PT1441737E - Derivados de estrutura como inibidores da actividade do receptor de tirosina cinase flt3 - Google Patents

Description

ΡΕ1441737 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA COMO INIBIDORES DA ACTIVIDADE DO RECEPTOR DE TIROSINA CINASE FLT3" A presente invenção relaciona-se com a utilização de derivados de staurospona de fórmula A, B, C, D, I, II, III, IV, V, VI e VII: (doravante designados por:"DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA") para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de doenças que envolvem a acti-vidade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3, especialmente para o tratamento curativo e/ou profiláctico de leucemias e síndromas mielodisplásicos. A invenção relaciona-se com a utilização de derivados de estaurosporinas de fórmula,

ou (II) que é o derivado parcialmente hidrogenado do composto (I) , ΡΕ1441737 2 ou m

m ou

/ {V) R*

V ou ou

em que Ri e R2 são independentemente alquilo não substituído ou substituído com halogéneo, C6-C14 arilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, fenil-Ci-C7-alcoxi ou feniloxi, Ci-C7-alca-noiloxi ou benzoiloxi, amino, Ci-C7-alquilamino, Ci-C7-alcanoilamino, fenil-Ci-C7-alquilamino, N,N-di-Ci-C7-alquil-amino, N,N-di(fenil-Ci-C7-alquil)amino, ciano, mercapto, Ci-C7-alquiltio, carboxi, Ci-C7-alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-mono- ou N-Ci-C7-alquilcarbamoilo ou N, N-di-Ci-C7-alquil-carbamoilo, sulfo, Ci-C7-alcanossulfonilo ou Ci-C7-alcoxis-sulfonilo, aminossulfonilo ou N-mono- ou N-Ci-C7-alquil-aminossulf onilo ou N, N-di-Ci-C7-alquilaminossulfonilo; hidrogénio; halogéneo; hidroxilo; Ci-C7-alcoxi, Cs-C^-ari-loxi; C6-Ci4-aril-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoiloxi; C6-C14- arilcarboniloxi; amino; amino mono-substituido ou di-substituído com Ci-C7-alquilo, C6-Ci4-arilo, C6-Ci4-aril-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcanoilo, ou C8-Ci2-arilcarbonilo; ciano; 3 ΡΕ1441737 nitro; mercapto; Ci-C7-alquiltio; C8-Ci4-ariltio; C8-Ci4- aril-Ci-C7-alquiltio; Ci-C7-alcanoiltio; C8-Ci4-aril-Cq-C7-alcanoiltio; carboxi; Ci-C7-alcoxicarbonilo; C6-Ci4-aril-Cq-C7-alcoxicarbonilo; Cs-C^-ariloxicarbonilo; carbamoílo; carbamoílo N-mono-substituído ou N,N-di-substituído com Cq-C7-alquilo, C8-Ci4-arilo ou C6-Ci4-aril-Ci-C7-alquilo; sulfo; C6-Ci4-arilsulf onilo; C8-Ci4-aril-Ci-C7-alcanossulf onilo; Cq-C7-alcanossulfonilo; aminossulfonilo ou aminossulfonilo N-mono-substituído ou N,N-di-substituído com cq-cq-alquilo, C8_Ci4-arilo ou C8-Ci4-aril-cq-C7-alquilo; nem são independentemente um número desde 0, inclusive, até 4, inclusive; n' e m' são independentemente um número desde 1, inclusive, até 4, inclusive; R3, R4, R8 e Rio são independentemente hidrogénio, Cq-C7- alquilo, Ci-C7-alcenilo, Ci-C7-alcadienilo de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, ou um radical Cq-C7-alcinilo substituído com substituintes acíclicos, C1-C29-carbocíclico, ou Ci-C29-carbocíclico-Ci-C7-alquilo, C1-C29-carbocíclico-Ci-C7-alcenilo, um heterocíclico contendo até 20 átomos de carbono e até 9 heteroátomos, ou heterocí-clico-Ci-C7-alquilo contendo até 20 átomos de carbono e até 9 heteroátomos, um substituinte acilo de fórmula Y-C(=W)-, em que W é oxigénio, enxofre, ou imino e Y é hidrogénio, hidrocarbilo R° contendo até 29 átomos de carbono, hidrocarbiloxi R°-0-, um grupo amino ou um grupo amino 4 ΡΕ1441737 substituído, especialmente um de fórmula R°HN- ou R°R°N-, em que R° é Ci-C7-alquilo; amino-Ci-C7-alquilo, em que o grupo amino está presente sob a forma desprotegida ou está protegido por Ci-C7-alcoxicarbonilo; tetra-hidropiraniloxi-Ci-C7-alquilo; fenilo; Ci-C7-alcoxifenilo; imidazolil-Ci-C7-alcoxifenilo; carboxifenilo; Ci-C7-alcoxicarbonilfenilo; halogeno-Ci-C7-alquilfenilo; imidazol-l-il-fenilo; pirroli-dino-Ci-C7-alquilfenilo; piperazino-alquilfenilo inferior; (4-Ci-C7-alquilpiperazinometil)fenilo; morfolino-Ci-C7_al- quilo; morfolino-Ci-C7-alquilfenilo; piperazinocarbonilfe-nilo; ou (4-Ci-C7-alquilpiperazino) fenilo; em que R4 pode também estar ausente; ou R3 é um substituinte acilo de fórmula Y-C(=W)-, contendo até 30 átomos de carbono e R4 não é um acilo; p é 0 se R4 estiver ausente, ou é 1 se R3 e R4 estiverem ambos presentes e, em cada um dos casos, representarem um dos radicais acima mencionados;

Rs é hidrogénio, Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcenilo ou C1-C7-alcadienilo de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, ou um radical Ci-C7-alcinilo substituído com substituintes acíclicos, Ci-C29-carbocíclico, ou C1-C20-carbocíclico-Ci-C7-alquilo, Ci-C2 9_carbocíclico-Ci-C7-alce- nilo, um heterocíclico contendo até 20 átomos de carbono e até 9 heteroátomos, ou um heterocíclico Ci-C7-alquilo contendo até 20 átomos de carbono e até 9 heteroátomos, ou um substituinte acilo de fórmula Y-C(=W)-, em que W é 5 ΡΕ1441737 oxigénio, enxofre, ou imino e Y é hidrogénio, hidrocarbilo R° contendo até 29 átomos de carbono, hidrocarbiloxi R°-0-, um grupo amino ou um grupo amino substituído, especialmente um de fórmula R°HN- ou R°R°N-, em que R° é Ci-C7-alquilo; amino-Ci-C7-alquilo, em que o grupo amino está presente sob a forma desprotegida ou está protegido por Ci-C7-alco-xicarbonilo; tetra-hidropiraniloxi Ci-C7-alquilo; fenilo; Ci-C7-alcoxifenilo; imidazolil-Ci-C7-alcoxifenilo; carboxi-fenilo; Ci-C7-alcoxicarbonilfenilo; halogeno-Ci-C7-alquil-fenilo; imidazol-l-il-fenilo; pirrolidino-Ci-C7-alquilfe-nilo; piperazino-Ci-C7-alquilfenilo; (4-Ci-C7-alquilpipe-razinometil) fenilo; morfolino-Ci-C7-alquilo; morfolino-Ci-C7-alquilfenilo; piperazinocarbonilfenilo; ou (4-Ci-C7-alquilpiperazino)fenilo; R7, R8 e Rg são um substituinte acilo de fórmula Y-C(=W)-, em que W é oxigénio, enxofre, ou imino e Y é hidrogénio, halogéneo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi; C6-Ci4-ariloxi; C6-C14- aril-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoiloxi, C6-Ci4-arilcarboniloxi; amino, amino mono-substituído ou di-substituído com Ci-C7-alquilo, C6_Ci4-arilo, C6-Ci4-aril-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alca-noílo, ou C6-Ci2-arilcarbonilo; ciano, nitro, mercapto, C7-C7-alquiltio; C6-Ci4-ariltio; C6-Ci4-aril-Ci-C7-alquiltio; Ci-C7-alcanoí ltio; C8-Ci4-aril-Ci-C7-alcanoiltio, carboxi, car-bonilo, carbonildioxi, Ci-C7-alcoxicarbonilo; C6_Ci4-aril-Ci-C7-alcoxicarbonilo; C6-Ci4-ariloxicarbonilo, carbamoílo, carbamoílo N-mono-substituído ou N,N-di-substituído com Ci-C7-alquilo, C6-Ci4-arilo ou C6-Ci4-aril-Ci-C7-alquilo; sulfo; C6-Ci4-arilsulf onilo; C8-Ci4-aril-Ci-C7-alcanossulfonilo; Ci~ 6 ΡΕ1441737 C7_alcanossulfonilo, aminossulfonilo ou aminossulfonilo N-mono-substituido ou N,N-di-substituído com Ci-C7-alquilo, C6-Ci4-arilo ou C8-Ci4-aril-Ci-C7-alquilo; X representa 2 átomos de hidrogénio; 1 átomo de hidrogénio e hidroxi-, 0; ou hidrogénio e alcoxi inferior, Z representa hidrogénio ou alquilo inferior; e qualquer das duas ligações caracterizadas por linhas onduladas está ausente do anel A e é substituída por 4 átomos de hidrogénio, e as duas linhas onduladas no anel B significam cada uma, em conjunto com a respectiva ligação paralela, uma ligação dupla; ou ambas as ligações caracterizadas por linhas onduladas estão ausentes do anel B e são substituídas por um total de 4 átomos de hidrogénio, e as duas linhas onduladas no anel A significam cada uma, em conjunto com a respectiva ligação paralela, uma ligação dupla; ou tanto no anel A como no anel B, as 4 linhas onduladas estão ausentes e são substituídas por um total de 8 átomos de hidrogénio; ou um seu sal, se estiver presente pelo menos um grupo de formação de sal para a preparação de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento de doenças que envolvem a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3. 7 ΡΕ1441737

Os termos e definições gerais acima e abaixo empregues têm preferencialmente os significados indicados em seguida: 0 radical hidrocarbilo (radical hidrocarboneto) é um radical hidrocarboneto aciclico (alifático), carbocí-clico ou carbociclico-aciclico contendo um número total máximo de átomos de carbono de preferencialmente 30, e especialmente 18, os quais podem ser saturados ou insa-turados, substituídos ou não substituídos. Pode igualmente conter em vez de um, dois ou mais átomos de carbono, hete-roátomos iguais ou diferentes, tais como, em especial, oxigénio, enxofre e azoto, na fracção aciclica e/ou cíclica; neste último caso, é referido como um radical hete-rocíclico (radical heterociclilo) ou como um radical hete-rocíclico-aciclico.

Radicais insaturados são aqueles que contêm uma ou mais ligações múltiplas (ligações duplas e/ou triplas), especialmente conjugadas e/ou isoladas. O termo "radicais cíclicos" inclui igualmente radicais aromáticos, por exemplo aqueles nos quais pelo menos um anel carbocíclico de 6 membros ou um anel heterocí clico de 5 a 8 membros contém o número máximo de ligações duplas não-cumulativas. Os radicais carbocíclicos em que pelo menos um anel se encontra sob a forma de um anel aromático de 6 membros (isto é, um anel de benzeno) são referidos como radicais arilo. ΡΕ1441737

Um radical hidrocarboneto não substituído ací-clico é especialmente um radical alquilo inferior, alcenilo inferior, alcadienilo inferior ou alcinilo inferior, de cadeia linear ou ramificada. Nos radicais insaturados correspondentes, a ligação dupla está localizada especialmente numa posição mais elevada do que a posição alfa em relação à valência livre.

Um radical hidrocarboneto carbocíclico é especialmente um radical cicloalquilo, cicloalcenilo ou ciclo-alcadienilo mono-, bi- ou policíclico, ou um radical arilo correspondente. São preferidos os radicais que contêm um máximo de 14, especialmente 12, átomos de carbono no anel e que possuem anéis de 3 a 8 membros, preferencialmente de 5 a 7 membros, especialmente de 6 membros; podem ter igualmente um ou mais, por exemplo dois, radicais acíclicos, por exemplo aqueles mencionados acima, e em especial radicais alquilos inferiores, ou outros radicais carbocíclicos. Os radicais carbocíclicos-acíclicos são aqueles em que um radical acíclico, em especial um contendo um máximo de 10, preferencialmente um máximo de 6, átomos de carbono, tais como, especialmente, metilo, etilo ou vinilo, contém um ou mais dos radicais carbocíclicos opcionalmente aromáticos definidos acima. É feita especial referência aos radicais cicloalquilo-alquilo inferior e aril-alquilo inferior, assim como aos seus análogos insaturados presentes no anel e/ou na cadeia, que possuem o anel no átomo de carbono terminal da cadeia. 9 ΡΕ1441737

Os elementos de ligação entre os radicais ací-clicos (alifáticos) ou carbociclicos podem ser seleccio-nados de, mas não se limitando a, radicais alquilo inferior, alcenilo inferior, alcadienilo inferior ou alcinilo inferior, de cadeia linear ou ramificada, hidroxi eteri-ficado ou esterifiçado, amino, -0-, -S-, carbonilo, carbo-nildioxi, -NO-, -S0-, amino mono- ou di-substituido, ciano, nitro, mercapto, mercapto substituído, carboxi, carboxi esterifiçado, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ou N,N-di-substituído, sulfo, sulfonilo substituído, aminossulfonilo ou aminossulfonilo N-mono- ou N,N-di-substituído. 0 termo "inferior" indica que o radical associado tem, preferencialmente, até um máximo de 7 átomos de carbono inclusive, em especial até um máximo de 4 átomos de carbono inclusive. 0 alquilo inferior é especialmente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ou tert-butilo, e também pentilo, hexilo ou heptilo. 0 alquilo substituído ou não substituído é preferencialmente Ci-C2oalquilo, especialmente alquilo inferior, tipicamente metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ou tert-butilo, o qual é não-substituído ou substituído especialmente por halogéneo, tal como flúor, cloro, bromo, ou iodo, Cs-C^arilo, tal como fenilo ou naftilo, hidroxi, hidroxi eterificado, tal como 10 ΡΕ1441737 alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior ou feniloxi, hidroxi esterifiçado, tal como alcanoiloxi inferior ou benzoiloxi, amino, amino mono- ou di-substituido, tal como alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, fenil-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N,N-di-(fenil-alquil)-amino inferior, ciano, mercapto, mercapto substituído, tal como alquiltio inferior, carboxi, carboxi esterifiçado, tal como alcoxicarbonilo inferior, carbamoílo, carbamoílo N-mono- ou N,N-di-substituído, tal como N-alquilcarbamoílo inferior ou N,N-di-alquilcarbamoílo inferior, sulfo, sulfo substituído, tal como alcanossulfonilo inferior ou alcoxis-sulfonilo inferior, aminossulfonilo ou aminossulfonilo N-mono- ou N,N-di-substituído, tal como N-alquilaminossul-fonilo inferior ou N,N-di-alquilaminossulfonilo inferior. O halogéneo é preferencialmente flúor, cloro, bromo, ou iodo, especialmente flúor ou cloro. O hidroxi eterificado é especialmente alcoxi inferior, Cs-C^ariloxi, tal como feniloxi, ou Cs-C^aril-alcoxi inferior, tal como benziloxi. O hidroxi esterificado é preferencialmente alcanoiloxi inferior ou C6-Ci4arilcarboniloxi, tal como benzoiloxi. O amino mono- ou di-substituído é especialmente amino mono-substituído ou di-substituído com alquilo inferior, Cs-C^arilo, C6-Ci4aril-alquilo inferior, alcanoílo inferior, ou Ce-Ciuarilcarbonilo. 11 ΡΕ1441737 0 mercapto substituído é especialmente alquiltio inferior, C8_Ci4ariltio, C6_Ci4aril-alquiltio inferior, alcanoíltio inferior, ou C6-Ci4aril-alcanoiltio inferior. 0 carboxi esterificado é especialmente alcoxi-carbonilo inferior, Cs-C^aril-alcoxicarbonilo inferior ou C6-Ci4ariloxicarbonilo. 0 carbamoílo N-mono- ou N,N-di-substituído é especialmente carbamoílo N-mono-substituído ou N,N-di-substituído com alquilo inferior, C6_Ci4arilo ou C6-Ci4aril-alquilo inferior. 0 sulfonilo substituído é especialmente Ce~ Ci4arilsulf onilo, tal como toluenossulf onilo, C6-Ci4aril-alcanossulfonilo inferior ou alcanossulfonilo inferior. 0 aminossulfonilo N-Mono- ou N,N-di-substituído é especialmente aminossulfonilo N-mono-substituído ou N,N-di-substituído com alquilo inferior, Cs-C^arilo ou C6-Ci4aril-alquilo inferior. C6-Ci4arilo é um radical arilo com 6 a 14 átomos de carbono no sistema de anel, tal como fenilo, naftilo, fluorenilo, ou indenilo, o qual é não-substituído ou substituído especialmente com halogéneo, tal como flúor, cloro, bromo, ou iodo, fenilo ou naftilo, hidroxi, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, feniloxi, alcanoiloxi infe- 12 ΡΕ1441737 rior, benzoiloxi, amino, alquilamino inferior, alcanoil-amino inferior, fenil-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N, N-di-(fenil-alquil)amino inferior, ciano, mercapto, alquiltio inferior, carboxi, alcoxi-carbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N, N-di-alquilcarbamoílo inferior, sulfo, alcanossul-fonilo inferior, alcoxissulfonilo inferior, aminossul-fonilo, N-alquilaminossulfonilo inferior, ou N,N-di-al-quilamino-sulfonilo inferior.

Os indices nem são, em cada um dos casos, preferencialmente 1, 2 ou especialmente 0. Em geral, os compostos de fórmula I em que nem são, cada um, 0 (zero) são especialmente preferidos.

Um radical de hidrato de carbono alifático contendo até 2 9 átomos de carbono R3, R4, R8 ou Ri0, o qual é substituído com substituintes acíclicos e possui preferencialmente um máximo de 18, especialmente um máximo de 12, e em regra não mais do que 7 átomos de carbono, pode ser saturado ou insaturado e é especialmente um radical alquilo inferior, alcenilo inferior, alcadienilo inferior não substituído ou de cadeia linear ou ramificada, ou alcinilo inferior substituído com substituintes acíclicos. O alquilo inferior é, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo ou tert-butilo, e também n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, iso-hexilo e n-heptilo; o alcenilo inferior é, por exemplo, alilo, propenilo, isopropenilo, 2- ou 3-metalilo e 2- ou 3- 13 ΡΕ1441737 butenilo; o alcadienilo inferior é, por exemplo, 1-penta-2,4-dienilo; o alquinilo inferior é, por exemplo, propar-gilo ou 2-butinilo. Nos radicais não substituídos correspondentes, a ligação dupla está especialmente localizada numa posição mais elevada do que a posição-α em relação à valência livre. Os substituintes são em especial os radicais acilo definidos abaixo no presente documento como substituintes de R°, preferencialmente carboxi esterifiçado ou livre, tal como carboxi ou alcoxicarbonilo inferior, ciano ou di-alquilamino inferior.

Um radical carbocíclico ou carbocíclico-alifático R3, R4, R8 ou Rio contendo até 2 9 átomos de carbono, em cada um dos casos, é especialmente um radical aromático, cicloalifático, acicloalifático-alifático, ou aromático-alifático que está presente quer sob a forma não substituída quer sob a forma substituída com os radicais abaixo designados como substituintes de R°. Um radical aromático (radical arilo) R3 ou R4 é mais especialmente um fenilo, e também um naftilo, tal como 1- ou 2-naftilo, um bi-fenililo, tal como em especial 4-bifenililo, e ainda um antrilo, fluorenilo e azulenilo, bem como os seus análogos aromáticos com um ou mais anéis saturados, que está presente quer sob a forma não substituída quer sob a forma substituída com os radicais abaixo designados como substituintes de R°. Os radicais aromático-alifáticos preferidos são radicais aril-alquilo inferior e aril-alcenilo inferior, e.g., fenil-alquilo inferior ou fenil-alcenilo inferior com um radical fenilo terminal, como por 14 ΡΕ1441737 exemplo benzilo, fenetilo, 1-, 2-, ou 3-fenilpropilo, difenilmetilo(benzidrilo), tritilo, e cinamilo, e também Ιου 2-naftilmetilo. Dos radicais arilo portadores de radicais cíclicos, tais como alquilo inferior, é feita especial referência aos radicais o-, m- e p-tolilo e xililo, com radicais metilo situados em várias posições.

