一种巴瑞克替尼的制备方法
技术领域
本发明涉及原料药制备方法技术领域,具体涉及药物巴瑞克替尼的制备方法。
背景技术
巴瑞克替尼(Baricitinib,LY3009104或INCB028050),商品名:Olumiant,是由EliLilly与Incyte公司合作研发的一种选择性、可逆性JAK1和JAK2抑制剂,IC50分别为5.9nM和5.7nM。目前临床上开发用于多种炎症性疾病和自身免疫性疾病的治疗,包括类风湿性关节炎(RA)、强直性脊柱炎(AS)、银屑病、特应性皮炎、***性红斑狼疮、溃疡性肠炎(UC)、斑秃等。2017年2月,巴瑞克替尼获得欧盟批准,作为一种单药或联合甲氨蝶呤,用于对一种或多种疾病修饰抗风湿药物(DMARD)缓解不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎成人患者的治疗。这也是欧盟批准治疗类风湿性关节炎的首个JAK抑制剂。2018年6月,美国FDA批准了巴瑞克替尼上市,用于治疗罹患中度至重度类风湿关节炎。
巴瑞克替尼化学英文名为:1-(Ethylsulfonyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]-3-azetidineacetonitril e,中文名称:1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈。CAS:1187594-09-7,分子式为C16H17N7O2S,该药物分子中含有吡咯并嘧啶、吡唑、氮杂环丁烷核心结构片段和拥有一个季碳中心,其结构式如下:
最早在2007年,Incyte公司首次报道巴瑞克替尼的合成方法(US20070135461,WO2009114512),并对巴瑞克替尼的结构进行专利保护,如下:
其中,L=SO2或CO;R1=(非)取代烷基,环状烷基,苯基,5,6-元杂芳香基,吲哚基等。从N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和氰甲基磷酸二乙酯出发经过一系列反应,包括:Wittig-Horner反应,Suzuki偶联反应,Michael加成反应以及保护及的脱除及保护等步骤合成巴瑞克替尼。具体路线如下:
2016年,有文献(Journal of Chemical Research,2016,40,205-208.)报道对该专利合成路线进行优化,作者以N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮为起始物料,依次经过Wittig-Horner(维蒂希-霍纳尔)反应,N-Boc保护基脱除,磺酰胺化,吡唑-4-硼酸频哪醇酯的Michael加成反应,最后再和4-氯吡咯并嘧啶通过Suzuki偶联反应制备巴瑞克替尼。在合成路线中省去了对4-氯吡咯并嘧啶的SEM硅基保护和脱保护基等步骤,合成路线比较简短,总产率可以达到49%。
2016年,EliLilly(WO2016205487)提出一种合成巴瑞克替尼及其关键中间体的方法。主要合成步骤包括:吡唑-4-硼酸频哪醇酯对2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的Michael加成反应,然后再与4-氯吡咯并嘧啶-7-羧酸叔丁酯经过金属催化的交叉偶联反应制备巴瑞克替尼,该合成路线如下:
2017年,Egis公司(WO2017109524A1)报道了(4-(1H-pyrazol-3-yl)-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-7-yl)methyl pivalate和2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈的Michael加成反应,得到的中间体在酸性条件下脱除Boc保护基,再经乙基磺酰胺化反应等步骤制备巴瑞克替尼,其专利合成路线如下:
另外,还有其它许多专利对巴瑞克替尼的各个片段的合成方法(如CN108129482合成吡咯环及氮杂环丁酮)等,不同的保护基(如CN106946917用BOC保护吡咯嘧啶,CN107176955用苯磺酰基保护吡咯嘧啶,WO2016088094A1用SEM保护吡咯嘧啶)以及片段之间的连接顺序(CN106496195A)进行优化组合等等。
发明内容
本发明涉及巴瑞克替尼的新路线,制备方法简单,底物适用范围广,适合工业化生产等特点,具有明显的技术优势。
本发明的合成路线如下:
本发明第一步涉及起始物料N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(式I)和Wittig-Horner试剂发生加成缩合反应,得到3-取代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(式II)。
第一步反应使用的Wittig-Horner试剂包括:氰甲基磷酸二乙酯,甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦,膦酰基乙酸甲酯二乙酯,乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦,(N-甲氧基-N-甲羰基甲基)磷酸二乙酯膦酰基乙酸三乙酯,(甲酰基亚甲基)三苯基磷烷。
化合物式II中的R1为氰基(-CN)、醛基(-CHO)、羧基甲酯(-CO2Me)、亚甲基(=CH2);化合物式II为:3-(氰基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯、3-(醛基亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯、3-(羧基甲酯亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯、3-(联烯基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
