MX2015005428A - Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de la cinasa janus (jak). - Google Patents

Derivados triciclicos fusionados de tiofeno como inhibidores de la cinasa janus (jak).

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Abstract

La presente invención proporciona derivados tricíclicos fusionados de tiofeno, así como sus composiciones y métodos para su uso, que modulan la actividad de la cinasa Janus (JAK) y que son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de JAK incluyendo, por ejemplo, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunitarios, cáncer y otras enfermedades.

Description

DERIVADOS TRICÍCLICOS FUSIONADOS DE TIOFENO COMO INHIBIDORES DE LA CINASA JÁNUS (JAK) CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona derivados tricíclicos fusionados de tiofeno, así como sus composiciones y métodos para su uso, que modulan la actividad de la cinasa Janus (JAK) y que son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de JAK incluyendo, por ejemplo, trastornos inflamatorios, trastornos autoinmunitarios, cáncer, y otras enfermedades.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteínas cinasas (PK, por sus siglas en inglés) regulan diversos procesos - biológicos que incluyen crecimiento, supervivencia y diferenciación celular, formación de órganos, morfogénesis, neovascularización, regeneración y reparación tisular, entre otros. Asimismo, las proteínas cinasas también desempeñan un rol especializado en un hospedador de enfermedades humanas que incluyen el cáncer. Las citocinas, polipéptidos o glicoproteínas de bajo peso molecular, regulan muchas de las vías involucradas en la respuesta inflamatoria del hospedador a la sepsis. Las citocinas influencian la diferenciación, proliferación y activación celular, y pueden modular tanto la respuesta pro inflamatoria como anti-inflamatoria para permitir que el Ref .: 256280 hospedador reaccione en forma adecuada a los patógenos. La familia de cinasas Janus (JAK) de proteínas tirosina cinasas y los transductores de señal y activadores de la transcripción (STAT) se encuentran involucrados en la señalización de una amplia gama de citocinas. Existen cuatro JAK conocidas en mamíferos: JAK1 (cinasa Janus-1), JAK2, JAK3 (también conocida como linfocito cinasa Janus; JAKL; y L-JAK) y TYK2 (proteína tirosina cinasa 2).
Las respuestas inmunitaria e inflamatoria estimuladas por citocinas contribuyen a la patogénesis de enfermedades: patologías tales como la inmunodeficiencia combinada grave (SCID, por sus siglas en inglés) se producen a raíz de la supresión del sistema inmunitario, mientras que una respuesta inmunitaria/inflamatoria hiperactiva o inapropiada contribuye a la patología de enfermedades autonimunitarias (por ejemplo, asma, lupus erartículoatoso sistémico, tiroiditis, miocarditis) y enfermedades como escleroderma y osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng, et ál. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).
La deficiencia en la expresión de JAK se asocia a diversos estados de enfermedad. Por ejemplo, los ratones Jakl-/- son los más pequeños de la camada al nacer, no logran alimentarse y mueren perinatalmente (Rodig, S. J., M. A. Meraz, et ál. (1998) Cell 93(3): 373-83). Los embriones de ratones Jak2-/- presentan anemia y mueren alrededor del día 12.5 luego del coito debido a la ausencia de eritropoyesis definitiva.
Se cree que la vía JAK/STAT, y en particular las cuatro JAK, desempeñan un papel en la patogénesis de la respuesta asmática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis y otras enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias inferiores relacionadas. Se han vinculado múltiples citocinas que señalizan a través de JAK a enfermedades/afecciones inflamatorias de las vías respiratorias superiores, tales como aquellas que afectan la nariz y los senos (por ejemplo, rinitis y sinusitis) ya sean reacciones alérgicas clásicas o no. Asimismo, la vía JAK/STAT ha sido vinculada a enfermedades/afecciones inflamatorias del ojo y a respuestas alérgicas crónicas.
La activación de JAK/STAT en cánceres puede ocurrir debido a la estimulación de citocinas (por ejemplo, IL-6 o GM-CSF) o debido a la reducción de los supresores endógenos de la señalización de JAK tales como SOCS (supresores de señalización de citocinas) o PIAS (inhibidor de proteínas activadas por STAT) (Boudny, V., y Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). La activación de la señalización de STAT, así como otras vías posteriores a las JAK (por ejemplo, Akt), ha sido vinculada a pronósticos malos en muchos tipos de cáncer (Bowman, T., et ál. Oncogene 19:2474-2488, 2000). Los niveles elevados de citocinas circulantes que señalizan a través de la vía JAK/STAT desempeñan un rol causal en la caquexia y/o la fatiga crónica. Por ello, la inhibición de JAK puede ser beneficiosa para pacientes con cáncer por diversas razones que se extienden más allá de su posible actividad anti-tumoral.
La tirosina cinasa JAK2 puede ser beneficiosa para pacientes con trastornos mieloproliferativos, por ejemplo, policartículoia vera (PV), trombocitopenia esencial (ET), mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM) (Levin, et ál., Cáncer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). La inhibición de la cinasa JAK2V617F disminuye la proliferación de células hematopoyéticas, lo que sugiere que JAK2 es un objetivo potencial para la inhibición farmacológica en pacientes con PV, ET y MMM.
La inhibición de JAK puede beneficiar a paciente que padecen trastornos inmunitarios de la piel, como psoriasis, y de sensibilización de la piel. Se cree que el mantenimiento de la psoriasis depende de varias citocinas inflamatorias además de varias quimiocinas y factores de crecimiento (JCI, 113:1664-1675), muchas de las cuales señalizan a través de JAK (Adv Pharmacol.2000;47:113-74).
Por lo tanto, se necesitan continuamente nuevos agentes mejorados que inhiben cinasas como JAK para desarrollar nuevos productos farmacéuticos más eficaces que buscan realzar y suprimir las vías inflamatorias e inmunitarias (como agentes inmunosupresivos para trasplantes de órganos), así como agentes para la prevención y el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades que involucran una respuesta inflamatoria hiperactiva (por ejemplo, eczema), alergias, cáncer (por ejemplo, cáncer de próstata, leucemia, mieloma múltiple), y algunas reacciones inmunitarias (por ejemplo, sarpullidos o dermatitis por contacto o diarrea) provocados por otros productos terapéuticos. Los compuestos de la invención, así como sus composiciones y métodos descritos en la presente, se refieren a estas necesidades y a otros fines.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona, entre otros, compuestos de Fórmula I: I y sus sales farmacéuticamente aceptables Y, X1, X2, X3, X4, X5, R5, y - se definen más adelante.
La presente invención proporciona además composiciones que comprenden un compuesto de la Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de estas y un portador farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además métodos para modular una actividad de JAK1 que comprenden poner en contacto a JAK1 con un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de estos.
La presente invención proporciona también métodos para tratar una enfermedad o un trastorno asociados con una expresión o una actividad anormales de cinasa mediante la administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
La presente invención proporciona también métodos para tratar una enfermedad autoinmunitaria, un cáncer, un trastorno mieloproliferativo, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad de reabsorción ósea, o el rechazo a un trasplante de órgano en un paciente que lo necesita, que comprende administrar a el paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
La presente invención proporciona también compuestos de la Fórmula I, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, como se describe en la presente para utilizarse en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, cáncer, trastornos mieloproliferativos, enfermedades inflamatorias, enfermedad de reabsorción ósea o rechazos de trasplantes de órganos.
La presente invención proporciona adicionalmente compuestos de la Fórmula I como se describen en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, para utilizarse en la modulación de JAK1.
La presente invención también proporciona usos de compuestos de la Fórmula I como se describen en la presente, o sales farmacéuticamente aceptables de estos, para la preparación de medicamentos para utilizarse en métodos de modulación de JAK1.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona, entre otros, un compuesto de la Fórmula I: I o una sal farmacéuticamente aceptable de este, donde el sistema de anillo es aromático cada — se selecciona independientemente de un enlace simple y un enlace doble Y es N o CR4; X1 se selecciona de CR , CR R a, C ( =0) , N, NR1 , O y S X2 se selecciona de CR2, C(=0), N, NR2 y C(=NR2a); X3 se selecciona de CR3 y NR3; X4 se selecciona de C y N; y X5 es C; o X4 es C; y X5 se selecciona de C y N; siempre que: (i) las selecciones para cada uno de X1, X2, X3, X4, X5 y - mantienen la valencia adecuada; (ii) cuando X1 es O o S, X2 no es NR2 y X2- X3 no es - C (=0)-CR3-; (iii) cuando X1 es NR1, X2- X3 no es -NR2-NR3-; (iv) cuando X4 es N, X1- X2 X3 no es =N-NR2-NR3-; y (v) cuando X5 es N, X4---X2 no es -NR^NR2- y X1---X2---X3 no es -CR1Rla-NR2-CR3=; R1 se selecciona de H, halo, CN, NH2, alquilo C1-3, alcoxi Ci-3y haloalquilo C1-3; Rla se selecciona de H, halo, CN, NH2, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3; R2a se selecciona de CN, OH, OCH3 y NO2; R2 se selecciona de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxi Ci-e, alquilo C1-6-S-, CN, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, NRcRd, NRCC(=0)Rb, NRCC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NR°Rd; donde cada uno de los alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 y alquilo Ci-6-S- está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cy2, halo, CN, NO2, ORa, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, OC (=0)Rb, OC(=0)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRCC(=0)Rb, NRCC(=0)ORa, NRCC(=0)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRCS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NR¾d; de manera alternativa, R2 se selecciona de arilo Cs-xo, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de los arilo C6-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, R21, Cy2, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, C (=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRCS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S (=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; con la condición de que cuando X1 X2 X3 es -N=CR2-NR3- , X4 es C y Xs es C; y Cy4 es heterocicloalquileno saturado sustituido o no sustituido con 3-10 miembros que tienen uno o más átomos de nitrógeno o Cy4A es heterocicloalquileno saturado sustituido o no sustituido de 3-10 miembros que tiene uno o más átomos de nitrógeno, R2 se selecciona de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo Ci-6-S-, CN, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C (=0)0Ra, 0C(=0)Rb, OC(=0)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, C (=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRCS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; donde cada uno de los alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi Ci-b y alquilo Ci-6-S-está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cy2, halo, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, C (=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S (=0)NRcRd, S(=0)Rb y S(=0)2NRcRd; cada R21 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo Ci-6, donde cada uno de los alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cy2, halo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRCS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; de manera alternativa, cuando dos grupos R21 están unidos al mismo átomo de carbono, los dos grupos R21, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo de heterocicloalquilo de 3-7 miembros, donde 1 o 2 miembros del anillo de el anillo de heterocicloalquilo se seleccionan independientemente de N, O y S; y donde cada uno de el anillo de cicloalquilo y anillo de heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, OH, CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y haloalquilo C1-3; cada Cy2 se selecciona independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de los arilo C6-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, R22, CN, NO2, ORa, SRa, C (=0)Rb, C (=0)NRcRd, C (=0)ORa, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, C (=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRCS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S (=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de el alquilo Ci-e, alquenilo C2-e, alquinilo C2-s, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 2,, 3 3,, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, 0Ral, NRclC ( =0) 0Ral , NRclC ( =0 ) NRclRdl , NRclS (=0) Rbl , NRclS (=0) 2Rbl, NRclS (=0) 2NRclRdl, S ( =0) Rbl , S (=0) NRclRdl, S(=0)2Rbl y S (=0)2NRclRdl; cada Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, arilo C6-10, cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-e, CN, N02, 0Ral, SRal , C (=0) Rbl , C (=0)NRclRdl, C(=0)0Ral, 0C(=0)Rbl, OC (=0) NRclRdl, C ( =NRel ) NRclRdl , NRclC ( =NRel ) NRclRdl , NRclRdl , NRclC (=0) Rbl, NRclC ( =0) 0Ral , NRclC ( =0 ) NRclRdl , NRclS (=0) Rbl , NRclS ( =0) 2Rbl , NRclS (=0) 2NRclRdl, S ( =0) Rbl , S (=0) NRclRdl, S(=0)2Rbl y S (=0) 2NRclRdl ; cada Re se selecciona independientemente de H, CN, OH, alquilo C -4, alcoxi Ci-4, NO2, C (O) (alquilo C -4) y S (=0) 2 (alquilo C -4) ; cada R22 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo Ci-6, donde cada uno de los alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cy3, halo, CN, NO2, 0Ral, SRal, C(=0)Rbl, C(=0)NRclRdl, C(=0)0Ral, 0C(=0)Rbl, OC(=0)NRclRdl, C(=NRel)NRclRdl, NRclC(=NRel)NRclRdl, NRclRdl, NRclC(=0)Rbl, NRclC(=0)0Ral, NRclC(=0)NRclRdl, NRclS(=0)Rbl, NRclS(=0)2Rbl, NRclS(=0)2NRclRdl, S(=0)Rbl, S (=0)NRclRdl, S(=0)2Rbl y S(=0)2NRclRdl; cada Ral, Rcl y Rdl se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y haloalquilo C1-3 ; cada Rbl se selecciona independientemente de alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y haloalquilo C1-3; cada Rel se selecciona independientemente de H, CN, OH, alquilo Ci-4 y alcoxi Ci-4; cada Cy3 se selecciona independientemente de arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10 heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de el arilo Ce-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2, ORal, SRal, C(=0)Rbl, C(=0)NRclRdl, C(=0)0Ral, 0C(=0)Rbl, 0C(=0)NRclRdl, C ( =NRel ) NRclRdl , NRC1C ( =NRel ) NRclRdl , NRclRdl , NRclC ( =0) Rbl, NRclC ( =0) ORal , NRclC ( =0) NRclRdl , NRclS ( =0) Rbl , NRclS ( =0) 2Rbl , NRclS ( =0) 2NRclRdl , S ( =0) Rbl , S (=0) NRclRdl, S ( =0) 2Rbl y S ( =0) 2NRclRdl ; R3 se selecciona de Cy4, -Cy4A-Cy5, -Cy4A-Y1-Cy5, -Cy^-Y1- Cy5A-Cy6, -Cy4A-Cy5A-Y2-Cy6, Cy4A-Y1-Cy5A-Y2-Cy6 o -Cy4A-Y3-Cy6; Cy4 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde los arilo C6-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy4A se selecciona de arileno Ce-io, cicloalquileno C3-10, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, donde los arileno Ce-io, cicloalquileno C3-10 heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Y1es Y11, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, alquileno Ci-6-U11, alquenileno C2-6-Y11 alquinileno C2-6-Y11, Y1:L-alquileno C1-6, Y1:L-alquenileno C2-6 o Y11-alquinileno C2-6, donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3 y haloalcoxi Ci-3; cada uno de Cy5 y Cy6 se selecciona independientemente de arilo C6-10 cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde los arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R32 seleccionados independientemente; Cy5A se selecciona de arileno C6-10 cicloalquileno C3-10, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, donde cada uno de los arileno Cs-io, cicloalquileno C3-10, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R32 seleccionados independientemente; Y2 es Y21, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, alquileno C1-6-Y21, alquenileno C2-6-Y21, alquinileno C2-6-Y21, Y21-alquileno Ci-6, Y21-alquenileno C2-6 o Y21-alquinileno C2-6, donde cada uno de los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3 y haloalcoxi C1-3; Y3 es alquilenoCi-6-Y31-alquileno C1-6, alquileno C1-6-Y31-alquileno Ci-6-U31 o Y31-alquileno Ci-6-Y31-alquileno C1-6, donde cada uno de los grupos alquileno están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, OH, alquilo C - , alcoxi C - , haloalquilo C1-3 y haloalcoxi C1-3; cada Cy7 se selecciona independientemente de arilo Cs- o, cicloalquilo C3- 0, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de los arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R33 seleccionados independientemente ; Y11, Y21 e Y31 se seleccionan independientemente de O, S, C (=0) , C (=0) NRf , C (=0) 0, 0C (=0) , 0C(=0)NRf, NRf , NRfC(=0), NRfC (=0) O, NRfC ( =0) NRf , NR£S(=0) , NRfS(=0)2, NRfS (=0) 2NRf , S (=0) , S ( =0) NRf , S (=0) 2 y S (=0) 2NRf ; cada R31 se selecciona independientemente de Cy7, alquilo C - , alquenilo C2- , alquinilo C2- , haloalquilo C - , halo, CN, N02, 0Ra2 , SRa2 , C ( =0) Rb2 , C ( =0) NRc2Rd2 , C(=0)0Ra2, 0C(=0)Rb2, 0C ( =0) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C ( =0) Rb2 , NRc2C ( =0) ORa2 , NRc2C ( =0) NRc2Rd2 , NRc2S ( =0) Rb2 , NRc2S ( =0) 2Rb2 , NRc2S ( =0 ) 2NRc2Rd2 , S(=0)Rb2, S ( =0) NRc2Rd2 , S(=0)2Rb2 y S (=0) 2NRc2Rd2 ; donde cada uno de los alquilo C - , alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, N02, 0Ra2, SRa2 , C (=0) Rb2 , C ( =0) NRc2Rd2 , C(=0)0Ra2, OC ( =0) Rb2 , OC (=0)NRc2Rd2, C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C ( =0) Rb2 , NRc2C ( =0) 0Ra2 , NRc2C ( =0 ) NRc2Rd2 , NRc2S ( =0) Rb2 , NRc2S (=0)2Rb2, NRc2S ( =0) 2NRc2Rd2 , S(=0)Rb2, S (=0)NRc2Rd2, S (=0) 2Rb2 y S ( =0) 2NRc2Rd2 ; cada R32 se selecciona independientemente de alquilo C - , alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci_6, halo, CN, N02, 0Ra2 , SRa2 , C ( =0) Rb2 , C ( =0) NRc2Rd2 , C(=0)0Ra2, 0C(=0)Rb2, OC ( =0) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C ( =0) Rb2 , NRc2C ( =0) 0Ra2 , NRc2C ( =0) NRc2Rd2 , NRc2S ( =0) Rb2 , NRc2S ( =0) 2Rb2 , NRc2S (=0) 2NRc2Rd2, S(=0)Rb2, S (=0) NRc2Rd2 , S(=0)2Rb2 y S (=0) 2NRc2Rd2 ; donde cada uno de los alquilo C -b, alquenilo C - y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, N02, 0Ra2 , SRa2 , C ( =0) Rb2 , C ( =0) NRc2Rd2 , C(=0)0Ra2, OC ( =0) Rb2 , OC (=0) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C (=0) Rb2, NRc2C ( =0) 0Ra2 , NRc2C ( =0 ) NRc2Rd2 , NRc2S ( =0) Rb2 , NRc2S (=0) 2Rb2, NRc2S ( =0) 2NRc2Rd2 , S(=0)Rb2, S (=0)NRc2Rd2, S (=0) 2Rb2 y S(=0)2NRc2Rd2; cada R33 se selecciona independientemente de halo, OH, N02, CN, alquilo C1- , alquenilo C2- , alquinilo C2- , haloalquilo Ci-3, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, alcoxi Ci- -alquilo C - , cicloalquilo C - , alcoxi C - , haloalcoxi C -3, amino, alquilamino C1-3, di (alquilo C1-3) amino, tio, alquiltio C - , alquilsulf inilo C -3, alquilsulf onilo C -3, carbamilo, alquilcarbamilo C1-3, di (alquilo C1-3) carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1- , alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarboniloxi C - , alquilcarbonilamino C1- , alquilsulf onilamino C - , aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Cl-3, di(alquilo Ci- 3)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-3, di(alquilo Ci- 3)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino Ci-3 y di(alquilo Ci- 3)aminocarbonilamino; de manera alternativa, cuando dos grupos R33 están unidos al mismo átomo de carbono, los dos grupos R33, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo de heterocicloalquilo de 3-7 miembros, donde 1 o 2 miembros del anillo de el anillo de heterocicloalquilo se seleccionan independientemente de N, O y S; y donde cada uno de el anillo de cicloalquilo y anillo de heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, OH, CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y haloalquilo C1-3; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6/ alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo Ci-e, donde cada uno de los alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de R33; cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo Ci-6, donde cada uno de los alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de R33; cada Re2 se selecciona independientemente de H, CN, OH, alquilo Ci-4 y alcoxi Ci-4; cada Rf se selecciona independientemente de H y alquilo R4 se selecciona de H, halo, CN, NH2, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3; y R5 se selecciona de H, halo, ciano, hidroxi, amino, (alquilo Ci-4)amino, di(alquilo C1-4)amino, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-4 y alcoxi Ci-4· En algunas modalidades: el sistema de anillo es aromático cada - se selecciona independientemente de un enlace simple y un enlace doble,- Y es N o CR4; X1 se selecciona de CR1, CR1Rla, C(=0), N, NR1, O y S; X2 se selecciona de CR2, C(=0), N, NR2 y C(=NR2a); X3 se selecciona de CR3 y NR3; X4 se selecciona de C y N; y X5 es C; o X4 es C; y X5 se selecciona de C y N; siempre que: (i) las selecciones para cada uno de X1, X2, X3, X4, X5 y - mantienen la valencia adecuada; (ii) cuando X1 es 0 o S, X2 no es NR2 y X2- X3 no es - C (=0)-CR3-; (iii) cuando X1 es NR1 , X2 - X3 no es -NR2-NR3- ; (iv) cuando X4 es N, X1 - X2 - X3 no es =N-NR2-NR3- ; y (v) cuando X5 es N, X1 - X2 no es -NR -NR2- y X1- - -X2- - -X3 no es -CR1Rla-NR2-CR3= ; R1 se selecciona de H, halo, CN, NH2, alquilo Ci-3, alcoxi C1-3 y haloalquilo Ci-3; Rla se selecciona de H, halo, CN, NH2, alquilo Ci-3 y haloalquilo C1-3; R2a se selecciona de CN, OH, 0CH3 y NO2; R2 se selecciona de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6-S-, CN, OC (=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, C (=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRCC (=NRe)NRcRd, NRCS(=0)Rb, NRCS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; donde cada uno de los alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi Ci-6 y alquilo C1-6-S-está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cy2, halo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRCS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; de manera alternativa, R2 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de los arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, R21, Cy2, CN, NO2, ORa, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, C (=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NR°C(=0)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S (=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; cada R21 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, donde cada uno de los alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cy2, halo, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, C (=NRe)NRcRd, NRcC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRCS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; de manera alternativa, cuando dos grupos R21 están unidos al mismo átomo de carbono, los dos grupos R21, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo de heterocicloalquilo de 3-7 miembros, donde 1 o 2 miembros del anillo de el anillo de heterocicloalquilo se seleccionan independientemente de N, 0 y S; y donde cada uno de el anillo de cicloalquilo y anillo de heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, OH, CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y haloalquilo C1-3; cada Cy2 se selecciona independientemente de arilo Ob-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de los arilo C6-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, R22, CN, NO2, ORa, SRa, C (=0)Rb, C (=0)NRcRd, C (=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, C (=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRCS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S (=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10 cicloalquilo C3-10 heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de el alquilo Ci_s, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2 2,, 3 3,, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, alquilo C -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-e, haloalquilo C - , CN, NO2 0Ral, SRal , C (=0) Rbl , C ( = 0) NRclRdl , C(=0)0Ral, OC(=0)Rbl, OC ( =0) NRclRdl , C ( =NRel ) NRclRdl , NRclC ( =NRel ) NRclRdl , NRclRdl , NRclC (=0) Rbl, NRclC ( =0) 0Ral , NRclC ( =0) NRclRdl , NRclS ( =0) Rbl , NRclS ( =0) 2Rbl , NRclS (=0) 2NRclRdl, S (=0) Rbl, S (=0) NRclRdl, S(=0)2Rbl y S ( = 0) 2NRclRdl ; cada Rb se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, arilo C6- o, cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de el alquilo C -e, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6- o, cicloalquilo C - 0, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, alquilo C -6, alquenilo C2- , alquinilo C2-6, haloalquilo C -e, CN, N02, 0Ral, SRal , C (=0) Rbl, C (=0)NRclRdl, C(=0)0Ral, 0C(=0)Rbl, 0C ( =0) NRclRdl , C ( =NRel ) NRclRdl , NRclC ( =NRel ) NRclRdl , NRclRdl, NRclC ( =0) Rbl , NRclC ( =0) 0Ral , NRclC ( =0) NRclRdl , NRclS ( =0) Rbl , NRclS (=0) 2Rbl , NRclS (=0) 2NRclRdl, S ( =0) Rbl , S ( =0) NRclRdl , S(=0)2Rbl y S ( =0) 2NRclRdl ; cada Re se selecciona independientemente de H, CN, OH, alquilo C1- , alcoxi C1-4, N02, C(O) (alquilo C -4) y S (=0) 2 (alquilo C -4) ; cada R22 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-s y haloalquilo Ci-6, donde cada uno de los alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cy3, halo, CN, NO2, ORal, SRal, C(=0)Rbl, C(=0)NRclRdl, C(=0)0Ral, 0C(=0)Rbl, OC(=0)NRclRdl, C(=NRel)NRclRdl, NRclC(=NRel)NRclRdl, NRclRdl, NRclC(=0)Rbl, NRclC(=0)0Ral, NRclC(=0)NRclRdl, NRclS(=0)Rbl, NRclS(=0)2Rbl, NRclS(=0)2NRclRdl, S(=0)Rbl, S (=0)NRclRdl, S(=0)2Rbl y S(=0)2NRclRdl; cada Ral, Rcl y Rdl se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y haloalquilo C1-3; cada Rbl se selecciona independientemente de alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y haloalquilo C1-3; cada Rel se selecciona independientemente de H, CN, OH, alquilo Ci-4 y alcoxi Ci-4; cada Cy3 se selecciona independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-io, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de el arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, halo, CN, N02, 0Ral, SRal, C(=0)Rbl, C(=0)NRclRdl, C(=0)0Ral, 0C(=0)Rbl, OC(=0)NRclRdl, C ( =NRel ) NRclRdl , NRclC ( =NRel ) NRclRdl , NRclRdl , NRclC ( =0) Rbl , NRclC (=0) ORal , NRclC ( =0 ) NRclRdl , NRclS (=0) Rbl , NRclS ( =0) 2Rbl, NRclS (=0) 2NRclRdl , S ( =0) Rbl , S ( =0) NRclRdl , S (=0) 2Rbl y S ( =0) 2NRclRdl ; R3 es Cy4 , -Cy4A-Cy5 , -Cy^-Y!-Cy5 , -Cy^-Y -Cy^-Cy6 , -Cy4A- Cy5A-Y -Cy6 , Cy4 A - Y1 - Cy 5A - Y2 - Cy 6 o -Cy4A-Y3 -Cy6 ; Cy4 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde los arilo C6-10, cicloalquilo C3-io, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, donde el heterocicloalquilo de 3-10 miembros no es un grupo heterocicloalquilo saturado que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno; Cy4A se selecciona de arileno C6-10, cicloalquileno C3-10, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, donde los arileno Ce-io, cicloalquileno C3-10, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, donde el heterocicloalquileno de 3-10 miembros no es un grupo heterocicloalquileno saturado que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno; Y1es Y11, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, alquileno C1-6-Y11, alquenileno C2-6-Y11, alquinileno C2-6-Y11, Yi:L-alquileno Ci-6, Yi:L-alquenileno C2-6 o Y11-alquinileno C2-6, donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo Ci-3 y haloalcoxi C1-3; cada uno de Cy5 y Cy6 se selecciona independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde los arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R32 seleccionados independientemente; Cy5A se selecciona de arileno Ce-io, cicloalquileno C3-10, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, donde cada uno de los arileno Ob-io, cicloalquileno C3-10, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R32 seleccionados independientemente; Y2 es Y21, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, alquileno C1-6-Y21, alquenileno C2-6-Y21, alquinileno C2-6-Y21, Y21-alquileno C1-6, Y21-alquenileno C2-6 o Y21-alquinileno C2-6, donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3 y haloalcoxi Ci-3, Y3 es alquilenoCi-6-Y31-alquileno Ci-6, alquileno Ci-6-U31-alquileno Ci-6-U31 o Y31-alquileno Ci-6-Y31-alquileno Ci-6, donde los grupos alquileno están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, OH, alquilo Ci-3, alcoxi Ci-3, haloalquilo Ci-3 y haloalcoxi Ci-3; cada Cy7 se selecciona independientemente de arilo Ob-io, cicloalquilo C3-io, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de los arilo C6-io, cicloalquilo C3-io, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R33 seleccionados independientemente; Y11, Y21 y Y31 se seleccionan independientemente de 0, S, C(=0), C(=0)NRf, C(=0)0, 0C(=0), 0C(=0)NRf, NRf, NRfC(=0), NRfC(=0)0, NRfC(=0)NRf, NRfS(=0), NRfS(=0)2, NRfS(=0)2NRf, S(=0), S(=0)NRf, S(=0)2 y S(=0)2NRf; cada R31 se selecciona independientemente de Cy7, alquilo Ci-s, alquenilo C2-6, alquinilo C-6, haloalquilo Ci-6, halo, CN, NO2, 0Ra2, SRa2, C(=0)Rb2, C(=0)NRc2Rd2, C(=0)0Ra2, 0C(=0)Rb2, OC(=0)NRc2Rd2, C (=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(=0)Rb2, NRc2C(=0)0Ra2, NRc2C(=0)NRc2Rd2, NRc2S(=0)Rb2, NRc2S(=0)2Rb2, NRc2S(=0)2NRc2Rd2, S(=0)Rb2, S(=0)NRc2Rd2, S(=0)2Rb2 y S(=0)2NRc2Rd2; donde cada uno de los alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, N02, 0Ra2 , SRa2, C(=0)Rb2, C (=0) NRc2Rd2, C(=0)0Ra2, OC ( =0) Rb2 , OC (=0)NRc2Rd2, C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C (=0) Rb2 , NRc2C ( =0) 0Ra2 , NRc2C ( = 0) NRc2Rd2 , NRc2S ( =0) Rb2 , NRc2S (=0) 2Rb2, NRc2S (=0) 2NRc2Rd2, S(=0)Rb2, S (=0)NRc2Rd2, S (=0) 2Rb2 y S (=0) 2NRc2Rd2 ; cada R32 se selecciona independientemente de alquilo C1- , alquenilo C2-6, alquinilo C2- , haloalquilo C -6 halo, CN, N02, 0Ra2 , SRa2 , C (=0) Rb2 , C ( =0) NRc2Rd2 , C(=0)0Ra2, 0C(=0)Rb2, OC ( =0) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2, NRc2C (=0) Rb2 , NRc2C ( =0) 0Ra2 , NRc2C ( =0 ) NRc2Rd2 , NRc2S (=0) Rb2 , NRc2S ( =0) 2Rb2 , NRc2S (=0) 2NRc2Rd2 , S(=0)Rb2, S (=0)NRc2Rd2, S(=0)2Rb2 y S (=0) 2NRc2Rd2 ; donde cada uno de los alquilo C - , alquenilo C2 -6 y alquinilo C2- está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, N02, 0Ra2, SRa2, C(=0)Rb2, C (=0) NRc2Rd2 , C(=0)0Ra2, OC ( =0) Rb2 , OC (=0) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C ( =0) Rb2 , NRc2C ( =0) 0Ra2 , NRc2C ( =0) NRc2Rd2 , NRc2S ( =0) Rb2 , NRc2S ( =0) 2Rb2 , NRc2S (=0) 2NRc2Rd2, S(=0)Rb2, S (=0)NRc2Rd2, S (=0) 2Rb2 y S (=0) 2NRc2Rd2 ; cada R33 se selecciona independientemente de halo, OH, N02, CN, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, haloalquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, alcoxi Ci-3-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-7, alcoxi Ci-3, haloalcoxi C1-3, amino, alquilamino C1-3, di(alquilo C1-3)amino, tio, alquiltio Ci-3, alquilsulfinilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-3, di(alquilo C1-3)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo Ci-3, alcoxicarbonilo Ci-4, alquilcarboniloxi C1-3, alquilcarbonilamino C1-3, alquilsulfonilamino C1-3, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo Ci-3, di(alquilo Ci- 3)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-3, di(alquilo Ci- 3)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino Ci-3 y di(alquilo Ci- 3)aminocarbonilamino; de manera alternativa, cuando dos grupos R33 están unidos al mismo átomo de carbono, los dos grupos R33, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo de heterocicloalquilo de 3-7 miembros, donde 1 o 2 miembros del anillo de el anillo de heterocicloalquilo se seleccionan independientemente de N, 0 y S; y donde cada uno de el anillo de cicloalquilo y anillo de heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, OH, CN, alquilo C3.-3, alcoxi C1-3 y haloalquilo C1-3; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, donde cada uno de los alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de R33; cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo Ci-6, donde cada uno de los alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de R33; cada Re2 se selecciona independientemente de H, CN, OH, alquilo Ci-4 y alcoxi C1-4; cada Rf se selecciona independientemente de H y alquilo C1-3; R4 se selecciona de H, halo, CN, NH2, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3; y R5 se selecciona de H, halo, ciano, hidroxi, amino, (alquilo Ci-4)amino, di(alquilo C1-4)amino, alquilo C1-4, haloalquilo Ci-4 y alcoxi Ci-4· En algunas modalidades: R2 es H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6-S-, NRcRd, NRCC(=0)Rb, NRCC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; donde cada uno de los alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y alcoxi C1-6 y alquilo Ci-6-S- está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra, SRa, C(=0)Rb, C (=0)NRcRd, C(=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRCC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; Ra, Rc, y Rd se seleccionan independientemente de H, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6, donde el alquilo Ci-6, está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ral, C(=0)Rbl, C (=0)NRclRdl, C(=0)0Ral, OC(=0)Rbl, OC(=0)NRclRdl, C(=NRel)NRclRdl, NRclC ( =NRel ) NRclRdl , NRclRdl , NRclC (=0) Rbl , NRclC (=0) 0Ral , NRclC (=0) NRclRdl , NRclS ( =0) Rbl , NRclS (=0) 2Rbl , NRclS ( =0) 2NRclRdl, S ( =0) Rbl , S ( =0) NRclRdl , S ( =0) 2Rbl y S ( =0) 2NRclRdl ; y cada Rb se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-s y haloalquilo Ci-s, donde el alquilo Ci-6, está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, alquilo Ci-6, CN, 0Ral, C ( =0) Rbl , C ( =0) NRclRdl , C (=0) 0Ral , 0C (=0) Rbl , OC ( =0) NRclRdl , C ( =NRel ) NRclRdl , NRclC ( =NRel ) NRclRdl , NRclRdl , NRclC ( =0) Rbl , NRclC ( =0) 0Ral , NRclC ( =0) NRclRdl , NRclS ( =0) Rbl , NRclS ( =0) 2Rbl , NRclS ( =0) 2NRclRdl , S ( =0) Rbl , S ( =0) NRclRdl , S ( =0) 2Rbl y S ( =0) 2NRclRdl .
En algunas modalidades: R2 es alquilo Ci-6 que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C (=0)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRCC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NR S (=0) 2NRcRd, S ( =0) Rb , S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; Ra, Rc, y Rd se seleccionan independientemente de H, alquilo C -6 y haloalquilo C -6, donde el alquilo C -6, está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ral, C(=0)Rbl, C (=0)NRclRdl, C (=0) 0Ral , OC ( =0) Rbl , OC ( =0) NRclRdl , C ( =NRel ) NRclRdl , NRclC ( =NRel) NRclRdl , NRclRdl , NRclC ( =0) Rbl , NRclC (=0) 0Ral, NRclC ( =0) NRclRdl , NRclS (=0) Rbl , NRclS ( =0) 2Rbl , NRclS ( =0) 2NRclRdl , S ( =0) Rbl , S (=0)NRclRdl, S(=0)2Rbl y S ( =0) 2NRclRdl ; cada Rb se selecciona independientemente de H, alquilo C - y haloalquilo C - , donde el alquilo C - , está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, alquilo C - , CN, 0Ral, C (=0) Rbl, C (=0)NRclRdl, C (=0) 0Ral, 0C(=0)Rbl, OC (=0) NRclRdl, C ( =NRel ) NRclRdl , NRclC ( =NRel ) NRclRdl , NRclRdl , NRclC ( =0) Rbl , NRclC ( =0) 0Ral , NRclC ( =0) NRclRdl , NRclS ( =0) Rbl , NRclS (=0) 2Rbl, NRclS (=0) 2NRclRdl, S ( =0) Rbl , S (=0) NRclRdl, S(=0)2Rbl y S ( = 0) 2NRclRdl .
En algunas modalidades, R2 es alquilo C - , alcoxi C -b y alquilo C -6-S-, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, OH, alcoxi C - , S (alquilo C -6) , C(=0) (alquilo C -6) , C(=0)NH2, C (=0) NH (alquilo C -6) , C (=0)N (alquilo C - ) , C (=0) 0 (alquilo C -b) , OC (=0) (alquilo C -6) , 0C(=0)NH2, 0C(=0)NH (alquilo C -6) , OC ( =0) N (alquilo C -6)2, C(=NH)NH2, C(=NH)NH (alquilo Ci-6), C(=NH)N(alquilo Ci-6)2, NHC(=NH)NH2, NHC(=NH)NH(alquilo Ci-6), NHC(=NH)N (alquilo Ci-6)2, NH2, NH(alquilo Ci-b), N(alquilo Ci-6)2, NHC(=0)(alquilo Ci-b) , N(alquilo Ci-e)C(=0) (alquilo Ci-6), NHC(=0)(alquilo Ci-6), NHC(=0)0(alquilo Ci-6), N (alquilo Ci-6)C(=0)0(alquilo Ci-e), NHC(=0)NH2, NHC(=0)NH (alquilo Ci-6), NHC(=0)N (alquilo Ci-6)2, NHS(=0)(alquilo Ci-6), N (alquilo Ci-6)S(=0)(alquilo Ci-6), NHS(=0)2(alquilo Ci-6), N (alquilo Ci-e)S(=0)2(alquilo Ci-6), NHS(=0)2NH2, NHS(=0)2NH(alquilo Ci-6), NHS(=0)2N (alquilo Ci-6)2, S (=0)(alquilo Ci-6), S(=0)NH2, S(=0)NH (alquilo Ci-6), S (=0)N (alquilo Ci-6)2, S(=0)2(alquilo Ci-b), S(=0)2NH2, S (=0)2NH(alquilo Ci-b), y S(=0)2N (alquilo Ci-6)2.