Um radical cicloalif ático R3, R4, R8 ou Rio contendo até 29 átomos de carbono é especialmente um radical mono-, bi-, ou policíclico cicloalquil-, ciclo-alcenil-, ou cicloalcadienilo substituído ou preferencialmente não substituído. A preferência é dada aos radicais com um máximo de 14, especialmente 12, átomos de carbono no anel e a anéis com 3 a 8, preferencialmente 5 a 7, e mais especialmente 6 membros, os quais podem conter igualmente um ou mais, por exemplo dois, radicais hidrocarboneto alifáticos, por exemplo os mencionados acima, especialmente os radicais alquilo inferior, ou outros radicais ciclo-alifáticos. Os substituintes preferidos são os substi-tuintes acíclicos referidos abaixo no presente documento relativamente a R°.

Um radical cicloalifático-alifático R3, R4, R8 ou Rio, contendo até 29 átomos de carbono é um radical em que um radical acíclico, especialmente um com um máximo de 7, preferencialmente um máximo de 4 átomos de carbono, tal como especialmente metilo, etilo, e vinilo, contém um ou mais radicais cicloalifáticos conforme definido acima. É feita especial referência aos radicais cicloalquilo-alquilo 15 ΡΕ1441737 inferior, bem como aos seus análogos que são insaturados no anel e/ou na cadeia, mas que são não-aromáticos, e que contêm o anel no átomo de carbono terminal da cadeia. Os substituintes preferidos são os substituintes aciclicos abaixo referidos para R°.

Os radicais heterociclicos R3, R4, Rs ou Rio contendo até 20 átomos de carbono cada um e até 9 hete-roátomos cada um são especialmente monociclicos, mas também radicais bi- ou policiclicos, aza-, tia-, oxa-, tiaza-, oxaza-, diaza-, triaza-, ou tetrazaciclicos de carácter aromático, bem como radicais heterociclicos correspondentes deste tipo que são parcialmente ou, mais especialmente, inteiramente saturados, sendo que estes radicais podem conter - se necessário - outros radicais ciclicos, carbo-ciclicos, ou heterociclicos e/ou possivelmente mono-, di-, ou poli-substituidos com grupos funcionais, preferencialmente os designados acima como substituintes de radicais hidrocarboneto alifáticos. Mais especialmente, são radicais monociclicos não substituídos ou substituídos com um átomo de azoto, oxigénio, ou enxofre, tal como 2-aziridinilo, e especialmente radicais aromáticos deste tipo, tal como pirrilo, por exemplo 2-pirrilo ou 3-pirrilo, piridilo, por exemplo 2-, 3-, ou 4-piridilo, e também tienilo, por exemplo 2- ou 3-tienilo, ou furilo, por exemplo 2-furilo; radicais biciclicos análogos com um átomo de oxigénio, enxofre, ou azoto são, por exemplo, indolilo, tipicamente 2- ou 3-indolilo, quinolilo, tipicamente 2- ou 4-quinolilo, isoquinolilo, tipicamente 3-ou 5-isoquinolilo, benzofura- 16 ΡΕ1441737 nilo, tipicamente 2 benzofuranilo, cromenilo, tipicamente 3-cromenilo, ou benzotienilo, tipicamente 2- ou 3- benzo-tienilo; os radicais monociclicos e biciclicos preferidos, com vários heteroátomos, são por exemplo imidazolilo, tipicamente 2- ou 4-imidazolilo, pirimidinilo, tipicamente 2- ou 4-pirimidinilo, oxazolilo, tipicamente 2-oxazolilo, isoxazolilo, tipicamente 3-isoxazolilo, ou tiazolilo, tipicamente 2-tiazolilo, e benzimidazolilo, tipicamente 2-benzimidazolilo, benzoxazolilo, tipicamente 2-benzoxazo-lilo, ou quinazolilo, tipicamente 2-quinazolinilo. Podem também ser considerados radicais análogos parcialmente, ou em especial completamente saturados, tais como radicais 2-tetra-hidrofurilo, 2- ou 3-pirrolidinilo, 2-, 3-, ou 4-piperidilo, e também 2- ou 3-morfolinilo, 2- ou 3-tio-morfolinilo, 2-piperazinilo e N-mono- ou N,N'-bis-alquilo inferior-2-piperazinilo. Estes radicais podem também conter um ou mais radicais cíclicos, carbociclicos, ou hete-rocíclicos, em especial os mencionados acima. A valência livre dos radicais heterociclicos R3 ou R4 deverá provir de um dos seus átomos de carbono. 0 heterociclilo pode ser não-substituido ou substituído com um ou mais, preferencialmente um ou dois, dos substituintes mencionados abaixo para R°.

Os radicais heterocíclico-alifáticos R3, R4, Rs ou Rio especialmente radicais alquilo inferior, especialmente com um máximo de 7, preferencialmente um máximo de 4 átomos de carbono, por exemplo os mencionados acima, que contêm um, dois, ou mais radicais heterociclicos, por exemplo os 17 ΡΕ1441737 mencionados no parágrafo anterior, estando o anel hete-rocíclico possivelmente ligado à cadeia alifática também por um dos seus átomos de azoto. Um radical heterocíclico-alifático Ri é, por exemplo, imidazol-l-ilmetilo, 4-metil-piperazin-l-ilmetilo, piperazin-l-ilmetilo, 2-(morfolin-4-il)etilo e também pirid-3-ilmetilo. 0 heterociclilo pode ser não substituído ou substituído com um ou mais, preferencialmente um ou dois, dos substituintes designados abaixo para R°.

Um radical heteroalif ático R3, R4, R8 ou Rio contendo cada um até 20 átomos de carbono e até 10 hetero-átomos num radical alifático que, em vez de um, dois ou mais átomos de carbono, contém heteroátomos idênticos ou diferentes, tais como em especial oxigénio, enxofre, e azoto. Um arranjo especialmente preferido de um radical heteroalifático Ri assume a forma de radicais oxa-alquilos em que um ou mais átomos de carbono são substituídos num alquilo preferencialmente linear por átomos de oxigénio preferencialmente separados entre si por vários (especialmente 2) átomos de carbono de modo a formarem um grupo de repetição, se necessário sendo um grupo de multi-repetição (0-CH2-CH2-) q, em que q = 1 a 7.

Especialmente preferido como R3, R4, Rs ou Rio, à parte o acilo, é o alquilo inferior, particularmente metilo ou etilo; alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, especialmente metoxicarbonilmetilo ou 2-(tert-butoxicarbonil)-etilo; carboxi-alquilo inferior, especialmente carboxime- 18 ΡΕ1441737 tilo ou 2-carboxietilo; ou ciano-alquilo inferior, especialmente 2-cianoetilo.

Um radical acilo R3, R4, Rõ, R7, Rs, Rg, ou Rio contendo até 30 átomos de carbono deriva de um ácido carboxilico, funcionalmente modificado se necessário, um ácido sulfónico orgânico, ou um ácido fosfórico, tal como ácido piro- ou ortofosfórico, esterificado se necessário.

Um acilo designado Ac1 e derivado de um ácido carboxilico, funcionalmente modificado se necessário, é especialmente um de sub-fórmula I-C (=W)-, em que W é oxigénio, enxofre, ou imino e Y é hidrogénio, hidrocarbilo R° contendo até 29 átomos de carbono, hidrocarbiloxi R°-0-, um grupo amino ou um grupo amino substituído, especialmente um de fórmula R°HN- ou R°R°N- (em que os radicais R° podem ser iguais ou diferentes entre si). O hidrocarbilo (radical hidrocarboneto) R° é um radical hidrocarboneto anacíclico (alifático), carbocí-clico, ou carbocíclico-acíclico, cada um contendo até 29 átomos de carbono, especialmente até 18, e preferenciamente até 12 átomos de carbono, e é saturado ou insaturado, substituído ou não substituído. Em vez de um, dois ou mais átomos de carbono, poderá conter heteroátomos idênticos ou diferentes, tais como especialmente oxigénio, enxofre, e azoto na parte acíclica e/ou cíclica; no último caso, é descrito como um radical heterocíclico (radical heteroci-clilo) ou um radical heterocíclico-acíclico. 19 ΡΕ1441737

Os radicais insaturados são aqueles que contêm uma ou mais ligações múltiplas (ligações duplas ou triplas), especialmente conjugadas e/ou isoladas. 0 termo radicais ciclicos inclui igualmente radicais aromáticos e não aromáticos com ligações duplas conjugadas, por exemplo aquelas em que pelo menos um anel carboxilico de 6 membros ou um anel heterociclico de 5 a 8 membros contém o número máximo de ligações duplas não cumulativas. Os radicais carbociclicos, em que pelo menos um anel está presente como um anel aromático de 6 membros (i.e. um anel benzeno), são definidos como radicais arilo.

Um radical hidrocarboneto acíclico R° não substituído é especialmente um radical alquilo inferior, alcenilo inferior, alcadienilo inferior, ou alcinilo inferior de cadeia linear ou ramificada. O alquilo inferior R° é, por exemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo ou tert-butilo, e também n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, iso-hexilo e n-heptilo; o alcenilo inferior é, por exemplo, alilo, propenilo, isopropenilo, 2- ou 3-metalilo e 2- ou 3-butenilo; o alcadienilo inferior é, por exemplo, l-penta-2,4-dienilo; o alcinilo inferior é, por exemplo, propargilo ou 2-butinilo. Nos radicais insaturados correspondentes, a ligação dupla está especialmente localizada numa posição superior à posição-α em relação à valência livre.

Um radical hidrocarboneto carbociclico R° é 20 ΡΕ1441737 especialmente um radical cicloalquilo-, cicloalcenilo-, ou cicloalcadienilo mono-, bi-, ou policiclico ou um radical arilo correspondente. São preferidos os radicais com um máximo de 14, especialmente 12, átomos de carbono no anel e com anéis de 3 a 8, preferencialmente 5 a 7, e mais especialmente 6 membros que também podem conter um ou mais, por exemplo dois, radicais aciclicos, por exemplo os mencionados acima, especialmente os radicais alquilos inferiores, ou outros radicais carbociclicos. Os radicais carbociclicos-aciclicos são aqueles em que um radical aciclico, especialmente um com um máximo de 7, preferencialmente um máximo de 4 átomos de carbono, tal como especialmente metilo, etilo e vinilo, contém um ou mais radicais carbociclicos, se necessário aromáticos, de acordo com a definição anterior. É feita uma especial referência aos radicais cicloalquilo-alquilo inferior e aril-alquilo inferior, bem como aos seus análogos que são saturados no anel e/ou na cadeia, e que têm o anel no átomo de carbono terminal da cadeia. O cicloalquilo R° contém mais especialmente de 3 até 10 átomos de carbono inclusive e é, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, e ciclo-octilo, bem como biciclo [2,2,2]— octilo, 2-biciclo[2,2,1]heptilo, e adamantilo, que pode ser também substituído por 1, 2, ou mais, por exemplo, radicais alquilo inferior, especialmente radicais metilo; o cicloalcenilo é por exemplo um dos radicais cicloalquilo monocíclicos anteriormente designados e que contém uma 21 ΡΕ1441737 ligação dupla na posição 1, 2, ou 3. 0 cicloalquilo-alquilo inferior ou alcenilo inferior é por exemplo um metilo, -Ιου -2-etilo, -1- ou -2-vinilo, -1-, -2-, ou -3-propilo ou alilo substituído por um dos radicais cicloalquilo acima referidos, sendo preferidos aqueles que são substituídos no final da cadeia linear.

Um radical arilo R° é mais especialmente um fenilo, e também um naftilo, tal como 1- ou 2-naftilo, um bifenilo, tal como especialmente 4-bifenililo, e também um antrilo, fluorenilo e azulenilo, bem como os seus análogos aromáticos com um ou mais anéis saturados. Os radicais aril-alquilo inferior e -alcenilo inferior preferidos são, por exemplo, fenil-alquilo inferior ou fenil-alcenilo inferior com um radical fenilo terminal, como por exemplo benzilo, fenetilo, 1-, 2-, ou 3-fenilpropilo, difenilmetilo (benzidrilo), tritilo, e cinamilo, e também 1- ou 2-naftilmetilo. 0 arilo pode ser substituído ou não substituído.

Os radicais heterocíclicos, incluindo os radicais heterocíclico-acíclicos, são radicais especialmente mono-cíclicos, mas também bi- ou policíclicos, aza-, tia-, oxa-, tiaza-, oxaza-, diaza-, triaza-, ou tetrazacíclicos de carácter aromático, bem como os radicais heterocíclicos correspondentes deste tipo que são parcialmente ou, mais especialmente, inteiramente saturados; se necessário, por exemplo tal como no caso dos radicais carbocí clicos ou arilo acima mencionados, estes radicais podem conter 22 ΡΕ1441737 radicais aciclicos, carbocíclicos, ou heterociclicos adicionais e/ou podem ser mono-, di-, ou polisubstituidos com grupos funcionais. A parte aciclica nos radicais hetero-cíclico-acíclicos tem, por exemplo, o significado indicado para os radicais carbociclico-aciclicos correspondentes. Mais especialmente, estes são radicais monociclicos substituídos ou não substituídos com um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, tal como 2-aziridinilo, e especialmente radicais aromáticos deste tipo, tal como pirrolilo, por exemplo 2-pirrolilo ou 3-pirrolilo, piridilo, por exemplo 2-, 3-, ou 4-piridilo, e também tienilo, por exemplo 2- ou 3-tienilo, ou furilo, por exemplo 2-furilo; radicais bicíclicos análogos com um átomo de oxigénio, enxofre ou azoto são, por exemplo, indolilo, tipicamente 2-ou 3-indolilo, quinolilo, tipicamente 2- ou 4-quinolilo, isoquinolilo, tipicamente 3- ou 5-isoquinolilo, benzo-furanilo, tipicamente 2- benzofuranilo, cromenilo, tipicamente 3-cromenilo, ou benzotienilo, tipicamente 2- ou 3-benzotienilo; os radicais monociclicos e biciclicos preferidos com vários heteroátomos são, por exemplo, imidazolilo, tipicamente 2-imidazolilo, pirimidinilo, tipicamente 2- ou 4-pirimidinilo, oxazolilo, tipicamente 2-oxazolilo, isoxazolilo, tipicamente 3-isoxazolilo, ou tia-zolilo, tipicamente 2-tiazolilo, e benzimidazolilo, tipicamente 2-benzimidazolilo, benzoxazolilo, tipicamente 2-benzoxazolilo, ou quinazolilo, tipicamente 2-quinazolinilo. Podem também ser considerados radicais análogos apropriados que são parcialmente, ou especialmente, completamente saturados, tais como radicais 2-tetra-hidrofurilo, 4-tetra- 23 ΡΕ1441737 hidrofurilo, 2- ou 3-pirrolidilo, 2-, 3-, ou 4-piperidilo, e também 2- ou 3-morfolinilo, 2- ou 3-tiomorfolinilo, 2-piperazinilo, e N,N'-bis-alquilo inferior-2-piperazinilo. Estes radicais podem conter igualmente um ou mais radicais cíclicos, carbocíclicos, ou heterocíclicos, em especial os mencionados acima. Os radicais heterocíclico-acíclicos são especialmente derivados de radicais acíclicos com um máximo de 7, preferencialmente um máximo de 4 átomos de carbono, por exemplo os mencionados acima, e podem conter um, dois ou mais radicais heterocíclicos, por exemplo os mencionados acima, sendo que o anel está possivelmente ligado à cadeia alifática por um dos seus átomos de azoto.

Tal como referido anteriormente, um hidrocarbilo (incluindo um heterociclilo) pode ser substituído por um, dois ou mais substituintes idênticos ou diferentes (grupos funcionais); Podem ser considerados um ou mais dos seguintes substituintes: alquilo inferior; grupos hidroxilo eterificados e esterifiçados livres; grupos carboxi e grupos carboxi esterifiçados; grupos mercapto- e alquiltio inferior- e, se necessário, feniltio substituídos; átomos de halogéneo, tipicamente cloro e flúor, mas também bromo e iodo; grupos halogeno-alquilo inferior; grupos oxo que estão presentes sob a forma de formilo (i.e. aldeído) e grupos ceto, também como acetais ou cetais correspondentes; grupos azido; grupos nitro; grupos ciano; grupos amino primários, secundários e preferencialmente terciários, amino-alquilo inferior, amino-alquilo inferior mono- ou di-substituídos, grupos amino primários ou secundários prote- 24 ΡΕ1441737 gidos por grupos protectores convencionais (especialmente alcoxicarbonilo inferior, tipicamente tert-butoxicarbonilo) alquilenodioxi inferior, e também grupos sulfo livres ou funcionalmente modificados, tipicamente sulfamoilo ou grupos sulfo presentes sob a forma livre ou enquanto sais. 0 radical hidrocarbilo pode também conter grupos carbamoilo, ureido, ou guanidina, que são livres ou que contêm um ou dois substituintes, e grupos ciano. A palavra "grupos" tal como empregue no presente documento entende-se como englobando também um grupo individual. 0 halogeno-alquilo inferior contém preferencialmente de 1 a 3 átomos de halogéneo; os preferidos são trifluorometilo ou clorometilo. ou 4-quinolilo,

Um grupo hidroxilo eterificado presente no hidrocarbilo como substituinte é, por exemplo, um grupo alcoxi inferior, tipicamente o grupo metoxi-, etoxi-, propoxi-, isopropoxi-, butoxi-, e tert-butoxi que também pode ser substituído, especialmente por (i) heterociclilo, em que o heterociclilo pode ter preferencialmente de 4 a 12 átomos no anel, pode ser insaturado, ou parcialmente ou integralmente saturado, é mono- ou biciclico, e pode conter até três heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio, e enxofre, e é mais especialmente pirrolilo, por exemplo 2-pirrolilo ou 3-pirrolilo, piridilo, por exemplo 2-, 3- ou 4-piridilo, e também tienilo, por exemplo 2- ou 3-tienilo, ou furilo, por exemplo 2-furilo, indolilo, tipicamente 2-ou 3-indolilo, quinolilo, tipicamente 2- 25 ΡΕ1441737 isoquinolilo, tipicamente 3- ou 5-isoquinolilo, benzofura-nilo, tipicamente 2-benzofuranilo, cromenilo, tipicamente 3-cromenilo, benzotienilo, tipicamente 2- ou 3-benzo-tienilo; imidazolilo, tipicamente l- ou 2-imidazolilo, pirimidinilo, tipicamente 2- ou 4-pirimidinilo, oxazolilo, tipicamente 2-oxazolilo, isoxazolilo, tipicamente 3-isoxa-zolilo, tiazolilo, tipicamente 2-tiazolilo, benzimidazo-lilo, tipicamente 2-benzimidazolilo, benzoxazolilo, tipicamente 2-benzoxazolilo, quinazolilo, tipicamente 2-quinazolinilo, 2-tetra-hidrofurilo, 4-tetra-hidrofurilo, 2-ou 4-tetra-hidropiranilo, 1-, 2- ou 3-pirrolidilo, 1-, 2-, 3-, ou 4-piperidilo, 1-, 2- ou 3-morfolinilo, 2- ou 3-tiomorfolinilo, 2-piperazinilo ou N,N'-bis-alquilo infe-rior-2-piperazinilo; e também (ii) por átomos de halogéneo, por exemplo mono-, di-, ou polisubstituídos especialmente na posição 2, tal como no radical 2,2,2-tricloroetoxi, 2-cloroetoxi, ou 2-iodoetoxi, ou (iii) por hidroxi ou (iv) radicais alcoxi inferior, cada um preferencialmente mono-substituído, especialmente na posição 2, tal como no radical 2-metoxietoxi. Tais grupos hidroxilo eterifiçados são também radicais fenoxi substituídos ou não substituídos e radicais fenil-alcoxi inferior, tais como, especialmente, benziloxi, benzidriloxi, e trifenilmetoxi (tritiloxi), bem como radicais heterocicliloxi, em que o heterociclilo pode ter preferencialmente de 4 a 12 átomos no anel, pode ser insaturado, ou parcial ou totalmente saturado, é mono- ou bicíclico, e pode conter até três heteroátomos selec-cionados de azoto, oxigénio e enxofre, e é mais especialmente pirrolilo, por exemplo 2-pirrolilo ou 3-pirrolilo, 26 ΡΕ1441737 piridilo, por exemplo 2-, 3- ou 4-piridilo, e também tie-nilo, por exemplo 2- ou 3-tienilo, ou furilo, por exemplo 2-furilo, indolilo, tipicamente 2- ou 3-indolilo, quino-lilo, tipicamente 2- ou 4-quinolilo, isoquinolilo, tipicamente 3- ou 5-isoquinolilo, benzofuranilo, tipicamente 2-benzofuranilo, cromenilo, tipicamente 3-cromenilo, benzo-tienilo, tipicamente 2- ou 3-benzotienilo; imidazolilo, tipicamente 1- ou 2-imidazolilo, pirimidinilo, tipicamente 2- ou 4-pirimidinilo, oxazolilo, tipicamente 2-oxazolilo, isoxazolilo, tipicamente 3-isoxazolilo, tiazolilo, tipicamente 2-tiazolilo, benzimidazolilo, tipicamente 2-benzi-midazolilo, benzoxazolilo, tipicamente 2-benzoxazolilo, quinazolilo, tipicamente 2-quinazolilo, 2-tetra-hidro-furilo, 4-tetra-hidrofurilo, 2- ou 4-tetra-hidropiranilo, 1-, 2-, 3-, ou 4-piperidilo, 1-, 2-, ou 3-morfolinilo, 2-ou 3-tiomorfolinilo, 2-piperazinilo ou N,N'-bis-alquilo inferior-2-piperazinilo, tal como especialmente 2- ou 4-tetra-hidropiraniloxi.

