ES2602577T3 - Derivados de azetidina y ciclobutano como inhibidores de JAK - Google Patents

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Abstract

{1-(Etilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de azetidina y ciclobutano como inhibidores de JAK Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un derivado de azetidina, asf como a sus composiciones y procedimientos de uso y preparacion, que es un inhibidor de JAK util en el tratamiento de enfermedades asociadas con JAK incluyendo, por ejemplo, trastornos inflamatorios y autoinmunitarios, as^ como cancer.
Antecedentes de la invencion
Las protemas cinasas (PK) son un grupo de enzimas que regulan diversos procesos biologicos importantes, incluyendo el crecimiento, la supervivencia y la diferenciacion celular, la formacion de organos y la morfogenesis, la neovascularizacion, la reparacion y regeneracion de tejidos, entre otros. Las protemas cinasas ejercen sus funciones fisiologicas catalizando la fosforilacion de protemas (o sustratos) y modulando de esta manera las actividades celulares de los sustratos en varios contextos biologicos. Ademas de las funciones en tejidos/organos normales, muchas protemas cinasas tambien desempenan un papel mas especializado en una serie de enfermedades humanas incluyendo el cancer. Un subconjunto de las protemas cinasas (tambien conocido como protemas cinasas oncogenicas), cuando esta desregulado, puede provocar la formacion y el crecimiento de tumores, y contribuir, ademas, al mantenimiento y la progresion de los tumores. Hasta el momento, las protemas cinasas oncogenicas representan uno de los grupos mas grandes y mas atractivos de dianas proteicas para la intervencion y el desarrollo de farmacos contra el cancer.
La familia de la cinasa Janus (JAK) desempena un papel en la regulacion dependiente de citocinas de la proliferacion y funcion de las celulas implicadas en la respuesta inmunitaria. En la actualidad, hay cuatro miembros conocidos en mairnferos de la familia jAK: JAK1 (tambien conocida como cinasa Janus-1), JAK2 (tambien conocida como cinasa Janus-2), JAK3 (tambien conocida como cinasa Janus de leucocitos; JAKL; L-JAK y cinasa Janus-3) y TYK2 (tambien conocida como protema tirosina cinasa 2). Las protemas JAK vanan en tamano desde 120 a 140 kDa y comprenden siete dominios conservados de homologfa JAK (JH); uno de estos es un dominio cinasa catalttico funcional, y otro es un dominio pseudocinasa que potencialmente cumple una funcion reguladora y/o sirve como un sitio de acoplamiento para STAT.
El bloqueo de la transduccion de senales a nivel de las cinasas JAK resulta prometedor para el desarrollo de tratamientos para enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias, enfermedades mieloproliferativas y canceres humanos, por nombrar unos pocos. Tambien se preve que la inhibicion de las cinasas JAK tenga beneficios terapeuticos en pacientes que padecen trastornos inmunitarios de la piel, tales como psoriasis y sensibilizacion de la piel. En consecuencia, se buscan ampliamente inhibidores de las cinasas Janus o cinasas relacionadas y varias publicaciones informan de clases eficaces de compuestos. Por ejemplo, se informo de ciertos inhibidores de JAK, incluyendo pirrolopiridina y pirrolopirimidinas, en la publicacion de solicitud de patente de EE. UU. n.° 2007/0135461 presentada el l2 de diciembre de 2006.
Por tanto, se necesitan continuamente agentes nuevos o mejorados que inhiben cinasas, tales como cinasas Janus, para desarrollar agentes farmaceuticos nuevos y mas eficaces para tratar el cancer y otras enfermedades. El compuesto y los procedimientos descritos en el presente documento estan dirigidos a estas necesidades y otros fines.
Sumario de la invencion
La presente invencion proporciona {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3- il}acetonitrilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
La presente invencion ademas proporciona composiciones farmaceuticas que comprenden {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un vehmulo farmaceuticamente aceptable.
La presente invencion ademas proporciona {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidin-3-il}acetonitrilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para su uso en tratamiento.
La presente invencion ademas proporciona procedimientos para la preparacion de {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo.
Descripcion detallada
La presente invencion proporciona, entre otros, el inhibidor de JAK {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo.
Se aprecia que ciertas caractensticas de la invencion, que se describen, para mayor claridad, en el contexto de modos de realizacion separadas, tambien se pueden proporcionar en combinacion en un unico modo de realizacion.
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A la inversa, diversas caractensticas de la invencion que se describen, por brevedad, en el contexto de un unico modo de realizacion, tambien se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinacion adecuada.
El compuesto de la invencion tambien incluye formas tautomericas. Las formas tautomericas resultan del intercambio de un enlace sencillo con un doble enlace adyacente junto con la migracion concomitante de un proton. Las formas tautomericas incluyen tautomeros prototropicos que son estados de protonacion isomericos que tienen la misma formula emprnca y carga total. Los ejemplos de tautomeros prototropicos incluyen IH-pirazol. Las formas tautomericas pueden estar en equilibrio o estericamente bloqueadas en una forma por sustitucion apropiada.
El compuesto de la invencion incluye ademas hidratos y solvatos, asf como formas anhidras y no solvatadas.
Se entiende que el termino "compuesto", como se usa en el presente documento, incluye todos los estereoisomeros, iosomeros geometricos, tautomeros e isotopos de las estructuras representadas.
Todos los compuestos, y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, se pueden encontrar junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (por ejemplo, hidratos y solvatos) o pueden estar aislados.
El compuesto de la invencion puede incluir tambien todos los isotopos de atomos que aparecen en los intermedios o compuestos finales. Los isotopos incluyen aquellos atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferentes numeros masicos. Por ejemplo, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio.
En algunos modos de realizacion, el compuesto de la invencion, y sales del mismo, esta sustancialmente aislado. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto esta al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formo o detecto. La separacion parcial puede incluir, por ejemplo, una composicion enriquecida en el compuesto de la invencion. La separacion sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 60 %, al menos aproximadamente un 70 %, al menos aproximadamente un 80 %, al menos aproximadamente un 90 %, al menos aproximadamente un 95 %, al menos aproximadamente un 97 % o al menos aproximadamente un 99 % en peso del compuesto de la invencion o sal del mismo. Los procedimientos para aislar los compuestos y sus sales son rutinarios en la tecnica.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse al compuesto, materiales, composiciones, y/o formas de dosificacion que son, dentro del alcance del juicio medico formal, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritacion, respuesta alergica u otro problema o complicacion, acorde con una proporcion de beneficio/riesgo razonable.
Las expresiones "temperatura ambiente" y "temperatura ambiental", como se usa en el presente documento, son compredidas en la tecnica y se refieren, en general, a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reaccion, que es aproximadamente la temperatura de la habitacion en la que la reaccion se lleva a cabo, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.
La presente invencion tambien incluye sales farmaceuticamente aceptables del compuesto descrito en el presente documento. Como se usa en el presente documento, "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a derivados del compuesto divulgado en los que el compuesto precursor se modifica convirtiendo un resto de acido o base existente en su forma salina. Ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de acidos minerales u organicos de residuos basicos tales como aminas; sales alcalinas u organicas de residuos acidos tales como acidos carboxflicos; y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion incluyen las sales no toxicas convencionales del compuesto precursor formadas, por ejemplo, a partir de acidos inorganicos u organicos no toxicos. Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion se pueden sintetizar a partir del compuesto precursor que contiene un residuo acido o basico, por procedimientos qmmicos convencionales. En general, dichas sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas de base o acido libre de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o acido apropiado en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos; en general son preferentes medios no acuosos como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo (ACN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pag. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada uno de los cuales se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
Smtesis
El compuesto de la invencion, incluyendo sales del mismo, se puede preparar usando tecnicas conocidas de smtesis organica y se puede sintetizar de acuerdo con cualquiera de numerosas rutas sinteticas posibles.
Las reacciones para preparar el compuesto de la invencion se pueden llevar a cabo en disolventes adecuados que se pueden seleccionar facilmente por un experto en la tecnica de la smtesis organica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermedios o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que puede variar desde la temperatura de congelacion del disolvente hasta la temperatura de ebullicion del disolvente. Una reaccion dada se puede llevar a cabo en un disolvente o en una mezcla de mas de un disolvente. Dependiendo de la etapa de
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reaccion particular, se pueden seleccionar disolventes adecuados para una etapa de reaccion particular por el experto en la tecnica.
La preparacion del compuesto de la invencion puede implicar la proteccion y la desproteccion de varios grupos qmmicos. La necesidad de proteccion y desproteccion y la seleccion de los grupos protectores apropiados se puede determinar facilmente por un experto en la tecnica. La qmmica de grupos protectores se puede encontrar, por ejemplo, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
Las reacciones se pueden controlar de acuerdo con cualquier procedimiento adecuado conocido en la tecnica. Por ejemplo, la formacion del producto se puede controlar por medios espectroscopicos, tales como espectroscopfa de resonancia magnetica nuclear (por ejemplo, de 1H o 13C), espectroscopfa infrarroja, espectrofotometffa (por ejemplo, UV-visible), espectroscopfa de masas o por procedimientos cromatograficos tales como cromatograffa de lfquidos de alto rendimiento (HPLC) o cromatograffa en capa fina (TLC).
El compuesto se puede preparar de acuerdo con los procedimientos sinteticos descritos a continuacion en la seccion de ejemplos.
Procedimientos
El compuesto de la invencion puede modular la actividad de una o mas cinasas Janus (JAK). Se entiende que el termino "modular" se refiere a una capacidad de aumentar o disminuir la actividad de uno o mas miembros de la familia JAK de cinasas. En consecuencia, el compuesto de la invencion se puede usar en procedimientos de modulacion de una JAK poniendo en contacto la jAk con el compuesto o composiciones descritas en el presente documento. En algunos modos de realizacion, el compuesto de la presente invencion puede actuar como inhibidor de una o mas JAK. En modos de realizacion adicionales, el compuesto de la invencion se puede usar para modular la actividad de una JAK en un individuo en necesidad de modulacion del receptor mediante la administracion de una cantidad moduladora de un compuesto de formula I, II, III o IV.
Las JAK a las que se une y/o modula el presente compuesto incluyen cualquier miembro de la familia JAK. En algunos modos de realizacion, la JAK es JAK1, JAK2, JAK3 o TYK2. En algunos modos de realizacion, la JAK es JAK1 o JAK2. En algunos modos de realizacion, la JAK es JAK2. En algunos modos de realizacion, la JAK es JAK3.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a procedimientos de tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con JAK en un individuo (por ejemplo, paciente) mediante la administracion al individuo en necesidad de dicho tratamiento de una cantidad o dosis terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo. Una enfermedad asociada con JAK puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afeccion que esta directa o indirectamente ligada a la expresion o actividad de la JAK, incluyendo sobreexpresion y/o niveles anormales de actividad. Una enfermedad asociada con JAK tambien puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afeccion que se puede prevenir, mejorar o curar modulando la actividad de JAK.
Los ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades que implican el sistema inmunitario incluyendo, por ejemplo, el rechazo de trasplantes de organos (por ejemplo, el rechazo de aloinjertos y la enfermedad de injerto contra huesped).
Los ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades autoinmunitarias tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis psoriasica, diabetes tipo I, lupus, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropaffas por inmunoglobulina, trastornos autoinmunitarios de tiroides y similares. En algunos modos de realizacion, la enfermedad autoinmunitaria es un trastorno buloso autoinmunitario de la piel, tal como penfigo vulgar (PV) o penfigoide ampollar (PA).
Los ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con JAK incluyen afecciones alergicas, tales como asma, alergias alimentarias, dermatitis atopica y rinitis. Los ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades vfficas tales como virus de Epstein Barr (EBV), hepatitis B, hepatitis C, VIH, HTLV 1, virus varicela-zoster (VZV) y virus del papiloma humano (HPV).
Los ejemplos adicionales de enfermedades o afecciones asociadas con JAK incluyen trastornos de la piel, tales como psoriasis (por ejemplo, psoriasis vulgar), dermatitis atopica, erupcion cutanea, irritacion de la piel, sensibilizacion de la piel (por ejemplo, dermatitis por contacto o dermatitis alergica por contacto). Por ejemplo, ciertas sustancias, incluyendo algunos agentes farmaceuticos cuando se aplican de forma topica, pueden causar sensibilizacion de la piel. En algunos modos de realizacion, la coadministracion o la administracion secuencial de al menos un inhibidor de JAK de la invencion junto con el agente que causa la sensibilizacion no deseada puede ser util en el tratamiento de dicha sensibilizacion no deseada o dermatitis. En algunos modos de realizacion, el trastorno de la piel se trata por la administracion topica de al menos un inhibidor de JAK de la invencion.
En modos de realizacion adicionales, la enfermedad asociada con JAK es cancer, incluyendo los caracterizados por tumores solidos (por ejemplo, cancer de prostata, cancer renal, cancer hepatico, cancer pancreatico, cancer gastrico, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de cabeza y cuello, cancer de tiroides, glioblastoma, sarcoma de
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Kaposi, enfermedad de Castleman, melanoma, etc.), canceres hematologicos (por ejemplo, linfoma, leucemia, tal como leucemia linfoblastica aguda, leucemia mielogena aguda (AML) o mieloma multiple) y cancer de piel, tal como linfoma cutaneo de linfocitos T (CTCL) y linfoma cutaneo de linfocitos B. Los ejemplos de linfomas cutaneos de linfocitos T incluyen el smdrome de Sezary y micosis fungoide.
Las enfermedades asociadas con JAK pueden incluir, ademas, las caracterizadas por la expresion de una JAK2 mutante, tales como las que tienen al menos una mutacion en el dominio pseudocinasa (por ejemplo, JAK2V617F).
Las enfermedades asociadas con JAK pueden incluir, ademas, trastornos mieloproliferativos (MPD), tales como policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (ET), mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM), leucemia mielogena cronica (CML), leucemia mielomonodtica cronica (CMML), smdrome hipereosinofflico (HES), enfermedad sistemica de mastocitos (SMCD) y similares. En algunos modos de realizacion, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis primaria (PMF) o mielofibrosis posterior a policitemia vera/trombocitemia esencial (MF post-PV/ET).
Las enfermedades adicionales asociadas con JAK incluyen la inflamacion y enfermedades inflamatorias. Los ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen enfermedades inflamatorias del ojo (por ejemplo, iritis, uveitis, escleritis, conjuntivitis o una enfermedad relacionada), enfermedades inflamatorias de las vfas respiratorias (por ejemplo, las vfas respiratorias superiores, incluyendo la nariz y los senos nasales, tales como rinitis o sinusitis, o las vfas respiratorias inferiores, incluyendo bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica y similares), miopatfa inflamatoria, tal como miocarditis y otras enfermedades inflamatorias.
El inhibidor de JAK descrito en el presente documento se puede usar, ademas, para tratar lesiones de isquemia por reperfusion o una enfermedad o condicion relacionada con un evento isquemico inflamatorio, tal como apoplejfa o paro cardfaco. El inhibidor de JAK descrito en el presente documento se puede usar, ademas, para tratar la anorexia, la caquexia o la fatiga, tal como la que resulta de o esta asociada con el cancer. El inhibidor de JAK descrito en el presente documento se puede usar, ademas, para tratar la reestenosis, la esclerodermitis o la fibrosis. El inhibidor de JAK descrito en el presente documento se puede usar, ademas, para tratar afecciones asociadas con hipoxia o astrogliosis, tales como, por ejemplo, la retinopatfa diabetica, el cancer o la neurodegeneracion. Vease, por ejemplo, Dudley, A.C. et al. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2): 427-36 y Sriram, K. et al. J. Biol. Chem. 2004; 279(19): 19936-47. Epub 2004 Mar 2. El inhibidor de JAK descrito en el presente documento se puede usar para tratar la enfermedad de Alzheimer.
El inhibidor de JAK descrito en el presente documento se puede usar, ademas, para tratar otras enfermedades inflamatorias, como el smdrome de respuesta inflamatoria sistemica (SIRS) y el choque septico.
El inhibidor de JAK descrito en el presente documento se puede usar, ademas, para tratar la gota y el aumento del tamano de la prostata debido, por ejemplo, a hipertrofia prostatica benigna o hiperplasia prostatica benigna.
El inhibidor de JAK descrito en el presente documento, asf como otros inhibidores de JAK capaces de influir sobre la senalizacion de IL-6/STAT3, se pueden usar, ademas, para tratar enfermedades proliferativas asociadas con la inflamacion. Se ha demostrado que la inflamacion esta ligada al desarrollo de ciertos tipos de canceres. Por ejemplo, se ha demostrado que los pacientes que padecen enfermedad inflamatoria intestinal, tal como colitis ulcerosa, tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar cancer colorrectal. Estos tipos de canceres ligados a la inflamacion se han denominado cancer asociado con colitis (CAC). Varios estudios han demostrado que la senalizacion de IL-6/STAT3 esta implicada en la promocion de CAC. Por ejemplo, los ratones deficientes en celulas epiteliales intestinales STAT3 teman una disminucion en el tamano del tumor y la incidencia en un modelo animal de CAC. Bromberg, et al., "Inflammation and cancer: IL-6 and STAT3 complete the link", Cancer Cell, 15:79-80 (2009). Se obtuvieron resultados similares con ratones deficientes en IL-6, que desarrollaron menos adenomas y mas pequenos que los ratones naturales. Grivennikov, et al., "IL-6 and STAT3 are required for survival of intestinal epithelial cells and the development of colitis-associated cancer", Cancer Cell, 15:103-111 (2009). Vease tambien, Bollrath, et al., "gp130- Mediated STAT3 activation in enterocytes regulatres cell survival and cell-cycle progression during colitis-associated tumorigenesis", Cancer Cell, 15:91-102 (2009); y Kortylewski, et al., "Regulation of the IL-23 and IL-12 balance by Stat3 signaling in the tumor microenvironment", Cancer Cell, 15:114-123 (2009).
En consecuencia, en algunos modos de realizacion, el inhibidor de JAK de la invencion y los que influyen en la senalizacion de IL-6/STAT3, se pueden usar para tratar canceres asociados con la inflamacion. En algunos modos de realizacion, el cancer esta asociado con enfermedad inflamatoria intestinal. En algunos modos de realizacion, la enfermedad inflamatoria intestinal es la colitis ulcerosa. En algunos modos de realizacion, la enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn. En algunos modos de realizacion, el cancer asociado con la inflamacion es cancer asociado con colitis. En algunos modos de realizacion, el cancer asociado con la inflamacion es cancer de colon o cancer colorrectal. En algunos modos de realizacion, el cancer es cancer gastrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), adenocarcinoma, cancer del intestino delgado o cancer rectal. Ademas del compuesto proporcionado en el presente documento, los ejemplos de inhibidores de JAK que se pueden usar en el tratamiento de canceres asociados con la inflamacion incluyen los descritos en los documentos US 2006/0106020; US 2006/0183906; US 2007/0149506; US 2007/0135461; US 2008/0188500; US 2008/0312258; US 2008/0312259; y el documento de EE. UU. n.° de serie 12/270.135.
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Los inhibidores de JAK se pueden someter a prueba en modelos animales para la eficacia potencial en el tratamiento de canceres asociados con la inflamacion. Por ejemplo, se puede inducir CAC en ratones tratados (por ejemplo, con inhibidores de JAK) o no tratados por el procedimiento resumido en Grivennikov, et al., "IL-6 and STAT3 are required for survival of intestinal epithelial cells and the development of colitisassociated cancer", Cancer Cell, 15:103-111 (2009). Se puede hacer un seguimiento de la progresion de la enfermedad midiendo el peso corporal y controlando los signos de hemorragia rectal y diarrea. Despues del sacrificio de los animales, se retiran partes del colon distal para el analisis.
En algunos modos de realizacion, el inhibidor de JAK descrito en el presente documento se puede usar, ademas, para tratar un trastorno de xerosis oftalmica. Como se usa en el presente documento, "trastorno de xerosis oftalmica" pretende abarcar las patologfas que se resumen en un informe oficial reciente del Dry Eye Workshop (DEWS), que define la xerosis como "una enfermedad multifactorial de las lagrimas y la superficie ocular que provoca smtomas de incomodidad, alteracion de la vision e inestabilidad de la pelmula lagrimal con dano potencial a la superficie ocular. Viene acompanada de un aumento de la osmolaridad de la pelmula lagrimal y la inflamacion de la superficie ocular". Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92 Abril 2007, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. La xerosis oftalmica tambien se conoce, a veces, como queratoconjuntivitis seca. En algunos modos de realizacion, el tratamiento del trastorno de xerosis oftalmica implica mejorar un smtoma particular de trastorno de xerosis oftalmica, tal como molestias en los ojos, alteracion de la vision, inestabilidad de la pelmula lagrimal, hiperosmolaridad lagrimal e inflamacion de la superficie ocular.
Como se resume en el informe del DEWS, la xerosis oftalmica se puede clasificar en dos clases diferentes: xerosis oftalmica deficiente en lagrimas acuosas y xerosis oftalmica evaporativa, que a su vez abarca diversas subclases. En consecuencia, en algunos modos de realizacion, el trastorno de xerosis oftalmica es xerosis oftalmica deficiente en lagrimas acuosas (ADDE). En modos de realizacion adicionales, el trastorno de xerosis oftalmica es xerosis oftalmica evaporativa. En modos de realizacion adicionales, el trastorno de xerosis oftalmica se selecciona de cualquiera de las subclases de ADDE o trastorno de xerosis oftalmica evaporativa o combinaciones apropiadas de las mismas. Como ha indicado el autor del informe DEWS, sin embargo, las diversas clases y subclases no son redprocamente excluyentes. Por lo tanto, la xerosis oftalmica se puede producir a traves de diferentes mecanismos en diferentes subclases o una patologfa de xerosis oftalmica que tiene su origen en una subclase puede conducir a eventos que causan xerosis oftalmica por un mecanismo en otra subclase.
La primera clase de xerosis oftalmica, la xerosis oftalmica deficiente en lagrimas acuosas (ADDE), tambien se conoce como xerosis oftalmica deficiente en lagrimas y deficiencia de lagrimas en el lagrimal. En ADDE, se cree que la xerosis oftalmica se debe a un fallo de la secrecion de lagrimas en el lagrimal. Aunque no se desea estar ligados a teona alguna, se cree que la sequedad resulta de la reduccion de la secrecion y el volumen de lagrimas en el lagrimal, provocando hiperosmolaridad lagrimal. La hiperosmolaridad de la pelmula lagrimal puede provocar hiperosmolaridad de las celulas epiteliales de la superficie ocular, estimulando eventos inflamatorios que implican varias cinasas y rutas de senalizacion.
Dos subclases de ADDE son la xerosis oftalmica por smdrome de Sjogren (SSDE), en la que las glandulas lagrimales estan dirigidas por un proceso autoinmunitario, y la xerosis oftalmica sin smdrome de Sjogren (NSSDE). En consecuencia, en algunos modos de realizacion, el trastorno ocular es SSDE. En otros modos de realizacion, el trastorno de xerosis oftalmica es la xerosis oftalmica sin smdrome de Sjogren. En SSDE, se cree que los linfocitos T activados pueden infiltrarse en las glandulas lagrimales, provocando la muerte celular de las celulas acinares y ductulares e hiposecrecion de lagrimas. Los efectos de las citocinas liberadas localmente o los anticuerpos en circulacion pueden amplificar los efectos de la hiposecrecion. Las dos formas principales de SSDE son las formas primaria y secundaria. La SSDE primaria se puede producir en combinacion con sequedad de boca (xerostomia). La SSDE secundaria se produce con los smtomas de SSDE primaria junto con una enfermedad autoinmunitaria del tejido conjuntivo, tal como la artritis reumatoide (AR), el lupus eritematoso sistemico, la poliarteritis nodosa, la granulomatosis de Wegener, la esclerosis sistemica, la esclerosis biliar primaria o la enfermedad mixta del tejido conjuntivo. Los criterios de diagnostico para cada una de estas enfermedades del tejido conjunto son conocidos en la tecnica. Ademas, la SSDE primaria puede estar asociada con manifestaciones sistemicas de la enfermedad que pueden afectar a los pulmones, el fngado, los rinones, los vasos sangumeos y las articulaciones.
En NSSDE, se excluyen las caractensticas autoinmunitarias sistemicas de la xerosis oftalmica por smdrome de Sjogren. Las formas de NSSDE incluyen deficiencias primarias en la glandula lagrimal (incluyendo xerosis oftalimica relacionada con la edad, alacrimia congenita y disautonoirna familiar), deficiencias lagrimales secundarias (incluyendo la infiltracion inflamatoria de la glandula lagrimal por celulas granulomatosas sarcoideas, celulas linfomatosas y linfocitos T relacionados con el SIDA; las asociadas la enfermedad de injerto contra huesped; y las resultantes de la ablacion de la glandula lagrimal o la desnervacion de la glandula lagrimal), obstruccion de los conductos de las glandulas lagrimales (incluyendo la provocada por conjuntivitis cicatrizante incluyendo tracoma, penfigoide cicatrizal y penfigoide de las membranas mucosas, eritema multiforme y quemaduras qmmicas o termicas) e hiposecrecion refleja (incluyendo bloqueo sensorial reflejo, tal como el asociado con el uso de lentes de contacto, diabetes mellitus y queratitis neurotrofica, y el bloqueo motor reflejo, incluyendo el asociada con lesion en el nervio craneal VII, neuromatosis multiple y exposicion a medicamentos sistemicos, tales como antihistammicos, beta bloqueantes, antiespasmodicos, diureticos, antidepresivos tridclicos, inhibidores selectivos de la recaptacion de
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serotonina y otros farmacos psicotropicos).
