CN109922790B - 卡博替尼制剂 - Google Patents
卡博替尼制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109922790B CN109922790B CN201780055941.7A CN201780055941A CN109922790B CN 109922790 B CN109922790 B CN 109922790B CN 201780055941 A CN201780055941 A CN 201780055941A CN 109922790 B CN109922790 B CN 109922790B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aqueous solution
- cabozantinib
- composition
- clear
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
- A61K47/643—Albumins, e.g. HSA, BSA, ovalbumin or a Keyhole Limpet Hemocyanin [KHL]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及一种组合物,其包括含有卡博替尼和人血清白蛋白的非共价结合复合物,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:5至约1:2000。本发明还涉及含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:5至约1:2000。本发明还涉及基本上由卡博替尼和人血清白蛋白组成的组合物,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:5至约1:2000。
Description
优先权声明
本申请要求了2016年9月12日提交的美国临时申请号62/393,506的权益,其全部内容通过引用整体并入本发明。
技术领域
本发明涉及用于治疗增殖性疾病的组合物和制剂,更具体地涉及含有卡博替尼的组合物和制剂。
背景技术
卡博替尼是多种受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂,包括MET(肝细胞生长因子受体)、VEGFR2(血管内皮生长因子受体2),也称为KDR(含有激酶***域的受体)和RET(转染过程中重排),其与肿瘤生长、血管生成和癌症的转移性发展有关(Yakes et al.,Mol CancerTher2011;10:2298-2308;Bentzien et al.,Thyroid 2013;23:1569-1577)。
卡博替尼(以COMETRIQ名称销售)美国和欧盟已获得批准用于治疗患有进行性转移性甲状腺髓样癌的受试者。此外,最近,卡博替尼(以CABOMETYX名称销售)获得美国食品和药物管理局(FDA)的批准,并指示用于治疗已接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌(RCC)患者。
卡博替尼是疏水性的,几乎不溶于水。因此,它主要通过口服途径以片剂或胶囊剂给药至患者。卡博替尼非常差的水溶性限制了其通过静脉途径(IV)给药,这对于不能口服卡博替尼的患者可能是重要的。已经开发了用于IV递送卡博替尼的基于PEG-脂质的聚合物胶束制剂(Yang et al.,BAOJ Pharm Sci.2015;1:1-20)。然而,本领域仍需要合适的卡博替尼IV制剂,其毒性更低且在IV制剂中不使用合成聚合物。本申请中描述的组合物和方法有助于满足这种需求。
发明内容
本发明提供了一种组合物,其包括含有卡博替尼和人血清白蛋白的非共价结合复合物,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:5至约1:2000。
在一些实施例中,组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:2000、约1:130至约1:1000、约1:130至约1:500、约1:140至约1:500、约1:150至约1:800、约1:150至约1:700、约1:150至约1:600、约1:150至约1:500、约1:150至约1:400、约1:150至约1:350、约1:150至约1:300、约1:160至约1:700、约1:160至约1:600、约1:160至约1:500、约1:160至约1:400、约1:160至约1:350、约1:160至约1:300、约1:165至约1:700、约1:165至约1:600、约1:165至约1:500、约1:165至约1:400、约1:165至约1:350、约1:165至约1:300、约1:170至约1:700、约1:170至约1:600、约1:170至约1:500、约1:170至约1:400、约1:170至约1:350、约1:170至约1:300、约1:150至约1:250、约1:160至约1:250、约1:165至约1:250或约1:170至约1:250。在一些实施例中,卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:130、约1:140、约1:150、约1:155、约1:160、约1:162.5、约1:165、约1:170、约1:175、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240、约1:250、约1:260、约1:270、或约1:280、约1:290、约1:300、约1:350、约1:400或约1:500。
在一些实施例中,人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
本发明还提供了含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:5至约1:2000。
在一些实施例中,组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:2000、约1:130至约1:1000、约1:130至约1:500、约1:140至约1:500、约1:150至约1:800、约1:150至约1:700、约1:150至约1:600、约1:150至约1:500、约1:150至约1:400、约1:150至约1:350、约1:150至约1:300、约1:160至约1:700、约1:160至约1:600、约1:160至约1:500、约1:160至约1:400、约1:160至约1:350、约1:160至约1:300、约1:165至约1:700、约1:165至约1:600、约1:165至约1:500、约1:165至约1:400、约1:165至约1:350、约1:165至约1:300、约1:170至约1:700、约1:170至约1:600、约1:170至约1:500、约1:170至约1:400、约1:170至约1:350、约1:170至约1:300、约1:150至约1:250、约1:160至约1:250、约1:165至约1:250或约1:170至约1:250。在一些实施例中,卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:130、约1:140、约1:150、约1:155、约1:160、约1:162.5、约1:165、约1:170、约1:175、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240、约1:250、约1:260、约1:270、或约1:280、约1:290、约1:300、约1:350、约1:400或约1:500。
在一些实施例中,人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物是澄明的水溶液。在一些实施例中,水溶液基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水溶液不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时或24小时内是澄明的水溶液。
在一些实施例中,组合物是固体制剂。例如,可以通过冻干法均匀地制备固体制剂。本领域技术人员会认识到,其他方法也可以制备固体制剂,例如旋转蒸发。
在一些实施例中,组合物是水性制剂。在一些实施例中,水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水性制剂不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,水性制剂是澄明的水溶液。例如,制剂可以是由无菌冻干粉末复溶的澄明且稳定的水溶液。在一些实施例中,水性制剂是澄明的水溶液,其中水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,溶液在至少约2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、20小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天或1周内保持澄明。
本发明还提供了一药物组合物,其包括本发明所述的含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物和药学上可接受的载体。
在一些实施例中,药物组合物不含表面活性剂,例如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施例中,药物组合物基本上不含表面活性剂,例如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施例中,药物组合物可以基本上不含表面活性剂,所述表面活性剂选自由表面活性剂和聚山梨醇酯80组成的组。
本发明还提供了治疗癌症的方法,该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的药物组合物的步骤,该药物组合物包括本发明所述的含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物和药学上可接受的载体。
在一些实施例中,癌症是实体瘤。在一些实施例中,癌症选自由以下项组成的组:甲状腺癌、肾细胞癌(RCC)、肾癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、成胶质细胞瘤、黑色素瘤和结肠直肠癌。在一些实施例中,癌症是甲状腺癌。在一些实施例中,癌症是转移性甲状腺髓样癌。在一些实施例中,癌症是肾细胞癌(RCC)。在一些实施例中,癌症是已接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌(RCC)。在一些实施例中,癌症是肾癌。在一些实施例中,癌症是肝细胞癌。
本发明还提供了基本上由卡博替尼和人血清白蛋白组成的组合物,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:5至约1:2000。
在一些实施例中,组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:2000、约1:130至约1:1000、约1:130至约1:500、约1:140至约1:500、约1:150至约1:800、约1:150至约1:700、约1:150至约1:600、约1:150至约1:500、约1:150至约1:400、约1:150至约1:350、约1:150至约1:300、约1:160至约1:700、约1:160至约1:600、约1:160至约1:500、约1:160至约1:400、约1:160至约1:350、约1:160至约1:300、约1:165至约1:700、约1:165至约1:600、约1:165至约1:500、约1:165至约1:400、约1:165至约1:350、约1:165至约1:300、约1:170至约1:700、约1:170至约1:600、约1:170至约1:500、约1:170至约1:400、约1:170至约1:350、约1:170至约1:300、约1:150至约1:250、约1:160至约1:250、约1:165至约1:250或约1:170至约1:250。在一些实施例中,卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:130、约1:140、约1:150、约1:155、约1:160、约1:162.5、约1:165、约1:170、约1:175、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240、约1:250、约1:260、约1:270、或约1:280、约1:290、约1:300、约1:350、约1:400或约1:500。
在一些实施例中,人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物是澄明的水溶液。在一些实施例中,水溶液基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水溶液不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时或24小时内是澄明的水溶液。
在一些实施例中,组合物是固体制剂。例如,可以通过冻干法均匀地制备固体制剂。本领域技术人员会认识到,其他方法也可以制备固体制剂,例如旋转蒸发。
在一些实施例中,组合物是水性制剂。在一些实施例中,水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水性制剂不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,水性制剂是澄明的水溶液。例如,制剂可以是由无菌冻干粉末复溶的澄明且稳定的水溶液。在一些实施例中,水性制剂是澄明的水溶液,其中水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,溶液在至少约2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、20小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天或1周内保持澄明。
本发明还提供了一药物组合物,其包括本发明所述的基本上由卡博替尼和人血清白蛋白组成的组合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了治疗癌症的方法,该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的药物组合物的步骤,该药物组合物包括本发明所述的基本上由卡博替尼和人血清白蛋白组成的组合物和药学上可接受的载体。
在一些实施例中,癌症是实体瘤。在一些实施例中,癌症选自由以下项组成的组:甲状腺癌、肾细胞癌(RCC)、肾癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、成胶质细胞瘤、黑色素瘤和结肠直肠癌。在一些实施例中,癌症是甲状腺癌。在一些实施例中,癌症是转移性甲状腺髓样癌。在一些实施例中,癌症是肾细胞癌(RCC)。在一些实施例中,癌症是已接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌(RCC)。在一些实施例中,癌症是肾癌。在一些实施例中,癌症是肝细胞癌。
本发明还提供了含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:5至约1:2000,该组合物由包括以下步骤的方法制备:
(i)获得极性水易混溶有机溶剂中的卡博替尼有机溶液;
(ii)获得人血清白蛋白的第一水溶液;和
(iii)将卡博替尼有机溶液和人血清白蛋白的第一水溶液混合,以获得包括含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物的第二水溶液。
在一些实施例中,本发明提供了基本上由卡博替尼和人血清白蛋白组成的组合物,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:5至约1:2000,该组合物由包括以下步骤的方法制备:
(i)获得极性水易混溶有机溶剂中的卡博替尼有机溶液;
(ii)获得人血清白蛋白的第一水溶液;和
(iii)将卡博替尼有机溶液和人血清白蛋白的第一水溶液混合,以获得包括含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物的第二水溶液。
在一些实施例中,人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
在一些实施例中,组合物包括含有卡博替尼和人血清白蛋白的非共价结合复合物。
在一些实施例中,第一水溶液中的水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约0.05mL。
在一些实施例中,极性水易混溶有机溶剂为醇,选自由甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇及其混合物组成的组。
在一些实施例中,极性水易混溶有机溶剂选自甲醇、乙醇及其混合物。
在一些实施例中,水性溶剂为水。
在一些实施例中,混合包括将有机溶液添加到第一水溶液中。
在一些实施例中,其中混合包括将第一水溶液添加到有机溶液中。
在一些实施例中,混合在约0℃至约25℃的温度下进行。
在一些实施例中,混合在约0℃至约5℃的温度下进行。
在一些实施例中,混合在约0℃下进行。
在一些实施例中,制备组合物还包括从第二水溶液中除去极性水易混溶有机溶剂,以获得包括含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物的第三水溶液的步骤。在一些实施例中,制备组合物还包括从第三水溶液中除去水性溶剂,以获得含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物的步骤。
在一些实施例中,制备组合物还包括从第二水溶液中除去有机溶剂和水性溶剂,以获得含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物的步骤。
在一些实施例中,在真空下进行除去。
在一些实施例中,用冻干法进行除去。
在一些实施例中,当组合物溶解在水性溶剂中时,组合物形成澄明的水溶液,其中,水溶液中的组合物的溶解度为至少10mg/ml。
在一些实施例中,组合物是固体制剂。
在一些实施例中,组合物是水性制剂。
在一些实施例中,水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,水性制剂不含表面活性剂。
在一些实施例中,水性制剂是澄明的水溶液。
在一些实施例中,水性制剂在至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少8小时或至少24小时内是澄明的水溶液。
在一些实施例中,本发明提供了一药物组合物,其包括由本发明所述的方法制备的组合物和药学上可接受的载体。
在一些实施例中,本发明提供了治疗癌症的方法,该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明所述的药物组合物的步骤。
在一些实施例中,癌症是实体瘤。在一些实施例中,癌症选自由以下项组成的组:甲状腺癌、肾细胞癌(RCC)、肾癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、成胶质细胞瘤、黑色素瘤和结肠直肠癌。在一些实施例中,癌症是甲状腺癌。在一些实施例中,癌症是转移性甲状腺髓样癌。在一些实施例中,癌症是肾细胞癌(RCC)。在一些实施例中,癌症是已接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌(RCC)。在一些实施例中,癌症是肾癌。在一些实施例中,癌症是肝细胞癌。
具体实施方式
本发明提供了一种组合物,其包括含有卡博替尼和人血清白蛋白的非共价结合复合物,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:5至约1:2000。
在一些实施例中,组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:2000、约1:130至约1:1000、约1:130至约1:500、约1:140至约1:500、约1:150至约1:800、约1:150至约1:700、约1:150至约1:600、约1:150至约1:500、约1:150至约1:400、约1:150至约1:350、约1:150至约1:300、约1:160至约1:700、约1:160至约1:600、约1:160至约1:500、约1:160至约1:400、约1:160至约1:350、约1:160至约1:300、约1:165至约1:700、约1:165至约1:600、约1:165至约1:500、约1:165至约1:400、约1:165至约1:350、约1:165至约1:300、约1:170至约1:700、约1:170至约1:600、约1:170至约1:500、约1:170至约1:400、约1:170至约1:350、约1:170至约1:300、约1:150至约1:250、约1:160至约1:250、约1:165至约1:250或约1:170至约1:250。在一些实施例中,卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:130、约1:140、约1:150、约1:155、约1:160、约1:162.5、约1:165、约1:170、约1:175、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240、约1:250、约1:260、约1:270、或约1:280、约1:290、约1:300、约1:350、约1:400或约1:500。
在一些实施例中,复合物中的卡博替尼和人血清白蛋白间的非共价相互作用包括氢键。在一些实施例中,复合物中的卡博替尼和人血清白蛋白间的非共价相互作用包括静电相互作用。在一些实施例中,复合物中的卡博替尼和人血清白蛋白间的非共价相互作用包括疏水相互作用。在一些实施例中,复合物中的卡博替尼和人血清白蛋白间的非共价相互作用包括范德华力。在一些实施例中,复合物中的卡博替尼和人血清白蛋白间的非共价相互作用包括氢键、静电相互作用、疏水相互作用和范德华力。
在一些实施例中,组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白间的非共价相互作用包括氢键。在一些实施例中,组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白间的非共价相互作用包括静电相互作用。在一些实施例中,组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白间的非共价相互作用包括疏水相互作用。在一些实施例中,组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白间的非共价相互作用包括范德华力。在一些实施例中,组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白间的非共价相互作用包括氢键、静电相互作用、疏水相互作用和范德华力。
