CN111875534B - 1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开1,8‑二甲酰基咔唑的制备方法，其包括在第一无水溶剂中使1,8‑二卤咔唑原料、强碱与2‑(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯进行反应得到氨基保护的中间体，然后将得到的中间体依次与正丁基锂、N,N‑二甲基甲酰胺反应，随后经淬灭剂、氨基保护基脱除剂处理后得到目标产物。本发明的方法避免了高危、高毒或易爆试剂的使用，具有显著的安全性。另外，其原料成本低、条件温和，后处理纯化操作简便显著降低了生产成本，有利于实现工业化生产，并且本发明的制备方法操作简单，目标产物的纯度可高达99％以上，可以广泛用于OLED光电材料、医药、染料和农药等领域。

Description

1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，具体地涉及一种1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法。
背景技术
咔唑类衍生物是一大类具有广泛用途的中间体。由于咔唑上N原子的诱导效应小于其共轭效应，因而其在光电领域可用于空穴传输层，其具有良好的光电性能。以咔唑为原料制备的其他衍生物也广泛运用于OLED光电材料、医药、染料和农药等领域。
1,8-二甲酰基咔唑是一种重要的有机合成中间体，可用于制备共轭聚合物，多氮齿金属配体以及阳离子探针等功能性化合物，从而应用于聚合物光电材料，均相催化和阳离子特异性检测等领域。
尽管通过维尔斯迈尔-哈克反应制备3,6-位醛基取代咔唑已有成功案例，但用类似方法不能制备1,8-二甲酰基咔唑，这也是咔唑在1,8-位衍生化的一大难点。目前报道的1,8-二甲酰基咔唑及其衍生物合成方法有预官能团化(pre-functionalization)等方法，例如，2005年Brown课题组合成了1,8-二甲酰基取代咔唑。该方法由邻溴苯甲酸乙酯和邻氨基苯甲酸乙酯的Buchwald-Hartwig偶联反开始，所得二苯胺化合物经分子内氧化偶联即得1,8-二酯基咔唑衍生物，再经LiAlH4还原，MnO2氧化即得目标产物。2017年Lee课题组用类似的预官能团化的方法通过Cadogan合成法成功制备了1-甲酰基咔唑。但这种预官能团化的方法步骤较长，经历至少两步偶联反应，反应条件也比较苛刻，而且所使用的原料和金属催化剂价格较贵。
例如，2013年Takagi课题组利用氰基还原法也成功得到了1,8-二甲酰基取代咔唑，但其前体1,8-二氰基咔唑的合成是通过溴代咔唑发生罗森蒙德-冯布劳恩反应(Rosenmund-von Braun reaction)获得，需要用到剧毒的CuCN，仍然不具有广泛应用价值。
再例如，2018年Brooker课题组开发了一种高产率合成1,8-二甲酰基咔唑新方法，1,8-二溴咔唑衍生物通过Heck偶联连接苯乙烯，然后经臭氧化即得目标产物，该法合成步骤短，操作简单，产率高，但所用金属催化剂价格较贵，且所用臭氧具有高反应活性，易生成具有***性的臭氧化物，操作过程需要特别注意。
总体而言，目前报道的1,8-二甲酰基咔唑的合成方法要么步骤过长、耗时费力，要么毒性较大或者操作具有较大危险性，均不具有广泛应用价值，严重影响了后续衍生物合成和应用的进展。因此，继续研究开发一种安全高效的1,8-二甲酰基咔唑新合成方法，具有重要的现实意义和广阔的应用前景。
发明内容
针对现有技术中存在的至少部分问题，发明人进行了深入研究，发现特定的锂化试剂以及氨基保护试剂不仅能够制备得到产率高、纯度较高、杂质较少的1,8-二甲酰基咔唑，而且避免了高危、高毒或易爆试剂的使用，具有显著的安全性。另外，本发明的方法中原料成本低、条件温和，后处理纯化操作简便，两步总收率可达80％以上，显著降低了生产成本，有利于实现工业化生产。此外，本发明的制备方法操作简单，所得1,8-二甲酰基咔唑的纯度可高达99％以上，可以广泛用于OLED光电材料、医药、染料和农药等领域。具体地，本发明包括以下内容。
本发明的第一方面，提供一种1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法，其包括：
(1)在第一无水溶剂中使1,8-二卤代咔唑原料与强碱混合，然后与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯进行反应生成氨基保护的中间体；和
(2)在第二无水溶剂中使氨基保护的中间体依次与正丁基锂、N，N-二甲基甲酰胺进行反应，然后经淬灭剂淬灭、氨基保护基脱除剂脱除氨基保护基后得到1,8-二甲酰基咔唑。