La segunda clase principal de trastorno de xerosis oftalmica es la xerosis oftalmica evaporativa, que esta provocada por la perdida excesiva de agua de la superficie ocular expuesta en presencia de funcion secretora lagrimal normal. Las causas intrmsecas de xerosis oftalmica evaporativa incluyen la disfuncion de las glandulas de Meibomio (MGD) (incluyendo la provocada por un numero reducido de glandulas debido a MGD adquirida por deficiencia congenita; MGD asociada con distiquiasis, smdrome de linfedema-distiquiasis ymetaplasia; MGD de hipersecrecion asociada con la seborrea meibomiana, MGD de hipersecrecion asociada con tratamiento con retinoides, MGD obstructiva primaria y secundaria, MGD obstructiva focal o difusa, MGD obstructiva simple o cicatrizal, MGD obstructiva atrofica o inflamatoria; MGD simple primaria o secundaria a blefaritis anterior, acne rosacea, dermatitis seborreica, smdrome ectrodactilia, smdrome de Turner, toxicidad sistemica por acido 13-cis retinoico, bifenilos policlorados y epinefrina; y MGD cicatrizal primaria o secundaria a quemaduras qmmicas, penfigoide, acne rosacea, eritema multiforme, VKC y AKC), trastornos de la abertura del parpado y la consistencia o dinamica del parpado/globo (tales como los que se producen con craneoestenosis, formas endocrinas y otras formas de proptosis, miopfa y despues de cirugfa plastica en los parpados) y una tasa baja de parpadeo (incluyendo la provocada por un trastorno extrapiramidal, tal como enfermedad de Parkinson). Las causas extrmsecas de xerosis oftalmica evaporativa incluyen trastornos de la superficie ocular (incluyendo la xeroftalirna provocada por deficiencia de vitamina A y la asociada con farmacos topicos y conservantes tales como anestesia topica y cloruro de benzalconio), el uso de lentes de contacto, enfermedad de la superficie ocular (incluyendo la enfermedad ocular alergica), conjuntivitis alergica (incluyendo conjuntivitis alergica no estacional, queratoconjuntivitis vernal y queratoconjuntivitis atopica), y el uso de antihistammicos.
Los pacientes en necesidad de tratamiento de un trastorno de xerosis oftalmica se pueden identificar por una diversidad de procedimientos de diagnostico conocidos en la tecnica, incluyendo los procedimientos de diagnostico que se resumen en Bron, et al., "Methodologies to Diagnose and Monitor Dry Eye Disease: Report of the Diagnostic Methodology Subcommittee of the International Dry Eye Workshop (2007)", The Ocular Surface, 5(2), 108-152 (Abril 2007), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. Estos incluyen, pero no se limitan a: (1) cuestionarios de smtomas (por ejemplo, Begley, et al., "Use of the dry eye questionnaire to measure symptoms of ocular irritation in patients with aqueous tear deficient dry eye", Cornea, 2002:21:664-70); (2) tincion de la superfice ocular surface para comprobar los danos superficiales (por ejemplo, tincion con rosa de Bengala o fluorescema u otro procedimiento de tincion, tal como las tecnicas resumindas en Barr et al., "Corneal scarring in the Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus (CLEK) Study: baseline prevalence and repeatability of detection", Cornea 1999;18(1):34-46; Lemp, "Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on clinical trials in dry eyes", CLAO J 1995;21(4):221-31; Nichols, et al., "The repeatability of clinical measurements of dry eye", Cornea 2004; 23: 272-85; Bron, et al., "Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests", Cornea 2003; 22(7): 640-50); (3) medicion del tiempo de descomposicion de la pelmula lagrimal para someter a prueba la estabilidad de la pelmula lagrimal (por ejemplo, Abelson, et al., "Alternate reference values for tear film break-up time in normal and dry eye populations", Adv Exp Med Biol 2002; 506, Parte B:1121-1125; Bron A J, et al., "Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests", Cornea 2003;22:640-50; Cho et al, "Review of the tear break-up time and a closer look at the tear break-up time of Hong Kong Chinese", Optom Vis Sci 1993; 70(1): 30-8; Craig et al. "Tear lipid layer structure and stability following expression of the meibomian glands. Ophthalmic Physiol Opt 1995, 15(6): 569-74; Eliason, et al., "Staining of the conjunctiva and conjunctival tear film", Br J Ophthalmol 1990; 74: 519-22; Farrell et al., "A classification for dry eyes following comparison of tear thinning time with Schirmer tear test", Acta Ophthalmol (Copenh) 1992; 70(3): 357-60; Johnson et al., "The effect of instilled fluorescein solution volume on the values and repeatability of TBUT measurements", Cornea 2005; 24: 811-7; Lemp et al., "Corneal desiccation despite normal tear volume", Ann Ophthalmol 1970; 284: 258-261; Lemp "Report of National Eye Institute/Industry Workshop on clinical trials in dry eyes", CLAO J 1995; 21: 221-232; Madden et al. Comparative study of two non-invasive tear film stability techniques. Curr Eye Res 1994; 13(4): 263-9; Marquardt et al., "Modification of tear film break-up time test for increased reliability" en Holly ed. The Preocular Tear Film inHealth, Disease and Contact Lens Wear. Lubbock, Texas: Dry Eye Institute, 1986: 57-63; Mengher et al., "Non-invasive tear film break-up time: sensitivity and specificity", Acta Ophthalmol (Copenh) 1986; 64(4): 441-4; Nichols et al., "The repeatability of clinical measurements of dry eye" Cornea 2004; 23: 272-85; Pflugfelder et al. "Evaluation of subjective assessments and objective diagnostic tests for diagnosing tear-film disorders known to cause ocular irritation. Cornea 1998; 17(1): 38-56; Vitali et al. "The European Community Study Group on diagnostic criteria for Sjogren's syndrome. Sensitivity and specificity of tests for ocular and oral involvement in Sjogren's syndrome." 1992; Ann Rheum Dis 53(10): 637-47; Welch et al., "An approach to a more standardized method of evaluating tear film break-up time" Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 2485/B324); (4) la prueba de Schirmer (una estimacion del flujo de lagrimas estimulado de forma reflaja por la insercion de un papel de filtro en el saco conjuntival) (por ejemplo, van Bijsterveld, "Diagnostic tests in the sicca syndrome" Arch Ophthalmol 1969; 82: 10-14; Holly et al., "Lacrimation kinetics as determined by a novel technique", en Holly FJ (ed). The preocular tear film. Lubbock TX, Lubbock Dry Eye Institute, 1986, pag. 76-88); (5) medicion de la osmolaridad de las lagrimas (por ejemplo, Farris, "Tear osmolarity--a new gold standard?" Adv Exp Med Biol 350: 495-503, 1994; Nelson et al., "Tear film osmolality determination: an evaluation of potential errors in measurement" Curr Eye Res Sep; 5(9): 677-81, 1986; Sullivan et al., "4th International Conference on the Lacrimal Gland, Tear Film & Ocular Surface and Dry Eye Syndromes, 11/20/04"; White et al., "Human basic tear fluid osmolality. I. Importance of sample collection strategy", Acta Ophthalmol (Copenh) Ago; 71(4): 524-9, 1993; (6) medicion del radio, la altura y el area de seccion transversal del
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menisco lagrimal para diagnostica una deficiencia acuosa de lagrimas (por ejemplo, Cermak et al, "Is complete androgen insensitivity syndrome associated with alterations in the meibomium gland and ocular surface", Cornea 2003; 22: 516-521; Farrell et al., "A clinical procedure to predict the value of temporary occlusion therapy in keratoconjunctivitis sicca" Ophthal Physiol Opt 2003; 23: 1-8; Glasson et al., "Differences in clinical parameters and tear film of tolerant and intolerant contact lens wearers", Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: 5116-5124; Mainstone et al., "Tear meniscus measurement in the diagnosis of dry eye", Curr Eye Res 1996; 15: 653-661; Nichols et al., "The repeatability of clinical measurements of dry eye", Cornea 2004a; 23: 272-285; Nichols et al., "The lack of association between signs and symptoms in patients with dry eye disease", Cornea 2004b; 23: 762-770; Oguz et al., "The height and radius of the tear meniscus and methods for examining these parameters", Cornea 2000;19: 497500; Yokoi et al., "Non-invasive methods of assessing the tear film", Exp Eye Res 2004; 78: 399-407); (7) interferometna de la capa lipfdica de la pelfcula lagrimal para diagnosticar xerosis oftalmica deficiente en lagrimas acuosas (ATD) o deficiencia lipfdica precorneal de las lagrimas (Danjo et al., "Observation of precorneal tear film in patients with Sjogren's syndrome", Acta Ophthalmol Scand 1995; 73: 501-5; Doane, "An instrument for in vivo tear film interferometry", Optom Vis Sci 1989; 66: 383-8; Goto et al., "Computer-synthesis of an interference color chart of human tear lipid layer by a colorimetric approach", Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: 4693-7; Goto et al., "Differentiation of lipid tear deficiency dry eye by kinetic analysis of tear interference images", Arch Ophthalmol 2003; 121: 173-80; Goto E, et al., "Kinetic analysis of tear interference images in aqueous tear deficiency dry eye before and after punctal occlusion. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 44: 1897-905; Goto et al., "Color mapping of tear lipid layer thickness distribution from the image analysis in DR-1 tear lipid layer interference images (ARVO abstract). aRvO 2004; Guillon, "Tear film photography and contact lens wear", J Br Contact Lens Assoc 1982; 5: 84-7; King- Smith et al., "Three interferometric methods for measuring the thickness of layers of the tear film", Optom Vis Sci 1999; 76: 19-32; Korb, et al., "Increase in tear film lipid layer thickness following treatment of meibomian gland dysfunction", Adv Exp Med Biol 1994; 350: 293-8; Korb et al., "The effect of two novel lubricant eye drops on tear film lipid layer thickness in subjects with dry eye symptoms", Optom Vis Sci 2005; 82: 594-601; Mathers et al., "Assessment of the tear film with tandem scanning confocal microscopy", Cornea 1997; 16: 162-8; Maruyama et al., "Effect of environmental conditions on tear dynamics in soft contact lens wearers", Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45(8): 2563-8; Tiffany, "Refractive index of meibomian and other lipids", Curr Eye Res 1986; 5: 887-9; Tiffany et al., "Meniscometry using the Tearscope-plus (ARVO abstract). Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42, s37; Yokoi et al., "Correlation of tear lipid layer interference patterns with the diagnosis and severity of dry eye", Am J Ophthalmol 1996; 122: 818-24; Yokoi et al., "Assessment of meibomian gland function in dry eye using meibometry", Arch Ophthalmol 1999; 117: 723-9); (8) sistema de analisis de estabilidad lagrimal (TSAS) para diagnosticar la inestabilidad lagrimal (por ejemplo, Goto et al., "Tear Film Stability Analysis System: Introducing a new application for videokeratography", Cornea 2004a; Nov; 23(8): S65-S70; Goto et al., "Evaluation of the tear film stability after laser in situ keratomileusis using the tear film stability analysis system", Am J Ophthalmol 2004b Ene; 137(1): 116-20; Kojima et al., "A new noninvasive tear stability analysis system for the assessment of dry eyes" Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; May; 45(5): 1369-74); (9) meibometna para evaluar la disfuncion de la glandula de Meibomio (por ejemplo, Chew et al., "An instrument for quantifying meibomian lipid on the lid margin: the Meibometer", Curr Eye Res 1993a; 12: 247-254; Chew et al., "The casual level of meibomian lipids in humans", Current Eye Research 1993b; 12: 255259; Komuro et al., "Assessment of meibomian gland function by a newly developed laser meibometer", Adv Exp Med Biol 2002; 506: 517-520; Yokoi et al., "Assessment of meibomian gland function in dry eye using meibometry" Arch Ophthalmol 1999; 117: 723-729); (10) meibograffa o meiboscopfa para medir la disfuncion de las glandulas de Meibomio (por ejemplo, Kaercher, "Ocular symptoms and signs in patients with ectodermal dysplasia symdromes", Grafes Arch Clin Exp Ophthalmol 2004; 495-500; Jester et al., "In vivo biomcroscopy and photography of meibomian glands in a rabbit model of meibomian gland dysfunction", Invest Ophthalmol Vis Sci 1982; 22: 660-7; Mathers et al., "Video imaging of the meibomian gland", Arch Ophthalmol 1994; 112: 448-9; Pflugfelder, et al., "Evaluation of subjective assessments and objective diagnostic tests for diagnosing tear-film disorders known to cause ocular irritation", Cornea 1998; 17(1): 38-56; Robin et al., "In vivo transillumination biomicroscopy and photography of meibomian gland dysfunction. Ophthalmology 1985; 92: 1423-6; Shimazaki et al., "Meibomian gland dysfunction in patients with Sjogren syndrome", Ophthalmology 1998; 105(8): 1485-8; Yokoi et al., "A newly developed video- meibography system featuring a newly designed probe", Jpn J Ophthalmol 2007; 51: 53-6); (11) tecnica de citologfa en cepillo (por ejemplo, Fukagawa et al., "Histological evaluation of brush cytology of rabbit conjunctiva", Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1993; 97: 1173-8; Fujihara et al., "Evaluation of human conjunctival epithelium by a combination of brush cytology and flow cytometry: an approach to the quantitative technique", Diagn Cytopathol 1997; 17: 456-60; Miyoshi et al., "Interleukin-8 concentrations in conjunctival epithelium brush cytology samples correlate with neutrophil, eosinophil infiltration, and corneal damage", Cornea 2001; 20: 743-7; Takano et al., "Inflammatory cells in brush cytology samples correlate with the severity of corneal lesions in atopic keratoconjunctivitis", Br J Ophthalmol 2004; 88: 1504-5; Tsubota et al., "Brush cytology for the evaluation of dryeye", Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1990a; 94: 224-30; Tsubota et al., "Conjunctival brush cytology", Acta Cytol 1990 b; 34: 233-5; Tsubota et al., "Detection by brush cytology of mast cells and eosinophils in allergic and vernal conjunctivitis"; Cornea 1991; 10: 525-31); (12) citometna de flujo en citologfa de impresion para detectar inflamacion de la conjutival (por ejemplo, Baudouin et al., "Flow cytometry in impression cytology specimens. A new method for evaluation of conjunctival Inflammation", Invest Ophthalmol Vis Sci 1997a; 38: 1458-1464; Bourcier et al., "Expression of CD40 and CD40 ligand in the human conjunctival epithelium", Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41: 120-126; Brignole et al., "Expression of Fas antigen (CD95) in the human conjunctival epithelium. Positive correlation with class II HLA DR expression in inflammatory conditions", Exp Eye Res 1998; 67: 687-697; Brignole et al., "Flow cytometric analysis of inflammatory markers in conjunctival epithelial cells of patients with dry eyes" Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41:
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1356-1363; Brignole et al., "Flow cytometric analysis of inflammatory markers in KCS: 6-month treatment with topical cyclosporin A", Invest Ophthalmol Vis Sci 2001; 42: 90-95; Brignole et al., "Flow cytometry in conjunctival impression cytology: a new tool for exploring ocular surface pathologies", Exp Eye Res 2004; 78: 473-481; Fujihara et al., "Evaluation of human conjunctival epithelium by a combination of brush cytology and flow cytometry: an approach to the quantitative technique" Diagn Cytopathol 1997; 17: 456-460; Pisella et al., "Flow cytometric analysis of conjunctival epithelium in ocular rosacea and keratoconjunctivitis sicca. Ophthalmology 2000; 107: 1841-1849; Pisella, et al., "Conjunctival proinflammatory and proapoptotic effects of latanoprost, preserved timolol and unpreserved timolol: an ex vivo and in vitro study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004; 45: 1360-1368); (13) la prueba de Ferning para diagnosticar la calidad de las lagrimas (concentracion de electrolitos), KCS e hiperosmolaridad (por ejemplo, Albach et al., "Diagnosis of keratoconjunctivitis sicca in rheumatoid arthritis. The value of various tests", Ophthalmologe 1994 Abr; 91(2): 229-34; Golding et al., "X-ray and scanning electron microscopic analysis of the structural composition of tear ferns", Cornea 1994 Ene; 13(1): 58-66; Norn, "Quantitative tear ferning. Clinical investigations", Acta Ophthalmol (Copenh) 1994 Jun; 72(3): 369-72; Pearce et al., "Spatial location studies on the chemical composition of human tear ferns", Ophthalmic Physiol Opt 2000; Jul; 20(4): 306-13; Pensyl et al., "The repeatability of tear mucus ferning grading", Optom Vis Sci 1998 Ago; 75(8): 600-4; Rolando, "Tear mucus ferning test in normal and keratoconjunctivitis sicca eyes. Chibret Int J Ophthalmol 1984; 2(4): 32-41; Rolando et al., "Tear mucus ferning test in keratoconjunctivitis sicca", en: Holly FJ, Lamberts DW, MacKeen DL (eds.): The preocular tear film in health, disease, and contact lens wear,. 1 st Intern Tear Film Symposium. Lubbok (Texas, EE. UU.), Dry Eye Institute, 1986, 203-210; Rolando et al., "The effect of hyperosmolarity on tear mucus ferning", Fortschr Ophthalmol 1986; 83: 644-646; Rolando et al., "Tear mucus crystallization in children with cystic fibrosis", Ophthalmologica 1988; 197(4): 202-6); (14) mdice de proteccion ocular (OPI) para evaluar la proteccion de la superficie ocular y el riesgo de lesion en la superficie ocular (por ejemplo, Ousler et al., "Factors that influence the inter-blink interval (IBI) as measured by the ocular protection index (OPI)", (representacion de poster) ARVO 2002; Nally et al., "Ocular discomfort and tear film break-up time in dry eye patients: A correlation", Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41: 4: 1436; Abelson et al., "Alternate reference values for tear film break-up time in normal and dry eye populations", Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 3 Part B", Adv Exp Med Biol 2002; 506: 1121-1125; Abelson et al., "Dry eye syndrome: diagnosis, clinical trials, and pharmaceutical treatment-'improving clinical trials'. Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 3 Part B", Adv Exp Med Biol 2002; 506: 1079-86); (15) fluorofotometna (fluorimetna) del flujo de lagrimas para evaluar los cambios en el flujo de lagrimas en deficiencia acuosa de lagrimas (ATD) (por ejemplo, Gobbels et al., "Tear secretion in dry eyes as assessed by objective fluorophotometry. Ger J Ophthalmol 1992; 1: 350-353; Kuppens et al., "Basal tear turnover and topical timolol in glaucoma patients and healthy controls by Fluorophotometry", Invest Ophthalmol Vis Sci 1992; 33: 3442-3448; Mishima, "Some physiological aspects of the precorneal tear film", Arch Ophthalmol 1965; 73: 233-241; Mishima S, "Determination of tear volume and tear flow", Invest Ophthalmol 1966; 5: 264-275; Mathers et al., "Tear film and evaporation in patients with and without dry eye", Ophthalmology 1996; 103: 664-669; Mathers et al., "Tear film changes associated with normal aging", Cornea 1996; 15: 229-334; Mathers, "Evaporation from the ocular surface", Exp Eye Res 2004; 78: 389-394; Van Best et al., "Measurement of basal tear turnover using a standardized protocol", Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol 1995; 233: 1-7; McNamara et al., "Fluorometry in contact lens research: The next step", Optom Vis Sci 1998; 75: 316-322; Pearce, "An improved fluorophotometric method for tear turnover assessment", Optom Vis Sci 2001; 78: 30-36) y combinaciones de estas pruebas de diagnostico, estando la divulgacion de cada una de las referencias incorporada en el presente documento por referencia en su totalidad. Estos procedimientos tambien se pueden usar para evaluar la eficacia clmica de los compuestos descritos en el presente documento en el tratamiento de trastornos de xerosis oftalmica.
En un aspecto adicional, la presente invencion proporciona un procedimiento de tratamiento de la conjuntivitis, la uveftis (incluyendo uveitis cronica), corioditis, retinitis, ciclitis, esclieritis, epiescleritis o iritis; tratamiento de la inflamacion o el dolor relacionado con el trasplante de cornea, LASIK (queratomileusis in situ asistida por laser), queratectoirna fotorrefractiva o LASEK (queratomileusis subepitelial asistida por laser); inhibicion de la perdida de agudeza visual relacionada con el trasplante de cornea, LASIK, queratectomfa fotorrefractiva o LASEK; o inhibicion del rechazo de trasplante en un paciente que lo necesite, que comprende administrar al paciente una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de formula I o una sal o N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo. En algunos modos de realizacion, el compuesto o la sal o N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo, se administra de forma preoperatoria a un paciente a punto de someterse a un procedimiento seleccionado de trasplante de cornea, LASIK, queratectomfa fotorrefractiva y LASEK. En algunos modos de realizacion, el compuesto o la sal o N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo, suprime o reduce la inflamacion o el dolor durante y despues del procedimiento. En algunos modos de realizacion, el compuesto o la sal o N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo, se administra aproximadamente 1 dfa a aproximadamente 2 dfas antes del procedimiento. En algunos modos de realizacion, el compuesto o la sal o N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo, se administra de forma posoperatoria a un paciente que se ha sometido a un procedimiento seleccionado de trasplante de cornea, LASIK, queratectomfa fotorrefractiva y LASEK. En algunos modos de realizacion, inhibicion de la perdida de agudeza visual significa reduccion de la perdida de agudeza visual. En algunos modos de realizacion, el tratamiento postoperatorio o preoperatorio reduce la cantidad de cicatrices y depositos fibrosos despues del procedimiento. En algunos modos de realizacion, inhibicion de la perdida de agudeza visual significa que el paciente retiene la agudeza visual. En algunos modos de realizacion, inhibicion del rechazo de trasplante significa que el compuesto o la sal o N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo es inmunosupresor, previniendo de este modo el rechazo total del trasplante de cornea.
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Como se usa en el presente documento, la expresion "poner en contacto" se refiere reunir los restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" una JAK con un compuesto de la invencion incluye la administracion de un compuesto de la presente invencion a un individuo o paciente, tal como un ser humano, que tiene una JAK, asf como, por ejemplo, la introduccion de un compuesto de la invencion en una muestra que contiene una preparacion celular o purificada que contiene la JAK.
Como se usa en el presente documento, el termino "individuo" o "paciente", usado indistintamente, se refiere a cualquier animal, incluyendo mairnferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates, y lo mas preferentemente seres humanos.
Como se usa en el presente documento, la expresion "cantidad terapeuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medicinal que se esta buscando en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano por un investigador, veterinario, medico u otro profesional clmico.
Como se usa en el presente documento, el termino "tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o mas de (1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afeccion o trastorno pero que aun no experimenta o muestra la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que esta experimentando o mostrando la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad, afeccion o trastorno; y (3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que esta experimentando o mostrando la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad, afeccion o trastorno (es decir, revertir la patologfa y/o sintomatologfa), tal como disminuir la gravedad de la enfermedad.
Tratamientos de combinacion
Uno o mas agentes farmaceuticos adicionales tales como, por ejemplo, agentes quimioterapeuticos, agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores, asf como inhibidores de las cinasas Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO 2006/056399 u otros agentes se pueden usar en combinacion con los compuestos de la presente invencion para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociadas con JAK. El uno o mas agentes farmaceuticos adicionales se pueden administrar a un paciente de forma simultanea o secuencial.
Los ejemplos de agentes quimioterapeuticos incluyen inhibidores del complejo endopeptidasico multicatalftico (por ejemplo, bortezomib), talidomida, revlimid y agentes que danan el ADN, tales como melfalan, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, etoposido, carmustina y similares.
Los ejemplos de esteroides incluyen coriticoesteroids tales como dexametasona o prednisona.
Los ejemplos de inhibidores de Bcr-Abl incluyen los compuestos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos de los generos y especies divulgados en la patente de EE. UU. n.° 5.521.184, el documento Wo 04/005281 y el documento de EE. Uu. n.° de serie 60/578.491.
Los ejemplos de inhibidores adecuados de Flt-3 incluyen los compuestos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos divulgados en los documentos WO 03/037347, WO 03/099771 y WO 04/046120.
Los ejemplos de inhibidores adecuados de RAF incluyen los compuestos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos divulgados en los documentos WO 00/09495 y WO 05/028444.
Los ejemplos de inhibidores adecuados de FAK incluyen los compuestos y sales farmaceuticamente aceptables de los mismos divulgados en los documentos WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 y WO 01/014402.
En algunos modos de realizacion, el compuesto de la invencion se puede usar en combinacion con uno o mas de otros inhibidores de cinasa incluyendo imatinib, particularmente para tratar a pacientes resistentes a imatinib u otros inhibidores de cinasa.
En algunos modos de realizacion, el inhibidor de JAK de la invencion se puede usar en combinacion con un agente quimioterapeutico en el tratamiento del cancer, tal como el mieloma multiple, y puede mejorar la respuesta al tratamiento en comparacion con la respuesta al agente quimioterapeutico solo, sin exacerbacion de sus efectos toxicos. Los ejemplos de agentes farmaceuticos adicionales que se usar en el tratamiento del mieloma multiple, por ejemplo, pueden incluir, sin limitacion, melfalan, melfalan mas prednisona [MP], doxorrubicina, dexametasona y Velcade (bortezomib). Otros agentes adicionales usados en el tratamiento del mieloma multiple incluyen inhibidores de las cinasas Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK. Los efectos aditivos o sinergicos son resultados deseables de la combinacion de un inhibidor de JAK de la presente invencion con un agente adicional. Ademas, la resistencia de celulas de mieloma multiple a agentes, tales como la dexametasona puede ser reversible tras el tratamiento con un inhibidor de JAK de la presente invencion. Los agentes se pueden combinar con el presente compuesto en una forma farmaceutica unica o continua, o los agentes se pueden administrar de forma simultanea o secuencial como formas de dosificacion separadas.
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En algunos modos de realizacion, se administra un corticoesteroide, tal como dexametasona, a un paciente en combinacion con al menos un inhibidor de JAK, en los que se administra la dexametasona de forma intermitente en lugar de continua.
En algunos modos de realizacion adicionales, se pueden administrar las combinaciones de inhibidor de JAK de la invencion con otros agentes terapeuticos a un paciente antes de, durante y/o despues de un trasplante de medula osea o trasplante de celulas madre.