En algunas modalidades, R2 es alquilo Ci-6, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, OH, alcoxi Ci-6, S(alquilo Ci-b) , C(=0)(alquilo Ci-b), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquilo Ci-s), C(=0)N(alquilo Ci-6)2, C(=0)0(alquilo Ci-6), 0C(=0) (alquilo Ci-6), 0C(=0)NH2, OC (=0)NH(alquilo Ci-6), OC (=0)N(alquilo Ci-6)2, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(alquilo Ci-6), C(=NH)N (alquilo Ci-6)2, NHC(=NH)NH2, NHC(=NH)NH(alquilo C1-6), NHC (=NH)N (alquilo Ci-6)2, NH2, NH(alquilo Ci-6), N(alquilo Ci-6)2, NHC(=0)(alquilo Ci-6), N(alquilo Ci-6)C(=0) (alquilo Ci-6), NHC (=0)(alquilo Ci-6), NHC(=0)0(alquilo Ci-6), N (alquilo Ci-6)C(=0)0(alquilo Ci-6), NHC(=0)NH2, NHC(=0)NH (alquilo Ci-6), NHC (=0)N (alquilo Ci-6)2/ NHS(=0)(alquilo Ci-6), N (alquilo Ci- 6)S(=0)(alquilo Ci-b), NHS(=0)2(alquilo Ci-e), N (alquilo Ci-e)S(=0)2(alquilo Ci-6), NHS(=0)2NH2, NHS(=0)2NH (alquilo Ci-6), NHS(=0)2N (alquilo Ci-6)2, S(=0)(alquilo Ci-6), S(=0)NH2, S(=0)NH(alquilo Ci-b), S(=0)N (alquilo C\-e) 2, S(=0)2(alquilo Ci-6), S(=0)2NH2, S(=0)2NH (alquilo Ci-6), y S(=0)2N(alquilo Ci-6)2.
En algunas modalidades, R2 es alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra y NRcS(=0)2Rb; donde cada Ra y Rc se seleccionan independientemente de H y alquilo Ci-3; y cada Rb se selecciona independientemente de alquilo Ci-3.
En algunas modalidades, R2 es H o alquilo C1-6, donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra, NRcRd, NRCC(=0)Rb y NRcS(=0)2Rb; donde cada Ra, Rc y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-3; y cada Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-3.
En algunas modalidades, R2 es H, metilo, etilo, propilo o isopropilo, donde cada uno de los metilo, etilo, propilo o isopropilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra, NRcRd, NRCC(=0)Rb y NRcS(=0)2Rb; donde cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, metilo y etilo; y cada Rb se selecciona independientemente de metilo y etilo.
En algunas modalidades, R2 es metilo o etilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, ORa y NRcS(=0)2Rb; donde cada Ra y Rc se seleccionan independientemente de H, metilo y etilo; y cada Rb se selecciona independientemente de metilo y etilo.
En algunas modalidades, R2 es ciclopropilo o un anillo de azetidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R21 seleccionados independientemente.
En algunas modalidades, cada R21 es independientemente alquilo Ci-3.
En algunas modalidades: R2 es H, metilo, etilo, propilo o isopropilo, donde cada uno de los metilo, etilo, propilo o isopropilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra, NRcRd, NRcC(=0)Rb y NR°S(=0)2Rb; donde cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, metilo y etilo; y cada Rb se selecciona independientemente de metilo y etilo; o de manera alternativa, R2 es ciclopropilo o un anillo de azetidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R21 seleccionados independientemente; y cada R21 es independientemente alquilo Ci-3.
En algunas modalidades, R2 es -CH2-OH, -CH(CH3)-0H o - CH2-NHS02CH3.
En algunas modalidades, R4 es H.
En algunas modalidades, R5 es H.
En algunas modalidades, R3 se selecciona de Cy4, -Cy4A-Cy5, -Cy4A-Cy5A-Cs, -Cy^-Y!-Cy5, -Cy^-Y!-Cy^-Cy6, -Cy4A-Cy5A-Y2- Cy6, Cy4A-Y1-Cy5A-Y2-Cy6 y -Cy4A-Y3-Cy6.
En algunas modalidades: Y1 es Y11, alquileno C1-6, alquileno Ci-6-U11, o Y11-alquileno C1-6; Y2 es Y21, alquileno C1-6, alquileno C1-6-Y21, o Y21-alquileno C1-6; Y3 es alquileno Ci-6-Y31-alquileno C1-6, alquileno C1-6-Y31-alquileno Ci-s-Y31, o Y31-alquileno Ci-6-Y31-alquileno Ci-6; e Y11, Y21 y Y31 se seleccionan cada uno independientemente de O y NRf.
En algunas modalidades, R3 es Cy4, -Cy4A-Cy5 o -Cy4A-Y1- Cy5.
En algunas modalidades, R3 es -Cy4A-Cy5 o -Cy4A-Y1-Cy5.
En algunas modalidades, R3 es Cy4o -Cy4A-Cy5.
En algunas modalidades, R3 es Cy4.
En algunas modalidades, R3 es -Cy4A-Cy5.
En algunas modalidades, R3 es -Cy4A-Cy5A-Cy6.
En algunas modalidades, R3 es -Cy4A-Y1-Cy5.
En algunas modalidades, R3 es -Cy4A-Y1-Cy5, donde Y es alquileno C1-4 o Y1:L-alquileno C1-4; e Y11 es C(=0).
En algunas modalidades, R3 es -Cy4A-Y1-Cy5A-Cy6.
En algunas modalidades, R3 es -Cy4A-Cy5A-Y2-Cy6.
En algunas modalidades, R3 es -Cy4A-Y1-Cy5A-Y2-Cy6.
En algunas modalidades, R3 es -Cy4A-Y3-Cy6.
En algunas modalidades, Y1 es Y11, alquileno Ci-6, alquileno Ci-6-U11, o Y1:L-alquileno Ci-6.
En algunas modalidades, Y2 es Y21, alquileno Ci-6, alquileno Ci-6-U21, o Y21-alquileno Ci-6.
En algunas modalidades, Y3 es alquileno Ci-6-Y31-alquileno Ci-6, alquileno Ci-6-Y31-alquileno Ci-6-Y31, o Y31-alquileno Ci-s-Y31-alquileno Ci-6.
En algunas modalidades, Y11, Y21, e Y31 se seleccionan cada uno independientemente de O y NR£.
En algunas modalidades, Cy4 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, con la condición de que el heterocicloalquilo de 3-10 miembros no es un grupo heterocicloalquilo saturado que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno.
En algunas modalidades, Cy4 es fenilo, ciclohexilo, anillo tetrahidro-2H-pirano, un anillo de piperidina o un anillo de pirrolidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, grupos R31 seleccionados independientemente.
En algunas modalidades, Cy4se selecciona de cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, con la condición de que el heterocicloalquilo de 3-10 miembros no es un grupo heterocicloalquilo saturado que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno.
En algunas modalidades, Cy4 es cicloalquilo C3-10, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente.
En algunas modalidades, Cy4se selecciona de cicloalquilo C3-7, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente.
En algunas modalidades, Cy4se selecciona de ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente.
En algunas modalidades, Cy4 es un anillo tetrahidro-2H-pirano, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R31 seleccionados independientemente.
En algunas modalidades, Cy4 es ciclohexilo, un anillo tetrahidro-2H-pirano o un anillo de piperidina cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, grupos R31 seleccionados independientemente.
En algunas modalidades, Cy4 es piperidin-4-ilo, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R31 seleccionados independientemente.
En algunas modalidades, Cy4A se selecciona de cicloalquileno C3-10 y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, con la condición de que el heterocicloalquileno de 3-10 miembros no sea un grupo heterocicloalquileno saturado con uno o más miembros del anillo de nitrógeno.
En algunas modalidades, Cy4A se selecciona de cicloalquileno C3-10, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente.
En algunas modalidades, Cy4A se selecciona de cicloalquileno C3-7, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente.
En algunas modalidades, Cy4A se selecciona de ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno y cicloheptileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente.
En algunas modalidades, Cy4A se selecciona de ciclohexileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R31 seleccionados independientemente.
En algunas modalidades, Cy5 es un heteroarilo de 5-10 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R32 seleccionados independientemente.
En algunas modalidades, Cy5 es 1H-1,2,4-triazolilo, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R32 seleccionados independientemente.
En algunas modalidades, Cy5 es 1H-1,2,4-triazolilo.
En algunas modalidades, Cy5 es arilo Ce-io o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R32 seleccionados independientemente.
En algunas modalidades, Cy5 es un anillo de piridina, un anillo de pirazol o un anillo de triazol, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R32 seleccionados independientemente.
En algunas modalidades, R3 es Cy4, con la condición de que Cy4 no sea heterocicloalquilo saturado de 3-10 miembros que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno; y R2 se selecciona de H, halo, ciclopropilo, ciclobutilo, un anillo de azetidina, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, alcoxi Ci-6, alquilo C1-6-S-, CN, 0C(=0)Rb, OC(=0)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; donde cada uno de los alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 y alquilo Ci-6-S- está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(=0)Rb, C ( =0) NRcRd, C (=0) 0Ra, 0C (=0) Rb, 0C(=0)NRcRd, C (=NRe) NRcRd, NR C ( =NRe ) NRcRd , NRcRd , NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NR C (=0) NRcRd, NRCS (=0) Rb, NRCS (=0) 2Rb, NRCS (=0) 2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S ( =0) 2Rb y S ( =0) 2NRcRd .
En algunas modalidades: cada R31 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, 0Ra2 y NRc2Rd2; donde el alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra2, C (=0)NRc2Rd2, C(=0)0Ra2, NRc2Rd2, NRc2C (=0)Rb2, NRc2C (=0)0Ra2, NRc2C (=0)NRc2Rd2, NRc2S (=0)2Rb2, NRc2S (=0)2NRc2Rd2, S(=0)2Rb2 y S (=0)2NRc2Rd2; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-b; y cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 y haloalquilo C1-6.
En algunas modalidades: cada R31 se selecciona independientemente de alquilo C - , haloalquilo C -6 halo, CN, 0Ra2 , C(=0)Rb2, C(=0)0Ra2 y NRc2Rd2 ; donde el alquilo C - está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra2 , C (=0)NRc2Rd2, C(=0)0Ra2, NRc2Rd2 , NRc2C ( =0) Rb2 , NRc2C ( =0) 0Ra2 , NRc2C ( = 0 ) NRc2Rd2 , NRc2S ( =0) 2Rb2 , NRc2S (=0) 2NRc2Rd2, S ( =0) 2Rb2 , y S ( =0) 2NRc2Rd2 ; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, donde cada uno de los alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 CN; y cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-b, los cuales están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 CN.
En algunas modalidades: cada R31 se selecciona independientemente de CN, OH, F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, alquilcarbonilo C1-3, alcoxicarbonilo Ci-4, amino, alquilamino C1-3 y di(alquilo C1-3lamino, donde cada uno de los alquilo Ci-4, alquilcarbonilo C1-3, alquilamino C1-3 y di(alquilo C1-3)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, CN, carbamilo, alquilcarbamilo C1-3, di(alquilo Ci-3)carbamilo, alquilaminosulfonilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3, amino, alquilamino C1-3 y di(alquilo Ci-3)amino.
En algunas modalidades, cada R31 se selecciona independientemente de CN, OH, F, Cl, alquilo Ci-3, haloalquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, amino, alquilamino Ci-3 y di(alquilo C1-3)amino, donde el alquilo C1-3 y di(alquilo C1-3)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, alquilaminosulfonilo C1-3 y alguilsulfonilo C1-3.
En algunas modalidades: cada R32 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, halo, CN, 0Ra2 y NRc2Rd2; donde el alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra2, C(=0)NRc2Rd2, C(=0)0Ra2, NRc2Rd2, NRc2C(=0)Rb2, NRc2C(=0)0Ra2, NRc2C(=0)NRc2Rd2, NRc2S(=0)2Rb2, NRc2S(=0)2NRc2Rd2, S(=0)2Rb2 y S(=0)2NRc2Rd2; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6; y cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6.
En algunas modalidades, cada R32 se selecciona independientemente de CN, OH, F, Cl, alquilo C1-3, haloalquilo Ci-3, ciano-alquilo C1-3, H0-alquilo C1-3, amino, alquilamino Ci-3 y di(alquilo Ci-3)amino, donde el alquilo C1-3 y di(alquilo C1-3)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, alquilaminosulfonilo C1-3 y alquilsulfonilo C1-3.
En algunas modalidades: R2 es alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, OH, alcoxi Ci-e, S(alquilo Ci-b), C(=0)(alquilo Ci-6), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquilo Ci-6), C(=0)N (alquilo Ci-6)2, C(=0)0(alquilo Ci-b), 0C(=0)(alquilo Ci-b), 0C(=0)NH2, 0C(=0)NH(alquilo Ci-6), OC(=0)N (alquilo Ci-6)2, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(alquilo Ci-6), C(=NH)N (alquilo Ci-6)2, NHC(=NH)NH2, NHC(=NH)NH(CI-6 alquilo), NHC(=NH)N (alquilo Ci-e , NH2, NH(alquilo Ci-d), N(alquilo Ci-6)2, NHC(=0)(alquilo Ci-b), N (alquilo Ci-6)C(=0) (alquilo Ci-6), NHC(=0)(alquilo Ci-b), NHC(=0)0(alquilo Ci-b), N(alquilo Ci-b)C(=0)0(alquilo Ci-e), NHC(=0)NH2, NHC(=0)NH (alquilo Ci-6), NHC(=0)N (alquilo Ci-6)2, NHS(=0)(alquilo Ci-d), N (alquilo Ci-6)S(=0)(alquilo Ci-e), NHS(=0)2(alquilo Ci-6), N (alquilo Ci-6)S(=0)2(alquilo Ci-6), NHS(=0)2NH2Í NHS(=0)2NH(alquilo Ci-6), NHS(=0)2N (alquilo Ci-6)2, S(=0)(alquilo Ci-6), S(=0)NH2, S(=0)NH (alquilo Ci-e), S(=0)N (alquilo Ci-6)2, S(=0)2(alquilo Ci-b), S(=0)2NH2, S(=0)2NH(alquilo Ci-b) y S(=0)2N(alquilo CI-6)2; R3 es Cy4o -Cy4A-Cy5; Cy4 se selecciona de arilo Ob-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde los arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy4A se selecciona de arileno C6-10, cicloalquileno C3-10, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, donde los arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy5 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10 heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde los arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R32 seleccionados independientemente; cada R31 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo Ci-s, halo, CN, ORa2 y NRc2Rd2; donde el alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra2, C(=0)NRc2Rd2, C(=0)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=0)Rb2, NRc2C(=0)0Ra2, NRc2C(=0)NRc2Rd2, NRc2S(=0)2Rb2, NRc2S(=0)2NRc2Rd2, S(=0)2Rb2 y S(=0)2NRc2Rd2; cada R32 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, 0Ra2 y NRc2Rd2; donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, ORa2, C(=0)NRc2Rd2, C(=0)0Ra2, NRc2Rd2, NRc2C(=0)Rb2, NRc2C(=0)0Ra2, NRc2C(=0)NRc2Rd2, NRc2S(=0)2Rb2, NRc2S(=0)2NRc2Rd2, S(=0)2Rb2 y S(=0)2NRc2Rd2; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6; cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 y haloalquilo C1-6; R4 es H; y R5 es H .
En algunas modalidades: R2 es alquilo Ci-6, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra y NRcS(=0)2Rb; donde cada Ra y Rc se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-3; y cada Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-3; R3 es Cy4o -Cy4A-Cy5; Cy4 se selecciona de arilo C6-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde los arilo Cg-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy4A se selecciona de arileno C6-10, cicloalquileno C3-10, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, donde los arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy5 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde los arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R32 seleccionados independientemente ; cada R31 se selecciona independientemente de alquilo C - , haloalquilo C - , halo, CN, 0Ra2 y NRc2Rd2; donde el alquilo C -está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sust i tuyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra2, C (=0)NRc2Rd2, C ( =0) 0Ra2 , NRc2Rd2 , NRc2C ( =0) Rb2 , NRc2C (=0) 0Ra2 , NRc2C ( =0 ) NRc2Rd2 , NRc2S (=0)2Rb2, NRc2S ( =0) 2NRc2Rd2 , S(=0)2Rb2 y S (=0) 2NRc2Rd2 ; cada R32 se selecciona independientemente de alquilo C - , haloalquilo C - , halo, CN, 0Ra2 y NRc2Rd2; donde el alquilo C -está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra2, C (=0)NRc2Rd2, C ( =0) 0Ra2 , NRc2Rd2 , NRc2C ( =0) Rb2 , NRc2C ( =0) 0Ra2 , NRc2C (=0) NRc2Rd2 , NRc2S (=0) 2Rb2 , NRc2S ( =0 ) 2NRc2Rd2 , S(=0)2Rb2 y S (=0) 2NRc2Rd2 ; cada Ra2 , Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C - y haloalquilo C -b; cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C -y haloalquilo C - , R4 es H; y R5 es H.
En algunas modalidades: R2 es alquilo Ci-6, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, ORa y NRcS(=0)2Rb; donde cada Ra y Rc se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-3; y cada Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-3; R3 es Cy4o -Cy4A-Cy5; Cy4 se selecciona de cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, con la condición de que el heterocicloalquilo de 3-10 miembros no es un grupo heterocicloalquilo saturado que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno; Cy4A se selecciona de cicloalquileno C3-10 y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, con la condición de que el heterocicloalquileno de 3-10 miembros no es un grupo heterocicloalquileno saturado que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno; Cy5 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde los arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R32 seleccionados independientemente; cada R31 se selecciona independientemente de CN, OH, F, C1, alquilo C1-3, haloalquilo Ci-3, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, amino, alquilamino Ci-3 y di(alquilo C1-3)amino, donde el alquilo C1-3 y di(alquilo C1-3)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, alquilaminosulfonilo C1-3 y alquilsulfonilo C1-3; cada R32 se selecciona independientemente de CN, OH, F, Cl, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo Ci-3, amino, alquilamino Ci-3 y di(alquilo Ci-3)amino, donde el alquilo C1-3 y di(alquilo C1-3)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, alquilaminosulfonilo C1-3 y alquilsulfonilo C1-3; R4 es H; y R5 es H.
En algunas modalidades: R2 es -CH2-OH, -CH (CH3 ) -0H O -CH2-NHSO2CH3 ; R3 es Cy4 o -Cy4A-Cy5 ; Cy4 se selecciona de cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, con la condición de que el heterocicloalquilo de 3-10 miembros no es un grupo heterocicloalquilo saturado que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno; Cy4A se selecciona de cicloalquileno C3-10 y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, con la condición de que el heterocicloalquileno de 3-10 miembros no es un grupo heterocicloalquileno saturado que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno; Cy5 se selecciona de heteroarilo de 5-10 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R32 seleccionados independientemente; cada R31 se selecciona independientemente de CN, OH, F, Cl, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo Ci-3, amino, alquilamino Ci-3 y di(alquilo C1-3)amino, donde el alquilo C1-3 y di (alquilo C1-3)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, alquilaminosulfonilo C1-3 y alquilsulfonilo C1-3; cada R32 se selecciona independientemente de CN, OH, F, Cl, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, H0-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-3 y di(alquilo C1-3)amino, donde el alquilo C1-3 y di (alquilo C1-3)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, alquilaminosulfonilo C1-3 y alquilsulfonilo C1-3; R4 es H; y R5 es H.
En algunas modalidades: R2 es - CH2 - OH , -CH (CH3) -OH O -CH2-NHS02CH3 ; R3 es Cy4; Cy4 se selecciona de cicloalquilo C3-io y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, con la condición de que el heterocicloalquilo de 3-10 miembros no es un grupo heterocicloalquilo saturado que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno; cada R31 se selecciona independientemente de CN, OH, F, Cl, alquilo Ci-3, haloalquilo Ci-3, ciano-alquilo Ci-3, HO-alquilo Ci-3, amino, alquilamino Ci-3 y di(alquilo Ci-3)amino, donde el alquilo Ci-3 y di (alquilo Ci-3)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, alquilaminosulfonilo Ci-3 y alquilsulfonilo Ci-3; R4 es H; y R5 es H.
En algunas modalidades: R2 es H, metilo, etilo, propilo o isopropilo, donde cada uno de los metilo, etilo, propilo o isopropilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, ORa, NRcRd, NRcC(=0)Rb y NRCS(=0)2Rb; donde cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, metilo y etilo; y cada Rb se selecciona independientemente de metilo y etilo; o de manera alternativa, R2 es ciclopropilo o un anillo de azetidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R21 seleccionados independientemente; cada R21 es independientemente alquilo C1-3; R3 es Cy4, -Cy4A-Cy5 o -Cy^-Y^Cy5; Y1es alquileno C1-4 o Yi:L-alquileno C1-4; Y11 es C(=0); Cy4 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, con la condición de que el heterocicloalquileno de 3-10 miembros no es un grupo heterocicloalquileno saturado que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno; Cy4A se selecciona de cicloalquileno C3-10 y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, con la condición de que el heterocicloalquileno de 3-10 miembros no es un grupo heterocicloalquileno saturado que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno; Cy5 es arilo Cs-io o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R32 seleccionados independientemente; cada uno de R31 o R32 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, halo, CN, ORa2, C(=0)Rb2, C(=0)0Ra2 y NRc2Rd2; donde el alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, ORa2, C(=0)NRc2Rd2, C(=0)0Ra2, NRc2Rd2, NRc2C(=0)Rb2, NRc2C(=0)0Ra2, NRc2C(=0)NRc2Rd2, NRc2S(=0)2Rb2, NRc2S(=0)2NRc2Rd2, S(=0)2Rb2 y S(=0)2NRc2Rd2; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6, donde cada uno de los alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 CN; cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6, los cuales están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 CN; R4 es H; y R5 es H.
En algunas modalidades: R2 es H, metilo, etilo, propilo o isopropilo, donde el metilo, etilo, propilo o isopropilo se sustituye cada uno opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra, NRcRd, NRcC(=0)Rb y NRcS(=0)2Rb; donde cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, metilo y etilo; y cada Rb se selecciona independientemente de metilo y etilo; o de manera alternativa, R2 es ciclopropilo o un anillo de azetidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R21 seleccionados independientemente; siempre que cuando X1- X2- X3 es -N=CR2-NR3-, X4 es C y X5 es C; y Cy4 es un heterocicloalquileno saturado de 3-10 miembros sustituido o no sustituido que tiene uno o más átomos de nitrógeno o Cy4A es un heterocicloalquileno saturado de 3-10 miembros sustituido o no sustituido que tiene uno o más átomos de nitrógeno, entonces R2 se selecciona de H, metilo, etilo, propilo o isopropilo, donde el metilo, etilo, propilo o isopropilo se sustituye cada uno opcionalmente con 1 , 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra, NRcRd, NRcC(=0)Rb y NRcS(=0)2Rb; donde cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, metilo y etilo; y cada Rb se selecciona independientemente de metilo y etilo; cada R21 es independientemente alquilo C1-3; R3 es Cy4, -Cy4A-Cy5 o -Cy^-Y!-Cy5; Y1 es alquileno C1-4 , Y1:L-alquileno C1-4 o alquileno C -6- Y11; Y11 es C (=0) o NHC ( =0) 0 ; Cy4 se selecciona de fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy4A se selecciona de cicloalquileno C3-7 y heterocicloalquileno de 4-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy5 es fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R32 seleccionados independientemente; cada R31 o R32 se selecciona cada uno independientemente de alquilo Ci-s, haloalquilo C1-6, halo, CN, 0Ra2, C(=0)Rb2, C(=0)0Ra2 y NRc2Rd2; donde el alquilo C1-6 se sustituye cada uno opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra2, C(=0)NRc2Rd2, C(=0)0Ra2, NRc2Rd2, NRc2C(=0)Rb2, NRc2C(=0)0Ra2, NRc2C(=0)NRc2Rd2, NRc2S(=0)2Rb2, NRc2S(=0)2NRc2Rd2, S(=0)2Rb2 y S(=0)2NRc2Rd2; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-e, haloalquilo C1-6 y donde el alquilo C1-6, y haloalquilo C1-6 se sustituye cada uno opcionalmente con 1, 2, o 3 CN; cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 y haloalquilo C1-6, los cuales están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 CN; R4 es H; y R5 es H.
En algunas modalidades: R2 es H, metilo, etilo, propilo o isopropilo, donde cada uno de los metilo, etilo, propilo o isopropilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra, NRcRd, NRCC(=0)Rb y NRCS (=0)2Rb; donde cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, metilo y etilo; y cada Rb se selecciona independientemente de metilo y etilo; o de manera alternativa, R2 es ciclopropilo o un anillo de azetidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R21 seleccionados independientemente ; con la condición de que cuando X1- X2- X3 es -N=CR2- NR3-, X4 es C, y X5 es C; y Cy4 es heterocicloalquileno saturado sustituido o no sustituido de 3-10 miembros que tiene uno o más átomos de nitrógeno o Cy4A es heterocicloalquileno saturado sustituido o no sustituido de 3-10 miembros que tiene uno o más átomos de nitrógeno, R2 se selecciona de H, metilo, etilo, propilo o isopropilo, cuando cada uno de los metilo, etilo, propilo o isopropilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra, NRcRd, NRCC(=0)Rb y NRcS(=0)2Rb; donde cada Ra, Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, metilo y etilo; y cada Rb se selecciona independientemente de metilo y etilo; cada R21 es independientemente alquilo C1-3; R3 es Cy4, -Cy4A-Cy5 o -Cy4A-Y1-Cy5; Y1 es alquileno C1-4 o Y1:l-alquileno C -4 ; Y11 es C(=0); Cy4 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy4A se selecciona de cicloalquileno C3-10 y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy5 es arilo Ce-io o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R32 seleccionados independientemente; cada uno de R31 o R32 se selecciona independientemente de alquilo Ci-s, haloalquilo C1-6, halo, CN, ORa2, C(=0)Rb2, C (=0)0Ra2 y NRc2Rd2; donde el alquilo Ci-e está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra2, C(=0)NRc2Rd2, C (=0)0Ra2, NRc2Rd2, NRc2C(=0)Rb2, NRc2C(=0)0Ra2, NRc2C(=0)NRc2Rd2, NRc2S(=0)2Rb2, NRc2S(=0)2NRc2Rd2, S(=0)2Rb2, y S (=0)2NRc2Rd2; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-e y haloalquilo Ci-6, donde cada uno de los alquilo Ci-b y haloalquilo Ci-b está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 CN; cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-b, los cuales están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 CN; R4 es H; y R5 es H.
En algunas modalidades: R2 es -CH2 -OH, - CH ( CH3 ) -OH O -CH2 -NHSO2CH3 ; R3 es -Cy4A- Cy5 ; Cy4A se selecciona de cicloalquileno C3-io y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, con la condición de que el heterocicloalquileno de 3-10 miembros no es un grupo heterocicloalquileno saturado que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno; Cy5 se selecciona de heteroarilo de 5-10 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R32 seleccionados independientemente; cada R31 se selecciona independientemente de CN, OH, F, Cl, alquilo Ci-3, haloalquilo Ci-3, ciano-alquilo Ci-3, HO-alquilo Ci-3, amino, alquilamino Ci-3 y di(alquilo Ci-3)amino, donde el alquilo Ci-3 y di(alquilo Ci-3)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, alquilaminosulf onilo Ci-3 y alquilsulfonilo Ci-3; cada R32 se selecciona independientemente de CN, OH, F, Cl, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, ciano-alquilo Ci-3, HO-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-3 y di(alquilo Ci-3)amino, donde el alquilo Ci-3 y di(alquilo C1-3)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, alquilaminosulf onilo C1-3 y alquilsulfonilo Ci_3; R4 es H; y R5 es H.
En algunas modalidades: R2 es -CH2-OH, -CH (CH3 ) -0H O -CH2 -NHS02CH3 ; R3 es Cy4 o -Cy4A-Cy5 ; Cy4 se selecciona de ciclohexileno y un anillo 2H-tetrahidrofurano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy4A se selecciona de ciclohexileno y un anillo 2H-tetrahidrofurano , cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy5 se selecciona de heteroarilo de 5-10 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R32 seleccionados independientemente; cada R31 se selecciona independientemente de CN, OH, F, Cl, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-3 y di(alquilo Ci-3)amino, donde el alquilo C1-3 y di(alquilo C1-3)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, alquilaminosulf onilo C1-3 y alquilsulfonilo C1-3; cada R32 se selecciona independientemente de CN, OH, F, Cl, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, amino, alquilamino Ci-3 y di(alquilo Ci-3)amino, donde el alquilo C1-3 y di(alquilo C1-3)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, alquilaminosulf onilo C1-3 y alquilsulfonilo C1-3; R4 es H; y R5 es H.
En algunas modalidades : c? - X2 - X3 es -N=CR2 -NR3 - , X4 es C , X5 es C, e Y es CR4 ; o CR4 ; o X1 - X2 - X3 es -CR1Rla-C (=0) -NR3 - , X4 es C , X5 es C , e Y es CR4 ; o - CR4 ; o c? - X2 - X3 es =N-CR2 = CR3 - , X4 es N, X5 es C, e Y es CR4.
En algunas modalidades : c? - c2 - c3 es -N=CR2-NR3- , X4 es C, X5 es C, e Y es CR4 ; o c? - X2 - X3 es -CR1=CR2-NR3- , X4 es C, X5 es C, e Y es CR4 ; o c?- X2- X3 es -CR1Rla-C (=0) -NR3- , X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o c?- X2- X3 es -O-C (=0) -NR3- , X4 es C, Xs es C, e Y es CR4; o Xi- X2- X3 es =N-CR2 = CR3 - , X4 es N, Xs es C, e Y es CR4; o c?- c2- c3 es -N=N-NR3 - , X4 es C, X5 es C, e Y es CR4 ; o c?- X2- X3 es -NR!-C (=0) -NR3- , X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o c?- X2- X3 es -N=CR2-CR3= , X4 es C, Xs es N, e Y es CR4; O Xi- X2- X3 es -CR1 = CR2 - CR3= , X4 es C, X5 es N, e Y es CR4; o X1 - X2 - X3 es =N-N=CR3 - , X4 es N, X5 es C, e Y es CR4 ; o X1 - X2 - X3 es =CR1-N=CR3 - , X4 es N, X5 es C, e Y es CR4 ; o X1 - X2 - X3 es = CR1-CR2 = CR3 - , X4 es N, X5 es C, e Y es CR4 ; o X1 - X2 - X3 es -CR1=N-NR3- , X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o X1 - X2 - X3 es -O-N=CR3- , X4 es C, Xs es C, e Y es CR4; o c? - X2 - X3 es -NR1-N=CR3 - , X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o c? - X2 - c3 es -S-N=CR3- , X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o ci - c2 - c es -0-CR2=CR3- , X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o X1 - X2 - X3 es -S-CR2=CR3- , X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o X1 - X2 - X3 es =N-NR2-CR3- , X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o X1 - X2 - X3 es -C (=0) -NR2-CR3- , X4 es C , X5 es C, e Y es CR4.
En algunas modalidades, X1 - X2 - X3 es —CR1=CR2-NR3-, X4 es C y X5 es C .
En algunas modalidades , X1 - X2 - X3 es -OH¾?3-0(=0)-NR3- , X4 es C y X5 es C .
En algunas modalidades , X1 - X2 - X3 es -0-C(=0)-NR3-, X4 es C y X5 es C .
En algunas modalidades, X1- X2- X3 es =N-CR2=CR3-, X4 es N y X5 es C.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula lia: Ha o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula Ilb: Ilb o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de l Ee o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula lid: nd o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula lie: XLe o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de la Fórmula Ilf: Ilf o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de Fórmula Illa: a o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de Fórmula IIIb: b o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de Fórmula lile: lile o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de cualquiera de las Fórmulas IV-1 a IV-18: o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de cualquiera de las Fórmulas IV-19 a IV-28: o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de Fórmula V: V o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de Fórmula VI: VI o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de Fórmula VII: VII o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de Fórmula VIII: VIII o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de Fórmula IX: IX o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En algunas modalidades, el compuesto es un compuesto de Fórmula X: X o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Además se entiende que algunas características de la invención que, con fines de claridad, se describen en el contexto de modalidades separadas, también se pueden proporcionar combinadas en una sola modalidad (mientras que se pretende que las modalidades estén combinadas como si estuvieran escritas como dependientes y múltiples). Por el contrario, diversas características de la invención que, para ser breves, se describen en el contexto de una sola modalidad, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
En varias partes de la presente descripción se describen sustituyentes de los compuestos de la invención en grupos o intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de los grupos e intervalos. Por ejemplo, el término "alquilo Ci-6" se pretende que describa individualmente metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5, y alquilo Ce .
Los sustituyentes de enlace se describen en varias partes de la presente descripción. Cuando la estructura requiere claramente un grupo de enlace, se entiende que las variables de Markush enumeradas para ese grupo son grupos de enlace. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de enlace y la definición del grupo Markush para esa variable enumera "alquilo" o "arilo", entonces debe entenderse que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno o grupo arileno de enlace, respectivamente.
Los anillos se describen en varias partes de la presente descripción (por ejemplo, "un anillo de piperidina"). A menos que se especifique lo contrario, estos anillos pueden estar unidos al resto de la molécula en cualquier miembro del anillo según lo permita la valencia. Por ejemplo, el término "anillo de 2H-tetrahidropirano" puede hacer referencia a un anillo 2H-tetrahidropirano-2-ilo, 2H-tetrahidropirano-3-ilo, 2H-tetrahidropiran-4-ilo, etc.
El término "de n miembros" donde n es un entero describe típicamente a un número de átomos que forman el anillo en un resto donde el número de átomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, 2H-tetrahidropirano es un ejemplo de un anillo de heterocicloalquilo de 6 miembros, 1H-1,2,4-triazol es un ejemplo de un anillo de heteroarilo de 5 miembros, piridina es un ejemplo de anillo de heteroarilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
Para los compuestos de la invención en los cuales una variable aparece más de una vez, cada variable puede tener un resto diferente seleccionado independientemente del grupo que define la variable. Por ejemplo, cuando se describe que una estructura tiene dos grupos R que están presentes simultáneamente en el mismo compuesto, los dos grupos R pueden representar diferentes restos seleccionados independientemente de los grupos definidos para R. En otro ejemplo, cuando se designa un sustituyente opcionalmente múltiple en la forma: entonces debe entenderse que el sustituyente R puede aparecer p cantidad de veces en el anillo y R puede ser un resto distinto en cada aparición. Debe entenderse que cada grupo R puede remplazar cualquier átomo de hidrógeno unido a un átomo del anillo, lo que incluye uno o ambos de los átomos de hidrógeno (CH2)n. Además, en el ejemplo que antecede, si se debe definir la variable Q para incluir los hidrógenos, tal como cuando se dice que Q es CH2, NH, etc., cualquier sustituyente flotante como R en el ejemplo que antecede puede remplazar un hidrógeno de la variable Q, así como también un hidrógeno en cualquier otro componente no variable del anillo.
Tal como se usa en la presente, la frase "opcionalmente sustituido" significa sustituido o no sustituido. Tal como se usa en la presente, el término "sustituido" significa que el átomo de hidrógeno se elimina y se reemplaza por un sustituyente. Debe entenderse que la sustitución en un átomo determinado está limitada por la valencia.
Tal como se usa en la presente, el término "alquilo Cn-m" usado solo o en combinación con otros términos se refiere a un grupo hidrocarburo saturado que puede ser de cadena recta o ramificado, con de n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquilo contiene entre ly 6, 1 y 4 o 1 y 3 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen, de modo no taxativo, grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo, n-pentilo, 2-metilo-1-butilo, 3-pentilo, n-hexilo, 1,2,2-trimetilopropilo y similares.
Como se usa en la presente, el término "alquileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace de alquilo divalente, que puede ser ramificado o de cadena recta, en el que dos sustituyentes pueden estar unidos en cualquier posición del gripo de enlace de alquileno. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, de modo no taxativo, etan-1,2-diilo, propan-1,3-diilo, propan-1,2-diilo, butan-1,4-diilo, butan-1,3-diilo, butan-1,2-diilo, 2-metil-propan-l,3-diilo y similares.
Como se usa en la presente, "alquenilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces de carbono-carbono dobles y que tiene de n a m carbonos. En algunas modalidades el resto alquenilo contiene entre 2 y 6, 2 y 4 o 2 y 3 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, de modo no taxativo, etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, sec-butenilo y similares.
Como se usa en la presente, "alquinilo Cn-m" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más enlaces de carbono-carbono triples y que tiene de n a m carbonos. Los ejemplos incluyen, de modo no taxativo etinilo, propin-1-ilo, propin-2-ilo y similares. En algunas modalidades, el resto alquinilo contiene entre 2 y 6, 2y 4 o 2y 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "alquenileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace de alquenilo divalente, que puede ser ramificado o de cadena recta, en el que dos sustituyentes pueden estar unidos en cualquier posición del grupo de enlace de alquenileno.
Como se usa en la presente, el término "alquinileno", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de enlace de alquenilo divalente, que puede ser ramificado o de cadena recta, en el que dos sustituyentes pueden estar unidos en cualquier posición del grupo de enlace de alquinileno.
Tal como se usa en la presente, el término "alcoxi C1-3" usado solo o en combinación con otros términos se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 carbonos. Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi y propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi).
Tal como se usa en la presente, el término "amino" se refiere a un grupo de la fórmula -NH2.
Como se usa en la presente, el término "alquilamino Ci-3M se refiere a un grupo de la fórmula -NH(alquilo), donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "di(alquil Ci-3)amino" se refiere a un grupo de la fórmula -N (alquilo)2, donde los dos grupos alquilo tiene cada uno, independientemente, de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "alcoxicarbonilo Ci-4 " se refiere a un grupo de la fórmula C(O)O-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de 1 a 4 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "alquilcarbonilo C1-3" se refiere a un grupo de la fórmula C(O)-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, el término "carboxi" se refiere a un grupo de la fórmula -C(O)0H.
Tal como se usa en la presente, el término "tio" se refiere a un grupo de la fórmula -SH.
Tal como se usa en la presente, el término "alquiltio Ci-3" se refiere a un grupo de la fórmula -S-(alquilo C1-3).
Como se usa en la presente, el término "alquilsulfinilo C1-3" se refiere a un grupo de la fórmula S(O)-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "alquilsulfonilo C1-3" se refiere a un grupo de la fórmula S(O)2-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "alquilcarboniloxi Ci-3" se refiere a un grupo de la fórmula -OC(O)-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "alquilcarbonilamino C1-3" se refiere a un grupo de la fórmula NHC(O)-alquilo, donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, el término "aminocarbonilamino" se refiere a un grupo de la fórmula -NHC(O)NH2- Como se usa en la presente, el término "alquilaminocarbonilamino C1-3" se refiere a un grupo de la fórmula -NHC(O)NH(alquilo), donde el alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "di(alquilaminocarbonilamino C1-3" se refiere a un grupo de la fórmula -NHC(O)N (alquilo)2, donde cada alquilo independientemente tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, el término "carbamilo" se refiere a un grupo de la fórmula -C(O)NH2.
Como se usa en la presente, el término "alquilcarbamilo C1-3" se refiere a un grupo de la fórmula -C(0)-NH (alquilo), donde el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "di(alquil Ci-3)amino" se refiere a un grupo de la fórmula -C(0)N (alquilo)2, donde los dos grupos alquilo tiene cada uno, independientemente, de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "alquilsulfonilamino C1-3" se refiere a un grupo de la fórmula -NHS(0)2-alquilo, donde el alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, el término "aminosulfonilo" se refiere a un grupo de la fórmula S(0)2NH2.
Como se usa en la presente, el término "alquilaminosulfonilo C1-3" se refiere a un grupo de la fórmula -S(O)2NH (alquilo), donde el alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "di(alquil Ci- 3)aminosulfonilo" se refiere a un grupo de la fórmula S (0)2N(alquilo)2, donde cada alquilo independientemente tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, el término "aminosulfonilamino" se refiere a un grupo de la fórmula - NHS(O)2NH2.
