BRPI0909040B1 - derivados de azetidina e ciclobutano, seus usos, e composição - Google Patents

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Abstract

derivados de azetidina e ciclobutano, seus usos, e composição a presente invenção se refere aos derivados de azetidina e ciclobutano, bem como suas composições, métodos de emprego, e processos para a preparação, os quais são inibidores de jak úteis no tratamento de doenças associadas ao jak incluindo, por exemplo, distúrbios inflamatórios e auto-imunes, bem como câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para DERIVADOS DE AZETIDINA E CICLOBUTANO, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO.
CAMPO DA INVENÇÃO [001] A presente invenção se refere aos derivados de azetidina e ciclobutano, bem como suas composições e métodos de emprego e preparação, os quais são inibidores de JAK úteis no tratamento de doenças associadas ao JAK incluindo, por exemplo, distúrbios inflamatórios e auto-imunes, bem como câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [002] As proteínas quinases (PKs) são um grupo de enzimas que regulam diversos processos biológicos importantes incluindo desenvolvimento celular, sobrevivência e diferenciação, formação de órgão e morfogênese, neovascularização, regeneração e reparo de tecido, entre outros. As proteínas quinases exercem suas funções fisiológicas completamente catalizando a fosforilação de proteínas (ou substratos) e desse modo modulando as atividades celulares dos substratos em vários contextos biológicos. Além das funções em tecidos/órgãos normais, muitas proteínas quinases também desempenham mais papéis especializados em um hospedeiro de doenças humanas incluindo câncer. Um subgrupo de proteínas quinases (também referido como proteínas quinases oncogênicas), quando desregulado, pode causar desenvolvimento e formação de tumor, e também co ntribui para progressão e manutenção de tumor. Até aqui, proteínas quinases oncogênicas representam um dos maiores e mais atrativos grupos de alvos de proteína para intervenção de câncer e desenvolvimento de fármaco.
[003] A família de Cinase Janus (JAK) desempenha um papel na regulação dependente de citocina de proliferação e função de células envolvidas na resposta imune. Atualmente, existem quatro mamíferos conhecidos membros da família JAK: JAK1 (também conhecido como
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Janus quinase-1), JAK2 (também conhecido como Janus quinase-2), JAK3 (também conhecido como Janus quinase, leucócito; JAKL; L-JAK e Janus quinase-3) e TYK2 (também conhecido como protein-tirosina quinase 2). As proteínas JAK variam em tamanho de 120 a 140 kDa e compreendem sete domínios de homologia de JAK conservados; um destes é um domínio de quinase catalítica funcional, e o outro é um domínio de pseudocinase potencialmente servindo uma função regulatória e/ou servindo como um sítio de acoplamento para STATs.
[004] A transdução de sinal de bloqueio no nível das quinases de
JAK mantém a promessa de desenvolver tratamentos para doenças inflamatórias, doenças auto-imunes, doenças mieloproliferativas, e cânceres humanos, para designar algumas. A inibição das quinases de JAK é também pretendida ter benefícios terapêuticos em pacientes sofrendo de distúrbios imunes de pele tais como psoríase e sensibilização de pele. Consequentemente, os inibidores de Janus quinases ou quinases relacionadas são amplamente procurados e várias publicações reportam classes efetivas de compostos. Por exemplo, certos inibidores de JAK, incluindo pirrolopiridina e pirrolopirimidinas, são relatados na U.S. Ser. n° 11/637,545, depositada em 12 de dezembro de 2006.
[005] Desse modo, novos ou agentes melhorados que inibem quinases tal como Janus quinases são continuamente necessários para desenvolver farmacêuticos novos e mais efetivos para tratar câncer e outras doenças. Os compsotos e processos descritos aqui são direcionados para estas necessidades e outros fins.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO [006] A presente invenção fornece, inter alia, inibidores de JAK de Fórmulas I, II, III, e IV:
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[007] ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que os membros constituintes são definidos abaixo.
[008] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto de fórmula I, II, III, ou IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
[009] A presente invenção também fornece métodos de tratar qualquer um dos vários distúrbios e doenças associados com JAK designados aqui administrando-se a um paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, II, III, ou IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0010] A presente invenção também fornece compostos de Fórmulas I, II, III, e IV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, para o emprego na terapia.
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4/210 [0011] A presente invenção também fornece o emprego dos compostos de Fórmulas I, II, III, e IV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, para a produção de um medicamento para o emprego na terapia.
[0012] A presente invenção também fornece métodos para a preparação dos compostos de Fórmulas I, II, III, e IV.
DESCRIÇÃO DETALHADA [0013] A presente invenção fornece, inter alia, inibidores de JAK de fórmula I:
[0014] ou sais farmaceuticamente aceitáveis deste, em que:
[0015] L é SO2 ou CO;
[0016] R1 é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 ou membros, indolila, NR2R3, ou OR4, em que a dita alquila, cicloalquila, fenila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de F, CN, e C1-4 alquila;
[0017] R2 e R3 são independentemente selecionados de H, C1-4 alquila, e fenila; e [0018] R4 é C1-6 alquila, fenila, ou benzila.
[0019] Em algumas modalidades, quando L é SO2, em seguida R1 é diferente de OR4.
[0020] Em algumas modalidades, quando L é SO2, em seguida R1 é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros,
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5/210 ou NR2R3, em que a dita alquila, cicloalquila, fenila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de F e C1-4 alquila.
[0021] Em algumas modalidades, quando L é CO, em seguida R1 é
C3-7 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros, indolila, NR2R3, ou OR4, em que a dita cicloalquila, fenila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de CN e C1-4 alquila.
[0022] Em algumas modalidades, L é SO2.
[0023] Em algumas modalidades, L é CO.
[0024] Em algumas modalidades, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, 2-metilprop-1-ila, 1-metilprop-1-ila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 F.
[0025] Em algumas modalidades, R1 é C1-4 alquila.
[0026] Em algumas modalidades, R1 é etila.
[0027] Em algumas modalidades, R1 é C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída por C1-4 alquila.
[0028] Em algumas modalidades, R1 é fenila opcionalmente substituída com F, metila, ou CN.
[0029] Em algumas modalidades, R1 é heteroarila de 5 membros selecionados de tienila, pirazolila, pirrolila, 1,2,4-oxadiazolila, e isoxazolila, cada qual opcionalmente substituída com C1-4 alquila.
[0030] Em algumas modalidades, R1 é piridinila.
[0031] Em algumas modalidades, R1 é NR2R3 ou OR4.
[0032] Em algumas modalidades, L é SO2 e R1 é C1-6 alquila.
[0033] A presente invenção também fornece compostos de fórmula II:
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6/210
R5
[0034] ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que:
[0035] R5 e R6 são independentemente selecionados de H, F, CN,
OH, C1-4 alquila, benzilóxi, C2-8 dialquilaminosulfonila, e heteroarila de 5 membros, em que a dita alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados de F, OH, CN, e C1-4 alcóxi, e em que a dita heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituída com C1-4 alquila.
[0036] Em algumas modalidades, quando um de R5 e R6 é OH, então o outro de R5 e R6 é diferente de CN ou F.
[0037] Em algumas modalidades, um de R5 e R6 é H e o outro é selecionado de H, F, CN, OH, C1-4 alquila, benzilóxi, C2-8 dialquilaminossulfonila, e heteroarila de 5 membros, em que a dita alquila é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados de F, OH, CN, e C1-4 alcóxi, e em que a dita heteroarila de 5 membros é opcionalmente substituída com C1-4 alquila.
[0038] Em algumas modalidades, R5 e R6 são independentemente selecionados de H, F, CN, OH, e metila.
[0039] Em algumas modalidades, R5 e R6 são independentemente selecionados de H e CN.
[0040] A presente invenção também fornece um composto de fórmula III ou IV:
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[0041] ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que:
[0042] L é SO2 ou CO;
[0043] R1 é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 ou membros, indolila, NR2R3, ou OR4, em que a referida alquila, cicloalquila, fenila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de F, CN, e C1-4 alquila;
[0044] R2 e R3 são independentemente selecionados de H, C1-4 alquila, e fenila; e [0045] R4 é C1-6 alquila, fenila, ou benzila;
[0046] em que quando L for SO2, R1 é diferente de OR4.
[0047] Em algumas modalidades, L é SO2.
[0048] Em algumas modalidades, L é CO.
[0049] Em algumas modalidades, R1 é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, t-butila, 2-metilprop-1-ila, 1-metilprop-1-ila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 F.
[0050] Em algumas modalidades, R1 é C1-4 alquila.
[0051] Em algumas modalidades, R1 é etila.
[0052] Em algumas modalidades, R1 é C3-7 cicloalquila opcionalmente substituída por C1-4 alquila.
[0053] Em algumas modalidades, R1 é fenila opcionalmente substituída com F, metila, ou CN.
[0054] Em algumas modalidades, R1 é heteroarila de 5 membros
Petição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 11/220
8/210 selecionada de tienila, pirazolila, pirrolila, 1,2,4-oxadiazolila, e isoxazolila, cada qual opcionalmente substituída com C1-4 alquila.
[0055] Em algumas modalidades, R1 é piridinila.
[0056] Em algumas modalidades, R1 é NR2R3 ou OR4.
[0057] Em algumas modalidades, L é SO2 e R1 é C1-6 alquila.
[0058] Em vários locais na presente especificação, os substituintes de compostos da invenção são descritos em grupos ou em séries. É especificamente entendido que a invenção inclui cada uma e toda subcombinação individual dos membros de tais grupos e séries, por exemplo, o termo C1-6 alquila é especificamente pretendido individualmente descrever metila, etila, C3 alquila, C4 alquila, C5 alquila, e C6 alquila.
[0059] É também apreciado que certos aspectos da invenção, os quais são, para clareza, descritos no contexto de modalidades separadas, podem também ser fornecidos em combinação em uma modalidade única. Contrariamente, vários aspectos da invenção os quais são, para brevidade, descritos no contexto de uma modalidade única, podem também ser fornecidos separadamene ou um qualquer subcombinação adequada.
[0060] Como empregado aqui, o termo alquila é pretendido referir-se a um grupo de hidrocarboneto saturado o qual é de cadeia reta ou ramificada. Exemplos de grupos alquila incluem metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, sec-butila, t-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, sec-pentila, neopentila), e similar(es). Um grupo alquila pode conter de 1 a cerca de 20, de 2 a cerca de 20, de 1 a cerca de 10, de 1 a cerca de 8, de 1 a cerca de 6, de 1 a cerca de 4, ou de 1 a cerca de 3 átomos de carbono. Um grupo alquila de ligação é referido aqui como alquileno.
[0061] Como empregado aqui, cicloalquila se refere a hidrocarPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 12/220
9/210 bonetos cíclicos não aromáticos incluindo grupos alquila ciclizada, alquenila, e alquinila. Os grupos cicloalquila podem incluir grupos monoou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) e espirociclos. Átomos de carbono formando anel de um grupo cicloalquila podem ser opcionalmente substituídos por oxo ou sulfido. Grupos cicloalquila também incluem cicloalquilidenos. Exemplo de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, cicloeptila, ciclopentenila, ciclo-hexenila, ciclo-hexadienila, cicloeptatrienila, norbornila, norpinila, norcarnila, adamantila, e similar(es). Em algumas modalidades, o grupo cicloalquila é ciclopropila. Também incluído na definição de cicloalquila estão porções que possuem um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel cicloalquila, por exemplo, derivados de benzo ou tienila de ciclopentano, ciclopenteno, ciclo-hexano, e similar(es). Um grupo cicloalquila contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel incluindo um átomo de formação de anel do anel aromático fundido.
[0062] Como empregado aqui, heteroarila se refere a um heterociclo aromático tendo pelo menos um membro de anel de heteroátomo tal como enxofre, oxigênio, ou nitrogênio. Os grupos heteroarila incluem sistemas monocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Exemplos de grupos heteroarila incluem sem limitação, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, benzotienila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila, e similar(es). Em algumas modalidades, a heteroarila é piridinila. Em algumas modalidades, a heteroarila é tienila, pirazolila, pirrolila, 1,2,4-oxadiazolila, ou isoxazolila. Em algumas modalidades, a heteroarila é indolila. Em algumas modaPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 13/220
10/210 lidades, qualquer N de formação de anel em uma porção heteroarila pode ser substituído por oxo. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila possui de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e em quaisquer modalidades de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila contém de 3 a cerca de 14, de 4 a cerca de 14, de 3 a cerca de 7, ou de 5 a 6 átomos de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila possui de 1 a cerca de 4, de 1 a cerca de 3, ou de 1 a 2 heteroátomos.
[0063] Como empregado aqui, benzilóxi se refere a -O-benzila.
[0064] Como empregado aqui, dialquilaminosulfonila se refere a SO2-N(alquil)2.
[0065] Os compostos descritos aqui podem ser assimétricos (por exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos os estereoisômeros, tais como enantiômeros e diastereômeros, são pretendidos a não ser que de outro modo indicado. Os compostos da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas racêmicas ou opticamente ativas. Os métodos sobre como preparar formas opticamente ativas de materiais de partida opticamente ativos são conhecidos na técnica, tal como por resolução de misturas racêmicas ou por síntese estereoseletiva. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N, e similar(es) podem estar também presentes nos compostos descritos aqui, e todos tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Os isômeros geométricos cis e trans dos compostos da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Onde um composto capaz de estereoisomerismo ou isomerismo geométrico é designado em sua estrutura ou nome sem referência às configurações específicas R/S ou cis/trans, é pretendido que todos tais isômeros sejam contemplados.
[0066] A resolução de misturas racêmicas dos compostos pode
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11/210 ser realizada por qualquer um dos numerosos métodos conhecidos na técnica. Um exemplo de método inclui recristalização fracional empregando-se um ácido de resolução quiral o qual é um ácido orgânico de formação de sal opticamente ativo. Agentes de resolução adequados para métodos de recristalização fracional são, por exemplo, ácidos opticamente ativos, tais como as formas D e L do ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandelico, ácido málico, ácido lático ou os vários ácidos canforsulfônicos opticamente ativos tal como ácido β-canforsulfônico. Outros agentes de resolução adequados para os métodos de cristalização fracional incluem formas estereoisomericamente puras de α-metilbenzilamina (por exemplo, formas S e R, ou formas diastereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclo-hexiletilamina, 1,2diaminociclo-hexano, e similar(es).
[0067] A resolução de misturas racêmicas pode ser também realizada por eluição sobre uma coluna embalada com um agente de resolução opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). A composição de solvente de eluição adequada pode ser determinada por alguém versado na técnica.
[0068] Os compostos da invenção também incluem formas tautoméricas. As formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação única com uma ligação dupla adjacente junto com a migração concomitante de um próton. As formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos os quais são estados de protonação isomérica tendo a mesma fórmula empírica e carga. Exemplo de tautômeros prototrópicos incluem pares de cetona - enol, pares de ácido amida - imídicos, pares de lactam - lactim, pares de ácido amida - imídicos, pares de enamina - imina, e formas anulares onde um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H- e 3Himidazol, 1H-, 2H- e 4H- 1,2,4-triazol, 1H- e 2H- isoindol, e 1H- e 2HPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 15/220
12/210 pirazol. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou estericamente fechadas em uma forma por substituição apropriada.
[0069] Os compostos da invenção também incluem hidratos e solvates, bem como formas anidrosas e não solvatadas.
[0070] O termo, composto, como empregado aqui é pretendido incluir todos estereoisômeros, isômeros geométricos, tautômeros, e isótopos das estruturas descritas.
[0071] Todos os compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, podem ser encontrados juntos com outras substâncias tais como água e solventes (por exemplo, hidratos e solvatos) ou podem ser isolados.
[0072] Os compostos da invenção podem também incluir todos os isótopos de átomos ocorrendo nos intermediários ou compostos finais. Os isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico, porém números de massa diferentes, por exemplo, isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério.
[0073] Em algumas modalidades, os compostos da invenção, e os sais destes, são substancialmente isolados. Por substancialmente isolado é pretendido que o composto seja pelo menos parcialmente ou substancialmente separado do ambiente no qual foi formado ou detectado. A separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida no composto da invenção. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso do composto da invenção, ou sal deste. Os métodos para isolar os compostos e seus sais são rotina na técnica.
[0074] A frase farmaceuticamente aceitável é empregada aqui para se referir aqueles compostos, materiais, composições, e/ou forPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 16/220
13/210 mas de dosagem que estão, dentro do escopo do julgamento médico completo, adequados para o emprego em contato com tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurado com uma relação benefício/risco razoável.
[0075] As expressões, temperatura ambiente e temperature local, como empregadas aqui, são entendidas na técnica, e referem-se geralmente a uma temperatura, por exemplo, uma temperatura de reação, que está em torno da temperatura do local no qual a reação é realizada, por exemplo, uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 30°C.
[0076] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos descritos aqui. Como empregado aqui, sais farmaceuticamente aceitáveis referem-se aos derivados dos compostos descritos em que o composto de origem é modificado convertendose uma porção de base ou ácido existente a sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos tais como aminas; sais de álcali ou orgânicos de resíduos acídicos tais como ácidos carboxílicos; e similar(es). Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não tóxicos convencionais do composto de origem formado, por exemplo, de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados a partir do composto de origem o qual contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de base ou ácido livres destes compostos com uma quantidade estoiquiométrica do ácido ou base apro priada em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não-aquosos tipo éter, acetato de etila, etanol, isoproPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 17/220
14/210 panol, ou acetonitrila (ACN) são preferidos. As listas de sais adequados são encontradas em RemingtonS Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um do qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Síntese [0077] Os compostos da invenção, incluindo os sais destes, podem ser preparados empregando-se as técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma das numerosas rotinas sintéticas possíveis.
[0078] As reações para preparar os compostos da invenção podem ser realizadas em solventes adequados os quais podem facilmente ser selecionados por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não reativos com os materiais de partida (reagentes), os intermediários, ou produtos nas temperaturas nas quais as reações sejam realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura de congelamento do solvente à temperatura de ebulição do solvente. Uma reação fornecida pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais do que um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, os solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados pelo técnico versado.
[0079] A preparação dos compostos da invenção pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade para proteção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção apropriados, podem ser facilmente determinadas por alguém versado na técnica. A química dos grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley & Sons, Inc., Nova York (1999), o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
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15/210 [0080] As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica, por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por meios espectroscópicos, tal como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C), espectroscopia de infravermelho, espectrofotometria (por exemplo, visível por UV), espectrometria de massa, ou por métodos cromatográficos tal como cromatografia líquida de alta performance (HPLC) ou cromatografia de camada fina (TLC).
[0081] A presente invenção fornece um método de formar um composto de fórmula I como mostrado abaixo nos esquemas 1, 2, e 3. Consequentemente, na etapa (i) do esquema 1, o composto de fórmula I é preparado por um método compreendendo tratar um composto de fórmula Ia:
Ia [0082] para remover a porção de R7; em que:
[0083] L é SO2 ou CO;
[0084] R1 é C1-6 alquila, C3-7 cicloalquila, fenila, heteroarila de 5 ou membros, indolila, NR2R3, ou OR4, em que a alquila, cicloalquila, fenila, ou heteroarila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de F, CN, e C1-4 alquila;
[0085] R2 e R3 são independentemente selecionados de H, C1-4 alquila, e fenila;
[0086] R4 é C1-6 alquila, fenila, ou benzila; e [0087] R7 é um grupo de proteção;
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16/210 [0088] em que quando L for SO2, R1 seja diferente de OR4.
[0089] Grupos de proteção de R7 apropriados incluem, porém não são limitados aos grupos de proteção para aminas delineados em Wuts and Greene, Protective Groups em Organic Synthesis, 4a ed., John Wiley & Sons: Nova Jersey, páginas 696-887 (e, em particular, páginas 872-887) (2007), que é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o grupo de proteção para o grupo R7 é um que é estável às condições para remover o grupo de proteção de R10 na etapa (vi) do esquema 2. Em algumas modalidades, o grupo de proteção para o grupo R7 é um que é estável às condições para remover o grupo de proteção de R9 na etapa (iv) do esquema 1. Em algumas modalidades, R7 é um grupo que é resistente às condições acídicas em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, o R7 é um grupo que não é removido em 1 a 5 N de ácido hidroclórico em temperatura ambiente, em uma temperatura de cerca de 10oC a cerca de 40oC, em uma temperatura de cerca de 15oC a cerca de 40oC, ou em uma temperatura de cerca de 15oC a cerca de 30oC. Em algumas modalidades, R7 é benziloxicarbonila (Cbz), 2,2,2tricloroetoxicarbonila (Troc), 2-(trimetilsilil)etoxicarbonila (Teoc), 2-(4trifluorometilfenilsulfonil)etoxicarbonila (Tsc), t-butoxicarbonila (BOC),
1-adamantiloxicarbonila (Adoc), 2-adamantilcarbonila (2-Adoc), 2,4- dimetilpent-3-iloxicarbonila (Doc), ciclo-hexiloxicarbonila (Hoc), 1,1dimetil-2,2,2-tricloroetoxicarbonila (TcBOC), vinila, 2-cloroetila, 2fenilsulfoniletila, alila, benzila, 2-nitrobenzila, 4-nitrobenzila, difenil-4piridilmetila, N’,N’-dimetilhidrazinila, metoximetila, t-butoximetila (Bum), benziloximetila (BOM), ou 2-tetra-hidropiranila (THP). Em algumas modalidades, R7 é 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEM). Em algumas modalidades, R7 é N-pivaloiloximetila (POM).
[0090] O tratamento do composto de fórmula Ia para remover o grupo R7 pode ser obtido por métodos conhecidos na técnica para a
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17/210 remoção dos grupos de proteção particular para aminas, tais como aqueles em Wuts e Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed., John Wiley & Sons: Nova Jersey, páginas 696-887 (e, em particular, páginas 872-887) (2007), o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Por exemplo, em algumas modalidades, o grupo R7 é removido por tratamento com íon de fluoreto (por exemplo, tratando com fluoreto de tetrabutilamônio), ácido hidroclórico, ácido ptoluenossulfônico de piridínio (PPTS), ou um ácido Lewis (por exemplo, tetrafluoroborato de lítio)). Em algumas modalidades, o tratamento compreende tratar com tetrafluoroborato de lítio, seguido por tratamento com hidróxido de amônio (por exemplo, quando R7 for 2-(trimetilsilil)etoximetila). Em algumas modalidades, o tratamento compreende tratar com base (por exemplo, R7 é N-pivaloiloximetila). Em algumas modalidades, a base é um hidróxido de metal de álcali. Em algumas modalidades, a base é hidróxido de sódio. Em algumas modalidades, o tratamento compreende tratar com hidróxido de sódio ou amônia em um solvente tal como metanol ou água.
[0091] Em algumas modalidades, para desproteger o grupo de proteção de SEM, um protocolo de dois estágios suave é empregado. O substrato protegido por SEM de fórmula Ia é tratado com tetrafluoroborato de lítio (LiBF4) ou eterato de trifluoroborato em acetonitrila aquoso em temperatura ambiente ou elevada (em algumas modalidades, em cerca de 80 oC) durante dez a vinte horas. O intermediário de hidroximetila correspondente resultante é em seguida subsequentemente tratado com hidróxido de amônio aquoso (NH4OH) em temperatura ambiente para fornecer o composto de fórmula I.
[0092] Em algumas modalidades, para a desproteção de POM, uma solução de hidróxido de sódio aquoso (NaOH) ou de hidróxido de lítio (LiOH) é empregada. Desse modo, uma suspensão do composto de fórmula Ia protegido por POM, é tratada com uma solução de hidróPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 21/220
18/210 xido de sódio aquosa a 1 N em temperatura ambiente durante duas a três horas. O produto desejado de fórmula I pode ser obtido após a preparação de ácido-base típica.
Esquema 1
I
(v)
Esquema 2
Desproteger < i (vi )
[0093] Na etapa (ii), o composto de fórmula Ia é formado por um método compreendendo reagir um composto de fórmula Ib:
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[0094] com um composto de fórmula Ic:
!_-ν\=\ rÍ CN
Ic [0095] para formar o composto de fórmula Ia.
[0096] Etapa (ii) do esquema 1 é uma reação de adição Michael entre o composto de fórmula Ib e o composto de fórmula Ic. A adição Michael pode ser promovida por um catalisador de adição Michael, tal como base. Em algumas modalidades, o catalisador de adição Michael é um haleto de tetra-alquilamônio, hidróxido de tetra-alquilamônio, guanidina, amidina, hidróxido, alcóxido, silicato, fosfato de metal de álcali, óxido, amina terciária, carbonato de metal de álcali, bicarbonato de metal de álcali, fosfato de hidrogênio de metal de álcali, fosfina, ou sal de metal de álcali de um ácido carboxílico. Em algumas modalidades, o catalisador de adição Michael é tetrametil guanidina, 1,8diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno, 1,4diazabiciclo(2.2.2)octano, hidróxido de terc-butil amônio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, fosfato de tripotássio, silicato de sódio, óxido de cálcio, trietilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de hidrogênio de potássio, trifenil fosfina, trietil fosfina, acetato de potássio, ou acrilato de potássio. Em algumas modalidades, o catalisador de adição Michael é 1,8diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU). Em algumas modalidades, uma quantidade estoiquiométrica ou catalítica de base é empregada para
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20/210 facilitar a reação de adição de Michael.
[0097] Em algumas modalidades, a reação é conduzida em um solvente orgânico, tal como acetonitrila ou dimetilacetamida, em temperatura ambiente durante duas a seis horas. Sob as condições de reação otimizadas, o aduzido Michael desejado, o composto de fórmula Ia, podem ser obtidos em pureza e produção elevadas.
[0098] Alternativamente, o composto de fórmula Ia pode ser formado pelo processo mostrado na etapa (iii) do esquema 1. Consequentemente, o composto de fórmula Ia é formado por um método compreendendo reagir um composto de fórmula Id:
n-n
Id
R7 [0099] com um composto de fórmula R8-L-R1 para formar o composto de fórmula Ia; em que R8 é um grupo de saída.
[00100] Em algumas modalidades, R8 é qualquer grupo de saída bom conhecido na técnica. Em algumas modalidades, R8 é halogênio ou C1-4 alcóxi. Em algumas modalidades, R8 é cloro.
[00101] Em algumas modalidades, a reação do composto de fórmula Id com o composto de fórmula R8-L-R1 é realizada na presença de uma base. Em algumas modalidades, a base é uma amina terciária, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, e similares). Em algumas modalidades, a base é di-isopropiletilamina.
[00102] Na etapa (iv) do esquema 1, o composto de fórmula Id é formado por um método compreendendo tratar um composto de fórmula Ie:
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R9
N-N
R7
Ie [00103] para remover o grupo R9 desse modo formando o composto de fórmula Id; em que R9 é um grupo de proteção.
[00104] Grupos de proteção de R9 apropriados incluem, porém não são limitados aos grupos de proteção para aminas delineados em Wuts e Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edição, John Wiley & Sons: Nova Jersey, páginas 696-887 (e, em particular, páginas 872-887) (2007), o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade. R9 é um grupo de proteção o qual pode ser seletivamente removido sob condições que não deslocam o grupo de proteção R7. Em algumas modalidades, o R9 é um grupo de proteção o qual pode ser removido sob condições acídicas em temperatura ambiente, em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 40°C, ou em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C. Em algumas modalidades, R9 é C1-6 alcoxicarbonila. Em algumas modalidades, R9 é terc-butoxicarbonila. Como empregado aqui, alcoxicarbonila se refere a um grupo de fórmula -C(=O)O-alquila.
[00105] O tratamento do composto de fórmula Ie para remover o grupo R9 pode ser obtido por métodos conhecidos na técnica para a remoção de grupos de proteção particulares para aminas, tais como aqueles em Wuts e Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edição, John Wiley & Sons: Nova Jersey, páginas 696-887 (e, em particular, páginas 872-887) (2007), o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade. As condições de tratamento apropriadas não
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22/210 deslocam o grupo de proteção R7. Em algumas modalidades, o tratamento compreende sujeitar o composto de fórmula Ie às condições acídicas em temperatura ambiente, em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 40°C, ou em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C. Em algumas modalidades, o tratamento do composto de fórmula Ie compreende tratar com ácido hidroclórico em 1,4dioxano.
[00106] Na etapa (v) do esquema 1, o composto de fórmula Ia é formado por um método compreendendo reagir um composto de fórmula Ib:
n-nh
R7
Ib [00107] com um composto de fórmula If: r9-n/\=\ v CN
If [00108] para formar o composto de fórmula Ie.
[00109] A etapa (v) do Esquema 1 é uma reação de adição Michael entre o composto de fórmula Ib e o composto de fórmula If. A adição Michael pode ser promovida por um catalisador de adição Michael, tal como base. Em algumas modalidades, o catalisador de adição Michael é um haleto de tetra-alquilamônio, hidróxido de tetra-alquilamônio, guanidina, amidina, hidróxido, alcóxido, silicato, fosfato de metal de álcali, óxido, amina terciária, carbonato de metal de álcali, bicarbonato de metal de álcali, fosfato de hidrogênio de metal de álcali, fosfina, ou sal de metal de álcali de um ácido carboxílico. Em algumas modalidades, o catalisador de adição Michael é tetrametil guanidina, 1,8Petição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 26/220
23/210 diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno, 1,5-diazabiciclo(4.3.0)non-5-eno, 1,4diazabiciclo(2.2.2)octano, hidróxido de terc-butil amônio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, fosfato de tripotássio, silicato de sódio, óxido de cálcio, trietilamina, carbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, fosfato de hidrogênio de potássio, trifenil fosfina, trietil fosfina, acetato de potássio, ou acrilato de potássio. Em algumas modalidades, o catalisador de adição Michael é 1,8diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU). Em algumas modalidades, uma quantidade estoiquiométrica ou catalítica de base é empregada para facilitar a reação de adição Michael.
[00110] Em algumas modalidades, a reação é conduzida em um solvente orgânico, tal como acetonitrila ou dimetilacetamida, em temperatura ambiente durante duas a seis horas. Sob as condições de reação otimizadas, o aduzido Michael desejado, o composto de fórmula Ia, podem ser obtidos em pureza e produção elevadas.
[00111] Na etapa (vi) do Esquema 2, o composto de fórmula Ig é formado por um método compreendendo tratar um composto de fórmula Ig:
R1°
N-NZ
Ig [00112] para remover o grupo R10 desse modo formando o composto de fórmula Ib; em que R10 é um grupo de proteção.
[00113] Grupos de proteção de R10 apropriados incluem, porém não são limitados aos grupos de proteção para aminas delineadas em Wuts e Greene, Protective Groups em Organic Synthesis, 4a edição,
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John Wiley & Sons: Nova Jersey, páginas 696-887 (e, em particular, páginas 872-887) (2007), o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade. R10 é um grupo de proteção que pode seletivamente ser removido sob condições que não deslocam o grupo de proteção R7. Em algumas modalidades, o R10 é um grupo de proteção que pode ser removido sob condições acídicas em temperatura ambiente, em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 40°C, ou em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C. Em algumas modalidades, R10 é um grupo o qual é desprotegido sob condições acídicas em temperatura ambiente. Em algumas modalidades, R10 é 1-(etóxi)etila, tri(C1-6 alquil)silila (por exemplo, t-butildimetilsilila ou triisopropilsilila), pmetoxibenzila (PMB), trifenilmetila (Tr), difenilmetila, hidroximetila, metoximetila (MOM), dietoximetila, ou t-butildimetilsililmetila. Em algumas modalidades, R10 é 1-(etóxi)etila.
[00114] O tratamento do composto de fórmula Ig para remover o grupo R10 pode ser obtido por métodos conhecidos na técnica para a remoção de grupos de proteção particulares para aminas, tais como aqueles em Wuts e Greene, Protective Groups em Organic Synthesis, 4a edição, John Wiley & Sons: Nova Jersey, páginas 696-887 (e, em particular, páginas 872-887) (2007), o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o tratamento compreende tratar o composto de fórmula Ig sob condições acídicas (por exemplo, ácido hidroclórico ou ácido trifluoroacético) em temperatura ambiente, em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 40°C, ou em uma temperatura de cerca de 15°C a cerca de 30°C. Em algumas modalidades, o tratamento compreende tratar o composto de fórmula Ig com uma solução aquosa de de cerca de 1 N a cerca de 5 N de ácido hidroclórico em uma temperatura de cerca de 10°C a cerca de 30°C.
[00115] Na etapa (vii) do esquema 2, o composto de fórmula 1g é
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25/210 formado por um método compreendendo reagir um composto de fórmula Ih:
R7
Ih [00116] com um composto de fórmula Il:
Ra°x Z*N zB Vn RbO xr10
Il [00117] na presença de um catalisador de paládio e uma base para formar o composto de fórmula Ig; em que:
[00118] X é um grupo de tosilato, um grupo de triflato, iodo, cloro, ou bromo; e [00119] Ra e Rb são cada qual independentemente H ou C1-6 alquila; ou [00120] Ra e Rb, juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles são ligados e o átomo de boro, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros, o qual é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, ou 4 grupos C1-4 alquila.
[00121] Etapa (vii) é uma reação de acoplamento Suzuki, que pode ser iniciada empregando-se um diversos catalisadores de paládio(0) e paládio(II) e realizada sob condições conhecidas na técnica (vide, por exemplo, Miyaura e Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, o qual é desse modo incorporado em sua totalidade). Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é Pd(PPh3)4 e Pd(dppf)2Cl2. Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) ou tetracis(tri(o-tolil)fosfina) paládio(0). Em algumas modalidades, o catalisador de paládio é tetracis(trifenilfosfina) paládio(0).
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26/210 [00122] Em algumas modalidades, a carga de catalisador de paládio é de cerca de 1 x 10 -4 a cerca de 0,1 equivalentes. Em algumas modalidades, a carga de catalisador de paládio é de cerca de 0,0010 a cerca de 0,0015 equivalentes. Em algumas modalidades, a relação estoiquiométrica do composto de fórmula Ih para o composto de fórmula Il é de cerca de 1 a cerca de 1,05, ou de cerca de 1 a cerca de 1,35. Em algumas modalidades, o solvente para a etapa (vii) compreende água e um solvente orgânico. Em algumas modalidades, o solvente orgânico é 1,4-dioxano, 1-butanol, 1,2-dimetoxietano (DME), 2propanol, tolueno ou etanol, ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o solvente orgânico compreende uma combinação de 1butanol e DME.
[00123] Em algumas modalidades, a base é uma base inorgânica. Em algumas modalidades, a base é uma base orgânica. Em algumas modalidades, a base é um carbonato de metal de álcali ou um carbonato de hidrogênio de metal de álcali. Em algumas modalidades, a base é carbonato de potássio (K2CO3). Em algumas modalidades, de dois a cinco equivalentes de base (por exemplo, K2CO3) são empregados. Em algumas modalidades, de dois a cinco equivalentes de base (por exemplo, NaHCO3) são empregados.
[00124] Em algumas modalidades, a reação de acoplamento Suzuki é conduzida em uma temperatura de cerca de 80 a cerca de 100 oC. Em algumas modalidades, a reação é realizada durante duas a doze horas.
[00125] Em algumas modalidades, Ra e Rb, juntos com os átomos de oxigênio aos quais eles são ligados e o átomo de boro, formam a porção:
[00126] Em algumas modalidades, X é cloro, bromo, ou iodo. Em
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27/210 algumas modalidades, X é cloro.
[00127] Na etapa (viii) do esquema 2, o composto de fórmula Ih é formado protegendo um composto de fórmula It: x
It [00128] com um grupo R7.
[00129] O grupo R7 é selecionado como acima descrito. Em algumas modalidades, R7 é 2-(trimetilsilil)etoximetila. Em algumas modalidades, R7 é N-pivaloiloximetila.
[00130] A adição dos grupos de proteção de R7 pode ser adicionada por métodos conhecidos na técnica para o ligamento dos grupos de proteção para aminas (vide, por exemplo, Wuts e Green referido acima). Por exemplo, o nitrogênio de indol pode ser desprotonado com uma (por exemplo, com hidreto de sódio (NaH)) em um solvente orgânico (por exemplo, THF, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano (DME), ou Μ,Μ-dimetilacetamida (DMAC)) em baixa temperatura (por exemplo, de cerca de 0 a cerca de 5 oC) antes de ser tratado com um eletrófilo, tal como cloreto de trimetilsililetoximetila (SEM-Cl) ou cloreto de pivaloiloximetila (POM-Cl). O 4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina protegido por SEM ou POM pode em seguida ser isolado ou gerado in-situ como os materiais de partida para a reação Suzuki subsequente com ou sem outra purificação.
[00131] O composto de fórmula Ic pode ser formado pelos métodos mostrados no Esquema 3 abaixo.
[00132] Consequentemente, na etapa (ix) do Esquema 3, o composto de fórmula Ic é formado por um método compreendendo reagir o composto de fórmula Ik:
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Ik [00133] ou sal deste, com um composto de fórmula R8-L-R1 na presença de uma base para formar o composto de fórmula Ic; em que R8 é um grupo de saída.
[00134] O grupo de R8 pode ser qualquer grupo de saída apropriado conhecido na técnica para adicionar uma sulfonila ou carbonila contedo a porção. Em algumas modalidades, R8 é halogênio ou C1-4 alcóxi. Em algumas modalidades, R8 é cloro, bromo, ou iodo. Em algumas modalidades, R8 é cloro.
[00135] Em algumas modalidades, a base é uma amina terciária, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, N-metilmorfolina, e similar(es). Em algumas modalidades, a base é di-isopropiletilamina. Em algumas modalidades, o sal do composto de fórmula Ik é o sal de hidrocloreto.
[00136] Um composto de fórmula If pode ser formado protegendose o grupo amino de um composto de fórmula Ik com um grupo R9 apropriado por métodos conhecidos na técnica (vide por exemplo, Wuts e Green acima). Alternativamente, um composto de fórmula Im pode ser empregado no lugar do composto de fórmula If.
[00137] Na etapa (x) do esquema 3, o composto de fórmula Ik é formado por um método compreendendo tratar um composto de fórmula Im:
Im [00138] para remover a porção -C(=O)OR11 desse modo formando o composto de fórmula Ik; em que R11 é C1-6 alcoxicarbonila.
[00139] Em algumas modalidades, R11 é terc-butoxicarbonila (BOC). Em algumas modalidades, o tratamento do composto de fórmula Im compreende qualquer método conhecido na técnica for remover
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29/210 o grupo alcoxicarbonila de uma amina (por exemplo, um grupo BOC) (vide por exemplo, Wuts e Greene, Protective Groups em Organic Synthesis, 4a edição, John Wiley & Sons: Nova Jersey, páginas 696887 (e, em particular, páginas 872-887) (2007), o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade). Em algumas modalidades, o tratamento do composto de fórmula Im compreende tratar com ácido hidroclórico aquoso.
Esquema 3
R11
RI p8 |_ pl Desproteger Q .
L-N 2=\ < ~ ~ i ΗΝχ/=\ C i // N ,c θΝ (ix) |k CN (χ) O |n
Reagente tipo de Wittig
[00140] Na etapa (xi) do Esquema 3, o composto de fórmula Im é formado por um método compreendendo reagir um composto de fórmula In:
R11
In [00141] com um reagente tipo de Wittig contendo um grupo ciano metila ou cianometila ilide para formar o composto de fórmula Im.
[00142] Como empregado aqui, o termo reagente tipo de Wittig se refere aos reagentes empregados na reação de Wittig, a reação
Wadsworth-Emmons, e a reação Horner-Wittig como descrita na técniPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 33/220
30/210 ca (vide por exemplo, Carey e Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parte B: Reactions e Synthesis, 4a edição, Kluwer Academic/Plenum Publishers:Nova York, páginas 111-119 (2001); e March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, e Structure, 3a ed., John Wiley & Sons:Nova York, páginas 845-855 (1985), cada um do qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade). Reagentes tipo de Wittig exemplares contendo um grupo cianometila ou cianometila ilide incluem, porém não são limitados a, compostos de fórmula geral (R’O)2P(=O)-L-R1, R3P(+)-L(-)-R1, R2P(=O)-L-R1, e (R'N)2P(=O)-L-R1, em que R' é C1-6 alcóxi ou fenila opcionalmente substituída; R é fenila opcionalmente substituída; L é -CH2- ou -CH-; e R1 é ciano. Em algumas modalidades, o reagente tipo de Wittig é fosfato de dietil cianometila. Em algumas modalidades, a reação do composto de fórmula In com o reagente tipo de Wittig na presença de uma base. Em algumas modalidades, a base é uma base forte. Em algumas modalidades, a base é t-butóxido de potássio, t-butóxido de sódio, hidreto de sódio, etóxido de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de potássio, ou carbonato de sódio. Em algumas modalidades, a base é um alcóxido de metal de álcali. Em algumas modalidades, a base é um t-butóxido de metal de álcali. Em algumas modalidades, a base é t-butóxido de potássio. Em algumas modalidades, a olefinação da azetidina cetona de fórmula In com um reagente de Wittig é conduzida em um solvente orgânico, tal como THF, sob a influência de uma base, tal como tercbutóxido de potássio, em uma temperatura de cerca de 0 a cerca de 5 oC.
[00143] As azetidinonas de fórmula In podem ser preparadas por um procedimento modificado relatado por Gaertner (J. Org. Chem.,
1967, 32, 2972) (vide por exemplo, as etapas (xii) a (xiv)). Em uma modalidade, a formação de uma-parte dos azetidinóis protegidos por carbamato correspondentes de fórmula Io dos compostos de fórmula
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Ip sob as condições de hidrogenólise catalítica na presença de um eletrófilo, tal como dicarbonato de di-terc-butila, simplifica o processo para preparar os azetidinóis protegidos comparados com outros procedimentos modificados (Zhengming, Chen e outro, WO 00/63168). A oxidação catalizada por TEMPO dos azetidinóis protegidos de fórmula para as cetonas correspondentes de fórmula In fornece produção quase quantitativa sob as condições de reação suaves. Como os compostos difuncionalizados, as azetidinonas protegidas por N de fórmula Io são intermediários sintéticos muito úteis para a preparação de moléculas orgânicas complexas.