Os grupos hidroxilo eterificados entendem-se, neste contexto, como incluindo grupos hidroxilo sililados, tipicamente por exemplo tri-alquilsililoxi inferior, tipicamente trimetilsililoxi e dimetil-tert-butilsililoxi, ou fenil-dialquilsililoxi inferior e difenilsililoxi-alquilo inferior.

Um grupo hidroxilo esterificado presente no hi-drocarbilo como um substituinte é, por exemplo, alcanoiloxi inferior. 27 ΡΕ1441737

Um grupo carboxilo presente no hidrocarbilo como um substituinte é um em que o átomo de hidrogénio é substituído por um dos radicais hidrogénio acima caracteri-zados, preferencialmente um radical alquilo inferior ou fenil-alquilo inferior; um exemplo de um grupo carboxilo esterificado é o alcoxicarbonilo inferior ou fenil-alcoxicarbonilo inferior, substituído se necessário na parte fenilo, especialmente o grupo metoxi, etoxi, tert-butoxi, e benziloxicarbonilo, bem como o grupo carboxilo lactonizado.

Um grupo amino primário -NH2 como substituinte do hidrocarbilo pode também estar presente numa forma protegida por um grupo protector convencional. Um grupo amino secundário apresenta, em vez de um dos dois átomos de hidrogénio, um radical hidrocarbilo, preferencialmente um não substituído, tipicamente um de entre os acima mencionados, especialmente alquilo inferior, e pode ainda estar presente sob a forma protegida.

Um grupo amino terciário presente no hidrocarbilo como substituinte contém 2 radicais hidrocarbilo diferentes ou, preferencialmente, idênticos (incluindo os radicais heterociclicos), tais como os radicais hidrocarbilo não substituídos atrás descritos, especialmente alquilo inferior .

Um grupo amino preferido é um com a fórmula 28 ΡΕ1441737

Rn(Ri2)N-, em que Rn e R12 são independentemente em cada caso hidrogénio, C1-C7 hidrocarbilo aciclico não substituído (tal como especialmente C1-C4 alquilo ou C2-C4 alcenilo) ou arilo monocíclico, aralquilo, ou aralcenilo, substituído se necessário por Ci-C4-alquilo, Ci-C4-alcoxi, halogéneo, e/ou nitro, e contendo um máximo de 10 átomos de carbono, em que os radicais contendo carbono podem estar interligados através de uma ligação carbono-carbono ou um átomo de oxigénio, um átomo de enxofre, ou um átomo de azoto substituído se necessário por hidrocarbilo. Num tal caso, estes formam um anel heterocíclico contendo azoto com o átomo de azoto do grupo amino. Os seguintes são exemplos de grupos amino di-substituídos especialmente preferidos: di-alquilamino inferior, tipicamente dimetilamino ou di-etilamino, pirrolidino, imidazol-l-ilo, piperidino, pipera-zino, 4-alquilpiperazino inferior, morfolino, tiomorfolino e piperazino ou 4-metilpiperazino, bem como difenilamino e dibenzilamino substituído se necessário, especialmente na parte fenilo, por exemplo por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, e/ou nitro; dos grupos protectores, especialmente alcoxi-carbonilamino inferior, tipicamente tert-butoxicarbonilamino, fenil-alcoxicarbonilamino inferior, tipicamente 4-metoxibenziloxicarbonilamino, e 9-fluorenilometoxicarbonilamino. O amino-alquilo inferior é mais especialmente substituído na posição 1 da cadeia alquilo inferior por amino e é especialmente aminometilo. 29 ΡΕ1441737 0 amino-alquilo inferior mono- ou di-substituido é amino-alquilo inferior substituido por um ou dois radicais, em que o amino-alquilo inferior é mais especialmente substituído por amino na posição 1 da cadeia alquilo inferior e é especialmente aminometilo; aqui os subs-tituintes amino são preferencialmente (se estiverem presentes 2 substituintes no respectivo grupo amino independentemente um do outro) escolhidos do grupo que compreende alquilo inferior, tal como especialmente metilo, etilo ou n-propilo, hidroxi-alquilo inferior, tipicamente 2-hidro-xietilo, Cs-Cscicloalquilo, especialmente ciclo-hexilo, amino-alquilo inferior, tipicamente 3-aminopropilo ou 4-aminobutilo, N-mono- ou N,N-di(alquilo inferior)-amino-alquilo inferior, tipicamente 3-(N,N-dimetilamino)propilo, amino, N-mono- ou N,N-di-alquilamino inferior e N-mono- ou N,N-di-(hidroxi-alquilo inferior)amino. O amino-alquilo inferior di-substituido é também um heterociclilo de 5 ou 6 membros, saturado ou insaturado, ligado ao alquilo inferior através de um átomo de azoto (preferencialmente na posição 1) e apresentando de 0 a 2, especialmente 0 ou 1, outro (s) heteroátomo(s) seleccio-nado(s) de oxigénio, azoto, e enxofre, não substituido ou substituido, especialmente por um ou dois radicais do grupo composto por alquilo inferior, tipicamente metilo, e também oxo. Neste caso, o preferido é pirrolidino (1-pirrolidini-lo), piperidino (1-piperidinilo), piperazino (1-piperazini-lo) , 4-alquilpiperazino inferior, tipicamente 4-metilpipe-razino, imidazolino (1-imidazolilo), morfolino (4-morfoli- 30 ΡΕ1441737 nilo), ou ainda tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, ou S,S-dioxotiomorfolino. O alquilenodioxi é especialmente metilenodioxi.

Um grupo carbamoílo contendo um ou dois substi-tuintes é especialmente aminocarbonilo (carbamoílo), o qual é substituído por um ou dois radicais no azoto; aqui, os substituintes amino são preferencialmente (se estiverem presentes 2 substituintes no respectivo grupo amino independentemente um do outro) do grupo composto por alquilo inferior, tal como especialmente metilo, etilo ou n-propilo, hidroxi-alquilo inferior, tipicamente 2-hidro-xietilo, C3-C8CÍcloalquilo, especialmente ciclo-hexilo, amino-alquilo inferior, tipicamente 3-aminopropilo ou 4-aminobutilo, N-mono- ou N,N-di(alquil)-amino-alquilo inferior, tipicamente 3-(N,N-dimetilamino)propilo, amino, N-mono- ou N,N-di-alquilamino inferior e N-mono- ou N,N-di-(hidroxi-alquil)amino inferior; o amino di-substituidos no aminocarbamoílo é também um heterociclilo saturado ou insaturado de 5 ou 6 membros, com um átomo de azoto de ligação e 0 a 2, especialmente 0 ou 1, de outros hete-roátomos seleccionados de oxigénio, azoto e enxofre, não substituído ou substituído, especialmente por um ou dois radicais do grupo composto por alquilo inferior, tipicamente metilo, e também oxo. Neste caso, o preferido é pirrolidino (1-pirrolidinilo), piperidino (1-piperidinilo), piperazino (1-piperazinilo), 4-alquilpiperazino inferior, tipicamente 4-metilpiperazino, imidazolino (1-imidazolilo), 31 ΡΕ1441737 morfolino (4-morfolinilo), ou também tiomorfolino, S-oxo-tiomorfolino, ou S,S-dioxotiomorfolino.

Um acilo derivado de um ácido sulfónico orgânico que é designado por Ac2, é especialmente um com a sub-fórmula R -S02-, em que R° é um hidrocarbilo tal como definido acima nos seus significados gerais e específicos, sendo este último geralmente preferido na presente invenção. Especialmente preferido é o alquilfenilsulfonilo inferior, especialmente 4-toluenossulfonilo.

Um acilo derivado de um ácido fosfórico, esterificado se necessário, que é designado por Ac3, é especialmente um com a sub-fórmula R°0(R°0)P(=0)-, em que os radicais R° são, independentemente um do outro, tal como definidos nos significados gerais e específicos acima indicados.

Os dados reduzidos sobre os substituintes, fornecidos anteriormente e mais adiante no presente documento, consideram-se como sendo preferências.

Os compostos preferidos de acordo com a invenção são, por exemplo, aqueles em que R° tem os seguintes significados preferidos: alquilo inferior, especialmente metilo ou etilo, amino-alquilo inferior, em que o grupo amino está desprotegido ou protegido por um grupo protector amino convencional - especialmente por alcoxicarbonilo inferior, tipicamente tert-alcoxicarbonilo inferior, por 32 ΡΕ1441737 exemplo tert-butoxicarbonilo - e.g. aminometilo, R,S-, R-ou preferencialmente S-l-aminoetilo, tert-butoxi-carbonilaminometilo ou R,S-, R-, ou preferencialmente S-l-(tert-butoxicarbonilamino)etilo, carboxi-alquilo inferior, tipicamente 2-carboxietilo, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, tipicamente 2-(tert-butoxicarbonil)etilo, ciano-alquilo inferior, tipicamente 2-cianoetilo, tetra-hidropiraniloxi-alquilo inferior, tipicamente 4-(tetra-hidropiranil)-oximetilo, morfolino-alquilo inferior, tipicamente 2-(morfolino)etilo, fenilo, alquilfenilo inferior, tipicamente 4-metilfenilo, alcoxifenilo, tipicamente 4-metoxifenilo, imidazolil-alcoxifenilo inferior, tipicamente 4-[2-(imidazol-l-il)etil)oxifenilo, carboxifenilo, tipicamente 4-carboxifenilo, alcoxicarbonilfenilo inferior, tipicamente 4-etoxicarbonilfenilo ou 4-metoxifenilo, halogéneo-alquilfenilo inferior, tipicamente 4-clorometil-fenilo, pirrolidinofenilo, tipicamente 4-pirrolidinofenilo, imidazol-l-ilfenilo, tipicamente 4-(imidazolil-l-il)fenilo, piperazinofenilo, tipicamente 4-piperazinofenilo, (4-alquilo inferior-piperazino)fenilo, tipicamente 4-(4-metilpiperazino)fenilo, morfolinofenilo, tipicamente 4-mor-folinofenilo, pirrolidino-alquilfenilo inferior, tipicamente 4-pirrolidinometilfenilo, imidazol-l-ilo-alquilfenilo inferior, tipicamente 4-(imidazolil-l-ilmetil)fenilo, pipe-razino-alquilfenilo inferior, tipicamente 4-piperazino-metilfenilo, (4-alquilpiperazinometil)-fenilo, tipicamente 4-(4-metilpiperazinometil)fenilo, morfolino-alquilfenilo inferior, tipicamente 4-morfolinometilfenilo, piperazino-carbonilfenilo, tipicamente 4-piperazinocarbonilfenilo, ou 33 ΡΕ1441737 (4-alquilo inferior-piperazino)fenilo, tipicamente 4 —(4 — metilpiperazino)fenilo.

Os radicais acilo Ac1 preferidos são radicais acilo de um ácido carboxilico que se caracterizam pela sub-fórmula R°-CO-, em que R° tem um dos significados gerais e preferidos acima indicados para o radical hidrocarbilo R°. Os radicais R° especialmente preferidos neste caso são alquilo inferior, especialmente metilo ou etilo, amino-alquilo inferior, em que o grupo amino está desprotegido ou protegido por um grupo protector amino convencional, especialmente por alcoxicarbonilo inferior, tipicamente tert-alcoxicarbonilo inferior, por exemplo, tert-butoxicar-bonilo, e.g. aminometilo, R,S-, R-, ou preferencialmente S-1-aminoetilo, tert-butoxicarbonilaminometilo ou R, S-, R-, ou preferencialmente S-l-(tert-butoxicarbonilamino)etilo, carboxi-alquilo inferior, tipicamente 2-carboxietilo, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, tipicamente 2-(tert-butoxicarbonil)etilo, tetra-hidropiraniloxi-alquilo inferior, tipicamente 4-(tetra-hidropiranil)oximetilo, fenilo, imidazolil-alcoxifenilo inferior, tipicamente 4 —[2 — (imidazol-l-il)etil]oxifenilo, carboxifenilo, tipicamente 4-carboxifenilo, alcoxicarbonilfenilo inferior, tipicamente 4-etoxicarbonilfenilo, halogeno-alquilfenilo inferior, tipicamente 4-clorometilfenilo, imidazol-l-ilfenilo, tipicamente 4-(imidazolil-l-il)fenilo, pirrolidino-alquilfenilo inferior, tipicamente 4-pirrolidinometilfenilo, piperazino-alquilfenilo inferior, tipicamente 4-piperazinometilfenilo, (4-alquilo inferior-piperazinometil)fenilo, tipicamente 4- 34 ΡΕ1441737 (4-metil-piperazinometil)fenilo, morfolino-alquilfenilo inferior, tipicamente 4-morfolinometilfenilo, piperazinocar-bonilfenilo, tipicamente 4-piperazinocarbonilfenilo, ou (4-alquilo inferior-piperazino)fenilo, tipicamente 4-(4-metilpiperazino)fenilo.

Um acilo Ac1 também preferido é o derivado de monoésteres de ácido carbónico e caracteriza-se pela sub-fórmula R°-0-C0-. Os radicais alquilo inferior, especialmente tert-butilo, são radicais hidrocarbilo R° especialmente preferidos nestes derivados.

Um outro acilo Ac1 preferido é derivado de amidas de ácido carbónico (ou também ácido tiocarbónico) e é caracterizado pela fórmula R°HN-C(=W)- ou R°R°N-C(=W)-, em que os radicais R° são, independentemente um do outro, tal como definidos acima e W é enxofre e especialmente oxigénio. Em particular, são preferidos os compostos em que Ac1 é um radical de fórmula R°HN-C(=W)-, em que W é oxigénio e R° tem um dos seguintes significados preferidos: morfolino-alquilo inferior, tipicamente 2-morfolinoetilo, fenilo, alcoxifenilo inferior, tipicamente 4-metoxifenilo ou 4-etoxifenilo, carboxifenilo, tipicamente 4-carbo-xifenilo, ou alcoxi inferior-carbonilfenilo, tipicamente 4-etoxicarbonilfenilo.

Um acilo Ac2 preferido com a sub-fórmula R°-SC>2-/ em que R° é um hidrocarbilo tal como definido nos significados gerais e específicos acima descritos, é alquil-fenilsulfonilo inferior, tipicamente 4-toluenossulfonilo. 35 ΡΕ1441737

Se p é 0, a ligação do átomo de azoto R3 não tem carga. Se p é 1, então o R4 também terá que estar presente e a ligação do átomo de azoto R3 e R4 (azoto quaternário) tem uma carga positiva.

As definições de um radical alifático, carbocí-clico, ou carbocíclico-alifático contendo cada um até 29 átomos de carbono, ou de um radical heterociclico ou hete-rocíclico-alifático contendo cada um até 20 átomos de carbono e até 9 heteroátomos, ou de um acilo contendo cada um até 30 átomos de carbono, são preferencialmente condizentes com as definições dadas relativamente aos radicais R3 e R4 correspondentes. Especialmente preferido é o alquilo inferior R5, especialmente metilo, ou mais especialmente hidrogénio. Z é especialmente alquilo inferior, mais especialmente metilo ou hidrogénio.

Se as duas ligações indicadas por linhas onduladas estiverem em falta no anel A, então não estão presentes quaisquer ligações duplas (derivados tetra-hidrogenados) entre os átomos de carbono caracterizados na fórmula I pelos números 1, 2, 3, e 4, mas apenas ligações simples, enquanto que o anel B é aromático (ligações duplas entre os átomos de carbono caracterizados na fórmula I por 8 e 9 e também pelos caracterizados como 10 e 11) . Se as duas ligações indicadas por linhas onduladas estiverem 36 ΡΕ1441737 ausentes do anel B, então não existirão quaisquer ligações duplas (derivados tetra-hidrogenados) entre os átomos de carbono caracterizados na fórmula I pelos números 8, 9, 10, e 11, mas apenas ligações simples, enquanto o anel A é aromático (ligações duplas entre os átomos de carbono caracterizados na fórmula I por 1 e 2 e também pelos caracterizados como 3 e 4) . Se o total de quatro ligações indicadas pelas linhas onduladas estiverem em falta nos anéis A e B, e forem substituídas por um total de 8 átomos de hidrogénio, então não existirão quaisquer ligações duplas (derivados octa-hidrogenados) entre os átomos de carbono numerados como 1, 2, 3, 4, 8, 9, 10, e 11 na fórmula 1, mas apenas ligações simples.

Pela sua natureza, os compostos da invenção podem estar presentes igualmente sob a forma de sais farmaceuti-camente, i.e. fisiologicamente, aceitáveis, desde que contenham grupos de formação de sal. Para fins de isolamento e purificação, também poderão ser utilizados os sais farma-ceuticamente inaceitáveis. Para uma utilização terapêutica, apenas os sais farmaceuticamente aceitáveis são empregues, sendo estes sais os preferidos.

Assim, os compostos de fórmula I contendo grupos de ácidos livres, por exemplo um grupo sulfo, fosforilo ou carboxilo livre, podem existir sob a forma de um sal, preferencialmente como um sal fisiologicamente aceitável com um componente básico de formação de sal. Estes podem ser basicamente sais de amónio ou metálicos, tais como sais 37 ΡΕ1441737 de metais alcalinos ou alcalino-terrosos, por exemplo sais de sódio, potássio, magnésio ou cálcio, ou sais de amónio com amoniaco ou aminas orgânicas adequadas, especialmente monoaminas terciárias e bases heterociclicas, por exemplo trietilamina, tri-(2-hidroxietil)-amina, N-etilpiperidina ou N,N'-dimetilpiperazina.

Os compostos da invenção que apresentam um carácter básico podem existir igualmente como sais de adição, especialmente sais de adição de ácido com ácidos orgânicos e inorgânicos, mas também como sais quaternários. Assim, por exemplo, os compostos que possuem como substituinte um grupo básico, tal como um grupo amino, podem formar sais de adição de ácido com os ácidos comuns. Os ácidos adequados são, por exemplo, hidrácidos, e.g. ácido cloridrico e ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nitrico ou ácido perclórico, ou sais alifáticos, aliciclicos, aromáticos ou heterociclicos carboxilicos ou sulfónicos, tais como ácido fórmico, acético, propiónico, succinico, glicólico, láctico, málico, tartárico, citrico, fumárico, maleico, hidroximaleico, oxálico, pirúvico, fenilacético, benzóico, p-aminobenzóico, antranilico, p-hidroxibenzóico, salicilico, p-aminossalicilico, pamóico, ácidos metanossul-fónico, etanossulfónico, hidroxietanossulfónico, etilenodissulfónico, halobenzenossulfónico, toluenossulfó-nico, naftalenossulfónico ou sulfanilico, e ainda meti-onina, triptofano, lisina ou arginina, bem como ácido as-córbico. 38 ΡΕ1441737

Tendo em conta a estreita relação existente entre os novos compostos (especialmente de formula 1) sob a forma livre e na forma dos seus respectivos sais, incluindo aqueles sais que podem ser utilizados como intermediários, por exemplo na purificação ou identificação dos novos compostos, e os seus solvatos, toda e qualquer referência feita, acima ou abaixo no presente documento, aos compostos livres deverá ser entendida como englobando igualmente os sais correspondentes e os seus solvatos, por exemplo, hidratos, conforme for apropriado e oportuno.

Os compostos de fórmula A, B, C, D, I, II, III, IV, V ou VI, especialmente aqueles em que R5 é hidrogénio, apresentam propriedades farmacológicas valorizáveis.