如本发明所使用的,术语“人血清白蛋白”是指天然和重组人血清白蛋白。通过改变pH和加入乙醇,可以从人血浆中沉淀天然人血清白蛋白和其他血浆蛋白,这被称为Cohn分级过程(Cohn EJ et al.,J.Am.Chem.Soc.1946;68:459-475)。通过控制pH和乙醇含量,可以制备半纯化的血浆蛋白质部分。在Cohn过程中最后沉淀的蛋白质的其中一种是天然人血清白蛋白。沉淀后,得到粗天然人血清白蛋白的湿糊状物。随后的生物加工步骤(纯化、过滤、巴氏灭菌等)可用于生产商业用纯化的、稳定形式的天然人血清白蛋白(Lin JJ etal.,Pharmaceutical Research 2000;17:391-6)。重组人血清白蛋白是高度纯化的无动物成分、无病毒和无朊病毒(prion-free)的产品,其作为天然人血清白蛋白的替代品,两者在结构上是相同的(Bosse D et al.,J.Clin.Pharmacol.2005;45:57-67)。重组人血清白蛋白由原核和真核的各种宿主产生(Chen Z et al.,Biochimica et Biophysica Acta2013;1830:5515-5525)。通过在低pH下用木炭处理人血清白蛋白,可以制备不含脂肪酸的人血清白蛋白。同样地,在低pH下用木炭处理人血清白蛋白可用于从人血清白蛋白中除去脂肪酸(Chen RF,J.Biol.Chem.1967;242:173-181)。
人血清白蛋白(HSA)是高度可溶的球状蛋白,其分子量为65KD,由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质,占人血浆胶体渗透压的70-80%。HSA的氨基酸序列总共含有17个二硫桥、一个游离巯基(Cys 34)和单个色氨酸(Trp 214)。已经指出静脉注射HSA溶液可用于预防和治疗低血容量性休克(参见,例如,Tullis,JAMA,237,355-360,460-463,(1977)和Houser et al.,Surgery,Gynecology and Obstetrics,150,811-816(1980))和与交换输血联合治疗新生儿高胆红素血症(参见,例如,Finlayson,Seminars inThrombosis and Hemostasis,6,85-120,(1980))。
人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(共有七个,作为HSA内源配体的中链和长链脂肪酸)并与多种药物结合,特别是中性和带负电的疏水性化合物(Goodman etal.,The Pharmacological Basis of Therapeutics,9th ed,McGraw-Hill New York(1996))。在HSA的亚结构域IIA和IIIA中已经提出了两个高亲和力的结合位点,其是高度伸长的疏水性口袋,在表面附近具有带电荷的赖氨酸和精氨酸残基,可作为极性配体特征的结合点(参见,例如,Fehske et al.,Biochem.Pharmcol.,30,687-92(1981),Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379-99(1999),Kragh-Hansen,Dan.Med Bull.,1441,131-40(1990),Curry et al.,Nat.Struct.Biol.,5,827-35(1998),Sugio et al.,Protein.Eng.,12,439-46(1999),He et al.,Nature,358,209-15(1992)和Carter et al.,Adv.Protein.Chem.,45,153-203(1994))。
在一些实施例中,人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过2摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过1摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.5摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.1摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.05摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.01摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.001摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.0005摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.0001摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。
如本发明所使用的,术语“非共价结合复合物”是指复合物的组分间的键为非共价键(如弱键,如氢键、静电作用、π-作用、疏水作用和范德华力)的复合物。进一步地,人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(共有七个,作为HSA内源配体的中链和长链脂肪酸)并与多种药物结合,特别是中性和带负电的疏水性化合物(Goodman et al.,ThePharmacological Basis of Therapeutics,9th ed,McGraw-Hill New York(1996))。此外,药物分子结合至HSA之后,药物分子和HSA通过HSA的结合位点形成非共价结合药物和蛋白复合物。本发明所属领域的技术人员一般能理解本概念。非共价结合复合物的一个实例为HSA和脂肪酸的非共价结合复合物,其中脂肪酸通过HSA的多个结合位点结合至HSA。
如本发明所使用的,术语“稳定”是指非共价结合复合物不易分离并聚集成它们单独的部分,例如,在超过6小时、12小时、24小时或3天的时间期间不易分离并聚集。例如,包含稳定的非共价结合复合物的溶液通常看起来是透明的,而包含不稳定的非共价结合复合物的溶液看起来是半澄明的或混浊的。此外,本领域技术人员将理解,经过一段时间后,稳定的非共价结合复合物可以分离并聚集成它们单独的部分。因此,包含稳定的非共价结合复合物的溶液在一段时间(如6小时、12小时、24小时或3天)后可变为半澄明或混浊。
卡博替尼的口服分布容积(Vz/F)为约319L。卡博替尼与人血浆中的蛋白质高度结合(≥99.7%)。参见CABOMETYX处方信息。
如本发明所使用的,术语“基本上不含脂肪酸”是指含有少于约0.02wt%的脂肪酸的蛋白质(例如血清白蛋白)。例如,基本上不含脂肪酸的人血清白蛋白可以含有少于0.02wt%的脂肪酸。
如本发明所使用的,术语“脂肪酸”是指非酯化的脂肪酸(例如亚油酸、α-亚油酸、γ-亚油酸)。
如本发明所使用的,术语卡博替尼是具有CAS号849217-88-1和以下化学结构式的化合物:
卡博替尼是白色至灰白色的固体,且几乎不溶于水。
此外,卡博替尼是一种激酶抑制剂,被指示用于治疗患有进行性转移性甲状腺髓样癌的患者,并用于治疗已接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌(RCC)患者。
卡博替尼也正在进行1期临床试验,与吉西他滨(gemcitabine)结合用于治疗晚期胰腺癌,2期临床试验用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC),2期临床试验中,与盐酸厄洛替尼(erlotinib hydrochloride)结合用于治疗复发性非小细胞肺癌和IV期非小细胞肺癌,1期临床试验中,与维莫非尼(vemurafenib)结合用于治疗复发性黑色素瘤、IIIA期黑色素瘤、IIIB期黑色素瘤、IIIC期黑色素瘤和IV期黑色素瘤,1期临床试验中,与伊匹单抗(pilimumab)结合(含或不含伊匹单抗)用于治疗恶性生殖***肿瘤、恶性泌尿***肿瘤、转移性尿道肿瘤、肾盂和输尿管转移性尿路上皮癌、进行性肿瘤性疾病、复发性膀胱癌、复发性尿道癌、肾盂和输尿管复发性尿路上皮癌、肾盂和输尿管局部尿路上皮癌、实体瘤、Ⅲ期膀胱尿路上皮癌、Ⅲ期尿道癌、IV期膀胱尿路上皮癌、IV期尿道癌和尿道尿路上皮癌、2期临床试验用于治疗肺癌和实体瘤(非乳腺癌或***癌),2期临床试验用于治疗默克尔细胞癌和皮肤癌,2期临床试验用于治疗肾上腺皮质癌、成人肺泡软组织肉瘤、成人软组织透明细胞肉瘤、成人肝细胞癌、成人横纹肌肉瘤、成人软组织肉瘤、儿童肺泡软组织肉瘤、儿童中枢神经***肿瘤、儿童软组织透明细胞肉瘤、儿童肝细胞癌、儿童横纹肌肉瘤、儿童软组织肉瘤、儿童实体瘤、尤文肉瘤、肝母细胞瘤、肝细胞癌、复发性肾上腺皮质癌、复发性成人肝细胞癌、复发性成人软组织肉瘤、复发性肺泡软组织肉瘤、复发性儿童中枢神经***肿瘤、复发性儿童肝细胞癌、复发性儿童软组织肉瘤、复发性尤文肉瘤、复发性肝母细胞瘤、复发性肾细胞癌、复发性横纹肌肉瘤、复发性实体瘤、肾细胞癌、甲状腺髓样癌和肾母细胞瘤,2期临床试验中,与雄激素消融疗法(androgen ablation therapy)结合用于治疗***癌,2期临床试验用于治疗低分化甲状腺癌、复发性甲状腺癌、I期甲状腺滤泡状癌、Ⅰ期甲状腺***状癌、Ⅱ期甲状腺滤泡状癌、Ⅱ期甲状腺***状癌、III期甲状腺滤泡状癌、III期甲状腺***状癌、IV A期甲状腺滤泡状癌、IV A期甲状腺***状癌、IV B期甲状腺滤泡状癌、IVB期甲状腺***状癌、IV C期甲状腺滤泡状癌、IV C期甲状腺***状癌、高细胞变异甲状腺***状癌和甲状腺嗜酸细胞滤泡癌和其他临床试验,所有这些都通过引用并入本发明。
在一些实施例中,卡博替尼可以是卡博替尼的药学上可接受的盐。
如本发明所使用的,术语“药学上可接受的盐”是指保留目标化合物所需的生物活性并且表现出最小的不希望的毒理学作用的盐。这些药学上可接受的盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备,或者分别使纯化的化合物以其游离酸或游离碱的形式与合适的碱或酸反应制备。在一些实施例中,药学上可接受的盐可能优于各自的游离碱或游离酸,因为这些盐赋予分子更大的稳定性或溶解度,从而有利于配制成剂型。通过采用合适的酸处理,碱性化合物通常能够形成药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括药学上可接受的无机酸和药学上可接受的有机酸。代表性的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硝酸甲酯(methylnitrate)、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐(例如S-苹果酸盐)、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、对氨基水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、扁桃酸盐、丹宁酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、双羟萘酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐(estolate)、甲磺酸盐(甲磺酸盐)、乙磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、对氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)、萘-2-磺酸盐、乙二磺酸盐、硫化氢、酒石酸氢盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、对溴苯磺酸盐、碳酸盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、癸酸盐、辛酸盐、癸酸盐、丙炔酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯丙酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐和2,5-二羟基苯甲酸盐。合适的碱包括药学上可接受的无机碱和药学上可接受的有机碱。代表性的药学上可接受的碱加成盐包括碱金属(包括钠、钾和锂)的氢氧化物;碱土金属(如钙和镁)的氢氧化物;其他金属(如铝和锌)的氢氧化物;氨、有机胺(如未取代的或羟基取代的单烷基胺、二烷基胺或三烷基胺)、二环己胺;三丁胺;吡啶;N-甲基胺、N-乙基胺;二乙胺;三乙胺;单(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)、双(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)或三(2-OH-(C1-C6)-烷基胺),如N,N-二甲基-N-(2-羟基乙基)胺或三(2-羟基乙基)胺;N-甲基-D-葡糖胺;吗啉;硫代吗啉;哌啶;吡咯烷;和氨基酸(如精氨酸、赖氨酸)等。
在一些实施例中,卡博替尼是卡博替尼苹果酸盐。在一些实施例中,卡博替尼是卡博替尼(S)-苹果酸盐。
在一些实施例中,卡博替尼是晶体。在一些实施例中,卡博替尼(S)-苹果酸盐是晶体。在一些实施例中,卡博替尼(S)-苹果酸盐是如美国专利8,877,776和PCT公开号WO2015177758中所公开的任一种晶体形式,其通过引用整体并入本发明。
在一些实施例中,卡博替尼是无定形的。在一些实施例中,卡博替尼是所公开的任一种无定形形式。
在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物是澄明的水溶液。在一些实施例中,水溶液基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水溶液不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约5至约8。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6至约6.5。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6.5至约7。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约7至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5。在一些实施例中,水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水性制剂不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时或24小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水溶液基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水溶液不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,组合物是固体制剂。例如,可以通过冻干法均匀地制备固体制剂。本领域技术人员会认识到,其他方法也可以制备固体制剂,例如旋转蒸发。
在一些实施例中,组合物是水性制剂。在一些实施例中,水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水性制剂不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,水性制剂是澄明的水溶液。例如,制剂可以是由无菌冻干粉末复溶的澄明且稳定的水溶液。在一些实施例中,水性制剂是澄明的水溶液,其中水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水性制剂是澄明的水溶液,其中水性制剂不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在水中复溶得到的澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在0.9%盐水溶液中复溶得到的澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在5%葡萄糖水溶液中复溶得到的澄明的水溶液。
在一些实施例中,水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约6至约6.5。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约6.5至约7。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约7至约7.5。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5。在一些实施例中,水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水性制剂不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,水性制剂在至少1小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少2小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少3小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少4小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少5小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少6小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少8小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少24小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,溶液在至少约2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、20小时、24小时、2天、3天、4天、5天、6天或1周内保持澄明。
本发明还提供了一药物组合物,其包括本发明所述的含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物和药学上可接受的载体。
在一些实施例中,药物组合物不含表面活性剂,例如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施例中,药物组合物基本上不含表面活性剂,例如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施例中,药物组合物可以基本上不含表面活性剂,所述表面活性剂选自由表面活性剂和聚山梨醇酯80组成的组。
本发明还提供了治疗癌症的方法,该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的药物组合物的步骤,该药物组合物包括本发明所述的含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物和药学上可接受的载体。
在一些实施例中,癌症是实体瘤。在一些实施例中,癌症选自由以下项组成的组:甲状腺癌、肾细胞癌(RCC)、肾癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、成胶质细胞瘤、黑色素瘤和结肠直肠癌。在一些实施例中,癌症是甲状腺癌。在一些实施例中,癌症是转移性甲状腺髓样癌。在一些实施例中,癌症是肾细胞癌(RCC)。在一些实施例中,癌症是已接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌(RCC)。在一些实施例中,癌症是肾癌。在一些实施例中,癌症是肝细胞癌。
本发明还提供了含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:5至约1:2000。
在一些实施例中,组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:2000、约1:130至约1:1000、约1:130至约1:500、约1:140至约1:500、约1:150至约1:800、约1:150至约1:700、约1:150至约1:600、约1:150至约1:500、约1:150至约1:400、约1:150至约1:350、约1:150至约1:300、约1:160至约1:700、约1:160至约1:600、约1:160至约1:500、约1:160至约1:400、约1:160至约1:350、约1:160至约1:300、约1:165至约1:700、约1:165至约1:600、约1:165至约1:500、约1:165至约1:400、约1:165至约1:350、约1:165至约1:300、约1:170至约1:700、约1:170至约1:600、约1:170至约1:500、约1:170至约1:400、约1:170至约1:350、约1:170至约1:300、约1:150至约1:250、约1:160至约1:250、约1:165至约1:250或约1:170至约1:250。在一些实施例中,卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:130、约1:140、约1:150、约1:155、约1:160、约1:162.5、约1:165、约1:170、约1:175、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240、约1:250、约1:260、约1:270、或约1:280、约1:290、约1:300、约1:350、约1:400或约1:500。
在一些实施例中,人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过2摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过1摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.5摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.1摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.05摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.01摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.001摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.0005摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.0001摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。
在一些实施例中,卡博替尼可以是卡博替尼的药学上可接受的盐。在一些实施例中,卡博替尼是卡博替尼苹果酸盐。在一些实施例中,卡博替尼是卡博替尼(S)-苹果酸盐。在一些实施例中,卡博替尼可以是本发明所述的晶体形式化合物、无定形形式化合物、溶剂合物和水合物中的任一种。
在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物是澄明的水溶液。在一些实施例中,水溶液基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水溶液不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,当组合物溶解在水中时,组合物是澄明的水溶液。在一些实施例中,当组合物溶解在0.9%盐水溶液中时,组合物是澄明的水溶液。在一些实施例中,当组合物溶解在5%葡萄糖水溶液中时,组合物是澄明的水溶液。