[00144] Consequentemente, na etapa (xii) do esquema 3, o composto de fórmula In é formado por um método compreendendo tratar um composto de fórmula Io:
Io [00145] com um componente do agente de oxidação para formar o composto de fórmula In.
[00146] Como empregado aqui, o termo componente do agente de oxidação se refere a um ou mais agentes de oxidação conhecidos na técnica para oxidar um álcool secundário a uma cetona (vide, por exemplo, Carey e Sundberg, Advanced Organic Chemistry, Parte B: Reactions and Synthesis, 4a edição, Kluwer Academic/Plenum Publishers:Nova York, páginas 747-757), o qual é incorporado aqui por referências em sua totalidade). Em algumas modalidades, o componente do agente de oxidação compreende um oxidante de metal de transição, incluindo, porém não limitado a, um reagente de cromo (VI) (por exemplo, um reagente Collins, dicromato de piridínio (PDC), ou clorocromato de piridínio (PCC)), permanganato de potássio, dióxido de
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32/210 manganês(IV), um reagente de rutênio (II) (por exemplo, RuCh(pcimeno) 2), tetraóxido de rutênio, ou uma combinação de um dióxido de manganês (IV), um reagente de rutênio (II) e benzoquinona; DMSO e um reagente eletrofílico tal como reagente de carbodi-imida (por exemplo, diciclo-hexilcarbodi-imida), anidrido acético, anidrido trifluoroacético, cloreto de oxalila, ou trióxido de enxofre; sulfeto de dimetila e N-clorosucinimida; DMSO e cloro; ou um reagente Dess-Martin. Em algumas modalidades, o componente do agente de oxidação compreende 2,2,6,6-tetrametilpiperidina-1-oxila (TEMPO) e um oxidante estoiquiométrico (por exemplo, hipoclorito de sódio ou N-clorosucinimida (NCS)). Em algumas modalidades, o componente do agente de oxidação compreende TEMPO e hipoclorito de sódio.
[00147] Na etapa (xiii) do esquema 3, o composto de fórmula Io é formado por um método compreendendo reagir um composto de fórmula Ip:
Ip [00148] com um composto de fórmula Iq:
o o r-A0Ar,
Iq [00149] sob condições de hidrogenação catalítica para formar o composto de fórmula Io.
[00150] Em algumas modalidades, as condições de hidrogenação catalíticas compreendem gás de hidrogênio e um catalisador de paládio sobre carbono.
[00151] Na etapa (xiv) do Esquema 3, o composto de fórmula Ip é preparado por um método compreendendo as etapas de:
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33/210 (a) reagir um composto de fórmula Ir:
nh2
Ir [00152] com um composto de fórmula Is:
°x^x1
Is [00153] para formar o sal de haleto do composto de fórmula Ip; e (b) tratar o sal do composto de fórmula Ip com uma base para formar o composto de fórmula Ip;
[00154] em que X1 é halogênio.
[00155] Em algumas modalidades, X1 é cloro.
[00156] A presente invenção também fornece um método de formar um composto de fórmula I compreendendo:
(a) reagir um composto de fórmula Ih:
Ih [00157] com um composto de fórmula:
[00158] na presença de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) e uma base de carbonato de metal de álcali ou carbonato de hidrogênio de metal de álcali para formar um composto de fórmula Ig:
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Ig;
(b) tratar o composto de fórmula Ig para remover o grupo de R10 para formar um composto de fórmula Ib:
n-nh
R7
Ib;
(c) reagir o composto de fórmula Ib com um composto de fórmula Ic:
Ic [00159] na presença de uma quantidade catalítica ou estoiquiométrica de 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno para formar o composto de fórmula Ia:
rEl
N-N
R7
Ia;
(d) tratar o composto de fórmula Ia para remover a porção de R7 para formar um composto de fórmula I:
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35/210 r1L
N-N
I [00160] em que:
[00161] L é SO2;
[00162] R1 é C1-6 alquila;
[00163] R7 é 2-(trimetilsilil)etoxietila ou 2-pivaloiloximetila;
[00164] R10 é 1-(etóxi)etila; e [00165] X é cloro.
[00166] A presente invenção também fornece um método de formar um composto de fórmula I compreendendo:
(a) reagir um composto de fórmula Ih:
R7
Ih [00167] com um composto de fórmula:
[00168] na presença de tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) e uma base de carbonato de metal de álcali para formar um composto de fórmula Ig:
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Ig;
(b) tratar o composto de fórmula Ig para remover o grupo de R10 para formar um composto de fórmula Ib:
n-nh
R7
Ib;
(c) reagir um composto de fórmula Ib:
N-NH
R7
Ib [00169] com um composto de fórmula If:
If [00170] na presença de uma quantidade catalítica ou estoiquiométrica de 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno para formar um composto de fórmula Ie:
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37/210
R9
Ν-Ν
R7
Ie;
(d) tratar o composto de fórmula le para remover o grupo de R9 desse modo formando um composto de fórmula Id:
n-n
Id
R7 (e) reagir o composto de fórmula Id com um composto de fórmula R8-
L-R1 para formar um composto de fórmula Ia:
r1-l
N-N
R7
Ia;
(f) tratar o composto de fórmula Ia para remover a porção de R7 para formar um composto de fórmula I:
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38/210 r1L
N-N
I [00171] em que:
[00172] L é SO2;
[00173] R1 é C1-6 alquila;
[00174] R7 é 2-(trimetilsilil)etoxietila ou 2-pivaloiloximetila;
[00175] R8 é cloro;
[00176] R9 é terc-butoxicarbonila;
[00177] R10 é 1-(etóxi)etila; e [00178] X é cloro.
[00179] Os métodos podem ser empregados para produzirem qualquer um dos compostos descritos nas modalidades aqui, ou combinações destes, ou qualquer um dos compostos dos exemplos. A presente invenção fornece qualquer combinação dos métodos individuais para formar os compostos de fórmula I, compostos de fórmula Ia, etc. A presente invenção também fornece qualquer um dos intermediários acima, ou sais destes.
[00180] Em algumas modalidades, o composto de fórmula I produzido pelos métodos, ou combinações destes, é {1-(Etilsulfonil)-3-[4(7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila.
A presente invenção também fornece cada um dos intermediários correspondentes de fórmula Ia, Ib, Ic, etc., para produzir {1-(Etilsulfonil)-3[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3il}acetonitrila.
[00181] Em algumas modalidades, os métodos também compreenPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 42/220
39/210 dem reagir o composto de fórmula I com ácido fosfórico para formar o sal de fosfato. O sal de ácido fosfórico do composto de fórmula I pode ser produzido tratando-se uma solução da base livre correspondente em um solvente orgânico, tal como etanol (EtOH), com uma solução de ácido fosfórico em um solvente orgânico, tal como etanol, em temperatura ambiente ou em uma temperatura elevada (por exemplo, de cerca de 60 a cerca de 70 oC). O sal de fosfato cru produzido pode em seguida ser também purificado por cristalização ou ressuspenso em um solvente orgânico ou um sistema de solvente orgânico misturado.
[00182] Em algumas modalidades, o composto produzido pelo método é sal de ácido fosfórico de {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila.
[00183] Em algumas modalidades, o compostos de Fórmulas I, II,
III, e IV podem ser preparados de acordo com os procedimentos sintéticos descritos abaixo na seção de Exemplos.
Métodos [00184] Os compostos da invenção podem modular a atividade de uma ou mais Janus quinases (JAKs). O termo modular é pretendido se referir a uma capacidade de aumentar ou diminuir a atividade de um ou mais membros da família JAK de quinases. Consequentemente, os compostos da invenção podem ser empregados nos métodos de modular uma JAK contactando-se a JAK com qualquer um ou mais compostos ou composições descritos aqui. Em algumas modalidades, os compostos da presente invenção podem agir como inibidores de uma ou mais JAKs. Em outras modalidades, os compostos da invenção podem ser empregados para modular a atividade de uma JAK em um indivíduo em necessidade de modulação do receptor administrando-se uma quantidade de modulação de um composto de fórmula I, II, III, ou
IV.
[00185] JAKs aos quais os presentes compostos ligam-se e/ou moPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 43/220
40/210 dulam incluem qualquer membro da família JAK. Em algumas modalidades, a JAK é JAK1, JAK2, JAK3 ou TYK2. Em algumas modalidades, a JAK é JAK1 ou JAK2. Em algumas modalidades, a JAK é JAK2. Em algumas modalidades, a JAK é JAK3.
[00186] Outro aspecto da presente invenção pertence aos métodos de tratar um distúrbio ou doença associado com JAK em um indivíduo (por exemplo, paciente) administrando-se ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz ou dose de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste. Uma doença associada com JAK pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que seja diretamente ou indiretamente ligada à expressão ou atividade da JAK, incluindo a superexpressão e/ou níveis de atividade anormais. A doença associada com JAK pode também incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que possa ser prevenida, melhorada, ou curada modulando-se a atividade de JAK.
[00187] Exemplos de doenças associadas por JAK incluem doenças envolvendo o sistema imune incluindo, por exemplo, rejeição de transplante de órgão (por exemplo, rejeição de aloenxerto e doença do enxerto versus hospedeiro).
[00188] Outros exemplos de doenças associadas por JAK incluem doenças auto-imunes tais como esclerose múltipla, artrite reumatóide, artrite juvenil, artrite psoriática, diabetes tipo I, lupus, psoríase, doença do intestino inflamatório, colite ulcerativa, doença de Crohn, miastenia grave, nefropatias de imunoglobulina, distúrbios de tiróide autoimunes, e similar(es). Em algumas modalidades, a doença auto-imune é um distúrbio de pele bolhoso auto-imune tal como pênfigo vulgar (PV) ou penfigóide bolhosa (BP).
[00189] Outros exemplos de doenças associadas por JAK incluem condições alérgicas tais como asma, alergias a alimento, dermatite atópica e rinite. Outros exemplos de doenças associadas por JAK inPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 44/220
41/210 cluem doenças virais tais como vírus Epstein Barr (EBV), Hepatite B, Hepatite C, HIV, HTLV 1, vírus Varicella-Zoster (VZV) e papilomavírus humano (HPV).
[00190] Outros exemplos de condições ou doenças associadas por JAK incluem distúrbios de pele tal como psoríase (por exemplo, psoríase vulgar), dermatite atópica, erupção de pele, irritação da pele, sensibilização da pele (por exemplo, dermatite de contato ou dermatite de contato alérgica). Por exemplo, certas substâncias incluindo alguns farmacêuticos quando topicamente aplicados podem causar sensibilização de pele. Em algumas modalidades, a co-administração ou a administração sequencial de pelo menos um inibidor de JAK da invenção junto com o agente causando sensibilização indesejada pode ser útil no tratamento de tal sensibilização indesejada ou dermatite. Em algumas modalidades, o distúrbio de pele é tratado por administração tópica de pelo menos um inibidor de JAK da invenção.
[00191] Em outras modalidades, a doença associada com JAK é câncer incluindo aqueles caracterizados por tumores sólidos (por exemplo, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de mama, câncer de pulmão, cânceres da cabeça e pescoço, câncer de tiróide, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman, melanoma etc.), cânceres hematológicos (por exemplo, linfoma, leucemia tal como leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielógena aguda (AML) ou mieloma múltiplo), e câncer de pele tal como linfoma de célula-T cutâneo (CTCL) e linfoma de célula-B cutâneo. Exemplos de linfomas de célula-T cutâneos incluem síndrome de Sezary e micose fungóides.
[00192] As doenças associadas por JAK podem também incluir aquelas caracterizadas pela expressão de um JAK2 mutante tais como aqueles tendo pelo menos uma mutação no domínio de pseudoquinase (por exemplo, JAK2V617F).
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42/210 [00193] As doenças associadas por JAK podem também incluir distúrbios mieloproliferativos (MPDs) tais como policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), mielofibrose com metaplasia mielóide (MMM), leucemia mielógena crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome hipereosinofílica (HES), doença de mastócito sistêmica (SMCD), e similar(es). Em algumas modalidades, o distúrbio mieloproliferativo é mielofibrose primária (PMF) ou após policitemia vera/mielofibrose trombocitemia essencial (Pós-PV/ET MF).
[00194] Outras doenças associadas por JAK incluem inflamação e doenças inflamatórias. Exemplos de doenças inflamatórias incluem doenças inflamatórias do olho (por exemplo, irite, uveíte, esclerite, conjuntivite, ou doença relacionada), doenças inflamatórias do trato respiratório (por exemplo, o trato respiratório superior incluindo o nariz e cavidades tal como rinite ou sinusite ou o trato respiratório inferior incluindo bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica, e similar (es), miopatia inflamatória tal como miocardite, e outras doenças inflamatórias.
[00195] Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser empregados para tratar lesões de reperfusão de isquemia ou uma doença ou condição relacionada a um evento isquêmico inflamatório tal como acidente vascular cerebral ou parada cardíaca. Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser empregados para tratar anorexia, caquexia, ou fadiga tal como aquela resultante de ou associada com câncer. Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser empregados para tratar restenose, esclerodermite, ou fibrose. Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser empregados para tratar condições associadas com hipoxia ou astrogliose tal como, por exemplo, retinopatia diabética, câncer, ou neurodegeneração. Vide, por exemplo, Dudley, A.C. e outro Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 e Sriram, K. e outro J. Biol. Chem. 2004, 279(19):19936-47. Epub 2 de
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43/210 março de 2004. Os inibidores de JAK descritos aqui podem ser empregados para tratar doença de Alzheimer.
[00196] Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser empregados para tratar outras doenças inflamatórias tal como síndrome de resposta inflamatória sistêmica (SIRS) e choque séptico.
[00197] Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser empregados para tratar gota e tamanho de próstata aumentado devido a, por exemplo, hipertrofia prostática benigna ou hiperplasia prostática benigna.
[00198] Os inibidores de JAK descritos aqui, bem como outros inibidores de JAK capazes de influenciar a sinalização de IL-6/STAT3, podem também ser empregados para tratar doenças proliferativas associadas com inflamação. A inflamação mostrou estar ligada ao desenvolvimento de certos tipos de cânceres. Por exemplo, pacientes sofrendo de doença do intestino inflamatório tal como colite ulcerativa mostraram ter um risco muito maior de desenvolver câncer colorretal. Estes tipos de cânceres ligados à inflamação foram denominados câncer associado à colite (CAC). Vários estudos mostraram que a sinalização de IL-6/STAT3 está envolvida na promoção de CAC. Por exemplo, camundongos deficientes em células epiteliais intestinais STAT3 diminuiram o tamanho do tumor e a incidência em um modelo animal de CAC. Bromberg, e outro, Inflammation e câncer: IL-6 e STAT3 completam a ligação, Cancer Cell, 15:79-80 (2009). Os resultados similares foram obtidos com camundongos deficientes de IL-6, os quais desenvolveram menos adenomas menores do que camundongos tipo silvestres. Grivennikov, e outro, IL-6 e STAT3 são requeridos para a sobrevivência de células epiteliais intestinais e o desenvolvimento de câncer associado com colite, Cancer Cell, 15:103-111 (2009). Vide também, Bollrath, e outro, ativação de STAT3 mediada por gp130 em enterocytes regulatres cell survival and cell-cycle progression during
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44/210 colitis-associated tumorigenesis, Cancer Cell, 15:91-102 (2009); e
Kortilewski, e outro, Regulation of the IL-23 and IL-12 balance by Stat3 signaling in the tumor microenvironment, Cancer Cell, 15:114123 (2009).
[00199] Consequentemente, em algumas modalidades, os inibidores de JAK da invenção e aqueles que influenciam a sinalização de IL6/STAT3, podem ser empregados para tratar cânceres associados à inflamação. Em algumas modalidades, o câncer é associado com doença do intestino inflamatório. Em algumas modalidades, a doença do intestino inflamatório é colite ulcerativa. Em algumas modalidades, a doença do intestino inflamatório é doença de Crohn. Em algumas modalidades, o câncer associado com inflamação é câncer associado com colite. Em algumas modalidades, o câncer associado com inflamação é câncer de cólon ou câncer colorretal. Em algumas modalidades, o câncer é câncer gástrico, tumor carcinóide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), adenocarcinoma, câncer do intestino delgado, ou câncer retal. Além dos compostos fornecidos aqui, exemplos de inibidores de JAK que podem ser empregados no tratamento de cânceres associados com inflamação incluem aqueles descritos em US 2006/0106020; US 2006/0183906; US 2007/0149506; US 2007/0135461; US 2008/0188500; US 2008/0312258; US 2008/0312259; e U.S. Ser. n° 12/270,135.
[00200] Os inibidores de JAK podem ser testados em modelos animais para eficácia potencial no tratamento de cânceres associados com inflamação. Por exemplo, CAC pode ser induzido em camundongos tratados (por exemplo, com inibidores de JAK) ou não tratados pelo método resumido em Grivennikov, e outro, IL-6 e STAT3 são requeridos para sobrevivência de células epiteliais intestinais e o desenvolvimento de câncer associado com colite, Cancer Cell, 15:103-111 (2009). A progressão da doença pode ser seguida medindo-se o peso
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45/210 corporal e monitorando os sinais de diarréia e sangramento retal. Após o sacrifício dos animais, as porções do cólon distal são removidas por análise.
[00201] Em algumas modalidades, os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser empregados para tratar um distúrbio de olho seco. Como empregado aqui, distúrbio de olho seco é pretendido abranger os estados de doença resumidos em um relato oficial recente do Dry Eye Workshop (DEWS), o qual definiu olho seco como uma doença multifatorial das lágrimas e superfície ocular que resulta em sintomas de desconforto, perturbação visual, e instabilidade de película de lágrima com dano potencial à superfície ocular. É acompanhado por osmolaridade aumentada da película de lágrima e inflamação da superfície ocular. Lemp, The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop, The Ocular Surface, 5(2), 75-92 Abril 2007, o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Olho seco é também algumas vezes referido como ceratoconjuntivite seca. Em algumas modalidades, o tratamento do distúrbio de olho seco envolve melhorar um sintoma particular do distúrbio do olho seco, tais como desconforto do olho, perturbação visual, instabilidade da película de lágrima, hiperosmolaridade de lágrima, e inflamação da superfície ocular.
[00202] Como resumido no relato de DEWS, o olho seco pode ser classificado em duas diferentes classes: olho seco deficiente de lágrima aquosa e olho seco evaporativo, o qual sucessivamente abrange várias subclasses. Consequentemente, em algumas modalidades, o distúrbio de olho seco é olho seco deficiente de lágrima aquosa (ADDE). Em outras modalidades, o distúrbio de olho seco é olho seco evaporativo. Em outras modalidades, o distúrbio de olho seco é selecionado de qualquer uma das subclasses de ADDE ou distúrbio de olho
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46/210 seco evaporativo, ou combinações apropriadas deste. Como mencionado pelo autor do relato de DEWS, entretanto, as várias classes e subclasses não são mutuamente exclusivas. Portanto, o olho seco pode ocorrer por meio de diferentes mecanismos em diferentes subclasses ou um estado de doença de olho seco originando em uma subclasse pode induzir a eventos que causam olho seco por um mecanismo em outra subclasse.
[00203] A primeira classe de olho seco, olho seco deficiente de lágrima aquosa (ADDE), é também conhecida como olho seco deficiente de lágrima e deficiência de lágrima lacrimal. Em ADDE, acredita-se que o olho seco é devido a uma insuficiência de secreção de lágrima lacrimal. Ao mesmo tempo que não é desejável estar ligado por qualquer teoria, acredita-se que a secura resulta do volume e secreção de lágrima lacrimal reduzido, causando hiperosmolaridade de lágrima. A hiperosmolaridade de película de lágrima pode causar hiperosmolaridade das células epiteliais da superfície ocular, estimulando-se eventos inflamatórios envolvendo várias quinases e trilhas de sinalização.
[00204] Duas subclasses de ADDE são olho seco de síndrome de Sjogren (SSDE), onde as glândulas lacrimais são alvejadas por um processo auto-imune, e olho seco de síndrome de não Sjogren (NSSDE). Consequentemente, em algumas modalidades, o distúrbio de olho seco é SSDE. Em outras modalidades, o distúrbio de olho seco é olho seco de síndrome de não Sjogren. Em SSDE, acredita-se que as células T ativadas possam infiltrar nas glândulas lacrimais, causando morte celular de células acinar e ductular e hiposecreção de lágrimas. Os efeitos das citocinas localmente liberadas ou anticorpos de circulação podem amplificar os efeitos de hiposecreção. As duas maiores formas de SSDE são formas primárias e secundárias. SS primário pode ocorrer em combinação com boca seca (xerostomia). SSDE secundário ocorre com os sintomas de SSDE primário junto com uma doenPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 50/220
47/210 ça conectiva auto-imune tal como artrite reumatóide (RA), lupus eritematoso sistêmico, poliarterite nodosa, granulomatose de Wegener, esclerose sistêmica, esclerose biliar primária, ou doença do tecido conectivo misturada. Os critérios de diagnóstico para cada uma destas doenças conectivas são conhecidos na técnica. Também, SSDE primário pode ser associado com manifestações sistêmicas de doença que pode envolver os pulmões, rins, fígado, vasos sanguíneos e juntas.
[00205] Em NSSDE, as características auto-imunes sistêmicas do olho seco da síndrome de Sjogren são excluídas. As formas de NSSDE incluem deficiências da glândula lacrimal primária (incluindo olho seco relacionado à idade, alacrima congênita, e disautonomia familiar), deficiências lacrimais secundárias (incluindo infiltração inflamatória da glândula lacrimal por granulomata sarcóide, células linfomatosas, e células T relacionadas à AIDS; aquela associada com doença do enxerto versus hospedeiro; e que é resultante da ablação da glândula lacrimal ou denervação da glândula lacrimal), obstrução dos dutos de glândula lacrimal (incluindo aquela causada por conjuntivite cicatrizante incluindo tracoma, penfigóide cicatricial e penfigóide da membrana mucosa, eritema multiforme, e queimaduras químicas ou térmicas), e hiposecreção reflexa (incluindo bloqueio sensorial reflexo, tal como aquele associado com uso de lentes de contato, diabetes melito, e ceratite neurotrófica, e bloqueio motor reflexo, incluindo aquele associado com dano de nervo cranial VII, neuromatose múltipla, e exposição aos fármacos sistêmicos tais como anti-histaminas, bloqueadores beta, antispasmódicos, diuréticos, antidepressivos tricíclicos, inibidores de recaptação de serotonina seletiva, e outros fármacos psicotrópicos).
[00206] A segunda maior classe de distúrbio de olho seco é olho seco evaporativo, o qual é causado por perda de água excessiva da superfície ocular exposta na presença da função secretória lacrimal normal. As causas intrínsicas de olho seco evaporativo incluem disfunPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 51/220
48/210 ção da glândula Meibomiana (MGD) (incluindo aquela causada por um número reduzido de glândulas devido a MGD adquirida por deficiência congênita; MGD associada com distiquiase, síndrome de linfedema distiquiase, e metaplasia; MGD hipersecretória associada com seborréia Meibomiana, MGD hipersecretória associada com terapia retinóide, MGD obstrutiva primária e secundária, MGD obstrutiva focal ou difusa, MGD obstrutiva simples ou cicatricial, MGD obstrutiva atrófica ou inflamatória; MGD simples primária ou secundária para blefarite anterior, acne rosácea, dermatite seborréica, síndrome ectrodactilia, síndrome de Turner, toxicidade sistêmica de ácido 13-cis retinóico, bifenilas policlorinadas, e epinefrina; e MGD cicatricial primária ou secundária para queimaduras químicas, penfigóide, acne rosácea, eritema multiformes, VKC e AKC), distúrbios da dinâmica ou congruidade de abertura da pálpebra e pálpebra/globo (tal como aquele ocorrendo com craniostenose, endócrino e outras formas de proptose, miopia, e após cirurgia plástica sobre as pálpebras), e razão de piscar de olhos baixa (incluindo aquela causada por um distúrbio extrapiramidal tal como doença de Parkinson). Causas extrínsicas do olho seco evaporativo incluem distúrbios da superfície ocular (incluindo xeroftalmia causada por deficiência de vitamina A; e aqueles associados aos fármacos tópicos e preservativos tais como anestesia tópica e cloreto de benzalcônio), uso de lentes de contato, doença da superfície ocular (incluindo doença do olho alérgica), conjuntivite alérgica (incluindo conjuntivite alérgica não periódica, ceratoconjuntivite primaveral, e ceratoconjuntivite atópica), e o emprego de anti-histaminas.
[00207] Pacientes em necessidade de tratamento de um distúrbio de olho seco podem ser identificados por uma variedade de métodos diagnósticos conhecidos na técnica, incluindo os métodos de diagnóstico resumidos em Bron, e outro, Methodologies to Diagnose e Monitor Dry Eye Disease: Report of the Diagnostic Methodology SubPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 52/220
49/210 committee of the International Dry Eye Workshop (2007), The Ocular Surface, 5(2), 108-152 (Abril 2007), o qual é desse modo incorporado aqui por referência em sua totalidade. Estes incluem, porém não são limitados a: (1) questionários de sintomas (por exemplo, Begley, e outro, Use of the dry eye questionnaire to measure symptoms of ocular irritation in patients with aqueous tear deficient dry eye, Córnea, 2002:21:664-70); (2) manchamento da superfície ocular para controle durante dano de superfície (por exemplo, Rose Bengal ou manchamento de fluoresceína ou outro método de manchamento tais como aquelas técnicas resumidas em Barr e outro, Corneal scarring no Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus (CLEK) Study: baseline prevalence and repeatability of detection, Cornea 1999;18(1):3446; Lemp, Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on clinical trials in dry eyes, CLAO J 1995;21(4):221-31; Nichols, e outro, The repeatability of clinical measurements of dry eye, Cornea 2004;23:272-85; Bron, e outro, Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests, Cornea 2003;22(7):64050); (3) medição do tempo de ruptura de película de lágrima para teste durante a estabilidade da película de lágrima (por exemplo, Abelson, e outro, Alternate reference values for tear film break-up time in normal and dry eye populations, Adv Exp Med Biol 2002;506,Part B:11211125; Bron AJ, e outro, Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests, Cornea 2003;22:640-50; Cho e outro, Review of the tear break-up time and a closer look at the tear break-up time of Hong Kong Chinese, Optom Vis Sci 1993;70(1):30-8; Craig e outro Tear lipid layer structure and stability following expression of the meibomian glands. Ophthalmic Physiol Opt 1995, 15(6):569-74; Eliason, e outro, Staining of the conjunctiva and conjunctival tear film, Br J Ophthalmol 1990;74:519-22; Farrell e outro, A classification for dry eyes following comparison of tear thinning time
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55/210 flow cytometry: an approach to the quantitative technique Diagn Cytopathol 1997;17:456-460; Pisella e outro, Flow cytometric analysis of conjunctival epithelium in ocular rosacea and keratoconjunctivitis sicca. Ophthalmology 2000;107:1841-1849; Pisella, e outro, Conjunctival proinflammatory and proapoptotic effects of latanoprost, preserved timolol and unpreserved timolol: an ex vivo and in vitro study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45:1360-1368); (13) the Ferning test to diagnose the quality of tears (electrolyte concentration), KCS, and hyperosmolarity (por exemplo, Albach e outro, Diagnosis of keratoconjunctivitis sicca in rheumatoid arthritis. The value of various tests, Ophthalmologe 1994 Apr;91(2):229-34; Golding e outro, X-ray and scanning electron microscopic analysis of the structural composition of tear ferns, Cornea 1994 Jan;13(1):58-66; Norn, Quantitative tear ferning. Clinical investigations, Acta Ophthalmol (Copenh) 1994 Jun;72(3):36972; Pearce e outro, Spatial location studies on the chemical composition of human tear ferns, Ophthalmic Physiol Opt 2000; Jul;20(4):30613; Pensil e outro, The repeatability of tear mucus ferning grading, Optom Vis Sci 1998 Aug;75(8):600-4; Rolando, Tear mucus ferning test in normal and keratoconjunctivitis sicca eyes. Chibret Int J Ophthalmol 1984;2(4):32-41; Rolando e outro, Tear mucus ferning test in keratoconjunctivitis sicca,in: Holly FJ, Lamberts DW, MacKeen DL (eds.): The preocular tear film in health, disease, and contact lens wear,. 1st Intern Tear Film Symposium. Lubbok (Texas, USA), Dry Eye Institute, 1986, 203-210; Rolando e outro, The effect of hyperosmolarity on tear mucus ferning, Fortschr Ophthalmol 1986;83:644-646; Rolando e outro, Tear mucus crystallization in children with cystic fibrosis, Ophthalmologica 1988;197(4):202-6); (14) Ocular Protection Index (OPI) to assess ocular surface protection and risk of ocular surface damage (por exemplo, Ousler e outro, Factors that influence the inter-blink interval (IBI) as measured by the ocular protection index
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56/210 (OPI), (Poster presentation) ARVO 2002; Nally e outro, Ocular discomfort and tear film break-up time in dry eye patients: A correlation, Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:4:1436; Abelson e outro, Alternate reference values for tear film break-up time in normal and dry eye populations, Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 3 Part B, Adv Exp Med Biol 2002; 506:1121-1125; Abelson e outro, Dry eye syndrome: diagnosis, clinical trials, and pharmaceutical treatment‘improving clinical trials'. Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 3 Part B, Adv Exp Med Biol 2002; 506:1079-86); (15) fluorophotometry (fluorimetry) of tear flow to assess changes in tear flow in aqueous tear deficiency (ATD) (por exemplo, Gobbels e outro, Tear secretion in dry eyes as assessed by objective fluorophotometry. Ger J Ophthalmol 1992; 1:350-353; Kuppens e outro, Basal tear turnover and topical timolol in glaucoma patients and healthy controls by Fluorophotometry, Invest Ophthalmol Vis Sci 1992; 33:3442-3448; Mishima, Some physiological aspects of the precorneal tear film, Arch Ophthalmol 1965;73:233-241; Mishima S, Determination of tear volume and tear flow, Invest Ophthalmol 1966; 5:264-275; Mathers e outro, Tear film and evaporation in patients with and without dry eye, Ophthalmology 1996; 103:664-669; Mathers e outro, Tear film changes associated with normal aging, Cornea 1996; 15:229-334; Mathers, Evaporation from the ocular surface, Exp Eye Res 2004; 78:389-394; Van Best e outro, Measurement of basal tear turnover using a standardized protocol, Graefe's Arch Clin Exp Ophthalmol 1995; 233:1-7; McNamara e outro, Fluorometry in contact lens research: The next step, Optom Vis Sci 1998; 75:316-322; Pearce, An improved fluorophotometric method for tear turnover assessment, Optom Vis Sci 2001; 78:30-36), e combinações destes testes de diagnóstico, as descrições de cada referência são incorporadas aqui por referência em suas totalidades. Estes métodos podem ser empregados para avaliar a
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57/210 eficácia clínica dos compostos descritos aqui no tratamento de distúrbios de olho seco.
[00208] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratar conjuntivite, uveíte (incluindo uveíte crônica), coriodite, retinite, ciclite, esclierite, episclerite, ou irite; tratando inflamação ou dor relacionada ao transplante de córnea, LASIK (ceratomileuse in situ com a ajuda de laser), ceratectomia fotorefrativa, ou LASEK (ceratomileuse sub-epitelial com a ajuda de lasei); incluindo perda de acuidade visual relacionada ao transplante de córnea, LASIK, ceratectomia fotorefrativa, ou LASEK; ou inibindo a rejeição ao transplante em um paciente em necessidade deste, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido deste. Em algumas modalidades, o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável ou Nóxido deste, é administrado pré-operativamente a um paciente cerca de passar por um procedimento selecionado de transplante de córnea, LASIK, ceratectomia fotorefrativa, e LASEK. Em algumas modalidades, o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido deste, suprime ou diminui a inflamação ou dor durante e após o procedimento. Em algumas modalidades, o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido deste, é administrado cerca de 1 dia a cerca de 2 dias antes do procedimento. Em algumas modalidades, o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido deste, é administrado pós-operativamente a um paciente que tenha passado por um procedimento selecionado de transplante de córnea, LASIK, ceratectomia fotorefrativa, e LASEK. Em algumas modalidades, a inibição da perda de acuidade visual significa diminuir a perda de acuidade visual. Em algumas modalidades, o tratamento pós-operativo ou pré-operativo diminui a quantidade de depósitos fibrosos e de sinais após o procedimento. Em algumas modalidades, a inibição da perda de acuidade
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58/210 visual significa que o paciente mantém a acuidade visual. Em algumas modalidades, a inibição da rejeição ao transplante significa que o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido deste, é imunossupressivo, desse modo prevenindo a rejeição total do transplante de córnea.
[00209] Como empregado aqui, o termo contactar se refere juntar porções indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, contactar uma JAK com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como humano, tendo uma JAK, bem como, por exemplo, introduzindo um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação celular ou purificada contendo a JAK.
[00210] Como empregado aqui, o termo indivíduo ou paciente, empregado alternadamente, se refere a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferivelmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cachorros, gatos, suínos, gado vacum, carneiros, cavalos, ou primatas, e mais preferivelmente humanos.
[00211] Como empregado aqui, a frase quantidade terapeuticamente eficaz se refere à quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta biológica ou medicinal que está sendo pretendida em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou humano por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clínico.
[00212] Como empregado aqui, o termo tratar ou tratamento se refere a um ou mais de (1) prevenir a doença; por exemplo, prevenir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que pode ser predisposto à doença, condição ou distúrbio, porém ainda não passou a experiência ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença; (2) inibir a doença; por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio; e (3) melhorar a doenPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 62/220
59/210 ça; por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou exibindo a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia) tal como diminuir a severidade da doença.
Terapias de Combinação [00213] Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais tais como, por exemplo, agentes quimioterapêuticos, anti-inflamatórios, esteróides, imunossupressivos, bem como inibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF e FAK quinase tais como, por exemplo, aqueles descritos em WO 2006/056399, ou outros agentes podem ser empregados em combinação com os compostos da presente invenção para o tratamento de doenças, distúrbios ou condições associadas com JAK. Os um ou mais agentes farmacêuticos adicionais podem ser administrados a um paciente simultaneamente ou sequencialmente.
[00214] Exemplo de quimioterapêutico inclui inibidores de proteossoma (por exemplo, bortezomib), talidomida, revlimid, e agentes de danificação de DNA tais como melfalan, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, etoposídeo, carmustina, e similar(es).
[00215] Exemplos de esteróides incluem coriticosteróides tal como dexametasona ou prednisona.
[00216] Exemplos de inibidores de Bcr-Abl incluem os compostos, e sais farmaceuticamente aceitáveis deste, do gênero e espécie descritos na Patente dos Estados Unidos n° 5.521.184, WO 04/005281, e Número de Série dos Estados Unidos 60/578.491.
[00217] Exemplos de inibidores adequados de Flt-3 incluem os compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como descritos em WO 03/037347, WO 03/099771, e WO 04/046120.
[00218] Exemplos de inibidores adequados de RAF incluem os compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como descritos em WO 00/09495 e WO 05/028444.
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60/210 [00219] Exemplos de inibidores adequados de FAK incluem os compostos, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como descritos em WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, e WO 01/014402.
[00220] Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos da invenção podem ser empregados em combinação com um ou mais outros inibidores de quinase incluindo imatinib, particularmente para tratar pacientes resistentes a imatinib ou outros inibidores de quinase.
[00221] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de JAK da invenção podem ser empregados em combinação com um quimioterapêutico no tratamento de câncer, tal como mieloma múltiplo, e podem melhorar a resposta do tratamento quando comparado à resposta ao agente quimioterapêutico sozinho, sem exacerbação de seus efeitos tóxicos. Exemplos de agentes farmacêuticos adicionais empregados no tratamento de mieloma múltiplo, por exemplo, podem incluir, sem limitação, melfalan, melfalan mais prednisona [MP], doxorubicina, dexametasona, e Velcade (bortezomib). Outros agentes adicionais empregados no tratamento de mieloma múltiplo incluem inibidores de BcrAbl, Flt-3, RAF e FAK quinase. Efeitos aditivos ou sinergísticos são resultados desejáveis de combinar um inibidor de JAK da presente invenção como um agente adicional. Além disso, a resistência das células de mieloma múltiplo aos agentes tal como dexametasona pode ser reversível no tratamento com um inibidor de JAK da presente invenção. Os agentes podem ser combinados com os presentes compostos em uma forma de dosagem única ou contínua, ou os agentes podem ser adminstrados simultaneamente ou sequencialmente como formas de dosagem separada.
[00222] Em algumas modalidades, um corticosteróide tal como dexametasona é administrado a um paciente em combinação com pelo menos um inibidor de JAK onde a dexametasona é administrada inPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 64/220
61/210 termitentemente quando oposta a continuamente.
[00223] Em algumas outras modalidades, as combinações de um ou mais inibidores de JAK da invenção com outros agentes terapêuticos podem ser administradas a um paciente antes de, durante, e/ou após um transplante de medula óssea ou transplante de célula-tronco. [00224] Em algumas modalidades, pelo menos um agente terapêutico adicional pode ser empregado com relação ao tratamento de distúrbios de olho seco e outros distúrbios do olho. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é fluocinolona acetonida (Retisert®), ou rimexolona (AL-2178, Vexol, Alcon). Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é ciclosporina (Restasis®). Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um corticosteróide. Em algumas modalidades, o corticosteróide é triaminolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona, ou flumetolona.
[00225] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é selecionado de Dehydrex® (Holles Labs), Civamida (Opko), hialuonato de sódio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101(T) (testosterona, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), ecabet sódico (Senju-Ista), gefarnato (Santen), ácido 15-(s)hidroxieicosatetraenóico (15(S)-HETE), cevilemina, doxiclina (ALTY0501, Alacrity), minociclina, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciclosporina A (Nova22007, Novagali), oxitetraciclina (Duramicina, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S,3S,4R, 5R)-3,4-dihidróxi-5-[6-[(3iodofenil)metilamino]purin-9-il]-N-metil-oxolano-2-carbamila, Can-Fite Biopharma), voclosporina (LX212 ou LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (análogo de resolução sintético, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazona (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lacritina (Senju), rebamipida (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (Universidade da PensilvâPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 65/220
62/210 nia e Universidade de Temple), pilocarpina, tacrolimo, pimecrolimo (AMS981, Novartis), etabonato de loteprednol, rituximab, diquafosol tetrassódico (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), desidroepiandrosterona, anacinra, efalizumab, micofenolato sódico, etanercept (Embrel®), hidroxicloroquina, NGX267 (TorreyPines Therapeutics), ou talidomida.
[00226] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um agente anti-angiogênico, agonista colinérgico, modulador do receptor de TRP-1, um bloqueador do canal de cálcio, um secretagogo de mucina, estimulante de MUC1, um inibidor de calcineurina, um corticosteróide, um agonista do receptor de P2Y2, um agonista do receptor muscarínico, outro inibidor de JAK, inibidor de Bcr-Abl quinase, inibidor de Flt-3 quinase, inibidor de RAF quinase, e inibidor de FAK quinase tal como, por exemplo, aqueles descritos em WO 2006/056399. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um derivado de tetraciclina (por exemplo, minociclina ou doxiclina).
[00227] Em algumas modalidades, o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) são colírios (também conhecido como lágrimas artificiais), que incluem, porém não são limitados a, composições contendo polivinilálcool, hidroxipropil metilcelulose, glicerina, polietileno glicol (por exemplo, PEG400), ou carboximetil celulose. As lágrimas artificiais podem ajudar no tratamento do olho seco compensando-se pela capacidade de lubrificação e umedecimento da película de lágrima. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um fármaco mucolítico, tal como N-acetil-cisteína, que pode interagir com as mucoproteínas e, portanto, diminuir a viscosidade da película de lágrima.
[00228] Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional inclui agentes antibióticos, antivirais, antifúngicos, anestéticos, antiinflamatórios incluindo anti-inflamatórios esteroidais e não esteroidais, e agentes anti-alérgicos. Exemplos de medicamentos adequados inPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 66/220
63/210 cluem aminoglicosídeos tais como amicacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina, e canamicina; fluoroquinolonas tais como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina, e enoxacina; naftiridina; sulfonamidas; polimixina; cloranfenicol; neomicina; paramomomicina; colistimetato; bacitracina; vancomicina; tetraciclinas; rifampina e seus derivados (rifampinas); cicloserina; beta-lactans; cefalosporinas; anfotericinas; fluconazol; flucitosina; natamicina; miconazol; cetoconazol; corticosteróides; diclofenaco; flurbiprofeno; cetorolac; suprofen; comolina; lodoxamida; levocabastina; nafazoling; antazolina; feniramimano; ou antibiótico de azalida.
Formulações Farmacêuticas e Formas de Dosagem [00229] Quando empregado como farmacêuticos, os compostos da invenção podem ser administrado na forma de composições farmacêuticas. Estas composições podem ser preparadas de uma maneira conhecida na técnica farmacêutica, e pode ser administrada por uma variedade de rotinas, dependendo se o tratamento local ou sistêmico é desejado e a área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo transdérmica, epidérmica, oftálmica e para as membranas mucosas incluindo liberação intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação ou insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador; intratraqueal ou intranasal), oral ou parenteral. A administração parenteral inclui intravenosa, intra-arterial, subcutânea, intraperitoneal intramuscular ou injeção ou infusão; ou intracranial, por exemplo, administração intratecal ou intraventricular. A administração parenteral pode ser na forma de uma dose de bolo simples, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições farmacêuticas e as formulações para administração tópica podem incluir emplastros transdérmicos, unguentos, loções, cremes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Os veículos farmacêuticos convenciPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 67/220
64/210 onais, aquosos, pós, ou bases oleosas, espessantes e similar(es) podem ser necessários ou desejáveis. Preservativos, luvas e similar(es) podem ser também úteis.