根据本发明的1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法，优选地，所述强碱为由氢化钠、正丁基锂和三苯甲基钠所组成的组中的至少一种。
根据本发明的1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法，优选地，所述第一无水溶剂为由N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、***、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯所组成的组中的至少一种。
根据本发明的1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法，优选地，所述第二无水溶剂为由四氢呋喃、***和1,4-二氧六环所组成的组中的至少一种。
根据本发明的1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法，优选地，所述1,8-二卤代咔唑原料具有下式(1)所示的结构：
Figure BDA0002625023670000031
其中，R1和R2各自独立地表示氢、直链或支链型C1-C20烷基、芳基或硝基；X1和X2各自独立地表示卤素原子。其中，直链或支链型C1-C20烷基优选直链或支链型C1-C10烷基，更优选直链或支链型C1-C5烷基。
根据本发明的1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法，优选地，所述步骤(1)中，1,8-二卤代咔唑原料、强碱和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5。还优选地，所述步骤(2)中，氨基保护的中间体、正丁基锂和N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:2-3:5-50。
根据本发明的1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法，优选地，所述步骤(1)中1,8-二卤代咔唑的质量与第一无水溶剂体积比为g：mL＝1:(5-100)；所述步骤(2)中氨基保护的中间体的质量与第二无水溶剂体积比为g：mL＝1:(5-200)。
根据本发明的1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法，优选地，所述步骤(2)中，淬灭剂为由水、稀盐酸和浓盐酸所组成的组中的一种或几种；所述氨基保护基脱除剂为四丁基氟化铵或稀盐酸。
根据本发明的1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法，优选地，所述制备方法进一步包括在惰性气体保护下进行反应，所述惰性气体为氮气。
本发明的第二方面，提供根据第一方面所述的制备方法得到的1,8-二甲酰基咔唑。优选地，所述1,8-二甲酰基咔唑具有下式(3)所示的结构：
Figure BDA0002625023670000041
其中，R1和R2各自独立地表示氢、C1-C20烷基、芳基或硝基。
根据本发明的1,8-二甲酰基咔唑，优选地，所述1,8-二甲酰基咔唑的纯度可高达99％以上。
根据本发明的1,8-二甲酰基咔唑，优选地，所述1,8-二甲酰基咔唑的总收率为80％以上。
附图说明
图1为本发明实施例1制备方法得到的中间体核磁氢谱谱图。
图2为本发明实施例1制备方法得到的中间体核磁碳谱谱图。
图3为本发明实施例1制备方法得到的目标产物核磁氢谱谱图。
图4为本发明实施例1制备方法得到的目标产物核磁碳谱谱图。
图5为本发明实施例2制备方法得到的中间体核磁氢谱谱图。
图6为本发明实施例2制备方法得到的中间体核磁碳谱谱图。
图7为本发明实施例2制备方法得到的目标产物核磁氢谱谱图。
图8为本发明实施例3制备方法得到的中间体核磁氢谱谱图。
图9为本发明实施例3制备方法得到的中间体核磁碳谱谱图。
图10为本发明实施例3制备方法得到的目标产物核磁氢谱谱图。
图11为本发明实施例3制备方法得到的目标产物核磁碳谱谱图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为具体公开了该范围的上限和下限以及它们之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。除非另有说明，否则“％”为基于重量的百分数。
本发明提供一种1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法，其至少包括以下步骤：