No caso dos grupos de radicais ou compostos citados acima e abaixo no presente documento, as definições gerais podem, na medida em que tal seja apropriado e oportuno, ser substituídas pelas definições mais específicas anteriormente e seguidamente indicadas. É dada preferência aos compostos de fórmula I, II, III, IV, V, VI em que Ri e R2, independentemente um do outro, são alquilo inferior, alquilo inferior substituído por halogéneo, C6-C14 arilo, hidroxi, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, feniloxi, alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, fenil-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N,N-di-(fenil-alquilo inferior)amino, ciano, 39 ΡΕ1441737 mercapto, alquiltio inferior, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilcarbamoilo inferior, N,N-di-alquilo inferior-carbamoilo, sulfo, alcanossulfonilo inferior, alcoxissulfonilo inferior, aminossulfonilo, N-alquil-aminossulfonilo inferior ou N,N-di-alquilaminossulfonilo inferior; halogéneo; alcoxi inferior; C6-Ci4 ariloxi; C6-Ci4aril-alcoxi inferior; alcanoiloxi inferior; C6-C14 aril-carboniloxi; amino mono-substituído ou di-substituídos por alquilo inferior, C6-Ci4arilo, Cg-C^aril-alquilo inferior, alcanol inferior ou C6-Ci2arilcarbonilo; ciano; nitro; mercapto; alquiltio inferior; C6-Ci4ariltio; C6-Ci4aril-alquiltio inferior; alcanoiltio inferior; C6-Ci4aril-alcanoiltio inferior; carboxi; alcoxicarbonilo inferior, C6-Ci4aril-alcoxicarbonilo inferior; C6-Ci4ariloxicarbonilo; carbamoilo; carbamoilo N-mono- ou N,N-di-substituidos por alquilo inferior, C6-Ci4arilo ou C6-Ci4aril-alquilo inferior; sulfo; C6-Ci4arilsulf onilo; C6-Ci4aril-alcanossulf onilo inferior; alcanossulfonilo inferior; ou aminossulfonilo N-mono- ou N,N-di-substituidos por alquilo inferior, Ce~ Ci4arilo ou C6-Ci4aril-alquilo inferior, em que C6-Ci4arilo é um radical arilo com 6 a 12 átomos de carbono no sistema de anel, o qual pode ser não substituído ou então substituído por halogéneo, fenilo ou naftilo, hidroxi, alcoxi inferior, fenil-alcoxi inferior, feniloxi, alcanoiloxi inferior, benzoiloxi, amino, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, fenil-alquilamino inferior, N,N-di-alquilamino inferior, N,N-di-(fenil-alquilo inferior)amino, ciano, mercapto, alquiltio, carboxi, alcoxicarbonilo inferior, carbamoilo, N-alquilo inferior-carbamoilo, N,N-di-alquil- 40 ΡΕ1441737 carbamoílo inferior, sulfo, alcanossulfonilo inferior, alcoxissulfonilo inferior, aminossulfonilo, N-alquilaminos-sulfonilo inferior ou N,N-di-alquilaminossulfonilo inferior; nem são cada um, independentemente, 0 ou 1 ou 2, preferencialmente 0; R3, R4, R8, Rio são independentemente um do outro, hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcadienilo inferior, sendo cada um não substituído ou mono-substituido ou polisubstituido, preferencialmente mono-substituido ou di-substituidos por um substituinte independentemente seleccionado de entre alquilo inferior; hidroxi; alcoxi inferior, que pode ser não substituído ou mono-, di-, ou trisubstituido por (i) heterociclilo com 4 a 12 átomos no anel, o qual poderá ser insaturado, inteiramente ou parcialmente saturado, é monociclico ou biciclico e pode conter até três heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, e é mais especialmente pirrolilo, por exemplo 2-pirrolilo ou 3-pirrolilo, piridilo, por exemplo 2-, 3- ou 4- piridilo, ou num sentido mais vasto também tienilo, por exemplo 2- ou 3-tienilo, ou furilo, por exemplo 2-furilo, indolilo, tipicamente 2- ou 3-indolilo, quinolilo, tipicamente 2- ou 4-quinolilo, isoquinolilo, tipicamente 3- ou 5- isoquinolilo, benzofuranilo, tipicamente 2-benzofuranilo, cromenilo, tipicamente 3-cromenilo, benzotienilo, tipicamente 2- ou 3-benzotienilo; imidazolilo, tipicamente 1- ou 2-imidazolilo, pirimidinilo, tipicamente 2- ou 4-pirimi- 41 ΡΕ1441737 dinilo, oxazolilo, tipicamente 2-oxazolilo, isoxazolilo, tipicamente 3-isoxazolilo, tiazolilo, tipicamente 2-tia-zolilo, benzimidazolilo, tipicamente 2-benzimidazolilo, benzoxazolilo, tipicamente 2-benzoxazolilo, quinazolilo, tipicamente 2-quinazolinilo, 2-tetra-hidrofurilo, 4-tetra-hidrofurilo, 1-, 2- ou 3-pirrolidilo, 1-, 2-, 3-, ou 4-piperidilo, 1-, 2- ou 3-morfolinilo, 2- ou 3-tiomorfo-linilo, 2-piperazinilo ou N, N'-bis-alquilo inferior-2-piperazinilo, (ii) por halogéneo, (iii) por hidroxi ou (iv) por alcoxi inferior; fenoxi; fenilalcoxi inferior; hetero-cicliloxi, em que o heterociclilo é pirrolilo, por exemplo 2-pirrolilo ou 3-pirrolilo, piridilo, por exemplo 2-, 3- ou 4-piridilo, ou num sentido mais vasto também tienilo por exemplo 2- ou 3-tienilo, ou furilo, por exemplo 2-furilo, indolilo, tipicamente 2- ou 3-indolilo, quinolilo, tipicamente 2- ou 4-quinolilo, isoquinolilo, tipicamente 3- ou 5-isoquinolilo, benzofuranilo, tipicamente 2-benzofuranilo, cromenilo, tipicamente 3-cromenilo, benzotienilo, tipicamente 2- ou 3-benzotienilo; imidazolilo, tipicamente 1- ou 2-imidazolilo, pirimidinilo, tipicamente 2- ou 4-pirimi-dinilo, oxazolilo, tipicamente 2-oxazolilo, isoxazolilo, tipicamente 3-isoxazolilo, tiazolilo, tipicamente 2-tiazolilo, benzimidazolilo, tipicamente 2-benzimidazolilo, benzoxazolilo, tipicamente 2-benzoxazolilo, quinazolilo, tipicamente 2-quinazolinilo, 2-tetra-hidrofurilo, 4-tetra-hidrofurilo, 2- ou 4-tetra-hidropiranilo, 1-, 2- ou 3-pirrolidilo, 1-, 2-, 3- ou 4-piperidilo, 1-, 2-, ou 3-morfolinilo, 2- ou 3-tiomorfolinilo, 2-piperazinilo ou N,N'-bis-alquilo inferior-2-piperazinilo, tal como espe- 42 ΡΕ1441737 cialmente 2- ou 4-tetra-hidropiraniloxi, alcanoiloxi inferior; carboxi; alcoxicarbonilo inferior; fenil-alcoxicar-bonilo inferior; mercapto, alquiltio inferior; feniltio; halogéneo; halogeno-alquilo inferior; oxo (excepto na posição 1, porque em caso contrário é acilo): azido, nitro, ciano, amino, mono-alquilamino inferior; di-alquilamino inferior; pirrolidino; imidazol-l-il; piperidino; pipera-zino; 4-alquilpiperazino inferior; morfolino; tiomorfolino; difenilamino ou dibenzilamino não substituído ou substituído na parte fenílica por alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo e/ou nitro; alcoxicarbonilamino inferior; fenilalcoxicarbonilamino inferior não substituído ou substituído na parte fenílica por alquilo inferior ou alcoxi inferior; fluorenilmetoxi-carbonilamino; amino-alquilo inferior; amino-alquilo inferior mono-substituído ou di-substituídos, em que o substituinte amino é seleccionado de entre alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, C3_ Cscicloalquilo, aminoalquilo inferior, N-mono- ou N,N-di(alquilo inferior)amino-alquilo inferior, amino, N-mono-ou N,N-di-alquilamino inferior e N-mono- ou N,N-di-(hidroxi-alquilo inferior)amino; pirrolidino-alquilo inferior; piperidino-alquilo inferior; piperazino-alquilo inferior; 4-alquilpiperazino inferior-alquilo inferior; imida-zol-l-il-alquilo inferior; morfolino-alquilo inferior; tiomorf olino-alquilo inferior; S-oxo-tiomorfolino-alquilo inferior; S,S-dioxotiomorfolino-alquilo inferior; alquileno-dioxi inferior; sulfamoílo; sulfo; carbamoilo; ureído; guanidino; ciano; aminocarbonilo (carbamoilo) e aminocar-boniloxi, que são substituídos por um ou dois radicais no 43 ΡΕ1441737 azoto, e em que os substituintes amino são seleccionados, independentemente um do outro, do grupo composto por alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, C3-C6cicloalquilo, amino-alquilo inferior, N-mono- ou N,N-di(alquilo inferior) amino-alquilo inferior, amino, N-mono-ou N,N-di-al-quilamino inferior e N-mono- ou N,N-di-(hidroxi-alquilo inferior)amino; pirrolidinocarbonilo; piperidinocarbonilo; piperazinocarbonilo; 4-alquilpiperazinocarbonilo inferior; imidazolinocarbonilo; morfolinocarbonilo; tiomorfolinocar-bonilo; S-oxo-tio-morfolinocarbonilo; e S,S-dioxotiomor-folino; fenilo, naftilo, fenil-alquilo inferior ou fenil-alcenilo inferior com um radical fenilo terminal, o qual é não substituído ou mono-substituido ou di-substituído pelos radicais mencionados acima como substituintes de alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcadienilo inferior; ou heterociclilo-alquilo inferior, em que o heterociclilo é pirrolilo, por exemplo 2-pirrolilo ou 3-pirrolilo, piri-dilo, por exemplo 2-, 3- ou 4-piridilo, ou num sentido mais vasto também tienilo, por exemplo 2- ou 3-tienilo, ou furilo, por exemplo 2-furilo, indolilo, tipicamente 2- ou 3-indolilo, quinolilo, tipicamente 2- ou 4-quinolilo, iso-quinolilo, tipicamente 3- ou 5-isoquinolilo, benzofuranilo, tipicamente 2-benzofuranilo, cromenilo, tipicamente 3-cromenilo, benzotienilo, tipicamente 2- ou 3-benzotienilo; imidazolilo, tipicamente 1- ou 2-imidazolilo, pirimidinilo, tipicamente 2- ou 4-pirimidinilo, oxazolilo, tipicamente 2- 44 ΡΕ1441737 oxazolilo, isoxazolilo, tipicamente 3-isoxazolilo, tiazo-lilo, tipicamente 2-tiazolilo, benzimidazolilo, tipicamente 2-benzimidazolilo, benzoxazolilo, tipicamente 2-benzoxa-zolilo, quinazolilo, tipicamente 2-quinazolinilo, 2-tetra-hidrofurilo, 4-tetra-hidrofurilo; 2- ou 4-tetra-hidro-piranilo, 1-, 2- ou 3-pirrolidilo, 1-, 2-, 3-, ou 4-pipe- ridilo, 1-, 2- ou 3-morfolinilo, 2- ou 3-tiomorfolinilo, 2-piperazinilo ou N,N'-bis-alquilo inferior-2-piperazinilo, sendo estes, em cada caso, não substituídos ou mono-substituídos ou di-substituidoss pelos radicais acima designados como substituintes de alquilo inferior, alcenilo inferior ou alcadienilo inferior; ou acilo da sub-fórmula Y-C(=W)-, em que W é oxigénio e Y é hidrogénio, R°,R°-0-, R°HN-, ou R°R°N- (em que os radicais R° podem ser idênticos ou diferentes), ou acilo de sub-fórmula R°-S02_, em que R4 pode igualmente estar ausente do composto de fórmula II; ou R4 está ausente dos compostos de fórmula II, hidrogénio ou CH3 para os compostos de fórmula I, e R3 é acilo da sub-fórmula Y-C(=W)-, em que W é oxigénio e Y é hidrogénio, R°, R°-0-, R°HN-, ou R°R°N- (em que os radicais R° podem ser idênticos ou diferentes), ou é acilo de sub-fórmula R°-S02-, 45 ΡΕ1441737 em que R° nos referidos radicais tem os seguintes significados: alquilo inferior substituído ou não substituído, especialmente metilo ou etilo, amino-alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, em que o grupo amino está desprotegido ou é protegido por um grupo protector amino convencional - especialmente por alcoxicarbonilo inferior, tipicamente tert-alcoxicarbonilo inferior, por exemplo tert-butoxicarbonilo - e.g. aminometilo, R,S-, R- ou preferencialmente S-l-aminoetilo, tert-butoxicarbonilaminometilo ou R,S-, R-, ou preferencialmente S-l-(tert-butoxicarbonil-amino)etilo, carboxi-alquilo inferior, tipicamente 2-car-boxietilo, alcoxicarbonil-alquilo inferior, tipicamente 2-(tert-butoxicarbonil)etilo, ciano-alquilo inferior, tipicamente 2-cianoetilo, tetra-hidropiraniloxi-alquilo inferior, tipicamente 4-(tetra-hidropiranil)oximetilo, morfo-lino-alquilo inferior, tipicamente 2-(morfolino)etilo, fe-nilo, alquilfenilo inferior, tipicamente 4-metilfenilo, alcoxifenilo inferior, tipicamente 4-metoxifenilo, imidazo-lilo-alcoxifenilo inferior, tipicamente 4-[2-(imidazol-1-il)etil)oxifenilo, carboxifenilo, tipicamente 4-carboxi-fenilo, alcoxicarbonilfenilo inferior, tipicamente 4-etoxi-carbonilfenilo ou 4-metoxifenilo, halogeno-alquilfenilo inferior, tipicamente 4-clorometilfenilo, pirrolidinofe-nilo, tipicamente 4-pirrolidinofenilo, imidazol-l-ilfenilo, tipicamente 4-(imidazolil-l-il)fenilo, piperazinofenilo, tipicamente 4-piperazinofenilo, (4-alquilo inferior-pipe-razino)fenilo, tipicamente 4-(4-metilpiperazino)fenilo, morfolinofenilo, tipicamente 4-morfolinofenilo, pirrolidi-no-al(luilfenilo inferior, tipicamente 4-pirrolidinometil- 46 ΡΕ1441737 fenilo, imidazol-l-il-alquilfenilo inferior, tipicamente 4-(imidazolil-l-ilmetil)fenilo, piperazino-alquilfenilo inferior, tipicamente 4-piperazinometilfenilo, (4-alquilo inferior- piperazinometil)fenilo, tipicamente 4-(4-metilpipe-razinometil)fenilo, morfolino-alquilfenilo inferior, tipicamente 4-morfolinometilfenilo, piperazinocarbonilfenilo, tipicamente 4-piperazinocarbonilfenilo, ou (4-alquilo inferior-piperazino)fenilo, tipicamente 4-(4-metilpiperazi-no)fenilo. p é 0 se R4 estiver ausente, ou é 1 se R3 e R4 estiverem ambos presentes e cada um deles for um dos radicais acima referidos (para os compostos de fórmula II); R5 é hidrogénio ou alquilo inferior, especialmente hidrogénio, X representa 2 átomos de hidrogénio, 0, ou 1 átomo de hidrogénio e hidroxi; ou 1 átomo de hidrogénio e alcoxi inferior; Z é hidrogénio ou especialmente alquilo inferior, mais especialmente metilo; e nos compostos de formula II, qualquer uma das duas ligações caracterizadas por linhas onduladas estão preferencialmente ausentes no anel A e são substituídas por 4 átomos de hidrogénio, e cada uma das duas linhas 47 ΡΕ1441737 onduladas no anel B, em conjunto com a respectiva ligação paralela, significam uma ligação dupla; ou ainda as duas ligações caracterizadas por linhas onduladas estão ausentes do anel B e são substituídas por um total de 4 átomos de hidrogénio, e cada uma das duas linhas onduladas no anel A, em conjunto com a respectiva ligação paralela, significam uma ligação dupla; ou em ambos os anéis A e B, a totalidade das 4 ligações onduladas estão ausentes e são substituídas por um total de 8 átomos de hidrogénio; ou um seu sal, se estiver presente pelo menos um grupo de formação de sal. É dada particular preferência a um composto de fórmula I em que; m e n são, cada um, 0; R3 e R4 são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo inferior não substituído ou mono- ou di-substituído, especialmente mono-substituído, por radicais independentemente seleccionados carboxi; alcoxicarbonilo inferior; e ciano; ou R4 é hidrogénio ou -CH3, e R3 tem o significado definido acima ou, preferencialmente, R3 é acilo de sub-fórmula R°-CO, em que R° é alquilo 48 ΡΕ1441737 inferior; amino-alquilo inferior, em que o grupo amino está presente sob a forma não protegida ou está protegido por alcoxicarbonilo inferior; tetra-hidropiraniloxi-alquilo inferior; fenilo; imidazolil-alcoxifenilo inferior; carbo-xifenilo; alcoxicarbonilfenilo inferior; halogeno-alquil-fenilo inferior; imidazol-l-ilfenilo; pirrolidino-alquilfe-nilo inferior; piperazino-alquilfenilo inferior; (4-alquilo inferior-piperazinometil)fenilo; morfolino-alquilfenilo inferior; piperazinocarbonilfenilo; ou (4-alquil inferior-piperazino)fenilo; ou é acilo de sub-fórmula R°-0-C0-, em que R° é alquilo inferior; ou é acilo de sub-fórmula R°HN-C(=W)-, em que W é oxigénio e R° tem os seguintes significados: morfolino-alquilo inferior, fenilo, alcoxifenilo inferior, carboxifenilo, ou alcoxicarbonilfenilo inferior; ou R3 é alquilfenilsulfonilo inferior, tipicamente 4-toluenossulfonilo; são descritos mais adiante outros exemplos específicos de grupos R3 preferidos relativamente aos compostos de fórmula II preferidos, R5 é hidrogénio ou alquilo inferior, especialmente hidrogénio, X representa 2 átomos de hidrogénio ou 0; 49 ΡΕ1441737 Z é metilo ou hidrogénio; ou um seu sal, se estiver presente pelo menos um grupo de formação de sal. É dada particular preferência a um composto de fórmula II em que m e n são cada um 0; R3 e R4 são cada um, independentemente, hidrogénio, alquilo inferior não substituído ou mono- ou di-substituído, especialmente mono-substituído, por radicais seleccionados independentemente de carboxi; alcoxicarbonilo inferior; e ciano; em que R4 pode igualmente estar ausente; ou R4 está ausente, e R3 é acilo de sub-fórmula R°-CO, em que R° é alquilo inferior, especialmente metilo ou etilo; amino-alquilo inferior, em que o grupo amino está desprotegido ou é protegido por alcoxicarbonilo inferior, tipicamente tert-alcoxicarbonilo inferior, por exemplo tert-butoxicarbonilo, e.g. aminometilo, R,S-, R-, ou preferencialmente S-l-ami- noetilo, tert-butoxicarbonilaminometilo ou R,S-, R-, ou preferencialmente S-l-(tert-butoxicarbonilamino)etilo; te-tra-hidropiraniloxi-alquilo inferior, tipicamente 4-(tetra-hidropiranil)oximetilo; fenilo; imidazolilo-alcoxifenilo inferior, tipicamente 4-[2-(imidazol-l-il)etil)oxifenilo; carboxifenilo, tipicamente 4-carboxifenilo; alcoxicarbo-nilfenilo inferior, tipicamente 4-metoxi- ou 4-etoxicar-bonilfenilo; halogeno-alquilfenilo inferior, tipicamente 4- 50 ΡΕ1441737 clorometilfenilo; imidazol-l-ilfenilo, tipicamente 4-(imidazolil-l-ilo)-fenilo; pirrolidino-alquilfenilo inferior, tipicamente 4-pirrolidinometilfenilo; piperazino-alquilfenilo inferior, tipicamente 4-piperazinometilfenilo; (4-alquilo inferior- piperazinometil)fenilo, tipicamente 4-(4-metilpiperazinometil)fenilo; morfolino-alquilfenilo inferior, tipicamente 4-morfolinometilfenilo; piperazinocar-bonilfenilo, tipicamente 4-piperazinocarbonilfenilo; ou (4-alquilo inferior-piperazino)fenilo, tipicamente 4-(4-metil-piperazino)fenilo; ou é acilo de sub-fórmula R°-0-C0-, em que R° alquilo inferior; ou é acilo de sub-fórmula R°HN-C(=W)-, em que W é oxigénio e R° tem os seguintes significados preferidos: morfolino-alquilo inferior, tipicamente 2-morfolinoetilo, fenilo, alcoxifenilo inferior, tipicamente 4-metoxifenilo ou 4-etoxifenilo, carboxifenilo, tipicamente 4-carboxifenilo, ou alcoxicarbonilfenilo inferior, tipicamente 4-etoxicarbo-nilfenilo; ou é alquilfenilsulfonilo inferior, tipicamente 4-tolue-nossulfonilo; p é 0 se R4 estiver ausente, ou é 1 se R3 e R4 estiverem ambos presentes e cada um deles for um dos radicais acima mencionados; 51 ΡΕ1441737

Rs é hidrogénio ou alquilo inferior, especialmente hidrogénio, X representa 2 átomos de hidrogénio ou 0; Z é metilo ou hidrogénio; e qualquer das duas ligações caracterizadas por linhas onduladas está ausente do anel A e é substituída por 4 átomos de hidrogénio, e as duas linhas onduladas no anel B significam cada uma, em conjunto com a respectiva ligação paralela, uma ligação dupla; ou também as duas ligações caracterizadas por linhas onduladas estão ausentes no anel B e são substituídas por um total de 4 átomos de hidrogénio, e as duas linhas onduladas no anel A significam cada um, em conjunto com a respectiva ligação paralela, uma ligação dupla; ou em ambos os anéis A e B, a totalidade das 4 ligações onduladas estão ausentes e são substituídas por um total de 8 átomos de hidrogénio; ou um seu sal, se estiver presente pelo menos um grupo de formação de sal.