Como se usa en la presente, el término "alquilaminosulfonilamino C1-3" se refiere a un grupo de la fórmula -NHS(O)2H (alquilo), donde el alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "di(alquilaminosulfonilamino C1-3" se refiere a un grupo de la fórmula -NHS(0)2N (alquilo)2, donde cada alquilo independientemente tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "H0- alquilo Cn-m-" se refiere a un grupo de la fórmula -alquileno-OH, donde el grupo alquilo tiene de n a m átomos de carbono. En algunas modalidades, el grupo alquileno tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término "alcoxi C0-P -alquilo-Cn-m" se refiere a un grupo de la fórmula -alquileno-0-alquilo, donde el grupo alquileno tiene de n a m átomos de carbono y el grupo alquilo tiene de o a p átomos de carbono. En algunas modalidades, los grupos alquilo y alquileno cada uno independientemente tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Tal como se usa en la presente, el término "carbonilo" usado solo o en combinación con otros términos se refiere a un grupo -C(0)-.
Tal como se usa en la presente, "halo" o "halógeno", empleado solo o en combinación con otros términos, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
Tal como se usa en la presente, el término "haloalquilo Cn-m", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo Cn-m que tiene hasta {2(n a m)+l} de átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes. En algunas modalidades, los átomos halógenos son átomos de fluoro. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene de 1 a 6 o de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos de haloalquilo de ejemplo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CCI3, CHCI2, C2CI5 y similares. En algunas modalidades, el grupo haloalquilo es un grupo fluoroalquilo.
Como se usa en la presente, "haloalcoxi Cn-m" se refiere a un grupo de la fórmula -O-haloalquilo que tiene de n a m átomos de carbono. OCF3 es un ejemplo de un grupo haloalcoxi. En algunas modalidades el grupo haloalcoxi es solo fluorinado. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene de l a 6 o de l a 4 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, el término " ciano- alquilo Cn-m" se refiere a un alquilo Cn-m sustituido por un grupo ciano. En algunas modalidades, el grupo alquilo tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa en la presente, la aparición del término "monocíclico" antes del nombre de un resto indica que el resto tiene un anillo único.
Como se usa en la presente, el término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un resto de hidrocarburo cíclico no aromático, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquileno como parte de la estructura del anillo. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos puenteados, espirocíclicos o fusionados). También se incluyen en la definición de cicloalquilo restos que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, tienen un enlace en común con) el anillo de cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo de ciclopentano, ciclopenteno, ciclohexano y similares. Uno o más átomos de carbono que forman anillos de un grupo cicloalquilo pueden estar oxidados para formar enlaces de carbonilo. En algunas modalidades, el cicloalquilo es un cicloalquilo de 3-10 miembros, que es monocíclico o bicíclico. En algunas modalidades, el cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico de 3-6 o 3-7. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo y similares. En algunas modalidades, el grupo cicloalquilo es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Tal como se usa en la presente, el término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un hidrocarburo aromático monocíclico o bicíclico (por ejemplo, que tiene 2, 3 o 4 anillos fusionados), tal como, de modo no taxativo, fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antracenilo, fenantrenilo y similares. En algunas modalidades, arilo es arilo C6-10. En algunas modalidades, el grupo arilo es un anillo naftaleno o anillo fenilo. En algunas modalidades, el grupo arilo es fenilo.
Tal como se usa en la presente, el término "heteroarilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un resto de hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2, 3 o 4 anillos fusionados), tiene uno o más heteroátomos miembros del anillo seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas modalidades, heteroarilo es un heteroarilo de 5-10 miembros, que es monocíclico o bicíclico, que comprende de 1 a 9 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros del anillo de heteroáto o independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas modalidades, heteroarilo es un heteroarilo de 5-6 miembros, que es monocíclico o bicíclico, que comprende de 1 a 5 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Si el grupo heteroarilo contiene más de un miembro del anillo heteroátomo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los ejemplos de grupo heteroarilo incluyen, de modo no taxativo, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina, pirrólo, pirazolo, azolilo, oxazol, tiazol, imidazol, furano, tiofeno, quinolina, isoquinolina, indol , benzotiofeno, benzofurano, benzoisoxasol, imidazo[1,2-b]tiazol, purina o similares.
Un anillo heteroarilo de cinco miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene cinco átomos del anillo donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, 0 y S. Los heteroarilos del anillo de cinco miembros son tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, 1,2,3-triazolilo, tetrazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,3,4-triazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo.
Un heteroarilo del anillo de seis miembros es un heteroarilo con un anillo que tiene seis átomos del anillo donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 o 3) átomos del anillo se seleccionan independientemente de N, O y S. Los ejemplos de heteroarilos del anillo de seis miembros son piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, triazinilo y piridazinilo.
Tal como se usa en la presente, el término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula -alquileno-heteroarilo. En algunas modalidades, heteroarilalquilo es un heteroarilo C1-9- alquilo C1-3, donde la porción de heteroarilo es monocíclica o bicíclica y tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos miembros del anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno.
Tal como se usa en la presente, el término "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema de anillo no aromático, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquileno o alquinileno como parte de la estructura del anillo y que tiene al menos un heteroátomo miembro del anillo seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. Si el grupo heterocicloalquilo contiene más de un heteroátomo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas de anillos mono o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos puenteados, espirocíclicos o fusionados). También se incluyen dentro de la definición de heterocicloalquilo los restos que tienen uno o más anillos aromáticos fusionados (es decir, que tienen un enlace en común) con el anillo no aromático, por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina y similares. Los átomos de carbono o heteroátomos en los anillos del grupo heterocicloalquilo pueden estar oxidados para formar un carbonilo o un grupo sulfonilo (u otro enlace oxidado) o un átomo de carbono pude ser cuaternizado. En algunas modalidades, heterocicloalquilo es un heterocicloalquilo de 5-10 miembros, que es monocíclico o bicíclico, que comprende de 2 a 9 átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 miembros de anillo de heteroátomo independientemente seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina, azetidina, azepano, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, pirano y un anillo de 2-oxo-1,3-oxazolidina.
Tal como se usa en la presente, el término "heterocicloalquilalquilo" se refiere a un grupo de la fórmula alquileno-heterocicloalquilo. En algunas modalidades, heterocicloalquilalquilo es un heterocicloalquilo C2-9-alquilo C1-3, donde la porción de heterocicloalquilo es monocíclica o bicíclica y tiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos miembros del anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno.
Los compuestos descritos en la presente pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros). A menos que se indique lo contrario se pretenden todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereómeros. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se conocen en la téenica métodos sobre cómo preparar formas ópticamente inactivas a partir de materiales de partida ópticamente activos, como mediante resolución de mezclas racémicas o mediante síntesis estereoselectiva. Muchos isómeros geométricos de olefinas, enlaces dobles C=N, y similares, también pueden estar presentes en los compuestos descritos en la presente, y tales isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
La resolución de mezclas racémicas de compuestos puede llevarse a cabo mediante numerosos métodos conocidos en la técnica. Un ejemplo de método incluye la recristalización fraccionada usando un ácido de resolución quiral que es un ácido de formación de sales ópticamente activo. Los agentes de resolución adecuados para los métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido diabenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o los varios ácidos canforsulfónicos ópticamente activos, como el ácido b-canforsulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo las formas S y R, o formas diastereoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2-diaminociclohexano y similares.
La resolución de mezclas racémicas puede también llevarse a cabo mediante elución en una columna llena de agente de resolución activo ópticamente (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). La composición solvente de elución adecuada puede ser determinada por un experto en la téenica.
Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas surgen del intercambio de un enlace simple con un enlace doble adyacente junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos que son estados de protonación isoméricos que tila misma fórmula empírica y carga total. Los ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen pares quetona - enol, pares amida -ácido imídico, pares lactama - lactima, pares enamina imina, y formas anulares donde el protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H- 1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol, y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estéricamente en una forma mediante sustitución apropiada.
Los compuestos de la invención también incluyen todos los isótopos de átomos que aparecen en los intermedios o en los compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. En algunas modalidades, 1, 2 o 3 grupos de CH2 en el anillo de azetidina de la Fórmula I se reemplazan por un grupo CHD o CD2. En algunas modalidades, 1, 2 o 3 grupos de CH2 O CH en el anillo de piperidina de la Fórmula I se reemplazan por un grupo CHD, CD2 o CD, respectivamente. En algunas modalidades, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos de CH2 o CH en el anillo de piperidina de la Fórmula I se reemplazan por un grupo CHD, CD2 o CD, respectivamente.
El término "compuesto", tal como se usa en la presente, pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas.
Todos los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden aparecer junto con otras sustancias tales como agua y solventes (por ejemplo, en la forma de hidratos o solvatos) o pueden estar aislados.
En algunas modalidades, los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de estos, están sustancialmente aislados. "Sustancialmente aislado" significa que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del ambiente en el cual se formó o detectó. Una separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en los compuestos de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos alrededor de 50 %, al menos alrededor de 60 %, al menos alrededor de 70 %, al menos alrededor de 80 %, al menos alrededor de 90 %, al menos alrededor de 95 %, al menos alrededor de 97 % o al menos alrededor de 99 % en peso de los compuestos de la invención, o sales de estos. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son rutinarios en la téenica.
El término "farmacéuticamente aceptable" se usa en la presente para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son adecuados, dentro del alcance del buen criterio médico, para ser usados en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin causar toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, de acuerdo con una relación beneficio/riesgo aceptable.
Las expresiones "temperatura ambiente" y "t.a.", tal como se usan en la presente, se entienden en la técnica y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura del recinto en el cual la reacción se lleva a cabo, por ejemplo, una temperatura de alrededor de 20 °C a alrededor de 30 °C.
La presente invención incluye también sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en la presente. Tal como se usa en la presente, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos donde se modifica el compuesto principal convirtiendo un resto de base o ácido existente en su forma salina. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, de modo no taxativo, sales de ácidos minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas del compuesto principal formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales f rmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar a partir del compuesto principal que contiene un resto ácido o básico mediante métodos químicos convencionales. En general, las sales se pueden preparar haciendo reaccionar las formas básicas o ácidas libres de estos compuestos con una cantidad estoiquiométrica del ácido o base adecuados en agua o en un solvente orgánico, o en una mezcla de ambos. En general, se prefieren los medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol o butanol) o acetonitrilo (ACN). Se pueden encontrar listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 y en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada una de las cuales se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia. En algunas modalidades, los compuestos descritos en la presente incluyen formas de N-óxido.
Síntesis Los compuestos de la invención, incluyendo las sales de estos, se pueden preparar usando téenicas de síntesis orgánica conocidas y se pueden sintetizar de acuerdo con cualquier variedad de vías sintéticas posibles, como las de los Esquemas de reacción más adelante. Las reacciones para preparar los compuestos de la invención se pueden llevar a cabo en solventes adecuados que pueden ser fácilmente seleccionados por un experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los solventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermediarios o productos en las temperaturas a las cuales se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelamiento del solvente a la temperatura de ebullición del solvente. Una reacción dada se puede llevar a cabo en un solvente o una mezcla de más de un solvente. Dependiendo del paso de reacción particular, un experto puede seleccionar solventes adecuados para un paso de reacción particular.
La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de varios grupos químicos. Un experto en la téenica puede determinar fácilmente la necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores adecuados. La química de los grupos protectores puede encontrarse, por ejemplo, en Wuts and Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed., John ilcy & Sons: Nueva Jersey (2007) que se incorpora en la presente en su totalidad mediante esta referencia.
Las reacciones se pueden controlar de acuerdo con cualquier método adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación de productos se puede monitorear por medios espectroscópicos, tal como espectroscopia de resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia infrarroja, espectrofotometría (por ejemplo, visible por UV) o espectrometría de masas, o por métodos cromatográficos tal como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía de capa fina (TLC).
Los compuestos de Fórmula I pueden sintetizarse mediante procedimientos análogos a los esquemas de reacción a continuación. Cuando X1-X2-X3 es -N=CR2-NR3-, X4 es C y X5 es C, los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema de reacción 1. Las tienopiridinas 1 sustituidas de manera adecuada pueden someterse a nitración en condiciones como nitrato de tetrabutilamonio y anhídrido trifluoroacético en diclorometano o ácido nítrico en ácido sulfúrico para proporcionar los compuestos de la fórmula 2. La reacción de los tienopiridinoles 2 en POCI3 calentado u otras condiciones de clorinación adecuadas como POCI3/PCI5 proporciona los cloruros 3 correspondientes. El acoplamiento de los compuestos 3 con un R3-NH2 adecuado en la presencia de una base adecuada como diisopropiletilamina proporciona los compuestos 4. La reducción de los compuestos nitro 4 mediante el uso de condiciones de hidrogenación catalítica con catalizador como paladio o níquel o mediante el uso de hierro u otras condiciones de reducción adecuadas proporciona las diaminas 5 correspondientes. La condensación del compuesto 5 con una amida adecuada (activada con tetrafluoroborato de trietiloxonio) genera los compuestos 6 deseados. La diamina puede también reaccionar con un ácido de R2CO2H adecuado en condiciones de acoplamiento para proporcionar un intermedio de amida que, por consiguiente, puede ser transformado en los compuestos 6 mediante una condensación intermolecular. El R2 y R3 pueden ser modificados adicionalmente en los grupos deseados. De manera alternativa, el R3 se puede transformar adicionalmente en grupos descritos en la invención través de la modificación de los compuestos 4 y 5.
Esquema de reacción 1 Cuando X3-X2-X3 es -CR^CR^NR3-, X4 es C y X5 es C, los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema de reacción 2. Las tienopiridinas 1 sustituidas de manera adecuada pueden reaccionar con N-yodosuccinimida para proporcionar los compuestos 7. La reacción de los tienopiridinoles 7 en POCI3 calentado u otras condiciones de clorinación adecuadas como POCI3/PCI5 proporciona los cloruros 8 correspondientes. La reacción de los compuestos de yodo 8 con un compuesto alquino adecuado catalizado por un catalizador de paladio y cobre adecuado como cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio(II) y yoduro de cobre(I) proporciona los compuestos 9. La condensación de 9 con R3-N¾ en presencia de condiciones de acoplamiento adecuadas como acetato de paladio, (9,9-dimetil-9H-xanten-4,5-diil)bis(difenilfosfino) y carbonato de cesio en tolueno genera un intermedio que acopla amina que se cieliza in situ con alquina para proporcionar compuestos de la fórmula 10. La sustitución R2 puede ser introducida por halogenación, nitración o adición nucleofílica del anillo pirrólo. Las modificaciones de R1, R2, R3, R4 y R5 pueden lograrse en cada etapa mediante el uso de métodos conocidos para el experto en la téenica.
Esquema de reacción 2 Cuando X3-X2-X3 es -O-C(0)-NR3-, X4 es C y X5 es C, los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema de reacción 3. Las tienopiridinas 11 pueden hacerse reaccionar con NaOCl para proporcionar los compuestos clorinados 12 correspondientes. De manera alternativa, 11 puede ser convertido en N-óxido que posteriormente puede ser convertido en 12 en condiciones de HCl o POCI3. La protección del grupo hidroxilo en 12 usando condiciones conocidas por un experto en la técnica proporciona el compuesto de éter 13. La reacción de 13 con R3NH2 en condiciones de acoplamiento como acetato de paladio, (9,9-dimetil-9H-xanten-4 ,5-diil)bis (difenilfosfino) y carbonato de cesio en tolueno puede generar los compuestos 14. La desprotección de 14 con tribromuro borónico proporciona los compuestos 15. El tratamiento de 15 con trifosgeno o diimidazol de carbonilo proporciona luego los compuestos de fórmula 16.
Esquema de reacción 3 Cuando c!-C2-C3 es =N-CR2=CR3-, X4 es N y X5 es C, los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema de reacción 4. La reacción de las tienopirazinas 17 con peróxido de hidrógeno en ácido acético proporciona un intermedio de N-óxido que, tras tratamiento con oxicloruro de fósforo, proporciona los compuestos 18. La sustitución de cloruro con B0C-NH2 en condiciones de Buchwald proporciona los compuestos 19. La alquilación de los carbamatos 19 con 2-halometil cetona [halo-CH2C (0)R3] sustituida de manera adecuada mediante métodos conocidos para un experto en la téenica proporciona los compuestos 20. Los últimos pueden convertirse en compuestos 21 sustituidos correspondientes en condiciones de alquilación estándar o aldo-condensación, si se requiere. La desprotección de 21 a 22 puede lograrse mediante el uso de condiciones tales como ácido trifluoroacético en diclorometano o HCl en dioxano. La ciclización de 22 a los compuestos 23 se puede lograr mediante métodos conocidos por el experto en la técnica, por ejemplo, el tratamiento con mezcla de anhídrido trifluoroacético y ácido trifluoroacético . La funcionalización adicional de R2, R3, R4, R5 puede ser llevada a cabo, si se desea, mediante el uso de reacciones conocidas por el experto en la técnica (por ejemplo, Larock, R. C. Comprehensive Organic Transíormat ion).
Esquema de reacción 4 ’ 9 R*5 R3 R3 R2 R3 ? a; Y ? e .) R2 'g' „ ? — * - == Boc ^N^ ^-N^ Tc /V-R*— -* HN I Boc' I YN s ? ^-R. NTNY , R4 NO- · R N 20 21 ^ " 22 23 De manera alternativa, los compuestos de la fórmula 23 pueden ser sintetizados como se muestra en el Esquema de reacción 5. Los compuestos 19 del Esquema de reacción 4 pueden tratarse con ácido trifluoroacético o HCl en dioxano para proporcionar los compuestos desprotegidos 24. La condensación de 24 con alfa-halo-cetona en presencia de una base adecuada proporciona luego los compuestos 23 deseados.
Esquema de reacción 5 Cuando X1-X2-X3 es -N=N-NR3-, X4 es C y X5 es C, los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados mediante la reacción de los compuestos 5 del Esquema de reacción 1 con un reactivo de diazoniación como nitrito de butilo en presencia de bromuro de cobre (II), como se ilustra en el Esquema de reacción 6.
Esquema de reacción 6 5 25 Cuando c!-C2-C3 es -N=CR2-CR3=, X4 es C y X5 es N, los compuestos de la fórmula I pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema de reacción 7. Los tribromopirazoles 28 pueden protegerse con un grupo protector adecuado como SEM, para proporcionar los compuestos 29 correspondientes. El intercambio de litio y halógeno de 29 con butil-litio, luego inactivado con un reactivo de alquilación adecuado (por ejemplo, R2-halo) o electrófilo (por ejemplo, un aldehido) proporciona los compuestos 30. La reacción de 30 con un reactivo de litio como butil-litio seguida de una elaboración acuosa proporciona los monobromo-pirazoles 31. La reacción de Suzuki de 31 con los boratos 27 (preparados a partir del bromuro 26 mediante la reacción con borato de pinacol en presencia de un catalizador de paladio adecuado) puede proporcionar los compuestos de acoplamiento 32. La brominación de 32 puede proporcionar los compuestos 33, que pueden ser reducidos con hierro para producir las aminas 34. La desprotección de SEM puede lograrse mediante métodos conocidos por el experto en la téenica, como la reacción con ácido trifluoroacético seguida del tratamiento con hidróxido de amonio. La condensación de 35 con ortoésteres genera luego los compuestos tricíclicos 36. Los últimos pueden someterse a condiciones de acoplamiento como las condiciones de acoplamiento de Suzuki para proporcionar los compuestos de la fórmula 37. Las odificaciones adicionales de sustituciones, si se desea, pueden llevarse a cabo mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Esquema de reacción 7 Cuando X3-X2-X3 es =N-N=CR3-, X4 es N y X5 es C, los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema de reacción 8. Las hidrazinas sustituidas 38 pueden prepararse mediante la reacción de los compuestos 18 con una hidrazina protegida de manera adecuada (por ejemplo, B0C-NHNH2) en condiciones de aminación de Buchwald-Hartwig. La desprotección de los compuestos 38 puede llevarse a cabo mediante condiciones como las descritas en Greene, T. W. y Wats, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition", 1999, Wilcy-Interscience. Por ejemplo, cuando P es Boc, los compuestos 38 pueden desprotegerse en 39 mediante tratamiento con ácido trifluoroacético o HCl en dioxano. La formación de hidrazinas 40 a partir de 39 puede lograrse mediante una variedad de métodos conocidos por un experto en la téenica, como los métodos de acoplamiento de péptidos estándar. Las hidrazinas 40 pueden cielarse en compuestos de la fórmula 41 mediante la reacción con POCI3 o con cloruro de tionilo en presencia de una base adecuada (por ejemplo, trietilamina).
Esquema de reacción 8 Cuando X!-X^X3 es =CR1-N=CR3-, X4 es N y X5 es C, los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema de reacción 9. Las tienopirazinas 18 pueden convertirse en compuestos ciano 42 mediante cianación mediada por Pd, como cianuro de cinc en presencia de trifluoroacetato de paladio(II) y 2-(di-terc-butilfosfino)-1,1'-binaptilo racémico. La reducción subsiguiente de los nitrilos 42 proporciona las aminas 43 mediante el uso de condiciones bien conocidas como la hidrogenación catalizada por paladio en presencia de HCl. El acoplamiento de las aminas 43 con los ácidos R3C02H puede lograrse en condiciones de acoplamiento de amidas estándar como HATU/diisopropiletilamina. La cielización de las amidas 44 a los compuestos tricíclicos de la fórmula 45 puede lograrse mediante la conversión a la tioamida correspondiente (mediante reacción con reactivo de Lawesson, por ejemplo) seguida de tratamiento con un agente de activación (como una sal de mercurio, una sal de plata o una sal de cobre).
Esquema de reacción 9 Cuando X!-X^X3 es -NR1-N=CR3-, X4 es C y X5 es C, los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema de reacción 10. Las clorot ieopiridinas 46 comercialmente disponibles pueden convertirse a los análogos de yodo 47 correspondientes a través de tratamiento con yoduro de sodio a temperatura elevada. La reacción de las yodot ienopiridinas 47 con butil-litio u otros reactivos metálicos seguida de tratamiento con un aldehido adecuado R3CH0 proporcionan los alcoholes 48. La preparación de las cetonas 49 puede lograrse mediante el tratamiento de 48 con un agente de oxidación como periodinano Dess-Martin. Las cetonas 49 pueden transformarse luego en hidrazonas 50 a través de reacción con hidrazina. La cielización de hidrazonas 50 en los compuestos tricíclicos 51 puede lograrse mediante una ciclización de Buchwald-Hartwig intramolecular. Los compuestos 51 pueden convertirse en los compuestos de la fórmula 52 mediante la reacción de 51 con un reactivo alquilante como R!-halogeno o R1-0Ms/R1-0Ts en presencia de una base como DBU. De manera alternativa, los compuestos de la fórmula 53 (Fórmula I, cuando X1-X2-X3 es =N-NR2-CR3=, X4 es C y X5 es C) pueden prepararse mediante el tratamiento de 51 con un reactivo alquilante grupo saliente R2 (el grupo saliente es halo, OTs, OMs, OTf, etc.) en presencia de una base adecuada como hidruro de sodio .
Esquema de reacción 10 Cuando X!-X^X3 es -0=CR2=CR3-, X4 es C y X5 es C, los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema de reacción 11. Los compuestos 49 del esquema de reacción 10 pueden hacerse reaccionar con éster de ácido glicolico en condiciones de acoplamiento de Buchwald-Hartwig para generar los compuestos 54. La cielización de 54 en condiciones básicas como terc-butóxido de potasio puede proporcionar los compuestos tricíclicos 55. La funcionalización adicional de las sustituciones de 55 puede llevarse a cabo, si se desea, mediante el uso de reacciones conocidas por el experto en la téenica. Por ejemplo, los ésteres 55 pueden ser hidrolizados a los ácidos 56, que luego pueden transformarse en las amidas 57 en condiciones de acoplamiento estándar como acoplamiento de BOP o HATU. La reacción de las amidas 57 con un nucleófilo como bromuro de magnesio de metilo proporciona las cetonas 58, que pueden reducirse luego para proporcionar los compuestos de la fórmula 59. Cuando X1-X2-X3 es -S=CR2=CR3-, X4 es C y X5 es C, los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados de manera análoga a los métodos ilustrados en el Esquema de reacción 11, con áster tioglicólico en lugar del éster glicólico.
Esquema de reacción 11 Cuando Y es N, X1-X2-X3 es -N=CR2-NR3-, X4 es C y X5 es C, los compuestos de la Fórmula I pueden ser preparados como se ilustra en el Esquema de reacción 12. La fluoropiridinas 60 sustituidas de manera adecuada pueden hacerse reaccionar con un tiol como benciltiol en presencia de una base adecuada como terc-butóxido de sodio para proporcionar los compuestos de la fórmula 61. La reacción de los tioéteres de piridina 61 con cloruro de sulfurilo seguida de tratamiento con amoníaco proporciona los productos cielizados 62. De manera alternativa, los compuestos 62 pueden ser sintetizados mediante la reacción de los compuestos 60 con hidroxilamina y azufre. La nitración de los compuestos 63 proporciona los compuestos de la fórmula 64.
El acoplamiento de los compuestos 64 con un R3-NH2 adecuado en la presencia de una base adecuada como diisopropiletilamina proporciona los compuestos 65. La reducción de los compuestos nitro 65 mediante el uso de condiciones de hidrogenación catalítica con catalizador como paladio o níquel o mediante el uso de hierro u otras condiciones de reducción adecuados proporciona las diaminas 66 correspondientes. La condensación del compuesto 66 con una amida adecuada (activada con tetrafluoroborato de trietiloxonio) genera los compuestos 67 deseados. La diamina puede también reaccionar con un ácido de R2CC>2H adecuado en condiciones de acoplamiento para proporcionar un intermedio de amida que, por consiguiente, puede ser transformado en los compuestos 67 mediante una condensación intermolecular. Los R2 y R3 pueden ser modificados adicionalmente en los grupos deseados. De manera alternativa, el R3 se puede transformar en grupos descritos en la invención a través de la modificación de los compuestos 65 y 66.
Esquema de reacción 12 Metodos Los compuestos de la invención son inhibidores de JAK y la mayoría de los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de JAK1. Un inhibidor selectivo de JAK1 es un compuesto que inhibe la actividad de JAK1 preferentemente sobre otras cinasas Janus. Por ejemplo, los compuestos de la invención preferentemente inhiben JAK1 sobre uno o más de JAK2, JAK3 y TYK2. En algunas modalidades, los compuestos inhiben JAK1 preferentemente sobre JAK2 (por ejemplo, tienen una relación de ICso>l de JAK1/JAK2). En algunas modalidades, los compuestos son alrededor de 10 veces más selectivos por JAK1 que por JAK2. En algunas modalidades, los compuestos son alrededor de 3 veces, alrededor de 5 veces, alrededor de 10 veces, alrededor de 15 veces o alrededor de 20 veces más selectivos por JAK1 que por JAK2, como se calcula midiendo la IC5oa 1 m ATP (por ejemplo, véase el Ejemplo A).
JAK1 cumple una función importante en una cantidad de vías de señalización del factor de crecimiento y citocinas que, cuando se desregulan, pueden dar como resultado o contribuir a los estados de enfermedad. Por ejemplo, los niveles de IL-6 son elevados en la artritis reumatoide, una enfermedad en la que se ha sugerido que tiene efectos perjudiciales (Fonesca, J.E. et ál., Autoimmunity Reviews, 8:538-42, 2009). Como producto de las señales de IL-6, al menos en parte, a través de JAK1, que antagonizan con IL-6 directa o indirectamente a través de la inhibición de JAKl se espera que se proporcionen beneficios clínicos (Guschin, D., N., et ál Embo J 14:1421, 1995; Smolen, J. S., et ál. Lancet 371:987, 2008). Además, en algunos cánceres JAKl muta, lo que resulta en el crecimiento y la supervivencia de células tumorales de constitución no deseable (Mullighan CG, Proc Nati Acad Sci U S A.106:9414-8, 2009; Flex E., et ál.J Exp Med. 205:751-8, 2008). En otras enfermedades autoinmunitarias y cánceres, los niveles sistémicos elevados de las citocinas inflamatorias que activan JAKl pueden también contribuir a la enfermedad y/o a los síntomas asociados. Por lo tanto, los pacientes con tales enfermedades podrían beneficiarse de la inhibición de JAKl. Los inhibidores selectivos de JAKl pueden ser eficaces a la vez que evitan los efectos potencialmente no deseables e innecesarios de la inhibición de otras cinasas de JAK.
Los inhibidores selectivos de JAKl, en relación con otras cinasas de JAK, pueden presentar múltiples ventajas terapéuticas sobre los inhibidores menos selectivos. Con respecto a la selectividad contra JAK2, una cantidad de citocinas y factores de crecimiento importantes emiten una señal a través de JAK2, estos incluyen, por ejemplo, eritropoyetina (Epo) y trombopoyetina (Tpo) (Parganas E, et ál. Cell. 93:385-95, 1998). Epo es un factor de crecimiento clave para la producción de glóbulos rojos; por lo tanto, una insuficiencia de señalización dependiente de Epo puede resultar en números reducidos de glóbulos rojos y anemia (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Tpo, otro ejemplo de un factor de crecimiento dependiente de JAK2, cumple una función fundamental en el control de la proliferación y maduración de megacariocitos, las células a partir de las cuales se producen las plaquetas (Kaushansky K, NEJM 354:2034-45, 2006). Como tal, la señalización de Tpo reducida disminuiría la cantidad de megacariocitos (megacariocitopenia) y reduciría el recuento plaquetario (trombocitopenia). Esto puede provocar un sangrado no deseado y/o sin control. La inhibición reducida de otros JAK, como JAK3 y Tyk2 puede también ser deseable ya que se ha demostrado que los humanos que carecen de la versión funcional de estas cinasas padecen de numerosas enfermedades como inmunodeficiencia combinada grave o síndrome de hiperinmunoglobulina E (Minegishi, Y, et ál. Immunity 25:745-55, 2006; Macchi P, et ál. Nature.377:65-8, 1995). Por lo tanto, un inhibidor de JAK1 con afinidad reducida con otros JAK presentaría ventajas significativas sobre un inhibidor menos selectivo con respecto a los efectos colaterales reducidos que implican la supresión inmunitaria, la anemia y trombocitopenia.
Otro aspecto de la presente invención pertenece a métodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con JAK en un individuo (por ej., paciente) administrándole al individuo que necesita el tratamiento una cantidad o dosis terapéuticamente eficaz de compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica de este. Una enfermedad asociada con JAK puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que esté directa o indirectamente relacionada con la expresión o actividad de la JAK, lo que incluye la sobreexpresión y/o los niveles de actividad anormales. Una enfermedad relacionada con JAK también puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afección que se puede prevenir, aliviar o curar mediante la modulación de la actividad de JAK.
Los ejemplos de enfermedades relacionadas con JAK incluyen enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, que incluyen, por ejemplo, el rechazo al trasplante de órganos (por ej., rechazo del aloinjerto y enfermedad del injerto contra hospedador).
Los ejemplos adicionales de las enfermedades relacionadas con JAK incluyen enfermedades autoinmunitarias tales como esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, artritis psoriásica, diabetes tipo I, lupus, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropatías por inmunoglobulina, miocarditis, enfermedades tiroideas autoinmunitarias, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD) y similares. En algunas modalidades, la enfermedad autoinmunitaria es un trastorno cutáneo hulloso autoinmunitario, como pénfigo vulgar (PV) o penfigoide hulloso (BP).
Los ejemplos adicionales de enfermedades relacionadas con JAK incluyen afecciones alérgicas tales como el asma, alergias alimentarias, dermatitis eczematosa, dermatitis de contacto, dermatitis atópica (eczema atrópica) y rinitis. Ejemplos adicionales de enfermedades relacionadas con JAK incluyen enfermedades tales como el Virus de Epstein Barr (EBV), Hepatitis B, Hepatitis C, V1H, HTLV 1, Virus de Varicella-Zoster (VZV) y Virus del Papiloma Humano (VPH).
Los ejemplos adicionales de enfermedades relacionadas con JAK incluyen enfermedades relacionadas con el recambio de cartílagos, por ejemplo, artritis gotosa, artritis séptica o infecciosa, artritis reactiva, distrofia simpatética refleja, algodistrofia, síndrome de Tietze, atropatía costal, osteoartritis endémica deformante, enfermedad de Mseleni, enfermedad de Handigodu, degeneración que resulta de la fibromialgia, lupus erartículoatoso sistémico, escleroderma o espondilitis anquilosante.
Los ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con JAK incluyen malformaciones de cartílago congénitas, lo que incluye condrólisis hereditaria, condrodisplasias y pseudocondrodisplasias (por ejemplo, microtia, enotia y condrodisplasia metafisaria).
Los ejemplos adicionales de enfermedades o afecciones relacionadas con JAK incluyen trastornos de la piel tales como la psoriasis (por ejemplo, la psoriasis vulgar), la dermatitis atópica, una erupción de la piel, irritación de la piel, sensibilización en la piel (por ejemplo, dermatitis por contacto o dermatitis alérgica por contacto). Por ejemplo, la aplicación tópica de determinadas sustancias, incluyendo algunos productos farmacéuticos, pueden ocasionar sensibilización de la piel. En algunas modalidades, la coadministración o administración posterior de al menos un inhibidor de JAK de la invención junto con el agente que ocasiona sensibilización no deseada puede ser útil en el tratamiento de la dermatitis o sensibilización no deseada. En algunas modalidades, el trastorno de la piel se trata mediante administración tópica de al menos un inhibidor de JAK de la invención.
En modalidades adicionales, la enfermedad relacionada con JAK es un cáncer, lo que incluye a aquellos caracterizados por tumores sólidos (por ejemplo, cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de páncreas, cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cánceres de la cabeza y cuello, cáncer de tiroides, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman, leiomiosarcoma uterino, melanoma, etc.) cánceres hematológicos (por ejemplo, linfoma, leucemia, como la leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML) o mieloma múltiple) y cáncer de piel, como linfoma cutáneo de células T (CTCL) y linfoma cutáneo de células B. Los ejemplos de CTCL incluyen el síndrome de Sezary y la micosis fungoide.
En algunas modalidades, los inhibidores de JAK descritos en la presente o en combinación con otros inhibidores de JAK, como los mencionados en la patente estadounidense N.° de serie 11/637,545, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia, pueden utilizarse para tratar los cánceres relacionados con la inflamación. En algunas modalidades, el cáncer está relacionado con una enfermedad inflamatoria intestinal. En algunas modalidades, la enfermedad inflamatoria intestinal es colitis ulcerosa. En algunas modalidades, la enfermedad inflamatoria intestinal es la enfermedad de Crohn. En algunas modalidades, el cáncer relacionado con la inflamación es cáncer relacionado con colitis. En algunas modalidades, el cáncer relacionado con la inflamación es cáncer de colon o cáncer colorrectal. En algunas modalidades, el cáncer es cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumor estromal gastrointestinal (GIST), adenocarcinoma, cáncer de intestino delgado o cáncer de recto.
Las enfermedades relacionadas con JAK pueden incluir adicionalmente aquellas caracterizadas por la expresión de: los mutantes de JAK2, como aquellos que tienen al menos una mutación en el dominio pseudo-cinasa (por ej., JAK2V617F); mutantes de JAK2 que tienen al menos una mutación fuera del dominio pseudo-cinasa; mutantes de JAK1; mutantes de JAK3; mutantes del receptor de eritropoyetina (EPOR) o expresión desregulada de CRLF2.
Las enfermedades relacionadas con JAK pueden incluir adicionalmente trastornos mieloproliferativos (MPD) como policartículoia vera (PV), trombocitopenia esencial (ET), mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM), mielofibrosis primaria (PMF), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), síndrome hipereosinofílico (HES), mastocitosis sistémica (SMCD) y similares. En algunas modalidades, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis (por ejemplo, mielofibrosis primaria (PMF) o mielofibrosis post-trombocitopenia esencial/policartículoia vera (MF Post-PV/ET)). En algunas modalidades, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis post-trombocitopenia esencial (MF Post-ET). En algunas modalidades, el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis post-policartículoia vera (MF Post-PV).
La enfermedad relacionada con JAK incluye adicionalmente el síndrome mielodisplásico (MDS).
La presente invención proporciona adicionalmente métodos para tratar la psoriasis u otros trastornos de la piel mediante la administración de una formulación tópica que contiene un compuesto de la invención.
En algunas modalidades, los inhibidores de JAK descritos en la presente se pueden utilizar para tratar la hipertensión pulmonar arterial.
La presente invención proporciona adicionalmente un método para tratar efectos secundarios dermatológicos de otros productos farmacéuticos mediante la administración del compuesto de la invención. Por ejemplo, gran cantidad de agentes farmacéuticos generan reacciones alérgicas no deseadas que pueden manifestarse como erupción aeneiforme o dermatitis relacionadas. Algunos agentes farmacéuticos de ejemplo que tienen tales efectos secundarios no deseados incluyen fármacos anticancerosos como gefitinib, cetuximab, erlotinib y similares. Los compuestos de la invención pueden ser administradas en forma sistémica o tópica (por ejemplo, localizadas cerca de la zona de la dermatitis) en combinación con (por ejemplo, en forma simultánea o consecutiva) el agente farmacéutico que tiene el efecto secundario dermatológico no deseado. En algunas modalidades, el compuesto de la invención puede ser administrado en forma tópica junto con uno o más productos farmacéuticos, donde los otros productos farmacéuticos causan dermatitis por contacto, sensibilización alérgica por contacto o trastornos similares de la piel, cuando se aplican en forma tópica en ausencia de una formulación de la invención. Por consiguiente, las composiciones de la invención incluyen formulaciones tópicas que contienen el compuesto de la invención y un agente farmacéutico adicional que puede ocasionar dermatitis, trastornos de la piel o efectos secundarios relacionados.
Las enfermedades adicionales relacionadas con JAK incluyen inflamación y enfermedades inflamatorias. Los ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen sarcoidosis, enfermedades oculares inflamatorias (por ejemplo, iritis, uveítis, escleritis, conjuntivitis o una enfermedad relacionada), enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias (por ejemplo, las vías respiratorias superiores, lo que incluye la nariz y senos como rinitis o sinusitis o de las vías respiratorias inferiores, como la bronquitis, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y similares), miopatía inflamatoria como miocarditis y otras enfermedades inflamatorias. En algunas modalidades, la enfermedad inflamatoria del ojo es blefaritis.
