RU2596829C2 - Получение производного 1-амино-3-гидроксициклобутан-1-карбоновой кислоты - Google Patents
Получение производного 1-амино-3-гидроксициклобутан-1-карбоновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2596829C2 RU2596829C2 RU2013139061/04A RU2013139061A RU2596829C2 RU 2596829 C2 RU2596829 C2 RU 2596829C2 RU 2013139061/04 A RU2013139061/04 A RU 2013139061/04A RU 2013139061 A RU2013139061 A RU 2013139061A RU 2596829 C2 RU2596829 C2 RU 2596829C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- compound
- formula
- palladium
- catalyst
- Prior art date
Links
- OEQBVNDAVKXWBS-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-hydroxycyclobutane-1-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1(N)CC(O)C1 OEQBVNDAVKXWBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 35
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- -1 platinum group metals Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims abstract description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000006242 amine protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 claims description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 abstract description 6
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 abstract description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 229940027541 fluciclovine f-18 Drugs 0.000 description 8
- NTEDWGYJNHZKQW-DGMDOPGDSA-N fluciclovine ((18)F) Chemical compound OC(=O)[C@]1(N)C[C@H]([18F])C1 NTEDWGYJNHZKQW-DGMDOPGDSA-N 0.000 description 7
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 5
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- NMKOOYIJFNHFEK-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxycyclobutane-1-carboxylate Chemical compound C1C(C(=O)OCC)(NC(=O)OC(C)(C)C)CC1OCC1=CC=CC=C1 NMKOOYIJFNHFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000002827 triflate group Chemical group FC(S(=O)(=O)O*)(F)F 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- YCSWTNOOIHXDLP-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-hydroxy-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclobutane-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C(=O)OCC)CC(O)C1 YCSWTNOOIHXDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M fluorine-18(1-) Chemical compound [18F-] KRHYYFGTRYWZRS-BJUDXGSMSA-M 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004092 methylthiomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000025 triisopropylsilyl group Chemical group C(C)(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)* 0.000 description 2
- FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 10,10-dioxo-2-[4-(N-phenylanilino)phenyl]thioxanthen-9-one Chemical compound O=C1c2ccccc2S(=O)(=O)c2ccc(cc12)-c1ccc(cc1)N(c1ccccc1)c1ccccc1 FGRBYDKOBBBPOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOYNUTHNTBLRMT-MXWOLSILSA-N 2-Deoxy-2(F-18)fluoro-2-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]([18F])C=O AOYNUTHNTBLRMT-MXWOLSILSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 108050005273 Amino acid transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000034263 Amino acid transporters Human genes 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N benzyl hydrogen carbonate Chemical class OC(=O)OCC1=CC=CC=C1 NJAPCAIWQRPQPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010235 heart cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000024348 heart neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000002638 heterogeneous catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 239000002923 metal particle Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000007040 multi-step synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical group CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- AFDMODCXODAXLC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanimine Chemical group N=CC1=CC=CC=C1 AFDMODCXODAXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005543 phthalimide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000011895 specific detection Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/16—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions not involving the amino or carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/0404—Lipids, e.g. triglycerides; Polycationic carriers
- A61K51/0406—Amines, polyamines, e.g. spermine, spermidine, amino acids, (bis)guanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединений формулы IVa, которые могут использоваться в качестве предшественников для получения меченных радиоизотопами аминокислот для применения в позитронно-эмиссионной томографии. Согласно предлагаемому способу соединение формулы IVa получают в количестве 100 г или более из соединения формулы IIIa, причем рН реакционной среды, содержащей соединение формулы IIIa, доводят до 2,0-5,0 и осуществляют гидрогенолиз группы X с использованием влажного катализатора, выбранного из металлов платиновой группы. В формулах IVa и IIIa R обозначает алкильную группу с 1-5 атомами углерода, Y обозначает защитную группу амина и X обозначает защитную группу спирта. Способ позволяет безопасно доводить реакцию до конца при его осуществлении в крупном масштабе. 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 1 пр.