如本发明所使用的,术语“水溶液”是指一种溶液,其中至少一种溶剂为水,而且溶剂混合物中水的重量百分比为至少50%、至少60%、至少70%或至少90%。在一些实施例中,水溶液是水作为唯一溶剂的溶液。在一些实施例中,水溶液是0.9%盐水溶液。在一些实施例中,水溶液是5%葡萄糖水溶液。在一些实施例中,水溶液是缓冲液(例如磷酸盐缓冲液或碳酸盐缓冲液)。在一些实施例中,缓冲液是生理缓冲液或药学上可接受的缓冲液。在一些实施例中,缓冲液是描述的任一种缓冲液,例如在Y.-C.Lee et al.InternationalJournal of Pharmaceutics 253(2003)111-119所描述的,其公开内容通过引用整体并入本发明。在一些实施例中,缓冲液包括马来酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、碳酸氢钠、磷酸钠或其混合物。在一些实施例中,缓冲液的pH范围为约3至约9、约4至约8、约5至约7、约6至约7、约3至约5、约3至约7、约4至约6或约6至约6。在一些实施例中,缓冲液的pH为约4、约5、约6、约6.4、约6.5、约6.6、约7、约7.5或约8。
如本发明所使用的,术语“水性溶剂”是指一种液体,其包括至少50%、至少60%、至少70%、至少90%或至少95%的水。在一些实施例中,水性溶剂是水。
如本发明所使用的,涉及水溶液时,“基本上不含溶剂”是指含有少于0.5wt%的任何非水性溶剂的水溶液。在一些实施例中,水溶液含有少于0.1wt%的任何非水性溶剂。在一些实施例中,水溶液含有少于0.05wt%的任何非水性溶剂。
如本发明所使用的,术语“澄明的水溶液”是指在水溶液中含有卡博替尼和HSA,在目视观察时是澄明的并且基本上不含可见的未溶解的卡博替尼颗粒或沉淀的溶液。
术语“基本上不含可见的未溶解的卡博替尼颗粒或沉淀”可按以下方法评估:用0.22微米过滤器过滤澄明的水溶液后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前水溶液中卡博替尼总量的至少95%。过滤前水溶液中卡博替尼总量包括在水溶液中或与水溶液一起未溶解的卡博替尼颗粒或沉淀。可以通过使用HPLC的方法测量水溶液中卡博替尼的量。在本发明所描述的实验性实施例中说明了测量水溶液中卡博替尼的量的方法。本发明所属领域的技术人员通常理解这些方法。
当目视观察时,例如,术语“澄明的水溶液”不包括乳白色水溶液。此外,术语“澄明的水溶液”不包括混浊或朦胧的水溶液。
如本发明所使用的,术语“微米”是指千分之一毫米的测量单位。在一些实施例中,术语“微米(micron)”是指微米(micrometer)。
在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约5至约8。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6至约6.5。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6.5至约7。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约7至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5。在一些实施例中,水溶液基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水溶液不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,当组合物溶解在水中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约5至约8。在一些实施例中,当组合物溶解在水中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施例中,当组合物溶解在水中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在水中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在水中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6至约6.5。在一些实施例中,当组合物溶解在水中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6.5至约7。在一些实施例中,当组合物溶解在水中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约7至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在水中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5。
在一些实施例中,当组合物溶解在0.9%盐水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约5至约8。在一些实施例中,当组合物溶解在0.9%盐水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施例中,当组合物溶解在0.9%盐水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在0.9%盐水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在0.9%盐水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6至约6.5。在一些实施例中,当组合物溶解在0.9%盐水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6.5至约7。在一些实施例中,当组合物溶解在0.9%盐水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约7至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在0.9%盐水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5。
在一些实施例中,当组合物溶解在5%葡萄糖水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约5至约8。在一些实施例中,当组合物溶解在5%葡萄糖水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施例中,当组合物溶解在5%葡萄糖水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在5%葡萄糖水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在5%葡萄糖水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6至约6.5。在一些实施例中,当组合物溶解在5%葡萄糖水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6.5至约7。在一些实施例中,当组合物溶解在5%葡萄糖水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约7至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在5%葡萄糖水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5。
在一些实施例中,当组合物溶解在水性溶剂中时(例如水、0.9%盐水溶液或5%葡萄糖水溶液),组合物是澄明的水溶液,其中,用0.22微米过滤器过滤澄明的水溶液后,在一段时间(选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时和24小时)后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前溶解在水溶液中卡博替尼总量的至少96%。在一些实施例中,当组合物溶解在水性溶剂中时(例如水、0.9%盐水溶液或5%葡萄糖水溶液),组合物是澄明的水溶液,其中,用0.22微米过滤器过滤澄明的水溶液后,在一段时间(选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时和24小时)后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前溶解在水溶液中卡博替尼总量的至少97%。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时(例如水、0.9%盐水溶液或5%葡萄糖水溶液),组合物是澄明的水溶液,其中,用0.22微米过滤器过滤澄明的水溶液后,在一段时间(选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时和24小时)后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前溶解在水溶液中卡博替尼总量的至少98%。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时(例如水、0.9%盐水溶液或5%葡萄糖水溶液),组合物是澄明的水溶液,其中,用0.22微米过滤器过滤澄明的水溶液后,在一段时间(选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时和24小时)后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前溶解在水溶液中卡博替尼总量的至少99%。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时(例如水、0.9%盐水溶液或5%葡萄糖水溶液),组合物是澄明的水溶液,其中,用0.22微米过滤器过滤澄明的水溶液后,在一段时间(选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时和24小时)后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前溶解在水溶液中卡博替尼总量的至少99.5%。在一些实施例中,水溶液不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水溶液基本上不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,在包括含有卡博替尼和HSA的组合物(如本发明所述的)的水溶液(例如澄明的水溶液)中,结合到HSA(例如非共价结合)的卡博替尼的量为水溶液中卡博替尼总量的至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少99%或约100%。
在一些实施例中,组合物是水溶液,其中,用0.22微米过滤器过滤水溶液后,在一段时间(选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时和24小时)后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前溶解在水溶液中卡博替尼总量的至少80%。在一些实施例中,组合物是水溶液,其中,用0.22微米过滤器过滤水溶液后,在一段时间(选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时和24小时)后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前溶解在水溶液中卡博替尼总量的至少85%。在一些实施例中,组合物是水溶液,其中,用0.22微米过滤器过滤水溶液后,在一段时间(选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时和24小时)后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前溶解在水溶液中卡博替尼总量的至少90%。在一些实施例中,水溶液不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水溶液基本上不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少1小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少2小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少3小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少4小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少5小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少6小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少8小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少24小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水溶液基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水溶液不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,组合物是固体制剂。例如,可以通过冻干法均匀地制备固体制剂。本领域技术人员会认识到,其他方法也可以制备固体制剂,例如旋转蒸发。
在一些实施例中,组合物是水性制剂。在一些实施例中,水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水性制剂不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,水性制剂可以不含表面活性剂,例如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施例中,水性制剂可以基本上不含表面活性剂,例如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施例中,水性制剂可以基本上不含表面活性剂,所述表面活性剂选自由表面活性剂和聚山梨醇酯80组成的组。
如本发明所使用的,术语“基本上不含表面活性剂”是指制剂中含有少于0.0005%、少于0.0003%或少于0.0001%的多种表面活性剂和/或少于0.0005%、少于0.0003%或少于0.0001%的表面活性剂。
在一些实施例中,水性制剂是澄明的水溶液。例如,制剂可以是由无菌冻干粉末复溶的澄明且稳定的水溶液。在一些实施例中,水性制剂是澄明的水溶液,其中水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水性制剂是澄明的水溶液,其中水性制剂不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在水中复溶得到的澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在0.9%盐水溶液中复溶得到的澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在5%葡萄糖水溶液中复溶得到的澄明的水溶液。
在一些实施例中,水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约6至约6.5。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约6.5至约7。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约7至约7.5。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5。在一些实施例中,水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水性制剂不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,当将本发明所述的含有卡博替尼和HSA的组合物(例如无菌固体粉末)溶解在水性溶剂(例如水、盐水或5%葡萄糖水)中,并使用0.22微米过滤器过滤时,所得水溶液包含至少99.8%、1小时后包含至少99.4%、滤2小时后包含至少98.7%、3小时后包含至少98.2%、4小时后包含至少98%、5小时后包含至少97.6%、6小时后包含至少97.3%或24小时后包含至少96.4%的用于制备组合物的卡博替尼的量。
在一些实施例中,当将本发明所述的含有卡博替尼和HSA的组合物(例如无菌固体粉末)溶解在水性溶剂(例如水、盐水或5%葡萄糖水)中,并使用0.22微米过滤器过滤时,所得水溶液包含至少99.8%、1小时后包含至少99.8%、2小时后包含至少99.6%、3小时后包含至少99.3%、4小时后包含至少99.1%、5小时后包含至少98.9%、6小时后包含至少98.7%或24小时后包含至少96.7%的用于制备组合物的卡博替尼的量。
在一些实施例中,当将本发明所述的含有卡博替尼和HSA的组合物(例如无菌固体粉末)溶解在水性溶剂(例如水、盐水或5%葡萄糖水)中,并使用0.22微米过滤器过滤时,所得水溶液包含至少99%、1小时后包含至少99%、2小时后包含至少98%、3小时后包含至少98%、4小时后包含至少98%、5小时后包含至少97%、6小时后包含至少97%或24小时后包含至少96%的用于制备组合物的卡博替尼的量。
在一些实施例中,当将本发明所述的含有卡博替尼和HSA的组合物(例如无菌固体粉末)溶解在水性溶剂(例如水、盐水或5%葡萄糖水)中,并使用0.22微米过滤器过滤时,所得水溶液包含至少95%、1小时后包含至少95%、2小时后包含至少95%、3小时后包含至少95%、4小时后包含至少95%、5小时后包含至少95%或6小时后包含至少95%的用于制备组合物的卡博替尼的量。
在一些实施例中,当将本发明所述的含有卡博替尼和HSA的组合物(例如无菌固体粉末)溶解在水性溶剂(例如水、盐水或5%葡萄糖水)中,并使用0.22微米过滤器过滤时,所得水溶液包含至少96%、1小时后包含至少96%、2小时后包含至少96%、3小时后包含至少96%、4小时后包含至少96%、5小时后包含至少96%或6小时后包含至少96%的用于制备组合物的卡博替尼的量。
在一些实施例中,当将本发明所述的含有卡博替尼和HSA的组合物(例如无菌固体粉末)溶解在水性溶剂(例如水、盐水或5%葡萄糖水)中,并使用0.22微米过滤器过滤时,所得水溶液包含至少95%、1小时后包含至少97%、2小时后包含至少97%、3小时后包含至少97%、4小时后包含至少97%、5小时后包含至少97%或6小时后包含至少97%的用于制备组合物的卡博替尼的量。
在一些实施例中,当将本发明所述的含有卡博替尼和HSA的组合物(例如无菌固体粉末)溶解在水性溶剂(例如水、盐水或5%葡萄糖水)中,并使用0.22微米过滤器过滤时,所得水溶液包含至少98%、1小时后包含至少98%、2小时后包含至少98%、3小时后包含至少98%、4小时后包含至少98%、5小时后包含至少98%或6小时后包含至少98%的用于制备组合物的卡博替尼的量。
在一些实施例中,当将本发明所述的含有卡博替尼和HSA的组合物(例如无菌固体粉末)溶解在水性溶剂(例如水、盐水或5%葡萄糖水)中,并使用0.22微米过滤器过滤时,所得水溶液包含至少99%、1小时后包含至少99%、2小时后包含至少99%、3小时后包含至少99%、4小时后包含至少99%、5小时后包含至少99%或6小时后包含至少99%的用于制备组合物的卡博替尼的量。
在一些实施例中,水性制剂在至少1小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,在温度为约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃下,水性制剂在至少1小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少2小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,在温度为约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃下,水性制剂在至少2小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少3小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,在温度为约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃下,水性制剂在至少3小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少6小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,在温度为约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃下,水性制剂在至少6小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少24小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,在温度为约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃下,水性制剂在至少24小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少3天内是澄明的水溶液。在一些实施例中,当溶解在温度为约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的水溶液中时,水性制剂在至少3天内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时或24小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水性制剂不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,使用0.22微米过滤器过滤水性制剂后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前水溶液中卡博替尼总量的至少96%。在一些实施例中,使用0.22微米过滤器过滤水性制剂后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前水溶液中卡博替尼总量的至少97%。在一些实施例中,使用0.22微米过滤器过滤水性制剂后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前水溶液中卡博替尼总量的至少98%。在一些实施例中,使用0.22微米过滤器过滤水性制剂后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前水溶液中卡博替尼总量的至少99%。在一些实施例中,使用0.22微米过滤器过滤水性制剂后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前水溶液中卡博替尼总量的至少99.5%。在这些实施例的一些方面,在选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时和24小时的时间段使用0.22微米过滤器过滤水性制剂。在一些实施例中,水性制剂不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,使用0.22微米过滤器过滤水性制剂(例如澄明的水溶液)后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前水溶液中卡博替尼总量的至少96%、97%、98%、99%或99.5%,其中澄明的水溶液的pH值为约5至约8,并且其中澄明的水溶液基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,使用0.22微米过滤器过滤水性制剂(例如澄明的水溶液)后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前水溶液中卡博替尼总量的至少96%、97%、98%、99%或99.5%,其中澄明的水溶液的pH值为约6至约7.5,并且其中澄明的水溶液基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,使用0.22微米过滤器过滤水性制剂(例如澄明的水溶液)后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前水溶液中卡博替尼总量的至少96%、97%、98%、99%或99.5%,其中澄明的水溶液的pH值为约5至约8,并且其中澄明的水溶液不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,使用0.22微米过滤器过滤水性制剂(例如澄明的水溶液)后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前水溶液中卡博替尼总量的至少96%、97%、98%、99%或99.5%,其中澄明的水溶液的pH值为约6至约7.5,并且其中澄明的水溶液不含除水之外的溶剂。在这些实施例的一些方面,在选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时和24小时的时间段使用0.22微米过滤器过滤水性制剂。