Los inhibidores de JAK descritos en la presente se pueden usar adicionalmente para tratar lesiones por isquemia-reperfusión o una enfermedad o afección relacionada con un evento isquémico inflamatorio tal como apoplejía o paro cardíaco. Los inhibidores de JAK descritos en la presente se pueden utilizar adicionalmente para tratar una enfermedad causada por endotoxinas (por ejemplo, complicaciones luego de una cirugía de bypass o estados endotóxicos crónicos que contribuyen a una insuficiencia cardíaca crónica). Los inhibidores de JAK descritos en la presente se pueden usar adicionalmente para tratar anorexia, caquexia o fatiga tal como las que resultan de o están asociadas con el cáncer. Los inhibidores de JAK descritos en la presente se pueden usar adicionalmente para tratar restenosis, esclerodermitis o fibrosis. Los inhibidores de JAK descritos en la presente se pueden usar adicionalmente para tratar afecciones relacionadas con hipoxia o astrogliosis tal como, por ejemplo, retinopatía diabética, cáncer o neurodegeneración. Véase, por ejemplo, Dudlcy, A.C. et ál. Biochem. J.2005, 390(Pt 2):427-36 and Sriram, K. et ál. J. Biol. Chem.2004, 279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2, los cuales se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia. Los inhibidores de JAK descritos en la presente se pueden usar para tratar la enfermedad de Alzheimer.
Los inhibidores de JAK descritos en la presente pueden utilizarse adicionalmente para tratar otras enfermedades inflamatorias como un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS) y choque séptico.
Los inhibidores de JAK descritos en la presente se pueden usar adicionalmente para tratar la gota y tamaño aumentado de la próstata debido a, por ej., hipertrofia prostética benigna o hiperplasia prostética benigna.
Las enfermedades relacionadas con JAK adicionales incluyen enfermedades de resorción ósea tal como osteoporosis, osteoartritis. La resorción ósea puede estar relacionada también con otras afecciones como un desequilibrio hormonal y/o terapia hormonal, enfermedad autoinmunitaria (por ej., sarcoidosis ósea) o cáncer (por ej., mieloma). La reducción de la resorción ósea debido a los inhibidores de JAK puede ser de alrededor de 10 %, alrededor de 20 %, alrededor de 30 %, alrededor de 40 %, alrededor de 50 %, alrededor de 60 %, alrededor de 70 %, alrededor de 80 % o alrededor de 90 %.
En algunas modalidades, los inhibidores de JAK descritos en la presente se pueden utilizar para tratar un trastorno del ojo seco. Tal como se usa en la presente, "trastorno del ojo seco" pretende abarcar las enfermedades listadas en un informe oficial reciente del Dry Eye Workshop (DEWS), que define al ojo seco como "una enfermedad multifactorial de las lágrimas y superficie ocular que da como resultado síntomas de incomodidad, molestia visual e inestabilidad de la película lagrimal con daño potencial a la superficie ocular. Está acompañada de osmolaridad aumentada de la película lagrimal e inflamación de la superficie ocular". Lemp, "The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye Workshop", The Ocular Surface, 5(2), 75-92 Abril de 2007, la cual se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia. En algunas modalidades, el trastorno de ojo seco se selecciona del trastorno de ojo seco evaporativo u ojo seco por falta de secreción acuosa (ADDE) o combinaciones adecuadas de estos. En algunas modalidades, el trastorno de ojo seco es ojo seco-síndrome de Sjogren (SSDE). En algunas modalidades, el trastorno de ojo seco es ojo seco no asociado con el síndrome de Sjogren (NSSDE).
En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar conjuntivitis, uveítis (incluyendo uveítis crónica), corioditis, retinitis, cielitis, esclieritis, episcleritis o iritis; tratar la inflamación o el dolor relacionado con el trasplante de córnea, LASIK (queratomileusis in situ asistida por láser), queratectomía fotorrefractiva o LASEK (queratomileusis subepitelial asistida por láser); inhibir la pérdida de acuidad visual relacionada con el transplante de córnea, LASIK, queratectomía fotorrefractiva o LASEK; o inhibir el rechazo del transplante en un paciente que lo necesita, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Adicionalmente, los compuestos de la invención o en combinación con otros inhibidores de JAK, como los mencionados en la patente estadounidense N.° de serie 11/637,545, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia, pueden utilizarse para tratar una disfunción o insuficiencia respiratoria asociada con una infección viral, como la gripe y SARS.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de Fórmula I, una sal farmacéuticamente aceptable de este, como se describe en cualquiera de las modalidades de la presente, para su uso en un método de tratamiento de cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos en la presente. En algunas modalidades, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de Fórmula I, como se describe en cualquiera de las modalidades de la presente, para la preparación de un medicamento que se utilizará en un método de tratamiento de cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos en la presente.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en un método para modular JAK1. En algunas modalidades, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la Fórmula I como se describe en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para la preparación de un medicamento que se utilizará en un método para modular JAK1.
Tal como se usa en la presente, el término "poner en contacto" se refiere a unir los restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" una JAK con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo o paciente, tal como un humano, que tiene una JAK, así como también, por ejemplo, introducción de un compuesto de la invención en una muestra que contiene una preparación purificada o celular que contiene la JAK.
Tal como se usa en la presente, el término "individuo" o "paciente", usados de manera intercambiable, se refiere a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates y, más preferentemente, seres humanos.
Tal como se usa en la presente, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que genera la respuesta biológica o médica en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano buscada por el investigador, veterinario, médico u otro profesional de la salud. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente eficaz es de alrededor de 5 mg a alrededor de 1000 mg o de alrededor de 10 mg a alrededor de 500 mg.
Tal como se usa en la presente, el término "para tratar" o "tratamiento" se refiere a uno o más de (1) prevención de la enfermedad; por ejemplo, prevención de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afección o trastorno pero que aún no ha experimentado o presentado la patología o sintomatología de la enfermedad; (2) inhibición de la enfermedad; por ejemplo, inhibición de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener el desarrollo adicional de la patología y/o sintomatología) y (3) mejora de la enfermedad; por ejemplo, mejora de una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que experimenta o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, revertir la patología y/o sintomatología) tal como la disminución de la gravedad de la enfermedad.
Terapias de combinación Es posible emplear uno o más agentes farmacéuticos adicionales tales como, por ejemplo, agentes quimioterapéut icos, agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores , así como inhibidores de cinasas Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK tales como, por ejemplo, aquellos descritos en WO 2006/056399, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia u otros agentes en combinación con los compuestos descritos en la presente para tratar enfermedades, trastornos o afecciones relacionados con JAK. El o los agentes farmacéuticos adicionales pueden ser administrados a un paciente de manera simultánea o consecutiva.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen inhibidores de proteosoma (por ej ., bortezomib), talidomida, revlimid y agentes que dañan el ADN tales como melfalán, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristina, etopósido, carmustina y similares.
Ejemplos de esteroides incluyen corticosteroides tal como dexametasona o prednisona.
Ejemplos de inhibidores de Bcr-Abl incluyen los compuestos y sales farmacéuticamente aceptables de estos, de los géneros y especies descritos en la patente estadounidense N.° 5,521,184, WO 04/005281 y N.° de serie estadounidense N.° 60/578,491, la cuales se incorporan en sus totalidades a la presente mediante esta referencia.
Los ejemplos de inhibidores de Flt-3 adecuados incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se describe en WO 03/037347, WO 03/099771 y WO 04/046120, los cuales se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia.
Los ejemplos de inhibidores de RAF adecuados incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se describe en WO 00/09495, WO 05/028444, los cuales se incorporan a la presente mediante esta referencia.
Los ejemplos de inhibidores de FAK adecuados incluyen compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables, tal como se describe en WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 y WO 01/014402, todos los cuales se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia.
En algunas modalidades, es posible utilizar uno o más de los compuestos de la invención en combinación con uno o más inhibidores de cinasa adicionales que incluyen imatinib, en particular para el tratamiento de pacientes con resistencia a imatinib u otros inhibidores de cinasa.
En algunas modalidades, un agente quimioterapéutico adecuado puede seleccionarse de agentes antimetabolitos, inhibidores de la topoisomerasa 1, análogos de platino, taxanos, antracielinas e inhibidores de EGFR y combinaciones de estos.
En algunas modalidades, los agentes antimetabolito incluyen capecitabina, gemcitabina y fluorouracilo (5-FU).
En algunas modalidades, los taxanos incluyen paclitaxel, Abraxane® (partículas unidas a proteínas de paclitaxel para una suspensión inyectable) y Taxotere® (docetaxel).
En algunas modalidades, los análogos de platino incluyen oxaliplatino, cisplatino y carboplatino.
En algunas modalidades, los inhibidores de la topoisomerasa 1 incluyen irinotecán y topotecán.
En alguna modalidad, las antracielinas incluyen doxorubicina o formulaciones liposomales de doxorubicina.
En algunas modalidades, el agente quimioterapéutico es FOLFIRINOX (5-FU, lecorovina, irinotecán y oxaliplatino). En algunas modalidades, el agente quimioterapéutico es gemcitabina y Abraxane® (partículas unidas a proteínas de paclitaxel para una suspensión inyectable).
En algunas modalidades, se puede usar uno o más inhibidores de JAK de la invención en combinación con un quimioterapéutico en el tratamiento del cáncer, tal como mieloma múltiple y pueden mejorar la respuesta al tratamiento en comparación con la respuesta del agente quimioterapéutico solo, sin la exacerbación de sus efectos tóxicos. Ejemplos de agentes farmacéuticos adicionales usados en el tratamiento de mieloma múltiple, por ejemplo, pueden incluir, de modo no taxativo, melfalán, melfalán más prednisona [MP], doxorubicina, dexametasona y Velcade (bortezomib). Otros agentes adicionales usados en el tratamiento de mieloma múltiple incluyen inhibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK. Los efectos sinérgicos o aditivos son resultados deseables de combinar un inhibidor de JAK de la presente invención con un agente adicional. Asimismo, la resistencia de células de mieloma múltiple con respecto a agentes, tal como dexametasona, puede ser reversible tras tratamiento con un inhibidor de JAK de la presente invención. Los agentes se pueden combinar con los presentes compuestos en una forma de dosificación única o continua, o los agentes se pueden administrar simultánea o secuencialmente como formas de dosificación separadas.
En algunas modalidades, se administra un corticosteroide, tal como dexametasona, a un paciente en combinación con al menos un inhibidor de JAK donde la dexametasona se administra intermitentemente en oposición a continuamente.
En algunas modalidades adicionales, se pueden administrar combinaciones de uno o más inhibidores de JAK de la invención con otros agentes terapéuticos a un paciente antes de, durante y/o después de un transplante de médula ósea o transplante de células madre.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es acetonida de fluocinolona (Retisert®) o rimexolona (AL-2178, Vexol, Alcon).
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es ciclosporina (Restasis®).
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un corticosteroide. En algunas modalidades, el corticosteroide es triamcinolona, dexametasona, fluocinolona, cortisona, prednisolona o flumetolona.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se selecciona de Dehydrex™ (Holles Labs), Civamide (Opko), hialuronato de sodio (Vismed, Lantibio/TRB Chemedia), ciclosporina (ST-603, Sirion Therapeutics), ARG101 (T) (testosterona, Argentis), AGR1012(P) (Argentis), ecabet sodio (Senju-Ista), gefarnato (Santen), ácido 15-(s)-hidroxieicosatetraenoico (15(S)-HETE), cevilemina, doxiciclina (ALTY-0501, Alacrity), minociclina, iDestrin™ (NP50301, Nascent Pharmaceuticals), ciclosporina A (Nova22007, Novagali), oxitetraciclina (Duramycin, MOLI1901, Lantibio), CF101 (2S,3S,4R,5R)-3,4-dihidroxi-5-[6-[(3-yodofenil)metílamino]purin-9-il]-N-metil-oxolan-2-carbamilo, Can-Fite Biopharma), voclosporina (LX212 o LX214, Lux Biosciences), ARG103 (Agentis), RX-10045 (análogo sintético de la resolvina, Resolvyx), DYN15 (Dyanmis Therapeutics), rivoglitazona (DE011, Daiichi Sanko), TB4 (RegeneRx), OPH-01 (Ophtalmis Monaco), PCS101 (Pericor Science), REV1-31 (Evolutec), Lacritina (Senju), rebamipida (Otsuka-Novartis), OT-551 (Othera), PAI-2 (University of Pennsylvania y Temple University), pilocarpina, tacrolimus, pimecrolimus (AMS981, Novartis), loteprednol etabonato, rituximab, diquafosol tetrasodio (INS365, Inspire), KLS-0611 (Kissei Pharmaceuticals), dehidroepiandrosterona, anakinra, efalizumab, micofenolato sodio, etanercept (Embrel®), hidroxicloroquina, NGX267 (TorrcyPines Therapeutics), actemra, gemcitabina, oxaliplatino, L-asparaginasa o talidomída.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente antiangiogénico, un agonista colinérgico, un modulador del receptor de TRP-1, un bloqueador del canal de calcio, un secretagogo de mucina, un estimulante de MUC1, un inhibidor de calcineurina, un corticosteroide, un agonista del receptor de P2Y2, un agonista del receptor muscarínico, un inhibidor de mTOR, otro inhibidor de JAK, un inhibidor de la cinasa Bcr-Abl, un inhibidor de la cinasa FLT-3, un inhibidor de la cinasa RAF, un inhibidor de la cinasa FAK como, por ejemplo, los descritos en WO 2006/056399, que se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un derivado de tetraciclinas (por ejemplo, minociclina o doxiclina). En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se une a FKBP12.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un agente alquilante o agente de reticulación de ADN; un agente anti-metabolito/demetilante (por ejemplo, 5-fluorouracilo, capecitabina o azacitidina); una terapia antihormonal (por ejemplo, antagonistas receptores de hormonas, SERM o inhibidor de la aromatasa); un inhibidor mitótico (por ejemplo, vincristina o paclitaxel); un inhibidor de la topoisomerasa (I o II) (por ejemplo, mitoxantrona e irinotecán); un inductor apoptótico (por ejemplo, ABT-737); una terapia de ácido nucleico (por ejemplo, antisentido o ARJNTi); ligandos de receptores nucleares (por ejemplo, agonistas y/o antagonistas: ácido transretinoico total o bexaroteno); agentes de direccionamiento epigenéticos como inhibidores de histona deacetilasa (por ejemplo, vorinostat), agentes hipometilantes (por ejemplo, decitabina); reguladores de la estabilidad proteica como inhibidores de Hsp90, ubiquitina y/o moléculas de conjugación o no conjugación similares a la ubiquitina; o un inhibidor de EGFR (erlotinib).
En algunas modalidades, los agentes terapéuticos adicionales son gotas oculares emolientes (también conocidas como "lágrimas artificiales"), que incluyen, de modo no taxativo, composiciones que contienen polivinilalcohol, hidroxipropilmetilcelulosa, glicerina, polietilenglicol (por ejemplo, PEG400) o celulosa de carboximetilo. Las lágrimas artificiales pueden ayudar en el tratamiento del ojo seco compensando la capacidad reducida de humectación y lubricación de la película lagrimal. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un fármaco mucolítico, como N-acetil-cisteína, que puede interactuar con las mucoproteínas y, por lo tanto, disminuir la viscosidad de la película lagrimal.
En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional incluye un agente antibiótico, antiviral, antifúngico, anestésico, anti-inflamatorio que incluye anti-inflamatorios esteroides y no esteroides y agentes antialérgicos. Los ejemplos de medicamentos adecuados incluyen aminoglicósidos como amicacina, gentamicina, tobramicina, estreptomicina, netilmicina y kanamicina; fluoroquinilonas como ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, trovafloxacina, lomefloxacina, levofloxacina y enoxacina; naftiridina; sulfonamidas; polimixina; cloranfelicol; neomicina; paramomicina; colistimetato; bacitracina; vancomicina; tetracielinas; rifampina y sus derivados ( "rifampinas "); cicloserina; betalactamas ; cefalosporinas; anfotericinas; fluconazol; flucitosina; natamicina; miconazol; quetoconazol; corticosteroides; diclofenac; flurbiprofeno; ketorolac; suprofeno; cromolín; lodoxamida; levocabastina; nafazolina; antazolina; feniramina o antibiótico de azalida.
Formulaciones farmacéuticas y formas de dosificación Cuando se emplean como fármacos, los compuestos de la invención se pueden administrar en la forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones se pueden preparar de una forma bien conocida en la téenica farmacéutica, y se pueden administrar por una variedad de vías, dependiendo de si se desea tratamiento sistémico o local y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a membranas de mucosa incluyendo administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ej., mediante inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo mediante nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración parenteral incluye una inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, o administración intracraneal, por ej., intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede estar en forma de una dosis de bolo única, o puede ser, por ejemplo, mediante bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, atomizadores, líquidos y polvos. Los portadores, bases acuosas, en polvo o en aceite, espesantes y similares, farmacéuticos y convencionales, pueden ser necesarios o deseables.
La invención incluye también composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, el compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en combinación con uno o más portadores (excipientes) farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la composición es adecuada para la administración tópica. Al preparar las composiciones de la invención, el ingrediente activo comúnmente se mezcla con un excipiente, se diluye por medio de un excipiente o es rodeado por el portador en forma de, por ejemplo, una cápsula, sobre, papel u otro envase. Cuando el excipiente funciona como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, el cual actúa como un vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Por lo tanto, las composiciones pueden encontrarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, grageas, sobre, obleas, elíxires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como sólido o en un medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta un 10 % en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina duras y blandas, supositorios, soluciones estériles inyectables y polvos estériles envasados.
Al preparar una formulación, el compuesto activo se puede moler para proporcionar el tamaño de partícula adecuado antes combinarlo con los otros ingredientes. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, se puede moler hasta un tamaño de partícula de menos de 200 mesh. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, se puede ajustar el tamaño de partícula mediante molienda para proporcionar una distribución sustancialmente uniforme en la formulación, por ejemplo, alrededor de 40 mesh.
Los compuestos de la invención se pueden moler usando procedimientos de molienda conocidos, tal como molienda húmeda, para obtener un tamaño de partícula adecuado para la formación de comprimidos y para otros tipos de formulación. Las preparaciones de los compuestos divididas finamente (nanopartículas) se pueden preparar mediante procesos conocidos en la téenica, por ejemplo, véase Solicitud de Patente Internacional N.° WO 2002/000196.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbítol, manitol, almidones, goma acacia, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspensión; agentes conservadores tales como metil y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes y agentes saborizantes. Las composiciones de la invención se pueden formular de manera de proporcionar una liberación rápida, sostenida o retardada del ingrediente activo luego de la administración al paciente mediante el uso de procedimientos conocidos en la técnica.
En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende celulosa microcristalina silicificada (SMCC) y al menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En algunas modalidades, la celulosa microcristalina silicificada comprende alrededor de 98 % de celulosa microcristalina y alrededor de 2 % de dióxido de silicio p/p.
En algunas modalidades, la composición es una composición de liberación sostenida que comprende al menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y al menos un portador farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición comprende al menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y al menos un componente seleccionado de celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, hidroxipropil metilcelulosa y óxido de polietileno. En algunas modalidades, la composición comprende al menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, e hidroxipropil metilcelulosa. En algunas modalidades, la composición comprende al menos un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y celulosa microcristalina, monohidrato de lactosa, e óxido de polietileno. En algunas modalidades, la composición comprende adicionalmente estearato de magnesio o dióxido de silicio. En algunas modalidades, la celulosa microcristalina es Avicel PH102™. En algunas modalidades, el monohidrato de lactosa es Fast-flo 316™. En algunas modalidades, la hidroxipropil metilcelulosa es hidroxipropil metilcelulosa 2208 K4M (por ejemplo, Methocel K4 M Premier ™) y/o hidroxipropil metilcelulosa 2208 K100LV (por ejemplo, Methocel KOOLV™). En algunas modalidades, el óxido de polietileno es óxido de polietileno WSR 1105 (por ejemplo, Polyox WSR 1105™).
En algunas modalidades, se utiliza un proceso de granulación húmeda para producir la composición. En algunas modalidades, se utiliza un proceso de granulación seca para producir la composición.
Las composiciones se pueden formular en una forma de dosificación unitaria, cada dosificación contiene entre alrededor de 5 y alrededor de 1,000 mg (1 g), más comúnmente alrededor entre 100 mg y alrededor de 500 mg del ingrediente activo. En algunas modalidades, cada dosis contiene alrededor de 10 mg del ingrediente activo. En algunas modalidades, cada dosis contiene alrededor de 50 mg del ingrediente activo. En algunas modalidades, cada dosis contiene alrededor de 25 mg del ingrediente activo. El término "formas de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos u otros mamíferos, donde cada unidad contiene un cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención contienen de alrededor de 5 mg a alrededor de 50 mg del ingrediente activo. Un experto en la téenica apreciará que esto abarca compuestos o composiciones que contienen alrededor de 5 mg a alrededor de 10 mg, alrededor de 10 mg a alrededor de 15 mg, alrededor de 15 mg a alrededor de 20 mg, alrededor de 20 mg a alrededor de 25 mg, alrededor de 25 mg a alrededor de 30 mg, alrededor de 30 g a alrededor de 35 mg, alrededor de 35 mg a alrededor de 40 mg, alrededor de 40 mg a alrededor de 45 mg o alrededor de 45 mg a alrededor de 50 mg del ingrediente activo.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención contienen de alrededor de 50 mg a alrededor de 500 mg del ingrediente activo. Un experto en la técnica apreciará que esto abarca compuestos o composiciones que contienen alrededor de alrededor de 50 mg a alrededor de 100 mg, alrededor de 100 mg a alrededor de 150 mg, alrededor de 150 mg a alrededor de 200 mg, alrededor de 200 mg a alrededor de 250 mg, alrededor de 250 mg a alrededor de 300 mg, alrededor de 350 mg a alrededor de 400 mg o alrededor de 450 mg a alrededor de 500 mg del ingrediente activo.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención contienen de alrededor de 500 mg a alrededor de 1,000 mg del ingrediente activo. Un experto en la técnica apreciará que esto abarca compuestos o composiciones que contienen alrededor de 500 mg a alrededor de 550 mg, alrededor de 550 mg a alrededor de 600 mg, alrededor de 600 mg a alrededor de 650 mg, alrededor de 650 mg a alrededor de 700 mg, alrededor de 700 mg a alrededor de 750 mg, alrededor de 750 mg a alrededor de 800 mg, alrededor de 800 mg a alrededor de 850 mg, alrededor de 850 mg a alrededor de 900 mg, alrededor de 900 mg a alrededor de 950 mg o alrededor de 950 mg a alrededor de 1,000 mg del ingrediente activo.
El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de dosificación y se administra generalmente en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Sin embargo, se comprenderá que la cantidad del compuesto realmente administrado será determinado normalmente por un médico, de acuerdo con las circunstancias' pertinentes, incluyendo la afección a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la gravedad de los síntomas del paciente y similares.
Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, se mezcla el ingrediente activo principal con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se dispersa típicamente de manera uniforme a través de toda la composición de modo que se pueda subdividir fácilmente la composición en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide luego en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, alrededor de 0.1 a alrededor de 1000 mg del ingrediente activo de la presente invención.
Los comprimidos o las píldoras de la presente invención pueden estar recubiertos o estar compuestos de otro modo para proporcionar una forma de dosificación que logra la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la píldora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, este último en forma de una cubierta sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto hacia el duodeno o se retrase su liberación. Se pueden utilizar una variedad de materiales para las capas o recubrimientos entéricos, los materiales incluyen una variedad de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con los materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las cuales se pueden incorporar los compuestos y las composiciones de la presente invención para la administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente saborizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones saborizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares.
Las composiciones para la inhalación o insuflación incluyen soluciones y suspensiones en solventes orgánicos o acuosos farmacéuticamente aceptables o mezclas de estos, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados, tal como se describió anteriormente. En algunas modalidades, las composiciones se administran mediante la vía respiratoria oral o nasal para el efecto local o sistémico. Las composiciones pueden nebulizarse utilizando gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden ser inhaladas directamente desde el dispositivo nebulizador o puede acoplarse el dispositivo nebulizador a una cubierta protectora de una máscara facial o respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en forma de soluciones, suspensiones o polvo pueden administrarse por vía oral o nasal mediante dispositivos que administran la formulación de manera apropiada.
Las formulaciones tópicas pueden contener uno o más portadores convencionales. En algunas modalidades, los ungüentos pueden contener agua y uno o más portadores hidrofóbicos seleccionados de, por ejemplo, parafina líquida, polioxietileno alquil éter, propilenglicol, vaselina blanca, y similares. Las composiciones de portadores de cremas pueden ser a base de agua en combinación con glicerol y uno o más componentes adicionales, por ejemplo, glicerinmonoestearato, glicerinmonoestearato-PEG y alcohol cetílico estearílico. Los geles pueden formarse utilizando alcohol isopropílico y agua, de manera adecuada en combinación con otros componentes como, por ejemplo, glicerol, hidroxietil celulosa, y similares. En algunas modalidades, las formulaciones tópicas contienen al menos alrededor de 0.1, al menos alrededor de 0.25, al menos alrededor de 0.5, al menos alrededor de 1, al menos alrededor de 2, o al menos alrededor de 5 % en peso del compuesto de la invención. Las formulaciones tópicas pueden envasarse adecuadamente en tubos de, por ejemplo, 100 g que se asocian opcionalmente con instrucciones para el tratamiento de la indicación seleccionada, por ejemplo, psoriasis u otra afección de la piel.
La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administre, el objetivo de la administración, tal como profilaxis o terapia, el estado del paciente, el modo de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las cantidades eficaces dependerán de la condición de la enfermedad que esté siendo tratada, así como la opinión del médico tratante, dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, el peso y la condición general del paciente y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden encontrarse en forma de composiciones farmacéuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante téenicas de esterilización convencionales o pueden filtrarse en condiciones estériles. Las soluciones acuosas resultantes pueden envasarse para su uso como están o liofilizarse, estando la preparación liofilizada combinada con un portador acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones del compuesto en general estará entre 3 y 11, más preferentemente entre 5 y 9 y aún más preferentemente entre 7 y 8. Se entenderá que el uso de algunos de los excipientes, portadores o estabilizantes antes mencionados darán como resultado la formación de sales farmacéuticas.
La dosificación terapéutica de un compuesto de la presente invención puede variar según, por ejemplo, el uso particular para el cual se realiza el tratamiento, la manera de administración del compuesto, la salud y condición del paciente y la opinión del médico tratante. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una cantidad de factores que incluyen la dosificación, características químicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden proporcionarse en una solución amortiguadora fisiológica acuosa que contiene alrededor de 0.1 a alrededor de 10 % p/v del compuesto para la administración parenteral. Algunos intervalos de dosificación típicos se encuentran entre alrededor de 1 mg/kg y alrededor de 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas modalidades, el intervalo de dosificación se encuentra entre alrededor de 0.01 mg/kg y alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de las variables, como el tipo y alcance del avance de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis efectivas se pueden extrapolar de curvas de respuesta a la dosis derivadas de sistemas de prueba in vitro o de modelos animales.
Las composiciones de la invención pueden incluir adicionalmente uno o más agentes farmacéuticos adicionales, tales como, quimioterapéuticos, esteroideos, compuesto antiinflamatorio o inmunodepresores, cuyos ejemplos están enumerados anteriormente en la presente.
En algunas modalidades, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de este, se administra como una composición oftálmica. Por consiguiente, en algunas modalidades, los métodos comprenden la administración del compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de este, y un portador oftálmicamente aceptable. En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición líquida, composición semisólida, inserto, película, micropartículas o nanopartículas.
En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición líquida. En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición semi-sólida. En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición tópica. Las composiciones tópicas incluyen, de modo no taxativo, composiciones líquidas y semi-sólidas. En algunas modalidades, la composición oftálmica es una composición tópica. En algunas modalidades, la composición tópica comprende una solución acuosa, una suspensión acuosa, un ungüento o un gel. En algunas modalidades, la composición oftálmica se aplica tópicamente en la parte delantera del ojo, debajo del párpado superior, en el párpado inferior y en el fondo de saco. En algunas modalidades, la composición oftálmica es esterilizada. La esterilización puede llevarse a cabo mediante téenicas como filtración esterilizante de la solución o mediante el calentamiento de la solución en la ampolla, lista para su uso. Las composiciones oftálmicas de la invención pueden contener adicionalmente excipientes farmacéuticos adecuados para la preparación de formulaciones oftálmicas. Los ejemplos de los excipientes son agentes conservadores, agentes amortiguadores, agentes quelantes, agentes antioxidantes y sales para regular la presión osmótica.
Tal como se usa en la presente, el término "portador oftálmicamente aceptable" se refiere a cualquier material que puede contener y liberar el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de este y que es compatible con el ojo. En algunas modalidades, el portador oftálmicamente aceptable es agua o una solución o suspensión acuosa pero también incluye aceites como los utilizados para fabricar ungüentos y matrices de polímero como las utilizadas en insertos oculares. En algunas modalidades, la composición puede ser una suspensión acuosa que comprende el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este. Las composiciones oftálmicas líquidas, que incluyen ungüentos y suspensiones, pueden tener una viscosidad adecuada para la vía de administración seleccionada. En algunas modalidades, la composición oftálmica tiene una viscosidad en el intervalo de entre alrededor de 1,000 y alrededor de 30,000 centipoise.
En algunas modalidades, las composiciones oftálmicas pueden comprender adicionalmente uno o más tensioactivos, adyuvantes, soluciones reguladoras, antioxidantes, reguladores de la tonicidad, conservadores (por ejemplo, EDTA, BAK (cloruro de benzalconio), clorito de sodio, perborato de sodio, policuaternio-1), espesantes o modificadores de la viscosidad (por ejemplo, carboximetilcelulosa, hidroximetilcelulosa, alcohol polivinílico, polietilenglicol, glicol 400, propilenglicol hidroximetilcelulosa, hidroxipropil guar, ácido hialurónico e hidroxipropilcelulosa) y similares. Los aditivos en la formulación pueden incluir, de modo no taxativo, cloruro de sodio, bicarbonato de sodio, ácido sórbico, metilparabeno, propilparabeno, clorhexidina, aceite de ricino y perborato de sodio.
Las composiciones oftálmicas acuosas (soluciones o suspensiones) en general no contienen sustituyentes fisiológica u oftalmológicamente dañinos. En algunas modalidades, se usa en la composición agua purificada o desionizada. El pH se puede ajustar agregando cualquier ácido, base o solución amortiguadora fisiológica u oftalmológicamente aceptable que regula el pH, dentro del intervalo de alrededor de 5.0 y 8.5. Los ejemplos oftálmicamente aceptables de ácidos incluyen acético, bórico, cítrico, láctico, fosfórico, clorhídrico y similares, y los ejemplos de bases incluyen hidróxido de sodio, fosfato de sodio, borato de sodio, citrato de sodio, acetato de sodio, lactato de sodio, trometamina, trishidroximetilamino-metano y similares. Las sales y soluciones reguladoras incluyen citrato/dextrosa, bicarbonato de sodio, cloruro de amonio y mezclas de los ácidos y bases anteriormente mencionados.
En algunas modalidades, los métodos involucran formar o proporcionar un depósito del agente terapéutico en contacto con la superficie externa del ojo. Un depósito se refiere a una fuente de agente terapéutico que no se elimina rápidamente con las lágrimas u otro mecanismo de depuración del ojo. Esto hace que se encuentren presentes concentraciones altas continuas y constantes de agente terapéutico en el fluido en la superficie externa del ojo mediante una sola aplicación. Sin la intención de vincularse a ninguna teoría, se considera que la absorción y penetración puede depender tanto de la concentración de fármaco disuelto y de la duración de contacto del tejido externo con el fluido que contiene el fármaco. Cuando el fármaco se retira mediante la depuración del fluido ocular y/o absorción en el tejido ocular, se proporciona más fármaco, por ej., se disuelve en el fluido ocular recargado desde el depósito. Por consiguiente, el uso de un depósito puede facilitar la carga del tejido ocular para agentes terapéuticos más insolubles. En algunas modalidades, el depósito puede permanecer por hasta 8 horas o más. En algunas modalidades, las formas de depósito oftálmico incluyen, de modo no taxativo, suspensiones poliméricas acuosas, ungüentos e insertos sólidos .
En algunas modalidades, la composición oftálmica es un ungüento o gel . En algunas modalidades, la composición oftálmica es un vehículo de administración basado en aceite. En algunas modalidades, la composición comprende una base de vaselina o lanolina a la que se agrega el ingrediente activo, generalmente de 0.1 a 2 % y excipientes. Las bases comunes pueden incluir, de modo no taxativo, aceite mineral, petrolato y combinaciones de estos. En algunas modalidades, el ungüento se aplica como una cinta sobre el párpado inferior.
En algunas modalidades, la composición oftálmica es un inserto oftálmico. En algunas modalidades, el inserto oftálmico es biológicamente inerte, suave, bioerosionable, viscoelástico, estable a la esterilización luego de la exposición a los agentes terapéuticos, resistente a las infecciones de bacterias transportadas por el aire, bioerosionable, biocompatible y/o viscoelástico. En algunas modalidades, el inserto comprende una matriz oftálmicamente aceptable, por ej., una matriz polimérica. En general, la matriz es un polímero y el agente terapéutico en general está dispersado allí o unido a la matriz polimérica. En algunas modalidades, el agente terapéutico puede ser liberado lentamente desde la matriz mediante la disolución o hidrólisis del enlace covalente. En algunas modalidades, el polímero es bioerosionable (soluble) y la velocidad de disolución puede controlar la velocidad de liberación del agente terapéutico dispersado allí. En otra forma, la matriz polimérica es un polímero biodegradable que se descompone, tal como, por hidrólisis para liberar así el agente terapéutico unido a esta o dispersado allí. En modalidades adicionales, la matriz y el agente terapéutico pueden estar rodeados por un recubrimiento polimérico adicional para controlar aún más la liberación. En algunas modalidades, el inserto comprende un polímero biodegradable, tal como, policaprolactona (PCL), un copolímero de acetato de etilen-vinilo (EVA), cianoacrilato de polialquilo, poliuretano, un nilón, o poli (dl-lactido-co-glicólido) (PLGA) o un copolímero de cualquiera de estos. En algunas modalidades, el agente terapéutico está dispersado en el material de matriz o dispersado en medio de la composición monomérica usada para realizar el material de matriz antes de la polimerización. En algunas modalidades, la cantidad de agente terapéutico es de entre alrededor de 0.1 y alrededor de 50 % o de entre alrededor de 2 y alrededor de 20 %. En modalidades adicionales, la matriz polimérica biodegradable o bioerosionable se usa para no tener que retirar el inserto utilizado. A medida que se degrada o disuelve el polímero biodegradable o bioerosionable, se libera el agente terapéutico.
En modalidades adicionales, el inserto oftálmico comprende un polímero, que incluye, de modo no taxativo, los descritos en Wagh, et ál., "Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems" , Asían J. Pharm., páginas 12-17 (Jan. 2008), la cual se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia. En algunas modalidades, el inserto comprende un polímero seleccionado de polivinilpirrolidona (PVP), un polímero o copolímero de acrilato o metacrilato (por ej., familia de polímeros Eudragit® de Rohm o Degussa), hidroximetilcelulosa, ácido poliacrílico, dendrímeros de poli(amidoamina), poli(dimetil siloxano), polietilenóxido, poli (lactido-co-glicólido), poli (2-hidroxietilmetacrilato), alcohol poli (vinílico) o poli (propilen fumarato). En algunas modalidades, el inserto comprende Gelfoam® R. En algunas modalidades, el inserto es un ácido poliacrílico del conjugado 450 kDa-cisteína.
En algunas modalidades, la composición oftálmica es una película oftálmica. Los polímeros adecuados para las películas incluyen, de modo no taxativo, los descritos en Wagh, et ál. (ibíd.). En algunas modalidades, la película es un lente de contacto blando, tales como los fabricados a partir de copolímeros de N,N-dietilacrilamida y ácido metacrílico reticulado con dimetacrilato de etilenglicol.
En algunas modalidades, la composición oftálmica comprende microesferas o nanopartículas. En algunas modalidades, las microesferas comprenden gelatina. En algunas modalidades, las microesferas se inyectan en el segmento posterior del ojo, espacio coroideo, en la esclerótica, por vía intraocular o subretinal. En algunas modalidades, las microesferas o nanopartículas comprenden un polímero que incluye, de modo no taxativo, los descritos en Wagh, et ál. (ibíd.), la cual se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia. En algunas modalidades, el polímero es quitosano, un ácido policarboxílico tal como, ácido poliacrílico, partículas de albúmina, ásteres de ácido hialurónico, ácido poliitacónico, poli(butil)cianoacrilato, policaprolactona, poli(isobutil)caprolactona, poli(ácido láctico-co-ácido glicólico) o ácido poli (láctico). En algunas modalidades, las microesferas o nanopartículas comprenden partículas lipídicas sólidas.
En algunas modalidades, la composición oftálmica comprende una resina de intercambio iónico. En algunas modalidades, la resina de intercambio iónico es una zeolita inorgánica o resina orgánica sintetica. En algunas modalidades, la resina de intercambio iónico incluye, de modo no taxativo, las descritas en Wagh, et ál. (ibíd.), la cual se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia. En algunas modalidades, la resina de intercambio iónico es un ácido poliacrílico parcialmente neutralizado.
En algunas modalidades, la composición oftálmica es una suspensión polimérica acuosa. En algunas modalidades, el agente terapéutico o un agente de suspensión polimérico se suspende en un medio acuoso. En algunas modalidades, las suspensiones poliméricas acuosas pueden formularse de modo que retengan la misma viscosidad o prácticamente la misma viscosidad en el ojo que tenían antes de la administración al ojo. En algunas modalidades, pueden formularse de modo que se produzca mayor gelación al entrar en contacto con el fluido lacrimógeno.
Compuestos marcados y métodos de ensayo Otro aspecto de la presente invención se refiere a compuestos marcados de la invención (radiomarcados, marcados con fluoresceína, etc.) que se usan no solo en téenicas de imagenología sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar JAK en muestras de tejido, incluyendo humano, y para identificar ligandos de JAK mediante la unión por inhibición de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invención incluye ensayos de JAK que contienen los compuestos marcados.
La presente invención también incluye compuestos de la invención marcados isotópicamente. Un compuesto "marcado isotópicamente" o "radiomarcado" es un compuesto de la invención donde uno o más átomos son reemplazados o sustituidos por un átomo que posee una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra comúnmente en la naturaleza (esto es, que existe en la naturaleza). Los radionucleidos adecuados que pueden incorporarse en compuestos de la presente invención incluyen, de modo no taxativo, 3H (también designado T por tritio), 13-C, 13C, 14C, 13N, 15N, 150, 170, 180, 18F, 35S, 36C1, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 1241, 125I y 131I. El radinucleido que se incorpora en los compuestos radiomarcados de la presente dependerá de la aplicación específica del compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para el marcado de JAK in vitro y ensayos de competencia, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 1311, 35S serán en general muy útiles. Para aplicaciones de radio-imagenología, en general, 1:LC, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br serán los más útiles.
Se deberá entender que un "compuesto radiomarcado" o "compuesto marcado" es un compuesto que ha incorporado al menos un radionucleido. En algunas modalidades los radioisótopos se seleccionan del grupo que consiste en 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br. En algunas modalidades, el compuesto incorpora 1, 2 o 3 átomos de deuterio.