Os compostos de fórmula II mais especialmente preferidos são seleccionados de; 8,9,10,11-Tetra-hidroestaurosporina; N-[4-(4-metilpiperaziN-l-ilmetil)benzoilo]-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; 52 ΡΕ1441737 N-(4-clorometilbenzoilo)-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-(4-(pirrolidin-l-ilmetil)benzoilo)-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-(4-(morfolin-4-ilmetil)benzoilo)-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N- (4 - (piperazin-l-ilmetil)benzoilo)-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-etil-1,2, 3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-tosil-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-trifluoroacetil-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-[4-(2-imidazol-l-il-etoxi)benzoilo]-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-metoxicarbonilmetil-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-carboximetil-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; Éster de N-tereftaloilmetil-1,2,3, 4-tetra-hidroestaurosporina; N-tereftaloil-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-(4-etilpiperazinilcarbonilbenzoil)-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N- (2-cianoetil)-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-benzoil-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina;

Iodeto de N,N-dimetil-l,2,3,4-tetra-hidroestaurospo-rínio; N-BOC-glicil-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-glicil-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-(3-(tert-butoxicarbonil)propilo)-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; 53 ΡΕ1441737 Ν- (3-carboxipropil)-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina N-(4-imidazol-1-il)benzoil]-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-[(tetra-hidro-2h-piran-4-iloxi)acetil]-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-BOC-l-alanil-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina;

Hidrocloreto de N-l-alanil-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-metil-1,2,3,4-tetra-hidro-6-metilestaurosporina; N-(4-carboxifenilaminocarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-(4-etilfenilaminocarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-(N-fenilaminocarbonil)-1,2,3, 4-tetra-hidroestaurosporina; N-(N-[2-(1-morfolino)etil]aminocarbonil)-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-(N-[4-metoxifenil]aminocarbonil)-1,2,3, 4-tetra-hidroestaurosporina; 1,2,3,4-tetra-hidro-6-metilestaurosporina; N-BOC-1,2,3,4-tetra-hidroestaurosporina; N-BOC-1,2,3,4-tetra-hidro-6-metilestaurosporina; N-BOC-1,2,3,4-tetra-hidro-6-metil-7-oxo-estaurosporina; 1,2,3,4,8,9,10,11-octa-hidroestaurosporina; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, se estiver pre sente pelo menos um grupo de formação de sal.

Mais especialmente preferido é o composto de fór 54 ΡΕ1441737 mula I designado 1,2,3,4-tetra-hidro-estaurosporina, ou um seu sal (em particular, um farmaceuticamente aceitável). Na presente, m e n na fórmula I são 0, R3 é hidrogénio, R4 está ausente, desde que não esteja presente nenhum sal (p = 0) , ou é hidrogénio se estiver presente um sal (p = 1) , R5 é hidrogénio, as duas ligações representadas por linhas onduladas estão ausentes no Anel A e são substituídas por um total de 4 átomos de hidrogénio e as duas ligações representadas por linhas onduladas no Anel B são, cada uma delas, uma ligação dupla em conjunto com as ligações paralelas, X representa 2 átomos de hidrogénio, e Z é metilo).

Mais especialmente preferidos são os compostos de fórmula I em que; A) X= 2 átomos d hidrogénio; Ri, R2, R3, R5 = H; R4= CH3; Z — CH3 (estaurosporina) B) X= 1 átomo de hidrogénio e 1 hidroxi em forma isomérica (R) ou (S) ; R2, R2, R3, R5 = H; R4= CH3; Z=CH3 (UCN-01 e UCN-02) C) X= 2 átomos de hidrogénio; Ri, R2, R5 = H; R4= CH3; R3, = benzoilo; Z=CH3 (CGP41251 ou PKC412 ou MIDOESTAURINA) D) X= O; R3, R2, R5 = H; R3, = CH3; R4 = etiloxicarbonilo; Z=CH3 (NA 382; CAS=143086-33- 3) E) X= 1 átomo de hidrogénio e 1 de hidroxi; Rlr R2, R5 = H; R3= CH3; Z=CH3; e R4 é seleccionado de -(CH2)2OH; -CH2CH (OH) CH2OH; -CO (CH2) 2C02Na; -(CH2)3C02H; -COCH2N (CH3) 2;

55 ΡΕ1441737 F) X= 2 átomos de hidrogénio; Ri, R2, R5 = H; R3= CH3; Z=CH3; e R4 é seleccionado de N-[O-(tetra-hidropiran-4-il)-D-lactoílo]; N-[2-metil-2-(tetra-hidropiran-4-iloxi)-pro-pionilo; N-[O-(tetra-hidropiran-4-ilo)-L-lactoílo]; N-[0-(tetra-hidropiran-4-il)-D-lactoilo]; N-[2-(tetra-hidro-pi-ran-4-iloxi)-acetilo)] G) X=0 ; Ri, R2, R5 = H; R3= CH3; Z=CH3; e R4 é seleccionado de N-[0-(tetra-hidropiran-4-il)-D-lactoilo]; N-[2-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-acetilo)] H) X=1 átomo de hidrogénio e 1 de hidroxi; Rx, R2, R5 = H; R3= CH3; Z=CH3; e R4 é seleccionado de N-[0-(tetra-hidropiran-4-il)-D-lactoilo]; N-[2-(tetra-hidro-piran-4-iloxi)-acetilo)] A sigla "CAS" refere-se ao número de registo CAS (CHEMICAL ABSTRACTS SERVICE).

Os compostos de fórmula I mais preferidos, e.g. MIDOESTAURINA [Denominação Comum Internacional] estão abrangidos e foram especificamente descritos pela patente europeia N° 0 296 110 publicada a 21 de Dezembro de 1988, bem como pela patente U.S. N° 5.093,330 publicada a 3 de Março de 1992, e pela patente japonesa N° 2.708.047, todas elas em nome do requerente. Outros compostos preferidos encontram-se contemplados e descritos nos pedidos de patente WO 95/32974 e WO 95/32976, ambos publicados a 7 de Dezembro de 1995, em nome do requerente. 56 ΡΕ1441737

Mais especialmente preferidos são os compostos de fórmula III em que; A) X= 2 átomos de hidrogénio; Ri, R2, R5 = H; Rê= CH3; R7— metiloxicarbonilo; Z=H (2-metilo K252a) B) X= 2 átomos de hidrogénio; Ri, R2, R5, R6 = H; R7= metiloxicarbonilo; Z= H (K-252a) C) X= 2 átomos de hidrogénio; Ri, R2, R5, R6 = H; R7= metiloxicarbonilo; Z= CH3 (KT-5720)

Mais especialmente preferidos são os compostos de fórmula IV em que; A) X= 0; R7, R2, Rs = H; R8= CH2-NMe2; R8= CH3; m'=n'=2 B) X= 0; R7, R2, Rs = H; R8= CH2-NH2; R8= CH3; m'=2; n'=1 (Ro-31-8425; CAS=151342-35-7)

Mais especialmente preferidos são os compostos de fórmula V em que; A) X= 0; Rlr R2, Rs = H; R8= CH3 ;Rio= -(CH2)3-NH2; (Ro- 31-7549; CAS=138516-31) B) X= 0; Ri, R2, R5 = H; R8= CH3; Rio= - (CH2) 3-S-(C=NH)- NH2;(Ro-31-8220 ; CAS=125314-64-9)) C) X= 0; Ri, R2, Rs = H; R8= CH3; Rio=-CH3;

Mais especialmente preferidos são os compostos de fórmula VI em que; A) X= 2 átomos de hidrogénio; R7, R2, Rs = H; R4= CH3; Z=CH8; Ra é seleccionado de metilo ou (CR-Cio) alquilo, arilmetilo, c6h2ch2- 57 ΡΕ1441737 OS DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA e os seus processos de fabrico foram especificamente descritos em muitos documentos da técnica anterior e são bem conhecidos pelos peritos nesta matéria.

Os compostos de fórmula I e o seu processo de fabrico foram especificamente descritos nas patentes europeias N° 0 296 110 publicada a 21 de Dezembro de 1988, bem como na patente U.S. N° 5.093., 330 publicada a 3 de Março de 1992, e na patente japonesa n° 2 708 047, todas elas registadas no nome do requerente. Os compostos de fórmula I contendo uma substituição de tetra-hidropiran-4-il)-lactoi-lo no R4 foram descritos na patente europeia n° 0 624 590 publicada a 17 de Novembro de 1994. Foram ainda descritos outros compostos na patente europeia n° 0 575 955 publicada a 29 de Dezembro de 1993, na patente europeia n° 0 238 011 publicada a 23 de Setembro de 1987 (UCN-Ol), e no pedido de patente internacional EP98/04141 publicado como WO99/02532 a 3 de Julho de 1998.

Os compostos de fórmula II e o seu processo de fabrico foi especificamente descrito nas patentes europeias n° 0 296 110 publicada a 21 de Dezembro de 1988, bem como na patente U.S. N°5.093,330 publicada a 3 de Março de 1992, e na patente japonesa n° 2 708 047, todas estas em nome do requerente.

Os compostos de fórmula III e o seu processo de fabrico têm sido especificamente descritos nos pedidos de 58 ΡΕ1441737 patente com prioridade reportada ao pedido de patente dos Estados Unidos n° U.S. 920102 depositado à data de 24 de Julho de 1992. (i.e. patentes europeias N° 0768 312 publicada a 16 de Abril de 1997, N° 1 002 534 publicada a 24 de Maio de 2000, N° 0651 754 publicada a 10 de Maio de 1995.

Os compostos de fórmula IV e o seu processo de fabrico foram especificamente descritos nos pedidos de patente com prioridade reportada aos pedidos de patente britânicos GB 9309602 e GB 9403249, respectivamente depositadas à data de 10 de Maio de 1993 e 21 de Fevereiro de 1994. (i.e., patentes europeias n° 0 624 586 publicada a 17 de Novembro de 1994, n° 1 002 534 publicada a 24 de Maio de 2000, n° 0 651 754 publicada a 10 de Maio de 1995.

Os compostos de fórmula V e o seu processo de fabrico foram especificamente descritos nos pedidos de patente com prioridade reportada aos pedidos de patentes britânicos GB 8803048, GB 8827565, GB 8904161 e GB 8928210, depositados respectivamente a 10 de Fevereiro de 1988, 25 de Novembro de 1988, 23 de Fevereiro de 1989 e 13 de Dezembro de 1989. (i.e. patentes europeias n° 0 328 026 publicada a 16 de Agosto de 1989, e n° 0 384 349 publicada a 29 de Agosto de 1990).

Os compostos de fórmula VI e o seu processo de fabrico foi especificamente descrito nos pedidos de patente com prioridade reportada ao pedido de patente dos Estados Unidos n° 07/777,395 (Con), depositado a 10 de Outubro de 59 ΡΕ1441737 1991 (i.e. pedido de patente internacional WO 93/07153 publicado a 15 de Abril de 1993). A estrutura dos agentes activos identificados por números de código, nomes comerciais ou genéricos, pode ser encontrada na edição actualizada do compêndio "The Merck índex" ou em bases de dados tais como, e.g., Patents International (e.g. IMS World Publications). O respectivo conteúdo é incorporado no presente documento para fins de referência. O DERIVADO DE ESTAUROSPORINA preferido de acordo com a invenção é N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo-[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il]-N-metilbenzamida de fórmula (VII):

ou um seu sal, (doravante designado:"Composto de fórmula VII ou MIDOESTAURINA"). 60 ΡΕ1441737 O composto de fórmula VII é também conhecido como MIDOESTAURINA [Denominação Comum Internacional] ou PKC412. MIDOESTAURINA é um derivado do alcaloide natural estaurosporina, e foi especificamente descrito na patente europeia N° 0 296 110 publicada a 21 de Dezembro de 1988, bem como na patente US N° 5.093.330 publicada a 3 de Março de 1992, e na patente japonesa N° 2 708 047, todas estas em nome do requerente.

Surpreendentemente, foi agora constatado que a MIDOESTAURINA possui propriedades terapêuticas que a tornam particularmente útil como um inibidor dos receptores de FLT3 e especialmente no tratamento e profilaxia de leucemias e síndromas mielodisplásicos. Este composto apresenta uma alta potência inesperada em relação ao receptor de tirosina cinase FLT3.

Os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA, e.g. MIDOESTAURINA, foram inicialmente identificados como um inibidor da proteína cinase C (PKC) (Meyer T, Regenass U, Fabbro D, et al : Int J Câncer 43: 851-856, 1989).

Foi agora surpreendentemente constatado que os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA possuem propriedades terapêuticas que os tornam particularmente úteis como inibidores dos receptores FLT3 e especialmente no tratamento e profilaxia de leucemias e síndromas mielodisplásicos. Este composto 61 ΡΕ1441737 apresenta uma alta potência inesperada em relação ao re-ceptor de tirosina cinase FLT3. A presente invenção relaciona-se, assim, com a utilização de DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA para a preparação de um medicamento destinado a inibir o receptor de cinase FLT3 e os seus efeitos a jusante (mediados por SH2). A presente invenção relaciona-se mais particularmente com a utilização de DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de doenças que envolvam a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3, mais particularmente a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3 mutante. Para os fins da presente invenção, as doenças preferidas envolvendo a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3 são as leucemias e o síndroma mielodisplásico. A presente invenção relaciona-se mais particularmente com a utilização de DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA para a preparação de um medicamento destinado ao tratamento de leucemias e do síndroma mielodisplásico. Mais preferencialmente, para o tratamento de leucemias e síndromas mielodisplásicos que envolva a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3.

Num modo de realização preferido, a presente invenção relaciona-se com a utilização de DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA para a preparação de um medicamento destina- 62 ΡΕ1441737 do ao tratamento da leucemia mieloblástica aguda e de síndromas mielodisplásicos de alto risco. Mais preferencialmente para o tratamento de leucemias mieloblásticas agudas e síndromas mielodisplásicos de alto risco que envolvam a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3.

Preferencialmente, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de mamíferos, em especial de humanos que sofram de doenças que envolvam a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3, compreendendo a administração, a um mamífero que necessite de um tal tratamento, de uma quantidade de N[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-ΙΗ,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4— j][1,7]benzodiazonin-ll-il]-N-metilbenzamida de fórmula (VII) que seja inibidora da actividade do receptor de tirosina cinase FLT3. A presente invenção relaciona-se igualmente com um método em que uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto de fórmula VII é administrada a um mamífero, de 7 a 4 vezes ou cerca de 100% a 50% dos dias durante um período de uma a seis semanas, seguindo-se um período de uma a três semanas em que o agente não é administrado e sendo este ciclo repetido de 1 a várias vezes.

Preferencialmente, este método é utilizado para tratar leucemias e síndromas mielodisplásicos. 63 ΡΕ1441737

Mais preferencialmente, este método é utilizado para o tratamento da leucemia mieloblástica aguda e de síndromas mielodisplásicos de alto risco.

Num outro modo de realização, a presente invenção relaciona-se com a utilização de DERIVADOS DE ESTAUROPORINA para a preparação de uma composição farmacêutica para utilização no tratamento de doenças que envolvam a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3, mais particularmente a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3 mutante.

Os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA possuem propriedades farmacológicas úteis. Em particular, estes inibem a actividade do receptor de tirosina cinase FLT3 em concentrações situadas no intervalo entre 0,01 e 1,0 μΜ. In vivo, a actividade dos DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA, especialmente dos compostos de fórmula I ou II, pode ser demonstrada, por exemplo, numa administração diária única por via oral em doses que variam entre os 5 e os 300 ou os 100 e os 200 mg/kg de peso corporal ao dia. leucemias e síndromas

Os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA são, portanto, altamente apropriados para o tratamento de doenças que respondam à inibição da actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3, e.g. mielodisplásicos. 64 ΡΕ1441737 0 FLT3 pertence à família dos receptores de tirosina cinase (RTK) de tipo III. 0 FLT3 (tirosina cinase semelhante ao fms) é também conhecido como FLk-2 (cinase hepática fetal 2) . A expressão anómala do gene do FLT3 foi documentada quer em leucemias de adultos quer de crianças, incluindo em casos de leucemia mielóide aguda (LMA), LMA com mielodisplasia de multilinhagem (LMA/TMDS), leucemia linfoblástica aguda (LLA), e síndroma mielodisplásico (SMD).

Foram detectadas mutações activadoras do receptor FLT3 em cerca de 35% dos doentes com leucemia mieloblástica aguda (LMA), estando estas associadas a um prognóstico desfavorável. A mutação mais comum envolve uma duplicação inter-estrutural no domínio justamembranário, com mais de 5-10% dos doentes a apresentarem um ponto de mutação na asparagina 835. Ambas estas mutações estão associadas à activação constitutiva da actividade de tirosina cinase de FLT3, e resultam em sinais de viabilidade e proliferação na ausência de ligando. Os doentes com expressão da forma mu-tante do receptor mostraram ter uma possibilidade reduzida de cura. Por conseguinte, existem provas cumulativas de que a actividade da cinase do FLT3 hiperactivado (mutado) interfere nas leucemias e síndromas mielodisplásicos nos humanos.

Este facto induziu o requerente a pesquisar novos 65 ΡΕ1441737 inibidores do receptor FLT3 como uma possível abordagem terapêutica nestes doentes, para quem as actuais terapias medicamentosas são de fraca utilidade, assim como em doentes que anteriormente não tenham obtido resultados favoráveis com as terapias medicamentosas actualmente disponíveis e/ou com terapias de transplante de células indiferenciadas. A expressão "doenças que envolvem a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT", tal como empregue no presente documento, engloba mas não se limita a leucemias incluindo a leucemia mielóide aguda (LMA), LMA com mielodisplasia de multilinhagem (AML/TMDS), leucemia linfoblástica aguda (LLA), e síndroma mielodisplásico (SMD) . Esta expressão inclui ainda especificamente as doenças resultantes da mutação do receptor FLT3.

As leucemias resultam geralmente de uma lesão genética adquirida (não hereditária) do ADN de células hematopoiéticas imaturas na medula óssea, gânglios linfáticos, baço, ou outros órgãos do sistema sanguíneo e imunitário. Os efeitos são: o crescimento acelerado e o bloqueio na maturação das células, resultando num acumular de células chamadas "blastos leucémicos", os quais não funcionam como células sanguíneas normais; e uma ausência de produção de células medulares normais, conduzindo a uma insuficiência de glóbulos vermelhos (anemia), de plaquetas, e inexistência de glóbulos brancos normais. Os blastos são normalmente produzidos pela medula óssea e geralmente desenvolvem-se enquanto células sanguíneas maduras, compreendendo cerca de 1 por cento da totalidade das células 66 ΡΕ1441737 medulares. Na leucemia, os blastos não amadurecem correc-tamente e acumulam-se na medula óssea. Na leucemia mielóide aguda (LMA), aqueles são designados por mieloblastos, ao passo que na leucemia linfoblástica aguda (LLA) são referidos como linfoblastos.