[00230] Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como o ingrediente ativo, um ou mais dos compostos da invenção acima em combinação com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis (excipientes). Na preparação das composições da invenção, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipiente, diluído por um excipiente ou incluso dentro de um veículo na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel, ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, ele pode ser um material sólido, semissólido, ou líquido, o qual age como um veículo, portador ou meio para o ingrediente ativo. Desse modo, as composições podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, losangos, sachês, selos, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (como um sólido ou em um meio líquido) unguentos contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macias e duras, supositórios, soluções injetáveis estéreis, e pós-embalados estéreis.
[00231] Na preparação de uma formulação, o composto ativo pode ser moído para fornecer o tamanho de partícula apropriado antes de combinar com outros ingredientes. Se o composto ativo é substancialmente insolúvel, ele pode ser moído a um tamanho de partícula menor do que 200 malhas. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado moendo-se para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo, cerca de 40 malhas.
[00232] Os compostos da invenção podem ser moídos empregando-se procedimentos de moagem conhecidos tal como moagem úmida para obter um tamanho de partícula apropriado para formação de
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65/210 comprimido e para outros tipos de formulação. As preparações finamente divididas (nanoparticuladas) dos compostos da invenção podem ser preparadas por processos conhecidos na técnica, por exemplo, vide Pedido de Patente Internacional n° WO 2002/000196.
[00233] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope, e metil celulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes de lubrificação tais como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes preservantes tais como metil- e propilhidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes aromatizantes. As composições da invenção podem ser formuladas a fim de fornecer liberação rápida, sustentada ou retardada do ingrediente ativo após a administração ao paciente empregando-se os procedimentos conhecidos na técnica.
[00234] As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 1000 mg (1 g), mais usualmente cerca de 100 a cerca de 500 mg, do ingrediente ativo. O termo formas de dosagem unitária se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
[00235] O composto ativo pode ser efetivo por uma ampla faixa de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. Será entendido, entretanto, que a quantidade do composto realmente administrada normalmente será determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a conPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 69/220
66/210 dição a ser tratada, a escolha da rotina de administração, o composto real administrado, a idade, peso, e a resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente, e similar(es).
[00236] Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o principal ingrediente ativo é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Quando referindo-se a estas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo é tipicamente uniforme disperso por toda a composição para que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente efetivas tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida é em seguida subdividida em formas de dosagem unitária do tipo acima descrito contendo de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
[00237] Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou de outra forma compostos para fornecer uma forma de dosagem fornecendo a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, o último sendo na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permitir o componente interno passar intacto no duodeno ou ser atrasado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser empregada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo diversos ácidos poliméricos e misturas de ácidos poliméricos com tais materiais como goma-laca, álcool de cetila, e acetato de celulose.
[00238] As formas líquidas nas quais os compostos e composições da presente invenção podem ser incorporados para administração oral
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67/210 ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas, e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares.
[00239] As composições para inalação ou insuflação incluem soluções e suspensões em solventes aquosos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas destes, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes adequados farmaceuticamente aceitáveis como descritos supra. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela rotina respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. As composições podem ser nebulizadas pelo uso de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser ligado a uma tenda de máscaras de rosto, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. As composições de solução, suspensão ou pó podem ser administradas oralmente ou nasalmente a partir de dispositivos que liberem a formulação de uma maneira apropriada.
[00240] A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente variará dependendo do que está sendo administrado, o propósito da administração, tal como a profilaxia ou terapia, o estado do paciente, a forma de administração, e similar(es). Nas aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente ainda sofrendo de uma doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente interromper os sintomas da doença e suas complicações. As doses efetivas dependerão da condição da doença sendo tratada bem como pelo julgamento do clínico atendente dependendo dos fatores tal como a severidade da doença, a idade, o peso e a condição geral do paciente, e similar(es).
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68/210 [00241] As composições administradas a um paciente podem ser na forma de composições farmacêuticas acima descritas. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais, ou podem ser filtradas estéreis. As soluções aquosas podem ser embaladas para o uso como são, ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um veículo aquoso estéril antes da administração. O pH das preparações do composto tipicamente serão entre 3 e 11, mais preferivelmente de 5 a 9 e mais preferivelmente de 7 a 8. Será entendido que o emprego de certos dos excipientes anteriores, veículos ou estabilizantes resultará na formação de sais farmacêuticos.
[00242] A dosagem terapêutica dos compostos da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o emprego particular para o qual o tratamento está sendo feito , a forma de administração do composto, a saúde e a condição do paciente, e o julgamento do médico prescrevente. A proporção ou concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de diversos fatores incluindo dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade), e a rotina de administração. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser fornecidos em uma solução de tampão fisiológico aquoso contendo de cerca de 0,1 a cerca de 10% peso/volume do composto para administração parenteral. Algumas variações de dose típicas são de cerca de 1 μg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a variação de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é provável depender de tais variáveis como o tipo e a extensão da progressão da doença ou distúrbio, o estado geral de saúde do paciente particular, a eficácia biologicamente relativa do composto selecionado, a formulação do excipiente, e sua rotina de administração. As doses eficazes podem ser extrapoladas das curvas de
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69/210 resposta de dose derivadas de sistemas de teste de modelo animal ou in vitro.
[00243] Em algumas modalidades, o composto da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, é administrado como uma composição oftálmica. Consequentemente, em algumas modalidades, os métodos compreendem a administração do composto, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo oftalmicamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma composição líquida, composição semissólida, de inserção, película, micropartículas ou nanopartículas.
[00244] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma composição líquida. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma composição semissólida. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma composição tópica. As composições tópicas incluem, porém não são limitadas às composições líquidas e semissólidas. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma composição tópica. Em algumas modalidades, a composição tópica compreende solução aquosa, uma suspensão aquosa, um unguento ou um gel. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é topicamente aplicada na frente do olho, sobre a pálpebra superior, na pálpebra inferior e no fundo do saco. Em algumas modalidades, a composição oftálmica é esterilizada. A esterilização pode ser obtida por técnicas conhecidas como filtração de esterilização da solução ou aquecendo-se a solução na ampola pronta para o uso. As composições oftálmicas da invenção podem também conter excipientes farmacêuticos adequados para a preparação de formulações oftálmicas. Exemplos de tais excipientes são agentes de preservação, agentes de tamponamento, agentes de quelação, agentes antioxidantes e sais para regular a pressão osmótica.
[00245] Como empregado aqui, o termo veículo oftalmicamente
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70/210 aceitável se refere a qualquer material que possa conter e liberar o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido deste, e que seja compatível com o olho. Em algumas modalidades, o veículo oftalmicamente aceitável é água ou uma suspensão ou solução aquosa, porém também inclui óleos tais como aqueles empregados para preparar unguentos e matrizes de polímero tal como empregado nas inserções oculares. Em algumas modalidades, a composição pode ser uma suspensão aquosa compreendendo o composto, ou sal farmaceuticamente aceitável ou N-óxido deste. As composições oftálmicas líquidas, incluindo igualmente unguentos e suspensões, podem ter uma viscosidade que seja ajustada para a rotina de administração selecionada. Em algumas modalidades, a composição oftálmica possui uma viscosidade na faixa de cerca de 1.000 a cerca de 30.000 centipoise.
[00246] Em algumas modalidades, a composição líquida também compreende um polímero. Estes polímeros podem ser empregados para melhorar a biodisponibilidade, aumentar a viscosidade, ou reduzir a drenagem do olho para uma formulação líquida. Em algumas modalidades, os polímeros incluem, porém não são limitados a, aqueles descritos em Wagh, e outro, Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems, Asian J. Pharm., páginas 12-17 (Janeiro de 2008), o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o polímero é hialuronase de sódio, quitosana, uma ciclodextrina (por exemplo, hidroxipropil β-ciclodextrina), ácido poligalactorônico, xiloglucano, goma xantano, goma gelan, um tiômero, um poli(orto éster) (por exemplo, como descrito em Einmahl, Adv. Drug. Deliv. Rev. 53:45-73 (2001), o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade), ou um polissacarídeo de semente de tamarindo (por exemplo, como descrito em Ghelardi, e outro, Antimicrob. Agents Chemother. 48:3396-3401 (2004), o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade).
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71/210 [00247] Em algumas modalidades, as composições oftálmicas podem também compreender um ou mais de tensoativos, adjuvantes, tampões, antioxidantes, ajustadores de tonicidade, preservativos (por exemplo, EDTA, BAK (cloreto de benzalcônio), clorito de sódio, perborato de sódio, poliquatério-1), espessantes ou modificadores de viscosidade (por exemplo, carboximetil celulose, hidroximetil celulose, álcool de polivinila, polietileno glicol, glicol 400, hidroximetil celulose de propileno glicol, hidroxipropil-guar, ácido hialurônico, e hidroxipropil celulose) e similar(es). Os aditivos na formulação podem incluir, porém não são limitados a, cloreto de sódio, bicarbonato de sódio, ácido sórbico, metil parabeno, propil parabeno, clorhexidina, óleo de rícino, e perborato de sódio.
[00248] As composições oftálmicas aquosas (soluções ou suspensões) geralmente não contêm constituintes fisiologicamente ou oftalmicamente nocivos. Em algumas modalidades, água purificada ou desionizada é empregada na composição. O pH pode ser ajustado adicionando-se ácidos de ajuste de pH fisiologicamente e oftalmicamente aceitáveis, bases ou tampões para dentro na faixa de cerca de 5,0 a 8,5. Exemplos de ácidos oftalmicamente aceitáveis incluem acéticos, bóricos, cítricos, láticos, fosfóricos, hidroclóricos, e similar(es), e exemplos de bases incluem hidróxido de sódio, fosfato de sódio, borato de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de sódio, trometamina, trishidroximetilamino-metano, e similar(es). Os sais e tampões incluem citrato/dextrose, bicarbonato de sódio, cloreto de amônio e misturas das bases e ácidos anteriormente mencionados.
[00249] Em algumas modalidades, a pressão osmótica da composição oftálmica pode ser de cerca de 10 miliosmolar (mOsM) a cerca de
400 mOsM, ou de 260 a cerca de 340 mOsM. Em algumas modalidades, a pressão osmótica pode ser ajustada empregando-se quantidades apropriadas de sais ou excipientes fisiologicamente e oftalmicaPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 75/220
72/210 mente aceitáveis. Em outras modalidades, cloreto de sódio pode ser empregado para aproximar a fluido fisiológico. Em outras modalidades, a composição compreende cloreto de sódio variando de cerca de 0,01% a cerca de 1% em peso, ou de cerca de 0,05% a cerca de 0,45% em peso, com base no peso total da composição. Quantidades equivalentes de um ou mais sais preparados de cátions tais como potássio, amônio e similar(es) e ânions tais como cloreto, citrato, ascorbato, borato, fosfato, bicarbonato, sulfato, tiossulfato, bissulfato, bissulfato de sódio, sulfato de amônio, e similar(es) podem também ser empregadas além de ou no lugar de cloreto de sódio para obter as osmolalidades dentro da faixa acima estabelecida. Similarmente, um açúcar tal como manitol, dextrose, sorbitol, glicose e similar(es) pode ser também empregado para ajustar a osmolalidade.
[00250] Em algumas modalidades, os métodos envolvem a formação ou fornecimento de um depósito do agente terapêutico em contato com a superfície externa do olho. Um depósito se refere a uma fonte de agente terapêutico que não é rapidamente removida pelas lágrimas ou outros mecanismos de liberação do olho. Isto permite durante concentrações elevadas continuadas, sustentadas de agente terapêutico estar presente no fluido sobre a superfície externa do olho por uma aplicação simples. Sem desejar estar ligado por qualquer teoria, acredita-se que a absorção e a penetração podem ser dependentes igualmente de concentração de fármaco dissolvida e da duração do contato do tecido externo com o fármaco contendo o fluido. Como o fármaco é removido pela liberação do fluido ocular e/ou absorção no tecido do olho, mais fármaco é fornecido, por exemplo, dissolvido, no fluido ocular reabastecido do depósito. Consequentemente, o uso de um depósito pode mais facilmente facilitar o carregamento do tecido ocular para mais agentes terapêuticos insolúveis. Em algumas modalidades, o depósito pode permanecer durante até oito horas ou mais. Em algumas
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73/210 modalidades, as formas de depósito oftálmico incluem, porém não são limitadas a, suspensões poliméricas aquosas, unguentos, e inserções sólidas.
[00251] Em algumas modalidades, uma composição semissólida é uma formulação líquida que aumenta a viscosidade na aplicação ao olho, normalment por causa de um polímero na formulação líquida. Este aumento de viscosidade pode ser disparado por uma mudança na temperatura, pH, ou concentração de eletrólito. Em algumas modalidades, o polímero inclui, porém não é limitado a, aqueles descritos para as formas de dosagem semissólidas em Wagh, e outro, Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems, Asian J. Pharm., páginas 12-17 (Jan. 2008), o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o polímero é celuloseacetoftalato, ácido poliacrílico, goma gelan, hialuronase, quitosana, sais de ácido algínico (por exemplo, alginato de sódio), ou um copolímero de bloqueio de óxido de etileno e óxido de propileno (por exemplo, Pluronic®, BASF; poloxâmero). Em algumas modalidades, o ácido poliacrílico é ácido acrílico reticulado (por exemplo, Carbopol®). Em algumas modalidades, a composição semissólida compreende uma mistura de carbopol e um copolímero de bloqueio de óxido de etileno e óxido de propileno; uma mistura de metil celulose e hidroxietil celulose; ou uma mistura de polietileno glicol e um copolímero de bloqueio de óxido de etileno e óxido de propileno.
[00252] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é um unguento ou gel. Em alguma modalidade, a composição oftálmica é um veículo de liberação à base de óleo. Em algumas modalidades, a composição compreende uma base de lanolina ou petróleo à qual é adicionado o ingrediente ativo, normalmente de 0,1 a 2%, e excipientes. As bases comuns podem incluir, porém não são limitadas a, óleo mineral, petrolato e combinações destes. Em algumas modalidades, o
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74/210 unguento é aplicado como uma fita sobre a pálpebra inferior.
[00253] Em alguma modalidade, a composição oftálmica é uma inserção oftálmica. Em algumas modalidades, a inserção oftálmica é biologicamente inerte, macia, bio-desgastável, viscoelástica, estável para esterilização após exposição a agentes terapêuticos, resistente às infecções de bactérias originadas do ar, bio-desgastáveis, biocompatíveis, e/ou viscoelásticos. Em algumas modalidades, a inserção compreende uma matriz oftalmicamente aceitável, por exemplo, uma matriz de polímero. A matriz é tipicamente um polímero e o agente terapêutico é geralmente disperso nela ou ligado à matriz de polímero. Em algumas modalidades, o agente terapêutico pode vagarosamente ser liberado da matriz através da dissolução ou hidrólise da ligação covalente. Em algumas modalidades, o polímero é bio-desgastável (solúvel) e a taxa de dissolução deste pode controlar a taxa de liberação do agene terapêutico disperso nele. De outra forma, a matriz de polímero é um polímero biodegradável que interrompe como por hidrólise para desse modo liberar o agente terapêutico ligado a ele ou disperso nele. Em outras modalidades, a matriz e o agente terapêutico pode ser circundado com um revestimento polimérico adicional para outra liberação de controle. Em algumas modalidades, a inserção compreende um polímero biodegradável tal como policaprolactona (PCL), um copolímero de etileno/acetato de vinila (EVA), cianoacrilato de polialquila, poliuretano, um nilon, ou poli (dl-lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA), ou um copolímero de qualquer um destes. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é disperso no material de matriz ou disperso dentro da composição de monômero empregada para preparar o material de matriz antes da polimerização. Em algumas modalidades, a quantidade de agente terapêutico é de cerca de 0,1 a cerca de 50%, ou de cerca de 2 a cerca de 20%. Em outras modalidades, a matriz de polímero biodegradável ou biodesgastável é empregada para que a inserção
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75/210 usada não tenha sido removida. Como o polímero biodegradável ou biodesgastável é degradado ou dissolvido, o agente terapêutico é liberado.
[00254] Em outras modalidades, a inserção oftálmica compreende um polímero, incluindo, porém não é limitado a, aqueles descritos em Wagh, e outro, Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems, Asian J. Pharm., páginas 12-17 (Jan. 2008), o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, a inserção compreende um polímero selecionado de polivinilpirrolidona (PVP), um copolímero ou polímero de acrilato ou metacrilato (por exemplo, família Eudragit® de polímeros de Rohm ou Degussa), hidroximetil celulose, ácido poliacrílico, dendrímeros de poli(amidoamina), poli(dimetil siloxano), óxido de polietileno, poli(lactídeoco-glicolídeo), poli(2-hidroxietilmetacrilato), poli(vinil álcool), ou poli(fumarato depropileno). Em algumas modalidades, a inserção compreende Gelfoam® R. Em algumas modalidades, a inserção é um ácido poliacrílico de conjugante de 450 kDa-cisteína.
[00255] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma película oftálmica. Os polímeros adequados para tais películas incluem, porém não são limitados a, aqueles descritos em Wagh, e outro, Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems, Asian J. Pharm., páginas 12-17 (Janeiro de 2008). Em algumas modalidades, a película é uma lente de contrato macia, tais como aquelas feitas de copolímeros de N,N-dietilacrilamida e ácido metacrílico reticulado com dimetacrialto de etilenoglicol.
[00256] Em algumas modalidades, a inserção compreende um núcleo compreendendo o agente terapêutico e um tubo externo (vide por exemplo, Publicação de Patente dos Estados Unidos N° 20040009222, a qual é incorporada aqui por referência em sua totalidade). Em algumas modalidades, o tubo externo pode ser permeável, semipermeável,
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76/210 ou impermeável ao fármaco. Em algumas modalidades, o núcleo do fármaco pode incluir uma matriz de polímero que não significantemente afeta a taxa de liberação do fármaco. Em algumas modalidades, o tubo externo, a matriz de polímero do núcleo do fármaco, ou ambos podem ser bio-desgastáveis. Em algumas modalidades, o produto coextrusado pode ser segmentado nos dispositivos de liberação de fármaco. Em algumas modalidades, os dispositivos podem ser deixados sem revetimento para que suas respectivas extremidades sejam abertas, ou os dispositivos possam ser revestidos com, por exemplo, uma camada que seja permeável ao agente terapêutico, semipermeável ao agente terapêutico, ou biodesgastável. Em certas modalidades, o agente terapêutico e pelo menos um polímero é misturado em forma de pó. Em algumas modalidades, a inserção é formada enviando-se um material polimérico a um primeiro dispositivo de extrusão, enviando um agente terapêutico a um segundo dispositivo de extrusão, coextrusando uma massa incluindo o material polimérico e o agente terapêutico, e formando a massa em pelo menos um dispositivo de liberação de fármaco co-extrusado o qual compreende um núcleo incluindo o agente terapêutico e uma camada externa incluindo o material polimérico. Em certas modalidades, o agente terapêutico enviado ao segundo dispositivo de extrusão está em mistura com pelo menos um polímero. Em certas modalidades, o agente terapêutico e pelo menos um polímero são misturados em forma de pó. Em certas modalidades, esta ação inclui enviar mais do que um fármaco ao segundo dispositivo de extrusão. Em certas modalidades, o material polimérico é um de impermeável, semipermeável ou permeável ao agente terapêutico. O material polimérico pode ser biodesgastável e/ou curável por radiação. Nos últimos casos, a inserção pode ser irradiada.
[00257] Em certas modalidades, a inserção está em uma forma tubular, e pode ser segmentada em uma pluralidade de produtos menoPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 80/220
77/210 res. Em certas modalidades, a inserção também compreende um revestimento da pluralidade de produtos menores com uma ou mais camadas incluindo pelo menos uma camada que seja permeável ao agente terapêutico, uma camada que seja semipermeável ao agente terapêutico, e uma camada que seja biodesgastável. O material polimérico pode incluir qualquer polímero biocompatível, tal como policaprolactona (PCL), um copolímero de etileno/acetato de vinila (EVA), cianoacrilato de polialquila, poliuretano, um nilon, ou poli (dl-lactídeoco-glicolídeo) (PLGA), ou um copolímero de qualquer um destes.
[00258] Em algumas modalidades, a inserção compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente terapêutico revestido por ou disperso em uma matriz de polímero, em que o agente terapêutico está na forma granular ou particulada. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é liberado da formulação como fármaco dos grânulos dissolve-se em ou dentro da matriz, difundi-se através da matriz, e é liberado no fluido fisiológico circundante. Em algumas modalidades, a taxa de liberação é limitada primeiramente pela taxa de dissolução do agente terapêutico dos grânulos /partículas na matriz; as etapas de difusão através da matriz e dispersão no fluido circundante são primeiramente limitantes a taxa de não liberação. Em certas modalidades, a matriz de polímero é não-biodesgastável, ao mesmo tempo que em outras modalidades ela é biodesgastável. Matrizes exemplares de polímero nãobiodesgastável podem ser formadas de poliuretano, polisilicone, poli(acetato de etileno-co-vinila) (EVA), álcool de polivinila, e derivados e copolímeros destes. Matrizes exemplares de polímero biodesgastável podem ser formadas de polianidrido, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, poliortoéster, polialquilcianoacrilato, e derivados e copolímeros destes.
[00259] Em algumas modalidades, a inserção compreende um material colagenoso. Em algumas modalidades, a inserção pode ser uma
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78/210 inserção de fármaco oftálmico solúvel (SODI, por exemplo, uma película polimérica oval que pode ser introduzida na cavidade conjuctival superior para liberação de fármaco; uma inserção elíptica tal como OCUSERT® (sistema terapêutico ocular de Pilocarpina, desenvolvido por Alza Corporation) que é feito de acetato de etileno vinila; OCUFIT® (desenvolvido por Escalon Ophthalmics Inc., Skillman, NS), o qual é um elastômero de silicone em forma de bastão; Lacrisert®, uma inserção em forma de bastão feita de celulose; New Ophthalmic Drug Delivery Systems (NODS), feito de poli (álcool de vinila); e as inserções descritas em Fabrizio, Advanced Drug Delivery Reviews 16: 95 -106, 1998, o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em outras modalidades, a inserção pode ser colocada, dependendo da localização e do mecanismo empregado para manter a inserção na posição, pelo paciente ou pelo doutor. Em outras modalidades, a inserção compreende colágeno, gelatina, ou um polímero, em que o polímero é selecionado de policaprolactona (PCL), um copolímero de etileno/acetato de vinila (EVA), cianoacralato de polialquila, poliuretano, um náilon, poli(dl-lactídeo-co-glicolídeo) (PLGA), ou um copolímero de qualquer um dos anteriormente mencionados. Em algumas modalidades, a inserção é implantada sob a pálpebra superior. Em algumas modalidades, a inserção é implantada no segmento posterior do olho, no espaço croidal, ou na esclera. Em algumas modalidades, a inserção é implantada intravitrealmente ou sub-retinalmente. Em algumas modalidades, a inserção é injetada sub-retinalmente. Os métodos de administração e as técnicas para sua preparação são apresentados em Remington's Pharmaceutical Sciences, o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[00260] Em outras modalidades, a inserção fornece uma liberação sustentada do agente terapêutico ao vítreo do olho. Como empregado aqui, liberação sustentada significa que a composição libera o agente
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79/210 terapêutico durante um período extendido de tempo de uma forma controlada. Em algumas modalidades, a inserção libera o agente terapêutico em uma taxa tal que a concentração de agente terapêutico aquoso permaneça menos do que a concentração de agente terapêutico vítreo durante a liberação. Em algumas modalidades, a concentração de agente terapêutico aquoso é de cerca de 0,002 pg/mL a cerca de 0,01 pg/mL, ou de cerca de 0,01 pg/mL a cerca de 0,05 pg/mL, ou menos deo que cerca de 0,05 pg/mL. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é liberado em uma taxa de cerca de 1 pg/dia a cerca de 50 pg/dia, ou de cerca de 1 pg/dia a cerca de 10 pg/dia. Em algumas modalidades, a inserção também compreende um agente terapêutico adicional, como detalhado acima, por exemplo, fluocinolona acetonida (tal como aquela encontrada na inserção oftálmica Retisert®).
[00261] Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende micro-esferas ou nanopartículas. Em alguma modalidade, as micro-esferas compreendem gelatina. Em algumas modalidades, as micro-esferas são injetadas ao segmento posterior do olho, no espaço croidal, na esclera, intravitrealmente ou sub-retinalmente. Em algumas modalidades, as micro-esferas ou as nanopartículas compreendem um polímero incluindo, porém não limitado a, aqueles descritos em Wagh, e outro, Polimers used in ocular dosage form and drug delivery systems, Asian J. Pharm., páginas 12-17 (Jan. 2008), o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, o polímero é quitosana, um ácido policarboxílico tal como ácido poliacrílico, partículas de albumina, ésteres de ácido hialurônico, ácido poliitacônico, poli(butil)cianoacrilato, policaprolactona, poli(isobutil) caprolactona, poli(ácido lático-co-ácido glicólico), ou poli(ácido lático). Em algumas modalidades, as micro-esferas ou as nanopartículas compreendem partículas de lipídeo sólido.
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80/210 [00262] Em algumas modalidades, a composição oftálmica compreende uma resina de permuta de íon. Em algumas modalidades, a resina de permuta de íon é uma resina orgânica sintética ou zeólito inorgânico. Em algumas modalidades, a resina de permuta de íon inclui, porém não é limitada a, aqueles descritos em Wagh, e outro, Polimers used in ocular dosage form and drug delivery systems, Asian J. Pharm., páginas 12-17 (Janeiro de 2008), o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade. Em algumas modalidades, a resina de permuta de íon é um ácido poliacrílico parcialmente neutralizado.
[00263] Em algumas modalidades, a composição oftálmica é uma suspensão polimérica aquosa. Em algumas modalidades, o agente terapêutico ou um agente de suspensão polimérica é suspenso em um meio aquoso (por exemplo, tendo as propriedades como descrito acima). Em alguma modalidade, o agente terapêutico é suspenso. Em algumas modalidades, o agente terapêutico está em solução. Em outras modalidades, o agente de suspensão serve para fornecer estabilidade à suspensão, para aumentar o tempo de residência da forma de dosagem no olho, ou para realçar a liberação sustentada do fármaco nos termos de tempos de liberação maiores e uma curva de liberação mais uniforme. Exemplos de agentes de suspensão polimérica incluem, porém não são limitados a, dextranos, polietileno glicóis, polivinilpirolidona, géis polissacarídeos, Gelrite®, polímeros celulósicos tipo hidroxipropil metilcelulose, e polímeros contendo carbóxi tais como polímeros ou copolímeros de ácido acrílico, bem como outros demulcentes poliméricos. Em algumas modalidades, o agente de suspensão polimérico é um polímero dilatável em água, insolúvel em água, especialmente um polímero contendo carbóxi reticulado. Em algumas modalidades, o agente de suspensão polimérico compreende de pelo menos cerca de 90% a cerca de 99,9%, ou de cerca de 95% a cerca de 99,9%, em peso com base no peso total de monômeros presentes, de
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81/210 um ou mais monômeros monoetilenicamente insaturados contendo carbóxi. Em algumas modalidades, o monômero monoetilenicamente insaturado contendo carbóxi inclui ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido etacrílico, ácido metilacrílico (ácido crotônico), ácido cis-ametilcrotônico (ácido angélico), ácido trans-a-metilcrotônico (ácido tíglico), ácido a-butilcrotônico, ácido a-fenilacrílico, ácido abenzilacrílico, ácido a-ciclo-hexilacrílico, ácido fenilacrílico (ácido cinâmico), ácido coumárico (ácido o-hidroxicinâmico), e ácido umbélico (ácido p-hidroxicoumárico). Em algumas modalidades, os polímeros podem ser reticulados por um agente de reticulação polifuncional (por exemplo, um agente de reticulação difuncional). Em outras modalidades, a quantidade de reticulação deve ser suficiente para formar partículas de polímero insolúveis, porém não tão grande como para indevidamente interferir com a liberação sustentada do agente terapêutico. Em alguma modalidade, os polímeros são apenas levemente reticulados. Em algumas modalidades, o agente de reticulação está contido em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 5%, ou de cerca de 0,1% a cerca de 5,0%, ou de cerca de 0,2% a cerca de 1%, com base no peso total de monômeros presentes. Em algumas modalidades, os agentes de reticulação são monômeros de reticulação difuncional de poliéter de não-polialquenila tais como divinil glicol, 2,3-di-idroxiexa1,5-dieno, 2,5-dimetil-1,5-hexadieno, divinilbenzeno, N,Ndialilacrilamida, N,N-dialimetacrilamida; agentes de reticulação de poliéter de polialquenila contendo dois ou mais grupos de éter de alquenila por molécula, por exemplo, grupos de éter de alquenil contendo grupos de terminal H2C=C<, preparados eterificando-se um álcool poliídrico contendo pelo menos quatro átomos de carbono e pelo menos três grupos hidroxila com um haleto de alquenila tal como brometo de alila ou similar(es), por exemplo, sacarose de polialila, pentaeritritol de polialila, ou similar(es); agentes de reticulação macrométricos nãoPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 85/220
82/210 hidrofílicos diolefínicos tendo pesos moleculares de cerca de 400 a cerca de 8.000, tais como diacrilatos insolúveis e poliacrilatos e metacrilatos de dióis e polióis, acrilato de hidroxialquila de di-isocianato ou produtos de reação de metacrilato de prepolímeros terminados em isocianato derivados de poliéster dióis, poliéter dióis ou polisiloxano dióis com hidroxialquilmetacrilatos, e similar(es).
[00264] Em algumas modalidades, os polímeros reticulados podem ser feitos de monômeros ou monômero monoetilenicamente insaturado contendo carbóxi como o monômero monoetilenicamente insaturado único presente, junto com um(ns) agentes ou agente de reticulação. Em algumas modalidades, os polímeros são aqueles nos quais até cerca de 40%, e preferivelmente de cerca de 0% a cerca de 20% em peso, dos monômeros ou monômero monoetilenicamente insaturado contendo carbóxi foram substituídos por um ou mais monômeros ou monômero monoetilenicamente insaturado contendo não-carboxila contendo apenas fisiologicamente e oftalmicamente substituintes inofensivos, incluindo ésteres de ácido acrílico e metacrílico tais como metacrilato de metila, acrilato de etila, acrilato de butila, 2-etilhexilacrilato, metacrilato de octila, 2-hidroxietilmetacrilato, 3hidroxipropilacrilato, e similar(es), acetato de vinila, N-vinilpirrolidona, e similar(es) (vide Mueller e outra US 4,548,990, os conteúdos totais dos quais são incorporados aqui por referência, para uma listagem mais extensiva de tais monômeros monoetilenicamente insaturados adicionais). Em algumas modalidades, os polímeros incluem policarbofila (Noveon AA-1), Carbopol®, e DuraSite®. Em algumas modalidades, os polímeros reticulados são preparados por suspensão ou emulsão polimerizando os monômeros, empregando-se catalisadores de polimerização de radical livre, para um tamanho de partícula seca de não mais do que cerca de 50 μίτι em diâmetro esférico equivalente. Em algumas modalidades, o tamanho de partícula seca médio é de cerca de 1 a
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83/210 cerca de 30 gm, ou de cerca de 3 a cerca de 20 gm em diâmetro esférico equivalente. Em algumas modalidades, as partículas de polímero são obtidas por moendo-se mecanicamente as partículas de polímeros maiores. Em outras modalidades, tais polímeros terão um peso molecular de cerca de 250.000 a cerca de 4.000.000, e de 3.000.000.000 a 4.000.000.000. Em outras modalidades, as partículas de polímero reticuladas são monodispersas, significando que elas possuem uma distribuição de tamanho de partícula tal que pelo menos cerca de 80%, cerca de 90% ou cerca de 95%, das partículas estão incluídas em uma faixa gm de distribuição de tamanho de partícula maior. Em outras modalidades, o tamanho de partícula monodispersa significa que existe não mais do que cerca de 20%, cerca de 10%, ou cerca de 5% de partículas de um tamanho abaixo de 1 gm. Em algumas modalidades, a suspensão polimérica aquosa compreende de cerca de 0,05 a cerca de 1%, de cerca de 0,1 a cerca de 0,5%, ou de cerca de 0,1 a cerca de 0,5%, do agente terapêutico e de cerca de 0,1 a cerca de 10%, de cerca de 0,5 a cerca de 6,5%, de cerca de 0,5 a cerca de 2,0%, de cerca de 0,5% a cerca de 1,2%, de cerca de 0,6 a cerca de 0,9%, ou de cerca de 0,6 a cerca de 0,8% de um agente de suspensão polimérico. Embora referido no singula, deve ser entendido que uma ou mais espécies de agente de suspensão polimérico podem ser empregadas com a quantidade total incluída nas faixas estabelecidas. Em uma modalidade, a quantidade de partículas de polímero levemente reticuladas insolúveis, o pH, e a pressão osmótica podem estar correlacionados uma com a outra e com o grau de reticulação para fornecer uma composição tendo uma viscosidade na faixa de cerca de 500 a cerca de 100.000 centipoise, e preferivelmente de cerca de 1.000 a cerca de 30.000 ou cerca de 1.000 a cerca de 10.000 centipoise, como avaliado em temperatura ambiente (cerca de 25°C) empregando-se um Viscômetro Brookfield Digital LVT equipado com um número de fuso 25 e
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84/210 um adaptador de amostra pequeno 13R em 12 rpm. Em algumas modalidades, a viscosidade é de cerca de 10 a cerca de 400 centipoise, de cerca de 10 a cerca de 200 centipoises ou de cerca de 10 a cerca de 25 centipoise.
[00265] Em algumas modalidades, as suspensões poliméricas aquosas podem ser formuladas para que elas retenham substancialmente a mesma viscosidade no olho que elas tinham antes da administração ao olho. Em algumas modalidades, elas podem ser formuladas para que exista gelatinização aumentada no contato com o fluido de lágrima. Por exemplo, quando uma formulação contendo DuraSite® ou outro polímero tipo ácido poliacrílico similar é administrado ao olho em um pH menor do que cerca de 6,7, o polímero pode inchar no contato com o fluido de lágrima desde que ele tenha um pH maior (cerca de 7). Esta gelatinização ou o aumento na gelatinização pode induzir a captura das partículas suspensas, desse modo extendendo o tempo de residência da composição ao olho. Em algumas modalidades, o agente terapêutico é vagarosamente aumentado quando as partículas suspensas dissolvem ao longo do tempo. Em algumas modalidades, esta rotina de liberação aumenta o conforto do paciente e o tempo de contato do agente terapêutico aumentado com os tecidos do olho, desse modo aumentando a extensão da absorção de fármaco e a duração da ação da formulação no olho. Os agentes terapêuticos contidos nestes sistemas de liberação de fármaco podem ser liberados dos géis em taxas que dependem de tais fatores como o fármaco por si mesmo e sua forma física, a extensão da carga de fármaco e o pH do sistema, bem como sobre quaisquer adjuvantes de liberação de fármaco, tais como resinas de permuta de íon compatíveis com a superfície ocular, que podem também estar presentes.
[00266] As composições da invenção podem também incluir um ou mais agentes farmacêuticos adicionais tal como um quimioterapêutico,
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85/210 esteróide, composto anti-inflamatório, ou imunossupressivos, exemplos dos quais são listados acima.
[00267] A invenção será descrita em maiores detalhe em forma de exemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar os propósitos, e não são destinados para limitar a invenção de qualquer maneira. Aqueles versados na técnica facilmente reconhecerão uma variedade de parâmetros não críticos os quais podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados.
EXEMPLOS
Exemplo 1. Sal de ácido trifluoroacético de {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7Hpirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila.
Etapa 1. 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de terc-butila
[00268] A uma suspensão de hidreto de sódio (60% dispersão em óleo mineral, 0,257 g, 6,42 mmols) em tetra-hidrofurano (32 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado cianometilfosfonato de dietila (1,19 g, 6,72 mmols) (adquirido de Aldrich). A reação foi em sePetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 89/220
86/210 guida agitada durante 45 minutos em temperatura ambiente. Uma solução de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (1,00 g, 5,84 mmols) (adquirido de Alfa Aesar) em tetra-hidrofurano (8,8 mL) foi introduzido gota a gota e a mistura foi agitada durante 16 horas. Salmoura e acetato de etila foram adicionados e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer o produto, empregado sem outra purificação na Etapa 2 (1,12 g, 99%).
[00269] Ή RMN (300 MHz, CDCh): δ 5,38 (p, 1H), 4,73-4,68 (m, 2H), 4,64-4,59 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
Etapa 2. 3-(cianometil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butila [00270] A uma solução de 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-[2(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (4,61 g, 14,6 mmols) (preparada de acordo com o método de WO 2007/070514 no exemplo 65, Etapa 2) e 3-(cianometileno) azetidina-1-carboxilato de terc-butila (2,84 g, 14,6 mmols) em acetonitrila (100 mL) foi adicionado 1,8diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno (2,19 mL, 14,6 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O acetonitrila foi removido em vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. Esta
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87/210 solução foi sequencialmente lavada com 1N de HCI e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluindo com 80% de acetato de etila/hexanos para fornecer o produto desejado (5,36 g, 72%).
[00271] Ή RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,86 (s, 1H), 8,44 (s, 1H),
8,34 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,54 (d, 2H), 4,29 (d, 2H), 3,59-3,51 (m, 2H), 3,33 (s, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,96-0,89 (m, 2H), -0,06 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 510,2.
Etapa 3. 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-ilacetonitrila
[00272] A uma solução de 3-(cianometil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi] metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de tercbutila (5,36 g, 10,5 mmols) em 1,4-dioxano (100 mL) foi adicionado 4,00 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (40 mL, 160 mmols) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi derramada em solução de bicarbonato de sódio saturada suficiente para neutralizar. O produto foi extraído com três porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer o produto que foi empregado sem outra purificação (3,0 g, 69%).
[00273] Ή RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,85 (s, 1H), 8,42 (s, 1H),
8,32 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,30 (d, 2H), 3,88 (d, 2H), 3,58-3,51 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 0,96-0,89 (m, 2H), -0,06 (s,
9H); LCMS (M+H)+: 410,2.
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Etapa 4. 1-(etilsulfonil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóx]metil-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-ilacetonitrila
[00274] A uma solução de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-ilacetonitrila (0,100 g, 0,244 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) contendo N,N-diisopropiletilamina (0,085 mL, 0,49 mmol) foi adicionado cloreto de etanossulfonila (0,023 mL, 0,24 mmol). Após agitar durante 1,5 hora, a mistura reacional foi derramada em HCl diluído e extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados para fornecer o produto, empregado sem outra purificação na Etapa 5 (111 mg, 91%).
[00275] 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 8,86 (s, 1H), 8,63 (s, 1H),
8,35 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,63 (d, 2H), 4,26 (d, 2H), 3,54 (t, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,09 (q, 2H), 1,41 (t, 3H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); LCMS (M+H)+: 502,1.
Etapa 5. Sal de trifluoroacetato de 1-(etilsulfonil)-3-[4-(7H pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-ilacetonitrila [00276] A uma solução de 1-(etilsulfonil)-3-[4-(7-[2(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1Petição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 92/220
89/210 il]azetidin-3-ilacetonitrila (0,111 g, 0,22 mmol) em cloreto de metileno (3 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (2 mL) e a solução foi agitada durante 1,5 hora. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi dissolvido em metanol (3 mL) e etilenodiamina (0,1 mL) foi adicionado. Após agitar durante 3 horas, o volume foi reduzido em vácuo e o produto foi purificado por HPLC-preparativa/MS, (SunFire coluna C18, eluindo com um gradiente de MeCN/H2O contendo 0,1% de TFA) para fornecer o produto como o sal de ácido trifluoroacético (50 mg, 47%).
[00277] 1H RMN (400 MHz, d6-dmso): δ 012,55 (br d, 1H), 9,03 (s,
1H), 8,83 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H),
4,59 (d, 2H), 4,26 (d, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,25 (q, 2H), 1,24 (t, 3H); LCMS (M+H)+: 372,1.
[00278] Alternativamente, as etapas de desproteção e sulfonilação podem ser realizadas na ordem reversa, como no exemplo 2.
Exemplo 2. Sal de ácido trifluoroacético de 1-(ciclopropilsulfonil)-3-[4(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-ilacetonitrila
• TFA
Etapa 1. Sal de ácido trifluoroacético de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-ilacetonitrila
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ΝΝ
[00279] Uma solução de 3-(cianometil)-3-[4-(7-[2(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 il]azetidina-1-carboxilato de terc-butila, como preparada no exemplo 1, etapa 2 (0,60 g, 1,2 mmol) em ácido trifluoroacético (10 mL) e cloreto de metileno (40 mL) foi agitada durante 5 horas. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo agitado em uma solução de metanol (40 mL) e 14,50 M de hidróxido de amônio em água (10 mL) durante a noite. O solvente foi evaporado, o resíduo reconstituído em metanol e purificado por HPLC-preparativa/MS (coluna SunFire C18, eluindo com um gradiente de MeCN/hhO contendo 0,1% de TFA) para fornecer o produto como o sal de ácido trifluoroacético (526 mg, 88%).
[00280] 1H RMN (400 MHz, d6-dmso): δ □ 12,36 (br s, 1H), 9,37 (br s, 1H), 9,15 (brs, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,71 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 4,75-4,65 (m, 2H), 4,48-4,39 (m, 2H), 3,74 (s, 2H); LCMS(M+H)+: 280,1.
Etapa 2. Sal de trifluoroacetato de 1-(ciclopropilsulfonil)-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-ilacetonitrila [00281] A bis(trifluoroacetato) de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-1 H-pirazol-1 -il]azetidin-3-ilacetonitrila (0,400 g, 0,788 mmol) em tetra-hidrofurano (38 mL) e trietilamina (0,55 mL, 3,9 mmol) foi adicionado cloreto de ciclopropanossulfonila (0,084 mL, 0,83 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante poucas horas com adição periódica de cloreto de ciclopropanossulfonila até a amina de partida ser consumida como evidenciado por LCMS. Para dissolver os insolúveis, metanol (0,16 mL) foi adicionado. THF foi removido em vácuo
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91/210 e MeOH foi empregado para reconstituir a amostra para purificação por HPLC-preparativa/MS (coluna SunFire C18, eluindo com um gradiente de MeCN/H2O contendo 0,1% de TFA) para fornecer o produto como o sal de trifluoroacetato (193 mg, 49%).
