なり、Ｃ１−５アルキレン基、特にＣ２−３アルキレン基である。
【００５１】
一つの態様において、Ｒ１、Ｒ２、またはＲ４の少なくとも一つは、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２（ここで、Ｒ１１及びＲ１２は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素またはＣ１−３アルキルを表す）、または−Ｒ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ［ここで、ｘは０〜３であり、Ｘ１は、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣＯ−、カルボニル、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４ＣＯ−、−ＣＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（ここで、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は、以下の群：
１） 非置換であってもよいか、またはヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−５アルキル；
２） Ｃ１−５アルキルＸ２ＣＯＲ１９［式中、Ｘ２は−Ｏ−または−ＮＲ２０−（ここで、Ｒ２０は、水素、Ｃ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ１９は、−ＮＲ２１Ｒ２２または−ＯＲ２３−（ここで、Ｒ２１、Ｒ２２及びＲ２３は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表す］；
３） Ｃ１−５アルキルＸ３Ｒ２４［ここで、Ｘ３は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＯＣＯ−、−ＮＲ２５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ２６−、−ＳＯ２ＮＲ２７−、−ＮＲ２８ＳＯ２−または−ＮＲ２９−（式中、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８及びＲ２９は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ２４は、水素、Ｃ１−３アルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、またはＯ、Ｓ及びＮから独立して選択される１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環式基を表し、このＣ１−３アルキル基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ及びＣ１−４アルコキシから選択される１または２個の置換基を保持してもよく、及びこの環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１または２個の置換基を保持してもよい］；
４） Ｃ１−５アルキルＸ４Ｃ１−５アルキルＸ５Ｒ３０［ここで、Ｘ４及びＸ５は、同一または異なっていてもよく、それぞれ−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３１ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３２−、−ＳＯ２ＮＲ３３−、−ＮＲ３４ＳＯ２−または−ＮＲ３５−（ここで、Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３４及びＲ３５は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であり、Ｒ３０は水素、またはＣ１−３アルキルを表す］；
５） Ｃ１−５アルキルＲ３６［ここで、Ｒ３６は、Ｏ、Ｓ及びＮから独立して選択される、１〜２個のヘテロ原子をもつ５〜６員の飽和複素環式基であり、この複素環式基は、オキソ、ヒドロキシ、ハロゲノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル及びＣ１−４アルコキシから選択される１または２個の置換基を保持してもよい］；
６） （ＣＨ２）ｑＸ６Ｒ３７［ここで、ｑは０〜５の整数であり、Ｘ６は、直接結合、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ３８ＣＯ−、−ＣＯＮＲ３９−、−ＳＯ２ＮＲ４０−、−ＮＲ４１ＳＯ２−または−ＮＲ４２−（ここで、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１及びＲ４２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であり、Ｒ３７は、フェニル基、ピリドン基または、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜３個のヘテロ原子をもつ５若しくは６員の芳香族複素環基であり、ここでフェニル、ピリドンまたは芳香族複素環基は、ヒドロキシ、ハロゲノ、アミノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４ヒドロキシアルキル、Ｃ１−４ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１−４アミノアルキル、Ｃ１−４アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲ４３Ｒ４４及び−ＮＲ４５ＣＯＲ４６（ここで、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５及びＲ４６は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）から選択される５個以下の置換基を保持してもよい］；
７） Ｃ２−６アルケニルＲ３６（ここで、Ｒ３６は上記定義通りである）；
８） Ｃ２−６アルキニルＲ３６（ここで、Ｒ３６は上記定義通りである）；
９） Ｘ７Ｒ４７［式中、Ｘ７は、−ＳＯ２−、−Ｏ−または−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９−（ここで、Ｒ４８及びＲ４９は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）であり、Ｒ４７は、非置換であるか、またはヒドロキシ、フルオロ及びアミノから選択される一つ以上の基で置換されていてもよいＣ１−５アルキルを表し、但し、Ｘ７が−ＳＯ２−であるとき、Ｘ１は−Ｏ−であり、Ｘ７が−Ｏ−であるとき、Ｘ１はカルボニルであり、Ｘ７が−ＣＯＮＲ４８Ｒ４９−であるとき、Ｘ１は−Ｏ−またはＮＲ１８（ここで、Ｒ４８、Ｒ４９及びＲ１８は、上記定義の通りである）である］；
１０） Ｃ２−６アルケニルＲ３７（ここで、Ｒ３７は上記定義通りである）；
１１） Ｃ２−６アルキニルＲ３７（ここで、Ｒ３７は上記定義通りである）；
１２） Ｃ２−６アルケニルＸ８Ｒ３７［ここで、Ｘ８は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５１−、−ＳＯ２ＮＲ５２−、−ＮＲ５３ＳＯ２−または−ＮＲ５４−（ここで、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３及びＲ５４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は上記定義通りである］；
１３） Ｃ２−６アルキニルＸ９Ｒ３７［ここで、Ｘ９は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ５５ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５６−、−ＳＯ２ＮＲ５７−、−ＮＲ５８ＳＯ２−または−ＮＲ５９−（ここで、Ｒ５５、Ｒ５６、Ｒ５７、Ｒ５８及びＲ５９は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は上記定義通りである］；
１４） Ｃ１−３アルキルＸ１０Ｃ１−３アルキルＲ３７［ここで、Ｘ１０は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ６０ＣＯ−、−ＣＯＮＲ６１−、−ＳＯ２ＮＲ６２−、−ＮＲ６３ＳＯ２−または−ＮＲ６４−（ここで、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３及びＲ６４は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ３７は上記定義通りである］；
１５） Ｒ３６［ここで、Ｒ３６は上記定義通りである］；及び
１６） Ｃ１−３アルキルＸ１０Ｃ１−３アルキルＲ３６［ここで、Ｘ１０及びＲ３６は、上記定義通りである］の一つから選択される］
からなる群から選択される構成員である。
【００５２】
好適には、Ｒ１及びＲ４は、水素である。
好適には、Ｒ２は、水素以外であり、特に上記定義の通り式：−Ｘ１−Ｒ１３の基である。
【００５３】
基Ｒ２は、Ｒ１、Ｒ２またはＲ４に関して上記に定義した基のいずれかであってもよい。その他の基とは、水素またはＣ１−６アルコキシ、たとえばメトキシなどの小さな基であるのが好ましい。
【００５４】
本発明のさらなる特徴では、式（Ｉ）の化合物または式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ１、Ｒ２またはＲ４は、水素またはＲ３の定義内の基から選択され、Ｒ３は、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の定義内の基から選択され、但し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の少なくとも一つは水素ではない］を提供する。
【００５５】
好ましくは、Ｒ５はシアノである。
好適な基Ｙとしては、水素または−ＮＨ−であり、−ＮＨ−が最も好ましい。
【００５６】
特に、式（Ｉ）の化合物において、ｎは０である。
Ｒ６は基−Ｒ８−Ｘ−Ｒ９−であるのが好ましい。
【００５７】
好適には、Ｒ８はフェニルである。
好適には、Ｘは酸素または−ＮＨ−であり、最も好ましくは酸素である。
【００５８】
好適には、Ｒ９は上記定義の通り基Ｒ１０（式中、ｍは０である）である。
アリール、炭素環式基または複素環式基Ｒ１０に関する任意の置換基の例としては、ヒドロキシ；ハロ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−３アルキル；Ｃ２−６アルケニル；Ｃ２−６アルキニル；Ｃ２−６アルケニルオキシ；Ｃ２−６アルキニルオキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；アミノ；モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ；Ｃ１−６アルキル、オキソまたはＣ１−６アルキルチオＣ１−６アルキルで場合により置換されたヘテロサイクリル；Ｃ（Ｏ）Ｒａ；Ｃ（Ｏ）ＯＲａ；Ｓ（Ｏ）ｄＲａ；ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｂ；Ｃ（Ｏ）ＮＲａＳ（Ｏ）ｄＲｂ；Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ；ＮＲａＳ（Ｏ）ｄＲｂまたはＮ（Ｓ（Ｏ）ｄＲｂ）Ｓ（Ｏ）ｄＲｃ（式中、ｄは０、１または２であり、Ｒａ、Ｒｂ及びＲｃは、独立して水素、Ｃ１−６アルキル、アリール、Ｃ３−６シクロアルキルまたはヘテロサイクリルから選択される）から選択される一つ以上の基が挙げられ、ここでＲ１０上の置換基に含まれる任意のアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基またはアルキル、アルケニルもしくはアルキニル部分は、それ自身が場合によりヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキシ；２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルまたはオキソで場合により置換されたヘテロサイクリル；Ｃ（Ｏ）Ｒｄ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｄ；ＮＲｄＲｅ；Ｓ（Ｏ）ｄＲｅ；ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ；Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ；ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆまたはＮＲｄＳ（Ｏ）ｅＲｅ［式中、ｅは０、１または２であり、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは、独立して水素、またはヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキシ；２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ；Ｃ３−６シクロアルキル；Ｃ１−６アルキル若しくはオキソで場合により置換されたヘテロサイクリル；Ｃ（Ｏ）Ｒｇ；Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ；ＮＲｇＲｈ；Ｓ（Ｏ）ｅＲｇ；ＮＲｈＣ（Ｏ）Ｒｇ；Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｈ；ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｈＲｉまたはＮＲｇＳ（Ｏ）ｅＲｈ（式中、ｅは上記定義の通りであり、Ｒｇ、Ｒｈ及びＲｉは、独立して水素、Ｃ１−６アルキルまたは、Ｃ１−６アルキルで場合により置換されたヘテロサイクリルから選択される）から選択される一つ以上の基で場合により置換されたＣ１−６アルキルから選択される］から選択される一つ以上の基で置換されていてもよい。あるいは、隣接する原子の上の２個の置換基は結合して二環式系の第二の環を形成してもよく、ここでこの第二の環は場合により、Ｒ１０に関して列記した基の一つ以上で置換され、場合により一つ以上のヘテロ原子を含む。
【００５９】
幾つかの態様において、基Ｒ１０上の置換基は複合鎖である。従って、たとえば置換基は、式（ｉ）：
【００６０】
【化１１】
［式中、Ｘａ、Ｘｂ及びＸｃは、独立して、Ｘ１に関して上記に列記した基のいずれかから選択され、
Ｒ７０及びＲ７１は、独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレン基から選択され、そのいずれもがヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキシ；２〜７個のカルボアルコキシまたはＣ３−６シクロアルキルで場合により置換されていてもよく；
Ｒ７２は、水素またはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニル基であり、そのいずれもがヒドロキシ；シアノ；ニトロ；ハロ；カルボキシ；Ｃ３−６シクロアルキル、特にシクロプロピル；または場合により置換された複素環基、特にＲ３６に関して上記に定義したような基で場合により置換されていてもよい；及び
ｑ及びｓは、独立して０または１である］の基などのヘテロ原子が場合により介在した置換アルキル鎖を含んでいてもよい。
【００６２】
Ｒ１０の上の置換基のさらなる例は、式（ｉｉ）：
【００６３】
【化１２】
［−Ｚ−は、直接結合または式（ｉｉｉ）：
【００６５】
【化１３】
の基であり、ここでＸ１２１、Ｘ１３１、Ｘ１４１及び各Ｘ１５１はそれぞれ独立して、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ７８１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ７８１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ７９１−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ７９１−、−ＳＯ２ＮＲ８０１−、−ＮＲ８１１ＳＯ２−または−ＮＲ８２１−（式中、Ｒ７８１、Ｒ７９１、Ｒ８０１、Ｒ８１１及びＲ８２１は、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシで場合により置換されたＣ１−３アルキル、またはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）から選択され、Ｘ１３１、Ｘ１４１及びＸ１５１はそれぞれ、さらに直接結合であってもよく；
ｓ及びｓ’は０、１、２または３であり；
Ｒ７５１、Ｒ７６１及びＲ７７１は、独立してハロ及びヒドロキシにより場合により置換されたＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンから選択されるか、Ｒ７５１、Ｒ７６１及びＲ７７１はそれぞれ独立して直接結合であってもよい；
Ｒ１００は、場合により置換された二価の複素環基、Ｃ１−５アルキレン、または二価のＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１０１は、水素、アミノまたは、式（ｉｖ）：
【００６７】
【化１４】
の基であり、ここでＸ１６１、Ｘ１８１及びＸ１７１はそれぞれ独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ８６１Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ８６１Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＣＯＮＲ８７１−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ８７１−、−ＳＯ２ＮＲ８８１−、−ＮＲ８９１ＳＯ２−または−ＮＲ９０１−（式中、Ｒ８６１、Ｒ８７１、Ｒ８８１、Ｒ８９１及びＲ９０１はそれぞれ、独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）から選択され；
Ｒ８３１及びＲ８４１はそれぞれ独立して、Ｃ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンから選択され；
Ｒ８５１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルから選択され、及び
ｔは０、１、２または３であり；
ｐは０、１、２または３である］の基である。
【００６９】
幾つかの態様において、Ｒ１０は、１または２個の酸素原子を含有する複素環である。基Ｒ１０の特別な例としては、フェニルまたは３〜８個、好ましくは６個の炭素原子のシクロアルキルがあり、これはそのアルファ位置で置換されている。しかしながら、Ｒ１０は置換フェニルであるのが好ましい。
【００７０】
好ましくは、Ｒ１０は、場合により置換されたアルコキシ基で置換されており、ここで置換基は上記定義の通りである。たとえば、Ｒ１０は、アルファ（オルト位置）でメトキシ、−ＯＣＨ２（Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２）ｆＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ７３）により置換されたフェニルであり、ここでｆは０または１であり、Ｒ７３はＣ１−４アルキル（たとえばメチル）またはＣ３−６シクロアルキル（たとえばシクロプロピル）である。
【００７１】
複素環Ｒ１０の例としては、３〜７員の環が挙げられ、そのうちの２個以下は酸素原子であってもよい。そのような基としては、
【００７２】
【化１５】
［式中、Ｒ６５はそれぞれ独立して、水素またはＣ１−６アルキルから選択され、特にメチルである］が挙げられる。そのような化合物において、Ｒ９のｍは好適には、１、２または３である。
【００７４】
複素環基Ｒ１０の他の例としては、ピリジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、オキサジアゾールが挙げられる。
【００７５】
基Ｒ１０の特別な例としては、二価のフェニル、ピリジルまたはＣ３−８シクロアルキルが挙げられる。しかしながら、Ｒ１０は場合により置換されたフェニレンであるのが最も好ましい。Ｒ１００は、二価のＣ１−２アルキレンまたは二価のＣ３−４シクロアルキル、ピリジル、もしくはピロリジニルまたはフェニレンから選択される基であるのが好ましい。
【００７６】
好ましい態様において、Ｒ８とＲ１０とは両方ともフェニレンであり、Ｙは−ＮＨであり、Ｘは酸素であり、ｎ、ｍ及びｐは全て０である。
【００７７】
好ましくは、Ｒ１０１は水素である。
Ｒ１００及びＲ１０の好適なさらなる置換基としては、ピリジル、ピリミジニル及びフェニル基Ｒ８に関して上記列記したものが挙げられる。Ｒ１０の特に好ましい置換基は、フルオロである。
【００７８】
上記定義の式（ｉ）内の変数の好適な例としては、以下の通りである：
Ｘ１２は、好適には−Ｏ−である；
Ｒ７５は、好適にはＣ１−６アルキレンであり、好ましくは基：−Ｃ（ＲＡＲＢ）−（式中、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して、Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル及びハロから選択され、最も好ましくは両方ともＣ１アルキルまたはフルオロのどちらかである）である。
【００７９】
Ｒ７６及びＲ７７は、好適には同一または異なり、好ましくは独立してＣ１−６アルキレンから選択され、特にメチレン基及び直接結合である。最も好ましくは、Ｒ７７は直接結合である。
【００８０】
Ｘ１３は、好ましくは基：−ＣＯＮＲ７９−または−ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）−であり、最も好ましくは基：−ＣＯＮＲ７９−（式中、Ｒ７８及びＲ７９は、水素またはＣ１−３アルキルから選択され、より好ましくは水素である）である；
Ｘ１４は、好適には−Ｃ（Ｏ）−、−ＣＯＮＲ７９−（式中、Ｒ７８及びＲ７９は、水素またはＣ１−３アルキルから選択され、好ましくは水素または直接結合である）である；
ｓ、ｑ及びｐは、全て０であるのが好ましい。
【００８１】
Ｚが式（ｉ）の基であるとき、特に好ましい基は、
【００８２】
【化１６】
（式中、Ｒ７９１、Ｒ８２１は好ましくは上記定義の通りであり、好ましくはメチルまたは水素であり、最も好ましくは水素である）から選択される。
【００８４】
あるいは、Ｚは直接結合であるのが好ましい。
好適な複素環基Ｒ１００の例としては、４個以下、好ましくは３個以下のヘテロ原子を含む５または６員の芳香族または非芳香族環がある。非芳香族基Ｒ１００の特別な例は、炭素または窒素を介して、好ましくは窒素原子により結合したピペラジンまたはモルホリンまたはピペリジンであり、芳香族基の例としてはオキサジアゾールがある。
【００８５】
Ｚが式（ｉｉｉ）の基であるとき、Ｒ１００は、単純なＣ１−６アルキル基、たとえばメチルにより置換されていてもよい。しかしながら、Ｚが直接結合であるとき、環Ｒ１００上に存在するにはより複雑な置換基が必要となる。そのような場合、式（ｉｖ）の基の中の少なくとも一つの基Ｘ１６１、Ｘ１７１またはＸ１８１、好ましくは少なくともＸ１８１は、直接結合以外のものである。好ましくは少なくとも一つのそのような基、最も好ましくはＸ１８１は、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−である。
【００８６】
Ｒ１０の好適な置換基としては、ピリジル、ピリミジニル及びフェニル基Ｒ６に関して上記列記したものが挙げられる。
【００８７】
