CN113195000A - 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合 - Google Patents

抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合 Download PDF

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镰井泰树
杉原洁
冈嶌大祐
桥本悠里
铃木宏和
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    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Abstract

一种药物组合物，其中抗体‑药物缀合物和激酶抑制剂(选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、RAF抑制剂、CDK1抑制剂、CDK2抑制剂、CHK1抑制剂、WEE1抑制剂、PLK1抑制剂、极光激酶抑制剂、Bcr‑Abl抑制剂、Src抑制剂、EPH抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、JAK抑制剂、MET抑制剂、CSF‑1R抑制剂、NTRK抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种)组合施用，在所述抗体‑药物缀合物中由下式表示的药物‑接头(其中A表示与抗体的连接位置)通过硫醚键与抗体缀合，和/或治疗方法，其中抗体‑药物缀合物和激酶抑制剂组合施用于对象。
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Description

抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
技术领域
本发明涉及一种药物组合物，其中将特异性抗体-药物缀合物和激酶抑制剂组合施用，和/或一种治疗方法，其中向对象组合施用特异性抗体-药物缀合物和激酶抑制剂。
背景技术
细胞内信号传导的异常激活与癌细胞的增殖和肿瘤血管生成有关。激酶抑制剂是抑制参与异常激活的细胞内信号传导的激酶以发挥抗肿瘤作用的药剂。此类激酶抑制剂的实例包括CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、RAF抑制剂、CDK1抑制剂、CDK2抑制剂、CHK1抑制剂、WEE1抑制剂、PLK1抑制剂、极光激酶抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、Src抑制剂、EPH抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、JAK抑制剂、MET抑制剂、CSF-1R抑制剂和NTRK抑制剂(非专利文献1至11)。
抗体-药物缀合物(ADC)，具有与抗体缀合的具有细胞毒性的药物，其抗原在癌细胞的表面上表达并且还结合能够细胞内化的抗原，且因此可以将药物选择性递送至癌细胞，因此预期其引起药物在癌细胞内积累并杀死癌细胞(非专利文献12至16)。
已知包含抗体和为拓扑异构酶I抑制剂的依喜替康衍生物作为其组分的抗体-药物缀合物作为一种此类抗体-药物缀合物(专利文献1至8、非专利文献17至21)。
专利文献1至8公开了抗体-药物缀合物可以与各种癌症治疗剂一起施用。
然而，参考文献都没有描述当组合使用前述抗体-药物缀合物和激酶抑制剂时显示优异的组合效果的任何测试结果，或者用于建议此类测试结果的任何科学基础。
引用列表
专利文献
专利文献1: 国际公开号2014/057687
专利文献2: 国际公开号2014/061277
专利文献3: 国际公开号2015/098099
专利文献4: 国际公开号2015/115091
专利文献5: 国际公开号2015/146132
专利文献6: 国际公开号2015/155976
专利文献7: 国际公开号2015/155998
专利文献8: 国际公开号2018/212136
非专利文献
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非专利文献20: Takegawa N等人, Int. J. Cancer (2017) 141, 1682-1689.
非专利文献21: Yonesaka K等人, Int. Oncogene (2018) 141, 1682-1689(2017)。
发明概述
技术问题
已经证实，本发明中使用的抗体-药物缀合物(包含依喜替康衍生物作为组分的抗体-药物缀合物)即使作为单一药剂也发挥优异的抗肿瘤作用。然而，需要获得一种治疗方法，其可以多种方式抑制癌细胞的生长，并通过使用抗体-药物缀合物与具有不同作用机制的另一抗癌剂的组合而发挥进一步优异的抗肿瘤效果。
本发明的一个目的是提供一种药物组合物，其中特异性抗体-药物缀合物和激酶抑制剂组合施用，和/或一种治疗方法，其中向对象组合施用特异性抗体-药物缀合物和激酶抑制剂。
问题的解决方案
作为为了解决上述问题而进行的勤勉研究的结果，本发明人发现特异性抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合施用表现出优异的组合效果并且完成了本发明。
因此，本发明提供了以下[1]至[1072]。
[1] 一种药物组合物，其中抗体-药物缀合物和激酶抑制剂组合施用，并且所述抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头：
[式1]
Figure 924862DEST_PATH_IMAGE001
其中A表示与抗体的连接位置，
通过硫醚键与抗体缀合的抗体-药物缀合物，并且
所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、RAF抑制剂、CDK1抑制剂、CDK2抑制剂、CHK1抑制剂、WEE1抑制剂、PLK1抑制剂、极光激酶抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、Src抑制剂、EPH抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、JAK抑制剂、MET抑制剂、CSF-1R抑制剂、NTRK抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[2] 根据[1]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、RAF抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、CSF-1R抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[3] 根据[2]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是CDK4/6抑制剂。
[4] 根据[3]的药物组合物，其中所述CDK4/6抑制剂是阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501或KRX-0601，或其药理学上可接受的盐。
[5] 根据[2]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是mTOR抑制剂。
[6] 根据[5]的药物组合物，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226或PQR309或其药理学上可接受的盐。
[7] 根据[2]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是PI3K抑制剂。
[8] 根据[7]的药物组合物，其中所述PI3K抑制剂是taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601或瑞格色替或其药理学上可接受的盐。
[9] 根据[2]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是RAF抑制剂。
[10] 根据[9]的药物组合物，其中所述RAF抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120或RO5126766或其药理学上可接受的盐。
[11] 根据[2]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是VEGFR抑制剂。
[12] 根据[11]的药物组合物，其中所述VEGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、ilorasertib或ENMD-2076或其药理学上可接受的盐。
[13] 根据[2]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是KIT抑制剂。
[14] 根据[13]的药物组合物，其中所述KIT抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、伊马替尼、ilorasertib、舒尼替尼、培唑帕尼、乐伐替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[15] 根据[2]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是RET抑制剂。
[16] 根据[15]的药物组合物，其中所述RET抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、乐伐替尼或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[17] 根据[2]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是PDGFR抑制剂。
[18] 根据[17]的药物组合物，其中所述PDGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、ilorasertib、伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[19] 根据[2]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是FGFR抑制剂。
[20] 根据[19]的药物组合物，其中所述FGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、乐伐替尼、尼达尼布、阿西替尼或培唑帕尼或其药理学上可接受的盐。
[21] 根据[2]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是FLT3抑制剂。
[22] 根据[21]的药物组合物，其中所述FLT3抑制剂是吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、索拉非尼、ilorasertib、ENMD-2076或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[23] 根据[2]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是ALK抑制剂。
[24] 根据[23]的药物组合物，其中所述ALK抑制剂是布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼或劳拉替尼或其药理学上可接受的盐。
[25] 根据[2]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是CSF-1R抑制剂。
[26] 根据[25]的药物组合物，其中所述CSF-1R抑制剂是培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、ilorasertib、伊马替尼、舒尼替尼或阿西替尼或其药理学上可接受的盐。
[27] 根据[2]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是EGFR抑制剂。
[28] 根据[27]的药物组合物，其中所述EGFR抑制剂是吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[29] 根据[2]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是HER2抑制剂。
[30] 根据[29]的药物组合物，其中所述HER2抑制剂是图卡替尼、来那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[31] 根据[1]至[30]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体或抗-CDH6抗体。
[32] 根据[31]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[33] 根据[32]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ IDNO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQID NO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
[34] 根据[32]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[35] 根据[32]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[36] 根据[32]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由由SEQ ID NO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[37] 根据[32]至[36]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[38] 根据[31]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[39] 根据[38]的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[40] 根据[39]的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[41] 根据[38]至[40]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[42] 根据[31]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[43] 根据[42]的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体是包含由由SEQ ID NO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[44] 根据[43]的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[45] 根据[42]至[44]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[46] 根据[31]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[47] 根据[46]的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体是包含由由SEQ ID NO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[48] 根据[47]的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[49] 根据[46]至[48]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[50] 根据[31]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[51] 根据[50]的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体是包含由由SEQ ID NO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[52] 根据[51]的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[53] 根据[50]至[52]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[54] 根据[1]至[53]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
[55] 根据[1]至[54]中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[56] 根据[55]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗乳腺癌。
[57] 根据[55]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗结直肠癌。
[58] 根据[55]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗胃癌。
[59] 根据[55]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗肺癌。
[60] 根据[55]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗胰腺癌。
[61] 根据[55]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗肾癌。
[62] 根据[55]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗卵巢癌。
[63] 一种药物组合物，其中抗体-药物缀合物和激酶抑制剂组合施用，并且所述抗体-药物缀合物是由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式2]
Figure 842003DEST_PATH_IMAGE002
其中药物-接头通过硫醚键与抗体缀合，并且n是每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数，和
所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、RAF抑制剂、CDK1抑制剂、CDK2抑制剂、CHK1抑制剂、WEE1抑制剂、PLK1抑制剂、极光激酶抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、Src抑制剂、EPH抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、JAK抑制剂、MET抑制剂、CSF-1R抑制剂、NTRK抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[64] 根据[63]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、RAF抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、CSF-1R抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[65] 根据[64]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是CDK4/6抑制剂。
[66] 根据[65]的药物组合物，其中所述CDK4/6抑制剂是阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501或KRX-0601或其药理学上可接受的盐。
[67] 根据[64]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是mTOR抑制剂。
[68] 根据[67]的药物组合物，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226或PQR309或其药理学上可接受的盐。
[69] 根据[64]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是PI3K抑制剂。
[70] 根据[69]的药物组合物，其中所述PI3K抑制剂是taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601或瑞格色替或其药理学上可接受的盐。
[71] 根据[64]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是RAF抑制剂。
[72] 根据[71]的药物组合物，其中所述RAF抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120或RO5126766或其药理学上可接受的盐。
[73] 根据[64]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是VEGFR抑制剂。
[74] 根据[73]的药物组合物，其中所述VEGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、ilorasertib或ENMD-2076或其药理学上可接受的盐。
[75] 根据[64]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是KIT抑制剂。
[76] 根据[75]的药物组合物，其中所述KIT抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、伊马替尼、ilorasertib、舒尼替尼、培唑帕尼、乐伐替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[77] 根据[64]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是RET抑制剂。
[78] 根据[77]的药物组合物，其中所述RET抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、乐伐替尼或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[79] 根据[64]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是PDGFR抑制剂。
[80] 根据[79]的药物组合物，其中所述PDGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、ilorasertib、伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[81] 根据[64]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是FGFR抑制剂。
[82] 根据[81]的药物组合物，其中所述FGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、乐伐替尼、尼达尼布、阿西替尼或培唑帕尼或其药理学上可接受的盐。
[83] 根据[64]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是FLT3抑制剂。
[84] 根据[83]的药物组合物，其中所述FLT3抑制剂是吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、索拉非尼、ilorasertib、ENMD-2076或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[85] 根据[64]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是ALK抑制剂。
[86] 根据[85]的药物组合物，其中所述ALK抑制剂是布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼或劳拉替尼或其药理学上可接受的盐。
[87] 根据[64]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是CSF-1R抑制剂。
[88] 根据[87]的药物组合物，其中所述CSF-1R抑制剂是培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、ilorasertib、伊马替尼、舒尼替尼或阿西替尼或其药理学上可接受的盐。
[89] 根据[64]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是EGFR抑制剂。
[90] 根据[89]的药物组合物，其中所述EGFR抑制剂是吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[91] 根据[64]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是HER2抑制剂。
[92] 根据[91]的药物组合物，其中所述HER2抑制剂是图卡替尼、来那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[93] 根据[63]至[92]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体或抗-CDH6抗体。
[94] 根据[93]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[95] 根据[94]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ IDNO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQID NO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
[96] 根据[94]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[97] 根据[94]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[98] 根据[94]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由由SEQ ID NO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[99] 根据[94]至[98]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[100] 根据[93]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[101] 根据[100]的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[102] 根据[101]的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[103] 根据[100]至[102]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[104] 根据[93]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[105] 根据[104]的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体是包含由由SEQ ID NO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[106] 根据[105]的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[107] 根据[104]至[106]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[108] 根据[93]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[109] 根据[108]的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体是包含由由SEQ ID NO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[110] 根据[109]的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[111] 根据[108]至[110]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[112] 根据[93]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[113] 根据[112]的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体是包含由由SEQ ID NO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[114] 根据[113]的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[115] 根据[112]至[114]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[116] 根据[63]至[115]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
[117] 根据[63]至[116]中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[118] 根据[117]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗乳腺癌。
[119] 根据[117]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗结直肠癌。
[120] 根据[117]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗胃癌。
[121] 根据[117]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗肺癌。
[122] 根据[117]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗胰腺癌。
[123] 根据[117]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗肾癌。
[124] 根据[117]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗卵巢癌。
[125] 一种治疗方法，包括向需要治疗的对象组合施用抗体-药物缀合物和激酶抑制剂，其中所述抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头：
[式3]
Figure 808690DEST_PATH_IMAGE003
其中A表示与抗体的连接位置，
通过硫醚键与抗体缀合的抗体-药物缀合物，并且
所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、RAF抑制剂、CDK1抑制剂、CDK2抑制剂、CHK1抑制剂、WEE1抑制剂、PLK1抑制剂、极光激酶抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、Src抑制剂、EPH抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、JAK抑制剂、MET抑制剂、CSF-1R抑制剂、NTRK抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[126] 根据[125]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、RAF抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、CSF-1R抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[127] 根据[126]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是CDK4/6抑制剂。
[128] 根据[127]的治疗方法，其中所述CDK4/6抑制剂是阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501或KRX-0601或其药理学上可接受的盐。
[129] 根据[126]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是mTOR抑制剂。
[130] 根据[129]的治疗方法，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226或PQR309或其药理学上可接受的盐。
[131] 根据[126]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是PI3K抑制剂。
[132] 根据[131]的治疗方法，其中所述PI3K抑制剂是taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601或瑞格色替或其药理学上可接受的盐。
[133] 根据[126]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是RAF抑制剂。
[134] 根据[133]的治疗方法，其中所述RAF抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120或RO5126766或其药理学上可接受的盐。
[135] 根据[126]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是VEGFR抑制剂。
[136] 根据[135]的治疗方法，其中所述VEGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、ilorasertib或ENMD-2076或其药理学上可接受的盐。
[137] 根据[126]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是KIT抑制剂。
[138] 根据[137]的治疗方法，其中所述KIT抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、伊马替尼、ilorasertib、舒尼替尼、培唑帕尼、乐伐替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[139] 根据[126]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是RET抑制剂。
[140] 根据[139]的治疗方法，其中所述RET抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、乐伐替尼或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[141] 根据[126]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是PDGFR抑制剂。
[142] 根据[141]的治疗方法，其中所述PDGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、ilorasertib、伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[143] 根据[126]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是FGFR抑制剂。
[144] 根据[143]的治疗方法，其中所述FGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、乐伐替尼、尼达尼布、阿西替尼或培唑帕尼或其药理学上可接受的盐。
[145] 根据[126]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是FLT3抑制剂。
[146] 根据[145]的治疗方法，其中所述FLT3抑制剂是吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、索拉非尼、ilorasertib、ENMD-2076或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[147] 根据[126]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是ALK抑制剂。
[148] 根据[147]的治疗方法，其中所述ALK抑制剂是布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼或劳拉替尼或其药理学上可接受的盐。
[149] 根据[126]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是CSF-1R抑制剂。
[150] 根据[149]的治疗方法，其中所述CSF-1R抑制剂是培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、ilorasertib、伊马替尼、舒尼替尼或阿西替尼或其药理学上可接受的盐。
[151] 根据[126]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是EGFR抑制剂。
[152] 根据[151]的治疗方法，其中所述EGFR抑制剂是吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[153] 根据[126]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是HER2抑制剂。
[154] 根据[153]的治疗方法，其中所述HER2抑制剂是图卡替尼、来那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[155] 根据[125]至[154]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体或抗-CDH6抗体。
[156] 根据[155]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[157] 根据[156]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ IDNO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQID NO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
[158] 根据[156]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[159] 根据[156]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[160] 根据[156]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含由由SEQ ID NO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[161] 根据[156]至[160]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[162] 根据[155]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[163] 根据[162]的治疗方法，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[164] 根据[163]的治疗方法，其中所述抗-HER3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[165] 根据[162]至[164]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[166] 根据[155]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[167] 根据[166]的治疗方法，其中所述抗-TROP2抗体是包含由由SEQ ID NO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[168] 根据[167]的治疗方法，其中所述抗-TROP2抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[169] 根据[166]至[168]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[170] 根据[155]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[171] 根据[170]的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体是包含由由SEQ ID NO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[172] 根据[171]的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[173] 根据[170]至[172]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[174] 根据[155]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[175] 根据[174]的治疗方法，其中所述抗-CDH6抗体是包含由由SEQ ID NO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[176] 根据[175]的治疗方法，其中所述抗-CDH6抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[177] 根据[174]至[176]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[178] 根据[125]至[177]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
[179] 根据[125]至[178]中任一项的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[180] 根据[179]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗乳腺癌。
[181] 根据[179]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗结直肠癌。
[182] 根据[179]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗胃癌。
[183] 根据[179]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗肺癌。
[184] 根据[179]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗胰腺癌。
[185] 根据[179]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗肾癌。
[186] 根据[179]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗卵巢癌。
[187] 一种治疗方法，包括向需要治疗的对象组合施用抗体-药物缀合物和激酶抑制剂，其中所述抗体-药物缀合物是由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式4]
Figure 203900DEST_PATH_IMAGE004
其中药物-接头通过硫醚键与抗体缀合，并且n是每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数，并且
所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、RAF抑制剂、CDK1抑制剂、CDK2抑制剂、CHK1抑制剂、WEE1抑制剂、PLK1抑制剂、极光激酶抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、Src抑制剂、EPH抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、JAK抑制剂、MET抑制剂、CSF-1R抑制剂、NTRK抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[188] 根据[187]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是其中所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、RAF抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、CSF-1R抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[189] 根据[188]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是CDK4/6抑制剂。
[190] 根据[189]的治疗方法，其中所述CDK4/6抑制剂是阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501或KRX-0601或其药理学上可接受的盐。
[191] 根据[188]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是mTOR抑制剂。
[192] 根据[191]的治疗方法，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226或PQR309或其药理学上可接受的盐。
[193] 根据[188]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是PI3K抑制剂。
[194] 根据[193]的治疗方法，其中所述PI3K抑制剂是taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601或瑞格色替或其药理学上可接受的盐。
