CN103509024B

CN103509024B - 嘧啶并苯并氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用

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Publication number: CN103509024B
Application number: CN201210218159.1A
Authority: CN
Inventors: 李建其; 王文雅; 周斌; 解鹏; 杜振新; 卢秀莲; 翁志洁; ***; 黄道伟
Original assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Current assignee: Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry
Priority date: 2012-06-28
Filing date: 2012-06-28
Publication date: 2015-10-28
Anticipated expiration: 2032-06-28
Also published as: WO2014000686A1; CN103509024A

Abstract

本发明公开了一种嘧啶并苯并氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用。本发明优点在于，所述化合物及其药用制剂对于治疗基因表达异常而引起的疾病，如：肿瘤、内分泌紊乱、免疫***疾病、遗传病和神经***疾病有很好的疗效，作为抗肿瘤药物应用时，具有更强的抗肿瘤活性和更小的毒副作用，更易于作为抗肿瘤药物使用。所述含嘧啶并苯并氮杂卓类化合物，为具有如式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：

Description

嘧啶并苯并氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用

技术领域

本发明涉及嘧啶并苯并氮杂卓类化合物、其制备方法及该类化合物通过阻断HGF/c-Met信号通路在防治肿瘤等相关疾病中的应用。

背景技术

原发性肿瘤局部侵袭并转移至其它组织中，是影响肿瘤患者生存的最主要因素之一，绝大多数癌症患者死亡是由于肿瘤转移引起的，而该进程极大地依赖于肿瘤细胞的运动性及细胞增殖。

肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF），也称离散因子（Scatter Factor，SF)，是一种多功能的细胞因子，具有促进肝细胞、上皮细胞、内皮细胞、造血细胞等多种类型细胞的生长、迁移和形态发生的作用。c-Met跨膜蛋白是一种由c-met原癌基因编码的蛋白产物，为HGF的高亲和性受体。当HGF与其受体c-Met结合后，导致c-Met酪氨酸激酶发生自身磷酸化，从而激活c-Met酪氨酸激酶活性，进一步活化细胞内多种不同的下游信号分子，诱导细胞发生一系列生物学效应，如细胞分散、运动、增殖、侵袭、迁移、以及最终转移及血管生成等（Bottaro等，Science，1991，251，802-804）。

大量研究已表明，HGF/c-Met信号传递在恶性肿瘤的发生、发展及继发的转移中发挥着重要的作用，同时与患者的不良预后密切相关（Sattler等，Curr Oncol Rep，2007，9，102-108；Mazzone等，FASEB J，2006，20，1611-1621；Trusolino等，Nature Rev，Cancer 2002，2，289-300）。c-Met的持续激活将破坏肿瘤细胞间的粘附，促进细胞运动及肿瘤新生血管的生成，使肿瘤细胞易于进入血液循环并获得侵袭转移的能力。在多种癌症中，c-Met和HGF相对于周围组织呈过度表达，如甲状腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、***癌、肾癌、肝癌、卵巢癌、和脑胶质瘤等（Birchmeier等，NatRev Mol Cell Biol，2003，4，915-925；Otsuka等，Cancer Res，1998，58，5157-5167；Parr等，Clin Cancer Res，2004，10，202211）。另有研究显示，MET基因扩增与20%的表皮生长因子抑制剂（EGFR-TKIs）获得性耐药密切相关（Engelman等，Science，2007，316，1039-1043）。因而，靶向作用于c-Met的小分子激酶抑制剂对于上述癌症的治疗具有重要的研究意义。

目前，已有多个c-Met小分子抑制剂处于临床前及临床研究阶段。其中，辉瑞公司开发的Crizotinib（XALKORI）已于2011年8月经FDA批准上市，用于治疗表达异常的间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，显示了良好的治疗效果。此标志着c-Met作为新型抗肿瘤靶标已得到确证，同时预示着c-Met抑制剂具有广阔的开发及治疗前景。

临床在研的c-Met抑制剂以其与c-Met激酶结构域的结合模式不同，可分为两大类：

（1）U型小分子抑制剂：如Crizotinib和MK-2461；

（2）直线型小分子抑制剂：如Cabozantinib（XL184）和Foretinib（XL880）。

其中，第一类U型小分子抑制剂作用于c-Met激酶口袋起始端的ATP-结合位点，环绕氨基酸残基Met1211，主要为c-Met的高选择性抑制剂；第二类直线型小分子抑制剂是近几年开发的新型c-Met抑制剂，通过伸展的构象作用于从ATP-结合位点、激酶连接链直至C端螺旋区域附近的深的Ile1145疏水口袋，主要为多靶点抑制剂。鉴于肿瘤复杂的发病机制，单一抑制某一信号转导通路易使肿瘤通过逃避机制产生耐药。已有研究表明，c-Met活性位点附近的某些突变会导致第一类小分子抑制剂产生耐药性（Berthou等，Oncogene 2004,23,5387-5393；Buchanan等，Mol.Cancer Ther.2009,8,3181-3190）。而第二类直线型小分子抑制剂不仅作用于c-Met活性位点的起始端，有助于防止耐药性生成，且多靶点同时抑制会带来更好的抑瘤效果，故此类抗肿瘤药物将会达到更好的治疗效果。其中，具有代表性的两个药物为Elixis公司分别与百时美施贵宝和葛兰素史克联合开发的Cabozantinib（临床III期）和Foretinib（临床II期）。因此，设计、合成新型c-Met抑制剂，尤其是多靶点抑制剂有助于发现抗肿瘤活性强、毒副作用低且能抑制肿瘤细胞生长转移的新型抗恶性肿瘤药物，同时也为c-Met抑制剂的结构多样性研究及与靶酶的结合模式研究提供科学的指导意义。

直线型小分子c-Met抑制剂由芳香环、芳环连接区和二羰基侧链三部分构成，分别作用于c-Met酶的ATP-结合位点、连接区和C端螺旋区域附近的深的Ile1145疏水口袋。其中，二羰基侧链中的两个羰基氧原子，能与疏水口袋中的氨基酸残基形成两个氢键，是这类化合物具有c-Met抑制活性的基本药效基团。而作用于ATP-结合位点的芳香环具有调节分子理化性质、调节抑制剂分子与c-Met靶酶的亲和力和特异性，并最终改善其抑酶活性的作用。

为了发现与进入临床阶段的药物活性相当或更优的化合物，扩充此类化合物的结构类型，研究人员对该类化合物进行了大量的研究，其中保持三元碳环二酰胺侧链这一药效片段和连接片段不变，将芳香环母核进行结构优化，以发现活性更强、选择性和安全性更高的衍生物为此类抑制剂的主要研究方向。同时，在提高或保留抗肿瘤药效活性的基础上，减少对人体正常组织或细胞的影响，也是开发此类抗肿瘤药物中非常重要的课题。