Uma outra leucemia é a LLM (leucemia de linhagem mista). A expressão "LMA com mielodisplasia de multi-linhagem (LMA/TMDS)" refere-se a um forma invulgar de leucemia que é caracterizada por um quadro disematopoiético que acompanha a leucemia aguda, por uma fraca resposta à quimioterapia de indução, e por uma tendência para a recorrência do sindroma mielodisplásico puro. 0 termo "Sindroma Mielodisplásico (SMD)" refere-se a um conjunto de distúrbios no sangue, em que a medula óssea deixa de funcionar normalmente, culminando numa deficiência no número de células sanguíneas saudáveis. Comparando com a leucemia, em que é produzido um tipo de células sanguíneas em grande número, no SMD são afectados quaisquer tipos - e por vezes todos os tipos - de células sanguíneas. Ocorrem anualmente, pelo menos 10.000 novos casos nos Estados Unidos. Um terço dos doentes aos quais é diagnosticado o SMD acabam por evoluir para um quadro de leucemia mielóide aguda. Por esta razão, a doença é por vezes referida como pré-leucemia. O sindroma mielodisplásico é também por vezes designado como mielodisplasia, 67 ΡΕ1441737 dismielopoiese, ou leucemia oligoblástica. 0 SMD também é chamado de leucemia inicial ("smoldering") quando na medula permanecem elevados números de blastos. 0 síndroma mielodisplásico resulta, tal como a leucemia, de uma lesão genética do ADN de uma única célula na medula óssea. Certas anomalias dos cromossomas estão presentes nos doentes que sofrem de SMD. Estas anomalias designam-se por translocações, as quais ocorrem quando uma parte de um cromossoma se divide e se liga a um fragmento de um cromossoma diferente. As mesmas anomalias são frequentemente encontradas na leucemia mielóide aguda. 0 SMD difere da leucemia porque todas as células sanguíneas do doentes são anómalas e todas derivam da mesma célula indiferenciada alvo de lesão. Nos pacientes com leucemia, a medula óssea contém uma mistura de células sanguíneas doentes e saudáveis. A LMA e os síndromas mielodisplásicos avançados são actualmente tratados com elevadas doses de medicamentos quimioterápicos citotóxicos, tais como citosina arabinósidoo e daunorubicina. Este tipo de tratamento induz cerca de 7 0% dos doentes a entrarem em remissão hematológica. No entanto, mais de metade dos doentes que entram em remissão apresentam posteriormente recidivas apesar da administração de quimioterapia durante longos períodos de tempo. Quase todos os doentes que não entram em remissão inicialmente ou que têm recidivas posteriormente à remissão irão, em última análise, ter como causa de morte a leuce- 68 ΡΕ1441737 mia. 0 transplante de medula óssea pode curar até 50-60% dos doentes submetidos a essa intervenção, mas apenas um terço de todos os doentes com LMA ou SMD são elegíveis para receber um transplante. São urgentemente necessários novos medicamentos que se mostrem eficazes no tratamento de doentes que não obtenham uma remissão com as terapias convencionais, doentes que apresentem recidivas posteriores, e doentes que não sejam elegíveis para efeitos do transplante de células indiferenciadas. Além disso, poderia adicionar-se à terapia convencional um novo medicamento eficaz, na expectativa de que tal resulte numa quimioterapia de indução melhorada para todos os doentes.

Na presente descrição, o termo "tratamento" inclui tanto o tratamento profiláctico ou preventivo como o tratamento curativo ou supressor da doença, incluindo o tratamento de pacientes em risco de contrair a doença ou com suspeição de que já tenham contraído a doença, bem como os pacientes enfermos. Este termo inclui ainda o tratamento destinado a retardar o avanço da doença. O termo "curativo" tal como empregue no presente documento significa eficácia no tratamento de episódios continuados que envolvam a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3. O termo "profiláctico" significa a prevenção do início ou recorrência de doenças que envolvam a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3. 69 ΡΕ1441737 0 termo "retardar o avanço", tal como empregue no presente documento, significa a administração do composto activo a doentes que se encontrem num estado prévio ou numa fase inicial da doença a ser tratada, por exemplo, a cujos pacientes é diagnosticada uma forma prévia da doença correspondente ou em que os pacientes se encontram numa condição, por exemplo durante um tratamento médico ou num estado resultante de um acidente, em que é provável que se venha a desenvolver uma doença correspondente.

Na busca de compostos que tenham como alvo o FLT3, o requerente analisou os efeitos inibitórios de vários compostos em dois tipos diferentes de ensaios. - Foram realizados ensaios de proteina tirosina cinase com GST purificada-Flt3 num volume final de 30yL contendo 200-1800 ng de proteina enzimática. A actividade foi testada na presença e na ausência de inibidores, medindo a incorporação de 33P a partir do [γ33Ρ]ΑΤΡ em substratos apropriados. Neste ensaio, a MIDOESTAURINA inibe a transferência do fosfato gama do ATP para o OH de Tirosinas no substrato proteico pela cinase do Flt-3 num intervalo entre 0,1 e 1,0 mM. - Um ensaio baseado em células foi utilizado para identificar inibidores da tirosina cinase dos receptores de FLT3 mutantes. A técnica geral envolve a comparação entre os efeitos exercidos pelos possíveis inibidores em linhas 70 ΡΕ1441737 celulares que dependiam do FLT3 mutante para a sua proliferação, e os seus efeitos em linhas celulares que não dependem do FLT3 mutante para proliferar. São utilizadas linhas celulares com expressão de duas formas diferentes do FLT3 activado e alvo de mutação: células Ba/F3-FLT3-ITD com expressão do FLT3 mutante com "Duplicação em Linha Interna" (ITD) no dominio justamembranário do receptor; células Ba/F3-FLT3-D835Y com expressão de um receptor de FLT3 com uma mutação e convertendo a Asparaqina na posição 835 em Tirosina. A MIDOESTAURINA inibiu a proliferação de ambas as células Ba/F3-FLT3-ITD e Ba/F3- D835Y num IC50 < ΙΟηΜ. A MIDOESTAURINA não inibiu o crescimento de células Ba/F3 não transformadas em concentrações de até 500 nM, e os efeitos inibitórios de crescimento do COMPOSTO I em células Ba/F3-FLT3-ITD puderam ser revertidos por meio da adição de elevadas concentrações de IL-3 a fim de proporcionar um sinal de viabilidade alternativo. Nas concentrações necessárias para inibir a proliferação de linhas celulares dependentes do FLT3, a MIDOESTAURINA não revelou ser citotóxica relativamente a várias linhas celulares de linfoma e leucemia humana que não tinham receptores de FLT3 mutantes (cinases hiperactivadas) , sugerindo que a substância apresenta um elevado grau de especificidade inesperado enquanto agente citotóxico. De uma maneira geral, estes resultados indicam que a MIDOESTAURINA é um potente inibidor da actividade do receptor de tirosina cinase FLT3 mutante, tornando-se num candidato promissor para teste como agente anti-leucémico em doentes com receptores FLT3 mutantes. Em particular, aquela inibe a 71 ΡΕ1441737 actividade do receptor de tirosina cinase FLT3 em concentrações situadas no intervalo entre 0,01 e 1,0 μΜ.

Este imprevisível leque de propriedades significa que a utilização de DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA se reveste de particular interesse para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de doenças que envolvam a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3. Este composto apresenta uma elevada margem de segurança, assim como elevada afinidade e selectividade.

Em termos clínicos, este efeito pode ser especialmente relevante em doentes com leucemias, em particular leucemia mielóide aguda (LMA) e síndroma mielodisplásico (SMD) . A fim de demonstrar que os DERIVADOS DE ESTAUROS-PORINA são particularmente adequados para o tratamento de leucemias ou síndromas mielodisplásicos com uma boa margem terapêutica e outras vantagens, podem ser levados a cabo ensaios clínicos segundo procedimentos que são conhecidos dos técnicos nesta matéria. A dosagem exacta de DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA a ser empregue para a inibição da actividade do receptor de tirosina cinase FLT3 depende de vários factores, nestes se incluindo o hospedeiro, a natureza e a gravidade da condição a ser tratada, e o modo de administração. No entanto, em geral, é alcançada uma inibição satisfatória da 72 ΡΕ1441737 actividade do receptor de tirosina cinase FLT3 quando os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA são administrados (queira verificar qual a administração preferida) por via parentérica, e.g., intraperitoneal, intravenosa, intramuscular, subcutânea, intratumoral, ou rectal, ou por via entérica, e.g., oral, preferencialmente intravenosa ou oral, quando intravenosa numa dose diária de 1-300 mg/kg de peso corporal, ou para primatas de maior dimensão, numa dose diária de 50-5000, preferencialmente de 500-3000 mg, pelo que em ensaios humanos uma dose total de 225 mg/dia foi mais presumivelmente a Dose Máxima Tolerada (DMT). Uma dosagem diária intravenosa preferida é de 1-75 mg/kg de peso corporal ou, para primatas de maior dimensão, uma dose diária de 50-1500 mg. Uma dose intravenosa típica situar-se-á nos 20 mg/kg, administrada três a cinco vezes por semana.

Mais preferencialmente, os DERIVADOS DE ESTAUROS-PORINA, especialmente a MIDOESTAURINA, são administrados por via oral, em formas de dosagem tais como microemulsões, "softgels" ou dispersões sólidas em doses de até 150 mg/dia, administradas em uma, duas ou três vezes.

Habitualmente, é administrada de inicio uma pequena dose que vai sendo depois gradualmente aumentada até ser determinada a dosagem óptima para o hospedeiro submetido ao tratamento. O limite superior da dosagem é aquele que é imposto pelos efeitos secundários e poderá ser definido pela própria experiência com o hospedeiro a ser tratado. 73 ΡΕ1441737

Os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA podem ser combinados com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e, opcionalmente, um ou mais de outros adjuvantes farmacêuticos convencionais, sendo administrados por via entérica, e.g. oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas, "caplets", etc., ou parentérica, e.g., intraperitoneal ou intravenosa, sob a forma de suspensões ou soluções injec-táveis estéreis. As composições entéricas e parentéricas podem ser preparadas segundo os meios convencionais.

As soluções de infusão de acordo com a presente invenção são preferencialmente estéreis. Tal poderá ser facilmente obtido, e.g., por filtração através de membranas de filtragem esterilizadas. A formação asséptica de qualquer composição sob a forma líquida, o enchimento asséptico de frascos e/ou a combinação de uma composição farmacêutica da presente invenção com um diluente adequado sob condições assépticas são bem conhecidos dos destinatários qualificados .

Os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA podem ser formulados em composições farmacêuticas, para administração por via entérica e parentérica, contendo uma quantidade da substância activa que seja eficaz para inibir a actividade do receptor de tirosina cinase FLT3, tais como composições sob uma forma de dosagem unitária, sendo que tais composições compreendem um veículo farmaceuticamente aceitável. 74 ΡΕ1441737

Os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA podem ser utilizados separadamente ou em combinação com, pelo menos, um outro composto farmaceuticamente activo para aplicação nas referidas patologias. Estes compostos activos podem ser combinados na mesma preparação farmacêutica ou sob a forma de preparações do tipo "conjunto de elementos" no sentido em que as partes para combinação podem ser doseadas independentemente ou mediante a utilização de diferentes combinações fixadas com quantidades distintas das partes para combinação, i.e., simultaneamente ou em momentos diferentes. Os elementos do referido conjunto poderão assim ser administrados, e.g., em simultâneo ou cronologicamente escalonados, isto é, em momentos diferentes e com intervalos de tempo iguais para qualquer dos elementos do conjunto. Exemplos não limitativos de compostos que poderão ser citados para utilização em associação com os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA são os medicamentos quimioterápicos citotóxicos, tais como citosina arabinósidoo, daunorubici-na, doxorubicina, ciclofosfamida, VP-16, etc. Além disso, os DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA poderiam ser combinados com outros inibidores de transdução de sinal ou outras substâncias dirigidas aos oncogenes na expectativa de que dai resultasse uma sinergia significativa.

Os exemplos de composições úteis são descritos nas patentes europeias n° 0 296 110, n° 0 657 164, n° 0 296 110, n°0 733 372, n° 0711 556, n° 0 711 557, todas estas registadas no nome do requerente. 75 ΡΕ1441737

As composições preferidas são descritas na patente europeia n° 0 657 164 publicada a 14 de Junho de 1995. As composições farmacêuticas descritas compreendem uma solução ou dispersão de compostos de fórmula I, tais como MIDOESTAURINA num glicérido de polialquilenoglicol saturado, em que o glicérido de glicol é uma mistura de ésteres de polietilenoglicol e glicerina de um ou mais ácidos gordos saturados Cs-Cie. São descritos em seguida dois processos de fabrico de tais composições.

Composição A:

Gelucire 44/14 (82 partes) é fundido por aqueci mento a 60°C. A MIDOESTAURINA em pó (18 partes) é adicionada ao material fundido. A mistura resultante é homogeneizada e a dispersão obtida é introduzida em cápsulas de gelatina dura de diferentes tamanhos, de maneira a que algumas contenham uma dosagem de 25 mg e outras uma dosagem de 75 mg de MIDOESTAURINA. As cápsulas resultantes são adequadas para administração oral.

Composição B:

Gelucire 44/14 (86 partes) é fundido por aquecimento a 60°C. A MIDOESTAURINA em pó (14 partes) é adicionada ao material fundido. A mistura é homogeneizada e a dispersão obtida é introduzida em cápsulas de gelatina dura de diferentes tamanhos, de maneira a que algumas contenham 76 ΡΕ1441737 uma dosagem de 25 mg e outras uma dosagem de 75 mg de MIDOESTAURINA. As cápsulas resultantes são adequadas para administração oral.

Gelucire 44/14 disponível no mercado junto da Gattefossé é uma mistura de ésteres de ácidos gordos saturados Cs-Cig com glicerol e um polietilenoglicol apresentando um peso molecular de cerca de 1500, sendo as especificações relativas à composição do ácido gordo, em peso, 4-10% de ácido caprilico, 3-9% de ácido cáprico, 40-50% de ácido láurico, 14-24% de ácido miristico, 4-14% de ácido palmitico e 5-15% de ácido esteárico.

Um exemplo preferido de formulação do Gelucire compõe-se de:

Gelucire (44/14): 47 g MIDOESTAURINA: 3,0 g introduzidos num frasco de

abertura fácil ("Twist-off") de 60 mL "softgel" irá conter a 85.0 mg 128,25 mg 213,75 mg 25.0 mg 0,5 mg 33,9 mg 486,4 mg

Um exemplo preferido de seguinte Microemulsão:

Glicéridos Comoil Polietilenoglicol 400 Cremophor RH 40 MIDOESTAURINA DL alfa tocoferol Etanol absoluto

Total 77 ΡΕ1441737

No entanto, deverá entender-se claramente que tal é indicado apenas para fins ilustrativos.

Num modo de realização preferido, a presente invenção relaciona-se com a utilização ou o método aqui descrito, em que a quantidade diária eficaz do composto de fórmula VII, é de 100 a 300 mg, preferencialmente de 125 mg a 250 mg, e mais preferencialmente de 220 a 230 mg, de preferência 225 mg.

Mais preferencialmente, o composto de fórmula VII é administrado uma, duas ou três vezes por dia, perfazendo uma dose total de 100 a 300 mg diários.

Num modo de realização especialmente preferido, o composto de formula VII é administrado três vezes por dia, perfazendo uma dose total diária de 220 a 230, preferencialmente 225 mg, e preferencialmente numa dose de 70 a 80 mg em cada administração, preferencialmente de 75 mg.

Ainda de acordo com um outro modo de realização, a presente invenção relaciona-se com um artigo de fabrico compreendendo um material de acondicionamento, e N[(9S,10R, 11R, 13R) -2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo [1,2,3-gh :3^2^11-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-ll-il]-N-metilbenzamida de fórmula (VII), ou sais farmaceuticamente aceitáveis desta, contida no referido material de acondicionamento, em 78 ΡΕ1441737 que este último inclui um rótulo de instruções indicando que o referido composto de fórmula (VII), ou o referido sal farmaceuticamente aceitável, se destina a ser administrado a mamíferos que sofram de doenças que envolvam a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3, numa quantidade de 50 a 500 mg, preferencialmente de 100 a 300 mg, preferencialmente de 125 mg a 250 mg, preferencialmente de 220 a 230 mg, mais preferencialmente de 225 mg, em conformidade com um regime de dosagem específico a fim de inibir o desenvolvimento de doenças que envolvam a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3.

Preferencialmente, a invenção relaciona-se com um artigo de fabrico em que o composto de formula VII é administrado três vezes por dia, numa dose total de 220 a 230 mg, preferencialmente de 225 mg diários, e preferencialmente em doses de 70 a 80 mg, mais preferencialmente de 75 mg, por cada administração para o tratamento de leucemias, especialmente da leucemia mieloblástica aguda e de síndromas mielodisplásicos de alto risco. Um modo de realização preferido relaciona-se com um artigo de fabrico compreendendo cápsulas de gel macio ("softgel") que contêm 25 mg do composto de fórmula VII. A eficácia dos DERIVADOS DE ESTAUROSPORINA no tratamento de doenças que envolvem a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3 é ilustrada pelos resultados dos seguintes testes farmacológicos (exemplos 1 e 2). Estes exemplos ilustram a invenção sem por qualquer forma limitar o seu âmbito. 79 ΡΕ1441737 EXEMPLO 1: Flt-3 (Produção e medição de actividade) 0 vector doador do baculovírus pFbacGOl foi utilizado para gerar um baculovírus recombinante com expressão dos aminoácidos 563-993 da região aminoácida dos domínios de cinase intra-citoplásmica do Flt-3 humano. As sequências de codificação relativas ao domínio citoplasmá-tico do Flt-3 foram amplificadas por PCR (reacção em cadeia da polimerase) a partir de bancos de ADN humano (Clontech). Os fragmentos de ADN amplificados e o vector pFbacGOl foram compatibilizados para ligação por digestão com BamHl e Hind III. A ligação destes fragmentos de ADN resultaram no plasmídeo doador do baculovírus Flt-3 (1.1). A produção dos vírus, a expressão de proteínas em células Sf9 e a purificação das proteínas de fusão GST foram realizadas conforme se segue: (Geração de vectores de fusão GST "Bac-to-Bac")/ Os vectores doadores Bac-to-Bac™ pFbacGOl, pFbacGST2T e pFbacGSTx3 foram gerados a partir de pAcGl, pAcG2T e pAcG3X respectivamente, o que facilita a expressão de proteínas de fusão GST com a possibilidade de clivagem com trombina (pFbacGT2) ou com o factor Xa (pFbacGSTx3) enquanto que o pFbacGOl não tem qualquer expressão do ponto de clivagem proteolítica. Estes foram gerados internamente por isolamento do fragmento de ADN que continha o gene para GST com a protease terminal C e os pontos de restrição por meio de digestão enzimática restritiva do vector doador do bacu- 80 ΡΕ1441737 lovírus PharMingen relevante com EcoRV e EcoRI. Este fragmento de EcoRV/EcoRI foi ligado ao vector pFastBacl que havia sido sujeito a digestão restritiva com BamHI, a sua extremidade foi tornada plana através da reacção de Klenow e foi subsequentemente digerido com EcoRI para gerar um vector EcoRI/de extremidade coesiva. (Produção de virus); Os vectores de transferência contendo os domínios de cinase foram transfectados para a linha de células DHIOBac (GIBCO) e semeadas em placas de ágar selectivas. As colónias sem inserção da sequência de fusão no genoma virai (transportadas pelas bactérias) são azuis. Foram colhidas colónias brancas individuais e o AND virai (bacmídeo) foi isolado das bactérias através de procedimentos normalizados de purificação do plasmídeo. As células Sf9 ou Sf21 foram então transfectadas em frascos de 25 cm2 com o ADN virai utilizando-se reagente Cellfectin. (Determinação da expressão proteica de pequena escala em células Sf9); O meio contendo vírus foi recolhido da cultura de células transfectadas e utilizado para infecção de modo a aumentar a sua titulação. O meio contendo vírus obtido após dois ciclos de infecção foi utilizado para a expressão proteica de grande escala. Na expressão proteica de grande escala, as placas de cultura tecidular redondas de 100 cm2 foram semeadas com 5 x 107 células por placa e infectadas com 1 mL de meio contendo vírus (aprox. 5 MOIs). Após decorridos 3 dias, as células foram raspadas da placa e centrifugadas a 500 rpm durante 5 min. Os aglomerados 81 ΡΕ1441737 celulares de 10 a 20 placas de 100 cm2 foram novamente colocados em suspensão em 50 mL de tampão de lise gelado (25mM Tris-HCl, pH 7.5, 2mM EDTA, 1% NP-40,1 mM DTT, lmMP MSF) . As células foram agitadas no gelo durante 15 min e depois centrifugadas a 5000 rpm durante 20 min. (Purificação de proteínas marcadas GST); O lisato celular centrifugado foi introduzido numa coluna de glutationa-sefarose de 2 mL (Pharmacia) e lavado três vezes com 10 mL de 25 mM Tris-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCl. As proteínas marcadas GST foram então eluídas por 10 aplicações (1 mL cada) de 25 mM Tris-HCl, pH 7.5, glutationa reduzida a 10 mM, 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 10 % Glicerol e armazenadas a -70°C.