[195] 根据[188]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是RAF抑制剂。
[196] 根据[195]的治疗方法，其中所述RAF抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120或RO5126766或其药理学上可接受的盐。
[197] 根据[188]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是VEGFR抑制剂。
[198] 根据[197]的治疗方法，其中所述VEGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、ilorasertib或ENMD-2076或其药理学上可接受的盐。
[199] 根据[188]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是KIT抑制剂。
[200] 根据[199]的治疗方法，其中所述KIT抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、伊马替尼、ilorasertib、舒尼替尼、培唑帕尼、乐伐替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[201] 根据[188]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是RET抑制剂。
[202] 根据[201]的治疗方法，其中所述RET抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、乐伐替尼或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[203] 根据[188]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是PDGFR抑制剂。
[204] 根据[203]的治疗方法，其中所述PDGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、ilorasertib、伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[205] 根据[188]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是FGFR抑制剂。
[206] 根据[205]的治疗方法，其中所述FGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、乐伐替尼、尼达尼布、阿西替尼或培唑帕尼或其药理学上可接受的盐。
[207] 根据[188]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是FLT3抑制剂。
[208] 根据[207]的治疗方法，其中所述FLT3抑制剂是吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、索拉非尼、ilorasertib、ENMD-2076或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[209] 根据[188]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是ALK抑制剂。
[210] 根据[209]的治疗方法，其中所述ALK抑制剂是布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼或劳拉替尼或其药理学上可接受的盐。
[211] 根据[188]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是CSF-1R抑制剂。
[212] 根据[211]的治疗方法，其中所述CSF-1R抑制剂是培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、ilorasertib、伊马替尼、舒尼替尼或阿西替尼或其药理学上可接受的盐。
[213] 根据[188]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是EGFR抑制剂。
[214] 根据[213]的治疗方法，其中所述EGFR抑制剂是吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[215] 根据[188]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是HER2抑制剂。
[216] 根据[215]的治疗方法，其中所述HER2抑制剂是图卡替尼、来那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[217] 根据[187]至[216]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体或抗-CDH6抗体。
[218] 根据[217]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[219] 根据[218]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ IDNO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQID NO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
[220] 根据[218]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[221] 根据[218]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[222] 根据[218]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含由由SEQ ID NO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[223] 根据[218]至[222]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[224] 根据[217]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[225] 根据[224]的治疗方法，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[226] 根据[225]的治疗方法，其中所述抗-HER3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[227] 根据[224]至[226]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[228] 根据[217]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[229] 根据[228]的治疗方法，其中所述抗-TROP2抗体是包含由由SEQ ID NO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[230] 根据[229]的治疗方法，其中所述抗-TROP2抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[231] 根据[228]至[230]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[232] 根据[217]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[233] 根据[232]的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体是包含由由SEQ ID NO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[234] 根据[233]的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[235] 根据[232]至[234]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[236] 根据[217]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[237] 根据[236]的治疗方法，其中所述抗-CDH6抗体是包含由由SEQ ID NO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[238] 根据[237]的治疗方法，其中所述抗-CDH6抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[239] 根据[236]至[238]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[240] 根据[187]至[231]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
[241] 根据[187]至[240]中任一项的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[242] 根据[241]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗乳腺癌。
[243] 根据[241]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗结直肠癌。
[244] 根据[241]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗胃癌。
[245] 根据[241]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗肺癌。
[246] 根据[241]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗胰腺癌。
[247] 根据[241]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗肾癌。
[248] 根据[241]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗卵巢癌。
[249] 一种抗体-药物缀合物，其通过与激酶抑制剂组合施用用于治疗疾病，其中在所述抗体-药物缀合物中由下式表示的药物-接头：
[式5]
Figure 18272DEST_PATH_IMAGE005
其中A表示与抗体的连接位置，
通过硫醚键与抗体缀合，并且
所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、RAF抑制剂、CDK1抑制剂、CDK2抑制剂、CHK1抑制剂、WEE1抑制剂、PLK1抑制剂、极光激酶抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、Src抑制剂、EPH抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、JAK抑制剂、MET抑制剂、CSF-1R抑制剂、NTRK抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[250] 根据[249]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、RAF抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、CSF-1R抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[251] 根据[250]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是CDK4/6抑制剂。
[252] 根据[251]的抗体-药物缀合物，其中所述CDK4/6抑制剂是阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501或KRX-0601或其药理学上可接受的盐。
[253] 根据[250]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是mTOR抑制剂。
[254] 根据[253]的抗体-药物缀合物，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226或PQR309或其药理学上可接受的盐。
[255] 根据[250]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是PI3K抑制剂。
[256] 根据[255]的抗体-药物缀合物，其中所述PI3K抑制剂是taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601或瑞格色替或其药理学上可接受的盐。
[257] 根据[250]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是RAF抑制剂。
[258] 根据[257]的抗体-药物缀合物，其中所述RAF抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120或RO5126766或其药理学上可接受的盐。
[259] 根据[250]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是VEGFR抑制剂。
[260] 根据[259]的抗体-药物缀合物，其中所述VEGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、ilorasertib或ENMD-2076或其药理学上可接受的盐。
[261] 根据[250]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是KIT抑制剂。
[262] 根据[261]的抗体-药物缀合物，其中所述KIT抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、伊马替尼、ilorasertib、舒尼替尼、培唑帕尼、乐伐替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[263] 根据[250]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是RET抑制剂。
[264] 根据[263]的抗体-药物缀合物，其中所述RET抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、乐伐替尼或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[265] 根据[250]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是PDGFR抑制剂。
[266] 根据[265]的抗体-药物缀合物，其中所述PDGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、ilorasertib、伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[267] 根据[250]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是FGFR抑制剂。
[268] 根据[267]的抗体-药物缀合物，其中所述FGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、乐伐替尼、尼达尼布、阿西替尼或培唑帕尼或其药理学上可接受的盐。
[269] 根据[250]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是FLT3抑制剂。
[270] 根据[269]的抗体-药物缀合物，其中所述FLT3抑制剂是吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、索拉非尼、ilorasertib、ENMD-2076或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[271] 根据[250]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是ALK抑制剂。
[272] 根据[271]的抗体-药物缀合物，其中所述ALK抑制剂是布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼或劳拉替尼或其药理学上可接受的盐。
[273] 根据[250]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是CSF-1R抑制剂。
[274] 根据[273]的抗体-药物缀合物，其中所述CSF-1R抑制剂是培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、ilorasertib、伊马替尼、舒尼替尼或阿西替尼或其药理学上可接受的盐。
[275] 根据[250]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是EGFR抑制剂。
[276] 根据[275]的抗体-药物缀合物，其中所述EGFR抑制剂是吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[277] 根据[250]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是HER2抑制剂。
[278] 根据[277]的抗体-药物缀合物，其中所述HER2抑制剂是图卡替尼、来那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[279] 根据[249]至[278]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体或抗-CDH6抗体。
[280] 根据[279]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[281] 根据[280]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ IDNO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
[282] 根据[280]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[283] 根据[280]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ IDNO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[284] 根据[280]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由由SEQ IDNO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[285] 根据[280]至[284]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[286] 根据[279]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[287] 根据[286]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ IDNO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[288] 根据[287]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[289] 根据[286]至[288]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[290] 根据[279]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[291] 根据[290]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-TROP2抗体是包含由由SEQ IDNO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[292] 根据[291]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-TROP2抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[293] 根据[290]至[292]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[294] 根据[279]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[295] 根据[294]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-B7-H3抗体是包含由由SEQ IDNO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[296] 根据[295]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-B7-H3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[297] 根据[294]至[296]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[298] 根据[279]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[299] 根据[298]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-CDH6抗体是包含由由SEQ IDNO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[300] 根据[299]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-CDH6抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[301] 根据[298]至[300]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[302] 根据[249]至[301]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
[303] 根据[249]至[302]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[304] 根据[303]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗乳腺癌。
[305] 根据[303]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗结直肠癌。
[306] 根据[303]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗胃癌。
[307] 根据[303]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗肺癌。
[308] 根据[303]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗胰腺癌。
[309] 根据[303]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗肾癌。
[310] 根据[303]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗卵巢癌。
[311] 一种抗体-药物缀合物，其通过与激酶抑制剂组合施用用于治疗疾病，其中所述抗体-药物缀合物是由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式6]
Figure 840734DEST_PATH_IMAGE006
其中药物-接头通过硫醚键与抗体缀合，并且n是每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数，和
所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、RAF抑制剂、CDK1抑制剂、CDK2抑制剂、CHK1抑制剂、WEE1抑制剂、PLK1抑制剂、极光激酶抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、Src抑制剂、EPH抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、JAK抑制剂、MET抑制剂、CSF-1R抑制剂、NTRK抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[312] 根据[311]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、RAF抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、CSF-1R抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[313] 根据[312]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是CDK4/6抑制剂。
[314] 根据[313]的抗体-药物缀合物，其中所述CDK4/6抑制剂是阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501或KRX-0601或其药理学上可接受的盐。
[315] 根据[312]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是mTOR抑制剂。
[316] 根据[315]的抗体-药物缀合物，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226或PQR309或其药理学上可接受的盐。
[317] 根据[312]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是PI3K抑制剂。
[318] 根据[317]的抗体-药物缀合物，其中所述PI3K抑制剂是taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601或瑞格色替或其药理学上可接受的盐。
[319] 根据[312]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是RAF抑制剂。
[320] 根据[319]的抗体-药物缀合物，其中所述RAF抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120或RO5126766或其药理学上可接受的盐。
[321] 根据[312]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是VEGFR抑制剂。
[322] 根据[321]的抗体-药物缀合物，其中所述VEGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、ilorasertib或ENMD-2076或其药理学上可接受的盐。
[323] 根据[312]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是KIT抑制剂。
[324] 根据[323]的抗体-药物缀合物，其中所述KIT抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、伊马替尼、ilorasertib、舒尼替尼、培唑帕尼、乐伐替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[325] 根据[312]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是RET抑制剂。
[326] 根据[325]的抗体-药物缀合物，其中所述RET抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、乐伐替尼或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[327] 根据[312]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是PDGFR抑制剂。
[328] 根据[327]的抗体-药物缀合物，其中所述PDGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、ilorasertib、伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[329] 根据[312]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是FGFR抑制剂。
[330] 根据[329]的抗体-药物缀合物，其中所述FGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、乐伐替尼、尼达尼布、阿西替尼或培唑帕尼或其药理学上可接受的盐。
[331] 根据[312]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是FLT3抑制剂。
[332] 根据[331]的抗体-药物缀合物，其中所述FLT3抑制剂是吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、索拉非尼、ilorasertib、ENMD-2076或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[333] 根据[312]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是ALK抑制剂。
[334] 根据[333]的抗体-药物缀合物，其中所述ALK抑制剂是布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼或劳拉替尼或其药理学上可接受的盐。
[335] 根据[312]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是CSF-1R抑制剂。
[336] 根据[335]的抗体-药物缀合物，其中所述CSF-1R抑制剂是培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、ilorasertib、伊马替尼、舒尼替尼或阿西替尼或其药理学上可接受的盐。
[337] 根据[312]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是EGFR抑制剂。
[338] 根据[337]的抗体-药物缀合物，其中所述EGFR抑制剂是吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[339] 根据[312]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是HER2抑制剂。
[340] 根据[339]的抗体-药物缀合物，其中所述HER2抑制剂是图卡替尼、来那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[341] 根据[311]至[340]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体或抗-CDH6抗体。
[342] 根据[341]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[343] 根据[342]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ IDNO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
[344] 根据[342]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[345] 根据[342]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ IDNO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[346] 根据[342]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由由SEQ IDNO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[347] 根据[342]至[346]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[348] 根据[341]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[349] 根据[348]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ IDNO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[350] 根据[349]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[351] 根据[348]至[350]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[352] 根据[341]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[353] 根据[352]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-TROP2抗体是包含由由SEQ IDNO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[354] 根据[353]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-TROP2抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[355] 根据[352]至[354]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[356] 根据[341]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[357] 根据[356]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-B7-H3抗体是包含由由SEQ IDNO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[358] 根据[357]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-B7-H3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[359] 根据[356]至[358]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[360] 根据[341]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[361] 根据[360]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-CDH6抗体是包含由由SEQ IDNO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[362] 根据[361]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-CDH6抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[363] 根据[360]至[362]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[364] 根据[311]至[363]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
[365] 根据[311]至[364]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[366] 根据[365]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗乳腺癌。
[367] 根据[365]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗结直肠癌。
[368] 根据[365]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗胃癌。
[369] 根据[365]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗肺癌。
[370] 根据[365]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗胰腺癌。
[371] 根据[365]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗肾癌。
[372] 根据[365]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗卵巢癌。
[373] 抗体-药物缀合物在制备用于通过与激酶抑制剂组合施用来治疗疾病的药物中的用途，其中在所述抗体-药物缀合物中由下式表示的药物-接头：
[式7]
Figure 373347DEST_PATH_IMAGE007
其中A表示与抗体的连接位置，
通过硫醚键与抗体缀合，并且
所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、RAF抑制剂、CDK1抑制剂、CDK2抑制剂、CHK1抑制剂、WEE1抑制剂、PLK1抑制剂、极光激酶抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、Src抑制剂、EPH抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、JAK抑制剂、MET抑制剂、CSF-1R抑制剂、NTRK抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[374] 根据[373]的用途，其中所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、RAF抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、CSF-1R抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[375] 根据[374]的用途，其中所述激酶抑制剂是CDK4/6抑制剂。
[376] 根据[375]的用途，其中所述CDK4/6抑制剂是阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501或KRX-0601或其药理学上可接受的盐。
[377] 根据[374]的用途，其中所述激酶抑制剂是mTOR抑制剂。
[378] 根据[377]的用途，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226或PQR309或其药理学上可接受的盐。
[379] 根据[374]的用途，其中所述激酶抑制剂是PI3K抑制剂。
[380] 根据[379]的用途，其中所述PI3K抑制剂是taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601或瑞格色替或其药理学上可接受的盐。
[381] 根据[374]的用途，其中所述激酶抑制剂是RAF抑制剂。
[382] 根据[381]的用途，其中所述RAF抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120或RO5126766或其药理学上可接受的盐。
[383] 根据[374]的用途，其中所述激酶抑制剂是VEGFR抑制剂。
[384] 根据[383]的用途，其中所述VEGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、ilorasertib或ENMD-2076或其药理学上可接受的盐。
[385] 根据[374]的用途，其中所述激酶抑制剂是KIT抑制剂。
[386] 根据[385]的用途，其中所述KIT抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、伊马替尼、ilorasertib、舒尼替尼、培唑帕尼、乐伐替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[387] 根据[374]的用途，其中所述激酶抑制剂是RET抑制剂。
[388] 根据[387]的用途，其中所述RET抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、乐伐替尼或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[389] 根据[374]的用途，其中所述激酶抑制剂是PDGFR抑制剂。
[390] 根据[389]的用途，其中所述PDGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、ilorasertib、伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[391] 根据[374]的用途，其中所述激酶抑制剂是FGFR抑制剂。
[392] 根据[391]的用途，其中所述FGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、乐伐替尼、尼达尼布、阿西替尼或培唑帕尼或其药理学上可接受的盐。
[393] 根据[374]的用途，其中所述激酶抑制剂是FLT3抑制剂。
[394] 根据[393]的用途，其中所述FLT3抑制剂是吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、索拉非尼、ilorasertib、ENMD-2076或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[395] 根据[374]的用途，其中所述激酶抑制剂是ALK抑制剂。
[396] 根据[395]的用途，其中所述ALK抑制剂是布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼或劳拉替尼或其药理学上可接受的盐。
[397] 根据[374]的用途，其中所述激酶抑制剂是CSF-1R抑制剂。
[398] 根据[397]的用途，其中所述CSF-1R抑制剂是培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、ilorasertib、伊马替尼、舒尼替尼或阿西替尼或其药理学上可接受的盐。
[399] 根据[374]的用途，其中所述激酶抑制剂是EGFR抑制剂。
[400] 根据[399]的用途，其中所述EGFR抑制剂是吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[401] 根据[374]的用途，其中所述激酶抑制剂是HER2抑制剂。
[402] 根据[401]的用途，其中所述HER2抑制剂是图卡替尼、来那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[403] 根据[373]至[402]中任一项的用途，其中所述用途中的所述抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体或抗-CDH6抗体。
[404] 根据[403]的用途，其中所述用途中的所述抗体是抗-HER2抗体。
[405] 根据[404]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQ IDNO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
[406] 根据[404]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[407] 根据[404]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[408] 根据[404]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含由由SEQ ID NO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[409] 根据[404]至[408]中任一项的用途，其中所述用途中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[410] 根据[403]的用途，其中所述用途中的所述抗体是抗-HER3抗体。
[411] 根据[410]的用途，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[412] 根据[411]的用途，其中所述抗-HER3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[413] 根据[410]至[412]中任一项的用途，其中所述用途中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[414] 根据[403]的用途，其中所述用途中的所述抗体是抗-TROP2抗体。
[415] 根据[414]的用途，其中所述抗-TROP2抗体是包含由由SEQ ID NO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[416] 根据[415]的用途，其中所述抗-TROP2抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[417] 根据[414]至[416]中任一项的用途，其中所述用途中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[418] 根据[403]的用途，其中所述用途中的所述抗体是抗-B7-H3抗体。