本発明の化合物の好ましいサブグループは、式（Ｉ）または式（Ｉａ）［式中、Ｒ１及びＲ４はそれぞれ水素であり；Ｒ２はＣ１−５アルコキシであり；Ｒ３は基（ｉ）または基（ｉｉ）から選択され；Ｒ５はシアノであり；Ｙは−ＮＨ−であり；ｎは０であり；Ｒ６は式：−Ｒ８−Ｘ−Ｒ９の基であり；Ｒ８は、ハロゲノ、好ましくはフルオロで場合により置換された二価のフェニル環であり；Ｘは−Ｏ−であり；Ｒ９は基：（ＣＨ２）ｍＲ１０であり；ｍは０であり；及びＲ１０は場合により置換されたフェニルである］の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物を含む。
【００８８】
式（Ｉ）の化合物のさらに好ましいサブグループは、式（ＩＩ）：
【００８９】
【化１７】
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記定義の通りであり、Ｒ６６は、場合により置換されたＣ１−６アルキル、特にメチルであり、Ｒ６７は、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノから選択される］の化合物である。
【００９１】
好適には、Ｒ６６はＣ１−６アルキル、たとえばメチルである。しかしながら、置換Ｃ１−４アルキル基であるのが好ましく、ここで置換基としては、ヒドロキシ、ＮＲｄＲｅ、Ｓ（Ｏ）ｅＲｄ、ＮＲｄＣ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｄＲｅ、ＮＲｄＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｆ、ＮＲｄＳ（Ｏ）ｅＲｅ［式中、ｅ、Ｒｄ、Ｒｅ及びＲｆは上記定義の通りである］から選択される。
【００９２】
特に、Ｒ６６は、基：−ＣＨ２（Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｒ７３）［式中、ｐ及びＲ７３は上記定義の通りである］である。
【００９３】
好ましくは、Ｒ６７は水素である。
本発明の化合物のさらなる群は、式（ＩＩＩ）：
【００９４】
【化１８】
［式中、Ｒ１３０は上記定義の式（ｉ）の群であり、好ましくは、−ＮＲ７８Ｃ（Ｏ）−Ｒ９−Ｒ６、−ＮＲ８２−Ｒ１００−Ｒ１０１及び、Ｃ１−４アルコキシル；水素またはハロ、特にフルオロから選択され、ここでＲ７８、Ｒ８２、Ｒ１００及びＲ１０１は上記定義の通りであり、Ｒ１３１は、水素またはハロ、特にフルオロであり；及びＲ１３２はＣ１−４アルコキシである］の化合物及びその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ、または溶媒和物である。
【００９６】
本発明の化合物の好ましい群は、
７−［３−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］−７−（３−モルホリン−４−イル−２−オキソプロポキシ）キノリン−３−カルボニトリル；
６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］−７−（２−オキソ−３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−（２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−オキソプロポキシ］−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；及び
７−［３−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）（メチル）アミノ］プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル並びに、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物を含む。
【００９７】
本発明の化合物のさらに好ましい群は、
７−（３−アゼチジン−１−イル−２−オキソプロポキシ）−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−［４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
６−メトキシ−７−［３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］−７−［３−［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル；及び
７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］−４−［［２−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）フェニル］アミノ］−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］−４−［［２−フルオロ−４−（イソチアゾール−３−イルオキシ）フェニル］アミノ］−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；
２−［２−［４−（［３−シアノ−７−［３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］アミノ）フェノキシ］フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド；及び
７−［３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；並びにその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物を含む。
【００９８】
式（Ｉ）または式（Ｉａ）の化合物の特別な例を、表１、２、３及び４に列記する。
【００９９】
【表１】
【表２】
【化１９】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：
【０１１２】
【化２０】
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’は、式（Ｉ）に定義するＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４またはその前駆体をそれぞれ表し、Ｒ５は、式（Ｉ）に関する定義の通りであり、Ｚ’は離脱基である］の化合物と、式（ＩＶ）：
【０１１４】
【化２１】
［式中、Ｙ及びｎは、式（Ｉ）に関する定義の通りであり、Ｒ６’は式（Ｉ）に定義の基Ｒ６またはその前駆体である］の化合物とを反応させ、その後必要によりまたは所望により、前駆体基Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ６’を式Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６の基にそれぞれ転換させるか、または基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ６を別のそのような基に転換させることにより、好適に製造する。
【０１１６】
Ｚ’に関する好適な離脱基としては、ハロゲン、たとえばブロモ若しくはクロロ、またはメシレート若しくはトシレート基、または置換フェノキシ基が挙げられる。
【０１１７】
本反応は、好適にはアルコールなどの有機溶媒、たとえばプロパノールまたはシクロヘキサノール中で、高温、たとえば５０〜１５０℃（たとえば約１０５℃）で実施する。
【０１１８】
前駆体基Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’が式Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の基に、または基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が別のそのような基に転換される転換反応は、以後概説する慣用の化学反応を使用して実施することができる。特別な前駆体基Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’は、式：Ｒ１３’−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ（式中、ｘ及びＸ１は上記定義の通りであり、Ｒ１３’はフルオロ以外のハロ、特にクロロまたはブロモで置換されているＣ１−５アルキルである）の基である。クロロまたはブロモ基は、請求項１に関して定義したような他の多くの基Ｒ１３に容易に転換させることができる。
【０１１９】
基Ｒ６を含む同様の転換反応は、慣用の化学反応を使用して実施することができる。たとえば、基Ｒ６の中の基Ｒ１０上の置換基は、酸をエステルまたはアミドなどに変化させることによって変えることができる。あるいは、式（Ｉ）（式中、Ｒ６は、基−Ｒ８−Ｘ−Ｒ９である）の化合物は、式（Ｖ）：
【０１２０】
【化２２】
［式中、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’は、式（ＩＩＩ）に関して定義した通りであり、Ｒ８、Ｘ、Ｙ及びｎは、式（Ｉ）に関して定義した通りである］の化合物と、式（ＶＩ）：
【０１２２】
【化２３】
［式中、Ｒ９’は、式（Ｉ）に定義した基Ｒ９またはその前駆体であり、Ｚ”は離脱基である］の化合物と反応させ；その後必要によりまたは所望により、前駆体基Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’及びＲ９’を式Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ９の基にそれぞれ転換するか、または基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ９を別のそのような基に転換させることにより製造する。Ｚ”の好適な離脱基としてはハロゲン、たとえばブロモ若しくはクロロ、またはメシレート若しくはトシレート基が挙げられる。
【０１２４】
本反応は、高温、たとえば４０〜１２０℃、たとえば約８０℃で、ＤＭＦなどの有機溶媒中で好適に実施する。転換反応は従来のものであり、文献情報から得ることができる。
【０１２５】
式（ＩＩＩ）及び（Ｖ）の化合物は公知化合物であるか、またはＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／４３９６０号及び同ＷＯ９８／１３３５０号に記載の如き慣用法により公知化合物から製造することができる。
【０１２６】
式（ＩＶ）の化合物は、公知化合物（［たとえばＲｅｖ． Ｃｈｉｍ． （Ｂｕｃｈａｒｅｓｔ）（１９８８年），３９巻（６），４７７〜８２頁及び東ドイツ特許ＤＤ１１０６５１号：７４．０１．０５参照］であるか、または慣用法を使用して公知化合物から製造することができる。たとえば、ＹがＮＨであるとき、式（ＩＶ）の化合物は、好適には、式（ＶＩＩ）：
【０１２７】
【化２４】
［式中、Ｘ、Ｒ８、Ｒ９’及びｎは上記定義の通りである］の化合物の還元により製造する。慣用の化学反応を利用して式（ＶＩＩ）または（ＩＶ）の段階で前駆体基Ｒ９’を基Ｒ９に、または基Ｒ９を他の基に転換させると都合がよい。
【０１２９】
式（ＶＩ）の化合物も公知化合物であるか、または慣用法により公知化合物から製造することができる。
【０１３０】
本発明の化合物は、ＭＥＫ酵素活性の阻害に有用であり、増殖性疾患の処置で使用することができる。これらは、医薬的に許容可能なキャリヤと組み合わせて、医薬組成物の形態であるのが好適である。そのような組成物は本発明のさらなる側面を形成する。
【０１３１】
本発明の組成物は、経口用途（たとえば、錠剤、ロゼンジ、硬質若しくは軟質カプセル、水性若しくは油性懸濁液、エマルション、分散可能な粉末若しくは粒状物、シロップ若しくはエリキシル）、局所用途（たとえば、クリーム、軟膏、ゲル、または水性若しくは油性溶液若しくは懸濁液）、吸入による投与（たとえば、微粉末若しくは液体エーロゾルとして）、吸入による投与（たとえば、微粉末）または非経口投与（たとえば、静脈内、皮下、筋肉内若しくは筋肉内投与用の滅菌水性若しくは油性溶液として、または直腸投与用の坐薬として）に好適な形態にすることができる。
【０１３２】
本発明の組成物は、当業界で公知の慣用の医薬賦形剤を使用する慣用法により得ることができる。このように、経口用途用の組成物は、たとえば、１種以上の着色剤、甘味料、フレーバー化剤及び／または防腐剤を含むことができる。
【０１３３】
錠剤を製造するための好適な医薬的に許容可能な賦形剤としては、たとえば不活性希釈剤、たとえばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウム；造粒剤及び崩壊剤、たとえばコーンスターチまたはアルギン酸；結合剤、たとえばスターチ；潤滑剤、たとえばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク；防腐剤、たとえばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、及び抗酸化剤、たとえばアスコルビン酸が挙げられる。胃腸管内での崩壊やそれに続く活性成分の吸収を調節するあるいはその安定性及び／または外観を改良するために、当業界で公知の慣用のコーティング剤やコーティング方法を使用して、錠剤をコーティングしてもよいしコーティングしなくてもよい。
【０１３４】
経口用途用の組成物は、活性成分を不活性固体希釈剤、たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム若しくはカオリンと混合した硬質ゼラチンカプセル、または活性成分を水または油、たとえばピーナッツ油、液体パラフィン若しくはオリーブオイルと混合した軟質ゼラチンカプセルの形態であってもよい。
【０１３５】
水性懸濁液は通常、一種以上の懸濁化剤、たとえばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム；分散剤または湿潤剤、たとえばレシチンまたは、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（たとえば、ポリオキシエチレンステアレート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコール類との縮合生成物（たとえばヘプタデカエチレンオキシエタノール）、またはエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導した部分エステルとの縮合生成物（たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪アルコール類との縮合生成物（たとえばヘプタデカエチレンオキシエタノール）、または脂肪酸及びヘキシトールから誘導した部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（たとえばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、または脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導した部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物（たとえばポリエチレンソルビタンモノオレエート）と一緒に微粉化形の活性成分を含有する。この水性懸濁液は、一種以上の防腐剤（たとえばエチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート）、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）、着色剤、フレーバー化剤、及び／または甘味料（たとえば蔗糖、サッカリンまたはアスパルテーム）も含むことができる。
【０１３６】
油性懸濁液は、植物油（たとえば落花生油、オリーブ油、ごま油またはココヤシ油）中、または鉱物油（たとえば液体パラフィン）中に活性成分を懸濁させることによって製造することができる。この油性懸濁液は、増粘剤（たとえば蜜蝋、ハードパラフィンまたはセチルアルコール）も含むことができる。上記の如き甘味料及びフレーバー化剤を添加して美味な経口製剤を提供することができる。これらの組成物は、酸化防止剤（たとえばアスコルビン酸）を添加して貯蔵することができる。
【０１３７】
水を添加することによって水性懸濁液の製造に好適な分散可能な粉末または顆粒は通常、分散剤または湿潤剤、懸濁剤と一種以上の防腐剤と一緒に活性成分を含む。好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤としては、上記のものが挙げられる。追加の賦形剤、たとえば甘味料、フレーバー化剤及び着色剤も配合することができる。
【０１３８】
本発明の医薬組成物は、水中油形エマルションの形態であってもよい。この油性相は植物油（たとえばオリーブ油若しくは落花生油）、または鉱物油（たとえば液体パラフィン）あるいはこれらの任意のものの混合物であってもよい。好適な乳化剤は、たとえば、天然ゴム（たとえばアカシアガム若しくはトラガカントゴム）、天然リン脂質（たとえば大豆、レシチン）、脂肪酸とヘキシトール無水物から誘導したエステル類または部分エステル類（たとえばソルビタンモノオレエート類）及びこの部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（たとえばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であってもよい。このエマルションは甘味料、フレーバー化剤及び防腐剤を含んでいてもよい。
【０１３９】
シロップ及びエリキシルは、甘味料（たとえばグリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたは蔗糖）と一緒に配合することができ、緩和薬、防腐剤、フレーバー化剤及び／または着色剤も含むことができる。
【０１４０】
本医薬組成物は、滅菌の注射可能な水性または油性懸濁液の形態であることができ、これは上記の一種以上の好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁剤を使用して公知方法に従って配合することができる。滅菌の注射用製剤は、たとえば１，３−ブタンジオール中の溶液などの非毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。
【０１４１】
坐薬製剤は、通常の温度では固体であるが直腸温度では液体であるので直腸内で融解して薬物を放出する好適な非刺激性賦形剤と、本活性成分と、を混合することにより製造することができる。好適な賦形剤としては、たとえばココアバター及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１４２】
局所製剤（たとえばクリーム、軟膏、ゲル及び水性または油性溶液または懸濁液）は、通常、当業界で公知の慣用法を使用して、慣用の局所的に適用可能なビヒクルまたは希釈剤を使用して活性成分を配合することによって得ることができる。
【０１４３】
吸入によって適用するための組成物は、たとえば３０μまたはそれよりずっと小さい平均径の粒子を含有する微粉末の形態であってもよく、その粉末それ自体は活性成分を単独で含むか一種以上の生理的に許容可能なキャリヤ（たとえばラクトース）で希釈されている。次いで吸入用粉末は、たとえば公知の薬剤ナトリウムクロモグリケート（ｓｏｄｉｕｍ ｃｒｏｍｏｇｌｙｃａｔｅ）の吸入で使用するような、ターボ吸入器で使用するための活性成分１〜５０ｍｇを含有するカプセル内に都合良くは保持される。
【０１４４】
吸入により投与するための組成物は、微粉末化固体を含有するエーロゾルまたは液滴として活性成分を分散させるように準備した慣用の加圧エーロゾルの形態であってもよい。慣用のエーロゾル噴射剤（たとえば揮発性フッ素化炭化水素類または炭化水素類）を使用し、このエーロゾル装置は計量した活性成分を分配するように都合良く配置される。
【０１４５】
製剤に関する詳細な情報に関しては、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５巻、２５．２章（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９９０年を参照されたい。
【０１４６】
一剤形を製造するために一種以上の賦形剤と混合する活性成分の量は、特定の投与経路及び処置すべき対象に依存して必然的に変動する。たとえば、ヒトへの経口投与用の製剤は、通常、たとえば、全組成物の重量の約５〜約９８パーセントを変動し得る好適且つ慣用量の賦形剤と一緒にコンパウンディングした活性剤０．５ｍｇ〜２ｇを含む。単位剤形は通常、活性成分約１ｍｇ〜約５００ｍｇを含む。投与経路及び用量レジメの詳細な情報に関しては、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５巻、２５．３章（Ｃｏｒｗｉｎ Ｈａｎｓｃｈ；Ｃｈａｉｒｍａｎ ｏｆ Ｅｄｉｔｏｒｉａｌ Ｂｏａｒｄ）、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９９０年を参照されたい。
【０１４７】
式Ｉの化合物の治療目的または予防目的に関する投薬量のサイズは、薬剤の公知の原理に従って、症状の性質及び重篤度、動物または患者の年齢及び性別並びに投与経路に依存して当然のことながら変動する。上記の如く、式Ｉの化合物は、ＭＥＫ酵素の作用が単独でまたは一部原因となっている疾患または症状を処置するのに有用である。
【０１４８】
治療目的または予防目的で式Ｉの化合物を使用する際、通常、投与量を分割しなければならない場合、体重１ｋｇ当たり０．５ｍｇ〜７５ｍｇの範囲で一日の投与量となるように投与する。通常、非経口経路を使用する場合、低用量を投与する。従って、たとえば静脈内投与の場合、たとえば０．５ｍｇ〜３０ｍｇ／体重ｋｇの範囲の用量を通常使用する。同様に、吸入投与の場合、たとえば０．５ｍｇ〜２５ｍｇ／体重ｋｇの範囲の用量を使用する。しかしながら、経口投与が好ましい。
【０１４９】
さらなる側面において、本発明は、上記の如き式（Ｉ）の化合物、または上記の如き医薬組成物を投与することによる、増殖性疾患の処置方法を提供する。
【０１５０】
さらに本発明のさらなる側面は、ＭＥＫ酵素活性の阻害において使用するための薬剤の製造、特に、癌などの増殖性疾患の処置用の薬剤の製造における、上記定義の如き式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１５１】
本発明のさらなる側面により、ヒトまたは動物の身体を治療により処置する方法で使用するための、上記定義の如き式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩若しくはプロドラッグ若しくは溶媒和物を提供する。
【０１５２】
我々は、本発明の化合物が、ＭＡＰＫ経路の阻害、特にＭＥＫ酵素の阻害によって得られると思われる強力な抗腫瘍活性をもつことを知見した。
従って、本発明の化合物は、抗増殖剤として有用である。
【０１５３】
かくして、本発明のこの側面に従い、充実性腫瘍疾患の封じ込め及び／または処置における抗増殖剤として使用するための薬剤の製造における、上記定義の如き式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１５４】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従い、充実性腫瘍疾患の封じ込め及び／または処置の必要な温血動物、たとえばヒトに、上記定義の如き式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍疾患の封じ込め及び／または処置により抗腫瘍効果を生じさせるための方法を提供する。
【０１５５】
本発明のさらなる側面に従い、ヒトなどの温血動物における充実性腫瘍疾患の予防または処置において使用する薬剤の製造における、上記定義の如き式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１５６】