La presente invención puede incluir adicionalmente métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en los compuestos de la invención. Los métodos sintéticos para incorporar radioisótopos a compuestos orgánicos son conocidos en la téenica y un experto en la técnica reconocerá fácilmente los métodos que pueden aplicarse para los compuestos de la invención.
Un compuesto marcado de la invención se puede utilizar en un ensayo de análisis para identificar/evaluar los compuestos. Por ejemplo, para un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, compuesto de prueba) que está marcado puede evaluarse la capacidad de unirse a JAK controlando la variación de su concentración cuando entra en contacto con JAK, realizando un seguimiento del marcado. Por ejemplo, puede evaluarse la capacidad de un compuesto de prueba (marcado) para reducir la unión de otro compuesto que se sabe que se une a una JAK (es decir, compuesto estándar). Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de prueba de competir con el compuesto estándar de unirse a la JAK está directamente correlacionada con su afinidad de unión. Por el contrario, en algunos otros ensayos de análisis, el compuesto estándar está marcado y los compuestos de prueba no están marcados. Por consiguiente, se controla la concentración del compuesto estándar marcado para evaluar la competencia entre el compuesto estándar y el compuesto de prueba y entonces se determina la afinidad de unión relativa del compuesto de prueba .
Ki ts La presente invención también incluye kits farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevención de enfermedades o trastornos relacionados con JAK, tales como, cáncer, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Los kits pueden incluir adicionalmente, si se desea, uno o más de varios componentes de kits farmacéuticos convencionales, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., que serán evidentes para los expertos en la téenica. También pueden incluirse instrucciones en el kit, ya sea en forma de prospectos o como etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes que deben administrarse, indicaciones para la administración y/o indicaciones para mezclar los componentes.
La invención se describirá más detalladamente mediante ejemplos específicos. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ejemplo y no pretenden limitar la invención de ninguna manera. Los expertos en la técnica reconocerán fácilmente una variedad de parámetros no fundamentales que se pueden cambiar o modificar para obtener básicamente los mismos resultados. Se encontró que los compuestos de los Ejemplos son inhibidores de JAK de acuerdo con al menos un ensayo descrito en la presente.
EJEMPLOS Ejemplo 1. (IR)-1-{l-[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il] -1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-iljetanol Etapa 1 . 6-nitrotieno [3 , 2 -b] piridin- 7-ol Se agregó nitrato de N,N,N-tributilbutan-1-aminio (de Aldrich, 9.1 g, 30 mmol) disuelto en cloruro de metileno (100 mL) gota a gota a una solución agitada de tieno[3,2-b]piridin-7-ol (de Aldrich, 3.0 g, 20 mmol) en cloruro de metileno (100 mL) a -5 °C. Se agregó anhídrido trifluoroacético (4.5 mL, 32 mmol) mientras que se mantuvo la temperatura por debajo de 0 °C. A continuación se agitó la mezcla resultante a -5 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó con éter, y se filtró. El sólido que se obtuvo se lavó con agua, y después con una mezcla de éter/metanol (MeOH) (1:1), y se secó al aire para proporcionar el producto deseado (3.3 g, 85 %). Se calculó LCMS para C7H5N2O3S (M+H) + : m/ z = 197.0 ; Se encontró: 196. 9.
Etapa 2. 7-cloro-6-nitrotieno [3 , 2-b] piridina Se suspendió 6-nitrothieno[3,2-b]piridin-7-ol (3.3 g, 17 mmol) en cloruro de fosforilo (30 mL, 400 mmol) y se calentó a reflujo durante 1 h (la disolución resultó aparente tras 45 min). Se retiró el solvente. Se agregó tolueno al residuo y se eliminaron los volátiles al vacío. Se agregaron diclorometano y NaHCCb saturado (Advertencia: producción de gas), y se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con agua, se secó en MgSCh y se concentró para proporcionar el producto deseado (2.7 g, 75 %). Se calculó LCMS para C7H4CIN2O2S (M+H)+: m/z = 215.0; Se encontró: 214.9.
Etapa 3. 6-nitro-N- [ (3S) -tetrahid.ro-2H-piran-3-il ] tieno [3 , 2 -b] piridin- 7 -amina Se calentó una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno [3,2 b] piridina (0.060 g, 0.28 mmol) , clorhidrato de (3S) tetrahidro-2H-piran-3-amina (de J&W Pharmatech, 0.059 g, 0.43 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.15 mL, 0.84 mmol) en alcohol isopropílico (0.95 mL) a 60 °C durante la noche. La mezcla resultante se concentró y purificó en gel de sílice (eluyendo con entre 0 y 50 % de acetato de etilo (EtOAc) en hexanos) para proporcionar el producto deseado (30 mg, 38 %). Se calculó LCMS para C12H14N3O3S (M+H)+: m/z = 280.1; Se encontró: 280.0 Etapa 4. N7- [ (3S) -tetrahidro-2H-piran-3-il] tieno [3 , 2-b] piridina-6 , 7 -diamina Se calentó una mezcla de 6-nitro-N-[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3 -il]tieno [3,2-b]piridin-7-amina (30 mg, 0.1 mmol) hierro (18 mg, 0.32 mmol) y cloruro de amonio (29 mg, 0.54 mmol) en etanol (0.8 mL)/agua (0.3 mL) a reflujo durante 4 h. Se filtró la mezcla resultante. El filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución de NaHCC sat ., se secó en MgSC>4 y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyendo con entre 0 a 5 % de MeOH en diclorometano) para proporcionar el producto deseado. Se calculó LCMS para C12H16N3OS (M+H)+: m/z = 250.1; Se encontró: 250.0 Etapa 5. (IR) -1 - {l - [ (3S) -tetrahidro-2H-piran-3-il] -1H-imidazo [4, 5-d] tieno [3, 2 -b] piridin- 2 - il Jetanol Una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (de Aldrich, 5.4 mg, 0.060 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (12 mg, 0.062 mmol) en tetrahidrofurano (0.1 mL) se transformó en solución después de agitarse durante 15 min. Después de otros 45 min, se agregó esta solución a una mezcla de N7 -[(3S)-tetrahidro-2H-piran- 3-il]tieno [3,2-b]piridina- 6,7-diamina (7.5 mg, 0.030 mmol) en etanol (0.24 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla en bruto se purificó en RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (5.9 mg, 65 %). Se calculó LCMS para C15H18N3O2S (M+H)+: m/z = 304.1; Se encontró: 304.0.
Ejemplo 2. (trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil) acetonitrilo Etapa 1. { trans-4 - [ (6-nitrotieno [3 , 2 -b] piridin- 7-il) amino] ciclohexil }met anol Se calentó una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno [3,2-b]piridina (0.21 g, 0.98 mmol) (ejemplo 1, etapa 2), (trans-4-aminociclohexil)metanol (de J&W Pharmatech, 0.25 g, 2.0 mmol) y N,N-diisopropile ilamina (0.51 L, 2.9 mmol) en alcohol isopropílíco (3.3 mL) a 90 °C durante 2 h. La mezcla resultante se concentró y purificó en gel de sílice (eluyendo con entre 0 y 60 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado (0.26 g, 86 %). Se calculó LCMS para C14H18N3O3S (M+H)+: /z = 308.1; Se encontró: 308.0.
Etapa 2. Metanosulf onato de { trans-4- [ (6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7 - il) amino] ciclohexil } metilo A una mezcla de {trans-4-[(6-nitrotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil}metanol (0.26 g, 0.84 mmol) y N,N- diisopropiletilamina (0.30 mL, 1.7 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) se le agregó cloruro de metanosulfonilo (0.085 mL, 1.1 mmol). La mezcla de resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Después de diluirla con agua, se extrajo la mezcla con diclorometano. Las capas orgánicas se concentraron y purificaron en gel de sílice (eluyendo con 0 y 70 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado (0.2 g, 61 %). Se calculó LCMS para C15H20N3O5S2 (M+H)+: m/z = 386.1; Se encontró: 386.0.
Etapa 3. (trans-4 - [ (6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] ciclohexil } acetonitrilo Se agitó una mezcla de metanosulfonato de {trans-4-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil}metilo (0.20 g, 0.52 mmol) y cianuro de sodio (0.057 g, 1.2 mmol) en dimetilsulfóxido (2 mL) a 90 °C durante 4 h. Después de su dilución con EtOAc, la mezcla resultante se lavó con una solución de NaHCC>3 sat., agua y salmuera, y luego se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyendo con entre 0 a 5 % de MeOH en diclorometano) para proporcionar el producto deseado. Se calculó LCMS para C15H17N4O2S (M+H)+: m/z = 317.1; Se encontró: 317.0 Etapa 4. {trans-4- [ (6-aminotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] ciclohexil } acetonitrilo Se hidrogenó una mezcla de {trans-4-[(6-nitrotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil}acetonitrilo (0.16 g, 0.50 mmol) y 10 % de paladio en carbono (20 mg) en metanol (5 mL) a presión de globo de ¾ a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado (0.124 g, 86 %), el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa. Se calculó LCMS para C15H19N4S (M+H)+: m/z = 287.1; Se encontró: 287.1.
Etapa 5. (trans-4- {2- [ (IR) -1 -hidroxietil] -IH-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l-il ¡ciclohexil) acetonitrilo Una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (0.12 g, 1.3 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (0.25 g, 1.3 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se transformó en solución después de agitarse durante 15 min. Después de otros 45 min, se agregó esta solución a una mezcla de {trans-4-[(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino] ciclohexil}acetonitrilo (124 mg, 0.433 mmol) en etanol (3.4 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla en bruto se purificó en RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetoni trilo/agua que con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (65 mg, 44 %). Se calculó LCMS para C18H21N4OS (M+H)+: m/z = 341.1; Se encontró: 341.1. NMR ^H (DMSO-ds, 400 MHz) d 8.98 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.86 (1H, d, J = 6.4 Hz), 5.19 (1H, m), 4.92 (1H, m), 2.61 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.43 (2H, m), 2.01 (5H, m), 1.64 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.40 (2H, m) ppm.
Ejemplo 3. trans-4-{2- [(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tleno[3,2-b]piridin-1-il}ciclohexanol Etapa 1. trans-4- [ (6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin-7-il) amino] cid ohexanol Se calentó una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridina (0.47 g, 2.2 mol) (ejemplo 1, etapa 2), trans-4-aminociclohexanol (de Aldrich, 0.50 g, 4.4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.1 mL, 6.6 mmol) en alcohol isopropílico (7.4 mL) a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó en gel de sílice (eluyendo con entre 0 y 5 % de MeOH en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (0.266 g, 41 %). Se calculó LCMS para C13H16N3O3S (M+H)+: m/z = 294.1; Se encontró: 294.0.
Etapa 2. {trans-4- [ (6-aminotieno [3 , 2-b] piridin-7-il) amino] ciclohexanol Se hidrogenó una mezcla de trans-4-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexanol (50 mg, 0.2 mmol) y 10 % de paladio en carbono (7 mg) en metanol (2 mL) a presión de globo de ¾ a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró. Se el filtrado concentró para proporcionar el producto deseado el cual fue utilizado directamente en la siguiente etapa. Se calculó LCMS para C13H18N3OS (M+H)+: m/z = 264.1; Se encontró: 264.1.
Etapa 3. trans-4 - {2- [ (IR) -1 -hidroxietil] -1H-imidazo [4 , 5 -d] tieno [3, 2 -b] piridin-1 - il } ciclohexanol Una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (96 mg, 1.1 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (0.20 g, 1.1 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se transformó en solución después de agitarse durante 15 min. Después de otros 45 min, se agregó esta solución a una mezcla de trans-4-[(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexanol (95 mg, 0.36 mmol) en etanol (2.9 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla resultante se purificó en RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contiene 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (0.9 mg, 0.8 %). Se calculó LCMS para C16H20N3O2S (M+H)+: m/z = 318.1; Se encontró: 318.0.
Ejemplo 4. (IR)-1-(1-{ trans-4-[(2,2,2-trifluoroetil) amino]ciclohexil} -1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il)etanol Etapa 1. Trans-N- ( 6 -nitrot ieno [3 , 2-b] piridin- 7-il ) ciclohexano- 1 , 4 -diamina Se calentó una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno [3,2-b]piridina 0.21 g, 0.98 mmol) (ejemplo 1 etapa 2), trans -ciclohexano-1,4-diamina (de Aldrich, 0.13 g, 1.2 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.34 mL, 2.0 mmol) en alcohol isopropilico (3.3 mL) a 90 °C durante 2 h. El solvente de la mezcla resultante se eliminó para proporcionar el producto deseado, el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa. Se calculó LCMS para C13H17N4O2S (M+H)+: m/z = 293.1; Se encontró: 293.0 Etapa 2. trans-N- (6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7 - il ) -N ' - (2, 2, 2 -trifluoroetil ) ciclohexano- 1 , 4 -diamina A una mezcla de trans-N-[(6-nitrotieno [3,2-b]piridin-7-il)ciclohexano- 1,4-diamina (120 mg, 0.41 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.36 mL, 2.0 mmol) en cloruro de metileno (2 mL)/N,N-dimetilformamida (2 mL) se le agregó trifluorometanosulf onato de 2,2,2-trifluoroetilo (0.18 mL, 1.2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4h. La mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas se concentraron y purificaron en gel de sílice (eluyendo con entre 0 y 5 % de MeOH en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (34 mg, 22 %). Se calculó LCMS para C15H18F3N4O2S (M+H)+: m/z = 375.1; Se encontró: 375.0.
Etapa 3. N7- {trans-4 - [ (2, 2, 2-trifluoroetil) amino] ciclohexil } tieno [3 , 2 -b] piridina- 6 , 7 -diamina Se hidrogenó una mezcla de trans-N-(6-nitrotieno [3,2-b]piridin- 7-il)-N'-(2,2,2-trifluoroetil) ciclohexano- 1,4-diamina (34 mg, 0.091 mmol) y 10 % de paladio en carbono (4 mg) en metanol (0.9 mL) a presión de globo de ¾ a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado (27 mg, 86 %), el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa. Se calculó LCMS para C15H20F3N4S (M+H)+: m/z = 345.1; Se encontró: 345.0.
Etapa 4. ( IR) - 1 - ( 1 - { trans-4 - [ ( 2 , 2 , 2 - trifluoroetil ) amino] ciclohexil } - 1H- imidazo [4 , 5-d] treno [3 , 2 -b] piridin-2 -il) etanol Una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (21 mg, 0.24 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (45 mg, 0.24 mmol) en tetrahidrofurano (0.3 mL) se transformó en solución después de agitarse durante 15 min. Después de otros 45 min, se agregó esta solución a una mezcla de N7-{trans-4 -[(2,2,2-triflúor oetil)amino]ciclohexil }tieno [3,2-b]piridina-6,7-diamina (27 mg, 0.078 mmol) en etanol (0.62 mL) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla resultante se purificó en RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contiene 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (3.2 mg, 10 %). Se calculó LCMS para C18H22F3N4OS (M+H)+: m/z = 399.1; Se encontró: 399.2.
Ejemplo 5. (IR)-1-(1-{trans-4- [2-(etilsulf onil)etil] ciclohexil} -1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il)etanol Etapa 1. (trans-4 -formilciclohexil) carbonato de tere-butilo A una solución de [trans-4-(hidroximetil) ciclohexil] carbonato de tere-butilo (de Aldrich, 0.61 g, 2.7 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) a 0 °C se agregó periodinano de Dess-Martin (1.35 g, 3.19 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con una solución de 1 N de NaOH ac . y se extrajo con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron en MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyendo con entre 0 y 5 % de MeOH en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (0.3 g, 50 %). Se calculó LCMS para Ci2H2iN03Na (M+Na)+: m/z = 250.2; Se encontró: 250.1.
Etapa 2. {trans-4- [2- (metilsulf onil) vinil] ciclohexil} carbonato de tere-butilo A una solución de terc-butóxido potasio 1.0 M en tetrahidrofurano (THF) (1.0 mL, 11..00 mmmmooll)) se agregó [(metilsulfonil)metil]fosfonato de dietilo (0.21 g, 0.92 ramol) por gotas a 0 DC y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h. Se agregó por gotas una solución de (trans-4-formilciclohexil)carbamato de tere-butilo (0.15 g, 0.66 mmol) en tetrahidrofurano (4.6 mL), luego se retiró el baño refrigerante y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se concentró y se purificó en gel de sílice (eluyendo con entre 0 y 5 % MeOH en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (0.14 g, 70 %) como una mezcla de isómeros E y Z. Se calculó LCMS para Ci4H25N04SNa (M+Na)+: m/z = 326.2; Se encontró: 326.1.
Etapa 3. Trifluoroacetato de t rans-4- (2- (metilsulfon.il) etil) ciclohexanamina Se hidrogenó una mezcla de {trans-4-[2-(metilsulfonil)vinil]ciclohexil}carbonato de tere-butilo (140 mg, 0.46 mmol) y 10 % de paladio en carbono (49 mg) en metanol (4 mL) bajo presión de globo de ¾ a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar {trans-4-[2-(metilsulfonil)etil]ciclohexil}carbamato de tere-butilo. Se calculó LCMS para C9H20NO2S (M-Boc+2H)+: m/z = 206.1; Se encontró: 206.1. El intermedio Boc se trató con ácido trifluoroacético (0.2 mL, 3 mmol) en cloruro de metileno (0.5 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla resultante se concentró para proporcionar el producto deseado como una sal de ácido trifluoroacético (TFA). Se calculó LCMS para C9H20NO2S (M+H)+: m/z = 206.1; Se encontró: 206.1.
Etapa 4. N- {trans-4- [2- (metilsulfonil) etil] ciclohexil} -6-nitrotieno [3, 2-b] piridin- 7-amina Se calentó una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridina (0.10 g, 0.46 mmol) sal TFA de trans-4-[2- (metilsulfonil)etil]ciclohexanamina (0.12 g, 0.60 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.40 mL, 2.3 mmol) en alcohol isopropílico (1.0 mL) a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó en gel de sílice (eluyendo con entre 0 y 45 % de EtOAc en diclorometano) para proporcionar el producto deseado. Se calculó LCMS para C16H22N3O4S2 (M+H)+: m/z = 384.1; Se encontró: 384.0.
Etapa 5. N7- {trans-4- [2- (metilsulfonil) etil] ciclohexil} tieno [3 , 2-b] piridin-6 , 7 -diamina Se hidrogenó una mezcla de N-{trans-4- [2- (metilsulfonil)etil]ciclohexil}-6-nitrotieno [3,2-b]piridin-7-amina (220 mg, 0.57 mmol) y 10 % de paladio en carbono (60 mg, 0.06 mmol) en metanol (4 mL) a presión de globo de H2 a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado, el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa. Se calculó LCMS para C16H24N3O2S2 (M+H)+: m/z = 354.1; Se encontró: 354.0.
Etapa 6. (IR) -1 - (1- { trans-4 - [2- (me t ilsulfonil) etil] ciclohexil } -IH-imidazo [4, 5-d] tieno [3, 2-b] piridin-2- il) etanol Una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (52 mg, 0.59 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (0.11 g, 0.59 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se transformó en solución después de agitarse por 15 min. Después de otros 45 min, esta solución se agregó a una mezcla de N7-{trans-4- [2- (metilsulfonil)etil]ciclohexil}tieno[3,2-b]piridin-6,7-diamina (83 mg, 0.23 mmol) en etanol (2 mL) y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla resultante se purificó en RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (1.1 mg, 1.1 %). Se calculó LCMS para C19H26N3O3S2 (M+H)+: m/z = 408.1; Se encontró: 408.1.
Ejemplo 6. (IR)-1-{l-[cis-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclohexil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol butoxicarbonil ) amino] ci clohexilo A una mezcla de (trans-4-hidroxiciclohexil) carbonato de tere-butilo (de AstaTech, 0.133 g, 0.618 mmol) y trietilamina (0.12 mL, 0.86 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le agregó cloruro de metanosulfonilo (0.057 mL, 0.74 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la disolución con una solución de NaHCCh acuoso saturado, la mezcla se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgSC>4 y se concentraron para proporcionar el producto deseado (0.18 g, 99 %).
Etapa 2. Trif luoroacét ato de cis-4- (1H-1 , 2 , 4 -triazol-1-il) ciclohexanamina Se agregó hidruro de sodio (60 %, 0.034 g, 0.86 mmol) en partes a una solución de 1H-1,2,4-triazol (0.064 g, 0.92 mmol) en N,N-dimetilformamida (2 mL). Después de agitarse por 5 min, se agregó trans-4- [(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil metanosulfonato (0.18 g, 0.61 mmol). La mezcla resultante se agitó a 65 °C durante el fin de semana. La mezcla enfriada se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas se concentraron y purificaron en gel de sílice (eluyendo con entre 0 y 5 % de MeOH en EtOAc) para proporcionar [cis-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclohexil]carbamato de tere-butilo (0.14 g, 86 %). Se calculó LCMS para C13H23N4O2 (M+H)+: /z = 267.2; Se encontró: 267.1. Este intermedio de carbamato se trató con ácido trifluoroacético (0.28 mL, 3.7 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) a temperatura ambiente durante 1 h y despues se concentró para proporcionar el producto deseado como una sal de TFA. Se calculó LCMS para C8H15N4 (M+H)+: m/z = 167.1; Se encontró: 167.2 Etapa 3. 6-nitro-N- [cis-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol -l-il) ciclohexil ] tieno [3 , 2-b] piridin- 7 -amina Se calentó una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno [3,2-blpiridina (0.10 g, 0.46 mmol), una sal TFA de cis-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)ciclohexanamina (0.10 g, 0.60 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.40 mL, 2.3 mmol) en alcohol isopropílico (1.0 mL) a 90 °C durante 2 h. La mezcla resultante se concentró y purificó en gel de sílice (eluyendo con entre 0 y 10 % de EtOAc en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (32 mg, 20 %). Se calculó LCMS para C15H17N6O2S (M+H)+: m/z = 345.1; Se encontró: 345.0.
Etapa 4. N7- [cis-4- (1H-1 , 2 , 4-triazol -l -il) ciclohexil] tieno [3 , 2-b] piridin-6 , 7 -diamina Se hidrogenó una mezcla de 6-nitro-N-[cis-4-(1H-1,2,4-triazol-l-il)ciclohexil]tieno [3,2-b]piridin-7-amina (32 mg, 0.093 mmol) y 10 % de paladio en carbono (4 mg) en metanol (0.9 mL) a presión de globo de ¾ a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado resultante se concentró para proporcionar el producto deseado, el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa. Se calculó LCMS para C15H19N6S (M+H)+: m/z = 315.1; Se encontró : 315 . 1.
Etapa 5. (IR) -1 - {1 - [cis-4- ( 1H-1 , 2, 4 - triazol -1 -il) ciclohexil] - 1H- imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b]piridin-2-il jetanol Una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (28 mg, 0.32 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (60 mg, 0.32 mmol) en tetrahidrofurano (0.4 mL) se transformó en solución después de agitarse por 15 min. Después de otros 45 min, esta solución se agregó a una mezcla de N7-[cis-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclohexil]tieno[3,2-b]piridin-6,7-diamina (25 mg, 0.080 mmol) en etanol (0.8 mL) y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla resultante se purificó en RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (1.7 mg, 5.8 %). Se calculó LCMS para Ci8H2iN6OS (M+H)+: m/z = 369.1; Se encontró: 369.1.
Ejemplo 7. cis-4-{2- [(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il}ciclohexanocarbonitrilo Etapa 1. Metanosulf onato de trans-4- [ (6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] ciclohexilo A una mezcla de trans-4-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexanol (0.21 g, 0.72 mmol) (ejemplo 3, etapa 1) y N,N-diisopropiletilamina (0.25 mL, 1.4 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se le agregó cloruro de metanosulfonilo (0.083 mL, 1.1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la dilución con una solución de NaHCC>3 ac. sat., la mezcla resultante se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas se concentraron y purificaron en gel de sílice (eluyendo con entre 0 y 5 % de MeOH en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (0.24 g, 90 %). Se calculó LCMS para C14H18N3O5S2 (M+H)+: /z = 372.1; Se encontró: 372.0.
Etapa 2. Cis-4 - [ (6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino ] ciclohexanocarboni trilo Se agitó una mezcla de metanosulfonato de trans-4-[(6-nitrotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexilo (0.12 g, 0.32 mmol) y cianuro de sodio (0.061 g, 1.2 mmol) en dimetil sulfóxido (1 mL) a 90 °C durante 6 h. Después de su dilución con EtOAc, la mezcla resultante se lavó con una solución de NaHCC>3 sat., agua y salmuera, y luego se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyendo con entre 0 y 5 % de MeOH en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (32 mg). Se calculó LCMS para C14H15N4O2S (M+H)+: m/z = 303.1; Se encontró: 303.0.
Etapa 3. Cis-4 - [ ( 6 -aminotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il ) amino] ciclohexanocarbonitrilo Se hidrogenó una mezcla de cis-4-[(6-nitrotieno [3,2-b]piridin- 7-il)amino]ciclohexanocarbonitrilo (32 mg, 0.10 mmol) y 10 % de paladio en carbono (4 mg) en metanol (1 mL) a presión de globo de H2 a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado, el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa. Se calculó LCMS para C14H17N4S (M+H)+: m/z = 273.1; Se encontró: 273.1.
Etapa 4. Cis-4 - {2 - [ ( IR) - 1 -hidroxietil] - 1H- imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2 -b] piridin- 1 - il } ciclohexanocarbonitrilo Una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (40 mg, 0.4 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (89 mg, 0.47 mmol) en tetrahidrofurano (0.4 mL) se transformó en solución después de agitarse por 15 min. Después de otros 45 min, esta solución se agregó a una mezcla de cis-4-[(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino] ciclohexanocarbonitrilo (32 mg, 0.12 mmol) en etanol (0.74 mL) y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla resultante se purificó en RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado ( 1 . 1 mg , 2 . 9 % ) . Se calculó LCMS para C17H19N4OS (M+H) + : m/z = 327 . 1 ; Se encontró : 327 . 0.
Ej emplo 8. 3- (trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil) propanoni tr i lo Etapa 1. {trans-4 - [2-cianovinil] ciclohexil} carbamato de tere-butilo A una solución de terc-butóxido de potasio 1.0 M en THF (1.0 mL, 1.0 mmol) se agregó cianometilfosfonato de dietilo (0.15 mL, 0.92 mmol) por gotas a 0 °C y la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante lh. Se agregó por gotas una solución de (trans-4-formilciclohexil)carbamato de tere-butilo (0.15 g, 0.66 mmol) (ejemplo 5, etapa 1) en tetrahidrofurano (4.6 mL), después se retiró el baño de refrigeración y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Las capas orgánicas se concentraron y purificaron en gel de sílice (eluyendo con entre 0 y 5 % de MeOH en diclorometano) para proporcionar el producto deseado como una mezcla de isómeros E y Z (0.14 g, 70 %). Se calculó LCMS para Ci4H22N2C>2Na (M+Na) + : m/z = 273 .2 ; Se encontró : 273 . 0 .
Etapa 2. Trifluoroacetato de 3 - ( trans-4-aminoci clohexil) propanonitrilo Se hidrogenó una mezcla de {trans-4-[2-cianovinil]ciclohexil}carbamato de tere-butilo (0.13 g, 0.52 mmol) y 10 % de paladio en carbono (52 mg) en etanol (2 mL) bajo presión de globo de H2 durante el fin de semana. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar [trans-4-(2-cianoetil]]ciclohexil)carbamato de tere-butilo. Se calculó LCMS para C10H17N2O2 (M-fcBu+H)+: m/z = 197.1; Se encontró: 197.1. Este intermedio carbamato se trató con ácido trifluoroacético (0.4 mL, 5 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) a temperatura ambiente durante 1 h y después se eliminó el solvente para proporcionar el producto deseado como una sal de TFA. Se calculó LCMS para C9H17N2 (M+H)+: m/z = 153.1; Se encontró: 153.2.
Etapa 3. 3- {trans-4- [ (6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] ciclohexil propanonitrilo Se calentó una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno [3,2-b]piridina (0.087 g, 0.41 mmol), una sal TFA de 3-(trans-4-aminociclohexil)propanonitrilo (0.080 g, 0.52 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.35 mL, 2.0 mmol) en alcohol isopropílico (0.89 mL) a 90 °C durante 2 h. La mezcla resultante se concentró y purificó en gel de sílice (eluyendo con entre 0 y 20 % de EtOAc en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (63 mg, 47 %). Se calculó LCMS para C16H19N4O2S (M+H)+: m/z = 331.1; Se encontró: 331.0.
Etapa 4. 3 - { trans-4- [ (6 -aminotieno [3, 2 -b] piridin- 7-il) amino] ciclohexil }propanonitrilo Se hidrogenó una mezcla de {trans-4-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil}propanonitrilo (63 mg, 0.19 mmol) y 10 % de paladio en carbono (20 mg) en metanol (1 mL) a presión de globo de ¾ a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado (48 mg, 84 %), el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa. Se calculó LCMS para Ci6H2iN4S (M+H)+: m/z = 301.1; Se encontró: 301.1.
Etapa 5. 3- (trans-4 - {2- [ (IR) -1 -hidroxietil] -lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il } ciclohexil) propanonitrilo A una mezcla de 3-{trans-4-[(6-aminotieno[3,2-b] iridin-7-il)amino]ciclohexil}propanonitrilo (0.048 g, 0.16 mmol) y ácido (R)-2-hidroxipropanóico (0.019 g, 0.21 mmol) en cloruro de metileno (0.96 mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina (60 mL, 0.35 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (66 mg, 0.17 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con agua. Las capas orgánicas se concentraron y purificaron en gel de sílice (eluyendo con entre 0 y 10 % de MeOH en diclorometano) para proporcionar (2R)-N-(7-{[trans-4-(2-cianoetil) ciclohexil]amino}tieno[3,2-b]piridin-6-il)-2-hidroxipropanamida. Se calculó LCMS para C19H25N4O2S (M+H)+: m/z = 373.2; Se encontró: 373.0. Se agitó una solución del intermedio de amida en ácido acético (0.3 mL) a 105 °C durante 5 h. Se eliminó el solvente de la mezcla de reacción al vacío, se diluyó con MeOH y se purificó con RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (6 mg, 10 %). Se calculó LCMS para C19H23N4OS (M+H)+: m/z = 355.2; Se encontró: 355.1 Ejemplo 9. (IR)-1-[1-(3-fluoropiperidin-4-il)-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il]etanol i Etapa 1. 3 -hidroxi -4- [ (6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] piperidina-l -carboxilato de tere-butilo Se calentó una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno [3,2-b]piridina (0.61 g, 2.8 mmol) (ejemplo 1, etapa 2), 4-amino-3-hidroxipiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (de Aurora, 0.95 g, 4.4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.99 mL, 5.7 mmol) en alcohol isopropílico (7.4 mL) a 90 °C durante 2 h. La mezcla resultante se diluyó con agua. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó al aire para proporcionar el producto deseado (1 g, 89 %). Se calculó LCMS para C17H23N4O5S (M+H) + : m/z = 395.1 ; Se encontró : 395. 0.
Etapa 2. 3-fluoro-4 - [ (6-nitrotieno [3, 2-b]piridin- 7-il) amino] piperidina-l -carboxilato de tere-butilo A una solución de 3-hidroxi-4- [(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (716 mg, 1.82 mmol) en cloruro de metileno (4 mL) se enfrió a 0 °C y se agregó lentamente 2-metoxi-N-(2-metoxietil)-N- (trifluoro-l(4)-sulfanil)etanamina (0.50 mL, 2.7 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyendo con entre 0 a 30 % de EtOAc en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (0.32 g, 44 %) como una mezcla de isómeros cis y trans. Se calculó LCMS para CI7H22FN404S (M+H)+: m/z = 397.1; Se encontró: 397.1.
Etapa 3. 4- [ (6-aminotieno [3 , 2-b] piridin- 7 -il) amino] -3-fluoropiperidina-l -carboxilato de tere-butilo Se hidrogenó una mezcla de 3-fluoro-4- [(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]piperidina-l-carboxilato de tere-butilo (0.32 g, 0.81 mmol) y 10 % de paladio en carbono (80 mg) en metanol (8 mL) a presión de globo de ¾ a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado (0.23 g, 78 %) como una mezcla de isómeros cis y trans. Se calculó LCMS para Ci7H24FN4C>2S (M+H)+: m/z = 367.2; Se encontró: 367.1.
Etapa 4. (lR) -l - [l - (3-fluoropiperidin-4-il) -lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2 -b] piridin- 2 - il] etanol A una mezcla de 4-[(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]-3-fluoropiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (0.21 g, 0.57 mol) y ácido (R)-2-hidroxipropanóico (0.059 g, 0.65 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.23 mL, 1.3 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-l-il)uronio (0.23 g, 0.60 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se lavó con agua, se concentró y se purificó en gel de sílice (eluyendo con entre 0 y 10 % MeOH en diclorometano) para proporcionar 3-fluoro-4-[(6-{[(2R)-2-hidroxipropanoil]amino} tieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]piperidina-l-carboxilato de tere-butilo (0.155 g, 62 %). Se calculó LCMS para C20H28FN4O4S (M+H)+: m/z = 439.2; Se encontró: 439.1. Se calentó una solución del intermedio de amida en ácido acético (1 mL) a reflujo durante 2 h. La mezcla resultante se purificó en gel de sílice (eluyendo 0-10 % de MeOH en diclorometano) para proporcionar 3-fluoro-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-lH-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}piperidina-l-carboxilato de tere-butilo (16 mg, 10 %). Se calculó LCMS para C20H26FN4O3S (M+H)+: m/z = 421.2; Se encontró: 421.1. El intermedio protegido por Boc se trató con ácido trifluoroacético (0.1 mL, 1 mmol) en cloruro de metileno (0.2 L) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó con RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar dos productos deseados. Tiempo de retención del primer pico: 0.253 min. Se calculó LCMS para C15H18EN4OS (M+H)+: m/z = 321.1; Se encontró: 321.1. Tiempo de retención del segundo pico: 0.514 min. Se calculó LCMS para C15H18FN4OS (M+H)+: m/z = 321.1; Se encontró: 321.1.
Ejemplo 10. Sal de HCl de (trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)acetonitrilo Etapa 1. Metanosulf onato de {trans-4 - [ (terc-butoxicarbonil) amino] ciclohexil } metilo Se trató una mezcla de [trans-4- (hidroximetil)ciclohexil]carbamato de tere-butilo (de Albany Molecular, 1.5 g, 6.5 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) con piridina (2.14 mL, 26.5 m ol). La mezcla se enfrió a 0 °C y se agregó cloruro de metanosulfonilo (1.01 mL, 13.1 mmol) por gotas durante 5 min. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Luego, la mezcla resultante se concentró y se dividió entre EtOAc y agua. Las fases orgánicas se concentraron y purificaron en gel de sílice (eluyendo con 50 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado (1.48 g, 74 %). Se calculó LCMS para Ci3H25NOsSNa (M+Na)+: m/z = 330.2; Se encontró: 330.0.
Etapa 2. Trifluoroacetato de (trans-4-aminociclohexil) acetonitrilo Se agitó una mezcla de metanosulfonato de {trans-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil}metilo (1.48 g, 4.81 mmol) y cianuro de sodio (0.46 g, 9.4 mmol) en dimetilsulfóxido (20 mL) a 90 °C durante 4 h. Después de enfriarse, se dividió entre EtOAc y salmuera. La capa orgánica se lavó con agua, se concentró y se purificó en gel de sílice (eluyendo con 50 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar [trans-4-(cianometil)ciclohexil]carbamato de tere-butilo. Se calculó LCMS para Ci3H22N202Na (M+Na)+: m/z = 261.2; Se encontró: 261.1. Se trató una solución del intermedio protegido de Boc en cloruro de metileno (20 mL) con ácido trifluoroacético (3 mL, 40 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y luego se concentró para proporcionar el producto deseado como una sal de TFA. Se calculó LCMS para C8HI5N2 (M+H)+: m/z = 139.1; Se encontró: 139.1.
Etapa 3. {trans-4- [ (6 -nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] ciclohexil } acetonitrilo A una suspensión agitada de 7-cloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridina (0.88 g, 4.1 mmol) en alcohol isopropílico (14 mL) se agregaron una sal de TFA de (trans-4-aminociclohexil)acetonitrilo (0.68 g, 4.9 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (3.0 mL, 17 mmol). La reacción se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se concentró y purificó en gel de sílice (eluyendo con entre 0 y 60 % de MeOH en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (1 g, 77 %). Se calculó LCMS para C15H17N4O2S (M+H)+: m/z = 317.1; Se encontró: 317.0.
Etapa 4. {trans-4 - [ (6-aminotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] ciclohexil ¡acetonitrilo Se hidrogenó una mezcla de {trans-4-[(6-nitrotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil }acetonitrilo (1.0 g, 3.2 mmol) y 10 % de paladio en carbono (0.3 g), 0.3 mmol) en metanol (30 mL) a presión de globo de H2 a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró, diluyó con diclorometano, se secó en MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyendo con entre 0 a 5 % de MeOH en diclorometano) para proporcionar el producto deseado. (0.63 g, 70 %). Se calculó LCMS para C15H19N4S (M+H)+: m/z = 287.1; Se encontró : 287 . 1.
Etapa 5. (trans-4- {2- [ (IR) -1 -hidroxietil] -lH-imidazo [4, 5- d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il }ciclohexil) acetonitrilo Se agitó una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (0.630 g, 7.07 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (1.26 g, 6.66 mmol) en tetrahidrofurano (9.7 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en etanol (4.1 mL) y se agregó a una suspensión de (trans-4-[(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil(acetonitrilo (0.63 g, 2.2 mmol) en etanol (15 mL). La reacción se agitó a 80 °C durante 2 h. El solvente se eliminó y el residuo se dividió entre EtoAc y una solución de NaHCCh sat. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyendo con entre 0 y 10 % MeOH en diclorometano) y después se purificó adicionalmente con RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (0.55 g, 73 %). Se calculó LCMS para C18H21N4OS (M+H)+: m/z = 341.1; Se encontró: 341.1.
Etapa 6. Sal de HCl de (trans-4 - {2- [ (IR) -1-hidroxietil] -1H- imidazo [4, 5-d] tieno [3, 2-b] piridin-l -il } ciclohexil ) acetonitrilo Se disolvió (trans-4-(2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H- imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil) acetonitrilo (0.154 g, 0.451 mmol) en acetonitrilo (10 mL). Se agregó cloruro de hidrógeno 1.0 M en agua (0.480 mL, 0.480 mmol) lentamente y agitando, y luego se agregó agua (10 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta homogeneizarse. La solución resultante se liofilizó para proporcionar el producto como una sal de HCl. (0.169 g, 99,5 %). Se calculó LCMS para C18H21N4OS (M+H)+: m/z = 341.1; Se encontró: 341.1. NMR ¾ (DMSO-d6, 500 MHz) d 9.55 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.00 (1H, d, J = 5.5 Hz), 5.32 (1H, m), 5.07 (1H, m), 2.62 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.43 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.04 (3H, m), 1.68 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.46 (2H, m) ppm.