在一些实施例中,使用0.22微米过滤器过滤水性制剂后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前水溶液中卡博替尼总量的至少80%。在一些实施例中,使用0.22微米过滤器过滤水性制剂后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前水溶液中卡博替尼总量的至少85%。在一些实施例中,使用0.22微米过滤器过滤水性制剂后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前水溶液中卡博替尼总量的至少90%。在这些实施例的一些方面,在选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时和24小时的时间段使用0.22微米过滤器过滤水性制剂。在一些实施例中,水性制剂不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。
本发明还提供了一药物组合物,其包括本发明所述的含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物和药学上可接受的载体。
在一些实施例中,药物组合物还包括至少一种抗癌药物(例如任一种本发明所述的抗癌药物)。
如本发明所使用的,术语“药学上可接受的载体”是指用于将药剂溶解并递送至受试者的任何溶液。合适的药学上可接受的载体是盐水。其他药学上可接受的载体及其制剂是本领域技术人员已知的,如在Remington’s Pharmaceutical Sciences(20th edition),ed.A.Gennaro,2003,Lippincon Williams&Wilkins中所描述的。
可以用于本申请的药物组合物的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(除HSA外)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、盐或电解质,如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁和纤维素基物质。
适用于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性的等渗无菌注射液与水性和非水性的无菌悬浮液,水性和非水性的等渗无菌注射液可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与预期受试者的血液相容的溶质,水性和非水性的无菌悬浮液可以包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。可以在单剂量或多剂量密封容器中存放制剂,例如安瓿和小玻璃瓶,也可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存,用于注射时,仅需在使用前立即加入无菌液体赋形剂,例如水。可以由无菌粉末、颗粒和片剂制备临时注射液和悬浮液。
在一些实施例中,药物组合物不含表面活性剂,例如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施例中,药物组合物基本上不含表面活性剂,例如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施例中,药物组合物可以基本上不含表面活性剂,所述表面活性剂选自由表面活性剂和聚山梨醇酯80组成的组。
本发明还提供了治疗增殖性疾病的方法,包括向有需要的受试者给药药物组合物的步骤,该药物组合物包括本发明所述的含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物和药学上可接受的载体。
如本发明所使用的,术语“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用并且指任何动物,包括哺乳动物,优选小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物,且最优选的是人类。
如本发明所使用的,术语“增殖性疾病”是指由细胞过度增殖和细胞基质周转(turnover)引起的疾病。增殖性疾病的非限制性实例包括癌症、动脉粥样硬化、关节炎(例如类风湿性关节炎)、牛皮癣、纤维化(例如肺纤维化、特发性肺纤维化)、硬皮病和硬化(例如肝硬化)。
本发明还提供了治疗癌症(例如任一种本发明所述的癌症)的方法,该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的药物组合物的步骤,该药物组合物包括本发明所述的含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物和药学上可接受的载体。
在一些实施例中,癌症选自肉瘤、血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤、畸胎瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、支气管肺癌鳞状细胞、未分化的小细胞、未分化的大细胞、腺癌、肺泡支气管癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤、胃肠癌、食道癌、鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤、胃癌、恶性上皮肿瘤(carcinoma)、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、胰腺癌、导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤、小肠癌、腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤、大肠癌或结肠癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤、泌尿生殖道癌、肾腺癌、维尔姆斯瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病、膀胱癌、尿道癌、鳞状细胞癌、移行细胞癌、***癌、睾丸癌、***瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤、肝癌、肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、骨癌、成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、骨软骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨肌瘤样纤维瘤、骨样骨巨细胞瘤、神经***癌、颅骨癌、骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎、脑膜性脑膜瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、脑癌、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓癌、神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤、妇科癌、子宫癌、子宫内膜癌、子***、***、***前病变、卵巢癌、卵巢上皮癌、浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、非分类癌、颗粒卵泡膜细胞瘤、塞尔托利氏细胞***细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤、外阴癌、鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤、***癌、透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、输卵管癌、血液癌症、血癌、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)、急性淋巴细胞白血病(ALL)、慢性淋巴性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、皮肤癌、恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西氏肉瘤、发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣、肾上腺癌和神经母细胞瘤。
如本发明所使用的,当提及本发明的化合物或组合物时,“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指在受试者身上足以诱导所需生物学、药理学或治疗性效果的用量。该效果可以是减少、缓解、延迟、缩短恢复的时间,减轻症状或体征,或对预期或观察到的副作用、毒性、紊乱或病症或生物***的任何其他所需的改变的潜在的病理生理学或发病机理发挥医学上有益的作用。在癌症治疗中,效果通常包括减少、缓解、限制和/或延迟肿瘤的有害生理表现、生长或转移。
在一些实施例中,癌症是实体瘤。在一些实施例中,癌症选自由以下项组成的组:甲状腺癌、肾细胞癌(RCC)、肾癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、成胶质细胞瘤、黑色素瘤和结肠直肠癌。在一些实施例中,癌症是甲状腺癌。在一些实施例中,癌症是转移性甲状腺髓样癌。在一些实施例中,癌症是肾细胞癌(RCC)。在一些实施例中,癌症是已接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌(RCC)。在一些实施例中,癌症是晚期肾细胞癌。在一些实施例中,癌症是肾癌。在一些实施例中,癌症是肝细胞癌。在一些实施例中,癌症是非小细胞肺癌。在一些实施例中,癌症是卵巢癌。在一些实施例中,癌症是成胶质细胞瘤。在一些实施例中,癌症是黑色素瘤。在一些实施例中,癌症是结肠直肠癌。
在一些实施例中,治疗癌症(例如任一种本发明所述的癌症)的方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的药物组合物的步骤,该药物组合物包括本发明所述的含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物和治疗有效量的、至少一种用于癌症治疗的激酶抑制剂,激酶如下:PIM、Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK和B-Raf。
在一些实施例中,治疗癌症(例如任一种本发明所述的癌症)的方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的药物组合物的步骤,该药物组合物包括本发明所述的含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物和治疗有效量的至少一种抗癌药物。抗癌药物的实例包括阿巴特伦(aberaterone)、阿巴特伦醋酸盐(aberaterone acetate)、阿巴瑞克、阿地白介素、阿仑单抗、阿利维A酸、别嘌呤醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴维昔单抗、贝伐单抗、蓓萨罗丁、博来霉素、硼替佐米、硼替佐米、白消安静脉注射剂、白消安口服剂、卡普睾酮、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、达肝素钠、达沙替尼、柔红霉素、地西他滨、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素(denileukin diftitox)、右雷佐生、多烯紫杉醇、阿霉素、屈他雄酮丙酸酯、依库丽单抗、恩杂鲁胺、表阿霉素、厄洛替尼、维罗非尼、伊匹单抗、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依托泊苷、依西美坦、芬太尼柠檬酸盐、非格司亭、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗奥佐米星、醋酸戈舍瑞林、醋酸组氨瑞林、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、甲酰四氢叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、醋酸甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氧沙林、丝裂霉素C、米托坦、米托蒽醌、苯甲酸诺龙、奈拉滨、诺非单抗、奥沙利铂、紫杉醇、帕米磷酸、帕尼单抗、培加酶、培非格司亭、培美曲塞二钠、喷司他丁、哌泊溴烷、普卡霉素、丙卡巴肼、奎纳克林、拉布立酶、利妥昔单抗、芦可替尼、索拉菲尼、链佐星、舒尼替尼、马来酸舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾内酯、沙利度胺、硫鸟嘌呤、塞替派、拓扑替康、托瑞米芬、托西莫单抗、曲妥珠单抗、维A酸、乌拉莫司汀、戊柔比星、长春碱、长春新碱、长春瑞滨、伏立诺他和唑来膦酸。
在一些实施例中,抗癌药物是可用于治疗癌症的抗体。在一些实施例中,可用于治疗癌症的抗体是阿巴伏单抗、阿达卡莫单抗(adecatumumab)、阿芙土珠单抗(afutuzumab)、PEG化的阿拉西马单抗(alacizumab pegol)、阿妥莫单抗、阿马昔单抗(amatuximab)、麻安莫单抗(anatumomab mafenatox)、阿泊珠单抗、阿西莫单抗、巴维昔单抗、贝妥莫单抗、贝利木单抗、贝伐单抗、莫比瓦妥单抗(bivatuzumab mertansine)、博纳吐单抗(blinatumomab)、维本妥昔单抗(brentuximab vedotin)、莫坎妥珠单抗(cantuzumabmertansine)、坎妥单抗瑞伐坦(cantuzumab ravtansine)、卡罗单抗喷地肽(capromabpendetide)、西妥昔单抗、西他土珠(citatuzumab bogatox)、西妥木单抗、泰坦-克利妥珠单抗(clivatuzumab tetraxetan)、达塞珠单抗(dacetuzumab)、地昔单抗(demcizumab)、地莫单抗、屈西他单抗(drozitumab)、依美昔单抗(ecromeximab)、依库珠单抗、伊洛珠单抗(elotuzumab)、恩师妥昔单抗(ensituximab)、依帕珠单抗、依他珠单抗(etaracizumab)、法鲁珠单抗(farletuzumab)、菲妥木单抗(figitumumab)、法兰妥单抗(flanvotumab)、加利昔单抗(galiximab)、格图单抗-奥佐米星偶联物(gemtuzumab ozogamicin)、吉妥昔单抗(girentuximab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊马曲单抗(imgatuzumab)、伊匹单抗、拉托唑单抗(labetuzumab)、莱卡单抗(lexatumumab)、莫洛伐妥单抗(lorvotuzumabmertansine)、尼妥珠单抗、阿法单抗(ofatumumab)、奥戈伏单抗、帕尼单抗、培马单抗(pemtumomab)、帕妥珠单抗、他珠单抗(tacatuzumab tetraxetan)、托西莫单抗、曲妥珠单抗、托图单抗(totumumab)或扎鲁单抗(zalutumumab)。
在一些实施例中,同时给药本发明所述的含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物和抗癌药物。
在一些实施例中,相继给药本发明所述的含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物和抗癌药物。
本发明所述的含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物可以通过各种途径给药至个体(例如人),例如通过肠胃外给药,包括静脉给药(例如输注)、动脉内给药、腹膜内给药、肺内给药、口服给药、吸入给药、囊内给药、肌肉内给药、气管内给药、皮下给药、眼内给药、鞘内给药或透皮给药。例如,组合物可以通过吸入给药以治疗呼吸道疾病。该组合物可用于治疗呼吸病症,例如肺纤维化、闭塞性细支气管炎、肺癌、支气管肺泡癌等。在一些实施例中,组合物是静脉给药的。
本发明所述的方法可以单独进行或与另一种疗法联合进行,例如手术、放射、化疗、免疫疗法、基因疗法等。另外,具有更大风险发展为增殖性疾病的人可以接受治疗来抑制或和/或延迟疾病的发展。
本领域普通技术人员将理解,卡博替尼的合适剂量大约是已经用于临床治疗的剂量,其中卡博替尼单独给药或与其他化疗剂组合给药。根据待治疗的病症,剂量可能发生变化。如本领域技术人员所知,根据疾病的严重程度、给药途径、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、与其他治疗方法(如使用其他药剂)共同使用的可能性、以及治疗医师的判断,合适的有效剂量也将变化。例如,可以通过参考卡博替尼(COMETRIQ或CABOMETYX)的处方信息来指导选择有效剂量,其通过引用整体并入本发明。在一些实施例中,包括本发明所述的卡博替尼和HSA的组合物的药物组合物通过口服给药(例如每天一次),且药物组合物中卡博替尼的有效量为约60mg至约140mg。在一些实施例中,药物组合物中卡博替尼的有效量为约140mg。在一些实施例中,药物组合物中卡博替尼的有效量为约60mg。在一些实施例中,将包括本发明所述的卡博替尼和HSA的组合物的药物组合物给药至受试者(例如通过注射和/或输注),使受试者接受约60mg/天至约140mg/天的卡博替尼。在一些实施例中,将包括本发明所述的卡博替尼和HSA的组合物的药物组合物给药至受试者(例如通过注射和/或输注),使受试者接受约60mg/天或约140mg/天的卡博替尼。
本发明还提供了一液体药物组合物,其包括本发明所述的含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物和药学上可接受的载体。
在一些实施例中,液体药物组合物是复溶溶液,由本发明所述的含有卡博替尼和人血清白蛋白的固体组合物复溶得到。
在一些实施例中,液体药物组合物是水溶液。在一些实施例中,液体药物组合物是基本上不含除水之外的溶剂的水溶液。在一些实施例中,液体药物组合物是不含除水之外的溶剂的水溶液。
在一些实施例中,液体药物组合物是水性复溶溶液,在肠胃外可接受的水性药物稀释剂中复溶。在一些实施例中,液体药物组合物是水性复溶溶液,在水性输注液中复溶。
在一些实施例中,液体药物组合物是可注射的药物制剂。
在一些实施例中,可注射的药物制剂不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,可注射的药物制剂基本上不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,可注射的药物制剂是复溶溶液,由本发明所述的含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物复溶得到。在一些实施例中,可注射的药物制剂是复溶溶液,在水性输注液中复溶。在一些实施例中,水性输注液是生理盐水。在一些实施例中,水性输注液是葡萄糖水溶液。
本发明还提供了基本上由卡博替尼和人血清白蛋白组成的组合物,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:5至约1:2000。
在一些实施例中,组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:2000、约1:130至约1:1000、约1:130至约1:500、约1:140至约1:500、约1:150至约1:800、约1:150至约1:700、约1:150至约1:600、约1:150至约1:500、约1:150至约1:400、约1:150至约1:350、约1:150至约1:300、约1:160至约1:700、约1:160至约1:600、约1:160至约1:500、约1:160至约1:400、约1:160至约1:350、约1:160至约1:300、约1:165至约1:700、约1:165至约1:600、约1:165至约1:500、约1:165至约1:400、约1:165至约1:350、约1:165至约1:300、约1:170至约1:700、约1:170至约1:600、约1:170至约1:500、约1:170至约1:400、约1:170至约1:350、约1:170至约1:300、约1:150至约1:250、约1:160至约1:250、约1:165至约1:250或约1:170至约1:250。在一些实施例中,卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:130、约1:140、约1:150、约1:155、约1:160、约1:162.5、约1:165、约1:170、约1:175、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240、约1:250、约1:260、约1:270、或约1:280、约1:290、约1:300、约1:350、约1:400或约1:500。