寻求较现有进入临床阶段药物更具有开发价值的新型抗肿瘤活性分子，是本领域的一个重要的研究课题，亦是人们所十分期望的。

发明内容

本发明的目的是公开一种嘧啶并苯并氮杂卓类化合物及其作为抗肿瘤药物的应用，以发现具有新结构类型的c-Met抑制剂类多靶点抗肿瘤化合物，满足临床应用的需要。

本发明所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物，为具有如式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自H或甲基；

R₂和R₃各自独立地选自氢、OR₆、C_1-5烷基、氨基、NHR₆、卤素、氰基、硝基、取代氨基、苯基、杂环基、取代苯基和取代杂环基，其中：

所述的C_1-5烷基优选甲基、乙基或异丙基；取代氨基优选C_1-5烷基氨基、***啉-N-丙基氨基、哌啶-4-甲基氨基或哌嗪-1-丙基；杂环基优选***啉-1-基、哌啶-4-基或哌嗪-1-基；取代苯基和取代杂环基为苯基或杂环基含有1~4个取代基，取代基优选羟基、甲氧基、甲基或氨基；

R₆选自氢、C_1-5直链或支链烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环烷基、取代的C_1-5烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、取代的杂环基或取代的杂环烷基，其中：所述的C_1-5支链或支链烷基优选甲基、乙基、异丙基；芳基优选苯基；杂环基优选咪唑基、噻唑基或吡啶基；杂环烷基优选***啉-N-丙基、哌啶-4-甲基、哌嗪-1-丙基、N-甲基哌嗪-1-丙基、吡咯烷-N-丙基；

Y选自NH，NCH₃，O及S；

R₄分两种情况：

当七元环为C=N时，无R₄；

当七元环为C-N时，R₄选自H、C_1-4烷基或C_1-4酰基，其中：所述的C_1-4烷基优选甲基，C_1-4酰基优选乙酰基；

R₅为卤素，优选F。

为方便理解本发明，从式（I）结构的化合物中优选了下述具体的化合物，但本发明的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物不限于下述化合物：

I-1 N-[4-(苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基氧基)苯基]-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-2 N-[4-(5,6-二氢苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基氧基)苯基]-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-3 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(5-甲基-5,6-二氢苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-4 N-{4-[(11H-5-甲基-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-5 N-{4-[(6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-6 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(11-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-7 N-{4-[(5,11-二甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-8 N-[4-(苯并嘧啶[4,5-b][1,4]硫氮杂卓-4-基氧基)苯基]-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-9 N-{4-[(5,6-二氢苯并嘧啶[4,5-b][1,4]硫氮杂卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-10 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(5-甲基-5,6-二氢苯并嘧啶[4,5-b][1,4]硫氮杂卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-11 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(2-甲基苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-12 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(2-甲基-5,6-二氢苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-13 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(2-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-14 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-甲氧基-2-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-15 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-甲氧基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-16 N-{4-[(8,9-二甲氧基-5,6-二氢-苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-17 N-{4-[(8,9-二甲氧基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-18 N-(4-氟苯基)-N-{4-[8-甲氧基-9-(3-***啉丙氧基)-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-4-基氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-19 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-20 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-氟-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-21 N-{4-[(9-氰基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)-环丙烷-1,1-二酰胺、

I-22 N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-硝基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-23 N-{4-[(8-氨基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)-环丙烷-1,1-二酰胺、

I-24 N-{4-[(8,9-二甲氧基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)-环丙烷-1,1-二酰胺、

I-25 N-{4-[(8,9-二甲基-5-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-26 N-{4-[(8,9-二甲基-11H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

所述的式（I）化合物或I-1至I-26任一化合物的盐，为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐。

上述化合物的结构式见表1。

表1优选化合物编号及相应的结构式

本发明的化合物中，侧链4可采用方案1的方法进行合成：

将环丙烷-1,1-二羧酸溶于无水四氢呋喃中，氮气保护下，向其中滴入三乙胺，于0℃搅拌反应0.5小时。接着，加入氯化亚砜，同样条件下搅拌反应0.5小时，得到环丙烷-1-羧酸-1-酰氯活性形式，最后加入4-氟苯胺的四氢呋喃溶液，0℃下搅拌反应0.5小时，得到中间体3。中间体3在EDC.HCl催化下，于室温下在DMF溶液中与4-氨基苯酚或4-氨基-2-氟苯酚反应，即得到N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（中间体4-1）或N-(4-氟苯基)-N-(3-氟-4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（中间体4-2）。

本发明的化合物可采用方案2的方法进行目标化合物Ⅱ和Ⅲ的合成：

方案2

在中间体6的合成中，当Y为O时，参考文献Bioorg.Med.Chem.Lett,2006,16,5102-5106，中间体5与取代的苯酚以K₂CO₃为碱，于60℃在DMF溶液中搅拌反应8h，得到中间体6；当Y为NH时，参考文献J.Org.Chem,1959,24,1314-1317和SyntheticCommunications,2006,36,347-354，中间体5与取代的苯胺在浓盐酸催化下，以乙醇和水（V/V，1/6）为溶剂，回流搅拌反应过夜，得到中间体6。

关键成环反应，即中间体7的合成，将中间体6与多聚甲醛在三氟乙酸和无水MgSO₄存在下，于二氯甲烷溶液中40℃搅拌反应过夜，经Mannich关环得到中间体7。最后，中间体7和中间体4对接生成目标化合物。参考文献Tetrahedron Letters,2006,47,5045-5048，中间体7与中间体4在Cu催化下，发生Ullmann反应，制得七元环为C-N单键取代的目标化合物Ⅱ。

目标化合物5-位为甲基取代的化合物Ⅲ可通过上述化合物Ⅱ，与碘甲烷在碳酸钾存在下，于DMF中，室温搅拌反应4h制得。

本发明的化合物也可采用方案3的方法进行目标化合物Ⅳ和Ⅴ的合成：

以中间体5为起始原料，在碳酸钾存在下，与中间体4于DMF溶液中，80℃搅拌反应24h，得到中间体8。关键成环反应生成目标化合物，参考文献该中间体与取代的水杨醛或取代的邻巯基苯甲醛在浓盐酸和无水硫酸镁存在下，于95℃，DMF溶液中搅拌反应过夜，得到七元环为C-N双键的目标化合物Ⅳ。七元环为C-N单键的目标化合物Ⅴ可通过上述化合物Ⅳ，在四氢呋喃溶液中，经硼氢化钠还原得到。