(1)在第一无水溶剂中使1,8-二卤代咔唑原料与强碱混合，然后与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯在足以生成所需氨基保护的中间体的条件下进行反应；和
(2)在第二无水溶剂中使所述氨基保护的中间体依次与正丁基锂、N，N-二甲基甲酰胺在适于反应的条件下反应后，经淬灭、氨基保护基脱除剂脱除所述氨基保护基后得到1,8-二甲酰基咔唑。
[步骤1]
本发明的步骤(1)包括在第一无水溶剂中使1,8-二卤代咔唑原料与强碱混合，然后与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯反应得到氨基保护的中间体的步骤。其中，用于制备1,8-二甲酰基咔唑的原料为1和8位被卤素原子取代的咔唑。优选其具有下式(1)所示的结构：
Figure BDA0002625023670000061
其中，R1和R2分别独立地表示氢或C1-C20烷基或芳基或硝基；X1和X2分别独立地表示卤素。其中，烷基是指直链或支链的饱和烃基，其实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等。还优选地，所述烷基包含偶数个碳原子，例如4、6、8、10、20个碳原子。进一步优选地，所述烷基包含1-6个碳原子。芳基是指包括单环或多环芳烃的芳族碳环基，其实例包括但不限于苯基、萘基、菲基等。硝基是指-NO2。卤素原子包括氟、氯、溴和碘，本发明的卤素优选为氯、溴或碘。
本发明使用强碱处理卤代咔唑。所述强碱的实例包括但不限于氢化钠、正丁基锂和三苯甲基钠，本发明可以使用上物质中的一种或几种的组合。在组合使用多种的情况下，各物质之间的比例不特别限定，可根据需要由本领域技术人员自由选择。在某些实施方案中，强碱为氢化钠。使用该强碱成本较低，操作简便，反应副产物少且后处理简单。
考虑到卤代咔唑原料中9号位N原子上的H活泼性质，本发明采用氨基保护试剂保护卤代咔唑的-NH基团。本发明中，“氨基保护剂”特指2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEMCl)，与其反应得到的中间体称为“氨基保护的中间体”。优选地，氨基保护的中间体具有下式(2)所示的结构：
Figure BDA0002625023670000071
其中，R1和R2各自独立地表示氢、C1-C20烷基、芳基或硝基；X1和X2各自独立地表示卤素原子。
在步骤(1)中，1,8-二卤代咔唑、强碱和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯的摩尔投料比为1:1-1.5:1-1.5，进一步优选为1:1-1.3:1-1.3，更优选为1:1.1:1.1。在该投料比下，原料转化率高，且能够较少的生成杂质和副产物，具有使后续处理简化的优点。
本发明步骤(1)中，第一无水溶剂实例包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、***、1,4-二氧六环、甲苯和二甲苯。本发明可使用上述物质中的任一种或多种的组合。优选地，本发明采用N，N-二甲基甲酰胺(DMF)作为第一无水溶剂。在某些实施方案中，1,8-二卤代咔唑的质量与第一无水溶剂体积比为g:mL＝1:(5-100)，优选为1:(10-80)。
在步骤(1)中，“在足以生成所需氨基保护的中间体的条件下”是指卤代咔唑与强碱反应时间一般为0.1-6小时，优选为1-5小时，进一步优选为2-4小时。强碱处理后与2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯的反应时间一般为0.5-8小时，优选为0.5-6小时，更优选为0.5-3小时。在该反应时间下，氨基保护的中间体产率最高，且能够较少的生成杂质和副产物。反应温度为0℃-30℃，优选为20℃-30℃，更优选为22℃-28℃。
[步骤2]
本发明方法中，步骤(2)是在第二无水溶剂中使氨基保护的中间体依次与正丁基锂、N，N-二甲基甲酰胺在适于反应的条件下反应，然后经例如淬灭剂淬灭和/或氨基保护基脱除剂脱除所述氨基保护基后得到1,8-二甲酰基咔唑。反应顺序对本发明步骤(2)是重要的。优选地，第二无水溶剂为由四氢呋喃，***和1,4-二氧六环所组成的组中的至少一种或几种。更优选为四氢呋喃作为第二无水溶剂。
优选地，在步骤(2)中，中间体、正丁基锂、N，N-二甲基甲酰胺摩尔投料比为1:2-3:5-50。还优选地，摩尔投料比为1:2-2.5:5-20。更优选地，摩尔投料比为1:2.2:10。在该投料比下，产率最高，且能够较少的生成杂质和副产物，具有使后续处理简化的优点。
优选地，所述步骤(2)中氨基保护的中间体的质量与第二无水溶剂体积比为g：mL＝1:(5-200)，还优选为1:(50-200)。