Os ensaios de proteína tirosina cinase com GST purificada-Flt3 foram realizados num volume final de 30pL contendo 200-1800 ng de proteína enzimática (dependendo da actividade específica), 20 mM Tris-HCl, pH 7.6, 3 mM MnCl2, 3 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 μΜ Na3 VO4, 3 pg/mL poli (Glu, Tyr) 4:1, 1 % DMSO, 8,0 μΜ ΑΤΡ, [γ33Ρ] ATP 0,1 pCl) . A actividade foi testada na presença ou ausência de inibidores, medindo-se a incorporação de 33P de [γ33Ρ] ATP em substratos apropriados. O ensaio (30 pL) foi levado a cabo em placas de 96 poços à temperatura ambiente, durante 20 minutos, sob as condições abaixo descritas e concluído com a adição de 20 pL de 125 mM EDTA. Subsequentemente, foram transferidos 40 pL da mistura reaccional para a membrana Immobilon-PVDF (Willipore, Bedford, MA, EUA) previamente embebida durante 82 ΡΕ1441737 5 minutos em metanol, enxaguada com água, e depois embebida durante 5 minutos em 0,5% de H3PO4 e montada num colector a vácuo com a fonte de vácuo desligada. Após a marcação de todas as amostras, o vácuo foi ligado e cada poço foi enxaguado com 200 pL de H3PO4 a 0,5%. As membranas foram removidas e lavadas 4x num agitador com H3PO4 a 1,0%, e uma vez com etanol. As membranas foram contadas após secagem à temperatura ambiente, seguindo-se a colocação numa placa de 96 poços Packard TopCount, e a adição de 10 pL/poço de Microscint TM (Packard). Os valores IC50 foram calculados por análise de regressão linear da inibição percentual de cada composto em duplicado, em quatro concentrações (habitualmente 0,01, 0,1, 1 e 10 pM). Uma unidade de actividade de proteina cinase é definida como 1 nmol de 33P ATP transferido do [γ33Ρ] ATP para a proteina de substrato, por minuto, por mg de proteina a 37°C. A actividade foi testada na presença ou na ausência de inibidores, medindo-se a incorporação de 33P de [γ33Ρ] ATP em substratos apropriados. Neste ensaio, a MIDOESTAURINA inibiu a transferência do fosfato gama do ATP para o OH de Tirosinas no substrato proteico pela cinase do Flt-3 num intervalo entre 0,1 e 1,0 pM. EXEMPLO 2: Ensaio de Detecção de Inibidores do FLT3

Um ensaio baseado em células foi utilizado para identificar inibidores da tirosina cinase dos receptores de FLT3 mutantes. A técnica geral envolve a comparação entre 83 ΡΕ1441737 os efeitos exercidos pelos possíveis inibidores em linhas celulares que dependiam do FLT3 mutante para a sua proliferação, versus os seus efeitos em linhas celulares que não dependem do FLT3 mutante para proliferar. Os compostos que apresentam uma actividade diferencial (iqual ou superior a 10 vezes a diferença de sensibilidade entre as linhas celulares FLT3+ e as linhas celulares FLT3-) são seleccionados para estudo complementar.

As linhas celulares utilizadas para a avaliação inicial são sub-linhas de células Ba/F3 que são preparadas com vista à expressão do FLT3 mutante ou à sobre-expressão do FLT3 de tipo selvaqem (não mutado) após a infecção por um retrovírus com expressão dos ADNc de FLT3 apropriados. A linha de células-mãe Ba/F3 depende da interleucina-3 para proliferar e, quando privadas da IL-3, as células cessam rapidamente a sua proliferação e morrem. O retrovírus apresenta uma expressão do FLT3 a partir do LTR retroviral e do qene neo a partir de um local interno de entrada do ribossoma (IRES). As células Ba/F3 foram seleccionadas em G418 e analisadas quanto à expressão de FLT3 através de triagem celular activada por fluorescência (FACS). Foram utilizadas linhas celulares com duas mutações de FLT3 diferentes. Um dos mutantes tem expressão de um FLt-3 que apresenta uma duplicação de 14 aminoácidos no domínio jus-tamembranário codificada pelo exão 11, sendo a duplicação específica ....VDFREYEYDLKWEF.... (designada, Ba/F3-FLT3-ITD) . O segundo mutante apresenta um ponto de mutação que converte as asparaginas na posição 835 em tirosina 84 ΡΕ1441737 (designada Ba/F3-FLT3-D835Y) . Ambas as mutações aumentam a actividade de cinase do Flt-3 e tornam-na independente da IL-3. As células Ba/F3 com expressão do FLT3 de tipo selvagem são geradas de modo semelhante e são utilizadas como linha celular de "controlo". A linha de células-mãe (não infectada), e a linha de células de "controlo" de tipo selvagem permanecem dependentes da interleucina-3 para a sua proliferação. As células com expressão de qualquer um dos mutantes tornam-se independentes da interleucina-3 para proliferação. Estas linhas celulares foram obtidas junto de Gary Gilliland, M.D., Brigham and Womens' Hospital, Boston, MA. Foi gerada uma linha de células Ba/F3 adicional com expressão de um mutante de duplicação em linha do FLT3 utilizando técnicas semelhantes.

As células Ba/F3 (-controlo, -FLT3-ITD, ou -FLT3-D835Y) foram colocadas em cultura a 50.000 células/mL em 2 mL de culturas, com RPMI 1640 com 10% de soro fetal de bovino como meio de cultura. O meio para as células de controlo (mas não para as células de FLT3 mutante) contém 10% (V/V) de meio condicionado da linha de células WEHI-3B como fonte de interleucina-3. Preparou-se uma solução corrente de lOmM de cada composto em dimetilsulfóxido (DMSO). As diluições foram então efectuadas em RPMI 1640 com 10% de soro fetal bovino para criar concentrações finais da substância medicamentosa que variaram tipicamente entre um nanomolar e 10 micromolares. Foram efectuadas diluições semelhantes de DMSO para servir como veículos de controlo. Decorridas 24, 48, e 72 horas após a adição dos 85 ΡΕ1441737 compostos, as aliquotas de células foram removidas e contadas manualmente num compartimento do hemocitómetro após a marcação com 1% de azul tripano em soro fisiológico tamponado com fosfato.

Os compostos que mostram ser selectivamente mais tóxicos para as células Ba/F3-FLT3-ITD do que para as células Ba/F3 de controlo de tipo selvagem são complemen-tarmente estudados por comparação com células de expressão do mutante do FLT3 adicional. Por outro lado, os anticorpos do FLT3 são utilizados para imunoprecipitar as proteínas do FLT3 antes e após a exposição a várias concentrações dos compostos activos. As proteínas imunoprecipitadas são separadas em geles de poliacrilamida com dodecilsulfato de sódio, transferidas electroforeticamente para papel, e imuno-marcadas com um anticorpo para a fosfotirosina. Este ensaio determina se os compostos reduziram a "autofos-forilação" do FLT3 que é característica das formas mutadas do receptor. A MIDOESTAURINA inibiu a proliferação de ambas as células Ba/F3-FLT3-ITD e Ba/F3-D835Y num IC50 < 10 nM, e induziu tanto a detenção como a apoptose do ciclo celular G1 num período de 24-72 horas. A MIDOESTAURINA não inibiu o crescimento de células Ba/F3 não transformadas quando em concentrações de até 500 nM, e os efeitos inibitórios de crescimento exercidos pela MIDOESTAURINA nas células Ba/F3-FLT3-ITD poderiam ser revertidos pela adição de altas concentrações de IL-3 a fim de proporcionar um sinal de 86 ΡΕ1441737 viabilidade alternativo. Nas concentrações necessárias para inibir a proliferação de linhas celulares dependentes do FLT3, a MIDOESTAURINA não se revelou citotóxica relativamente a várias linhas celulares de linfomas e leucemias nos humanos que não apresentavam receptores de FLT3 mutantes, sugerindo que a substância medicamentosa possui um elevado grau de especificidade inesperado enquanto agente citotóxico. Na sua globalidade, estes resultados indicam que a MIDOESTAURINA é um potente inibidor da acti-vidade do receptor de tirosina cinase FLT3 mutante e é também um candidato promissor para teste como agente anti-leucémico em doentes com receptores de FLT3 mutantes. São fornecidos os dados biológicos obtidos como inibição percentual da actividade de cinase do Flt3 com uma concentração micromolar de 1,0 relativamente aos compostos referidos na tabela 1 abaixo. TABELA I: N° Registo Chem. Abstr. Inibição Flt3 Nome 62996-74-1 100% (9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-ll-(metilamino)-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm] pirrolo[3,4-1] [1,7]benzodiazonin-l-ona, 120685-21-4 82% Éster metílico de [9S-(9a,10b,11b,13a)]-N- (2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l- oxo-9,13-epoxi-llH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'- lm]Pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-ll-il)-N- metil-glicina, 87 ΡΕ1441737 120685-22-5 98% [9S- (9a, 10b, Hb, 13a) ] -Ν- (2,3, 10, 11, 12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-llH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]Pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il)-N-metil-glicina, 120685-26-9 97% Iodeto de [9S-(9a,10b,11b,13a)]-2,3,10,11, 12, 13-Hexa-hidro-10-metoxi-N,N,N,9-tetra metil-1-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh: 3 ' ,2 ' , 1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-amónio 120685-12-3 66% 2,2,2-Trifluoro-N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11, 12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-ΙΗ,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirro-lo [3,4-j] [1,7]benzodiazonin-11-il]-N-metil-acetamida, 120685-13-4 91% (9a,10b,11b,13a)-N-(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindo-lo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7] benzodiazonin-11-il)-N,N'-dimetil-tioureia 120685-39-4 93% (9a,10b,11b,13a)-N-(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindo-lo [1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j] [1,7]ben-zodiazonin-ll-il)-N-metil-N'-2-propenil-tioureia 120685-10-1 98% Sal sódico de ácido [9S-(9a,10b,lb,13a)]-4-[(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]Pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il)metilamino]-4-oxo-butanóico 120885-28-1 100% Iodeto de N-etil-[9S-(9a,10b, 11b,13a)]-2,3,10, 11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-N,N,9-trimetil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-amónio 120685-17-8 33% Éster 1,1-dimetiletílico de ácido [9S-(9a,10b, 11b,13a)]-(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il)-N-metil-carbâmico 120885-15-6 74% (9a,10b,11b,13a)]-N-(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindo-lo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzo-diazonin-ll-il)-N-metil-3-nitro-benzamida 120685-44-1 55% (9a,10b,11b,13a)]-4-Fluoro-N-(2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]Pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il)-N-metil-benzamida ΡΕ1441737 157318-74-6 Ácido [9S-(9a,10b,11b,13a)]-4-[[(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il)metilamino]carbonil]-benzóico 120751-44-2 90% Sal monossódico de ácido [9S-(9a,10b,11b,13a)]-4-[[(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil- I- oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin- II- il)metilamino]carbonil]-benzóico 120685-16-7 60% (9a,10b,11b,13a)]-3-Fluoro-N-(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il)-N-metil-benzamida, 120685-46-3 81% (9a,10b,11b,13a)]-N-(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindo-lo [1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j] [1,7]ben-zodiazonin-11-il)-N-metil-4-nitro-benzamida 120685-18-9 63% [9S-(9a, 10b, 11b, 13a)]-N-(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il)-N-metil-3,5-dinitro-benzamida 124078-43-9 65% Éster 1,1-dimetiletílico de ácido [9S-(9a,10b, 11b,13a)]-(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-1][1,7]benzodiazonin-11-il)metilamino]-2-oxoetil]-carbâmico, 124151-42-4 97% Mono-hidrocloreto de [9S-(9a,10b,11b,13a)]-2-amino-N-(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il)-N-metil-acetamida, 125035-78-1 52% Éster fenilmetilico de ácido (9a,10b,11b,13a)- [2-[(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-1][1,7]benzodiazonin-11-il)metilamino]-2-oxoetil]-carbâmico, 154590-03-1 49% Éster 2-metilpropílico de ácido [9S-(9a,10b,11b, 13a)]-(2,3,10,ll,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il)metil-carbâmico, 89 ΡΕ1441737 154589-96-5 63% [9S-(9a,10b,11b,13a)]-N-(2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7] benzodiazonin-11-il)-N-metil-benzamida, 174291-07-7 [9R-(9a,10b,11b,13a)]-10,11,12,13-tetra-hidro-10-metoxi-9-metil-ll-(metilamino)-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonina-1,3(2H)-diona, 154589-93-2 67% Éster 1,1-dimetiletílico de ácido [9S-(9a,10b, 11b,13a)]-(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l,3-dioxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo-[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-1 1-il ) metil-carbâmico, 112953-11-4 (3R,9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-3-hidroxi-10-metoxi-9-metil-ll-(metilamino)-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pir-rolo [3,4-j] [1,7]benzodiazonin-l-ona, 126221-76-9 83% 11-oxima de (9S,10R,11Z,13R)-2,3,9,10,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH,llH-diin-dolo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3,4-] [1,7] — benzodiazonino-1,11-diona, 149622-43-5 66% 11-[[N-Acetil-l-O-metil-4,6-0-(fenilmetileno)-a-normuramoil]metilamino]-2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH, 9H-diin-dolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4j][1,7]ben-zodiamin-l-ona 178276-05-6 (9S,10S,13R)-2,3,9,10,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH,llH-diindolo[1,2,3— gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3,4-l][1,7]benzodiazonino-1,11-diona 178276-05-6 88% (9S,10S,13R)-2,3,9,10,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH,llH-diindolo[1,2,3— gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3,4-l][1,7]benzodiazonino-1,11-diona 149622-59-3 77% (9a,10b,11b,13a)-11-[[N-Acetil-4,6-0-(1-metil-etilideno)-l-O-(fenilmetil)-a-isomuramoil]metilamino] -2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-9-metil-10-metoxi-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2', 1'-lm]pirrolo[3,4j][1,7]benzodiazonin-l-ona 178955-60-7 89% N-[(9 S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo [1,2,3-gh:3',2'1'-lm]pirrolo[3,4j][1,7]benzodiazonin-1 1-il] -2-hidroxi-N-metil-benzamida 90 ΡΕ1441737 165815-73-6 91% Ν-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo [l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3,4j][1,7]benzo-diazonin-11-il]-4-hidroxi-N-metil-benzamida 149622-39-9 72% (9a, 10b, 11b, 13a)-11-[[N-Acetil-l-O-(fenilmetil)-a-muramoil]metilamino]-2,3,10,ll,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3,4j][1,7] benzodiazonin-l-ona 129623-30-9 (9 S,10R,11R,13R)-11-(Dimetilamino)-2,3,10,11,12, 13-hexa-hidro--10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-l-ona, 112953-11-4 (3R,9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-3-hidroxi-10-metoxi-9-metil-ll-(metilamino)-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pir-rolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-l-ona, 155848-16-1 89% [9S-(9a, 10b, 11b, 13a)]-N-(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3,4-g][1,7] benzodiazonin-11-il)-N-metil-3-piridinocar-boxamida, 155848-17-2 85% [9S-(9a, 10b, 11b, 13a)]-N-(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3,4-g][1,7] benzodiazonin-11-il)-N-metil-pirazinocarboxamida, 178276-00-1 11-oxima de 2,3,9,10,12,13-Hexa-hidro-3-hidroxi-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH,llH-diindolo [1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-][1,7]ben-zodiazonino-1,11-diona, 161927-20-4 [9S-(9a, 10b, 11b, 13a)]-N-(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7] benzodiazonin-11-il)-N-hidroxi-formamida, 179237-49-1 41% N- (2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-3-hidroxi-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3,4j][1,7] benzodiazonin-11-il]-N-metil-benzamida 155648-20-7 [3R-(3a, 9b, 10a,11a,13b)]-N-(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-3-hidroxi-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pir-rolo [3,4-j] [1,7]benzodiazonin-11-il)-N-metil-benzamida, 91 ΡΕ1441737 149622-41-3 51% (9a,10b,11b,13a)-11-[[N-Acetil-6-Ο-(metilsulfo-nil)-1-0-(fenilmetil)-a-muramoil]metilamino]- 2.3.10.11.12.13- hexa-hidro-10-metoxi-9-metil- 9.13- epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4j][1,7]benzodiazonin-l-ona 149713-64-4 76% (9a,10b,11b,13a)-11-[[N-Acetil-l-O-(fenilmetil)-a-isomuramoil]metilamino]-2,3,10,ll,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-][1,7] benzodiazonin-l-ona 149622-54-8 94% (9a,10b,11b,13a)-11-[[N-Acetil-6-Ο-(metilsulfo-nil)-a-muramoil]metilamino]-2,3,10,ll,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-][1,7] benzodiazonin-l-ona 149622-53-7 91% (9a,10b,11b,13a)-11-[[N-Acetil-a-muramoil]metil-amino]-2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2', 1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-l-ona 149622-42-4 61% (9a,10b,11b,13a)-11-[[N-Acetil-6-azido-6-desoxi-1-0-(fenilmetil)-a-muramoil]metilamino]-2,3,10,11, 12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo-[3,4-] [ 1,7]benzodiazonin-l-ona 150622-14-3 99% Monometanossulfonato de (9a,10b,11b,13a)-11-[[N-Acetil-6-amino-6-desoxi-l-0-(fenilmetil)-a-mura-moil]metilamino]-2,3,10,ll,12,13-hexa-hidro-l0-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-][1,7]benzodiazonin-l-ona, 149622-56-0 100% (9a,10b,11b,13a)-11-[(N-Acetil-6-amino-6-desoxi-a-isomuramoil)metilamino]-2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH, 9H-diindo-lo [1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j] [1,7]ben-zodiazonin-l-ona 149713-77-9 96% (9a,10b,11b,13a)-11-[(N-Acetil-6-amino-6-desoxi-b-muramoil]metilamino]-2,3,10,ll,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-] [ 1,7]benzodiazonin-l-ona, 92 ΡΕ1441737 149622-55-9 85% (9a,10b,11b,13a)-11-[(N-Acetil-a-normuramoil)-metilamino]-2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2', 1'-lm]pirrolo[3,4-][1,7]benzodiazonin-l-ona, 149622-45-7 43% [9a,10b,llb(S*),13a]-(fenilmetil)-2-(acetilamino) -2-desoxi-3-0-[1-[[2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindo-lo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-][1,7] benzodiazonin-11-il)metilamino] carbonil]propil]-a-D-Glucopiranósidoo 149622-60-6 76% [9a,10b,llb(S*),13a]-2-(Acetilamino)-2-desoxi-3-0-[1-[[2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3,4-][1,7]benzodiazonin-11-il)metilamino]carbonil]propil]-a-D-Glucopiranósidoo 149622-61-7 70% (9a,10b,11b,13a)-11-[[N-Acetil-4,6-dl-O-acetil-l-0-(fenilmetil)-a-muramoil]metilamino]-2,3,10,ll, 12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j] [ 1,7]benzodiazonin-l-ona, 149622-62-8 22% (9a,10b,11b,13a)-11-[[N-Acetil-4-0-acetil-6-0-(1-oxo-octadecil)-1-0-(fenilmetil)a-muramoil]metil amino]-2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2', 1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-l-ona, 160335-31-9 90% [9S-(9a,10b,11b, (R*) 13a]]-N-(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il)-N-metil-2-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)oxi]-propanamida, 149622-49-1 74% 11-[[N-Acetil-l-desoxi-4,6-0-(fenilmetileno)mura-moil]metilamino]-2,3,10,ll,12,13-hexa-hidro-l0-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-l-ona, 149622-63-9 98% (9a, 10b, 11b, 13a)-11-[(N-Acetil-l-desoximuramoil)-metilamino]-2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2', 1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-l-ona 93 ΡΕ1441737 149622-64-0 27% (9a,10b,11b,13a)-11-[[N-Acetil-4-0-acetil-6-0-(1-oxo-octadecil)-a-muramoil]metilamino]-2,3,10,ll, 12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-1H,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-l-ona, 149622-65-1 74% (9a,10b,11b,13a)-11-[[N-Acetil-4,6-di-O-acetil-a-muramoil]metilamino]-2,3,10,ll,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo-[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-l-ona, 149622-66-2 (9a,10b,11b,13a)-11-[[N-Acetil-1,4-di-O-acetil-B-0-(1-oxo-octadecil)-a-muramoil]metilamino]- 2.3.10.11.12.13- hexa-hidro-10-metoxi-9-metil- 9.13- epoxi-lH,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]-pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-l-ona, 126572-73-4 (9 S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-l-ona, 187457-76-7 Ácido [9S -(9a,10b,13a)]-[[(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,11H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j]-[1,7]benzodiazonin-11-ilideno)amino)oxi]-acético 149622-68-4 93% (9a,10b,11b,13a)-11-[(N-Acetil-6-O-acetil-l-desoximuramoil)metilamino]-2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-, 11-[(N-acetil-6-Ο-acetil-l-desoximuramoil)metilamino]-2,3,10,11, 12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-l-ona 149622-70-8 67% (9a,10b,11b,13a)-11-[(N-Acetil-l-desoxi-6-Ο-[(4-metilfenil)sulfonil]muramoil]metilamino]-2,3,10, 11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-l-ona 150654-80-1 97% Monometanossulfonato de (9a,10b,11b,13a)-11-[(N-Acetil-6-amino-l, 6-didesoximuramoil)metilamino]- 2.3.10.11.12.13- hexa-hidro-10-metoxi-9-metil- 9.13- epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]-pirrolo[3,4-][1,7]benzodiazonin-l-ona, 94 ΡΕ1441737 239785-03-6 100% (9R,10S,11S,13S)-2,3,10,11, 12,13-hexa-hidro-10-hidroxi-9-metil-ll-(metilamino)-9, 13-epoxi-lH, 9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-l-ona, 187457-78-9 77% 11-(O-acetiloxima) de [9S-(9a,10b,13a)]-(2,3,9, 10,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-1H,1lH-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonino-1,11-diona, 126221-77-0 96% (9 S,10R,11R,13R)-ll-Amino-2,3,10, 11, 12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH, 9H-diindo-lo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]ben-zodiazonin-l-ona, 160251-50-3 89% [9S-(9a, 10b, 11b(S*)13a]]-N-(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il)-N-metil-2-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)oxil-propanamida, 160251-52-5 94% [9S-(9a, 10b, 11b, 13a)]-N-(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il)-N-metil-2-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)oxil]-acetamida, 187457-79-0 [9S - (9a,10b,13a)]-2,3,9,10,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-ll-[(O-metilsulfonil)axima], 9,13-epoxi-lH, 1lH-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pir-rolo[3,4-j][1,7]benzodiazonino-1,11-diona, 149109-23-9 (9 S,10R,11R,13R)-11-(Dimetiloxidoamino)-2,3,10, 11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-l-ona, 160251-55-8 85% [9S-(9a, 10b, 11b, 13a]]-N-(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il)-N,2-dimetil-2-[(tetra-hidro-2H-piran-4-il)oxi]-propanamida, 187457-73-4 89% 11-oxima de [9S-(9a, 10b, 13a)]-2,3,9,10,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH,11H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j] [1,7]benzodiazonino-1,11-diona 187457-73-4 Igual ao anterior 95 ΡΕ1441737 406703-32-0 (9S,10R,11R,13R)-ll-Amino-2,3,10,11, 12,13-hexa-hidro-10-hidroxi-9-metil-9,13-epoxi-lH, 9H-diin-dolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][l,7]ben-zodiazonin-l-ona, 120685-11-2 N-[(9 S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo [1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4j][1,7]ben-zodiazonin-11-il]-N-metil-benzamida 187457-71-2 11-[O-(fenilmetil)oxima] de [9S-9a,10b,11E,13a)]-2,3,9,10,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-9,13-epoxi-lH, 1lH-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pir-rolo[3,4-j][1,7]benzodiazonino-1,11-diona, 187457-75-6 [9S - (9a,10b,13a)]-2,3,9,10,12,13-Hexa-hidro-10-hidroxi-9-metil-9,13-epoxi-lH,llH-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonino-1,11-diona, 120685-37-2 Éster fenilico de ácido 9a,10b,11b,13a)]-(2,3,10, 11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirro-lo [3,4-j] [1,7]benzodiazonin-11-il)metil-carbâmico 120685-47-4 Éster metilico de ácido (9a,10b,11b,13a)] -4[[(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil- I- oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3- gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin- II- il)metilamino]carbonil]-benzóico, 157318-74-6 Ácido [9S-(9a, 10b,11b,13a)]-4[[(2,3,10,11, 12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il)metilamino]carbonil]-benzóico 159404-67-8 64% Éster fenilmetilico de ácido (2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH, 9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo-[3,4j] [1,7]benzodiazonin-11-il]metil-carbâmico 124078-41-7 99% Mono-hidrocloreto de [9S-(9a,10b,11b,13a)]-3-Amino-N-(2,3,10,11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-11-il)-N-metil-propanamida, 96 ΡΕ1441737 12407844-0 87% Éster 1,1-dimetiletílico de ácido [9S-(9a,10b, 11b,13a)]-[3-[(2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-me-toxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo-[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzo-diazonin-ll-il)metilamino]-3-oxopropil]-carbâmico 62996-74-1 100% (9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-Hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-ll-(metilamino)-9,13-epoxi-lH,9H-diindolo[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]benzodiazonin-l-ona, A nossa invenção é complementarmente apoiada pelos dados descritos por Weisberg E, Boulton C, Kelly LM, Manley P, Fabbro D, Meyer T, Gilliland DG e Griffin JD em Câncer Cell ("Inhibition of mutant FLT3 receptors in leukemia cells by the small molecule tyrosine kinase inhibitor PKC412”; Junho de 2002; 1(5):433-43).