本发明的化合物也可采用方案4的方法进行目标化合物Ⅳ的合成：

方案4

将中间体6与甲酸和乙酸酐的混合溶液反应，得到甲酰化产物9。该中间体在三氯氧磷和多聚磷酸中回流，即得到中间体10。最后，参照方案2中目标化合物Ⅱ的合成方法，将中间体10与中间体4在Cu催化下，发生Ullmann反应，制得目标化合物Ⅳ。

上述制备方法还可以进一步包括式I结构的化合物与无机酸、有机酸反应，冷却析出式I结构的化合物的盐。

上述反应通法中的R₁、R₂、R₃、R₅、Y同上所述；

化合物2、5和EDC.HCl等可以通过商业渠道购买。

体外抑酶试验表明，本发明所述化合物，大部分对c-Met具有较强的抑制作用（实施例35），化合物I-15、I-17、I-18、I-19、I-24、I-25和I-26，对c-Met的抑制活性均与阳性对照药Cabozantinib（XL184，III期临床药）相当或更优。其中，化合物I-15、I-18、I-24和I-26对c-Met抑酶活性均显著优于阳性对照药XL184的抑制活性，尤其是化合物I-26，其活性为阳性对照药XL184的4倍。

体外抑酶实验表明，本发明所述化合物，对VEGFR2和EGFR也显示了良好抑制活性（实施例36），如化合物I-17﹑I-24和I-26，对VEGFR2和EGFR的抑制活性与阳性对照药XL184相当或更优，均具有多靶点抑制效果。

体外抗肿瘤细胞增殖活性试验表明，本发明所述化合物，与阳性对照药XL184相比，对多种肿瘤细胞均具有较强的诱导分化和抗增殖活性（实施例37）。部分化合物抗肿瘤细胞增殖活性优于阳性对照药XL184。其中，化合物I-17、I-18、I-24、I-25和I-26，对人甲状腺癌细胞株SW579、人肾透明细胞癌皮肤转移细胞株Caki-1、人乳腺癌细胞株MDA-MB-435S、人肺癌细胞株A549和人胰腺癌细胞株PANC-1均具有较高的抑制活性，与阳性对照药XL184相当或更优。尤其是化合物I-17，对人肾癌细胞株Caki-1、人乳腺癌细胞株MDA-MB-435S和人胰腺癌细胞株PANC-1的IC₅₀分别为2.43μM、2.08μM和2.69μM，化合物I-26分别达到了2.24μM、1.97μM和2.31μM，其抗上述肿瘤细胞增殖活性与阳性对照药XL184相比，提高了2~3倍，具有广谱高效的特点。

药理试验表明，本发明所述化合物，相对于对照药物XL184，对正常细胞的抑制活性很弱，说明具有更低的毒副作用（实施例38），提示本发明的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物对肿瘤细胞和正常细胞的抑制增殖方面具有更好的选择性，预示其作为抗肿瘤药物使用时将具有更低的毒副作用。

药理实验表明，本发明所述化合物具有以下有益效果：

1）本发明所述化合物具有良好的对c-Met酶的抑制活性，并且对人体多种肿瘤细胞均有很好的抑制效果，具有广谱高效的特点。

2）本发明所述化合物具有多靶点抑制活性，对c-Met、VEGFR-2和EGFR均具有良好的抑制活性，对于克服肿瘤细胞耐药性具有重要意义。

3）与临床期的阳性对照药物相比，本发明所述化合物在有效抑制肿瘤细胞的同时，对正常细胞的抑制作用很弱，表现出较好的选择抑制活性，具有很好的抗肿瘤临床应用前景。

综上所述，本发明所述的化合物作为抗肿瘤药物应用时，应具有更强的抗肿瘤活性和更小的毒副作用，更易于作为抗肿瘤药物使用。

本发明所述化合物可以以组合物的形式通过口服、注射等途径施用于需要肿瘤治疗的哺乳动物（包括人）；其中尤以口服方式最佳。用药剂量为每日0.0001mg/kg～200mg/kg体重。最佳剂量视个体而定，通常开始时剂量较小，然后逐渐增加用量。

所述组合物包括治疗有效量的式（I）所示的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体；

所述的载体是指药学领域常规的载体，例如：稀释剂、赋形剂如水等；粘合剂如纤维素衍生物、明胶、聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂如淀粉等；崩裂剂如碳酸钙、碳酸氢钠；另外，还可以在组合物中加入其他辅助剂如香味剂和甜味剂。

本发明的组合物可以制备成常规的固体制剂，如片剂、胶囊等，用于口服；也可以将其制备成注射剂等剂型用于注射。

本发明的组合物的各种剂型可以采用药学领域常规的方法进行制备，其中活性成分式I结构的化合物的含量为组合物重量的0.1%～99.5%（重量比）。

本发明将嘧啶并苯并氮杂卓结构母核与c-Met药效侧链进行有效的结构融合，合成了一系列嘧啶并苯并氮杂卓结构化合物。本发明的特点是在保留直线型小分子c-Met抑制剂的二羰基药效侧链基础上，对其与c-Met酶的ATP-结合位点结构域进行多样化改造，以增加化合物与c-Met靶酶的特异性和亲和力，扩充此类抑制剂分子的结构类型，同时调节抑制剂分子的理化性质，以发现新的先导结构。

本发明化合物在进行一系列体外抑酶及抗肿瘤细胞增殖试验研究后发现，此类化合物确实具有较强的体外抑酶活性和抗肿瘤细胞活性。此外，对这一结合位点进行结构变换后，使本新结构化合物在具有较强酶抑制活性的同时，对肿瘤细胞和正常细胞也显示出特异性和选择性，具有显著的科学进步和深入的研究开发价值。

本发明优点在于，所述化合物对肿瘤细胞信号转导通路具有多靶点抑制活性，对靶酶c-Met、VEGFR-2及EGFR均具有较好的抑制效果，对多种肿瘤细胞均显示了良好的抑制活性及具有抗肿瘤细胞耐药性的前景，适于作为广谱、高效和低毒抗肿瘤药物的使用。

本发明优点在于，所述化合物及其药用制剂对于治疗基因表达异常而引起的疾病，如：肿瘤、内分泌紊乱、免疫***疾病、遗传病和神经***疾病有很好的疗效。

综上所述，本发明所述的化合物作为抗肿瘤药物应用时，具有更强的抗肿瘤活性和更小的毒副作用，更易于作为抗肿瘤药物使用，相当于现有技术，本发明具有新颖性、创造性和实质的科学进步。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1