在步骤(2)中，所述“在适于反应的条件下反应”是指步骤(1)得到的中间体与正丁基锂反应时间为0.1-6小时，优选为1-4小时，进一步优选为2-4小时。然后与N，N-二甲基甲酰胺的反应时间为1-12小时，优选为1-5小时，进一步优选为1-4小时。在该反应时间下，所述最终目标产物产率最高，且能够较少的生成杂质和副产物。步骤(1)得到的中间体与正丁基锂反应温度为-78℃至-10℃，优选为-78℃至-20℃，更优选为-78℃至-50℃。然后与N，N-二甲基甲酰胺反应的温度优选为-78℃至50℃，更优选为0℃至30℃。在该反应温度下，具有目标产物产率高，反应时间短且操作简便的优点，且能够较少的生成杂质和副产物。
本发明中，淬灭剂的实例包括但不限于水、稀盐酸和浓盐酸。本发明可使用上述物质中的一种或几种的组合。优选地，本发明使用稀盐酸，其物质的量浓度(有时也称为“浓度”)不特别限定。氨基保护基脱除剂为四丁基氟化铵或稀盐酸。需要说明的是，当氨基保护基脱除剂为稀盐酸时，其浓度优选为0.01-1M稀盐酸，进一步优选为0.1M稀盐酸。且淬灭和脱除保护基过程可在该条件下合为一步完成，具体如下：将0.1M盐酸加入反应液，步骤(1)得到的中间体与0.1M盐酸摩尔投料比优选为1:0.5-10。进一步优选为1:2-4。回流反应1-8小时，优选回流1-3小时。采用该条件可一步完成淬灭和脱除保护基，简化后处理过程，尤其是所得目标产物粗品可不经柱层析分离，直接进行重结晶纯化。
本发明最终得到的终产物1,8-二甲酰基咔唑具有式(3)所示的结构：
Figure BDA0002625023670000091
其中，R1和R2分别独立地表示氢、C1-C20烷基、芳基或硝基。
优选地，本发明所得1,8-二甲酰基咔唑的纯度可达99％以上。更优选地，纯度大于99.95％，还优选低于99.98％，甚至高于99.99％。
优选地，本发明所得1,8-二甲酰基咔唑的总收率(本发明有时也称为“产率”)可达80％以上，还优选为85以上，甚至高于90％。
[其他]
优选地，本发明步骤(1)中，进一步包括将反应得到的有机相加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷进行萃取，水洗，干燥后，过硅胶柱纯化，减压回收溶剂的处理。硅胶柱纯化过程不特别限定，可由本领域技术人员根据例如，固定相类型、洗脱相等具体情形而自由选择。
优选地，本发明步骤(2)中，进一步包括产物的纯化处理。将淬灭和脱除保护基后的反应液减压浓缩至原体积四分之一，加水析出，然后粗品以乙醇进行重结晶，即得所述目标产物1,8-二甲酰基咔唑精品。重结晶所需的时间不特别限定，一般为6-12小时，优选8-10小时。重结晶时，所用溶剂用量不特别限定，可由本领域技术人员根据例如，溶剂类型、温度等具体情形而自由选择。
优选地，本发明制备方法进一步包括在惰性气体保护下进行反应。更优选地，所述惰性气体为氮气。
需要注意的是，在上述步骤(1)-(2)前后，或步骤之间还可包含其他步骤或操作，例如进一步优化和/或改善本发明所述的方法。例如在步骤(2)之后进一步用溶剂洗涤得到的1,8-二甲酰基咔唑，并干燥的步骤。
实施例1
本发明的以下实施例或比较例中所使用的原料、溶剂和催化剂均为常规市售产品，除非另有说明。
本实施例为3,6-二甲基-1,8-二甲酰基咔唑的制备方法，具体地，包括如下步骤：
(1)在250mL干燥的三口瓶中，将3,6-二甲基-1,8-二溴咔唑(7.06g，20.0mmol)溶于无水DMF(80mL)，氮气流保护下分批缓慢加入60％NaH(880mg,22mmol)，结束氮气流保护，继续搅拌0.5h，缓慢滴加溶于无水DMF(50mL)的SEMCl(3.67g，22mmol)，加完继续搅拌反应1.5h，加10％碳酸氢钠水溶液和DCM萃取，有机相水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离(展开剂：DCM:PE＝1:1)后即得中间体N-SEM保护的3,6-二甲基-1,8-二溴咔唑，产率94％。得到的中间体核磁氢谱谱图如图1所示，得到的中间体核磁碳谱谱图如图2所示，1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.71(s,2H),7.46(s,2H),6.44(s,2H),3.30–3.27(m,2H),2.46(s,6H),0.79–0.76(m,2H),-0.17(s,9H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ137.51,133.32,131.77,127.16,119.22,104.55,72.23,64.84,20.70,17.87,-1.63.