本発明のさらなる特徴により、充実性腫瘍疾患の予防または処置の必要な温血動物、たとえばヒトに、上記定義の如き式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、かかる処置の必要な温血動物、たとえばヒトにおける充実性腫瘍疾患の予防または処置方法を提供する。
【０１５７】
本発明のさらなる側面に従って、ＭＥＫ酵素の阻害に感受性の腫瘍の予防または処置において使用する薬剤の製造における、上記定義の如き式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用を提供する。
【０１５８】
本発明のこの側面のさらなる特徴に従い、上記定義の如き式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（ＩＩ）若しくは式（ＩＩＩ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の有効量を動物に投与することを含む、ＭＥＫ酵素の阻害に感受性である腫瘍の予防または処置方法を提供する。
【０１５９】
上記定義の抗増殖処置は、単独の治療として適用することができ、あるいは本発明の化合物に加えて、慣用の外科手術または放射線療法または化学療法を含むことができる。そのような化学療法としては、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの一つ以上を含むことができる：
（ｉ） 抗浸潤剤［たとえば、マリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）などのメタロプロテイナーゼ阻害剤及び、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン・アクチベータ・レセプター機能の阻害剤］；
（ｉｉ） 医療腫瘍学で使用されるような他の抗増殖性薬または抗新生物薬及びそれらの組合せ、たとえばアルキル化剤（たとえばシスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン及びニトロソウレア類）；代謝拮抗物質［たとえば葉酸代謝拮抗薬、たとえば５−フルオロウラシルのようなフルオロピリミジン類、テガフール（ｔｅｇａｆｕｒ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、メトトレキセート、チトシンアラビノシド及びヒドロキシウレア、またはたとえば、欧州特許出願第５６２７３４号に開示されているような好ましい代謝拮抗物質の一つ、たとえば（２Ｓ）−２−［ｏ−フルオロ−ｐ−［Ｎ−［２，７−ジメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロキナゾリン−６−イルメチル）−Ｎ−（プロプ−２−イニル）アミノ］ベンズアミド］−４−（テトラゾール−５−イル）酪酸］；抗腫瘍抗生物質（たとえば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン及びミスラマイシンなどのアントラサイクリン類）；抗有糸***薬（たとえばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンなどのアルカロイド類並びに、タキソール及びタキソテールなどのタキソイド類）；トポイソメラーゼ阻害剤（たとえばエトポシドなどのエピポドフィルロトキシン類並びに、テニポシド、アムサクリン、トポテカン及びカンポテシン）；
（ｉｉｉ） 細胞増殖抑制薬、たとえば抗エストロゲン薬（ａｎｔｉｏｅｓｔｒｏｇｅｎ）（たとえば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン）；抗男性ホルモン（たとえば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及びシプロテロンアセテート）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（たとえばゴセレリン、リューロプロレリン及びブセレリン）、プロゲストゲン（たとえばメゲストロールアセテート）、アロマターゼ阻害剤（たとえばアナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール及びエキセメスタン）並びに５α−レダクターゼの阻害剤、たとえばフィナステリド；
（ｉｖ） 成長因子機能の阻害剤、たとえばそのような阻害剤としては、成長因子抗体、成長因子レセプター抗体、チロシンキナーゼ阻害剤及びセリン／トレオニン阻害剤、たとえば上皮成長因子ファミリーの阻害剤［たとえばＥＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＰ３５８７７４）及び６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルホリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ＣＩ１０３３）］、たとえば血小板由来の成長因子ファミリーの阻害剤並びに肝実質細胞成長因子ファミリーの阻害剤；及び
（ｖ） 抗血管新生薬、たとえばＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号及びＷＯ９８／１３３５４号に開示の化合物、並びに他の機序によるもの（たとえば、リノミド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤及びアンギオスタチン）。
【０１６０】
このような連合処置（ｃｏｎｊｏｉｎｔ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）は、処置用の個々の成分の同時、逐次または個別投薬によって実施することができる。そのような組合せ製品は、上記投薬範囲内の本発明の化合物と、その認可投薬範囲内の他の医薬的活性剤とを使用する。
【０１６１】
本発明のこの態様に従って、癌の結合処置のために、上記定義の如き式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物と、上記定義の如き追加の抗腫瘍薬とを含む医薬製品を提供する。
【０１６２】
本発明の化合物は、（ヒトを含む）温血動物で使用するための治療薬として主として有用であるが、ＭＥＫ酵素の作用を阻害するのが必要な時はいつでも有用である。従って、新規生物学的試験の開発及び新規薬剤の探求で使用するための薬理学的標準物質としても有用である。
【０１６３】
本発明を例を挙げて詳しく記載する。
【０１６４】
実施例
本実施例では、以下の略号を使用した。
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＤＭＳＯ＝ジメチルアセトアミド；ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシレート；Ｐｈ３Ｐ＝トリフェニルホスフィン；ＥＤＣ＝エチレンジクロリド（１，２−ジクロロエタン）；ＤＣＭ＝ジクロロメタン（メチレンクロリド）；ＤＭＡＰ＝ジメチルアミンピリジン；ＨＯＢＴ＝Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＥＤＡＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド；ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラザン（カリウムビス（トリメチルシリル）アミド）。
【０１６５】
重要な中間体の製造
製造例Ａ
クロロキノリン中間体
これらは、以下のスキーム（式中、Ｂｚはベンジルを表す）を使用して製造することができる。
【０１６６】
【化２５】
（Ａ１）（１０．３６ｇ，４５．３ｍｍｏｌ）とマロン酸ジエチルエトキシメチレン（９ｍＬ，４５．３ｍｍｏｌ）との混合物を１１０（Ｃで１時間加熱し、一晩放冷した。この混合物を蒸発させ、生成物（Ａ２）をさらに精製することなく次のステップで使用した。
マススペクトルｍ／ｅ ４００（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６８】
（Ａ３） の製造
（Ａ２）（推定４５．３ｍｍｏｌ）と塩化ホスホリル（８３．３ｍＬ，９０６ｍｍｏｌ）との混合物を１１５（Ｃで１８時間加熱した。冷却した後、この溶液を蒸発させて過剰量の塩化ホスホリルを除去した。この残渣を氷とアンモニア水で処理して、残存する塩化ホスホリルを加水分解した。固体生成物を濾過し、真空オーブン中で乾燥すると、クリーム色に着色した固体９．０ｇ（５３％収率）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３７２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１６９】
（Ａ４） の製造
（Ａ３）（９．０ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）のエタノール（４８．３ｍＬ）中の混合物を周囲温度で１５分間撹拌すると、均質な懸濁液が得られた。水酸化ナトリウム水溶液（２．０Ｍ，４８．３ｍＬ，９６．７ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ロータリーエバポレーターにかけてエタノールを除去し、得られた溶液を撹拌しながら塩酸でｐＨ２に酸性化した。沈澱を濾過し、真空オーブン中で乾燥すると、橙色固体７．１９ｇ（８６％収率）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３４４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７０】
（Ａ５） の製造
（Ａ４）（７．１８ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（９０ｍＬ）との混合物を２時間還流した。冷却後、ロータリーエバポレータにより過剰量の塩化チオニルを除去し、残渣をアセトン（１７５ｍＬ）中に懸濁させ、得られた懸濁液を氷浴中で冷却した。アンモニア水（Ｓ．Ｇ．０．８８０，２０ｍＬ）を、温度を１０℃未満に保持しながら徐々に添加した。得られた懸濁液を濾過し、水洗し、風乾すると、固体５．１５ｇが得られた（７５％収率）。
マススペクトルｍ／ｅ ３４３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７１】
（Ａ６） の製造
（Ａ５）（２０．５５ｇ，６０ｍｍｏｌ）と塩化ホスホリル（２５０ｍＬ）との混合物を加熱し、１２０（Ｃで４時間撹拌すると、出発物質が溶解した。加熱と撹拌を１１０（Ｃで１８時間継続した。冷却後、溶液を蒸発させて過剰の塩化ホスホリルを除去した。塩化ホスホリルの最後の痕跡をトルエンを使用する共沸により除去した。残渣を氷とアンモニア水で処理して酸性を除いた。固体生成物を濾過し、真空オーブン中で乾燥すると、灰色の固体１９．２３ｇが得られた（９９％収率）。（これはＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／４３９６０号に記載のようにしても製造できるだろう）。
マススペクトルｍ／ｅ ３２５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７２】
（Ａ７） の製造
（Ａ６）（１９．２３ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）とトリフルオロ酢酸（３００ｍｌ）とチオアニソール（３５ｍｌ）との混合物を、窒素雰囲気下で３時間還流した。冷却後、ロータリーエバポレーターによりトリフルオロ酢酸を除去し、油性残渣を氷と水と撹拌して、アンモニア水（Ｓ．Ｇ．０．８８０）で塩基性化した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水、酢酸エチル、ジエチルエーテルの順で洗浄し、次いで乾燥すると、カーキ色固体１３．７４ｇが得られた（９７％収率）。
マススペクトルｍ／ｅ ２３５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７３】
（Ａ８） の製造
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．０ｇ）を、５℃に冷却した（Ａ７）（１０ｇ）のＤＭＡ（２００ｍｌ）中の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で少しずつ添加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次いで５℃に冷却した。１−クロロ−３−ブロモプロパン（７．４ｇ）、続いてヨウ化テトラブチルアンモニウム（１．５７ｇ）と１８−クラウン−６（０．５ｇ）とを添加し、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＤＭＡを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。この有機抽出物を乾燥し、蒸発乾涸させた。生成物を、ジクロロメタン中１〜２％のメタノールを使用するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、白色固体（６．５ｇ）の（Ａ８）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３１１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７４】
製造例 Ｂ
【０１７５】
【化２６】
（Ｂ２） の製造
中間体（Ｂ２）は、Ｒｅｖ．Ｃｈｉｍ．（Ｂｕｃｈａｒｅｓｔ），１９８８年，３９（６）巻，４７７−４８２頁に記載の如く製造した。
【０１７７】
（Ｂ３） の製造
４−クロロ−３−シアノ−７−ヒドロキシ−６−メトキシキノリン（１７．６ｇ）と４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリン（１７．２ｇ）の１−プロパノール（６００ｍｌ）中の混合物を４時間撹拌し還流させた。この混合物を室温に一晩放冷し、生成物を濾過し、１−プロパノールで洗浄し、次いで高真空で乾燥した。生成物は、黄色い塩酸塩３２．２ｇとして得られた（９６％収率）。
マススペクトルｍ／ｅ ４１４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１７８】
製造例 Ｃ
【０１７９】
【化２７】
（Ｃ１） の製造
４−フルオロ−ニトロベンゼンとエチル３−ヒドロキシベンゾエートとを、カリウムブトキシドの存在下、ＤＭＡ中で一緒に、１５０℃で２時間反応させると、中間体Ｃ１が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２８３．２７（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１８１】
（Ｃ２） の製造
中間体（Ｃ１）を、酢酸エチル溶液中、水素と触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを使用して室温で還元することにより、対応するアニリンに還元すると、中間体（Ｃ２）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２５８．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
（Ｃ３） の製造
中間体（Ｃ２）を、エタノール中２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を使用して、室温で１６時間加水分解することにより、カルボン酸に転化させると、中間体（Ｃ３）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２３０．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８３】
実施例１
表１の化合物の製造
【０１８４】
【化２８】
ステップ１
上記製造例１（６の製造）からの中間体（Ａ６）（１０．２８ｇ，０．０３０ｍｏｌ）を、１−プロパノール（１７０ｍｌ）中の、Ｒｅｖ．Ｃｈｉｍ．（Ｂｕｃｈａｒｅｓｔ），（１９８８年），３９（６）巻，４７７−４８２頁に記載の如く製造した４−（２−メトキシフェノキシ）アニリン（７．７４ｇ，０．０３６ｍｏｌ）と混合し、この混合物を１１５℃で５時間撹拌し、加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、次いで濾過した。結晶を少量の１−プロパノールで洗浄し、次いで乾燥すると、４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（ベンジルオキシ）キノリンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５０４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値） ３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ブロード，１Ｈ）。
【０１８６】
ステップ２
ステップ（１）の生成物（７．２ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）とチオアニソール（８．３８ｍｌ，７１．５ｍｍｏｌ）とを、窒素雰囲気中で３時間還流した。冷却した後、ロータリーエバポレーターにかけてトリフルオロ酢酸を除去し、油性残渣を氷と水とで撹拌し、アンモニア水（Ｓ．Ｇ．０．８８０）で塩基性化した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水、酢酸エチル、次いでジエチルエーテルの順で洗浄し、乾燥すると、４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−ヒドロキシキノリンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４１４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値） ３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ブロード，１Ｈ）。
【０１８７】
ステップ３
ステップ２の生成物（２０６．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と１−クロロ−３−ブロモプロパン（９５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）とを、カリウムブトキシド（０．５５ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．５５ｍｍｏｌ）の存在下で、ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）に溶解し、この混合物を室温で１８時間保持した。水を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させると、４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリン、黄色ガム状の中間体１（１８９ｍｇ，７７％）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８８】
ステップ４
４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリン、中間体１、過剰量（５モル当量）の２−（ヒドロキシメチル）ピペリジンとヨウ化ナトリウム（１モル当量）との混合物を一緒に、ＤＭＡ中、６０℃で１８時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物を合わせて、水、次いで塩水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタンと、メチルアミン１０％（エタノール中３３％）を含有するジクロロメタンの勾配液（０％〜１００％）で溶離するクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を蒸発させた。エタノール中の残渣をエーテル中の１．０Ｍ塩酸（２モル当量）で処理することにより、化合物１が塩酸塩として得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５６９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１８９】
実施例２
表１の化合物２の製造
【０１９０】
【化２９】
実施例１のステップ３の中間体１、過剰量の４−ヒドロキシピペリジン（４４モル当量）とヨウ化ナトリウム（ＤＭＡ中、１モル当量）との混合物を、溶媒なしで一緒に６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物を合わせて、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。残渣をクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を蒸発させた。エーテル中の１．０Ｍ塩化水素（２モル当量）中でエタノール中の残渣を処理することにより、化合物２が塩酸塩として得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５５５（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．７３（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｔ，２Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），１１．２２（ブロード，１Ｈ）。
【０１９２】
実施例３
表１の化合物３の製造
【０１９３】
【化３０】
実施例１のステップ３の中間体１と、過剰量の４−ヒドロキシエタノール（２５モル当量）の混合物を、ｎ−プロパノール溶液中、６０℃で７２時間加熱した。この反応混合物を実施例１のステップ４に記載の如く仕上げると、塩酸塩として化合物３が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５１５（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値） ２．２５（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），８．９６（ブロード，１Ｈ），１１．２０（ブロード，１Ｈ）。
【０１９５】
実施例４
表１の化合物４の製造
【０１９６】
【化３１】
実施例１のステップ４に記載の手順を使用し、但し２−ヒドロキシメチルピペリジンの代わりに２−ヒドロキシメチルピロリジンを使用すると、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５５５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０１９８】
実施例５
表１の化合物４の製造
【０１９９】
【化３２】
実施例１のステップ４に記載の手順を使用し、但し２−ヒドロキシメチルピペリジンの代わりに４−ヒドロキシメチルピペリジンを使用すると、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５６９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０１】
実施例６
表１の化合物６の製造
【０２０２】
【化３３】
実施例１のステップ４に記載の手順を使用し、但し２−ヒドロキシメチルピペリジンの代わりにＮ−メチル−２−ヒドロキシエチルアミンを使用することにより、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５２９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０４】