在一些实施例中,人血清白蛋白是天然人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白是重组人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过2摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过1摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.5摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.1摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.05摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.01摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.001摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.0005摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。在一些实施例中,人血清白蛋白含有不超过0.0001摩尔结合到1摩尔人血清白蛋白上的脂肪酸。
在一些实施例中,卡博替尼可以是卡博替尼的药学上可接受的盐。在一些实施例中,卡博替尼是卡博替尼苹果酸盐。在一些实施例中,卡博替尼是卡博替尼(S)-苹果酸盐。在一些实施例中,卡博替尼可以是本发明所述的晶体形式化合物、无定形形式化合物、溶剂合物和水合物中的任一种。
在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物是澄明的水溶液。在一些实施例中,水溶液基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水溶液不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,当组合物溶解在水中时,组合物是澄明的水溶液。在一些实施例中,当组合物溶解在0.9%盐水溶液中时,组合物是澄明的水溶液。在一些实施例中,当组合物溶解在5%葡萄糖水溶液中时,组合物是澄明的水溶液。
在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约5至约8。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6至约6.5。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6.5至约7。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约7至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5。在一些实施例中,水溶液基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水溶液不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,当组合物溶解在水中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约5至约8。在一些实施例中,当组合物溶解在水中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6至约7.5。在一些实施例中,当组合物溶解在水中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5。
在一些实施例中,当组合物溶解在0.9%盐水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约5至约8。
在一些实施例中,当组合物溶解在5%葡萄糖水溶液中时,组合物形成澄明的水溶液,其中澄明的水溶液的pH值为约5至约8。
在一些实施例中,在包括含有卡博替尼和HSA的组合物(如本发明所述的)的水溶液(例如澄明的水溶液)中,结合到HSA(例如非共价结合)的卡博替尼的量为水溶液中卡博替尼总量的至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少99%或约100%。
在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少1小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少2小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少3小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少4小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少5小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少6小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少8小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,当组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少24小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水溶液基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水溶液不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,组合物是固体制剂。例如,可以通过冻干法均匀地制备固体制剂。本领域技术人员会认识到,其他方法也可以制备固体制剂,例如旋转蒸发。
在一些实施例中,组合物是水性制剂。在一些实施例中,水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水性制剂不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,水性制剂可不含表面活性剂,例如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施例中,水性制剂可以基本上不含表面活性剂,例如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施例中,水性制剂可以基本上不含表面活性剂,所述表面活性剂选自由表面活性剂和聚山梨醇酯80组成的组。
在一些实施例中,水性制剂是澄明的水溶液。例如,制剂可以是由无菌冻干粉末复溶的澄明且稳定的水溶液。在一些实施例中,水性制剂是澄明的水溶液,其中水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水性制剂是澄明的水溶液,其中水性制剂不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在水中复溶得到的澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在0.9%盐水溶液中复溶得到的澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂是由固体制剂(例如无菌冻干粉末)在5%葡萄糖水溶液中复溶得到的澄明的水溶液。
在一些实施例中,水性制剂的pH值为约5至约8。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约5.5至约7.8。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约6至约7.5。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约6.5至约7.5。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约6至约6.5。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约6.5至约7。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约7至约7.5。在一些实施例中,水性制剂的pH值为约6、约6.1、约6.2、约6.3、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4或约7.5。在一些实施例中,水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水性制剂不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,水性制剂在至少1小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,在温度为约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃下,水性制剂在至少1小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少2小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,在温度为约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃下,水性制剂在至少2小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少3小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,在温度为约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃下,水性制剂在至少3小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少6小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,在温度为约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃下,水性制剂在至少6小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少24小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,在温度为约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃下,水性制剂在至少24小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少3天内是澄明的水溶液。在一些实施例中,当溶解在温度为约1℃至约35℃、约1℃至约10℃、约10℃至约20℃、约20℃至约35℃或约1℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃或约35℃的水溶液中时,水性制剂在至少3天内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少约1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、8小时或24小时内是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,水性制剂不含除水之外的溶剂。
在一些实施例中,使用0.22微米过滤器过滤水性制剂(例如澄明的水溶液)后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前溶解在水溶液中卡博替尼总量的至少96%、97%、98%、99%或99.5%,其中澄明的水溶液的pH值为约5至约8,并且其中澄明的水溶液基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,使用0.22微米过滤器过滤水性制剂(例如澄明的水溶液)后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前溶解在水溶液中卡博替尼总量的至少96%、97%、98%、99%或99.5%,其中澄明的水溶液的pH值为约6至约7.5,并且其中澄明的水溶液基本上不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,使用0.22微米过滤器过滤水性制剂(例如澄明的水溶液)后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前溶解在水溶液中卡博替尼总量的至少96%、97%、98%、99%或99.5%,其中澄明的水溶液的pH值为约5至约8,并且其中澄明的水溶液不含除水之外的溶剂。在一些实施例中,使用0.22微米过滤器过滤水性制剂(例如澄明的水溶液)后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前溶解在水溶液中卡博替尼总量的至少96%、97%、98%、99%或99.5%,其中澄明的水溶液的pH值为约6至约7.5,并且其中澄明的水溶液不含除水之外的溶剂。在这些实施例的一些方面,在选自1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时和24小时的时间段使用0.22微米过滤器过滤水性制剂。
本发明还提供了一药物组合物,其包括本发明所述的基本上由卡博替尼和人血清白蛋白组成的组合物和药学上可接受的载体。
在一些实施例中,药物组合物还包括至少一种抗癌药物(例如任一种本发明所述的抗癌药物)。
在一些实施例中,药物组合物不含表面活性剂,例如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施例中,药物组合物基本上不含表面活性剂,例如表面活性剂和聚山梨醇酯80。在一些实施例中,药物组合物可以基本上不含表面活性剂,所述表面活性剂选自由表面活性剂和聚山梨醇酯80组成的组。
本发明还提供了治疗增殖性疾病的方法,包括向有需要的受试者给药药物组合物的步骤,该药物组合物包括本发明所述的基本上由卡博替尼和人血清白蛋白组成的组合物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了治疗癌症(例如任一种本发明所述的癌症)的方法,该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的药物组合物的步骤,该药物组合物包括本发明所述的基本上由卡博替尼和人血清白蛋白组成的组合物和药学上可接受的载体。
在一些实施例中,癌症为任一种本发明所述的癌症。
在一些实施例中,癌症是实体瘤。在一些实施例中,癌症选自由以下项组成的组:甲状腺癌、肾细胞癌(RCC)、肾癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、成胶质细胞瘤、黑色素瘤和结肠直肠癌。在一些实施例中,癌症是甲状腺癌。在一些实施例中,癌症是转移性甲状腺髓样癌。在一些实施例中,癌症是肾细胞癌(RCC)。在一些实施例中,癌症是已接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌(RCC)。在一些实施例中,癌症是晚期肾细胞癌。在一些实施例中,癌症是肾癌。在一些实施例中,癌症是肝细胞癌。在一些实施例中,癌症是非小细胞肺癌。在一些实施例中,癌症是卵巢癌。在一些实施例中,癌症是成胶质细胞瘤。在一些实施例中,癌症是黑色素瘤。在一些实施例中,癌症是结肠直肠癌。
在一些实施例中,治疗癌症(例如任一种本发明所述的癌症)的方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的药物组合物的步骤,该药物组合物包括本发明所述的基本上由卡博替尼和人血清白蛋白组成的组合物和治疗有效量的、至少一种本发明所述的用于癌症治疗的激酶抑制剂。
在一些实施例中,治疗癌症(例如任一种本发明所述的癌症)的方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的药物组合物的步骤,该药物组合物包括本发明所述的基本上由卡博替尼和人血清白蛋白组成的组合物和治疗有效量的至少一种本发明所述的抗癌药物。
在一些实施例中,同时给药本发明所述的基本上由卡博替尼和人血清白蛋白组成的组合物和抗癌药物。
在一些实施例中,相继给药本发明所述的基本上由卡博替尼和人血清白蛋白组成的组合物和抗癌药物。
在一些实施例中,组合物通过静脉给药。
本发明所述的方法可以单独进行或与另一种疗法联合进行,例如手术、放射、化疗、免疫疗法、基因疗法等。另外,具有更大风险发展为增殖性疾病的人可以接受治疗来抑制或和/或延迟疾病的发展。
本领域普通技术人员将理解,卡博替尼的合适剂量大约是已经用于临床治疗的剂量,其中卡博替尼单独给药或与其他化疗剂组合给药。根据待治疗的病症,剂量可能发生变化。如本领域技术人员所知,根据疾病的严重程度、给药途径、受试者的性别、年龄和一般健康状况、赋形剂的使用、与其他治疗方法(如使用其他药剂)共同使用的可能性、以及治疗医师的判断,合适的有效剂量也将变化。例如,可以通过参考卡博替尼的处方信息来指导选择有效剂量。
本发明还提供了一种组合物,其包括基本上由卡博替尼和人血清白蛋白组成的非共价结合复合物,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:5至约1:2000。
试剂盒
本发明还包括可以用于例如治疗或预防任一种本发明提及的疾病或病症的药物试剂盒,其包括一个或多个含有药物组合物的容器,该药物组合物包括本发明所述的卡博替尼和人血清白蛋白的组合物。对本领域技术人员来说显而易见的是,如果需要,此类试剂盒可以进一步包括一种或多种的各种常规药物试剂盒组分,例如具有一种或多种药学上可接受的载体(例如水、盐水或5%葡萄糖水)的容器和额外的容器等。试剂盒中还可以包括说明书,其作为***物或标记用于说明待给药的组分的量(例如本发明所述的剂量)、给药指导和/或混合组分的指导。
制备方法
本发明还提供了数种制备包括本发明所述的含有卡博替尼和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物、本发明所述的含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物或本发明所述的基本上由卡博替尼和人血清白蛋白组成的组合物的方法。
在一些实施例中,本发明提供了制备包括含有卡博替尼和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物的方法,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:5至约1:2000。
在一些实施例中,本发明提供了制备含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物的方法,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:5至约1:2000。
在一些实施例中,本发明提供了制备基本上由卡博替尼和人血清白蛋白组成的组合物的方法,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:5至约1:2000。
在一些实施例中,该方法包括将极性水易混溶有机溶剂中的卡博替尼有机溶液和含有人血清白蛋白的第一水溶液混合以形成第二水溶液,其中第二水溶液是澄明的水溶液。
在一些实施例中,该方法还包括从第二水溶液中除去所述极性水易混溶有机溶剂和水。
在一些实施例中,该方法包括以下步骤:
(i)获得极性水易混溶有机溶剂中的卡博替尼有机溶液;
(ii)获得人血清白蛋白的第一水溶液;和
(iii)将卡博替尼有机溶液和人血清白蛋白的第一水溶液混合,以获得包括本发明所述的含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物的第二水溶液。
该方法的非限制性的实施例如下所示。
有机溶液的制备
在一些实施例中,将卡博替尼溶于极性有机溶剂(例如醇,如甲醇、乙醇、异丙醇和/或正丁醇;THF、CH3CN;DMF;或其混合物)中以形成有机溶液。
如本发明所使用的,术语“有机溶液”是指至少一种溶剂是非水性溶剂并且溶剂混合物中的非水性溶剂的重量%为至少50%、至少60%、至少70%或至少90%的溶液。在一些实施例中,有机溶液是不包含水作为溶剂的溶液。
在一些实施例中,术语“有机溶剂”和“非水性溶剂”可互换使用,并且是指包含至少50%、至少60%、至少70%、至少90%或至少95%的除水以外的溶剂的液体。在一些实施例中,有机溶剂是极性的(例如,极性非质子溶剂,如四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜或硝基甲烷;或极性质子溶剂,如醇或酸(如甲酸或乙酸))。在一些实施例中,有机溶剂是水易混溶的(即,可以以所有比例与水混合)或与水不混溶的(即,较大比例的有机溶剂/水不形成溶液)。
在一些实施例中,有机溶剂是可与水混溶的极性有机溶剂(例如四氢呋喃、丙二醇、丙醇、甲醇、乙醇、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮)。在一些实施例中,极性有机溶剂是醇。在一些实施例中,极性有机溶剂是乙醇或甲醇或其混合物。在一些实施例中,极性有机溶剂可以是乙醇。在一些实施例中,极性有机溶剂是甲醇。
在一些实施例中,极性有机溶剂(例如甲醇)的量为每1mg卡博替尼约0.005mL至约10mL。在一些实施例中,极性有机溶剂的量为每1mg卡博替尼约0.01mL至约5mL。在一些实施例中,极性有机溶剂的量为每1mg卡博替尼约0.05mL至约5mL。在一些实施例中,极性有机溶剂的量为每1mg卡博替尼约0.1mL至约3.0mL。在一些实施例中,极性有机溶剂的量为每1mg卡博替尼约0.2mL至约2.0mL。在一些实施例中,极性有机溶剂的量为每1mg卡博替尼约0.5mL至约3mL。在一些实施例中,极性有机溶剂(例如甲醇)的量为每1mg卡博替尼约0.8mL至约5.0mL。在一些实施例中,极性有机溶剂(例如甲醇)的量为每1mg卡博替尼约0.85mL至约4.5mL。在一些实施例中,极性有机溶剂的量为每1mg卡博替尼约1mL至约3mL。在一些实施例中,极性有机溶剂的量为每1mg卡博替尼约0.1mL、约0.2mL、约0.3mL、约0.4mL、约0.5mL、约0.6mL、约0.7mL、约0.8mL、约0.85mL、约0.9mL、约1mL、约1.3mL、约1.4mL、约1.5mL、约1.6mL、约1.7mL、约1.8mL、约1.9mL、约2.0mL、约2.1mL、约2.6mL、约3mL、约3.5mL、约4.0mL、约4.5mL或约5.0mL。在一些实施例中,极性有机溶剂是甲醇,并且甲醇溶液中卡博替尼浓度为约0.005mM至约10mM、约0.05mM至约7mM、约0.1mM至约5mM或约0.5mM至约3mM、约0.5mM至约2mM、约0.5mM至约2.5mM或约0.6mM至约2mM。在一些实施例中,极性有机溶剂是甲醇,并且甲醇溶液中卡博替尼浓度为约0.5mM、约0.6mM、约0.7mM、约0.8mM、约0.9mM、约1mM、约1.1mM、约1.2mM、约1.3mM、约1.4mM、约1.5mM、约1.6mM、约1.7mM、约1.9mM、约2.0mM、约2.1mM、约2.2mM、约2.3mM、约2.4mM或约2.5mM。