[00282] 1H RMN (300 MHz, d6-dmso): δ 12,53 (br s, 1H), 9,05 (s,
1H), 8,82 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 4,65 (d, 2H), 4,31 (d, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,90-2,80 (m, 1H), 1,07-0,97 (m, 4H); LCMS (M+H)+: 384,1.
Exemplo 3. Sal de ácido trifluoroacético de 1-[(1-metilciclopropil) carbonil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3ilacetonitrila n-n
TFA [00283] A uma solução de ácido 1-metilciclopropanocarboxílico (4,3 mg, 0,043 mmol) e N,N-di-isopropiletilamina (0,018 g, 0,14 mmol) em N,N-dimetilformamida (1,5 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (0,016 g, 0,043 mmol) (adquirido de Aldrich). A reação foi agitada durante 15 minutos seguido pela adição de sal de bis(trifluoroacetato) de 3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] azetidin-3-ilacetonitrila do exemplo 2, etapa 1 (0,014 g, 0,029 mmol). A reação foi agitada durante 16 horas. O produto foi purificado por HPLC-preparativa/MS, (coluna SunFire C18, eluindo com um gradiente de MeCN/H2O contendo 0,1% de TFA) para fornecer o produto como o sal de trifluoroacetato (6 mg, 45%).
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92/210 [00284] 1H RMN (300 MHz, de-dmso): δ 12,82 (br s, 1H), 9,10 (s,
1H), 8,91 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,07-4,07 (br, 4H), 3,72 (s, 2H), 1,28 (s, 3H), 0,98 (s, 2H), 0,54 (s, 2H); LCMS(M+H)+:
362,2.
[00285] Em alguns casos, uma modificação para o exemplo 3 foi empregada onde THF foi substituído por DMF como o solvente. Na tabela 1, isto é indicado pela modificação A.
Exemplo 4. Sal de ácido trifluoroacético de 1-[(1-metilciclopropil) sulfonil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3ilacetonitrila
• TFA
Etapa 1. 1-(ciclopropilsulfonil)azetidin-3-ol
HO
[00286] A uma solução de cloridrato de azetidin-3-ol (1,00 g, 9,13 mmols) (adquirido de Matrix) e N,N-di-isopropiletilamina (4,77 mL, 27,4 mmols) em tetra-hidrofurano (100 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de ciclopropanossulfonila (0,930 mL, 9,13 mmols) e a reação foi agitada durante 16 horas. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com 1N de
HCl, bicarbonato de sódio saturado, e salmoura, secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados para fornecer um óleo amarelo
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93/210 empregado sem outra purificação (1,04 g, 64%).
[00287] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,61 (p, 1H), 4,14-4,07 (m,
2H), 3,93-3,86 (m, 2H), 2,69 (br s, 1H), 2,42-2,32 (m, 1H), 1,20-1,11 (m, 2H), 1,06-0,98 (m, 2H).
Etapa 2. 1-(ciclopropilsulfonil)-3-[(trietilsilil)óxi]azetidina
o. O
O [00288] A uma solução de 1-(ciclopropilsulfonil)azetidin-3-ol (1,04 g, 5,87 mmols) e trietilamina (3,11 mL, 22,3 mmols) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado 4-dimetilaminopiridina (0,090 g, 0,73 mmol) seguido por clorotrietilsilano (1,00 M em THF, 8,0 mL, 8,0 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. À reação foi adicionado solução de bicarbonato de sódio saturada e o produto foi extraído com uma mistura 1:1 de acetato de etila: hexanos três vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com HCl diluído e salmoura, em seguida secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. A cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 0-50% de acetato de etila em hexanos forneceu o produto desejado (1,0 g, 58%).
[00289] 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 4,56 (p, 1H), 4,05-3,98 (m,
2H), 3,90-3,83 (m, 2H), 2,41-2,32 (m, 1H), 1,20-1,12 (m, 2H), 1,05-0,96 (m, 2H), 0,93 (t, 9H), 0,57 (q, 6H).
Etapa 3. 1-[(1-metilciclopropil)sulfonil]-3-[(trietilsilil)óxi]azetidina
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O
[00290] A uma solução de 1-(ciclopropilsulfonil)-3[(trietilsilil)óxi]azetidina (1,0 g, 3,4 mmols) em tetra-hidrofurano (20 mL) a -78°C foi adicionado 2,50 M de n-butillítio em hexano (1,37 mL, 3,43 mmols) gota a gota. Após agitar nesta temperatura durante 1 hora, iodeto de metila (0,224 mL, 3,60 mmols) foi adicionado. Após 30 minutos, a temperatura de reação foi elevada a 0°C e agitada durante 50 minutos. A reação foi saciada pela adição de bicarbonato de sódio saturado, seguido por salmoura e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. A cromatografia de coluna rápida eluindo com um gradiente de 0-30% de acetato de etila em hexanos forneceu o produto (890 mg, 85%).
[00291] 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 4,57 (p, 1H), 4,00-3,94 (m,
2H), 3,92-3,86 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,35-1,29 (m, 2H), 0,93 (t, 9H), 0,73 (dt, 2H), 0,57 (q, 6H).
Etapa 4. 1-[(1-metilciclopropil)sulfonil]azetidin-3-ol
HO
[00292] Uma solução de 1-[(1-metilciclopropil) sulfonil]-3-[(trietilsilil) óxi]azetidina (0,125 g, 0,41 mmol) em tetra-hidrofurano (3 mL), água (1 mL) e ácido acético (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante quatro horas. A mistura foi neutralizada derramando em uma solução de bicarbonato de sódio. O produto foi extraído com acetato de etila, os extratos foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato
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95/210 de sódio, decantados e concentrados para fornecer o produto, empregado sem outra purificação (64 mg, 82%).
[00293] 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 4,56-4,47 (m, 1H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,83-3,75 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,26-1,19 (m, 2H), 0,84-0,77 (m, 2H).
Etapa 5. 1-[(1-metilciclopropil)sulfonil]azetidin-3-ona
o. O [00294] A uma solução de cloreto de oxalila (59 μ_, 0,69 mmol) em cloreto de metileno (1,5 m_) a -78°C foi adicionado sulfóxido de dimetila (0,10 m_, 1,5 mmol) vagarosamente gota a gota. A reação foi agitada durante 15 minutos após completar a adição. Uma solução de 1-[(1metilciclopropil)-sulfonil]azetidin-3-ol (64 mg, 0,33 mmol) em cloreto de metileno (1,0 m_) foi adicionado gota a gota e a mistura reacional foi agitada durante 45 minutos a -60°C. Trietilamina (0,28 m_, 2,0 mmols) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada durante 15 minutos e o banho foi removido e a solução deixada aquecer à temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo e acetato de etila foi adicionado. A solução foi sequencialmente lavada com solução de bicarbonato de sódio saturada, água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, decantada e concentrada. O produto cru foi empregado sem outra purificação na etapa 6.
[00295] 1H RMN (300 MHz, CDCla): δ 4,07 (d, 2H), 3,93 (d, 2H),
1,58 (s, 3H), 1,44-1,38 (m, 2H), 0,87 (dt, 2H).
Etapa 6. 1-[(1-metilciclopropil)sulfonil]azetidin-3 ilidenoacetonitrila
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[00296] A uma mistura de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 17 mg, 0,42 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) a 0 °C foi adicionado cianometilfosfonato de dietila (70 pL, 0,43 mmol) gota a gota. A mistura foi em seguida deixada alcançar a temperatura ambiente e agitar durante outros 45 minutos. Uma solução de 1-[(1metilciclopropil)sulfonil]azetidin-3-ona (preparada na Etapa 5) em tetrahidrofurano (1,0 mL) foi adicionado e a mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 16 horas. Na reação foi adicionado água e NaCl sólido, e o produto foi extraído com três porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados para fornecer o produto (71 mg, 100%), empregado sem outra purificação na etapa 7.
[00297] 1H RMN (300 MHz, CDCfe): δ 5,44-5,39 (m, 1H), 4,76-4,71 (m, 2H), 4,69-4,64 (m, 2H), 1,49 (s, 3H), 1,36-1,30 (m, 2H), 0,80 (dt, 2H).
Etapa 7. 1-[(1-metilciclopropil)sulfonil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi] metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3ilacetonitrila
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Si \ [00298] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi] metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,108 g, 0,344 mmol) e 1-[(1metilciclopropil) sulfonil]azetidin-3-ilidenoacetonitrila (71 mg, 0,33 mmol) em acetonitrila (3 mL) foi adicionado 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (51 μ_, 0,34 mmol). Após um tempo de reação de 1,5 hora, o acetonitrila foi removido em vácuo e o resíduo foi dividido entre acetato de etila e 1N de HCl. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 0-80% de acetato de etila em hexanos forneceu o produto (135 mg, 77%).
[00299] 1H RMN (300 MHz, CDCla): δ 8,86 (s, 1H), 8,46 (s, 1H),
8,35 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,62 (d, 2H), 4,22 (d, 2H), 3,59-3,50 (m, 2H), 3,42 (s, 2H), 1,55 (s, 3H), 1,42-1,36 (m, 2H), 0,96-0,89 (m, 2H), 0,85 (dt, 2H), -0,06 (s, 9H); _CMS (M+H)+:
528,1.
Etapa 8. Sal de ácido trifluoroacético de metilciclopropil)sulfonil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]azetidin-3-ilacetonitrila [00300] Uma solução de 1-[(1-metilciclopropil)sulfonil]-3-[4-(7-[2Petição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 101/220
98/210 (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]azetidin-3-ilacetonitrila (44 mg, 0,083 mmol) em cloreto de metileno (10 mL) e ácido trifluoroacético (5 mL) foi agitada durante 2 horas. Os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi agitado com 14,50 M de solução de hidróxido de amônio (3 mL) em metanol (10 mL) durante 16 horas. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa-MS (coluna SunFire C18, eluindo com um gradiente de H2O e MeCN contendo 0,1% de TFA) para fornecer o produto como o sal de trifluoroacetato (0,02 g, 50%).
[00301] 1H RMN (300 MHz, de-dmso): δ 12,56 (br s, 1H), 9,03 (s,
1H), 8,83 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,77 (dd, 1H), 7,21 (dd, 1H), 4,58 (d, 2H), 4,23 (d, 2H), 3,71 (s, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,22-1,16 (m, 2H), 0,930,87 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 398,1.
[00302] Cloretos de ácido, isocianatos ou cloroformiatos foram empregados no lugar de cloretos de sulfonila no método do exemplo 1 ou exemplo 2 para fornecer amidas (Ex. nos 22, 24, 26-30 & 33 da tabela
1), uréias (Ex. n° 38 da tabela 1) ou carbamatos (Ex. nos 35-37 da tabela 1), respectivamete, como produtos. Adicionalmente, trietilamina e diisopropiletilamina foram empregadas alternadamente. Algumas amidas na tabela 1 foram preparadas por um método alternativo ilustrado no exemplo 3, acoplando-se a amina do exemplo 2, etapa 1 com ácidos carboxílicos.
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T abela 1
Ex. n° -R Nome MS (M+H)+ 1H RMN (δ) Método de preparação
5 -SCbMe Sal de ácido trifluoroacético de {1-(metilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il] azeti din-3-il}acetonitrila 358,1 (400 MHz, d6-dmso): 12,35 (br s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,70 (t, 1H), 7,16 (dd, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,28 (d, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,02 (br s, 3H). Ex N° 1
6 -SO2Ph Sal de ácido trifluoroacético de {1-(fenilsulfonil)3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol1 - i l]azetidin-3- i l}acetonitri la 420,1 (400 MHz, d6-dmso): 12,55 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,88-7,83 (m, 2H), 7,79-7,74 (m, 1H), 7,66-7,56 (m, 3H), 7,15-7,11 (m, 1H), 4,40 (d, 2H), 4,23 (d, 2H), 3,55 (s, 2H). Ex N° 2
7 -SChPr {1-(isopropilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} ace- tonitrila 386,1 (300 MHz, d6-dmso): 12,16 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,59 (d, 2H), 4,21 (d, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,41-3,29 (m, 1H), 1,26 (d, 6H). Ex N° 2
99/210
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Continuação
Ex. n° 8
-R
Nome
-SÜ2nPr
-SÜ2nBu {1-(propi lsulfonil)-3- [4- (7H- pi rrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3il}acetonitrila {1-(butilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H- pi razol-1 - il]azetidin- 3-il} acetonitrila
-SÜ2fBu Sal de ácido trifluoroacético de {1-(terc- 400,1 butilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin__4-il)-1H- pirazol-1 -il]azetidin-3-i l}acetonitri la__ -SO2NMe2 Sal de ácido trifluoroacético de 3-(cia- 387,1 nometil)-N,N-dimetil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidina-1sulfonamida —SO2
CF3 —SO2
Sal de ácido trifluoroacético de {1-[(1-metil1H-pirazol-3-il)sulfonil]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3il}acetonitrila {3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]-1-[(3,3,3-trifluoropropil) sulfonil] azetidin-3-il}acetonitrila
MS (M+H)+ 386,1
400,1
424,1
440,1
1H RMN (δ) Método de preparação
(300 MHz, d6-dmso): 12,17 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 4,60 (d, 2H), 4,24 (d, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,26-3,18 (m, 2H), 1,79-1,65 (m, 2H), 0,99 (t, 3H). (300 MHz, d6-dmso): 12,17 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 4,60 (d, 2H), 4,24 (d, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,28-3,20 (m, 2H), 1,73-1,61 (m, 2H), 1,47-1,33 (m, 2H), 0,89 (t, 3H). (400 MHz, d6-dmso): 12,48 (br s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,21-7,16 (m, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,20 (d, 2H), 3,73 (s, 2H), 1,32 (s, 9H). (400 MHz, d6-dmso): 12,59 (br s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,80-7,76 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 4,53 (d, 2H), 4,20 (d, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,79 (s, 6H). Ex N° 2 Ex N° 2 Ex N° 4 Ex N° 2
(400 MHz, d6-dmso): 12,56 (br s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,53 (d, 2H), 4,28 (d, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,52 (s, 2H). (300 MHz, d6-dmso): 12,17 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 4,68 (d, 2H), 4,31 (d, 2H), 3,72 (s, 2H), 3,63-3,55 (m, 2H), Ex N° 2 Ex N° 2
2,85-2,67 (m, 2H).
100/210
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Continuação
Ex. n° -R Nome MS (M+H)+ 1H RMN (δ) Método de preparação
14 —SO2^ {1-(isobutilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrila 400,1 (300 MHz, d6-dmso): 12,17 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,09 (dd, 1H), 4,60 (d, 2H), 4,24 (d, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,16 (d, 2H), 2,22-2,06 (m, 1H), 1,05 (d, 6H). Ex N° 2
15 -502^- {1 - (sec-buti lsulfonil)-3- [4- (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3il}acetonitrila 400,1 (300 MHz, d6-dmso): 12,16 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,08 (dd, 1H), 4,58 (d, 2H), 4,20 (d, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,21-3,08 (m, 1H), 1,98-1,82 (m, 1H), 1,55-1,37 (m, 1H), 1,26 (d, 3H), 0,95 (t, 3H). Ex N° 2
16 —SO2-Ç I Sal de ácido trifluoroacético de {1-[(5-metil-2tienil)sulfonil]-3-[4-(7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pi razol- 1-il] azeti din-3-il} acetonitrila 440,1 (400 MHz, d6-dmso): 12,59 (br s, 1H), 8,82 (s, 2H), 8,41 (s, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 4,45 (d, 2H), 4,30 (d, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,30 (s, 3H). Ex N° 2
17 ~SO^ X~F Sal de ácido trifluoroacético de {1-[(4fluorofenil) sulfonil]-3- [4- (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrila 438,1 (400 MHz, d6-dmso): 12,60 (br s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,97-7,91 (m, 2H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,44-7,38 (m, 2H), 7,18-7,14 (m, 1H), 4,42 (d, 2H), 4,25 (d, 2H), 3,57 (s, 2H). Ex N° 2
18 —SO2-^~^ F Sal de ácido trifluoroacético de {1-[(3fluorofenil) sulfonil]-3- [4- (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3il}acetonitrila 438,1 (400 MHz, d6-dmso): 12,50 (br s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,78-7,68 (m, 3H), 7,64 (dt, 1H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,14-7,11 (m, 1H), 4,48 (d, 2H), 4,28 (d, 2H), 3,58 (s, 2H). Ex N° 2
19 — SO2ãÇ^> F Sal de ácido trifluoroacético de {1-[(2fluorofenil) sulfonil]-3- [4- (7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrila 438,1 (400 MHz, d6-dmso): 12,65 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,86 (dt, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,75-7,68 (m, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 4,56 (d, 2H), 4,35 (d, 2H), 3,64 (s, 2H). Ex. N° 2
20 SO2“^ tf '—N Sal de ácido trifluoroacético de {1-(piridin-3ilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il] azeti din-3-il}acetonitrila 421,1 (400 MHz, d6-dmso):12,75 (br s, 1H), 9,01 (d, 1H), 8,86 (s, 2H), 8,80 (dd, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,29 (dq, 1H), 7,83 (dd, 1H), 7,63 (ddd, 1H), 7,19 (dd, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,32 (d, 2H), 3,62 (s, 2H). Ex. N° 2
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Continuação
Ex. n° -R Nome MS (M+H)+ 1H RMN (δ) Método de preparação
21 SO2 N—' Sal de ácido trifluoroacético de {1-(piridin-2ilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila 421,1 (400 MHz, d6-dmso): 12,66 (br s, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,81 (dd, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (dt, 1H), 7,82-7,78 (m, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,31 (d, 2H), 3,62 (s, 2H). Ex. N° 2
22 Sal de ácido trifluoroacético de {1-(ciclopropilcarbonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrila 348,1 (400 MHz, d6-dmso): 12,59 (br s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,65 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,25 (d, 1H), 3,75 (s, 2H), 1,67-1,60 (m, 1H), 0,83-0,71 (m, 4H). Ex. N° 2
23 O Sal de ácido trifluoroacético de 1-[(1-metilciclopropil)carbonil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pi razol- 1-il] azeti din-3-ilacetonitrila 362,2 (300 MHz, d6-dmso): 12,82 (br s, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 5,07-4,07 (br, 4H), 3,72 (s, 2H), 1,28 (s, 3H), 0,98 (s, 2H), 0,54 (s, 2H). Ex. N° 3
24 O A) Sal de ácido trifluoroacético de {1-benzoil- 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il] azeti din-3-il}acetonitrila 384,1 (400 MHz, d6-dmso): 12,59 (br s, 1H), 9,07 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,74-7,69 (m, 2H), 7,60-7,47 (m, 3H), 7,26-7,22 (m, 1H), 5,05 (d, 1H), 4,68 (d, 2H), 4,46 (d, 1H), 3,74 (s, 2H). Ex. N° 2
25 O u> {1-[(6-metilpiridin-2-il)carbonil]-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il] azetidin-3-il}acetonitrila 399,2 (300 MHz, d6-dmso): 12,23 (br s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,91-7,79 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,44 (dd, 1H), 7,13 (dd, 1H), 5,25 (d, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 3,78 (s, 2H), 2,55 (s, 3H). Ex. N° 3
26 O A {1-(piridin-3-ilcarbonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3il}acetonitrila 385,1 (300 MHz, d6-dmso): 12,16 (br s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,74 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,65-7,60 (m, 1H), 7,57-7,50 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 1H), 5,13 (d, 1H), 4,76-4,72 (m, 2H), 4,46 (d, 1H), 3,73 (s, 2H). Ex. N° 2
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Continuação
Ex. n° -R Nome MS (M+H)+ 1H RMN (δ) Método de preparação
27 O Sal de ácido trifluoroacético de {1-(3-meti Ibenzoi I)-3- [4- (7H-pirrolo[2,3-d]piri midin-4iI)-1H-pirazoI-1-iI]azetidin-3-iI}acetonitriIa 398,2 (400 MHz, d6-dmso): 12,67 (br s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,39-7,35 (m, 2H), 7,26 (dd, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,68 (d, 2H), 4,45 (d, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,37 (s, 3H). Ex. N° 2
28 O Sal de ácido trifluoroacético de {1-(4-meti Ibenzoi I)-3- [4- (7H-pirroIo[2,3-d] pi ri midin4-iI)-1H-pi razol- 1-il] azeti din-3-iI} acetonitrila 398,2 (400 MHz, d6-dmso): 12,62 (br s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,62 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,24 (dd, 1H), 5,04 (d, 1H), 4,73-4,63 (m, 2H), 4,44 (d, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,37 (s, 3H). Ex. N° 2
29 O Sal de ácido trifluoroacético de 3-({3(cianometiI)-3-[4-(7H-pirroIo[2,3-d]pirimi din4-iI)-1H-pirazoI-1-iI]azetidin-1-iI}carboniI) benzonitrila 409,2 (400 MHz, d6-dmso): 12,52 (br s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,06-8,01 (m, 2H), 7,77-7,74 (m, 1H), 7.72 (t, 1H), 7,24-7,19 (m, 1H), 5,11 (d, 1H), 4.72 (d, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,47 (d, 1H), 3,74 (s, 2H). Ex. N° 2
30 O ujZk^S Lz Sal de ácido trifluoroacético de [3-[4-(7HpirroIo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazoI-1-iI]-1(2-tieniIcarboniI) azeti din-3-iI]acetonitriIa 390,1 (400 MHz, d6-dmso): 12,64 (br s, 1H), 9,11 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,89 (dd, rotâmero menor 1H), 7,88 (dd, rotâmero maior, 1H), 7,81-7,77 (m, 1H), 7,73 (dd, rotâmero menor, 1H), 7,62 (dd, rotâmero maior, 1H) 7,27-7,25 (m, 1H), 7,22 (dd, rotâmero maior, 1H), 7,18 (dd, rotâmero menor, 1H), 5,23-5,14 (br d, 1H), 4,87 (br d, 1H), 4,69 (br d, 1H), 4,46 (br d, 1H), 3,79 (s, 2H). Ex. N° 2
31 O II H Lz Sal de ácido trifluoroacético de [3-[4-(7HpirroIo[2,3-d]pirimidin-4-iI)-1H-pirazoI-1-iI]-1(1H-pirroI-2-iIcarboniI)azetidin-3-iI]acetonitriIa 373,2 (400 MHz, d6-dmso): 13,07 (br s, 1H), 11,69 (br s, 1H), 9,21 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,20-6,17 (m, 1H), 5,15-4,35 (br, 4H), 3,78 (s, 2H). Ex. N° 3 Modificação A
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Continuação
Ex. n° -R Nome MS (M+H)+ 1H RMN (δ) Método de preparação
32 O 11 H Λλ_ LZA Sal de ácido trifluoroacético de {1-(1H-indol2-ilcarbonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il] azeti din-3-il} acetonitrila 423,1 (400 MHz, d6-dmso): 12,91 (br s, 1H), 11,75 (d, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,98 (d, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 3,82 (s, 2H). Ex. N° 3
33 O L/1 Sal de ácido trifluoroacético de {1-(isoxazol5-ilcarbonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il] azeti din-3-il}acetonitrila 375,0 (400 MHz, d6-dmso): 12,50 (br s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,83 (d, rotâmero maior 1H), 8,80 (d, rotâmero menor, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,24-7,20 (m, 1H), 7,19 (d, rotâmero menor, 1H), 7,15 (d, rotâmero maior, 1H), 5,22 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,48 (d, 1H), 3,79 (s, 2H). Ex. N° 2
34 O ” 1 NH Sal de ácido trifluoroacético de {1-(1Hpirazol-3-ilcarbonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrila 374,2 (400 MHz, d6-dmso): 12,77 (br s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,87-7,82 (m, 2H), 7,33- 7,29 (m, 1H), 6,71 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,91 (d, 1H), 4,68 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 3,78 (s, 2H) Ex. N° 3 Modificação A
35 O Sal de ácido trifluoroacético de 3-(cimetil)-3[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pi ri midin-4-il)-1H-pi razol1-il]azetidina-1-carboxilato de isobutila 380,1 (400 MHz, d6-dmso): 12,53 (br s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,78-7,74 (m, 1H), 7,237,20 (m, 1H), 4,57 (br s, 2H), 4,30 (br s, 2H), 3,80 (d, 2H), 3,71 (s, 2H), 1,87 (sept, 1H), 0,89 (d, 6H). Ex. N° 2
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Continuação
Ex. n° -R Nome MS (M+H)+ 1H RMN (δ) Método de preparação
36 O %X^XOPh Sal de ácido trifluoroacético de 3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de fenila 400,1 (400 MHz, d6-dmso): 12,52 (br s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,79-7,75 (m, 1H), 7,44- 7,37 (m, 2H), 7,28-7,22 (m, 2H), 7,20-7,12 (m, 2H), 4,85 (br m, 1H), 4,66 (br m, 1H), 4,56 (br m, 1H), 4,39 (br m, 1H), 3,79 (s, 2H). Ex N° 2
37 O ‘V^OBn Sal de ácido trifluoroacético de 3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de benzila 414,2 (400 MHz, d6-dmso): 12,56 (br s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,79-7,75 (br m, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 7,24-7,21 (br m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,60 (br, 2H), 4,34 (br, 2H), 3,72 (s, 2H). Ex N° 2
38 O V^NHPh Sal de ácido trifluoroacético de 3-(cianometil)-N-fenil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidina-1-carboxamida 399,2 (400 MHz, d6-dmso): 12,61 (br s, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 7,79 (br t, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 3H), 6,95 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 4,36 (d, 2H), 3,75 (s, 2H). Ex N° 2
105/210 [00303] Onde os produtos na tabela 1 são referidos como a base livre, eles foram purificados empregando-se HPLC-preparativa/MS (XBridge coluna C18, eluindo com um gradiente de MeCN/H2O contendo 0,15% de NH4OH no lugar de conter 0,1% de TFA).
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Exemplo 39. cis-3-(cianometil)-N,N-dimetil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)- 1H-pi razol-1 -i l]ciclo butanossulfo namida e trans-3-(cianometi l)N,N-dimetil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] ciclobutanossulfonamida o* 'N“ o?N“
N-N
N-N
1.
cisEtapa 1. cis dimetilciclobutanossulfonamida trans-3-(benzilóxi)-N,N-
OBn [00304] A uma solução de metanossulfonamida, N,N-dimetil- (7,45 g, 60,5 mmols) em tetra-hidrofurano (190 mL) a -78°C foi adicionado uma solução de 2,50 M de n-butillítio em hexano (31 mL, 77,5 mmols). A reação foi agitada a -78°C durante 45 minutos foi em seguida aquecida a 0 °C e agitada durante 15 minutos, em seguida foi resfriada a 78 °C. Uma solução de 2-(benzilóxi)-propano-1,3-di-il bis(4metilbenzenossulfonato) (preparada como descrito nas Comunicações Químicas v. 30, pp. 3190-3192 (2006); 29,1 g, 59,3 mmols) em tetrahidrofurano (120 mL) foi adicionado gota a gota, rapidamente. A reação foi agitada a -78 °C durante 15 minutos após completar a adição, em seguida o banho foi removido e a reação deixada aquecer à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A solução foi resfriada a -78°C e 2,50 M de n-butillítio em hexano (31 mL, 77,5 mmols) foi adicionado.
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Após 15 minutos, o banho foi removido e a reação novamete deixada alcançar a temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. Como a reação foi julgada incompleta por TLC, ela foi novamente resfriada a 78°C e uma outra porção de 2,50 M de n-butillítio em hexano (10 mL, 25 mmols) foi adicionado. No aquecimento à temperatura ambiente, a reação foi saciada pela adição de água e a mistura foi extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com solução de bicarbonato de sódio saturada seguido por salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. A cromatografia rápida, eluindo com um gradiente de 20-50% de acetato de etila em hexanos forneceu o produto desejado. Os isômeros foram caraterizados separadamente, porém foram recombinados para a transformação subsequente como uma mistura de isômeros cis e trans (7,06 g, 44%).
[00305] Isômero 1: 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,38-7,27 (m, 5H), 4,42 (s, 2H), 4,41-4,33 (m, 1H), 3,83-3,74 (m, 1H), 2,87 (s, 6H), 2,792,71 (m, 2H), 2,47-2,38 (m, 2H).
[00306] Isômero 2: 1H RMN (400 MHz, CDCla): δ 7,37-7,26 (m, 5H),
4,44 (s, 2H), 4,02-3,93 (m, 1H), 3,34-3,24 (m, 1H), 2,85 (s, 6H), 2,61-
2,46 (m, 4H).
Etapa 2. cis- e trans-3-hidróxi-N,N-dimetilciclobutanossulfonamida
OH [00307] A uma mistura de cis- e trans-3-(benzilóxi)-N,N-dimetilciclobutanossulfonamida (7,06 g, 26,2 mmols) em etanol (100 mL) foi adicionado paládio (2,8 g, 2,6 mmols) (10% sobre C, tipo Degussa úmida). A mistura foi desgaseificada e agitada sob 3,5153 kg/cm2 de hidrogênio durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada, e o paláPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 111/220
108/210 dio sobre carbono foi enxaguado com etanol. O filtrado foi concentrado para fornecer um sólido branco, empregado sem outra purificação (4,60 g, 98%).
[00308] 1H RMN (400 MHz, CDCla): δ 4,71-4,63 (m, 1H, isômero menor), 4,22 (p, 1H, isômero maior), 3,83-3,74 (m, 1H, isômero menor), 3,37-3,27 (m, 1H, isômero maior), 2,87 (s, 6H, isômero menor), 2,86 (s, 6H, isômero maior), 2,85-2,77 (m, 2H, isômero menor), 2,76-
2,68 (m, 2H, isômero maior), 2,48-2,40 (m, 2H, isômero maior), 2,402,32 (m, 2H, isômero menor).
Etapa 3. N,N-dimetil-3-oxociclobutanossulfonamida
O [00309] A uma solução de periodinano Dess-Martin (14,3 g, 33,7 mmols) em cloreto de metileno (200 mL) foi adicionado cis- e trans-3hidróxi-N,N-dimetilciclobutanossulfonamida (5,75 g, 32,1 mol) em cloreto de metileno (200 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O volume de DCM foi reduzido a 100 mL em vácuo. Esta solução foi filtrada através de um tampão de alumina básica, enxaguando com mais DCM. O filtrado foi evaporado. O sólido pegajoso amarelo resultante foi extraído agitando-se vigorosamente com várias porções de dietil éter uma depois da outra. Os extratos foram filtrados através de um tampão de carbonato de sódio sólido e novamente filtrados através de outro tampão de alumina básica, finalmente enxaguando com uma pequena porção adicional de acetato de etila para fornecer o produto limpo (4 g, 70%).
[00310] 1H RMN (400 MHz, CDCla): δ 3,89-3,80 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 2H), 3,44-3,34 (m, 2H), 2,93 (s, 6H).
Etapa 4. cis-3-(cianometil)-N,N-dimetil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutanossulfonamida e trans-3Petição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 112/220
109/210 (cianometil)-N,N-dimetil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]ciclobutanossulfonamida [00311] Uma mistura de N,N-dimetil-3-oxociclobutanossulfonamida (4,0 g, 22 mmols) e (trifenilfosforanilideno)acetonitrila (6,80 g, 22,6 mmols) em tolueno (150 mL) foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. A solução reacional foi decantada longe dos insolúveis e o solvente removido em vácuo para fornecer o produto cru, empregado sem outra purificação em adição conjugada.
[00312] 1H RMN (300 MHz, CDCU): δ 5,31-5,25 (m, 1H), 3,91-3,78 (m, 1H), 3,50-3,10 (m, 4H), 2,89 (s, 6H).
[00313] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (7,09 g, 22,5 mmols) e
3-(cianometileno)-N,N-dimetilciclobutanossulfonamida crua (preparada acima) em acetonitrila (200 mL) foi adicionado 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (3,36 mL, 22,5 mmols). A reação foi agitada durante 16 horas. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 0-10% de MeOH em DCM (diclorometano). O produto coletado desta pré-purificação foi também purificado empregando-se HPLC-preparativa/MS (XBridge coluna C18, eluindo com um gradiente de MeCN/H2O contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer uma mistura de isômeros. Os isômeros cis e trans foram separados empregando-se uma porção desta mistura seguindo-se o método: Chiral Technologies Chiralcel coluna OJ, 30 x 250 mm, 5μ de material de embalagem, eluindo com 60% de etanol em hexanos em uma taxa de fluxo de 14,5 mL/minuto e carregando coluna de 65 mg/injeção. Pico 1 assim obtido foi desprotegido agitando-se com 20% de TFA/DCM durante 2 horas, seguido por evaporação e dissolvendo o resíduo em 4 mL de MeOH ao qual 0,25 mL de etilenodiamina foi em seguida adicionado. Após agitar durante 1 hora, os solventes foram removidos em vácuo, o produto cru reconstituído e purifi-
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110/210 cado por HPLC-preparativa/MS (XBridge coluna C18, eluindo com um gradiente de MeCN/H2O contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer cis-3-(cianometil)-N,N-dimetil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpi razo l-1 -i l]ci clo butanossulfo namida.
[00314] 1H RMN (500 MHz, d6-dmso): δ 12,10 (br s, 1H), 8,78 (s,
1H), 8,69 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 4,25 (p, 1H),
3,59 (s, 2H), 3,14-3,07 (m, 2H), 2,85-2,79 (m, 2H), 3,80 (s, 6H); LCMS:
386,1.
[00315] Pico 2 obtido da separação dos isômeros foi desprotegido e purificado pelo mesmo método como para o Pico 1 para fornecer trans3-(cianometil)-N,N-dimetil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpi razo l-1 -i l]ci clo butanossulfo namida.
[00316] 1H RMN (500 MHz, d6-dmso): δ 12,10 (br s, 1H), 8,90 (s,
1H), 8,70 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,18 (p, 1H),
3,46 (s, 2H), 3,35-3,28 (m, 2H), 2,89-2,82 (m, 2H), 2,79 (s, 6H); LCMS: 386,0.
Exemplo 40. cis-3-isoxazol-3-il-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila e trans-3-isoxazol-3-il-1-[4-(7H-pirrolom [2,3-d] pi ri midin-4-il)- 1H-pi razo l-1 -i l]ci clo buti laceto nitri la r-O
Q
Etapa 1. 3-(benzilóxi)ciclobutano-1,1-dicarboxilato de dietila
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111/210
[00317] Α uma suspensão de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 4,67 g, 0,117 mol) em 1,4-dioxano (69 mL) foi adicionado malonato de dietila (17,7 mL, 0,117 mol) gota a gota. A mistura foi agitada durante 1,5 hora em temperatura ambiente após completar a adição. A esta mistura foi adicionado [2-bromo-1(clorometil)etóxi]metilbenzeno (preparado de acordo com o procedimento encontrado em Organic Letters (2004), 6(11), pp.1853-1856; 32,0 g, 0,121 mol) gota a gota e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, em seguida aquecida ao refluxo durante 16 horas. A mistura foi brevemente resfriada em um banho de gelo e hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 4,67 g, 0,117 mol) foi adicionado em porções. A mistura foi aquecida ao refluxo durante outras 24 horas. No resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi derramada em pH 7 tampão e salmoura, e o produto foi extraído com três porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. A cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 5-60% de acetato de etila em hexanos forneceu o produto (26,9 g, 75%).
[00318] Ή RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,37-7,25 (m, 5H), 4,42 (s,
2H), 4,24-4,10 (m, 5H), 2,83-2,75 (m, 2H), 2,58-2,50 (m, 2H), 1,31-1,24 (m, 6H).
Etapa 2. Ácido cis- e trans-3-(benzilóxi)ciclobutanocarboxíHco
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CO2H [00319] Uma solução de 3-(benzilóxi)ciclobutano-1,1-dicarboxilato de dietila (20,0 g, 0,0653 mol) e hidróxido de potássio (18 g, 0,32 mol) em etanol (110 mL) e água (10 mL) foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura básica foi lavada uma vez com dietil éter. A lavagem de éter foi novamente extraída com duas porções de 1N de NaOH. As camadas aquosas combinadas foram acidificadas pela adição de c.HCl e foram em seguida extraídas com etil éter três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados para fornecer o diácido intermediário como um sólido amarelo pegajoso o qual foi subsequentemente azeotropado com tolueno. O diácido foi aquecido puro sob hyvac (<5 mm Hg) a 190 °C durante 1,5 hora para efetuar a descarboxiação a uma mistura de monoácidos cis e trans, empregada sem outra purificação (13,5 g, 92%).
[00320] 1H RMN (400 MHz, CDCla): δ 7,38-7,26 (m, 10H), 4,44 (s,
2H), 4,43 (s, 2H), 4,31 (p, 1H), 4,02-3,93 (m, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 2,72-2,62 (m, 1H), 2,59-2,48 (m, 4H), 2,38-2,24 (m, 4H).
Etapa3. cis-e trans-3-(benzilóxi)-N-metóxi-N metilciclobutanocarboxamida
OBn
N
O [00321] Uma mistura de ácido 3-(benzilóxi)ciclobutanocarboxílico (2,50 g, 12,1 mmols), cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,18 g,
12,1 mmols), hexafluorofosfato de benzotriazol-1iloxitris(dimetilamino)fosfônio (5,9 g, 13 mmols) (Advanced ChemTech)
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113/210 e trietilamina (3,7 mL, 27 mmols) em cloreto de metileno (80 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A solução foi em seguida lavada duas vezes com água, uma vez com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, decantada e concentrada. A cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 20-50% de acetato de etila em hexanos forneceu o produto como uma mistura de isômeros cis e trans (1,7 g, 56%).
[00322] 1H RMN (400 MHz, CDCF): δ 7,35-7,24 (m, 10H), 4,43 (s,
2H), 4,42 (s, 2H), 4,31-4,24 (m, 1H), 4,03-3,95 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,63 (s, 3H), 3,47 (br s, 1H), 3,19 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,95 (br s, 1H), 2,57-2,48 (m, 2H), 2,47-2,38 (m, 2H), 2,34-2,23 (m, 4H).
Etapa 4. cis- e trans-1-[3-(benzilóxi)ciclobutil]prop-2-in-1-ona
OBn [00323] A uma solução de 3-(benzilóxi)- N-metóxi-N- metilciclobutanocarboxamida (1,7 g, 6,8 mmols) em tetra-hidrofurano (40 mL) a 78°C foi adicionado 0,5 M de brometo de etinilmagnésio em tetrahidrofurano (14,3 mL, 7,15 mmols) e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante um período de 1 hora. A reação foi saciada pela adição de solução de NH4Cl saturado e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados para fornecer o produto empregado sem outra purificação na etapa 5.
[00324] 1H RMN (400 MHz, CDCla): δ 7,39-7,21 (m, 10H), 4,43 (s,
2H), 4,41 (s, 2H), 4,19-4,09 (m, 1H), 4,06-3,95 (m, 1H), 3,36-3,24 (m,
1H), 3,29 (s, 1H), 3,26 (s, 1H), 2,90-2,79 (m, 1H), 2,67-2,59 (m, 2H),
2,56-2,47 (m, 2H), 2,36-2,26 (m, 4H).
Etapa 5. cis-3-[3-(benzilóxi)ciclobutil]isoxazol e trans-3-[3(benzilóxi) ciclobutil]isoxazol
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[00325] A uma solução de 1-[3-(benzilóxi)ciclobutil]prop-2-in-1-ona (preparada na Etapa 4) em etanol (40 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,54 g, 7,7 mmols) seguido por carbonato de sódio (1,48 g, 14,0 mmols). A reação foi agitada durante 16 horas. A reação foi em seguida aquecida ao refluxo durante 4 horas e resfriada. Na mistura reacional foi adicionado água e acetato de etila. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com duas outras porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. A cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 15-50% de acetato de etila em hexanos forneceu o produto como uma mistura de cis- e trans- isômeros (520 mg, 33% durante as duas etapas).
[00326] Ή RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,32 (dd, 1H), 8,31 (dd, 1H), 7,36-7,26 (m, 10H), 6,30 (d, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,38-4,30 (m, 1H), 4,12-4,04 (m, 1H), 3,62-3,53 (m, 1H), 3,23-3,13 (m, 1H), 2,75-2,14 (m, 8H).
Etapa 6. cis- e trans-3-isoxazol-3-ilciclobutanol
OH
[00327] Uma mistura de cis- e trans-3-[3(benzilóxi)ciclobutil]isoxazol (0,520 g, 2,27 mmols) e 20% de hidróxido de paládio sobre carbono (0,14 g, 0,20 mmol) em tetra-hidrofurano (30
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115/210 mL) e ácido acético (8 mL) foi desgaseificada e agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (fornecida por um balão) durante 3 horas. A mistura foi filtrada, neutralizada pela adição de NaOH e extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados para fornecer o produto como uma mistura de cis- e transisômeros (320 mg, 100%).
[00328] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,55 (dd, 1H), 8,54 (dd, 1H),
6,44 (d, 1H), 6,42 (d, 1H), 4,50-4,41 (m, 1H), 4,26-4,17 (m, 1H), 3,55-
3,46 (m, 1H), 3,14-3,03 (m, 1H), 2,73-2,64 (m, 2H), 2,54-2,46 (m, 2H), 2,44-2,35 (m, 2H), 2,13-2,03 (m, 2H).
Etapa 7. 3-isoxazol-3-ilciclobutanona
O [00329] 3-Isoxazol-3-ilciclobutanol (0,316 g, 2,27 mmols), como uma mistura de cis- e trans- isômeros, foi dissolvido em cloreto de metileno (10 mL) e periodinano Dess-Martin (0,96 g, 2,3 mmols) foi adicionado. Após agitar durante 2 horas, solução de NaHCO3 saturada e salmoura foram adicionados, e a mistura foi extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. A cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 20-50% de acetato de etila em hexanos, forneceu o produto (258 mg, 83%).