実施例７
表１の化合物７の製造
【０２０５】
【化３４】
実施例１のステップ４に記載の手順を使用し、但し２−ヒドロキシメチルピペリジンの代わりに３−ヒドロキシメチルピペリジンを使用することにより、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５６９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２０７】
実施例８
表１の化合物８の製造
【０２０８】
【化３５】
実施例１のステップ４に記載の手順を使用し、但し２−ヒドロキシメチルピペリジンの代わりに４，４−ジヒドロキシピペリジンを使用し、反応混合物中に５モル当量の炭酸カリウムを含めると、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５７１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値） ２．３９（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｍ，２Ｈ），３．３９（ブロード，８Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），１１．００（ブロード，１Ｈ），１１．４９（ブロード，１Ｈ）。
【０２１０】
実施例９
表１の化合物９の製造
【０２１１】
【化３６】
実施例１のステップ４に記載の手順を使用し、但し２−ヒドロキシメチルピペリジンの代わりに３−ヒドロキシピロリジンを使用すると、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５４１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２１３】
実施例１０
表１の化合物１０の製造
この化合物は、以下のスキームを使用して製造した。
【０２１４】
【化３７】
ステップ１
中間体（１）は、ピリジン（１９０ｍｌ）中のベンジルクロロホーメート（２５．７ｍｌ，０．１８ｍｏｌ，１．２当量）と２−メトキシ−５−ニトロアニリン（２５ｇ，１．０当量）の、室温で１８時間の反応により得た。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値） ３．９３（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０２１６】
ステップ２
中間体（２）は、中間体（１）（２８．７ｇ，９４．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）を酢酸エチル（５５０ｍｌ）中、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（８５．７ｇ，０．３８ｍｏｌ，４当量）で１０５℃で５時間処理することにより製造した。この後、エタノール（２００ｍｌ）中のエトキシメチレンシアノアセテート（１６．０ｇ，９５ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、混合物を９０℃で９０分間保持した。混合物を冷却し、中間体（２）を濾過により単離し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥した。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）（異性体の約３：１混合物） １．２２（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｍ，０．２５Ｈ），７．８０（ｍ，０．７５Ｈ），８．１４（ｂｓ，０．７５Ｈ），８．２６（ｄ，０．２５Ｈ），８．６６（ｓ，０．２５Ｈ），８．７１（ｓ，０．７５Ｈ），１０．６５（ｄ，０．２５Ｈ），１０．７８（ｂｓ，０．７５Ｈ）。
【０２１７】
ステップ３
中間体（２）は、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａと２５０〜２６０℃で４時間接触させることにより上記スキーム中の中間体（３）に転換させた。
マススペクトルｍ／ｅ ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
ステップ４
ステップ３の生成物を、ＭｅＣＮ中のＰＯＣｌ３を使用して、１１０℃で２時間で塩素化した。上記スキームの中間体（４）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３６８，３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
ステップ５
カリウムブトキシドの存在下、４−フルオロニトロベンゼンと（２−Ｎ−メチルカルボキサミドメトキシ）フェノールとをＤＭＡ中で１５０℃で２．５時間反応させることにより得られた４−（２−Ｎ−メチルカルボキサミドメトキシ−フェノキシ）ニトロベンゼンを、酢酸エチルに溶解し、１０％パラジウム／炭素触媒の存在下で１８時間水素化した。触媒を濾過し、溶液を真空下で濃縮し、放置すると、４−（２−Ｎ−メチルカルボキサミドメトキシ−フェノキシ）アニリン、中間体５が結晶として得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
ステップ６
中間体５を、ｎ−プロパノール中、１００℃で９０分間、中間体４と反応させた。中間体６が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．６０（ｄ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．２４（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０２２１】
ステップ７
中間体６は、チオアニソールの存在下、ＡｃＯＨ中３３％ＨＢｒで、０℃〜室温で３時間処理することにより、中間体７に転化させた。クロマトグラフィー精製の後、中間体７が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
ステップ８
ＤＣＭ中の中間体７の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）とジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）を使用して、室温で６日間、Ｎ−ピペリジン−３−プロピオン酸と結合させると、クロマトグラフィー精製後に、表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．７４（ｍ，６Ｈ），２．６２（ｄ，３Ｈ），２．８９（ｍ，２Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．５３（２Ｈ，ｓ），７．０５（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０２２３】
実施例１１
表１の化合物１１の製造
【０２２４】
【化３８】
ステップ１
中間体１（実施例１０のステップ７）は、重要な中間体の製造の製造例（８）に記載のものと同様の手順により、１−ブロモ−３−クロロプロパンとの反応により中間体２に転化させた。中間体２が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５４６，５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
ステップ２
ヨウ化ナトリウムの存在下、中間体２をモルホリンと室温で９日間反応させると、クロマトグラフィー精製後に、表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．０８（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｄ，３Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），３．１６（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．４６（２Ｈ，ｓ），６．９５（１Ｈ，ｓ），７．０４（ｍ，５Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ）。
【０２２７】
実施例１２
表１の化合物１２の製造
【０２２８】
【化３９】
実施例１１のステップ１の中間体１は、実施例１１のステップ２に記載のものと同様のプロセスにより、モルホリンの代わりにピペリジンを使用して表記化合物に転化させた。クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．３７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，５Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），２．６２（ｄ，３Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．３３（２Ｈ，ｓ），７．００（２Ｈ，ｍ），７．０８（ｍ，４Ｈ），７．１６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３０】
実施例１３
表１の化合物１３の製造
【０２３１】
【化４０】
中間体１（実施例１０，ステップ７）は、実施例１０のステップ８のものと同様のプロセスによるが、Ｎ−ピペリジン−３−プロピオン酸の代わりにＮ−モルホリン−３−プロピオン酸を使用して表記化合物に転化させた。クロマトグラフィー精製後に、表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ６１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ＋ｄ−４−ＡｃＯＨ，δ値）２．６２（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．０４（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），８．２１（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０２３３】
実施例１４
表１の化合物１４の製造
【０２３４】
【化４１】
ステップ１
中間体１（実施例１，ステップ２）を、ルチジンとＤＭＡＰの存在下で、ＤＣＭ中、トリフルオロ酢酸無水物と反応させると、中間体２が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５４６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３６】
ステップ２
中間体２を、酢酸パラジウム、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンとトリエチルアミンの存在下、ＤＭＦ／メタノール溶液中、一酸化炭素と７０℃で反応させると、中間体３が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４５６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３７】
ステップ３
中間体３を、メタノール、ＴＨＦと水との混合物中で、水酸化リチウムで加水分解すると、中間体４が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４４２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２３８】
ステップ４
中間体４は、ＨＡＴＵを使用して、ＤＭＦ溶液中でＮ−２−アミノエチルモルホリンと結合させると、ＤＣＭ中０〜４％のメタノールを溶離液として使用するシリカ上のクロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５５４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．３０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．８７−２．９５（ｍ，１Ｈ），３．１５−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．３７−３．７０（ｍ，６Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｍ，２Ｈ），７．９１（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ）．１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０２３９】
実施例１５
表１の化合物１５の製造
【０２４０】
【化４２】
実施例１のステップ４に記載の手順を使用するが、２−ヒドロキシメチルピペリジンの代わりに２−メチルチオエチルアミンを使用すると、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５４５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２４２】
実施例１６
表１の化合物１６の製造
【０２４３】
【化４３】
実施例２に記載の手順を使用し、但し４−ヒドロキシピペリジンの代わりにチオモルホリンを使用すると、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５５７（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．３２（ｍ，２Ｈ），２．８３（ｄ，２Ｈ），３．２１（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），１１．００（ブロード，１Ｈ）。
【０２４５】
実施例１７
表１の化合物１７の製造
【０２４６】
【化４４】
ステップ１
４−（２−Ｎ−メチルカルボキサミドメトキシ−フェノキシ）アニリン（実施例１０，ステップ５）を、１−プロパノール中で４−クロロ−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリン（重要な中間体の製造の製造例（８））と反応させ、混合物を１００℃で１８時間撹拌し、加熱した。この混合物を室温に冷却し、濾過した。結晶を少量の１−プロパノールで洗浄し、次いで乾燥すると、４−（４−（２−Ｎ−メチルカルボキサミドメトキシ−フェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリン、中間体１が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５４７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
ステップ２
中間体１を、１００℃で３時間、シクロペンチルアミンと反応させると、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ＋ｄ−４−ＡｃＯＨ，δ値）１．６２（ｍ，６Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｍ，４Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ）。
【０２４９】
実施例１８
表２の化合物１８の製造
ステップ１
上記製造例Ａの中間体（Ａ６）（１０．２８ｇ，０．０３０ｍｏｌ）を、１−プロパノール（１７０ｍｌ）中の、Ｒｅｖ．Ｃｈｉｍ．（Ｂｕｃｈａｒｅｓｔ）（１９８８年），３９（６）巻，４７７−４８２頁に記載の如く製造した４−（２−メトキシフェノキシ）アニリン（７．７４ｇ，０．０３６ｍｏｌ）と混合し、この混合物を１１５℃で５時間、撹拌し、加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。結晶を少量の１−プロパノールで洗浄し、次いで乾燥すると、４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（ベンジルオキシ）キノリンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５０４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，５Ｈ），７．５１（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），１１．１３（ブロード，１Ｈ）。
【０２５０】
ステップ２
ステップ（１）の生成物（７．２ｇ，１４．３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４０ｍｌ）とチオアニソール（８．３８ｍｌ，７１．５ｍｍｏｌ）との混合物を、窒素雰囲気下で３時間還流した。冷却した後、このトリフルオロ酢酸をロータリーエバポレーターで除去し、油性残渣を氷と水とで撹拌し、アンモニア水（Ｓ．Ｇ．０．８８０）で塩基性化した。得られた懸濁液を濾過し、固体を水、酢酸エチル、次いでジエチルエーテルの順で洗浄し、次いで乾燥すると、４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−ヒドロキシキノリンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４１４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）３．７５（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ），１０．３１（ブロード，１Ｈ）。
【０２５１】
ステップ３
ステップ２の生成物（２０６．５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と１−クロロ−３−ブロモプロパン（９５ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）とを、カリウムブトキシド（０．５５ｍｌ，ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．５５ｍｍｏｌ）の存在下で、ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）に溶解し、この混合物を室温で１８時間保持した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせて、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させると、黄色ガム状の４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリン（１８９ｍｇ，７７％）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５２】
ステップ４
４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリン、過剰量（４４モル当量）のＮ−（２−メトキシエチル）ピペリジン（市販品が入手可能）とヨウ化ナトリウム（１当量）との混合物を一緒に５０℃で２０時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配した。有機抽出物を合わせて、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し蒸発させた。残渣をジクロロメタンと、１０％メチルアミン（エタノール中３３％）溶液を含むジクロロメタンとの０％〜１００％の勾配液で溶離するＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ（１０ｇ）カートリッジ上でクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を蒸発させた。エーテル中１．０Ｍ塩化水素（２モル当量）で、エタノール中の残渣を処理することにより、塩酸塩として化合物１を得た。
マススペクトルｍ／ｅ ５９８（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．３３（ｍ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），１１．２８（ブロード，１Ｈ）。
【０２５３】
実施例１９
表２の化合物１９の製造
ステップ１
カリウムブトキシドの存在下、ＤＭＡ中、１５０℃で２．５時間、４−フルオロニトロベンゼンと（２−Ｎ−メチルカルボキサミドメトキシ）フェノールとを反応させることにより得られた４−（２−Ｎ−メチルカルボキサミドメトキシ−フェノキシ）ニトロベンゼンを酢酸エチルに溶解し、１０％パラジウム／炭素触媒の存在下、１８時間、水素化した。触媒を濾過し、溶液を真空下で濃縮し、放置すると、結晶状で４−（２−Ｎ−メチルカルボキサミドメトキシ−フェノキシ）アミノベンゼンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５４】
ステップ２
上記製造例Ａからの中間体（Ａ８）（０．６０ｇ，２．３ｍｍｏｌ）を、１−プロパノール中のステップ１の生成物（０．６８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）と混合し、この混合物を１００℃で１８時間加熱した。この混合物を周囲温度に冷却し、次いで濾過した。結晶を少量の１−プロパノールで洗浄し、次いで乾燥すると、４−（４−（２−Ｎ−メチルカルボキサミドメトキシ−フェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５４７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
ステップ３
ステップ２の生成物（０．２ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルアミン（５ｍｌ）と混合し、室温で４日間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、残渣をエーテルで洗浄し、次いでＤＣＭ／水（３×）で洗浄した。混合したＤＣＭ抽出物を乾燥し、蒸発させ、残渣を０．５％０．８８０アンモニア水溶液を含有するＤＣＭ中の１０％メタノールを使用する、シリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を蒸発させ、残渣をエーテル性塩化水素で処理すると、化合物１９が塩酸塩として単離した（０．１６ｇ，７９％）。
マススペクトルｍ／ｅ ５６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ＋ｄ−４−ＡｃＯＨ，δ値）０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，２Ｈ），２．６０（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｍ，６Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）。
【０２５６】
実施例２０
表２の化合物２０の製造
ステップ１
上記中間体（Ａ７）の製造に関して記載したのと同様のプロセスを使用し、但し出発物質（Ａ１）の代わりに３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−アニリンを使用すると、３−シアノ−４−クロロ−６−ヒドロキシ−７−メトキシキノリンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２３４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５７】
ステップ２