(2)在250mL干燥的三口瓶中，将N-SEM保护的3,6-二甲基-1,8-二溴咔唑(4.83g，10mmol)溶于60mL无水THF并充分氮气保护，冷却至-78℃后，通过注射器缓慢滴加n-BuLi(2.5M in THF，8.8mL，22mmol)，加完后继续氮气保护搅拌1h，通过注射器缓慢滴加无水DMF(7.3mL,0.1mol)，升至室温继续搅拌2h后点板检测，反应结束加入150mL稀盐酸(0.1M)，氮气保护条件下升温回流反应2h，冷至室温，减压浓缩至原体积四分之一，加入200mL水，将析出的白色固体减压抽滤，滤饼用冷水洗涤至中性，烘干。将所得滤饼用乙醇重结晶得白色固体粉末，产率91％，GC含量为99.6％。得到的目标产物核磁氢谱谱图如图3所示，得到的目标产物核磁碳谱谱图如图4所示，1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ11.34(br s,1H),10.13(s,2H),8.03(s,2H),7.62(s,2H),2.58(s,6H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ192.58,136.80,132.67,129.20,126.97,123.32,119.97,21.13.
实施例2
本实施例为3,6-二叔丁基-1,8-二甲酰基咔唑的制备方法，具体地，所述方法包括如下步骤：
(1)在250mL干燥的三口瓶中，将3,6-二叔丁基-1,8-二溴咔唑(8.74g，20.0mmol)溶于无水DMF(80mL)，氮气流保护下分批缓慢加入60％NaH(880mg,22mmol)，结束氮气流保护，继续搅拌0.5h，缓慢滴加溶于无水DMF(50mL)的SEMCl(3.67g,22mmol)，加完继续搅拌反应1.5h，加10％碳酸氢钠水溶液和DCM萃取，有机相水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离(展开剂：DCM:PE＝1:1)后即得中间体N-SEM保护的3,6-二叔丁基-1,8-二溴咔唑，产率95％。得到的中间体核磁氢谱谱图如图5所示，得到的中间体核磁碳谱谱图如图6所示，1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.94(d,J＝1.8Hz,2H),7.66(d,J＝1.8Hz,2H),6.47(s,2H),3.31–3.22(m,2H),1.43(s,18H),0.81–0.73(m,2H),-0.19(s,9H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ145.73,137.69,130.39,127.40,115.53,104.86,72.31,65.00,34.79,31.86,17.98,-1.48.
(2)在250mL干燥的三口瓶中，将N-SEM保护的3,6-二叔丁基-1,8-二溴咔唑(5.67g，10mmol)溶于60mL无水THF并充分氮气保护，冷却至-78℃后，通过注射器缓慢滴加n-BuLi(2.5M in THF，8.8mL，22mmol)，加完后继续氮气保护搅拌1h，通过注射器缓慢滴加无水DMF(7.3mL,0.1mol)，升至室温继续搅拌2h后点板检测，反应结束加入150mL稀盐酸(0.1M)，氮气保护条件下升温回流反应2h，冷至室温，减压浓缩至原体积四分之一，加入200mL水，将析出的白色固体减压抽滤，滤饼用冷水洗涤至中性，烘干。将所得滤饼用乙醇重结晶得白色固体粉末，产率93％，GC含量为99.5％。得到的目标产物核磁氢谱谱图如图7所示，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.45(br s,1H),10.23(s,2H),8.41(d,J＝1.8Hz,2H),7.94(d,J＝1.9Hz,2H),1.52(s,18H).MS(ESI):calcd for C22H25NO2 335.2；found m/z336.3(MH+).