第一步反应使用的溶剂为THF、氯苯,甲苯、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环。
反应第二步涉及式II化合物和吡唑-4-硼酸频哪醇酯(式III)发生Michael加成反应,得到式IV化合物。化合物式IV中的R1为氰基(-CN)、醛基(-CHO)、羧基甲酯(-CO2Me)、亚甲基(=CH2)。
反应第二步Michael加成反应所涉及的碱为NaOH,NaOMe,NaOEt,t-BuOK,DBU,DBACO。
反应第二步加成反应所涉及的催化剂为[{Rh(cod)Cl}2],[{Rh(CO)2acac}]。反应第二步加成反应所涉及的配体为DPEphos,JoSPOphos,6-DPPon。
反应第三步涉及式IV化合物与4-氯苯并嘧啶衍生物式V化合物的交叉偶联反应,制备中间体化合物式VI。
化合物式V中的R2为三甲基硅基乙基、特戊羰基。
化合物式VI中的R1为氰基、醛基、羧基甲酯、亚甲基。
第三步反应使用的溶剂为THF、甲苯、2-甲基四氢呋喃、二氧六环。
第三步反应使用的金属催化剂包括Pd2(dba)3,PdCl2(PPh3)2,Pd(dppf)Cl2,Fe(PtBu2)-HBF4,PdCl2[dtbpf],Pd(PPh3)4。
反应第四步涉及式VI化合物官能团转化反应制备式VII化合物。
第四步反应所使用溶剂包括THF,DMSO,1,4-dixoane,H2O,甲苯、氯仿,乙腈。
第四步反应所使用试剂包括9-BBN,H2O2,(COCl)2,NH4OH,I2。
反应第五步涉及式VII化合物去除氨基保护基完成巴瑞克替尼的制备。
第五步反应所使用溶剂包括乙醇、甲醇、异丙醇、THF、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈。
第五步反应所使用脱除保护基试剂包括HCl、HOAc、CF3CO2H、AcCl。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明,但其是举例说明而不是限制本发明的范围。
实施实例
1、制备3-(2-氧亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(式II,R1=CHO)
1000mL的烧瓶瓶中加入无水CH2Cl2(300ml),依次加入N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(100g,584.1mmol,1.0eq.)及甲氧甲酰基亚甲基三苯基膦(177g,584.1mmol,1.0eq.)。所得混合物加热至40℃下加热反应5小时至反应结束。溶剂浓缩,残留物抽干直接进行下一步反应。
2、制备关键中间体(式IV,R1=CHO)
氮气保护下,1L的反应瓶中加入3-(2-氧亚甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(粗品,ca.580mmol,1.0eq.)、吡唑-4-硼酸频哪醇酯(式III)(112g,580mmol,1.0eq.)及苯甲酸(2.0g,cat.)和甲苯(300mL)。反应混体系搅拌至反应进行完全。体系加入水(250mL)淬灭反应,然后体系使用甲苯萃取三次(3x100mL),合并有机相,有机相饱和食盐水洗涤(200mL),有机相减压脱除有机溶剂后所得残余物。残余物使用硅胶柱层析快速分离纯化得关键中间体式IV(226g,86%)为无色油状物。
3、制备关键中间体(式VI,R1=CHO)
1000mL反应瓶中,加入关键中间体式IV(200g,512mmol,1.0eq.),CH3CN(300mL)以及4-氯吡咯并嘧啶衍生物(式V,R2=CH2CH2TMS)(145g,512mmol,1.0eq.)。再加入Pd(dppf)Cl2(20g,5mol%)及KOAc(60g,1.2eq.)。混合物加热至80℃下反应6小时至反应进行完全。向残余物中加入乙酸乙酯(200mL)和H2O(150mL),搅拌后静置,过滤除去固体不溶物。分出有机相,水相再用乙酸乙酯萃取两次(2×300mL),合并有机相,有机相减压脱除有机溶剂,残余物柱层析快速纯化(乙酸乙酯/正庚烷=1/4-1/1)得白色固体(式IV,R1=CHO,R2=CH2CH2TMS)(236g,90%)。
4、制备关键中间体(式VII,R1=CN,R2=CH2CH2TMS)
1000mL反应瓶中,关键中间体式VI(R1=CHO,R2=CH2CH2TMS)(230g,448mmol,1.0eq.)溶于THF(300mL)及H2O(50mL)的溶液,缓慢加入25%氨水(160mL,1.2mol),然后加入I2(125g,493mmol,1.1eq.)。所得混合物在室温下搅拌约2小时左右检测至反应进行完全。加入Na2S2O3溶液淬灭反应,用乙酸乙酯萃取两次(2×300mL),合并有机相,浓缩后经柱层析快速纯化(乙酸乙酯/正庚烷=1/5-1/3)得白色固体(式IV,R1=CHO,R2=CH2CH2TMS)(173g,76%)。
5、制备巴瑞克替尼
1000mL反应瓶中,关键中间体(式VII,R1=CN,R2=CH2CH2TMS)(170g,334mmol,1.0eq.)溶于甲醇(300mL)中,冷却至0℃下,缓慢滴加乙酰氯(48mL,2.0eq.)。滴加完毕后,体系加热至回流(65℃)反应6h后检测反应进行完全。自然降温至室温。减压浓缩除去过量酸性气体及大部分溶剂,抽滤,滤饼用冷甲醇淋洗2次(100mL),所得白色固体粉末置于50℃鼓风干燥约24h得巴瑞克替尼(100g,94%)。