Description
Данное изобретение относится к способу получения радиофармацевтических предшественников и, в частности, защищенных производных аминокислот, которые используются в качестве предшественников для получения меченных радиоизотопами аминокислот для применения в методиках визуализации in vivo, например позитронно-эмиссионная томография (PET). В частности, данное изобретение относится к способу получения предшественника РЕТ-агента, [18F]-1-амино-3-фторциклобутанкарбоновой кислоты ([18F] FACBC)
Радиологическое медицинское исследование, представленное позитронно-эмиссионной томографией (PET), является эффективным в диагностике различных заболеваний, включая заболевания сердца и рак. Эти методики включают введение пациенту агента, меченного определенным радиоизотопом (ниже упоминаемого как “радиофармацевтический”), с последующим детектированием γ-лучей, непосредственно или опосредованно испускаемых агентом. Радиологическое медицинское исследование характеризуется тем, что оно не только обладает высокой специфичностью и чувствительностью к заболеваниям, но также обладает преимуществом предоставлять информацию о функциональности поражений, в отличие от других методов исследований. Например, [18F]2-фтор-2-дезокси-D-глюкоза ("[18F]FDG"), один из радиофармацевтических агентов, используемых для РЕТ-исследований, имеет тенденцию концентрироваться в области, где ускорен метаболизм глюкозы, тем самым делая возможным специфичное обнаружение опухолей, в которых ускорен метаболизм глюкозы. Радиологическое медицинское исследование осуществляют, отслеживая распределение введенного радиофармацевтического агента, и полученные в результате этого данные варьируются в зависимости от природы этого радиофармацевтического агента. Так, для разных заболеваний были разработаны разные радиофармацевтические агенты, и некоторые из них нашли клиническое применение. Например, были разработаны различные агенты для диагностики опухолей, агенты для диагностики кровотока и агенты для картирования рецепторов.
В последние годы в качестве новых радиофармацевтических агентов был разработан ряд меченных радиоактивными галогенами аминокислотных соединений, включающих [18F]-1-амино-3-фторциклобутанкарбоновую кислоту ([18F]FACBC). [18F]FACBC считается эффективной в качестве диагностического агента для опухолей с высокой пролиферативной активностью, так как имеет свойство специфично захватываться аминокислотными переносчиками. Предпринимаются попытки найти новые способы получения [18F]FACBC и ее предшественников.
В ЕР 1978015 (А1) предложены способы получения [18F] FACBC в небольших масштабах. Одним из промежуточных соединений в этом способе является 1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксициклобутан-1-карбоновой кислоты этиловый эфир (Формула IV на Схеме 1 ниже). В стадии способа получения этого промежуточного соединения из ЕР 1978015 (А1) используют сухой палладий при нейтральном pH. На Схеме 1 показан многоступенчатый синтез для получения [18F] FACBC, описанный в ЕР 1978015 (А1).
На Схеме 1 выше, BnO обозначает простой бензиловый эфир, Вое обозначает трет-бутилкарбамат (трет-бутоксикарбонил), и OTf обозначает трифторметансульфонат.
Последние стадии синтеза [18F]FACBC, осуществляемые на автоматическом синтетическом устройстве, основаны на нуклеофильном замещении трифлатной группы [18F]фторидом в предшественнике Формулы (V). [18F]фторид может быть введен в реакционный сосуд с раствором криптофикса (К222), карбоната калия, воды и ацетонитрила. Затем меченное 18F промежуточное соединение подвергают двум стадиям снятия защиты, в ходе которых этильные и Вое защитные группы удаляют при помощи щелочного и кислотного гидролиза соответственно.
Соединение Формулы (IV):
называется 1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-гидрокси-циклобутан-1-карбоновой кислоты этиловым эфиром. Это промежуточное соединение получают гидрогенолизом 1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-бензилоксициклобутан-1-карбоновой кислоты этилового эфира (Формула III), как показано на стадии 3 Схемы 1. Такой гидрогенолиз, или дебензилирование, может быть осуществлен с использованием палладиевого катализатора и газообразного водорода. В небольших масштабах допустимо использовать сухой палладиевый катализатор, но в большем масштабе лучше использовать влажный палладиевый катализатор из соображений безопасности, так как палладий является самовоспламеняющимся при определенных условиях и, следовательно, может воспламениться. Однако при осуществлении такого гидрогенолиза в большем масштабе и замене сухого палладия влажным палладием, было обнаружено, что удаление бензильной группы было неполным даже через несколько суток. В меньшем масштабе и при использовании сухого палладия реакция гидрогенолиза протекала до конца через 2-4 суток.