[419] 根据[418]的用途，其中所述抗-B7-H3抗体是包含由由SEQ ID NO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[420] 根据[419]的用途，其中所述抗-B7-H3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[421] 根据[418]至[420]中任一项的用途，其中所述用途中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[422] 根据[403]的用途，其中所述用途中的所述抗体是抗-CDH6抗体。
[423] 根据[422]的用途，其中所述抗-CDH6抗体是包含由由SEQ ID NO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[424] 根据[423]的用途，其中所述抗-CDH6抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[425] 根据[422]至[424]中任一项的用途，其中所述用途中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[426] 根据[373]至[425]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
[427] 根据[373]至[426]中任一项的用途，其中所述用途是用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[428] 根据[427]的用途，其中所述用途是用于治疗乳腺癌。
[429] 根据[427]的用途，其中所述用途是用于治疗结直肠癌。
[430] 根据[427]的用途，其中所述用途是用于治疗胃癌。
[431] 根据[427]的用途，其中所述用途是用于治疗肺癌。
[432] 根据[427]的用途，其中所述用途是用于治疗胰腺癌。
[433] 根据[427]的用途，其中所述用途是用于治疗肾癌。
[434] 根据[427]的用途，其中所述用途是用于治疗卵巢癌。
[435] 抗体-药物缀合物在制备用于通过与激酶抑制剂组合施用来治疗疾病的药物中的用途，其中所述抗体-药物缀合物是由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式8]
Figure 572247DEST_PATH_IMAGE008
其中药物-接头通过硫醚键与抗体缀合，并且n是每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数，和
所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、RAF抑制剂、CDK1抑制剂、CDK2抑制剂、CHK1抑制剂、WEE1抑制剂、PLK1抑制剂、极光激酶抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、Src抑制剂、EPH抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、JAK抑制剂、MET抑制剂、CSF-1R抑制剂、NTRK抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[436] 根据[435]的用途，其中所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、RAF抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、CSF-1R抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[437] 根据[436]的用途，其中所述激酶抑制剂是CDK4/6抑制剂。
[438] 根据[437]的用途，其中所述CDK4/6抑制剂是阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501或KRX-0601或其药理学上可接受的盐。
[439] 根据[436]的用途，其中所述激酶抑制剂是mTOR抑制剂。
[440] 根据[439]的用途，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226或PQR309或其药理学上可接受的盐。
[441] 根据[436]的用途，其中所述激酶抑制剂是PI3K抑制剂。
[442] 根据[441]的用途，其中所述PI3K抑制剂是taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601或瑞格色替或其药理学上可接受的盐。
[443] 根据[436]的用途，其中所述激酶抑制剂是RAF抑制剂。
[444] 根据[443]的用途，其中所述RAF抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120或RO5126766或其药理学上可接受的盐。
[445] 根据[436]的用途，其中所述激酶抑制剂是VEGFR抑制剂。
[446] 根据[445]的用途，其中所述VEGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、ilorasertib或ENMD-2076或其药理学上可接受的盐。
[447] 根据[436]的用途，其中所述激酶抑制剂是KIT抑制剂。
[448] 根据[447]的用途，其中所述KIT抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、伊马替尼、ilorasertib、舒尼替尼、培唑帕尼、乐伐替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[449] 根据[436]的用途，其中所述激酶抑制剂是RET抑制剂。
[450] 根据[449]的用途，其中所述RET抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、乐伐替尼或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[451] 根据[436]的用途，其中所述激酶抑制剂是PDGFR抑制剂。
[452] 根据[451]的用途，其中所述PDGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、ilorasertib、伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[453] 根据[436]的用途，其中所述激酶抑制剂是FGFR抑制剂。
[454] 根据[453]的用途，其中所述FGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、乐伐替尼、尼达尼布、阿西替尼或培唑帕尼或其药理学上可接受的盐。
[455] 根据[436]的用途，其中所述激酶抑制剂是FLT3抑制剂。
[456] 根据[455]的用途，其中所述FLT3抑制剂是吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、索拉非尼、ilorasertib、ENMD-2076或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[457] 根据[436]的用途，其中所述激酶抑制剂是ALK抑制剂。
[458] 根据[457]的用途，其中所述ALK抑制剂是布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼或劳拉替尼或其药理学上可接受的盐。
[459] 根据[436]的用途，其中所述激酶抑制剂是CSF-1R抑制剂。
[460] 根据[459]的用途，其中所述CSF-1R抑制剂是培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、ilorasertib、伊马替尼、舒尼替尼或阿西替尼或其药理学上可接受的盐。
[461] 根据[436]的用途，其中所述激酶抑制剂是EGFR抑制剂。
[462] 根据[461]的用途，其中所述EGFR抑制剂是吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[463] 根据[436]的用途，其中所述激酶抑制剂是HER2抑制剂。
[464] 根据[463]的用途，其中所述HER2抑制剂是图卡替尼、来那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[465] 根据[435]至[464]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体或抗-CDH6抗体。
[466] 根据[465]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[467] 根据[466]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ IDNO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
[468] 根据[466]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[469] 根据[466]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[470] 根据[466]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含由由SEQ ID NO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[471] 根据[466]至[470]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[472] 根据[465]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[473] 根据[472]的用途，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[474] 根据[473]的用途，其中所述抗-HER3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[475] 根据[472]至[474]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[476] 根据[465]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[477] 根据[476]的用途，其中所述抗-TROP2抗体是包含由由SEQ ID NO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[478] 根据[477]的用途，其中所述抗-TROP2抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[479] 根据[476]至[478]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[480] 根据[465]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[481] 根据[480]的用途，其中所述抗-B7-H3抗体是包含由由SEQ ID NO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[482] 根据[481]的用途，其中所述抗-B7-H3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[483] 根据[480]至[482]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[484] 根据[465]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[485] 根据[484]的用途，其中所述抗-CDH6抗体是包含由由SEQ ID NO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[486] 根据[485]的用途，其中所述抗-CDH6抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[487] 根据[484]至[486]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[488] 根据[435]至[487]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
[489] 根据[435]至[488]中任一项的用途，其中所述用途是用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[490] 根据[489]的用途，其中所述用途是用于治疗乳腺癌。
[491] 根据[489]的用途，其中所述用途是用于治疗结直肠癌。
[492] 根据[489]的用途，其中所述用途是用于治疗胃癌。
[493] 根据[489]的用途，其中所述用途是用于治疗肺癌。
[494] 根据[489]的用途，其中所述用途是用于治疗胰腺癌。
[495] 根据[489]的用途，其中所述用途是用于治疗肾癌。
[496] 根据[489]的用途，其中所述用途是用于治疗卵巢癌。
[497] 一种药物组合物，其中抗体-药物缀合物和激酶抑制剂组合施用，并且所述抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头：
[式9]
Figure 241126DEST_PATH_IMAGE009
其中A表示与抗体的连接位置，
通过硫醚键与抗体缀合的抗体-药物缀合物，并且
所述激酶抑制剂是选自以下的至少一种：阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、ipatasertib、uprosertib、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比美替尼、司美替尼、瑞法替尼、哌吗色替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、dinaciclib、嘧西利、塞利西利、阿伏西地、roniciclib、voruciclib、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、volasertib、阿利色替、ilorasertib、ENMD-2076、AMG900、伊马替尼、达沙替尼、博苏替尼、尼洛替尼、帕纳替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依鲁替尼、阿卡替尼、替拉鲁替尼、吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、劳拉替尼、鲁索利替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕瑞替尼、卡马替尼、特泊替尼、培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼、波齐替尼、图卡替尼和木利替尼及其药理学上可接受的盐。
[498] 根据[497]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是阿贝西利或其药理学上可接受的盐。
[499] 根据[497]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是帕博西尼或其药理学上可接受的盐。
[500] 根据[497]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是依维莫司或其药理学上可接受的盐。
[501] 根据[497]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是taselisib或其药理学上可接受的盐。
[502] 根据[497]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是阿培利司或其药理学上可接受的盐。
[503] 根据[497]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是瑞戈菲尼或其药理学上可接受的盐。
[504] 根据[497]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是卡博替尼或其药理学上可接受的盐。
[505] 根据[497]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[506] 根据[497]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是尼达尼布或其药理学上可接受的盐。
[507] 根据[497]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是布加替尼或其药理学上可接受的盐。
[508] 根据[497]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是厄洛替尼或其药理学上可接受的盐。
[509] 根据[497]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是来那替尼或其药理学上可接受的盐。
[510] 根据[497]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[511] 根据[497]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是图卡替尼或其药理学上可接受的盐。
[512] 根据[497]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是木利替尼或其药理学上可接受的盐。
[513] 根据[497]至[512]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体或抗-CDH6抗体。
[514] 根据[513]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[515] 根据[514]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ IDNO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
[516] 根据[514]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[517] 根据[514]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[518] 根据[514]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由由SEQ ID NO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[519] 根据[514]至[518]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[520] 根据[513]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[521] 根据[520]的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[522] 根据[521]的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[523] 根据[520]至[522]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[524] 根据[513]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[525] 根据[524]的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体是包含由由SEQ ID NO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[526] 根据[525]的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[527] 根据[524]至[526]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[528] 根据[513]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[529] 根据[528]的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体是包含由由SEQ ID NO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[530] 根据[529]的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[531] 根据[528]至[530]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[532] 根据[513]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[533] 根据[532]的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体是包含由由SEQ ID NO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[534] 根据[533]的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[535] 根据[532]至[534]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[536] 根据[497]至[535]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
[537] 根据[497]至[536]中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[538] 根据[537]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗乳腺癌。
[539] 根据[537]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗结直肠癌。
[540] 根据[537]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗胃癌。
[541] 根据[537]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗肺癌。
[542] 根据[537]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗胰腺癌。
[543] 根据[537]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗肾癌。
[544] 根据[537]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗卵巢癌。
[545] 一种药物组合物，其中抗体-药物缀合物和激酶抑制剂组合施用，并且所述抗体-药物缀合物是由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式10]
Figure 234490DEST_PATH_IMAGE010
其中药物-接头通过硫醚键与抗体缀合，并且n是每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数，并且
所述激酶抑制剂是选自以下的至少一种：阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、ipatasertib、uprosertib、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比美替尼、司美替尼、瑞法替尼、哌吗色替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、dinaciclib、嘧西利、塞利西利、阿伏西地、roniciclib、voruciclib、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、volasertib、阿利色替、ilorasertib、ENMD-2076、AMG900、伊马替尼、达沙替尼、博苏替尼、尼洛替尼、帕纳替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依鲁替尼、阿卡替尼、替拉鲁替尼、吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、劳拉替尼、鲁索利替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕瑞替尼、卡马替尼、特泊替尼、培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼、波齐替尼、图卡替尼和木利替尼及其药理学上可接受的盐。
[546] 根据[545]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是阿贝西利或其药理学上可接受的盐。
[547] 根据[545]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是帕博西尼或其药理学上可接受的盐。
[548] 根据[545]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是依维莫司或其药理学上可接受的盐。
[549] 根据[545]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是taselisib或其药理学上可接受的盐。
[550] 根据[545]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是阿培利司或其药理学上可接受的盐。
[551] 根据[545]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是瑞戈菲尼或其药理学上可接受的盐。
[552] 根据[545]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是卡博替尼或其药理学上可接受的盐。
[553] 根据[545]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[554] 根据[545]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是尼达尼布或其药理学上可接受的盐。
[555] 根据[545]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是布加替尼或其药理学上可接受的盐。
[556] 根据[545]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是厄洛替尼或其药理学上可接受的盐。
[557] 根据[545]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是来那替尼或其药理学上可接受的盐。
[558] 根据[545]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[559] 根据[545]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是图卡替尼或其药理学上可接受的盐。
[560] 根据[545]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是木利替尼或其药理学上可接受的盐。
[561] 根据[545]至[560]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体或抗-CDH6抗体。
[562] 根据[561]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[563] 根据[562]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ IDNO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
[564] 根据[562]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[565] 根据[562]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[566] 根据[562]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由由SEQ ID NO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[567] 根据[562]至[566]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[568] 根据[561]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[569] 根据[568]的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[570] 根据[569]的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[571] 根据[568]至[570]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[572] 根据[561]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[573] 根据[572]的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体是包含由由SEQ ID NO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[574] 根据[573]的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[575] 根据[572]至[574]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[576] 根据[561]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[577] 根据[576]的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体是包含由由SEQ ID NO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[578] 根据[577]的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[579] 根据[576]至[578]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[580] 根据[561]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[581] 根据[580]的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体是包含由由SEQ ID NO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[582] 根据[581]的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[583] 根据[580]至[582]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[584] 根据[545]至[583]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
[585] 根据[545]至[584]中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[586] 根据[585]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗乳腺癌。
[587] 根据[585]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗结直肠癌。
[588] 根据[585]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗胃癌。
[589] 根据[585]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗肺癌。
[590] 根据[585]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗胰腺癌。
[591] 根据[585]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗肾癌。
[592] 根据[585]的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗卵巢癌。
[593] 一种治疗方法，包括向需要治疗的对象组合施用抗体-药物缀合物和激酶抑制剂，其中所述抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头：
[式11]
Figure 988819DEST_PATH_IMAGE011
其中A表示与抗体的连接位置，
通过硫醚键与抗体缀合的抗体-药物缀合物，并且
所述激酶抑制剂是选自以下的至少一种：阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、ipatasertib、uprosertib、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比美替尼、司美替尼、瑞法替尼、哌吗色替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、dinaciclib、嘧西利、塞利西利、阿伏西地、roniciclib、voruciclib、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、volasertib、阿利色替、ilorasertib、ENMD-2076、AMG900、伊马替尼、达沙替尼、博苏替尼、尼洛替尼、帕纳替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依鲁替尼、阿卡替尼、替拉鲁替尼、吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、劳拉替尼、鲁索利替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕瑞替尼、卡马替尼、特泊替尼、培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼、波齐替尼、图卡替尼和木利替尼及其药理学上可接受的盐。
[594] 根据[593]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是阿贝西利或其药理学上可接受的盐。
[595] 根据[593]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是帕博西尼或其药理学上可接受的盐。
[596] 根据[593]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是依维莫司或其药理学上可接受的盐。
[597] 根据[593]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是taselisib或其药理学上可接受的盐。
[598] 根据[593]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是阿培利司或其药理学上可接受的盐。
[599] 根据[593]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是瑞戈菲尼或其药理学上可接受的盐。
[600] 根据[593]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是卡博替尼或其药理学上可接受的盐。
[601] 根据[593]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[602] 根据[593]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是尼达尼布或其药理学上可接受的盐。
[603] 根据[593]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是布加替尼或其药理学上可接受的盐。
[604] 根据[593]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是厄洛替尼或其药理学上可接受的盐。
[605] 根据[593]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是来那替尼或其药理学上可接受的盐。
[606] 根据[593]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[607] 根据[593]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是图卡替尼或其药理学上可接受的盐。
[608] 根据[593]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是木利替尼或其药理学上可接受的盐。
[609] 根据[593]至[608]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体或抗-CDH6抗体。
[610] 根据[609]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[611] 根据[610]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ IDNO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQID NO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
[612] 根据[610]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[613] 根据[610]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[614] 根据[610]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含由由SEQ ID NO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[615] 根据[610]至[614]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[616] 根据[609]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[617] 根据[616]的治疗方法，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[618] 根据[617]的治疗方法，其中所述抗-HER3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[619] 根据[616]至[618]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[620] 根据[609]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[621] 根据[620]的治疗方法，其中所述抗-TROP2抗体是包含由由SEQ ID NO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[622] 根据[621]的治疗方法，其中所述抗-TROP2抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[623] 根据[620]至[622]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[624] 根据[609]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[625] 根据[624]的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体是包含由由SEQ ID NO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[626] 根据[625]的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[627] 根据[624]至[626]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[628] 根据[609]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[629] 根据[628]的治疗方法，其中所述抗-CDH6抗体是包含由由SEQ ID NO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[630] 根据[629]的治疗方法，其中所述抗-CDH6抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[631] 根据[628]至[630]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[632] 根据[593]至[631]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
[633] 根据[593]至[632]中任一项的治疗方法，其中所述药物组合物用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[634] 根据[633]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗乳腺癌。
[635] 根据[633]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗结直肠癌。
[636] 根据[633]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗胃癌。
[637] 根据[633]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗肺癌。
[638] 根据[633]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗胰腺癌。
[639] 根据[633]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗肾癌。
[640] 根据[633]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗卵巢癌。
[641] 一种治疗方法，包括向需要治疗的对象组合施用抗体-药物缀合物和激酶抑制剂，其中所述抗体-药物缀合物是由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式12]
Figure 584885DEST_PATH_IMAGE012
其中药物-接头通过硫醚键与抗体缀合，并且n是每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数，并且
所述激酶抑制剂是选自以下的至少一种：阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、ipatasertib、uprosertib、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比美替尼、司美替尼、瑞法替尼、哌吗色替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、dinaciclib、嘧西利、塞利西利、阿伏西地、roniciclib、voruciclib、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、volasertib、阿利色替、ilorasertib、ENMD-2076、AMG900、伊马替尼、达沙替尼、博苏替尼、尼洛替尼、帕纳替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依鲁替尼、阿卡替尼、替拉鲁替尼、吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、劳拉替尼、鲁索利替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕瑞替尼、卡马替尼、特泊替尼、培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼、波齐替尼、图卡替尼和木利替尼及其药理学上可接受的盐。
[642] 根据[641]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是阿贝西利或其药理学上可接受的盐。
[643] 根据[641]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是帕博西尼或其药理学上可接受的盐。
[644] 根据[641]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是依维莫司或其药理学上可接受的盐。
[645] 根据[641]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是taselisib或其药理学上可接受的盐。
[646] 根据[641]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是阿培利司或其药理学上可接受的盐。
[647] 根据[641]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是瑞戈菲尼或其药理学上可接受的盐。
[648] 根据[641]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是卡博替尼或其药理学上可接受的盐。
[649] 根据[641]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[650] 根据[641]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是尼达尼布或其药理学上可接受的盐。