En algunos modos de realizacion, se puede usar al menos un agente terapeutico adicional en relacion con el tratamiento de trastornos de xerosis oftalmica y otros trastornos de los ojos. En algunos modos de realizacion, el agente terapeutico adicional es acetonido de fluocinolona (Retisert®) o rimexolona (AL-2178, Vexol, Alcon). En algunos modos de realizacion, el agente terapeutico adicional es ciclosporina (Restasis®). En algunos modos de realizacion, el agente terapeutico adicional es un corticoesteroide. En algunos modos de realizacion, el corticoesteroide es triaminolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona o flumetolona.
En algunos modos de realizacion, el agente terapeutico adicional se selecciona de Dehydrex™ (Holles Labs), Civamide (Opko), hialuronato de sodio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (testosterona, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), ecabet sodico (Senju-ISTA), gefarnato (Santen), acido 15-(s)-hidroxieicosatetraenoico (15(S)-HETE), cevilemina, doxiclina (ALTY-0501, Alacrity), minociclina, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciclosporina A (Nova22007, Novagali), oxitetraciclina (duramicina, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-[(3-yodofenil)metilamino]punn-9-il]-N- metil-oxolano-2-carbamilo, Can-Fite Biopharma), voclosporina (LX212 o LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (analogo sintetico de resolvina, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazona (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Ciencia), REV1-31 (Evolutec), lacritina (Senju), rebamipida (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (universidad de Pennsilvania y universidad de Temple), pilocarpina, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis), etabonato de loteprednol, rituximab, diquafosol tetrasodico (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), deshidroepiandrosterona, anakinra, efalizumab, micofenolato sodico, etanercept (Embrel®), hidroxicloroquina, NGX267 (TorreyPines Therapeutics) o talidomida.
En algunos modos de realizacion, el agente terapeutico adicional es un agente antiangiogenico, agonista colinergico, modulador del receptor de TRP-1, un bloqueante de los canales de calcio, un estimulante del secretagogo de mucina, MUC 1, un inhibidor de calcineurina, un corticoesteroide, un agonista del receptor de P2Y2, un agonista del receptor muscarrnico, otro inhibidor de JAK, inhibidor de la cinasa Bcr-Abl, inhibidor de la cinasa Flt-3, inhibidor de la cinasa RAF e inhibidor de la cinasa FAK, tal como, por ejemplo, los descritos en el documento WO 2006/056399. En algunos modos de realizacion, el agente terapeutico adicional es un derivado de la tetraciclina (por ejemplo, minociclina o doxiclina).
En algunos modos de realizacion, el agente o agentes terapeuticos adicionales son colirios demulcentes (tambien conocidos como "lagrimas artificiales") que incluyen, pero no se limitan a, composiciones que contienen poli(alcohol vimlico), hidroxipropilmetilcelulosa, glicerina, polietilenglicol (por ejemplo, PEG400) o carboximetilcelulosa. Las lagrimas artificiales pueden ayudar en el tratamiento de la xerosis oftalmica compensando la reducida capacidad humectante y lubricante de la pelfcula lagrimal. En algunos modos de realizacion, el agente terapeutico adicional es un farmaco mucolftico, tal como N-acetil-cistema, que puede interaccionar con las mucoprotemas y, por lo tanto, disminuir la viscosidad de la pelfcula lagrimal.
En algunos modos de realizacion, el agente terapeutico adicional incluye un antibiotico, antivmco, antifungico, anestesico, agentes antiinflamatorios, incluyendo antiinflamatorios esteroideos y no esteroideos y agentes antialergicos. Los ejemplos de medicamentos adecuados incluyen aminoglucosidos tales como la amikacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina y kanamicina; fluoroquinolonas, tales como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina y enoxacina; naftiridina; sulfonamidas; polimixina; cloranfenicol; neomicina; paramomomicina; colistimetato; bacitracina; vancomicina; tetraciclinas; rifampicina y sus derivados ("rifampinas"); cicloserina; betalactamas; cefalosporinas; anfotericinas; fluconazol; flucitosina; natamicina; miconazol; ketoconazol; corticoesteroides; diclofenaco; flurbiprofeno; ketorolaco; suprofeno; comolina; lodoxamida; levocabastina; nafazolina; antazolina; feniramina; o antibiotico de azalida.
Formulaciones farmaceuticas y formas de dosificacidn
Cuando se emplea como producto farmaceutico, el compuesto de la invencion se puede administrar en forma de composiciones farmaceuticas. Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la tecnica farmaceutica, y se pueden administrar por una diversidad de rutas, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistemico y del area a tratar. La administracion puede ser topica (incluyendo transdermica, epidermica, oftalmica y a las membranas mucosas incluyendo administracion intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalacion o insuflacion de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administracion parenteral incluye inyeccion o infusion intravenosa, intraarterial, subcutanea, intraperitoneal o intramuscular; o administracion intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administracion parenteral puede ser en forma de una sola dosis de bolo, o puede ser, por ejemplo, por una bomba
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de perfusion continua. Las composiciones y formulaciones farmaceuticas para administracion topica pueden incluir parches transdermicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizaciones, Ifquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehuculos farmaceuticos convencionales, bases acuosas, pulverulentas u oleosas, espesantes y similares. Tambien pueden ser utiles condones recubiertos, guantes y similares.
La presente invencion tambien incluye composiciones farmaceuticas que contienen, como principio activo, el compuesto de la invencion anterior en combinacion con uno o mas vehuculos (excipientes) farmaceuticamente aceptables. Al preparar las composiciones de la invencion, el principio activo se mezcla tfpicamente con un excipiente, se diluye por un excipiente o se encierra dentro de un vehfculo en la forma de, por ejemplo, una capsula, sobrecito, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material solido, semisolido o lfquido que actua como vehfculo, excipiente o medio para el principio activo. Por tanto, las composiciones se pueden encontrar en forma de comprimidos, pfldoras, polvos, pastillas para chupar, sobrecitos, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un solido o en un medio lfquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, capsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables esteriles y polvos envasados esteriles.
En la preparacion de una formulacion, el compuesto activo se puede moler para proporcionar el tamano de partfcula apropiado antes de combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler hasta un tamano de partfcula de menos de 200 de malla. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamano de partfcula se puede ajustar mediante molienda para proporcionar una distribucion sustancialmente uniforme en la formulacion, por ejemplo, aproximadamente 40 de malla.
Los compuestos de la invencion se pueden moler usando procedimientos de molienda conocidos, tales como molienda en humedo para obtener un tamano de partfcula apropiado para la formacion de comprimidos y para otros tipos de formulaciones. Las preparaciones finamente divididas (nanoparticuladas) de los compuestos de la invencion se pueden preparar por procedimientos conocidos en la tecnica, por ejemplo, vease la solicitud de patente internacional n.° WO 2002/000196.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arabiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspension; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes. Las composiciones de la invencion se pueden formular para proporcionar una liberacion rapida, sostenida o retardada del principio activo despues de la administracion al paciente, empleando procedimientos conocidos en la tecnica.
Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificacion unitaria, conteniendo cada dosificacion de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 1000 mg (1 g), mas habitualmente de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 500 mg del principio activo. La expresion "formas de dosificacion unitaria" se refiere a unidades ffsicamente concretas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y para otros mamfferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, en asociacion con un excipiente farmaceutico adecuado.
El compuesto activo puede ser eficaz sobre un amplio intervalo de dosificacion y se administra generalmente en una cantidad farmaceuticamente eficaz. Se entendera, sin embargo, que la cantidad del compuesto administrada realmente la determinara habitualmente un medico, de acuerdo con las circunstancias pertinentes, incluyendo la afeccion que se va a tratar, la ruta de administracion elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los smtomas del paciente y similares.
Para preparar composiciones solidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmaceutico para formar una composicion de preformulacion solida que contiene una mezcla homogenea de un compuesto de la presente invencion. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulacion como homogeneas, el principio activo se dispersa tfpicamente de forma uniforme por toda la composicion de tal forma que la composicion pueda subdividirse facilmente en formas de dosificacion unitaria igual de eficaces, tales como comprimidos, pastillas y capsulas. Esta preformulacion solida se subdivide despues en formas de dosificacion unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 1000 mg del principio activo de la presente invencion.
Los comprimidos o pastillas de la presente invencion pueden recubrirse o formar compuestos de otra forma para proporcionar una forma farmaceutica que proporcione la ventaja de la accion prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la pastilla puede comprender una dosificacion interna y un componente de dosificacion externo, estando el ultimo en forma de una envoltura sobre la primera. Los dos componentes pueden estar separados por una capa enterica que sirve para resistir la disgregacion en el estomago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o retarde su liberacion. Se puede usar una diversidad de materiales para dichas capas o recubrimientos, incluyendo dichos materiales varios acidos polimericos y mezclas de acidos polimericos con materiales tales como goma laca, alcohol cetflico y acetato de celulosa.
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Las formas Ifquidas en las que los compuestos y composiciones de la presente invencion pueden incorporarse para administracion oral o por inyeccion incluyen soluciones acuosas, jarabes aromatizados adecuadamente, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones aromatizados con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco o aceite de cacahuete, asf como elixires y vehnculos farmaceuticos similares.
Las composiciones para inhalacion o insuflacion incluyen soluciones y suspensiones en disolventes farmaceuticamente aceptables, acuosos u organicos, o mezclas de los mismos y polvos. Las composiciones lfquidas o solidas pueden contener excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados como se describe supra. En algunos modos de realizacion, las composiciones se administran por la ruta respiratoria oral o nasal para efecto local o sistemico. Las composiciones de pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede estar unido a una mascara facial, a una tienda de nebulizacion o a una maquina de respiracion de presion positiva intermitente. Se pueden administrar composiciones en solucion, en suspension o en polvo, de forma oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulacion en una manera apropiada.
La cantidad de compuesto o composicion administrada a un paciente variara dependiendo de lo que se este administrando, el proposito de la administracion, tal como profilaxis o tratamiento, el estado del paciente, la forma de administracion y similares. En aplicaciones terapeuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya padece una enfermedad, en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los smtomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependeran de la afeccion patologica que se este tratando, asf como por el criterio del medico a cargo dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, peso y estado general del paciente y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en la forma de composiciones farmaceuticas descritas anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar por tecnicas convencionales de esterilizacion o se pueden filtrar de manera esteril. Las soluciones acuosas resultantes se pueden envasar para su uso tal cual, o se pueden liofilizar, combinandose la preparacion liofilizada con un vehnculo acuoso esteril antes de la administracion. El pH de las preparaciones de compuesto tfpicamente estara entre 3 y 11, mas preferentemente de 5 a 9 y lo mas preferentemente de 7 a 8. Se entendera que el uso de algunos de los excipientes, vehnculos o estabilizadores anteriores provocara la formacion de sales farmaceuticas.
La dosificacion terapeutica del compuesto de la presente invencion puede variar de acuerdo con, por ejemplo, el uso particular para el que se prepara el tratamiento, la manera de administracion del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el criterio del medico a cargo. La proporcion o concentracion de un compuesto de la invencion en una composicion farmaceutica puede variar dependiendo de varios factores incluyendo la dosificacion, caractensticas qrnmicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la ruta de administracion. Por ejemplo, el compuesto de la invencion se puede proporcionar en una solucion acuosa de tampon fisiologico que contiene de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10 % p/v del compuesto para administracion parenteral. Algunos intervalos de dosis tfpicos son de aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por dfa. En algunos modos de realizacion, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dfa. La dosificacion probablemente depende de variables tales como el tipo y grado de progresion de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biologica relativa del compuesto seleccionado, la formulacion del excipiente y su ruta de administracion. Se pueden extrapolar dosis eficaces a partir de curvas de respuesta a dosis procedentes de sistemas de prueba en modelos animales o in vitro.
En algunos modos de realizacion, el compuesto de la invencion, o sal farmaceuticamente aceptable del mismo, se administra como una composicion oftalmica. En consecuencia, en algunos modos de realizacion, los procedimientos comprenden la administracion del compuesto, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, y un vehnculo oftalmicamente aceptable. En algunos modos de realizacion, la composicion oftalmica es una composicion lfquida, composicion semisolida, inserto, pelfcula, micropartfculas o nanopartfculas.
En algunos modos de realizacion, la composicion oftalmica es una composicion lfquida. En algunos modos de realizacion, la composicion oftalmica es una composicion semisolida. En algunos modos de realizacion, la composicion oftalmica es una composicion topica. Las composiciones topicas incluyen, pero no se limitan a, composiciones lfquidas y semisolidas. En algunos modos de realizacion, la composicion oftalmica es una composicion topica. En algunos modos de realizacion, la composicion topica comprende una solucion acuosa, una suspension acuosa, una pomada o un gel. En algunos modos de realizacion, la composicion oftalmica se aplica de forma topica a la parte frontal del ojo, bajo el parpado superior, sobre el parpado inferior y en el cul-de-sac. En algunos modos de realizacion, la composicion oftalmica esta esterilizada. La esterilizacion se puede lograr por tecnicas conocidas como filtracion esterilizante de la solucion o calentando la solucion en la ampolla lista para su uso. Las composiciones oftalmicas de la invencion pueden contener, ademas, excipientes farmaceuticos adecuados para la preparacion de formulaciones oftalmicas. Los ejemplos de dichos excipientes son agentes conservantes, agentes tamponantes, agentes quelantes, agentes antioxidantes y sales para regular la presion osmotica.
Como se usa en el presente documento, la expresion "vehnculo oftalmicamente aceptable" se refiere a cualquier material que pueda contener y liberar el compuesto, o sal o N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo, y que
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sea compatible con el ojo. En algunos modos de realizacion, el vehteulo oftalmicamente aceptable es agua o una solucion o suspension acuosa, pero tambien incluye aceites tales como los usados para preparar pomadas y matrices polimericas, tales como las usadas en insertos oculares. En algunos modos de realizacion, la composicion puede ser una suspension acuosa que comprende el compuesto, o sal o N-oxido farmaceuticamente aceptable del mismo. Las composiciones oftalmicas Kquidas, incluyendo tanto las pomadas como las suspensiones, pueden tener una viscosidad que es adecuada para la ruta de administracion seleccionada. En algunos modos de realizacion, la composicion oftalmica tiene una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 30.000 centipoises.
En algunos modos de realizacion, la composicion lfquida comprende, ademas, un polfmero. Estos polfmeros se pueden usar para mejorar la biodisponibilidad, aumentar la viscosidad o reducir el drenaje del ojo para una formulacion lfquida. En algunos modos de realizacion, los polfmeros incluyen, pero no se limitan a, los descritos en Wagh, et al., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., paginas 12-17 (Ene 2008), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. En algunos modos de realizacion, el polfmero es hialuronasa de sodio, quitosana, una ciclodextrina (por ejemplo, hidroxipropil p-ciclodextrina), poli(acido galacturonico), xiloglucano, goma xantana, goma gellan, una tiomer, un poli(orto-ester) (por ejemplo, como se describe en Einmahl, Adv. Drug. Deliv. Rev. 53: 45-73 (2001), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad), o un polisacarido de semilla de tamarindo (por ejemplo, como se describe en Ghelardi, et al., Antimicrob. Agents Chemother. 48: 3396-3401 (2004), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad).
En algunos modos de realizacion, las composiciones oftalmicas pueden comprender, ademas, uno o mas tensioactivos, adyuvantes, tampones, antioxidantes, ajustadores de tonicidad, conservantes (por ejemplo, EDTA, BAK (cloruro de benzalconio), clorito de sodio, perborato de sodio, policuaterino-1), espesantes o modificadores de la viscosidad (por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, poli(alcohol de vimlico), polietilenglicol, glicol 400, propilenglicol, hidroximetilcelulosa, hidroxipropil-guar, acido hialuronico e hidroxipropilcelulosa) y similares. Los aditivos en la formulacion pueden incluir, pero no se limitan a, cloruro de sodio, bicarbonate de sodio, acido sorbico, metilparabeno, propilparabeno, clorhexidina, aceite de ricino y perborato de sodio.
Las composiciones oftalmicas acuosa (soluciones o suspensiones) en general no contienen constituyentes fisiologica u oftalmicamente nocivos. En algunos modos de realizacion, se usa agua purificada o desionizada en la composicion. El pH se puede ajustar anadiendo cualquier acido, base o tampon de ajuste del pH fisiologica y oftalmicamente aceptable, dentro del intervalo de aproximadamente 5,0 a 8,5. Los ejemplos oftalmicamente aceptables de acidos incluyen acido acetico, borico, cftrico, lactico, fosforico, clorhfdrico y similares, y los ejemplos de bases incluyen hidroxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio, trometamina, trishdroximetilamino-metano y similares. Las sales y tampones incluyen citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio, cloruro de amonio y mezclas de los acidos y bases mencionados anteriormente.
En algunos modos de realizacion, la presion osmotica de la composicion oftalmica puede ser de aproximadamente 10 miliosmolar (mOsM) a aproximadamente 400 mOsM, o de 260 a aproximadamente 340 mOsM. En algunos modos de realizacion, la presion osmotica se puede ajustar usando cantidades apropiadas de sales o excipientes fisiologica y oftalmicamente aceptables. En modos de realizacion adicionales, se puede usar cloruro de sodio para aproximarse al fluido fisiologico. En otros modos de realizacion, la composicion comprende cloruro de sodio que vana desde aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 1 % en peso, o de aproximadamente un 0,05 % a aproximadamente un 0,45 % en peso, basandose en el peso total de la composicion. Tambien se pueden usarse cantidades equivalentes de una o mas sales compuestas por cationes tales como potasio, amonio y similares, y aniones tales como cloruro, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiosulfato, bisulfato, bisulfato de sodio, sulfato de amonio y similares, ademas de o en lugar de cloruro de sodio para alcanzar osmolalidades dentro del intervalo establecido anteriormente. Del mismo modo, tambien se puede usar un azucar tal como manitol, dextrosa, sorbitol, glucosa y similares para ajustar la osmolalidad.
En algunos modos de realizacion, los procedimientos implican la formacion o el suministro de un deposito del agente terapeutico en contacto con la superficie externa del ojo. Un deposito se refiere a una fuente de agente terapeutico que no se retira rapidamente por las lagrimas u otros mecanismos de limpieza de los ojos. Esto permite que haya presentes altas concentraciones sostenidas y continuadas de agente terapeutico en el fluido sobre la superficie externa del ojo por una sola aplicacion. Sin desear estar ligado por teona alguna, se cree que la absorcion y la penetracion pueden depender tanto de la concentracion de farmaco disuelto como de la duracion del contacto del tejido externa con el fluido que contiene el farmaco. Como el farmaco se retira por eliminacion del fluido y/o la absorcion ocular en el tejido ocular, se proporciona mas farmaco, por ejemplo, disuelto, en el fluido ocular repuesto desde el deposito. En consecuencia, el uso de un deposito puede facilitar mas comodamente la carga del tejido ocular de mas agentes terapeuticos insolubles. En algunos modos de realizacion, el deposito puede permanecer durante hasta ocho horas o mas. En algunos modos de realizacion, las formas de deposito oftalmico incluyen, pero no se limitan a, suspensiones polimericas acuosas, pomadas e insertos solidos.
En algunos modos de realizacion, una composicion semisolida es una formulacion lfquida que aumenta en viscosidad despues de su aplicacion al ojo, habitualmente debido a un polfmero en la formulacion lfquida. Este aumento de la viscosidad se puede desencadenar por un cambio de la temperatura, el pH o la concentracion de
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electrolito. En algunos modos de realizacion, el poUmero incluye, pero no se limita a, los descritos para formas de dosificacion semisolidas en Wagh, et al., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., paginas 12-17 (Ene 2008), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. En algunos modos de realizacion, el polfmero es acetoftalato de celulosa, poli (acido acnlico), goma gellan, hialuronasa, quitosana, sales del acido algmico (por ejemplo, alginato de sodio) o un copolfmero de bloques de oxido de etileno y oxido de propileno (por ejemplo, Pluronic®, BASF; poloxamero). En algun modo de realizacion, el poli(acido acnlico) es acido acnlico reticulado (por ejemplo, Carbopol®). En algunos modos de realizacion, la composicion semisolida comprende una mezcla de carbopol y un copolfmero de bloques de oxido de etileno y oxido de propileno; una mezcla de metilcelulosa e hidroxietilcelulosa; o una mezcla de polietilenglicol y un copolfmero de bloques de oxido de etileno y oxido de propileno.
En algunos modos de realizacion, la composicion oftalmica es una pomada o gel. En algunos modos de realizacion, la composicion oftalmica es un vehuculo de liberacion de base oleosa. En algunos modos de realizacion, la composicion comprende una base de petroleo o de lanolina a la que se anade el principio activo, habitualmente como de un 0,1 a un 2 %, y excipientes. Las bases comunes pueden incluir, pero no se limitan a, aceite mineral, vaselina y combinaciones de los mismos. En algunos modos de realizacion, la pomada se aplica como una cinta en el parpado inferior.
En algunos modos de realizacion, la composicion oftalmica es un inserto pftalmico. En algunos modos de realizacion, el inserto oftalmico es biologicamente inerte, suave, bioerosionable, viscoelastico, estable a la esterilizacion despues de la exposicion a los agentes terapeuticos, resistente a las infecciones de bacterias transmitidas por el aire, bioerosionable, biocompatible y/o viscoelasticas. En algunos modos de realizacion, el inserto comprende una matriz oftalmicamente aceptable, por ejemplo, una matriz polimerica. La matriz es tfpicamente un polfmero y el agente terapeutico se dispersa, en general, en la misma o se une a la matriz polimerica. En algunos modos de realizacion, el agente terapeutico se puede liberar lentamente desde la matriz a traves de la disolucion o la hidrolisis del enlace covalente. En algunos modos de realizacion, el polfmero es bioerosionable (soluble) y la velocidad de disolucion del mismo puede controlar la velocidad de liberacion del agente terapeutico dispersado en el mismo. En otra forma, la matriz polimerica es un polfmero biodegradable que se descompone tal como por hidrolisis para liberar de ese modo el agente terapeutico unido al mismo o dispersado en el miosmo. En otros modos de realizacion, la matriz y el agente terapeutico pueden estar rodeados de un recubrimiento polimerico adicional para el control adicionalmente la liberacion. En algunos modos de realizacion, el inserto comprende un polfmero biodegradable tal como policaprolactona (PCL), un copolfmero de etileno/acetato de vinilo (EVA), cianoacrilato de polialquilo, poliuretano, un nylon o poli(DL-lactido-co-glicolido) (PLGA) o un copolfmero de cualquiera de estos. En algunos modos de realizacion, el agente terapeutico se dispersa en el material de matriz o se dispersa entre la composicion de monomeros usada para preparar el material de matriz antes de la polimerizacion. En algunos modos de realizacion, la cantidad de agente terapeutico es de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 50 %, o de aproximadamente un 2 a aproximadamente un 20 %. En modos de realizacion adicionales, la matriz polimerica biodegradable o bioerosionable se usa para que el inserto usado no se tenga que retirar. A medida que se degrada o se disuelve el polfmero biodegradable o bioerosionable, se libera el agente terapeutico.
En modos de realizacion adicionales, el inserto oftalmico comprende un polfmero, incluyendo, pero no se limitan a, los descritos en Wagh, et al., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., paginas 12-17 (Ene 2008), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. En algunos modos de realizacion, el inserto comprende un polfmero seleccionado de polivinilpirrolidona (PVP), un polfmero o copolfmero de acrilato o metacrilato (por ejemplo, la familia de polfmeros Eudragit® de Rohm o Degussa), hidroximetilcelulosa, poli(acido acnlico), poli(amidoamina) dendnmeros, poli(dimetilsiloxano), oxido de polietileno, poli(lactido-co-glicolido), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(alcohol vimlico), o poli(fumarato de propileno). En algunos modos de realizacion, el inserto comprende Gelfoam® R. En algunos modos de realizacion, el inserto es un poli(acido acnlico) de conjugado don cistema de 450 kDa.
En algunos modos de realizacion, la composicion oftalmica es una pelfcula oftalmica. Los polfmeros adecuados para dichas pelfculas incluyen, pero no se limitan a, los descritos en Wagh, et al., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., paginas 12-17 (Ene 2008). En algunos modos de realizacion, la pelfcula es una lente blanda de contacto, tal como las preparadas a partir de copolfmeros de N, N-dietilacrilamida y acido metacnlico reticulado con dimetacrilato de etilenglicol.
En algunos modos de realizacion, el inserto comprende un nucleo que comprende el agente terapeutico y un tubo externo (vease, por ejemplo, la publicacion de patente de EE. UU. n.° 20040009222, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad). En algunos modos de realizacion, el tubo externo puede ser permeable, semipermeable o impermeable al farmaco. En algunos modos de realizacion, el nucleo de farmaco puede incluir una matriz polimerica que no afecta de significativamente a la velocidad de liberacion del farmaco. En algunos modos de realizacion, el tubo externo, la matriz del polfmero del nucleo de farmaco, o ambos pueden ser bioerosionables. En algunos modos de realizacion, el producto co-extruido se puede segmentar en los dispositivos de administracion de farmacos. En algunos modos de realizacion, los dispositivos se pueden dejar sin recubrir de modo que sus respectivos extremos estan abiertos, o los dispositivos se pueden recubrir con, por ejemplo, una capa que es permeable al agente terapeutico, semipermeable al agente terapeutico o bioerosionable. En ciertos modos de realizacion, el agente terapeutico y al menos un polfmero se mezclan en forma de polvo. En algunos modos de
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realizacion, el inserto se forma enviando un material polimerico hasta un primer dispositivo de extrusion, enviando un agente terapeutico a un segundo dispositivo de extrusion, co-extruyendo una masa que incluye el material polimerico y el agente terapeutico, y formando la masa en al menos un dispositivo de administracion de farmacos co-extruido que comprende un nucleo que incluye el agente terapeutico y una capa externa que incluye el material polimerico. En ciertos modos de realizacion, el agente terapeutico enviado al segundo dispositivo de extrusion esta en mezcla con al menos un poftmero. En ciertos modos de realizacion, el agente terapeutico y al menos un poftmero se mezclan en forma de polvo. En ciertos modos de realizacion, esta accion incluye enviar mas de un farmaco al segundo dispositivo de extrusion. En ciertos modos de realizacion, el material polimerico es uno impermeable, semipermeable o permeable al agente terapeutico. El material polimerico puede ser bioerosionable y/o curable por radiacion. En los ultimos casos, el inserto se puede irradiar.