第一水溶液的制备
在一些实施例中,将确定量的人血清白蛋白溶解在一定量的水中以形成第一水溶液。
在一些实施例中,用于制备第一水溶液的水性溶剂(例如水、盐水或缓冲液(如任一种本发明所述的缓冲液))的量为约1mL至约10000L、约2mL至约1000L、约3mL至约100L、约4mL至约10L、约5mL至约2L、约6mL至约1L。
在一些实施例中,用于制备第一水溶液的HSA的量为约100mg至约1000kg、约150mg至约1000kg、约200mg至约100kg、约300mg至约5kg、约200mg至约500g或约200mg至约100g。
在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.005mL至约10mL。在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约5mL。在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约1mL。在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约0.5mL。在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约0.1mL。在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约0.05mL。在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约0.03mL。在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.015mL至约0.04mL。在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.015mL至约0.025mL。在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.007mL、约0.01mL、约0.015mL、约0.02mL、约0.025mL、约0.03mL、约0.035mL、约0.04mL、约0.045mL或约0.05mL。在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.02mL。在一些实施例中,用于制备第一水溶液的水性溶剂(例如水)的量为每1mg HSA约0.005mL至约1mL、约0.015mL至约0.5mL、约0.015mL至约0.2mL、约0.015mL至约0.1mL或约0.015mL至约0.05mL。在一些实施例中,用于制备第一水溶液的水性溶剂(例如水)的量为每1mg HSA约0.01mL、约0.015mL、约0.019mL、约0.02mL、约0.021mL、约0.022mL、约0.023mL、约0.024mL、约0.025mL、约0.026mL、约0.027mL、约0.028mL、约0.029mL或约0.03mL。
在一些实施例中,同时进行有机溶液的制备和第一水溶液的制备。
在一些实施例中,依次进行有机溶液的制备和第一水溶液的制备。在一些实施例中,在制备第一水溶液之前进行有机溶液的制备。在一些实施例中,在制备有机溶液之前进行第一水溶液的制备。
在一些实施例中,第一水溶液的pH范围为约3至约9、约4至约8、约5至约7、约6至约7、约3至约5、约3至约7、约4至约6或约6至约6。在一些实施例中,第一水溶液的pH为约4、约5、约6、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8。
第二水溶液的制备
在一些实施例中,将卡博替尼有机溶液和人血清白蛋白的第一水溶液混合以形成第二水溶液。在一些实施例中,第二水溶液是澄明的水溶液。
在一些实施例中,水和极性有机溶剂的体积比在约1:1至约1000:1的范围内。在一些实施例中,水和极性有机溶剂的体积比在约1.5:1至约100:1的范围内。在一些实施例中,水和极性有机溶剂的体积比在约1.5:1至约20:1的范围内。在一些实施例中,水和极性有机溶剂的体积比在约1.5:1至约10:1的范围内。在一些实施例中,水和极性有机溶剂的体积比在约2:1至约10:1的范围内。在一些实施例中,水和极性有机溶剂的体积比在约2:1至约2.5:1的范围内。在一些实施例中,水和极性有机溶剂的体积比为约1.5:1、约2:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1、约2.5:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1或约10:1。
在一些实施例中,将有机溶液添加到第一水溶液中以形成第二水溶液。在一些实施例中,将有机溶液逐滴添加到第一水溶液中以形成第二水溶液。在一些实施例中,将第一水溶液添加到有机溶液中以形成第二水溶液。在一些实施例中,在搅动下进行混合。在一些实施例中,在搅拌下进行混合。在一些实施例中,在摇动下进行混合。
在一些实施例中,添加在约0℃至约35℃的温度下进行。在一些实施例中,添加在约0℃至约25℃的温度下进行。在一些实施例中,添加在约0℃至约10℃的温度下进行。在一些实施例中,添加在约0℃至约5℃的温度下进行。在一些实施例中,添加在约0℃的温度下进行。在一些实施例中,添加在约5℃的温度下进行。在一些实施例中,添加在约10℃的温度下进行。
在一些实施例中,添加的时间在约0.1min至约24h的范围内。在一些实施例中,添加的时间在约1min至约2h的范围内。在一些实施例中,添加的时间在约1min至约1h的范围内。在一些实施例中,添加的时间在约5min至约30min的范围内。
在一些实施例中,将有机溶液添加到第一水溶液的速率为约0.01mL/min至约100mL/min、约0.02mL/min至约50mL/min、约0.05mL/min至约20mL/min、约1mL/min至约10mL/min或约0.01mL/min至约10mL/min、约0.01mL/min至约5mL/min、约0.01mL/min至约2mL/min、约0.01mL/min至约1mL/min、约0.01mL/min至约0.5mL/min或约0.01mL/min至约0.1mL/min。
在一些实施例中,将有机溶液添加到第一水溶液的速率为约0.01mL/min、0.02mL/min、0.03mL/min、0.04mL/min、0.05mL/min、0.1mL/min、0.2mL/min、0.3mL/min、0.5mL/min、0.6mL/min、0.8mL/min、1mL/min、1.5mL/min、2mL/min、3mL/min、5mL/min或10mL/min。
在一些实施例中,含有卡博替尼和人血清白蛋白的所得组合物可以具有任何重量比的本发明所述的卡博替尼和人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白是不含脂肪酸的人血清白蛋白。在一些实施例中,人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
在一些实施例中,第二水溶液的pH范围为约3至约9、约4至约8、约5至约7、约6至约7、约3至约5、约3至约7、约4至约6或约6至约6。在一些实施例中,第二水溶液的pH为约4、约5、约6、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8。
有机溶剂的除去
在一些实施例中,在完成有机溶液与第一水溶液混合以形成第二水溶液后,从第二水溶液中除去极性有机溶剂。
在一些实施例中,在减压下除去极性有机溶剂。在一些实施例中,使用旋转蒸发除去极性有机溶剂。在一些实施例中,在真空下除去极性有机溶剂。
在一些实施例中,除去极性有机溶剂后得到澄明的水溶液。在一些实施例中,在真空下从水溶液中除去水。在一些实施例中,使用旋转蒸发从水溶液中除去水。在一些实施例中,通过冻干法从水溶液中除去水。
在一些实施例中,同时从第二水溶液中除去包括水和有机溶剂的溶剂,以提供固体组合物。在一些实施例中,在真空下除去溶剂。在一些实施例中,使用旋转蒸发除去溶剂。在一些实施例中,通过冻干法除去溶剂。在一些实施例中,在除去溶剂之前过滤第二水溶液。
从第二水溶液中除去水
在一些实施例中,从第二水溶液中除去有机溶剂后,可以从第二水溶液中除去水,以提供固体组合物。
在一些实施例中,在除去水之前过滤第二水溶液。例如,在除去水之前用0.22微米过滤器过滤第二水溶液。
如本发明所使用的,术语“微米”是指千分之一毫米的测量单位。
在一些实施例中,在真空下除去水。在一些实施例中,使用旋转蒸发除去水。在一些实施例中,通过冻干法除去水。
在一些实施例中,在包括含有卡博替尼和HSA的组合物(如本发明所述的)的固体组合物中,结合到HSA(例如非共价结合)的卡博替尼的量为固体组合物中卡博替尼总量的至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少95%、至少99%或约100%。
固体的复溶
在一些实施例中,将含有卡博替尼和人血清白蛋白的固体组合物(例如,通过从第二水溶液中除去有机溶剂并从第二水溶液中除去水制备的固体组合物)与水溶液混合。在一些实施例中,水溶液为盐水溶液。在一些实施例中,水溶液为5%葡萄糖水溶液。在一些实施例中,将水溶液添加到固体中进行混合。在一些实施例中,将固体添加到水溶液中进行混合。在一些实施例中,混合使固体复溶。在一些实施例中,混合得到澄明的水溶液。在一些实施例中,复溶溶液的pH为约3至约9、约4至约8、约5至约7、约6至约7、约3至约5、约3至约7、约4至约6或约6至约6。在一些实施例中,复溶溶液的pH为约4、约5、约6、约6.4、约6.5、约6.6、约6.7、约6.8、约6.9、约7、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约8。
除非另外定义,否则本发明使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域技术人员通常理解的含义相同。本发明可以使用本发明所述的方法和材料;也可以使用本领域已知的其他合适的方法和材料。材料、方法和实施例仅用于说明而不旨在限制。本发明提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献的全部内容都通过引用并入。如果发生冲突,以本说明书为准,包括定义。
通过本方法制备组合物
在一些实施例中,本发明提供了含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比如本发明所述(如约1:5至约1:2000),其由包括以下步骤的方法制备:
(i)获得极性水易混溶有机溶剂中的卡博替尼有机溶液;
(ii)获得人血清白蛋白的第一水溶液;和
(iii)将卡博替尼有机溶液和人血清白蛋白的第一水溶液混合,获得包括含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物的第二水溶液。
在一些实施例中,组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:100至约1:2000、约1:130至约1:1000、约1:130至约1:500、约1:140至约1:500、约1:150至约1:800、约1:150至约1:700、约1:150至约1:600、约1:150至约1:500、约1:150至约1:400、约1:150至约1:350、约1:150至约1:300、约1:160至约1:700、约1:160至约1:600、约1:160至约1:500、约1:160至约1:400、约1:160至约1:350、约1:160至约1:300、约1:165至约1:700、约1:165至约1:600、约1:165至约1:500、约1:165至约1:400、约1:165至约1:350、约1:165至约1:300、约1:170至约1:700、约1:170至约1:600、约1:170至约1:500、约1:170至约1:400、约1:170至约1:350、约1:170至约1:300、约1:150至约1:250、约1:160至约1:250、约1:165至约1:250或约1:170至约1:250。在一些实施例中,卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为约1:130、约1:140、约1:150、约1:155、约1:160、约1:162.5、约1:165、约1:170、约1:175、约1:180、约1:190、约1:200、约1:210、约1:220、约1:230、约1:240、约1:250、约1:260、约1:270或约1:280、约1:290、约1:300、约1:350、约1:400或约1:500。
在一些实施例中,卡博替尼可以是卡博替尼的药学上可接受的盐。在一些实施例中,卡博替尼是卡博替尼苹果酸盐。在一些实施例中,卡博替尼是卡博替尼(S)-苹果酸盐。在一些实施例中,卡博替尼可以是本发明所述的晶体形式化合物、无定形形式化合物、溶剂合物和水合物中的任一种。
在一些实施例中,人血清白蛋白基本上不含脂肪酸。
在一些实施例中,组合物包括含有卡博替尼和人血清白蛋白的非共价结合复合物。
在一些实施例中,极性水易混溶有机溶剂的量为每1mg卡博替尼约0.005mL至约10mL。在一些实施例中,极性有机溶剂的量为每1mg卡博替尼约0.01mL至约5mL。在一些实施例中,极性有机溶剂的量为每1mg卡博替尼约0.05mL至约5mL。在一些实施例中,极性有机溶剂的量为每1mg卡博替尼约0.1mL至约3.0mL。在一些实施例中,极性有机溶剂的量为每1mg卡博替尼约0.2mL至约2.0mL。在一些实施例中,极性有机溶剂的量为每1mg卡博替尼约0.5mL至约3mL。在一些实施例中,极性有机溶剂的量为每1mg卡博替尼约1mL至约3mL。在一些实施例中,极性有机溶剂的量为每1mg卡博替尼约0.1mL、约0.2mL、约0.3mL、约0.4mL、约0.5mL、约0.6mL、约0.7mL、约0.8mL、约1mL、约1.3mL、约1.4mL、约1.5mL、约1.6mL、约1.7mL、约1.8mL、约1.9mL、约2.1mL、约2.6mL或约3mL。在一些实施例中,极性有机溶剂是甲醇,并且甲醇溶液中卡博替尼浓度为约0.005mM至约10mM、约0.05mM至约7mM、约0.1mM至约5mM或约0.5mM至约3mM、约0.5mM至约2mM或约0.6mM至约2mM。在一些实施例中,极性有机溶剂是甲醇,并且甲醇溶液中卡博替尼浓度为约0.6mM、约0.7mM、约0.8mM、约0.9mM、约1mM、约1.1mM、约1.2mM、约1.3mM、约1.5mM、约1.6mM、约1.7mM或约1.9mM。
在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.008mL至约0.05mL。
在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约0.04mL或约0.015mL至约0.022mL。
在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.005mL至约10mL。在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约5mL。在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约1mL。在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约0.5mL。在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约0.1mL。在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.01mL至约0.05mL。在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.015mL至约0.04mL。在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.007mL、约0.01mL、约0.015mL、约0.02mL、约0.025mL、约0.03mL、约0.035mL、约0.04mL、约0.045mL或约0.05mL。在一些实施例中,用于制备第一水溶液的水性溶剂(例如水)的量为每1mg HSA约0.005mL至约1mL、约0.015mL至约0.5mL、约0.015mL至约0.2mL、约0.015mL至约0.1mL或约0.015mL至约0.05mL。在一些实施例中,用于制备第一水溶液的水性溶剂(例如水)的量为每1mg HSA约0.01mL、约0.015mL、约0.019mL、约0.02mL、约0.021mL、约0.022mL、约0.023mL、约0.024mL、约0.025mL、约0.026mL、约0.027mL、约0.028mL、约0.029mL或约0.03mL。在一些实施例中,第一水溶液中水性溶剂的量为每1mg人血清白蛋白约0.02mL。
在一些实施例中,极性水易混溶有机溶剂为醇,选自由甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇及其混合物组成的组。
在一些实施例中,极性水易混溶有机溶剂选自甲醇、乙醇及其混合物。
在一些实施例中,极性水易混溶有机溶剂为甲醇。
在一些实施例中,水性溶剂为水。
在一些实施例中,极性水易混溶有机溶剂为甲醇而且第一水溶液中的水性溶剂为水。
在一些实施例中,混合包括将有机溶液添加到第一水溶液。在一些实施例中,其中混合包括将第一水溶液添加到有机溶液。在一些实施例中,逐滴进行添加。在一些实施例中,添加在数分钟至数小时的时间内进行。在一些实施例中,添加在2min至24h的时间内进行。在一些实施例中,添加在2min至12h、2min至6h、3min至3h、2min至1h、2min至30min或2min至25min的时间内进行。
在一些实施例中,将有机溶液添加到第一水溶液的速率为约0.01mL/min至约100mL/min、约0.02mL/min至约50mL/min、约0.05mL/min至约20mL/min、约1mL/min至约10mL/min或约0.01mL/min至约10mL/min、约0.01mL/min至约5mL/min、约0.01mL/min至约2mL/min、约0.01mL/min至约1mL/min、约0.01mL/min至约0.5mL/min或约0.01mL/min至约0.1mL/min。
在一些实施例中,将有机溶液添加到第一水溶液的速率为约0.01mL/min、0.02mL/min、0.03mL/min、0.04mL/min、0.05mL/min、0.1mL/min、0.2mL/min、0.3mL/min、0.5mL/min、0.6mL/min、0.8mL/min、1mL/min、1.5mL/min、2mL/min、3mL/min、5mL/min或10mL/min。
在一些实施例中,混合在约0℃至约25℃的温度下进行。在一些实施例中,混合在室温(例如约25℃)下进行。在一些实施例中,混合在约0℃至约5℃的温度下进行。在一些实施例中,混合在约0℃的温度下进行。
在一些实施例中,第二水溶液中水性溶剂和有机溶剂的体积比在约1:1至约1000:1的范围内。在一些实施例中,第二水溶液中水性溶剂和有机溶剂的体积比在约1.5:1至约100:1的范围内。在一些实施例中,第二水溶液中水性溶剂和有机溶剂的体积比在约1.5:1至约20:1的范围内。在一些实施例中,第二水溶液中水性溶剂和有机溶剂的体积比在约1.5:1至约10:1的范围内。在一些实施例中,第二水溶液中水性溶剂和有机溶剂的体积比在约2:1至约10:1的范围内。在一些实施例中,第二水溶液中水性溶剂和有机溶剂的体积比为约1.5:1、约2:1、约2.2:1、约2.3:1、约2.4:1、约2.5:1、约3:1、约4:1、约5:1、约6:1、约7:1、约8:1、约9:1或约10:1。在一些实施例中,水性溶剂为水。在一些实施例中,水性溶剂为水且有机溶剂为醇。在一些实施例中,水性溶剂为水且有机溶剂为甲醇。
在一些实施例中,组合物的制备还包括从第二水溶液中除去极性水易混溶有机溶剂,获得包括含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物的第三水溶液的步骤。在一些实施例中,组合物的制备还包括从第三水溶液中除去水性溶剂,获得含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物的步骤。
在一些实施例中,组合物的制备还包括从第二水溶液中除去有机溶剂(例如甲醇)和水性溶剂(例如水),获得含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物的步骤。
在一些实施例中,在真空下进行除去(例如使用旋转蒸发仪)。在一些实施例中,用冻干法进行除去。
在一些实施例中,当组合物溶解在水性溶剂中时,组合物形成澄明的水溶液,其中,水溶液中组合物的溶解度为至少10mg/ml。在一些实施例中,溶解度为至少0.5mg/ml、至少1mg/ml、至少2mg/ml、至少3mg/ml、至少5mg/ml、至少8mg/ml、至少10mg/ml、至少12mg/ml、至少15mg/ml或至少20mg/ml。
在一些实施例中,组合物是固体制剂。
在一些实施例中,水性制剂是澄明的水溶液。在一些实施例中,水性制剂在至少1小时、至少2小时、至少3小时、至少4小时、至少5小时、至少6小时、至少8小时或至少24小时内是澄明的水溶液。
在一些实施例中,本发明提供了一药物组合物,其包括本发明所述的方法制备的组合物和药学上可接受的载体。
在一些实施例中,本发明提供了治疗癌症的方法,该方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明所述的药物组合物的步骤。
在一些实施例中,癌症是实体瘤。在一些实施例中,癌症选自由以下项组成的组:甲状腺癌、肾细胞癌(RCC)、肾癌、肝细胞癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、成胶质细胞瘤、黑色素瘤和结肠直肠癌。在一些实施例中,癌症是甲状腺癌。在一些实施例中,癌症是转移性甲状腺髓样癌。在一些实施例中,癌症是肾细胞癌(RCC)。在一些实施例中,癌症是已接受过抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌(RCC)。在一些实施例中,癌症是晚期肾细胞癌。在一些实施例中,癌症是肾癌。在一些实施例中,癌症是肝细胞癌。在一些实施例中,癌症是非小细胞肺癌。在一些实施例中,癌症是卵巢癌。在一些实施例中,癌症是成胶质细胞瘤。在一些实施例中,癌症是黑色素瘤。在一些实施例中,癌症是结肠直肠癌。
实施例
材料和方法
HPLC分析:本发明使用的HPLC***是SHIMADZU LC-10AT vp系列***,其由SHIMADZULC-10AT vp泵、手动进样器、SHIMADZU CTO-10AS vp柱温箱、SHIMADZU SPD-10Avp波长检测器和SHIMADZU LC工作站组成。使用Waters XTERRA RP10柱(4.6mm x 150mm,5μm)作为HPLC分析柱。柱温箱温度为30℃。流动相由甲醇和水(70:30,v/v)组成且以1ml/min的流速泵送。用UV检测器在254nm的波长下对洗脱液进行检测。进样量为20μl。
实施例1:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:162.5。
在小瓶中,将卡博替尼(2mg)溶解在甲醇(3.5ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA粉末(325mg)(购买自SeraCare Life Sciences的不含天然脂肪酸的人血清白蛋白,产品代码:HS-455-80,其含有脂肪酸<0.2mg/gm)溶解在7ml水中。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到澄明的溶液。