Ejemplo 11. (IR)-1-{l-[trans-4-(hidroximetil) ciclohexil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol Etapa 1. {trans-4 - [ (6-aminotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] ciclohexil jmetanol Se hidrogenó una mezcla de trans-4-[(6-nitrotieno [3,2-b]piridin-7-il) amino]ciclohexil}metanol (0.080 g, 0.26 mmol) (ejemplo 2, etapa 1) y 10 % de paladio en carbono (0.03 g) en metanol (3 mL) a presión de globo de H2 a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró, diluyó con diclorometano, y después se secó en MgSO4 y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyendo con 10 % de MeOH en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (41 mg, 57 %). Se calculó LCMS para C14H20N3OS (M+H)+: m/z = 278.1; Se encontró: 278.1.
Etapa 2. (IR) -1 - { 1 - [trans-4- (hidroximetil ) ciclohexil] -IH-imidazo [4 , 5-d] tiieno [3, 2 -h] piridin-2 - il }etanol Se agitó una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (42 mg, 0.48 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (85 mg, 0.45 mmol) en tetrahidrof urano (0.65 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en etanol (0.27 mL) y se agregó a una suspensión de {trans-4-[(6-aminotieno [3,2-b]piridin- 7-il)amino]ciclohexi 1} metanol (41 mg, 0.15 mmol) en etanol (0.99 mL). La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante lh. Se eliminó el solvente y el residuo se purificó con RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (2.3 mg, 4.7 %). Se calculó LCMS para C17H22N3O2S (M+H)+: m/z = 332.1; Se encontró: 332.1.
Ejemplo 12. (IR)-1-{l-[trans-4-(fluoro etil)ciclohexil] 1 H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol Etapa 1 . N- [trans-4 - ( fluorometil) ciclohexil ] - 6 nitrotieno [3 , 2 -b] piridin- 7 -amina A una solución de {trans-4-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il) amino]ciclohexil}metanol (0.30 g, 0.98 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) se enfrió a 0 °C y se agregó lentamente 2-metoxi-N-(2-metoxietil )-N-(trifluoro-l (4)-sulfañil)etanamina (0.27 mL, 1.5 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyendo con 0-30 % de EtOAc en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (0.2 g, 70 %). Se calculó LCMS para C14H17FN3O2S (M+H)+: m/z = 310.1; Se encontró: 310.0.
Etapa 2. N7- [trans-4- (fluorometil) ciclohexil ] tieno [3 , 2 -b] piridin- 6 , 7 -diamina Se hidrogenó una mezcla de N- [trans-4- (fluorometil) ciclohexil]-6-nitrotieno [3,2-b]piridin-7-amina (0.20 g, 0.65 mmol) y 10 % de paladio en carbono (0.07 g) en metanol (7 mL) a presión de globo de H2 a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró, se diluyó con diclorometano y después se secó en MgSO4 y se concentró para proporcionar el producto deseado (0.11 g, 61 %). Se calculó LCMS para C14H19FN3S (M+H)+: m/z = 280.1; Se encontró: 280.1.
Etapa 3 . (IR) -1 - {l- [trans-4 - (f luorometil) ciclohexil] -lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b]piridin-2 -il } etanol Se agitó una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (0.184 g, 2.07 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (0.371 g, 1.95 mmol) en tetrahidrofurano (2.8 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en etanol (1.2 mL) y se agregó a una suspensión de N7-[trans-4- (fluorometil) ciclohexil]tieno [3,2-b]piridin-6,7-diamina (0.18 g, 0.64 mmol) en etanol (4.3 mL) . La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante lh. Se eliminó el solvente y el residuo se purificó con RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (0.10 g, 50 %). Se calculó LCMS para C17H21FN3OS (M+H)+: m/z = 334.1; Se encontró: 334.1.
Ej emplo 13. (IR) -1- (1-ciclohexil-1H-imidazo [4 , 5 d] tieno [3 , 2-b] piridin-2 -il) etanol Etapa 1. N-ciclohexil -6-ni trotieno [3, 2-b]piridin- 7-amina Se calentó una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno [3,2-bjpiridina (0.055 g, 0.26 mmol) (ejemplo 1, etapa 2), ciclohexanamina (59 mL, 0.51 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.13 mL, 0.77 mmol) en alcohol isopropílico (0.87 mL) a 90 “C durante 2 h. La mezcla resultante se concentró para proporcionar el producto deseado, el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa. Se calculó LCMS para C13H17N3O2S (M+H)+: m/z = 278.1; Se encontró: 278.0.
Etapa 2. N7 -ciclohexiltieno [3, 2-b] piridin-6 , 7 -diamina Se hidrogenó una mezcla de N-ciclohexil-6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-amina (0.065 g, 0.23 mmol) y 10 % de paladio en carbono (0.02 g) en metanol (3 mL) a presión de globo de H2 a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró, diluyó con diclorometano, se secó en MgSCp y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice (eluyendo con entre 0 y 10 % de MeOH en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (42 mg, 72 %) . Se calculó LCMS para C13H18 3S (M+H) + : m/z = 248.1 ; Se encontró : 248.1.
Etapa 3. (IR) -1- (1 -ciclohexil -lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3, 2-b] piridin-2-il) etanol Se agitó una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (49 mg, 0.55 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (98 mg, 0.51 mmol) en tetrahidrofurano (0.75 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en etanol (0.32 mL) y se agregó a una suspensión de N7-ciclohexiltieno[3,2-b]piridin-6,7-diamina (42 mg, 0.17 mmol) en etanol (1.1 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante lh. Se eliminó el solvente y el residuo se purificó con RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (1 mg, 2 %). Se calculó LCMS para C16H20N3OS (M+H)+: m/z = 302.1; Se encontró: 302.1.
Ejemplo 14. 1- (trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)-N-metilmetanosulfonamida Etapa 1. 4-metilbencenosulf onato {trans-4- [ (terc-butoxicarbonil) amino] ciclohexil } metilo A una solución de [trans-4-(hidroximetil) ciclohexil]carbamato de tere-butilo (0.50 g, 2.2 mmol) (Proveedor: Chem-Impex) en cloruro de metileno (15 mL) se agregó trietilamina (1.29 mL, 9.27 mmol), 4-dimetilaminopiridina (53 mg, 0.44 mmol), y cloruro de p-toluenosulfonilo (0.89 g, 4.7 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h antes de agregar más cloruro de p-toluenosulfonilo (0.42 g, 2.2 mmol). La mezcla se agitó durante la noche. Se agregaron agua y diclorometano y las dos fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó en Biotage Isolera (cartucho Agela de 40 g, eluido con 5-50 % de EtOAc/hexanos durante 15 min) para proporcionar el producto deseado (0.72 g, 86 %) como un sólido blanco cristalino. Se calculó LCMS para Ci9H29NOsSNa (M+Na)+: m/z = 406.2; Se encontró: 406.0.
Etapa 2. Etanotioato de S- ( {trans-4- [ (terc-butoxicarbonil) amino] ciclohexil } metilo ) A una mezcla de 4-metilbencenosulfonato de{trans-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil}metilo (0.72 g, 1.9 mmol) en dimetil sulfóxido (6.0 mL) se agregó una solución de tioacetato de potasio (0.242 g, 2.12 mmol) en dimetil sulfóxido (1.0 mL).
La mezcla resultante se agitó a 55 °C durante 3h. Después de enfriarse, la reacción se inactivó mediante la adición de NaHCO3 saturado. Después de una breve agitación, los sólidos que se formaron se filtraron y lavaron con agua para otorgar 0.52 g (96 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para CgHisNOS (M+H-Boc+H)+: m/z = 188.1; Se encontró: 188.2.
Etapa 3. Trifluoroacetato de etanotioato de S- [ (trans-4-aminociclohex.il) metilo] Se trató una mezcla de etanotioato de S-({trans-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclohexil}metilo) (0.20 g, 0.70 mmol) en cloruro de metileno (1.6 mL) con ácido trifluoroacético (0.54 mL, 7.0 mmol) a temperatura ambiente durante 2h. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad para proporcionar el producto deseado (0.21 g, 100 %). Se calculó LCMS para C9Hi8NOS (M+H)+: m/z = 188.1; Se encontró: 188.1.
Etapa 4. Etanotioato de S- ( {trans-4- [ (6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin-7 - il) amino] ciclohexil }metilo) Se calentó una mezcla de trifluoroacetato de etanotioato de S-[(trans-4-aminociclohexil)metilo] (0.21 g, 0.70 mmol), 7-cloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridina (0.11 g, 0.51 mmol), y N,N-diisopropiletilamina (0.27 mL, 1.5 mmol) en alcohol isopropílico (1.6 mL) a 90 °C durante 2 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se trató con agua para formar un sólido que se recogió por filtración y se lavó con agua para proporcionar el producto deseado (0.12 g, 64 %). Se calculó LCMS para C16H20N3O3S2 (M+H) + : m/z = 366.1 ; Se encontró : 366.1. NMR 1H (DMSO-de, 400 MHz) d 9.07 (1H, s) , 9.03 (1H, d, J = 8.8 Hz) , 8.35 (1H, d, J = 5.6 Hz) , 7.51 (1H, d, J = 5.6 Hz) , 4.13 (1H, m) , 2.83 (2H, d, J = 6.4 Hz) , 2.34 (3H, s) , 2.13 (2H, m) , 1.83 (2H, m) , 1.51 (3H, m) , 1.19 (2H, m) ppm.
Etapa 5. Ácido {trans-4- [ (6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] ciclohexil }metanosul fónico Se agregó una mezcla de peróxido de hidrógeno (30 %, 110 UL, 1.1 mmol) a ácido fórmico (0.43 mL), y la mezcla resultante se agitó durante 30 min previo a la adición de etanotioato S- ({trans-4-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil}metilo) (67 mg, 0.18 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivó con una pequeña cantidad de una solución de metabisulfito de sodio 0.3 M. El pH de la mezcla se ajustó a ~5 mediante la adición de 50 % de NaOH, lo que provocó la precipitación de un sólido. El sólido se filtró y se lavó con éter para proporcionar el producto deseado (68 mg) el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se calculó LCMS para C14H18N3O5S2 (M+H)+: m/z = 372.1; Se encontró: 372.1.
Etapa 6. N-metil -1- {trans-4- [ (6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] ciclohexil jmetanosulfonamida A una mezcla de ácido {trans-4-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil}metanosulfónico (34 mg, 0.092 mmol) en cloruro de metileno (0.30 mL) se agregaron 1 gota de DMF y cloruro de tionilo (33 ml, 0.46 mmol). La mezcla resultante se agitó a 42 °C durante 1 h y después se evaporaron los solventes para proporcionar el cloruro de {trans-4-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil} metanosulfonilo en bruto. Al cloruro de sulfonilo bruto que se elaboró anteriormente se agregó metilamina 2.0 M en THF (0.30 mL, 0.60 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 h. La LCMS mostró una pequeña cantidad restante del material de partida. Se agregó más metilamina 2.0 M en THF (0.15 mL) y se agitó durante 30 min para proporcionar una reacción completa. Los solventes se evaporaron y el residuo resultante se secó al vacío para proporcionar el producto en bruto, el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se calculó LCMS para C15H21N4O4S2 (M+H)+: m/z = 385.1; Se encontró: 385.1.
Etapa 7. 1- {trans-4- [ (6-aminotieno [3, 2-b] piridin-7-il) amino] ciclohexil } -N-metilmetanosulfonamida Se agitó una mezcla de metanosulfonamida de N-metil-1-{trans-4-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino] ciclohexilo}(35 mg, 0.091 mmol) y 10 % de paladio en carbono (10 mg) en metanol (1.0 mL) bajo una atmósfera de ¾ durante 10 h. La mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto deseado (32 mg). Se calculó LCMS para C15H23N4O2S2 (M+H)+: m/z = 355.1; Se encontró: 355.1.
Etapa 8. 1- (trans-4- {2- [ (IR) -1-hidroxietil] - 1H- imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l-il Jciclohexil) -N-metilmetanosulfonamida Se agitó una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (25.8 mg, 0.290 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (51.9 mg, 0.273 mmol) en tetrahidrofurano (0.40 mL) a temperatura ambiente durante 1 h. Después de evaporarse para secarse bajo presión reducida, el aceite trasparente se mezcló con etanol (0.20 mL, 3.4 mmol) y se agregó a una solución de 1-{trans-4-[(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil}-N-metilmetanosulfonamida (32 mg, 0.090 mmol) en etanol (0.60 mL) en un vial para microondas. La mezcla se calentó luego a 80 °C durante 1 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó utilizando prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (9.8 mg, 26 %). Se calculó LCMS para C18H25N4O3S2 (M+H)+: m/z = 409.1; Se encontró: 409.1.
Ejemplo 15. (IR)-1-{1-[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin -4-il]-1H-imidazo[4,5-d] ieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol Etapa 1. 4- [ ( 6 -nitrotieno [3 , 2-b] piridin-7-il) amino] piperidina-l -carboxilato de tere-butilo Se calentó una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno [3,2-b]piridina (0.48 g, 2.2 mmol) (ejemplo 1, etapa 2), 4-aminopiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (de Aldrich, 0.67 g, 3.4 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.2 mL, 6.7 mmol) en alcohol isopropílico (7.6 mL) a 90 °C durante 2 h. El precipitado se lavó con alcohol isopropílico para proporcionar el producto deseado (0.7083 %). Se calculó LCMS para C17H23N4O4S (M+H)+: m/z = 379.1; Se encontró: 379.2.
Etapa 2. 4 - [ (6-aminotieno [3 , 2-b] piridin- 7 -il) amino] piperidina-l -carboxilato de tere-butilo Se sometió una mezcla de 4-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]piperidina-l-carboxilato de tere-butilo (0.70 g, 1.8 mmol) y 10 % de paladio en carbono (0.2 g) en metanol (20 mL) a presión de globo de ¾ a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado (0.64 g, 100 %). Se calculó LCMS para C17H25N4O4S (M+H)+: m/z = 349.2; Se encontró: 349.1.
Etapa 3. 4- {2- [ (IR) -1 -hidroxietil] -lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin- 1 -il jpiperidina- 1 -carboxilato de tere-butilo Se agitó una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (0.468 g, 5.26 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (0.941 g, 4.95 mmol) en tetrahidrofurano (7.2 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en etanol (3.0 mL) y se agregó a una suspensión de 4- [(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)mino]piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (0.57 g, 1.6 mmol) en etanol (11 mL). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. Se eliminó el solvente y el residuo se purificó con RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (85 mg, 13 %). Se calculó LCMS para C20H27N4O3S (M+H)+: m/z = 403.2; Se encontró: 403.2.
Etapa 4. Clorhidrato de (IR) -1 - (l -piperidin-4-il-lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-2-il) etanol A una solución de 4-{2- [(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-ilJpiperidina-1-carboxilato de tere-butilo (71 mg, 0.18 mmol) en cloruro de metileno (1.2 mL) se agregó cloruro de hidrógeno 4.0 M en dioxano (0.35 mL, 1.4 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El solvente se eliminó para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (60 mg, 100 %). Se calculó LCMS para C15H19N4OS (M+H)+: m/z = 303.1; Se encontró: 303.1.
Etapa 5. ( IR) -1 - { 1 - [1- (2 , 2 , 2 -trifluoroetil) piperidin-4-il ] -lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3, 2-b] piridin-2 -il }etanol A una mezcla de clorhidrato de (IR)-1-(l-piperidin-4-il- IH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il)etanol (21.6 mg, 0.0637 mmol) y trietilamina (40.0 mL, 0.287 mmol) en cloruro de metileno (0.78 mL) se agregó trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (17.8 mg, 0.0765 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Los solventes se evaporaron y el residuo en bruto se purificó con RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 6.5 mg (26 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C17H20F3N4OS (M+H)+: m/z = 385.1; Se encontró: 385.0.
Ej emplo 16 . 3 - (4- {2 - [ (IR) -1-hidroxietil] - 1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}piperidin-l-il)ropanonitrilo A una solución de clorhidrato de (IR)-1-(l-piperidin-4-il-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il)etanol (21.7 mg, 0.0640 mmol) (ejemplo 15, etapa 4) en acetonitrilo (0.40 mL) se agregó 2-propenonitrilo (8.4 pL, 0.13 mmol), seguido por 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (38 pL, 0.26 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporarse hasta sequedad, el residuo se purificó en RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (11 mg, 48 %). Se calculó LCMS para C18H22N5OS (M+H)+: m/z = 356.2; Se encontró: 356.0.
Ejemplo 17. {trans-4- [2- (hidroximetil) -1H-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2 -b] piridin-l-il] ciclohexil}acetonitrilo Se agitó una mezcla de {trans-4- [(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil}acetonitrilo (51.9 mg, 0.181 mmol) (ejemplo 2, etapa 4) y 2-cloro-l,1,1-trietoxietano (de Aldrich, 0.105 mL, 0.549 mmol) en ácido acético (0.5 mL) a 120 °C durante 30 min. Se eliminó el solvente y el residuo resultante se disolvió en diclorometano y se purificó en gel de sílice (eluyendo con 0-5 % de MeOH en diclorometano) para proporcionar 22 mg (35.5 %) de {trans-4-[2-(clorometil)-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il]ciclohexil}acetonitrilo. Se calculó LCMS para C17H18CIN4S (M+H)+: m/z = 345.1; Se encontró: 345.0. También se eluyeron 8 mg (12 %) de acetato de {l-[trans-4- (cianometil)ciclohexil]-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin- 2-il}metilo, se calculó el LCMS C19H21N4O2S (M+H)+: m/z 369.1; Se encontró: 369.0. El compuesto de acetato se trató con hidróxido de litio para proporcionar el compuesto del producto deseado después de la purificación mediante HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min). Se calculó LCMS para C17H19N4OS (M+H)+: m/z = 327.1; Se encontró: 327.1. NMR ? (500 MHz, DMSO-de) d 8.96 (s, 1H), 8.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.80 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 4.74 (m, 1H), 2.61 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.42 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 5H), 1.41 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 18. N- ({l-[trans-4-(cianometil)ciclohexil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}metil) metanosulfonamida Etapa 1 . (metilsulfonil) carbamato de tere-butilo Se agregaron trietilamina (2.2 mL, 16 mmol), di-terc-butildicarbonato (2.65 g, 12.1 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (0.096 g, 0.79 mmol) de forma secuencial a una solución de metanosulfonamida (0.75 g, 7.9 mmol) en cloruro de metileno (20 mL) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró. Se agregó EtOAc, y la mezcla resultante se lavó con una solución de HCl ac., se secó en MgSO4 y se concentró para proporcionar el producto deseado (1 g) para usarse directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2. N- ( {l - [trans-4- (cianometil) ciclohexil] -1H-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-2-il }met il) metanosulfonamida A una solución de {trans-4- [2-(clorometil)-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il]ciclohexil} acetonitrilo (del ejemplo 17, 22.2 mg, 0.0644 mmol) disuelto en N,N-dimetilformamida (0.2 mL) se agregó (metilsulfonil)carbamato de tere-butilo (19 mg, 0.096 mmol) y carbonato de potasio (18 mg, 0.13 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgS04 y se concentraron para proporcionar ({1-[trans-4-(cianometil)ciclohexil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}metil)(metilsulfonil)carbamato de tere-butilo. Se calculó LCMS para C23H30N5O.1S2 (M+H)+: m/z = 504.2; Se encontró: 504.1. Este intermedio en bruto se trató con ácido trifluoroacético (0.1 mL, 1 mmol) en cloruro de metileno (0.1 mL) a temperatura ambiente durante 30 min y después el solvente se eliminó al vacío. Luego el residuo se disolvió en MeOH y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (9.5 g, 36 %). Se calculó LCMS para C18H225O2S2 (M+H)+: m/z = 404.1; Se encontró: 404.0.
Ejemplo 19. (IR)-1-{l-[(3S)-6-(hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol Etapa 1 : (4S) -2 , 2-dimetil -4-vinil -l, 3-oxazolidina-3 -carboxilato de tere-butilo A una suspensión de bromuro de trifenilfosfonio de metilo (5.63 g, 15.8 mmol) en tetrahidrofurano (140 mL) se agregó n-butil-litio 2.5 M en hexano (7.35 mL, 18.4 mmol). La solución color rojo oscuro se agitó a 0 °C durante 1 h. Después, se agregó por gotas una solución de (4R)-4-formil-2,2-dimetil-l,3-oxazolidina-3-carboxilato de tere-butilo (de Aldrich, 3.01 g, 13.1 mmol) en tetrahidrofurano (7.3 mL) a 0 °C. La solución roja se calentó hasta alcanzar temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. Se agregaron hexanos a la mezcla de reacción en una proporción de 4:1 (v/v). La suspensión se filtró a través de Celite y se concentró el filtrado. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 10 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el compuesto deseado como un aceite incoloro (1.92 g, 64 %).
Etapa 2. [ (1S) -1- (hidroximetil ) prop-2-en-l -il] carbamato de tere-butilo A una solución de (4S)-2,2-dimetil-4-vinil-1,3-oxazolidina-3-carboxilato de tere-butilo (1.90 g, 8.36 mmol) en metanol (83 mL) se agregó monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (0.80 g, 4.2 mmol) a 0 °C. La mezcla se calentó lentamente hasta alcanzar temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con solución saturada de NaHCC , se concentró y luego se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con NaHCCL saturado (2x) y salmuera, se secó en a2SC>4, se filtró y concentró para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (1.187 g, 76 %). NMR ¾ (400 MHz, CDCl3) d 5.81 (1H, m), 5.25 (2H, m), 4.90 (1H, m), 4.25 (1H, br s), 3.67 (2H, m), 1.45 (9H, s) ppm.
Etapa 3. [ (1S) -1- ( { [1 - (hidroximetil) prop-2-en-l-il] oxi }metil) prop-2-en-l-il] carbonato de tere-butilo Un matraz se cargó, con [(1S)-1-(hidroximetil)prop-2-en-1-il]carbamato de tere-butilo (0.401 g, 2.14 mmol), tris (dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (59 mg, 0.064 mmol), N,N1-(1S,2S)-ciclohexano-1,2-diilbis[2-(difenilfosfino)-1-naftamida (150 mg, 0.19 mmol), y 4-dimetilaminopiridina (78 mg, 0.64 mmol). La mezcla de reacción se purgó con N2 tres veces, y después se agregaron secuencialmente cloruro de metileno (21.3 mL) y trietilborano 1.0 M en THF (130 mL, 0.13 mmol). Luego de agitarse durante 10 min, se agregó 2-viniloxirano (0.150 g, 2.14 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con diclorometano y una solución saturada de NaHCC . La capa orgánica se separó y se secó en Na2SC>4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 0-50 % acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado (0.271 g, 49 %). NMR ¾ (300 MHz, CDCl3) d 5.85 (1H, m), 5.67 (1H, m), 5.84-5.17 (4H, m), 4.83 (1H, m), 4.30 (1H, br s), 3.83 (1H, m), 3.69 (1H, dd, J = 4.5 y 6.9 Hz), 3.54 (2H, m), 3.36 (1H, dd, J = 4.5 y 6.9 Hz), 1.45 (9H, s) ppm.
Etapa 4. Acetato de 2- ( { (2S) -2- [ (terc-butoxicarbonil) amino] but -3 -en-1 -il }oxi) but -3 -en-1 -i lo A una mezcla de [(1S)-1-({[1-(hidroximetil)prop-2-en-1-il]oxi}metil)prop-2-en-l-il]carbamato de tere-butilo (268 mg, 1.04 mmol) en cloruro de metileno (10 mL) se agregó a trietilamina (435 mL, 3.12 mmol). La mezcla se enfrió a 0 °C, y se agregó cloruro de acetilo (150 mL, 2.1 mmol) por gotas.
La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se inactivó con agua. La capa orgánica se concentró y el residuo resultante se purificó en gel de sílice (eluyendo con 20 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado (0.26 g, 85 %). Se calculó LCMS para CIOHI8N03 (M-100+H)+: m/z = 200.1; Se encontró: 200.1.
Etapa 5. Acetato de { (5S) -5- [ (terc-butoxicarbon.il ) amíno] -5, 6-dihidro-2H-piran-2 -il Jmetilo A un matraz de fondo redondo de 2 cuellos de 500 mL, se agregó bencilideno(dicloro)(1,3-dimesitilimidazolidin-2-id-2-il)(triciclohexilfosforanil)rutenio (38 mg, 0.044 mmol). Después de purgarse con nitrógeno 3 veces, se agregó diclorometano (anhidro 8 mL) seguido por acetato de 2-({(2S)-2- [(terc-butoxicarbonil)amino]but-3-en-1-il}oxi)but-3-en-l-ilo (265 mg, 0.885 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con hexanos a 25 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite marrón (0.205 g, 85 %). Se calculó LCMS para C9H14NO5 (M+H-Bu+H)+: /z = 216.1; Se encontró: 216.1. NMR ¾ (300 MHz, CDCI3) d 5.94 (0.17H, m), 5.84 (0.83H, ), 5.69 (1H, m), 4.89 (0.13H, m), 4.70 (0.83H, m), 4.25 (1H, m), 4.05 (4H, m), 3.56 (0.13H, m), 3.38 (0.87H, m), 2.04 (2.49H, s), 2.03 (0.51H, m), 1.38 (9H, s) ppm (El producto fue una mezcla ~5:1 de isómeros trans y cis).
Etapa 6. Acetato de [ (5S) -5-amino-5, 6 -dihidro-2H-piran-2-il] metilo A una solución de acetato de { (5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5,6-dihidro-2H-piran-2-il}metílo (205 mg, 0.756 mmol) en cloruro de metileno (5.2 L) se le agregó cloruro de hidrógeno 4.0 M en dioxano (1.5 mL, 6.0 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. Se calculó LCMS para C8H14NO3 (M+H)+: m/z = 172.1; Se encontró: 172.1.
Etapa 7. Acetato de { (5S) -5- [ (6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin-7-il) amino] -5, 6-dihidro-2H-piran-2-il } metilo Se calentó una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridina (156 mg, 0.727 mmol), acetato de [(5S)-5-amino-5,6-dihidro-2H-piran-2-il]metilo (129 mg, 0.754 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.26 mL, 1.5 mmol) en alcohol isopropílico (1.7 mL) a 90 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó con cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado (0.21 g 83 %). Se calculó LCMS para C15H16N3O5S (M+H)+: m/z = 350.1; Se encontró: 350.0.
Etapa 8. Acetato de { (5S) -5- [ (6-aminotieno [3 , 2-b] piridin- 7- il) amino] tetrahidro-2H-piran-2 -il ¡metilo Se sometió una mezcla de acetato de { (5S)—5-((6- nitrotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]-5,6-dihidro-2H-piran-2-il}metilo (210 mg, 0.600 mmol) y 10 % de paladio en carbono (0.21 g) en metanol (4.0 mL) a presión de globo de ¾ a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró y purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 15 % de metanol en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (145 mg, 75 %). Se calculó LCMS para C15H20N3O3S (M+H)+: m/z = 322.1; Se encontró: 322.0.
Etapa 9. ( IR) -1 - { 1- [ (3S) -6- (hidroximetil ) tetrahidro- 2H-piran-3 -il ] -lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-2 - il } etanol Se agitó una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (131 mg, 1.47 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (263 mg, 1.38 mmol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en etanol (0.85 mL) y se agregó a una suspensión de acetato de {(5S)-5- [(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]tetrahidro-2H-piran-2-il}metilo (145 mg, 0.451 mmol) en etanol (3.1 mL). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (1.0 mL). Se agregó hidróxido de litio (32.4 mg, 1.35 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (95 mg, 63 %). Se calculó LCMS para C1SH20N3O3S (M+H)+: m/z = 334.1; Se encontró: 334.0.
Ejemplo 20. ((2R,5S)-5-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo Etapa 1 : 4 -metilbenzenosulf onato de ( (2R, 5S) -5- (2- [ (IR) -1 -hidroxietil ] -lH-imidazo [4 , 5-d J tieno [3, 2-b] piridin-1 -il } tetrahidro-2H-piran-2 -il ) metilo y 4 -metilbenzenosulf onato de ( (2S, 5S) -5- {2- [ (IR) -1-hidroxietil] -IH-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2 -b] piridin- 1 - il } tetrahidro-2H-piran-2 - il) metilo A una solución de (IR)-1-{1-[(3S)-6- (hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b] iridin-2-il}etanol (100 mg, 0.300 mmol) (ejemplo 19, etapa 9) en cloruro de metileno (3.4 mL) y piridina (0.146 L, 1.80 mmol) se agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (57.2 mg, 0.300 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1.8 mg, 0.015 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, diluyó con metanol y purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar dos picos. En HPLC analítica (Waters SunFire C18, 2.1 x 50 mm, 5; velocidad de flujo 3 mL/min; volumen de inyección 2; a un gradiente de entre 2 y 80 % B en 3 minutos (A = agua con 0.025 % TFA, B = acetonitrilo)): Tiempo de retención del primer pico (45.3 mg, 31 %): 1.81 min. Se calculó LCMS para C23H26N3O5S2 (M+H)+: m/z = 488.1; Se encontró: 488.1. Tiempo de retención del segundo pico (8.5 mg, 5.8 %): 1.88 min. Se calculó LCMS para C23H26N3O5S2 (M+H)+: m/z = 488.1; Se encontró: 488.1.
Etapa 2. ( (2R, 5S) -5- {2- [ (IR) -1-hidroxietil] -1H-imidazo [4, 5-d] treno [3 , 2-b] piridin-l-il } tetrahidro- 2H-piran- 2 -il) acetonitrilo Se agitó una mezcla de 4-metilbenzenosulfonato de ((2R,5S)-5-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (del 1er pico de la etapa anterior, 27 mg, 0.055 mmol) y cianuro de sodio (4.5 mg, 0.092 mmol) en dimetil sulfóxido (0.4 mL) a 50 °C durante 4 h. Despues de enfriarse, la mezcla se diluyó con metanol y se purificó con prep-LMCS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (14.5 mg, 76 %). Se calculó LCMS para C17H19N4O2S (M+H)+: m/z = 343.1; Se encontró: 343.0. NMR ¾ (DMS0-d6, 500 MHz) d 9.51 (1H, s), 8.45 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.97 (1H, d, J = 5..5 Hz), 5.31 (1H, m), 5.20 (1H, m), 4.31 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.02 (1H, m), 2.96 (1H, dd, J = 17.0 y 4.5 Hz), 2.85 (1H, dd, J = 17.0 y 4.5 Hz), 2.66 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.09 (1H, m), 1.73 (1H, m), 1.69 (3H, d, J = 6.5 Hz) ppm.
Ejemplo 20a. Hidrato de ((2R,5S)-5-{í >-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il} tetrahidro-2H-piran-2 -il) acetonitrilo Se cristalizó el ((2R,5S)-5-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo (52 mg, 0.15 mmol) del ejemplo 20 a partir de una mezcla de acetonitrilo (8 mL) y agua (4 mL). El cristal prismático incoloro resultante recogido fue adecuado para realizar un análisis de rayos X de la estructura cristalina.
Los datos del cristal muestran: -0.520 x 0.180 x 0.100 mm, ortorrómbico, P212121, a = 6.962(3) Á, b = 11.531(4) Á, c = 20.799(7) Á, Vol = 1669.6(10) Á3, Z = 4, T = -100.°C, peso de la fórmula = 359.42, Densidad = 1.430 g/cm3, m(Mo) = 0.22 mm1 La recolección de datos se realizó en un sistema Bruker SMART APEX-II CCD, radiación MoKalpha, tubo de foco estándar, energía de ánodos = 50kV x 42mA, distancia del cristal a la placa = 5.Ocm, 512 x 512 pixeles/cuadro, centro del rayo (256.13,253.14), total de cuadros = 1151, oscilación/cuadro 0.50°, exposición/cuadro = 10.1 seg/cuadro, integración SAINT, hkl mín/máx = ( -9, 9, -15, 15, -27, 27), ingreso de datos en shelx = 17025, datos únicos 3975, intervalo dos-theta = 3.92 a 55.72°, integridad a dos-theta 55.72 = 99.80%, R(int-xl) = 0.0681, corrección de SADABS aplicada.
La estructura se resolvió mediante el uso de XS(Shelxtl), refinado utilizando el paquete de software shelxtl, refinamiento por los mínimos cuadrados de matriz completa en F2, factores de dispersión de Int. Tab. Vol C tablas 4.2.6.8 y 6.1.1.4, número de datos = 3975, número de límites = 0, número de parámetros = 235, relación de datos/parámetros = 16.91, bondad de ajuste en F2 = 1.04, índices R [I>4sigma(I)] R1 = 0.0505, wR2 = 0.1242, índices R(todos los datos) R1 = 0.0769, wR2 = 0.1401, pico de diferencia máximo y hueco = 0.724 y -0.277 e/Á3, parámetro de flack = -0.12(13), todos los átomos de CH hidrógeno se refinaron utilizando un modelo de anclaje. Los hidrógenos OH se hallaron a partir de un mapa de diferencias y se refinaron completamente.
Los resultados mostraron que la unidad asimétrica contiene una molécula y un agua como se muestra en los elipsoides termales al 50% de nivel de probabilidad. Se confirmó la estereoquímica en cada uno de los tres estereocentros (como lo indican el nombre y la estructura del compuesto anterior). El parámetro flack se refinó a 0.28(24), lo que indicó un ajuste enantiomérico correcto.
Ejemplo 21. ((2S,5S)-5-{2- [(IR)-1-hidroxietil]-1H-i idazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il} tetrahidro-2H-piran-2-il) acetonitrilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el ejemplo 20, etapa 2, usando 4-metilbencenosulf onato de ((2S,5S)-5-{2-[(IR)-1-hidroxietil] -1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2 -il)metilo (del ejemplo 20, etapa 1, 2° pico) en lugar de 4-metilbencenosulfonato de ( (2R,5S)-5-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H- imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H -piran-2-il)metilo como material de partida. Se calculó LCMS para C17H19N4O2S (M+H)+: m/z = 343.1; Se encontró: 343.0.
Ej emplo 22. N- ( (1- ( (2S) -biciclo [2.2.1] heptan-2 -il) -1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il) etil) me anosulfonamida Etapa 1 . N- [ (2S) -biciclo [2.2. 1 ] hept -2 -il ] -6-nitrotieno [3 , 2-bJ piridin- 7 -amina Se calentó una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno [3,2-blpiridina (0.064 g, 0.30 mmol) (ejemplo 1, etapa 2), biciclo [2.2.1]heptan-2-amina (de Aldrich, 0.050 g, 0.45 mmol) y trietilamina (0.083 mL, 0.60 mmol) en alcohol isopropílico (1.4 mL) a 90 °C durante 2 h. La mezcla se concentró para proporcionar el producto deseado, el cual se utilizó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se calculó LCMS para C14H16N3O2S (M+H)+: m/z = 290.1; Se encontró: 290.0.
Etapa 2. N7 - [ (2S) -biciclo [2.2. 1] hept-2-il] tieno [3 , 2-b] piridina- 6 , 7 -diamina Se sometió una mezcla de N-[(2S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-6-nitrotieno[3,2-b] iridin-7-amina (0.080 g, 0.28 mmol) y 10 % de paladio en carbono (0.03 g) en metanol (3 mL) a presión de globo de ¾ a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el producto deseado, el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se calculó LCMS para C14H18N3S (M+H)+: m/z = 260.1; Se encontró: 260.0.
Etapa 3. 1 - [ (2S) -biciclo [2.2.1] hept-2-il] -2- (clorometil) -IH-imidazo [4, 5-d] tieno [3, 2-b] piridina Se agitó una mezcla de N7-[(2S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]tieno[3,2-b]piridina-6,7-diamina (0.060 g, 0.23 mmol) y 2-cloro-1,1,1-trietoxietano (0.134 mL, 0.700 mmol) en ácido acético (0.2 mL) a 120 °C durante 30 min. El solvente se eliminó y el residuo resultante se disolvió en diclorometano y se purificó en gel de sílice (eluyendo con 0-5 % de MeOH en diclorometano) para proporcionar el producto deseado. Se calculó LCMS para C16H17CIN3S (M+H)+: m/z = 318.1; Se encontró: 318.0.
Etapa 4. N- ( (1 - ( (2S) -biciclo [2.2.1] heptan-2-il) -1H-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2 -b] piridin-2 - il ) metil) metanosulfonamida A una solución de 1-[(2S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-2-(clorometil)-1H-imidazo[ ,5-d]tieno[3,2-b]piridina (0.10 g, 0.31 mmol) disuelto en N,N-dimetilfor amida (1 mL) se agregó (metilsulfonil)carbamato (0.092 g, 0.47 mmol) y carbonato de potasio (0.087 g, 0.63 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C durante la noche, luego se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSO4 y se concentraron para proporcionar ({l-[(2S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-IH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2- il}metil)(metilsulfonil)carbamato de tere-butilo bruto. Se calculó LCMS para C22H29N4O4S2 (M+H)+: m/z = 477.2; Se encontró: 477.1. El intermedio en bruto se trató con ácido trifluoroacético (0.5 mL, 6 mmol) en cloruro de metileno (0.5 mL) a temperatura ambiente durante 30 min, después el solvente se eliminó al vacío. Luego el residuo se volvió a disolver en MeOH y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (30 mg, 25 %). Se calculó LCMS para C17H21N4O2S2 (M+H)+: m/z = 377.1; Se encontró: 377.0.
Ejemplo 23. (trans-4-{7-[(IR)-1-hidroxietil]-8H-pirrolo [2,3-d]tieno[3,2-b] iridin-8-il}ciclohexil) acetonitrilo Etapa 1. 6-yodotieno [3 , 2-b] piridin- 7-ol Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla de tieno[3,2-b]piridin-7-ol (de Aldrich) (0.54 g, 3.6 mmol) y N-yodosuccinimida (0.88 g, 3.9 mmol) en acetonitrilo (10 mL).
La mezcla se concentró bajo presión reducida para proporcionar el producto deseado el cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se calculó LCMS para C7H5INOS (M+H)+: m/z = 277.9; Se encontró: 277.8.
Etapa 2. 7-cloro-6-yodotieno [3 , 2-b] piridina Se calentó una mezcla de 6-yodotieno[3,2-b]piridin-7-ol en bruto (0.99 g, 3.6 mmol) en cloruro de fosforilo (20 mL) a 120 °C durante 2 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida. El residuo se coevaporó con tolueno, después se diluyó con diclorometano y se neutralizó cuidadosamente con una solución saturada de NaHCC>3. La brea negra se removió con filtrado y el filtrado se transfirió a un embudo de separación. La capa orgánica se concentró y purificó en gel de sílice (eluyendo con 0-35 % de EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto deseado (44 % en 2 etapas). Se calculó LCMS para C7H4CIINS (M+H)+: m/z = 295.9; Se encontró: 295.8.