En ciertos modos de realizacion, el inserto esta en una forma tubular, y se puede segmentar en una pluralidad de productos mas cortos. En ciertos modos de realizacion, el inserto comprende, ademas, un recubrimiento de la pluralidad de productos mas cortos con una o mas capas, incluyendo al menos una capa que es permeable al agente terapeutico, una capa que es semipermeable al agente terapeutico y una capa que es bioerosionable. El material polimerico puede incluir cualquier poftmero biocompatible, tal como policaprolactona (PCL), un copoftmero de etileno/acetato de vinilo (EVA), cianoacrilato de polialquilo, poliuretano, un nylon o poli(DL-lactido-co-glicolido) (PLGA) o un copoftmero de cualquiera de estos.
En algunos modos de realizacion, el inserto comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de al menos un agente terapeutico recubierto por o dispersado en una matriz polimerica, en el que el agente terapeutico esta en forma granular o en forma particulada. En algunos modos de realizacion, el agente terapeutico se libera de la formulacion segun se disuelve el farmaco desde los granulos en o dentro de la matriz, se difunde a traves de la matriz y se libera en el fluido fisiologico que rodea. En algunos modos de realizacion, la velocidad de liberacion esta limitada principalmente por la velocidad de disolucion del agente terapeutico desde los granulos/partfculas en la matriz; las etapas de difusion a traves de la matriz y la dispersion en el ftquido que rodea no son principalmente limitantes de la velocidad de liberacion. En ciertos modos de realizacion, la matriz polimerica no es bioerosionable, mientras que en otros modos de realizacion es bioerosionable. Los ejemplos de matrices polimericas no bioerosionables se pueden formar a partir de poliuretano, polisilicona, poli(etileno-co-acetato de vinilo) (EVA), poli(alcohol vimlico) y derivados y copoftmeros de los mismos. Los ejemplos de matrices polimericas bioerosionables se pueden formar a partir de poliantftdrido, poli(acido lactico), poli(acido glicolico), poliortoester, cianoacrilato de polialquilo y derivados y copoftmeros de los mismos.
En algunos modos de realizacion, el inserto comprende un material colagenoso. En algunos modos de realizacion, el inserto puede ser un inserto de farmaco oftalmico soluble (SODI, por ejemplo, una peftcula polimerica ovalada que se puede introducir en el saco conjuntival superior para la administracion de farmacos; un inserto eftptico como OCUSERT® (sistema terapeutico ocular Pilocarpine, desarrollado por Alza Corporation) que esta hecho de acetato de etilenvinilo; OCUFIT® (desarrollado por Escalon Ophthalmics Inc., Skillman, NS), que es un elastomero de silicona en forma de varilla; Lacrisert®, un inserto en forma de varilla hecho de celulosa; New Ophthalmic Drug Delivery Systems (asiente), hecho de poli(alcohol vimlico), y los insertos descritos en Fabrizio, Advanced Drug Delivery Reviews 16: 95-106, 1998, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. En otros modos de realizacion, el inserto se puede colocar, dependiendo de la ubicacion y el mecanismo usado para mantener el inserto en su posicion, por el paciente o por el medico. En modos de realizacion adicionales, el inserto comprende colageno, gelatina o un poftmero, en el que el poftmero se selecciona de policaprolactona (PCL), un copoftmero de etileno/acetato de vinilo (EVA), cianoacralato de polialquilo, poliuretano, un nylon, poli(dl-lactido-co- glicolido) (PLGA) o un copoftmero de cualquiera de los mencionados anteriormente. En algunos modos de realizacion, el inserto se implanta bajo el parpado superior. En algunos modos de realizacion, el inserto se implanta en el segmento posterior del ojo, en el espacio croideo o en la esclerotica. En algunos modos de realizacion, el inserto se implanta de forma intravftrea o subretiniana. En algunos modos de realizacion, el inserto se inyecta de forma subretiniana. Los procedimientos de administracion y tecnicas para su preparacion se exponen en Remington's Pharmaceutical Sciences, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
En otros modos de realizacion, el inserto proporciona una liberacion sostenida del agente terapeutico al vftreo del ojo. Como se usa en el presente documento, "liberacion sostenida" significa que la composicion libera el agente terapeutico durante un penodo prolongado de tiempo de una manera controlada. En algunos modos de realizacion, el inserto libera el agente terapeutico a una velocidad tal que la concentracion de agente terapeutico en el acuoso sigue siendo menor que la concentracion de agente terapeutico en el vftreo durante la liberacion. En algunos modos de realizacion, la concentracion de agente terapeutico es de aproximadamente 0,002 jg/l a aproximadamente 0,01 |jg/l, o de aproximadamente 0,01 jg/l a aproximadamente 0,05 jg/l, o de menos de aproximadamente 0,05 jg/l. En algunos modos de realizacion, el agente terapeutico se libera a una velocidad de aproximadamente 1 jg/dfa a aproximadamente 50 jg/dfa, o de aproximadamente 1 jg/dfa a aproximadamente 10 jg/dfa. En algunos modos de realizacion, el inserto comprende, ademas, un agente terapeutico adicional, tal como se detalla anteriormente, por ejemplo, acetonido de fluocinolona (tal como la que se encuentra en el inserto oftalmico Retisert®).
En algunos modos de realizacion, la composicion oftalmica comprende microesferas o nanopartfculas. En algun modo de realizacion, las microesferas comprenden gelatina. En algunos modos de realizacion, las microesferas se inyectan en el segmento posterior del ojo, en el espacio croideo, en la esclerotica, de forma intravftrea o de forma
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subretiniana. En algunos modos de realizacion, las microesferas o nanopartfculas comprenden un poKmero, incluyendo, pero no se limitan a, los descritos en Wagh, et al., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., paginas 12-17 (Ene 2008), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. En algunos modos de realizacion, el polfmero es quitosana, un acido policarboxflico tal como poli(acido acnlico), partfculas de albumina, esteres de acido hialuronico, poli(acido itaconico), poli(butil)cianoacrilato, policaprolactona, poli(isobutil)caprolactona, poli(acido lactico-co-acido glicolico) o poli(acido lactico). En algunos modos de realizacion, las microesferas o nanopartfculas comprenden partfculas lipfdicas solidas.
En algunos modos de realizacion, la composicion oftalmica comprende una resina de intercambio ionico. En algunos modos de realizacion, la resina de intercambio ionico es una zeolita inorganica o resina organica sintetica. En algunos modos de realizacion, la resina de intercambio ionico incluye, pero no se limita a, las descritas en Wagh, et al., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems", Asian J. Pharm., paginas 12-17 (Ene 2008), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. En algunos modos de realizacion, la resina de intercambio ionico es un poli(acido acnlico) parcialmente neutralizado.
En algunos modos de realizacion, la composicion oftalmica es una suspension polimerica acuosa. En algunos modos de realizacion, el agente terapeutico o un agente polimerico de suspension se suspende en un medio acuoso (por ejemplo, que tiene las propiedades como se describe anteriormente). En algun modo de realizacion, el agente antiobesidad esta suspendido. En algunos modos de realizacion, el agente terapeutico esta en solucion. En modos de realizacion adicionales, el agente de suspension sirve para proporcionar estabilidad a la suspension, para aumentar el tiempo de residencia de la forma farmaceutica en el ojo o para mejorar la liberacion sostenida del farmaco tanto en terminos de tiempos de liberacion mas largos como una curva de liberacion mas uniforme. Los ejemplos de agentes polimericos de suspension incluyen, pero no se limitan a, dextranos, polietilenglicoles, polivinilpirrolidona, geles de polisacaridos, Gelrite®, polfmeros celulosicos como hidroxipropilmetilcelulosa y polfmeros que contienen carboxi, tales como polfmeros o copolfmeros de acido acnlico, asf como otros demulcentes polimericos. En algunos modos de realizacion, el agente polimerico de suspension es un polfmero hinchable en agua, insoluble en agua, especialmente un polfmero que contiene carboxi reticulado. En algunos modos de realizacion, el agente polimerico de suspension comprende de al menos aproximadamente un 90 % a aproximadamente un 99,9 %, o de aproximadamente un 95 % a aproximadamente un 99,9 % en peso basado en el peso total de monomeros presentes, de uno o mas monomeros monoetilenicamente insaturados que contienen carboxi. En algunos modos de realizacion, el monomero monoetilenicamente insaturado que contiene carboxi incluye acido acnlico, acido metacnlico, acido etacnlico, acido metacnlico (acido crotonico), acido cis-a- metilcrotonico (acido angelico), acido trans-a-metilcrotonico (acido tfglico), acido a-butilcrotonico, acido a- fenilacnlico, acido a-bencilacnlico, acido a-ciclohexilacnlico, acido fenilacnlico (acido cinamico), acido cumarico (acido o-hidroxicinamico) y acido umbalico (acido p-hidroxicumarico). En algunos modos de realizacion, los polfmeros se pueden reticular por un agente de reticulacion polifuncional (por ejemplo, un agente de reticulacion difuncional). En modos de realizacion adicionales, la cantidad de reticulacion debe ser suficiente para formar partfculas polimericas insolubles, pero no tan grande como para interferir indebidamente con la liberacion sostenida del agente terapeutico. En algun modo de realizacion, los polfmeros estan solo ligeramente reticulados. En algunos modos de realizacion, el agente de reticulacion esta contenido en una cantidad de aproximadamente un 0,01 % a aproximadamente un 5 %, o de aproximadamente un 0,1 % a aproximadamente un 5,0 %, o de aproximadamente un 0,2 % a aproximadamente un 1 %, basandose en el peso total de monomeros presentes. En algunos modos de realizacion, los agentes de reticulacion son monomeros de reticulacion difuncionales no de polieter de polialquenilo tales como divinilglicol, 2,3-dihidroxihexa-1,5-dieno, 2,5-dimetil-1,5-hexadieno, divinilbenceno, N,N-dialilacrilamida, N,N-dialilmetacrilamida; agentes de reticulacion de polieter de polialquenilo, con dos o mas grupos eter de alquenilo por molecula, por ejemplo, grupos eter de alquenilo que contienen grupos terminales H2C=C<, preparados por eterificacion de un alcohol polihudrico que contiene al menos cuatro atomos de carbono y al menos tres grupos hidroxilo con un haluro de alquenilo tal como bromuro de alilo o similares, por ejemplo, polialil sacarosa, polialil pentaeritritol o similares; agentes de reticulacion macromericos no hidrofilos diolefmicos que tienen pesos moleculares de aproximadamente 400 a aproximadamente 8.000, tales como diacrilatos y poliacrilatos y metacrilatos insolubles de dioles y polioles, productos de reaccion de hidroxialquil acrilato o metacrilato de diisocianato de prepolfmeros terminados en isocianato derivados de dioles de poliester, polieterdioles o polisiloxanodioles con hidroxialquilmetacrilatos y similares.
En algunos modos de realizacion, los polfmeros reticulados se pueden preparar a partir de un monomero o monomeros monoetilenicamente insaturados que contienen carboxi como el unico monomero monoetilenicamente insaturado presente, junto con un agente o agentes de reticulacion. En algunos modos de realizacion, los polfmeros son aquellos en los que hasta aproximadamente un 40 %, y preferentemente de aproximadamente un 0 % a aproximadamente un 20 % en peso, del monomero o monomeros monoetilenicamente insaturados que contienen carboxi se ha sustituido por uno o mas monomero o monomeros monoetilenicamente insaturados que no contienen carboxi que contienen sustituyentes solo fisiologica y oftalmicamente inocuos, incluyendo esteres de acido acnlico y metacnlico tales como metacrilato de metilo, acrilato de etilo, acrilato de butilo, acrilato de 2-etilhexilo metacrilato de octilo, metacrilato de 2-hidroxietilo, acrilato de 3-hidroxipropilo y similares, acetato de vinilo, N-vinilpirrolidona y similares (vease Mueller et al. patente de EE. UU. n.° 4.548.990, cuyo contenido completo se incorpora en el presente documento por referencia, para obtener una lista mas extensa de dichos monomeros monoetilenicamente insaturados adicionales). En algunos modos de realizacion, los polfmeros incluyen policarbofilo (Noveon AA-1),
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Carbopol® y DuraSite®. En algunos modos de realizacion, los poUmeros reticulados se preparan por polimerizacion en suspension o emulsion de los monomeros, usando catalizadores de polimerizacion por radicales libres convencionales, para un tamano de partfcula seca de no mas de aproximadamente 50 pm de diametro esferico equivalente. En algunos modos de realizacion, el tamano promedio de partfcula seca es de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 pm, o de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 pm de diametro esferico equivalente. En algunos modos de realizacion, las partfculas polimericas se obtienen moliendo mecanicamente partfculas polimericas mas grandes. En modos de realizacion adicionales, dichos polfmeros tendran un peso molecular de aproximadamente 250.000 a aproximadamente 4.000.000, y de aproximadamente 3.000.000.000 a 4.000.000.000. En otros modos de realizacion, las partfculas de polfmero reticulado son monodispersas, es decir que tienen una distribucion de tamano de partfcula tal que al menos aproximadamente un 80 %, aproximadamente un 90 % o aproximadamente un 95 % de las partfculas caen dentro de una banda micrometrica de distribucion grande de tamano de partfcula. En modos de realizacion adicionales, el tamano de partfculas monodispersas significa que no hay mas de aproximadamente un 20 %, aproximadamente un 10 % o aproximadamente un 5 % de partfculas de un tamano inferior a 1 pm. En algunos modos de realizacion, la suspension polimerica acuosa comprende de aproximadamente un 0,05 a aproximadamente un 1 %, de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 0,5 %, o de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 0,5 % del agente terapeutico y de aproximadamente un 0,1 a aproximadamente un 10 %, de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 6,5 %, de aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 2,0 %, de aproximadamente un 0,5 % a aproximadamente un 1,2 %, de aproximadamente un 0,6 a aproximadamente un 0,9 % o de aproximadamente un 0,6 a aproximadamente un 0,8 % de un agente polimerico de suspension. Aunque se hace referencia en singular, debe entenderse que se puede usar una o mas especies de agentes polimericos de suspension con estando la cantidad total dentro de los intervalos indicados. En un modo de realizacion, la cantidad de partfculas polimericas ligeramente reticuladas insolubles, el pH y la presion osmotica se pueden correlacionar entre sf y con el grado de reticulacion para dar una composicion que tenga una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 500 a aproximadamente 100.000 centipoises y preferentemente de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 30.000 o de aproximadamente 1.000 a aproximadamente 10.000 centipoises, medida a temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C) usando un viscosfmetro Brookfield Digital LVT equipado con un husillo numero 25 y un pequeno adaptador de muestras 13R a 12 rpm . En algunos modos de realizacion, la viscosidad es de aproximadamente 10 a aproximadamente 400 centipoises, de aproximadamente 10 a aproximadamente 200 centipoises o de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 centipoises.
En algunos modos de realizacion, las suspensiones polimericas acuosas se pueden formular para que conserven la misma o sustancialmente la misma viscosidad en el ojo que teman antes de la administracion al ojo. En algunos modos de realizacion, se pueden formular de manera que haya un aumento de la gelificacion tras el contacto con el fluido lagrimal. Por ejemplo, cuando se administra una formulacion que contiene DuraSite® u otro polfmero de tipo poli(acido acnlico) similar al ojo a un pH de menos de aproximadamente 6,7, el polfmero se puede hinchar al entrar en contacto con el fluido lagrimal, ya que tiene un pH mas alto (aproximadamente 7). Esta gelificacion o aumento de gelificacion puede conducir al atrapamiento de las partfculas suspendidas, prolongando de ese modo el tiempo de residencia de la composicion en el ojo. En algunos modos de realizacion, el agente terapeutico se libera lentamente a medida que las partfculas en suspension se disuelven con el tiempo. En algunos modos de realizacion, esta ruta de administracion aumenta la comodidad del paciente y aumenta el tiempo de contacto del agente terapeutico con los tejidos del ojo, aumentando de ese modo el grado de absorcion del farmaco y la duracion de la accion de la formulacion en el ojo. Los agentes terapeuticos contenidos en estos sistemas de administracion de farmacos se pueden liberar de los geles a velocidades que dependen de factores tales como el propio farmaco y su forma ffsica, el grado de carga del farmaco y el pH del sistema, asf como en cualquier adyuvante de administracion de farmacos, tales como resinas de intercambio ionico compatibles con la superficie ocular, que tambien pueden estar presentes.
Las composiciones de la invencion pueden incluir, ademas, uno o mas agentes farmaceuticos adicionales tales como un agente quimioterapeutico, un esteroide, un compuesto antiinflamatorio o inmunosupresor, cuyos ejemplos se enumeran anteriormente en el presente documento.
La invencion se describira ahora en mayor detalle a modo de ejemplos espedficos. Los siguientes ejemplos se ofrecen con propositos ilustrativos, y no estan destinados a limitar la invencion de ninguna manera. Los expertos en la tecnica reconoceran facilmente una diversidad de parametros no cnticos que se podran cambiar o modificar para proporcionar esencialmente los mismos resultados.
Ejemplos
Ejemplo 1. sal del acido {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3- il}acetonitrilo trifluoroacetico
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Etapa 1. 3-(cienometilen)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo
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A una suspension de hidruro de sodio (dispersion al 60 % en aceite mineral, 0,257 g, 6,42 mmol) en tetrahidrofurano 5 (32 ml) a 0 °C bajo una atmosfera de nitrogeno se le anadio cianometilfosfonato de dietilo (1,19 g, 6,72 mmol)
(adquirido de Aldrich). Despues se agito la reaccion durante 45 minutos a temperature ambiente. Una solucion de 3- oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 5,84 mmol) (adquirido de Alfa Aesar) en tetrahidrofurano (8,8 ml) se introdujo gota a gota y la mezcla se agito durante 16 horas. Se anadieron salmuera y acetato de etilo y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con tres partes de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre 10 sulfato sodico, se filtraron y se concentraron para dar el producto, usado sin purificacion adicional en la etapa 2 (1,12 g, 99 %).
RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 6 5,38 (p, 1H), 4,73-4,68 (m, 2H), 4,64-4,59 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 2. 3-(danometil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidina-1-
carboxilato de terc-butilo
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A una solucion de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (4,61 g, 14,6 mmol) (preparado de acuerdo con el procedimiento del documento WO 2007/070514 en el ejemplo 65, etapa 2) y 3- (cianometilen)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (2,84 g, 14,6 mmol) en acetonitrilo (100 ml) se le anadio 1,8- diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (2,19 ml, 14,6 mmol). Se agito la reaccion a temperatura ambiente durante 16 horas.
20 El acetonitrilo se retiro al vacfo y el residuo se disolvio en acetato de etilo. Esta solucion se lavo secuencialmente con HCl 1 N y salmuera, se seco sobre sulfato de sodio, se filtro y se concentro. El residuo se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida, eluyendo con acetato de etilo al 80 %/hexanos para dar el producto deseado (5,36 g, 72 %).
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RMN de 1H (300 MHz, CDCI3): 6 8,86 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,54 (d, 2H), 4,29 (d, 2H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,96-0,89 (m, 2H), -0,06 (s, 9H); CLEM (M+H)+: 510,2.
Etapa 3. 3 -[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-'\l)-1H-pirazol-1-'\l]azetidin-3-ilacetonitrilo
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A una soluc\on de 3-(c\anomet\l)-3-[4-(7-[2-(tr\met\ls\l\l)etox\]met\l-7H-pirrolo[2,3-d]pir\m\din-4-il)-1H-pirazol-1- N]azet\d\na-1-carboxNato de terc-butilo (5,36 g, 10,5 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) se le anadio 4,00 M de cloruro de hidrogeno en 1,4-dioxano (40 ml, 160 mmol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La reaccion se vertio en solucion saturada de bicarbonato de sodio suficiente para neutralizar. El producto se extrajo con tres partes de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para dar el producto que se uso sin purificacion adicional (3,0 g, 69 %).
RMN de 1H (400 MHz, CDCl3): 6 8,85 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,30 (d, 2H), 3,88 (d, 2H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 0,96-0,89 (m, 2H), -0,06 (s, 9H); CLEM (M+H)+: 410,2.
Etapa 4. 1-(etilsulfonil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-\l)-1H-pirazol-1-\l]azetidin-3-
ilacetonitrilo
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A una solucion de 3-[4-(7-[2-(tr\met\ls\l\l)etox\]met\l-7H-p\rrolo[2,3-d]p\r\m\d\n-4-\l)-1H-p\razol-1-\l]azet\d\n-3- ilacetonitrilo (0,100 g, 0,244 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) que contema N,N-d\\soprop\let\lam\na (0,085 ml, 0,49 mmol) se le anadio cloruro de etanosulfonilo (0,023 ml, 0,24 mmol). Despues de agitar durante 1,5 horas, la mezcla de reaccion se vertio en HCl diluido y se extrajo con tres partes de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio, se decantaron y se concentraron para dar el producto, usado sin purificacion adicional en la etapa 5 (111 mg, 91 %).
RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): 6 8,86 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,63 (d, 2H), 4,26 (d, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,09 (c, 2H), 1,410,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H); CLEM (M+H)+: 502,1.
Etapa 5. sal trifluoroacetato de 1-(etilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-\l)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-
ilacetonitrilo
A una solucion de 1 -(etilsulfonil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1- il]azetidin-3-ilacetonitrilo (0,111 g, 0,22 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (2 ml) y la solucion se agito durante 1,5 horas. Los disolventes se retiraron al vado y el residuo se disolvio en metanol (3 ml) 5 y etilendiamina (0,1 ml). Despues de agitar durante 3 horas, el volumen se redujo al vado y el producto se purifico por HPLC preparativa/EM (columna SunFire C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/H2O que contiene TFA al 0,1 %) para dar el producto como la sal de acido trifluoroacetico (50 mg, 47 %). RMN de 1H (400 MHz, d6-dmso): 6 □ 12,55 (d a, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 4,59 (d, 2H), 4,26 (d, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,25 (c, 2H), 1,24 (t, 3H); CLEM (M+H)+: 372,1.
10 Alternativamente, las etapas de desproteccion y de sulfonilacion se podnan realizar en el orden inverso, como en el ejemplo 2.
Ejemplo de referencia 2. sal del acido 1-(cidopropMsulfonM)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidm-4-N)-1H-pirazoM- il]azetidin-3-ilacetonitrilo trifluoroacetico
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15 Etapa 1. sal del acido 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-ilacetonitrilo trifluoroacetico
N
■ 2TFA
Una solucion de 3-(cianometil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]azetidina-1-carboxilato de terc-butilo, preparado en el ejemplo 1, etapa 2 (0,60 g, 1,2 mmol) en acido trifluoroacetico (10 ml) y cloruro de metileno (40 ml) se agito durante 5 horas. Los disolventes se retiraron al vado y 20 el residuo se agito en una solucion de metanol (40 ml) y 14,50 M de hidroxido de amonio en agua (10 ml) durante la noche. El disolvente se evaporo, el residuo se reconstituyo en metanol y se purifico por HPLC preparativa/EM (columna SunFire C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/H2O que contiene TFA al 0,1 %) para proporcionar el producto como la sal de acido trifluoroacetico (526 mg, 88 %).
RMN de 1H (400 MHz, d6-dmso): 6 □ 12,36 (s a, 1H), 9,37 (s a, 1H), 9,15 (s a, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,56 (s, 25 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 4,75-4,65 (m, 2H), 4,48-4,39 (m, 2H), 3,74 (s, 2H); CLEM (M+H)+: 280,1.
Etapa 2. sal trifluoroacetato de 1-(cidopropilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3- ilacetonitrilo
A bis (trifluoroacetato) de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-ilacetonitrilo (0,400 g, 0,788 mmol) en tetrahidrofurano (38 ml) y trietilamina (0,55 ml, 3,9 mmol) se le anadio cloruro de ciclopropanosulfonilo 30 (0,084 ml, 0,83 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante unas pocas horas con la adicion
periodica de cloruro de ciclopropanosulfonilo hasta que se consumio la amina de partida como se evidencia por CLEM. Para disolver los insolubles, se anadio metanol (0,16 ml). El THF se retiro al vado y se uso MeOH para reconstituir la muestra para la purificacion por HPLC preparativa/EM (columna SunFire C18, eluyendo con un gradiente de MeCN/H2O que contiene TFA al 0,1 %) para dar el producto como la sal trifluoroacetato (193 mg, 49 35 %). RMN de 1H (300 MHz, d6-dmso): 6 □ 12,53 (s a, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,21
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(dd, 1H), 4,65 (d, 2H), 4,31 (d, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,90-2,80 (m, 1H), 1,07-0,97 (m, 4H); CLEM (M+H)+: 384,1.
Ejemplo 61. preparacion a gran escala de sal de acido {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo fosforico
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Etapa 1 3-(cianometilen)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (2).