[651] 根据[641]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是布加替尼或其药理学上可接受的盐。
[652] 根据[641]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是厄洛替尼或其药理学上可接受的盐。
[653] 根据[641]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是来那替尼或其药理学上可接受的盐。
[654] 根据[641]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[655] 根据[641]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是图卡替尼或其药理学上可接受的盐。
[656] 根据[641]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是木利替尼或其药理学上可接受的盐。
[657] 根据[641]至[656]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体或抗-CDH6抗体。
[658] 根据[657]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[659] 根据[658]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ IDNO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQID NO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
[660] 根据[658]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[661] 根据[658]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[662] 根据[658]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含由由SEQ ID NO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[663] 根据[658]至[662]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[664] 根据[657]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[665] 根据[664]的治疗方法，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[666] 根据[665]的治疗方法，其中所述抗-HER3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[667] 根据[664]至[666]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[668] 根据[657]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[669] 根据[668]的治疗方法，其中所述抗-TROP2抗体是包含由由SEQ ID NO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[670] 根据[669]的治疗方法，其中所述抗-TROP2抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[671] 根据[668]至[670]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[672] 根据[657]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[673] 根据[672]的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体是包含由由SEQ ID NO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[674] 根据[673]的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[675] 根据[672]至[674]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[676] 根据[657]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[677] 根据[676]的治疗方法，其中所述抗-CDH6抗体是包含由由SEQ ID NO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[678] 根据[677]的治疗方法，其中所述抗-CDH6抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[679] 根据[676]至[678]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[680] 根据[641]至[679]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
[681] 根据[641]至[680]中任一项的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[682] 根据[681]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗乳腺癌。
[683] 根据[681]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗结直肠癌。
[684] 根据[681]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗胃癌。
[685] 根据[681]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗肺癌。
[686] 根据[681]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗胰腺癌。
[687] 根据[681]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗肾癌。
[688] 根据[681]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗卵巢癌。
[689] 一种抗体-药物缀合物，其通过与激酶抑制剂组合施用用于治疗疾病，其中在所述抗体-药物缀合物中由下式表示的药物-接头：
[式13]
Figure 108271DEST_PATH_IMAGE013
其中A表示与抗体的连接位置，
通过硫醚键与抗体缀合，并且
所述激酶抑制剂是选自以下的至少一种：阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、ipatasertib、uprosertib、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比美替尼、司美替尼、瑞法替尼、哌吗色替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、dinaciclib、嘧西利、塞利西利、阿伏西地、roniciclib、voruciclib、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、volasertib、阿利色替、ilorasertib、ENMD-2076、AMG900、伊马替尼、达沙替尼、博苏替尼、尼洛替尼、帕纳替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依鲁替尼、阿卡替尼、替拉鲁替尼、吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、劳拉替尼、鲁索利替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕瑞替尼、卡马替尼、特泊替尼、培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼、波齐替尼、图卡替尼和木利替尼及其药理学上可接受的盐。
[690] 根据[689]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是阿贝西利或其药理学上可接受的盐。
[691] 根据[689]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是帕博西尼或其药理学上可接受的盐。
[692] 根据[689]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是依维莫司或其药理学上可接受的盐。
[693] 根据[689]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是taselisib或其药理学上可接受的盐。
[694] 根据[689]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是阿培利司或其药理学上可接受的盐。
[695] 根据[689]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是瑞戈菲尼或其药理学上可接受的盐。
[696] 根据[689]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是卡博替尼或其药理学上可接受的盐。
[697] 根据[689]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[698] 根据[689]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是尼达尼布或其药理学上可接受的盐。
[699] 根据[689]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是布加替尼或其药理学上可接受的盐。
[700] 根据[689]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是厄洛替尼或其药理学上可接受的盐。
[701] 根据[689]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是来那替尼或其药理学上可接受的盐。
[702] 根据[689]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[703] 根据[689]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是图卡替尼或其药理学上可接受的盐。
[704] 根据[689]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是木利替尼或其药理学上可接受的盐。
[705] 根据[689]至[704]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体或抗-CDH6抗体。
[706] 根据[705]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[707] 根据[706]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ IDNO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
[708] 根据[706]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[709] 根据[706]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ IDNO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[710] 根据[706]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由由SEQ IDNO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[711] 根据[706]至[710]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[712] 根据[705]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[713] 根据[712]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ IDNO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[714] 根据[713]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[715] 根据[712]至[714]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[716] 根据[705]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[717] 根据[716]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-TROP2抗体是包含由由SEQ IDNO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[718] 根据[717]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-TROP2抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[719] 根据[716]至[718]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[720] 根据[705]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[721] 根据[720]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-B7-H3抗体是包含由由SEQ IDNO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[722] 根据[721]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-B7-H3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[723] 根据[720]至[722]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[724] 根据[705]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[725] 根据[724]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-CDH6抗体是包含由由SEQ IDNO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[726] 根据[725]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-CDH6抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[727] 根据[724]至[726]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[728] 根据[689]至[727]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
[729] 根据[689]至[728]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[730] 根据[729]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗乳腺癌。
[731] 根据[729]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗结直肠癌。
[732] 根据[729]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗胃癌。
[733] 根据[729]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗肺癌。
[734] 根据[729]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗胰腺癌。
[735] 根据[729]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗肾癌。
[736] 根据[729]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗卵巢癌。
[737] 一种抗体-药物缀合物，其通过与激酶抑制剂组合施用用于治疗疾病，其中所述抗体-药物缀合物是由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式14]
Figure 538115DEST_PATH_IMAGE014
其中药物-接头通过硫醚键与抗体缀合，并且n是每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数，并且
所述激酶抑制剂是选自以下的至少一种：阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、ipatasertib、uprosertib、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比美替尼、司美替尼、瑞法替尼、哌吗色替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、dinaciclib、嘧西利、塞利西利、阿伏西地、roniciclib、voruciclib、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、volasertib、阿利色替、ilorasertib、ENMD-2076、AMG900、伊马替尼、达沙替尼、博苏替尼、尼洛替尼、帕纳替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依鲁替尼、阿卡替尼、替拉鲁替尼、吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、劳拉替尼、鲁索利替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕瑞替尼、卡马替尼、特泊替尼、培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼、波齐替尼、图卡替尼和木利替尼及其药理学上可接受的盐。
[738] 根据[737]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是阿贝西利或其药理学上可接受的盐。
[739] 根据[737]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是帕博西尼或其药理学上可接受的盐。
[740] 根据[737]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是依维莫司或其药理学上可接受的盐。
[741] 根据[737]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是taselisib或其药理学上可接受的盐。
[742] 根据[737]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是阿培利司或其药理学上可接受的盐。
[743] 根据[737]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是瑞戈菲尼或其药理学上可接受的盐。
[744] 根据[737]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是卡博替尼或其药理学上可接受的盐。
[745] 根据[737]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[746] 根据[737]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是尼达尼布或其药理学上可接受的盐。
[747] 根据[737]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是布加替尼或其药理学上可接受的盐。
[748] 根据[737]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是厄洛替尼或其药理学上可接受的盐。
[749] 根据[737]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是来那替尼或其药理学上可接受的盐。
[750] 根据[737]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[751] 根据[737]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是图卡替尼或其药理学上可接受的盐。
[752] 根据[737]的抗体-药物缀合物，其中所述激酶抑制剂是木利替尼或其药理学上可接受的盐。
[753] 根据[737]至[752]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体或抗-CDH6抗体。
[754] 根据[753]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[755] 根据[754]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ IDNO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
[756] 根据[754]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[757] 根据[754]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ IDNO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[758] 根据[754]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由由SEQ IDNO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[759] 根据[754]至[758]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[760] 根据[753]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[761] 根据[760]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ IDNO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[762] 根据[761]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[763] 根据[760]至[762]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[764] 根据[753]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[765] 根据[764]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-TROP2抗体是包含由由SEQ IDNO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[766] 根据[765]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-TROP2抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[767] 根据[764]至[766]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[768] 根据[753]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[769] 根据[768]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-B7-H3抗体是包含由由SEQ IDNO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[770] 根据[769]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-B7-H3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[771] 根据[768]至[770]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[772] 根据[753]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[773] 根据[772]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-CDH6抗体是包含由由SEQ IDNO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[774] 根据[773]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-CDH6抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[775] 根据[772]至[774]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[776] 根据[737]至[775]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
[777] 根据[737]至[776]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[778] 根据[777]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗乳腺癌。
[779] 根据[777]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗结直肠癌。
[780] 根据[777]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗胃癌。
[781] 根据[777]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗肺癌。
[782] 根据[777]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗胰腺癌。
[783] 根据[777]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗肾癌。
[784] 根据[777]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物用于治疗卵巢癌。
[785] 抗体-药物缀合物在制备用于通过与激酶抑制剂组合施用来治疗疾病的药物中的用途，其中在所述抗体-药物缀合物中由下式表示的药物-接头：
[式15]
Figure 779740DEST_PATH_IMAGE015
其中A表示与抗体的连接位置，
通过硫醚键与抗体缀合，并且
所述激酶抑制剂是选自以下的至少一种：阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、ipatasertib、uprosertib、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比美替尼、司美替尼、瑞法替尼、哌吗色替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、dinaciclib、嘧西利、塞利西利、阿伏西地、roniciclib、voruciclib、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、volasertib、阿利色替、ilorasertib、ENMD-2076、AMG900、伊马替尼、达沙替尼、博苏替尼、尼洛替尼、帕纳替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依鲁替尼、阿卡替尼、替拉鲁替尼、吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、劳拉替尼、鲁索利替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕瑞替尼、卡马替尼、特泊替尼、培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼、波齐替尼、图卡替尼和木利替尼及其药理学上可接受的盐。
[786] 根据[785]的用途，其中所述激酶抑制剂是阿贝西利或其药理学上可接受的盐。
[787] 根据[785]的用途，其中所述激酶抑制剂是帕博西尼或其药理学上可接受的盐。
[788] 根据[785]的用途，其中所述激酶抑制剂是依维莫司或其药理学上可接受的盐。
[789] 根据[785]的用途，其中所述激酶抑制剂是taselisib或其药理学上可接受的盐。
[790] 根据[785]的用途，其中所述激酶抑制剂是阿培利司或其药理学上可接受的盐。
[791] 根据[785]的用途，其中所述激酶抑制剂是瑞戈菲尼或其药理学上可接受的盐。
[792] 根据[785]的用途，其中所述激酶抑制剂是卡博替尼或其药理学上可接受的盐。
[793] 根据[785]的用途，其中所述激酶抑制剂是舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[794] 根据[785]的用途，其中所述激酶抑制剂是尼达尼布或其药理学上可接受的盐。
[795] 根据[785]的用途，其中所述激酶抑制剂是布加替尼或其药理学上可接受的盐。
[796] 根据[785]的用途，其中所述激酶抑制剂是厄洛替尼或其药理学上可接受的盐。
[797] 根据[785]的用途，其中所述激酶抑制剂是来那替尼或其药理学上可接受的盐。
[798] 根据[785]的用途，其中所述激酶抑制剂是波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[799] 根据[785]的用途，其中所述激酶抑制剂是图卡替尼或其药理学上可接受的盐。
[800] 根据[785]的用途，其中所述激酶抑制剂是木利替尼或其药理学上可接受的盐。
[801] 根据[785]至[800]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体或抗-CDH6抗体。
[802] 根据[801]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[803] 根据[802]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQ IDNO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
[804] 根据[802]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[805] 根据[802]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[806] 根据[802]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含由由SEQ ID NO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[807] 根据[802]至[806]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[808] 根据[801]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[809] 根据[808]的用途，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[810] 根据[809]的用途，其中所述抗-HER3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[811] 根据[808]至[810]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[812] 根据[801]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[813] 根据[812]的用途，其中所述抗-TROP2抗体是包含由由SEQ ID NO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[814] 根据[813]的用途，其中所述抗-TROP2抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[815] 根据[812]至[814]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[816] 根据[801]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[817] 根据[816]的用途，其中所述抗-B7-H3抗体是包含由由SEQ ID NO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[818] 根据[817]的用途，其中所述抗-B7-H3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[819] 根据[816]至[818]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[820] 根据[801]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[821] 根据[820]的用途，其中所述抗-CDH6抗体是包含由由SEQ ID NO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[822] 根据[821]的用途，其中所述抗-CDH6抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[823] 根据[820]至[822]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[824] 根据[785]至[823]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
[825] 根据[785]至[824]中任一项的用途，其中所述用途是用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[826] 根据[825]的用途，其中所述用途是用于治疗乳腺癌。
[827] 根据[825]的用途，其中所述用途是用于治疗结直肠癌。
[828] 根据[825]的用途，其中所述用途是用于治疗胃癌。
[829] 根据[825]的用途，其中所述用途是用于治疗肺癌。
[830] 根据[825]的用途，其中所述用途是用于治疗胰腺癌。
[831] 根据[825]的用途，其中所述用途是用于治疗肾癌。
[832] 根据[825]的用途，其中所述用途是用于治疗卵巢癌。
[833] 抗体-药物缀合物在制备用于通过与激酶抑制剂组合施用来治疗疾病的药物中的用途，其中所述抗体-药物缀合物是由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式16]
Figure 992547DEST_PATH_IMAGE016
其中药物-接头通过硫醚键与抗体缀合，并且n是每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数，并且
所述激酶抑制剂是选自以下的至少一种：阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、ipatasertib、uprosertib、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比美替尼、司美替尼、瑞法替尼、哌吗色替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、dinaciclib、嘧西利、塞利西利、阿伏西地、roniciclib、voruciclib、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、volasertib、阿利色替、ilorasertib、ENMD-2076、AMG900、伊马替尼、达沙替尼、博苏替尼、尼洛替尼、帕纳替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依鲁替尼、阿卡替尼、替拉鲁替尼、吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、劳拉替尼、鲁索利替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕瑞替尼、卡马替尼、特泊替尼、培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼、波齐替尼、图卡替尼和木利替尼及其药理学上可接受的盐。
[834] 根据[833]的用途，其中所述激酶抑制剂是阿贝西利或其药理学上可接受的盐。
[835] 根据[833]的用途，其中所述激酶抑制剂是帕博西尼或其药理学上可接受的盐。
[836] 根据[833]的用途，其中所述激酶抑制剂是依维莫司或其药理学上可接受的盐。
[837] 根据[833]的用途，其中所述激酶抑制剂是taselisib或其药理学上可接受的盐。
[838] 根据[833]的用途，其中所述激酶抑制剂是阿培利司或其药理学上可接受的盐。
[839] 根据[833]的用途，其中所述激酶抑制剂是瑞戈菲尼或其药理学上可接受的盐。
[840] 根据[833]的用途，其中所述激酶抑制剂是卡博替尼或其药理学上可接受的盐。
[841] 根据[833]的用途，其中所述激酶抑制剂是舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[842] 根据[833]的用途，其中所述激酶抑制剂是尼达尼布或其药理学上可接受的盐。
[843] 根据[833]的用途，其中所述激酶抑制剂是布加替尼或其药理学上可接受的盐。
[844] 根据[833]的用途，其中所述激酶抑制剂是厄洛替尼或其药理学上可接受的盐。
[845] 根据[833]的用途，其中所述激酶抑制剂是来那替尼或其药理学上可接受的盐。
[846] 根据[833]的用途，其中所述激酶抑制剂是波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[847] 根据[833]的用途，其中所述激酶抑制剂是图卡替尼或其药理学上可接受的盐。
[848] 根据[833]的用途，其中所述激酶抑制剂是木利替尼或其药理学上可接受的盐。
[849] 根据[833]至[848]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体或抗-CDH6抗体。
[850] 根据[849]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[851] 根据[850]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQ IDNO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
[852] 根据[850]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
[853] 根据[850]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[854] 根据[850]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含由由SEQ ID NO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[855] 根据[850]至[854]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[856] 根据[849]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[857] 根据[856]的用途，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[858] 根据[857]的用途，其中所述抗-HER3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[859] 根据[856]至[858]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[860] 根据[849]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[861] 根据[860]的用途，其中所述抗-TROP2抗体是包含由由SEQ ID NO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[862] 根据[861]的用途，其中所述抗-TROP2抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[863] 根据[860]至[862]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[864] 根据[849]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[865] 根据[864]的用途，其中所述抗-B7-H3抗体是包含由由SEQ ID NO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[866] 根据[865]的用途，其中所述抗-B7-H3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[867] 根据[864]至[866]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
[868] 根据[849]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[869] 根据[868]的用途，其中所述抗-CDH6抗体是包含由由SEQ ID NO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[870] 根据[869]的用途，其中所述抗-CDH6抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
[871] 根据[868]至[870]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
[872] 根据[833]至[871]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
[873] 根据[833]至[872]中任一项的用途，其中所述用途是用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[874] 根据[873]的用途，其中所述用途是用于治疗乳腺癌。
[875] 根据[873]的用途，其中所述用途是用于治疗结直肠癌。
[876] 根据[873]的用途，其中所述用途是用于治疗胃癌。
[877] 根据[873]的用途，其中所述用途是用于治疗肺癌。
[878] 根据[873]的用途，其中所述用途是用于治疗胰腺癌。
[879] 根据[873]的用途，其中所述用途是用于治疗肾癌。
[880] 根据[873]的用途，其中所述用途是用于治疗卵巢癌。
[881] 一种药物组合物，其中抗癌剂和激酶抑制剂组合施用，并且所述抗癌剂在肿瘤中释放由下式表示的药物：
[式17]
Figure 636018DEST_PATH_IMAGE017
并且
所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、RAF抑制剂、CDK1抑制剂、CDK2抑制剂、CHK1抑制剂、WEE1抑制剂、PLK1抑制剂、极光激酶抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、Src抑制剂、EPH抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、JAK抑制剂、MET抑制剂、CSF-1R抑制剂、NTRK抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[882] 根据[881]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、RAF抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、CSF-1R抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[883] 根据[882]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是CDK4/6抑制剂。
[884] 根据[883]的药物组合物，其中所述CDK4/6抑制剂是阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501或KRX-0601或其药理学上可接受的盐。
[885] 根据[882]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是mTOR抑制剂。