Etapa 3. (2R) -4 - (7 -clorotieno [3 , 2 -b] piridin-6- il) but - 3 -in-2-ol Se purgó con N2 una mezcla de 7-cloro-6-yodotieno[3,2-bjpiridina (0.46 g, 1.6 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.11 g, 0.16 mmol) y yoduro de cobre (I) (30 mg, 0.16 mmol). Se agregaron (2R)-but-3-in-2-ol (0.13 g, 1.9 mmol) y trietilamina (4.5 mL, 33 mmol) con jeringa. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó en gel de sílice (eluyendo con 0-85 % EtOAc/hexanos) para proporcionar el producto deseado. Se calculó LCMS para C11H9CINOS (M+H) + : m/z = 238.0 ; Se encontró : 238. 0 Etapa 4 . ( trans-4 - {7- [ (IR) -1 -hidroxietil ] -8H-pirrolo [2 , 3 -d] tieno [3 , 2-b] piridin-8-il } ciclohexil) acetonitrilo Se purgó 3 veces con N2 una mezcla de (2R)-4-(7-clorotieno[ ,2-b]piridin-6-il)but-3-in-2-ol (0.055 g, 0.23 mmol), clorhidrato de (trans-4-aminociclohexil)acetonitrilo (0.040 g, 0.23 mmol), carbonato de cesio (0.19 g, 0.58 mmol), acetato de paladio (5.2 mg, 0.023 mmol) y (9,9-dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis (difenilfosfina) (27 mg, 0.046 mmol) en tolueno (1.1 mL). La mezcla resultante se agitó a 100 °C durante 2 h, luego a 120 °C durante 2 h. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró bajo presión reducida, se diluyó con MeOH y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (1.4 mg, 1.8 %). Se calculó LCMS para C19H22N3OS (M+H)+: m/z = 340.1; Se encontró: 340.1.
Ejemplo 24. (l-hidroxi-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil) acetonitrilo Etapa 1. N-l, 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il-6-nitrotieno [3, 2-b] piridin-7 -amina Se agitó una mezcla de 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-amina (de J&W PharmLab, 0.40 g, 2.5 mmol), 7-cloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridina (0.29 g, 1.4 mmol) y trietilamina (0.38 mL, 2.7 mmol) en alcohol isopropílico (4.4 mL) a 90 °C durante 2 h. La mezcla se concentró para proporcionar el producto deseado, para utilizarse directamente en la siguiente etapa. Se calculó LCMS para C15H18N3O4S (M+H)+: m/z = 336.1; Se encontró: 336.0.
Etapa 2. 4- [ (6-nítrotíeno [3 , 2-b]piridin-7-il) amino] ci el ohexanona Se agitó una mezcla de N-l,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il-6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-amina (0.45 g, 1.3 mmol) y 3.0 M cloruro de hidrógeno en agua (9 mL, 30 mmol) en acetona (20 mL) a temperatura ambiente durante 20 min y después a 60 °C durante 1 h. La mezcla se basificó con NaOH 5 M ac. a 0 °C, y luego se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron en sulfato de sodio y se purificaron en una columna de gel de sílice (eluyendo con 0-30 % de EtOAc en cloruro de metileno) para proporcionar el producto deseado (0.2 g, 51 % en 2 etapas). Se calculó LCMS para C13H14N3O3S (M+H)+: m/z = 292.1; Se encontró: 292.0.
Etapa 3. {l-hidroxi-4- [ (6 -nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7 -il) amino] ciclohexil } acetonitrilo Se enfrió una solución de N,N-diisopropilamina (0.19 L, 1.4 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) a 0 °C. Se agregó por gotas n-butil-litio 1.6 M en hexanos (0.86 mL, 1.4 mmol), mientras que la temperatura se mantuvo por debajo de 5 °C.
Luego de haber completado la adición, la mezcla se agitó durante 20 min a 0 °C. Luego, la mezcla se enfrió a -78 °C y se agregó acetonitrilo (0.072 mL, 1.4 mmol), mientras la temperatura se mantuvo por debajo de -70 °C. Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 20 min a -78 °C y se agregó una mezcla de 4-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexanona (0.20 g, 0.69 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL)/ hexametilfosforamida (3 mL), mientras que la temperatura se mantuvo por debajo de -70 °C. Después de completar la adición, la mezcla se agitó durante 30 min a -78 °C y luego se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. La mezcla se dividió entre cloruro de metileno y una solución de NH4C1 acuosa y saturada. La fase orgánica se lavó con agua, se secó en sulfato de sodio y se purificó en una columna de gel de sílice (eluyendo con 0-30 % de EtOAc en cloruro de metileno) para proporcionar el producto deseado (0.11 g, 48 %). Se calculó LCMS para C15H17N4O3S (M+H)+: /z = 333.1; Se encontró: 333.0.
Etapa 4. {4- [ (6-aminotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] -1-hidroxi ciclohexil } acetonitrilo Se hidrogenó una mezcla de {l-hidroxi-4-[(6-nitrotieno[3,2-b] iridin-7-il)amino]ciclohexil}acetonitrilo (0.11 g, 0.33 mmol) y 10 % de Pd/C (0.050 g) en metanol (7 mL) bajo presión de globo de ¾ a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró, concentró y purificó en columna de gel de sílice (eluyendo con 0-10 % de MeOH en cloruro de metileno) para proporcionar el producto deseado co o una mezcla de isómeros cis y trans (38 mg, 38 %). Se calculó LCMS para C15H19N4OS (M+H)+: m/z = 303.1; Se encontró: 303.0.
Etapa 5. (trans-l -hidroxi -4 - {2- [ (IR) -1 -hidroxietil] -1H-imidazo [4, 5 -d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il }ciclohexil) acetonitrilo Se agitó una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (57 mg, 0.64 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (119 mg, 0.626 mmol) en tetrahidrofurano (0.8 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en etanol (0.23 mL) y se agregó a una suspensión de {4-[(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]-1-hidroxiciclohexil} acetonitrilo (38 mg, 0.12 mmol) en etanol (0.84 mL). La mezcla se agitó a 85 °C durante 2 h. y después se purificó con prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar 2 picos. En HPLC analítica (Waters SunFire C18, 2.1 x 50 mm, 5; velocidad de flujo 3 mL/min; volumen de inyección 2; a un gradiente de entre 2 y 80 % B en 3 minutos (A = agua con 0.025 % TFA, B = acetonitrilo)): Tiempo de retención del primer pico (5 mg, 10 %): 0.952 min. Se calculó LCMS para C18H21N4O2S (M+H)+: m/z = 357.1; Se encontró: 357.1. NMR ¾ (DMS0-d6/ 400 MHz) d 8.94 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.60 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.78 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.22 (1H, s), 5.13 (1H, m), 4.82 (1H, m), 2.65 (4H, m), 1.86 (2H, m), 1.73-1.63 (4H, m), 1.59 (1H, d, J = 6.8 Hz) ppm. Tiempo de retención del segundo pico (15 mg, 33 %): 0.977 min. Se calculó LCMS para C18H21N4O2S (M+H)+: m/z = 357.1; Se encontró: 357.1. NMR CH (DMSO-de, 400 MHz) d 8.93 (1H, s), 7.99 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 5.6 Hz), 5.82 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.33 (1H, s), 5.15 (1H, m), 4.88 (1H, m), 3.05 (2H, m), 2.23 (2H, m), 1.93 (4H, m), 1.74 (2H, m), 1.61 (1H, d, J = 6.8 Hz) ppm.
Ejemplo 25. Trifluoroacetato de {(2E)-1-[trans-4-(cianometil) ciclohexil]-1,3-dihidro-2H- imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-ilideno}cianamida Se calentó una solución de {trans-4-[(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7- il)amino]ciclohexil }acetonitrilo (0.028 g, 0.098 mmol), cianocarbonimidato de difenilo (0.046 g, 0.20 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.17 mL, 0.98 mmol) en acetonitrilo (1 mL) a 100 °C durante 2 h. La mezcla se despojó hasta secarse, se diluyó con metanol (MeOH) y después se purificó mediante prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.05 % TFA, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado como una sal de TFA (2.5 mg, 7.6 %). Se calculó LCMS para CI7HI7N6S (M+H)+: m/z = 337.1; Se encontró: 337.1.
Ejemplo 26. [trans-4-(2-ciclopropil -1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il)ciclohexil]acetonitrilo Se agitó una mezcla de ciclopropanocarboxamida (65.0 mg, 0.764 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (145 mg, 0.763 mmol) en tetrahidrofurano (0.4 mL) a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró. Una mezcla de {trans-4- [(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil }acetonitrilo (22 mg, 0.077 mmol), y el reactivo elaborado anteriormente en etanol (0.70 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se purificó en prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (2.5 mg, 9.7 %). Se calculó LCMS para C19H21N4S (M+H)+: m/z = 337.1; Se encontró: 337.0.
Ejemplo 27. [trans-4- (2-isopropil-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il)ciclohexil] acetonit ilo Se agitó una mezcla de 2-metilpropanamida (80 mg, 0.9 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (170 mg, 0.89 mmol) en tetrahidrofurano (0.4 mL) a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró. Una mezcla de {trans 4- [(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil }acetonitrilo (22 mg, 0.077 mmol) y el reactivo elaborado anteriormente en etanol (0.70 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se purificó en prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (2.9 mg, 11 %). Se calculó LCMS para C19H23N4S (M+H)+: m/z = 339.2; Se encontró: 339.0.
Ejemplo 28. [trans-4-(2-azetidin-3-il-1H-imidazo[4,5 d]tieno [3,2-b]piridin-1-il)ciclohexil]acetonitrilo Etapa 1 . 3 - (aminocarbonil) azetidina-l -carboxilato de tere-butilo A una solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)azetidina-3-carboxílico (de Actívate Scientific. 0.25 g, 1.2 mmol), acetato de amonio (0.14 g, 1.9 mmol) y hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (0.71 g, 1.9 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.43 mL, 2.5 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Luego la mezcla se diluyó con MeOH y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (0.156 g, 63 %). Se calculó LCS para CgHie^CbNa (M+Na)+: /z = 223.1; Se encontró: 223.0.
Etapa 2. 3 - { 1 - [trans -4 - ( cianometil ) ciclohexil ] - 1H-imidazo [4 , 5 -d] tieno [3 , 2 -b] piridin- 2 - il } azetidina- 1 -carboxilato de tere-butilo Se agitó una mezcla de 3-(aminocarbonil)azetidina-1- carboxilato de tere-butilo (156 mg, 0.779 mmol) y tetraf luoroborato de trietiloxonio (280 mg, 1.5 mmol) en tetrahidrof urano (0.4 mL) a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró. Se calentó una mezcla de {trans -4-[(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino] ciclohexil }acetonitrilo (39 mg, 0.14 mmol) y el reactivo elaborado anteriormente en etanol (0.70 mL) a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución de NaHCC>3 sat., se secó en MgSC , se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice (0-5 % de MeOH en cloruro de metileno) para proporcionar el producto deseado. Se calculó LCMS para C24H30N5O2S (M+H)+: m/z = 452.2; Se encontró: 452.1.
Etapa 3 . [Trans -4 - (2 -azetidin- 3 - il -1H- imidazo [4 , 5 -d] tieno [3, 2 -b] piridin- 1 - il) ciclohexil] acetoni trilo3 -{1- [trans-4-(cianometil)ciclohexil] -1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il}azetidina- 1-carboxilato (14 mg, 0.031 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (1 mL) en cloruro de metileno (1 L) a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se despojó hasta secarse, se diluyó con MeOH y se purificó con prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado . Se calculó LCMS para C 9H N5S (M+H) + m/z = 352 . 2 ; Se encontró : 352 . 0 .
Ejemplo 29. {Trans-4- [2-(1- etilazetidin-3-il)-1H imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il]ciclohexil}acetonitrilo A una solución de [trans-4-(2-azetidin- 3-il-1H-imidazo[4, 5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il)ciclohexil] acetonitrilo (14 mg, 0.038 mmol) en metanol (0.5 mL)/tetrahidrof urano (0.5 mL)/acetonitrilo (0.5 mL) se agregó 37 % de una solución ac. de formaldehído (12 pL, 0.16 mmol) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, antes de agregar triacetoxiborohidruro de sodio (16 mg, 0.077 mmol). Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después se diluyó con MeOH y se purificó mediante prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (0.8 mg, 6 %). Se calculó LCMS para C20H24N5S (M+H)+: m/z = 366.2; Se encontró: 366.1.
Ejemplo 30. 3-[(cis-4-{2- [(IR)-1-hidroxietil]-1H imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil) amino]propanonitrilo Etapa 1. {4 - [ ( 6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] ciclohexil Jcarbamato de tere-butilo Se calentó una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno [3,2-blpiridina (118 mg, 0.550 mmol), (4-aminociclohexil)carbamato de tere butilo (140 mg, 0.66 mmol) y trietilamina (0.23 mL, 1.6 mmol) en alcohol isopropílico (5 mL) a 100 °C durante 1 h. La mezcla se concentró para proporcionar el producto deseado como una mezcla de isómeros cis y trans para utilizarse directamente en la siguiente etapa. Se calculó LCMS para C18H25N4O4S (M+H)+: m/z = 393.2; Se encontró: 393.1.
Etapa 2. {4 - [ (6-aminotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] ciclohexil Jcarbamato de tere-butilo Se sometió a {4- [(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexilJcarbamato de tere-butilo (216 mg, 0.550 mmol) y 10 % de Pd/C (20 mg) en metanol (5 mL) a presión de globo de ¾ a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró, concentró y purificó en columna de gel de sílice (eluyendo con 0-10 % de MeOH en cloruro de metileno) para proporcionar el producto deseado. Se calculó LCMS para C18H27N4O2S (M+H)+: m/z = 363.2; Se encontró: 363.1.
Etapa 3. 4 - {2- [ (IR) -1 -hidroxietíl] -lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il} ciclohexil) carbamato de tere-butilo Se agitó una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (320 mg, 3.6 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (0.69 g, 3.6 mmol) en tetrahidrofurano (3 mL) a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró. Se calentó una mezcla de {4- [(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil}carbamato de tere-butilo (191 mg, 0.527 mmol) y el reactivo elaborado anteriormente en etanol (4.8 mL) a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró y purificó en una columna de gel de sílice (eluyendo con 0-10 % MeOH en cloruro de metileno) para proporcionar el producto deseado. Se calculó LCMS para C21H29N4O3S (M+H)+: m/z = 417.2; Se encontró: 417.0.
Etapa 4. Diclorhidrato de (IR) -1 - [1 - (4 -aminociclohexil) -1H- imidazo [4 , 5-d] tieno [3, 2-b] piridin- 2- il] etanol Se trató (4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-lH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)carbamato de tere-butilo (0.22 g, 0.53 mmol) con cloruro de hidrógeno 4.0 M en dioxano (0.66 mL, 2.6 mmol) en cloruro de metileno (3 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se concentró para proporcionar el producto deseado como una sal de HCl (0.22 g, 94 %). Se calculó LCMS para CI6H2IN40S (M+H)+: m/z = 317.1; Se encontró: 317.0.
Etapa 5. 3- [ (trans-4- {2- [ (IR) -l -hidroxietil] -1H-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2 -b] piridin- 1-il }ciclohexil) amino] propanonitrilo A una solución de diclorhidrato de (IR)-1-[1-(4-aminociclohexil)-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il]etanol (26 mg, 0.067 mmol) en acetonitrilo (0.45 mL) se agregó 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (50 mL, 0.33 mmol), seguido por 2-propenonitrilo (8.78 pL, 0.134 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de evaporarse hasta sequedad, el residuo se purificó mediante prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar 2 picos. En HPLC analítica (Waters SunEire C18, 2.1 x 50 mm, 5; velocidad de flujo 3 mL/min; volumen de inyección 2; a un gradiente de entre 2 y 80 % B en 3 minutos (A = agua con 0.025 % TFA, B = acetonitrilo)): Tiempo de retención del primer pico (4.3 mg, 17 %): 0.683 min. Se calculó LCMS para C19H24N5OS (M+H)+: m/z = 370.2; Se encontró: 370.1. El tiempo de retención del segundo pico de la prep-HPLC (4.3 mg, 17 %) es de 0.598 min en la HPLC analítica, se calculó LCMS para C19H24N5OS (M+H)+: m/z = 370.2; Se encontró: 370.1.
Ejemplo 31. N-etil-2- (trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil] 1 H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)acetamida Etapa 1. { trans-4- [ ( 6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] ciclohexil} acetato de etilo Se calentó una mezcla de 7-cloro-6-nltrotieno [3,2-b]piridina (97 mg, 0.45 mmol), clorhidrato de etil (trans-4-aminociclohexil)acetato (de Actívate Scientific, 120 mg, 0.54 mmol) y trietilamina (0.19 mL, 1.4 mmol) en alcohol isopropílico (4 mL) a 100 °C durante 1 h. La mezcla se concentró para proporcionar el producto deseado, para utilizarse directamente en la siguiente etapa. Se calculó LCMS para C17H22N3O4S (M+H)+: m/z = 364.1; Se encontró: 364.1.
Etapa 2. {trans-4 - [ (6-aminotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il ) amino] ciclohexil } acetato de etilo Se sometió a {trans-4-[(6-nitrotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil}acetato de etilo (160 mg, 0.44 mmol) y 10 % de Pd/C (20 mg) en metanol (4 mL) a presión de globo de H2 a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró. El filtrado se concentró y purificó en una columna de gel de sílice (eluyendo con 0-10 % de MeOH en cloruro de metileno) para proporcionar el producto deseado. Se calculó LCMS para C17H24N3O2S (M+H)+: m/z = 334.2; Se encontró: 334.1.
Etapa 3 . ( trans-4 - { 2 - [ ( IR) - 1 -hidroxietil] -1H-imidazo [4 , 5 -d] tieno [3, 2 -b] piridin- 1 -il } ciclohexil ) acetato de etilo Se agitó una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (170 mg, 1.9 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (0.36 g, 1.9 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró. Se calentó una mezcla de {trans-4-[(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil }acetato de etilo (150 mg, 0.45 mmol) y el reactivo elaborado anteriormente en etanol (4.8 mL) a reflujo durante 2 h. La mezcla se concentró y purificó en una columna de gel de sílice (eluyendo con 0-5 % MeOH en cloruro de metileno) para proporcionar el producto deseado (0.15 g, 86 %). Se calculó LCMS para C20H26N3O3S (M+H)+: m/z = 388.2; Se encontró: 388.1.
Etapa 4 . ácido (trans-4 - {2- [ (IR) -1 -hidroxietil] -1H-imidazo [4 , 5 -d] tieno [3 , 2 -b] piridin-1 -il } ciclohexil) acéticoSe agitó una mezcla de (trans-4-{2-[ (IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil) acetato de etilo (0.15 g, 0.39 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (0.079 g, 1.9 mmol) en agua (0.7 mL)/metanol (1.7 mL)/tetrahidrofurano (1.7 mL) a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se acidificó con una solución ac. de HCl 1 N hasta un pH = 4, y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se secaron en MgSC>4 y se concentraron para proporcionar el producto deseado (0.11 g, 79 %) para utilizarse directamente en la siguiente etapa. Se calculó LCMS para C18H22N3O3S (M+H)+: m/z = 360.1; Se encontró: 360 .1.
Etapa 5. N-etil -2- (trans-4 - {2- [ (IR) -1 -hidroxietil] -1H-imidazo [4 , 5 -d] tieno [3, 2 -b] piridin- 1 -il }ciclohexil) acetamida A una solución de ácido (trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil] -1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil )acético (11 mg, 0.031 mmol), etilamina 2.0 M en THF (23 mL, 0.046 mmol) y a hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (23 mg, 0.052 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.4 mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.016 mL, 0.092 mmol). Luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con MeOH y se purificó en prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (1.8 mg, 15 %). Se calculó LCMS para C20H27N4O2S (M+H)+: m/z = 387.2; Se encontró: 387.1.
Ejemplo 32. 3-(3-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)propanonitrilo Etapa 1. [3 - (hídroximetil) ciclohexil] carbamato de tere-butilo A una mezcla de ácido 3-[(terc butoxicarbonil)amino]ciclohexanocarboxílico (de Alfa Aesar, 3.3 g, 14 mmol) y trietilamina (3.8 mL, 27 mmol) en tetrahidrofurano (40 L) at 0 °C se agregó cloroformato de etilo por gotas (1.9 mL, 20 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 10 min y luego a temperatura ambiente durante 20 min. La mezcla se filtró para eliminar el sólido blanco y luego se enfrió a 0 °C. Se agregó una mezcla de tetrahidroborato de sodio (1.0 g, 27 mmol) y metanol (1 mL) lentamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se inactivó con una solución ac. de HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. Los extractos se concentraron y purificaron en una columna de gel de sílice (eluyendo con entre 75 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado (2.88 g, 92 %). Se calculó LCMS para Ci3H23N03Na (M+Na)+: m/z = 252.2; Se encontró: 252.1.
Etapa 2: (3- formilciclohexil) carbamato de tere-butilo A una solución de [3-(hídroximetil)ciclohexil] carbamato de tere butilo (0.51 g, 2.2 mrnol) en cloruro de metileno (10 mL) a 0 °C se agregó periodinano de Dess-Martin (1.1 g, 2.7 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción se inactivó con una solución ac. de NaOH 1 N y se extrajo con cloruro de metileno. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y después con salmuera, se secaron en MgSC>4, se concentraron, y después se purificaron en una columna de gel de sílice (eluyendo con 20-50 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado (0.3 g, 59 %). Se calculó LCMS para Ci2H2iN03Na (M+Na)+: m/z = 250.2; Se encontró: 250.1.
Etapa 3. {3- [2 -cianovin.il] ciclohexiljcarbamato de tere-butilo A terc-butóxido de potasio 1.0 M en THF (2.0 mL, 2.0 mmol) se agregó cianometilfosfonato de dietilo (0.30 mL, 1.8 mmol) por gotas a 0 “C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Se agregó por gotas una solución de (3-formilciclohexil)carbamato de tere-butilo (0.30 g, 1.3 mmol) en tetrahidrofurano (9.3 mL), después se retiró el baño de refrigeración y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, se concentró y se purificó en una columna de gel de sílice (eluyendo con 0-30 % de EtOAc en hexanos) para proporcionar el producto deseado como una mezcla de mezclas de isómeros cis y trans (0.12 g, 36 %). Se calculó LCMS para Ci4H22N202Na (M+Na)+: m/z = 273.2; Se encontró: 273.1.
Etapa 4. Clorhidrato de 3- (3-aminociclohexil) acrilonitrilo Se trató {3-[2-cianovinil]ciclohexil}carbamato de tere-butilo con cloruro de hidrógeno 4.0 M en dioxano (1.6 mL, 6.6 mmol) en cloruro de metileno (2 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se despojó hasta secarse para proporcionar el producto deseado como una mezcla de isómeros cis y trans. Se calculó LCMS para C9H15N2 (M+H)+: m/z = 151.1; Se encontró: 151.1.
Etapa 5. 3- {3- [ (6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin-7-il) amino] ciclohexil } acrilonitrilo Se calentó una mezcla de clorhidrato de 3- (3-aminociclohexil)acrilonitrilo (0.090 g, 0.48 mmol), 7-cloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridina (0.085 g, 0.40 mmol) y trietilamina (0.22 mL, 1.6 mmol) en alcohol isopropílico (0.9 mL) a 90 °C durante 1 h. La mezcla se concentró para proporcionar el producto deseado, para utilizarse directamente en la siguiente etapa. Se calculó LCMS para C16H17N4O2 (M+H)+: m/z = 329.1; Se encontró: 329.1.
Etapa 6. 3- {3- [ (6-aminotieno [3, 2-b] piridin- 7-il) mino] ciclohexil jpropanonitrilo Se hidrogenó una mezcla de 3-{3-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil}acrilonitrilo (0.13 g, 0.40 mmol) y 10 % de Pd/C (0.05 g) en metanol (10 mL) a presión de globo de H2 a temperatura ambiente durante el fin de semana. El mezcla se filtró, concentró y purificó en una columna de gel de sílice (eluyendo con 0-10 % de MeOH en cloruro de metileno) para proporcionar el producto deseado. Se calculó LCMS para C16H21N4S (M+H)+: m/z = 301.1; Se encontró: 301.0.
Etapa 7. 3- (3- {2- [ (IR) -1-hidroxietil] -IH-imidazo [4, 5 d] ti eno [3 , 2-b]piri din -l-il}cicl ohexi 1 ) propanoni trilo Se agitó una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (194 mg, 2.18 m ol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (0.41 g, 2.2 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) a temperatura ambiente durante 1 h y después se concentró. Una mezcla de 3-{3-[(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil} propanonitrilo (131 mg, 0.436 mmol) y el reactivo elaborado anteriormente en etanol (4.7 mL) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se filtró, se diluyó con MeOH y se purificó en prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (60 mg, 39 %). Se calculó LCMS para C19H23N4OS (M+H)+: m/z = 355.2; Se encontró: 355.0.
Ejemplo 33. [4-(7-metilimidazo[1,2-a]tieno[3,2-e] pirazin-8-il)fenil]acetonitrilo Etapa 1. 6 -bromo- 5 -cloro-2 -metilimidazo [1 , 2-a] pirazina En un matraz de fondo redondo de 1 cuello se disolvió N,N-diisopropilamina (0.50 mL, 3.6 mmol) en tetrahidrofurano (4.0 mL) y se enfrió a -78 °C. Se agregó n-butil-litio 1.6 M en hexano (1.9 mL, 3.1 mmol). La reacción se agitó a -78 °C durante 30 min y se agregó por gotas 6-bromo-2-metilimidazo [1,2-a]pirazina (de Ark Pharm, 0.500 g, 2.36 mmol) en tetrahidrofurano (6.0 mL). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 45 min y se agregó hexacloroetano (0.72 g, 3.1 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 h. La reacción se inactivó con una solución de NH4C1 y luego se dividió entre EtOAc y agua. El extracto de EtOAc se lavó con salmuera, se secó (MgS04), y se despojó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con 40 % de EtOAc en hexanos para proporcionar el producto deseado (0.25 g, 43 %). Se calculó LCMS para C7H6BrClN3 (M+H)+: m/z = 245.9; Se encontró: 245.9. NMR 1H (CDCI3, 400 MHz) d 8.72 (1H, s), 7.68 (1H, s), 2.56 (3H, s) PPm- Etapa 2. 5-cloro-2-metil-6- [ (trimetilsilil) etinil] imidazo [1 , 2 -a] pirazina Se calentó una mezcla de 6-bromo-5-cloro-2-metilimidazo [1,2-a]pirazina (0.710 g, 2.88 mmol), cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (0.1 g, 0.1 mmol), (trimetilsilil)acetileno (0.90 mL, 6.3 mmol), yoduro de cobre(I) (0.04 g, 0.2 mmol), y trietilamina (0.803 mL, 5.76 mmol) en N,N-dimetilformamida (8.5 mL) en un baño de aceite a 45 °C y agitando durante 14 h. La reacción se inactivó con agua (20 mi) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 100 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (10 mi), se saturaron con NaCl (10 mi), se secaron en Na2S04 y el solvente se eliminó al vacío. El producto se purificó mediante cromatografía con gel de sílice eluyendo con EtOAc al 10-20 % en hexanos para proporcionar el producto deseado (0.39 g, 76 %). Se calculó LCMS para C12H15CIN3SÍ (M+H)+: m/z = 264.1; Se encontró: 264.0.
Etapa 3 . 7-metilimidazo [1 , 2 -a] tíeno [3 , 2 -e] pirazina Se calentó una mezcla de 5-cloro-2-metil-6-[(trimetilsilil)etinil]imidazo[1,2-a]pirazina (0.400 g, 1.52 mmol), y nonahidrato de sulfuro de sodio (1.09 g, 4.55 mmol) en N,N-dimetilformamida (6.0 mL) en un baño de aceite precalentado a 100 °C mientras se agitó durante 1 h. La reacción se enfrió y se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó y el solvente se eliminó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc y 3 % de MeOH en EtOAc para proporcionar el producto deseado (0.15 g, 52 %). Se calculó LCMS para C9H8N3S (M+H)+: m/z = 190.0; Se encontró: 190.0.
Etapa 4. 8 -yodo- 7-metilimidazo [1 , 2-a] tieno [3 , 2-e] pirazina Se agitó una mezcla de 7-metilimidazo[1,2-a]tieno[3,2-e]pirazina (30 mg, 0.16 mmol), y N-yodosuccinimida (39 mg, 0.17 mmol) en cloruro de metileno (1.2 mL) a 25 °C durante 16 h. El producto se purificó mediante prep-HPLC (columna XBridge C18 eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (15 mg, 30 %). Se calculó LCMS para C9H7IN3S (M+H)+: m/z = 315.9; Se encontró: 316.0. NMR ¾ (CDCI3, 400 MHz) d 8.89 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 5.6 Hz), 2.55 (3H, s) ppm.
Etapa 5. [4 - (7-metilimidazo [1, 2 -a] tieno [3, 2 -e] pirazin-8-il ) fenil ] acetonitrilo Se desgasificó una mezcla de ácido [4-(cianometil)fenil]borónico (de Aldrich, 9.3 mg, 0.058 mmol), 8-yodo-7-metilimidazo[1,2-a]tieno[3,2-e]pirazina (12 mg, 0.038 mmol), y carbonato de potasio (16 mg, 0.12 mmol), en acetonitrilo (0.6 mL) y agua (0.2 mL). A la mezcla se agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2.2 mg, (0.0019 mmol).
La mezcla de reacción se calentó a 160 °C durante 10 min en un reactor microondas. La reacción se diluyó con metanol y se filtró. El filtrado se purificó mediante prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado. Se calculó LCMS para C17H13N4S (M+H)+: m/z = 305.1; Se encontró: 305.0. NMR ¾ (CDCI3, 400 MHz) d 9.01 (1H, s), 7.55 (4H, m), 7.49 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 6.0 Hz), 3.93 (2H, s), 2.48 (3H, s) ppm.
Ejemplo 34. Mezcla de trifluoroacetato de [(IR,2R,4S)-2 hidroxi-4-(2-metil-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il)ciclohexil]acetonítrilo y trifluoroacetato de [(1S,2S,4R) 2-hidroxi-4-(2-metil-lH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1 il)ciclohexil]acetonitrilo Etapa 1. Metil -2-metoxi -4- [ (trimetilsilil) oxi] ciclohex-3 -eno- 1 - carboxilato Se calentó una mezcla de acrilato de metilo (5.23 mL, 58.0 mmol) y l-metoxi-3-(trimetilsiloxi)-1,3-butadieno (de Aldrich, 10.0 g, 58.0 mmol) en tolueno (100 mL) a 80 °C durante 2 d. La solución de reacción se concentró y purificó en una columna de gel de sílice para proporcionar el producto deseado como una mezcla de isómeros trans y cis (8.3 g, 55 %). NMR ¾ (500 MHz, CDCI3) d 5.16 (1H, m), 4.97 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.08 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.67 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.24 (3H, s), 2.59 (1H, m), 2.51 (1H, m), 1.80-2.14 (8H, m), 0.18 (18H, s) ppm.
Etapa 2. (1S , 2R) -2-metoxi-4-oxociclohexanocarboxilato de metilo ( racemico ) y (1S, 2S) -2-metoxi -4-oxociclohexanocarboxilato de metilo (racémico) A una solución de metil-2-metoxi-4- [(trimetilsilil)oxi]ciclohex-3-eno-1-carboxilato (8.3 g, 32 mmol) en metanol (200 mL) se agregó carbonato de potasio (2.2 g, 16 mmol) a 0 °C. Después de agitar durante 20 min, la reacción se diluyó con una solución de NH4C1 saturado y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se separaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. Las capas crudas se purificaron con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con entre 0 y 50 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar un isómero trans (primero en eluir, 1.5 g, 25 %) y un isómero cis (último en eluir, 1.35 g, 22 %). Para el isómero trans: NMR ¾ (400 MHz, CDCl3) d 3.89 (1H, m), 3.75 (3H, s), 3.33 (3H, s), 2.85 (1H, m), 2.78 (1H, m), 2.44 (2H, m), 2.32 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.96 (1H, m) ppm. Para el isómero cis: NMR 1H (400 MHz, CDC13) d 4.18 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.30 (3H, s), 2.85 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.28 (1H, m), 2.12 (1H, m) ppm.
Etapa 3. ( 1S , 2R, 4R) -4-hidroxi -2-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (racémico) A una solución de (1S,2R)-2-metoxi-4-oxociclohexanocarboxilato de metilo (racémico, isómero cis de la última etapa) (1.35 g, 7.25 mmol) en metanol (30 mL) se agregó tetrahidroborato de sodio (270 mg, 7.2 mmol) a -78 °C.
Después de agitar durante 1 h, la reacción se diluyó con una solución sat . de NH4C1 y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4, se concentraron, y se purificaron con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 70 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado (1.26 g, 92 %). NMR ¾ (500 MHz, CDCI3) d 3.96 (2H, m), 3.72 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.45 (1H, m), 2.31 (1H, m), 2.11 (1H, m), 1.97 (1H, m), 1.77 (1H, m), 1.50 (2H, m) ppm.
Etapa 4. (1S, 2R, 4R) -2-metoxi -4- [ (metilsulfon.il) oxi] ciclohexanocarboxilato de metilo (racemico) Se trató una solución de (1S, 2R, 4R)-4-hidroxi-2-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (racémico) (1.14 g, 6.06 mmol) en diclorometano (30 mL) con cloruro de metanosulfonilo (0.938 mL, 12.1 mmol) por gotas a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y purificó en gel de sílice (eluyendo con entre 50 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado (1.48 g, 93 %). NMR ¾ (400 MHz, CDCI3) d 4.89 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.62 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.78 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.01 (2H, m), 1.98 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.62 (1H, m) ppm.
Etapa 5. (1S , 2R, 4S) -4 -azido-2 -metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (racémico) A una solución de (1S , 2R, 4R) -2-metoxi-4- [(metilsulfonil)oxi]ciclohexanocarboxilato de metilo (racémico) (1.48 g, 5.56 mmol) en DMF (19 mL) se agregó azida de sodio (1.4 g, 22 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución de NaHCCh safe. y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El extracto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de 0-35 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (1.02 g, 86 %). NMR ^-H (300 MHz, CDCl3) d 3.98 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3,58 (1H, m), 3.36 (3H, s), 2.38 (2H, m), 2.06 (1H, m), 1.90 (2H, m), 1.36 (2H, m) ppm.
Etapa 6. (1S, 2R, 4S) -4 - [ (terc-butoxicarbonil) amino] -2-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (racémico) A una solución de (1S,2R,4S)-4-azido-2-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (racémico) (901 mg, 4.22 mmol) en metanol (26 mL) se agregó di-terc-butildicarbonato (1.11 g, 5.07 mmol) seguido por 10 % de paladio en carbono(720 mg, 0.68 mmol). La mezcla resultante se agitó bajo presión de globo de hidrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadillade Celite y se lavó con metanol. El solvente se eliminó y el residuo se purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 0-40 % acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (0.96 g, 79 %). NMR ¾ (300 MHz, CDCI3) d 4.38 (1H, m), 3.92 (1H, m), 3.66 (3H, s), 3.28 (3H, s), 2.35 (2H, m), 2.07-1.76 (3H, m), 1.40 (9H, s), 1.08 (2H, m) ppm.
Etapa 7. [ (1S , 3R, 4R) -4- (hidroximetil) -3-metoxiciclohexil] carbamato de tere-butilo (racemico) Se disolvió (1S,2R,S)-4-[(terc-butoxicarbonil) amino]-2-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (racémico) (0.87 g, 3.0 mmol) en éter (27 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregó tetrahidroaluminato de litio (138 mg, 3.63 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 4 h. La reacción se inactivó con 5 mL de agua a 0 °C, después se diluyó 5 mL de NaOH al 15 % y 15 mL de agua después de agitar durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en Na2S04, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de 0-80 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como una espuma blanca.
Etapa 8. Metanosulf onato de { (IR, 2R, 4S) -4 - [ (terc-butoxicarbonil ) amino] -2 -metoxiciclohexil ¡metilo (racémico) A una solución de [(1S,3R,4R)-4-(hidroximetil)-3- metoxiciclohexil]carbamato (racémico) de tere-butilo (671 mg, 2.59 mmol) en diclorometano (8 mL) se agregó cloruro de metanosulfonilo (0.401 mL, 5.18 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, luego se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de 50 % de acetato de etilo (EtOAc) en hexanos) para proporcionar el producto deseado (0.87 g, 100 %). Se calculó LCMS para C9H16NO5S (M+H-t-Bu-MeOH)+: m/z = 250.1; Se encontró: 250.0.
Etapa 9. Trifluoroacetato de [ (IR, 2R, 4S) -4 -amino- 2-metoxiciclohexil ] acetonitrilo (racémico) Se agitó una mezcla de metanosulfonato de {(IR,2R,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-metoxiciclohexil}metilo (racémico) (703 mg, 2.08 mmol) y cianuro de sodio (120 mg, 2.5 mmol) en DMSO (7 mL) se agitó a 90 °C durante la noche. Luego de enfriarse, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se concentró para proporcionar un intermedio de azida protegido por Boc. Se trató una solución del intermedio en diclorometano (9 mL) con TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de reacción se concentró para proporcionar el producto deseado como una sal de TFA. Se calculó LCMS para C9H17N2O (M+H)+: m/z = 169.1; Se encontró: 169.2.
Etapa 10. { (IR, 2R, 4S) -2 -metoxi -4- [ (6 -ni trotieno [3, 2-b] piridin- 7-il) amino] ciclohexil } acetonitrilo (racemico) Se calentó una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno [3,2-b]piridina (381 mg, 1.78 mmol), [(IR,2R,4S)-4-amino-2-metoxiciclohexil] acetonitrilo (racémico) (310 mg, 1.8 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.2 mL, 7.1 mmol) en alcohol isopropílico (4.2 mL) a 90 °C durante 2 h. El producto bruto se concentró y purificó con cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado (485 mg 78 %). Se calculó LCMS para C15H19N4O3S (M+H)-: m/z = 347.1; Se encontró: 347.0.
Etapa 11. { (IR, 2R, 4S) -4- [ (6-aminotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] -2 -metoxiciclohexil } acetonitrilo (racémico) Se sometió una mezcla de {(IR,2R,4S)-2-metoxi-4-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil}acetonitrilo (racémico) (380 mg, 1.1 mmol) y 10 % de paladio en carbono (0.38 g, 0.36 mmol) en metanol (7.3 mL) a presión de globo de ¾ a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró y purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 15 % de metanol en diclorómetaño) para proporcionar el producto deseado (310 mg, 89 %). Se calculó LCMS para C16H21N4OS (M+H)+: m/z = 317.1; Se encontró: 317.1.
Etapa 12. [ ( IR, 2R, 4S) -2-metoxi -4 - (2 -metil - 1H- i idazo [4, 5-d] tieno [3, 2-b] piridin-l-il) ciclohexil] acetonitrilo (racémico) Se agitó una mezcla de { (IR, 2R, 4S) -4- [ (6-aminotieno [3 , 2- b]piridin-7-il)amino]-2-metioxiciclohexil}acetonitrilo (racémico) (45 mg, 0.14 mmol) y ortoacetato de trietilo (79 pL, 0.43 mmol) en ácido acético (0.4 mL, 7 mmol) a 120 °C durante 30 in. Se eliminó el solvente, y el residuo se disolvió en metanol y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (28 mg, 58 %). Se calculó LCMS para C18H21N4OS (M+H)+: m/z = 341.1; Se encontró: 341.0.