1-[(4-氟苯基)酰胺基]环丙烷羧酸（中间体3）的合成

取1.3-环丙烷二羧酸（13.01g,0.10mol）溶于THF 120mL中，氮气保护下，于0℃向其中缓慢滴加三乙胺（10.12g,0.10mol），搅拌15min。向上述体系中缓慢滴加SOCl2（9.95g,0.10mol），维持此温度，继续搅拌30min。最后，向反应液中滴加溶有4-氟苯胺（12.22g,0.11mol）的THF溶液60mL，冰浴条件下反应至完全。反应结束后，用10%氢氧化钠溶液调节反应液至pH 9.0，搅拌10min后，用1N HCl调体系pH 5.0，析出固体，搅拌15min后过滤。水洗滤饼至中性，真空干燥，得到白色固体14.71g，收率65.9%。产品无需纯化，可直接进行下一步反应。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 224.5

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:13.05(br,1H,COOH),10.58(s,1H,CONH),7.12~7.67(m,4H,Ar-H),1.47(s,4H,CH₂CH₂).

实施例2

N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（中间体4-1）的合成

取4-氨基苯酚（0.59g,5.38mmol）和中间体3（1g,4.48mmol）溶于DMF 15mL中，向其中加入EDC.HCl（1.03g,5.38mmol），室温下搅拌反应3h。反应结束后，向反应液中加水，析出白色固体，加入1NHCl调节pH至4.0~5.0，搅拌15min后，过滤，水洗涤滤饼至中性，真空干燥，得到白色固体1.23g，收率87.9%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 315.4

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.17(s,1H,CONH),9.73(s,1H,CONH),9.23(s,1H,OH),6.68~7.83(m,8H,Ar-H),1.48(s,4H,CH₂CH₂).

实施例3

N-{4-[(5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（中间体8-1）的合成

取5-氨基-4,6-二氯嘧啶（0.98g,6mmol）和N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（中间体4-1）（1.57g,5mmol）溶于DMF 35mL中，向其中加入K₂CO₃（2.07g,15mmol）。该反应液在氮气保护下，于80℃搅拌反应24h。反应结束后，加入乙酸乙酯100mL稀释，分别用水100mL和饱和食盐水100mL洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残余物用石油醚和乙酸乙酯（V/V，10:1）打浆洗涤，得到中间体8-1为白色固体2.17g，收率：98.2%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 442.9

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.20(s,1H,NH),10.14(s,1H,NH),8.06(s,1H,pyrimidine-H),7.13~8.01(m,8H,Ar-H),5.81(br,2H,NH₂),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例4

N-[4-(苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基氧基)苯基]-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-1）的合成

取中间体8-1（0.50g,1.1mmol）、水杨醛（0.14g,1.1mmol）和无水硫酸镁（0.41g,3.4mmol）溶于DMF 7mL中，向其中加入浓盐酸2滴，加热至95℃，搅拌反应过夜。反应结束后，将反应液倾入至冰水50mL中，析出黄色固体。抽滤，所得固体经柱层析纯化，展开剂为石油醚：乙酸乙酯（V/V，2:1），得到淡黄色固体0.11g，收率19.1%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 510.1

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.17(s,1H,NH),10.03(s,1H,NH),8.79(s,1H,C(H)=N),8.36(s,1H,pyrimidine-H),7.10~7.91(m,12H,Ar-H),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例5

N-[4-(5,6-二氢苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基氧基)苯基]-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-2）的合成

取目标化合物I-1（0.10g,0.2mmol）溶于干燥的THF 10mL中，向其中加入NaBH₄（22mg,0.59mmol），于室温下搅拌反应4h。反应结束后，蒸干溶剂，加入乙酸乙酯20mL溶解，分别用水10mL和饱和食盐水10mL洗，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，柱层析纯化，展开剂为石油醚：乙酸乙酯（V/V，3:2），得到白色固体0.08g，收率80.0%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 512.2

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.09(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),7.75(s,1H,pyrimidine-H),7.06~7.69(m,12H,Ar-H),5.85(br,1H,CH₂NH),4.38(s,2H,CH ₂NH),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例6

N-(4-氟苯基)-N-{4-[(5-甲基-5,6-二氢苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-3）的合成

取目标化合物I-2（0.10g,0.2mmol）和碘甲烷（0.06g,0.4mmol）溶于DMF 5mL中，向其中加入K₂CO₃（0.06g,0.4mmol），于室温下搅拌反应4h。反应结束后，过滤，蒸干溶剂，向残余物中加入水，析出固体。抽滤，所得固体经柱层析纯化，展开剂为石油醚：乙酸乙酯（V/V，3:2），得到白色固体0.05g，收率50.0%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 526.2

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.09(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),7.78(s,1H,pyrimidine-H),7.06~7.71(m,12H,Ar-H),4.38(s,2H,CH ₂NH),2.10(s,3H,NCH₃),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例7

6-氯-N⁴-苯基嘧啶-4,5-二胺（中间体6-4）的合成

取5-氨基-4,6-二氯嘧啶（1.64g,10mmol）和苯胺（1.21g,13mmol）溶于乙醇：水（V/V，1:6）30mL中，向其中加入浓盐酸0.5mL，升温至100℃，回流反应8h。反应结束后，冷却至室温，析出白色固体，抽滤，滤饼用水洗后，加入饱和NaHCO₃：EtOAc（V/V，1:1）的混合溶液140mL。搅拌30min后，分层，有机层用饱和氯化钠溶液洗后，干燥，过滤，浓缩，得灰白色固体2.11g，收率95.9%。产品无需纯化，可直接进行下一步反应。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 221.8

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:8.42(s,1H,NH),8.01(s,1H,pyrimidine-H),6.90~7.83(m,5H,Ar-H),5.25(s,2H,NH₂).

实施例8

N-[4-氯-6-(苯胺基)嘧啶-5-基]甲酰胺（中间体9-4）的合成

取甲酸乙酯（0.28g,6mmol）于0℃下加入至乙酸酐（0.92g,9mmol）中，搅拌反应0.5h后，加入溶有中间体6-4（1.10g,5mmol）的二氯甲烷溶液15mL，室温搅拌反应2h。反应结束后，蒸干溶剂，残余物柱层析纯化，展开剂为石油醚：乙酸乙酯（V/V，2:1），得到白色固体0.51g，收率41.4%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 249.7

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:9.16(s,1H,CHO),8.56(s,1H,NHCHO),8.48(s,1H,NH),8.24(s,1H,pyrimidine-H),6.91~7.85(m,5H,Ar-H).