实施例2:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:160。
在小瓶中,将卡博替尼(2mg)溶解在甲醇(3ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA粉末(320mg)(购买自SeraCare Life Sciences的不含天然脂肪酸的人血清白蛋白,产品代码:HS-455-80,其含有脂肪酸<0.2mg/gm)溶解在7ml水中。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到澄明的溶液。在室温下1小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下2小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下3小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下4小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下5小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下6小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。
实施例3:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:165。
在小瓶中,将卡博替尼(3mg)溶解在甲醇(4.3ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA粉末(495mg)(购买自SeraCare Life Sciences的不含天然脂肪酸的人血清白蛋白,产品代码:HS-455-80,其含有脂肪酸<0.2mg/gm)溶解在10ml水中。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到澄明的溶液。在室温下1小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下2小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下3小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下4小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下5小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下6小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下24小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。
实施例4:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:170。
在小瓶中,将卡博替尼(3mg)溶解在甲醇(4.3ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA粉末(510mg)(购买自SeraCare Life Sciences的不含天然脂肪酸的人血清白蛋白,产品代码:HS-455-80,其含有脂肪酸<0.2mg/gm)溶解在10ml水中。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到澄明的溶液。在室温下1小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下2小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下3小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下4小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下5小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下6小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下24小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。
实施例5:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:175。
在小瓶中,将卡博替尼(2mg)溶解在甲醇(3ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA粉末(350mg)(购买自SeraCare Life Sciences的不含天然脂肪酸的人血清白蛋白,产品代码:HS-455-80,其含有脂肪酸<0.2mg/gm)溶解在7ml水中。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到澄明的溶液。在室温下1小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下2小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下3小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下4小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下5小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下6小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下24小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。
实施例6:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:170。
在小瓶中,将卡博替尼(20mg)溶解在甲醇(29ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA粉末(3400mg)(购买自SeraCare Life Sciences的不含天然脂肪酸的人血清白蛋白,产品代码:HS-455-80,其含有脂肪酸<0.2mg/gm)溶解在68ml水中。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。用0.22微米水相过滤器过滤澄明的水溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到澄明的溶液。在室温下1小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下2小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下3小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下4小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下5小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下6小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下24小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。
实施例7:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:200。
在小瓶中,将卡博替尼(2mg)溶解在甲醇(3.6ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA粉末(400mg)(购买自SeraCare Life Sciences的不含天然脂肪酸的人血清白蛋白,产品代码:HS-455-80,其含有脂肪酸<0.2mg/gm)溶解在8ml水中。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到澄明的溶液。在室温下1小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下2小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下3小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下4小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下5小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下6小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下24小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。
实施例8:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:150。
在小瓶中,将卡博替尼(2mg)溶解在甲醇(2.6ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA粉末(300mg)(购买自SeraCare Life Sciences的不含天然脂肪酸的人血清白蛋白,产品代码:HS-455-80,其含有脂肪酸<0.2mg/gm)溶解在6ml水中。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到澄明的溶液。
实施例9:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:300。
在小瓶中,将卡博替尼(2mg)溶解在甲醇(5.1ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA粉末(600mg)(购买自SeraCare Life Sciences的不含天然脂肪酸的人血清白蛋白,产品代码:HS-455-80,其含有脂肪酸<0.2mg/gm)溶解在12ml水中。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到澄明的溶液。在室温下1小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下2小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下3小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下4小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下5小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下6小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。
实施例10:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:400。
在小瓶中,将卡博替尼(1mg)溶解在甲醇(3.4ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA粉末(400mg)(购买自SeraCare Life Sciences的不含天然脂肪酸的人血清白蛋白,产品代码:HS-455-80,其含有脂肪酸<0.2mg/gm)溶解在8ml水中。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到澄明的溶液。
实施例11:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:500。
在小瓶中,将卡博替尼(1mg)溶解在甲醇(4.3ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA粉末(500mg)(购买自SeraCare Life Sciences的不含天然脂肪酸的人血清白蛋白,产品代码:HS-455-80,其含有脂肪酸<0.2mg/gm)溶解在10ml水中。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到澄明的溶液。
实施例12:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:170。
在小瓶中,将卡博替尼(2mg)溶解在甲醇(3ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA粉末(340mg)(购买自Golden West Biologicals公司的不含天然脂肪酸的人血清白蛋白,CAT#:HA1020)溶解在7ml水中。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到澄明的溶液。在室温下1小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下2小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下3小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下4小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下5小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下6小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。
实施例13:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:160。
在小瓶中,将卡博替尼(20mg)溶解在甲醇(18.4ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA粉末(3200mg)(购买自SeraCare Life Sciences的不含天然脂肪酸的人血清白蛋白,产品代码:HS-455-80,其含有脂肪酸<0.2mg/gm)溶解在43ml水中。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。用0.22微米水相过滤器过滤澄明的水溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到澄明的溶液。
实施例14:测量包括含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物的澄明的水溶液的pH值
将500mg实施例6的包括含有卡博替尼和HSA(重量比约1:170)的组合物的冻干固体溶解在10ml水中,得到澄明的水溶液,在约25℃保存并测量pH值。澄明的水溶液的pH值为6.73(3个测量值:6.71、6.73和6.74)。
实施例15:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:170。
在小瓶中,将卡博替尼(20mg)溶解在甲醇(19.8ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA粉末(3400mg)(购买自SeraCare Life Sciences的不含天然脂肪酸的人血清白蛋白,产品代码:HS-455-80,其含有脂肪酸<0.2mg/gm)溶解在45ml水中。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。用0.22微米水相过滤器过滤澄明的水溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到澄明的溶液。
实施例16:测量包括含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物的澄明的水溶液的pH值
将250mg实施例15的包括含有卡博替尼和HSA(重量比约1:170)的组合物的冻干固体溶解在10ml水中,得到澄明的水溶液,在约25℃保存并测量pH值。澄明的水溶液的pH值为6.81(3个测量值:6.80、6.80和6.82)。
将250mg实施例15的包括含有卡博替尼和HSA(重量比约1:170)的组合物的冻干固体溶解在10ml 0.9%盐水溶液(pH值为约5.41)中,得到澄明的水溶液,在约25℃保存并测量pH值。澄明的水溶液的pH值为6.78(3个测量值:6.80、6.78和6.77)。
将250mg实施例15的包括含有卡博替尼和HSA(重量比约1:170)的组合物的冻干固体溶解在10ml 5%葡萄糖水溶液(pH值为约4.40)中,得到澄明的水溶液,在约25℃保存并测量pH值。澄明的水溶液的pH值为6.78(3个测量值:6.78、6.78和6.77)。
实施例17:含有卡博替尼和人血清白蛋白(重组人血清白蛋白)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:200。
在小瓶中,将卡博替尼(1mg)溶解在甲醇(1.7ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA粉末(200mg)(购买自武汉禾元生物技术股份有限公司(Wuhan HealthgenBiotechnology Corp.)的不含脂肪酸的重组人血清白蛋白(没有检测到脂肪酸),www.oryzogen.com)溶解在4ml水中。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到澄明的溶液。在室温下1小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下2小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下3小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下4小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下5小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。在室温下6小时后,该水溶液保持澄明,没有沉淀。
实施例18:测量HPLC峰面积与卡博替尼浓度之间的相关性。
制备6种不同浓度的卡博替尼甲醇溶液,分别为0.01mg/ml、0.025mg/ml、0.0375mg/ml、0.05mg/ml、0.075mg/ml和0.1mg/ml。在HPLC中分析6种卡博替尼甲醇溶液。对峰面积和卡博替尼浓度进行线性回归相关。线性回归数据如下所示。
Y(峰面积)=-78981+1.13967E8*X(浓度),R=0.99995,P<0.0001。
实施例19:测量过滤前和过滤后0小时、和过滤后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时和24小时水溶液中的卡博替尼浓度。
将2.5g实施例6的包括含有卡博替尼和HSA(重量比约1:170)的组合物的冻干固体溶解在50ml水中,得到澄明的水溶液,在约25℃保存。在将冻干固体溶解在水中后,立即从50ml溶液中取出6ml澄明的水溶液。然后从6ml澄明的水溶液中取出1ml溶液,得到溶液CAB-0-0h,而剩余的5ml溶液用相同的0.22微米水相过滤器过滤,每次过滤1ml,得到溶液CAB-1-0h、CAB-2-0h、CAB-3-0h、CAB-4-0h和CAB-5-0h。往200μl溶液CAB-0-0h和CAB-5-0h中分别加入800μl乙腈。将混合物涡旋数秒,然后以4,000g离心5分钟。移出并收集上清液,然后进样入HPLC。对溶液CAB-0-0h和CAB-5-0h均重复相同的操作2次以上。根据HPLC的数据和实施例16的测量数据,计算出溶液CAB-0-0h和CAB-5-0h的卡博替尼浓度并在表1中示出。在0小时时,过滤后澄明的水溶液的卡博替尼浓度为过滤前澄明的水溶液的卡博替尼浓度的约99.84%。
表1
在1小时时,从剩余的44ml水溶液中取出5ml澄明的水溶液。然后从5ml澄明的水溶液中取出1ml溶液,并用0.22微米水相过滤器过滤,得到溶液CAB-1-1h,而剩余的4ml溶液用相同的0.22微米水相过滤器过滤,每次过滤1ml,得到溶液CAB-2-1h、CAB-3-1h、CAB-4-1h和CAB-5-1h。往200μl溶液CAB-5-1h中加入800μl乙腈。将混合物涡旋数秒,然后以4,000g离心5分钟。移出并收集上清液,然后进样入HPLC。对溶液CAB-5-1h重复相同的操作2次以上。根据HPLC的数据和实施例16的测量数据,计算出溶液CAB-5-1h的卡博替尼浓度并在表2中示出。在1小时时,过滤后澄明的水溶液的卡博替尼浓度为过滤前0小时澄明的水溶液的卡博替尼浓度的约99.44%。
表2
在2小时时,从剩余的39ml水溶液中取出5ml澄明的水溶液。采用与在1小时时取出的5ml澄明的水溶液相同的方案,对在2小时时取出的5ml澄明的水溶液进行实验。根据HPLC的数据和实施例16的测量数据,计算出溶液CAB-5-2h的卡博替尼浓度并在表3中示出。在2小时时,过滤后澄明的水溶液的卡博替尼浓度为过滤前0小时澄明的水溶液的卡博替尼浓度的约98.76%。
表3
在3小时时,从剩余的34ml水溶液中取出5ml澄明的水溶液。采用与在1小时时取出的5ml澄明的水溶液相同的方案,对在3小时时取出的5ml澄明的水溶液进行实验。根据HPLC的数据和实施例16的测量数据,计算出溶液CAB-5-3h的卡博替尼浓度并在表4中示出。在3小时时,过滤后澄明的水溶液的卡博替尼浓度为过滤前0小时澄明的水溶液的卡博替尼浓度的约98.20%。
表4
在4小时时,从剩余的29ml水溶液中取出5ml澄明的水溶液。采用与在1小时时取出的5ml澄明的水溶液相同的方案,对在4小时时取出的5ml澄明的水溶液进行实验。根据HPLC的数据和实施例16的测量数据,计算出溶液CAB-5-4h的卡博替尼浓度并在表5中示出。在4小时时,过滤后澄明的水溶液的卡博替尼浓度为过滤前0小时澄明的水溶液的卡博替尼浓度的约98.32%。
表5
在5小时时,从剩余的24ml水溶液中取出5ml澄明的水溶液。采用与在1小时时取出的5ml澄明的水溶液相同的方案,对在5小时时取出的5ml澄明的水溶液进行实验。根据HPLC的数据和实施例16的测量数据,计算出溶液CAB-5-5h的卡博替尼浓度并在表6中示出。在5小时时,过滤后澄明的水溶液的卡博替尼浓度为过滤前0小时澄明的水溶液的卡博替尼浓度的约97.64%。
表6
在6小时时,从剩余的19ml水溶液中取出5ml澄明的水溶液。采用与在1小时时取出的5ml澄明的水溶液相同的方案,对在6小时时取出的5ml澄明的水溶液进行实验。根据HPLC的数据和实施例16的测量数据,计算出溶液CAB-5-6h的卡博替尼浓度并在表7中示出。在6小时时,过滤后澄明的水溶液的卡博替尼浓度为过滤前0小时澄明的水溶液的卡博替尼浓度的约97.32%。
表7