Lisboa, 25 de Outubro de 2006

Claims (10)

1. ΡΕ1441737 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um derivado de estaurosporina seleccionado de entre os compostos de fórmula,

   em que Ri e R2 são independentemente alquilo não substituído ou substituído com halogéneo, C6-C14 arilo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi, fenil-Ci-C7-alcoxi ou feniloxi, C1-C7- 2 ΡΕ1441737 alcanoiloxi ou benzoiloxi, amino, Ci-C7-alquilamino, C1-C7-alcanoilamino, fenil-Ci-C7-alquilamino, N, N-di-Ci-C7-alquil-amino, N,N-di(fenil-Ci-C7-alquil)amino, ciano, mercapto, Ci-C7-alquiltio, carboxi, Ci-C7-alcoxicarbonilo, carbamoilo, N-mono- ou N-Ci-C7-alquilcarbamoí lo ou N, N-di-Ci-C7-alquil-carbamoilo, sulfo, Ci-C7-alcanossulfonilo ou Ci-C7-alcoxis-sulfonilo, aminossulfonilo ou N-mono- ou N-Ci-C7-alquilami-nossulfonilo ou N, N-di-Ci-C7-alquilaminossulfonilo; hidrogénio; halogéneo; hidroxilo; Ci-C7-alcoxi, C8-Ci4-ariloxi; C6-Ci4-aril-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoiloxi; C6-Ci4-arilcarbo-niloxi; amino; amino mono-substituido ou di-substituido com Ci-C7-alquilo, C6-Ci4-arilo, C6-Ci4-aril-Ci-C7-alquilo, C1-C7-alcanoílo, ou C8-Ci2-arilcarbonilo; ciano; nitro; mercapto; Ci-C7-alquiltio; C8-Ci4-ariltio; C8-Ci4-aril-Ci-C7-alquiltio; Ci-C7-alcanoiltio; C8-Ci4-aril-Ci-C7-alcanoiltio; carboxi; Ci-C7-alcoxicarbonilo; C6-Ci4-aril-Ci-C7-alcoxicarbonilo; Cs-Ci4-ariloxicarbonilo; carbamoilo; carbamoilo N-mono-substi-tuido ou N,N-di-substituido com Ci-C7-alquilo, C8-Ci4-arilo ou C6-Ci4-aril-Ci-C7-alquilo; sulfo; C6-Ci4-arilsulfonilo; Cs-Ci4-aril-Ci-C7-alcanos sul f onilo; Ci-C7-al canos sul f onilo ; aminossulfonilo ou aminossulfonilo N-mono-substituido ou N,N-di-substituido com Ci-C7-alquilo, Cs-Ci4-arilo ou Cs-Ci4-aril-Ci-C7-alquilo; nem são independentemente um número desde 0, inclusive, até 4, inclusive; n' e m' são independentemente um número desde 1, inclusive, até 4, inclusive; 3 ΡΕ1441737 R3, R4, R6 e Rio são independentemente hidrogénio, C1-C7- alquilo, Ci-C7-alcenilo, Ci-C7-alcadienilo de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, ou um radical Ci~ C7-alcinilo substituído com substituintes aciclicos, C1-C29-carbociclico, ou Ci-C29-carbociclico-Ci-C7-alquilo, C1-C29-carbocíclico-Ci-C7-alcenilo, um heterociclico contendo até 20 átomos de carbono e até 9 heteroátomos, ou hetero-cíclico-Ci-C7-alquilo contendo até 20 átomos de carbono e até 9 heteroátomos, um substituinte acilo de fórmula Y-C(=W) -, em que W é oxigénio, enxofre, ou imino e Y é hidrogénio, hidrocarbilo R° contendo até 29 átomos de carbono, hidrocarbiloxi R°-0-, um grupo amino ou um grupo amino substituído, especialmente um de fórmula R°HN- ou R°R°N-, em que R° é Ci-C7-alquilo; amino-Ci-C7-alquilo, em que o grupo amino está presente sob a forma desprotegida ou está protegido por Ci-C7-alcoxicarbonilo; tetra-hidro-piraniloxi-Ci-C7-alquilo; fenilo; Ci-C7-alcoxifenilo; imida-zolil-Ci-C7-alcoxifenilo; carboxifenilo; Ci-C7-alcoxicar-bonilfenilo/ halogeno-Ci-C7-alquilfenilo; imidazol-l-il-fenilo; pirrolidino-Ci-C7-alquilfenilo; piperazino-alquil-fenilo inferior; (4-Ci-C7-alquilpiperazinometil)fenilo; morfolino-Ci-C7-alquilo; morfolino-Ci-C7-alquilfenilo; pipe-razinocarbonilfenilo; ou (4-Ci-C7-alquilpiperazino) fenilo; em que R4 pode também estar ausente; ou R3 é um substituinte acilo de fórmula Y-C(=W)-, contendo até 30 átomos de carbono e R4 não é um acilo; 4 ΡΕ1441737 p é 0 se R4 estiver ausente, ou é 1 se R3 e R4 estiverem ambos presentes e, em cada um dos casos, representarem um dos radicais acima mencionados; R6 é hidrogénio, Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alcenilo ou C7-C7-alcadienilo de cadeia linear ou ramificada, saturados ou insaturados, ou um radical Ci-C7-alcinilo substituído com substituintes aciclicos, Ci-C29-carbocíclico, ou C1-C20-carbocíclico-Ci-C7-alquilo, Ci-C2 9-carbociclico-Ci-C7-alce-nilo, um heterociclico contendo até 20 átomos de carbono e até 9 heteroátomos, ou um heterociclico Ci-C7-alquilo contendo até 20 átomos de carbono e até 9 heteroátomos, ou um substituinte acilo de fórmula Y-C(=W)-, em que W é oxigénio, enxofre, ou imino e Y é hidrogénio, hidrocarbilo R° contendo até 29 átomos de carbono, hidrocarbiloxi R°-0-, um grupo amino ou um grupo amino substituído, especialmente um de fórmula R°HN- ou R°R°N-, em que R° é Ci-C7-alquilo; amino-Ci-C7-alquilo, em que o grupo amino está presente sob a forma desprotegida ou está protegido por Ci-C7-alco-xicarbonilo; tetra-hidropiraniloxi Ci-C7-alquilo; fenilo; Ci-C7-alcoxifenilo; imidazolil-Ci-C7-alcoxifenilo; carboxi-fenilo; Ci-C7-alcoxicarbonilfenilo; halogeno-Ci-C7-alquil-fenilo; imidazol-l-il-fenilo; pirrolidino-Ci-C7-alquil-fenilo; piperazino-Ci-C7-alquilfenilo; (4-Ci-C7-alquilpi-perazinometil) fenilo; morfolino-Ci-C7_alquilo; morfolino-Ci-C7-alquilfenilo; piperazinocarbonilfenilo; ou (4-Ci-C7-alquilpiperazino)fenilo; R7, Rs e Rg são um substituinte acilo de fórmula Y-C(-W)- 5 ΡΕ1441737 em que W é oxigénio, enxofre, ou imino e Y é hidrogénio, halogéneo, hidroxi, Ci-C7-alcoxi; C6-Ci4-ariloxi; C6-C14- aril-Ci-C7-alcoxi, Ci-C7-alcanoiloxi, C6-Ci4-arilcarboniloxi; amino, amino mono-substituído ou di-substituído com Ci-C7-alquilo, C6-Ci4-arilo, C6-Ci4-aril-Ci-C7-alquilo, Ci-C7-alca-noilo, ou C6-Ci2-arilcarbonilo; ciano, nitro, mercapto, C7-C7-alquiltio; C6~Ci4-ariltio; C6-Ci4-aril-Ci-C7-alquiltio; C7- C7-alcanoiltio; C8-Ci4-aril-Ci-C7-alcanoiltio, carboxi, car-bonilo, carbonildioxi, Ci-C7-alcoxicarbonilo; C6-Ci4-aril-Ci-C7-alcoxicarbonilo; C6~Ci4-ariloxicarbonilo, carbamoilo, carbamoilo N-mono-substituido ou N,N-di-substituido com Ci~ C7-alquilo, C6-Ci4-arilo ou C6-Ci4-aril-Ci-C7-alquilo; sulfo; C6-Ci4-arilsulfonilo; C8-Ci4-aril-Ci-C7-alcanossulfonilo; Ci-C7-alcanossulfonilo, aminossulfonilo ou aminossulfonilo N-mono-substituido ou N,N-di-substituido com Ci-C7-alquilo, C6-Ci4-arilo ou C8-Ci4-aril-Ci-C7-alquilo; X representa 2 átomos de hidrogénio; 1 átomo de hidrogénio e hidroxi-, 0; ou hidrogénio e alcoxi inferior, Z representa hidrogénio ou alquilo inferior; e qualquer das duas ligações caracterizadas por linhas onduladas está ausente do anel A e é substituída por 4 átomos de hidrogénio, e as duas linhas onduladas no anel B significam cada uma, em conjunto com a respectiva ligação paralela, uma ligação dupla; ou ambas as ligações caracterizadas por linhas onduladas 6 ΡΕ1441737 estão ausentes do anel B e são substituídas por um total de 4 átomos de hidrogénio, e as duas linhas onduladas no anel A significam cada uma, em conjunto com a respectiva ligação paralela, uma ligação dupla; ou tanto no anel A como no anel B, as 4 linhas onduladas estão ausentes e são substituídas por um total de 8 átomos de hidrogénio; ou um seu sal, se estiver presente pelo menos um grupo de formação de sal para a preparação de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento de doenças que envolvem a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3.
2. 2. Utilização de uma estaurosporina de acordo com a reivindicação 1, em que o derivado de estaurosporina é de fórmula I,

   em que m e n são, cada um, 0; R3 e R4 são cada um, independentemente, hidrogénio, Ci-C7alquilo não substituído ou mono- ou di-substituído, 7 ΡΕ1441737 especialmente mono-substituído, por radicais independentemente seleccionados carboxi; Ci-C7alcoxicarbonilo inferior; e ciano; ou R4 é hidrogénio ou -CH3, e R3 é acilo de sub-fórmula R°-CO, em que R° é Ci-C7alquilo; amino-Ci-C7alquilo, em que o grupo amino está presente sob a forma não protegida ou está protegido por Ci-C7alcoxi-carbonilo; tetra-hidropiraniloxi-Ci-C7alquilo; fenilo; imi-dazolil-Ci-C7alcoxifenilo; carboxifenilo; Ci-C7alcoxicarbo-nilfenilo; halogeno-Ci-C7alquilfenilo; imidazol-l-ilfenilo; pirrolidino-Ci-C7alquilfenilo; piperazino-Ci-C7alquilfenilo; (4-Ci-C7alquil-piperazinometil) fenilo; morfolino-Ci-C7al- quilfenilo; piperazinocarbonilfenilo; ou (4- Ci-C7alquil-piperazino)fenilo; ou é acilo de sub-fórmula R°-0-C0-, em que R° é C3-C7alquilo; ou é acilo de sub-fórmula R°HN-C(=W)-, em que W é oxigénio e R° tem os seguintes significados: morfolino-Ci-C7alquilo, fenilo, Ci-C7alcoxifenilo, carboxifenilo, ou Ci-C7alcoxi-carboni1fenilo; ou R3 é Ci-C7alquilfenilsulfonilo, tipicamente 4-toluenos-sulfonilo; R6 é hidrogénio ou Ci-C7alquilo, X representa 2 átomos de hidrogénio ou 0; ΡΕ1441737 Z é metilo ou hidrogénio; ou um seu sal, se estiver presente pelo menos um grupo de formação de sal para a preparação de uma composição farmacêutica destinada ao tratamento de doenças que envolvem a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3.
3. 3. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, para o tratamento de leucemias e síndromas mielodisplásicos.
4. 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, para o tratamento de leucemia mielo-blástica aguda e síndromas mielodisplásicos de alto risco.
5. 5. Utilização de N-[9S-(9a,10b,11b,13a)]-N- (2,3,10, 11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9, 13- epoxi-ΙΗ,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3,4-j]- [ 1,7]benzodiazonin-ll-il)-N-metilbenzamida de fórmula (VII):

   ou um seu sal, para a preparação de uma composição farma- 9 ΡΕ1441737 cêutica destinada ao tratamento de doenças que envolvem a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3.
6. 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5, para o tratamento de leucemias e síndromas mielodisplá-sicos.
7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 5, para o tratamento de leucemia mieloblástica aguda e síndromas mielodisplásicos de alto risco.
8. 8. Preparação farmacêutica para o tratamento de leucemias, compreendendo uma N-[9S-(9a,10b,11b,13a)]-N-(2,3,10, 11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13- epoxi-ΙΗ,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3, 4-jΙΕ 1, 7 ] benzodiazonin-ll-il)-N-metilbenzamida de fórmula (VII).
9. 9. Artigo de fabrico compreendendo um material de acondicionamento, e N-[9 S —(9a,10b,11b,13a)]-N-(2,3,10, 11,12,13-hexa-hidro-10-metoxi-9-metil-l-oxo-9,13-epoxi- 1H,9H-diindolo[l,2,3-gh:3',2',l'-lm]pirrolo[3,4-j][1,7]— benzodiazonin-ll-il)-N-metilbenzamida de fórmula (VII) tal como definida na reivindicação 8 ou um seu sal farmaceuti-camente aceitável, contida no referido material de acondicionamento, em que este último inclui um rótulo de instruções indicando que o referido composto de fórmula (VII), ou o referido sal farmaceuticamente aceitável, se destina a ser administrado a mamíferos que sofram de doenças que envolvam a actividade desregulada do receptor de tirosina 10 ΡΕ1441737 cinase FLT3, numa quantidade de 100 a 300 mg, preferencialmente de 220 a 230 mg, mais preferencialmente de 225 mg, em conformidade com um regime de dosagem especifico a fim de inibir o desenvolvimento de doenças que envolvam a actividade desregulada do receptor de tirosina cinase FLT3.
10. 10. Artigo de fabrico de acordo com a reivindicação 9, em que o composto de formula VII é administrado três vezes por dia, numa dose total de 220 a 230 mg, preferencialmente de 225 mg diários, e preferencialmente em doses de 70 a 80 mg, mais preferencialmente de 75 mg, por cada administração para o tratamento de leucemias, especialmente da leucemia mieloblástica aguda e dos síndromas mielodisplásicos de alto risco. Lisboa, 25 de Outubro de 2006