[886] 根据[885]的药物组合物，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226或PQR309或其药理学上可接受的盐。
[887] 根据[882]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是PI3K抑制剂。
[888] 根据[887]的药物组合物，其中所述PI3K抑制剂是taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601或瑞格色替或其药理学上可接受的盐。
[889] 根据[882]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是RAF抑制剂。
[890] 根据[889]的药物组合物，其中所述RAF抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120或RO5126766或其药理学上可接受的盐。
[891] 根据[882]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是VEGFR抑制剂。
[892] 根据[891]的药物组合物，其中所述VEGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、ilorasertib或ENMD-2076或其药理学上可接受的盐。
[893] 根据[882]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是KIT抑制剂。
[894] 根据[893]的药物组合物，其中所述KIT抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、伊马替尼、ilorasertib、舒尼替尼、培唑帕尼、乐伐替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[895] 根据[882]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是RET抑制剂。
[896] 根据[895]的药物组合物，其中所述RET抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、乐伐替尼或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[897] 根据[882]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是PDGFR抑制剂。
[898] 根据[897]的药物组合物，其中所述PDGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、ilorasertib、伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[899] 根据[882]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是FGFR抑制剂。
[900] 根据[897]的药物组合物，其中所述FGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、乐伐替尼、尼达尼布、阿西替尼或培唑帕尼或其药理学上可接受的盐。
[901] 根据[882]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是FLT3抑制剂。
[902] 根据[901]的药物组合物，其中所述FLT3抑制剂是吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、索拉非尼、ilorasertib、ENMD-2076或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[903] 根据[882]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是ALK抑制剂。
[904] 根据[903]的药物组合物，其中所述ALK抑制剂是布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼或劳拉替尼或其药理学上可接受的盐。
[905] 根据[882]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是CSF-1R抑制剂。
[906] 根据[905]的药物组合物，其中所述CSF-1R抑制剂是培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、ilorasertib、伊马替尼、舒尼替尼或阿西替尼或其药理学上可接受的盐。
[907] 根据[882]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是EGFR抑制剂。
[908] 根据[907]的药物组合物，其中所述EGFR抑制剂是吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[909] 根据[882]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是HER2抑制剂。
[910] 根据[909]的药物组合物，其中所述HER2抑制剂是图卡替尼、来那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[911] 根据[881]至[910]中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[912] 一种治疗方法，包括向需要治疗的对象组合施用抗癌剂和激酶抑制剂，其中所述抗癌剂在肿瘤中释放由下式表示的药物：
[式18]
Figure 971184DEST_PATH_IMAGE018
并且
所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、RAF抑制剂、CDK1抑制剂、CDK2抑制剂、CHK1抑制剂、WEE1抑制剂、PLK1抑制剂、极光激酶抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、Src抑制剂、EPH抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、JAK抑制剂、MET抑制剂、CSF-1R抑制剂、NTRK抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[913] 根据[912]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、RAF抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、CSF-1R抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[914] 根据[913]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是CDK4/6抑制剂。
[915] 根据[914]的治疗方法，其中所述CDK4/6抑制剂是阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501或KRX-0601或其药理学上可接受的盐。
[916] 根据[913]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是mTOR抑制剂。
[917] 根据[916]的治疗方法，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226或PQR309或其药理学上可接受的盐。
[918] 根据[913]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是PI3K抑制剂。
[919] 根据[918]的治疗方法，其中所述PI3K抑制剂是taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601或瑞格色替或其药理学上可接受的盐。
[920] 根据[913]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是RAF抑制剂。
[921] 根据[920]的治疗方法，其中所述RAF抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120或RO5126766或其药理学上可接受的盐。
[922] 根据[913]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是VEGFR抑制剂。
[923] 根据[922]的治疗方法，其中所述VEGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、ilorasertib或ENMD-2076或其药理学上可接受的盐。
[924] 根据[913]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是KIT抑制剂。
[925] 根据[924]的治疗方法，其中所述KIT抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、伊马替尼、ilorasertib、舒尼替尼、培唑帕尼、乐伐替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[926] 根据[913]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是RET抑制剂。
[927] 根据[926]的治疗方法，其中所述RET抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、乐伐替尼或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[928] 根据[913]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是PDGFR抑制剂。
[929] 根据[928]的治疗方法，其中所述PDGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、ilorasertib、伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[930] 根据[913]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是FGFR抑制剂。
[931] 根据[930]的治疗方法，其中所述FGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、乐伐替尼、尼达尼布、阿西替尼或培唑帕尼或其药理学上可接受的盐。
[932] 根据[913]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是FLT3抑制剂。
[933] 根据[932]的治疗方法，其中所述FLT3抑制剂是吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、索拉非尼、ilorasertib、ENMD-2076或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[934] 根据[913]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是ALK抑制剂。
[935] 根据[934]的治疗方法，其中所述ALK抑制剂是布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼或劳拉替尼或其药理学上可接受的盐。
[936] 根据[913]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是CSF-1R抑制剂。
[937] 根据[936]的治疗方法，其中所述CSF-1R抑制剂是培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、ilorasertib、伊马替尼、舒尼替尼或阿西替尼或其药理学上可接受的盐。
[938] 根据[913]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是EGFR抑制剂。
[939] 根据[938]的治疗方法，其中所述EGFR抑制剂是吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[940] 根据[913]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是HER2抑制剂。
[941] 根据[940]的治疗方法，其中所述HER2抑制剂是图卡替尼、来那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[942] 根据[912]至[941]中任一项的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[943] 一种抗癌剂，其通过与激酶抑制剂组合施用用于治疗疾病，其中所述抗癌剂在肿瘤中释放由下式表示的药物：
[式19]
Figure 700106DEST_PATH_IMAGE019
并且
所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、RAF抑制剂、CDK1抑制剂、CDK2抑制剂、CHK1抑制剂、WEE1抑制剂、PLK1抑制剂、极光激酶抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、Src抑制剂、EPH抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、JAK抑制剂、MET抑制剂、CSF-1R抑制剂、NTRK抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[944] 根据[943]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、RAF抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、CSF-1R抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[945] 根据[944]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是CDK4/6抑制剂。
[946] 根据[945]的抗癌剂，其中所述CDK4/6抑制剂是阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501或KRX-0601或其药理学上可接受的盐。
[947] 根据[944]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是mTOR抑制剂。
[948] 根据[947]的抗癌剂，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226或PQR309或其药理学上可接受的盐。
[949] 根据[944]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是PI3K抑制剂。
[950] 根据[949]的抗癌剂，其中所述PI3K抑制剂是taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601或瑞格色替或其药理学上可接受的盐。
[951] 根据[944]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是RAF抑制剂。
[952] 根据[951]的抗癌剂，其中所述RAF抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120或RO5126766或其药理学上可接受的盐。
[953] 根据[944]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是VEGFR抑制剂。
[954] 根据[953]的抗癌剂，其中所述VEGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、ilorasertib或ENMD-2076或其药理学上可接受的盐。
[955] 根据[944]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是KIT抑制剂。
[956] 根据[955]的抗癌剂，其中所述KIT抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、伊马替尼、ilorasertib、舒尼替尼、培唑帕尼、乐伐替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[957] 根据[944]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是RET抑制剂。
[958] 根据[957]的抗癌剂，其中所述RET抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、乐伐替尼或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[959] 根据[944]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是PDGFR抑制剂。
[960] 根据[959]的抗癌剂，其中所述PDGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、ilorasertib、伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[961] 根据[944]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是FGFR抑制剂。
[962] 根据[961]的抗癌剂，其中所述FGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、乐伐替尼、尼达尼布、阿西替尼或培唑帕尼或其药理学上可接受的盐。
[963] 根据[944]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是FLT3抑制剂。
[964] 根据[963]的抗癌剂，其中所述FLT3抑制剂是吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、索拉非尼、ilorasertib、ENMD-2076或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[965] 根据[944]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是ALK抑制剂。
[966] 根据[965]的抗癌剂，其中所述ALK抑制剂是布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼或劳拉替尼或其药理学上可接受的盐。
[967] 根据[944]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是CSF-1R抑制剂。
[968] 根据[967]的抗癌剂，其中所述CSF-1R抑制剂是培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、ilorasertib、伊马替尼、舒尼替尼或阿西替尼或其药理学上可接受的盐。
[969] 根据[944]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是EGFR抑制剂。
[970] 根据[969]的抗癌剂，其中所述EGFR抑制剂是吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[971] 根据[944]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是HER2抑制剂。
[972] 根据[971]的抗癌剂，其中所述HER2抑制剂是图卡替尼、来那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[973] 根据[943]至[972]中任一项的抗癌剂，其中所述抗癌剂用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[974] 抗癌剂在制备用于通过与激酶抑制剂组合施用来治疗疾病的药物中的用途，其中所述抗癌剂在肿瘤中释放由下式表示的药物：
[式20]
Figure 44500DEST_PATH_IMAGE020
并且
所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、RAF抑制剂、CDK1抑制剂、CDK2抑制剂、CHK1抑制剂、WEE1抑制剂、PLK1抑制剂、极光激酶抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、Src抑制剂、EPH抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、JAK抑制剂、MET抑制剂、CSF-1R抑制剂、NTRK抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[975] 根据[974]的用途，其中所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、RAF抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、CSF-1R抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
[976] 根据[975]的用途，其中所述激酶抑制剂是CDK4/6抑制剂。
[977] 根据[976]的用途，其中所述CDK4/6抑制剂是阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501或KRX-0601或其药理学上可接受的盐。
[978] 根据[975]的用途，其中所述激酶抑制剂是mTOR抑制剂。
[979] 根据[978]的用途，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226或PQR309或其药理学上可接受的盐。
[980] 根据[975]的用途，其中所述激酶抑制剂是PI3K抑制剂。
[981] 根据[980]的用途，其中所述PI3K抑制剂是taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601或瑞格色替或其药理学上可接受的盐。
[982] 根据[975]的用途，其中所述激酶抑制剂是RAF抑制剂。
[983] 根据[982]的用途，其中所述RAF抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120或RO5126766或其药理学上可接受的盐。
[984] 根据[975]的用途，其中所述激酶抑制剂是VEGFR抑制剂。
[985] 根据[984]的用途，其中所述VEGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、ilorasertib或ENMD-2076或其药理学上可接受的盐。
[986] 根据[975]的用途，其中所述激酶抑制剂是KIT抑制剂。
[987] 根据[986]的用途，其中所述KIT抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、伊马替尼、ilorasertib、舒尼替尼、培唑帕尼、乐伐替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[988] 根据[975]的用途，其中所述激酶抑制剂是RET抑制剂。
[989] 根据[988]的用途，其中所述RET抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、乐伐替尼或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[990] 根据[975]的用途，其中所述激酶抑制剂是PDGFR抑制剂。
[991] 根据[990]的用途，其中所述PDGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、ilorasertib、伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
[992] 根据[975]的用途，其中所述激酶抑制剂是FGFR抑制剂。
[993] 根据[992]的用途，其中所述FGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、乐伐替尼、尼达尼布、阿西替尼或培唑帕尼或其药理学上可接受的盐。
[994] 根据[975]的用途，其中所述激酶抑制剂是FLT3抑制剂。
[995] 根据[994]的用途，其中所述FLT3抑制剂是吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、索拉非尼、ilorasertib、ENMD-2076或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[996] 根据[975]的用途，其中所述激酶抑制剂是ALK抑制剂。
[997] 根据[996]的用途，其中所述ALK抑制剂是布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼或劳拉替尼或其药理学上可接受的盐。
[998] 根据[975]的用途，其中所述激酶抑制剂是CSF-1R抑制剂。
[999] 根据[998]的用途，其中所述CSF-1R抑制剂是培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、ilorasertib、伊马替尼、舒尼替尼或阿西替尼或其药理学上可接受的盐。
[1000] 根据[975]的用途，其中所述激酶抑制剂是EGFR抑制剂。
[1001] 根据[1000]的用途，其中所述EGFR抑制剂是吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[1002] 根据[975]的用途，其中所述激酶抑制剂是HER2抑制剂。
[1003] 根据[1002]的用途，其中所述HER2抑制剂是图卡替尼、来那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[1004] 根据[974]至[1003]中任一项的用途，其中所述用途是用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[1005] 一种药物组合物，其中抗癌剂和激酶抑制剂组合施用，并且所述抗癌剂在肿瘤中释放由下式表示的药物：
[式21]
Figure 542477DEST_PATH_IMAGE021
并且
所述激酶抑制剂是选自以下的至少一种：阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、ipatasertib、uprosertib、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比美替尼、司美替尼、瑞法替尼、哌吗色替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、dinaciclib、嘧西利、塞利西利、阿伏西地、roniciclib、voruciclib、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、volasertib、阿利色替、ilorasertib、ENMD-2076、AMG900、伊马替尼、达沙替尼、博苏替尼、尼洛替尼、帕纳替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依鲁替尼、阿卡替尼、替拉鲁替尼、吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、劳拉替尼、鲁索利替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕瑞替尼、卡马替尼、特泊替尼、培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼、波齐替尼、图卡替尼和木利替尼及其药理学上可接受的盐。
[1006] 根据[1005]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是阿贝西利或其药理学上可接受的盐。
[1007] 根据[1005]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是帕博西尼或其药理学上可接受的盐。
[1008] 根据[1005]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是依维莫司或其药理学上可接受的盐。
[1009] 根据[1005]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是taselisib或其药理学上可接受的盐。
[1010] 根据[1005]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是阿培利司或其药理学上可接受的盐。
[1011] 根据[1005]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是瑞戈菲尼或其药理学上可接受的盐。
[1012] 根据[1005]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是卡博替尼或其药理学上可接受的盐。
[1013] 根据[1005]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[1014] 根据[1005]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是尼达尼布或其药理学上可接受的盐。
[1015] 根据[1005]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是布加替尼或其药理学上可接受的盐。
[1016] 根据[1005]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是厄洛替尼或其药理学上可接受的盐。
[1017] 根据[1005]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是来那替尼或其药理学上可接受的盐。
[1018] 根据[1005]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[1019] 根据[1005]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是图卡替尼或其药理学上可接受的盐。
[1020] 根据[1005]的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是木利替尼或其药理学上可接受的盐。
[1021] 根据[1005]至[1020]中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[1022] 一种治疗方法，包括向需要治疗的对象组合施用抗癌剂和激酶抑制剂，其中所述抗癌剂在肿瘤中释放由下式表示的药物：
[式22]
Figure 314124DEST_PATH_IMAGE022
并且
所述激酶抑制剂是选自以下的至少一种：阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、ipatasertib、uprosertib、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比美替尼、司美替尼、瑞法替尼、哌吗色替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、dinaciclib、嘧西利、塞利西利、阿伏西地、roniciclib、voruciclib、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、volasertib、阿利色替、ilorasertib、ENMD-2076、AMG900、伊马替尼、达沙替尼、博苏替尼、尼洛替尼、帕纳替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依鲁替尼、阿卡替尼、替拉鲁替尼、吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、劳拉替尼、鲁索利替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕瑞替尼、卡马替尼、特泊替尼、培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼、波齐替尼、图卡替尼和木利替尼及其药理学上可接受的盐。
[1023] 根据[1022]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是阿贝西利或其药理学上可接受的盐。
[1024] 根据[1022]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是帕博西尼或其药理学上可接受的盐。
[1025] 根据[1022]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是依维莫司或其药理学上可接受的盐。
[1026] 根据[1022]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是taselisib或其药理学上可接受的盐。
[1027] 根据[1022]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是阿培利司或其药理学上可接受的盐。
[1028] 根据[1022]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是瑞戈菲尼或其药理学上可接受的盐。
[1029] 根据[1022]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是卡博替尼或其药理学上可接受的盐。
[1030] 根据[1022]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[1031] 根据[1022]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是尼达尼布或其药理学上可接受的盐。
[1032] 根据[1022]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是布加替尼或其药理学上可接受的盐。
[1033] 根据[1022]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是厄洛替尼或其药理学上可接受的盐。
[1034] 根据[1022]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是来那替尼或其药理学上可接受的盐。
[1035] 根据[1022]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[1036] 根据[1022]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是图卡替尼或其药理学上可接受的盐。
[1037] 根据[1022]的治疗方法，其中所述激酶抑制剂是木利替尼或其药理学上可接受的盐。
[1038] 根据[1022]至[1037]中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[1039] 一种抗癌剂，其通过与激酶抑制剂组合施用用于治疗疾病，其中所述抗癌剂在肿瘤中释放由下式表示的药物：
[式23]
Figure 264762DEST_PATH_IMAGE023
并且
所述激酶抑制剂是选自以下的至少一种：阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、ipatasertib、uprosertib、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比美替尼、司美替尼、瑞法替尼、哌吗色替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、dinaciclib、嘧西利、塞利西利、阿伏西地、roniciclib、voruciclib、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、volasertib、阿利色替、ilorasertib、ENMD-2076、AMG900、伊马替尼、达沙替尼、博苏替尼、尼洛替尼、帕纳替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依鲁替尼、阿卡替尼、替拉鲁替尼、吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、劳拉替尼、鲁索利替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕瑞替尼、卡马替尼、特泊替尼、培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼、波齐替尼、图卡替尼和木利替尼及其药理学上可接受的盐。
[1040] 根据[1039]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是阿贝西利或其药理学上可接受的盐。
[1041] 根据[1039]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是帕博西尼或其药理学上可接受的盐。
[1042] 根据[1039]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是依维莫司或其药理学上可接受的盐。
[1043] 根据[1039]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是taselisib或其药理学上可接受的盐。
[1044] 根据[1039]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是阿培利司或其药理学上可接受的盐。
[1045] 根据[1039]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是瑞戈菲尼或其药理学上可接受的盐。
[1046] 根据[1039]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是卡博替尼或其药理学上可接受的盐。
[1047] 根据[1039]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[1048] 根据[1039]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是尼达尼布或其药理学上可接受的盐。
[1049] 根据[1039]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是布加替尼或其药理学上可接受的盐。
[1050] 根据[1039]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是厄洛替尼或其药理学上可接受的盐。
[1051] 根据[1039]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是来那替尼或其药理学上可接受的盐。
[1052] 根据[1039]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[1053] 根据[1039]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是图卡替尼或其药理学上可接受的盐。
[1054] 根据[1039]的抗癌剂，其中所述激酶抑制剂是木利替尼或其药理学上可接受的盐。
[1055] 根据[1039]至[1054]中任一项的抗癌剂，其中所述抗癌剂用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
[1056] 抗癌剂在制备用于通过与激酶抑制剂组合施用来治疗疾病的药物中的用途，其中所述抗癌剂在肿瘤中释放由下式表示的药物：
[式24]
Figure 6322DEST_PATH_IMAGE024
并且
所述激酶抑制剂是选自以下的至少一种：阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501、KRX-0601、依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、瑞格色替、ipatasertib、uprosertib、MK-2206、BAY1125976、AZD5363、TAS-117、ONC201、BVD-523、CC-90003、GDC-0994、LY3214996、MK-8353、曲美替尼、比美替尼、司美替尼、瑞法替尼、哌吗色替、考比替尼、E6201、PD-0325901、RO5126766、GDC-0623、瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120、dinaciclib、嘧西利、塞利西利、阿伏西地、roniciclib、voruciclib、AT7519、PHA-793887、CYC-065、MK-8776、LY2606368、LY2603618、CBP501、GDC-0425、CCT245737、AZD1775、volasertib、阿利色替、ilorasertib、ENMD-2076、AMG900、伊马替尼、达沙替尼、博苏替尼、尼洛替尼、帕纳替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、依鲁替尼、阿卡替尼、替拉鲁替尼、吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼、劳拉替尼、鲁索利替尼、托法替尼、巴瑞替尼、帕瑞替尼、卡马替尼、特泊替尼、培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、恩曲替尼、GR-389988、吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼、波齐替尼、图卡替尼和木利替尼及其药理学上可接受的盐。
[1057] 根据[1056]的用途，其中所述激酶抑制剂是阿贝西利或其药理学上可接受的盐。
[1058] 根据[1056]的用途，其中所述激酶抑制剂是帕博西尼或其药理学上可接受的盐。
[1059] 根据[1056]的用途，其中所述激酶抑制剂是依维莫司或其药理学上可接受的盐。
[1060] 根据[1056]的用途，其中所述激酶抑制剂是taselisib或其药理学上可接受的盐。
[1061] 根据[1056]的用途，其中所述激酶抑制剂是阿培利司或其药理学上可接受的盐。
[1062] 根据[1056]的用途，其中所述激酶抑制剂是瑞戈菲尼或其药理学上可接受的盐。
[1063] 根据[1056]的用途，其中所述激酶抑制剂是卡博替尼或其药理学上可接受的盐。
[1064] 根据[1056]的用途，其中所述激酶抑制剂是舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
[1065] 根据[1056]的用途，其中所述激酶抑制剂是尼达尼布或其药理学上可接受的盐。
[1066] 根据[1056]的用途，其中所述激酶抑制剂是布加替尼或其药理学上可接受的盐。
[1067] 根据[1056]的用途，其中所述激酶抑制剂是厄洛替尼或其药理学上可接受的盐。
[1068] 根据[1056]的用途，其中所述激酶抑制剂是来那替尼或其药理学上可接受的盐。
[1069] 根据[1056]的用途，其中所述激酶抑制剂是波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
[1070] 根据[1056]的用途，其中所述激酶抑制剂是图卡替尼或其药理学上可接受的盐。
[1071] 根据[1056]的用途，其中所述激酶抑制剂是木利替尼或其药理学上可接受的盐。
[1072] 根据[1056]至[1071]中任一项的用途，其中所述用途是用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
发明的有益效果
本发明可以提供其中组合施用特异性抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的药物组合物，和/或其中向对象组合施用特异性抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的治疗方法。
附图简述
[图1] 图1是显示抗-HER2抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID NO：1)的示意图。
[图2] 图2是显示抗-HER2抗体的轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO：2)的示意图。
[图3] 图3是显示抗-HER3抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID NO：3)的示意图。
[图4] 图4是显示抗-HER3抗体的轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO：4)的示意图。
[图5] 图5是显示抗-TROP2抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID NO：5)的示意图。
[图6] 图6是显示抗-TROP2抗体的轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO：6)的示意图。
[图7] 图7是显示抗-B7-H3抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID NO：7)的示意图。
[图8] 图8是显示抗-B7-H3抗体的轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO：8)的示意图。
[图9] 图9是显示抗-CDH6抗体的重链的氨基酸序列(SEQ ID NO：9)的示意图。
[图10] 图10是显示抗-CDH6抗体的轻链的氨基酸序列(SEQ ID NO：10)的示意图。
[图11] 图11是显示利用抗体-药物缀合物(1)和利用依维莫司的单一施用组以及利用抗体-药物缀合物(1)和依维莫司的组合施用组对具有皮下移植的MDA-MB-453细胞的小鼠的肿瘤生长抑制作用的示意图。
[图12] 图12是显示利用抗体-药物缀合物(1)和利用taselisib的单一施用组以及利用抗体-药物缀合物(1)和taselisib的组合施用组对具有皮下移植的MDA-MB-453细胞的小鼠的肿瘤生长抑制作用的示意图。
[图13] 图13是显示利用抗体-药物缀合物(1)和利用阿贝西利的单一施用组以及利用抗体-药物缀合物(1)和阿贝西利的组合施用组对具有皮下移植的MDA-MB-453细胞的小鼠的肿瘤生长抑制作用的示意图。
[图14] 图14是显示利用抗体-药物缀合物(1)和利用依维莫司的单一施用组以及利用抗体-药物缀合物(1)和依维莫司的组合施用组对具有皮下移植的JIMT-1细胞的小鼠的肿瘤生长抑制作用的示意图。
[图15] 图15是显示利用抗体-药物缀合物(1)和利用瑞戈菲尼的单一施用组以及利用抗体-药物缀合物(1)和瑞戈菲尼的组合施用组对具有皮下移植的COLO201细胞的小鼠的肿瘤生长抑制作用的示意图。
[图16] 图16是显示利用抗体-药物缀合物(1)和利用图卡替尼的单一施用组以及利用抗体-药物缀合物(1)和图卡替尼的组合施用组对具有皮下移植的KPL-4细胞的小鼠的肿瘤生长抑制作用的示意图。
[图17] 图17是显示利用抗体-药物缀合物(1)和利用图卡替尼的单一施用组以及利用抗体-药物缀合物(1)和图卡替尼的组合施用组对具有皮下移植的MDA-MB-453细胞的小鼠的肿瘤生长抑制作用的示意图。
[图18] 图18是显示利用抗体-药物缀合物(1)和利用图卡替尼的单一施用组以及利用抗体-药物缀合物(1)和图卡替尼的组合施用组对具有皮下移植的NCI-N87细胞的小鼠的肿瘤生长抑制作用的示意图。
[图19] 图19是显示利用抗体-药物缀合物(2)和利用来那替尼的单一施用组以及利用抗体-药物缀合物(2)和来那替尼的组合施用组对具有皮下移植的KPL-4细胞的小鼠的肿瘤生长抑制作用的示意图。
[图20] 图20是显示利用抗体-药物缀合物(3)和利用卡博替尼的单一施用组以及利用抗体-药物缀合物(3)和卡博替尼的组合施用组对具有皮下移植的786-O细胞的小鼠的肿瘤生长抑制作用的示意图。
[图21] 图21是显示利用抗体-药物缀合物(2)和利用帕博西尼的单一施用组以及利用抗体-药物缀合物(2)和帕博西尼的组合施用组对具有皮下移植的MDA-MB-453细胞的小鼠的肿瘤生长抑制作用的示意图。
[图22] 图22是显示利用抗体-药物缀合物(2)和利用阿培利司的单一施用组以及利用抗体-药物缀合物(2)和阿培利司的组合施用组对具有皮下移植的MDA-MB-453细胞的小鼠的肿瘤生长抑制作用的示意图。
实施方案描述
下文描述了实施本发明的优选方式。下面描述的实施方案仅用于说明本发明的典型实施方案的一个实例而给出，并且不意图限制本发明的范围。
1. 抗体-药物缀合物
本发明中使用的抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头：
[式25]
Figure 358806DEST_PATH_IMAGE025
其中A表示与抗体的连接位置，
通过硫醚键与抗体缀合的抗体-药物缀合物。
在本发明中，将抗体-药物缀合物中由接头和药物组成的部分结构称为“药物-接头”。药物-接头与在抗体中的链间二硫键位点(重链之间的两个位点，以及重链和轻链之间的两个位点)处形成的巯基(换言之，半胱氨酸残基的硫原子)连接。
本发明的药物接头包括为拓扑异构酶I抑制剂的依喜替康(IUPAC名：(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氢-9-羟基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮(也表示为化学名：(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮))作为组分。依喜替康是具有抗肿瘤作用的喜树碱衍生物，由下式表示：
[式26]
Figure 301355DEST_PATH_IMAGE026
本发明中使用的抗体-药物缀合物也可以由下式表示：
[式27]
Figure 739289DEST_PATH_IMAGE027
其中所述药物接头通过硫醚键与抗体缀合。n的含义与所谓的缀合药物分子的平均数(DAR；药物抗体比值)的含义相同，并且表示每个抗体分子缀合的药物接头单元的平均数。
迁移到癌细胞中后，将本发明中使用的抗体-药物缀合物在接头部***解，以释放由下式表示的化合物。
[式28]
Figure 159906DEST_PATH_IMAGE028
推断上述化合物是用于本发明的抗体-药物缀合物的抗肿瘤活性的原始来源，并且已经证实具有拓扑异构酶I抑制作用(Ogitani Y.等人, Clinical Cancer Research,2016, Oct 15;22(20):5097-5108, Epub 2016 Mar 29)。
已知本发明中使用的抗体-药物缀合物具有旁观者效应(Ogitani Y.等人,Cancer Science (2016) 107, 1039-1046)。
通过以下过程发挥旁观者效应，使得本发明中使用的抗体-药物缀合物在表达靶标的癌细胞中内化并且释放上述化合物，然后还对周围存在的且不表达靶标的癌细胞发挥抗肿瘤作用。
即使将抗体-药物缀合物与根据本发明的激酶抑制剂组合使用，也发挥该旁观者效应作为优异的抗肿瘤作用。
2. 抗体-药物偶联物中的抗体
用于本发明的抗体-药物缀合物中的抗体可以源自任何物种，并且优选地是源自人、大鼠、小鼠或兔子的抗体。在抗体衍生自人类物种以外的物种的情况下，优选使用众所周知的技术将其嵌合或人源化。本发明的抗体可以是多克隆抗体或单克隆抗体，并且优选为单克隆抗体。
用于本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是优选具有能够靶向癌细胞的特征的抗体，并且优选是具有例如识别癌细胞的性质，结合癌细胞的性质，在癌细胞中内化的性质和/或针对癌细胞的杀细胞活性的抗体。
抗体对癌细胞的结合活性可以使用流式细胞术确认。可以使用以下测定确认抗体在癌细胞中的内化：(1)使用与治疗性抗体结合的二抗(荧光标记)在荧光显微镜下显现掺入到细胞中的抗体的测定(Cell Death and Differentiation (2008) 15, 751-761)，(2)使用与治疗性抗体结合的二抗(荧光标记)测量掺入细胞的荧光强度的测定(MolecularBiology of the Cell, Vol. 15, 5268-5282, 2004年12月)或(3)使用与治疗性抗体结合的免疫毒素的Mab-ZAP测定，其中毒素在掺入细胞时释放以抑制细胞生长(Bio Techniques28: 162-165, 2000年1月)。作为免疫毒素，可以使用白喉毒素催化结构域和蛋白G的重组复合蛋白。
抗体的抗肿瘤活性可以通过确定对细胞生长的抑制活性来在体外确认。例如，培养过表达该抗体的靶蛋白的癌细胞系，并将该抗体以不同的浓度添加到培养***中以确定对病灶形成、集落形成和球状体生长的抑制活性。可以通过例如向具有高表达靶蛋白的移植癌细胞系的裸鼠施用抗体并确定癌细胞的变化来在体内确认抗肿瘤活性。
由于在抗体-药物缀合物中缀合的化合物发挥抗肿瘤作用，因此抗体本身应具有抗肿瘤作用是优选但非必要的。为了特异性和选择性地发挥抗肿瘤化合物对癌细胞的细胞毒活性，重要的也是优选的是抗体应具有内在迁移到癌细胞的特性。
用于本发明中的抗体-药物缀合物中的抗体可以通过本领域已知的程序获得。例如，可以使用本领域通常进行的方法获得本发明的抗体，该方法涉及用抗原性多肽免疫动物并收集和纯化体内产生的抗体。抗原的来源不限于人类，并且可以用源自非人类动物如小鼠、大鼠等的抗原免疫动物。在这种情况下，可以测试与获得的异源抗原结合的抗体与人抗原的交叉反应性，以筛选适用于人类疾病的抗体。
或者，根据本领域已知的方法将产生针对抗原的抗体的抗体产生细胞与骨髓瘤细胞融合(例如，Kohler和Milstein, Nature (1975) 256, p. 495-497；和Kennet, R. ed.,Monoclonal Antibodies, p. 365-367, Plenum Press, N.Y. (1980))以建立杂交瘤，从中又可以得到单克隆抗体。
可以通过基因工程化宿主细胞以产生编码抗原蛋白的基因来获得抗原。具体地，制备允许表达抗原基因的载体并将其转移至宿主细胞使得该基因表达。这样表达的抗原可以被纯化。抗体也可以通过用上述基因工程化的抗原表达细胞或表达该抗原的细胞系对动物进行免疫的方法获得。
用于本发明中的抗体-药物缀合物中的抗体优选是为了降低对人的异源抗原性而通过人工修饰获得的重组抗体，例如嵌合抗体或人源化抗体，或者优选是仅具有衍生自人的抗体的基因序列的抗体，即，人抗体。这些抗体可以使用已知方法制备。
作为嵌合抗体，可以例举其中抗体可变区和恒定区衍生自不同物种的抗体，例如，其中小鼠或大鼠来源的抗体可变区与人来源的抗体恒定区连接的嵌合抗体(Proc. Natl.Acad. Sci. USA, 81, 6851-6855, (1984))。
作为人源化抗体，可以例举通过仅将异源抗体的互补决定区(CDR)整合到人来源的抗体中而获得的抗体(Nature (1986) 321, pp. 522-525)，和通过CDR-移植法将异源抗体框架的一部分氨基酸残基以及该异源抗体的CDR序列移植到人抗体中而获得的抗体(国际公开号WO 90/07861)，以及使用基因转换诱变策略人源化的抗体(美国专利号5821337)。
作为人抗体，可以例举通过使用具有人染色体片段(包括人抗体的重链和轻链的基因)的人抗体产生小鼠产生的抗体(参见Tomizuka, K.等人, Nature Genetics (1997)16, p.133-143; Kuroiwa, Y.等人, Nucl. Acids Res. (1998) 26, p.3447-3448;Yoshida, H.等人, Animal Cell Technology:Basic and Applied Aspects vol.10,p.69-73 (Kitagawa, Y., Matsuda, T.和Iijima, S. eds.), Kluwer AcademicPublishers, 1999; Tomizuka, K.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000) 97,p.722-727等)。或者，可以例举通过噬菌体展示获得的抗体，选自人抗体库的抗体(参见Wormstone, I. M.等人, Investigative Ophthalmology & Visual Science. (2002)43(7), p.2301-2308; Carmen, S.等人, Briefings in Functional Genomics andProteomics (2002), 1(2), p.189-203; Siriwardena, D.等人, Ophthalmology (2002)109(3), p.427-431等)。
在用于本发明的抗体-药物缀合物的抗体中，还包括抗体的修饰变体。修饰变体是指通过对根据本发明的抗体进行化学或生物修饰而获得的变体。化学修饰的变体的实例包括包含化学部分与氨基酸骨架的连接的变体，包含化学部分与N-连接或O-连接的碳水化合物链的连接的变体等。生物修饰的变体的实例包括通过翻译后修饰(例如，N-连接或O-连接的糖基化，N-或C-末端加工，脱酰胺基，天冬氨酸的异构化或甲硫氨酸的氧化)获得的变体，以及其中通过在原核宿主细胞中表达将甲硫氨酸残基加入到N末端的变体。此外，在修饰变体的含义中还包括被标记以能够检测或分离根据本发明的抗体或抗原的抗体，例如，酶标记的抗体，荧光标记的抗体和亲和力标记的抗体。根据本发明的抗体的这种修饰变体可用于改善抗体的稳定性和血液保留，降低其抗原性，检测或分离抗体或抗原等。
此外，通过调节与根据本发明的抗体连接的聚糖的修饰(糖基化，去岩藻糖基化等)，可以增强抗体依赖性细胞的细胞毒性活性。作为调节抗体的聚糖修饰的技术，已知国际公开号WO 99/54342、国际公开号WO 00/61739、国际公开号WO 02/31140、国际公开号WO2007/133855、国际公开号WO 2013/120066等。然而，该技术不限于此。在根据本发明的抗体中，还包括其中调节聚糖修饰的抗体。
已知在培养的哺乳动物细胞中产生的抗体的重链的羧基末端的赖氨酸残基缺失(Journal of Chromatography A, 705: 129-134 (1995))，并且还已知在培养的哺乳动物细胞中产生的抗体的重链的羧基末端的两个氨基酸残基(甘氨酸和赖氨酸)缺失，并且新位于羧基末端的脯氨酸残基被酰胺化 (Analytical Biochemistry, 360: 75-83 (2007))。然而，重链序列的这种缺失和修饰不影响抗体的抗原结合亲和力和效应子功能(补体的激活，抗体依赖性细胞的细胞毒性等)。因此，在根据本发明的抗体中，还包括进行了这种修饰的抗体和该抗体的功能片段，以及还包括其中在重链的羧基末端缺失了1个或2个氨基酸的缺失变体、通过缺失变体的酰胺化获得的变体(例如，其中羧基末端脯氨酸残基已被酰胺化的重链)等。在根据本发明的抗体的重链羧基末端具有缺失的缺失变体的类型不限于上述变体，只要保留了抗原结合亲和力和效应子功能即可。构成根据本发明的抗体的两条重链可以是选自全长重链和上述缺失变体的一种类型，或者可以是从中选择的两种类型的组合。每种缺失变体的量的比率可受产生根据本发明的抗体的培养的哺乳动物细胞的类型和培养条件的影响。但是，可以优选例举其中羧基末端的一个氨基酸残基在根据本发明的抗体的两条重链中都缺失的抗体。
作为根据本发明的抗体的同种型，例如，可以例举IgG (IgG1、IgG2、IgG3、IgG4)。优选地，可以例举IgG1或IgG2。
用于本发明的抗体-药物缀合物中的抗体的实例包括但不限于抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-CDH6抗体、抗-CD3抗体、抗-CD30抗体、抗-CD33抗体、抗-CD37抗体、抗-CD56抗体、抗-CD98抗体、抗-DR5抗体、抗-EGFR抗体、抗-EPHA2抗体、抗-FGFR2抗体、抗-FGFR4抗体、抗-FOLR1抗体、抗-VEGF抗体、抗-CD20抗体、抗-CD22抗体、抗-CD70抗体、抗-PSMA抗体、抗-CEA抗体、抗-间皮素抗体、抗-A33抗体、抗-CanAg抗体、抗-Cripto抗体、抗-G250抗体、抗-MUC1抗体、抗-GPNMB抗体、抗-整合素抗体、抗-固生蛋白-C抗体和抗-SLC44A4抗体。进一步可以优选例举抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体和抗-CDH6抗体。
在本发明中，术语“抗-HER2抗体”是指与HER2(人表皮生长因子受体2型； ErbB-2)特异性结合的抗体，并优选具有通过与HER2结合而在HER2表达细胞中内化的活性。
抗-HER2抗体的实例包括曲妥珠单抗(美国专利号5821337)和帕妥珠单抗(国际公开号WO 01/00245)。可以优选例举曲妥珠单抗。
在本发明中，术语“抗-HER3抗体”是指与HER3(人表皮生长因子受体3型； ErbB-3)特异性结合的抗体，并优选具有通过与HER3结合而在HER3表达细胞中内化的活性。
抗-HER3抗体的实例包括patritumab(U3-1287)、U1-59 (国际公开号WO 2007/077028)、MM-121 (seribantumab)、国际公开号WO 2008/100624中描述的抗-ERBB3抗体、RG-7116 (lumretuzumab)和LJM-716 (elgemtumab)。可以优选例举patritumab和U1-59。
在本发明中，术语“抗-TROP2抗体”是指与TROP2(TACSTD2：肿瘤关联钙信号转导因子2； EGP-1)特异性结合的抗体，并优选具有通过与TROP2结合而在TROP2表达细胞中内化的活性。
抗-TROP2抗体的实例包括hTINA1-H1L1 (国际公开号WO 2015/098099)。
在本发明中，术语“抗-B7-H3抗体”是指与B7-H3(B细胞抗原＃7同系物3；PD-L3；CD276)特异性结合的抗体，并优选具有通过与B7-H3结合而在B7-H3表达细胞中内化的活性。
抗-B7-H3抗体的实例包括M30-H1-L4 (国际公开号WO 2014/057687)。
在本发明中，术语“抗-CDH6抗体”是指与CDH6(钙粘素-6)特异性结合的抗体，并优选具有通过与CDH6结合而在CDH6表达细胞中内化的活性。
抗-CDH6抗体的实例包括H01L02 (国际公开号WO 2018/212136)。
3. 抗体-药物缀合物的产生
下式表示用于生产根据本发明的抗体-药物缀合物的药物-接头中间体。
[式29]
Figure 898055DEST_PATH_IMAGE029
药物-接头中间体可以表示为化学名N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]甘氨酰基甘氨酰基-L-苯基丙氨酰基-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H,12H-苯并[de]吡喃并[3',4':6,7]吲哚嗪并[1,2-b]喹啉-1-基]氨基}-2-氧代乙氧基)甲基]甘氨酰胺，并且可以参照国际公开号WO 2014/057687、国际公开号WO 2015/098099、国际公开号WO 2015/115091、国际公开号WO2015/155998、国际公开号WO 2019/044947等中的描述产生。
用于本发明的抗体-药物缀合物可以通过使上述药物-接头中间体与具有硫醇基(或称为巯基)的抗体反应来产生。
具有巯基的抗体可以通过本领域公知的方法获得(Hermanson, G. T,Bioconjugate Techniques, pp. 56-136, pp. 456-493, Academic Press (1996))。例如，通过在抗体内每个链间二硫键（interchain disulfide）使用0.3至3摩尔当量的还原剂例如三(2-羧乙基)膦盐酸盐(TCEP)并在含有螯合剂例如乙二胺四乙酸(EDTA)的缓冲溶液中与抗体反应，可以获得具有巯基的抗体，该抗体内具有部分或完全还原的链间二硫键。
此外，通过每个具有巯基的抗体使用2至20摩尔当量的药物-接头中间体，可以产生其中每个抗体分子缀合2至8个药物分子的抗体-药物缀合物。
所产生的抗体-药物缀合物的每个抗体分子缀合的药物分子的平均数可以例如通过基于在280 nm和370 nm的两个波长下测量抗体-药物缀合物及其缀合前体的UV吸光度的计算方法(UV方法)，或基于通过HPLC测量通过用还原剂处理抗体-药物缀合物获得的片段的定量的计算方法(HPLC方法)来确定。
抗体和药物-接头中间体之间的缀合以及抗体-药物缀合物的每个抗体分子缀合的药物分子的平均数的计算可参考国际公开号WO 2014/057687、国际公开号WO 2015/098099、国际公开号WO 2015/115091、国际公开号WO 2015/155998、国际公开号WO 2017/002776、国际公开号WO 2018/212136等中的描述进行。
在本发明中，术语“抗-HER2抗体-药物缀合物”是指使得根据本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体的抗体-药物缀合物。
抗-HER2抗体优选是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3；
更优选是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区；和
甚至更优选是包含由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体，或者是包含由由SEQ ID NO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
在抗-HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数优选为2至8，更优选为3至8，甚至更优选为7至8，甚至更优选为 7.5至8，并且甚至更优选为约8。
用于本发明的抗-HER2抗体-药物缀合物可以参考国际公开号WO 2015/115091等中的描述产生。
在本发明中，术语“抗-HER3抗体-药物缀合物”是指使得根据本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体的抗体-药物缀合物。
抗-HER3抗体优选是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：3的第26-35位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：3的第50-65位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：3的第98-106位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：4的第24-39位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：4的第56-62位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：4的第95-103位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3；
更优选是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：3的第1至117位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：4的第1至113位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区；和
甚至更优选是包含由SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体，或其中重链羧基末端的赖氨酸残基缺失的抗体变体。
在抗-HER3抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数优选为2至8，更优选为3至8，甚至更优选为7至8，甚至更优选为 7.5至8，并且甚至更优选为约8。
抗-HER3抗体-药物缀合物可以参考国际公开号WO 2015/155998等中的描述来产生。
在本发明中，术语“抗-TROP2抗体-药物缀合物”是指使得抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体的抗体-药物缀合物。
抗-TROP2抗体优选是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：5的第50-54位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：5的第69-85位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：5的第118-129位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：6的第44-54位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：6的第70-76位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：6的第109-117位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3；
更优选是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：5的第20至140位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：6的第21至129位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区；和
甚至更优选是包含由由SEQ ID NO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体，或其中重链羧基末端的赖氨酸残基缺失的抗体变体。
在用于本发明中的抗-TROP2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数优选为2至8，更优选为3至5，甚至更优选为3.5至4.5，并且甚至更优选为约4。
抗-TROP2抗体-药物缀合物可以参考国际公开号WO 2015/098099、国际公开号WO2017/002776等中的描述来产生。
在本发明中，术语“抗-B7-H3抗体-药物缀合物”是指使得根据本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体的抗体-药物缀合物。
抗-B7-H3抗体优选是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：7的第50-54位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：7的第69-85位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：7的第118-130位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：8的第44-53位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：8的第69-75位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：8的第108-116位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3；
更优选是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：7的第20至141位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：8的第21至128位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区；和
甚至更优选是包含由由SEQ ID NO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体，或其中重链羧基末端的赖氨酸残基缺失的抗体变体。
在抗-B7-H3抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数优选为2至8，更优选为3至5，甚至更优选为3.5至4.5，并且甚至更优选为约4。
用于本发明中的抗-B7-H3抗体-药物缀合物可以参考国际公开号WO 2014/057687、国际公开号WO 2017/002776等中的描述来产生。
在本发明中，术语“抗-CDH6抗体-药物缀合物”是指使得抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体的抗体-药物缀合物。
抗-CDH6抗体优选是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：9的第45-54位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：9的第69-78位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：9的第118-130位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：10的第44-54位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：10的第70-76位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：10的第109-116位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3；
更优选是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：9的第20至141位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：10的第21至128位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区；和
甚至更优选是包含由由SEQ ID NO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体，或其中重链羧基末端的赖氨酸残基缺失的抗体变体。
在用于本发明中的抗-CDH6 抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数优选为2至8，更优选为3至8，甚至更优选为7.5至8，并且甚至更优选为约8。
用于本发明中的抗-CDH6抗体-药物缀合物可以参考国际公开号WO 2018/212136等中的描述来产生。
4. 激酶抑制剂
在本发明中，术语“激酶抑制剂”是指抑制参与癌细胞生长和肿瘤血管生成的激酶的试剂。作为本发明中的激酶抑制剂，可以例举选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、RAF抑制剂、CDK1抑制剂、CDK2抑制剂、CHK1抑制剂、WEE1抑制剂、PLK1抑制剂、极光激酶抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、Src抑制剂、EPH抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、JAK抑制剂、MET抑制剂、CSF-1R抑制剂、NTRK抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
用于本发明的激酶抑制剂的术语“药理学上可接受的盐”可以是酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例可以包括低级烷磺酸盐，例如樟脑磺酸盐(camsylate或camphorsulfonate)、甲磺酸盐(mesylate或methanesulfonate)、三氟甲磺酸盐和乙磺酰盐；芳基磺酸盐，例如(对)甲苯磺酸盐(tosylate或p-toluenesulfonate)和苯磺酸盐；无机酸盐，例如磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐和硫酸盐；卤化氢盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和氢氟酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、苹果酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；以及氨基酸盐，例如鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。碱加成盐的实例可包括碱金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；无机盐，例如铵盐；有机胺盐，例如二苄胺盐、吗啉盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三(羟基甲基)氨基甲烷盐；和氨基酸盐，例如藻酸盐。
用于本发明的激酶抑制剂及其药理学上可接受的盐可以各自以溶剂化物的形式存在，并且它们的溶剂化物也包括在用于本发明的激酶抑制剂及其药理学上可接受的盐的含义中。
在本发明中，术语“CDK4/6抑制剂”是指抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)并抑制细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)的试剂。本发明中的CDK4/6抑制剂可以具有抑制除CDK4/6以外的激酶的作用。本发明中的CDK4/6抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括阿贝西利(美国专利号7855211)、帕博西尼(美国专利号6936612)、瑞博西尼(美国专利号9193732)、trilaciclib (国际公开号WO 2012/061156)、G1T38 (Oncotarget 2017, 8(26): 42343-42358)、PF-06873600 (国际公开号WO2018/033815)、TP-1287 (国际公开号WO 2016/187316)、FN-1501 (J Med Chem 2018, 61(4): 1499-1518)和KRX-0601 (国际公开号WO 1989/007105)及其药理学上可接受的盐。
PF-06873600和FN-1501及其药理学上可接受的盐各自也称为CDK2抑制剂。 TP-1287及其药理学上可接受的盐各自也称为CDK1抑制剂和CDK2抑制剂。 KRX-0601及其药理学上可接受的盐各自也称为PI3K抑制剂、CDK1抑制剂、CDK2抑制剂和CHK1抑制剂。
在本发明中，术语“mTOR抑制剂”是指抑制丝氨酸/苏氨酸激酶之一mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶标)的试剂。本发明中的mTOR抑制剂可以具有抑制mTOR以外的激酶的作用。本发明中的mTOR抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括依维莫司(美国专利号5665772)、西罗莫司(美国专利号5989591)、替西罗莫司(美国专利号5362718)、TAK-228 (Cancer Chemother Pharmacol 2017, 80(2): 261-273)、CC-223 (J Med Chem 2015, 58(13): 5323-5333)、AZD8055 (Cancer Res 2010, 70(1): 288-98)、达托里昔布 (Invest New Drugs 2015, 33(2): 463-71)、apitolisib (国际公开号WO 2008/070740)、gedatolisib (国际公开号WO 2009/143313)、LY3023414 (MolCancer Ther 2016, 15(10): 2344-2356)、PF-04691502 (Mol Cancer Ther 2011, 10(11): 2189-99)、NVP-BGT226 (Ann Oncol 2012, 23(9): 2399-408)和PQR309 (J MedChem 2017, 60(17): 7524-7538)及其药理学上可接受的盐。
达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226和PQR309及其药理学上可接受的盐各自也称为PI3K抑制剂。
在本发明中，术语“PI3K抑制剂”是指抑制PI3K(磷酸肌醇3-激酶)的试剂，PI3K是使肌醇磷脂的肌醇环的3位上的羟基磷酸化的酶。本发明中的PI3K抑制剂可以具有抑制PI3K以外的激酶的作用。本发明中的PI3K抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括taselisib (国际公开号WO 2014/140073)、阿培利司(国际公开号WO 2010/029082)、TAK-117 (Org Process Res Dev 2017, 21(4): 669-673)、GSK2636771 (Clin Cancer Res 2017, 23(19): 5981-92)、AZD8186 (J Med Chem2015, 58(2): 943-962)、IPI-549 (ACS Med Chem Lett 2016, 7(9): 862-867)、艾代拉利司(美国专利号9469643)、杜韦利西布(美国专利号8193182)、AMG319 (J Med Chem2015, 58(1): 480-511)、buparlisib (国际公开号WO 2007/084786)、pictilisib (国际公开号WO 2007/129161)、pilaralisib (国际公开号WO 2007/044729)、库潘尼西(美国专利号7511041)、索诺利塞(国际公开号WO 2003/024183)、CH5132799 (Bioorg Med ChemLett 2011, 21(6): 1767-1772)、ZSTK474 (J Natl Cancer Inst 2006, 98(8): 545-56)、GDC-0077 (国际公开号WO 2017/001645)、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601和瑞格色替(国际公开号WO 2006/010152)及其药理学上可接受的盐。
瑞格色替及其药理学上可接受的盐各自也称为CDK1抑制剂和PLK1抑制剂。
库潘尼西的药理学上可接受的盐优选为盐酸盐(库潘尼西盐酸盐)。瑞格色替的药理学上可接受的盐优选为钠盐(瑞格色替钠)。
在本发明中，术语“AKT抑制剂”是指抑制丝氨酸/苏氨酸激酶AKT(也称为蛋白激酶B)的试剂。本发明中的AKT抑制剂可以具有抑制AKT以外的激酶的作用。本发明中的AKT抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括ipatasertib (国际公开号WO 2008/006040)、uprosertib (国际公开号WO 2008/098104)、MK-2206 (Mol Cancer Ther 2010, 9(7): 1956-67)、BAY1125976 (Int J Cancer 2017,140(2): 449-454)、AZD5363 (Mol Cancer Ther 2012, 11(4): 873-87)和TAS-117(Cancer Res 2014, 74(16): 4458-69)及其药理学上可接受的盐。
ipatasertib的药理学上可接受的盐优选为盐酸盐(ipatasertib盐酸盐)。
在本发明中，术语“ERK抑制剂”是指抑制细胞外信号调节激酶(ERK)的试剂。本发明中的ERK抑制剂可以具有抑制ERK以外的激酶的作用。本发明中的ERK抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括ONC201 (Oncotarget2014, 5(24): 12728-37)、BVD-523 (Mol Cancer Ther 2017, 16(11): 2351-2363)、CC-90003 (国际公开号WO 2014/124230)、GDC-0994 (J Med Chem 2016, 59(12): 5650-5660)、LY3214996 (国际公开号WO 2016/106029)和MK-8353 (ACS Med Chem Lett 2018,9(7): 761-767)及其药理学上可接受的盐。
在本发明中，术语“MEK抑制剂”是指抑制有丝***原活化的细胞外信号调节激酶(MEK)的试剂。本发明中的MEK抑制剂可以具有抑制MEK以外的激酶的作用。本发明中的MEK抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括曲美替尼(美国专利号7378423)、比美替尼(美国专利号7777050)、司美替尼(国际公开号WO2005/023251)、瑞法替尼(国际公开号WO 2007/014011)、哌吗色替(国际公开号WO 2006/045514)、考比替尼(美国专利号7803839)、E6201 (J Pharmacol Exp Ther 2009, 331(2):485-95)、PD-0325901 (Clin Cancer Res 2010, 16(8): 2450-7)、RO5126766 (ACS MedChem Lett 2014, 5(4): 309-14)和GDC-0623 (Bioorg Med Chem Lett 2014, 24(19):4714-4723)及其药理学上可接受的盐。
曲美替尼优选是二甲基亚砜加合物(曲美替尼二甲基亚砜)。
在本发明中，术语“RAF抑制剂”是指抑制RAF(优选BRAF)的激酶活性的试剂。本发明中的RAF抑制剂可以具有抑制RAF以外的激酶的作用。本发明中的RAF抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括瑞戈菲尼(美国专利号7351834)、索拉非尼(美国专利号7235576)、维莫非尼(美国专利号7504509)、达拉非尼(美国专利号7994185)、康奈非尼(美国专利号8501758)、RAF265 (ACS Med Chem Lett 2015,6(9): 961-5)、GDC-5573 (国际公开号WO 2013/100632)、LY3009120 (J Med Chem 2015,58(10): 4165-4179)和RO5126766及其药理学上可接受的盐。
瑞戈菲尼及其药理学上可接受的盐各自也称为VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂和FGFR抑制剂。 索拉非尼及其药理学上可接受的盐各自也称为VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂和FLT3抑制剂。
瑞戈菲尼优选为水合物(瑞戈菲尼水合物)。索拉非尼的药理学上可接受的盐优选为甲苯磺酸盐(索拉非尼甲苯磺酸盐)。达拉非尼的药理学上可接受的盐优选是甲磺酸盐(达拉非尼甲磺酸盐)。
在本发明中，术语“CDK1抑制剂”是指抑制细胞周期蛋白依赖性激酶1(CDK1)的试剂。本发明中的CDK1抑制剂可以具有抑制CDK1以外的激酶的作用。本发明中的CDK1抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括dinaciclib (国际公开号WO 2005/077954)、嘧西利(J Med Chem 2009, 52(16): 5152-63)、塞利西利(国际公开号WO 1997/020842)、阿伏西地(国际公开号WO 2001/053293)、roniciclib (国际公开号WO 2005/037800)、voruciclib (国际公开号WO 2007/148158)、AT7519 (J Med Chem 2008, 51(16): 4986-4999)、TP-1287, PHA-793887 (Bioorg Chem2010, 18(5): 1844-53)、KRX-0601和瑞格色替及其药理学上可接受的盐。
Dinaciclib、塞利西利、阿伏西地、voruciclib、AT7519和PHA-793887及其药理学上可接受的盐各自也称为CDK2抑制剂。 嘧西利及其药理学上可接受的盐各自也称为CDK2抑制剂和WEE1抑制剂。 Roniciclib及其药理学上可接受的盐各自也称为CDK2抑制剂和极光激酶抑制剂。
在本发明中，术语“CDK2抑制剂”是指抑制细胞周期蛋白依赖性激酶2(CDK2)的试剂。本发明中的CDK2抑制剂可以具有抑制除CDK2以外的激酶的作用。本发明中的CDK2抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括CYC-065、PF-06873600、FN-1501、KRX-0601、dinaciclib、塞利西利、阿伏西地、voruciclib、AT7519、PHA-793887和roniciclib及其药理学上可接受的盐。
在本发明中，术语“CHK1抑制剂”是指抑制检查点激酶1(CHK1)的试剂。本发明中的CHK1抑制剂可以具有抑制除CHK1以外的激酶的作用。本发明中的CHK1抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括MK-8776 (Bioorg MedChem Lett 2011, 21(1): 471-4)、LY2606368 (Mol Cancer Ther 2015, 14(9): 2004-13)、LY2603618 (Invest New Drugs 2013, 31(1): 136-44)、CBP501 (Mol Cancer Ther2007, 6(1): 147-53)、GDC-0425 (Org Process Res Dev 2015, 19(6): 661-672)、CCT245737 (Oncotarget 2016, 7(3): 2329-42)和KRX-0601及其药理学上可接受的盐。
在本发明中，术语“WEE1抑制剂”是指抑制Wee1样蛋白激酶的试剂。本发明中的WEE1抑制剂可以具有抑制WEE1以外的激酶的作用。本发明中的WEE1抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括嘧西利和MK-1775 (MolCancer Ther 2009, 8(11): 2992-3000)及其药理学上可接受的盐。
在本发明中，术语“PLK1抑制剂”是指抑制Polo样激酶1(PLK1)的试剂。本发明中的PLK1抑制剂可以具有抑制PLK1以外的激酶的作用。本发明中的PLK1抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括瑞格色替和volasertib(国际公开号WO 2012/049153)及其药理学上可接受的盐。
在本发明中，术语“极光激酶抑制剂”是指抑制极光激酶的试剂。本发明中的极光激酶抑制剂可以具有抑制极光激酶以外的激酶的作用。本发明中的极光激酶抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括阿利色替(国际公开号WO 2005/111039)、ilorasertib (国际公开号WO 2010/065825)、ENMD-2076 (ClinCancer Res 2011, 17(4): 849-60)、AMG900 (Cancer Res 2010, 70(23): 9846-54)和roniciclib及其药理学上可接受的盐。
Ilorasertib及其药理学上可接受的盐各自也称为VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、PDGFR抑制剂、FLT3抑制剂和CSF-1R抑制剂。 ENMD-2076也称为VEGFR抑制剂和FLT3抑制剂。
在本发明中，术语“Bcr-Abl抑制剂”是指抑制酪氨酸激酶Bcr-Abl的试剂。本发明中的Bcr-Abl抑制剂可以具有抑制Bcr-Abl以外的激酶的作用。本发明中的Bcr-Abl抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括伊马替尼(美国专利号6894051)、达沙替尼(美国专利号6596746)、博苏替尼(美国专利号6002008)、尼洛替尼(美国专利号7169791)和帕纳替尼(美国专利号8114874)及其药理学上可接受的盐。
伊马替尼和尼洛替尼及其药理学上可接受的盐各自也称为KIT抑制剂和PDGFR抑制剂。达沙替尼及其药理学上可接受的盐各自也称为Src抑制剂、KIT抑制剂和PDGFR抑制剂。 博苏替尼及其药理学上可接受的盐各自也称为Src抑制剂。帕纳替尼及其药理学上可接受的盐各自也称为EPH抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂和FLT3抑制剂。
伊马替尼的药理学上可接受的盐优选是甲磺酸盐(伊马替尼甲磺酸盐)。达沙替尼优选为水合物(达沙替尼水合物)。博苏替尼优选为水合物(博苏替尼水合物)。尼洛替尼的药理学上可接受的盐优选为盐酸盐水合物(尼洛替尼盐酸盐水合物)。帕纳替尼的药理学上可接受的盐优选为盐酸盐(帕纳替尼盐酸盐)。
在本发明中，术语“Src抑制剂”是指抑制原癌基因酪氨酸蛋白激酶Src的试剂。本发明中的Src抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括达沙替尼和博苏替尼及其药理学上可接受的盐。
在本发明中，术语“EPH抑制剂”是指抑制***产生肝细胞受体(EPH)的酪氨酸激酶的试剂。本发明中的EPH抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括达沙替尼和帕纳替尼及其药理学上可接受的盐。
在本发明中，术语“VEGFR抑制剂”是指抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)的酪氨酸激酶的试剂。本发明中的VEGFR抑制剂可以具有抑制VEGFR酪氨酸激酶以外的激酶的作用。本发明中的VEGFR抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼(美国专利号7173038)、舒尼替尼(美国专利号6573293)、阿西替尼(美国专利号6534524)、培唑帕尼(美国专利号7105530)、乐伐替尼(美国专利号7253286)、尼达尼布(下文也称为"BIBF1120")(美国专利号6762180)、卡博替尼(美国专利号7579473)、替沃扎尼(国际公开号WO 2002/088110)、布立尼布(国际公开号WO 2004/009784)、利尼伐尼(国际公开号WO 2014/022975)、德立替尼(国际公开号WO2008/112408)、ilorasertib和ENMD-2076及其药理学上可接受的盐。
凡德他尼及其药理学上可接受的盐各自也称为RET抑制剂。舒尼替尼及其药理学上可接受的盐各自也称为KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FLT3抑制剂和CSF-1R抑制剂。 阿西替尼及其药理学上可接受的盐各自也称为PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂和CSF-1R抑制剂。 培唑帕尼及其药理学上可接受的盐各自也称为KIT抑制剂、PDGFR抑制剂和FGFR抑制剂。 乐伐替尼及其药理学上可接受的盐各自也称为KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂和FGFR抑制剂。尼达尼布及其药理学上可接受的盐各自也称为PDGFR抑制剂和FGFR抑制剂。
舒尼替尼的药理学上可接受的盐优选是苹果酸盐(舒尼替尼苹果酸盐)。培唑帕尼的药理学上可接受的盐优选是盐酸盐(培唑帕尼盐酸盐)。乐伐替尼的药理学上可接受的盐优选是甲磺酸盐(乐伐替尼甲磺酸盐)。尼达尼布的药理学上可接受的盐优选是乙磺酸盐(尼达尼布乙磺酸盐)。卡博替尼的药理学上可接受的盐优选是苹果酸盐(卡博替尼苹果酸盐)。替沃扎尼的药理学上可接受的盐优选是盐酸盐水合物(替沃扎尼盐酸盐水合物)。
在本发明中，术语“KIT抑制剂”是指抑制细胞因子受体KIT(c-kit，或也称为CD117)的酪氨酸激酶的试剂。本发明中的KIT抑制剂可以具有抑制KIT酪氨酸激酶以外的激酶的作用。本发明中的KIT抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括瑞戈菲尼、索拉非尼、伊马替尼、ilorasertib、舒尼替尼、培唑帕尼、乐伐替尼和达沙替尼及其药理学上可接受的盐。
在本发明中，术语“RET抑制剂”是指抑制RET(转染重排)酪氨酸激酶的试剂。本发明中的RET抑制剂可以具有抑制RET酪氨酸激酶以外的激酶的作用。本发明中的RET抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、乐伐替尼和舒尼替尼及其药理学上可接受的盐。
在本发明中，术语“PDGFR抑制剂”是指抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的酪氨酸激酶的试剂。本发明中的PDGFR抑制剂可以具有抑制PDGFR酪氨酸激酶以外的激酶的作用。本发明中的PDGFR抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括瑞戈菲尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、ilorasertib、伊马替尼、尼洛替尼和达沙替尼及其药理学上可接受的盐。
在本发明中，术语“FGFR抑制剂”是指抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的酪氨酸激酶的试剂。本发明中的FGFR抑制剂可以具有抑制FGFR酪氨酸激酶以外的激酶的作用。本发明中的FGFR抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括瑞戈菲尼、索拉非尼、乐伐替尼、尼达尼布、阿西替尼和培唑帕尼及其药理学上可接受的盐。
在本发明中，术语“BTK抑制剂”是指抑制布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)的试剂。本发明中的BTK抑制剂可以具有抑制BTK以外的激酶的作用。本发明中的BTK抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括依鲁替尼(美国专利号7514444)、阿卡替尼(美国专利号9290504)和替拉鲁替尼 (国际公开号WO 2011/152351)及其药理学上可接受的盐。
在本发明中，术语“FLT3抑制剂”是指抑制FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)的试剂。本发明中的FLT3抑制剂可以具有抑制FLT3以外的激酶的作用。本发明中的FLT3抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括吉列替尼(美国专利号7514444)、奎扎替尼(J Med Chem 2009、52(23): 7808-7816)、雷德帕斯(国际公开号WO2003/037347)、索拉非尼、ilorasertib、ENMD-2076和舒尼替尼及其药理学上可接受的盐。
吉列替尼的药理学上可接受的盐优选是富马酸盐(吉列替尼富马酸盐)。
在本发明中，术语“ALK抑制剂”是指抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)的试剂。本发明中的ALK抑制剂可以具有抑制ALK以外的激酶的作用。本发明中的ALK抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括布加替尼(美国专利号9012462)、克唑替尼(美国专利号7858643)、色瑞替尼(美国专利号7153964)、阿来替尼(美国专利号9126931)和劳拉替尼(美国专利号8680111)及其药理学上可接受的盐。
阿来替尼的药理学上可接受的盐优选是盐酸盐(阿来替尼盐酸盐)。
在本发明中，术语“JAK抑制剂”是指抑制Janus激酶(JAK)的试剂。本发明中的JAK抑制剂可以具有抑制JAK以外的激酶的作用。本发明中的JAK抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括鲁索利替尼(美国专利号7598257), 托法替尼(美国专利号7265221), 巴瑞替尼(美国专利号8158616), and 帕瑞替尼 (国际公开号WO 2007/058627)及其药理学上可接受的盐。
鲁索利替尼的药理学上可接受的盐优选是磷酸盐(鲁索利替尼磷酸盐)。托法替尼的药理学上可接受的盐优选是柠檬酸盐(托法替尼柠檬酸盐)。
在本发明中，术语“MET抑制剂”是指抑制MET(也称为“c-Met”)的试剂，MET是一种配体为肝细胞生长因子(HGF)的受体型酪氨酸激酶。本发明中的MET抑制剂可以具有抑制MET以外的激酶的作用。本发明中的MET抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括卡马替尼(国际公开号WO 2008/064157)和特泊替尼(国际公开号WO 2009/006959)及其药理学上可接受的盐。
在本发明中，术语“CSF-1R抑制剂”是指抑制集落刺激因子-1受体(CSF-1R)的酪氨酸激酶的试剂。本发明中的CSF-1R抑制剂可以具有抑制CSF-1R的酪氨酸激酶以外的激酶的作用。本发明中的CSF-1R抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括培西达替尼(Clin Cancer Res 2014, 20(12): 3146-58)、BLZ-945(国际公开号WO 2007/121484)、JNJ-40346527 (国际公开号WO 2009/052237)、JNJ-28312141 (J Med Chem 2011, 54(22): 7860-7883)、ilorasertib、伊马替尼、舒尼替尼和阿西替尼及其药理学上可接受的盐。
培西达替尼的药理学上可接受的盐优选是盐酸盐(培西达替尼盐酸盐)。
在本发明中，术语“NTRK抑制剂”是指抑制神经营养性原肌球蛋白受体激酶(TRK)的试剂。本发明中的NTRK抑制剂可以具有抑制TRK以外的激酶的作用。本发明中的NTRK抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括恩曲替尼(国际公开号WO 2009/013126)和GR-389988 (国际公开号WO 2015/089139)及其药理学上可接受的盐。
在本发明中，术语“EGFR抑制剂”是指抑制表皮生长因子受体(EGFR)的酪氨酸激酶的试剂。本发明中的EGFR抑制剂可以具有抑制EGFR的酪氨酸激酶以外的激酶的作用。本发明中的EGFR抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括吉非替尼(国际公开号WO 1996/033980)、厄洛替尼(国际公开号WO 1996/030347)、阿法替尼(国际公开号WO 2002/050043)、奥西替尼(国际公开号WO 2013/014448)、达可替尼(美国专利号7772243)、拉帕替尼(美国专利号713485)、来那替尼(J MedChem 2005, 48(4): 1107-1131)、吡咯替尼(国际公开号WO 2011/029265)和波齐替尼(国际公开号WO 2014/116070)及其药理学上可接受的盐。
在本发明中，术语“HER2抑制剂”是指抑制HER2(人表皮生长因子受体2型； ErbB-2)的酪氨酸激酶的试剂。本发明中的HER2抑制剂可以具有抑制HER2的酪氨酸激酶以外的激酶的作用。本发明中的HER2抑制剂没有特别限制，只要它是具有所述特征的试剂即可，并且其优选的实例可以包括图卡替尼(国际公开号WO 2013/056183)、来那替尼、木利替尼(国际公开号WO 2001/077107)、拉帕替尼、吡咯替尼和波齐替尼及其药理学上可接受的盐。
5. 药物
以下描述了药物组合物和治疗方法，其中将根据本发明的抗体-药物缀合物和激酶抑制剂组合施用。
本发明的药物组合物和治疗方法的特征在于，所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并同时或在不同时间施用，或者特征在于所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂作为活性组分包含在单一制剂中并施用。
在本发明的药物组合物和治疗方法中，可以组合施用两种或更多种用于本发明的激酶抑制剂。
本发明的药物组合物和治疗方法可用于治疗癌症，并且可优选用于治疗选自乳腺癌(包括三阴性乳腺癌和管腔乳腺癌)、胃癌(也称为胃腺癌)、结直肠癌(也称为结肠和直肠癌，并且包括结肠癌和直肠癌)、肺癌(包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、食道癌、头颈癌(包括唾液腺癌和咽癌)、食管胃交界腺癌、胆道癌(包括胆管癌)、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种癌症，并且可更优选用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌、肾癌和卵巢癌的至少一种癌症。
在用于本发明的抗体-药物缀合物中，优选用于抗体-药物缀合物的抗体种类可以通过检查癌症和肿瘤标志物的类型来确定。例如，如果在癌症中发现HER2表达，则可优选使用抗-HER2抗体-药物缀合物；如果在癌症中发现HER3表达，则可优选使用抗-HER3抗体-药物缀合物；如果在癌症中发现TROP2表达，则可以优选使用抗-TROP2抗体-药物缀合物；如果在癌症中发现B7-H3表达，可优选使用抗-B7-H3抗体-药物缀合物；如果在癌症中发现CDH6表达，可优选使用抗-CDH6抗体-药物缀合物。
HER2、HER3、TROP2、B7-H3和CDH6和其它肿瘤标志物的存在或不存在可例如通过从癌症患者收集肿瘤组织，并使***固定石蜡包埋标本(FFPE)进行基因产物(蛋白质)水平检测，如免疫组织化学(IHC)法、流式细胞术、蛋白质印迹法，或基因转录水平检测，如原位杂交法(ISH)、定量PCR法(q-PCR)或微阵列分析来检查；或者，其也可以通过从癌症患者收集无细胞血液循环肿瘤DNA (ctDNA)并使用诸如下一代测序(NGS)的方法进行检测来检查。
本发明的药物组合物和治疗方法可以优选用于哺乳动物，并且可以更优选用于人。
本发明的药物组合物和治疗方法的抗肿瘤效果可以例如通过产生将癌细胞移植到测试动物中的模型，并测量由于应用本发明的药物组合物和治疗方法而导致的肿瘤体积减小或寿命延长效果来确认。此外，与用于本发明的抗体-药物缀合物和激酶抑制剂各自的单独施用的抗肿瘤效果相比，可以证实用于本发明的抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合效果。
另外，本发明的药物组合物和治疗方法的抗肿瘤效果可以在临床研究中用实体瘤反应评价标准(RECIST)评价方法、WHO评价方法、Macdonald评价方法、体重测量和其它方法来证实；并且可以通过指标如完全反应(CR)、部分反应(PR)、疾病进展(PD)、客观反应率(ORR)、反应持续时间(DoR)、无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)来确定。
上述方法可以证实本发明的药物组合物和治疗方法与现有的用于癌症疗法的药物组合物和治疗方法相比在抗肿瘤效果方面的优越性。
本发明的药物组合物和治疗方法可以延缓癌细胞的生长，抑制它们的增殖，并且进一步可以杀死癌细胞。这些作用可以使癌症患者没有由癌症引起的症状，或者可以实现癌症患者QOL的改善并通过维持癌症患者的生命而达到治疗效果。即使本发明的药物组合物和治疗方法没有杀死癌细胞，它们也可以通过抑制或控制癌细胞的生长而使癌症患者达到较高的QOL，同时达到较长期的存活。
可以预期本发明的药物组合物通过作为全身疗法应用于患者，并且另外通过局部应用于癌组织而发挥治疗作用。
本发明的药物组合物可以作为含有至少一种药学上合适的成分的药物组合物来施用。考虑到用于本发明的抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的剂量、施用浓度等，可以从本领域通常使用的制剂添加剂等中适当选择并施加药学上合适的成分。例如，用于本发明的抗体-药物缀合物可以以药物组合物的形式施用，所述药物组合物含有缓冲剂如组氨酸缓冲剂，赋形剂如蔗糖和海藻糖以及表面活性剂如聚山梨酯80和20。含有用于本发明的抗体-药物缀合物的药物组合物可以优选地用作注射剂，可以更优选地用作水性注射剂或冻干注射剂，并且甚至可以更优选地用作冻干注射剂。
在含有用于本发明的抗体-药物缀合物的药物组合物是水性注射剂的情况下，水性注射剂可以优选地用合适的稀释剂稀释，然后以静脉内输注的形式给予。对于稀释剂，可例举葡萄糖溶液，生理盐水等，并且可优选例举葡萄糖溶液，并且可更优选例举5％葡萄糖溶液。
在含有用于本发明的抗体-药物缀合物的药物组合物是冻干注射剂的情况下，可以优选将其溶解在注射用水中，随后可以将所需量用合适的稀释剂稀释，然后以静脉内输注的形式给予。对于稀释剂，可例举葡萄糖溶液，生理盐水等，并且可优选例举葡萄糖溶液，并且可更优选例举5％葡萄糖溶液。
可用于施用本发明的药物组合物的施用途径的实例包括静脉内、皮内、皮下、肌内和腹膜内途径；并且优选包括静脉内途径。
本发明中使用的抗体-药物缀合物可以以1至180天的间隔一次向人施用，并且可以优选地每周一次、每2周一次、每3周一次或每4周一次施用，并且可以甚至更优选地每3周一次施用。此外，本发明中使用的抗体-药物缀合物可以以约0.001至100 mg/kg的剂量施用，并且可以优选以0.8至12.4 mg/kg的剂量施用。在本发明中使用的抗体-药物缀合物是抗-HER2抗体-药物缀合物的情况下，其可优选以0.8 mg/kg、1.6 mg/kg、3.2 mg/kg、5.4mg/kg、6.4 mg/kg、7.4 mg/kg或8 mg/kg的剂量每3周一次施用。在本发明中使用的抗体-药物缀合物是抗-HER3抗体-药物缀合物的情况下，其可优选以1.6 mg/kg、3.2 mg/kg、4.8mg/kg、6.4 mg/kg、8.0 mg/kg、9.6 mg/kg或12.8 mg/kg的剂量每3周一次施用。在本发明中使用的抗体-药物缀合物是抗-TROP2抗体-药物缀合物的情况下，其可优选以0.27 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、4.0 mg/kg、6.0 mg/kg或8.0 mg/kg的剂量每3周一次施用。
根据本发明的激酶抑制剂可以以1至7天的间隔一次或两次向人口服施用，并且可以优选地每天一次或每天两次口服施用。此外，用于本发明的激酶抑制剂可以以0.1 mg至3000 mg的剂量口服施用，并且可以优选以2.5 mg至600 mg的剂量施用。此外，用于本发明的激酶抑制剂可以以1至180天的间隔作为静脉滴注向人施用一次，并且可以优选以每周一次、每2周一次、每3周一次或每4周一次作为静脉滴注施用。此外，用于本发明的激酶抑制剂可以以0.1 mg至3000 mg的剂量作为静脉滴注施用，并且可以优选以10 mg至100 mg的剂量作为静脉滴注施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是阿贝西利或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以50 mg、100 mg、150 mg或200 mg的剂量每天两次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是帕博西尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以75 mg、100 mg或125 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是瑞博西尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以200 mg、400 mg或600 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是依维莫司或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以2.5 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、15 mg或20 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是西罗莫司或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以0.5 mg、1 mg、1.5 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、8 mg、10 mg、12mg或15 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是替西罗莫司或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以25 mg的剂量每周一次作为静脉滴注施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是库潘尼西或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以60 mg的剂量以1至3周的间隔一次作为静脉滴注施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是艾代拉利司或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以100 mg或150 mg的剂量每天两次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是杜韦利西布或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以15 mg或25 mg的剂量每天两次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是曲美替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以0.5 mg、1 mg、1.5 mg或2 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是比美替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以15 mg、30 mg或45 mg的剂量每天两次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是考比替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以20 mg、40 mg或60 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是瑞戈菲尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以40 mg、80 mg、120 mg或160 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是索拉非尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以200 mg或400 mg的剂量每天两次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是维莫非尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以240 mg、480 mg、720 mg或960 mg的剂量每天两次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是达拉非尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以50 mg、75 mg、100 mg、125 mg或150 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是康奈非尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以50 mg、75 mg、100 mg、125 mg、150 mg、175 mg、200 mg、250 mg、300mg、350 mg、400 mg或450 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是伊马替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg或600 mg的剂量每天一次口服施用，或以400 mg的剂量每天两次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是达沙替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以20 mg、50 mg、70 mg、80 mg、100 mg或140 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是博苏替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、500 mg或600 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是尼洛替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以150 mg、200 mg、300 mg或400 mg的剂量每天两次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是帕纳替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以15 mg、30 mg或45 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是凡德他尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以100 mg、200 mg或300 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是阿西替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以1 mg、2 mg、3 mg、4 mg或5 mg的剂量每天两次口服给药。
在用于本发明的激酶抑制剂是培唑帕尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以200 mg、400 mg、600 mg或800 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是乐伐替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以4 mg、8 mg、10 mg、12 mg、14 mg、16 mg、18 mg、20 mg或24 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是尼达尼布或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以100 mg或150 mg的剂量每天两次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是卡博替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以20 mg、40 mg或60 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是依鲁替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以70 mg、140 mg、210 mg、280 mg、350 mg、420 mg、490 mg或560 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是阿卡替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以100 mg的剂量每12小时一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是吉列替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以40 mg、80 mg或120 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是雷德帕斯或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以25 mg、50 mg、75 mg或100 mg的剂量每天两次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是布加替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以30 mg、60 mg、90 mg、120 mg、150 mg或180 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是克唑替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以200 mg或250 mg的剂量每天两次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是色瑞替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以150 mg、300 mg、450 mg、600 mg或750 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是阿来替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以150 mg、300 mg、450 mg或600 mg的剂量每天两次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是劳拉替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以25 mg、50 mg、75 mg或100 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是鲁索利替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以5 mg、10 mg、15 mg、20 mg或25 mg的剂量每天两次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是托法替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以每次施用5 mg或10 mg的剂量每天两次口服施用，并且在使用时作为缓释制剂优选以11 mg的剂量每天一次施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是巴瑞替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以2 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是吉非替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以250 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是厄洛替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以25 mg、50 mg、75 mg、100 mg、125 mg或150 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是阿法替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以20 mg、30 mg或40 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是奥西替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以40 mg或80 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是达可替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以15 mg、30 mg或45 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是拉帕替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以250 mg、500 mg、750 mg、1000 mg、1250 mg或1500 mg的剂量每天一次口服施用。
在用于本发明的激酶抑制剂是来那替尼或其药理学上可接受的盐的情况下，激酶抑制剂可以优选地以40 mg、80 mg、120 mg、160 mg、200 mg或240 mg的剂量每天一次口服施用。
本发明的药物组合物和治疗方法可以进一步含有除根据本发明的抗体-药物缀合物和激酶抑制剂之外的癌症治疗剂。本发明的药物组合物和治疗方法也可以与另一种癌症治疗剂组合施用，从而增强抗肿瘤作用。用于此类目的的其他癌症治疗剂可以与本发明的药物组合物同时、分开或随后施用于对象，或者可以在改变每种药物组合物的剂量间隔的同时施用。此类癌症治疗剂没有限制，只要它们是具有抗肿瘤活性的药剂，并且可以例举选自伊立替康(CPT-11)、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶(5-FU)、吉西他滨、卡培他滨、紫杉醇、多西他赛、阿霉素、表柔比星、环磷酰胺、丝裂霉素C、替加氟-吉美拉西-奥替拉西组合药物、西妥昔单抗、帕尼单抗、贝伐单抗、雷莫芦单抗、三氟尿苷-地匹福林组合药物、甲氨蝶呤、培美曲塞、他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群、亮丙瑞林、戈舍瑞林、来曲唑、阿那曲唑、***制剂、曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的至少一种。
本发明的药物组合物和治疗方法也可以与放射疗法组合使用。例如，癌症患者可以在接受利用本发明药物组合物的疗法之前和/或之后或同时接受放射疗法。
本发明的药物组合物和治疗方法还可用作与外科手术组合的辅助化疗。本发明的药物组合物可在外科手术前以缩小肿瘤大小为目的施用(称为术前辅助化疗或新辅助疗法)，或可在外科手术后以预防肿瘤复发为目的施用(称为术后辅助化疗或辅助疗法)。
实施例
考虑到以下所示的实施例具体描述本发明。然而，本发明不限于这些。此外，绝不以限制的方式进行解释。
实施例1: 抗体-药物缀合物(1)的生产
根据国际公开号WO 2015/115091中描述的生产方法，使用抗-HER2抗体(包含由由SEQ ID NO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体)，生产其中由下式表示的药物-接头：
[式30]
Figure 11505DEST_PATH_IMAGE030
其中A表示与抗体的连接位置，
通过硫醚键与抗-HER2抗体缀合的抗体-药物缀合物(下文称为“抗体-药物缀合物(1)”)。抗体-药物缀合物(1)的DAR为7.7或7.8。
实施例2：抗肿瘤测试 (1)
小鼠：对5 至 6 周龄 BALB/c 裸鼠(Charles River Laboratories Japan,Inc.)进行实验。
测定及计算公式：在所有研究中，使用电子数显卡尺(CD15-CX, Mitutoyo Corp.)每周两次测量肿瘤的长轴和短轴，并计算肿瘤体积(mm3)。计算公式如下所示。
肿瘤体积(mm3) = 1/2 × 长轴(mm) × [短轴(mm)]2
抗体-药物缀合物(1)用ABS缓冲液(10 mM醋酸盐缓冲溶液(pH 5.5)、5％山梨糖醇)稀释，并以10 mL/kg的液体体积静脉内施用至尾静脉。将依维莫司混悬于30%丙二醇和5%吐温80中，并以10 mL/kg的液体体积口服施用。将Taselisib 悬浮在 0.5% 甲基纤维素和 0.2%吐温80 中，并以 10 mL/kg 的液体体积口服施用。将阿贝西利悬浮在1%的羟乙基纤维素和0.1%的消泡剂/25 mM磷酸盐缓冲液，pH 2中，并以10 mL/kg的液体体积口服施用。
将购自ATCC (American Type Culture Collection)的MDA-MB-453细胞(人乳腺癌细胞系)悬浮于Matrigel基底膜基质中，并将1 × 107个细胞皮下移植到每只雌性裸鼠的右胁腹，并在移植后7天(第0天)将小鼠随机分组。在第0天，以0.5 mg/kg的剂量将抗体-药物缀合物(1)静脉内施用至每只小鼠的尾静脉。以5 mg/kg的剂量，每周五次，每天一次施用依维莫司，持续3周。以5 mg/kg的剂量，每周五次，每天一次施用Taselisib，持续3周。以30 mg/kg的剂量，每周五次，每天一次施用阿贝西利，持续2周。建立抗体-药物缀合物(1)和每种激酶抑制剂的单一施用组和组合施用组，以及作为对照组的溶剂施用组。
抗体-药物缀合物(1)和依维莫司的组合使用结果如图11所示。在确定效果当天单独施用依维莫司的肿瘤生长抑制(TGI)为64%。单独施用抗体-药物缀合物(1)的TGI是75%。另一方面，对于抗体-药物缀合物(1)和依维莫司的组合施用，发现肿瘤生长抑制作用显著优于单独施用依维莫司的肿瘤生长抑制作用(P = 0.0059 (用Dunnett检验计算，同样适用于下文))。肿瘤生长抑制(TGI：89%)高于它们的单独施用的那些，表明它们组合使用的强效果。在图中，横坐标描绘从开始施用的天数，并且纵坐标描绘肿瘤体积。在任何单独施用组和组合施用组中都没有观察到显著的发现如重量减轻。除非另外说明，否则在以下的抗肿瘤测试的评价实施例中，按照本评价实施例中使用的程序进行测试。
抗体-药物缀合物(1)和taselisib的组合使用结果如图12所示。单独施用Taselisib的TGI为67%。单独施用抗体-药物缀合物(1)的TGI是75%。另一方面，对于抗体-药物缀合物(1)和taselisib的组合施用，发现肿瘤生长抑制作用显著优于单独施用抗体-药物缀合物(1)和单独施用taselisib的肿瘤生长抑制作用(分别为P = 0.0039和P =0.0043)。肿瘤生长抑制(TGI：92%)高于它们的单独施用的那些，表明它们组合使用的强效果。在任何单独施用组和组合施用组中都没有观察到显著的发现如重量减轻。
抗体-药物缀合物(1)和阿贝西利组合使用的结果如图13所示。单独施用阿贝西利的TGI为68%。单独施用抗体-药物缀合物(1)的TGI是75%。另一方面，对于抗体-药物缀合物(1)和阿贝西利的组合施用，发现肿瘤生长抑制作用显著优于单独施用阿贝西利的肿瘤生长抑制作用(P = 0.0429)。肿瘤生长抑制(TGI：87%)高于它们的单独施用的那些，表明它们组合使用的强效果。在任何单独施用组和组合施用组中都没有观察到显著的发现如重量减轻。
实施例3：抗肿瘤测试(2)
将购自DSMZ (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH)的JIMT-1细胞(人乳腺癌细胞系)悬浮于生理盐水中，并将5 × 106个细胞皮下移植到每只雌性裸鼠的右胁腹，并在移植后15天(第0天)将小鼠随机分组。在第0天，以10 mg/kg的剂量将抗体-药物缀合物(1)静脉内施用于每只小鼠的尾静脉。以5 mg/kg的剂量，每周五次并且总共七次，每天一次施用依维莫司。建立抗体-药物缀合物(1)和依维莫司的单独施用组和组合施用组，以及作为对照组的溶剂施用组。
抗体-药物缀合物(1)和依维莫司组合使用的结果如图14所示。单独施用依维莫司的TGI是52%。单独施用抗体-药物缀合物(1)的TGI是53%。另一方面，对于抗体-药物缀合物(1)和依维莫司的组合施用，发现肿瘤生长抑制作用显著优于单独施用抗体-药物缀合物(1)和单独施用依维莫司的肿瘤生长抑制作用(分别为P = 0.0131和P = 0.0054)。肿瘤生长抑制(TGI：93%)高于它们的单独施用的那些，表明它们组合使用的强效果。在任何单独施用组和组合施用组中都没有观察到显著的发现如重量减轻。
实施例4：抗肿瘤测试(3)
将购自ATCC的COLO201细胞(人结直肠癌细胞系)悬浮于50% Matrigel溶液中，并将5 × 106个细胞皮下移植至每只雌性裸鼠的右胁腹，并在移植后7天(第0天)将小鼠随机分组。在第0天，以3 mg/kg的剂量将抗体-药物缀合物(1)静脉内施用于每只小鼠的尾静脉。将瑞戈菲尼溶于Cremophor EL/95%乙醇中，然后用蒸馏水稀释，并以10 mL/kg的液体体积口服施用。以10 mg/kg的剂量，每周五次，每天一次进行施用，持续三周。建立抗体-药物缀合物(1)和瑞戈菲尼的单独施用组和组合施用组，以及作为对照组的溶剂施用组。
抗体-药物缀合物(1)和瑞戈菲尼组合使用的结果如图15所示。单独施用瑞戈菲尼的TGI是81％。单独施用抗体-药物缀合物(1)的TGI是67%。另一方面，对于抗体-药物缀合物(1)和瑞戈菲尼的组合施用，发现肿瘤生长抑制作用显著优于单独施用抗体-药物缀合物(1)的肿瘤生长抑制作用(P = 0.0476)。肿瘤生长抑制(TGI：99%)高于它们的单独施用的那些，表明它们组合使用的强效果。在任何单独施用组和组合施用组中都没有观察到显著的发现如重量减轻。
实施例5：抗肿瘤测试(4)
将获自Dr. Junichi Kurebayashi, Kawasaki Medical School (BritishJournal of Cancer. (1999)79 (5/6). 707-717)的KPL-4细胞(人乳腺癌细胞系)悬浮于生理盐水中，并将1.5 × 107个细胞皮下移植至每只雌性裸鼠的右胁腹，并在移植后17天(第0天)将小鼠随机分组。在第0天，以7.5 mg/kg的剂量将抗体-药物缀合物(1)静脉内施用于每只小鼠的尾静脉。将图卡替尼悬浮于0.5%甲基纤维素中，并以10 mL/kg的液体体积口服施用。以100 mg/kg的剂量，每周五次，每天一次进行施用，持续两周。建立抗体-药物缀合物(1)和图卡替尼的单独施用组和组合施用组，以及作为对照组的溶剂施用组。
抗体-药物缀合物(1)和图卡替尼组合使用的结果如图16所示。单独施用图卡替尼的TGI是78%。单独施用抗体-药物缀合物(1)的TGI是78%。另一方面，对于抗体-药物缀合物(1)和图卡替尼的组合施用，发现肿瘤生长抑制(TGI：96%)高于它们的单独施用的那些，表明它们组合使用的强效果。在任何单独施用组和组合施用组中都没有观察到显著的发现如重量减轻。
实施例6：抗肿瘤测试(5)
将购自ATCC (American Type Culture Collection)的MDA-MB-453细胞(人乳腺癌细胞系)悬浮于Matrigel基底膜基质中，并将1 × 107个细胞皮下移植至每只雌性裸鼠的右胁腹，并在移植后7天(第0天)将小鼠随机分组。在第0天，以0.5 mg/kg的剂量将抗体-药物缀合物(1)静脉内施用于每只小鼠的尾静脉。以100 mg/kg的剂量，每周五次，每天一次施用图卡替尼，持续三周。建立抗体-药物缀合物(1)和图卡替尼的单独施用组和组合施用组，以及作为对照组的溶剂施用组。
抗体-药物缀合物(1)和图卡替尼组合使用的结果如图17所示。单独施用图卡替尼的TGI是36%。单独施用抗体-药物缀合物(1)的TGI是52%。另一方面，对于抗体-药物缀合物(1)和图卡替尼的组合施用，发现肿瘤生长抑制作用显著优于单独施用抗体-药物缀合物(1)和单独施用图卡替尼的肿瘤生长抑制作用(分别为P = 0.019和P = 0.001)。肿瘤生长抑制(TGI：85%)高于它们的单独施用的那些，表明它们组合使用的强效果。在任何单独施用组和组合施用组中都没有观察到显著的发现如重量减轻。
实施例7：抗肿瘤测试(6)
将购自ATCC (American Type Culture Collection)的NCI-N87细胞(人胃癌细胞系)悬浮于生理盐水中，并将1 × 107个细胞皮下移植至每只雌性裸鼠的右胁腹，并在移植后6天(第0天)将小鼠随机分组。在第0天，以2 mg/kg的剂量将抗体-药物缀合物(1)静脉内施用于每只小鼠的尾静脉。以100 mg/kg的剂量，每周五次，每天一次施用图卡替尼，持续两周。建立抗体-药物缀合物(1)和图卡替尼的单独施用组和组合施用组，以及作为对照组的溶剂施用组。
抗体-药物缀合物(1)和图卡替尼组合使用的结果如图18所示。单独施用图卡替尼的TGI是65%。单独施用抗体-药物缀合物(1)的TGI是71%。另一方面，对于抗体-药物缀合物(1)和图卡替尼的组合施用，发现肿瘤生长抑制作用显著优于单独施用抗体-药物缀合物(1)和单独施用图卡替尼的肿瘤生长抑制作用(分别为P = 0.0199和P = 0.0034)。肿瘤生长抑制(TGI：92%)高于它们的单独施用的那些，表明它们组合使用的强效果。在任何单独施用组和组合施用组中都没有观察到显著的发现如重量减轻。
实施例8: 抗体-药物缀合物(2)的生产
根据国际公开号WO 2015/155998中描述的生产方法，使用抗-HER3抗体(包含由SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体)，生产其中由下式表示的药物-接头：
[式31]
Figure 936735DEST_PATH_IMAGE031
其中A表示与抗-HER3抗体的连接位置，
通过硫醚键与抗-HER3抗体缀合的抗体-药物缀合物(下文称为“抗体-药物缀合物(2)”)。抗体-药物缀合物(2)的DAR为7至8。
实施例9：抗肿瘤测试(7)
将获自Dr. Junichi Kurebayashi, Kawasaki Medical School (BritishJournal of Cancer. (1999)79 (5/6). 707-717)的KPL-14 细胞(人乳腺癌细胞系)悬浮在生理盐水中，并将1.5 × 107个细胞皮下移植至每只雌性裸鼠的右胁腹，并在移植后17天(第0天)将小鼠随机分组。抗体-药物缀合物(2)用ABS缓冲液稀释，并以10 mg/kg的剂量(10 mL/kg的液体体积)每周一次向每只小鼠的尾静脉静脉内施用三周(第0、7、14天)。将来那替尼悬浮在 0.5%甲基纤维素中，并以20 mg/kg的剂量(10 mL/kg的液体体积)，每周 5次，每天一次口服施用，持续两周。建立抗体-药物缀合物(2)和来那替尼的单独施用组和组合施用组，以及作为对照组的ABS施用组。
抗体-药物缀合物(2)和来那替尼组合使用的结果如图19所示。在确定效果当天单独施用来那替尼的TGI是84%。单独施用抗体-药物缀合物(2)的TGI是67%。另一方面，对于抗体-药物缀合物(2)和来那替尼的组合施用，发现肿瘤生长抑制作用显著优于单独施用抗体-药物缀合物(2)和单独施用来那替尼的肿瘤生长抑制作用(分别为P < 0.0001和P =0.0098)。肿瘤生长抑制(TGI：95%)高于它们的单独施用的那些，表明它们组合使用的强效果。在任何单独施用组和组合施用组中都没有观察到显著的发现如重量减轻。
实施例10: 抗体-药物缀合物(3)的生产
根据国际公开号WO 2018/212136中描述的生产方法，使用抗-CDH6抗体(包含由由SEQ ID NO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体)，生产其中由下式表示的药物-接头：
[式32]
Figure 20098DEST_PATH_IMAGE032
其中A表示与抗-CDH6抗体的连接位置，
通过硫醚键与抗-CDH6抗体缀合的抗体-药物缀合物(下文称为“抗体-药物缀合物(3)”)。抗体-药物缀合物(3)的DAR为7至8。
实施例11：抗肿瘤测试(8)
将购自ATCC的786-O细胞(人肾癌细胞系)悬浮在100% Matrigel中，并将4 × 106个细胞皮下移植至每只雌性裸鼠的右胁腹，并在移植后19天(第0天)将小鼠随机分组。在第0天，以10 mg/kg的剂量将抗体-药物缀合物(3)静脉内施用至每只小鼠的尾静脉。以40 mg/kg的剂量，每周 5 次，总共20次，每天一次施用卡博替尼。建立抗体-药物缀合物(3)和卡博替尼的单独施用组和组合施用组，以及作为对照组的溶剂施用组。
抗体-药物缀合物(3)和卡博替尼组合使用的结果如图20所示。单独施用卡博替尼的TGI是67%。单独施用抗体-药物缀合物(3)的TGI是71%。另一方面，对于抗体-药物缀合物(3)和卡博替尼的组合施用，发现肿瘤生长抑制作用显著优于单独施用抗体-药物缀合物(3)和单独施用卡博替尼的肿瘤生长抑制作用(分别为P = 0.0024和P = 0.0004)。肿瘤生长抑制(TGI：90%)高于它们的单独施用的那些，表明它们组合使用的强效果。在任何单独施用组和组合施用组中都没有观察到显著的发现如重量减轻。
实施例12: 抗体-药物缀合物(4)的生产
根据国际公开号WO 2015/098099和国际公开号WO 2017/002776中描述的生产方法，使用抗-TROP2抗体(包含由由SEQ ID NO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体)，生产其中由下式表示的药物-接头：
[式33]
Figure 81595DEST_PATH_IMAGE033
其中A表示与抗-TROP2抗体的连接位置，
通过硫醚键与抗-TROP2抗体缀合的抗体-药物缀合物(下文称为“抗体-药物缀合物(4)”)。抗体-药物缀合物(4)的DAR为3.5或4.5。
实施例 13: 化合物(1)的生产
根据国际公开号WO 2014/057687和国际公开号WO 2015/115091中描述的生产方法，生产由下式表示的化合物：
[式34]
Figure 365945DEST_PATH_IMAGE034
(下文称为"化合物(1)")。
实施例14：细胞生长抑制测试(1)
购自ATCC的人胃癌细胞系NCI-N87用于评价。向1536 孔细胞培养板中以25 nL/孔添加厄洛替尼(盐酸盐)、波齐替尼、木利替尼、布加替尼或BIBF1120(用二甲基亚砜(DMSO)制备至2 mM、400 μM、80 μM、16 μM、3.2 μM和640 nM的浓度)或DMSO。此外，以2.5 μL/孔添加用含有10％胎牛血清(GE Healthcare)的RPMI1640培养基(Thermo Fisher Scientific)制备至60 nM、24 nM、9.6 nM、3.8 nM、1.5 nM和0.61 nM的浓度的化合物(1)，或者制备至32nM、11 nM、3.6 nM、1.2 nM、0.40 nM和0.13 nM的浓度的抗体-药物缀合物(4)，或者制备至8.0 nM、2.7 nM、0.89 nM、0.30 nM、0.10 nM和0.033 nM的浓度的抗体-药物缀合物(1)。随后，以2.5 μL/孔接种用含10%胎牛血清的RPMI1640培养基悬浮至4 × 104个细胞/mL浓度的NCI-N87细胞，并且在37℃在5%CO2下培养6天。