Se anadio fosfonato de dietilcianometilo (745 g, 4,20 mol, 1,20 equiv.) y THF anhidro (9 l) a un matraz con cuatro bocas equipado con termopozo, embudo de adicion y tubo de proteccion de nitrogeno. La solucion se enfrio con un bano de metanol en hielo a -14 °C y se le anadio una solucion 1,0 M de t-BuOK en THF (3,85 l, 3,85 mol, 1,1 equiv.) durante 20 min manteniendo la temperatura <-5 °C. La mezcla se agito durante 3 h a -10 °C y se le anadio una solucion de 1-terc-butoxicarbonil-3-azetidinona (1, 600 g, 3,50 mol) en THF (2 l) durante 2 h, manteniendo la temperatura de reaccion <-5 °C. La mezcla de reaccion se agito a -5 hasta -10 °C durante 1 hora y despues se calento lentamente hasta la temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante la noche. Despues se diluyo la mezcla de reaccion con agua (4,5 l) y salmuera saturada (4,5 l) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 9 l). Las capas organicas combinadas se combinaron y se lavaron con salmuera (6 l), se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente organico se retiro a presion reducida, se diluyo con diclorometano (4 l) y se adsorbio sobre gel de silice (1,5 kg). El producto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (SiO2, 3,5 kg x 2), cada columna se eluyo con (8 l de heptano, 8 l de AcOEt al 5 %/heptano, 12 l de AcOEt al 10 %/heptano, 40 l de AcOEt al 25 %/heptano) para dar el 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo puro (2, 414,7 g, 679,8 g teoricos, 61 % de rendimiento) como un solido blanco. Para 2: RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 5 1,46 (s, 9H), 4,62 (m, 2H), 4,72 (m, 2H), 5,41 (m, 1H).
Etapa 2. 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-iliden)acetonitrilo (4).
Se diluyo 3-(cianometilen)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (2, 1,000 g, 5,2 mol) con acetonitrilo (7 l) y HCl acuoso 3 N (7 l). Esta mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Cuando la TLC mostro que la reaccion se consideraba completa, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida. Los solidos residuales se suspendieron en acetonitrilo (12 l) y se enfriaron a 5 °C. Se anadio lentamente diisopropietilamina (2,7
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l, 15, 6 mol, 3 equiv.) a la suspension manteniendo la temperatura <15 °C. La solucion homogenea se dejo enfriar hasta 5 °C y se le anadio cloruro de etanosulfonilo (730 ml, 7,73 mol, 1,5 equiv.) durante 1 h, manteniendo la temperatura de reaccion <15 °C. La solucion resultante se dejo calentar lentamente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante la noche. Se anadio la cantidad adicional de cloruro de etanosulfonilo (100 ml, 1,05 mol, 0,2 equiv.) y la mezcla de reaccion se agito durante 2 h adicionales a temperatura ambiente. Despues de que la reaccion se considerara completa, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida hasta un volumen de aproximadamente 4 l. Despues, esta solucion se coloco en un embudo de separacion de 50 l, se diluyo con diclorometano (10 l) y se lavo con salmuera semisaturada (10 l). Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (5 l). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se absorbieron en gel de sflice (1 kg) a presion reducida. El material se cargo entonces en una columna de gel de sflice (2,5 kg) y se eluyo con acetato de etilo al 20% en heptano (40 l), acetato de etilo al 40 % en heptano (80 l) y finalmente acetato de etilo al 60 % en heptano (40 l) para dar 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-iliden)acetonitrilo (4, 567 g, 968,4 g teoricos, 58,6 % de rendimiento) como un solido blanquecino. Para 4: RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 5 1,38 (t, 3H), 3,05 (c, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,79 (m, 2H),
5.41 (m, 1H); EM: m/z calc. 187,05; hallado: 187,1.
Etapa 3. 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-iliden)acetonitrilo (4) y 2-(3-dorn-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (4b).
Se anadio 3-(cianometilen)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (2, 82 g, 0,42 mol) a THF (850 ml) y la solucion resultante se enfrio hasta 0 °C antes de una solucion de HCl 4 M en 1,4 dioxano (850 ml, 3,38 mol, 8,0 equiv.) durante 1 h manteniendo la temperatura <5 °C. La mezcla de reaccion resultante se calento lentamente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Cuando la reaccion se considero completa, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida y el residuo se coloco a alto vado durante 3 h adicionales antes de tratarla con THF (900 ml) y diisopropiletilamina (183 ml, 1,06 mol, 2,5 equiv.) a temperatura ambiente. Despues, la solucion resultante se enfrio hasta 0 °C y se le anadio cloruro de etanosulfonilo (56 ml, 0,59 mol, 1,4 equiv.) manteniendo la temperatura de reaccion <5 °C. El bano de hielo se retiro y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Cuando la TLC indico que la reaccion estaba completa, la mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo (1 l) y se lavo con salmuera saturada (1 l). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 500 ml). Las fases organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron a presion reducida. El residuo se diluyo con diclorometano y se absorbio en gel de sflice (150 g). Esta mezcla se purifico por cromatograffa en columna (1,5 kg de gel de sflice) eluyendo con heptano (4 l), EtOAc al 10 % en heptano (4 l), EtOAc al 20 % en heptano (8l), EtOAc al 30 % en heptano (12 l) y finalmente con EtOAc al 40 % en heptano (12 l) para dar 2-(1- (etilsulfonil)azetidin-3-iliden)acetonitrilo (4) y 2-(3-cloro-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (4B) como un solido blanquecino (58,1 g, 68 % de rendimiento), que se encontro que era una mezcla aproximadamente uno a uno de compuesto 4 y 4B. Para 4: RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 5 1,38 (t, 3H), 3,05 (c, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,79 (m, 2H),
5.41 (m, 1H); EM: m/z calc. 187,05; hallado: 187,1. Para 4B: RMN de 1H (300 MHz, CDCh) 5 1,38 (t, 3H), 3,05 (c, 2H), 3,1 (s, 2H), 4,15 (d, 2H), 4,37 (m, 2H); EM: m/z calc. 222,9; hallado: 222,9.
Etapa 4. 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il)azetidin-3- il)acetonitrilo (6).
A una solucion de 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-iliden)acetonitrilo (4) y 2-(3-cloro-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (4B) obtenido de la reaccion previa como una mezcla aproximada de uno a uno (4 y 4B, 184 g, 919 mmol, 1,2 equiv.) y 4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina (5, 241 g, 766 mmol) en acetonitrilo (6 l) se le anadio gota a gota DBU (137 ml, 919 mmol, 1,2 equiv.) durante 30 min a temperatura ambiente. Se agito la mezcla de reaccion resultante durante la noche a temperatura ambiente. Cuando la reaccion se considero completa, se retiro el disolvente a presion reducida. El solido resultante se disolvio en 6 l de acetato de etilo y 2 l de acetonitrilo a 40 °C y la solucion se lavo con una mezcla de salmuera (3 l) y agua (1 l). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 1,6 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera (1,6 l) y el disolvente se retiro a presion reducida. Se anadio tolueno (2 l) al residuo y la destilacion azeotropica se repitio a presion reducida. El residuo se trituro con MTBE (1,5 l, metil t-butil eter) y los solidos se recogieron por filtracion. El solido marron se disolvio completamente en acetato de etilo (3 l) a 50 °C antes tratarse la solucion con carbon vegetal (30 g) y gel de sflice (30 g). La mezcla de reaccion se agito a 45 °C durante 1 h antes de filtrarse en caliente a traves de celite. El disolvente se retiro a presion reducida y el residuo se trituro con MTBE (3 ml). Los solidos se recogieron por filtracion y se lavaron con MTBE (1 l). Los solidos entonces se disolvieron completamente en isopropanol (8,8 l) a 70 °C y la solucion resultante se enfrio gradualmente hasta temperatura ambiente con agitacion durante la noche. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con isopropanol (1,3 l) y heptano (2 x 490 ml), y se secaron en un horno durante la noche para dar 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (6, 327 g, 384,3 g teoricos, 85 % de rendimiento) como un solido blanquecino. Para 6: RMN de 1 H (300 MHz, CDCh) 5 0,00 (s, 9H), 0,99 (m, 2H), 1,49 (t, 3H), 3,15 (c, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,30 (d, 2H), 4,70 (d, 2H), 5,76 (s, 2 H), 6,83 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,90 (s, 1H); EM: m/z calc. 502,20; hallado: 502,3.
Etapa 5. 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (7).
A una solucion de 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il)azetidin-3-il)acetonitrilo (6, 327 g, 655 mmol) en acetonitrilo (3 l) y agua (300 ml) se le anadio LiBF4 (614 g, 6,55 mol, 10,0 equiv.). La mezcla de reaccion resultante se agito a 75°C durante la noche. La mezcla de reaccion se
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enfrio hasta 0 °C antes de anadir lentamente una solucion de hidroxido de amonio (NH4OH, 570 ml) en agua (2,2 l) para mantener la temperature por debajo de 10 °C (pH 9-10). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante la noche. Cuando la reaccion se considero completa, se le anadio agua (10 l) y la mezcla resultante se agito vigorosamente durante 3 h a temperatura ambiente. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con agua (6,7 l) y heptano (6,7 l) y se secaron en horno de vado a 45 °C durante el fin de semana. El solido seco se disolvio entonces en MeOH al 20 % en diclorometano (12 l) y se purifico por cromatograffa en columna sobre 1,3 kg de gel de sflice eluyendo con MeOH 20 % en solucion de diclorometano (18 l) para dar 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-7H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il) acetonitrilo (7, 204 g, 243,3 g teoricos, 83,8 % de rendimiento) como un solido blanquecino. Para 7: RMN de 1 H (300 MHz, d6-DMSO) 5 1,25 (t, 3H), 3,25 (c, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,25 (d, 2H), 4,65 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 12.2 (s a, 1H); EM: m/z calc. 372,12; hallado: 372,0.
Etapa 6. sal de acido 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo fosforico.
A una solucion de 2-(3-(4-(7H-p/rrolo[2,3-d/p/r/m/d/n-4-il)-1H-p/razol-1-/7)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (7, 204 g, 550 mmol) en acetonitrilo (5,1 l) y etanol (1,6 l) se le anadio una solucion de acido fosforico (67,4 g, 688 mmol, 1,25 equiv.) en etanol (800 ml) lentamente durante 30 min a 70 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito a 70 °C durante 2 h antes de enfriarse gradualmente hasta temperatura ambiente con agitacion durante la noche. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con acetonitrilo (160 ml) y se secaron en horno de vado a 45 °C durante 6 h para dar sal de acido 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin 4-il)-1 H-pirazol-1 -il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3- il)acetonitrilo fosforico (240 g, 258,2 g teoricos, 93 % de rendimiento) como un solido blanco. Para producto final: RMN de 1 H (300 MHz, d6-DMSO) 5 1,25 (t, 3H), 3,25 (c, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,20 (d, 2H), 4,61 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 12.2 (s a, 1H); EM: m/z calc. 372,12; hallado: 372,0.
Ejemplo 62. 4-cloro-7-((2-(trimetNsMN)etoxi)metM)-7H-pirrolo[2,3-c/]pmmidma (3).
A un matraz equipado con una entrada de nitrogeno, un embudo de adicion, un termopozo y el agitador mecanico, se le anadio 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1, 600 g, 3,91 mol) y N,N-dimetilacetimida (DMAC, 9,6 l) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrio hasta 0-5 °C en un bano de hielo/salmuera antes de anadirle hidruro de sodio solido (NaH, 60 % en peso, 174 g, 4,35 mol, 1,1 equiv.) en partes a 0-5 °C. La mezcla de reaccion llego a una solucion oscura durante 15 minutos. Se anadio lentamente entonces cloruro de trimetilsililetoximetilo (2, SEM-Cl, 763 ml, 4,31 mol, 1,1 equiv.) mediante un embudo de adicion a una velocidad que la temperatura interna de reaccion no excediera de 5 °C. La mezcla de reaccion se agito a 0-5 °C durante 30 minutos. Cuando la reaccion se considero completa, determinado por TLC y HPLC, la mezcla de reaccion se inactivo con agua (1 l). La mezcla entonces se diluyo con agua (12 l) y TMBE (8 l). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con MTBE (8 l). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 4 l) y salmuera (4 l) y se secaron sobre sulfato de sodio (Na2SO4). Los disolventes se retiraron a presion reducida. Despues, el residuo se disolvio en heptano (2 l), se filtro y se cargo en una columna de gel de sflice (SiO2, 3,5 kg) eluyendo con heptano (6 l), heptano al 95 %/acetato de etilo (12 l), heptano al 90 %/acetato de etilo (10 l) y finalmente heptano al 80 %/acetato de etilo (10 l). Las fracciones que conteman el producto deseado puro se combinaron y se concentraron a presion reducida para dar 4-cloro-7-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3, 987 g, 1109,8 g teoricos, 88,9 % de rendimiento) como un aceite amarillo palido que solidifico parcialmente a un solido oleoso en reposo a temperatura ambiente. Para 3: RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) □ 8,67 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 5,63 (s, 2H), 3,50 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 0,80 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 1,24 (s, 9H) ppm; RMN de 13C (DMSO-d6, 100 MHz) □□ 151,3, 150,8, 150,7, 131,5, 116,9, 99,3, 72,9, 65,8, 17,1, -1,.48 ppm; C^H-isClNaOSi (PM 283,83), CLEM (EI) m/e 284/286 (M++ H).
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Cl
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c6h4cin3
Mol. Wt: 153.57
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CeH13CIOSi Mol. Wt: 166.72
NaH/DMAC etapa 1
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C12H18CIN3OSi Mol. Wt: 283.83
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C,3H23BN203 Mol. Wt: 266.14
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C19H29N502S i Mol. Wt.: 387.55
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Cl5H21N5OSi Mol. Wt.: 315.45
Ejemplo 63. 4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsiVil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5).
A un reactor equipado con el agitador suspendido, un condensador, un termopozo y una entrada de nitrogeno, se le cargo agua (H2O, 9,0 l), carbonato de potasio solido (K2CO3, 4461 g, 32,28 mol, 2,42 equiv.), 4-cloro-7-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3, 3,597 g, 12,67 mol), 1-(1 -etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-7H-pirazol (4, 3,550 g, 13,34 mol, 1,05 equiv.) y 1-butanol (27 l) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se desgasifico tres veces volviendo a llenar con nitrogeno cada vez antes de tratarla con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(PPh3)4, 46 g, 0,040 mol, 0,003 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se calento a reflujo suave (aproximadamente 90 °C) durante 1-4 horas. Cuando la reaccion se considero completa, determinada por HPLC, la mezcla de reaccion se enfrio gradualmente hasta temperatura ambiente antes de filtrarla a traves de un lecho de Celite. El lecho de Celite se lavo con acetato de etilo (2 x 2 l) antes de combinar los filtrados y la solucion de lavado. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (12 l). Las capas organicas combinadas se concentraron a presion reducida para retirar los disolventes, y el producto en bruto 4-(1-(1-etoxietil)-7H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (6) se cargo directamente de vuelta al reactor con tetrahidrofurano (THF, 4,2 l) para la reaccion de desproteccion posterior promovida con acido sin purificacion adicional.
A una suspension de 4-(1-(1-etoxietil)-7H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi) metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (6), preparado como se describe anteriormente, en tetrahidrofurano (THF, 4,2 l) en el reactor se le cargo agua (H2O, 20,8 l) y una solucion acuosa de HCl al 10 % (16,2 l, 45,89 mol, 3,44 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se agito a 16-30 °C durante 2-5 h. Cuando la reaccion se considero completa por analisis HPLC, la mezcla de reaccion se trato con una solucion acuosa de hidroxido de sodio al 30 % (NaOH) (4 l, 50,42 mol, 3,78 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 1-2 h. Los solidos se recogieron por filtracion y se lavaron con agua (2 x 5 l). La torta humeda se cargo de nuevo al reactor con acetonitrilo (21,6 l) y la suspension resultante se calento a reflujo suave durante 1 - 2 h. Despues, la solucion transparente se enfrio gradualmente hasta temperatura ambiente con agitacion, y los solidos se precipitaron fuera de la solucion con enfriamiento. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1-2 h adicionales. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con acetonitrilo (2 x 3,5 l) y se secaron en horno a presion reducida a 45 - 55 °C hasta un peso constante para dar 4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5, 3281,7 g, 3996,8 g teoricos, 82,1 % de rendimiento) como solidos cristalinos blancos (99,5 % de area por HPLC). Para 5: RMN de 1H (DMSO-cfe, 400 MHz) 6 13,41 (s a. , 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 (s a. , 1H), 8,35 (s a. , 1H), 7,72 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,61 (s, 2H), 3,51 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,81 ( t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,13 (s, 9H) ppm; C-^-iNsOSi (PM, 315,45), CLEM (EI) m/e 316 (M+ + H).
Ejemplo 64. clorhidrato de 1-benzhidrilazetidin-3-ol (23).
Una solucion de difenilmetanamina (21, 2 ,737 g, 15,0 mol, 1,04 equiv.) en metanol (MeOH, 6 l) se trato con 2- (clorometil)oxirano (22, 1,330 g, 14,5 mol) desde un embudo de adicion a temperatura ambiente. Durante la adicion inicial se observo una ligera endotermia. La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 dfas antes de calentarla a reflujo durante 3 dfas adicionales. Cuando la TLC mostro que la reaccion se considero completa, la mezcla de reaccion se enfrio primero hasta temperatura ambiente y luego hasta 0-5 °C en un bano de hielo. Los solidos se recogieron por filtracion y se lavaron con acetona (4 l) para dar el primer cultivo del producto deseado en bruto (23, 1,516 g). El filtrado se concentro a presion reducida y el semisolido resultante se diluyo con acetona (1 l). Despues, este solido se recogio por filtracion para dar el segundo cultivo del producto deseado en
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bruto (23, 221 g). El producto en bruto, clorhidrato de 1 -benzhidrilazetidin-3-ol (23, 1,737 g, 3998,7 g teoricos, 43,4 % de rendimiento), se encontro que era suficientemente puro para usarlo en la reaccion posterior sin purificacion adicional. Para 23: RMN de 1H (DMSO-da, 300 MHz) 6 12,28 (d a. , 1H), 7,7 (m, 5H), 7,49 (m, 5H), 6,38 (d, 1H), 4,72 (s a. , 1H), 4,46 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,85 (m, 2H) ppm; C^H-iaClNO (base libre de 23, C^H^NO PM, 239.31), CLEM (EI) m/e 240 (M++ H).
nh2
e^o
Ck + l>-^ci ------------------- \\ } N —OH * HQ
21
22 23
C,3H13N
C5H5QO c16h18cino
Mol. Wt 183.25
Mol. Wt: 92.52 Mol. Wt: 75.77
hyPd-C
0 N OH TEMP0/lejia \
boc2o
O * 24 C8H15NQ3 0 7 CgH] 3NO3
Mol. Wt: 173.21 Mol. Wt: 171.19
Ejemplo 65. 3-hidroxi-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (24).
Una suspension de clorhidrato de 1 -benzhidrilazetidin-3-ol (23, 625 g, 2,27 mol) en una solucion al 10 % de carbonato de sodio acuoso (Na2CO3, 5 l) y diclorometano (CH2Cl2, 5 l) se agito a temperatura ambiente hasta que se disolvieron todos los solidos. Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (CH2O2, 2 l). Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida. Esta base libre en bruto resultante de 23 a continuacion se disolvio en THF (6 l) y la solucion se coloco en una bomba Parr grande. Se le anadio dicarbonato de di-ferc-butilo (BOC2O, 545 g, 2,5 mol, 1,1 equiv.) y paladio (Pd) al 20 % sobre carbono (125 g, 50 % de humedad) a la bomba Parr. El recipiente se cargo a 206,8 kPa (30 psi) con gas hidrogeno (H2) y se agito en atmosfera de hidrogeno constante (el recipiente se recargo tres veces para mantener la presion a 206, 8 kPa (30 psi)) a temperatura ambiente durante 18 h. Cuando la HPLC mostro que la reaccion estaba completa (cuando no se recogfa mas hidrogeno), la mezcla de reaccion se filtro a traves de una almohadilla de Celite y la almohadilla de Celite se lavo con THF (4 l). Los filtrados se concentraron a presion reducida para retirar el disolvente y el residuo se cargo en una columna Biotage 150 con una cantidad minima de diclorometano (CH2O2). La columna se eluyo con acetato de etilo al 20 - 50 % en heptano y las fracciones que conteman el producto deseado puro (24) se recogieron y se combinaron. Los disolventes se retiraron a presion reducida para dar 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (24, 357 g, 393,2 g teoricos, 90,8 % de rendimiento) como un aceite incoloro, que solidifico al dejarlo en reposo a temperatura ambiente al vado. Para 24: RMN de 1H (CDCla, 300 MHz), 6 4,56 (m 1H), 4,13 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 66. 3-oxoazetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (7).
Una solucion de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (24, 50 g, 289 mmol) en acetato de etilo (400 ml) se enfrio hasta 0 °C. Despues, la solucion resultante se trato con TEMPO solido (0,5 g, 3,2 mmol, 0,011 equiv.) y una solucion de bromuro de potasio (KBr, 3,9 g, 33,2 mmol, 0,115 equiv.) en agua (60 ml) a 0-5 °C. Mientras se mantema la temperatura de reaccion entre 0 - 5 °C se le anadio una solucion de bicarbonato de sodio acuoso saturado (NaHCO3, 450 ml) y una solucion acuosa de hipoclorito de sodio (NaClO, 10 -13 % de cloro disponible, 450 ml). Una vez que se anadio la solucion de hipoclorito de sodio, el color de la mezcla de reaccion se cambio inmediatamente. Cuando se anadio una cantidad adicional de solucion de hipoclorito de sodio, el color de la mezcla de reaccion se desvanecio gradualmente. Cuando la TLC mostro que todo el material de partida se habfa consumido, el color de la mezcla de reaccion ya no se cambio. La mezcla de reaccion entonces se diluyo con acetato de etilo (EtOAc, 500 ml) y se separaron dos capas. La capa organica se lavo con agua (500 ml) y la solucion de cloruro de sodio acuoso saturado (500 ml) y se seco sobre sulfato de sodio (Na2SO4). Despues, el disolvente se retiro a presion reducida para dar el producto en bruto, 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butilo (7, 48 g, 49,47 g teoricos, 97 % de rendimiento), que se encontro que era suficientemente puro y se uso directamente en la reaccion posterior sin purificacion adicional. Para 7 en bruto: RMN de 1H (CDCh, 300 Mhz), 6 4,65 (s, 4H), 1,42 (s, 9H) ppm.
Ejemplo 67. 3-(cianometilen)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (9).
Se anadio fosfonato de dietilcianometilo (8, 745 g, 4,20 mol, 1,20 equiv.) y tetrahidrofurano anhidro (THF, 9 l) a un matraz de cuatro bocas equipado con un termopozo, un embudo de adicion y el tubo de proteccion de nitrogeno a temperatura ambiente. La solucion se enfrio con un bano de hielo-metanol a -14 °C y se le anadio una solucion de ferc-butoxido de potasio (f-BuOK) en tetrahidrofurano anhidro (THF, 3,85 l, 3,85 mol, 1,1 equiv.) durante 20 min manteniendo la temperatura de reaccion por debajo de -5 °C. La mezcla de reaccion resultante se agito durante 3
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\
imagen14
7
CgH13N03 Mol. Wt: 171.19
O
„CN
0 0::;.
8
c6h12no3p
Mol. Wt: 177.14
fBuOK/THF etapa 1
} O
/ ^ N
O
9
C10H14N2O2 Mol. Wt: 194.23
imagen15
HCI
etapa 2
Cl
00. s-N >=\ CN
oS''o DIEA/acetonitrilo HCI-HN >= CN
11
etapa 3 10
C7H10N2O2S
C5H7CINj
Mol. Wt: 186.23
Mol. Wt: 130.58
Ejemplo 68. 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-iliden)acetonitrilo (11).
Una solucion de 3-(cianometilen)azetidina-1-carboxilato de terc -butilo (9, 1000 g, 5,2 mol) en acetonitrilo (7 l) y una solucion acuosa 3 N de HCl (7 l) se agito a temperatura ambiente durante 18 h. Cuando la HPLC mostro que todo el material de partida (9) se habfa consumido, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida hasta sequedad. Despues, el residuo, que contiene el producto de desproteccion deseado en bruto (10), se suspendio en acetonitrilo (12 l) y la suspension resultante se enfrio hasta 0-5 °C. Entonces se anadio lentamente diisopropiletilamina (DIEA, 3,14 l, 18,03 mol, 3,5 equiv.) manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 °C. La solucion homogenea resultante se dejo enfriar hasta 0 °C y se le anadio cloruro de etanosulfonilo (ETSO2Cl, 730 ml, 7,73 mol, 1,5 equiv.) durante 1 h manteniendo la temperatura interna por debajo de 5 °C. La mezcla de reaccion resultante se dejo calentar gradualmente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante la noche. Cuando la HPLC mostro que la reaccion estaba completa, la mezcla de reaccion se concentro a presion reducida hasta un volumen de aproximadamente 2 l. La temperatura del bano del evaporador rotativo esta configurada para no exceder los 45 °C. A continuacion, el residuo concentrado se diluyo con diclorometano (CH2O2, 10 l) y la solucion de diclorometano resultante se lavo con solucion de cloruro de sodio acuoso (10 l). La fase acuosa se volvio a extraer con diclorometano (CH2O2, 5 l). Las capas organicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro (Na2SO4) y el residuo se absorbio en gel de sflice (SO2, 1 kg) a presion reducida. La temperatura del bano del evaporador rotativo estaba configurada para no exceder los 45 °C. El material se cargo entonces en una columna de gel de silice (SO2, 2,5 kg) y se eluyo con acetato de etilo al 20 - 60 % en heptano para dar 2-(1-(etilsulfonil) azetidin- 3-iliden)acetonitrilo (11, 882 g , 968,4 g teoricos, 91 % de rendimiento) en forma de solidos blanquecinos. Para 11: RMN de 1H (CDCla, 300 MHz) 6 5,46 (m, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 3,05 (c, 2H), 1,39 (t, 3H) ppm; C7H10N2O2S (PM, 186.23), CLEM (EI) mle 187 (M+ + H).
Ejemplo 69. 2-(1-(etNsulfoml)-3-(4-(7-((2-(trimetNsMN)etoxi)metM)-7H-pirrolo[2,3-c/]pmmidm-4-M)-1H-pirazoM- il)azetidin-3-il)acetonitrilo (12).