实施例9

4-氯-11H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓（中间体10-4）的合成

取中间体9-4（0.25g,1mmol）和PPA（0.51g,1.5mmol）溶于POCl₃6mL中，回流反应过夜。反应结束后，蒸干溶剂，残余物加水20mL稀释，乙酸乙酯提取（15mL×3），水层用1N NaOH溶液调PH至9~10，乙酸乙酯提取（10mL×2），合并有机层，分别用饱和NaHCO₃溶液和饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。残余物柱层析纯化，展开剂为为石油醚：乙酸乙酯（V/V，5:1），得到黄色固体0.10g，收率43.5%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 231.6

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:9.15(s,1H,Ar-NH),8.81(s,1H,C(H)=N),7.95(s,1H,pyrimidine-H),7.28~7.79(m,4H,Ar-H).

实施例10

N-{4-[(11H-5-甲基-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-4）的合成

取中间体10-4（0.23g,1mmol）和中间体4-1（0.47g,1.5mmol）溶于DMF 3mL中，向其中加入Cu粉（6.1mg,0.1mmol）和Cs₂CO₃（0.98g,3mmol），置于微波反应器中，功率设定60W，于100℃搅拌反应10min。反应结束后，过滤，蒸干溶剂，搅拌下缓慢滴加水10mL，析出固体，柱层析纯化，展开剂为为石油醚：乙酸乙酯（V/V，1:1），得到白色固体0.13g，收率25.6%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 509.5

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.10(s,1H,C(O)NH),10.03(s,1H,C(O)NH),9.15(s,1H,Ar-NH),8.68(s,1H,C(H)=N),7.89(s,1H,pyrimidine-H),7.10~7.91(m,12H,Ar-H),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例11

4-氯-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓（中间体7-5）的合成

取中间体6-4（1.10g,5mmol）、多聚甲醛（0.23g,7.5mmol）和无水硫酸镁（1.20g,10mmol）溶于二氯甲烷20mL中，向其中加入三氟乙酸（0.33mL,4.5mmol），升温至40℃，搅拌反应过夜。反应结束后，冷却至室温，过滤，滤饼用二氯甲烷20mL搅洗，合并二氯甲烷层，分别用水20mL和饱和食盐水20mL洗。有机层干燥，过滤，浓缩，产物用石油醚：乙酸乙酯（V/V，10:1）于40℃搅洗30min。冷却，过滤，得到淡黄色固体0.72g，收率62.1%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 233.7

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:9.58(s,1H,Ar-NH),7.86(s,1H,pyrimidine-H),6.72~7.10(m,4H,Ar-H),5.68(s,1H,CH₂NH),4.20(s,2H,CH₂).

实施例12

N-{4-[(6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-5）的合成

以4-氯-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓（中间体7-5）和中间体4-1为原料，按照实施例10，即可制备目标化合物I-5，收率20.3%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 511.6

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.09(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),9.25(s,1H,Ar-NH),7.80(s,1H,pyrimidine-H),6.71~7.73(m,12H,Ar-H),5.58(s,1H,CH₂NH),4.20(s,2H,CH ₂NH),1.47(s,4H,CH₂CH₂).

实施例13

N-(4-氟苯基)-N-{4-[(11-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-6）的合成

以5-氨基-4,6-二氯嘧啶和N-甲基苯胺为原料，先后按照实施例7和实施例11制备4-氯-11-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓（中间体7-6），接着，按照实施例10，即可制备目标化合物I-6，收率30.5%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 525.5

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.09(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),7.78(s,1H,pyrimidine-H),6.70~7.71(m,12H,Ar-H),5.57(s,1H,CH₂NH),4.20(s,2H,CH ₂NH),2.11(s,3H,NCH₃),1.47(s,4H,CH₂CH₂).

实施例14

N-{4-[(5,11-二甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-7）的合成

以N-(4-氟苯基)-N-{4-[(11-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-6）为原料，按照实施例6，即可制备目标化合物I-7，收率53.6%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 539.6

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.09(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),7.78(s,1H,pyrimidine-H),6.71~7.70(m,12H,Ar-H),4.20(s,2H,CH ₂NH),2.11(s,3H,NCH₃),1.95(s,3H,NCH₃),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例15

N-[4-(苯并嘧啶[4,5-b][1,4]硫氮杂卓-4-基氧基)苯基]-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-8）的合成

以N-{4-[(5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（中间体8-1）和2-巯基苯甲醛为原料，按照实施例4，即可制备目标化合物I-8，收率15.6%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 526.7

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.09(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),8.81(s,1H,C(H)=N),8.35(s,1H,pyrimidine-H),7.10~7.90(m,12H,Ar-H),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例16

4-氯-6-(苯硫基)嘧啶-5-胺（中间体6-9）的合成

取5-氨基-4,6-二氯嘧啶（1.64g,10mmol）和苯硫酚（1.10g,10mmol）溶于DMF25mL中，向其中加入K₂CO₃（4.14g,30mmol），升温至60℃，搅拌反应8h。反应结束后，加乙酸乙酯60mL稀释，先后用水50mL和饱和氯化钠溶液洗，干燥，过滤，浓缩，得黄色固体2.21g，收率92.9%。产品无需纯化，可直接进行下一步反应。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 238.9

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:8.15(s,1H,pyrimidine-H),6.89~7.80(m,5H,Ar-H),5.26(s,2H,NH₂).

实施例17

N-{4-[(5,6-二氢苯并嘧啶[4,5-b][1,4]硫氮杂卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-9）的合成

以4-氯-6-(苯硫基)嘧啶-5-胺（中间体6-9）、多聚甲醛和中间体4-1为原料，先后按照实施例11和实施例10，制备目标化合物I-9，收率35.7%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 528.6

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.09(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),7.78(s,1H,pyrimidine-H),6.92~7.71(m,12H,Ar-H),5.61(br,1H,CH₂NH),4.25(s,2H,CH ₂NH),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例18

N-(4-氟苯基)-N-{4-[(5-甲基-5,6-二氢苯并嘧啶[4,5-b][1,4]硫氮杂卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-10）的合成

以N-{4-[(5,6-二氢苯并嘧啶[4,5-b][1,4]硫氮杂卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-9）为原料，按照实施例6，即可制备目标化合物I-10，收率62.4%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 542.6

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.09(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),7.78(s,1H,pyrimidine-H),7.90~7.70(m,12H,Ar-H),4.20(s,2H,CH ₂NH),2.12(s,3H,NCH₃),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例19

N-(4-氟苯基)-N-{4-[(2-甲基苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-11）的合成

以5-氨基-4,6-二氯-2-甲基嘧啶和N-(4-氟苯基)-N-(4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（中间体4-1）为起始原料，先后按照实施例3和实施例4，即可制备目标化合物I-11，收率38.2%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 524.6