[00330] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,40 (dd, 1H), 6,31 (d, 1H),
3,81-3,72 (m, 1H), 3,59-3,48 (m, 2H), 3,46-3,37 (m, 2H).
Etapa 8. (3-isoxazol-3-ilciclobutilideno)acetonitrila
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[00331] Hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 75 mg, 1,88 mmol) foi adicionado de uma vez a uma solução de cianometilfosfonato de dietila (0,33 mL, 2,1 mmols) em tetra-hidrofurano (8 mL). Após agitar durante 5 minutos, uma solução de 3-isoxazol-3ilciclobutanona (258 mg, 1,88 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) foi adicionado. Após 2 horas de tempo de reação, a mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e salmoura e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com duas outras porções de acetato de etila e os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. O resíduo foi em seguida azeotropado com tolueno e o produto foi empregado sem outra purificação na etapa
9.
[00332] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 8,38 (dd, 1H), 6,28 (d, 1H),
5,27 (p, 1H), 3,81-3,72 (m, 1H), 3,50-3,15 (m, 4H).
Etapa 9. cis-3-isoxazol-3-il-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila e trans-3-isoxazol-3-il-1-[4-(7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila [00333] A uma solução de (3-isoxazol-3-ilciclobutilideno)acetonitrila (preparada na Etapa 8) em acetonitrila (8 mL) foi adicionado 4-(1Hpirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,59 g, 1,9 mmol) seguido por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (280 μ1_, 1,9 mmol). A reação foi agitada durante 72 horas. O acetonitrila foi removido em vácuo. A cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 50-100% de acetato de etila em hexanos, forneceu uma mistura de cis- e trans- isômeros. A mistura foi agitada com 20% de TFA/DCM (8 mL/32 mL) durante 3 horas, e o excesso de solventes foPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 120/220
117/210 ram removidos em vácuo. O resíduo foi agitado com etilenodiamina (2 mL) em MeOH (40 mL) durante 16 horas. Os solventes foram novamente removidos em vácuo. A mistura foi purificada por HPLCpreparativa/MS (XBridge coluna C18, fases móveis 20,5-25,5 % de MeCN/H2O contendo 0,1% de NH4OH). Pico 1, cis-3-isoxazol-3-il-1-[4(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila (185 mg, 28%), Pico 2, trans-3-isoxazol-3-il-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-
4- il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila (85 mg, 13%).
[00334] Pico 1, (cis-): 1H RMN (400 MHz, de-dmso): δ 12,13 (br s, 1H), 8,85 (d, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 3,85 (p, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,04-2,95 (m, 2H), 2,89-2,81 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 346,1.
[00335] Pico 2, (trans-): 1H RMN (400 MHz, d6-dmso): δ 12,14 (br s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,89 (d, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 6,73 (d, 1H), 3,71 (p, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,34-3,27 (m, 2H), 2,80-2,71 (m, 2H); LCMS (M+H)+: 346,1.
Exemplo 41. Sal de trifluoroacetato de {cis-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-
5- il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclobutil}acetonitrila e Sal de ácido trifluoroacético de {trans-3-(3metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrila
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Etapa 1. 3-(benzilóxi)ciclobutanocarboxilato de cis- e trans-etila [00336] A uma solução de ácido 3-(benzilóxi)ciclobutanocarboxílico (5,00 g, 24,2 mmols) (preparada como no Exemplo 6, Etapa 2) em etanol (60 mL) foi adicionado 0,08 mL de c.H2SO4. A mistura foi aquecida em refluxo suave durante 48 horas. Após resfriar à temperatura ambiente, o solvente foi evaporated em vácuo. A cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 0-20% de acetato de etila em hexanos forneceu o produto desejado como uma mistura de cis- e trans- isômeros (3,91 g, 69%).
[00337] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,37-7,26 (m, 10H), 4,43 (s,
2H), 4,41 (s, 2H), 4,29 (p, 1H), 4,14 (q, 2H), 4,13 (q, 2H), 3,99-3,91 (m, 1H), 3,07-2,98 (m, 1H), 2,66-2,55 (m, 1H), 2,54-2,44 (m, 4H), 2,34-2,20 (m, 4H), 1,26 (t, 3H), 1,25 (t, 3H).
Etapa 2. 3-hidroxiciclobutanocarboxilato de cis- e trans-etila
OH
O' [00338] A uma solução de 3-(benzilóxi)ciclobutanocarboxilato de cis- e trans-etila (3,91 g, 16,7 mmols) em etanol (40 mL) foi adicionado paládio (10% sobre carbono, tipo Degussa úmida) (270 mg, 0,25 mmol). A mistura foi desgaseificada e agitada sob 3,5153 kg/cm2 de hidrogênio durante 16 horas. A mistura reacional foi filtrada e o solvente removido em vácuo para fornecer o produto como uma mistura de cis- e trans- isômeros empregado sem outra purificação (2,40 g, 99%).
[00339] 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 4-60-4-52 (m, 1H), 4-22-4-12
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119/210 (m, 1H), 4’14 (q, 2H), 413 (q, 2H), 3Ό4-2Ό6 (m, 1H), 264-251 (m, 5H), 225-211 (m, 4H), 202 (brs, 2H), 125 (t, 3H) 125 (t, 3H).
Etapa 3. 3-oxociclobutanocarboxilato de etila
[00340] Ao cloreto de metileno (100 mL) a -78 °C foi adicionado cloreto de oxalila (1,79 mL, 21,2 mmols), seguido por sulfóxido de dimetila (2,51 mL, 35,3 mmols). Após 30 minutos, 3hidroxiciclobutanocarboxilato de cis- e trans-etila (2,68 g, 17,6 mol) em cloreto de metileno (46 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30 minutos a -78 °C. Trietilamina (9,84 mL, 70,6 mmols) foi adicionado. A mistura foi em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente durante 2 horas. Água foi adicionada à mistura reacional, e as camadas separadas. A fase orgânica foi sequencialmente lavada com 1N de HCl, água, solução de bicarbonato de sódio saturada, salmoura, secada sobre sulfato de sódio, decantada e concentrada. O produto (2,36 g, 94%) foi empregado sem outra purificação.
[00341] Ή RMN (400 MHz, CDCI3): δ 4,21 (q, 2H), 3,45-3,37 (m, 2H), 3,33-3,17 (m, 3H), 1,29 (t, 3H).
Etapa 4. 3-(cianometileno)ciclobutanocarboxilatode etila [00342] A uma suspensão de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,730 g, 18,3 mmols) em tetra-hidrofurano (100 mL) a °C foi adicionado cianometilfosfonato de dietila (3,22 mL, 19,9 mmols), gota a gota. O banho de resfriamento foi removido e a reação
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120/210 foi deixada alcançar a temperatura ambiente e foi agitada nesta temperatura durante 45 minutos. A solução foi resfriada a 0 °C e uma solução de 3-oxociclobutanocarboxilato de etila (2,36 g, 16,6 mmols) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi introduzida gota a gota. Após agitar durante 2 horas, água e éter de etila foram adicionados na reação. As camadas foram separadas e a porção aquosa extraída com duas outras porções de ether. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. O resíduo foi azeotropado uma vez com tolueno para fornecer o produto, empregado sem outra purificação na Etapa 5.
[00343] Ή RMN (400 MHz, CDCI3): δ 5,23-5,20 (m, 1H), 4,18 (q, 2H), 3,25-3,02 (m, 5H), 1,28 (t, 3H).
Etapa 5. 3-(cianometil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutanocarboxilato de etila
[00344] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5,23 g, 16,6 mmols) e 3-(cianometileno) ciclobutanocarboxilato de etila (preparada na Etapa 4) em acetonitrila (40 mL) foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec7-eno (2,48 mL, 16,6 mmols). A mistura foi agitada durante 136 horas em temperatura ambiente. O solvente foi removido em vácuo. A cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 50-90% de acetato de etila em hexanos forneceu o produto como uma mistura de
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121/210 cis- e trans- isômeros (4,53 g, 52% durante as duas etapas).
[00345] 1H RMN (400 MHz, CDCU): δ 8,85 (s, 1H), 8,84 (s, 1H),
8,45 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 4H), 4,17 (q, 2H), 4,12 (q, 2H), 3,54 (t, 4H), 3,27 (s, 2H), 3,28-2,80 (m, 10H), 3,19 (s, 2H), 1,26 (t, 3H), 1,25 (t, 3H), 0,92 (t, 4H), -0,06 (s, 18H); LCMS (M+H)+: 481,1.
Etapa 6. Sal de trifluoroacetato de {cis-3-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidn-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclobutil}acetonitrila e sal de trifluoroacetato de {trans-3-(3metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidn-4-il)-1Hpirazol-1-il]ciclobutil}acetonitrila [00346] A uma solução de 3-(cianometil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil) etóxi] metil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] ciclobutanocarboxilato de cis- e trans-etila (2,25 g, 3,98 mmols) em tetra-hidrofurano (55 mL) e água (18 mL) foi adicionado uma solução de hidróxido de lítio (0,48 g, 20 mmols) em uma pequena quantidade de água. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura reacional foi resfriada em um banho de gelo e c.HCl foi adicionado para obter um pH de 5. O produto foi extraído com três porções de acetato de etila. Os extratos foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados para fornecer o produto como uma mistura de cise trans- isômeros, que foi empregada sem outra purificação. LCMS (M+H)+: 453,1.
[00347] A uma mistura de ácido 3-(cianometil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil) etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclobutanocarboxílico preparada acima (50,0 mg, 0,11 mmol), 1Hidroxibenzotriazol (3,0 mg, 0,022 mmol), e N-hidroxietanimidamida (preparado de acordo com o procedimento encontrado em J. Org.
Chem., 2003, 68(19), pp. 7316-7321) (8,2 mg, 0,11 mmol) em N,Ndimetilformamida (0,5 mL) e N,N-di-isopropiletilamina (96 pL, 0,55
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122/210 mmol) foi adicionado hexafluorofosfato de O-(Benzotriazol-l-il)N, N,N',N'-tetrametilurônio (42 mg, 0,110 mmol) (Advanced ChemTech) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Quantidades sub-estoiquiométricas adicionais de hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio e N- hidroxietanimidamida foram adicionados e a reação foi continuada durante outras 24 horas. A reação foi em seguida aquecida a 110 °C durante 1 hora para completar a ciclização. Na reação foi adicionado solução de bicarbonato de sódio saturada e o produto foi extraído com quatro porções de acetato de etila. Os extratos foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. A mistura de produto crua foi agitada em DCM contendo 20% de TFA durante 2 horas, e os solventes foram removidos em vácuo. O resíduo foi dissolvido em 1,5 mL de metanol e
O, 3 mL de etilenodiamina e foi agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi purificada por HPLC-preparativa/MS (coluna SunFire C18, eluindo com um gradiente de H2O/MeCN contendo 0,1% de TFA), a qual redissolveu os isômeros cis- (6 mg, 10%) e trans- (5 mg, 8%) e forneceu cada produto como o sal de ácido trifluoroacético.
[00348] Cis- isômero: 1H RMN (300 MHz, d6-dmso): δ 12,39 (br s,
1H), 8,86 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,86 (br s, 1H), 7,73-7,68 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 4,12-3,96 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,22-3,08 (m, 2H), 2,99-2,85 (m, 2H), 2,31 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 361,1.
[00349] Trans- isômero: 1H RMN (300 MHz, d6-dmso): δ 12,36 (br s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,90 (br s, 1H), 7,727,67 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 4,03-3,88 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,473,31 (m, 2H), 2,93-2,84 (m, 2H), 2,36 (s, 3H); LCMS (M+H)+: 361,0.
[00350] Oxadiazóis adicionais foram preparados de acordo com o exemplo 41, empregando-se diferentes amidoximas (preparado de acordo com o procedimento encontrado em J. Org. Chem. 2003,
68(19), pp. 7316-7321) na etapa 6, e são encontrados na tabela 2.
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T abela 2
Ex. n° -R Nome MS (M+H)+ 1H RMN (δ) Método de preparação
42a (cis-) N / .JAA^ l/ N \ sal de trifluoroacetato de {cis-3-(3-terc-butil1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclobutil}acetonitrila 403,1 (300 MHz, d6-dmso): 12,61 (br s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,80-7,74 (m, 1H), 7,25-7,20 (m, 1H), 4,06 (p, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,19-3,09 (m, 2H), 3,01-2,90 (m, 2H), 1,27 (s, 9H). Ex. N° 41
42 b (trans-) N / .JAA^ ó/ n \ Sal de trifluoroacetato de {trans-3-(3-tercbutil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclobutil}acetonitrila 403,1 (300 MHz, d6-dmso): 12,54 (br s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,79-7,73 (m, 1H), 7,27-7,22 (m, 1H), 3,96 (p, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,45-3,33 (m, 2H), 2,98-2,87 (m, 2H), 1,33 (s, 9H). Ex. N° 41
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Exemplo 43. Sal de ácido trifluoroacético de 1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila
TFA
Etapa 1. ciclobutilidenoacetonitrila.
[00351] A uma solução de 1,0000 M de terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano (19,2 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota uma solução de cianometilfosfonato de dietila (3,26 mL, 0,0202 mol) em tetra-hidrofurano (24,52 mL, 0,3023 mol). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e em seguida resfriada a 0°C novamente. À mistura reacional foi adicionada uma solução de ciclobutanona (1,37 mL, 0,0183 mol) em tetra-hidrofurano (4,90 mL, 0,0605 mol). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após saciar com água, a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e evaporadas à secura. A mistura crua empregada diretamente na etapa seguinte (1,30 g, 76,25%).
Etapa 2. 1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] ciclobutilacetonitrila.
[00352] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,030 g, 0,000095 mol) em acetonitrila (0,60 mL, 0,011 mol) foi adicionado ciclobutilidenoacetonitrila (0,0177 g, 0,000190 mol), seguido por 1,8diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,0142 mL, 0,0000951 mol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após a evaporação à secura, o resíduo foi purificado sobre sílica gel para fornecer o produto de adição de Micheal desejado. LCMS (M+H)
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409,1.
[00353] O resíduo cru preparado acima foi dissolvido em 0,2 mL de diclorometano e tratado com 0,4 mL de TFA em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a evaporação à secura, o resíduo foi tratado com 50 pL de etilenodiamina em 1 mL de metanol em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura resultante foi purificada sobre RP-HPLC (XBridge coluna C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,1% de TFA) para fornecer o produto título como sal de TFA, LCMS calculado para Ci5Hi5N6(M+H)+: 279,1; encontrado: 279,0. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 12,68(1H, br s), 8,88 (1H, s),
8,84 (1H, s), 8,51 (1H, s), 7,78 (1H, m), 7,25 (1H, m), 3,49 (2H, s), 2,78 (2H, m), 2,39 (2H, m), 2,06 (1H, m), 1,93 (1H, m) ppm.
Exemplo 44. cis- e trans-3-(hidroximetil)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila.
HO
Etapa 1. 3,3-dimetoxiciclobutano-1,1-dicarboxilato de di-isopropila [00354] Malonato de di-isopropila (72 g, 0,38 mol) foi adicionado gota a gota, sob nitrogênio, a uma suspensão agitada de hidreto de sódio (17 g, 0,42 mol) em N,N-dimetilformamida seco (140 mL, 1,8 mol) em uma taxa tal que a temperatura seja mantida abaixo de 70°C. Na cessação da evolução de hidrogênio, 1,3-dibromo-2,2dimetoxipropano (50 g, 0,2 mol) foi adicionado em uma porção e a mistura aquecida a 140°C durante 48 horas. A mistura resfriada foi derramada em solução saturada de cloreto de amônio (300 mL), extraída com hexano. A camada orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado, salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e evaporada
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126/210 à secura. O resíduo foi destilado sob vácuo (bomba de óleo) para fornecer o composto de ciclobutano desejado (31 g, 56,32%). bp 9294oC/0,01mm). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 5,02 (2H, sept,, J = 6,4 Hz), 3,12 (6H, s), 2,66 (4H, s), 1,11 (12H, d, J = 6,4 Hz) ppm.
Etapa 2. Ácido 3-oxociclobutanocarboxílico [00355] 3,3-dimetoxiciclobutano-1,1-dicarboxilato de di-isopropila (31 g, 0,11 mol) foi aquecido com 78 mL de 20% de HCl ao refluxo durante 60 horas. Após resfriar, a solução foi continuamente extraída com éter durante 18 horas. O éter foi removido em uma pressão reduzida, produzindo um óleo amarelo, o qual cristalizou em repouso para fornecer o ácido título (10,4 g, 84,78%).
Etapa 3. 3-oxociclobutanocarboxilato de metila [00356] Uma solução de N,N'-diciclo-hexilcarbodi-imida (7,17 g, 0,0347 mol) em cloreto de metileno (8 mL, 0,1 mol) foi adicionado gota a gota a uma mistura agitada de ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (3,6 g, 0,032 mol), metanol (2,6 mL, 0,063 mol) e 4dimetilaminopiridina (3,08 g, 0,0252 mol) em cloreto de metileno (20 mL, 0,2 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas, em seguida filtrada através de Celita. O filtrado foi lavado com 0,5 M de HCl e bicarbonato de sódio saturado, secado e concentrado para secar. O resíduo foi purificado sobre sílica gel, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexano, para fornecer o éster desejado (3,26 g, 80,64%). 1H RMN (CDCh, 400 MHz): δ 3,78 (s, 3H), 3,43~3,20 (5H, m) ppm.
Etapa 4. 3-(cianometileno)ciclobutanocarboxilato de metila [00357] A uma solução de 1,0000 M de terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano (26,7 mL) a 0 °C foi adicionado gota a gota uma solução de cianometilfosfonato de dietila (4,53 mL, 0,0280 mol) em tetra-hidrofurano (50 mL, 0,6 mol). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e em seguida resfriada novamente a 0°C. A uma mistura
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127/210 reacional foi uma solução de 3-oxociclobutanocarboxilato de metila (3,26 g, 0,0254 mol) em tetra-hidrofurano (20 mL, 0,3 mol). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após saciar com água, a mistura foi extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas e evaporadas à secura. A mistura crua foi purificada sobre sílica gel, eluindo com 0 a 40% de EtOAc em hexano, para fornecer o produto desejado (3,12 g, 81,12%). LCMS calculado para CsHi0NO2(M+H)+: 152,1; encontrado: 152,3.
Etapa 5. 3-(cianometil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil) etóxi]metil-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutanocarboxilato de metila.
[00358] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,01 g, 0,00637 mol) em acetonitrila (4,0E1 mL, 0,77 mol) foi adicionado 3(cianometileno)ciclobutanocarboxilato de metila (1,93 g, 0,0127 mol), seguido por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,953 mL, 0,00637 mol). A mistura resultante foi agitada a 50 °C durante a noite. Após a evaporação à secura, o resíduo foi purificado sobre sílica gel, eluindo com de 0 a 100% de EtOAc em hexano, para fornecer o produto de adição de Micheal desejado como uma mistura de cis- e trans- isômeros (2,12 g, 71,3%). LCMS calculado para C23H3iN6O3Sí(M+H)+: 467,2; encontrado: 467,4.
Etapa 6. 3-(hidroximetil)-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila.
[00359] A uma mistura de 3-(cianometil)-3-[4-(7-[2(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclobutanocarboxilato de metila (7,0 g, 0,015 mol) em tetrahidrofurano (100 mL, 1 mol) foi adicionado tetra-hidroborato de lítio (0,327 g, 0,0150 mol) a 0°C. A reação foi em seguida aquecida a 50°C
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128/210 durante 3 horas. À reação foi adicionado 60 mL de metanol. A mistura resultante foi aquecida a 50°C durante outros 15 minutos, em seguida evaporada à secura. O resíduo foi tratado com 1 N de HCl, em seguida neutralizado com bicarbonato de sódio sólido, extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas à secura. O resíduo foi purificado sobre sílica gel, eluindo com de 0 a 100% de EtOAc, para fornecer o produto desejado como mistura de cis- e trans (5,85 g, 88,91%). LCMS calculado para C22H3iN6O2Sí(M+H)+: 439,2; encontrado: 439,4.
Etapa 7. 3-(hidroximetil)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila.
[00360] A 3-(hidroxmetil)-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóx]metil-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila (0,030 g, 0,000068 mol) foi adicionado 1,5 mL de TFA. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida evaporada à secura. A mistura crua foi dissolvida em 1 mL de metanol e tratada com 60 gL de etilenodiamina em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura resultante foi purificada sobre RP-HPLC (XBridge coluna C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer os produtos desejados como bases livres. Tempo de retenção do primeiro pico 0,766 minutos, LCMS calculado para Ci6Hi?N6O(M+H)+: 309,1; encontrado: 309.3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,11(1H, br s), 8,67 (1H, s), 8,65 (1H, s), 8,37 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 3,6), 7,02 (1H, d, J = 3,6 Hz), 4,69 (1H, br s), 3,47 (2H, s), 3,41 (2H, br s), 2,53 (2H, m), 2,37 (2H, m) ppm. Tempo de retenção do segundo pico 0,805 minutos, LCMS calculado para Ci6Hi7NgO(M+H)+: 309,1; encontrado: 309,3. 1H RMN (400 MHz,
DMSO-de): δ 12,11(1H, br s), 8,80 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,40 (1H, s),
7,58 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,07 (1H, d, J = 3,6 Hz), 4,78 (1H, br t, J = 5,2
Hz), 3,47 (2H, br t, J = 5,2 Hz), 3,36 (2H, s), 2,85 (2H, m), 2,29 (2H, m)
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129/210 ppm.
Exemplo 45. cis- e trans-3-(fluorometil)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila.
[00361] A uma mistura de 3-(hidroximetil)-1-[4-(7-[2(trimetilsilil)etóxi] metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclobutilacetonitrila (0,050 g, 0,00011 mol) em cloreto de metileno (3,10 mL, 0,0483 mol) em uma garrafa plástica foi adicionado 2metóxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluoro-X(4)-sulfanil) etanamina (63,0 μΙ_, 0,000342 mol) seguido por etanol (1 μ_, 0,00002 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida evaporada à secura para produzir o produto fluorinado. LCMS (M+H) 441,1.
[00362] Ao resíduo acima foi adicionado 3 mL de TFA. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida evaporada à secura. A mistura crua foi dissolvida em 1 mL de metanol e tratada com 60 μΙ_ de etilenodiamina em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura resultante foi purificada sobre RP-HPLC (XBridge coluna C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer os produtos desejados como bases livres. Tempo de retenção do primeiro pico 0,973 minuto sobre LCMS analítica [Waters coluna SunFire HPLC (C18, 2,1x50 mm, 5 μΜ), volume de injeção 2 μL, taxa de fluxo 3 mL/minuto, gradiente de 2 a 80% de B em 3 minutos (A = água com 0,025% de TFA; B = acetonitrila)], LCMS calculado para C16H16FNe(M+H)+: 311,1; encontrado:
311,3. Tempo de retenção do segundo pico 1,006 minutos sobre LCMS analítica, LCMS calculado para C16H16FNe(M+H)+: 311,1; en-
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130/210 contrado: 311,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de): δ 12,09(1H, br s), 8,84 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,43 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 4,0 Hz), 4,53 (2H, dd, J = 5,5 e 47,5 Hz), 3,38 (2H, s), 2,97 (2H, m),
2,68 (1H, m), 2,39 (2H, m) ppm, 19F RMN (500 MHz, DMSO-de) δ -
221,84 (td, J = 47,5 e 21,0 Hz) ppm.
Exemplo 46. cis- e trans-3-(difluorometil)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila.
Etapa 1. 3-formil-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila.
[00363] Sulfóxido de dimetila (0,194 mL, 0,00274 mol) foi adicionado a uma solução de cloreto de oxalila (0,145 mL, 0,00171 mol) em cloreto de metileno (6,384 mL, 0,09959 mol) a -78°C. Após 10 minutos, 3-(hidroximetil)-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] ciclobutilacetonitrila (0,500 g, 0,00114 mol) em cloreto de metileno (12,77 mL, 0,1992 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada a -78°C durante 30 minutos. Trietilamina (0,794 mL, 0,00570 mol) foi em seguida adicionado e a mistura foi agitada durante 5 horas com a temperatura deixada gradualmente aquecer até a temperatura ambiente. Após saciar com água, a mistura foi extraída com cloreto de metileno. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas e evaporadas para secar. O resíduo foi purificado sobre sílica gel, eluindo com de 0 a 100% de EtOAc em hexano, para fornecer o aldeído desejado (430 mg, 86%). LCMS calculado para C22H29N6O2Si(M+H)+: 437,2; encontrado: 437,4.
Etapa 2. 3-(difluorometil)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1HPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 134/220
131/210 pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila.
[00364] A uma mistura de 3-formil-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7Hpirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila (0,285 g, 0,000653 mol) em cloreto de metileno (6 mL, 0,09 mol) em uma garrafa de plástico foi adicionado 2-metóxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluoro-À(4)sulfanil) etanamina (0,481 mL, 0,00261 mol) seguido por etanol (8 μΙ_, 0,0001 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida evaporada à secura. LCMS (M+H) 459,4.
[00365] Ao resíduo preparado acima foi adicionado 3 mL de TFA. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida evaporadas à secura. A mistura crua foi dissolvida em 3 mL de metanol e tratada com etilenodiamina (0,22 mL, 0,0033 mol) em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura resultante foi purificada sobre RP-HPLC (XBridge coluna C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer os produtos desejados como bases livres. Tempo de retenção do primeiro pico 0,935 minutos, LCMS calculado para C16H15F2N6(M+H)+: 329,1; encontrado: 329,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 12,10(1H, br s),
8,74 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,40 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,20 (1H, td, J = 57,0 e 4,0 Hz), 3,57 (2H, s), 2,98 (1H, m), 2,81 (2H, m), 2,52 (2H, m) ppm. Tempo de retenção do segundo pico 0,974 minutos, LCMS calculado para C16H15F2N6(M+H)+: 329,1; encontrado: 329,1. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de): δ 12,10(1H, br s), 8,78 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,44 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,09 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,25 (1H, td, J = 57,0 e 4,5 Hz), 3,41 (2H, s), 3,01 (2H, m), 2,90 (1H, m), 2,56 (2H, m) ppm.
Exemplo 47. cis- e trans-2,2'-[1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]ciclobutano-1,3-di-il]diacetonitrila.
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132/210
Etapa 1. Metanossulfonato de 3-(cianometil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil) etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclobutilmetila.
[00366] A uma mistura de 3-(hidroximetil)-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil) etóxi] metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila (0,122 g, 0,000278 mol) em cloreto de metileno (2 mL, 0,04 mol) foi adicionado trietilamina (0,0775 mL, 0,000556 mol) seguido por cloreto de metanossulfonila (0,0478 g, 0,000417 mol) a 0°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, saciada com água, extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, em seguida evaporadas à secura. A mistura crua foi empregada diretamente na próxima etapa (138 mg, 96,02%). LCMS calculado para C23H33N6O4SSi(M+H)+: 517,2; encontrado: 517,4.
Etapa 2. 2,2'-[1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 il]ciclobutano-1,3-di-il]diacetonitrila.
[00367] Uma mistura de metanossulfonato de 3-(cianometil)-3-[4-(7[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclobutilmetila (0,138 g, 0,000267 mol) e cianeto de potássio (0,0870 g, 0,00134 mol) em N,N-dimetilformamida (1,0 mL, 0,013 mol) foi aquecida a 65 °C durante a noite. Após resfriar a temperatura ambiente, a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, em seguida evaporadas à secura. LCMS (M+H) 448,4.
[00368] O produto cru preparado acima foi tratado com 1 mL de
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133/210
TFA em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida evaporado à secura. O resíduo resultante foi tratado com 0,1 mL de etilenodiamina em 1 mL de MeOH em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi aplicada sobre RP-HPLC (XBridge coluna C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer dois isômeros em uma relação de 3:2. Tempo de retenção do primeiro pico 0,869 minutos, LCMS calculado para Ci7Hi6N7(M+H)+: 318,1; encontrado: 318,3. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): δ 12,09(1H, br s), 8,72 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,39 (1H, s), 7,60 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,05 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,52 (2H, s), 2,79 (2H, br s),
2,68 (1H, m), 2,61 (2H, br s), 2,60 (2H, br s) ppm. Tempo de retenção do segundo pico 0,919 minutos, LCMS calculado para Ci7Hi6N7(M+H)+: 318,1; encontrado: 318,3. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): δ 12,09(1H, br s), 8,85 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,43 (1H, s), 7,59 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,40 (2H, s), 3,07 (2H, m), 2,80 (2H, d, J = 7,0 Hz), 2,70 (1H, m), 2,34 (2H, m) ppm.
Exemplo 48. cis- e trans-3-(cianometil)-1-metil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutanocarbonitrila.
NC
Etapa 1.1-metil-3-metilenociclobutanocarbonitrila [00369] A uma mistura de 3-metilenociclobutanocarbonitrila (5,00 g, 0,0537 mol) (de Bepharm Ltd., China) em tetra-hidrofurano (200 mL, 2 mol) foi adicionado 2,00 M de di-isopropilamida de lítio em tetrahidrofurano (32,2 mL) a -78°C. Após agitar a -78°C durante 30 minutos, iodeto de metila (4,18 mL, 0,0671 mol) foi adicionado. A reação foi agitada a -78°C durante 30 minutos, em seguida deixada aquecer até
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134/210 a temperatura ambiente, saciada com cloreto de amônio, em seguida extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas, e evaporadas à secura. O resíduo cru foi empregado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 2. 1-metil-3-oxociclobutanocarbonitrila.
[00370] Uma mistura de água (60 mL, 3 mol) e 1,4-dioxano (200 mL, 2 mol), 1-metil-3-metilenociclobutanocarbonitrila (5,75 g, 0,0537 mol), e 0,2 M de tetraóxido de ósmio em água (1 mL) foi agitada durante 5 minutos, tempo durante o qual a mistura tornou-se marrom. Ao mesmo tempo que a temperatura foi mantida em temperatura ambiente, periodato de sódio (24,1 g, 0,113 mol) foi adicionado em porções durante um período de 30 minutos. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi extraída com diclorometano e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSÜ4. Após a remoção dos solventes, o produto cru foi empregado diretamente na próxima Etapa (5,50 g, 93,92%). 1H RMN (CDCfe, 400 MHz): δ D3,74 (2H, m), 3,16 (2H, m), 1,75 (3H, s) ppm.
Etapa 3. 3-(cianometileno)-1-metilciclobutanocarbonitrila.
[00371] A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano (52,9 mL) a 0 °C foi adicionado gota a gota uma solução de cianometilfosfonato de dietila (8,98 mL, 0,0555 mol) em tetrahidrofurano (90 mL, 1 mol). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e em seguida resfriada a 0 °C novamente. À mistura reacional foi adicionada uma solução de 1-metil-3-oxociclobutanocarbonitrila (5,50 g, 0,0504 mol) em tetra-hidrofurano (40 mL, 0,6 mol). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após saciar com água, a mistura foi extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas e evaporadas à secura. A mistura crua foi purificada sobre sílica gel, eluindo com de 0 a 60% de EtOAc em hePetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 138/220
135/210 xano, para fornecer o produto desejado (3,12 g, 46,84%). LCMS calculado para C8H9N2(M+H)+:133,1; encontrado: 133,1.
Etapa 4. 3-(cianometil)-1-metil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il]ciclobutanocarbonitrila.
[00372] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,030 g, 0,000095 mol) em acetonitrila (0,5 mL, 0,01 mol) foi adicionado 3(cianometileno)-1-metilciclobutanocarbonitrila (0,0126 g, 0,0000951 mol), seguido por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,0142 mL, 0,0000951 mol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida evaporada à secura. LCMS (M+H)
448,4.
[00373] A mistura crua foi tratada com 1 mL de TFA (ácido trifluoroacético) em temperatura ambiente durante 1 hora, e evaporada à secura. O resíduo foi agitado com 0,050 mL de etilenodiamina em 1 mL de metanol em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi aplicada em RP-HPLC (XBridge coluna C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer os produtos desejados como bases livres. Tempo de retenção do primeiro pico 0,916 minutos, LCMS calculado para Ci7Hi6N?(M+H)+: 318,1; encontrado: 318,4. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): δ 12,10(1H, br s), 8,93 (1H, s), 8,71 (1H, s), 8,46 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,08 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,48 (2H, dd, J = 2,0 e 12,5 Hz), 3,45 (2H, s),
2,74 (2H, dd, J = 2,0 e 12,5 Hz), 1,62 (3H, s) ppm. Tempo de retenção do segundo pico 0,988 minutos, LCMS calculado para Ci7Hi6N7(M+H)+: 318,1; encontrado: 318,4. 1H RMN (500 MHz, DMSOd6): δ 12,10(1H, br s), 8,84 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,43 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,06 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,52 (2H, s), 3,12 (4H, m), 1,45 (3H, s) ppm.
Exemplo 49. cis- e trans-3-(cianometil)-1-(metoximetil)-3-[4-(7HPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 139/220
136/210 pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutanocarbonitrila.
Etapa 1.1-(metoximetil)-3-metilenociclobutanocarbonitrila [00374] A uma mistura de 3-metilenociclobutanocarbonitrila (1,00 g, 0,0107 mol) em tetra-hidrofurano (40 mL, 0,5 mol) foi adicionado 2,00 M de di-isopropilamida de lítio em tetra-hidrofurano (6,44 mL) a -78 °C. Após agitada a -78 °C durante 30 minutos, à mistura resultante foi adicionado clorometil metil éter (1,02 mL, 0,0134 mol). A reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos, em seguida deixada aquecer até a temperatura ambiente, saciada com cloreto de amônio, em seguida extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas, e evaporadas à secura. O resíduo cru foi empregado diretamente na próxima etapa.
Etapa 2.1-(metoximetil)-3-oxociclobutanocarbonitrila.
[00375] Uma mistura de água (2 mL, 0,1 mol) e 1,4-dioxano (7 mL, 0,08 mol), 1-(metoximetil)-3-metilenociclobutanocarbonitrila (0,294 g, 0,00214 mol), e 0,2 M de tetraóxido de ósmio em água (0,04 mL) foi agitada durante 5 minutos, tempo durante o qual a mistura tornou-se marrom. Ao mesmo tempo que a temperatura foi mantida em temperatura ambiente, periodato de sódio (0,963 g, 0,00450 mol) foi adicionado em porções durante um período de 30 min. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4. Após a remoção dos solventes, o produto cru foi empregado diretamente na próxima Etapa (298 mg, 99,92%). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 3,70 (2H, s), 3,68 (3H, s), 3,58 (2H, m), 3,38 (2H, m) ppm.
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137/210
Etapa 3. 3-(cianometileno)-1-(metoximetil)ciclobutanocarbonitrila [00376] A uma solução de 1,0000 M de terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano (2,25 mL) a 0 °C foi adicionado gota a gota uma solução de cianometilfosfonato de dietila (0,381 mL, 0,00236 mol) em tetra-hidrofurano (4 mL, 0,05 mol). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e em seguida resfriada a 0 °C novamente. À mistura reacional foi adicionada uma solução de 1-(metoximetil)-3oxociclobutanocarbonitrila (0,298 g, 0,00214 mol) em tetra-hidrofurano (2 mL, 0,02 mol). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após saciar com água, a mistura foi extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas e evaporadas à secura. A mistura crua foi empregada diretamente na próxima etapa. LCMS calculado para CgHnN2O(M+H)+:163,1; encontrado:
163,1.
Etapa 4. 3-(cianometil)-1-(metoximetil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutanocarbonitrila.
[00377] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,256 g, 0,000812 mol) em acetonitrila (5 mL, 0,1 mol) foi adicionado 3-(cianometileno)-1(metoximetil)ciclobutanocarbonitrila (0,166 g, 0,00102 mol), seguido por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,153 mL, 0,00102 mol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e evaporadas à secura. LCMS (M+H) 478,4.
[00378] A mistura crua de cima foi tratada com 1 mL de TFA em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida evaporada à secura. O resíduo foi agitado com 0,050 mL de etilenodiamina em 1 mL de metanol em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi aplicada sobre RP-HPLC (XBridge coluna C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornePetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 141/220
138/210 cer os produtos desejados como bases livres. Tempo de retenção do primeiro pico 0,969 minutos, LCMS calculado para Ci8HisN7O(M+H)+: m/z = 348,2; encontrado: 348,4. Tempo de retenção do segundo pico 0,986 minutos, LCMS calculado para Ci8HisN7O(M+H)+: 348,2; encontrado: 348,4.
Exemplo 50. cis- e trans-3-(cianometil)-1-(fluorometil)-3-[4-(7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutanocarbonitrila
NC
Etapa 1.1-(hidroximetil)-3-metilenociclobutanocarbonitrila.
[00379] A uma mistura de 1-(metoximetil)-3metilenociclobutanocarbonitrila (1,40 g, 0,0102 mol) em cloreto de metileno (30 mL, 0,4 mol) foi adicionado 1,0 M de tribrometo de boro em cloreto de metileno (12,8 mL) a -78°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, saciada com bicarbonato de sódio aquoso, e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas à secura para fornecer o produto desejado (1,26 g, 100%). 1H RMN (400 MHz, CDCla): δ 4,81 (2H, m), 3,66 (2H, s), 3,10 (2H, m), 2,59 (2H, m) ppm.
Etapa 2. 1-(fluorometil)-3-metilenociclobutanocarbonitrila [00380] A uma mistura de 1-(hidroximetil)-3-metilenociclobutanocarbonitrila (0,252 g, 0,00205 mol) em cloreto de metileno (20 mL, 0,3 mol) em uma garrafa de plástico foi adicionado 2-metóxi-N-(2metoxietil)-N-(trifluoro-X(4)-sulfanil)etanamina (1,13 mL, 0,00614 mol) seguido por etanol (20 pL, 0,0004 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida saciada com bicarboPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 142/220
139/210 nato de sódio aquoso, e extraída com diclorometano. Os extratos foram combinados e lavados com água, salmoura, e secados sobre sulfato de magnésio, e evaporados à secura. O resíduo foi empregado diretamente na próxima etapa.
Etapa 3.1-(fluorometil)-3-oxociclobutanocarbonitrila.
[00381] Uma mistura de água (2 mL, 0,1 mol) e 1,4-dioxano (6 mL, 0,08 mol), 1-(fluorometil)-3-metilenociclobutanocarbonitrila (0,256 g, 0,00204 mol), e 0,2 M de tetraóxido de ósmio em água (0,04 mL) foi agitada durante 5 minutos, tempo durante o qual a mistura tornou-se marrom. Ao mesmo tempo que a temperatura foi mantida em temperatura ambiente, periodato de sódio (0,919 g, 0,00430 mol) foi adicionado em porções durante um período de 30 minutos. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4. Após a remoção dos solventes, o produto cru foi empregado diretamente na próxima etapa.
Etapa 4. 3-(cianometileno)-1-(fluorometil)ciclobutanocarbonitrila [00382] A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano (2,15 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota uma solução de cianometilfosfonato de dietila (0,364 mL, 0,00225 mol) em tetra-hidrofurano (4 mL, 0,04 mol). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e em seguida resfriada a 0°C novamente. À mistura reacional foi adicionada uma solução de 1-(fluorometil)-3oxociclobutanocarbonitrila (0,260 g, 0,00204 mol) em tetra-hidrofurano (2 mL, 0,02 mol). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após saciar com água, a mistura foi extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água em seguida salmoura, secadas, e evaporadas à secura. A mistura crua foi empregada diretamente na próxima etapa.
Petição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 143/220
140/210
Etapa 5. 3-(cianometil)-1-(fluorometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3 d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutanocarbonitrila [00383] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,256 g, 0,000812 mol) em acetonitrila (5 mL, 0,1 mol) foi adicionado 3-(cianometileno)-1(fluorometil)ciclobutanocarbonitrila (0,153 g, 0,00102 mol), seguido por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,153 mL, 0,00102 mol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, evaporada para secar. LCMS (M+H) 465,4.
[00384] A mistura crua foi tratada com 1 mL de TFA em temperatura ambiente durante 1 hora, e evaporada à secura. O resíduo foi agitado com 0,050 mL de etilenodiamina em 1 mL de metanol em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi aplicada sobre RP-HPLC (XBridge coluna C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer os produtos desejados como bases livres. Tempo de retenção do primeiro pico 0,939 minutos, LCMS calculado para Ci7Hi5FN?(M+H)+: 336,1; encontrado:
336,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 12,08(1H, br s), 8,97 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,49 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,09 (1H, d, J = 3,6 Hz), 4,81 (2H, d, J = 46,4 Hz), 3,48 (2H, s), 3,44 (2H, m), 2,90 (2H, m) ppm. Tempo de retenção do segundo pico 0,978 minutos, LCMS calculado para Ci7Hi5FN?(M+H)+: 336,1; encontrado: 336,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 12,08(1H, br s), 8,85 (1H, s), 8,68 (1H, s), 8,43 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 4,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 4,4 Hz), 4,58 (2H, d, J =
46,4 Hz), 3,58 (2H, s), 3,26 (2H, m), 3,09 (2H, m) ppm.
Exemplo 51. cis- e trans-1,3-bis(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutanocarbonitrila
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141/210
Etapa 1. Metanossulfonato de (1-ciano-3-metilenociclobutil)metila.
[00385] A uma mistura de 1-(hidroximetil)-3metilenociclobutanocarbonitrila (0,756 g, 0,00614 mol) em cloreto de metileno (20 mL, 0,3 mol) foi adicionado trietilamina (1,28 mL, 0,00921 mol) seguido por cloreto de metanossulfonila (0,594 mL, 0,00767 mol) a 0°C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, saciada com água, e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, e em seguida secadas sobre sulfato de magnésio e evaporadas à secura. O resíduo foi empregado diretamente na próxima etapa.
Etapa 2.1-(cianometil)-3-metilenociclobutanocarbonitrila.