Следовательно, существует потребность в способе получения соединения Формулы (IV), который является безопасным и эффективно проходит до конца.
В настоящее время неожиданно было обнаружено, что при использовании определенных условий способ может быть успешно осуществлен с использованием влажного палладия. Таким образом, способ по изобретению позволяет избежать рисков воспламенения, связанных с сухим палладием, и реакция гидрогенолиза протекает до конца в течение приемлемого периода времени. Найденное решение заключается в уменьшении pH исходного вещества, содержащего соединение, предназначенное для гидрогенолиза, и использовании влажного палладия.
Таким образом, в первом аспекте изобретения предложен способ получения соединения Формулы IVa:
из соединения Формулы IIIa:
где:
R обозначает алкильную группу, содержащую 1-5 атомов углерода;
Y обозначает защитную группу амина;
X обозначает защитную группу спирта;
где способ включает доведение pH реакционной среды, содержащей соединение Формулы IIIa, до 2,0-5,0 и осуществление гидрогенолиза X с использованием влажного катализатора, выбранного из металлов платиновой группы.
Группировка R представляет собой линейную или разветвленную алкильную цепь и предпочтительно представляет собой алкильную группу, выбранную из метила, этила, 1-пропила или изопропила, и наиболее предпочтительно представляет собой этил.
Термин "алкил", отдельно или в комбинации, означает алкильный радикал с прямой или разветвленной цепью общей формулы CnH2n+1. Примеры таких радикалов включают метил, этил и изопропил.
В данной заявке термин "спирт" относится к заместителю, содержащему группу -ОН.
В данной заявке термин "амин" относится к группе -NR′R″, где R′ и R″ независимо представляют собой водород или алкил, и предпочтительно оба представляют собой водород.
Под термином "защитная группа" подразумевают группу, которая ингибирует или подавляет нежелательные химические реакции, но которая, как предусмотрено, является достаточно реакционно-способной для того, чтобы ее можно было отщепить от рассматриваемой функциональной группировки с получением целевого продукта в достаточно мягких условиях, которые не модифицируют остальную часть молекулы. Защитные группы хорошо известны специалистам в данной области и описаны в "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene and Peter G.M. Wuts, (Fourth Edition, John Wiley & Sons, 2007).
Предпочтительная защитная группа для амино для использования в настоящем изобретении выбрана из группы, состоящей из mpem-бутоксикарбонильной группы, аллилоксикарбонильной группы, фталимидной группы и N-бензилиденаминного заместителя. Таким образом, группировка Y представляет собой защитную группу амина, например карбамата.
Группировка X представляет собой защитную группу для спирта, при этом защитная группа выбрана так, что она образует соответствующий простой эфир, например: бензил (Bn), бензилкарбонаты, метоксиметил (MOM), 2-метоксиэтоксиметил (MEM), метилтиометил (МТМ), тетрагидропиранил (ТНР), бензилоксиметил (ВОМ), пара-метоксифенил, пара-метоксибензил (МРМ), пара-метоксибензилоксиметил (РМВМ), триизопропилсилил (TIPS), mpem-бутилдиметилсилил (TBDMS), 2-(триметилсилил)этоксиметил (SEM) и (фенилдиметилсилил)метоксиметил (SMOM). Группа, которая может быть удалена путем гидрирования, является предпочтительной и в предпочтительном воплощении X представляет собой бензил.
В особенно предпочтительном воплощении R представляет собой этильную группу, Y представляет собой ВОС, и X представляет собой бензил, так что соединение Формулы IVa представляет собой соединение Формулы IV, и соединение Формулы IIIa представляет собой соединение Формулы III согласно Схеме 1.
Катализатор, используемый в способе по изобретению, выбран из группы платиновых металлов и, соответственно, выбран из группы, состоящей из рутения, родия, палладия, осмия, иридия и платины. Более предпочтительно катализатор представляет собой палладий.