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.11(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),8.72(s,1H,C(H)=N),7.13~7.86(m,12H,Ar-H),2.41(s,3H,CH₃),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例20

N-(4-氟苯基)-N-{4-[(2-甲基-5,6-二氢苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-12）的合成

以N-(4-氟苯基)-N-{4-[(2-甲基苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-11）为起始原料，按照实施例5，即可制备目标化合物I-12，收率75%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 526.7

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.09(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),7.09~7.71(m,12H,Ar-H),5.88(b r,1H,CH₂NH),4.43(s,2H,CH ₂NH),2.20(s,3H,CH₃),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例21

N-(4-氟苯基)-N-{4-[(2-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-13）的合成

以5-氨基-4,6-二氯-2-甲基嘧啶和苯胺为起始原料，先后按照实施例7和实施例11，制得4-氯-2-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓（中间体7-13）后，再按照实施例10，与中间体4-1反应，即可制备目标化合物I-13，收率31.5%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 525.8

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.09(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),9.22(s,1H,Ar-NH),6.67~7.69(m,12H,Ar-H),5.31(br,1H,CH₂NH),4.17(s,2H,Ar-CH₂),3.71(s,3H,OCH₃),2.22(s,3H,pyrimidine-CH₃),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例22

N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-甲氧基-2-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-14）的合成

以5-氨基-4,6-二氯-2-甲基嘧啶和4-甲氧基苯胺为起始原料，先后按照实施例7和实施例11，制得4-氯-8-甲氧基-2-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓（中间体7-14）后，再按照实施例10，与中间体4-1反应，即可制备目标化合物I-14，收率25.1%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 555.7

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.11(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),9.22(s,1H,Ar-NH),6.69~7.71(m,11H,Ar-H),5.36(br,1H,CH₂NH),4.19(s,2H,Ar-CH₂),3.71(s,3H,OCH₃),2.22(s,3H,pyrimidine-CH₃),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例23

N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-甲氧基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-15）的合成

以5-氨基-4,6-二氯嘧啶和4-甲氧基苯胺为起始原料，先后按照实施例7和实施例11，制得4-氯-8-甲氧基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓（中间体7-15）后，再按照实施例10，与中间体4-1反应，即可制备目标化合物I-15，收率35.9%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 541.5

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.09(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),9.22(s,1H,Ar-NH),6.71~7.87(m,12H,Ar-H),5.52(s,1H,CH₂NH),4.20(s,2H,CH ₂NH),3.71(s,3H,OCH₃),1.47(s,4H,CH₂CH₂).

实施例24

N-{4-[(8,9-二甲氧基-5,6-二氢-苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-16）的合成

以N-{4-[(5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（中间体8-1）和2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲醛为原料，先后按照实施例4和实施例5，即可制备目标化合物I-16，收率35.9%。

将上述I-16（0.25g）溶于热的乙醇（5mL）中，向其中加入甲磺酸乙醇溶液，加热回流30min后，浓缩蒸干溶剂，再经丙酮重结晶，冷却析出固体，即为I-16的甲磺酸盐化合物。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 572.2

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.10(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),7.70(s,1H,pyrimidine-H),6.87~7.65(m,10H,Ar-H),6.10(s,1H,CH₂NH),4.42(s,2H,CH ₂NH),3.78(s,6H,2×CH₃),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例25

N-{4-[(8,9-二甲氧基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-17）的合成

以5-氨基-4,6-二氯嘧啶和3,4-二甲氧基苯胺为起始原料，先后按照实施例7和实施例11，制得4-氯-8,9-二甲氧基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓（中间体7-17）后，再按照实施例10，与中间体4-1反应，即可制备目标化合物I-17，收率17.9%。

将上述I-17（0.25g）于4mol/L盐酸/乙醇（5mL）中加热溶解，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-17的盐酸盐化合物。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 571.7

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.08(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),9.11(s,1H,NH),7.69(s,1H,pyrimidine-H),6.54~7.66(m,10H,Ar-H),5.50(s,1H,CH₂NH),4.17(s,2H,CH ₂NH),3.97(s,6H,2×CH₃),1.47(s,4H,CH₂CH₂).

实施例26

N-(4-氟苯基)-N-{4-[8-甲氧基-9-(3-***啉丙氧基)-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-4-基氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-18）的合成

以N-{4-[(5-氨基-6-氯嘧啶-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（中间体8-1）和2-羟基-5-甲氧基-4-(3-***啉丙氧基)苯甲醛为原料，先后按照实施例4和实施例5，即可制备目标化合物I-18，收率68.4%。

将上述I-18（0.25g）溶于热的乙醇（5mL）中，缓慢滴加浓硫酸（98%）0.1mL，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-18的硫酸盐化合物。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 684.8

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.09(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),7.65(s,1H,pyrimidine-H),6.71~7.68(m,8H,Ar-H),6.65(s,1H,Ar-H),6.27(s,1H,Ar-H),5.27(s,1H,CH₂NH),4.20(s,2H,CH ₂NH),4.15(t,2H,J=5.8Hz,CH₂O),3.96(s,3H,CH₃),3.76(m,4H,morpholine-3,5-2CH₂),2.58(t,2H,J=6.2Hz,NCH₂),2.49(m,4H,morpholine-2,6-2CH₂),2.10~2.13(m,2H,CH ₂CH₂CH₂),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例27

N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-19）的合成

以5-氨基-4,6-二氯嘧啶和4-甲基苯胺为起始原料，先后按照实施例7、实施例11和实施例10即可制备目标化合物I-19，收率30.5%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 526.3

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.09(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),9.20(s,1H,Ar-NH),6.71~7.85(m,11H,Ar-H),5.49(s,1H,CH₂ NH),4.23(s,2H,CH ₂NH),2.45(s,3H,CH₃),1.47(s,4H,CH₂CH₂).

实施例28

N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-氟-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-20）的合成

以5-氨基-4,6-二氯嘧啶和4-氟苯胺为起始原料，先后按照实施例7、实施例11和实施例10即可制备目标化合物I-20，收率36.1%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 529.6

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.09(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),9.27(s,1H,Ar-NH),6.75~7.89(m,11H,Ar-H),5.55(s,1H,CH₂NH),4.25(s,2H,CH ₂NH),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例29

N-{4-[(9-氰基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)-环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-21）的合成

以5-氨基-4,6-二氯嘧啶和3-氰基苯胺为起始原料，先后按照实施例7、实施例11和实施例10即可制备目标化合物I-21，收率18.6%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 536.2

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.10(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),9.29(s,1H,Ar-NH),6.71~7.89(m,11H,Ar-H),5.50(s,1H,CH₂NH),4.41(s,2H,CH ₂NH),1.47(s,4H,CH₂CH₂).