[00386] Uma mistura de metanossulfonato de (1-ciano-3metilenociclobutil) metila (0,41 g, 0,0020 mol) e cianeto de potássio (0,66 g, 0,010 mol) em N,N-dimetilformamida (5 mL, 0,06 mol) foi aquecida a 65°C durante a noite. Após diluir com água, a mistura resultante foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura, secadas e evaporadas para secar. O resíduo foi empregado diretamente na próxima etapa.
Etapa 3.1-(cianometil)-3-oxociclobutanocarbonitrila.
[00387] Uma mistura de água (2 mL, 0,1 mol) e 1,4-dioxano (6 mL, 0,08 mol), 1-(cianometil)-3-metilenociclobutanocarbonitrila (0,270 g, 0,00204 mol), e 0,2 M de tetraóxido de ósmio em água (0,04 mL) foi agitada durante 5 minutos, tempo durante o qual a mistura tornou-se marrom. Ao mesmo tempo que a temperatura foi mantida em temperatura ambiente, periodato de sódio (0,919 g, 0,00430 mol) foi adicionaPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 145/220
142/210 do em porções durante um período de 30 minutos. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4. Após a remoção dos solventes, o produto cru foi empregado diretamente na próxima etapa.
Etapa 4.1-(cianometil)-3-(cianometileno) ciclobutanocarbonitrila.
[00388] A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano (2,15 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota uma solução de cianometilfosfonato de dietila (0,364 mL, 0,00225 mol) em tetra-hidrofurano (4 mL, 0,04 mol). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e em seguida resfriada a 0°C novamente. À mistura reacional foi adicionada uma solução de 1-(cianometil)-3oxociclobutanocarbonitrila (0,274 g, 0,00204 mol) em tetra-hidrofurano (2 mL, 0,02 mol). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após saciar com água, a mistura foi extraída com éter. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, em seguida secadas e evaporadas à secura. A mistura crua foi empregada diretamente na próxima etapa.
Etapa 5. 1,3-bis(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il) 1H-pirazol-1-il]ciclobutanocarbonitrila [00389] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,256 g, 0,000812 mol) em acetonitrila (5 mL, 0,1 mol) foi adicionado 1-(cianometil)-3(cianometileno)ciclobutanocarbonitrila (0,161 g, 0,00102 mol), seguido por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,153 mL, 0,00102 mol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, evaporada para secar. LCMS (M+H) 473,4.
[00390] A mistura crua foi tratada com 1 mL de TFA em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida evaporada à secura. O resíPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 146/220
143/210 duo foi agitado com 0,050 mL de etilenodiamina em 1 mL de metanol em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi aplicada sobre RP-HPLC (XBridge coluna C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer os produtos desejados como bases livres. Tempo de retenção do primeiro pico 0,883 minutos, LCMS calculado para Ci8Hi5Ns(M+H)+: 343,1; encontrado: 343,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,12(1H, br s), 8,98 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,48 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,10 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,56 (2H, d, J = 13,2), 3,46 (2H, s), 3,42 (2H, m), 2,92 (2H, d, J = 13,2 Hz) ppm. Tempo de retenção do segundo pico 0,897 minutos, LCMS calculado para Ci8Hi5Ns(M+H)+: 343,1; encontrado: 343,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,08(1H, br s), 8,85 (1H, s), 8,69 (1H, s), 8,43 (1H, s), 7,61 (1H, m), 7,07 (1H, m), 3,38 (2H, s), 3,27 (2H, m), 3,14 (2H, m), 2,88 (2H, m) ppm.
Exemplo 52. cis e trans-3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutanocarbonitrila
NC
Etapa 1. 3-oxociclobutanocarbonitrila.
[00391] Uma mistura de água (40 mL, 2 mol) e 1,4-dioxano (100 mL, 1 mol), 3-metilenociclobutanocarbonitrila (3,30 g, 0,0354 mol) (comercialmente disponível por Bepharma Ltd., China), e 0,2 M de tetraóxido de ósmio em água (0,7 mL) foi agitada durante 5 minutos, tempo durante o qual a mistura tornou-se marrom. Ao mesmo tempo que a temperatura foi mantida em temperatura ambiente, periodato de sódio (15,9 g, 0,0744 mol) foi adicionado em porções durante um período de 30 minutos. A mistura foi agitada durante um adicional de 1,5 hora, em
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144/210 seguida extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio e concentradas para fornecer um sólido (2,04 g, 60,54%). 1H RMN (300 MHz, CDCh): δ 3,58 (4H, m), 3,25 (1H, m) ppm.
Etapa 2. 3-(cianometileno)ciclobutanocarbonitrila [00392] A uma solução de 1 M de terc-butóxido de potássio em THF (67,4 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota uma solução de cianometilfosfonato de dietila (11,4 mL, 0,0706 mol) em tetra-hidrofurano (100 mL, 1 mol). A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e resfriada a 0 °C novamente. À mistura resultante, uma solução de 3-oxociclobutanocarbonitrila (6,10 g, 0,0641 mol) em tetra-hidrofurano (20 mL, 0,2 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. Após saciar com água, a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas. O resíduo foi purificado por coluna de sílica gel rápida, eluindo com 0-10% de MeOH/diclorometano para fornecer o produto título (5,40 g, 71,26%). LCMS (M+Na) 141,3. 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 5,30 (1H, m), 3,40 (2H, m), 3,14 (3H, m) ppm.
Etapa 3. 3-(cianometil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutanocarbonitrila [00393] 3-(Cianometileno)ciclobutanocarbonitrila (120 mg, 0,0010 mol) foi combinado com 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina (0,1 g, 0,0003 mol) em acetonitrila (2 mL, 0,04 mol) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (6 μ1_, 0,00004 mol) sob nitrogênio. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana. Após a evaporação à secura, a mistura crua foi purificada por coluna rápida, eluindo com de 0 a 10% de MeOH em diclorometano, para fornecer o produto desejado. LCMS (M+H) 434,4.
Etapa 4. 3-(cianometil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1HPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 148/220
145/210 pirazol-1-il]ciclobutanocarbonitrila.
[00394] Um frasco de base circular de 500 mL equipado com barra agitadora, condensador, e entrada de nitrogênio, foi carregado com acetonitrila (16,3 mL, 0,311 mol), água (1,4 mL, 0,078 mol) e 3(cianometil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutanocarbonitrila (1,00 g, 0,00231 mol). A solução estava homogênea. Após adicionar tetrafluoroborato de lítio (2,21 g, 0,0231 mol), a mistura resultante foi aquecida ao refluxo durante a noite, em seguida carregada com 7,2 M de hidróxido de amônio em água (1,2 mL) em porções durante um período de 5 minutos em temperatura ambiente para ajustar o pH a 9-10. A reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. O sólido foi removido por filtração e o filtrado foi diluído com acetonitrila, água, e MeOH. A mistura resultante foi purificada sobre coluna Waters XBridge HPLC (C18, 30x100 mm, 5 qM), com volume de injeção 5 mL (~50 mg/injeção) e taxa de fluxo 60 mL/minuto, em gradiente 10-28% de B em 12 minutos (A = água com 0,15% de NH4OH; B = acetonitrila com 0,15% de NH4OH), para fornecer os produtos desejados como bases livres. Tempo de retenção do primeiro pico 0,826 minutos em coluna Waters SunFire HPLC (C18, 2,1x50 mm, 5 qM) com volume de injeção 2 qL e taxa de fluxo 3 mL/minuto, em gradiente de 2 a 80% de B em 3 minutos (A = água com 0,025% de TFA; B = acetonitrila). LCMS calculado para Ci6Hi4N?(M+H)+: 304,1; encontrado: 304,3. 1H RMN (500 MHz, DMSO-de): δ 12,10(1H, br s), 8,82 (1H, s), 8,70 (1H, s), 8,44 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,08 (1H, d, J = 4,0 Hz), 3,59 (1H, m), 3,57 (2H, s), 3,19 (2H, m), 2,86 (2H, m) ppm. Tempo de retenção do segundo pico 0,864 minutos na mesma condição de HPLC coluna SunFire, LCMS calculado para Ci6Hi4N?(M+H)+: 304,1; encontrado: 304,3. 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,67 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,40 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,99 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,50 (1H, m), 3,42
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146/210 (2H, s), 3,24 (2H, m), 3,00 (2H, m) ppm.
Exemplo 53. 3,3-bis(hidroximetil)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila
Etapa 1. 3-oxociclobutano-1,1-dicarboxilato de di-isopropila.
[00395] Uma mistura de 3,3-dimetoxiciclobutano-1,1-dicarboxilato de di-isopropila (3 g, 0,01 mol) em 20 mL de ácido trifluoroacéticoágua (95,5) foi agitada a 0 oC durante 4 horas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, solução de NaHCO3 saturada, e salmoura, secada sobre MgSO4 e evaporada para fornecer o produto cru (2,4 g) como óleo amarelo, o qual foi empregado diretamente na etapa seguinte. H RMN (CDCh, 400 MHz) δ 5,07 (2H, h, J = 6,8 Hz), 3,54 (4H, s), 1,23 (12H, d, J = 6,8 Hz) ppm.
Etapa 2. 3-(cianometileno)ciclobutano-1,1-dicarboxilato de diisopropila [00396] A uma mistura de 1,0000 M de terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano (17 mL) e THF (10 mL) foi adicionado gota a gota, a 0 °C, cianometilfosfonato de dietila (2,7 mL, 0,017 mol). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e 30 minutos mais tarde resfriada a 0 °C novamente. À mistura reacional foi adicionada uma solução de 3oxociclobutano-1,1-dicarboxilato de di-isopropila (2,7 g, 0,011 mol) em THF (10 mL). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente gradualmente e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi saciada com NH4Cl aquoso saturado e o solvente orgânico foi reduzido. A mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4,
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147/210 concentradas e purificadas com Combiflash (sílica gel, 0-35% de EtOAc/Hex) para fornecer o produto desejado (2,65 g) como óleo amarelo claro.
Etapa 3. 3-(cianometil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutano-1,1dicarboxilato de di-isopropila [00397] 3-(cianometileno)ciclobutano-1,1-dicarboxilato de diisopropila (2,65 g, 0,00999 mol) foi combinado com 4-(1H-pirazol-4-il)7-[2-(trimetilsilil) etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1 g, 0,003 mol) em acetonitrila (10 mL) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,5 mL, 0,003 mol) foi adicionado sob N2. A mistura foi aquecida a 50°C durante a noite. A reação foi concentrada e purificada com Combiflash (sílica gel, 0-50% de EtOAc/Hex) para fornecer o produto desejado (0,3 g) como óleo incolor. LCMS calculado para C29H4iN6O5Sí(M+H)+: 581,3; encontrado: 581,4.
Etapa 4. 3,3-bis(hidroximetil)-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7Hpirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila [00398] 3-(cianometil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutano-1,1-dicarboxilato de di-isopropila (0,3 g, 0,5 mmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano (15 mL, 180 mmols) e tetra-hidroborato de lítio (0,017 g, 0,77 mmol) foi adicionado a 0 °C. A reação foi em seguida aquecida a 50 °C durante 30 minutos. À reação foi adicionado MeOH (10 mL). A reação foi mantida a 50 °C durante 15 minutos, em seguida estraída próxima da secura. O resíduo foi tratado com 1N de HCl, em seguida neutralizado com NaHCOa sólido. A mistura foi dividida entre água e EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, em seguida salmoura, secadas sobre MgSO4, concentradas e purificadas com Combiflash (sílica gel, 0-100% de EtOAc/Hex) para fornecer o produto desejado
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148/210 (0,145 g, 60%) como óleo incolor. LCMS calculado para C23H33N6O3Si(M+H)+: 469,2; encontrado: 469,4.
Etapa 5. 3,3-bis(hidroximetil)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila [00399] 3,3-Bis(hidroximetil)-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7Hpirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila (0,022 g, 0,000046 mol) foi tratado com ácido trifluoroacético (0,5 mL, 0,006 mol) em temperatura ambiente durante 30 minutos e evaporado à secura. O resíduo foi em seguida misturado com etilenodiamina (0,2 mL, 0,003 mol) em MeOH (1 mL) durante 2 horas. A reação foi concentrada e purificada sobre LCMS preparativa (XBridge coluna C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado como base livre. LCMS calculado para Ci7HwN6O2(M+H)+: 339,2; encontrado: 339,3. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,72 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,39 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 3,3 Hz), 6,97 (1H, d, J = 3,3 Hz), 3,62 (2H, s), 3,46 (2H, s), 3,36 (2H, s), 2,80 (2H, d, J = 13,8 Hz), 2,54 (2H, d, J = 13,8 Hz) ppm.
Exemplo 54. 3,3-bis(fluorometil)-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7Hpirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila
[00400] Uma solução de 3,3-bis(hidroximetil)-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil) etóxi] metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] ciclobutilacetonitrila (0,03 g, 0,00006 mol) em diclorometano (3 mL), contida em um frasco de Teflon equipado com um tubo de entrada de nitrogênio e barra de agitação, foi tratada com 2-metóxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluoroÀ(4)-sulfanil)etanamina (0,06 mL, 0,0004 mol) em temperatura ambienPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 152/220
149/210 te. Etanol (0,003 mL, 0,00006 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura resultante foi concentrada e purificada com LCMS preparativa (XBridge coluna C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto fluorinado correspondente, o qual foi tratado com ácido trifluoroacético (0,5 mL, 0,006 mol) em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após a evaporação à secura, o resíduo resultante foi misturado com etilenodiamina (0,2 mL, 0,003 mol) em MeOH (1 mL) em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi evaporada para secar e o resíduo foi purificado com LCMS preparativa (pH=10) para fornecer o produto desejado. LCMS calculado para C17H17F2N2 (M+H)+: 343,1; encontrado: 343,4. 1H RMN (300 MHz,
CDCla): δ 9,55 (1H, br s), 8,86 (1H, s), 8,49 (1H, s), 8,35 (1H, s), 7,40 (1H, m), 6,82 (1H, m), 4,54 (2H, d, J = 47,7 Hz), 4,38 (2H, d, J = 47,4 Hz), 3,14 (2H, s), 2,96 (2H, d, J = 13,8 Hz), 2,72 (2H, d, J = 13,8 Hz) ppm.
Exemplo 55. 2,2',2-[1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclobutano-1,3,3-triil]triacetonitrila
Etapa 1. (3,3-dimetoxiciclobutano-1,1-di-il)dimetanol [00401] A 0°C, a uma solução de 3,3-dimetoxiciclobutano-1,1-dicarboxilato de di-isopropila (3,0 g, 0,010 mol) em THF (20 mL) foi adicionado 2,0 M de tetra-hidroaluminato de lítio em tetra-hidrofurano (16 mL) vagarosamente com agitação. A mistura foi agitada durante 2 horas, deixando aquecer até a temperatura ambiente. A 0 °C, à reação foi adicionado gota a gota água (1,2 mL), 15% de solução de NaOH
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150/210 (1,2 mL) e água (3,6 mL) sucessivamente e a mistura resultante foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o produto desejado (1,64 g, 89%) como óleo incolor o qual foi empregado diretamente na próxima etapa sem purificação.
Etapa 2. dimetanossulfonato de (3,3-dimetoxiciclobutano-1,1-di-il) bis (metileno) [00402] A uma mistura de (3,3-dimetoxiciclobutano-1,1-diil)dimetanol (1,64 g, 0,00931 mol) e trietilamina (7,8 mL, 0,056 mol) em diclorometano (10 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (2,2 mL, 0,028 mol) gota a gota a 0 °C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi diluída com diclorometano, lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada para fornecer o produto de mesilato cru (2,95 g, 95,4%) como óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 4,38 (4H, s), 3,14 (6H, s), 3,02 (6H, s), 2,10 (4H, s) ppm.
Etapa 3. 2,2'-(3,3-dimetoxiciclobutano-1,1-di-il)diacetonitrila [00403] A uma solução de dimetanossulfonato de (3,3-dimetoxiciclobutano-1,1-di-il)bis(metileno) (2,9 g, 0,0087 mol) em DMSO (10 mL) foi adicionado cianeto de potássio (1,7 g, 0,026 mol) e 1,4,7,10,13,16-hexaoxaciclooctadecano (6,9 g, 0,026 mol). A reação foi agitada a 60 °C durante a noite. A reação foi saciada com água, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 e concentradas para fornecer o produto cru (2 g) como óleo marrom. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 3,14 (6H, s), 2,78 (4H, s), 2,11 (4H, s) ppm.
Etapa 4. 2,2'-(3-oxociclobutano-1,1-di-il)diacetonitrila [00404] A uma mistura de 2,2'-(3,3-dimetoxiciclobutano-1,1-diil)diacetonitrila (2 g, 0,01 mol) em acetona (5 mL) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (1 g, 0,006 mol). A mistura foi agitada em temperaPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 154/220
151/210 tura ambiente durante o fim de semana. A reação foi neutralizada com solução de NaHCO3 aquosa saturada, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 e evaporadas para fornecer o produto cru como óleo marrom.
Etapa 5. 2,2',2-ciclobutano-1,1-di-il-3-ilidenotriacetonitrila [00405] A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano (5,1 mL) foi adicionado gota a gota a 0 °C cianometilfosfonato de dietila (0,82 mL, 0,0051 mol). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e 30 minutos mais tarde resfriada a 0 °C novamente. À mistura reacional foi adicionado uma solução de 2,2'-(3oxociclobutano-1,1-di-il)diacetonitrila (0,5 g, 0,003 mol) em THF (5 mL). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente gradualmente e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi saciada com NH4Cl aquoso saturado, em seguida extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 e concentradas para fornecer um produto cru marrom oleoso, o qual foi empregado diretamente na etapa seguinte.
Etapa 6. 2,2’,2 -1-[4-(7-[2-(trimetilsilil) etóxi]metil- 7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutano-1,3,3-triiltriacetonitrila [00406] O 2,2',2-ciclobutano-1,1-di-il-3-ilidenotriacetonitrila cru (1 g, 0,006 mol) foi combinado com 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,2 g, 0,0006 mol) em acetonitrila (10 mL) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,1 mL, 0,001 mol) foi adicionado sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. A reação foi concentrada e purificada com Combiflash (sílica gel, 0-100% de EtOAc/Hex) para fornecer o produto desejado como óleo marrom claro. LCMS calculado para C25H31N8OSi(M+H)+: 487,2; encontrado: 487,4.
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Etapa 7. 2,2',2-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 il]ciclobutano-1,3,3-triiltriacetonitrila [00407] 2,2',2''-1-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutano-1,3,3-triiltriacetonitrila (0,03 g, 0,00006 mol) foi tratado com ácido trifluoroacético (0,5 mL, 0,006 mol) em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida evaporada à secura. O resíduo foi misturado com etilenodiamina (0,2 mL, 0,003 mol) em MeOH (1 mL) em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi evaporada à secura e o resíduo foi purificado com LCMS preparativa (pH=10) para fornecer o produto desejado. LCMS calculado para CwHi7N8(M+H)+: m/z = 357,1; encontrado: 357,4. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 12,06 (1H, br s), 8,79 (1H, s), 8,63 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,55 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,01 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,46 (2H, s), 3,03 (2H, s), 2,97 (2H, d, J = 15,2 Hz), 2,76 (2H, s), 2,57 (2H, d, J = 15,2 Hz) ppm.
Exemplo 56. cis- e trans-3-hidróxi-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila
Etapa 1. N-metóxi-N-metil-3-oxociclobutanocarboxamida [00408] A uma mistura de cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (5,2 g, 0,054 mol), e ácido 3-oxociclobutanocarboxílico (4,0 g, 0,035 mol) em diclorometano (30 mL) foi adicionado cloridrato de N-(3dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida (10,0 g, 0,052 mol), 1hidroxibenzotriazol (7,1 g, 0,052 mol) seguido por trietilamina (34 mL, 0,24 mol) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida saciada com água. A mistura foi extraída com
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EtOAc. As camadas orgânicas foram secadas sobre MgSÜ4, concentradas e purificadas com Combiflash (sílica gel, 0-5% durante 30 minutos seguido por 5-20% de EtOAc/Hex) para fornecer o produto desejado (4,3 g, 78%) como óleo amarelo claro. LCMS calculado para C?Hi2NO3(M+H)+: 158,1; encontrado: 158,3.
Etapa 2. 3-hidróxi-N-metóxi-N-metilciclobutanocarboxamida [00409] N-Metóxi-N-metil-3-oxociclobutanocarboxamida (1 g, 0,006 mol) foi dissolvido em metanol (8 mL, 0,2 mol). À mistura, boroidreto de sódio (0,2 g, 0,006 mol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. À mistura reacional foi adicionado 1N de HCl aquoso para ajustar o pH a 2. A mistura foi concentrada, em seguida extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e concentradas para fornecer o produto cru (1,4 g) como óleo amarelo claro. LCMS calculado para C?Hi4NO3(M+H)+: 160,0; encontrado: 160,3.
Etapa 3. 3-[terc-butil(difenil)silil]óxi-N-metóxi-N- metilciclobutanocarboxamida [00410] Em uma solução de 3-hidróxi-N-metóxi-N- metilciclobutanocarboxamida (0,6 g, 0,004 mol em DMF (10 mL) foi adicionado tercbutilclorodifenilsilano (3 mL, 0,01 mol), seguido por 1H-imidazol (1 g, 0,02 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com NaHCO3 saturado, água e salmoura. As camadas orgânicas foram secadas sobre MgSO4, concentradas e purificadas com Combiflash (sílica gel, 030% de EtOAc/Hex) para fornecer o produto desejado (0,7 g, 50%) como misturas de cis- e trans-isômero. LCMS calculado para C23H32NO3Si(M+H)+: 398,2; encontrado: 398,1.
Etapa 4. 1-(3-[terc-butil(difenil)silil]oxiciclobutil)etanona [00411] Uma solução de 3-[terc-butil(difenil)silil]óxi-N-metóxi-N- metilciclobutanocarboxamida (0,7 g, 0,002 mol) em éter (10 mL) foi adiciPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 157/220
154/210 onado em 3,0 M de iodeto de metilmagnésio em éter (3 mL) vagarosamente sob N2. A reação foi agitada e aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura foi saciada com gelo e a camada de éter separada. A camada aquosa foi acidificada com 1N de HCl e extraída várias vezes com éter. As camadas orgânicas foram combinadas, secadas sobre MgSO4, concentradas e purificada com Combiflash (sílica gel, 0-30% de EtOAc/Hex) para fornecer o produto desejado (0,6 g) como óleo incolor. LCMS calculado para C22H29O2Si(M+H)+: 353,2; encontrado:
353,3.
Etapa 5. Acetato de 3-[terc-butil(difenil)silil]oxiciclobutila [00412] À solução agitada de 1-(3-[terc-butil(difenil)silil]oxiciclobutil) etanona (0,65 g, 0,0018 mol) em diclorometano (10 mL) a 0 °C foi adicionado bicarbonato de sódio (0,39 g, 0,0046 mol) e ácido mcloroperbenzóico (1,0 g, 0,0046 mol) com agitação. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. LCMS mostrou a reação incompleta, outros 2,5 eq. de mCPBA e NaHCOa foram adicionados e a reação foi agitada durante outro dia. A reação foi saciada com 20% de solução aquosa de Na2S2O3 (50 mL) e agitada durante mais 30 minutos em temperatura ambiente, em seguida extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, concentradas e purificadas sobre sílica gel com Combiflash (sílica gel, 0-10% de EtOAc/Hex) para fornecer o produto desejado (0,3 g, 40%) como óleo incolor. LCMS calculado para C22H29O3Si(M+H)+: 369,2; encontrado: 369,4.
Etapa 6. 3-[terc-butil(difenil)silil]oxiciclobutanol [00413] A uma solução de acetato de 3-[tercbutil(difenil)silil]oxiciclobutila (0,27 g, 0,00073 mol) em THF (5 mL) e MeOH (3 mL) foi adicionado 1,0 M de hidróxido de lítio em água (10 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi saciada com água e extraída com EtOAc. As camadas orPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 158/220
155/210 gânicas combinadas foram secadas sobre MgSÜ4 e concentradas para fornecer o produto de álcool cru (0,3 g) como óleo incolor, o qual foi diretamente empregado na próxima etapa sem outra purificação. LCMS calculado para C20H26O2NaSi(M+Na)+: 349,2; encontrado:
349,3.
Etapa 7. 3-[terc-butil(difenil)silil]oxiciclobutanona [00414] Uma solução de cloreto de oxalila (0,1 mL, 0,001 mol) em diclorometano (2 mL) sob N2 foi resfriada a -78 °C. Sulfóxido de dimetila (0,2 mL, 0,002 mol) foi adicionado gota a gota. Na adição completa, a reação foi agitada durante 15 minutos. Uma solução de 3-[tercbutil(difenil)silil] oxiciclobutanol cru (0,2 g, 0,0006 mol) em diclorometano (3 mL) foi adicionada gota a gota e a mistura reacional foi agitada durante 45 minutos a -78 °C. Trietilamina (0,5 mL, 0,004 mol) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada durante 15 minutos. A reação foi em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente, saciada com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4 e evaporadas para fornecer cetona crua (0,27 g) como óleo amarelo, o qual foi diretamente empregado na próxima etapa sem outra purificação. LCMS calculado para C20H2õO2Si(M+H)+: 325,12; encontrado: 325,3.
Etapa 8. (3-[terc-butil(difenil)silil]oxiciclobutilideno)acetonitrila [00415] A 1,0 M de terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano (1,2 mL) foi adicionado gota a gota, a 0 °C, cianometilfosfonato de dietila (0,19 mL, 0,0012 mol). A reação foi aquecida à temperatura ambiente e 30 minutos mais tarde resfriada a 0 °C novamente. À mistura reacional foi adicionado uma solução de 3-[tercbutil(difenil)silil]oxiciclobutanona (0,25 g, 0,00077 mol) em THF (5 mL). A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente gradualmente e agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi saciada com NH4Cl aquoso saturado, extraída com EtOAc. As camaPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 159/220
156/210 das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSÜ4, concentradas. O resíduo resultante foi purificado com Combiflash (sílica gel, 0-20% de EtOAc/Hex) para fornecer o produto desejado (0,2 g) como óleo incolor. LCMS calculado para C22H26NOSi(M+H)+: 348,1 encontrado: 348,3.
Etapa 9. {3-Hidróxi-1-[4-(1H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol1- il] ciclobutil}acetonitrila [00416] (3-[terc-Butil(difenil)silil]oxiciclobutilideno)acetonitrila (0,15 g, 0,00043 mol) foi combinado com 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2(trimetilsilil)etóxi] metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,14 g, 0,00043 mol) em acetonitrila (5 mL) e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,064 mL, 0,00043 mol) foi adicionado sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. LCMS mostrou um pico com m/z de 425,4, indicando que uma reação de-silila ocorreu simultaneamente durante a adição de Micheal. A reação foi concentrada e purificada sobre combiflash (sílica gel, 0-100% de EtOAc/Hex) para produzir o produto desejado. LCMS (M+H) 425,4.
Etapa 10. 3-hidróxi-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol1- il] ciclobutilacetonitrila [00417] 3-Hidróxi-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila (0,020 g, 0,000046 mol) foi tratado com ácido trifluoroacético (0,5 mL, 0,006 mol) em temperatura ambiente durante 30 minutos e evaporado para secar. O resíduo resultante foi misturado com etilenodiamina (0,2 mL, 0,003 mol) em MeOH (1 mL) durante 2 horas. A reação foi concentrada e purificada sobre LCMS preparativa (pH=10) para fornecer 2 isômeros dos produtos desejados. Tempo de retenção do primeiro pico 0,714 minutos, LCMS calculado para Ci5Hi5N6O(M+H)+: 295,1; encontrado:
295,3. Tempo de retenção do segundo pico 0,750 minuto, LCMS calculado para Ci5Hi5N6O(M+H)+: 295,1; encontrado: 295,3. 1H RMN (400
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MHz, CD3OD): δ 8,67 (1H, s), 8,66 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,51 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,98 (1H, d, J = 3,6 Hz), 4,37 (1H, s), 3,34 (2H, s), 3,22 (2H, m), 2,48 (2H, m) ppm.
Exemplo 57. 3-fluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il] ciclobutilacetonitrila [00418] Uma solução de 3-hidróxi-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila (0,01 g, 0,00003 mol) (uma mistura de cis/trans isômeros) em diclorometano (3 mL), contida em um frasco de Teflon equipado com um tubo de entrada de nitrogênio e barra de agitação, foi tratada com 2-metóxi-N-(2-metoxietil)-N-(trifluoroX(4)-sulfanil)etanamina (0,03 mL, 0,0002 mol) em temperatura ambiente. Etanol (0,002 mL, 0,00003 mol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana. A reação foi evaporada para secar e o resíduo foi purificado com HPLC preparativa (pH=10) para fornecer uma mistura de dois isômeros. LCMS calculado para Ci5Hi4FN6(M+H)+: 297,1; encontrado: 297,3.
Exemplo 58. 3-metil-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclobutilacetonitrila
Etapa 1. 3-(bromometil)-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7HPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 161/220
158/210 pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila [00419] A uma mistura gelada de 3-(hidroximetil)-1-[4-(7-[2(trimetilsilil) etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclobutilacetonitrila (1,0 g, 0,0023 mol) e tetrabrometo de carbono (1,1 g, 0,0034 mol) em DMF (7 mL) foi adicionado trifenilfosfina (0,90 g, 0,0034 mol) e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 30 minutos. À solução marrom escuro resultante foi adicionado NaHCO3 aquoso saturado (5 mL) seguido por água (5 mL) e a mistura foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, secadas sobre Na2SO4, concentradas e purificadas com combiflash (sílica gel, 0-40% de EtOAc/Hex) para fornecer o produto desejado (1,0 g, 87%) como sólido amarelo claro. LCMS calculado para C22H30BrN6OSi(M+H)+: 501,1; encontrado: 501,3.
Etapa 2. 3-metil-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il] ciclobutilacetonitrila [00420] 3-(Bromometil)-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila (0,65 g, 0,0013 mol) foi reagido com tetra-hidroborato de sódio (0,096 g, 0,0026 mol) em DMF (5,2 mL) (~0,5 M) em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 3 horas. A reação foi saciada com água e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram lavadas com água, salmoura, secadas sobre MgSO4 e concentradas para fornecer um óleo amarelo, o produto desejado como misturas de cis- e transisômero. LCMS calculado para C22H31N6OSi(M+H)+: 423,2; encontrado: 423,4.
Etapa 3. 3-metil-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] ciclobutilacetonitrila [00421] A uma mistura de 3-metil-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila (0,5 g,
0,001 mol) em acetonitrila (8,07 mL, 0,154 mol) e água (0,70 mL,
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0,039 mol) foi adicionado tetrafluoroborato de lítio (1,10 g, 0,0114 mol). A solução foi aquecida ao refluxo a 100°C durante 5 dias. Carregado
7,2 M de hidróxido de amônio em água (0,59 mL) em porções durante um período de 5 minutos em temperatura ambiente ajustando o pH a 9-10. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi filtrada e o filtrado foi diluído com acetonitrila, água e MeOH e purificado com HPLC preparativa (XBridge coluna C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o primeiro isômero com tempo de retenção de 1,057 minuto, LCMS calculado para Ci6Hi?N6(M+H)+: 293,2; encontrado: 293,3. 1H RMN (500 MHz, CDCU): δ 10,07(1H, br s), 8,88 (1H, s), 8,45 (1H, s), 8,34 (1H, s), 7,43 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,85 (1H, d, J =
3,5 Hz), 3,16 (2H, s), 2,77 (2H, m), 2,55 (1H, m), 2,43 (2H, m), 1,24 (3H, d, J = 6,5 Hz) ppm; em seguida o segundo isômero com tempo de retenção 1,107 minuto; LCMS calculado para Ci6Hi?N6(M+H)+: 293,2; encontrado: 293,3. 1H RMN (500 MHz, CDCh): δ 10,21(1H, br s), 8,89 (1H, s), 8,61 (1H, s), 8,37 (1H, s), 7,44 (1H, d, J = 3,5 Hz), 6,86 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,07 (2H, s), 3,05 (2H, m), 2,61 (1H, m), 2,26 (2H, m), 1,25 (3H, d, J = 7,0 Hz) ppm.
Exemplo 59. 3,3-dimetil-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol1-il] ciclobutilacetonitrila.
Etapa 1. Dimetanossulfonato de 3-(cianometil)-3-[4-(7-[2(trimetilsilil) etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol1-il]ciclobutano-1,1-di-ilbis(metileno).
[00422] A uma mistura de 3,3-bis(hidroximetil)-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)
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160/210 etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclobutilacetonitrila (0,06 g, 0,0001 mol) e trietilamina (0,1 mL, 0,0008 mol) em diclorometano (3 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,03 mL, 0,0004 mol) vagarosamente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi diluída com diclorometano, lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4, concentrada. O resíduo foi purificado sobre Combiflash (sílica gel, 0-100% de EtOAc/Hex) para fornecer o produto desejado (60 mg, 75%) como sólido branco. LCMS calculado para C25H37N6O7S2Si(M+H)+: 625,2; encontrado: 625,3.
Etapa 2. 3,3-dimetil-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila [00423] Dimetanossulfonato de 3-(Cianometil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil) etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutano1,1-di-ilbis (metileno) (0,06 g, 0,0001 mol) foi reagido com tetrahidroborato de sódio (0,02 g, 0,0004 mol) em DMF (0,8 mL) (~0,5 M) a 65 °C sob nitrogênio durante 2 horas. A reação foi saciada com água, e extraída com diclorometano. As camadas orgânicas foram lavadas com água, secadas sobre MgSO4, concentradas. O resíduo foi purificada com Combiflash (sílica gel, 0-60% de EtOAc/Hex) para fornecer o produto desejado. LCMS calculado para C23H33N6OSi(M+H)+: 437,2; encontrado: 437,4.
Etapa 3. 3,3-dimetil-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol1-il] ciclobutilacetonitrila.
[00424] 3,3-Dimetil-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila (0,020 g, 0,000046 mol) foi tratado com ácido trifluoroacético (0,5 mL, 0,006 mol) em temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida evaporada para secar. O resíduo foi em seguida agitado com etilenodiamina (0,2 mL, 0,003 mol) em MeOH (1 mL) durante 2 horas. A reação foi concentraPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 164/220
161/210 da e purificada sobre prep HPLC (XBridge coluna C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado. LCMS calculado para Ci7HwN6(M+H)+: 307,2; encontrado: 307,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): δ 12,10 (1H, br s), 8,76 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,40 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,35 (2H, s), 2,75 (2H, d, J = 14 Hz), 2,33 (2H, d, J = 14,0 Hz), 1,22 (3H, s), 1,02 (3H, s) ppm.
Exemplo 60. cis- e trans-3-(benzilóxi)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila.
Etapa 1. [2-bromo-1-(bromometil)etóxi]metilbenzeno [00425] 1-Bromo-2,3-epoxipropano (28 mL, 0,33 mol) e brometo de benzila (39 mL, 0,33 mol) foi misturado com cloreto de mercúrio(II) (0,04 g, 0,0002 mol). A mistura foi vagarosamente aquecida a 155-160 °C e agitada durante a noite. A mistura reacional foi em seguida resfriada à temperatura ambiente, purificada com Combiflash (sílica gel, 100% de hexanos) para fornecer o produto desejado (63 g, 62%) como um óleo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCla): δ 7,40 (5H, m), 4,71 (2H, s), 3,82 (1H, t, J = 4,8 Hz), 3,60 (4H, d, J = 4,8 Hz) ppm.
Etapa 2. ([3-(metilsulfinil)-3-(metiltio)ciclobutil]oximetil)benzeno.
[00426] 2,5 M de n-butillítio em hexano (19 mL) foi adicionado a uma solução de (metilsulfinil)(metiltio)metano (5,0 g, 0,040 mol) em THF (10 mL) gota a gota a -10°C e a mistura foi agitada durante 3 horas. À solução resultante foi adicionado gota a gota [2-bromo-1(bromometil)etóxi]metilbenzeno (4,9 g, 0,016 mol) a -70 °C durante 30 minutos. A mistura foi agitada nesta temperatura durante 3 horas e em
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162/210 seguida em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com diclorometano e lavada com água. As fases aquosas foram extraídas com diclorometano. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, concentradas e purificadas com Combiflash (sílica gel, 0-55% de EtOAc/Hex) para fornecer o produto desejado (2,4 g, 56%) como óleo marrom. LCMS (M+Na)
293,3. 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,30 (5H, m), 4,45 (2H, s), 4,33 (1H, m), 2,75 (2H, m), 2,65 (2H, m), 2,41 (3H, s), 2,12 (3H, s) ppm.
Etapa 3. 3-(benzilóxi)ciclobutanona.
[00427] ([3-(metilsulfinil)-3-(metiltio)ciclobutil]oximetil)benzeno (2,4 g, 0,0089 mol) foi dissolvido em Et2O (40 mL) e 35% de ácido perclórico (1,8 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura reacional foi adicionado NaHCOa sólido e MgSO4 e agitada durante um tempo. O sólido insolúvel foi filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado com combiflash (sílica gel, 100% de diclorometano) para fornecer o produto desejado (0,7 g) como óleo amarelo claro. LCMS calculado para CiiHi3O2(M+H)+: 177,1. Encontrado: 177,3.
Etapa 4. [3-(benzilóxi)ciclobutilideno]acetonitrila.
[00428] A uma mistura de 1,0000 M de terc-butóxido de potássio em tetra-hidrofurano (0,68 mL) e THF (5 mL) foi adicionado, a 0 °C, cianometilfosfonato de dietila (0,11 mL, 0,00068 mol) gota a gota. A reação foi aquecida à temperatura ambiente e 30 minutos mais tarde resfriada a 0 °C novamente. À mistura reacional foi adicionado uma solução de 3-(benzilóxi)ciclobutanona (0,1 g, 0,0006 mol) em THF (5 mL). A reação foi agitada durante a noite, permitindo aquecer até a temperatura ambiente. A reação foi saciada com solução aquoas saturada de NH4Cl, extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre MgSO4 e concentradas à secura. O produto cru foi empregado diretamente na
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163/210 próxima etapa sem outra purificação.
Etapa 5. 3-(benzilóxi)-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H pirrolo[2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila.
[00429] A uma mistura de [3-(benzilóxi)ciclobutilideno]acetonitrila (0,1 g, 0,0005 mol) e 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidina (0,1 g, 0,0003 mol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (0,05 mL, 0,0003 mol) sob nitrogênio. A mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite, em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado com combiflash (sílica gel, 0-55% de EtOAc/Hex) para fornecer o produto desejado como mistura de cis- e trans-isômero. LCMS calculado para C28H35N6O2Si(M+H)+: 515,3; encontrado: 515,4.
Etapa 6. 3-(benzilóxi)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-1-il] ciclobutilacetonitrila.
[00430] 3-(Benzilóxi)-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclobutilacetonitrila (0,024 g, 0,000046 mol) foi tratado com ácido trifluoroacético (0,5 mL, 0,006 mol) em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida evaporado para secar. O resíduo foi dissolvido em MeOH (1 mL) e tratado com etilenodiamina (0,2 mL, 0,003 mol) em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reacional foi concentrada em vácuo e o resíduo resultante purificado sobre HPLC preparativa (XBridge coluna C18, eluindo com um gradiente de acetonitrila/água contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer 2 isômeros do produto desejado. Tempo de retenção do primeiro pico 1,406 minuto; LCMS calculado para C22H2iN6O(M+H)+: 385,2; encontrado: 385,3. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,10 (1H, br s), 8,71 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,38 (1H, s), 7,58 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,33 (4H, m), 7,29 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 3,6 Hz), 4,43 (2H, s), 4,23 (1H, m), 3,43 (2H, s), 2,78 (2H, m), 2,74 (2H, m) ppm. Tempo de retenção do segundo pico 1,474 minuto, LCMS calculado para
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C22H2iN6O(M+H)+: 385,2; encontrado: 385,3. 1H RMN (400 MHz,
DMSO-d6): δ 12,10 (1H, br s), 8,79 (1H, s), 8,67 (1H, s), 8,39 (1H, s),
7,59 (1H, d, J = 3,6 Hz), 7,34 (4H, m), 7,29 (1H, m), 7,06 (1H, d, J =
3,6 Hz), 4,44 (2H, s), 4,14 (1H, m), 3,44 (2H, s), 3,16 (2H, m), 2,44 (2H, m) ppm.
Exemplo 61. Preparação em grande escala de sal de ácido fosfórico de {1-(etilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]azetidin-3-il} acetonitrila
V || (EtO)2P(O)CH2CN —►
Boc
CN
Boc
HCl
H
HCl
CN CN
EtSO2Cl
SO2Et SO2Et
3 3B 4 4B
CN
4B +
SO2Et
DBU/MeCN
---►
1. LIBF^MgCN
2. aq NH4OH
HsPOy
EtSO2
H3PO4
Etapa. 1 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (2).
[00431] Fosfonato de Dietil cianometila (745 g, 4,20 mol, 1,20 equiv.) e THF anidroso (9 L) foi adicionado a um frasco de quatro gar galos equipado com funil de adição de bainha, e tubo de proteção de
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165/210 nitrogênio. A solução foi resfriada com um banho de gelo-metanol a 14oC e 1,0 M de uma solução de f-BuOK em THF (3,85 L, 3,85 mol,
1,1 equiv) foi adicionada durante 20 minutos mantendo a temperatura <-5oC. A mistura foi agitada durante 3 horas a -10oC e uma solução de 1-ferc-butoxicarbonil-3-azetidinona (1, 600 g, 3,50 mol) em THF (2 L) foi adicionado durante 2 horas ao mesmo tempo que mantendo a temperatura de reação < -5oC. A mistura reacional foi agitada de -5 a 10oC durante 1 hora e em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente for durante a noite. A mistura reacional foi em seguida diluída com água (4,5 L) e salmoura saturada (4,5 L) e extraída com acetato de etila (2 x 9 L). As camadas orgânicas combinadas foram combinadas e lavadas com salmoura (6 L), secadas sobre Na2SO4 anidroso. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida, diluído com diclorometano (4 L) e adsorvido em sílica gel (1,5 kg). O produto foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 3,5 kg χ 2), cada coluna foi eluída com (8 L de heptano, 8 L de 5% de AcOEt/heptano, 12 L de 10% de AcOEt/heptano, 40 L de 25% de AcOEt/heptano) para fornecer 3(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de terc-butila puro (2, 414,7 g, 679,8 g teórico, 61% de produção) como sólido branco. Para 2: 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,46 (s, 9H), 4,62 (m, 2H), 4,72 (m, 2H), 5,41 (m, 1H).