Катализатор, используемый в способе по изобретению, должен быть влажным во избежание малейшего риска воспламенения. Используемый катализатор предпочтительно находится в форме густой суспензии, и такая суспензия включает воду. В одном воплощении влажный катализатор включает 30-70 масс.% воды, более предпочтительно, 40-60 масс.% воды, и наиболее предпочтительно, 45-55 масс.% воды. В особенно предпочтительном воплощении влажный катализатор содержит примерно 50 масс.% воды. Кроме того, используемый катализатор предпочтительно представляет собой гетерогенный катализатор, это означает, что он содержит твердые частицы металла, суспендированного в реакционной среде. Катализатор, используемый в изобретении, такой как палладий, предпочтительно распределен на тонко диспергированном углероде и называется "палладий на углероде" (Pd/C). Такие катализаторы с содержанием металла 1-30% имеются в продаже и их можно использовать в способе по изобретению. Содержание металла, например содержание палладия, более предпочтительно составляет 1-10% и наиболее предпочтительно 5-10%. Количество катализатора, используемое в способе, зависит от того, какой катализатор выбран, и от процентного содержания. Например, в случае катализатора с 10%-ным содержанием палладия на углероде, количество катализатора, которое следует использовать в способе по изобретению, составляет 1-30 масс.%/соединение, более предпочтительно 5-20 масс.%/соединение, и наиболее предпочтительно примерно 10 масс.%/соединение. "Соединение" в данном контексте означает исходное вещество, т.е. соединение Формулы IIIa, такое как соединение Формулы III.
Реакцию гидрогенолиза в способе по изобретению проводят каталитически, используя источник водорода. Предпочтительным источником водорода является газообразный водород.
При осуществлении способа по изобретению неожиданно было обнаружено, что путем комбинирования использовании влажного катализатора и корректировки pH дебензилирование успешно доводили до конца. pH реакционной среды, содержащей соединение Формулы IIIa, такое как соединение Формулы III, и растворитель, доводят до 2,0-5,0 путем добавления кислоты. Более предпочтительно pH доводят до 2,5-3,5 и наиболее предпочтительно до 3,0. Неожиданно было обнаружено, что в этих условиях реакция дебензилирования проходила до конца за приемлемо короткое время, в то время как на защитную группу аминной функциональной группы (группа Y) воздействие не оказывалось. Эту защитную группу позже следует удалить посредством кислотного гидролиза, и критически важно, чтобы она не удалялась на стадии дегидрогенолиза способа по изобретению. Кислота, используемая в способе, представляет собой минеральную кислоту или органическую кислоту и предпочтительно выбрана из группы, состоящей из соляной кислоты, уксусной кислоты, муравьиной кислоты и серной кислоты. Наиболее предпочтительно кислота представляет собой уксусную кислоту. Таким образом, в способе по изобретению соединение Формулы IIIa растворяют в растворителе, а pH измеряют и доводят до нужного уровня путем добавления кислоты к реакционной среде. Растворитель, используемый для растворения соединения Формулы IIIa, такого как соединение Формулы III, является полярным растворителем, либо протонным, либо апротонным, и предпочтительно выбран из группы спиртов, сложных эфиров, простых эфиров и хлорированных растворителей. Более предпочтительно растворитель представляет собой спирт и наиболее предпочтительно этанол. Количество растворителя должно быть достаточным для полного растворения соединения Формулы IIIa. Соотношение моль/мл между соединением Формулы IIIa и растворителем составляет от 1:4 до 1:8.
Способ по изобретению может быть использован во всех масштабах и является особенно полезным для получения в крупном масштабе, например при получении 100 граммов или более, например 300 граммов, или вплоть до 500 граммов или более соединения Формулы IVa. В меньших масштабах можно использовать сухой металлический катализатор платиновой группы, но при увеличении масштаба из соображений безопасности предпочтительно использовать такой катализатор во влажном виде. Как было обнаружено, способ по изобретению, включающий использование влажного палладия и доведение pH реакционной среды до 2,0-5,0, является намного более безопасным, более эффективным, а также более экономически эффективным, так как реакция гидрогенолиза протекает до конца за короткое время. Без добавления кислоты реакция была неполной, в то время как при осуществлении способа по изобретению дегидрогенолиз протекает до конца, например за 5 суток или менее, предпочтительно за 4 суток или менее, и наиболее предпочтительно за 3 суток или менее.