实施例30

N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-硝基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-22）的合成

以5-氨基-4,6-二氯嘧啶和4-硝基苯胺为起始原料，先后按照实施例7、实施例11和实施例10即可制备目标化合物I-22，收率20.5%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 556.7

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.09(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),9.28(s,1H,Ar-NH),6.68~7.89(m,12H,Ar-H),5.49(s,1H,CH₂NH),4.35(s,2H,CH ₂NH),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例31

N-{4-[(8-氨基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)-环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-23）的合成

取目标化合物I-22（0.1g,0.18mmol）溶于甲醇3mL中，加入10%Pd-C（5mg），通入氢气条件下，室温搅拌反应6h。反应结束后，经硅藻土过滤，浓缩滤液，得到淡黄色固体87mg，收率91.6%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 526.4

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.09(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),9.18(s,1H,Ar-NH),6.67~7.86(m,12H,Ar-H),5.53(s,1H,CH₂NH),4.89(s,2H,NH₂),4.24(s,2H,CH ₂NH),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例32

N-{4-[(8,9-二甲氧基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)-环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-24）的合成

以中间体3和4-氨基-2-氟苯酚为起始原料，按照实施例2，制得N-(4-氟苯基)-N-(3-氟-4-羟基苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（中间体4-2）。以5-氨基-4,6-二氯嘧啶和3,4-二甲氧基苯胺为起始原料，先后按照实施例7和实施例11，制得4-氯-8,9-二甲氧基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓（中间体7-17）后，再按照实施例10，与中间体4-2反应，即可制备目标化合物I-24，收率21.6%。

将上述I-24（0.25g）溶于热的乙醇（5mL）中，向其中加入苹果酸（0.1g），加热回流30min后，浓缩蒸干溶剂，再经乙醇重结晶，冷却析出固体，即为I-24的苹果酸盐化合物。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 589.1

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.09(s,1H,C(O)NH),10.08(s,1H,C(O)NH),9.12(s,1H,NH),7.71(s,1H,pyrimidine-H),6.55~7.64(m,9H,Ar-H),5.52(s,1H,CH₂NH),4.15(s,2H,CH ₂NH),3.97(s,6H,2×CH₃),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例33

N-{4-[(8,9-二甲基-5-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-25）的合成

以5-氨基-4,6-二氯嘧啶和N-苄基-3,4-二甲氧基苯胺为起始原料，先后按照实施例7和实施例11，制得11-苄基-4-氯-8,9-二甲氧基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓（中间体7-25）后，再先后按照实施例10和实施例6，与中间体4-2反应，即可制备N-{4-[(11-苄基-8,9-二甲基-5-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺。

取上述中间体N-{4-[(11-苄基-8,9-二甲基-5-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（0.35g,0.5mmol）溶于甲醇5mL中，向其中加入10%Pd-C（0.02g），通入H₂条件下，室温反应4h。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，蒸干溶剂，所得固体经PE：EtOAc（V/V，10:1,3mL）搅洗，过滤，得到目标化合物I-25为淡黄色固体0.21g，收率69.7%。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 603.2

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.10(s,1H,C(O)NH),10.07(s,1H,C(O)NH),9.14(s,1H,NH),7.69(s,1H,pyrimidine-H),6.54~7.66(m,9H,Ar-H),4.15(s,2H,CH₂N),3.97(s,6H,2×CH₃),2.12(s,3H,NCH₃),1.46(s,4H,CH₂CH₂).

实施例34

N-{4-[(8,9-二甲基-11H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺（目标化合物I-26）的合成

以5-氨基-4,6-二氯嘧啶和3,4-二甲氧基苯胺为起始原料，先后按照实施例7、实施例8和实施例9，制得4-氯-8,9-二甲氧基-11H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓（中间体7-26）后，再按照实施例10，与中间体4-2反应，即可制备目标化合物I-26，收率18.6%。

将上述I-26（0.25g）溶于热的乙醇（5mL）中，向其中加入对甲苯磺酸（0.1g），加热回流30min后，浓缩蒸干溶剂，再经丙酮重结晶，冷却析出固体，即为I-26的对甲苯磺酸盐化合物。

ESI-MS[M+H]⁺:m/z 587.1

¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:10.11(s,1H,C(O)NH),10.08(s,1H,C(O)NH),9.15(s,1H,NH),8.75(s,1H,C(H)=N),7.75(s,1H,pyrimidine-H),6.59~7.68(m,9H,Ar-H),3.98(s,6H,2×CH₃),1.47(s,4H,CH₂CH₂).

实施例35

化合物体外对c-Met酶抑制活性试验：

选用Millipore出品的MET enzyme（Cat:14-526）试剂盒测试化合物对c-Met的抑制活性，实验操作参照试剂盒说明书进行。首先测试10μM和1μM两个浓度下，化合物对c-Met酶的抑制百分率，选取酶抑制活性较好的化合物继续进行抑酶IC₅₀测试。实验结果见表2。

表2化合物对c-Met体外抑酶试验活性结果

注：NT:not tested

从上表2可见，随机选取的进行测试的本发明化合物对c-Met酶具有较强的抑制活性，其中，部分化合物如I-15、I-17、I-18、I-19、I-24、I-25和I-26，对c-Met的抑制活性均与阳性对照药Cabozantinib（XL184，III期临床药）相当或更优。其中，化合物I-26，其活性为阳性对照样XL184的4倍。

实施例36

部分化合物体外对VEGFR2和EGFR酶抑制活性试验：

选取体外对c-Met抑制活性较好的部分化合物，进行其体外对VEGFR2和EGFR的酶抑制活性试验。分别选用Sigma出品的VEGFR2 enzyme（Cat:K2643）试剂盒和Invitrogen出品的EGFR（Cat:PV3872）试剂盒进行化合物对VEGFR2和EGFR的抑酶IC₅₀测试，实验操作参照试剂盒说明书进行。实验结果见表3。

表3部分化合物对VEGFR2和EGFR体外抑酶试验活性结果

从上表3可见，进行测试的本发明化合物在抑制c-Met的同时，对VEGFR2和EGFR也显示了良好抑制活性，且其抑制活性与阳性对照药XL184相当或更优。其中，化合物I-26对三个靶酶c-Met、VEGFR2和EGFR的抑制活性优于阳性对照药XL184。