实施例3
本实施例提供3,6-二苯基-1,8-二甲酰基咔唑的制备方法，具体地，所述方法包括如下步骤：
(1)在250mL干燥的三口瓶中，将3,6-二苯基-1,8-二溴咔唑(9.54g，20.0mmol)溶于无水DMF(80mL)，氮气流保护下分批缓慢加入60％NaH(880mg,22mmol)，结束氮气流保护，继续搅拌0.5h，缓慢滴加溶于无水DMF(50mL)的SEMCl(3.67g,22mmol)，加完继续搅拌反应1.5h，加10％碳酸氢钠水溶液和DCM萃取，有机相水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析分离(展开剂：DCM:PE＝1:1)后即得中间体N-SEM保护的3,6-二苯基-1,8-二溴咔唑，产率94％。得到的中间体核磁氢谱谱图如图8所示，得到的中间体核磁碳谱谱图如图9所示，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(d,J＝1.7Hz,2H),7.93(d,J＝1.7Hz,2H),7.71–7.65(m,4H),7.49(dd,J＝8.4,6.9Hz,4H),7.41–7.35(m,2H),6.55(s,2H),3.42–3.35(m,2H),0.87–0.80(m,2H),-0.15(s,9H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ140.00,138.70,135.97,131.97,129.06,127.73,127.49,127.32,117.67,105.37,72.38,65.16,18.06,-1.44.
(2)在250mL干燥的三口瓶中，将N-SEM保护的3,6-二苯基-1,8-二溴咔唑(6.07g，10mmol)溶于60mL无水THF并充分氮气保护，冷却至-78℃后，通过注射器缓慢滴加n-BuLi(2.5M in THF，8.8mL，22mmol)，加完后继续氮气保护搅拌1h，通过注射器缓慢滴加无水DMF(7.3mL,0.1mol)，升至室温继续搅拌2h后点板检测，反应结束加入150mL稀盐酸(0.1M)，氮气保护条件下升温回流反应2h，冷至室温，减压浓缩至原体积四分之一，加入200mL水，将析出的白色固体减压抽滤，滤饼用冷水洗涤至中性，烘干。将所得滤饼用乙醇重结晶得白色固体粉末，产率94％，GC含量为99.4％。得到的目标产物核磁氢谱谱图如图10所示，得到的目标产物核磁碳谱谱图如图11所示，1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.53(br s,1H),10.43(s,2H),8.56–8.45(m,2H),8.27–8.17(m,2H),7.73(d,J＝7.6Hz,4H),7.52(t,J＝7.6Hz,4H),7.43(q,J＝9.2,7.3Hz,2H).13C NMR(151MHz,Chloroform-d)δ190.52,140.14,139.87,134.75,130.76,129.20,127.71,127.26,126.62,124.28,123.50。
比较例1
本比较例为3,6-二甲基-1,8-二甲酰基咔唑的制备方法，与实施例1相比，仅采用MOMCl作为保护试剂代替步骤(1)中SEMCl，其它条件、各原料及其用量均与实施例1相同。
本比较例经两步反应过程制得3,6-二甲基-1,8-二甲酰基咔唑的总产率为48％，GC含量为98.7％。
比较例2
本比较例为3,6-二叔丁基-1,8-二甲酰基咔唑的制备方法，与实施例2相比，仅采用MOMCl作为保护试剂代替步骤(1)中SEMCl，其它条件、各原料及其用量均与实施例2相同。
本比较例经两步反应过程制得3,6-二叔丁基-1,8-二甲酰基咔唑的总产率为50％，GC含量为99.1％。
比较例3
本比较例为3,6-二苯基-1,8-二甲酰基咔唑的制备方法，与实施例3相比，仅采用MOMCl作为保护试剂代替步骤(1)中SEMCl，其它条件、各原料及其用量均与实施例3相同。
本比较例经两步反应过程制得3,6-二苯基-1,8-二甲酰基咔唑的总产率为45％，GC含量为99.3％。
比较例4
本比较例为3,6-二甲基-1,8-二甲酰基咔唑的制备方法，与实施例1相比，仅采用TMSCl作为保护试剂代替步骤(1)中SEMCl，其它反应条件、各原料及其用量均与实施例1相同。
本比较例经两步反应过程制得3,6-二甲基-1,8-二甲酰基咔唑的总产率为18％，GC含量为97.5％。
比较例5
