JP2008545753A - 抗体で脳腫瘍を処置する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、本出願であり、2005年6月2日に出願された第60/687118号および2005年12月15日に出願された第60/751092号の利益を主張する。両方の出願は、あらゆる目的のためにその全体が本明細書中において援用される。
この出願において記述された仕事は、国立衛生研究所から補助金1R43CA101283−01A1およびRO1 NS32148により一部研究資金を受けた。米国政府は、本発明において一定の権利を有し得る。
本発明は、抗体を用いた脳腫瘍の処置に一般的に関し、より詳細には、例えば肝細胞増殖因子に結合してこれを中和するモノクロナール抗体を用いた脳腫瘍の処置に関する。
肝細胞増殖因子(HGF)は、間葉細胞により産生される多機能へテロ二量体ポリペプチドである。HGFは、新脈管形成、形態発生および細胞移動、ならびに種々の細胞型の成長そして分散を刺激することが示されている(Bussolino et al.,J.Cell.Biol.119:629,1992;Zarnegar および Michalopoulos,J.Cell.Biol.129:1177,1995;Matsumoto et al.,Ciba.Found.Symp.212:198,1997;Birchmeier および Gherardi,Trends Cell.Biol.8:404,1998;Xin et al.Am.J.Pathol.158:1111,2001)。HGFの多面発現活性は、癌原遺伝子cMetにコードされている膜貫通型チロシンキナーゼであるそのレセプターを介して媒介される。種々の細胞機能を調節することに加えて、HGFおよびレセプターc−Metは、腫瘍のイニシエーション、浸潤、および転移に関与することが示されている(Jeffers et al.,J.Mol.Med.74:505,1996;Comoglio および Trusolino,J.Clin.Invest.109:857,2002)。HGFおよびcMetは、様々なヒト固形腫瘍(肺、結腸、直腸、胃、腎臓、卵巣、皮膚、多発性骨髄腫、および甲状腺組織に由来する腫瘍を含む)において共発現し、しばしば過剰発現する(Prat et al.,Int.J.Cancer 49:323,1991;Chan et al.,Oncogene 2:593,1988;Weidner et al.,Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.8:229,1993;Derksen et al.,Blood 99:1405,2002)。HGFは、これら腫瘍に対するオートクライン増殖因子(Rong et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91:4731,1994;Koochekpour et al.,Cancer Res.57:5391,1997)およびパラクリン増殖因子(Weidner et al.,Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.8:229,1993)および抗アポトーシス調節因子(Gao et al.,J.Biol.Chem.276:47257,2001)として働く。したがって、HGF−cMet経路をブロックする拮抗分子(例えば抗体)は、幅広い抗癌治療の可能性を有する。
一つの実施形態において、本発明は、mAbの全身投与により、患者における脳腫瘍を処置するための方法を提供する。上記脳腫瘍は、神経膠腫(例えば、神経膠星状細胞腫(例えば、神経膠芽細胞腫))であり得る。投与は、例えば、静脈内経路、筋肉内経路、あるいは皮下経路により得る。好ましい実施形態において、上記mAb(例えばヒト化L2G7 mAb)は、肝細胞増殖因子(HGF)に対する中和mAbである。別の好ましい実施形態において、mAb(例えば、中和抗HGF mAb)の全身投与が、脳腫瘍の退縮を誘導するために使用される。
本発明は、脳腫瘍を処置するための方法を提供し、この処置は、HGFに対する中和mAbまたは他のサイトカイン(例えば、増殖因子)に対する抗体もしくは細胞表面タンパク質(例えば、サイトカインレセプター)に対する抗体の全身投与による。機構の理解は本発明の実施のために必要ではないが、本発明の成功は、脳腫瘍における血液脳関門欠損に起因する血液から脳腫瘍中への抗体の通過に、少なくとも一部起因すると考えられる。
抗体とは、複雑な内部構造を有する非常に大きく複雑な分子(分子量約150,000または約1320アミノ酸)である。天然の抗体分子は、同一の2対のポリペプチド鎖を含み、各々の対は、1つの軽鎖および1つの重鎖を有する。各軽鎖および各重鎖はまた、2つの領域(標的抗原の結合に関与する可変(「V」)領域;および免疫系の他の成分と相互作用する定常(「C」)領域)からなる。上記軽鎖可変領域および重鎖可変領域は、三次元空間において一緒に折り畳まれて、抗原(例えば、細胞表面上にあるレセプター)に結合する可変領域を形成する。各軽鎖可変領域または各重鎖可変領域中には、相補性決定領域(「CDR」)と呼ばれる3つの短いセグメント(平均10アミノ酸長)が存在する。抗体可変ドメイン中のこれらの6つのCDR(軽鎖由来の3つのドメインおよび重鎖由来の3つのドメイン)は、三次元空間において一緒に折り畳まれて、標的抗原を追跡する(lock onto)実際の抗原結合部位を形成する。これらのCDRの位置および長さは、正確に定義されている。Kabat,E.et al.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,U.S.Deparment of Health and Human Services,1983,1987。可変領域のうちのこれらのCDR中に含まれない部分は、フレームワークと呼ばれ、これらのCDRのための環境を形成する。