В еще одном аспекте изобретения предложен способ получения соединения-предшественника 18F-FACBC Формулы V:
включающий стадию получения соединения Формулы IV согласно способу по первому аспекту. OTf обозначает трифторметансульфонат. Тогда Y в Формуле IVa представляет собой Boc и R представляет собой этил.
Изобретение проиллюстрировано посредством примера, приведенного ниже.
Примеры
Пример 1
К 1-(N-(трет-бутоксикарбонил)амино)-3-бензилоксициклобутан-1-карбоновой кислоты этиловому эфиру (Соединение Формулы III) добавляли этанол в различных количествах (18,4-20,0 мл/г). Осуществляли несколько тестов для оптимизации реакции дебензилирования с получением 1-(N-(mpem-бутоксикарбонил)амино)-3-гидроксициклобутан-1-карбоновой кислоты этилового эфира (Соединение Формулы IV). Различные количества уксусной кислоты добавляли к реакционным средам, содержащим соединение Формулы III и этанол, чтобы довести pH до примерно 3. Различные количества палладия на углероде (содержание 10%) использовали для дегидрогенолиза, тестируя как влажные, так и сухие катализаторы. Протекание реакций контролировали посредством TLC (тонкослойная хроматография). Результаты приведены в Таблице 1.
| Таблица 1 | |||||||
| № теста | Соединение III (г) | Уксусная кислота (мл/г соединения III) | Pd-C (г/г соединения III) | Масс.% Pd-C/соединение III (%) | Характеристика Pd | Время реакции (сутки) | Завершенность реакции согласно TLC |
| 1 | 1 | 0,25 | 25 | сухой | 4 | Да | |
| 2 | 20 | 0,12 | 12 | сухой | 2 | Да | |
| 3 | 14 | 0,12 | 12 | сухой | 3 | Почти | |
| 4 | 270 | 0,12 | 12 | сухой | 2 | Да | |
| 5 | 30 | 0,12 | 12 | сухой | 8 | Нет | |
| 6 | 3 | 0,17 | 17 | влажный | 8 | Нет | |
| 7 | 3 | 1,316 | 131,6 | влажный | 10 | Да | |
| 8 | 3 | 0,379 | 37,9 | сухой | 5 | Почти | |
| 9 | 1 | 0,21 | 0,33 | 16,5 | влажный | 2 | Да |
| 10 | 1 | 0,20 | 0,30 | 15 | влажный | 2 | Да |
| 11 | 1 | 0,20 | 0,10 | 5 | влажный | 4 | Да |
| 12 | 1 | 1,99 | 0,20 | 10 | влажный | 2 | Да |
| 13 | 6 | 0,20 | 0,20 | 10 | влажный | 3 | Да |
| 14 | 32 | 0,25 | 0,20 | 10 | влажный | 2 | Да |
Было обнаружено, что при использовании палладиевого катализатора во влажном виде и доведении pH до примерно 3 реакция протекала до конца всего за 2-4 суток. Без корректировки pH, осуществлении реакции при нейтральном pH и использовании влажного палладия дебензилирование либо не проходило до конца, либо требовалось вплоть до 10 суток для завершения.
Claims (10)
1. Способ получения 100 г или более соединения формулы IVa
из соединения формулы IIIa
где R обозначает алкильную группу с 1-5 атомами углерода;
Y обозначает защитную группу амина; и
X обозначает защитную группу спирта;
при котором доводят рН реакционной среды, содержащей соединение формулы IIIa, до 2,0-5,0 и осуществляют гидрогенолиз группы X с использованием влажного катализатора, выбранного из металлов платиновой группы.
из соединения формулы IIIa
где R обозначает алкильную группу с 1-5 атомами углерода;
Y обозначает защитную группу амина; и
X обозначает защитную группу спирта;
при котором доводят рН реакционной среды, содержащей соединение формулы IIIa, до 2,0-5,0 и осуществляют гидрогенолиз группы X с использованием влажного катализатора, выбранного из металлов платиновой группы.