Etapa 2. 2-(1-(Etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrila (4).
[00432] 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (2, 1000 g, 5,2 mol) foi diluído com acetonitrila (7 L) e 3 N de HCl aquoso (7 L). Esta mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Quando TLC mostrou a reação foi julgada completa, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida. Os sólidos residuais foram em seguida suspensos em acetonitrila (12 L) e resfriados a 5 oC. Di-isopropiletil amina (2,7 L, 15,6 mol, 3 equiv)
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166/210 foi vagarosmente adicionado à suspensão ao mesmo tempo que mantendo a temperatura < 15oC. A solução homogênea foi deixada resfriar a 5oC e cloreto de etanossulfonila (730 mL, 7,73 mol, 1,5 equiv) foi adicionado durante 1 hora ao mesmo tempo que mantendo a temperatura de reação < 15oC. A solução resultante foi deixada vagarosamente aquecer à temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A quantidade adicional de cloreto de etanossulfonila (100 ml, 1,05 mol, 0,2 equiv) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada durante um adicional de 2 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser julgada completa, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida a um volume de cerca de 4 L. Esta solução foi em seguida colocada em um funil separatório de 50 L, diluída com diclorometano (10 L) e lavada com metade de salmoura saturada (10 L). A fase aquosa foi extraída com diclorometano (5 L). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e absorvidas em sílica gel (1 Kg) sob pressão reduzida. O material foi em seguida carregado em uma coluna de sílica gel (2,5 Kg) e eluído com 20% de acetato de etila em heptano (40 L), 40 % de acetato de etila em heptano (80 L) e finalmente 60 % de acetato de etila em heptano (40 L) para fornecer 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrila puro (4, 567 g, 968,4 g teórico, 58,6 % de produção) como um sólido nãototalmente branco. Para 4: 1H RMN (300 MHz, CDCF) δ 1,38 (t, 3H), 3,05 (q, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,79 (m, 2H), 5,41 (m, 1H); MS: m/z calculado 187,05; encontrado: 187,1.
Etapa 3. 2-(1-(Etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrila (4) e 2-(3cloro-l-(etilsulfonil) azetidin-3-il) acetonitrila (4B).
[00433] 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (2, 82 g, 0,42 mol) foi adicionado a THF (850 mL) e a solução resultante foi resfriada a 0oC antes de uma solução de HCl a 4 M em 1,4-dioxano (850 mL, 3,38 mol, 8,0 equiv) ser adicionada durante 1 hora ao mesmo
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167/210 tempo que mantendo a temperatura < 5oC. A mistura reacional resultante foi vagarosamente aquecida à temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Quando a reação foi julgada completa, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi colocado sob vácuo elevado durante um adicional de 3 horas antes de ser tratado com THF (900 mL) e diisopropiletilamina (183 mL, 1,06 mol, 2,5 equiv) em temperatura ambiente. A solução resultante foi em seguida resfriada a 0oC e cloreto de etanossulfonila (56 mL, 0,59 mol, 1,4 equiv) foi adicionado ao mesmo tempo que mantendo a temperatura de reação < 5oC. O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Quando TLC indicou que a reação estava completa, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (1 L) e lavada com salmoura saturada (1 L). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com diclorometano e absorvido em sílica gel (150 g). Esta mistura foi purificada por cromatografia de coluna (1,5 Kg de sílica gel) eluindo com heptano (4 L), 10 % de EtOAc em heptano (4 L), 20 % de EtOAc em heptano (8L), 30 % de EtOAc em heptano (12 L), e finalmente com 40 % de EtOAc em heptano (12 L) para fornecer 2-(1(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrila (4) e 2-(3-cloro-1-(etilsulfonil) azetidin-3-il)acetonitrila (4B) como um sólido não-totalmente branco (58,1 g, 68% de produção), o qual foi descoberto ter uma a uma mistura de composto 4 e 4B. Para 4: 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,38 (t, 3H), 3,05 (q, 2H), 4,72 (m, 2H), 4,79 (m, 2H), 5,41 (m, 1H); MS: m/z calculado 187,05; encontrado: 187,1. Para 4B: 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 1,38 (t, 3H), 3,05 (q, 2H), 3,1 (s, 2H), 4,15 (d, 2H), 4,37 (d, 2H); MS: m/z calculado 222,9; encontrado: 222,9.
Etapa 4. 2-(1-(Etilsulfonil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7HPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 171/220
168/210 pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrila (6).
[00434] A uma solução de 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3ilideno)acetonitrila (4) e 2-(3-cloro-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrila (4B) obtida da reação anterior como uma mistura uma a uma aproximada (4 e 4B, 184 g, 919 mmol, 1,2 equiv) e 4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidina (5, 241 g, 766 mmols) em acetonitrila (6 L) foi adicionado DBU (137 mL, 919 mmol,
1,2 equiv) gota a gota durante 30 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Quando a reação foi julgada completa, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido resultante foi dissolvido em 6 L de acetato de etila e 2 L de acetonitrila a 40oC e a solução foi lavada com uma mistura de salmoura (3 L) e água (1 L). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3 x 1.6 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (1,6 L) e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Tolueno (2 L) foi adicionado ao resíduo e a destilação azeotrópica foi repetida sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com MTBE (1,5 L, metil t-butil éter) e os sólidos foram coletados por filtragem. O sólido marrom foi dissolvido completamente em acetato de etila (3 L) a 50oC antes da solução ser tratada com carvão (30 g) e sílica gel (30 g). A mistura resultante foi agitada a 45oC durante 1 hora antes de ser filtrada quente através de celita. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi triturado com MTBE (3 L). Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com MTBE (1 L). Os sólidos foram em seguida completamente dissolvidos em isopropanol (8,8 L) a 70oC, e a solução resultante foi gradualmente resfriada à temperatura ambiente com agitação durante a noite. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com isopropanol (1,3 L) e heptano (2 x 490 mL), e secados em um forno durante a noite para fornecer 2-(1-
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169/210 (etilsulfonil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrila (6, 327 g, 384,3 g de teórico, 85% de produção) como um sólido não-totalmente branco. For 6: 1H RMN (300 MHz, CDCh) δ 0,00 (s, 9H), 0,99 (m, 2H), 1,49 (t, 3H), 3,15 (q, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,60 (m, 2H), 4,30 (d, 2H), 4,70 (d, 2H), 5,76 (s, 2 H), 6,83 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,90 (s, 1H); MS: m/z calculado 502,20; encontrado: 502,3.
Etapa 5. 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1 (etilsulfonil) azetidin-3-il)acetonitrila (7).
[00435] A uma solução de 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil) etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3il)acetonitrila (6, 327 g, 655 mmols) em acetonitrila (3 L) e água (300 mL) foi adicionado LiBF4 (614 g, 6,55 mol, 10,0 equiv). A mistura reacional resultante foi agitada a 75oC durante a noite. A mistura reacional foi resfriada a 0oC antes de uma solução de hidróxido de amônio (NH4OH, 570 mL) em água (2,2 L) ser adicionada vagarosamente para manter a temperatura abaixo de 10oC (pH 9-10). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Quando a reação foi julgada completa, água (10 L) foi adicionado e a mistura resultante foi vigorosamente agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com água (6,7 L) e heptano (6,7 L), e secados em forno a vácuo a 45oC durante o fim de semana. O sólido secado foi em seguida dissolvido em 20 % de MeOH em diclorometano (12 L), e foi purificado por cromatografia de coluna sobre
1,3 Kg de sílica gel eluindo com 20 % de MeOH em solução de diclorometano (18 L) para fornecer 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil) azetidin-3-il)acetonitrila (7, 204 g, 243,3 g de teórico, 83,8% de produção) como um sólido não-totalmente branco. Para 7: 1H RMN (300 MHz, cfô-DMSO) δ 1,25 (t, 3H), 3,25 (q, 2H),
3,75 (s, 2H), 4,25 (d, 2H), 4,65 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 8,50
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170/210 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 12,2 (bs, 1H); MS: m/z calculado 372,12; encontrado: 372,0.
Etapa 6. Sal de ácido fosfórico de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3 d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3il)acetonitrila.
[00436] A uma solução de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrila (7, 204 g, 550 mmols) em acetonitrila (5,1 L) e etanol (1,6 L) foi adicionada uma solução de ácido fosfórico (67,4 g, 688 mmols, 1,25 equiv) em etanol (800 mL) vagarosamente durante 30 minutos a 70oC. A mistura reacional resultante foi agitada a 70oC durante 2 horas antes de ser gradualmente resfriada à temperatura ambiente com agitação durante a noite. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com acetonitrila (160 mL) e secados em forno a vácuo 45oC durante 6 horas para fornecer o sal de ácido fosfórico de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrila (240 g, 258,2 g de teórico, 93% de produção) como um sólido branco. Para o produto final: 1H RMN (300 MHz, cfe-DMSO) δ 1,25 (t, 3H), 3,25 (q, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,20 (d, 2H), 4,61 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 7,60 (dd, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 12,2 (bs, 1H); MS: m/z calculado 372,12; encontrado: 372,0.
Exemplo 62. 4-Cloro-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo [2,3d] pirimidina (3).
[00437] A um frasco equipado com a entrada de nitrogênio, um funil de adição, uma bainha, e o agitador mecânico foram adicionados 4cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1, 600 g, 3,91 mol) e N,Ndimetilacetimida (DMAC, 9,6 L) em temperatura ambiente. A mistura foi resfriada a 0 - 5 oC em um banho gelo/salmoura antes do hidreto de sódio sólido (NaH, 60% em peso, 174 g, 4,35 mol, 1,1 equiv) ser adicionado em porções a 0 - 5 oC. A mistura reacional ficou em uma soluPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 174/220
171/210 ção escura durante 15 minutos. Cloreto de trimetilsililetoximetila (2, SEM-Cl, 763 mL, 4,31 mol, 1,1 equiv) foi em seguida adicionado vagarosamente por meio de um funil de adição em uma taxa que a temperatura de reação interna não exceda 5 oC. A mistura reacional foi em seguida agitada a 0 - 5 oC durante 30 minutos. Quando a reação foi julgada completa determinada por TLC e HPLC, a mistura reacional foi saciada por água (1 L). A mistura foi em seguida diluída com água (12 L) e MTBE (8 L). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com MTBE (8 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 4 L) e salmoura (4 L) e secadas sobre sulfato de sódio (Na2SO4). Os solventes foram removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi em seguida dissolvido em heptano (2 L), filtrado e carregado em uma coluna de sílica gel (SiO2, 3,5 Kg) eluindo com heptano (6 L), 95% de heptano/acetato de etila (12 L), 90% de heptano/acetato de etila (10 L), e finalmente 80% de heptano/acetato de etila (10 L). As frações contendo o produto desejado puro foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3, 987 g, 1109,8 g de teórico, 88,9% de produção) como um óleo amarelo claro o qual parcialmente solidificou a um sólido oleoso em repouso em temperatura ambiente. Para 3: 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz) δ 8,67 (s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 5,63 (s, 2H), 3,50 (t, 2H, J = 7,9 Hz), 0,80 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 1,24 (s, 9H) ppm; 13C RMN (DMSO-cfe, 100 MHz) δ 151,3, 150,8, 150,7, 131,5, 116,9, 99,3, 72,9, 65,8, 17,1, -1,48 ppm; C^HwClNaOSi (MW 283.83), LCMS (EI) m/e 284/286 (M+ + H).
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172/210
C6H15CIOSi
Mol peso: 166,72
C13H23BN2O3
NaH/DMAC
1 etapa 1 3
C6H4ClN3 C12H18ClN3OSi
Mol peso: 153,57
K2CO3/Pd(PPh3)4
1-butanol/H2O etapa 2
C19H29N5O2Si
Mol peso: 387,55
Mol peso: 266,14
C15H21N5OSi
Mol peso: 315,45
Exemplo 63. 4-(1H-Pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7Hpirrolo[2,3-d] pirimidina (5).
[00438] A um reator equipado com o agitador suspenso, um condensador, uma bainha (thermowell), e uma entrada de nitrogênio foi carregado água (H2O, 9,0 L), carbonato de potássio sólido (K2CO3, 4461 g, 32,28 mol, 2,42 equiv), 4-cloro-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3, 3597 g, 12,67 mol), 1-(1-etoxietil)-4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (4, 3550 g, 13,34 mol, 1,05 equiv), e 1-butanol (27 L) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi desgaseificada três vezes recarregando com nitrogênio cada vez antes de ser tratada com tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPha)4, 46 g, 0,040 mol, 0,003 equiv) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi aquecida ao refluxo suave (cerca de 90 oC) durante 1 - 4 horas. Quando a reação foi julgada completa determinada por HPLC, uma mistura reacional foi gradualmente resfriada à temperatura ambiente antes de ser filtrada através de leito de Celita. O leito de Celita foi lavado com acetato de etila (2 x 2 L) antes dos filtrado e a solução de lavagem serem combinadas. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa
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173/210 foi extraída com acetato de etila (12 L). As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida para remover os solventes, e o 4-(1-(1-etoxietil)-1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina cru (6) foi diretamente carregado outra vez ao reator com tetra-hidrofurano (THF, 4,2 L) para a reação de desproteção promovida por ácido subsequente sem outra purificação.
[00439] A uma suspensão de 4-(1-(1-etoxietil)-1H-pirazol-4-il)-7-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina cru (6), preparado como acima descrito, em tetra-hidrofurano (THF, 4,2 L) no reator foi carregado água (H2O, 20,8 L), e uma solução de HCl aquosa a 10% (16,2 L, 45,89 mol, 3,44 equiv) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada a 16 - 30 oC para 2 - 5 horas. Quando a reação foi julgada completa por análise de HPLC, a mistura reacional foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio quosa a 30% (NaOH) (4 L, 50,42 mol, 3,78 equiv) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 - 2 horas. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com água (2 x 5 L). A massa úmida foi carregada novamente ao reator com acetonitrila (21,6 L), e suspensão resultante foi aquecida a refluxo suave durante 1 - 2 horas. A solução clara foi em seguida gradualmente resfriada à temperatura ambiente com agitação, e os sólidos foram precipitados da solução com resfriamento. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante um adicional de 1 - 2 horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com acetonitrila (2 x 3,5 L), e secados em forno sob pressão reduzida a 45 - 55oC a peso constante para fornecer 4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina (5, 3281,7 g, 3996,8 g de teórico, 82,1% de produção) como sólidos cristalinos brancos (99,5% de área por HPLC). Para 5: 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) δ 13,41 (br, s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,67 (br, s,
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1H), 8,35 (br, s, 1H), 7,72 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 7,10 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,61 (s, 2H), 3,51 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,81 (t, 2H, J = 8,2 Hz), 0,13 (s, 9H) ppm; C15H21N5OSÍ (MW, 315,45), LCMS (EI) m/e 316 (M+ + H). Exemplo 64. Cloridrato de 1-Benzidrilazetidin-3-ol (23).
[00440] Uma solução de difenilmetanamina (21, 2737 g, 15,0 mol, 1,04 equiv) em metanol (MeOH, 6 L) foi tratada com 2(clorometil)oxirano (22, 1330 g, 14,5 mol) de um funil de adição em temperatura ambiente. Durante a adição inicial uma leve endoterma foi observada. A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 dias antes de ser aquecida ao refluxo durante um adicional de 3 dias. Quando TLC mostrou que a reação foi julgada completa, a mistura reacional foi primeiro resfriada à temperatura ambiente e em seguida de 0 - 5 oC em um banho de gelo. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com acetona (4 L) para fornecer a primeira safra do produto cru desejado (23, 1516 g). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o semissólido resultante foi diluído com acetona (1 L). Este sólido foi em seguida coletado por filtração para fornecer a segunda safra do produto cru desejado (23, 221 g). O produto cru, cloridrato de 1-benzidrilazetidin-3-ol (23, 1737 g, 3998,7 g de teórico, 43,4 % de produção), foi descoberto ser suficientemente puro para ser empregado na reação subsequente sem outra purificação. Para 23: 1HRMN (DMSO-cfe, 300 MHz), δ 12,28 (br, d, 1H), 7,7 (m, 5H), 7,49 (m, 5H), 6,38 (d, 1H), 4,72 (br, s, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,85 (m, 2H) ppm; CwHwClNO (base livre de 23, C16H17NO MW, 239,31), LCMS (EI) m/e 240 (M+ + H).
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175/210
C13H13N
Mol peso: 183,25
C5H5CIO
Mol peso: 92,52
• HCl
H2/Pd-C
BOC2O
C8H15NO3
Mol peso: 171,21
C16H18ClNO
Mol peso: 75,77
TEMPO/bleach
C8H13NO3
Mol peso: 171,19
Exemplo 65. 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (24).
[00441] Uma suspensão de cloridrato de 1-benzidrilazetidin-3-ol (23, 625 g, 2,27 mols) em uma solução a 10% de carbonato de sódio aquoso (Na2CO3, 5 L) e diclorometano (CH2CU 5 L) foi agitada em temperatura ambiente até todos os sólidos serem dissolvidos. As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (CH2CU 2 L). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio (Na2SO4) e concentrados sob pressão reduzida. Esta base livre crua resultante de 23 foi em seguida dissolvida em THF (6 L) e a solução foi colocada em uma bomba Parr grande. Dicarbonato de di-ferc-butila (BOC2O, 545 g, 2,5 mols, 1,1 equiv) e 20% de paládio (Pd) sobre carbono (125 g, 50% úmido) foram adicionados à bomba Parr. O vaso foi carregado a 2,10918 kg/cm2 com gás de hidrogênio (H2) e agitado sob atmosfera de hidrogênio estável (o vaso foi recarregado três vezes para manter a pressão a 2,10918 kg/cm2) em temperatura ambiente durante 18 horas. Quando HPLC mostrou que a reação estava completa (quando mais nenhum hidrogênio foi absorvido), a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celita e a almofada de Celita foi lavada com THF (4 L). Os filtrados foram concentrados sob pressão reduzida para remover o so lvente e o resíduo foi carregado em uma coluna Biotage 150 com uma quantidade mínima de diclorometano (CH2CD. A coluna foi eluída com
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- 50 % de acetato de etila em heptano e as frações contendo o produto desejado puro (24) foram coletadas e combinadas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida para fornecer 3hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila (24, 357 g, 393,2 g de teórico, 90,8% de produção) como óleo incolor, o qual solidificou em repouso em temperatura ambiente em vácuo. Para 24: 1HRMN (CDCl3, 300 MHz), δ 4,56 (m 1H), 4,13 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 1,43 (s, 9H) ppm. Exemplo 66. 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (7).
[00442] Uma solução de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de tercbutila (24, 50 g, 289 mmols) em acetato de etila (400 mL) foi resfriada a 0oC. A solução resultante foi em seguida tratada com TEMPO sólido (0,5 g, 3,2 mmol, 0,011 equiv) e uma solução de brometo de potássio (KBr, 3,9 g, 33,2 mmol, 0,115 equiv) em água (60 mL) a 0 - 5oC. Ao mesmo tempo que mantendo a temperatura de reação entre 0 - 5oC uma solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (NaHCO3, 450 mL) e uma solução de hipocloreto de sódio aquosa (NaClO, 10 - 13% de cloro disponível, 450 mL) foram adicionados. Uma vez que a solução de hipocloreto de sódio foi adicionada, a cor de uma mistura reacional foi carregada imediatamente. Quando a quantidade adicional de solução de hipocloreto de sódio foi adicionada, a cor de uma mistura reacional foi gradualmente enfraquecida. Quando TLC mostrou que todo material de partida foi consumido, a cor de uma mistura reacional não foi mais alterada. A mistura reacional foi em seguida diluída com acetato de etila (EtOAc, 500 mL) e duas camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água (500 mL) e a solução de cloreto de sódio aquosa saturada (500 mL) e secada sobre sulfato de sódio (Na2SO4). O solvente foi em seguida removido sob pressão reduzida para fornecer o produto cru, 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (7, 48 g, 49,47 g de teórico, 97% de produção), o qual foi descoberto ser suficientemente puro e foi empregado diretamente na reação subPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 180/220
177/210 sequente sem outra purificação. Para 7 cru: 1H RMN (CDCI3, 300 MHz), δ 4,65 (s, 4H), 1,42 (s, 9H) ppm.
Exemplo 67. 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (9).
[00443] Fosfonato de dietil cianometila (8, 745 g, 4,20 mol, 1,20 equiv) e tetra-hidrofurano anidroso (THF, 9 L) foi adicionado a um frasco de quatro gargalos equipado com uma bainha, um funil de adição e o tubo de proteçõa de nitrogênio em temperatura ambiente. A solução foi resfriada com um banho de metanol gelado a -14oC e uma solução a 1,0 M de terc-butóxido de potássio (t-BuOK) em tetra-hidrofurano anidroso (THF, 3,85 L, 3,85 mol, 1,1 equiv) foi adicionado durante 20 minutos ao mesmo tempo que mantendo a temperatura de reação abaixo de -5oC. A mistura reacional resultante foi agitada durante 3 horas a -10oC e uma solução de 1-terc-butoxicarbonil-3-azetidinona (7, 600 g, 3,50 mols) em tetra-hidrofurano anidroso (THF, 2 L) foi adicionado durante 2 horas ao mesmo tempo que mantendo a temperatura interna abaixo de -5oC. A mistura reacional foi agitada de-5 a -10 oC durante 1 hora e em seguida vagarosamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi em seguida diluída com água (4,5 L) e solução de cloreto de sódio aquosa saturada (NaCl, 4,5 L) e extraída com acetato de etila (EtOAc, 2 x 9 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (6 L) e secadas sobre sulfato de sódio anidroso (Na2SO4). O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com diclorometano (CH2Cl2, 4 L) antes de ser absorvido em sílica gel (SiO2, 1,5 Kg). O produto cru, o qual foi absorvido em sílica gel, foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2,
3,5 Kg, 0 - 25% de eluição de gradiente de EtOAc/hexanos) para fornecer 3-(cianometileno)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (9, 414,7 g, 679,8 g de teórico, 61% de produção) como sólido branco. Para 9:
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178/210 1H RMN (CDCI3, 300MHz), δ 5,40 (m, 1H), 4,70 (m, 2H), 4,61 (m, 2H),
1,46 (s, 9H) ppm; C10H14N2O2 (MW, 194,23), LCMS (EI) m/e 217 (M+ + Na).
C8H13NO3
Mol peso: 171,19
C6Hi2NO3P
Mol peso: 177,14 feuOK/THF
C10H14N2O2
Mol peso: 194,23
HCI I etapa 2
O O .
Z\
S-N /=\ —/ V CN
C7H-I0N2O2S etapa 1
DIEA/acetonitrila
HCI-HN
c5h7cin2
Mol peso: 130,58 etapa 3
Mol peso: 186,23
Exemplo 68. 2-(1-(EtiIsuIfoniI)azetidin-3-iIideno)acetonitriIa (11). [00444] Uma solução de 3-(cianometiIeno)azetidina-1-carboxiIato de terc-butila (9, 1000 g, 5,2 mols) em acetonitrila (7 L) e 3 N de uma soIução aquosa de HCI (7 L) foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Quando HPLC mostrou que todo o material de partida (9) foi consumido, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida à secura. O resíduo, o qual contém o produto de desproteção desejado cru (10), foi em seguida suspenso em acetonitrila (12 L) e a suspensão resultante foi resfriada a 0 - 5oC. Di-isopropiletilamina (DIEA, 3,14 L, 18,03 mol, 3,5 equiv) foi em seguida vagarosamente adicionado ao mesmo tempo que mantendo a temperatura interna abaixo de 5 oC. A solução homogênea resultante foi permitida resfriar a 0oC e cloreto de etano sulfonila (EtSO2CI, 730 mL, 7,73 mol, 1,5 equiv) foi adicionado durante 1 hora ao mesmo tempo que mantendo a temperatura interna abaixo de 5oC. A mistura reacional resultante foi permitida aquecer gradualmente à temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Quando HPLC mostrou que a reação estava completa, a mistura reacional foi concentrada sob pressão rePetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 182/220
179/210 duzida a um volume de aproximadamente 2 L. A temperatura de banho do evaporador giratório é ajustada para não exceder 45oC. O resíduo concentrado foi em seguida diluído com diclorometano (CH2Cl2, 10 L) e a soluçõa de diclorometano resultante foi lavada com solução de cloreto de sódio aquosa (10 L). A fase aquosa foi novamente extraída com diclorometano (CH2Cl2, 5 L). As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de sódio anidroso (Na2SO4) e o resíduo foi absorvido em sílica gel (SiO2, 1 Kg) sob pressão reduzida. A temperatura de banho do evaporador giratório foi ajustada para não exceder 45oC. O material foi em seguida carregado em uma coluna de sílica gel (SiO2, 2,5 Kg) e eluído com 20 - 60 % de acetato de etila em heptano para fornecer 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrila (11, 882 g,
968,4 g de teórico, 91% de produção) como sólidos não-totalmente brancos. Para 11: 1H RMN (CDCh, 300 MHz) δ 5,46 (m, 1H), 4,77 (m, 2H), 4,70 (m, 2H), 3,05 (q, 2H), 1,39 (t, 3H) ppm; C7H10N2O2S (MW, 186,23), LCMS (EI) m/e 187 (M+ + H).
Exem plo 69. 2-(1 -(Eti lsulfo ni l)-3-(4-(7-((2-(tri meti lsili l)etóxi)meti l)-7Hpirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrila (12). [00445] Método A. A uma suspensão de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5, 440 g, 1,395 mol) e 2-(1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno)acetonitrila (11, 312,4 g, 1,68 mol,
1,2 equiv) em acetonitrila (4,4 L) foi adicionado DBU (249,8 mL, 1,67 mol, 1,2 equiv) gota a gota para manter a temperatura de reação entre 15 - 25 oC. Após adicionar DBU, a mistura reacional tornou-se homogênea, porém um precipitado surgiu em 30 minutos. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Quando HPLC mostrou que a reação foi julgada completa, a mistura reacional foi saciada com água (11 L). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos adicionais e em seguida filtrada. A massa sólida foi lavada com água (4 L), MTBE (2 L) e secada em
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180/210 forno a vácuo a 35 oC durante 24 horas para fornecer 2-(1-(etilsulfonil)3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 Hpirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrila cru (12, 681 g, 699,8 g de teórico,
97,3 % de produção) como sólidos brancos, os quais foram descobertos ser suficientemente puro para reação subsequente sem outra purificação. Para 12: 1HRMN (CDCb, 300 MHz), δ 8,86 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,65 (d, 2H),
4,27 (d, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,07 (m, 2H), 1,42 (m, 3H), 0,92 (m, 2H), -0,05 (s, 9H) ppm; C22H3iN7O3SSí (MW, 501,68), LCMS (EI) m/e 502 (M+ + H).
C7H10N2O2S
Mol peso: 186,23
---------------►
DBU/acetonitrila
Etapa 1 __pS-N
C22H31N7O3SSi
C15H21N5O&
Mol peso: 315,45
C17H19N7O3S
Mol peso: 401,44
C22H17N7O3S
Mol peso: 371,42
C16H20N7O6PS
Mol peso: 469,41
Exemplo 70. 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1(etilsulfonil) azetidin-3-il)acetonitrila (14).
[00446] Método A. A uma solução de 2-(1-(etilsulfonil)-3-(4-(7-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il)azetidin-3-il) acetonitrila (12, 400 g, 797 mmols) em acetonitrila (3,6
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L) e água (360 mL) foi adicionado tetrafluoroborato de lítio sólido (L1BF4, 747,5 g, 7,97 mol, 10,0 equiv) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi aquecida a 80 oC e agitada a 80 oC durante a noite. Quando HPLC mostrou que o primeiro estágio de desproteção estava completo, o qual forneceu o intermediário de hidroximetila correspondente 13, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente gradualmente e subsequentemente a 0 oC. Uma solução de hidróxido de amônio (28 - 30% de NH4OH aquoso, 680 mL) em água (2,7 L) foi adicionado vagarosamente à mistura reacional para ajustar o pH a 9-10 ao mesmo tempo que mantendo a temperatura interna abaixo de 10 oC. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Quando HPLC mostrou que o segundo estágio de desproteção estava completo, a mistura reacional foi adicionada em água (10 L), e a mistura resultante foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com água (8 L) e heptano (8 L), e secados em forno de convecção a 35 oC durante o fim de semana. Os sólidos secados foram dissolvidos em 20 % de MeOH em diclorometano (16 L) antes de serem purificados por cromatografia de coluna em 1,6 Kg de sílica gel (SO2). A coluna foi diluída com 20 % de MeOH em solução de diclorometano (CH2Cl2, 18 L) para fornecer 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrila (14, 239,5 g, 296,1 g de teórico, 80,9% de produção) como sólidos não-totalmente brancos. Para 14: 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz) δ 12,15 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,25 (d, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,24 (q, 2H), 1,26 (t, 3H) ppm; C16H17N7O2S (MW, 371,42), LCMS (EI) m/e 372 (M+ + H).
Exemplo 71. Sal de fosfato de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrila.
[00447] A uma solução de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)Petição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 185/220
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H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrila(14, 471,2 g,
1268.6 mmols) em acetonitrila (10,86 L) e etanol (3,75 L) foi adicionada uma solução aquosa a 85 % de ácido fosfórico (H3PO4, 191,6 g,
1661.7 mmol, 1,31 equiv) em etanol (EtOH, 1,68 L) vagarosamente durante 50 minutos a 70 oC. A mistura reacional resultante foi resfriada à temperatura ambiente vagarosamente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com acetonitrila (500 mL). A massa úmida resultante foi em seguida suspensa em etanol (EtOH, 7,0 L) antes de ser tratada com uma solução aquosa a 85% de ácido fosfórico (H3PO4, 95,1 g, 824,6 mmol, 0,65 equiv) em etanol (EtOH, 1,23 L) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida aquecida ao refluxo e agitada ao refluxo durante 1 hora antes de ser resfriada à temperatura ambiente vagarosamente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com etanol (2 L) e heptano/etanol (v/v 2/1, 2,1 L), e secados em forno a vácuo a 40 oC for durante a noite para fornecer sal de fosfato de 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil) azetidin-3-il)acetonitrila (534,8 g, 595,5 g de teórico, 89,8% de produção) como sólidos cristalinos brancos. Para sal de fosfato: mp: 187 oC; análise elementar para C16H20N7O6PS, Calculado: C, 40,94; H, 4,29; N, 20,89; P, 6,60; S, 6,83; encontrado: C, 40,65; H, 4,22; N, 20,71; P, 6,53; S, 6,95; FTIR (vmax, cm-1): 3123 (-CH-), 2254 (CN), 1627 e 1441 (heteroaromático C=N), 1600 e 1559 (heteroaromático C=C), 1312 (-SO2-); 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz) δ 12,19 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H, J = 3,5, 2,3 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 3,6, 1,5 Hz),
4,60 (d, 2H, J = 9,3, 9,2 Hz), 4,23 (d, 2H, J = 9,3, 9,2 Hz), 3,69 (s, 2H), 3,23 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 1,23 (t, 3H, J = 7,3 Hz) ppm; 13C RMN (DMSO-cfe, 75 MHz) δ 152,3, 150,9, 149,4, 140,0, 129,7, 127,1, 122,2, 116,8, 113,1, 100,1, 58,6, 56,1, 43,3, 26,9, 7,5 ppm; C16H17N7O2S (ba-
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183/210 se livre, MW, 371.42), LCMS (EI) m/e 372 (M+ + H).
Exemplo 72. 3-(cianometil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (15).
[00448] A uma suspensão de 3-(cianometileno)azetidina-1carboxilato de terc-butila (9, 417,2 g, 2,15 mol, 1,05 equiv) e 4-(1Hpirazol-4-il)-7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (5,
645 g, 2,04 mol) em acetonitrila (4,9 L) foi adicionado DBU (30,5 mL, 0,204 mol, 0,1 equiv) gota a gota em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após cerca de 1 hora, uma solução clara marrom foi obtida. Quando LCMS mostrou que nenhum material de partida permaneceu, sílica gel (SiO2, 1 Kg) foi adicionado e a mistura foi concentrada à secura sob pressão reduzida. Este material, o qual contém o produto desejado cru (15), foi em seguida carregado em uma coluna de sílica pré-embalada (SiO2, 2,5 Kg) e a coluna foi eluída com 60 80% de acetato de etila/heptano. As frações contendo o produto desejado puro (15) foram combinados e concentrados sob pressão reduzida para fornecer o produto desejado como óleo denso o qual foi em seguida agitado em heptano em temperatura ambiente até a cristalização ter ocorrido. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com heptano para fornecer 3-(cianometil)-3-(4-(7-((2(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (15, 1014,9 g, 1039,7 g de teórico, 97,6% de produção) como sólidos brancos. Para 15: 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz) δ 8,93 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,80 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 5,63 (s, 2H), 4,50 (d, 2H, J =
9,3 Hz), 4,21 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 3,66 (s, 2H), 3,52 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 1,40 (s, 9H), 0,82 (t, 2H, J = 8,1 Hz), -0,12 (s, 9H) ppm; C25H35N?O3Si (MW, 509,68), LCMS (EI) m/e 510 (M+ + H) e 532 (M++ Na).
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184/210
C15H21N5OSi
Mol peso: 315,45
C10H14N2O2
Mol peso: 194,23
DBU/acetonitrila
Etapa 1
C25H35N5O3Si
Mol peso: 509,68
C20H27N7OSi
Mol peso 409,56
EtOAc etapa 3
C20H31N7SSi
Mol peso501,68
C17H19N7O3S
Mol peso: 401,44
CN
N-N O
OS .N
etapa 5
N H
H3PO4
C16HI7N&S
Mol peso: 371,42 /0 ^S^N N-N CN
N H
H3PO4 fosfato
C16H20N7O6PS
Mol peso: 469,41
Exemplo 73. 2-(3-(4-(7-((2-(Trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo [2,3-d] pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrila (16).
[00449] A uma solução de 3-(cianometil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil) etóxi) metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidina-1carboxilato de terc-butila (15, 389,6 g, 0,765 mol) em diclorometano (CH2Cl2, 7 L) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio (HCl) em dioxano (4 M, 1,15 L, 4,6 mol, 6,0 equiv) gota a gota em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi agitada em temPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 188/220
185/210 peratura ambiente durante 48 horas. Quando LCMS mostrou que todo o material de partida foi consumido, a mistura reacional foi transferida em porções para um funil de separação de 22 L contendo hidróxido de amônio aquoso (NH4OH, cerca de 4% v/v, 2,5 L). Gás foi emitido porém o funil permaneceu fresco ao toque. Cubos de gelo foram periodicamente adicionados como uma precaução. Uma vez que toda mistura reacional foi adicionada, a agitação foi continuada durante cerca de 15 minutos. O pH da camada aquosa foi descoberto estar próximo de 11. As duas camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura (2 L), secada sobre sulfato de sódio anidroso (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida a um volume mínimo. Heptano (cerca de 3 L) foi adicionado ao resíduo e a suspensão resultante foi concentrada à secura sob pressão reduzida para fornecer 2-(3-(4-(7((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il)azetidin-3-il)acetonitrila cru (16, 268,2 g, 313,3 g de teórico, 85,6% de produção) como um óleo alaranjado o qual foi empregado diretamente na reação subsequente sem outra purificação. Para 16 cru: 1H RMN (300 MHz, CDCla): δ 8,92 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,74 ( s, 2H), 4,36 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,62 (t, 2H), 1,9 (br, s, 1H), 0,99 (t, 2 H), 0,01 (s, 9H) ppm;
C20H27NyOSi (MW, 409,56), LCMS (EI) m/e 410 (M+ + H).
Exemplo 75. 2-(1 -(Etilsulfonil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi)metil)7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3il)acetonitrila (12).
[00450] Método B. A uma solução de 2-(3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi) metil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3il)acetonitrila cru (16, 423,7 g, 1,03 mol) em acetato de etila (EtOAc, 6,5 L) a 0 - 5°C foi adicionado uma solução de cloreto de etano sulfonila (EtSO2Cl, 117 mL, 1,23 mol, 1,2 equiv) em acetato de etila (110 mL) gota a gota. A mistura reacional resultante foi deixada aquecer graduPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 189/220
186/210 almente à temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante a noite. Quando a análise de LCMS mostrou que nenhum material de partida permaneceu e a mistura reacional foi transferida a um funil de separação de 22 L e lavada com água (4 L), salmoura (2 L) e solução de bicarbonato de sódio aquoso saturado (NaHCO3, 2 L). A camada aquosa combinada foi novamente extraída com acetato de etila (EtOAc, 2 L). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio anidroso (Na2SO4) e concentradas sob pressão reduzida. O material cru foi purificado sobre sílica gel eluído com diclormetano/acetato de etila (100/0 a 0/100). As frações contendo o produto desejado puro (12) foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida a um volume mínimo antes de serem tratadas com heptano em temperatura ambiente. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com heptano para fornecer 2-(1(etilsulfonil)-3-(4-(7-((2-(trimetilsilil)etóxi) metil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)azetidin-3-il)acetonitrila (12, 397 g, 516,7 g de teórico, 76,8% de produção) como sólidos brancos, os quais foram descobertos ser idênticos ao material preparado pelo método A em todos os aspectos comparáveis . Para 12: 1H RMN (CDCL, 300 MHz), δ 8,86 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,65 (d, 2H), 4,27 (d, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,4 (t, 2H), 3,07 (m, 2H), 1,42 (m, 3H), 0,92 (m, 2H), -0,05 (s, 9H) ppm;
C22H3iN7O3SSí (MW, 501,68), LCMS (EI) m/e 502 (M+ + H).
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187/210
NaH/POMCI
C6H4CIN3
Mol peso: 153,57
Κ2Οθ3/Ρά(ΡΡή3)4
C13H23BN7O3
Mol peso: 266,14
C12H14CIN3O2
Mol peso: 267,71
C19H25N5O3
Mol peso: 371,43
C15H17N5O2
Mol peso: 299,33
Exemplo 76. Pivalato de [4-(1 H-Pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin7-il] metila (19).
[00451] A um frasco de base circular com 4 gargalos de 3 L secado em forno equipado com a barra de agitação, septos, um termelemento, um funil de adição de 500 mL e a entrada de nitrogênio foi carregado hidreto de sódio sólido (NaH, 60% em peso em óleo mineral, 32,82 g, 0,82 mol, 1,20 equiv) e 1,2-dimetoxietano anidroso (DME, 500 mL, 4,8 mol) e a mistura resultante foi resfriada a 0 - 3 oC. A um frasco de base circular de 1 L secado em forno foi carregado 4-cloro-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina (1, 105,0 g, 0,684 mol) e 1,2-dimetoxietano (DME, 750 mL,
7,2 mol) e a suspensão resultante foi em seguida adicionada em porções à suspensão de hidreto de sódio em DME por meio de uma cânula de grande diâmetro durante 30 minutos a 5 - 12 oC. A mistura reacional resultante era heterogênea. Após a adição, o banho frio foi removido e a mistura foi gradualmente aquecida à temperatura ambiente e deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser resfriada a 0 - 5 oC. Pivalato de clorometila (cloreto de pivaloiloximetila, POM-Cl, 112 ml, 0,752 mol, 1,1 equiv) foi em seguida adicionado gota a gota na mistura reacional durante 30 minutos com agitação a 0 - 5
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188/210 oC. A adição de pivalato de clorometila foi suavemente exotérmica e a temperatura de reação foi até uma tão elevada quanto 14 oC. Após a adição de pivalato de clorometila, o banho de resfriamento foi removido e a mistura reacional foi deixada retornar à temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. Quando a reação foi julgada completa após confirmada por HPLC, a mistura reacional foi cuidadosamente saciada com água (100 mL) e esta mistura reacional saciada, que contém clorodeazapurina protegida por POM cru (17), foi empregada diretamente na reação de acoplamento Suzuki subsequente sem outra preparação e purificação.
[00452] À mistura reacional saciada, que contém clorodeazapurina protegida por POM cru (17) preparada como acima descrito, foi adicionado 1-(1-etoxietil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) -1Hpirazol (4, 200 g, 0,75 mol, 1,10 equiv) e carbonato de potássio sólido (K2CO3, 189 g, 1,37 mol, 2,0 equiv) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi desgaseificada passando uma corrente de nitrogênio através da solução durante 15 minutos antes de ser tratada com tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (Pd(PPh3)4, 7,9 g, 0,68 mmol, 0,01 equiv) e a mistura reacional resultante foi aquecida ao refluxo (cerca de 82 oC) durante 10 horas. Quando a reação foi julgada completa por TLC (1:1 hexanos/acetato de etila) e LCMS, a mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (2 L) e água (1 L). As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (500 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 x 1 L) e salmoura (1 L) antes de serem concentradas sob pressão reduzida para fornecer pivalato de {4-[1-(1etoxietil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metila cru (18) como óleo amarelo claro, o qual foi diretamente empregado na reação de desproteção subsequente sem outra purificação.