HGFに結合するモノクローナル抗体(mAb)(すなわち、抗HGF mAb)は、(すなわち、そのmAbが単一因子として使用された場合に)その結合がHGFの1つ以上の生物学的活性を部分的または完全に阻害する場合に、「HGFを中和する」または「中和」抗体であると言われる。中和抗体が阻害し得るHGFの生物学的特性のうちには、HGFがそのcMetレセプターに結合する能力;HGFが特定の細胞株(例えば、Madin−Darbyイヌ腎臓(MDCK)細胞)の分散を引き起こす能力;HGFが特定の細胞(肝細胞、4MBr−5サル上皮細胞、および種々のヒト腫瘍細胞が挙げられる)の増殖を刺激する(すなわち、マイトジェンである)能力;または(例えば、ヒト脈管内皮細胞(HUVEC)増殖もしくは管形成の刺激により測定した場合、またはニワトリ胚絨毛尿膜(CAM)に適用した場合の血管の誘導により測定した場合に)HGFが新脈管形成を刺激する能力がある。本発明において使用される抗体は、好ましくは、ヒトHGF(すなわち、アクセッション番号D90334を有するGenBank配列によりコードされるタンパク質)に結合する。同様に、何らかのサイトカインまたはサイトカインレセプターに対する中和(すなわち、アンタゴニスト)抗体は、そのサイトカインがそのレセプターに結合するのを阻害し得、かつ/またはそのサイトカインによるその細胞へのシグナルの伝達を阻害し得る。そのサイトカインが増殖因子である場合、そのような抗体は、そのサイトカインにより誘導される細胞の増殖を阻害し得る。
好ましい実施形態において、本発明は、本明細書において記載されるmAbを含む薬学的処方物を用いる、処置方法を提供する。上記抗体の薬学的処方物は、薬理学的に受容可能なキャリア中にある上記mAbを、必要に応じて賦形剤もしくは安定剤とともに、凍結乾燥形態もしくは水溶液の形態で、含む。受容可能なキャリア、賦形剤、または安定剤は、使用される投与量および濃度においてレシピエントに対して非毒性であり、これらとしては、pHが代表的には5.0〜8.0であり最も頻繁には6.0〜7.0である緩衝剤(例えば、リン酸塩、クエン酸塩、もしくは酢酸塩);等張性にするための塩(例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウムなど);抗酸化剤、保存剤、低分子量ポリペプチド、タンパク質、疎水性ポリマー(例えば、ポリソルベート80)、アミノ酸、糖質、キレート剤、糖、および当業者にとって公知である他の標準的成分(Remington’s Pharmaceutical Science,第16版,Osol,A.編,1980)が挙げられる。上記mAbは、代表的には、1mg/ml〜100mg/mlの濃度(例えば、10mg/ml)で存在する。上記mAbはまた、運搬剤(carrying agent)(例えば、リポソーム)中に封入され得る。
十分に中和する抗HGF mAb L2G7の開発は、米国特許出願公開番号US2005/0019327A1に記載されている。この米国特許出願公開番号US2005/0019327A1を本明細書中で参考として援用する。要するに、Balb/cマウスを、足蹠注射により、組換えヒトHGFで十分に免疫し、そしてハイブリドーマを通常の手法によりこれらマウスから作り出した。Flagペプチドを融合させたHGFからなるキメラ融合タンパク質(HGF−Flag)とヒトIgG1 Fc領域を融合させたMet細胞外領域(Met−Fc)を通常の組換え技術により生成し、そしてそれらを、MetレセプターとHGFの結合を阻害する抗HGF mAbsの能力決定のために用いた。図1aは、3つ別々の抗HGF mAbの能力を示す。これら3つ別々の抗HGF mAbのそれぞれは、溶液中でHGFを捕捉するために別のエピトープを認識する。IgG2a mAb L2G7は、HGFに対して結合力から判断すると中程度の親和力を有するが、ELISA(図1b)においてMet−FcとHGF−Flagの結合を完全にブロックすると確認された唯一のmAbである。mAb L2G7は、HGFに対し特異的である。なぜなら、そのmAb L2G7は、VEGF,FGF,EGFのような他の成長因子に結合を示さないからである。
HGFの多様な腫瘍促進活性をブロックするL2G7の能力は、このmAbが少なくともHGF+/Met+ヒト腫瘍に対する抗腫瘍活性を有することを示唆した。神経膠腫の多くは、MetおよびHGFを発現するようである(Rosen et al.Int.J.Cancer67:248,1996)。神経膠腫細胞株U87及びU118に関して、Metの発現が、フローサイトメトリー分析により確認した。そして、HGF特異的ELISAを使用して7日間のコンフルエント培養からの上清中に約20〜35ng/mlのHGFが検出された。前もって確立されたU118およびU87皮下の異種移植のヌードマウスモデルにおけるL2G7の抗腫瘍効果が、決定された。L2G7は、腫瘍の大きさが約50mm3に達した後、一週間に2回腹腔に投与した(Kim et al.,Nature 362:841,1993(本明細書中で参考文献として援用される))。1回の注射あたり100μg(約5mg/kg)で、L2G7は、完全にU118腫瘍の増殖を阻害した(図3a)。U87異種移植物モデルにおいて、1回の注射あたり、50μgまたは100μgのいずれかのL2G7が、腫瘍の増殖を阻害するだけでなく、実際に腫瘍の退縮を引き起こした(図3b)。コントロールのmAb(1回の注射あたり100μg)は、PBSコントロールと比較してほんの少しだけ腫瘍の増殖を阻害した。L2G7は、U251神経膠腫異種移植物の増殖に対して効果はなかった。Metを発現するが、HGFは分泌しない。これらインビボでの結果は、単一の物質としてL2G7が、特異的にHGF活性をブロックすることにより、腫瘍の増殖を防ぐことを示す。