Procedimiento A. A una suspension de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5, 440 g, 1,395 mol) y 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-iliden)acetonitrilo (11, 312,4 g, 1,68 mol, 1,2 equiv.) en acetonitrilo (4,4 l) se le anadio gota a gota DBU (249,8 ml, 1,67 mol, 1,2 equiv.) para mantener la temperatura de reaccion entre 15 - 25 °C. Despues de anadir DBU, la mezcla de reaccion se volvio homogenea, pero aparecio un precipitado en 30 min. La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a temperatura ambiente. Cuando la HPLC mostro que la reaccion se considero completa, la mezcla de reaccion se inactivo con agua (11 l). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 minutos adicionales y despues se filtro. La torta solida se lavo con agua (4 l), MTBE (2 l) y se seco en horno de vacfo a 35 °C durante 24 h para dar 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(7-( (2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (12, 681 g, 699,8 g teoricos, 97,3 % de rendimiento)
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como solidos blancos, que se encontro que era suficientemente puro para la reaccion posterior sin purificacion adicional. Para 12: RMN de 1H (CDCla, 300 MHz), 6 8,86 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,65 (d, 2H), 4,27 (d, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,07 (m, 2H), 1,42 (m, 3H), 0,92 (m, 2H), - 0,05 (s, 9H) ppm; C22H31NyO3SSi (PM, 501,68), CLEM (EI) mle 502 (M+ + H).
imagen16
imagen17
11
Mol. Wt: 186.23
DBU/acetonitrilo etapa 1
5
C15H21N5OSi Mol. Wt.: 315.45
O /
0-£—/
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12
C22H31 NyOaSSi Mol. Wt: 501.68
ubf4
acetonitrilo/H2O etapa 2
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^17^19^7^33
Mol. Wt: 401.44
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14
Ci6H57N702S Mol. Wt: 371.42
O /
J' /
o=s-
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Sal fosfato
CisH2oN706PS Mol. Wt: 469.41
Ejemplo 70. 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (14).
Procedimiento A. A una solucion de 2-(1 -(etilsulfonil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsMil)etoxi)metil)-7W-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (12, 400 g, 797 mmol) en acetonitrilo (3,6 l) y agua (360 ml) se le anadio tetrafluoroborato de litio solido (LiBF4, 747,5 g, 7,97 mol, 10,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se calento hasta 80 °C y se agito a 80 °C durante la noche. Cuando la HPLC mostro que la primera fase de desproteccion estaba completa, lo que daba el intermedio hidroximetilo 13 correspondiente, la mezcla de reaccion se enfrio gradualmente hasta temperatura ambiente y posteriormente hasta 0 °C. Se anadio lentamente una solucion de hidroxido de amonio (NH4OH acuoso al 28-30 %, 680 ml) en agua (2,7 l) a la mezcla de reaccion para ajustar el pH a 9-10, manteniendo la temperatura interna por debajo de 10 °C. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante la noche. Cuando la HPLC mostro que la segunda fase de desproteccion estaba completa, se anadio la mezcla de reaccion en agua (10 l), y la mezcla resultante se agito vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 h. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con agua (8 l) y heptano (8 l) y se secaron en horno de conveccion a 35 °C durante el fin de semana. Los solidos secos se disolvieron en MeOH al 20 % en diclorometano (16 l) antes de purificarlos por cromatograffa de columna sobre 1,6 kg de gel de sflice (SO2). La columna se eluyo con MeOH al 20 % en solucion de diclorometano (CH2Ch, 18 l) para dar 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (l4, 239,5 g, 296,1 g teoricos, 80,9 % de rendimiento) como solidos blanquecinos. Para 14: RmN de 1H (DMSo-d6, 300 MHz) 6 12,15 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,25 (d, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,24 (c, 2H), 1,26 (t, 3H) ppm; C16H17N2O7S (PM, 371,42), CLEM (IE) m 372 (M+ + H).
Ejemplo 71. sal fosfato de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-c/]pinmidm-4-M)-1H-pirazoM-N)-1-(etNsulfoml)azetidm-3- il)acetonitrilo
A una solucion de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-7H-p/razol-7-/7)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (14, 471,2 g, 1268,6 mmol) en acetonitrilo (10,86 l) y etanol (3,75 l) se le anadio lentamente una solucion acuosa al 85 % de acido fosforico (H3PO4, 191,6 g, 1661,7 mmol, 1,31 equiv.) en etanol (EtOH, 1,68 l) durante 50 min a 70 °C. La mezcla de reaccion resultante se enfrio lentamente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante la noche. Los solidos se recogieron por filtracion y se lavaron con acetonitrilo (500 ml). A continuacion, la torta humeda resultante se suspendio en etanol (EtOH, 7,0 l) antes de tratarla con una solucion acuosa al 85 % de acido fosforico (H3PO4, 95,1 g, 824,6 mmol, 0,65 equiv.) en etanol (EtOH, 1,23 l) a temperatura ambiente. Despues, la mezcla resultante se calento hasta reflujo y se agito a reflujo durante 1 h antes de enfriarse lentamente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante la noche. Los solidos se recogieron por filtracion,
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se lavaron con etanol (2 l) y heptano/etanol (2/1 v/v, 2,1 l) y se secaron en horno de vado a 40 °C durante la noche para dar sal fosfato de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-7H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (534,8 g, 595,5 g teoricos, 89,8 % de rendimiento) como solidos cristalinos blancos. Para la sal fosfato: p.f.: 187 °C; analisis elemental para C16H20N7O6PS, Calc.: C, 40,94; H, 4,29; N, 20,89; Cl, 6,60; S, 6,83; hallado: C, 40,65; H, 4,22; N, 20,71; P, 6,53; S; 6,95; FTIR (vmax, cm.-,): 3123 (-CH-), 2254 (CN), 1627 y 1441 (C=N heteroaromatico), 1600 y 1559 (C=C heteroaromatico ), 1312 (-SO2-); RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz ) 6 12,19 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H, J = 3,5, 2,3 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 3,6, 1,5 Hz), 4,60 (d, 2H, J = 9 3, 9,2 Hz), 4,23 (d, 2H, J = 9,3, 9,2 Hz), 3,69 (s, 2H), 3,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7,3 Hz) ppm; RMN de 13C (DMSO- d6, 75 MHz) 6 152,3, 150,9, 149,4, 140,0, 129,7, 127,1, 122,2, 116,8, 113,1, 100,1, 58,6, 56,1,43,3, 26,9, 7,5 ppm; C16H17N2O7S (base libre, PM, 371,42), CLEM (EI) m 372 (M+ + H).
Ejemplo 72. 3-(cianometM)-3-(4-(7-((2-(trimetilsMil)etoxi)metM)-7H-pirrolo[2,3-tf]pmmidm-4-M)-VH-pirazol-1-
il)azetidma-1-carboxilato de terc-butilo (15).
A una suspension de 3-(cianometilen)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (9, 417,2 g, 2,15 mol, 1,05 equiv.) y 4- (1H-pirazol-4-il)-7-((2-( trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5, 645 g, 2,04 mol) en acetonitrilo (4,9 l) se le anadio gota a gota DBU (30,5 ml, 0,204 mol, 0,1 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se agito despues a temperatura ambiente durante 3 h. Despues de aproximadamente 1 h, se obtuvo una solucion clara, de color marron. Cuando la CLEM mostro que no quedaba material de partida, se le anadio de gel de sflice (SO2, 1 kg) y la mezcla se concentra hasta sequedad a presion reducida. Este material, que contiene el producto en bruto deseado (15), luego se cargo en una columna prerrellenada de sflice (SO2, 2,5 kg) y la columna se eluyo con un 60 - 80 % de acetato de etilo/heptano. Las fracciones que conteman el producto deseado puro (15) se combinaron y se concentraron a presion reducida para dar el producto deseado como un aceite espeso que despues se agito en heptano a temperatura ambiente hasta que se produjo la cristalizacion. Los solidos se recogieron por filtracion y se lavaron con heptano para dar 3-(cianometil)-3-(4-(7 -((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il) azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (15, 1014,9 g, 1039,7 g teoricos, 97,6 % de rendimiento) como solidos blancos. Para 15: RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 6 8,93 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,20 (d, 1H , J = 3,7 Hz), 5,63 (s, 2H), 4,50 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 4,21 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 3,66 (s, 2H), 3,52 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 1,40 (s, 9H), 0,82 (t, 2H, J = 8,1 Hz), -0,12 (s, 9H) ppm; C25H35NaO7Si (PM, 509,68), CLEM (EI) m/e 510 (M+ + H) y 532 (M+ + Na).
N-NH
imagen23
N ' N
\ / Si -
CisHjiNsOSi Mol. Wt.: 315.45
\
0,
y~
O CN
C10Hi4N2O2 Mol. Wt: 194.23
DBU/acetonitrilo etapa 1
imagen24
C25H35N7-02Si
Mol. Wt: 509.68
imagen25
O-S
16
C2oH27N7OSi Mol. Wt: 409.56
-:s:ci o o
EtOAc etapa 3
imagen26
LiBF,
acetonitrilo/H2O etapa 4
\ / Si—
Mol. Wt: 501.68
O-S
imagen27
C17H19N7O3S Mol. Wt: 401.44
imagen28
h3po4
etapa 5
14
C16H17N702S Mol. Wt: 371.42
O-S-
imagen29
fosfato
Ci6H2oN7OgPS Mol. Wt: 469.41
Ejemplo 73. 2-(3-(4-(7-((2-(trimetNsMN)etoxi)metM)-7H-pirrolo[2,3-c(]pirimidm-4-M)-1H-pirazoM-N)azetidm-3-
il)acetonitrilo (16).
A una solucion de 3-(cianometil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- 5 il)azetidina-1-carboxilato de ferc-butilo (15, 389,6 g, 0,765 mol) en diclorometano (CH2CI2, 7 l) se le anadio gota a
gota una solucion de cloruro de hidrogeno (HCl) en dioxano (4 M, 1,15 l, 4,6 mol, 6,0 equiv.) a temperature ambiente. La mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 48 h. Cuando la CLEM mostro que todo el material de partida se ha^a consumido, la mezcla de reaccion se transfirio en partes a un embudo de separacion de 22 l que conterna hidroxido de amonio acuoso (NH4OH, aproximadamente un 4 % v/v, 2,5 l). Se 10 desprendio gas, pero el embudo permanecio frio al tacto. Se anadieron periodicamente cubitos de hielo como medida de precaucion. Una vez que se anadio toda la mezcla de reaccion, se continuo la agitacion durante aproximadamente 15 min. Se encontro que el pH de la capa acuosa estaba cerca de 11. Las dos capas se separaron y la capa organica se lavo con salmuera (2 l), se seco sobre sulfato de sodio anhidro (Na2SO4) y se concentro a presion reducida hasta un volumen mrnimo. Se anadio heptano (aproximadamente 3 l) al residuo y la 15 suspension resultante se concentro hasta sequedad a presion reducida para dar 2-(3-(4-(7-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)cetonitrilo (16, 268,2 g, 313,3 g teoricos, 85,6 % de rendimiento) como un aceite naranja que se uso directamente para la reaccion posterior sin purificacion adicional. Para 16 en bruto: RMN de 1H (300 MHz, CDCla): 6 8,92 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,36 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,62 (t, 2H), 1,9 (s a. , 1H), 0,99 (t, 2 H), 20 0,01 (s, 9H) ppm; C20H27N7OSi (PM, 409,56), CLEM (EI) m 410 (M+ + H).
Ejemplo 75. 2-(1-(etNsulfoml)-3-(4-(7-((2-(trimetilsMN)etoxi)metM)-7H-pirrolo[2,3-c/]pmmidm-4-M)-1H-pirazoM-
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il)azetidin-3-il)acetonitrilo (12).
Procedimiento B. A una solucion de 2-(3-(4-(7-((2-(trimetilsMil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il)azetidin-3-il)acetonitrilo (16, 423,7 g, 1,03 mol) en acetato de etilo (EtOAc, 6,5 l) a 0-5 °C se le anadio gota a gota una solucion de cloruro de etanosulfonilo (ETSO2Cl, 117 ml, 1,23 mol, 1,2 equiv.) en acetato de etilo (110 ml). La mezcla de reaccion resultante se dejo calentar gradualmente hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante la noche. Cuando el analisis por CLEM mostro que no quedaba material de partida, la mezcla de reaccion se transfirio a un embudo de separacion de 22 l y se lavo con agua (4 l), salmuera (2 l) y solucion acuosa saturada de bicarbonato de sodio (NaHCO3, 2 l). La capa acuosa combinada se extrajo de nuevo con acetato de etilo (EtOAc, 2l). Las capas organicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio (Na2SO4) y se concentraron a presion reducida. El material en bruto se purifico sobre gel de sflice eluyendo con diclorometano/acetato de etilo (100/0 a 0/100). Las fracciones que conteman el producto deseado puro (12) se combinaron y se concentraron a presion reducida hasta un volumen mmimo antes de ser tratarlas con heptano a temperatura ambiente. Los solidos se recogieron por filtracion y se lavaron con heptano para dar 2-(1-(etilsulfonil)-3- (4-(7-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrilo (12, 397 g, 516,7 g teoricos, 76,8 % de rendimiento) como solidos blancos, que se encontro que era identico al material preparado por el procedimiento A en todos los aspectos comparables. Para 12: RMN de 1H (CDCh, 300 MHz), 6 8,86 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,65 (d, 2H), 4,27 (d, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,07 (m, 2H), 1,42 (m, 3H), 0,92 (m, 2H), - 0,05 (s, 9H) ppm; C22Ha1NyO3SSi (PM, 501,68), CLEM (EI) mle 502 (M+ + H).
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Ejemplo 76. pivalato de [4-(1H-pirazol-4-M)-7H-pirrolo[2,3-d]pinmidm-7-N]metMo (19).
A un matraz de fondo redondo de 3 l con 4 bocas, secado al horno, equipado con una barra de agitacion, un tabique, un termopar, un embudo de adicion de 500 ml y la entrada de nitrogeno, se le cargo hidruro de sodio solido (NaH, 60 % en peso en aceite mineral, 32,82 g, 0,82 mol, 1,20 equiv.) y 1,2-dimetoxietano anhidro (DME, 500 ml, 4,8 mol) y la mezcla resultante se enfrio hasta 0-3 °C. A un matraz de fondo redondo de 1 l secado al horno se le cargo 4-cloro- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1, 105,0 g, 0,684 mol) y 1,2-dimetoxietano (DME, 750 ml, 7,2 mol) y la suspension resultante se anadio entonces en partes a la suspension de hidruro de sodio en DME mediante una canula de diametro grande durante 30 minutos a 5 - 12 °C. La mezcla de reaccion resultante era heterogenea. Despues de la adicion, el bano frio se retiro y la mezcla se calento gradualmente hasta temperatura ambiente y se dejo agitar a temperatura ambiente durante 1 hora antes de enfriarla hasta 0-5 °C. Despues se anadio gota a gota pivalato de clorometilo (cloruro de pivaloiloximetilo, POM-Cl, 112 ml, 0,752 mol, 1,1 equiv.) a la mezcla de reaccion durante 30 minutos con agitacion a 0-5 °C. La adicion de pivalato de clorometilo era ligeramente exotermica y la temperatura de reaccion llego tan alta como 14 °C. Despues de la adicion de pivalato de clorometilo, el bano de refrigeracion se retiro y la mezcla de reaccion se dejo volver hasta temperatura ambiente y se agito a temperatura ambiente durante 90 min. Cuando la reaccion se considero completa despues de confirmarse por HPLC, la mezcla de reaccion se inactivo cuidadosamente con agua (100 ml) y esta mezcla de reaccion inactivada, que contiene clorodesazapurina protegida con POM en bruto (17), se uso directamente en la posterior reaccion de acoplamiento de Suzuki sin tratamiento adicional y purificacion.
A la mezcla de reaccion inactivada, que contiene clorodesazapurina protegida con POM en bruto (17) preparada como se describe anteriormente, se le anadio 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7H-pirazol (4, 200 g, 0,75 mol, 1,10 equiv.) y carbonato de potasio solido (K2CO3, 189 g, 1,37 mol, 2,0 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasifico pasando una corriente de nitrogeno a traves de la solucion durante 15
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minutes antes de tratarla con tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (Pd(PPh3)4, 7,9 g, 0,68 mmol, 0,01 equiv.) y la mezcla de reaccion resultante se calento a reflujo (aproximadamente 82 °C) durante 10 horas. Cuando la reaccion se considero completa por TLC (hexanos/acetato de etilo 1:1) y CLEM, la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con acetato de etilo (2 l) y agua (1 l). Las dos capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 ml). Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (2 x 1 l) y salmuera (1 l) antes de concentrarlas a presion reducida para dar pivalato de {4-[1-(1-etoxietil)-7H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il]metilo en bruto (18) como un aceite amarillo palido, que se uso directamente en la posterior reaccion de desproteccion sin purificacion adicional.
Una solucion de 18 en THF (1 l, 12,3 mol) se trato con una solucion 4 N de HCl acuoso (500 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion resultante se agito posteriormente a temperatura ambiente durante 5 h. Cuando la reaccion se considero completa, la mezcla de reaccion se enfrio hasta 0-5 °C antes de que el pH se ajustara a 9-10 con una solucion acuosa de hidroxido sodico 1 M (NaOH) (2 l). Despues, la mezcla se concentro a presion reducida para retirar la mayor parte del THF y la suspension resultante se agito a temperatura ambiente durante 2 h. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con agua (3 x 500 ml) y se secaron en horno de vacte para dar pivalato de [4-(1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metilo (19, 157,5 g, 204,43 g teoricos, 77 % de rendimiento para tres etapas) como solidos blanquecinos, que se encontro que era suficientemente puro (> 98 % de area por HPLC) para hacer la posterior reaccion sin purificacion adicional. Para 19: RMN de 1H (DMSO-d6, 400 MHz) 6 13,42 (s a, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J= 3,8 Hz), 6,21 (s, 2H), 1,06 (s, 9H) ppm; RMN de 13C (DMSO-d6, 100 MHz) 6 177,74, 152,31, 152,09, 151,91, 139,52, 130,39, 120,51, 113,93, 101,91, 67,26, 38,98, 27,26 ppm; C15H17N5O2 (PM, 299,33), CLEM (EI) m/e 300 (M+ + H).
Ejemplo 77. pivalato de (4-(1-(3-(cianometM)-1-(etNsulfoml)azetidm-3-M)-1H-pirazol-4-M)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-7-il)metilo (20).
A una suspension de pivalato de [4-(1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metilo (19, 10,0 g, 33,4 mmol) y 2- (1-(etilsulfonil)azetidin-3-iliden)acetonitrilo (11, 6,22 g, 33,4 mmol, 1,0 equiv.) en W,W-dimetilformamida (DMF, 20 ml) se le anadio gota a gota DBU (254 mg, 1,67 mmol, 0,05 equiv.) para mantener la temperatura de reaccion entre 15 - 25 °C. Despues de anadir DBU, la mezcla de reaccion se volvio homogenea en 90 min. La mezcla de reaccion se agito durante 3 h a temperatura ambiente. Cuando la HPLC mostro que la reaccion se considero completa, la mezcla de reaccion se inactivo con agua (120 ml) y acetonitrilo (80 ml). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min adicionales. Los solidos se recogieron por filtracion, se lavaron con una mezcla de acetonitrilo y agua (2/3 en volumen, 2 x 20 ml) y se secaron en horno de vacte a 40 - 45 °C durante 24 h para dar pivalato de (4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-7H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metilo en bruto (20, 14,5 g, 16,2 g teoricos, 89,5 % de rendimiento) como solidos blancos, que se encontro que era suficientemente puro (> 98,0 % por HPLC) para la posterior reaccion sin purificacion adicional. Para 20: RMN de 1 H (CDCla, 300 MHz), 6 8,87 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,26 (s, 2H), 4,64 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 4,25 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 3,41 (s, 2H), 3,09 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 1,42 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,17 (s, 9H) ppm; C22H27N4O7S (PM, 485,56), CLEM (EI) m/e 486 (M+ + H).
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C15H17N5O2 Mol. Wt.: 299.33
O 0 S-N
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CN
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c7h10n2o2s
Mol. Wt: 186.23 DBU, DMF etapa 1
o -s
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C22H27N704S
Mol. Wt.: 485.56
aq. NaOH etapa 2
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H3PO4 etapa 3
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Ol6H17N702S Mol. Wt: 371.42
OS
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fosfato
C,6H2oN7O0PS Mol. Wt: 469.41
Ejemplo 78. 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-c/]pmmidm-4-M)-1H-pirazoM-M)-1-(etNsulfoml)azetidm-3-N)acetomtnlo ( 14).
Procedimiento B. Una suspension de pivalato de (4-(1 -(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-7W-pirazol-4-il)-7W- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metMo (20, 1,0 g, 2,06 mmol) en metanol (MeOH, 5 ml) y tetrahidrofurano (THF, 20 ml) se trato con una solucion 1 M acuosa de hidroxido de sodio (NaOH, 2,3 ml, 2,3 mmol, 1,12 equiv.) a temperatura ambiente y la mezcla de reaccion resultante se agito a temperatura ambiente durante 2-3 h. Cuando la HPLC mostro que la reaccion se considero completa, la mezcla de reaccion se inactivo con agua (10 ml) y una solucion acuosa de HCl 1 N (0,2 ml) para ajustar el pH a 7 - 7,5 a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 30 min antes de recoger los solidos por filtracion. Los solidos se lavaron con una mezcla de acetonitrilo y agua (2/3 en volumen, 2 x 4 ml) y se secaron al vado a 40 - 45 °C durante 24 h para dar 2-(3-(4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo (14, 658 mg, 765 mg teoricos, 86 % de rendimiento) como solidos blanquecinos, que encontro que era identico al material preparado por el procedimiento A. Para 14 en bruto: RMN de 1H (DMSO-d6, 300 MHz) 6 12,15 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,25 (d, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,24 (c, 2H), 1,26 (t, 3H) ppm; C16H17N2O7S (PM, 371,42), CLEM (IE) m/e 372 (M+ + H).
Procedimiento C. De forma alternativa, una suspension de pivalato de (4-(1 -(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3- il)-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metilo (20, 10,0 g, 20,6 mmol) e hidroxido de litio monohidrato (2,59 g, 61,8 mmol) en acetonitrilo (CH3CN 40 ml) y alcohol isopropflico (10 ml) se calento a 45 - 50 °C durante 6 horas. Cuando la HPLC mostro que la reaccion se considero completa, la mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente y se le anadio una solucion acuosa de acido clortndrico 1 M (41 ml) para ajustar el pH a 6 - 7 a una temperatura por debajo de 25 °C. Despues de la adicion de acido, la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h y los precipitados se aislaron por filtracion. La torta humeda se lavo con agua (50 ml) y se seco al horno de vado a 50 °C para dar 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrilo en bruto (14, 6,0 g, 7,65 g teoricos, 78 % de rendimiento) como solidos blanquecinos, que se encontro que era identico al material preparado por el procedimiento A.
Ejemplo A: Ensayo in vitro de cinasa JAK
El compuesto del presente documento se sometio a prueba para la actividad inhibidora de dianas JAK de acuerdo con el siguiente ensayo in vitro descrito en Park et al., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Los dominios catalfticos de JAK1 humana (aa 837-1142), JAK2 (aa 828-1132) y JAK3 (aa 781-1124) con una marca His N-terminal se expresaron usando baculovirus en celulas de insecto y se purificaron. La actividad catalftica de JAK1, JAK2 o JAK3 se ensayo midiendo la fosforilacion de un peptido biotinilado. El peptido fosforilado se detecto por fluorescencia homogenea resuelta en el tiempo (HTRF). Se midieron las CI50 de los compuestos para cada cinasa en las reacciones que contienen la enzima, ATP y peptido 500 nM en tampon Tris 50 mM (pH 7,8) con NaCl 100 mM, DTT 5 mM, y 0,1 mg/ml de BSA (0,01 %). La concentracion de ATP en las reacciones fue 90 jM para Jak1, 30 |jM para Jak2 y 3 jM para Jak3. Las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente durante 1 h y luego se
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detuvieron con 20 |jl de EDTA 45 mM, SA-APC 300 nM, Eu-PY20 6 nM en tampon de ensayo (Perkin Elmer, Boston, MA). La union al anticuerpo marcado con europio tuvo lugar durante 40 minutos y la senal de HTRF se midio en un lector de placa Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). Se encontro que el compuesto del ejemplo 1 teman un valor de CI 50 de menos de 60 nM para al menos uno de JAK1, JAK2 y JAK3.
Ejemplo B: Ensayos celulares
El compuesto del presente documento se puede someter a prueba para la actividad inhibidora de dianas JAK de acuerdo con al menos uno de los siguientes ensayos celulares.
Lmeas celulares cancerosas dependientes de citocinas y, por lo tanto, de la transduccion de senales de JAK/STAT, para el crecimiento, se sembraron a 6000 celulas por pocillo (formato de placa de 96 pocillos) en RPMI 1640, FBS al 10 % y 1 ng/ml de la citocina apropiada. El compuesto se anadio a las celulas en DMSO/medio (concentracion final de DMSO al 0,2 %) y se incubaron durante 72 horas a 37 °C, 5 % de CO2. El efecto del compuesto sobre la viabilidad celular se evaluo usando el ensayo de viabilidad celular CellTiter-Glo Luminescent (Promega) seguido de cuantificacion TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA). Los posibles efectos fuera de la diana de los compuestos se midieron en paralelo usando una lmea celular no dirigida por JAK con la misma lectura del ensayo. Todos los experimentos se realizaron por duplicado.