[00453] Uma solução de 18 cru em THF (1 L, 12,3 mol) foi tratada
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189/210 com uma solução de HCl aquosa a 4 N (500 mL) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi subsequentemente agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. Quando a reação foi julgada completa, a mistura reacional foi resfriada a 0 - 5 oC antes do pH ser ajustado a 9 -10 com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M (NaOH) (2 L). A mistura foi em seguida concentrada sob pressão reduzida para remover a maior parte do THF e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com água (3 x 500 mL), e secados em forno a vácuo para fornecer o pivalato de [4-(1H-pirazol-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il]metila (19, 157,5 g, 204,43 g de teórico, 77% de produção durante três etapas) como sólidos não-totalmente brancos, os quais foram descoberos ser suficientemente puros (> 98% de área por HPLC) para realizar a reação subsequente sem outra purificação. For 19: 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) δ 13,42 (br s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,68 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,11 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 6,21 (s, 2H), 1,06 (s, 9H) ppm; 13C RMN (DMSO-cfe, 100 MHz) δ 177,74, 152,31, 152,09, 151,91, 139,52, 130,39, 120,51,
113,93, 101,91, 67,26, 38,98, 27,26 ppm; C15H17N5O2 (MW, 299,33), LCMS (EI) m/e 300 (M+ + H).
Exemplo 77. Pivalato de (4-(1-(3-(Cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3il)-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila (20).
[00454] A uma suspensão de pivalato de [4-(1H-pirazol-4-il)-7Hpirrolo [2,3-d]pirimidin-7-il]metila (19, 10,0 g, 33,4 mmols) e 2-(1(etilsulfonil) azetidin-3-ilideno)acetonitrila (11, 6,22 g, 33,4 mmols, 1,0 equiv) em Μ,Μ-dimetilformamida (DMF, 20 mL) foi adicionado DBU (254 mg, 1,67 mmol, 0,05 equiv) gota a gota para manter a temperatura de reação entre 15 - 25 oC. Após adicionar DBU, a mistura reacional tornou-se homogênea dentro de 90 minutos. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Quando HPLC
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190/210 mostrou que a reação foi julgada completa, a mistura reacional foi saciada com água (120 mL) e acetonitrila (80 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante um adicional de 30 minutos. Os sólidos foram coletados por filtração, lavados com uma mistura de acetonitrila e água (2/3 por volume, 2 x 20 mL), e secados em forno a vácuo a 40 - 45 oC durante 24 horas para fornecer o pivalato de (4(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila cru (20, 14,5 g, 16,2 g de teórico, 89,5 % de produção) como sólidos brancos, os quais foram Descobertos ser suficientemente puros (> 98,0% por HPLC) para a reação subsequente sem outra purificação. For 20: 1HRMN (CDCh, 300 MHz), δ 8,87 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,51 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,76 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 6,26 (s, 2H), 4,64 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 4,25 (d, 2H, J = 9,6 Hz), 3,41 (s, 2H), 3,09 (q, 2H, J = 7,6 Hz), 1,42 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 1,17 (s, 9H) ppm; C22H27N7O4S (MW, 485,56), LCMS (EI) m/e 486 (M+ + H).
Mol peso: 299,33
C7H10N2O2S
Mol peso: 186,23
DBU, DMF etapa 1
O ?
__S-N
C22H27N7O4S
Mol peso: 485,56 aq. NaOH
Etapa 2
H3PO4
Etapa 3
C16H17N7O2S
Mol peso: 371,42
N
N'^'CN
H3PO fosfato
C16H20N7O6PS
Mol peso: 469,41
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Exemplo 78. 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1(etilsulfonil) azetidin-3-il)acetonitrila (14).
[00455] Método B. Uma suspensão de pivalato de (4-(1-(3(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-7-il)metila (20, 1,0 g, 2,06 mmols) em metanol (MeOH, 5 mL) e tetra-hidrofurano (THF, 20 mL) foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 M (NaOH, 2,3 mL, 2,3 mmol, 1,12 equiv) em temperatura ambiente, e a mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 - 3 horas. Quando HPLC mostrou que a reação foi julgada completa, a mistura reacional foi saciada com água (10 mL) e uma solução de HCl aquosa a 1 N (0,2 mL) para ajustar o pH a 7 - 7,5 em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos antes dos sólidos serem coletados por filtração. Os sólidos foram lavados com uma mistura de acetonitrila e água (2/3 por volume, 2 x 4 mL) e secados em vácuo a 40 - 45oC durante 24 hora para fornecer 2-(3-(4(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(etilsulfonil) azetidin-3il)acetonitrila cru (14, 658 mg, 765 mg de teórico, 86% de produção) como sólidos não-totalmente brancos, os quais foram descobertos ser idênticos ao material preparado pelo Método A. Para 14 cru: 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz) δ 12,15 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,62 (d, 2H), 4,25 (d, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,24 (q, 2H), 1,26 (t, 3H) ppm; C16H17N7O2S (MW, 371,42), LCMS (EI) m/e 372 (M+ + H).
[00456] Método C. Alternativamente, uma suspensão de pivalato de (4-(1-(3-(cianometil)-1-(etilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)metila (20, 10,0 g, 20,6 mmols) e monoidrato de hidróxido de lítio (2,59 g, 61,8 mmols) em acetonitrila (CH3CN 40 mL) e álcool de isopropila (10 mL) foi aquecida a 45 - 50 °C durante 6 horas. Quando HPLC mostrou que a reação foi julgada completa, a
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192/210 mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e 1M de solução aquosa de ácido hidroclórico (41 mL) como adicionado para ajustar o pH a 6 - 7 em temperatura abaixo de 25 °C. Após a adição de ácido, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e os precipitados foram isolados por fitração. A massa úmida foi lavada com água (50 mL) e secada em forno a vácuo a 50 °C para fornecer 2(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1(etilsulfonil)azetidin-3-il)acetonitrila cru (14, 6,0 g, 7,65 g de teórico, 78% de produção) como sólidos não-totalmente brancos, os quais foram Descobertos ser idênticos ao material preparado pelo Método A.
Exemplo 79. {1-(Ciclopropilsulfonil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila (25).
[00457] A um frasco de base circular de 2 L secado em forno equipado com a agitação suspensa, a entrada de nitrogênio, septos e um termelemento foi carregado tetra-hidrofurano anidroso (THF, 800 mL), {3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]azetidin-3-il}acetonitrila (16, 38,6 g, 94,2 mmols) e M,M-diisopropiletilamina (DIEA, 22,0 mL, 126 mmol, 1,34 equiv) em temperatura ambiente. A solução resultante foi em seguida resfriada a 0 - 5 oC antes de ser carregada com cloreto de ciclopropanossulfonila (14,3 mL, 134 mmol, 1,42 equiv) em porções durante oito minutos por meio de uma seringa a 0 - 5 oC. Após 10 minutos, o banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi deixada aquecer gradualmente à temperatura ambiente. Quando HPLC mostrou que a reação estava completa após 22 horas, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover cerca de 400 mL de solvente. O resíduo foi tratado com acetato de etila (EtOAc, 500 mL) e a solução resultante foi lavada com 20% de solução de cloreto de sódio aquosa (NaCl, 300 mL). A camada aquosa foi novamente extraída com acetato de etila (EtOAc,
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150 mL). As frações orgânicas combinadas foram secadas sobre sulfato de magnésio (MgSO4) e concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto cru (25) como um óleo âmbar. O produto cru foi em seguida purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 50% a 70% de eluição de gradiente de acetato de etila/hexano) para fornecer {1-(ciclopropilsulfonil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil) etóxi]metil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin-3-il} acetonitrila (25, 39,4 g, 48,4 g de teórico, 81,4% de produção) como um óleo amarelo claro, o qual solidificou em repouso em temperatura ambiente em vácuo. Para 25: 1H RMN (DMSO-cfe, 300 MHz) δ 8,98 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,81 (d, 1H, J = 3,8 Hz), 7,20 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 5,63 (s, 2H), 4,66 (d, 2H, J = 9,5 Hz), 4,28 (d, 2H, J = 9,3 Hz), 3,69 (s, 2H), 3,52 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 2,84 (m, 1H), 1,01 (m, 4H), 0,82 (t, 2H, J = 8,4 Hz), -0,12 (s, 9H) ppm; C23H3iN?O3SSí (MW, 513,69), LCMS (EI) m/e 514 (M+ + H) e 536 (M+ + Na).
C20H27N7OSi
Mol peso: 409,56
DIEA/THF
Etapa 1
Mol. Wt: 513.69
C18H19N7O3S
Mol peso: 413,45
C17H17N7O7S
Mol peso: 383,43
CnHMN7O6PS
Mol peso: 481,42
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Exemplo 80. 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1(ciclopropilsulfonil) azetidin-3-il)acetonitrila (27).
[00458] A um frasco de base circular de 500 mL equipado com uma barra agitadora, um condensador, um termelemento e uma entrada de nitrogênio foi carregado {1-(ciclopropilsulfonil)-3-[4-(7-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]azetidin-3-il}acetonitrila (25, 17,5 g, 34,1 mmols), acetonitrila (254 mL) e água (23,9 mL) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi carregada com tetrafluoroborato de lítio sólido (LiBF4, 32,6 g, 341 mmol, 10,0 equiv) em uma porção em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi aquecida ao refluxo e agitada ao refluxo durante 21 horas. Quando HPLC mostrou que o primeiro estágio da reação de desproteção estava completo, o qual produziu o intermediário de hidroximetila correspondente 26, a mistura reacional foi deixada resfriar gradualmente à temperatura ambiente antes do pH da solução ser ajustado a 9 - 10 com uma solução de NH4OH aquosa a 20% (45 mL) em temperatura ambiente. A mistura reacional resultante foi em seguida agitada em temperatura ambiente durante a noite. Quando HPLC mostrou que o segundo estágio da reação de desproteção estava completo, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de Celita e a almofada de Celita foi lavada com acetato de etila (EtOAc, 50 mL). Os filtrados foram em seguida diluídos com uma solução de cloreto de sódio aquosa a 20% (NaCl, 200 mL) e acetato de etila (EtOAc, 200 mL). As duas camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (EtOAc, 200 mL). As frações orgânicas combinadas foram lavadas com 1 M de solução de bicarbonato de sódio aquosa (NaHCO3, 200 mL) e água (200 mL). A solução aquosa combinada foi novamente extraída com acetato de etila (EtOAc, 100 mL). As frações orgânicas combinadas foram em seguida secadas sobre sulfato de magnésio (MgSO4) e concentradas sob
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195/210 pressão reduzida para fornecer o produto cru (27) como sólidos amarelos claros. Os sólidos crus foram em seguida tratados com acetonitrila (200 mL) e a suspensão resultante foi aquecida a 60 oC durante 15 minutos antes de ser resfriada à temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com um pequeno volume de acetonitrila para fornecer a primeira safra do produto desejado (27, 6,9 g). Os filtrados combinados foram em seguida concentrados para fornecer sólidos amarelos, os quais foram tratados com acetonitrila (100 mL) e aquecidos a 60 oC durante 30 minutos. A suspensão foi resfriada à temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 60 minutos. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com um pequeno volume de acetonitrila para fornecer a segunda safra do produto desejado (27, 3,0 g). O filtrado foi em seguida concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna rápida (SiO2, 50% de eluição de acetato de etila/acetonitrila) para fornecer a terceira safra do produto desejado (27, 1,4 g). Esta reação forneceu 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(ciclopropilsulfonil)azetidin-3il)acetonitrila (27, 11,3 g, 13,07 g de teórico, 86,5% de produção total) como sólidos não-totalmente brancos. For 27: 1H RMN (DMSO-cfe, 400 MHz) δ 12,16 (br, s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,62 (dd, 1H, J = 3,6, 2,3 Hz), 7,08 (dd, 1H, J = 3,5, 1,4 Hz), 4,66 (d, 2H, J =
9,4 Hz), 4,28 (d, 2H, J = 9,4 Hz), 3,69 (s, 2H), 2,84 (m, 1H), 1,01 (m, 4H) ppm; C17H17N7O2S (MW, 383,43), LCMS (EI) m/e 384 (M+ + H).
Exemplo 81. Sal de ácido fosfórico de 2-(3-(4-(7H-Pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(ciclopropilsulfonil)azetidin-3il)acetonitrila.
[00459] A um frasco de base circular de 1 L equipado com uma barra agitadora, um funil de adição, uma entrada de nitrogênio e um condensador foi carregado 2-(3-(4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1HPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 199/220
196/210 pirazol-1-il)-1- (ciclo propilsulfonil) azetidin-3-il)acetonitrila (27, 11,3 g,
29,5 mmols) e acetonitrila (275 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida a 70oC antes de ser carregada com etanol (EtOH, 150 mL) em três porções a 70oC. A solução homogênea resultante foi filtrada em um frasco de base circular de 1 L limpo equipado com agitação suspensa, um funil de adição, uma entrada de nitrogênio e um condensador. A mistura foi em seguida aquecida a 67 oC produzindo uma solução homogênea novamente. Uma solução de ácido fosfórico (H3PO4, 3,03 g, 30,9 mmols, 1,05 equiv) em etanol (EtOH, 30 mL) foi em seguida carregada gota a gota à solução durante dez minutos a 67oC. A solução foi ainda homogênea após o fim da adição de solução de etanol de ácido fosfórico. A mistura reacional resultante foi agitada a 67 oC durante 10 minutos antes de ser gradualmente resfriada à temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 19 horas. Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com acetonitrila (2 x 40 mL). A massa úmida foi parcialmente secada sob vácuo elevado e em seguida transferida a um forno a vácuo a 75oC e secada para peso constante para fornecer o fosfato de 2-(3-(4-(7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)-1-(ciclopropilsulfonil) azeti- din-3-il)acetonitrila (12,0 g, 14,2 g de teórico, 84,5% de produção) como sólidos brancos. Para Fosfato: 1H RMN (DMSO-cfe, 500 MHz) δ 12,13 (br, s, 1H), 9,20 (br, s, 3H), 8,94 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 3,4, 2,3 Hz), 7,07 (dd, 1H, J = 3,6, 1,6 Hz), 4,65 (d, 2H, J = 9,1 Hz), 4,28 (d, 2H, J = 9,7 Hz), 3,68 (s, 2H), 2,82 (m, 1H), 1,01 (m, 4H) ppm; 13C RMN (DMSO-cfe, 125 MHz) δ 152,9, 151,6, 150,0, 140,6, 130,3, 127,7, 122,9, 117,3, 113,8, 100,7, 59,7, 57,1,
27,6, 25,4, 4,9 ppm; C17H20N7O6PS (MW, 481,42; C17H17N7O2S para base livre, MW, 383,43), LCMS (EI) m/e 384 (M+ + H).
Exemplo 82: {1-(Etilsulfonil)-3-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirrol-1-il] azetidin-3-il}acetonitrila
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Etapa 1. 4-(1H-pirrol-3-il)-7-{[2-(trimetilsilil) etóxi]metil}-7H pirrolo[2,3-d] pirimidina [00460] Uma mistura de 4-cloro-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7Hpirrolo [2,3-d]pirimidina (12,9 g, 45,4 mmols) (preparada como no WO 2007/070514, Ex. 65) e ácido [1-(triisopropilsilil)-1H-pirrol-3-il]borônico (Frontier Scientific) (10,4 g, 38,9 mmols) e carbonato de sódio (4,36 g,
41,2 mmols) em 1,2-dimetoxietano (100 mL) e água (35 mL) foi desgaseificada purgando-se com uma corrente de nitrogênio durante 20 minutos. Tetracis(trifenilfosfina) paládio(0) (2,25 g, 1,94 mmol) foi em seguida adicionado e a reação foi aquecida ao refluxo durante 9 horas. Como a reação de acoplamento proceguiu, o grupo de proteção TIPS foi também vagarosamente removido. O solvente foi removido por evaporação giratória e o produto foi purificado por cromatografia de coluna rápida, eluindo com um gradiente de 10-50% de acetato de etila em hexanos para fornecer o produto desejado (7 g, 57%).
[00461] 1H RMN (300 MHz, CDCla): δ 8,93 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H),
7,73-7,69 (m, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,85 (d, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,55 (m, 2H), 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H), LCMS (M+H)+: 315,2.
Etapa 2.
[00462] Uma solução de 4-(1H-pirrol-3-il)-7-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,100 g, 0,318 mmol) e [1-(etilsulfonil)azetidin-3-ilideno]acetonitrila (0,118 g, 0,636
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198/210 mmol, preparada como no Exemplo 68) em acetonitrila (1 mL) foi tratada com 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (24 pL, 0,16 mmol). A mistura foi agitada durante 4 horas. O solvente foi evaporado. O resíduo foi dividido entre acetato de etila e solução de bicarbonato de sódio saturado, em seguida extraído com duas outras porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados. O produto cru foi agitado com 25% de TFA / DCM (8 mL) durante a noite. Os solventes foram evaporados. O produto foi em seguida agitado com etilenodiamina (0,3 mL) em metanol (5 mL). HPLC-MS preparativa (eluindo com um gradiente de metanol e água contendo 0,15% de NH4OH) foi empregado para purificar o produto.
[00463] 1H RMN (300 MHz, CDCla): δ 8,59 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H),
7,27 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,82 (dd, 1H), 6,74 (d, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,15 (d, 2H), 3,24 (s, 2H), 3,02 (q, 2H), 1,33 (t, 3H); LCMS (M+H)+:
371,1.
Exemplo 83: Sal de ácido trifluoroacético de 4-{1-[1-(Etilsulfonil)-3(fluorometil)azetidin-3-il]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Etapa 1. 3-[fluoro(fenilsulfonil)metileno]azetidina-1-carboxilato de terc-butila [00464] A uma mistura de fluorometil fenil sulfona (0,50 g, 2,9 mmols) e ácido fosforoclorídico, dietil éster (0,415 mL, 2,87 mmols) em tetra-hidrofurano (6 mL, 70 mmols) foi adicionado 1,000 M de hexametildisilazida de lítio em tetra-hidrofurano (6,2 mL, 6,2 mmols) gota a gota a -78 °C. Após a mistura ser agitada a -78°C durante 1 hora, uma
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199/210 solução de 3-oxoazetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,378 g, 2,21 mmols) em tetra-hidrofurano (1,3 mL, 16 mmols) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi derramada em uma mistura gelada de EtOAc e cloreto de amônio saturado. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, e secadas sobre sulfato de sódio. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado sobre sílica gel, eluindo com 0 a 50% de EtOAc em hexano, para fornecer o produto desejado (560 mg, 77,5%). LCMS calculado para C1õHwFNO4SNa(M+Na)+: m/z = 350,1; encontrado: (M+Na) 350,3.
Etapa 2. 3-[fluoro(fenilsulfonil)metil]-3-[4-(7-{[2 (trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol1-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butila [00465] Uma mistura de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,40 g, 1,3 mmol), 3[fluoro(fenilsulfonil) metileno]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,56 g, 1,7 mmol), e 1,8-diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (0,182 mL, 1,22 mmol) em acetonitrila (6 mL, 100 mmols) foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. Após a evaporação à secura, o resíduo foi purificado sobre sílica gel, eluindo com 0 a 100% de EtOAc em hexano, para fornecer o produto desejado (820 mg, 100%). LCMS calculado para C30H40FN6O5SSi(M+H)+: m/z = 643,3; encontrado: 643,4. 1H RMN (CDCls, 300 MHz) δ 8,92 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,32 (1H, s), 7,87 (2H, m), 7,68 (1H, m), 7,55 (2H, m), 7,47 (1H, d, J = 3,6 Hz), 6,84 (1H, d, J = 3,6 Hz), 5,77 (1H, d, J = 45,6 Hz), 5,74 (2H, s), 4,93 (1H, d, J =
10,2 Hz), 4,73~4,58 (3H, m), 3,60 (2H, t, J = 8,1 Hz), 1,51 (9H, s), 0,98 (3H, t, J = 8,1 Hz), 0,07 (9H, s) ppm, 19F RMN (CDCl3, 300 MHz) δ -
181,84 (1F, d, J = 48,6 Hz) ppm.
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200/210
Etapa 3. 3-(fluorometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7Hpirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butila [00466] A uma mistura de 3-[fluoro(fenilsulfonil)metil]-3-[4-(7-{[2(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,312 g, 0,485 mmol) e fosfato de hidrogênio de dissódico (1,38 g, 9,71 mmols) em metanol (7,5 mL, 180 mmols) foi adicionado amálgama de mercúrio sódico (2,17 g, 9,71 mmols), sob nitrogênio, a -20°C. A reação foi agitada de -20 a 0°C durante 1 hora, diluída com EtOAc, em seguida saciada com cloreto de amônio saturado. A mistura foi filtrada através de Celita e o sólido coletado foi tratado com pó de enxofre elementar para destruir o resíduo de mercúrio. As camadas de filtrado foram foram separadas e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo foi purificado sobre sílica gel, eluindo com de 0 a 80% de EtOAc em hexano, para fornecer o produto desejado (120 mg, 49,2%). LCMS calculado para C24H36FN6OaSi(M+H)+: m/z = 503,3; encontrado: 503,2.
Etapa 4. 4-{1-[1-(etilsulfonil)-3-(fluorometil)azetidin-3-il]-1H-pirazol4-il}-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina [00467] 3-(fluorometil)-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidina-1-carboxilato de terc-butila (0,120 g, 0,239 mmol) foi tratado com 4,00 M de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (1,0 mL, 4,0 mmols) em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida evaporado à secura sob pressão reduzida. LCMS (M+H) 403,4. Ao sal de HCl cru resultante em acetonitrila (4 mL, 80 mmols) foi adicionado trietilamina (0,0998 mL, 0,716 mmol) seguido por cloreto de etanossulfonila (0,0317 mL, 0,334 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Após saciar com bicarbonato de sódio aquoso, a mistura foi exPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 204/220
201/210 traída com diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, salmoura e secadas sobre sulfato de sódio, evaporadas para secar. O resíduo foi empregado diretamente na próxima etapa. LCMS calculado para C2iH32FN6O3SSí(M+H)+: m/z = 495,2; encontrado: 495,4.
Etapa 5. 4-{1-[1-(etilsulfonil)-3-(fluorometil)azetidin-3-il]-1H-pirazol4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina [00468] 4-{1 -[1-(Eti lsulfo ni l)-3-(fluo ro metil)azetidin-3-i l]-1H-pi razol-4il}-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,060 g, 0,12 mmol) foi tratado com 2 mL de TFA em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi evaporada à secura. LCMS (M+H)
395,3. O resíduo resultante foi dissolvido em 3 mL de metanol e tratado com etilenodiamina (0,0811 mL, 1,21 mmol) em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi purificada sobre RP-HPLC (XBridge coluna C18, eluindo com um gradiente de acetona/água contendo 0,2% de TFA) para fornecer o produto desejado como sal de TFA. LCMS calculado para Ci5HisFN6O2S(M+H)+ (base livre): m/z = 365,1; encontrado: 365,3. 1H RMN (DMSO-ck, 300 MHz) δ 12,57 (1H, br s), 8,94 (1H, s), 8,81 (1H, s), 8,53 (1H, s), 7,75 (1H, br s), 7,21 (1H, br s), 5,03 (2H, d, J = 46,8 Hz), 4,53 (1H, dd, J = 9,0 e 2,7 Hz), 4,24 (1H, d, J = 9,0 Hz), 3,25 (2H, q, J = 7,2 Hz), 1,23 (3H, t, J = 7,2 Hz) ppm, 19F RMN (DMSO-d6, 300 MHz) δ -74,98 (3F, s), -225,56 (1F, t, J = 48,3 Hz) ppm.
Exemplo A: Ensaio de JAK Cinase In vitro [00469] Os compostos aqui foram testados pela atividade inibitória de alvos de JAK de acordo com o seguinte ensaio in vitro descrito em
Park e outro, Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Os domínios catalíticos de JAK1 humano (a.a. 837-1142), JAK2 (a.a. 828-1132) e
JAK3 (a.a. 781-1124) com um rótulo His de terminal-N foram expressos empregando-se baculovírus em células de inseto e purificados. A
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202/210 atividade catalítica de JAK1, JAK2 ou JAK3 foi avaliada medindo-se a fosforilação de um peptídeo biotinilado. O peptídeo fosforilado foi detectado por fluorescência resolvida pelo tempo homogênea (HTRF). IC50s dos compostos foram avaliados para cada quinase nas reações que continham a enzima, ATP e 500 nM de peptídeo em 50 mM de Tris (pH 7,8) tampão com 100 mM de NaCl, 5 mM de DTT, e 0,1 mg/mL (0,01%) de BSA. A concentração de ATP nas reações 90 gM para Jak1, 30 gM para Jak2 e 3 gM para Jak3. As reações foram realizadas em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida interrompidas com 20 gL 45 mM de EDTA, 300 nM de SA-APC, 6 nM de Eu-Py20 no tampão de ensaio (Perkin Elmer, Boston, MA). Ligando-se ao anticorpo rotulado por Europium ocorreu durante 40 minutos e o sinal de HTRF foi medido sobre uma leitor de placa Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). Os compostos dos Exemplos 1-60, 82, e 83 foram descobertos ter valores de IC50 menores do que 60 nM para pelo menos um de JAK1, JAK2, e JAK3.
Exemplo B: Ensaios Celulares [00470] Um ou mais compostos aqui foram testados para atividade inibitória de alvos de JAK de acordo com pelo menos um dos seguintes ensaios celulares.
[00471] As linhagens de célula de câncer dependente de citocinas e ,portanto transdução sinal de JAK/STAT, para cultura, foram semeadas em 6000 células por cavidade (formato de placa de 96 cavidades) em RPMI 1640, 10% de FBS, e 1 nG/mL de citocina apropriada. Os compostos foram adicionados às células em DMSO/meios (concentração final de 0,2% de DMSO) e incubados durante 72 horas a 37 °C, 5% de CO2. O efeito do composto sobre a viabilidade celular foi avaliado empregando-se o Ensaio de Viabilidade Celuar Luminescente CellTiter-Glo (Promega) seguido por quantificação TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA). Os efeitos potenciais não objetivados dos comPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 206/220
203/210 postos foram avaliados em pararelo empregando-se um linhagem celular conduzida por não JAK com a mesma leitura de ensaio. Todos os experimentos foram realizados em duplicata.
[00472] As linhagens celulares acima também podem ser empregadas para examinar os efeitos dos compostos sobre a fosforilação de JAK quinases ou substratos a jusante potenciais tais como proteínas STAT, Akt, Shp2, ou Erk. Estes experimentos podem ser realizados após uma falta de alimentação de citocina durante a noite, seguido por uma breve pré-incubação com composto (2 horas ou menos) e estimulação de citocina de aproximadamente 1 hora ou menos. As proteínas são em seguida extraídas das células e analizadas por técnicas familiares para aqueles instruídos na técnica incluindo manchamento do oeste ou ELISAs empregando-se anticorpos que podem diferenciar entre proteína total e fosforilada. Estes experimentos podem utilizar células normais ou de câncer para investigar a atividade dos compostos sobre a biologia de sobrevivência da célula de tumor ou sobre os mediadores de doença inflamatória. Por exemplo, com relação ao último, as citocinas tais como IL-6, IL-12, IL-23, ou IFN podem ser empregadas para estimular a ativação de JAK resultando na fosforilação de proteína(s) STAT e potencialmente nos perfis transcricionais (avaliado por grupo ou tecnologia de qPCR) ou produção e/ou secreção de proteínas, tal como IL-17. A capacidade dos compostos para inibir estes efeitos mediados por citocina pode ser avaliada empregando-se técnicas comuns para aqueles instruídos na técnica.
[00473] Os compostos inclusos podem também ser testados em modelos celulares designados para avaliar sua potência e atividade contra JAKs mutantes, por exemplo, a mutação de JAK2V617F descoberta em distúrbios proliferativos mielóide. Estes experimentos frequentemente utilizam células dependentes de citocina de linhagem hematológica (por exemplo, BaF/3) nas quais as JAK quinases mutantes ou
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204/210 tipo silvestre são ectopicamente expressas (James, C., e outro Nature 434:1144-1148; Staerk, J., e outro JBC 280:41893-41899). As metas incluem os efeitos dos compostos sobre a sobrevivência celular, proliferação, e JAK fosforilado, STAT, Akt, ou Erk proteínas.
[00474] Certos compostos inclusos foram ou podem ser avaliados pela sua atividade de inibição da proliferação de célula-T. Tal como ensaio pode ser considerado uma segunda citocina (isto é, JAK) ensaio de proliferação conduzida e também um ensaio simplístico de supressão imune ou inibição da ativação imune. A seguir está um breve esquema de como tais experimentos podem ser realizados. As células mononucleares sanguíneas periféricas (PBMCs) são preparadas de amostras de sangue humano completas empregando-se método de separação Ficoll Hypaque e células-T (fração 2000) podem ser obtidas de PBMCs por elutriação. As células-T humanas recentemente isoladas podem ser mantidas em meio de cultura (RPMI 1640 suplementado com 10% soro bovino fetal, 100 U/ml penicilina, 100 gg/ml de estreptomicina) em uma densidade de 2 x 106 células/ml a 37 °C durante até 2 dias. Para análise de proliferação de célula estimulada por For IL-2, as células-T são primeiro tratadas com Fitoemaglutinina (PHA) em uma concentração final de 10 gg/mL durante 72 horas. Após lavar uma vez com PBS, 6000 células/cavidade são semeadas em placas de 96 cavidades e tratadas com os compostos em diferentes concentrações no meio de cultura na presença de 100 U/mL de IL-2 humano (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). As placas são incubadas a 37°C durante 72 horas e o índice de proliferação é avaliado empregando-se reagentes luminescentes CellTiter-Glo após o protocolo de fabricação sugerido (Promega; Madison, WI).
Exemplo C: Eficácia anti-tumor In vivo [00475] Os compostos inclusos podem ser avaliados em modelos de xenoenxerto de tumor humano em camundongos compromissados
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205/210 imunes. Por exemplo, uma variante tumorigênica da linhagem celular INA-6 plasmacitoma podem ser empregados para inocular camundongos SCID subcutaneamente (Burger, R., e outro Hematol J. 2:42-53, 2001). Os animais carregando tumor podem em seguida ser aleatorizados nos grupos de tratamento de fármaco ou veículo e doses diferentes de compostos podem ser administradas por qualquer número das rotinas usuais incluindo oral, i.p., ou infusão contínua empregando-se bombas implantáveis. O desenvolvimento de tumor é seguido ao longo do tempo empregando-se calibradores. Também, as amostras de tumor podem ser colhidas a qualquer hora após a iniciação do tratamento para análise como acima descrito (Exemplo B) para avaliar os efeitos do composto na atividade de JAK e trilhas de sinalização a jusante. Além disso, a seletividade dos compostos pode ser avaliada empregando-se modelos de tumor de xenoenxerto que são conduzidos por outras quinases conhecidas (por exemplo, Bcr-Abl) tal como o modelo de tumor K562.
Exemplo D: Teste de Resposta de Hipersensibilidade de Contato demorado com a Pele de Murino [00476] Os compostos inclusos podem também ser testados pela sua eficácia (de inibir os alvos de JAK) no modelo de teste de hipersensibilidade demorada de murino conduzido por célula-T. A resposta de hipersensibilidade tipo demorada (DTH) em contato com a pele de murino é considerada ser um modelo válido de dermatite de contato clínica, e outros distúrbios imunes mediados por linfócito-T da pele, tal como psoríase (Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). DTH de murino compartilha características múltiplas com psoríase, incluindo o infiltrado imune, o aumento acompanhante em citocinas inflamatórias, e hiperproliferação de ceratinócito. Além disso, muitas classes de agentes que são eficazes no tratamento de psoríase na clínica são também inibidores efetivos da resposta de DTH em camundongos (Agents AcPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 209/220
206/210 tions. janeiro de 1993;38(1-2):116-21).
[00477] No dia 0 e 1, camundongos Balb/c são sensibilizados com uma aplicação tópica, ao abdome raspado com o antígeno 2,4,dinitrofluorobenzeno (DNFB). No dia 5, os ouvidos são avaliados por espessura empregando-se micrômetro de engenheiro. Esta medição é registrada e empregada como um parâmetro. Ambos os ouvidos de animais são em seguida desafiados por uma aplicação tópica de DNFB em um total de 20 pL (10 pL na pina interna e 10 pL na pina externa) em um concentração de 0,2%. De vinte e quatro a setenta e duas horas após o desafio, os ouvidos são avaliados novamente. O tratamento com os compostos teste foi fornecido por toda sensibilização e fases do desafio (do dia 1 ao dia 7) ou antes e por toda a fase de desafio (normalmente da tarde do dia 4 ao dia 7). O tratamento dos compostos teste (em diferentes concentrações) foi administrado sistemicamente ou topicamente (aplicação tópica do tratamento aos ouvidos). A eficácia dos compostos teste são indicadas por uma redução no inchaço do ouvido comparando a situação sem o tratamento. Os compostos causando uma redução de 20% ou mais foram considerados eficazes. Em algumas modalidades, os camudongos são desafiados porém não sensibilizados (controle negativo).
[00478] O efeito inibitório (ativação da inibição das trilhas de JAKSTAT) dos compostos teste pode ser confirmado por análise imunoistoquímica. A ativação da(s) trilha(s) de JAK-STAT resulta na formação e translocação de fatores de transcrição funcionais. Também, o influxo de células imunes e a proliferação aumentada de ceratinócitos deve também fornecer mudanças de perfil de expressão único no ouvido que pode ser investigado e quantificado. As seções do ouvido incrustadas em parafina e formalina fixa (colhidas após a fase de desafio no modelo de DTH) são submetidas à análise imunoistoquímica empregando-se um anticorpo que especificamente interage com STAT3 fosPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 210/220
207/210 forilado (clone 58E12, Cell Signaling Technologies). Os ouvidos do camundongo são tratados com compostos teste, veículo, dexametasona (um tratamento clinicamente eficaz para psoríase), ou sem qualquer tratamento, no modelo de DTH para comparações. Os compostos teste e a dexametasona podem produzir mudanças transcricionais similares qualitativamente e quantitativamente, e ambos os compostos teste e a dexametasona podem reduzir o número de células de infiltração. Igualmente a administração tópica e sistemicamente dos compostos teste podem produzir efeitos inibitórios, isto é, redução no número de células de infiltração e inibição das mudanças transcricionais.
Exemplo E: Atividade anti-inflamatória In vivo [00479] Os compsotos inclusos podem ser avaliados em modelos de roedores e não roedores pretendidos para replicar uma resposta de inflamação complexa ou simples. Por exemplo, os modelos de roedor de artrite podem ser empregados para avaliar o potencial terapêutico de compostos preventivamente ou terapeuticamente dosados. Estes modelos incluem porém não são limitados a artrite induzida por colágeno em camundongo ou rato, artrite induzida por adjuvante em rato, e artrite induzida por anticorpo de colágeno. As doenças auto-imunes incluindo, porém não limitado a, esclerose múltipla, diabetes melito tipo I, uveoretinite, tirodite, miastenia grave, nefropatias de imunoglobulina, miocardite, sensibilização de vias aéreas (asma), lupus, ou colite podem também ser empregadas para avaliar o potencial terapêutico dos compostos inclusos. Estes modelos são bem estabelecidos na comunidade de pesquisa e são familiares para aqueles instruídos na técnica (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. e outro, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. e Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
Exemplo F: Modelos animal para o tratamento de Olho Seco, Uveíte e Conjuntivite
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208/210 [00480] Os compostos podem ser avaliados em um ou mais modelos pré-clínicos de olho seco conhecido por aqueles instruídos na técnica incluindo, porém não limitado a, o modelo de glândula lacrimal de concanavalina A em coelho (ConA), o modelo de camundongo de escopolamina (subcutâneo ou transdérmico), o modelo de glândula lacrimal de botulina, ou qualquer de diversos modelos auto-imunes de roedores espontâneos que resultam na disfunção de glândula ocular (por exemplo, NOD-SCID, MRL/lpr, ou NZB/NZW) (Barabino e outro, Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 e Schrader e outro, Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312, cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade). As finalidades nestes modelos podem incluir histopatologia das glândulas oculares e olho (córnea, etc.) e possivelmente o teste de Schirmer clássico ou versões modificadas deste (Barabino e outro) o qual mede a produção de lágrima. A atividade pode ser avaliada dosando-se por meio de rotinas múltiplas de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica) que pode começar antes ou após a doença mensurável existir.
[00481] Os compostos podem ser avaliados em um ou mais modelos pré-clínicos de uveíte conhecidos por aqueles instruídos na técnica. Estes incluem, porém não são limitados a, modelos de uveíte autoimune experimental (EAU) e uveíte induzida por endotoxina (EIU). Os experimentos de EAU podem ser realizados no coelho, rato, ou camundongo e podem envolver imunização passiva ou ativa. Por exemplo, qualquer um de um número de antígenos retinais pode ser empregado para sensibilizar animais para um imunógeno relevante após o que os animais podem ser desafiados ocularmente com o mesmo antígeno. O modelo de EIU é mais agudo e envolve administração sistêmica ou local de lipopolisacarídeo em doses subletais. As finalidades para ambos modelos EIU e EAU podem incluir exame fundoscópico, histopatologia entre outros. Estes modelos são revistos por Smith e outro (ImmunoPetição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 212/220
209/210 logy e Cell Biology 1998, 76, 497-512, o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade). A atividade é avaliada dosando-se por meio de rotinas múltiplas de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica) que pode começar antes ou após a doença mensurável existir. Alguns modelos listados acima podem também desenvolver esclerite/episclerite, coriodite, ciclite, ou irite e são portanto úteis em investigar a atividade potencial dos compostos para o tratamento terapêutico destas doenças.
[00482] Os compostos podem também ser avaliados em um ou mais modelos pré-clínicos de conjuntivite conhecidos por aqueles instruídos na técnica. Estes incluem, porém não são limitados a, modelos de roedores utilizando cobaias, rato, ou camundongo. Os modelos de cobaia incluem aqueles utilizando imunização passiva ou ativa e/ou protocolos de desafio imunes com antígenos tal como ovalbumina ou erva de Santiago (revisto em Groneberg, D.A., e outro, Allergy 2003, 58, 1101-1113, o qual é incorporado aqui por referência em sua totalidade). Os modelos de rato ou camundongo são similares em geral destinam para aqueles nas cobaias (também revisto por Groneberg). A atividade pode ser avaliada dosando-se por meio de rotinas múltiplas de administração (por exemplo, sistêmica ou tópica) que pode começar antes ou após a doença mensurável existir. As finalidades de tais estudos podem incluir, por exemplo, análise histológica, imunológica, bioquímica, ou molecular de tecidos oculares tal como a conjuntival.
Exemplo G: Dados comparativos [00483] A tabela 3 abaixo fornece dados de potência para o composto do Exemplo 1 comparados com outros inibidores de JAK descritos na Publicação de Pedido de Patente dos Estados Unidos N° 2007/0135461.
Tabela 3
Compoto JAK2 IC50 (nM) JAK1 IC50 (nM) INA-6 IC50 (nM)
Exemplo 1 0,3 1,1 148
Exemplo 82 0,3 1,3 NA
Petição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 213/220
210/210
Compoto JAK2 IC50 (nM) JAK1 IC50 (nM) INA-6 IC50 (nM)
Exemplo 83 1,5 5,5 NA
Comparativo 1 1,4 7,6 1138
Comparativo 2 1,2 2,2 505
Comparativo 3 22 93 1900
Comparativo 4 2,4 6,3 431
Comparativo 5 3,7 1 2250
[00484] Os dados de JAK1 e JAK2 na tabela 3 foram obtidos empregando-se os procedimentos de ensaio in vitro descritos no exemplo A acima. Os dados de INA-6 na tabela 3 foram obtidos empregando-se o procedimento de ensaio celular do Exemplo B acima, onde as células de câncer empregadas foram células INA-6 (Burger e outro, The Hematology Journal (2001), 2, 42-53). Comparativo 1 corresponde ao composto {1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b] piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]ciclopentil}acetonitrila; Comparativo 2 corresponde ao composto {1 -[4(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclopentil} acetonitrila;
Comparativo 3 corresponde ao composto 3-{1-[4-(7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclopentil}propanonitrila; Comparativo 4 corresponde ao composto {1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il] ciclo-hexil}acetonitrila; e Comparativo 5 corresponde ao composto N'-ciano-4-(cianometil)-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboximidamida.
[00485] Várias modificações da invenção, além daquelas descritas aquI, serão evidentes para aqueles versados na técnica da descrição acima. Cada referência citada no presente pedido é incorporada aqui por referência em sua totalidade.

Claims (13)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de que é {1(etilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]azetidin3-il}acetonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
  2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o sal de ácido tri-flúor-acético do mesmo.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o sal de fosfato do mesmo.
  4. 4. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável.
  5. 5. Composição, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que é adequada para administração tópica.
  6. 6. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar doença auto-imune em um paciente.
  7. 7. Uso, de acordo com a com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a dita doença auto-imune é um distúrbio de pele, esclerose múltipla, artrite reumatóide, artrite psoriática, artrite juvenil, diabetes tipo I, lupus, doença do intestino inflamatório, doença de Crohn, miastenia grave, nefropatias de imunoglobulina, miocardite, ou distúrbio de tiróide auto-imune.
  8. 8. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a dita doença auto-imune é artrite reumatóide.
  9. 9. Uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que a dita doença auto-imune é um distúrbio de pele, e é dermatite atópica, psoríase, sensibilização de pele, irritação da pele, erupção da pele, dermatite de contato ou sensibilização de contato
    Petição 870190051055, de 31/05/2019, pág. 215/220
    2/2 alérgica.
  10. 10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para tratar uma doença inflamatória em um paciente.
  11. 11. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é na preparação um medicamento para tratar câncer em um paciente.
  12. 12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o dito câncer é câncer de próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer de tiróide, sarcoma de Kaposi, deoença de Castleman, ou câncer pancreático.
  13. 13. Uso, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o dito câncer é linfoma, leucemia, ou mieloma múltiplo.
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B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B25G Requested change of headquarter approved

Owner name: INCYTE HOLDINGS CORPORATION (US)

B25A Requested transfer of rights approved

Owner name: INCYTE HOLDINGS CORPORATION (US)

B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07E Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI

B06T Formal requirements before examination [chapter 6.20 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 22/10/2019, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 10/03/2009 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF