DE3036390A1

DE3036390A1 - Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen

Info

Publication number: DE3036390A1
Application number: DE19803036390
Authority: DE
Inventors: Kurt Dr. 5300 Bonn Eger; Haireddin Dr. 5672 Leichlingen Jacobi; Herbert 5100 Aachen Pichler; Hermann Josef Prof. Dr. 5340 Bad Honnef Roth
Original assignee: Troponwerke GmbH
Current assignee: Troponwerke GmbH
Priority date: 1980-09-26
Filing date: 1980-09-26
Publication date: 1982-05-13

Description

Neue Pyrrolo-Pyrimidine, . Verfahren zu ihrer Herstellung
und ihre Verwendung bei der Herstellung von biologischen Wirkstoffen Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrrolo-Pyrimidinen die als Zwischenprodukte für die Synthese von biologischen Wirkstoffen, insbesondere von Antiphlogistika verwendet werden können.
Es ist bereits bekannt geworden, sekundäre oder tertiäre Amine zu debenzylieren oder zu dealkylieren. Diese Reaktionen beruhen normalerweise auf der Hydrogenolyse mit Palladiumkatalysatoren oder auf der Reduktion mit Natrium in flüssigem Ammoniak (F.W. Korte, Methodicum Chimicum, 6, S. 598 (1974)). Wenn das Amin Bestandteil eines heterocyclischen Systems isst,so führen diese üblichen Verfahren in den bisher'bekannten Fällen nicht zum Erfolg (T. Denzel, Arch. Pharm. (Weinheim) 307, 177 (1974) und J. Chem. Soc. Perkin 1, 1979, 938-942).
Es ist weiterhin bekannt, Verbindungen mit heterocyclischem Aminteil mit Selendioxid oder mit Polyphosphorsäure zu defurfurylieren (T. Denzel ot al, Arch. Pharm. (Weinheim) 309, 486 (1976)), Pyrrolo-* Pyrimidine, die in Position 7 benzyliert oder furfuryliert sind, lassen sich jedoch nach diesen bekannten Verfahren nicht in brauchbaren Ausbeuten dealkylieren.
Andere Pyrrolo-Pyrimidine sind bereits als Naturstoffe und als synthetisch hergestellte Verbindungen bekannt geworden (E.C. Taylor et al, J. Am. Chem. Soc. 86, 951 (1964)).
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Pyrrolo-Pyrimidine der allgemeinen Formel I in welcher R für Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Halogen, Mercapto, Alkylmercapto, Alkoxy, Alkylamino, Aralkylamino, Arylamino oder Furfurylamino steht, wobei die genannten Alkylreste gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, und wobei die genannten Arylreste gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, Alkyl, Trifluormethyl oder Alkoxy, und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, stehen oder gemeinsam für eine Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen, welche gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist.
Von besonderem Interesse sind Verbindungen der allgemeinen Formel I in welcher R für Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Chlor, Brom, Mercapto, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkylamino oder Alkylmercapto mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder für einen Furfurylaminorest, einen Benzylamino-oder Phenylaminorest steht, der gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen oder gemeinsam für eine Alkylenkette mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.
Dle erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Iterstellung von Pyrrolo-Pyrimidinen der allgemeinen Formel 1, in welchem Pyrrolderivate der allgemeinen Formel II in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Ameisensäurederivaten der allgemeinen Formel III in welcher R' für eine Aminogruppe oder eine Hydroxylgruppe steht, in Gegenwart von Ameisensäure und gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden zu substituierten Pyrrolo-Pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel IV in welcher R', R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel In mit einem Überschuß von Säuren aus der Gruppe konzentrierte Salzsäure, Phosphorsäuren oder Polyphosphorsäure bei Temperaturen zwischen 200C und 1500C, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser dealkyliert, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen, in welcher R' eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit Phosphoroxychlorid umsetzt, und das entstandene Chlorid nach bekannten Methoden mit Aminverbindungen oder Thiocarboxylverbindungen zu dem entsprechenden Amino- und Mercaptoderivaten des Substituenten R der allgemeinen Formel I umsetzt.
Der letzte Verfahrensschritt ist nur erforderlich, wenn der Substituent R in der allgemeinen Formel I eine andere Bedeutung als Hydroxyl oder Amino hat. Die Umsetzung erfolgt analog dem von J. F. Gerster et al. J. Med.
Chem. 10, 326 (t967) beschriebenen Verfahren.
Ein besonders vorteilhaftes Verfahren besteht in der Verwendung von Polyphösphorsäure bei dem Dealkylierungsschritt.
Die Reaktiontemperatur konn in einem tJrOaren Be reich variiert werden. Man arbeitet im allgemeinen zwischen 20 und 100C, vorzugsweise zwischen 50 und 100°C.
Bei der Durchführung der Dealkylierung setzt man die in Frage kommende Säure in großem Ueberschuß ein. Vorzugsweise wird auf 1 Gew.-Teil der Pyrrolo-Pyrimlt verbindung der allgemeinen Formel IV die in Frage kommende Säure in einem überschuß von 2 bis 25 Cow.-To n, insbesondere von 5 bis 10 Gew.-Teilen eingesetzt. Die Reaktion kann je nach Art der eingesetzten Säure sowohl in Suspension als auch in Lösung durchgeführt werden.
Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise durch Verdünnen des Reaktionsansatzes mit Wasser und anschließender Neutralisation mit einer Base, vorzugsweise mit Alkalihydroxyden oder mit konzentrierter Ammoniaklösung. Anschließend wird der ausgefallene Niederschlag aus geeigneten inerten organischen Lösungsmitteln, welche gegebenenfalls mit Wasser gemischt sind , kristallisiert. Als geeignete inerte Lösungsmittel seien beispielsweise genannt, Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Benzol, Petrolether, Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Butanol.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch die neuen substituierten Pyrrolo-Pyrimidinderivate der allgemeinen Formel IV in welcher R', R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben.
Diese Verbindungen der Formel IV sind bisher noch nicht bekanntgeworden, können jedoch nach dem oben angegebenen Verfahren in einfacher Weise hergestellt werden.
Bei Kenntnis des Standes der Technik konnte nicht erwartet werden, daß die Phenylethylgruppe sich bei der Einwirkung.von Säuren von der 7-Position des Pyrrolo-Pyrimidinringes in.Ausbeuten von mehr als 80 % der Theorie abspalten ließ. Im Hinblick auf die Erfahrungen von F.-W Korte, (Methodicum Chimicum 6, Seite 598, (1974)) ist eine Debenzylierung mit Polyphosphorsäure nicht ohne weiteres möglich. Solche Debenzylierungen lassen sich zwar hydrogenolytisch in einigen Fällen mit relativ niederen Ausbeuten durchführen. Eine hydrogenolytische Dealkylierung der allgemeinen Formel IV-konnte jedoch nicht durchgeführt werden. Der Stand.der Technik gab somit keinerlei Hinweis auf das erfindungsgemäße Verfahren. Man hätte vielmehr erwarten müssen, das bei den zum Teil recht hohen Reaktionstempe.raturen durch die Anwesenheit von starken Säuren das heterocyclische Ringsystem göffnet oder zumindest verändert wUrde. Es ist als ausgesprochen Überraschend zu benzeichnen daß man durch die erfindungsgem&ße Dealkylierung die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I in sehr hoher Reinheit und in einer Ausbeute, die deutlich Ueber 80 * der Theorie liegt, erhalten kann.
Bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV in welcher R' Hydroxyl bedeutet ist es zweckmäßig, als Reaktionspartner der allgemeinen Formel III Ameisensäure in 10 bis 30 molarem Überschuß einzusetzen. Bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV in welcher R' eine Amingruppe bedeutet, wird vorzugsweise Formamid (III) in entsprechendem Überschuß eingesetzt.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Pyrrol-Derivate der Formel II lassen sich nach bekannten Methoden herstellen durch Kondensation von Hydroxyketonen wie z.B. Benzoin, Acetoin oder Adipoin mit dem Amin des Phenylethyls in Gegenwart von katalytischen Mengen einer starken Säure wie z.B. Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure, bei erhöhter Temperatur zu oC -Aminoketonen. Diese cr -Aminoketone werden anschließend mit Malonsäuredinitril zu den Verbindungen der allgemeinen Formel II kondensiert. Es hat sich herausgestellt, daß die Verwendung von D- oder L-Phenylethylamin ohne Einfluß auf die Kondensationsreaktion ist. Zweckmäßigerweise kann daher das Racemat eingesetzt werden.
Die Aufarbeitung der pyrrol-Derivate der allgemeinen Formel II erfolgt nach bekannten Methoden durch Abdampfen des Lösungsmittels und Rekristallisation des Rückstandes aus geeigneten Lösungsmitteln.
Die Pyrrolo-Pyrimidlnderivate der allgemeinen Formel IV sind bisher noch nicht bekannt geworden. Sie lassen sich jedoch nach dem oben angegebenen Reaktionsschema durch Umsetzung der Pyrrolverbindungen der Formel II mit Ameisensäurederivaten der Formel III in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln, insbesondere von Dimethylformamid, bei Temperaturen zwischen 80 bis 1300C erhalten. Die Isolierung und Aufarbeitung der Verbindung der Formel IV erfolgt nach üblichen Methoden durch Ausfällen in der Kälte, Abfiltrieren und Rekristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln.
Die erfindungsgemäßen. Verbindungen der allgemeinen Formel I stellen wertvolle Ausgangsprodukte für die Synthese von biologisch aktiven Wirkstoffen, insbesondere von Antiphlogistika und von Stoffen mit Wirkung auf das zentrale Nervensystem dar. Aus ihnen lassen sich in einfacher Weise durch Substitution des Stickstoffs in 7-Position unterschiedliche Pyrrolo-Pyrimidinderivate mit wertvollen Eigenschaften herstellen (vgl. DT-OS 28 18 676).
Neben ihrer Eigenschaft als Ausgangsprodukte für chemische Synthesen besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I ihrerseits selbst wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen z.B.
entzündungshemmende Wirkung und eignen sich daher xur Herstsllung von Arzneimittelzubereitungen.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung erläutern ohne sie zu beschränken.
Beispiele für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I 1) 4-Amino-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]-pyrimidin 5,32 g (0,02 Mol) 4-Amino-5,6 dimethyl-7H-7-phenylethylpyrrolo[2,3-d]pyrimidin werden in 80 g Polyphosphorsäure bei 600C drei Stunden gerührt. Nach der Hydrolyse mit Wasser wird mit konzentrierter Ammoniaklösung -neutralisiert. Die. ausgefallenen Kristalle werden mit Wasser gewaschen und aus Ethanol umkristallisiert.
Fp. 2810C Ausbeute 4,55 g (93,6 % der Theorie) Analog dem vorstehend beschriebenen Beispiel wurde hergestellt: 2) 4-Amino-5,6-diphenyl-7H-pyrroloL2,3-41pyrimidin Fp. 3260C Ausbeute 4,6 g (81,3 % der Theorie) 3) 4-Hydroxy-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin Fp. 362"C Ausbeute 3,10 g (95,1 % der Theorie) 4) 4-Hydroxy-.,6-tetramethylen-7H-pyrroloE,3-d7pyrimidin Fp. 2970C Ausbeute 1,45 g (76,7 * der Theorie) 5) 4-Hydroxy-5,6-diphenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin Fp. 3650C Ausbeute 1,95 g (67,9 der Theorie) Beispiel 6 4-Chloro-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d] -dpyrimidin 1,83 g (0,01- Mol) 4-Hydroxy-5 ,6-dimethyl-7H-pyrrolo 2,3-d,7pyrimidin werden in 30 ml Phosphoroxychlorid vier Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Erkalten wird der Überschuß an Lösungsmittel im Vakuum abgezogen, der Rückstand hydrolysiert und aus Ethanol umkristallisiert.
Fp. 2480C Ausbeute 1,4 g (77,3% der Theorie) Beispiel 7 4-Benzylamino-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3]pyrimidin 1,;81 g (0,01. Mol) 4-Chloro-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [2,3-d]pyrimidin werden. in einem Überschuß von Benzylamin fünf Stunden am Rückfluß gekocht..Die beim Erkalten ausfallenden Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert.
Fp. 2120C Ausbeute 1,7 g (67,9 % der, Theorie) Beispiel 8 4-Mercapto-5,6-dimethyl-7B-pyrrolof2,3-dgpyrimidin 1,81 g (0,01 Mol) 4-Chloro-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo [7,3-d]pyrimidin werden mit einem Überschuß an Thioharnstoff in Ethanol vier Stunden unter Rückfluß gekocht. Die beim Erkalten ausfallenden Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert.
Fp. 3150C Ausbeute 1,30 g (66,4 % der Theorie) Beispiel 9 4-Furfurylamino-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin 1,81 g (0,01 Mol) 4-Chlor-5,6-dimethyl-7H-pyrrolo ),3-dZpyrimidin werden mit einem Überschuß an Furfurylamin in Ethanol £ünf Stunden am Rückfluß gekocht. Die beim Erkalten ausfallenden Kristalle werden aus Ethanol umkristallisiert.
Fp. 199°C Ausbeute 1,4 g (57,9 % der Theorie) Analog der vorstehend beschriebenen Verbindung wurde hergestellt: Beispiel 10 4-(p-Bromanilino-)5,6-dimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin Fp. 3080C Ausbeute 1,9 g (60,9 % der Theorie)