培养后，以2 μL/孔添加通过用等量的Glo Lysis缓冲液，1 × (PromegaCorporation)稀释CellTiter-Glo 2.0 Assay (Promega Corporation)得到的溶液，并在室温下进行孵育1小时，然后测量每个孔的发光强度。
通过使用以下计算公式计算细胞生长抑制率(%)。
细胞生长抑制率(%) = 100 × (T - B) / (C - B) - 100
T：含有样品的孔的平均发光强度
B：含有 DMSO 和培养基的孔的平均发光强度
C：含有 DMSO 和细胞的孔的平均发光强度
使用Genedata Screener Analyzer Version 14 (Genedata AG, 下文称为Screener)进行在每种组合使用条件下细胞生长抑制率的浓度依赖性转变的S形（Sigmoid）拟合。
对于组合使用的效果，将Loewe 模型(Greco WR.等人, Pharmacol. Rev. 1995Jun; 47 (2): 331-85)的加和效应估计值和S形拟合细胞生长抑制率(%)之间的差异最大化，并通过使用文献(Lehar J.等人, Nat Biotechnol. 2009 Jul; 27 (7): 659-66)中证明的程序从矩阵组分计算协同作用得分。协同作用得分= 0 表示加和作用，协同作用得分>0 表示协同作用，并且协同作用得分< 0 表示拮抗作用。
组合的协同作用得分如表1所示。在NCI-N87细胞系的细胞生长抑制测试中，化合物(1)与厄洛替尼(盐酸盐)或布加替尼组合时表现出协同作用，抗体-药物缀合物(1)与厄洛替尼(盐酸盐)、波齐替尼、布加替尼或BIBF1120组合时表现出协同作用，并且抗体-药物缀合物(4)与厄洛替尼(盐酸盐)、波齐替尼、木利替尼、布加替尼或BIBF1120组合时表现出协同作用。
[表1]
NCI-N87 细胞系中每种组合的协同作用得分
厄洛替尼 波齐替尼 木利替尼 布加替尼 BIBF1120
化合物(1) 0.48 -0.53 -0.45 0.11 -0.44
抗体-药物缀合物(1) 2.38 1.10 -0.06 1.55 1.73
抗体-药物缀合物(4) 2.33 1.50 1.67 0.41 1.16
实施例15：细胞生长抑制测试(2)
获自Dr. Junichi Kurebayashi, Kawasaki Medical School (British Journalof Cancer. (1999)79 (5/6). 707-717)的人乳腺癌细胞系KPL-4用于评价。向1536 孔细胞培养板中以25 nL/孔添加厄洛替尼(盐酸盐)、波齐替尼、木利替尼、布加替尼或BIBF1120(用DMSO制备至2 mM、400 μM、80 μM、16 μM、3.2 μM和640 nM的浓度)或DMSO。此外，以2.5 μL/孔添加用含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基制备至36 nM、20 nM、11 nM、6.2 nM、3.4nM和1.9 nM的浓度的化合物(1)，或者制备至40 nM、13 nM、4.4 nM、1.5 nM、0.49 nM和0.16nM的浓度的抗体-药物缀合物(4)，或者制备至3.7 nM、1.3 nM、0.48 nM、0.17 nM、0.061 nM和0.022 nM的浓度的抗体-药物缀合物(1)。随后，以2.5 μL/孔接种用含10%胎牛血清的RPMI1640培养基悬浮至1 × 104个细胞/mL浓度的KPL-4细胞，并且在37℃在5%CO2下培养6天。培养后，以2 μL/孔添加通过用等量的Glo Lysis缓冲液, 1 ×稀释CellTiter-Glo 2.0Assay得到的溶液，并在室温下进行孵育1小时，然后测量每个孔的发光强度。
以与实施例14中相同的方式进行在每种条件下的细胞生长抑制率(%)和组合使用的效果的分析。
组合的协同作用得分如表2所示。在KPL-4细胞系的细胞生长抑制测试中，化合物(1)与厄洛替尼(盐酸盐)、木利替尼或 BIBF1120组合时表现出协同作用，抗体-药物缀合物(1)与厄洛替尼(盐酸盐)、波齐替尼、木利替尼、布加替尼或BIBF1120组合时表现出协同作用，并且抗体-药物缀合物(4)与厄洛替尼(盐酸盐)、木利替尼、布加替尼或BIBF1120组合时表现出协同作用。
[表2]
KPL-4 细胞系中每种组合的协同作用得分
厄洛替尼 波齐替尼 木利替尼 布加替尼 BIBF1120
化合物(1) 0.22 -0.38 0.57 -0.02 0.99
抗体-药物缀合物(1) 0.77 0.03 0.28 1.58 2.26
抗体-药物缀合物(4) 3.51 -0.29 1.35 1.15 1.24
实施例16：细胞生长抑制测试(3)
获自Health Science Research Resources Bank (目前称为JapaneseCollection of Research Bioresources (JCRB) Cell Bank)的人肺癌细胞系EBC-1用于评价。向1536 孔细胞培养板中以25 nL/孔添加厄洛替尼(盐酸盐)、波齐替尼、木利替尼、布加替尼或BIBF1120(用DMSO制备至2 mM、400 μM、80 μM、16 μM、3.2 μM和640 nM的浓度)或DMSO。此外，以2.5 μL/孔添加用含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基制备至16 nM、8.0nM、4.0 nM、2.0 nM、1.0 nM和0.50 nM的浓度的化合物(1)，或者制备至40 nM、13 nM、4.4nM、1.5 nM、0.49 nM和0.16 nM的浓度的抗体-药物缀合物(4)。随后，以2.5 μL/孔接种用含10%胎牛血清的RPMI1640培养基悬浮至2 × 104个细胞/mL浓度的EBC-1细胞，并且在37℃在5%CO2下培养6天。培养后，以2 μL/孔添加通过用等量的Glo Lysis缓冲液, 1 ×稀释CellTiter-Glo 2.0 Assay得到的溶液，并在室温下进行孵育1小时，然后测量每个孔的发光强度。以与实施例14中相同的方式进行在每种条件下的细胞生长抑制率(%)和组合使用的效果的分析。
组合的协同作用得分如表3所示。
在EBC-1细胞系的细胞生长抑制测试中，化合物(1)与厄洛替尼(盐酸盐)、波齐替尼、布加替尼或 BIBF1120组合时表现出协同作用，并且抗体-药物缀合物(4)与厄洛替尼(盐酸盐)、波齐替尼、木利替尼、布加替尼或BIBF1120组合时表现出协同作用。
[表3]
EBC-1 细胞系中每种组合的协同作用得分
厄洛替尼 波齐替尼 木利替尼 布加替尼 BIBF1120
化合物(1) 1.88 0.45 -0.60 0.35 0.50
抗体-药物缀合物(4) 6.96 1.42 0.72 2.52 6.04
实施例17：细胞生长抑制测试(4)
获自ATCC的人乳腺癌细胞系HCC70用于评价。向1536 孔细胞培养板中以25 nL/孔添加厄洛替尼(盐酸盐)、波齐替尼、木利替尼、布加替尼或BIBF1120(用DMSO制备至2 mM、400 μM、80 μM、16 μM、3.2 μM和640 nM的浓度)或DMSO。此外，以2.5 μL/孔添加用含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基制备至800 nM、200 nM、50 nM、13 nM、3.1 nM和0.78 nM的浓度的化合物(1)，或者制备至5.6 nM、2.0 nM、0.71 nM、0.26 nM、0.091 nM和0.033 nM的浓度的抗体-药物缀合物(4)。随后，以2.5 μL/孔接种用含10%胎牛血清的RPMI1640培养基悬浮至4 × 104个细胞/mL浓度的HCC70细胞，并且在37℃在5%CO2下培养6天。培养后，以2 μL/孔添加通过用等量的Glo Lysis缓冲液, 1 ×稀释CellTiter-Glo 2.0 Assay得到的溶液，并在室温下进行孵育1小时，然后测量每个孔的发光强度。
以与实施例14中相同的方式进行在每种条件下的细胞生长抑制率(%)和组合使用的效果的分析。
组合的协同作用得分如表4所示。
在HCC70细胞系的细胞生长抑制测试中，化合物(1)与厄洛替尼(盐酸盐)、波齐替尼、木利替尼、布加替尼或 BIBF1120组合时表现出协同作用，并且抗体-药物缀合物(4)与厄洛替尼(盐酸盐)、波齐替尼、木利替尼、布加替尼或BIBF1120组合时表现出协同作用。
[表4]
HCC70 细胞系中每种组合的协同作用得分
厄洛替尼 波齐替尼 木利替尼 布加替尼 BIBF1120
化合物(1) 0.93 0.95 3.41 4.11 1.65
抗体-药物缀合物(4) 1.38 0.64 1.44 1.60 1.30
实施例18：细胞生长抑制测试(5)
获自ATCC的人胰腺癌细胞系BxPC-3用于评价。向1536 孔细胞培养板中以25 nL/孔添加厄洛替尼(盐酸盐)、波齐替尼、木利替尼、布加替尼或BIBF1120(用DMSO制备至2 mM、400 μM、80 μM、16 μM、3.2 μM和640 nM的浓度)或DMSO。此外，以2.5 μL/孔添加用含有10％胎牛血清的RPMI1640培养基制备至80 nM、32 nM、13 nM、5.1 nM、2.0 nM和 0.82 nM的浓度的化合物(1)，或者制备至16 nM、5.3 nM、1.8 nM、0.59 nM、0.20 nM和0.066 nM的浓度的抗体-药物缀合物(4)。随后，以2.5 μL/孔接种用含10%胎牛血清的RPMI1640培养基悬浮至4× 104个细胞/mL浓度的BxPC-3细胞，并且在37℃在5%CO2下培养6天。培养后，以2 μL/孔添加通过用等量的Glo Lysis缓冲液, 1 ×（Promega Corporation）稀释CellTiter-Glo 2.0Assay（Promega Corporation）得到的溶液，并在室温下进行孵育1小时，然后测量每个孔的发光强度。
以与实施例14中相同的方式进行在每种条件下的细胞生长抑制率(%)和组合使用的效果的分析。
组合的协同作用得分如表5所示。
在BxPC-3细胞系的细胞生长抑制测试中，化合物(1)与厄洛替尼(盐酸盐)、波齐替尼、布加替尼或 BIBF1120组合时表现出协同作用，并且抗体-药物缀合物(4)与厄洛替尼(盐酸盐)、波齐替尼、布加替尼或BIBF1120组合时表现出协同作用。
[表5]
BxPC-3 细胞系中每种组合的协同作用得分
厄洛替尼 波齐替尼 木利替尼 布加替尼 BIBF1120
化合物(1) 1.29 0.37 -0.40 0.93 0.28
抗体-药物缀合物(4) 1.84 0.39 -0.30 1.67 1.28
实施例 19：抗肿瘤测试(9)
将获自ATCC的MDA-MB-453细胞(人乳腺癌细胞系)悬浮于Matrigel基底膜基质中，并将1 × 107个细胞皮下移植到每只雌性裸鼠的右胁腹，并在移植后11天(第0天)将小鼠随机分组。抗体-药物缀合物(2)用ABS缓冲液稀释，并以1 mg/kg(液体体积为10 mL/kg)的剂量每周一次向每只小鼠的尾静脉静脉内施用，持续三周(第0、7、14天)。将帕博西尼悬浮在 0.5% 的甲基纤维素中，并从第 0 天开始以50 mg/kg(液体体积为10 mL/kg)的剂量，每周五次，每天一次口服施用，持续三周。建立抗体-药物缀合物(2)和帕博西尼的单一施用组和组合施用组，以及作为对照组的ABS施用组。
抗体-药物缀合物(2)和帕博西尼的组合使用结果如图21所示。单独施用帕博西尼的TGI为72%。单独施用抗体-药物缀合物(2)的TGI是54%。另一方面，对于抗体-药物缀合物(2)和帕博西尼的组合施用，发现肿瘤生长抑制作用显著优于单独施用抗体-药物缀合物(2)和单独施用帕博西尼的肿瘤生长抑制作用(分别为P < 0.0001和P = 0.004)。肿瘤生长抑制(TGI：93%)高于它们的单独施用的那些，表明它们组合使用的强效果。在任何单独施用组和组合施用组中都没有观察到显著的发现如重量减轻。
实施例 20：抗肿瘤测试(10)
将获自ATCC的MDA-MB-453细胞(人乳腺癌细胞系)悬浮于Matrigel基底膜基质中，并将1 × 107个细胞皮下移植到每只雌性裸鼠的右胁腹，并在移植后7天(第0天)将小鼠随机分组。抗体-药物缀合物(2)用ABS缓冲液稀释，并以1 mg/kg(液体体积为10 mL/kg)的剂量每周一次向每只小鼠的尾静脉静脉内施用，持续三周(第0、7、14天)。将阿培利司悬浮在0.5% 的甲基纤维素中，并从第 0 天开始以25 mg/kg(液体体积为10 mL/kg)的剂量，每周五次，每天一次口服施用，持续三周。建立抗体-药物缀合物(2)和阿培利司的单一施用组和组合施用组，以及作为对照组的ABS施用组。
抗体-药物缀合物(2)和阿培利司的组合使用结果如图22所示。单独施用阿培利司的TGI为56%。单独施用抗体-药物缀合物(2)的TGI是68%。另一方面，对于抗体-药物缀合物(2)和阿培利司的组合施用，发现肿瘤生长抑制作用显著优于单独施用抗体-药物缀合物(2)和单独施用阿培利司的肿瘤生长抑制作用(分别为P = 0.01和P = 0.0001)。肿瘤生长抑制(TGI：86%)高于它们的单独施用的那些，表明它们组合使用的强效果。在任何单独施用组和组合施用组中都没有观察到显著的发现如重量减轻。
序列表的自由文本
SEQ ID NO: 1 - 抗-HER2抗体重链的氨基酸序列
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序列表
<110> DAIICHI SANKYO有限公司
<120> 抗体-药物缀合物和激酶抑制剂的组合
<130> FP1932
<150> JP2018-240049
<151> 2018-12-21
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<151> 2019-04-26
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<212> PRT
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<223> 抗-HER2抗体的重链
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<223> 抗-HER2抗体的轻链
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<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-B7-H3抗体的轻链
<400> 8
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Arg
35 40 45
Leu Ile Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
50 55 60
Pro Leu Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
85 90 95
Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser
100 105 110
Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
115 120 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
130 135 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
165 170 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
195 200 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
210 215 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 9
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CDH6抗体的重链
<400> 9
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Arg Asn Phe Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Glu Tyr Ala
65 70 75 80
Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Val Tyr Gly Gly Phe Ala Gly Gly Tyr Phe
115 120 125
Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 10
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CDH6抗体的轻链
<400> 10
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn
35 40 45
Ile Tyr Lys Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Asn Thr Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr
100 105 110
Ser Gly Trp Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
115 120 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
130 135 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
165 170 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
195 200 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
210 215 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230

Claims (124)

1.一种药物组合物，其中抗体-药物缀合物和激酶抑制剂组合施用，并且所述抗体-药物缀合物是其中由下式表示的药物-接头：
[式1]
Figure 77236DEST_PATH_IMAGE001
其中A表示与抗体的连接位置，
通过硫醚键与抗体缀合的抗体-药物缀合物，并且
所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、RAF抑制剂、CDK1抑制剂、CDK2抑制剂、CHK1抑制剂、WEE1抑制剂、PLK1抑制剂、极光激酶抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、Src抑制剂、EPH抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、JAK抑制剂、MET抑制剂、CSF-1R抑制剂、NTRK抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、RAF抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、CSF-1R抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是CDK4/6抑制剂。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中所述CDK4/6抑制剂是阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501或KRX-0601，或其药理学上可接受的盐。
5.根据权利要求2的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是mTOR抑制剂。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226或PQR309或其药理学上可接受的盐。
7.根据权利要求2的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是PI3K抑制剂。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中所述PI3K抑制剂是taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601或瑞格色替或其药理学上可接受的盐。
9.根据权利要求2的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是RAF抑制剂。
10.根据权利要求9的药物组合物，其中所述RAF抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120或RO5126766或其药理学上可接受的盐。
11.根据权利要求2的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是VEGFR抑制剂。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中所述VEGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、ilorasertib或ENMD-2076或其药理学上可接受的盐。
13.根据权利要求2的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是KIT抑制剂。
14.根据权利要求13的药物组合物，其中所述KIT抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、伊马替尼、ilorasertib、舒尼替尼、培唑帕尼、乐伐替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
15.根据权利要求2的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是RET抑制剂。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中所述RET抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、乐伐替尼或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
17.根据权利要求2的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是PDGFR抑制剂。
18.根据权利要求17的药物组合物，其中所述PDGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、ilorasertib、伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
19.根据权利要求2的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是FGFR抑制剂。
20.根据权利要求19的药物组合物，其中所述FGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、乐伐替尼、尼达尼布、阿西替尼或培唑帕尼或其药理学上可接受的盐。
21.根据权利要求2的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是FLT3抑制剂。
22.根据权利要求21的药物组合物，其中所述FLT3抑制剂是吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、索拉非尼、ilorasertib、ENMD-2076或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
23.根据权利要求2的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是ALK抑制剂。
24.根据权利要求23的药物组合物，其中所述ALK抑制剂是布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼或劳拉替尼或其药理学上可接受的盐。
25.根据权利要求2的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是CSF-1R抑制剂。
26.根据权利要求25的药物组合物，其中所述CSF-1R抑制剂是培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、ilorasertib、伊马替尼、舒尼替尼或阿西替尼或其药理学上可接受的盐。
27.根据权利要求2的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是EGFR抑制剂。
28.根据权利要求27的药物组合物，其中所述EGFR抑制剂是吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
29.根据权利要求2的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是HER2抑制剂。
30.根据权利要求29的药物组合物，其中所述HER2抑制剂是图卡替尼、来那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
31.根据权利要求1至30中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体或抗-CDH6抗体。
32.根据权利要求31的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
33.根据权利要求32的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ IDNO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQID NO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
34.根据权利要求32的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
35.根据权利要求32的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
36.根据权利要求32的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由由SEQ ID NO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
37.根据权利要求32至36中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
38.根据权利要求31的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
39.根据权利要求38的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
40.根据权利要求39的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
41.根据权利要求38至40中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
42.根据权利要求31的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
43.根据权利要求42的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体是包含由由SEQ ID NO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
44.根据权利要求43的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
45.根据权利要求42至44中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
46.根据权利要求31的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
47.根据权利要求46的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体是包含由由SEQ ID NO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
48.根据权利要求47的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
49.根据权利要求46至48中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
50.根据权利要求31的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
51.根据权利要求50的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体是包含由由SEQ ID NO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
52.根据权利要求51的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
53.根据权利要求50至52中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
54.根据权利要求1至53中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
55.根据权利要求1至54中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
56.根据权利要求55的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗乳腺癌。
57.根据权利要求55的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗结直肠癌。
58.根据权利要求55的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗胃癌。
59.根据权利要求55的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗肺癌。
60.根据权利要求55的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗胰腺癌。
61.根据权利要求55的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗肾癌。
62.根据权利要求55的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗卵巢癌。
63.一种药物组合物，其中抗体-药物缀合物和激酶抑制剂组合施用，并且所述抗体-药物缀合物是由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式2]
Figure 181327DEST_PATH_IMAGE002
其中药物-接头通过硫醚键与抗体缀合，并且n指出每个抗体分子缀合的药物-接头单元的平均数，和
所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、AKT抑制剂、ERK抑制剂、MEK抑制剂、RAF抑制剂、CDK1抑制剂、CDK2抑制剂、CHK1抑制剂、WEE1抑制剂、PLK1抑制剂、极光激酶抑制剂、Bcr-Abl抑制剂、Src抑制剂、EPH抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、BTK抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、JAK抑制剂、MET抑制剂、CSF-1R抑制剂、NTRK抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
64.根据权利要求63的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是选自CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、RAF抑制剂、VEGFR抑制剂、KIT抑制剂、RET抑制剂、PDGFR抑制剂、FGFR抑制剂、FLT3抑制剂、ALK抑制剂、CSF-1R抑制剂、EGFR抑制剂和HER2抑制剂的至少一种。
65.根据权利要求64的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是CDK4/6抑制剂。
66.根据权利要求65的药物组合物，其中所述CDK4/6抑制剂是阿贝西利、帕博西尼、瑞博西尼、trilaciclib、G1T38、PF-06873600、TP-1287、FN-1501或KRX-0601或其药理学上可接受的盐。
67.根据权利要求64的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是mTOR抑制剂。
68.根据权利要求67的药物组合物，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司、西罗莫司、替西罗莫司、TAK-228、CC-223、AZD8055、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226或PQR309或其药理学上可接受的盐。
69.根据权利要求64的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是PI3K抑制剂。
70.根据权利要求69的药物组合物，其中所述PI3K抑制剂是taselisib、阿培利司、TAK-117、GSK2636771、AZD8186、IPI-549、艾代拉利司、杜韦利西布、AMG319、buparlisib、pictilisib、pilaralisib、库潘尼西、索诺利塞、CH5132799、ZSTK474、GDC-0077、达托里昔布、apitolisib、gedatolisib、LY3023414、PF-04691502、NVP-BGT226、PQR309、KRX-0601或瑞格色替或其药理学上可接受的盐。
71.根据权利要求64的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是RAF抑制剂。
72.根据权利要求71的药物组合物，其中所述RAF抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼、RAF265、GDC-5573、LY3009120或RO5126766或其药理学上可接受的盐。
73.根据权利要求64的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是VEGFR抑制剂。
74.根据权利要求73的药物组合物，其中所述VEGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、卡博替尼、替沃扎尼、布立尼布、利尼伐尼、德立替尼、ilorasertib或ENMD-2076或其药理学上可接受的盐。
75.根据权利要求64的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是KIT抑制剂。
76.根据权利要求75的药物组合物，其中所述KIT抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、伊马替尼、ilorasertib、舒尼替尼、培唑帕尼、乐伐替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
77.根据权利要求64的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是RET抑制剂。
78.根据权利要求77的药物组合物，其中所述RET抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、凡德他尼、乐伐替尼或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
79.根据权利要求64的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是PDGFR抑制剂。
80.根据权利要求79的药物组合物，其中所述PDGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、舒尼替尼、阿西替尼、培唑帕尼、乐伐替尼、尼达尼布、ilorasertib、伊马替尼、尼洛替尼或达沙替尼或其药理学上可接受的盐。
81.根据权利要求64的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是FGFR抑制剂。
82.根据权利要求81的药物组合物，其中所述FGFR抑制剂是瑞戈菲尼、索拉非尼、乐伐替尼、尼达尼布、阿西替尼或培唑帕尼或其药理学上可接受的盐。
83.根据权利要求64的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是FLT3抑制剂。
84.根据权利要求83的药物组合物，其中所述FLT3抑制剂是吉列替尼、奎扎替尼、雷德帕斯、索拉非尼、ilorasertib、ENMD-2076或舒尼替尼或其药理学上可接受的盐。
85.根据权利要求64的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是ALK抑制剂。
86.根据权利要求85的药物组合物，其中所述ALK抑制剂是布加替尼、克唑替尼、色瑞替尼、阿来替尼或劳拉替尼或其药理学上可接受的盐。
87.根据权利要求64的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是CSF-1R抑制剂。
88.根据权利要求87的药物组合物，其中所述CSF-1R抑制剂是培西达替尼、BLZ-945、JNJ-40346527、JNJ-28312141、ilorasertib、伊马替尼、舒尼替尼或阿西替尼或其药理学上可接受的盐。
89.根据权利要求64的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是EGFR抑制剂。
90.根据权利要求89的药物组合物，其中所述EGFR抑制剂是吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、奥西替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
91.根据权利要求64的药物组合物，其中所述激酶抑制剂是HER2抑制剂。
92.根据权利要求91的药物组合物，其中所述HER2抑制剂是图卡替尼、来那替尼、木利替尼、拉帕替尼、吡咯替尼或波齐替尼或其药理学上可接受的盐。
93.根据权利要求63至92中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体或抗-CDH6抗体。
94.根据权利要求93的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
95.根据权利要求94的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第26-33位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：1的第51-58位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ IDNO：1的第97-109位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRH3，并且所述轻链包含由由SEQID NO：2的第27-32位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：2的第50-52位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：2的第89-97位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的CDRL3。
96.根据权利要求94的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：1的第1至120位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链可变区，并且所述轻链包含由由SEQ ID NO：2的第1至107位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链可变区。
97.根据权利要求94的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
98.根据权利要求94的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由由SEQ ID NO：1的第1至449位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：2的第1至214位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
99.根据权利要求94至98中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
100.根据权利要求93的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
101.根据权利要求100的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3所示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4所示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
102.根据权利要求101的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
103.根据权利要求100至102中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
104.根据权利要求93的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
105.根据权利要求104的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体是包含由由SEQ ID NO：5的第20至470位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：6的第21至234位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
106.根据权利要求105的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
107.根据权利要求104至106中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
108.根据权利要求93的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
109.根据权利要求108的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体是包含由由SEQ ID NO：7的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：8的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
110.根据权利要求109的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
111.根据权利要求108至110中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为3.5至4.5。
112.根据权利要求93的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
113.根据权利要求112的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体是包含由由SEQ ID NO：9的第20至471位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的重链和由由SEQ ID NO：10的第21至233位氨基酸残基组成的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
114.根据权利要求113的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体缺少在重链羧基末端的赖氨酸残基。
115.根据权利要求112至114中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头单元平均数范围为7至8。
116.根据权利要求63至115中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物和所述激酶抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并且同时或在不同时间施用。
117.根据权利要求63至116中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗选自乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肺癌、食道癌、头颈癌、食管胃交界腺癌、胆道癌、佩吉特氏病、胰腺癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、泌尿道上皮癌、***癌、膀胱癌、胃肠道间质瘤、胃肠道间质瘤、子***、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、***癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤、肉瘤和黑素瘤的至少一种。
118.根据权利要求117的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗乳腺癌。
119.根据权利要求117的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗结直肠癌。
120.根据权利要求117的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗胃癌。
121.根据权利要求117的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗肺癌。
122.根据权利要求117的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗胰腺癌。
123.根据权利要求117的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗肾癌。
124.根据权利要求117的药物组合物，其中所述药物组合物用于治疗卵巢癌。
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