实施例37

本发明化合物的肿瘤细胞体外抑制活性试验测定：

测定本发明化合物对SW579（人甲状腺癌细胞株）、Caki-1（人肾透明细胞癌皮肤转移细胞株）、MDA-MB-435S（人乳腺癌细胞株）、A549（人肺癌细胞株）和PANC-1（人胰腺癌细胞株）的活性，其IC₅₀值通过CCK-8法（Cat#CK04-13，Doindo）测得，选择XL184为对照药物。具体结果如表4（单位为：μM）：

表4本发明化合物对肿瘤细胞的体外抑制活性

从上表4可见，进行测试的本发明部分化合物显示了良好的体外抗肿瘤细胞增殖活性，部分化合物抗肿瘤细胞增殖活性优于阳性对照药XL184。其中，化合物I-17、I-18、I-24、I-25和I-26，对人甲状腺癌细胞株SW579、人肾透明细胞癌皮肤转移细胞株Caki-1、人乳腺癌细胞株MDA-MB-435S、人肺癌细胞株A549和人胰腺癌细胞株PANC-1均具有较高的抑制活性，与阳性对照药XL184相当或更优。尤其是化合物I-17，对人肾癌细胞株Caki-1、人乳腺癌细胞株MDA-MB-435S和人胰腺癌细胞株PANC-1的IC₅₀分别为2.43μM、2.08μM和2.69μM，化合物I-26分别达到了2.24μM、1.97μM和2.31μM，与阳性对照药XL184相比，提高了2~3倍。

实施例38

化合物对正常细胞体外抑制活性试验测定：

测定本发明化合物对MRC-5人胚肺成纤维细胞的活性，IC₅₀值通过CCK-8法（Cat#CK04-13，Doindo）测得。选择XL184为阳性对照药物进行正常细胞株的体外抑制活性IC₅₀测试。具体结果如下（单位为：μM）：

表5本发明化合物及对照药物对正常细胞的体外抑制活性

从上表5可以看出，进行测试的本发明化合物相对于对照药物XL184，对正常细胞的抑制活性较弱，具有更低的毒副作用，说明本发明的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物对肿瘤细胞和正常细胞的抑制增殖方面具有更好的选择性，预示其作为抗肿瘤药物使用时将具有更低的毒副作用，易于作为肿瘤药物使用。

实施例39

急性毒性试验：采用张均田主编的《现代药理实验方法》（北京医科大学、中国协和医科大学联合出版社，1998年出版）报道的方法，初步筛选，经用Bliss法统计（《实用药物制剂技术》，人民卫生出版社，1999年出版），化合物I-17、I-24和I-26小鼠单次灌服的LD₅₀分别为1.98g/kg、2.14g/kg和2.21g/kg。

实施例40

片剂：

制备方法：将活性成分I-1至I-26任一化合物与蔗糖、玉米淀粉混合，加水湿润，搅拌均匀，干燥，粉碎过筛，加入硬脂酸钙，混合均匀，压片。每片重290mg，活性成分含量为100mg。

实施例41

注射剂：任一选自I-1至I-26的化合物 15mg

注射用水 80mg

制备方法：将活性成分I-1至I-26任一化合物溶解于注射用水，混合均匀，过滤，将所获得的溶液在无菌条件下分装于安瓿瓶中，每瓶95mg，活性成分含量为15mg/瓶。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的包含范围之内。

Claims

1.嘧啶并苯并氮杂卓类化合物，其特征在于，具有如式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中：

R₁选自H或甲基；

R₂和R₃各自独立地选自氢、C_1-5烷基、氨基、卤素、氰基、硝基、取代氨基；

所述的取代氨基选自C_1-5烷基氨基、***啉-N-丙基氨基、哌啶-4-甲基氨基或哌嗪-1-丙基；

Y选自NH，NCH₃，O或S；

R₄分两种情况：

当七元环为C＝N时，无R₄；

当七元环为C-N时，R₄选自H或C_1-4烷基；

R₅为卤素。

2.根据权利要求1所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物，其特征在于，R₂和R₃代表的C_1-5烷基为甲基、乙基或异丙基。

3.根据权利要求1所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物，其特征在于，R₄代表的C_1-4烷基为甲基。

4.嘧啶并苯并氮杂卓类化合物，其特征在于，为下述化合物或其盐：

I-1N-[4-(苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基氧基)苯基]-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-2N-[4-(5,6-二氢苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基氧基)苯基]-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-3N-(4-氟苯基)-N-{4-[(5-甲基-5,6-二氢苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-4N-{4-[(11H-5-甲基-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-5N-{4-[(6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-6N-(4-氟苯基)-N-{4-[(11-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-7N-{4-[(5,11-二甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-8N-[4-(苯并嘧啶[4,5-b][1,4]硫氮杂卓-4-基氧基)苯基]-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-9N-{4-[(5,6-二氢苯并嘧啶[4,5-b][1,4]硫氮杂卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-10N-(4-氟苯基)-N-{4-[(5-甲基-5,6-二氢苯并嘧啶[4,5-b][1,4]硫氮杂卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-11N-(4-氟苯基)-N-{4-[(2-甲基苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-12N-(4-氟苯基)-N-{4-[(2-甲基-5,6-二氢苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-13N-(4-氟苯基)-N-{4-[(2-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-14N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-甲氧基-2-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-15N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-甲氧基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-16N-{4-[(8,9-二甲氧基-5,6-二氢-苯并嘧啶[4,5-b][1,4]氧氮杂卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-17N-{4-[(8,9-二甲氧基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-18N-(4-氟苯基)-N-{4-[8-甲氧基-9-(3-***啉丙氧基)-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]氧氮杂卓-4-基氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-19N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-20N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-氟-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-21N-{4-[(9-氰基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)-环丙烷-1,1-二酰胺、

I-22N-(4-氟苯基)-N-{4-[(8-硝基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}环丙烷-1,1-二酰胺、

I-23N-{4-[(8-氨基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]苯基}-N-(4-氟苯基)-环丙烷-1,1-二酰胺、

I-24N-{4-[(8,9-二甲氧基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)-环丙烷-1,1-二酰胺、

I-25N-{4-[(8,9-二甲基-5-甲基-6,11-二氢-5H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺、

I-26N-{4-[(8,9-二甲基-11H-苯并嘧啶[5,4-b][1,4]二氮卓-4-基)氧基]-3-氟苯基}-N-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二酰胺。

5.根据权利要求1～4任一项所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物，其特征在于，所述的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、鞣酸盐、枸橼酸盐、三氟醋酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、对甲苯磺酸或甲磺酸盐。

6.根据权利要求1～5任一项所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

7.一种药物组合物，其特征在于，包括治疗有效量的1～5任一项所述的嘧啶并苯并氮杂卓类化合物和药学上可接受的载体。