2. Способ по п.1, где R представляет собой этильную группу, Y представляет собой ВОС и X представляет собой бензил.
3. Способ по п.1, где катализатор выбран из группы, включающей рутений, родий, палладий, осмий, иридий и платину.
4. Способ по п.1, где катализатор представляет собой палладий.
5. Способ по п.1, где катализатор представляет собой палладий на углероде с содержанием палладия 1-10%.
6. Способ по п.1, где реакционная среда также включает растворитель.
7. Способ по п.6, где растворитель представляет собой этанол.
8. Способ по п.1, где рН доводят путем добавления кислоты к реакционной среде.
9. Способ по п.8, где кислота представляет собой уксусную кислоту.
10. Способ по п.1, где рН доводят до 2,5-3,5.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161450177P | 2011-03-08 | 2011-03-08 | |
| US61/450,177 | 2011-03-08 | ||
| PCT/EP2012/053867 WO2012120025A1 (en) | 2011-03-08 | 2012-03-07 | Preparation of a 1-amino-3-hydroxy-cyclobutane-1-carboxylic acid derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013139061A RU2013139061A (ru) | 2015-04-20 |
| RU2596829C2 true RU2596829C2 (ru) | 2016-09-10 |
Family
ID=45808953
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013139061/04A RU2596829C2 (ru) | 2011-03-08 | 2012-03-07 | Получение производного 1-амино-3-гидроксициклобутан-1-карбоновой кислоты |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9242924B2 (ru) |
| EP (1) | EP2683684B1 (ru) |
| JP (1) | JP5938422B2 (ru) |
| KR (1) | KR101904565B1 (ru) |
| CN (1) | CN103415503B (ru) |
| AU (1) | AU2012224634B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013020627B1 (ru) |
| CA (1) | CA2828975C (ru) |
| DK (1) | DK2683684T3 (ru) |
| ES (1) | ES2657894T3 (ru) |
| MX (1) | MX341089B (ru) |
| NO (1) | NO2683684T3 (ru) |
| RU (1) | RU2596829C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012120025A1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007062333A2 (en) * | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Glaxo Group Limited | New pleuromutilin derivative and its use |
| EP1978015A1 (en) * | 2005-11-29 | 2008-10-08 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Precursor compound of radioactive halogen labeled organic compound |
| US20090233903A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Incyte Corporation | Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors |
| RU2009128664A (ru) * | 2006-12-27 | 2011-02-10 | Нихон Меди-Физикс Ко., Лтд. (Jp) | Процесс получения соединений-предшественников для радиоактивных галогенпомеченных соединений |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4314700A (en) | 1999-04-28 | 2000-11-17 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Processes for the preparation of piperidylmethylpyridine derivatives |
| JP4744163B2 (ja) * | 2005-02-28 | 2011-08-10 | 広栄化学工業株式会社 | ビピリジン類の製造方法 |
| EP2358684B8 (en) | 2008-10-20 | 2014-10-22 | The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services | Low molecular weight thyroid stimulating hormone receptor (tshr) agonists |
| CA2767478A1 (en) | 2009-07-11 | 2011-01-20 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Radiolabelling method using cycloalkyl groups |
-
2012
- 2012-03-07 RU RU2013139061/04A patent/RU2596829C2/ru active
- 2012-03-07 WO PCT/EP2012/053867 patent/WO2012120025A1/en active Application Filing
- 2012-03-07 CA CA2828975A patent/CA2828975C/en active Active
- 2012-03-07 MX MX2013010254A patent/MX341089B/es active IP Right Grant
- 2012-03-07 US US14/002,184 patent/US9242924B2/en active Active
- 2012-03-07 DK DK12707320.3T patent/DK2683684T3/en active
- 2012-03-07 KR KR1020137023602A patent/KR101904565B1/ko active IP Right Grant