ステップ１の生成物（１ｇ）を、ＤＭＡ（１００ｍｌ，１０（Ｃ〜周囲温度）中の溶液のカリウムブトキシド（０．５３ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．１６ｇ）と１８Ｃ−６クラウンエーテル（０．０５ｇ）との存在下、臭化プロパルギル（０．９５ｇ）と反応させた。３−シアノ−４−クロロ−６−プロパルギルオキシ−７−メトキシキノリン（０．７３ｇ）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２７３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２５８】
ステップ３
４−ニトロ−フルオロベンゼンと２−（カルボキシメトキシ）フェノールとを、カリウムブトキシドの存在下、ＤＭＡ中で一緒に、１５０℃で２時間反応させると、４−（２−カルボキシメトキシ−フェノキシ）ニトロベンゼンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２８８（Ｍ−Ｈ＋）−。
【０２５９】
ステップ４
ステップ３の生成物のＤＭＡ中の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＡＣ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）とＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）とを使用してメチルグリシンと結合させると、式：
【０２６０】
【化４５】
の中間体が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３６１．１７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６２】
ステップ５
ステップ４の生成物の対応するアミンへの還元は、５％Ｐｄ／Ｃ触媒の存在下で水素化により実施した。
マススペクトルｍ／ｅ ３３１．１４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６３】
ステップ６
メタノール中のステップ５の生成物のシクロプロピルアミンとの室温で３時間の反応により、式：
【０２６４】
【化４６】
の中間体が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３５６．２３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２６６】
ステップ７
ステップ２と６の生成物を、実施例１８のステップ１に記載のものと同様の反応条件であるが、１００℃の温度で２時間で一緒に反応させると、化合物２０が得られた。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）０．００−０．０８（ｍ，２Ｈ），０．２０−０．３０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．３２（ｍ，１Ｈ），３．３０（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｔ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），６．６０−６．７５（ｍ，４Ｈ），６．７５−６．８８（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｔ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．５５（ｓ，１Ｈ），１０．６０−１０．７０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２６７】
実施例２１
表２の化合物２１の製造
実施例１８のステップ３に記載の如く製造した４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリン（２４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を過剰量の（２５モル当量）のシクロプロピルアミンと共に１−プロパノール中に溶解し、６０℃で７２時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと、１０％のメチルアミン（エタノール中３３％）溶液を含有するジクロロメタンとの０％〜１００％の勾配液で溶出するＢｏｎｄ Ｅｌｕｔ（１０ｇ）のカートリッジでクロマトグラフィーにかけた。生成物を含有する画分を蒸発させ、エーテル中１．０Ｍ塩化水素（２．０モル当量）で、エタノール中の残渣を処理すると、塩酸塩として化合物２１が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５１１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，ｄ値）０．７６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ブロード，２Ｈ），１１．００（ブロード，１Ｈ）。
【０２６８】
実施例２２
表２の化合物２２の製造
この化合物は、以下のスキームを使用して製造した。
【０２６９】
【化４７】
ステップ１
中間体（１）は、ピリジン（１９０ｍｌ）中、ベンジルクロロホーメート（２５．７ｍｌ，０．１８ｍｏｌ，１．２当量）と２−メトキシ−５−ニトロアニリン（２５ｇ，１．０当量）とを室温で１８時間反応させることにより得た。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）３．９３（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），７．２１（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｓ，１Ｈ）。
【０２７１】
ステップ２
中間体（２）は、酢酸エチル（５５０ｍｌ）中で、出発物質（１）（２８．７ｇ，９４．９７ｍｍｏｌ，１．０当量）とＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（８５．７ｇ，０．３８ｍｏｌ，４当量）とを１０５℃で５時間反応させることにより製造した。この後、エタノール（２００ｍｌ）中のエトキシメチレンシアノアセテート（１６．０ｇ，９５ｍｍｏｌ，１．０当量）を添加し、次いで混合物を９０℃で９０分間保持した。この混合物を冷却し、中間体（２）を濾過により単離し、エタノール洗浄し、真空下で乾燥した。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）（異性体の約３：１混合物）１．２２（ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｍ，０．２５Ｈ），７．８０（ｍ，０．７５Ｈ），８．１４（ｂｓ，０．７５Ｈ），８．２６（ｄ，０．２５Ｈ），８．６６（ｓ，０．２５Ｈ），８．７１（ｓ，０．７５Ｈ），１０．６５（ｄ，０．２５Ｈ），１０．７８（ｂｓ，０．７５Ｈ）。
【０２７２】
ステップ３
中間体（２）は、２５０〜２６０℃で４時間、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａと接触させることにより、上記スキーム中の中間体（３）に転化させた。
マススペクトルｍ／ｅ ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７３】
ステップ４
ステップ３の生成物を、ＭｅＣＮ中のＰＯＣｌ３を使用して１１０℃で２時間、ハロゲン化した。上記スキーム中の中間体（４）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３６８，３７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
ステップ５
実施例１９のステップ１に記載の如く製造した中間体（５）を、実施例１８のステップ１に記載のものと同様の条件であるが、１００℃の温度で９０分間のステップ４の生成物と反応させた。表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ６０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．６０（ｄ，３Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），４．４７（２Ｈ，ｓ），５．２４（ｓ， ２Ｈ），７．０３（ｍ，５Ｈ），７．１２（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４６（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
実施例２３
表２の化合物２３の製造
実施例１８のステップ３に記載の如く製造した４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリン（２４５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、過剰量（５モル当量）のヘキサメチレンアミンとヨウ化ナトリウム（１モル当量）と共にジメチルアセトアミド（５ｍｌ）中に溶解し、６０℃で１８時間加熱した。この時間の終了時、反応混合物を蒸発させ、残渣を水（５ｍｌ）と酢酸エチル（１０ｍｌ）との間で分配した。水性層をさらに酢酸エチル（３ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を合わせて、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、蒸発させた。化合物６を、Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔクロマトグラフィーにより精製し、実施例２１に記載の手順により塩酸塩に転化させた。
マススペクトルｍ／ｅ ５５３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２７６】
実施例２４
表２の化合物２４の製造
実施例２３に記載のものと同様の方法であるが、アミンとしてＮ−アセチルピペラジンを使用すると、表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５８３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２７７】
実施例２５
表２の化合物２５の製造
ステップ１
実施例１８のステップ２に記載の如く製造した４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−ヒドロキシキノリン（３．６ｇ，８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４０ｍｌ）中の溶液を、炭酸カリウム（２．８ｇ，２０ｍｍｏｌ）の存在下、（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレート（２．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）と、室温で１８時間、反応させた。４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−グリシジルオキシキノリンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２７８】
ステップ２
ジメチルアセトアミド中のステップ１の生成物と、２０モル当量のモルホリンと０．５モル当量のＮａＩとを、６０℃で１８時間加熱すると、表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５５７（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，３７３Ｋでのδ値）３．３７（ｍ，６Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．９６（ｍ，４Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｍ，２Ｈ），４．５７（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），１０．２８（ブロード，１Ｈ）。
【０２７９】
実施例２６
表２の化合物２６の製造
実施例１８のステップ３に記載の如く製造した４−（４−（２−メトキシフェノキシ）−アニリノ）−３−シアノ−６−メトキシ−７−（３−クロロプロポキシ）キノリン（１０７．５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍｌ）中の４−アミドピペリジン（４４モル当量）と１モル当量のヨウ化ナトリウムと反応させた。この混合物を５０℃で２０時間加熱し、この後、実施例１８のステップ４に記載の仕上げ及び塩形成手順を使用して、塩酸塩として表記化合物を単離した。
マススペクトルｍ／ｅ ５８２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．００（ｍ，４Ｈ），２．３３（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｔ，２Ｈ），３．５５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ブロード，１Ｈ），１１．０７（ブロード，１Ｈ）。
【０２８０】
実施例２７
表２の化合物２７の製造
ステップ１
４−ニトロ−フルオロベンゼンと２−（カルボキシメトキシ）フェノールとを、カリウムブトキシドの存在下、ＤＭＡ中で一緒に１５０℃で２時間反応させると、４−（２−（カルボキシメトキシ）フェノキシ）ニトロベンゼンが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２８８（Ｍ−Ｈ＋）−。
【０２８１】
ステップ２
ステップ１の生成物の還元と、同時エステル化は、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／１Ｍ ＨＣｌ中の室温で１８時間の水素化により実施、これにより対応するメチルエステル、４−（２−メトキシカルボニルメトキシ）フェノキシ）アニリンが得られた。
マススペクトル ｍ／ｅ ２７４（Ｍ＋Ｈ） ＋ 。
【０２８２】
ステップ３
メタノール中のステップ２の生成物と、シクロプロピルアミンとを室温で３時間反応させると、式：
【０２８３】
【化４８】
の４−（２−（シクロプロピル−アミド−メトキシ）−フェノキシ）アニリンが生成した。
マススペクトルｍ／ｅ ２９９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
ステップ ４
実施例２０に記載のものと同様の方法であるが、実施例２０のステップ６の生成物の代わりにステップ（３）の生成物を使用すると、表記化合物が得られた。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）０．００−０．０８（ｍ，２Ｈ），０．１７−０．２８（ｍ，２Ｈ），２．２０−２．３０（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｔ，１Ｈ），３．６０（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），６．５５−６．７１（ｍ，５Ｈ），６．７１−６．８１（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｄ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ），１０．７１−１０．７８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０２８６】
実施例２８
表２の化合物２８の製造
この例の化合物は、以下のスキームを使用して製造した。
【０２８７】
【化４９】
ステップ１
中間体（１）は、エタノール中、メチレンジオキシアニリン（５１ｇ，０．３７ｍｏｌ）とマロン酸ジエチルエトキシメチレン（７５．１ｍｌ，０．３７ｍｏｌ）とを８０℃で１時間反応させることにより製造した。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．３０（ｔ，３Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ），４．２２（ｑ，２Ｈ），４．２９（ｑ，２Ｈ），６．９９（ｓ，２Ｈ），６．５６（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，１Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），１０．９４（ｂｄ，１Ｈ）。
【０２８９】
ステップ２
ステップ１の生成物は、Ｄｏｗｔｈｅｒｍ Ａと２５０〜２６０℃で１時間接触させることにより、上記中間体（２）に転化させた。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．２４（ｔ，３Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），６．１３（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｓ，１Ｈ）。
【０２９０】
ステップ３
炭酸カリウムの存在下における、ＤＭＡ（２００ｍｌ）中のステップ（２）の生成物（２０．３ｇ，）と４−メトキシベンジルクロリド（１１．９ｍｌ，８１．６ｍｍｏｌ）の１００℃、３時間の反応により、中間体３が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
ステップ４
ＤＭＡ中、ホルムアミド（９１．８ｍｍｏｌ，３．５当量）と混合したステップ３の生成物を６０℃に加熱した。ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％，３．９ｍｌ，０．６５当量）を添加し、混合物の加熱を９０分間続けると、上記スキームの中間体４が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
ステップ５
ステップ４の生成物を、２−ヒドロキシエチルモルホリン、カリウム（ｔｅｒｔ）−ブトキシドとＤＭＡと混合し、この混合物を１２０℃で２５分間加熱した。中間体（５）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
ステップ６
中間体（５）をベンジルアルコールと混合し、ＤＣＭ及びＤＥＡＤ中のＰＰｈ３を添加し、この混合物を室温に放置して１８時間反応させた。中間体６を単離した。
マススペクトルｍ／ｅ ５４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
ステップ７
ステップ６の生成物をＭｅＣＮ中のＰＯＣｌ３と１１０℃で１５時間反応させると、上記スキームの中間体７が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ４２４，４２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
ステップ８
実施例１８のステップ２に記載のものと同様の反応条件を使用するが、８０℃の温度で１８時間、中間体（７）をさらに処理すると、中間体８が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ３３４，３３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
ステップ９
中間体（９）は、実施例２０のステップ２に記載のものと同様の条件を使用してのステップ８の生成物をプロパルギルブロミドと反応させることにより製造した。この反応は、室温で１８時間にわたって実施した。
マススペクトルｍ／ｅ ３７２，３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
ステップ １０
実施例２７のステップ３に記載の如く製造した中間体（１０）を、中間体（９）と、実施例１８のステップ１に記載のものと同様の条件を使用するが、反応混合物を１００℃で３時間保持して反応させた。表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ＋ｄ−４−ＡｃＯＨ，δ値）０．４０（ｍ，２Ｈ），０．６０（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，１Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｍ，３Ｈ），３．８７（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），４．６４（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｍ，２Ｈ），７．０２（ｍ，５Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ）。
【０２９８】
実施例２９
表２の化合物２９の製造
実施例２３に記載のものと同様の方法を使用するが、アミンとして２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド）−ピロリジンを使用すると、表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５９６（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０２９９】
実施例３０
表２の化合物３０の製造
表記化合物は、実施例２５に記載のものと同様の方法を使用するがのステップ２のモルホリンの代わりにジメチルアミンを使用して得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５１５（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．８７（ｍ，６Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），４．２１（ｄ，２Ｈ），４．４５（ｍ，１Ｈ），６．１７（ブロード，１Ｈ），６．９９（ｍ，３Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．９０（ブロード，１Ｈ），１１．１０（ブロード，１Ｈ）。
【０３００】
実施例３１
表２の化合物３１の製造
【０３０１】
【化５０】
表記化合物はのステップ３でアミンとしてシクロプロピルアミンを使用し、反応を９日間続けた以外には、上記実施例１９に記載のものと同様の方法を使用して製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）０．３７（ｍ，２Ｈ），０．５８（ｍ，２Ｈ），１．０７（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｄ，３Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，４Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｄ，２Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３０３】
実施例３２
表２の化合物３２の製造
【０３０４】
【化５１】
表記化合物は、ジメチルアセトアミド中、６０℃の温度で１８時間、２０モル当量のシクロプロピルアミンと反応させることにより中間体（１）から製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５２７（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）０．８３（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．２９（ｄ，２Ｈ），４．４４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ブロード，１Ｈ），９．２５（ブロード，１Ｈ），１１．０８（ブロード，１Ｈ）。
【０３０６】
中間体 （１）
【０３０７】
【化５２】
中間体（１）は、中間体（Ｂ３）と（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレートとを、ＤＭＳＯ中、室温で７２時間、無水炭酸カリウムの存在下で反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３０９】
実施例３３
表２の化合物３３の製造
【０３１０】
【化５３】
表記化合物は、中間体（１）と、１モル当量のＮａＩ、５モル当量の無水炭酸カリウムと、５モル当量の３−（メチルスルホニル）ピロリドン（２）とを、ジメチルアセトアミド中、６０℃の温度で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ６０３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値，３７３Ｋ）２．３２（ｍ，２Ｈ），３．１０（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｍ，８Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），１０．１７（ブロード，１Ｈ）。
【０３１２】
中間体 （１）
【０３１３】
【化５４】
中間体（１）は、中間体（Ｂ３）と１−クロロ−３−ブロモプロパンとを、ＤＭＳＯ中、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）の存在下、室温で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３１５】
実施例３４
表２の化合物３４の製造
【０３１６】
【化５５】
表記化合物は、中間体（１）と、５モル当量のアゼチジンとを、ジメチルアセトアミド中、６０℃の温度で２０時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５２７（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．１９（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｍ，１Ｈ），３．３３（ｍ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．１３（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｍ，１Ｈ），５．９１（ブロード，１Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），８．８８（ブロード二重線，１Ｈ），１０．２６（ブロード，１Ｈ），１０．５７（ブロード，１Ｈ）。
【０３１８】
中間体 （１）
【０３１９】
【化５６】
中間体（１）は、中間体（Ｂ３）と（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレートとを、ＤＭＳＯ中無水炭酸カリウムの存在下、室温で７２時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２１】
実施例３５
表２の化合物３５の製造
【０３２２】
【化５７】
表記化合物は、中間体（１）と５モル当量の２，６−ジメチルピペリジンとを、ジメチルアセトアミド中、６０℃の温度で２０時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５８３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値，３７３Ｋ）１．３５（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｍ，４Ｈ），１．７１（ｍ，６Ｈ），３．４５（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），９．７８（ブロード，２Ｈ）。
【０３２４】
中間体 （１）
【０３２５】
【化５８】
中間体（１）は、中間体（Ｂ３）と（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレートとを、ＤＭＳＯ中、無水炭酸カリウムの存在下、室温で７２時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３２７】
実施例３６
表２の化合物３６の製造
【０３２８】
【化５９】
表記化合物は、中間体（１）と、６モル当量の１−（エチルスルホニル）ピペラジン（２）とを、ジメチルアセトアミド中、１モル当量のＮａＩと５モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、６０℃の温度で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ６３２（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．１９（ｔ，３Ｈ），１．９６（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，６Ｈ），３．０３（ｑ，２Ｈ），３．１７（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｔ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２４（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ）。
【０３３０】
中間体 （１）
【０３３１】
【化６０】
中間体（１）は、中間体（Ｂ３）と１−クロロ−３−ブロモプロパンとを、ＤＭＳＯ中、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）の存在下、室温で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３３３】
実施例３７
表２の化合物３７の製造
【０３３４】
【化６１】
表記化合物は、中間体（１）と６モル当量のＮ−（２−ヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシエチルアミン（２）とを、ジメチルアセトアミド中、１モル当量のＮａＩと５モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、６０℃の温度で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５５９（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．３１（ｍ，２Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．７８（ｍ，４Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），９．９３（ブロード，１Ｈ）。
【０３３６】
中間体 （１）
【０３３７】
【化６２】
中間体（１）は、中間体（Ｂ３）と１−クロロ−３−ブロモプロパンとを、ＤＭＳＯ中、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）の存在下、室温で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３３９】
実施例３８
表２の化合物３８の製造
【０３４０】
【化６３】
表記化合物は、中間体（Ｂ３）と１．２モル当量の１−クロロ−３−メトキシプロパン−２−オール（２）とを、２．２モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中、６５℃の温度で６６時間、続いて８５℃の温度で２４時間、反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５０２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４２】
実施例３９
表２の化合物３９の製造
【０３４３】
【化６４】
表記化合物は、中間体（Ｂ３）と１．２モル当量の１−（２−クロロエチル）−２−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−イミダゾール（２）とを、２．２モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、ジメチルホルムアミド中、６５℃の温度で６６時間、続いて８５℃の温度で２４時間、反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５６７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４５】
実施例４０
表３の化合物４０の製造
表記化合物は、以下のスキームに従って製造した。
【０３４６】
【化６５】
最終ステップで、表記化合物は、中間体（２）とシクロプロピルアミンとを、ＮａＩの存在下、５０℃で２４時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５０６（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）０．７５（ｄ，２Ｈ），０．９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．３（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），７．６５（ｔ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），９．４（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
【０３４８】
中間体 （１）
中間体（１）は、ジメチルアセトアミド中、ＫＯｔＢｕの存在下で、２−ブロモチアゾールと４−アミノ−３−フルオロフェノールとを、１５０℃の温度で１時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ２１１（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３４９】
中間体 （２）
中間体（２）は、ｎ−プロパノール中、中間体（１）と中間体（Ａ８）とを、１１０℃の温度で５時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４８５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５０】
実施例４１
表３の化合物４１の製造
【０３５１】
【化６６】
表記化合物は、ヨウ化ナトリウムの存在下、中間体（１）とシクロプロピルアミンとを５０℃で２４時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４８８（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）０．７（ｍ，２Ｈ），０．９（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），２．７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），４．０（ｓ，３Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），６．９（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７．６（ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），９．０５（ｄ，１Ｈ），９．４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１１．４（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０３５３】
中間体 （１）
【０３５４】
【化６７】
中間体 １
中間体（１）は、ｎ−プロパノール中、中間体（Ａ８）と中間体（２）とを、１１０℃の温度で５時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４６７（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３５６】
中間体（２）は、以下のスキームに従って製造した。
【０３５７】
【化６８】
中間体 （３）
１−フルオロ−４−ニトロベンゼンを、ジメチルアセトアミド中、ＫＯｔＢｕの存在下で、３−ヒドロキシ−イソチアゾールと１５０℃の温度で１時間反応させた。
【０３５９】
中間体２
中間体（２）は、酢酸エチル中、炭素上パラジウムを使用して、中間体（３）を３６時間、還元させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ １９３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３６０】
実施例４２
表４の化合物４２の製造
【０３６１】
【化６９】
４−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル（９００ｍｇ，２．９ｍｍｏｌ）と３−（２−メトキシフェノキシ）アニリン（ＰＣＴ国際公開第ＷＯ２００１／０５６９９０号参照）を、ｎ−プロパノール中で一緒に４時間加熱した。得られた固体を濾過し、冷ｎ−プロパノール、続いてジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥すると固体が遊離した（１．２２ｇ，８０％）。
マススペクトル ＥＳ ４８８（ＭＨ−），４９０（ＭＨ＋）。
Ｈ ＮＭＲ スペクトル （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：２．２２−２．３２（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２Ｈ），６．９８（ｄｄ，１Ｈ），７．１０（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｔ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ），１０．６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。
【０３６３】
中間体 （１）
これは、上記製造例Ｂの中間体（Ｂ２）と同様の方法により製造した。
【０３６４】
実施例４３
表４の化合物４３の製造
【０３６５】
【化７０】
７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−４−［［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）［実施例４２］と４，４−ジフルオロピペリジン（２００ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（１８４ｍｇ，１．２３ｍｍｏｌ）とを、ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）中、４０℃で１２時間加熱した。反応物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで再抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で蒸発させると、ガム状物が遊離した。この粗な生成物をジエチルエーテルですりつぶすと、固体の表記化合物が得られた（２８ｍｇ，１２％）。
Ｈ ＮＭＲ スペクトル （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ＋ 酢酸 ，３７３Ｋ）２．１９（ｍ，６Ｈ），３．１２（ｍ，６Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），４．２８（ｔ，２Ｈ），６．７３（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｔ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）。
マススペクトル ＥＳ ５７５（ＭＨ＋）。
【０３６７】
実施例４４
表４の化合物４４の製造
【０３６８】
【化７１】
７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−４−［［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル（２００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を、１−イソプロピルピペラジン（２ｍｌ）に溶解し、４５℃で１２時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで再抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残渣をジクロロメタン〜ジクロロメタン中１０％メタノールの勾配液で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、橙色油状物が得られた。この油状物をヘキサン中ですりつぶすと、固体の表記化合物が得られた（９１ｍｇ，３８％）。
Ｈ ＮＭＲ スペクトル （３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ ３ ） １．０８（ｄ，６Ｈ），２．１４（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｍ，１１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），４．２４（ｔ，２Ｈ），６．６２（ｍ，１Ｈ），６．７８（ｍ，３Ｈ），６．８９−７．０４（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１Ｈ）。
マススペクトル ＥＳ ５８０（ＭＨ−），５８２（ＭＨ＋）。
【０３７０】
実施例４５
表４の化合物４５の製造
【０３７１】
【化７２】
７−（３−クロロプロポキシ）−６−メトキシ−４−［［３−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル（３００ｍｇ，０．６ ｍｍｏｌ）［実施例４２］、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（１７１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（１８０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４１４ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）とを、ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中、８５℃で１２時間加熱した。この反応混合物を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと水との間で分配した。有機層を分離し、水性層をジクロロメタンで再抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで真空下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン〜ジクロロメタン中４％メタノールの勾配液で溶離する、フラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、油状物が得られた。この油状物をジエチルエーテルですりつぶすと、固体の表記化合物が遊離した（１０８ｍｇ，３２％）。
Ｈ ＮＭＲ スペクトル （３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：１．９５（ｍ，２Ｈ），２．２３（ｍ，２Ｈ），２．５８（ｔ，２Ｈ），２．７１（ｔ，２Ｈ），２．９０（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），６．６４（ｍ，２Ｈ），６．８４（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．０７（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｔ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．３９（ｓ，１Ｈ）。
マススペクトル ＥＳ ５５９（ＭＨ−），５６１（ＭＨ＋）。
【０３７３】
実施例４６
表４の化合物４６の製造
【０３７４】
【化７３】
表記化合物は、ジメチルアセトアミド中、１モル当量のＮａＩと５モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、５モル当量の中間体（２）（１−オキソチオモルホリン）を使用し、６０℃で１８時間で、実施例４２の反応により製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５７３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．４４（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｄ，２Ｈ），３．４５（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），７．０４（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），８．９５（ｓ，１Ｈ），１１．０６（ブロード，１Ｈ），１１．４４（ブロード，１Ｈ）。
【０３７６】
中間体 （２）（ オキソチオモルホリン ）
中間体（２）は、Ｃｈａｄｈａら（１９８３年）のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９８３年），２６（６）巻，９１６−２２頁に記載の如く製造した。
【０３７７】
実施例４７
表４の化合物４７の製造
【０３７８】
【化７４】
表記化合物は、ジメチルアセトアミド中、１モル当量のＮａＩと５モル当量の無水炭酸カリウムとの存在下、５モル当量の中間体（２）（１，１−ジオキソチオモルホリン）を使用し、６０℃で１２０時間で、実施例４２の反応により製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５８９（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．３２（ｍ，２Ｈ），３．４２（ｍ，８Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），６．９８（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），１１．０５（ブロード，１Ｈ）。
【０３８０】
中間体 （２）（１，１− ジオキソモルホリン ）
中間体（２）は、Ｌａｚｅｒら（１９９４年）のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７（７）巻，９１３−２３頁に記載の如く製造した。
【０３８１】
実施例４８
表４の化合物４８の製造
【０３８２】
【化７５】
表記化合物は、ジメチルアセトアミド中、１モル当量のＮａＩと５モル当量の無水炭酸カリウムとの存在下、５モル当量の１，１−ジオキソ−３−アミノ−テトラヒドチオフェンを使用し、６０℃の温度で１４４時間、実施例４２の反応により製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５８９（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値，３７３Ｋ）２．２８（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｍ，１Ｈ），２．６５（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｔ，２Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），１０．１４（ブロード，１Ｈ）。
【０３８４】
実施例４９
表４の化合物４９の製造
【０３８５】
【化７６】
表記化合物は、ジメチルアセトアミド中、中間体（１）と２０モル当量のチオモルホリンとの、６０℃の温度で１８時間の反応により製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５７３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．８５（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，１Ｈ），６．１１（ブロード，１Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｓ，１Ｈ），１０．３６（ブロード，１Ｈ），１０．９１（ブロード，１Ｈ）。
【０３８７】
中間体 （１）
【０３８８】
【化７７】
中間体（１）は、ＤＭＳＯ中、無水炭酸カリウムの存在下、中間体（Ｂ３）と（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレートとを室温で７２時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０３９０】
実施例５０
表４の化合物５０の製造
【０３９１】
【化７８】
中間体（１）は、ＤＭＡ中、ＮａＩと炭酸カリウムとの存在下、１００℃で２４時間、１，５−アンヒドロ−２，４−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−４−（メチルアミノ）−Ｄ−エリスロ−ペンチトールと反応させた。
マススペクトルｍ／ｅ ５９９．２７（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．４２（ｓ，３Ｈ），１．７４（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．７４及び２．９７（２ｄ，３Ｈ），３．２−３．８（ｍ，６Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），４．１３−４．３５（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｍ，３Ｈ），７．０４（ｄ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．４（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．９（ｓ，１Ｈ），９．７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），１１．２（ｖ．ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０３９３】
実施例５１
表４の化合物５１の製造
【０３９４】
【化７９】
表記化合物は、ジメチルアセトアミド中、１モル当量のＮａＩと５モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、中間体（１）と５モル当量の中間体（２）とを、６０℃で４４時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５５０（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．４３（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄ，２Ｈ），３．４５（ｍ，６Ｈ），３．７１（ｍ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．６０（ｍ，５Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．９３（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ブロード，１Ｈ），１１．２９（ブロード，１Ｈ）。
【０３９６】
中間体 （１）
中間体（１）は、実施例４１に記載の如く製造した。
【０３９７】
中間体 （２）
中間体（２）は、Ｃｈａｄｈａら（１９８３年）のＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２６（６）巻，９１６−２２頁に記載の如く製造した。
【０３９８】
実施例５２
表４の化合物５２の製造
【０３９９】
【化８０】
表記化合物は、ジメチルホルムアミド中、２．２モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、中間体（Ｂ３）と１．２モル当量の２−ブロモメチルテトラヒドロフランとを６５℃の温度で４４時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４９８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４０１】
実施例５３
表４の化合物５３の製造
【０４０２】
【化８１】
表記化合物は、ジメチルホルムアミド中、２．２モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、中間体（Ｂ３）と１．２モル当量の２−ブロモメチルテトラヒドロピランとを６５℃の温度で４４時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５１２（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４０４】
実施例５４
表４の化合物５４の製造
【０４０５】
【化８２】
表記化合物は、ジメチルホルムアミド中、２．２モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、中間体（Ｂ３）と１．２モル当量の５−（Ｓ）−パラ−トルエンスルホニルオキシメチル−３−イソプロピル−１，３−オキサゾラン−２−オンとを、６５℃の温度で４４時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５５５（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４０７】
実施例５５
表４の化合物５５の製造
【０４０８】
【化８３】
表記化合物は、ジメチルホルムアミド中、２．２モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、中間体（Ｂ３）と１．２モル当量の３−（クロロメチル）−５−メチルイソキサゾールとを６５℃の温度で４４時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５０９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４１０】
実施例５６
表４の化合物５６の製造
【０４１１】
【化８４】
表記化合物は、ジメチルホルムアミド中、２．２モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、中間体（Ｂ３）と１．２モル当量の１−（２−クロロエチル）−ピラゾールとを１００℃の温度で４２時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５０８（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４１３】
実施例５７
表４の化合物５７の製造
【０４１４】
【化８５】
表記化合物は、ジメチルアセトアミド中、１モル当量のＮａＩと５モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、中間体（１）と６モル当量の１，１−ジオキソ−３−Ｎ−メチルアミノ−テトラヒドロチオフェンとを６０℃の温度で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ６０３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．３４（ｍ，４Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．２６（ｍ，３Ｈ），６．９６（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０４１６】
中間体 （１）
【０４１７】
【化８６】
中間体（１）は、ＤＭＳＯ中、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）の存在下、中間体（Ｂ３）と１−クロロ−３−ブロモプロパンとを室温で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４１９】
実施例５８
表４の化合物５８の製造
【０４２０】
【化８７】
ステップ１
中間体（１）は、炭酸セシウム、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムヨーダイドと４Ａのシーブの存在下、トルエン溶液中、１１０℃で１８時間、中間体（Ａ７）をＮ−（３−クロロプロピル）−モルホリンでアルキル化することにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２２】
ステップ２
中間体（２）は、サリチルヒドラジドとトリエチルオルトホーメートとの反応によりサリチルヒドラジドから製造し、クロマトグラフィー精製後、２−ヒドロキシフェニルオキサジアゾールが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ １６３（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４２３】
次いで、この２−ヒドロキシフェニルオキサジアゾールを、製造例Ｂに記載のものと同様の手順にて、４−フルオロニトロベンゼンと反応させると、クロマトグラフィー精製後に、２−（４−ニトロフェノキシ）フェニルオキサジアゾールが得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２８４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４２４】
２−（４−ニトロフェノキシ）フェニルオキサジアゾールを、酢酸エチル溶液中、水素と５％Ｐｄ／Ｃで還元すると、中間体（２）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２５４（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４２５】
ステップ３
中間体（１）を、ｎ−プロパノール溶液中、１モル当量の１．０Ｍエーテル性ＨＣｌの存在下、中間体（２）と１１０℃で１６時間反応させると、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５７９（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４２６】
実施例５９
表４の化合物５９の製造
【０４２７】
【化８８】
表記化合物は、ジメチルアセトアミド中、６０℃の温度で１８時間、中間体（１）と２０モル当量のピロリジンとを反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５４１（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．９５（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｍ，２Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），６．０９（ブロード，１Ｈ），６．９７（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），１０．１０（ブロード，１Ｈ），１０．９８（ブロード，１Ｈ）。
【０４２９】
中間体 （１）
【０４３０】
【化８９】
中間体（１）は、ＤＭＳＯ中、無水炭酸カリウムの存在下、中間体（Ｂ３）と（２Ｓ）−（＋）−グリシジルトシレートとを室温で７２時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４７０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４３２】
実施例６０
表４の化合物６０の製造
【０４３３】
【化９０】
表記化合物は、ジメチルホルムアミド中、２．２モル当量の無水炭酸カリウムの存在下、中間体（Ｂ３）と１．２モル当量の３−（クロロメチル）−１，２，４−オキサジアゾールとを１００℃の温度で７２時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４５３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）３．７４（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０４３５】
実施例６１
表４の化合物６１の製造
【０４３６】
【化９１】
表記化合物は、ジメチルアセトアミド中、中間体（１）と１．２モル当量のメタンスルフィン酸ナトリウムとを、１００℃の温度で１８時間、反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ５３４（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．２３（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｔ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），４．２５（ｔ，２Ｈ），６．９１（ｍ，３Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０４３８】
中間体 （１）
【０４３９】
【化９２】
中間体（１）は、ＤＭＳＯ中、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）の存在下、中間体（Ｂ３）と１−クロロ−３−ブロモプロパンとを室温で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４４１】
実施例６２
表４の化合物６２の製造
【０４４２】
【化９３】
表記化合物は、ＮａＩと炭酸カリウムの存在下、中間体（１）と１，５−アンヒドロ−２，４−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−４−（メチルアミノ）−Ｄ−エリスロ−ペンチトールとを１００℃の温度で２４時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ６１３（Ｍ＋＋Ｈ）。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．４０（ｓ，３Ｈ），１．６４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．６９（ｄ，３Ｈ），３．１４−３．５２（ｍ，３Ｈ），３．６（ｔ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６５−３．８（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），４．１−４．２９（ｍ，３Ｈ），６．９−７．０（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，２Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）。
【０４４４】
中間体 （１）
【０４４５】
【化９４】
中間体（１）は、ＤＭＳＯ中、ＫＯｔＢｕ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）の存在下、中間体（Ｂ３）と１−クロロ−３−ブロモプロパンとを室温で１８時間反応させることにより製造した。
マススペクトルｍ／ｅ ４９０（Ｍ＋＋Ｈ）。
【０４４７】
実施例６３
表５の化合物６３の製造
【０４４８】
【化９５】
ステップ１
中間体（Ｃ１）は、ＤＭＡ中、室温で５分間ホルムアミドで処理し、続いてナトリウムメトキシド（メタノール中２５％）で１００℃で１時間処理することにより一級アミドに転化させ、クロマトグラフィー精製後、中間体（２）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２２９．３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５０】
ステップ２
中間体（２）をｎ−プロパノール溶液中、中間体（Ａ８）と１０５℃で３時間反応させると、中間体（４）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５０３．２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
ステップ３
中間体（４）を実施例１１のステップ２に記載の方法でモルホリンと反応させると、クロマトグラフィー精製後に表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５５４．３（Ｍ＋Ｈ）−。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．９６（ｍ，２Ｈ），２．３２−２．５２（ｍ，６Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），７．０７−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．２９−７．５０（ｍ，６Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），９．４７（ｓ，１Ｈ）。
【０４５２】
実施例６４
表６の化合物６４の製造
【０４５３】
【化９６】
ステップ１
４−フルオロ−ニトロベンゼンと４−ヒドロキシフェノールとを、４−（４−ニトロフェノキシ）−フェノールの製造（Ｒｅｖ．Ｃｈｉｍ．（Ｂｕｃｈａｒｅｓｔ），１９８８年，３９（６）巻，４７７−４８２頁）と同様の方法で、カリウムブトキシドの存在下、ＤＭＡ中で一緒に反応させると、中間体（１）が得られた。
【０４５５】
ステップ２
中間体（１）を、炭酸カリウムの存在下、アセトン溶液中でエチルブロモアセテートと６５℃で３時間反応させ、次いで酢酸エチル溶液中、室温で、水素と触媒量の５％Ｐｄ／Ｃを使用して室温でニトロ基を対応するアニリンに還元させると、クロマトグラフィー精製後に中間体（２）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２８８．６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）１．１９（ｔ，３Ｈ），４．１４（ｑ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），６．７５−６．８７（ｍ，４Ｈ）。
【０４５６】
ステップ３
中間体（２）は、メタノール中、６５℃で９６時間、メチルアミンとの反応により対応するＮ−メチルアミドに転化させた。この生成物をクロマトグラフィーにより精製すると中間体（３）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ２７３．５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．６３（ｄ，３Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），６．５４（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），６．８９（ｄ，２Ｈ），７．８６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４５７】
ステップ４
中間体（３）をｎ−プロパノール溶液中、中間体（Ａ８）と１０５℃で３時間反応させると、中間体（５）が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ５４７．９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ，δ値）２．１９（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｄ，３Ｈ），３．８３（ｔ，２Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），７．００（ｓ，４Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．００（ｂｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）。
【０４５８】
ステップ５
中間体（５）をヨウ化ナトリウムの存在下、室温で９６時間、２，６−ジメチルモルホリンと反応させると、クロマトグラフィー精製後に、表記化合物が得られた。
マススペクトルｍ／ｅ ６２７．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
ＮＭＲ スペクトル（ｄ−６−ＤＭＳＯ Ｄ４酢酸，δ値）１．１２（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｓ，３Ｈ），２．３４（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．７１（ｍ，５Ｈ），３．２６（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄ，２Ｈ），３．９０−４．０１（ｍ，５Ｈ），４．３０（ｔ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，４Ｈ），７．０７（ｄ，２Ｈ），７．４５（ｄ，２Ｈ），７．５０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ）。
【０４５９】
ＭＡＰ キナーゼ経路の阻害剤のアッセイ
ＭＡＰＫ経路の阻害剤を評価するために、阻害剤の存在下または非存在下において、基質中に存在するセリン／トレオニン残基のリン酸化を測定する結合アッセイを実施した。ヒトｐ４５ＭＥＫ１を含む組換えグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＭＥＫ）を、ｃ−ｒａｆ（ｃ−ｒａｆ／ｒａｓ／ｌｃｋを用いる三重バキュロウイルス感染由来のＳｆ９昆虫細胞溶解産物）により活性化し、本アッセイで使用した。活性ＧＳＴ−ＭＥＫを最初に使用して、阻害剤の可能性のある化合物の存在下または非存在下、ＡＴＰ及びＭｇ２＋の存在下で、室温で６０分間、ｐ４４ＭＡＰキナーゼを含有する組換えグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＭＡＰＫ）を活性化させた。次いで、この活性化ＧＳＴ−ＭＡＰＫを、ＡＴＰ、Ｍｇ２＋及び３３Ｐ−ＡＴＰの存在下、室温で１０分間、基質としてのミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）と一緒にインキュベートした。２０％ｖ／ｖリン酸を添加して、この反応を停止した。３３Ｐのミエリン塩基性タンパク質への取り込みは、フィルターマット上にこの基質を捕獲し、洗浄し、次いでシンチレーション法を使用して計測することにより測定した。阻害程度は、未処理対照との比較により決定した。
【０４６０】
最終アッセイ溶液は、６０μｌの反応容積中に、１０ｍＭ トリス、ｐＨ７．５、０．０５ｍＭ ＥＧＴＡ、８．３３μＭ ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ、８．３３ｍＭ Ｍｇ（ＯＡｃ）２、０．５ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、０．０５％ｗ／ｖ ＢＳＡ、６．５ｎｇ ＧＳＴ−ＭＥＫ、１μｇ ＧＳＴ−ＭＡＰＫ及び１６．５μｇ ＭＢＰを含有していた。
【０４６１】
本発明で試験した化合物のＩＣ５０の結果は、一般的に０．５μＭ未満であった。たとえば、化合物１１のＩＣ５０は０．００１３μＭであった。
【０４６２】
インビトロ ＭＡＰ キナーゼアッセイ
化合物がＧＳＴ−ＭＥＫまたはＧＳＴ−ＭＡＰＫを阻害しているかどうかを測定するために、ＭＡＰＫ活性の直接アッセイを用いた。ＧＳＴ−ＭＡＰＫを２点変異（Ｓ２１７Ｅ、Ｓ２２１Ｅ）を含有する構成的に活性なＧＳＴ−ＭＥＫ融合タンパク質により活性化し、阻害剤の可能性のある化合物の存在下及び非存在下でのアッセイに使用した。この活性化したＧＳＴ−ＭＡＰＫを、ＡＴＰ、Ｍｇ２＋及び３３Ｐ−ＡＴＰの存在下、室温で６０分間、基質（ＭＢＰ）と一緒にインキュベートした。２０％ｖ／ｖリン酸を添加して、この反応を停止した。３３Ｐのミエリン塩基性タンパク質への取り込みは、フィルターマット上にこの基質を捕獲し、洗浄し、次いでシンチレーション法を使用して計測することにより測定した。
【０４６３】
最終アッセイ溶液は、６０μｌの反応用液中に、１２ｍＭ トリス、ｐＨ７．５、０．０６ｍＭ ＥＧＴＡ、３０μＭ ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ、１０ｍＭ Ｍｇ（ＯＡｃ）２、０．６ｍＭ オルトバナジン酸ナトリウム、０．０６％ｗ／ｖ ＢＳＡ、２８ｎｇ ＧＳＴ−ＭＡＰＫ及び１６．５μｇ ＭＢＰを含有していた。
【０４６４】
本発明の化合物は、このスクリーニングで活性を示した。
【０４６５】
細胞増殖アッセイ
５％ＦＣＳを含有する成長培地中、２０，０００〜４０，０００個／ｍｌでマルチウエルプレートに細胞を播種し、３７℃で一晩インキュベートした。新しい培地中で好適な濃度で化合物を調製し、細胞を含有するウエルに添加した。次いで、これらをさらに７２時間インキュベートした。次いで、トリプシン／ＥＤＴＡでインキュベートしてウエルから細胞をはがして、Ｃｏｕｌｔｅｒカウンターを使用して計測するか、ＰＢＳＡ中のＸＴＴ／ＰＭＳで処理し、吸光度を４５０ｎｍで読みとった。本発明で試験した化合物ＩのＣ５０結果は、一般的に３０μＭ未満であった。たとえば、化合物１１のＩＣ５０は、ＨＴ２９ヒト腫瘍細胞で１．３μＭであった。
Claims (16)
- 式（Ｉａ）：
ｎは０または１であり；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ７−から選択され、ここでＲ７は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ５は、シアノ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の一つ以上のアルキル基で場合により置換されていてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；またはピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環であり；ここで前記ピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で場合により一、二または三置換されていてもよい；
あるいは、Ｒ６は基：−Ｒ８−Ｘ−Ｒ９−であり、
ここでＲ８は、１〜６個の炭素原子の一つ以上のアルキル基で場合によりさらに置換されていてもよい３〜７個の炭素原子の二価シクロアルキルであるか；または二価のピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環であり；ここで、前記ピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノから選択される一つ以上の基で場合によりさらに置換されていてもよい；
ここで、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＣＨ２または−ＮＲ７’−から選択され、ここでＲ７’は、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、及び
Ｒ９は、基：（ＣＨ２）ｍＲ１０であり、ここでｍは０または１〜３の整数であり、Ｒ１０は、場合により置換されたアリール若しくは１０個以下の炭素原子の場合により置換されたシクロアルキル環であるか、またはＲ１０は、場合により置換された複素環若しくは任意の窒素含有環のＮ−オキシドであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素またはＣ１−３アルキルを表す）、または基：Ｒ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ［式中、ｘは０または１〜３の整数であり、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−、−ＮＲ１８−または−ＮＲ１８ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は、水素、場合により置換されたヒドロカルビル、または場合により置換されたヘテロサイクリルである］から選択され；
Ｒ３は、以下のものから選択される：
（ｉ） 式：−Ｘ１−Ｒｘ−（ＯＨ）ｐ［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｘは、ヘテロ原子または複素環が場合により介在したアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖であり、ｐは１または２である；
但し、Ｒｘがアルキレンであるとき、Ｒｘにはヘテロ原子または複素環が介在していなければならず、且つ少なくとも１個の（ＯＨ）ｐはＸ１と、介在したヘテロ原子または複素環との間のアルキレン鎖に位置している］の基；
（ｉｉ） 式：Ｒ１３ａ−（ＣＨ２）ｙ−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ［式中、Ｒ１３ａは上記Ｒ１３に関する定義の通りであり、Ｘ１及びｘは上記定義の通りであり、ｙは０または１〜５の整数であり、ここで（ＣＨ２）ｙには場合によりＸ１基が介在し；
但し、Ｒ１３ａはフェニルまたは場合により置換されたヘテロサイクリルから選択され、フェニル及び芳香族複素環に関する任意の置換基としては、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−５アルカノイル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルカノイルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルファニル、Ｃ１−５アルキルスルホニル、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−５アルキルアミノ、シアノＣ１−５アルキルから選択され、非芳香族複素環の任意の置換基としては、さらにヒドロキシＣ１−５アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−５アルキル、Ｎ−Ｃ１−５アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲｚｚＲｚｚ’−及び−ＮＲｚｚ”ＣＯＲｚｚ”’（式中、Ｒｚｚ、Ｒｚｚ’、Ｒｚｚ”及びＲｚｚ”’は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキルを表す）が挙げられる］の基；
（ｉｉｉ） 式：−Ｘ１−Ｒｙ−ＮＲｚ−Ｒｙ’−Ｓ−Ｒｙ”［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｙ、Ｒｙ’及びＲｙ”は、独立してアルキル鎖、アルケニル鎖またはアルキニル鎖から選択され、Ｒｚは水素またはアルキルであるか、あるいはＲｚとＲｙ”は一緒になって場合により置換された窒素と硫黄とを含有する環を形成する；
但し、Ｒｙ、Ｒｙ’及びＲｙ”の少なくとも一つはアルケニル鎖またはアルキニル鎖である］の基；
（ｉｖ） 式：−Ｘ１−Ｒｘ’−Ｘ１ａ（Ｃ３−６シクロアルキル）［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｘ１ａはＸ１に関する上記定義の通りであり、Ｒｘ’は、ヘテロ原子が場合により介在したアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖である；
但し、Ｒｘ’がアルキレンであり、且つヘテロ原子がＣ３−６シクロアルキルに隣接して介在しているとき、Ｃ３−６シクロアルキルにはシクロペンチルもシクロヘキシルも含まれない］の基；
（ｖ） 式：−Ｘ１−Ｃ１−５アルキル［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｃ１−５アルキルは、クロロ及びシアノから独立して選択される一つ以上の置換基で置換されている］の基；
（ｖｉ） 式：−Ｘ１−Ｃ１−３アルキル−ＣＯ−ＮＲ１８ＮＲ１８−Ｒ２０［式中、Ｒ１８は上記定義の通りであり、Ｒ２０は水素またはＣ１−５アルコキシカルボニルから選択される］の基；または
（ｖｉｉ） 複素環］の化合物または、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。 - 式（Ｉ）：
ｎは０または１であり；
Ｙは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、または−ＮＲ７−から選択され、ここでＲ７は１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ５は、シアノ、フルオロ、クロロまたはブロモであり；
Ｒ６は、１〜６個の炭素原子の一つ以上のアルキル基で場合により置換されていてもよい３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；またはピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環であり；ここで前記ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノからなる群から選択される置換基で場合により一、二または三置換されていてもよい；
あるいは、Ｒ６は基：−Ｒ８−Ｘ−Ｒ９−であり、
ここでＲ８は、１〜６個の炭素原子の一つ以上のアルキル基で場合によりさらに置換されていてもよい３〜７個の炭素原子の二価シクロアルキルであるか；または二価のピリジニル、ピリミジニル、若しくはフェニル環であり；ここで、前記ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、及びベンゾイルアミノから選択される一つ以上の基で場合によりさらに置換されていてもよい；
ここで、Ｘは、−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−、ＣＨ２または−ＮＲ７’−から選択され、ここでＲ７’は、１〜６個の炭素原子のアルキルであり、及び
Ｒ９は、基：（ＣＨ２）ｍＲ１０であり、ここでｍは０または１〜３の整数であり、Ｒ１０は、場合により置換されたアリール若しくは１０個以下の炭素原子の場合により置換されたシクロアルキルであるか、またはＲ１０は、場合により置換された複素環若しくは任意の窒素含有環のＮ−オキシドであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４は独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲノ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、Ｃ１−３アルキル、−ＮＲ１１Ｒ１２−（式中、Ｒ１１及びＲ１２は、同一または異なっていてもよく、それぞれ水素またはＣ１−３アルキルを表す）、または基：Ｒ１３−Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ［式中、ｘは０または１〜３の整数であり、Ｘ１は、直接結合、−Ｏ−、−ＣＨ２−、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−、−Ｃ（Ｏ）ＯＮＲ１５−、−ＳＯ２ＮＲ１６−、−ＮＲ１７ＳＯ２−または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７及びＲ１８は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−３アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ２−３アルキルを表す）を表し、Ｒ１３は、水素、場合により置換されたヒドロカルビル、または場合により置換されたヘテロサイクリルである］から選択され；
Ｒ３は、以下のもの：
（ｉ） 式：−Ｘ１−Ｒｘ−（ＯＨ）ｐ［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｘは、ヘテロ原子または複素環が場合により介在したアルキレン鎖、アルケニレン鎖またはアルキニレン鎖であり、ｐは１または２である；
但し、Ｒｘがアルキレンであるとき、Ｒｘにはヘテロ原子または複素環が介在していなければならず、且つ少なくとも１個の（ＯＨ）ｐがＸ１と、介在するヘテロ原子または複素環との間のアルキレン鎖に位置している］の基；
（ｉｉ） 式：Ｒ１３ａ−Ｘ２０−（ＣＨ２）ｘ［式中、Ｒ１３ａは上記Ｒ１３に関する定義の通りであり、ｘは上記定義の通りであり、Ｘ２０は基：−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５−または−ＮＲ１８−であり、ここでＲ１４、Ｒ１５及びＲ１８は上記定義の通りである；
但し、Ｒ１３ａはフェニルまたは場合により置換されたヘテロサイクリルから選択され、フェニル及び芳香族複素環に関する任意の置換基としては、Ｃ２−５アルケニル、ヒドロキシＣ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ１−５アルカノイル、Ｃ１−５アルコキシカルボニル、Ｃ１−３アルカノイルＣ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシＣ１−３アルキル、Ｃ１−５アルキルチオ、Ｃ１−５アルキルスルファニル、Ｃ１−５アルキルスルホニル、Ｎ−Ｃ１−５アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ１−５アルキルアミノ、グアニジノ、ニトロ、シアノＣ１−５アルキル及びアリールから選択され、非芳香族複素環の任意の置換基としては、さらにヒドロキシＣ１−５アルコキシ、アミノ、アミノＣ１−５アルキル、Ｎ−Ｃ１−５アルキルアミノ、カルボキシ、シアノ、−ＣＯＮＲｚｚＲｚｚ’及び−ＮＲｚｚ”ＣＯＲｚｚ”’（式中、Ｒｚｚ、Ｒｚｚ’、Ｒｚｚ”及びＲｚｚ”’は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−５アルキルまたはＣ１−３アルコキシＣ１−３アルキルを表す）が挙げられる］の基；
（ｉｉｉ） 式：−Ｘ１−Ｒｙ−ＮＲｚ−Ｒｙ’−Ｓ−Ｒｙ”［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｙ、Ｒｙ’及びＲｙ”は独立して、アルキル、アルケニルまたはアルキニル鎖から選択され、Ｒｚは水素またはアルキルであるか、あるいはＲｚとＲｙ”は一緒に結合して場合により置換された窒素と硫黄とを含有する環を形成する；
但し、ＲｚとＲｙ”とが結合するとき、Ｒｙはアルケニルまたはアルキニル鎖であり、ＲｚとＲｙ”とが結合していないとき、Ｒｙ、Ｒｙ’及びＲｙ”の少なくとも一つはアルケニルまたはアルキニル鎖である］の基；または
（ｉｖ） 式：−Ｘ１−Ｒｘ’−（Ｃ４−６シクロアルキル）［式中、Ｘ１は上記定義の通りであり、Ｒｘ’は、ヘテロ原子が場合により介在したアルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン鎖である；
但し、Ｒｘ’がアルキレンであり、且つヘテロ原子がＣ４−６シクロアルキルに隣接して介在しているとき、Ｃ４−６シクロアルキルはシクロペンチルもシクロヘキシルも含まない］の基から選択される］の化合物または、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。 - 式中、Ｒ５がシアノである、請求項１または２に記載の化合物。
- 式中、Ｒ３が群（ｉ）から選択される、請求項１または３に記載の化合物。
- 式中、Ｘ１は−Ｏ−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４及びＲ１８は、上記定義の通りである）から選択され、Ｘは−Ｏ−であり、及びＲｘは−ＮＲ７５−が介在するＣ１−６アルキレン基であり、ここでＲ７５は水素またはＣ１−４アルキル（式中、Ｃ１−４アルキルは場合によりヒドロキシにより置換されている）である、請求項４に記載の化合物。
- 式中、Ｒ３が群（ｉｉ）から選択される、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
- 式中、Ｘ１が−Ｏ−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４及びＲ１８は、上記定義の通りである）から選択され、Ｘは−Ｏ−であり、ｘは０であり、ｙは１〜５の整数であり、Ｒ５はシアノであり、及びＲ１３ａは、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−オキサゾリジニル、１，２，４−オキサジアゾリジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、１，３−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、１，１−ジオキソ−テトラヒドロチオピラニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソチオモルホリニル、２，３−ジヒドロピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１，３−チアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、イソキサゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、フラニル、２，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾリル及びピリミジニルから選択される、請求項１に従属する請求項６に記載の化合物。
- 式中、Ｘ１は−Ｏ−であり、及びＲ１３ａが、４−メトキシエチルピペラジン−１−イル、４−アセチルピペラジン−１−イル、３−メチルスルホニルピロリジン−１−イル及び４−エチルスルホニルピペラジン−１−イルから選択される、請求項７に記載の化合物。
- 式中、Ｒ３が群（ｉｖ）から選択される、請求項１または３に記載の化合物。
- 式中、Ｘ１は−Ｏ−、−ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）−、または−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１４及びＲ１８は、上記定義の通りである）から選択され、Ｘは−Ｏ−であり、Ｘ１ａは−ＮＲ１８−（式中、Ｒ１８は上記定義の通りである）であり、及びＲｘはＣ１−５アルキレンである、請求項９に記載の化合物。
- 式中、Ｘ１が−Ｏ−であり、及びＣ３−６シクロアルキルがシクロプロピル及びシクロブチルから選択される、請求項１０に記載の化合物。
- 式中、Ｒ１０上の置換基が、式（ｉｉ）：
ｓ及びｓ’は、独立して、０、１、２または３から選択され、
Ｒ７５１、Ｒ７６１及びＲ７７１は、独立して、場合によりハロ及びヒドロキシにより置換されたＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンから選択されるか、あるいはＲ７５１、Ｒ７６１及びＲ７７１はそれぞれ独立して、直接結合であってもよい］の基であり；
Ｒ１００は、場合により置換された二価の複素環式基、Ｃ１−５アルキレンまたは二価のＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ１０１は、水素、アミノまたは式（ｉｖ）：
Ｒ８３１及び、それぞれのＲ８４１は、独立してＣ１−６アルキレン、Ｃ２−６アルケニレンまたはＣ２−６アルキニレンから選択され；
Ｒ８５１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルから選択され；
ｔは、０、１、２または３である］の基であり；及び
ｐは、０、１、２または３である｝の基である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。 - ７−（３−アゼチジン−１−イル−２−オキソプロポキシ）−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−［４−エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
６−メトキシ−７−［３−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロポキシ］−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］−７−［３−［３−（メチルスルホニル）ピロリジン−１−イル］プロポキシ］キノリン−３−カルボニトリル；及び
７−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−［ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−シクロプロピルアミノ）プロポキシ］−４−［［２−フルオロ−４−（１，３−チアゾール−２−イルオキシ）フェニル］アミノ］−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；
７−［３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］−４−［［２−フルオロ−４−（イソチアゾール−３−イルオキシ）フェニル］アミノ］−６−メトキシキノリン−３−カルボニトリル；
２−［２−［４−（［３−シアノ−７−［３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシキノリン−４−イル］アミノ）フェノキシ］フェノキシ］−Ｎ−メチルアセトアミド；及び
７−［３−（シクロプロピルアミノ）プロポキシ］−６−メトキシ−４−［［４−（２−メトキシフェノキシ）フェニル］アミノ］キノリン−３−カルボニトリル
から選択される化合物、及びその医薬的に許容可能な塩、プロドラッグまたは溶媒和物。 - 式（Ｉ）の化合物または式（Ｉａ）の化合物の製造プロセスであって、式（ＩＩＩ）：
- 治療によってヒト又は動物の身体を処置する方法において使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物。
- 充実性腫瘍疾患の封じ込め及び／または処置において抗増殖剤として使用するための薬剤の製造における、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物または、その医薬的に許容可能な塩、プロドラッグ若しくは溶媒和物の使用。
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