Claims (23)
- 患者において脳腫瘍を処置するための方法であって、
脳腫瘍を有する患者にモノクローナル抗体(mAb)を全身投与し、それにより該脳腫瘍を処置する工程;
を包含する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記モノクローナル抗体(mAb)がキメラモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、またはヒトモノクローナル抗体である、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記モノクローナル抗体(mAb)が中和抗HGF mAbである、方法。
- 請求項2に記載の方法であって、前記モノクローナル抗体(mAb)がヒト化L2G7 mAbである、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記モノクローナル抗体(mAb)が静脈内投与される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記脳腫瘍が神経膠腫である、方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記脳腫瘍が神経膠芽細胞腫である、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記患者がヒトである、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記患者が放射線療法でもまた処置される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記モノクローナル抗体(mAb)が1種以上の他の活性な抗癌薬とともに投与される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記モノクローナル抗体(mAb)が増殖因子に結合し、該増殖因子は、脈管内皮細胞増殖因子(VEGF)、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、NT−3、トランスフォーミング増殖因子(TGF)−α(TGF−α)、TGF−β1、TGF−β2、血小板由来増殖因子(PDGF)、上皮増殖因子(EGF)、ヘレグリン、エピレグリン、エンフィレグリン、ニューレグリン(NRG)−1α(NRG−1α)、NRG−1β、NRG−2α、NRG−2β、NRG−3、NRG−4、インスリン様増殖因子(IGF)−1(IGF−1)、IGF−2、酸性線維芽細胞増殖因子(FGF)(FGF−1)、塩基性FGF(FGF−2)、およびFGF−n(nは3〜23の任意の数である)からなる群より選択される、方法。
- 患者において脳腫瘍の退縮を引き起こすための方法であって、
脳腫瘍を有する患者にモノクローナル抗体(mAb)を全身投与し、それにより該脳腫瘍の退縮を引き起こす工程;
を包含する、方法。 - 請求項12に記載の方法であって、前記モノクローナル抗体(mAb)がキメラモノクローナル抗体、ヒト化モノクローナル抗体、またはヒトモノクローナル抗体である、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記モノクローナル抗体(mAb)が中和抗HGF mAbである、方法。
- 請求項13に記載の方法であって、前記モノクローナル抗体(mAb)がヒト化L2G7 mAbである、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記モノクローナル抗体(mAb)が静脈内投与される、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記脳腫瘍が神経膠星状細胞腫である、方法。
- 請求項17に記載の方法であって、前記脳腫瘍が神経膠芽細胞腫である、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記退縮が全体的退縮である、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記患者を放射線療法で処置する工程をさらに包含する、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記モノクローナル抗体(mAb)が1種以上の他の活性な抗癌薬とともに投与される、方法。
- 請求項12に記載の方法であって、前記モノクローナル抗体(mAb)が増殖因子に結合し、該増殖因子は、脈管内皮細胞増殖因子(VEGF)、神経成長因子(NGF)、脳由来神経栄養因子(BDNF)、NT−3、トランスフォーミング増殖因子(TGF)−α(TGF−α)、TGF−β1、TGF−β2、血小板由来増殖因子(PDGF)、上皮増殖因子(EGF)、ヘレグリン、エピレグリン、エンフィレグリン、ニューレグリン(NRG)−1α(NRG−1α)、NRG−1β、NRG−2α、NRG−2β、NRG−3、NRG−4、インスリン様増殖因子(IGF)−1(IGF−1)、IGF−2、酸性線維芽細胞増殖因子(FGF)(FGF−1)、塩基性FGF(FGF−2)、およびFGF−n(nは3〜23の任意の数である)からなる群より選択される、方法。
- 全身投与による脳腫瘍処置用の医薬の製造における、中和抗HGF抗体の使用。
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