本比较例为3,6-二叔丁基-1,8-二甲酰基咔唑的制备方法，与实施例2相比，仅采用TMSCl作为保护试剂代替步骤(1)中SEMCl，其它反应条件、各原料及其用量均与实施例2相同。
本比较例经两步反应过程制得3,6-二叔丁基-1,8-二甲酰基咔唑的总产率为21％，GC含量为98.3％。
比较例6
本比较例为3,6-二苯基-1,8-二甲酰基咔唑的制备方法，与实施例3相比，仅采用TMSCl作为保护试剂代替步骤(1)中SEMCl，其它反应条件、各原料及其用量均与实施例3相同。
本比较例经两步反应过程制得3,6-二苯基-1,8-二甲酰基咔唑的总产率为11％，GC含量为98.7％。
比较例7
本比较例为3,6-二甲基-1,8-二甲酰基咔唑的制备方法，与实施例1相比，仅采用Boc2O作为保护试剂代替步骤(1)中SEMCl，其它反应条件、各原料及其用量均与实施例1相同。
本比较例经所述方法没有得到目标产物3,6-二甲基-1,8-二甲酰基咔唑。
比较例8
本比较例为3,6-二叔丁基-1,8-二甲酰基咔唑的制备方法，与实施例2相比，仅采用Boc2O作为保护试剂代替步骤(1)中SEMCl，其它反应条件、各原料及其用量均与实施例2相同。
本比较例经所述方法没有得到目标产物3,6-二叔丁基-1,8-二甲酰基咔唑。
比较例9
本比较例为3,6-二苯基-1,8-二甲酰基咔唑的制备方法，与实施例3相比，仅采用Boc2O作为保护试剂代替步骤(1)中SEMCl，其它反应条件、各原料及其用量均与实施例3相同。
本比较例经所述方法没有得到目标产物3,6-二苯基-1,8-二甲酰基咔唑。
尽管本发明已经参考示例性实施方案进行了描述，但应理解本发明不限于公开的示例性实施方案。在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的示例性实施方案做多种调整或变化。权利要求的范围应基于最宽的解释以涵盖所有修改和等同结构与功能。

Claims (5)

1.一种1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将1,8-二卤代咔唑原料溶于无水DMF，氮气流保护下分批缓慢加入60％NaH，结束氮气流保护，继续搅拌0.5h，缓慢滴加溶于无水DMF的SEMCl，加完继续搅拌反应1.5h，将反应得到的有机相加入10％碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷进行萃取，水洗和干燥，过硅胶柱纯化得到氨基保护的中间体；和
(2)使所述氨基保护的中间体溶于无水THF并充入氮气保护，冷却至-78℃后，缓慢滴加正丁基锂，加完后继续氮气保护搅拌1h，缓慢滴加无水DMF，升至室温继续搅拌2h，然后淬灭，并用脱除剂脱除所述氨基保护基后得到1,8-二甲酰基咔唑；
其中，所述1,8-二卤代咔唑原料选自3,6-二叔丁基-1,8-二溴咔唑或3,6-二苯基-1,8-二溴咔唑。
2.根据权利要求1所述的1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，1,8-二卤代咔唑原料、60％NaH和2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯的摩尔比为1:1-1.5:1-1.5；所述步骤(2)中，氨基保护的中间体、正丁基锂和N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:2-3:5-50。
3.根据权利要求1所述的1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中1,8-二卤代咔唑的质量与无水DMF溶剂体积比为g：mL＝1:(5-100)；所述步骤(2)中氨基保护的中间体的质量与无水THF的体积比为g:mL＝1:(5-200)。
4.根据权利要求1所述的1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法，其特征在于，步骤(2)中氨基保护的中间体与正丁基锂反应的温度为-78至-10℃；与N,N-二甲基甲酰胺反应的温度为-78至50℃。
5.根据权利要求1所述的1,8-二甲酰基咔唑的安全高效制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，使用淬灭剂进行淬灭，其为由水、稀盐酸和浓盐酸所组成的组中的一种或几种；所述脱除剂为四丁基氟化铵和/或稀盐酸。
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