Claims

Patentansprüche 1. Pyrrolo-Pyrimidine der allgemeinen Formel I in welcher R für Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Halogen, Mercapto, Alkylmercapto, Alkoxy, Alkylamino, Aralkylamino, Arylamino oder Furfurylamino steht, wobei die genannten Alkylreste gegebenenfalls durch Halogen substituiert sind, und wobei die genannten Arylreste gegebenenfalls substituiert sind durch Halogen, Alkyl, Trifluormethyl oder Alkoxy, und R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl oder Phenyl, welches gegebenenfalls durch Halogen, Trifluormethyl, Alkyl oder Alkoxy substituiert ist, stehen oder gemeinsam für eine Alkylenkette mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen stehen, welche gegebenenfalls durch Alkyl substituiert ist.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 in welcher R für Wasserstoff, Amino, Hydroxy, Chlor, Brom, Mercapto, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkytamino oder Alkylmercapto mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in den Alkylgruppen oder für einen Furfurylaminorest, einen Benzylamino- oder Phenylaminorest steht1 dergegebenenfalls durch Halogen Trifluoromethyl, Alkyl oder Alkoxy mit je.tbi 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist und v R1 und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils für Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl stehen oder gemeinsam für eine Alkylenkette mit 3 bis 4 Koglenstoffatomen steht.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel IV in welcher R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und für Hydroxyl oder Amino steht.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen dt allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, in welchem Pyrrolderivate der allgemeinen Formel II in welcher R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Ameisensäurederivaten der allgemeinen Formel III in welcher R für eine Aminogruppe oder eine Hydroxyl gruppe steht, in Gegenwart von Ameisensäure und gegebenenfalls in Gegenwart von inerten organischen Lösungsmitteln bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden zu substituierten Pyrrolo-Pyrimidin-Derivaten der allgemeinen Formel IV in welcher R', R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einem Überschuß von Säuren aus der Gruppe konzentrierte Salzsäure, Phosphorsäuren und Polyphosphorsäure bei Temperaturen zwischen 200C und 150°C, gegebenenfalls in Gegenwart von Wasser dealkyliert, und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen, in welchen R' eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit Phosphoroxychlorid umsetzt, und das entstandene Chlorid nach bekannten Methoden mit Aminverbindungen oder Thiocarboxylverbindungen zu den entsprechenden Amlno- und Mercaptoderivaten des Substituenten R der allgemeinen Formel I umsetzt.
5. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man für die Dealkylierung Po1yphosphorsäure verwendet und die Reaktion b zwischen 50 und 1000C durchführt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säure im Dealkyiierungsschritt in einem Überschuß von 2 bis 25 Gew.-Teilen bezogen auf die. Verbindung IV einsetzt.
7. Verwendung von. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Pyrrolo-Pyrimidin-Derivaten, die in 7-Position substituiert sind.
8. Verwendung von. Verbindungen der allgemeinen Formel I, gemäß Anspruch 1, bei der Herstellung von Arzneimittelwirkstoffen.