Las lmeas celulares anteriores tambien se pueden usar para examinar los efectos del compuesto sobre la fosforilacion de las cinasas JAK o posibles sustratos corriente abajo tales como protemas STAT, Akt, SHP2 o Erk. Estos experimentos se pueden realizar despues de una privacion de citocinas durante la noche, seguido de una breve preincubacion con el compuesto (2 horas o menos) y estimulacion de citocinas de aproximadamente 1 hora o menos. Las protemas se extraen entonces de las celulas y se analizan por tecnicas familiares para los versados en la tecnica incluyendo transferencia de Western o ELISA usando anticuerpos que pueden diferenciar entre la protema fosforilada y total. Estos experimentos pueden utilizar celulas normales o cancerosas para investigar la actividad de los compuestos sobre la biologfa de supervivencia de las celulas tumorales o sobre mediadores de enfermedad inflamatoria. Por ejemplo, con respecto a lo ultimo, se pueden usar citocinas tales como IL-6, IL-12, IL-23 o IFN para estimular la activacion de JAK produciendo fosforilacion de una o mas protemas STAT y potencialmente perfiles de transcripcion (evaluado por matriz o tecnologfa qPCR) o la produccion y/o secrecion de protemas, tales como IL-17. La capacidad del compuesto de inhibir estos efectos mediados por citocinas se puede medir usando tecnicas comunes para los versados en la tecnica.
El compuesto del presente documento tambien puede someterse a prueba en modelos celulares disenados para evaluar su potencia y actividad contra JAK mutantes, por ejemplo, la mutacion JAK2V617F encontrada en trastornos proliferativos mieloides. Estos experimentos a menudo utilizan celulas dependientes de citocinas de linaje hematologico (por ejemplo, BaF/3) en el que las cinasas JAK naturales o mutantes se expresan de forma ectopica (James, C., et al. Nature 434: 1144-1148; Staerk, J., et al. PNAS 280:41893-41899). Los puntos finales incluyen los efectos de los compuestos sobre la supervivencia celular, la proliferacion y las protemas JAK, STAT, Akt, o Erk fosforiladas.
El compuesto del presente documento se puede evaluar por su actividad inhibidora de la proliferacion de linfocitos T. Dicho ensayo se puede considerar un ensayo de proliferacion dirigido por una segunda citocina (es decir, JAK) y tambien un ensayo de simplista de la supresion inmunitaria o inhibicion de la activacion inmunitaria. Lo siguiente es un breve resumen del modo en que pueden realizarse dichos experimentos. Se preparan celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC) a partir de muestras de sangre completa humana usando el procedimiento de separacion con Ficoll Hypaque y pueden obtenerse linfocitos T (fraccion 2000) a partir de las PBMC por elutriacion. Los linfocitos T humanos recien aislados se pueden mantener en medio de cultivo (RPMI 1640 suplementado con suero bovino fetal al 10 %, 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina) a una densidad de 2 x 106 celulas/ml a 37 °C durante un maximo de 2 dfas. Para analisis de proliferacion celular estimulada por IL-2, primer se tratan linfocitos T con fitohemaglutinina (PHA) a una concentracion final de 10 mg/ml durante 72 h. Despues de lavar una vez con PBS, se siembran 6000 celulas/pocillo en placas de 96 pocillos y se tratan con compuestos a diferentes concentraciones en el medio de cultivo en presencia de 100 U/ml de IL-2 (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). Las placas se incuban a 37 °C durante 72 h y se evalua el mdice de proliferacion usando reactivos de CellTiter-Glo Luminescent siguiendo el protocolo sugerido por el fabricante (Promega; Madison, WI).
Ejemplo C: Eficacia antitumoral in vivo
El compuesto del presente documento se puede evaluar en modelos de xenoinjerto de tumores humanos en ratones inmunodeprimidos. Por ejemplo, una variante tumorigenica de la lmea celular de plasmacitoma INA-6 se puede usar para inocular ratones SCID por via subcutanea (Burger, R., et al. Hematol J. 2:42-53, 2001). Los animales portadores de tumores se pueden asignar aleatoriamente en grupos de tratamiento con farmaco o vehmulo y las diferentes dosis de los compuestos se pueden administrar por cualquiera de varias rutas habituales incluyendo infusion oral, i.p. o continua usando bombas implantables. Se hace seguimiento del crecimiento tumoral en el tiempo usando calibres. Ademas, las muestras de tumores se pueden recoger en cualquier momento despues del inicio del tratamiento para el analisis como se describe anteriormente (ejemplo B) para evaluar los efectos del compuesto sobre la actividad de JAK y las rutas de senalizacion corriente abajo. Ademas, la selectividad del compuesto o
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compuestos se puede evaluar usando modelos de tumores de xenoinjerto que esta dirigidos por otras cinasas conocidas (por ejemplo, Bcr-Abl), tal como el modelo de tumor K562.
Ejemplo D: Prueba de respuesta de hipersensibilidad retardada por contacto con piel murina
El compuesto del presente documento tambien se puede someter a prueba para su eficacia (de inhibir dianas de JAK) en el modelo murino de prueba de hipersensibilidad retardada dirigida por linfocitos T. La respuesta de hipersensibilidad de tipo retardado (DTH) por contacto con piel murina se considera que es un modelo valido de dermatitis clmica por contacto y otros trastornos inmunitarios de la piel mediados por linfocitos T, tales como psoriasis (Immunol Today. 1998 Ene;19(1): 37-44). La DTH murina comparte multiples caractensticas con la psoriasis, incluyendo el infiltrado inmunitario, el consiguiente aumento en las citocinas inflamatorias y la hiperproliferacion de queratinocitos. Ademas, muchas clases de agentes que son eficaces en el tratamiento de la psoriasis en clmica tambien son inhibidores eficaces de la respuesta DTH en ratones (Agents Actions. 1993 Ene; 38(1-2): 116-21).
En el dfa 0 y 1, los ratones Balb/c se sensibilizan con una aplicacion topica, a su abdomen afeitado con el antigeno 2,4, dinitro-fluorobenceno (DNFB). En el dfa 5, las orejas se miden para el grosor usando un micrometro de ingeniero. Esta medicion se registra y se usa como un valor de referencia. Ambas orejas de los animales a continuacion se expusieron por una aplicacion topica de DNFB en un total de 20 pl (10 pl en el pabellon auditivo interno y 10 pl en el pabellon auditivo externo) a una concentracion del 0,2 %. Veinticuatro a setenta y dos horas despues de la exposicion, las orejas se midieron de nuevo. El tratamiento con los compuestos de prueba se administraron a lo largo de las fases de sensibilizacion y exposicion (dfa -1 al dfa 7) o antes y durante la fase de exposicion (habitualmente la tarde del dfa 4 al dfa 7). El tratamiento de los compuestos de prueba (en diferentes concentraciones) se administro de forma sistemica o topica (aplicacion topica del tratamiento para los ofdos). La eficacia de los compuestos de prueba se indica mediante una reduccion de la hinchazon de la oreja en comparacion con la situacion sin el tratamiento. Los compuestos que provocaban una reduccion de un 20 % o mas se consideraron eficaces. En algunos experimentos, los ratones se expusieron pero no se sensibilizaron (control negativo).
El efecto inhibidor (inhibicion de la activacion de las rutas de JAK-STAT) del compuesto de prueba se puede confirmar por analisis inmunohistoqmmico. La activacion de la ruta o rutas de JAK-STAT produce la formacion y la traslocacion de factores de transcripcion funcionales. Ademas, la afluencia de celulas inmunitarias y la proliferacion aumentada de queratinocitos tambien deben proporcionar cambios unicos del perfil de expresion en el ofdo que se pueden investigar y cuantificar. Secciones del ofdo fijadas con formalina e incrustadas en parafina (recogidas despues de la fase de exposicion en el modelo DTH) se someten a analisis inmunohistoqmmico usando un anticuerpo que interacciona espedficamente con STAT3 fosforilado (clon 58E12, Cell Signaling Technologies). Las orejas de raton se tratan con los compuestos de prueba, vehmulo o dexametasona (un tratamiento clmicamente eficaz para la psoriasis) o sin ningun tratamiento, en el modelo DTH para las comparaciones. Los compuestos de prueba y la dexametasona pueden producir cambios transcripcionales similares tanto cualitativa como cuantitativamente, y tanto los compuestos de prueba como la dexametasona pueden reducir el numero de celulas infiltrantes. Tanto la administracion sistemica como la topica del compuesto de prueba puede producir efectos inhibidores, es decir, la reduccion en el numero de celulas infiltrantes y la inhibicion de los cambios transcripcionales.
Ejemplo E: Actividad antiinflamatoria in vivo
El compuesto del presente documento se puede evaluar en modelos de roedores o no roedores disenados para replicar una respuesta de inflamacion simple o compleja. Por ejemplo, los modelos de roedores de artritis se pueden usar para evaluar el potencial terapeutico de los compuestos dosificados de forma preventiva o terapeutica. Estos modelos incluyen, pero no se limitan a artritis inducida por colageno en raton o rata, artritis inducida por adyuvante en rata y artritis inducida por anticuerpos contra colageno. Las enfermedades autoinmunitarias que incluyen, pero no se limitan a, esclerosis multiple, diabetes mellitus tipo I, uveorretinitis, tiroiditis, miastenia grave, nefropatfas por inmunoglobulina, miocarditis, sensibilizacion de las vfas respiratorias (asma), lupus o colitis tambien se pueden usar para evaluar el potencial terapeutico de compuestos del presente documento. Estos modelos estan bien establecidos en la comunidad de investigacion y son familiares para los versados en la tecnica (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. et al., Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. y Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
Ejemplo F: Modelos animales para el tratamiento de xerosis oftalmica, uveitis y conjuntivitis
El compuesto se puede evaluar en uno o mas modelos preclmicos de xerosis oftalmica conocidos para los versados en la tecnica incluyendo, pero no limitados a, el modelo de glandula lagrimal de concanavalina A (ConA) de conejo, el modelo de escopolamina de raton (subcutanea o transdermica), el modelo dev glandula lagrimal de raton de Botulinumn o cualquiera de varios modelos autoinmunitarios de roedores espontaneos que producen disfuncion de las glandulas oculares (por ejemplo NOD-SCID, MRL/lpr o NZB/NZW) (Barabino et al., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 y Schrader et al., Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312, cada uno de los cuales se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad). Los puntos finales en estos modelos pueden incluir la histopatologfa de las glandulas oculares y el ojo (cornea, etc.) y, posiblemente, la prueba de
Schirmer clasica o versiones modificadas de la misma (Barabino et al.) que miden la produccion de lagrimas. La actividad se puede evaluar por dosificacion a traves de multiples rutas de administracion (por ejemplo, sistemicas o topicas) que puede comenzar antes o despues de que exista enfermedad medible.
El compuesto se puede evaluar en uno o mas modelos preclmicos de uveftis conocidos para los versados en la 5 tecnica. Estos incluyen, pero no se limitan a, modelos de uveftis autoinmunitaria experimental (EAU) y uveftis inducida por endotoxina (EIU). Los experimentos de EAU se pueden realizar en conejo, rata o raton y pueden implicar inmunizacion pasiva o activa. Por ejemplo, se puede usar cualquiera de varios antigenos de la retina para sensibilizar a los animales a un inmunogeno relevante despues de lo cual los animales se pueden exponer de forma ocuar con el mismo antigeno. El modelo de EIU es mas agudo e implica administracion local o sistemica de 10 lipopolisacarido a dosis subletales. Los puntos finales, para los modelos tanto de EIU como de EAU pueden incluir el examen de fondo del ojo, histopatologfa entre otros. Estos modelos estan recapitulados por Smith et al. (Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad). La actividad se evalua por dosificacion a traves de multiples rutas de administracion (por ejemplo, sistemicas o topicas) que puede comenzar antes o despues de que exista enfermedad medible. Algunos modelos enumerados 15 anteriormente tambien pueden desarrollar escleritis/epiescleritis, corioditis, ciclitis o iritis y, por lo tanto, son utiles en la investigacion de la actividad potencial de los compuestos para el tratamiento terapeutico de estas enfermedades.
El compuesto se puede evaluar tambien en uno o mas modelos preclmicos de conjuntivitis conocidos para los versados en la tecnica. Estos incluyen, pero no se limitan a, modelos de roedores usando cobaya, rata o un raton. Los modelos de cobaya incluyen los que utilizan inmunizacion activa o pasiva y/o protocolos de exposicion 20 inmunitaria con antigenos tales como ovoalbumina o ambrosia (recapitulado en Groneberg, D.A., et al., Allergy 2003, 58, 1101-1113, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad). Los modelos de rata y raton son similares en el diseno general a los de cobaya (tambien recapitulado por Groneberg). La actividad se puede evaluar por dosificacion a traves de multiples rutas de administracion (por ejemplo, sistemicas o topicas) que puede comenzar antes o despues de que exista enfermedad medible. Los puntos finales para dichos estudios 25 pueden incluir, por ejemplo, analisis histologico, inmunologico, bioqmmico o molecular de los tejidos oculares tales como la conjuntiva.
Ejemplo G: Datos comparativos
La tabla 3 proporciona a continuacion los datos de potencia para el compuesto del ejemplo 1 en comparacion con otros inhibidores de JAK descritos en la publicacion de solicitud de patente de EE. UU. n.° 2007/0135461.
30 Tabla 3
Compuesto
CI50 de JAK2 (nM) CI50 de JAK1 (nM) CI50 de INA-6 (nM)
Ejemplo 1
0,3 1,1 148
Comparativo 1
1,4 7,6 1138
Comparativo 2
1,2 2,2 505
Comparativo 3
22 93 1900
Comparativo 4
2,4 6,3 431
Comparativo 5
3,7 1 2250
Los datos dev JAK1 y JAK2 de la tabla 3 se obtuvieron usando los procedimientos de ensayo in vitro descritos en el ejemplo A anterior. Los datos de INA-6 de la tabla 3 se obtuvieron usando el procedimiento de ensayo celular del ejemplo B anterior, en el que las celulas cancerosas usadas fueron celulas INA-6 (Burger et al., The Hematology Journal (2001), 2, 42-53). El comparativo 1 corresponde al compuesto {1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il)-1H-pirazol-
35 1-il]ciclopentil}acetonitrilo; el comparativo 2 corresponde al compuesto {1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]ciclopentil}acetonitrilo; el comparativo 3 corresponde al compuesto 3-{1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]ciclopentil}propanonitrilo; el comparativo 4 corresponde al compuesto {1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexil}acetonitrilo; y el comparativo 5 corresponde al compuesto N'-ciano-4-(cianometil)-4-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboximidamida.

Claims (13)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. {1-(Etilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que es la sal del acido trifluoroacetico del mismo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicacion 1, en el que es la sal fosfato del mismo.
  4. 4. Una composicion que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, o una sal
    farmaceuticamente aceptable del mismo y al menos un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
  5. 5. La composicion de la reivindicacion 4, que es adecuada para administracion topica.
  6. 6. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria.
  7. 7. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 6, en el que dicha enfermedad autoinmunitaria es un trastorno de la piel, esclerosis multiple, artritis reumatoide, artritis psoriasica, artritis juvenil, diabetes de tipo I, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropatias por inmunoglobulina, miocarditis o trastorno autoinmunitario de la tiroides.
  8. 8. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que dicha enfermedad autoinmunitaria es artritis reumatoide.
  9. 9. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 7, en el que dicha enfermedad autoinmunitaria es un trastorno de la piel, y es dermatitis atopica, psoriasis, sensibilizacion de la piel, irritacion de la piel, erupcion cutanea, dermatitis por contacto o sensibilizacion alergica por contacto.
  10. 10. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para su uso en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria.
  11. 11. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para su uso en el tratamiento del cancer.
  12. 12. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que dicho cancer es cancer de prostata, cancer renal, cancer hepatico, cancer de mama, cancer de pulmon, cancer de tiroides, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman o cancer pancreatico.
  13. 13. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en el que dicho cancer es linfoma, leucemia o mieloma multiple.
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WO (1) WO2009114512A1 (es)
ZA (1) ZA201006000B (es)

Families Citing this family (274)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060106020A1 (en) * 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
TWI468162B (zh) 2005-12-13 2015-01-11 英塞特公司 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶
US8513270B2 (en) * 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
SG10201509887UA (en) 2007-06-13 2016-01-28 Incyte Corp Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
MY152948A (en) * 2007-11-16 2014-12-15 Incyte Corp 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
BRPI0906244A2 (pt) * 2008-03-24 2015-06-30 Medivation Technologies Inc Composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio cognitivo, psicótico, mediado por neurotransmissores ou um distúrbio neuronal em um indivíduo, uso de um composto e kit
JP5512665B2 (ja) * 2008-06-20 2014-06-04 ジェネンテック， インコーポレイテッド トリアゾロピリジンｊａｋ阻害剤化合物と方法
JP5595389B2 (ja) * 2008-06-20 2014-09-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド トリアゾロピリジンｊａｋ阻害剤化合物と方法
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190230A1 (ar) 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
SG176111A1 (en) 2009-05-22 2011-12-29 Incyte Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors
EA025520B1 (ru) 2009-05-22 2017-01-30 Инсайт Холдингс Корпорейшн N-(ГЕТЕРО)АРИЛПИРРОЛИДИНОВЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРАЗОЛ-4-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ И ПИРРОЛ-3-ИЛ-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИНОВ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ
WO2011028685A1 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US8486902B2 (en) 2009-10-09 2013-07-16 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7H-pyrrolo[2,3-d] pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
JP5858434B2 (ja) * 2010-02-18 2016-02-10 インサイト・ホールディングス・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｈｏｌｄｉｎｇｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害薬としてのシクロブタンおよびメチルシクロブタン誘導体
MX347851B (es) 2010-03-10 2017-05-16 Incyte Corp Derivados de piperidin-4-il azetidina como inhibidores de janus cinasa 1 (jak1).
AU2015205858B2 (en) * 2010-03-10 2017-04-13 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
NZ603446A (en) 2010-04-14 2014-05-30 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
EP2574168B9 (en) 2010-05-21 2016-10-05 Incyte Holdings Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
WO2012068450A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Incyte Corporation Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
EA036970B1 (ru) * 2010-11-19 2021-01-21 Инсайт Холдингс Корпорейшн Применение {1-{1-[3-фтор-2-(трифтометил)изоникотиноил] пиперидин-4-ил}-3-[4-(7h-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила для лечения заболеваний, связанных с активностью jak1
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
CA2819215C (en) * 2010-12-01 2018-05-01 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyrazole compounds having therapeutic effect on multiple myeloma
AU2012219395B2 (en) 2011-02-18 2017-05-25 Incyte Corporation mTOR/JAK inhibitor combination therapy
AU2012254158B2 (en) 2011-02-18 2016-02-04 Medivation Technologies, Inc. Compounds and methods of treating diabetes
RU2596829C2 (ru) * 2011-03-08 2016-09-10 ДжиИ ХЕЛТКЕР ЛИМИТЕД Получение производного 1-амино-3-гидроксициклобутан-1-карбоновой кислоты
CA2839767A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Incyte Corporation Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
WO2013023119A1 (en) 2011-08-10 2013-02-14 Novartis Pharma Ag JAK P13K/mTOR COMBINATION THERAPY
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
EP2758377B1 (en) * 2011-09-22 2017-08-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkylnitrile pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
EP2785184B1 (en) 2011-11-30 2020-06-10 Emory University Compositions comprising jak inhibitors and haart drugs for use in the prevention or treatment of hiv
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
AU2013280644B2 (en) 2012-06-26 2018-08-02 Jeffrey A. BACHA Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or AHI1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
BR112015002152B1 (pt) * 2012-08-02 2021-04-27 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Compostos de pirróis substituídos ativos como inibidores de quinases, processo para a preparação de tais compostos, composição farmacêutica, método in vitro para a inibição da atividade de proteínas quinases da família jak e produto compreendendo os referidos compostos
AU2013302519B2 (en) 2012-08-17 2017-11-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated baricitinib
MX2015005428A (es) 2012-11-01 2015-07-21 Incyte Corp Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de la cinasa janus (jak).
BR112015010663B1 (pt) 2012-11-15 2022-12-06 Incyte Holdings Corporation Formas de dosagem oral de liberação sustentada, e uso de ruxolitinib ou de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
CN103965114B (zh) * 2013-01-28 2016-01-06 苏州泽璟生物制药有限公司 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
CN105189509B (zh) * 2013-03-06 2017-12-19 因赛特公司 用于制备jak抑制剂的方法及中间体
WO2014146249A1 (en) * 2013-03-19 2014-09-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Geminally substituted cyanoethylpyrazolo pyridones as janus kinase inhibitors
JP2016519684A (ja) 2013-04-08 2016-07-07 デニス エム ブラウン 準最適に投与された薬物療法の有効性を改善するための及び／又は副作用を低減するための方法および組成物
TR201905814T4 (tr) * 2013-05-17 2019-05-21 Incyte Corp Jak inhibitörü olarak bipirazol tuzu.
CN112472699A (zh) 2013-07-26 2021-03-12 种族肿瘤学公司 改善比生群及衍生物的治疗益处的组合方法
RS60469B1 (sr) * 2013-08-07 2020-07-31 Incyte Corp Dozni oblici sa produženim oslobađanjem za jak1 inhibitor
TW201529074A (zh) 2013-08-20 2015-08-01 Incyte Corp 在ｃ-反應蛋白含量較高之實體腫瘤患者中的存活益處
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
ES2672797T3 (es) 2014-02-13 2018-06-18 Incyte Corporation Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
ME03580B (me) 2014-02-13 2020-07-20 Incyte Corp Ciklopropilamini kao lsd1 inhibitori
CA2939082C (en) 2014-02-13 2022-06-07 Incyte Corporation Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors
US9527835B2 (en) 2014-02-13 2016-12-27 Incyte Corporation Cyclopropylamines as LSD1 inhibitors
DK3110409T3 (en) 2014-02-28 2018-10-22 Incyte Corp JAK1 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF MYELODYSPLASTIC SYNDROMES
CN106661039B (zh) 2014-02-28 2019-09-13 林伯士拉克许米公司 酪氨酸蛋白质激酶2(tyk2)抑制剂和其用途
WO2015145286A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Sun Pharmaceutical Industries Limited Amorphous form of baricitinib
MA39987A (fr) 2014-04-30 2017-03-08 Incyte Corp Procédés de préparation d'un inhibiteur de jak1 et nouvelles formes associées
US9938283B2 (en) 2014-05-01 2018-04-10 Sun Pharmaceutical Industries Limited Crystalline form of baricitinib
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
WO2016007731A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Imidazopyridines and imidazopyrazines as lsd1 inhibitors
TW201613925A (en) 2014-07-10 2016-04-16 Incyte Corp Imidazopyrazines as LSD1 inhibitors
WO2016007727A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016007722A1 (en) 2014-07-10 2016-01-14 Incyte Corporation Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors
WO2016024231A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor and/or a pd-l1 inhibitor
PL3179991T3 (pl) 2014-08-11 2022-02-14 Acerta Pharma B.V. Kombinacje terapeutyczne inhibitora btk i inhibitora bcl-2
WO2016024232A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor
CN106715456B (zh) 2014-08-12 2023-08-29 莫纳什大学 定向淋巴的前药
TWI679205B (zh) 2014-09-02 2019-12-11 日商日本新藥股份有限公司 吡唑并噻唑化合物及醫藥
CN105524067A (zh) * 2014-09-28 2016-04-27 江苏柯菲平医药股份有限公司 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途
EP3227298A4 (en) * 2014-12-05 2018-05-23 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Process for the preparation of baricitinib and an intermediate thereof
CN105777754B (zh) * 2014-12-16 2019-07-26 北京赛林泰医药技术有限公司 吡咯并嘧啶化合物
WO2016125080A2 (en) * 2015-02-02 2016-08-11 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of baricitinib and an intermediate thereof
EP3253760A4 (en) * 2015-02-02 2018-06-20 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of baricitinib and an intermediate thereof
TWI788655B (zh) 2015-02-27 2023-01-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶2(tyk2)抑制劑及其用途
WO2016141891A1 (zh) * 2015-03-11 2016-09-15 苏州晶云药物科技有限公司 Jak抑制剂的晶型及其制备方法
CN105924444B (zh) * 2015-03-11 2019-06-18 苏州晶云药物科技股份有限公司 Jak抑制剂的晶型及其制备方法
TWI714567B (zh) 2015-04-03 2021-01-01 美商英塞特公司 作為lsd1抑制劑之雜環化合物
AR104918A1 (es) 2015-06-19 2017-08-23 Lilly Co Eli Procesos e intermediarios para la preparación de {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrilo
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CR20180152A (es) 2015-08-12 2018-08-09 Incyte Corp Sales de un inhibidor de lsd1
JP6802263B2 (ja) 2015-09-02 2020-12-16 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
CN114031658A (zh) 2015-09-08 2022-02-11 莫纳什大学 定向淋巴的前药
WO2017044720A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
CN106554363B (zh) * 2015-09-28 2019-03-05 正大天晴药业集团股份有限公司 一种Baricitinib中间体的制备方法
JP6800968B2 (ja) 2015-10-23 2020-12-16 ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド セストリン−ｇａｔｏｒ２相互作用のモジュレーターおよびその使用
RU2603959C1 (ru) * 2015-11-13 2016-12-10 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") ДИХЛОРАЦЕТАТ {3-[4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ]-1-ЭТИЛСУЛЬФОНИЛ-АЗЕТИДИН-3-ИЛ}-АЦЕТОНИТРИЛА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА ЯНУС КИНАЗ
RU2601410C1 (ru) * 2015-11-13 2016-11-10 ЗАО "Р-Фарм" {3-[(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АЗОЛИЛ]АЗЕТИДИН-3-ИЛ}АЦЕТОНИТРИЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС КИНАЗ
CN105294699B (zh) * 2015-12-04 2019-06-11 上海勋和医药科技有限公司 巴瑞替尼的制备方法
ES2830446T3 (es) 2015-12-11 2021-06-03 Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd Derivado de azetidina, método de preparación del mismo y uso del mismo
WO2017106352A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Raze Therapeutics, Inc. Caffeine inhibitors of mthfd2 and uses thereof
HU230805B1 (hu) * 2015-12-23 2018-06-28 Egis Gyógyszergyár Zrt Eljárás és köztitermék baricitinib előállítására
HU230931B1 (hu) * 2016-01-21 2019-04-29 Egis Gyógyszergyár Zrt. Baricitinib sók
WO2017129116A1 (zh) 2016-01-26 2017-08-03 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环衍生物及其应用
CN105566332B (zh) * 2016-01-29 2018-01-16 上海宣创生物科技有限公司 巴瑞克替尼三氟乙酸盐a晶型和b晶型及其制备方法
CN105601635B (zh) * 2016-02-01 2017-12-12 上海宣创生物科技有限公司 巴瑞克替尼磷酸盐的a晶型、h晶型和i晶型及其制备方法
CN105541891B (zh) * 2016-02-04 2017-11-28 东南大学 巴瑞替尼的中间体及其制备方法及由该中间体制备巴瑞替尼的方法
TWI712604B (zh) 2016-03-01 2020-12-11 日商日本新藥股份有限公司 具jak抑制作用之化合物之結晶
WO2017156165A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
PL3426244T3 (pl) 2016-03-09 2023-09-25 Raze Therapeutics, Inc. Inhibitory dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej i ich zastosowania
CN107200742A (zh) * 2016-03-18 2017-09-26 罗欣生物科技（上海）有限公司 一种巴瑞克替尼磷酸盐晶体及其制备方法
CN107226814A (zh) * 2016-03-23 2017-10-03 罗欣生物科技（上海）有限公司 一种巴瑞克替尼中间体的制备方法
CN109153722A (zh) 2016-04-08 2019-01-04 X4 制药有限公司 用于治疗癌症的方法
MX2018012901A (es) 2016-04-22 2019-06-06 Incyte Corp Formulaciones de inhibidor de demetilasa 1 especifica para lisina (lsd1).