- 2012-03-07 NO NO12707320A patent/NO2683684T3/no unknown
- 2012-03-07 JP JP2013557076A patent/JP5938422B2/ja active Active
- 2012-03-07 BR BR112013020627A patent/BR112013020627B1/pt active IP Right Grant
- 2012-03-07 AU AU2012224634A patent/AU2012224634B2/en active Active
- 2012-03-07 EP EP12707320.3A patent/EP2683684B1/en active Active
- 2012-03-07 ES ES12707320.3T patent/ES2657894T3/es active Active
- 2012-03-07 CN CN201280012007.4A patent/CN103415503B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007062333A2 (en) * | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Glaxo Group Limited | New pleuromutilin derivative and its use |
| EP1978015A1 (en) * | 2005-11-29 | 2008-10-08 | Nihon Medi-Physics Co., Ltd. | Precursor compound of radioactive halogen labeled organic compound |
| RU2009128664A (ru) * | 2006-12-27 | 2011-02-10 | Нихон Меди-Физикс Ко., Лтд. (Jp) | Процесс получения соединений-предшественников для радиоактивных галогенпомеченных соединений |
| US20090233903A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Incyte Corporation | Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| M. AVRAM et al., 1,3-Disubstituierte cyclobutanderivate, CHEMISCHE BERICHTE, 1957, Vol. 90, pp. 1424-1431. * |
| R. ALIBES et al., Highly Efficient and Diastereoselective Synthesis of (+)-Lineatin, ORGANIC LETTERS, 2004, Vol. 6, No. 9, pp. 1449-1452. * |
| T. M. SHOUP et al., Synthesis of [F-18]-1-amino-3-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid (FACBC): a PET tracer for tumor delineation, J. LABELLED CPD. RADIOPHARM., 1999, Vol. 42, pp. 215-225. * |
| T. M. SHOUP et al., Synthesis of [F-18]-1-amino-3-fluorocyclobutane-1-carboxylic acid (FACBC): a PET tracer for tumor delineation, J. LABELLED CPD. RADIOPHARM., 1999, Vol. 42, pp. 215-225. W. YU et al., Stereoselective synthesis and biological evaluation of syn-1-amino-3-[ 18 F]-fluorocyclobutyl-1-carboxylic acid as a potential positron emission tomography brain tumor imaging agent, BIOORG. AND MED. CHEM., 2009, Vol. 17, pp. 1982-1990. * |
| W. YU et al., Stereoselective synthesis and biological evaluation of syn-1-amino-3-[F]-fluorocyclobutyl-1-carboxylic acid as a potential positron emission tomography brain tumor imaging agent, BIOORG. AND MED. CHEM., 2009, Vol. 17, pp. 1982-1990. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK2683684T3 (en) | 2018-02-05 |
| KR20140049975A (ko) | 2014-04-28 |
| EP2683684A1 (en) | 2014-01-15 |
| AU2012224634B2 (en) | 2016-09-08 |
| NO2683684T3 (ru) | 2018-06-02 |
| MX2013010254A (es) | 2013-11-18 |
| US20130345468A1 (en) | 2013-12-26 |
| MX341089B (es) | 2016-08-08 |
| BR112013020627A2 (pt) | 2016-10-04 |
| BR112013020627B1 (pt) | 2019-12-03 |
| JP5938422B2 (ja) | 2016-06-22 |
| CN103415503B (zh) | 2015-09-16 |
| JP2014514268A (ja) | 2014-06-19 |
| CA2828975C (en) | 2019-07-09 |
| CA2828975A1 (en) | 2012-09-13 |
| KR101904565B1 (ko) | 2018-10-04 |
| ES2657894T3 (es) | 2018-03-07 |
| EP2683684B1 (en) | 2018-01-03 |
| RU2013139061A (ru) | 2015-04-20 |
| US9242924B2 (en) | 2016-01-26 |
| CN103415503A (zh) | 2013-11-27 |
| WO2012120025A1 (en) | 2012-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US10953112B2 (en) | Precursor compound of radioactive halogen-labeled organic compound | |
| EP2230229B1 (en) | Process for production of radioactive-fluorine-labeled organic compound | |
| RU2596829C2 (ru) | Получение производного 1-амино-3-гидроксициклобутан-1-карбоновой кислоты | |
| EP2646411B1 (en) | Preparation of pet precursor | |
| ES2546997T3 (es) | Preparación de un precursor para PET | |
| AU2012224634A1 (en) | Preparation of a 1-amino-3-hydroxy-cyclobutane-1-carboxylic acid derivative |