在24小时时,从剩余的14ml水溶液中取出5ml澄明的水溶液。采用与在1小时时取出的5ml澄明的水溶液相同的方案,对在24小时时取出的5ml澄明的水溶液进行实验。根据HPLC的数据和实施例16的测量数据,计算出溶液CAB-5-24h的卡博替尼浓度并在表8中示出。在24小时时,过滤后澄明的水溶液的卡博替尼浓度为过滤前0小时澄明的水溶液的卡博替尼浓度的约96.40%。
表8
实施例20:测量过滤前和过滤后0小时、和过滤后1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时和24小时水溶液中的卡博替尼浓度。
将2.5g实施例13的包括含有卡博替尼和HSA(重量比约1:160)的组合物的冻干固体溶解在50ml水中,得到澄明的水溶液,在约25℃保存。在将冻干固体溶解在水中后,立即从50ml溶液中取出6ml澄明的水溶液。然后从6ml澄明的水溶液中取出1ml溶液,得到溶液CAB-0-0h,而剩余的5ml溶液用相同的0.22微米水相过滤器过滤,每次过滤1ml,得到溶液CAB-1-0h、CAB-2-0h、CAB-3-0h、CAB-4-0h和CAB-5-0h。往200μl溶液CAB-0-0h和CAB-5-0h中分别加入800μl乙腈。将混合物涡旋数秒,然后以4,000g离心5分钟。移出并收集上清液,然后进样入HPLC。对溶液CAB-0-0h和CAB-5-0h均重复相同的操作2次以上。根据HPLC的数据和实施例16的测量数据,计算出溶液CAB-0-0h和CAB-5-0h的卡博替尼浓度并在表9中示出。在0小时时,过滤后澄明的水溶液的卡博替尼浓度为过滤前澄明的水溶液的卡博替尼浓度的约99.89%。
表9
在1小时时,从剩余的44ml水溶液中取出5ml澄明的水溶液。然后从5ml澄明的水溶液中取出1ml溶液,并用0.22微米水相过滤器过滤,得到溶液CAB-1-1h,而剩余的4ml溶液用相同的0.22微米水相过滤器过滤,每次过滤1ml,得到溶液CAB-2-1h、CAB-3-1h、CAB-4-1h和CAB-5-1h。往200μl溶液CAB-5-1h中加入800μl乙腈。将混合物涡旋数秒,然后以4,000g离心5分钟。移出并收集上清液,然后进样入HPLC。对溶液CAB-5-1h重复相同的操作2次以上。根据HPLC的数据和实施例16的测量数据,计算出溶液CAB-5-1h的卡博替尼浓度并在表10中示出。在1小时时,过滤后澄明的水溶液的卡博替尼浓度为过滤前0小时澄明的水溶液的卡博替尼浓度的约99.85%。
表10
在2小时时,从剩余的39ml水溶液中取出5ml澄明的水溶液。采用与在1小时时取出的5ml澄明的水溶液相同的方案,对在2小时时取出的5ml澄明的水溶液进行实验。根据HPLC的数据和实施例16的测量数据,计算出溶液CAB-5-2h的卡博替尼浓度并在表11中示出。在2小时时,过滤后澄明的水溶液的卡博替尼浓度为过滤前0小时澄明的水溶液的卡博替尼浓度的约99.63%。
表11
在3小时时,从剩余的34ml水溶液中取出5ml澄明的水溶液。采用与在1小时时取出的5ml澄明的水溶液相同的方案,对在3小时时取出的5ml澄明的水溶液进行实验。根据HPLC的数据和实施例16的测量数据,计算出溶液CAB-5-3h的卡博替尼浓度并在表12中示出。在3小时时,过滤后澄明的水溶液的卡博替尼浓度为过滤前0小时澄明的水溶液的卡博替尼浓度的约99.38%。
表12
在4小时时,从剩余的29ml水溶液中取出5ml澄明的水溶液。采用与在1小时时取出的5ml澄明的水溶液相同的方案,对在4小时时取出的5ml澄明的水溶液进行实验。根据HPLC的数据和实施例16的测量数据,计算出溶液CAB-5-4h的卡博替尼浓度并在表13中示出。在4小时时,过滤后澄明的水溶液的卡博替尼浓度为过滤前0小时澄明的水溶液的卡博替尼浓度的约99.12%。
表13
在5小时时,从剩余的24ml水溶液中取出5ml澄明的水溶液。采用与在1小时时取出的5ml澄明的水溶液相同的方案,对在5小时时取出的5ml澄明的水溶液进行实验。根据HPLC的数据和实施例16的测量数据,计算出溶液CAB-5-5h的卡博替尼浓度并在表14中示出。在5小时时,过滤后澄明的水溶液的卡博替尼浓度为过滤前0小时澄明的水溶液的卡博替尼浓度的约98.94%。
表14
在6小时时,从剩余的19ml水溶液中取出5ml澄明的水溶液。采用与在1小时时取出的5ml澄明的水溶液相同的方案,对在6小时时取出的5ml澄明的水溶液进行实验。根据HPLC的数据和实施例16的测量数据,计算出溶液CAB-5-6h的卡博替尼浓度并在表15中示出。在6小时时,过滤后澄明的水溶液的卡博替尼浓度为过滤前0小时澄明的水溶液的卡博替尼浓度的约98.72%。
表15
在24小时时,从剩余的14ml水溶液中取出5ml澄明的水溶液。采用与在1小时时取出的5ml澄明的水溶液相同的方案,对在24小时时取出的5ml澄明的水溶液进行实验。根据HPLC的数据和实施例16的测量数据,计算出溶液CAB-5-24h的卡博替尼浓度并在表16中示出。在24小时时,过滤后澄明的水溶液的卡博替尼浓度为过滤前0小时澄明的水溶液的卡博替尼浓度的约96.74%。
表16
实施例21:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:200。
在小瓶中,将卡博替尼(1mg)溶解在甲醇(1.7ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA溶液(200mg,1ml)(20%人血清白蛋白输注液(产品名称:AlbuRx)购买自CSLBehring)添加到3ml水中,得到HSA溶液(4ml)。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到混浊的溶液。
实施例22:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:250。
在小瓶中,将卡博替尼(1mg)溶解在甲醇(2.1ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA溶液(250mg,1.25ml)(20%人血清白蛋白输注液(产品名称:AlbuRx)购买自CSLBehring)添加到3.8ml水中,得到HSA溶液(5.05ml)。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到混浊的溶液。
实施例23:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:300。
在小瓶中,将卡博替尼(1mg)溶解在甲醇(2.6ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA溶液(300mg,1.5ml)(20%人血清白蛋白输注液(产品名称:AlbuRx)购买自CSLBehring)添加到4.5ml水中,得到HSA溶液(6ml)。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到澄明的溶液。
实施例24:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:130。
在小瓶中,将卡博替尼(2mg)溶解在甲醇(1.7ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA粉末(260mg)(购买自SeraCare Life Sciences的不含天然脂肪酸的人血清白蛋白,产品代码:HS-455-80,其含有脂肪酸<0.2mg/gm)溶解在4ml水中。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到轻微混浊的溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到混浊的溶液。
实施例25:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:140。
在小瓶中,将卡博替尼(2mg)溶解在甲醇(1.7ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA粉末(280mg)(购买自SeraCare Life Sciences的不含天然脂肪酸的人血清白蛋白,产品代码:HS-455-80,其含有脂肪酸<0.2mg/gm)溶解在4ml水中。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到轻微混浊的溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到混浊的溶液。
实施例26:含有卡博替尼和人血清白蛋白(HSA)的组合物
制备的卡博替尼和HSA的重量比为约1:150。
在小瓶中,将卡博替尼(24mg)溶解在甲醇(20.6ml)中,得到澄明的溶液。在圆底烧瓶中,将HSA粉末(3600mg)(购买自SeraCare Life Sciences的不含天然脂肪酸的人血清白蛋白,产品代码:HS-455-80,其含有脂肪酸<0.2mg/gm)溶解在48ml水中。在0℃下,在快速搅拌下,将卡博替尼甲醇溶液缓慢滴加到装有HSA溶液的烧瓶中。添加完成后,得到澄明的溶液。然后,在真空下除去溶液中的甲醇,得到澄明的溶液。用0.22微米水相过滤器过滤澄明的水溶液。将得到的澄明的水溶液冻干过夜,得到白色固体。
添加2mL水将100mg冻干固体样品进行复溶,得到澄明的溶液。
实施例27:测量在过滤中被0.22微米水相过滤器吸附的含有卡博替尼和HSA的组合物。
将300mg实施例13的冻干粉末(卡博替尼和HSA的重量比为约1:160)溶解在6ml水中,形成澄明的溶液。从该澄明的水溶液中取出1ml溶液,得到溶液F0;另外取出1ml溶液,并用0.22微米水相过滤器过滤,得到溶液F1;另外取出1ml溶液,并用用于溶液F1的相同的0.22微米水相过滤器过滤,得到溶液F2;另外取出1ml溶液,并用用于溶液F1和F2的相同的0.22微米水相过滤器过滤,得到溶液F3;另外取出1ml溶液,并用用于溶液F1、F2和F3的相同的0.22微米水相过滤器过滤,得到溶液F4;并另外取出1ml溶液,并用用于溶液F1、F2、F3和F4的相同的0.22微米水相过滤器过滤,得到溶液F5。向200μL溶液F0、F1、F2、F3、F4和F5中加入800μl乙腈。将混合物涡旋数秒,然后以4,000g离心5分钟。移出并收集上清液,然后进样入HPLC。根据HPLC的数据,计算出溶液F0、F1、F2、F3、F4和F5的卡博替尼浓度并在表17中示出。溶液F1的卡博替尼浓度显著低于溶液F0的卡博替尼浓度,表明在开始时滤膜吸附非常显著。后续溶液F2、F3、F4和F5的卡博替尼浓度增加,表明滤膜吸附趋于饱和。
表17
实施例28:测量在过滤中被0.22微米水相过滤器吸附的含有卡博替尼和HSA的组合物。
将300mg实施例15的冻干粉末(卡博替尼和HSA的重量比为约1:170)溶解在6ml水中,形成澄明的溶液。从该澄明的水溶液中取出1ml溶液,得到溶液F0;另外取出1ml溶液,并用0.22微米水相过滤器过滤,得到溶液F1;另外取出1ml溶液,并用用于溶液F1的相同的0.22微米水相过滤器过滤,得到溶液F2;另外取出1ml溶液,并用用于溶液F1和F2的相同的0.22微米水相过滤器过滤,得到溶液F3;另外取出1ml溶液,并用用于溶液F1、F2和F3的相同的0.22微米水相过滤器过滤,得到溶液F4;另外取出1ml溶液,并用用于溶液F1、F2、F3和F4的相同的0.22微米水相过滤器过滤,得到溶液F5。向200μL溶液F0、F1、F2、F3、F4和F5中加入800μl乙腈。将混合物涡旋数秒,然后以4,000g离心5分钟。移出并收集上清液,然后进样入HPLC。根据HPLC的数据,计算出溶液F0、F1、F2、F3、F4和F5的卡博替尼浓度并在表18中示出。溶液F1的卡博替尼浓度显著低于溶液F0的卡博替尼浓度,表明在开始时滤膜吸附非常显著。后续溶液F2、F3、F4和F5的卡博替尼浓度增加,表明滤膜吸附趋于饱和。
表18
其他实施例
应该理解,虽然已经结合本发明的详细说明书描述了本发明,但是前面的说明书旨在说明而不是限制本发明的范围,本发明的范围由所附的权利要求的范围限定。其他方面、优点和改动均在以下权利要求的范围内。
Claims (15)
1.一种包括含有卡博替尼和人血清白蛋白的非共价结合复合物的组合物,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为1:130至1:500;
当所述组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少1小时内是澄明的水溶液。
2.根据权利要求1所述的组合物,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为1:150至1:300。
3.一种含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物,其中组合物中的卡博替尼和人血清白蛋白的重量比为1:130至1:500;
当所述组合物溶解在水溶液中时,组合物在至少1小时内是澄明的水溶液。
4.根据权利要求3所述的组合物,其中组合物是固体制剂。
5.根据权利要求3所述的组合物,其中组合物是水性制剂。
6.根据权利要求5所述的组合物,其中水性制剂在至少2小时内是澄明的水溶液。
7.根据权利要求5所述的组合物,其中水性制剂的pH值为5至8。
8.根据权利要求5所述的组合物,其中用0.22微米过滤器过滤水性制剂后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前水溶液中卡博替尼总量的至少96%。
9.根据权利要求5所述的组合物,其中用0.22微米过滤器过滤水性制剂后,过滤水溶液中卡博替尼的量为过滤前水溶液中卡博替尼总量的至少97%。
10.根据权利要求3所述的组合物,由包括以下步骤的方法制备:
(i)获得极性水易混溶有机溶剂中的卡博替尼有机溶液;
(ii)获得人血清白蛋白的第一水溶液;和
(iii)将卡博替尼有机溶液和人血清白蛋白的第一水溶液混合,以获得包括含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物的第二水溶液。
11.根据权利要求10所述的组合物,其中所述组合物包括含有卡博替尼和人血清白蛋白的非共价结合复合物。
12.根据权利要求10所述的组合物,其中极性水易混溶有机溶剂是乙醇。
13.根据权利要求10所述的组合物,其中第一水溶液中水性溶剂的量为每1 mg人血清白蛋白0.008 mL至0.05 mL。
14.根据权利要求10所述的组合物,其中制备所述组合物还包括从第二水溶液中除去有机溶剂和水性溶剂,以获得含有卡博替尼和人血清白蛋白的组合物的步骤,且通过冻干法进行除去。
15.根据权利要求10所述的组合物,当组合物溶解在水性溶剂中时,组合物形成澄明的水溶液,且其中水溶液中组合物的溶解度为至少10 mg/ml。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662393506P | 2016-09-12 | 2016-09-12 | |
US62/393,506 | 2016-09-12 | ||
PCT/US2017/050965 WO2018049329A1 (en) | 2016-09-12 | 2017-09-11 | Formulations of cabozantinib |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109922790A CN109922790A (zh) | 2019-06-21 |
CN109922790B true CN109922790B (zh) | 2022-06-14 |
Family
ID=61562801
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201780055941.7A Active CN109922790B (zh) | 2016-09-12 | 2017-09-11 | 卡博替尼制剂 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10980792B2 (zh) |
CN (1) | CN109922790B (zh) |
WO (1) | WO2018049329A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA039654B1 (ru) * | 2017-05-26 | 2022-02-22 | Экселиксис, Инк. | Кристаллические твердые формы солей n-{4-[(6,7-диметоксихинолин-4-ил)окси]фенил}-n'-(4-фторфенил)циклопропан-1,1-дикарбоксамида, способы получения и методы использования |
CN113588614B (zh) * | 2021-07-28 | 2023-07-14 | 辽宁大学 | 一种营养补充剂对卡博替尼安全用药影响的检测方法 |
WO2023165948A1 (en) * | 2022-03-01 | 2023-09-07 | Synthon B.V. | Cabozantinib salt with l-(+)-tartaric acid and solid forms thereof |
CN115844826B (zh) * | 2022-12-07 | 2024-01-26 | 江苏神曲医药有限公司 | 一种苹果酸卡博替尼脂质体注射剂及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI2392564T1 (sl) * | 2003-09-26 | 2014-02-28 | Exelixis, Inc. | c-Met modulatorji in postopki uporabe |
CA2995880C (en) | 2009-01-16 | 2021-01-05 | Exelixis, Inc. | Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
AU2012223639B2 (en) | 2011-02-28 | 2015-03-19 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Substituted quinoline compounds and methods of use |
WO2013124867A1 (en) * | 2012-02-21 | 2013-08-29 | Amrita Vishwa Vidyapeetham University | Polymer - polymer or polymer - protein core - shell nano medicine loaded with multiple drug molecules |
WO2014165786A1 (en) * | 2013-04-04 | 2014-10-09 | Exelixis, Inc. | Cabozantinib dosage form and use in the treatment of cancer |
US9815789B2 (en) | 2014-05-23 | 2017-11-14 | Mylan Laboratories, Ltd. | Polymorphs of cabozantinib (S)-malate and cabozantinib free base |
US9446148B2 (en) | 2014-10-06 | 2016-09-20 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Carrier-antibody compositions and methods of making and using the same |
-
2017
- 2017-09-11 US US16/332,159 patent/US10980792B2/en active Active
- 2017-09-11 WO PCT/US2017/050965 patent/WO2018049329A1/en active Application Filing
- 2017-09-11 CN CN201780055941.7A patent/CN109922790B/zh active Active
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Characterization of the binding of an anticancer drug, lapatinib to human serum albumin;M.Z. Kabir et al.;《Journal of Photochemistry and Photobiology, B. Biology》;20160413;第160卷;第238页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10980792B2 (en) | 2021-04-20 |
CN109922790A (zh) | 2019-06-21 |
WO2018049329A1 (en) | 2018-03-15 |
US20190358217A1 (en) | 2019-11-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US10780172B2 (en) | Docetaxel and human serum albumin complexes | |
CN109922790B (zh) | 卡博替尼制剂 | |
CN109922809B (zh) | 阿比特龙衍生物及其制剂 | |
US20220370399A1 (en) | Neutral ph compositions of docetaxel and human serum albumin | |
US11510895B2 (en) | Compositions and formulations including cabazitaxel and human serum albumin | |
US20240189272A1 (en) | Formulations and compositions of docetaxel | |
CN117205305B (zh) | 卡巴他赛的制剂和组合物 | |
CN109715213B (zh) | 依鲁替尼制剂 | |
CN109311802B (zh) | 苯丁酸氮芥制剂 | |
US20210023041A1 (en) | Formulations and compositions of docetaxel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20220920 Address after: Area A, 3rd Floor, Plant 2, No. 6366, Zhuhai Avenue, Jinwan District, Zhuhai City, Guangdong Province, 519000 Patentee after: ZHUHAI BEIHAI BIOTECH CO.,LTD. Address before: 519090 zone a, floor 3, plant 2, No. 6366, Zhuhai Avenue, Jinwan District, Zhuhai City, Guangdong Province Patentee before: ZHUHAI BEIHAI BIOTECH CO.,LTD. Patentee before: Sun Qun |
|
TR01 | Transfer of patent right |