CN107334738B (zh) * 2016-04-28 2021-02-09 天津科伦药物研究有限公司 一种含巴瑞克替尼的药物组合物及其制备方法和用途
CN109641838A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CN116554168A (zh) 2016-06-21 2023-08-08 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CN109640988A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
WO2018019222A1 (zh) * 2016-07-26 2018-02-01 张文燕 作为jak抑制剂杂环化合物，该化合物的盐类及其治疗用途
CN106496233B (zh) * 2016-09-26 2018-05-15 东南大学 吡咯并嘧啶类化合物、其制备方法及其用途
EP3848370A3 (en) 2016-10-14 2021-09-15 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
CN110300590A (zh) 2016-10-21 2019-10-01 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂及其用途
WO2018089499A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. PHENYL AMINO PIPERIDINE mTORC INHIBITORS AND USES THEREOF
CZ2016705A3 (cs) 2016-11-11 2018-05-23 Zentiva, K.S. Krystalické formy 2- [1-ethylsulfonyl-3- [4- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) pyrazol-1-yl] azetidin-3-yl] acetonitrilových solí a jejich příprava
AU2017368050A1 (en) 2016-11-29 2019-06-20 Puretech Lyt, Inc. Exosomes for delivery of therapeutic agents
EP3327020A1 (en) 2016-11-29 2018-05-30 Sandoz Ag Citrate salts of a janus kinase (jak) inhibitor
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
RU2644155C1 (ru) * 2016-12-12 2018-02-08 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ
CZ2016816A3 (cs) 2016-12-21 2018-07-04 Zentiva, K.S. Krystalické formy 2-[1-ethylsulfonyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonitrilu s kyselinou fosforečnou a způsob jejich přípravy
WO2018115203A1 (en) 2016-12-23 2018-06-28 Bicyclerd Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
US10624968B2 (en) 2017-01-06 2020-04-21 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
EA039344B1 (ru) * 2017-01-19 2022-01-17 Сучжоу Лонгбайотек Фармасьютикалз Ко., Лтд. Гетероциклическое соединение в качестве ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение
WO2018133875A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 上海长森药业有限公司 Jak酶抑制剂及其制备方法和用途
TW202321243A (zh) 2017-03-08 2023-06-01 美商林伯士拉克許米公司 Ｔｙｋ２抑制劑之生產方法
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
CN106946917B (zh) * 2017-03-20 2019-06-11 杭州科巢生物科技有限公司 一种jak抑制剂巴瑞替尼及其中间体的新合成方法
CN107176955B (zh) * 2017-03-24 2019-04-09 南京优科制药有限公司 一种巴瑞替尼的制备方法
US11339144B2 (en) 2017-04-10 2022-05-24 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl Rheb inhibitors and uses thereof
JP7179015B2 (ja) 2017-04-26 2022-11-28 ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｓｅｓｔｒｉｎ－ＧＡＴＯＲ２相互座用のモジュレーターおよびその使用
WO2018197893A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
WO2018217700A1 (en) 2017-05-23 2018-11-29 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glucuronide prodrugs of janus kinase inhibitors
DK3636647T3 (da) * 2017-06-07 2023-02-06 Sichuan Kelun Biotech Biopharmaceutical Co Ltd Fastform af azetidinderivat og fremstillingsfremgangsmåde derfor samt anvendelse deraf
WO2018233437A1 (zh) * 2017-06-22 2018-12-27 苏州科睿思制药有限公司 巴瑞克替尼的晶型及其制备方法
CN111032678A (zh) 2017-06-26 2020-04-17 拜西克尔德有限公司 具有可检测部分的双环肽配体和其用途
WO2019003249A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Mylan Laboratories Limited POLYMORPHIC FORMS OF BARICITINIB
JP7216705B2 (ja) 2017-07-28 2023-02-02 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用方法
US20200291096A1 (en) 2017-08-14 2020-09-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US20200283482A1 (en) 2017-08-14 2020-09-10 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
CA3077739A1 (en) 2017-08-29 2019-03-07 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
AU2018338314A1 (en) 2017-09-22 2020-04-09 Kymera Therapeutics, Inc Protein degraders and uses thereof
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
CN109651424B (zh) * 2017-10-11 2021-01-22 新发药业有限公司 一种7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶的合成方法
LT3697789T (lt) 2017-10-18 2021-12-10 Incyte Corporation Kondensuoti imidazolo dariniai, pakeisti tretinėmis hidroksigrupėmis, kaip pi3k-gama inhibitoriai
US10981906B2 (en) * 2017-11-03 2021-04-20 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted pyrrolopyridine JAK inhibitors and methods of making and using the same
CN113149993A (zh) * 2017-12-01 2021-07-23 北京普祺医药科技有限公司 一种吡咯并嘧啶衍生的化合物、药物组合物以及其用途
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN108129482A (zh) * 2017-12-13 2018-06-08 江苏中邦制药有限公司 一种巴瑞替尼的制备方法
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
EP3727362A4 (en) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. MYCOPHENOLIC ACID LIPID MEDICINAL PRODUCTS AND THEIR USES
EP3502114A1 (en) 2017-12-20 2019-06-26 Sandoz AG Co-crystal of an orally available janus kinase inhibitor
US10874743B2 (en) 2017-12-26 2020-12-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
EP3737666A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADANTS AND USES THEREOF
EP3737675A4 (en) 2018-01-12 2022-01-05 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND THEIR USES
KR20200116481A (ko) 2018-01-29 2020-10-12 메르크 파텐트 게엠베하 Gcn2 억제제 및 이의 용도
SG11202006832YA (en) 2018-01-29 2020-08-28 Merck Patent Gmbh Gcn2 inhibitors and uses thereof
WO2019152374A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Incyte Corporation Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
CA3091339A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders
CN117304157A (zh) 2018-02-27 2023-12-29 阿塔克斯生物制药有限公司 作为tcr-nck相互作用的抑制剂的色烯衍生物
CN110357887B (zh) * 2018-03-26 2022-09-16 武汉誉祥医药科技有限公司 取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途
MA52655A (fr) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corp Biomarqueurs pour maladie cutanée inflammatoire
MX2022012285A (es) 2018-03-30 2023-08-15 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
MX2020010815A (es) 2018-04-13 2020-12-11 Incyte Corp Biomarcadores para enfermedad de injerto contra hospedero.
JP7479293B2 (ja) 2018-04-24 2024-05-08 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド プテリジノン化合物およびその使用
RS63281B1 (sr) 2018-04-24 2022-06-30 Merck Patent Gmbh Antiproliferativna jedinjenja i njihova upotreba
CN108752254B (zh) * 2018-05-22 2021-11-02 道合(潍坊)医药技术有限公司 2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的制备方法
WO2019224803A2 (en) * 2018-05-25 2019-11-28 Kartos Therapeutics, Inc. Methods of treating myeloproliferative neoplasms
US20210253576A1 (en) * 2018-06-06 2021-08-19 Gengle Therapeutics, Inc. Pyrazolopyrimidine derivative, use thereof and pharmaceutical composition
WO2019241789A1 (en) 2018-06-15 2019-12-19 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
US11292792B2 (en) 2018-07-06 2022-04-05 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic CRBN ligands and uses thereof
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
WO2020047198A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Incyte Corporation Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same
MA53561A (fr) 2018-09-05 2022-05-11 Incyte Corp Formes cristallines d'un inhibiteur de phosphoinositide 3-kinase (pi3k)
JP2022500499A (ja) 2018-09-07 2022-01-04 ピク セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｅｉｆ４ｅ阻害剤およびその使用
CN109215136B (zh) 2018-09-07 2020-03-20 百度在线网络技术（北京）有限公司 一种真实数据增强方法、装置以及终端
CN109146898B (zh) 2018-09-07 2020-07-24 百度在线网络技术（北京）有限公司 一种仿真数据量增强方法、装置以及终端
WO2020072870A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Johnson Matthey Public Limited Company Co-crystal forms of baricitinib
AU2019360941A1 (en) 2018-10-15 2021-04-29 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
AR116592A1 (es) 2018-10-17 2021-05-26 Lilly Co Eli Tratamiento de la colangitis biliar primaria y la colangitis esclerosante primaria con baricitinib
US10919937B2 (en) 2018-10-23 2021-02-16 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
EP3870158A4 (en) 2018-10-24 2022-08-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. POLYMORPHIC COMPOUNDS AND USES THEREOF
MX2021004946A (es) 2018-10-31 2021-07-15 Incyte Corp Terapia combinada para tratamiento de enfermedades hematológicas.
US11053241B2 (en) 2018-11-30 2021-07-06 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
BR112021010484A2 (pt) 2018-11-30 2021-08-24 Kymera Therapeutics, Inc. Degradadores de irak e usos dos mesmos
CN111320633B (zh) * 2018-12-14 2022-09-27 中国医药研究开发中心有限公司 吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
CN113195000A (zh) 2018-12-21 2021-07-30 第一三共株式会社 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
EP3914357A4 (en) 2019-01-23 2022-10-12 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND THEIR USES
JP7278649B6 (ja) * 2019-01-30 2024-02-15 格格巫（珠海）生物科技有限公司 Ｊａｋ阻害剤及びその製造方法
US20220135566A1 (en) 2019-02-05 2022-05-05 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Crystalline solid forms of baricitinib
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
CN113508114B (zh) * 2019-02-27 2024-03-26 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 以氮杂环丁烷衍生物为活性成分的口服药物组合物、其制备方法及用途
JP7248256B2 (ja) 2019-03-14 2023-03-29 上海華匯拓医薬科技有限公司 Ｊａｋキナーゼ阻害剤及びその調製方法、並びにその医薬分野での使用
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
CA3135569A1 (en) 2019-04-02 2020-10-08 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
US11485750B1 (en) 2019-04-05 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. STAT degraders and uses thereof
EP3725305A1 (en) 2019-04-17 2020-10-21 Zentiva K.S. Pharmaceutical composition containing baricitinib hydrobromide
EP3958968A1 (en) 2019-04-24 2022-03-02 Elanco Us Inc. A 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine jak-inhibitor
CN110028509B (zh) * 2019-05-27 2020-10-09 上海勋和医药科技有限公司 作为选择性jak2抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物、其合成方法及用途
KR20220034739A (ko) 2019-05-31 2022-03-18 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Tead 억제제 및 이의 용도
CN110256441A (zh) * 2019-06-24 2019-09-20 江苏君若医药有限公司 一种巴瑞克替尼的制备方法
TW202110485A (zh) 2019-07-30 2021-03-16 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
EP3771716A1 (en) 2019-08-02 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A. Low hygroscopic amorphous form of baricitinib
EP3771715A1 (en) 2019-08-02 2021-02-03 Zaklady Farmaceutyczne "Polpharma" S.A. Crystalline forms of baricitinib
CN115038688A (zh) 2019-09-11 2022-09-09 文森雷生物科学股份有限公司 Usp30抑制剂及其用途
KR20220105631A (ko) 2019-09-13 2022-07-27 님버스 새턴 인코포레이티드 Hpk1 길항제 및 이의 용도
CN110683978A (zh) * 2019-10-30 2020-01-14 西安医学院 一种3-腈基亚甲基氮杂环丁烷-1-碳酸叔丁酯的制备方法
AU2020376950A1 (en) 2019-11-01 2022-06-09 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment using an mTORC1 modulator
JP2023500906A (ja) 2019-11-08 2023-01-11 インサーム（インスティテュ ナシオナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシェ メディカル） キナーゼ阻害剤に対する獲得抵抗性を有するがんの処置方法
CN115038443A (zh) 2019-11-22 2022-09-09 因西特公司 包含alk2抑制剂和jak2抑制剂的组合疗法
AU2020397938A1 (en) 2019-12-05 2022-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Rapamycin analogs and uses thereof
BR112022011651A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
JP2023506398A (ja) 2019-12-19 2023-02-16 リミナル・バイオサイエンシーズ・リミテッド シクロアルキル含有カルボン酸及びそれらの使用
IL294150A (en) 2019-12-23 2022-08-01 Kymera Therapeutics Inc Smarca joints and their uses
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
CN115348864A (zh) 2020-02-05 2022-11-15 纯技术Lyt股份有限公司 神经甾体的脂质前药
KR20220164706A (ko) 2020-03-03 2022-12-13 피아이씨 테라퓨틱스 인코포레이티드 Eif4e 억제제 및 이의 용도
EP4121043A1 (en) 2020-03-19 2023-01-25 Kymera Therapeutics, Inc. Mdm2 degraders and uses thereof
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
CN111362853A (zh) * 2020-04-27 2020-07-03 安徽大学 一种3-氧杂氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的制备方法
BR112022024632A2 (pt) 2020-06-02 2023-02-28 Incyte Corp Processos para preparar um inibidor de jak1
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN111704617B (zh) * 2020-06-15 2022-08-23 嘉兴特科罗生物科技有限公司 一种小分子化合物
US11691971B2 (en) 2020-06-19 2023-07-04 Incyte Corporation Naphthyridinone compounds as JAK2 V617F inhibitors
US11753413B2 (en) 2020-06-19 2023-09-12 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazine compounds as JAK2 V617F inhibitors
WO2022006456A1 (en) 2020-07-02 2022-01-06 Incyte Corporation Tricyclic pyridone compounds as jak2 v617f inhibitors
MX2023000056A (es) 2020-07-02 2023-04-12 Incyte Corp Compuestos tricíclicos de urea como inhibidores de la variante v617f de la cinasa de janus 2 (jak2 v617f).
CN111999400B (zh) * 2020-07-15 2022-07-01 安徽联创生物医药股份有限公司 一种用hplc分离测定巴瑞替尼原料药杂质的方法
CN111875534B (zh) * 2020-08-10 2022-06-17 烟台大学 1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法
CN111848491B (zh) * 2020-08-10 2022-06-17 烟台大学 1-甲酰基咔唑的制备方法
CA3186504A1 (en) 2020-08-17 2022-02-24 Stephen J. Blakemore Bicycle conjugates specific for nectin-4 and uses thereof
MX2023002037A (es) 2020-08-18 2023-06-12 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de las cinasas de janus (jak).
EP4200278A1 (en) 2020-08-18 2023-06-28 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
US11661422B2 (en) 2020-08-27 2023-05-30 Incyte Corporation Tricyclic urea compounds as JAK2 V617F inhibitors
EP4232000A1 (en) 2020-10-23 2023-08-30 Elanco US Inc. Jak inhibitors having a specific particle size distribution
CN114437079A (zh) * 2020-10-30 2022-05-06 杭州邦顺制药有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环化合物的晶型
WO2022120354A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP4259131A1 (en) 2020-12-08 2023-10-18 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
US11827657B2 (en) 2020-12-18 2023-11-28 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof
WO2022140231A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 Incyte Corporation Deazaguaine compounds as jak2 v617f inhibitors
AU2022216810A1 (en) 2021-02-02 2023-08-24 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
AU2022215844A1 (en) 2021-02-02 2023-09-14 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
CN114907354B (zh) * 2021-02-07 2024-04-09 南京知和医药科技有限公司 一种磺酰胺类多环化合物及其制备方法与用途
KR20230145446A (ko) 2021-02-15 2023-10-17 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak4 분해제 및 이의 용도
TW202302589A (zh) 2021-02-25 2023-01-16 美商英塞特公司 作為ｊａｋ２ ｖ６１７ｆ抑制劑之螺環內醯胺
CN114957260B (zh) * 2021-02-26 2024-04-09 南京知和医药科技有限公司 一种巴瑞替尼衍生物及其制备方法与用途
JP2024509192A (ja) 2021-03-05 2024-02-29 ニンバス サターン， インコーポレイテッド Ｈｐｋ１アンタゴニスト及びその使用
KR20230172548A (ko) 2021-04-16 2023-12-22 이케나 온콜로지, 인코포레이티드 Mek 억제제 및 이의 용도
WO2023288197A1 (en) * 2021-07-12 2023-01-19 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing baricitinib
KR20240027044A (ko) 2021-07-30 2024-02-29 일라이 릴리 앤드 캄파니 바리시티닙을 사용한 손 습진의 치료
IL310924A (en) 2021-08-25 2024-04-01 Pic Therapeutics Inc EIF4E inhibitors and their uses
WO2023028238A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
CN114373808B (zh) * 2021-11-26 2023-11-10 江苏科来材料科技有限公司 一种高效晶硅电池
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN114149437A (zh) * 2021-12-24 2022-03-08 安徽大学 一种吡咯并嘧啶五元氮杂环衍生物及其制备方法和用途
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023194842A1 (en) 2022-04-05 2023-10-12 Unichem Laboratories Limited Substituted tricyclic compounds and their use in rheumatoid arthritis
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
CN115181103B (zh) * 2022-08-16 2023-11-07 上海博悦生物科技有限公司 一种巴瑞替尼的制备方法
CN116444529B (zh) * 2023-06-16 2023-12-05 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 一种氘代氮杂环丁烷类jak抑制剂及其用途

Family Cites Families (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
US4548990A (en) * 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US5521184A (en) * 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
CN1105113C (zh) 1995-07-05 2003-04-09 纳幕尔杜邦公司 杀真菌嘧啶酮
MX9800215A (es) 1995-07-06 1998-03-31 Novartis Ag Pirrolopirimidas y procesos para su preparacion.
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
IL139811A0 (en) 1998-06-04 2002-02-10 Abbott Lab Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
KR100415791B1 (ko) 1998-06-19 2004-01-24 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 피롤로[2,3-디]피리미딘 화합물
PA8474101A1 (es) 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
EP1107964B8 (en) 1998-08-11 2010-04-07 Novartis AG Isoquinoline derivatives with angiogenesis inhibiting activity
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
WO2000063168A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
WO2001042246A2 (en) 1999-12-10 2001-06-14 Pfizer Products Inc. PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
CA2699568C (en) * 1999-12-24 2013-03-12 Aventis Pharma Limited Azaindoles
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US6335342B1 (en) * 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
ATE465756T1 (de) * 2000-06-23 2010-05-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Antitumoreffekt-verstärker
ATE423120T1 (de) 2000-06-26 2009-03-15 Pfizer Prod Inc Pyrroloä2,3-düpyrimidin verbindungen als immunosuppressive wirkstoffe
CZ303572B6 (cs) 2000-06-28 2012-12-12 Smithkline Beecham P. L. C. Jemne rozmelnený prostredek a zpusob jeho prípravy
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
US20040102455A1 (en) 2001-01-30 2004-05-27 Burns Christopher John Method of inhibiting kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
JP4286134B2 (ja) 2001-08-01 2009-06-24 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド ベンズイミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリノン誘導体
NZ531378A (en) 2001-09-19 2006-11-30 Aventis Pharma S Indolizines as kinase protein inhibitors suitable for treating solid tumours
PT1441737E (pt) 2001-10-30 2006-12-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Derivados de estrutura como inibidores da actividade do receptor de tirosina cinase flt3
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
US20040019066A1 (en) * 2002-05-06 2004-01-29 Institut Pasteur Methionine salvage pathway in bacillus
WO2003094888A1 (en) * 2002-05-07 2003-11-20 Control Delivery Systems, Inc. Processes for forming a drug delivery device
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
JPWO2004007472A1 (ja) * 2002-07-10 2005-11-17 小野薬品工業株式会社 Ｃｃｒ４アンタゴニストおよびその医薬用途
CA2506773A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
TWI335913B (en) 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
EP1572213A1 (en) 2002-11-26 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
EP1611125A1 (en) 2003-02-07 2006-01-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl substituted pyrolls useful as inhibitors of protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
JP2007512316A (ja) 2003-11-25 2007-05-17 ファイザー・プロダクツ・インク アテローム性動脈硬化症の治療方法
AU2004305317A1 (en) 2003-12-17 2005-07-07 Pfizer Products Inc. Pyrrolo [2,3-D] pyrimidine compounds for treating transplant rejection
WO2005069865A2 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
EP2786995A1 (en) 2004-03-30 2014-10-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
US20060106020A1 (en) * 2004-04-28 2006-05-18 Rodgers James D Tetracyclic inhibitors of Janus kinases
EP2363149A1 (en) 2004-05-03 2011-09-07 Novartis AG Combinations comprising a S1P receptor agonist and a JAK3 kinase inhibitor
MXPA06013250A (es) 2004-05-14 2007-02-28 Abbott Lab Inhibidores de quinasa como agentes terapeuticos.
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
EP1760071A4 (en) * 2004-06-23 2008-03-05 Ono Pharmaceutical Co COMPOUND WITH S1P RECEPTOR BINDING ABILITY AND USE THEREOF
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
KR20070085433A (ko) 2004-11-24 2007-08-27 노파르티스 아게 Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
CN101142218B (zh) 2005-02-03 2013-02-06 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EP1881983B1 (en) 2005-05-20 2012-01-11 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
WO2007025090A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Heterobicyclic and - tricyclic inhibitors of mapk/erk kinase
US20070149506A1 (en) * 2005-09-22 2007-06-28 Arvanitis Argyrios G Azepine inhibitors of Janus kinases
SG151327A1 (en) 2005-09-30 2009-04-30 Vertex Pharmaceuticals Incopor Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
TWI468162B (zh) * 2005-12-13 2015-01-11 英塞特公司 作為傑納斯激酶（ＪＡＮＵＳ ＫＩＮＡＳＥ）抑制劑之經雜芳基取代之吡咯并〔２，３-ｂ〕吡啶及吡咯并〔２，３-ｂ〕嘧啶
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
AR060316A1 (es) 2006-01-17 2008-06-11 Vertex Pharma Azaindoles de utilidad como inhibidores de janus quinasas
JP2009532475A (ja) * 2006-04-05 2009-09-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ヤヌスキナーゼの阻害剤として有用なデアザプリン
TW200805992A (en) * 2006-07-04 2008-01-16 Benq Corp Method and apparatus for barring short message
US8513270B2 (en) * 2006-12-22 2013-08-20 Incyte Corporation Substituted heterocycles as Janus kinase inhibitors
SG10201509887UA (en) * 2007-06-13 2016-01-28 Incyte Corp Salts of the janus kinase inhibitor (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009114512A1 (en) 2009-09-17
RS55263B1 (sr) 2017-02-28
HRP20161390T1 (hr) 2016-12-02
MA32219B1 (fr) 2011-04-01
US8420629B2 (en) 2013-04-16
AU2009223640B2 (en) 2013-07-04
CA2718271A1 (en) 2009-09-17
DK2288610T3 (en) 2016-11-28
AU2009223640A1 (en) 2009-09-17
NL300886I2 (nl) 2017-10-24
CN103788098A (zh) 2014-05-14
PE20091712A1 (es) 2009-11-21
LT2288610T (lt) 2016-12-12
MY165582A (en) 2018-04-05
EP2288610B1 (en) 2016-08-31
IL208023A (en) 2015-08-31
TWI444382B (zh) 2014-07-11
DOP2013000036A (es) 2013-03-15
TW200942545A (en) 2009-10-16
PT2288610T (pt) 2016-10-17
PE20140099A1 (es) 2014-02-06
AR070828A1 (es) 2010-05-05
BRPI0909040A8 (pt) 2017-12-12
CY2017024I2 (el) 2017-11-14
US8158616B2 (en) 2012-04-17
UA101493C2 (ru) 2013-04-10
CL2009000576A1 (es) 2009-06-19
US20090233903A1 (en) 2009-09-17
HK1149005A1 (zh) 2011-09-23
BRPI0909040B1 (pt) 2019-10-22
CN102026999B (zh) 2014-03-05
NO2017033I1 (no) 2017-07-11
CY1118176T1 (el) 2017-06-28
KR20100121657A (ko) 2010-11-18
SV2010003662A (es) 2011-03-17
SI2288610T1 (sl) 2016-11-30
HUS1700031I1 (hu) 2017-09-28
LTPA2017023I1 (lt) 2017-08-10
PL2288610T3 (pl) 2017-12-29
EA201071057A1 (ru) 2011-02-28
CN102026999A (zh) 2011-04-20
LUC00027I1 (es) 2017-07-12
SG191660A1 (en) 2013-07-31
MX2010010012A (es) 2010-10-20
PA8819201A1 (es) 2010-07-27
UY31705A1 (es) 2009-08-03
EA017218B1 (ru) 2012-10-30
BRPI0909040A2 (es) 2017-09-19
HN2010001761A (es) 2013-09-02
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