Etapa 13. Mezcla de trifluoroacetato de [ (IR, 2R, 4S) -2-hidroxi-4- (2-metil-lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2 -b] piridin- 1 -il ) ciclohexil] acetonitrilo y trifluoroacetato de [ (1S, 2S, 4R) -2-hidroxi-4- (2-metil-lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3, 2 -b] piridin- 1 -il) ciclohexil] acetonitrilo A un vial para microondas con [(IR,2R,4S)-2-metoxi-4-(2-metil-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il)ciclohexil]acetonitrilo (racémico) (28 mg, 0.082 mmol) se agregaron acetonitrilo (1 mL) y yodotrimetilsilano (0.60 mL, 4.2 mmol). La solución de reacción se calentó a 80 °C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se purificó con purificación por HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de TFA, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado como una mezcla racémica. Se calculó LCMS para C17H19N4OS (M+H)+: m/z = 327.1; Se encontró: 327.1.
Ejemplo 35. Mezcla de trifluoroacetato de [(IR,2R,4S)-4 (2-etil-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il)-2-metoxiciclohexil]acetonitrilo y trifluoroacetato de [(1S,2S,4R) 4-(2-etil-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il)-2-metoxiciclohexil]acetonitrilo Etapa 1. [ (1R, 2S, 4S) -4- (2-etil-lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3 ,2-b] piridin-l-il) -2-metoxiciclohexil] acetonitrilo (racemico) El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 34, etapa 12, utilizando 1,1,1-trietoxi-{(IR,2R,4S)-4-[(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]-2-metoxiciclohexil}acetonitrilo (racémico) y propano como material de partida. Se calculó LCMS para C19H23N4OS (M+H)+: m/z = 355.2; Se encontró: 355.1.
Etapa 2. Mezcla de trifluoroacetato de [ (IR, 2R, 4S) -4- (2-etil -lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l-il) -2-metoxiciclohexil] acetonitrilo y trifluoroacetato de [ (1S, 2S, 4R) -4- (2-etil-lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l-il) -2-metoxiciclohexil ] acetonitrilo El compuesto deseado se preparó de acuerdo con el procedimiento del ejemplo 34, etapa 13, utilizando [(1R,2S,4S)-4-(2-etil-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il)-2- metoxiciclohexil]acetonitrilo (racémico) como material de partida. Se calculó LCMS para C18H21N4OS (M+H) + : m/z = 341.1; Se encontró : 341.1.
Ejemplo 36. ((IR,2R,4S)-2-hidroxi-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-iljciclohexil)acetonitrilo y ((1S,2S,4R)-2-hidroxi-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)acetonitrilo Etapa 1. Mezcla de ( (IR, 2R, 4S) -4- {2- [ (IR) -1-hidroxietil ] -lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-1 - il } -2-metoxiciclohexil) acetonitrilo y ( (IR, 2R, 4S) -4- {2- [ (IR) -1-hidroxietil ] -lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l-il } -2-metoxiciclohexil ) acetonitrilo Se agitó una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (82.2 mg, 0.922 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (160 mg, 0.87 mmol) en THF (4.6 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en etanol (2.0 mL) y se agregó a una suspensión de {(IR,2R,4S)-4-[(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]-2-metoxiciclohexil}acetonitrilo (racémico) (89 mg, 0.28 mmol) en etanol (0.9 mL). Luego la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (65 mg, 62 %). Se calculó LCMS para C19H23N4O2S (M+H)+: m/z = 371.2; Se encontró: 371.0.
Etapa 2. ( (IR, 2R, 4S) - 2 -hidroxi - 4 - {2- [ (IR) -1-hidroxíetil] -lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-1-il jciclohexil) acetonitrilo y ( (1S, 2S, 4R) -2 -hidroxi -4- {2- [ (IR) -1-hidroxietil ] -IH-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-1-il Jciclohexil) acetonitrilo A una solución de ((IR,2R,4S)-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}-2-metoxiciclohexil)acetonitrilo (mezcla de diastereómeros) (40.2 mg, 0.108 mmol) en acetonitrilo (2.5 mL) se agregó yodotrimetilsilano (772 mL, 5.42 mmol). La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 4 h. La reacción se inactivo con metanol y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de TFA, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado como una mezcla de dos diastereómeros. La mezcla racémica se separó mediante columna quiral (Phenomenex Lux Cellulose A-2, 5 um, 21.2x250 mm, 15 % etanol/85 % hexanos, velocidad de flujo: 18 ml/min, 2 mg/inyección) para proporcionar dos picos. Isómero 1 (primero para eluir): Se calculó LCMS para C18H21N4O2S (M+H)+: m/z = 357.1; Se encontró: 357.0. Isómero 2 (segundo para eluir): Se calculó LCMS para C18H21N4O2S (M+H)+: m/z = 357.1; Se encontró: 357.0.
Ejemplo 37. Trifluoroacetato de ((1R,2S,4S)-2-hidroxi-4- {2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)acetonitrilo y trifluoroacetato de ((1S,2R,4R)-2-hidroxi-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)acetonitrilo Etapa 1. ( 1S , 2S , 4R) -4 -hidroxi -2-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (racemico) A una solución de (1S,2S)-2-metoxi-4-oxociclohexanocarboxilato de metilo (isómero trans del ejemplo 34 etapa 2, primero en eluir, racémico) (1.5 g, 8.0 mmol) en THF (20 mL) a -78 °C se agregó L-Selectrida 1.0 M en THF (12 mL). Después de agitar a la misma temperatura durante 2 h, la reacción se diluyó con una solución de NaHCC sat . y acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron en Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 0-65 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (1.5 g, 100 %). NMR 1H (400 MHz, CDCI3) d 4.18 (1H, m), 3.82 (1H, m), 3.70 (3H, s), 3.32 (3H, s), 2.43 (1H, m), 2.10 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.71-1.48 (2H, m), 1.40 (1H, m) ppm.
Etapa 2. (IR, 2R, 4S) -2-metoxi -4- [ (metilsulfonil) oxi] ciclohexanocarboxilato de metilo (racemico) Se trató una solución de (IR,2R,4S)-4-hidroxi-2-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (racémico) (1.50 g, 7.97 mmol) en diclorometano (40 mL) con cloruro de metanosulfonilo (1.23 mL, 15.9 mmol) por gotas a 0 °C . La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 h y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y purificó en gel de sílice (eluyendo con 50 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado (2.12 g, 91 %). NMR ¾ (400 MHz, CDCl3) d 4.62 (1H, m), 3.71 (3H, s), 3.48 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.64 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.19 (1H, m), 2.00 (1H, m), 1.60-1.42 (3H, m) ppm.
Etapa 3. (IR, 2R, 4R) -4 -azido-2-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (racémico) A una solución de (lR,2R,4S)-2-metoxi-4-[(metilsulfonil)oxi]ciclohexanocarboxilato de metilo (racémico) (1.92 g, 7.21 mmol) en DMF (24 mL) se agregó azida de sodio (1.9 g, 29 mmol). La mezcla de reacción se agitó y calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en una solución de NaHC03 sat . y se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 mL). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron en Na2SO4 y se concentraron. El extracto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente 0-35 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (1.22 g, 79 %). NMR ¾ (500 MHz, CDCl3) d 3.70 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3.32 (3H, s), 3.30 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.32 (1H, m), 2.00 (2H, m), 1.48 (1H, m), 1.28 (2H, m) ppm.
Etapa 4. (1S , 2S , 4S) -4- [ (tere -butoxicarbon.il ) amino] -2 -metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (racemico) A una solución de (1S,2S,4S)-4-azido-2-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (racémico) (1.2 g, 5.6 mmol) en metanol (34 mL) se agregó di-terc-butildicarbonato (1.47 g, 6.75 mmol) seguido por 10 % de paladio en carbono (960 mg). La mezcla resultante se agitó en un globo de ¾ durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con metanol. El solvente se eliminó y el residuo se purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de 0-40 % acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (1.02 g, 63 %). NMR ¾ (400 MHz, CDC13) d 4.54 (1H, m), 3.68 (3H, s), 3.48 (1H, m),3.32 (3H, s), 2.43 (1H, m), 2.31 (1H, m) , 1.94 (2H, m) , 1.54 (1H, m) , 1.43 (9H, s) , 1. 08 (2H, m) ppm.
Etapa 5. [ (1S, 3S, 4R) -4 - (hidroximetil) -3-metoxiciclohexil] carbamato de tere-butilo (racemico) Se disolvió (1S,2S,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil) amino]-2-metoxiciclohexanocarboxilato de metilo (racémico) (1.02 g, 3.55 mmol) en éter (32 mL) y se enfrió a 0 °C. Se agregó tetrahidroaluminato de litio (162 mg, 4.26 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 4 h. La reacción se inactivó con 5 mL de agua a 0 °C, después se diluyó 5 mL de NaOH 15 % y 15 mL de agua después de agitar durante 30 min. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron en a2SO4, se filtraron y se concentraron. La capa en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de 0-80 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como una espuma blanca. Se calculó LCMS para C8HI8NO2 (M+H-BOC)+: m/z = 160.1; Se encontró: 160.2. NMR 1H (300 MHz, CDCl3) d 4.46 (1H, brs), 3.71-3.40 (3H, m), 3.37 (3H, s), 3.12 (2H, m), 2.48 (1H, m), 1.94 (1H, m), 1.71-1.50 (3H, m), 1.41 (9H, s), 1.05 (2H, m) ppm.
Etapa 6. Metanosulf onato de { (IR, 2S , 4S) -4 - [ (terc-butoxicarbonil) amino] -2-metoxiciclohexil }metilo A una solución de [(1S,3S,4R)-4-(hidroximetil)-3- metoxiciclohexil]carbamato de tere-butilo (racémico) (720 mg, 2.8 mmol) en diclorometano (9 mL) se agregó cloruro de metanosulfonilo (0.430 mL, 5.56 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. Luego la mezcla se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de 50 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado (0.859 g, 92 %). Se calculó LCMS para C9H20NO4S (M+H-Boc)+: m/z = 238.1; Se encontró: 238.0.
Etapa 7. [ (IR, 2S, 4S) -4-amino-2-metoxiciclohexil] acetonitrilo (racémico) Se agitó una mezcla de metanosulfonato de {(IR,2S,4S)-4-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-metoxiciclohexil}metilo (661 mg, 1.96 mmol) y cianuro de sodio (115 mg, 2.35 mmol) en DMSO (6 mL) se agitó a 90 °C durante la noche. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, y se concentró para proporcionar la azida protegida con Boc: LCMS [M+Na] 261.1. Se trató una solución del intermedio en diclorometano (9 mL) con TFA y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución de reacción se concentró para proporcionar el producto deseado como una sal de TFA. Se calculó LCMS para C9H17N2O (M+H)+: m/z = 169.1; Se encontró: 169.1.
Etapa 8. { (IR, 2S, 4S) -2-metoxi -4 - [ (6 -nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7 -il) amino] ciclohexil ¡acetonitrilo (racemico) Se calentó una mezcla de 7-cloro- 6-nitrotieno [3,2-bjpiridina (381 mg, 1.78 mmol), [(IR,2S,4S)4-amino-2-metoxiciclohexil] acetonitrilo (racémico) (310 mg, 1.8 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.2 mL, 7.1 mmol) en alcohol isopropílico (4.2 mL) a 90 °C durante 2 h. El producto en bruto se concentró y purificó con cromatografía ultrarrápida para proporcionar el producto deseado (469 mg 76 %). Se calculó LCMS para C15H19N4O3S (M+H)+: m/z = 347.1; Se encontró: 347.0.
Etapa 9. { (IR, 2S, 4S) - 4 - [ ( 6 -aminotieno [3 , 2 -b] piridin- 7 -il ) amino] -2 -metoxiciclohexil } acetoni trilo (racémico) Se sometió una mezcla de {(IR,2S,4S)-2-metoxi-4-[(6-nitrotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil} acetonitrilo (racémico) (401 mg, 1.16 mmol) y 10 % de paladio en carbono (0.20 g) en metanol (7.7 mL) a presión de globo de ¾ a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró y purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 15 % de metanol en diclorometano) para proporcionar el producto deseado (342 mg, 93 %). Se calculó LCMS para C16H21N4OS (M+H)+: m/z = 317.1; Se encontró: 317.1.
Etapa 10. ( ( IR, 2S, 4S) -4- {2 - [ (IR) -1 -hidroxietil] -1H-imidazo [4, 5-d] t ieno [3 , 2 -b] piridin- 1 - il } -2 -metoxiciclohexil) acetonitrilo y ( (1S, 2R, 4R) -4 - {2- [ (IR) -1 -hidroxietil] -1H-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il } -2 -metoxiciclohexil) acetoni trilo Se agitó una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (40.6 mg, 0.456 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (82 mg, 0.43 mmol) en THF (2.3 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en etanol (0.45 mL) y se agregó a una suspensión de {(lR,2S,4S)-4-[ (6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]-2-metoxiciclohexil }acetonitrilo (racémico) (44 mg, 0.14 mmol) en etanol (0.45 mL). Luego la mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (26 mg, 50 %). Se calculó LCMS para C19H23N4O2S (M+H)+: m/z = 371.2; Se encontró: 371.0.
Etapa 11 . Trifluoroacetato de ( (IR, 2S, 4S) -2 -hidroxi -4 -{2 - [ (IR) -1 -hidroxietil ] -1H- imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2 -b] piridin-l -il } ciclohexil ) acetoni trilo y trifluoroacetato de ( ( 1S , 2R, 4R) -2 -hidroxi -4 - {2- [ (IR) -1 -hidroxietil] -1H-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il } ciclohexil ) acetonitrilo A una solución de ((IR,2S,4S)-4-{2-[(IR)-1- hidroxiet il]-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}-2-metoxiciclohexil )acetonitrilo (mezcla de diastereómeros) (23.0 mg, 0.0621 mmol) en acetonitrilo (0.9 mL) se agregó yodotrimet ilsilano (0.45 mL, 3.2 mmol). Después de agitarse a 80 °C durante 6 h, se diluyó la mezcla de reacción con metanol y agua y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de TFA, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar dos picos (isómero 1, 2.1 mg, 9.5 %; isómero 2, 2.5 mg, 11 %). Isómero 1 (primero para eluir): Se calculó LCMS para C18H21N4O2S (M+H)+: m/z = 357.1; Se encontró: 357.0. Isómero 2 (segundo para eluir): Se calculó LCMS para C18H21N4O2S (M+H)+: m/z = 357.1; Se encontró: 357.0.
Ejemplo 38. [(2R,5S)-5-(2-metil-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]acetonitrilo Etapa 1. { (2R, 5S) -5- [ ( 6 -aminotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] tetrahidro-2H-piran-2 - il Jmetanol Una mezcla de acetato de {(5S)-5-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]-5,6-dihidro-2H-piran-2-il}metílo (366 mg, 1.05 mmol) y 10 % de paladio sobre carbono (0.18 g) en metanol (7.0 mL) se sometió a presión de globo de ¾ a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y trató con NaOH 1 M (1 mL) durante 1 h. La mezcla se diluyó con metanol y se purificó con prep-LCMS (XBridge columna C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contiene 0.1 % de hidróxido de amonio, a velocidad de flujo de 60 mL/min) para dar dos picos en proporción 5:1. El pico principal es el compuesto del título (154 mg, 58 %). Se calculó LCMS para C13H18N3O2S (M+H)+: m/z = 280.1; Se encontró: 280.1.
Etapa 2. [ (2R, 5S) -5- (2-metil -lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3, 2-b] piridin-l -il) tetrahid.ro- 2H-piran-2 - il ] metanol A una solución de { (2R,5S)-5-[(6-aminotieno [3,2-b] iridin-7-il)amino]tetrahidro-2H-piran-2-il}metanol (131 mg, 0.469 mmol) en ácido acético (1.3 mL) se agregó ortoacetato de trietilo (275 mL, 1.50 mmol). La mezcla se agitó a 120 °C durante 30 min. Tras enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con metanol y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (60 mg, 42 %). Se calculó LCMS para C15H18N3O2S (M+H)+: m/z = 304.1; Se encontró: 304.1.
Etapa 3. [ (2R, 5S) -5- (2-metil -lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3, 2-b] piridin-l -il) tetrahidro- 2H-piran- 2 - il ] metil -4 -me t i Ibencenosul fona t o A una solución de [(2R,5S)-5-(2-metil-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]metanol (60.1 mg, 0.198 mmol) en cloruro de metileno (2.3 mL) y piridina (51 uL, 0.62 mmol) se agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (38.7 mg, 0.203 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1.2 mg, 0.010 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, diluyó con metanol y purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (50 mg, 55 %). Se calculó LCMS para C22H24N3O4S2 (M+H)+: m/z = 458.1; Se encontró: 458.1.
Etapa 4. [ (2R, 5S) -5- (2-metil -lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il) tetrahidro-2H-piran-2-il] acetonitrilo A una mezcla de 4-metilbenzenosulfonato [ (2R, 5S) -5- (2-metil-lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l-il) tetrahidro-2H-piran-2-il]metilo (50.2 mg, 0.110 mmol) y cianuro de sodio (9.1 mg, 0.19 mmol) en DMF (1.1 mL) se agregó ácido sulfúrico 1.0 M en DMF (9 mL, 0.009 mmol). La solución de reacción se agitó a 50°C durante la noche. Tras enfriarse, la mezcla se diluyó con metanol y purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (15.2 mg, 44 %). Se calculó LCMS para C16H17N4OS (M+H)+: m/z = 313.1; Se encontró: 313.0.
Ejemplo 39. [(2R,5S)-5-(2-etil-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]acetonitrilo Etapa 1. [ (2R, 5S) -5- (2 -etil - 1H- imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il) tetrahidro-2H-piran-2- il] metanol A una solución de { (2R, 5S) -5- [ (6-aminotieno [3 , 2-b]piridin-7-il)amino]tetrahidro-2H-piran-2-ilJmetanol (115 mg, 0.412 mmol) en ácido acético (1.1 mL) se agregó propano, 1,1,1-trietoxi- (265 mL, 1.32 mmol). La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 30 min. Tras enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con metanol y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (74,8 mg, 57 %). Se calculó LCMS para C16H20N3O2S (M+H)+: m/z = 318.1; Se encontró: 318.1.
Etapa 2. [ (2R, 5S) -5- (2-etil -lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il) tetrahidro-2H-piran-2 - il ] metil -4 -metilbencenosulf onato Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 38, Etapa 3 , usando [ (2R, 5S) -5- (2-etil-lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l-il) tetrahidro-2H-piran-2-il] metanol en lugar de [ (2R, 5S) -5- (2-metil-lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l-il) tetrahidro-2H-piran-2-il] metanol como material de partida . Se calculó LCMS para C2 H2 N O S2 (M+H) + : m/z = 472. 1 ; Se encontró : 472 . 0.
Etapa 3. [ (2R, 5S) -5- (2-etil -lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il) tetrahidro- 2H-piran-2 - il] acetonitrilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 38, Etapa 4, usando 4-metilbencenosulfonato de [(2R,5S)-5-(2-etil-lH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]metilo en lugar de 4-metilbencenosulfonato de [(2R,5S)-5-(2-metil-lH-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]metilo como material de partida. Se calculó LCMS para C17H19N4OS (M+H)+: m/z = 327.1; Se encontró: 327.0. NMR ¾ (DMSO-de, 300 MHz) d 8.88 (1H, s), 7.95 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.64 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.09 (1H, m), 3.93 (1H, m), 3.04 (2H, m), 2.83 (2H, m), 2.53 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.97 (1H, m), 1.67 (1H, m),1.31 (3H, t, J = 7.4 Hz) ppm.
Ejemplo 40. [(1R,2S,4S)-4-(2-etil-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il)-2-hidroxiciclohexil]acetonitrilo y [(lS,2R,4R)-4-(2-etil-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin 1-il)-2-hidroxiciclohexil]acetonitrilo Etapa 1. [ (IR, 2S, 4S) -4- (2-etil -lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il) -2 -metoxiciclohexil] acetonitrilo (racemico) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, etapa 12, usando {(IR,2S,4S)-4- [(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]-2-metoxiciclohexil}acetonitrilo (racémico) y propano, 1,1,1-trietoxi- como el material de partida. Se calculó LCMS para C19H23N4OS (M+H)+: m/z = 355.2; Se encontró: 355.1.
Etapa 2. [ (IR, 2S, 4S) -4- (2-etil-lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l-il) -2 -hidroxiciclohexil] acetonitrilo y [ (1S, 2R, 4R) -4- (2-etil-lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3, 2-b] piridin-l-il) -2-hidroxiciclohexil ] acetonitrilo En un vial para microondas, se agregó yodotrimetilsilano (0.20 mL, 1.4 mmol) a una solución de [(IR,2S,4S)-4-(2-etil-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il)-2-metoxiciclohexil]acetonitrilo (racémico) (10 mg, 0.03 mmol) en acetonitrilo (0.3 mL). El vial se tapó y la mezcla se calentó a 80 °C durante la noche. La reacción se inactivó con unas pocas gotas de agua. Luego la mezcla se diluyó adicionalmente y se purificó usando prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado como mezcla racémica. La mezcla racémica se separó por columna quiral (Chiralcel AD-H, 5 uM, 20X250mm, 80 % EtOH/hexanos, velocidad de flujo: 18 mL/min) para dar dos picos. Isómero 1 (primero para eluir): Se calculó LCMS para Ci8H2iN4OS (M+H)+: m/z = 341.1; Se encontró: 341.1. Isómero 2 (segundo para eluir): Se calculó LCMS para C18H21N4OS (M+H)+: m/z = 341.1; Se encontró: 341.1.
Ejemplo 41. [(IR,2S,4S)-4-(2-metí1-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il)-2-hidroxiciclohexil]acetonitrilo y [(1S,2R,4R)-4-(2-metil-IH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il)-2-hidroxiciclohexil]acetonitrilo Etapa 1. [ ( IR, 2S , 4S) -4- (2-metil - 1H- imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l-il) -2 -metoxiciclohex.il] acetonitrilo (racémico) Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 34, etapa 12, usando { (1R,2S,4S)-4-[(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]-2-metoxiciclohexil }acetonitrilo (racémico) y ortoacetato de trietilo como el material de partida. Se calculó LCMS para C18H21N4OS (M+H)+: m/z = 341.1; Se encontró: 341.1.
Etapa 2. [ (IR, 2S, 4S) -4- (2-metil -lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2 -b] piridin-1 - il) -2-hidroxiciclohexil] acetonitrilo y [ ( 1S , 2R, 4R) -4 - (2 -metil -lH-imidazo [4 , 5- d] tieno [3 , 2 -b] piridin- 1 - il) -2 -hidroxiciclohexil ] acetonitrilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 40, Etapa 2, usando [(IR,2S,4S)-4-(2-metil-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il) -2-metoxiciclohexil]acetonitrilo (racémico) en lugar de [(IR,2S,4S)-4- (2-etil-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il)-2-metoxiciclohexil] acetonitrilo (racémico) como material de partida. La mezcla racémica se separó por columna quiral (Chiralcel AD-H, 5 uM, 20X250mm, 80 % EtOH/hexanos, velocidad de flujo: 18 mL/min) para dar dos picos. Isómero 1 (primero para eluir): Se calculó LCMS para C17H19N4OS (M+H)+: m/z = 327.1; Se encontró: 327.0. Isómero 2 (segundo para eluir): Se calculó LCMS para C17H19N4OS (M+H)+: m/z = 327.1; Se encontró: 327.0.
Ejemplo 42. [(2R,5S)-5-(2-isopropil-1H-imidazo[4,5- d] tieno [3 , 2-b] piridin-l-il) tetrahidro-2H-piran-2-il]acetonitrílo Etapa 1; [ (2R, 5S) -5- (2-isopropil -lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2 -b] piridin - 1 - il) tetrahidro- 2H-piran- 2 - il ] metanol Se agitó una mezcla de 2-metilpropanamida (71.4 mg, 0.820 mmol) y te rafluoroborato de trietiloxonio (154 mg, 0.812 mmol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en etanol (0.5 mL) y se agregó a una suspensión de {(2R,5S)-5-[(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]tetrahidro-2H-piran-2-il}metanol (69.2 mg, 0.248 mmol) en etanol (1.7 mL). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado. Se calculó LCMS para C17H22N3O2S (M+H)+: m/z = 332.1; Se encontró: 332.1.
Etapa 2. [ (2R, 5S) -5- (2-isopropil -lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il) tetrahidro- 2H-piran- 2 -il] metil -4-metilbencenosulf onato Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 38, Etapa 3, usando [(2R,5S)-5-(2-isopropil-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]metanol en lugar de [(2R,5S)-5-(2-metil-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]metanol como material de partida. Se calculó LCMS para C24H28N3O4S2 (M+H)+: m/z = 486.1; Se encontró: 486.0.
Etapa 3. [ (2R, 5S) -5- (2 -isopropil -lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il) tetrahidro- 2H-piran- 2 - il] acetonitrilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 38, Etapa 4, usando 4-metilbencenosulfonato de [(2R,5S)-5-(2-isopropil-lH-imidazo [ ,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]metilo en lugar de 4-metilbencenosulfonato de [(2R,5S)-5- (2-metil-lH-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]metilo como material de partida. NMR ¾ (CDCI3, 300 MHz) d 9.06 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.54 (1H, d, J = 5.5 Hz), 4.59 (2H, m), 4.04 (2H, m), 3.28 (1H, m), 2.85 (1H, m), 2.64 (2H, m), 2.13 (2H, m), 1.81 (1H, m), 1.44 (6H, m) ppm. Se calculó LCMS para Ci8H2iN4OS (M+H)+: m/z = 341.1; Se encontró: 341.0.
Ejemplo 43. [(2R,5S)-5-(2-ciclopropil-1H-imidazo[4,5 d]tieno [3,2-b]piridin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]acetonitrilo Etapa 1 : [ (2R, 5S) -5 - (2 -ciclopropil - 1H- imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2 -b] piridin- 1 - il ) tetrahidro-2H-piran-2-il] metanol Se agitó una mezcla de ciclopropanocarboxamida (72.6 mg, 0.853 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (0.161 g, 0.845 mmol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en etanol (0.48 mL) y se agregó a una suspensión de {(2R,5S)-5-[(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]tetrahidro-2H-piran-2 -il}metanol (72.0 mg, 0.258 mmol) en etanol (1.8 mL). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado. Se calculó LCMS para C17H20N3O2S (M+H)+: m/z = 330.1; Se encontró: 330.0.
Etapa 22 [ (2R , 5S ) - 5- (2 -ciclopropil - 1H- imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il) tetrahidro- 2H-piran-2 - il] metil -4 -metilbencenosulf onato Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 38, Etapa 3, usando [(2R,5S)-5- (2-ciclopropil-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b] iridin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]metanol en lugar de [(2R,5S)-5-(2-metil-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il) tetrahidro-2H-piran-2-il]metanol como material de partida. Se calculó LCMS para C24H26N3O4S2 (M+H)+: m/z = 484.1; Se encontró: 484.0.
Etapa 3. [ (2R, 5S) -5- (2-ciclopropil -lH- imidazo [4 , 5-d ] tieno [3 , 2-b] piridin- 1 - il) tetrahidro- 2H -piran- 2 -il] acetonitrilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 38, Etapa 4, usando 4-metilbencenosulf onato de [(2R,5S)-5- (2-ciclopropil-lH-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il)tetrahidro-2H-piran-2-il] etilo en lugar de 4-metilbencenosulfonato de [ (2R,5S)-5-(2-metil-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2 -il]metilo como material de partida. Se calculó LCMS para C18H19N4OS (M+H)+: m/z 339.1; Se encontró: 339.0.
Ejemplo 44. ((2S,5R)-5-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il}tetrahidro-2H-piran-2- il)acetonitrilo Etapa 1. [ (IR) -1 - (hidroximetil ) prop-2-en-l -il] carbamato de terc-butilo A una solución de clorhidrato de (2R)-2-aminobut-3-en-1-ol (0.94 g, 7.6 mmol) (de Astatech Inc.) en etanol (30 mL) se agregó trietilamina (1.27 mL, 9.13 mmol) y di-terc-butildicarbonato (1.99 g, 9.13 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se concentró y purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de 0-50 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado como aceite incoloro.
Etapa 2. [ (IR) -1 - ( { [1 - (hidroximetil) prop-2-en-l-il] oxi }metil ) prop-2-en-l-il] carbamato de tere-butilo Un matraz cargado con [(IR)-1-(hidroximetil)prop-2-en-1-il]carbamato de terc-butilo (1.88 g, 10.0 mmol), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (134 mg, 0.146 mmol), N,N'-(IR,2R)-ciclohexano-1,2-diilbis[2-(difenilfosfino)-1-naftamida] (350 mg, 0.44 mmol), 4-dimetilaminopiridina (370 mg, 3.0 mmol) se purgó con N2 tres veces, y luego se llenó con cloruro de metileno (100 mL), seguido por la adición de trietilborano 1.0 M en THF (0.294 mL, 0.294 mmol). Luego de agitarse durante 10 min, se agregó 2-viniloxirano (0.704 g, 10.0 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche. La reacción se diluyó con diclorometano y solución saturada de NaHCCb. La capa orgánica se separó y se secó en Na2SC>4, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con 0-50 % acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado (0.271 g, 49 %). NMR ¾ (300 MHz, CDCl3) d 5.85 (1H, m), 5.67 (1H, m), 5.84-5.17 (4H, m), 4.83 (1H, m), 4.30 (1H, br s), 3.83 (1H; m), 3.69 (1H, dd, J = 4.5 y 6.9 Hz), 3.54 (2H, m), 3.36 (1H, dd, J = 4.5 y 6.9 Hz), 1.45 (9H, s) ppm.
Etapa 3 : Acetato de 2- ( { (2R) -2- [ (terc-butoxi carbonil) amino] but-3 -en-l -il }oxi) but-3 -en-l -ilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19, Etapa 4, usando [(IR)-1-({[1-(hidroximetil)prop-2-en-1-il]oxi}metil)prop-2-en-1-il]carbamato de tere-butilo en lugar de [(1S)-1-({[1- (hidroximeti1)prop-2-en-l-il]oxi}metil)prop-2-en-1-il]carbamato de tere-butilo como material de partida.
Etapa 4. Acetato de { (5S) -5- [ (terc-butoxicarbon.il) amino] -5, 6 -díhidro-2H-piran-2 - il } metilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19, Etapa 5, usando acetato de 2-({(2R)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]but-3-en-l-il}oxi)but-3-en-1-ilo en lugar de acetato de 2-({(2S)-2- [(terc-butoxicarbonil)amino]but-3-en-1-il}oxi)but-3-en-l-ilo como material de partida.
Etapa 5. Acetato de [ ( 5R) - 5 -amino-5 , 6 -dihidro-2H-piran-2-il ] metilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19, Etapa 6, usando acetato de {(5R)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5,6-dihidro-2H-piran-2-il}metilo en lugar de acetato de {(5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-5,6-dihidro-2H-piran-2-il}metilo como material de partida. Se calculó LCMS para C8Hi4N03 (M+H)+: m/z = 172.1; Se encontró: 172.1.
Etapa 6. Acetato de { (5R) -5- [ (6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] -5, 6-dihidro-2H-piran-2-il } metilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19, Etapa 7, usando acetato de [(5R)-5-amino-5,6-dihidro-2H-piran-2-il]metilo en lugar de acetato de [(5S)-5-amino-5,6-dihidro-2H-piran-2-il]metilo como material de partida. Se calculó LCMS para C15H16N3O5S (M+H)+: m/z = 350.1; Se encontró: 350.0.
Etapa 7. Acetato de { (5R) -5- [ ( 6 -aminotieno [3 , 2-b] piridin- 7 - il) amino] tetrahidro-2H-piran-2-il jmetilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19, Etapa 8, usando acetato de {(5R)-5-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]-5,6-dihidro-2H-piran-2-il}metilo en lugar de acetato de { (5S)-5-[(6-nitrotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]-5,6-dihidro-2H-piran-2-il}metilo como material de partida. Se calculó LCMS para C15H20N3O3S (M+H)+: m/z = 322.1; Se encontró: 322.0.
Etapa 8. (IR) -1 - { 1 - [ (3R) -6- (hidroximetil ) t etr ahidr o -2H-piran-3-il ] -lH-imidazo [4, 5- d] tieno [3 , 2-b] piridin- 2- il jetanol Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 19, Etapa 9, usando acetato de {(5R)-5-[(6-aminotieno[3,2-b] iridin-7-il)amino] tetrahidro-2H-piran-2-il}metilo en lugar de acetato de {(5S)-5- [(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]tetrahidro-2H-piran-2-il}metilo como material de partida. Se calculó LCMS para C16H20N3O3S (M+H)+: m/z = 334.1; Se encontró: 334.0.
Etapa 9 : 4-metilbenzenosulf onato de ( (2S, 5R) -5- (2- [ (IR) -1 -hidroxietil ] -lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-1-il } tetrahidro-2H-piran-2 -il ) metilo y 4-metilbenzenosulf onato de ( (2R, 5S) -5- {2- [ (IR) -1 -hidroxietil ] -lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3, 2 -b] piridin- 1 - il } tetrahidro-2H-piran-2-il) etilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, Etapa 1, usando (IR)-1-{l-[(3R)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il}etanol en lugar de (IR)-1-{l-[(3S)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il}etanol como material de partida. Se calculó LCMS para C23H26N3O5S2 (M+H)+: m/z = 488.1; Se encontró: 488.1.
Etapa 10 : ( (2S , 5R) -5- {2- [ (IR) -1-hidroxietil] -lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il } tetrahidro-2H-piran- 2 -il ) acetonitrilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, Etapa 2, usando 4-metilbencenosulfonato de ((2S,5R)-5-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-lH-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo en lugar de 4-metilbencenosulfonato de ((2R,5S)-5-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-lH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo como material de partida. Se calculó LCMS para C17H19N4O2S (M+H)+: m/z = 343.1; Se encontró: 343.0.
Ejemplo 45: ((2R,5S)-5-{2-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo Etapa 1 : ( 1S) - 1 - { 1 - [ ( 3S , 6R) - 6 - (hidroximetil ) tetrahidro -2H-piran-3 -il ] -lH-imidazo [4 , 5 -d] tieno [3 , 2 -b] piridin-2 -il }etanol Se agitó una mezcla de (2S)-2-hidroxipropanamida (86.6 mg, 0.972 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (185 mg, 0.972 mmol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en etanol (0.50 mL) y se agregó a una suspensión de {(2R,5S)-5- [(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino] tetrahidro-2H-piran-2-il }metanol (65.0 mg, 0.233 mmol) en etanol (1.8 mL). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con metanol y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (45 mg, 58 %). Se calculó LCMS para C16H20N3O3S (M+H)+: m/z = 334.1; Se encontró : 334.
Etapa 2 : 4 -metilbencenosulf onato de ( (2R, 5S) -5- {2- [ (1S) - 1 -hidroxietil ] -lH-imidazo [4 , 5 -d] tieno [3, 2-b] piridin-1 -il } tetrahidro-2H-piran-2-il) metilo A una solución de (1S)-1-{1-[(3S,6R)-6- (hidroximet il)tetrahidro-2H-piran-3 -il]-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-ilJetanol (48.0 mg, 0.144 mmol) en cloruro de metileno (2.09 mL) y piridina (70.4 mL, 0.871 mmol) se agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (35.0 mg, 0.184 mmol) y 4-dimet ilaminopiridina (1.1 mg, 0.0092 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, diluyó con metanol y purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (42 mg, 60 %). Se calculó LCMS para C23H26N3O5S2 (M+H)+: m/z = 488.1; Se encontró: 488.1.
Etapa 3. ( (2R, 5S) - 5- { 2- [ ( 1S) -1 -hidroxietil] - 1H- imidazo [4 , 5-d] tieno [3, 2 -b] piridin- 1 -il } tetrahidro-2H-piran-2-il) acetoni trilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 20, Etapa 2, usando 4- etilbencenosulfonato de ((2R,5S)-5-{2-[(1S)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)metil en lugar de 4-metilbencenosulfonato de ((2R,5S)-5-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)metil como material de partida. Se calculó LCMS para C17H19N4O2S (M+H)+: m/z = 343.1; Se encontró: 343.0.
Ejemplo 46: [4-(8-metilpirazolo [1,5-c]tieno[2,3-e]pirimidin-9-il)fenil]acetonitrilo Etapa 1 : 3 -bromo- 5 -metí 1 -1- { [2- ( trimetilsilil ) etoxi ] metil } -IH-pirazol A una solución de 3-bromo-5-metil-1H-pirazol (de Ark Pharm, 6.4 g, 40 mmol) en tetrahidrofurano (263 mL) a 0 °C se agregó hidruro de sodio (3.2 g, 80 mmol). Luego de agitar durante 30 min, se agregó cloruro de [b-(trimetilsilil) etoxi]metilo (8.4 mL, 48 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron. El producto en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de 0-15 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un aceite incoloro (12 g, 100 %). Se calculó LCMS para CioH2oBrN20Si (M+H)+: m/z = 291.1; Se encontró: 291.0.
Etapa 2 : ( 2 -bromo- 3 - tienil ) carbamato de tere-butilo A una solución de 3-1ienilcarbamato de tere-butilo (de Ark. Pharm, 3.97 g, 19.9 mmol) en cloruro de metileno (190 mL) se agregó N-bromosuccinimida (3.54 g, 19.9 mmol) en porciones. La mezcla resultante se calentó a 40 °C durante 20 min. La solución de reacción se concentró y el precipitado se filtró y el filtrado se purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de 0-10 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado como sólido blanco. Se calculó LCMS para C5H5BrN02S (M+ H-t-Bu)+: m/z = 221.9; Se encontró: 221.8.
Etapa 3 : [2 - (tr imetilestanil ) - 3 - tienil] carbamato de tere-butilo A una solución de (2-bromo-3-tienil)carbamato de tere-butilo (4.81 g, 17.3 mmol) en THF (42 mL) se agregó n-butil-litio 2.5 M en hexanos (15.2 mL, 38.0 mmol) gota a gota a -78 °C. Tras agitar durante 45 in, se agregó clorotrimetilestanano 1.0 M en THF (19.0 mL, 19.0 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con salmuera (70 mL) y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron en MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado. NMR ¾ (300 MHz, CDCl3) d 7.49 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.13 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.39 (1H, brs), 1.50 (9H, s), 0.36 (9H, s) ppm.
Etapa 4 [2- ( 5 -metil - 1 - { [2 - (trimetilsilil ) etoxi] metil } -lH-pirazol -3 -il) -3 - tienil] carbamato de tere-butilo Un vial para microondas cargado con 3-bromo-5-metil-1-{ [2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-lH-pirazol (2.99 g, 10.3 mmol), [2-(trimetilestanil)-3-tienil]carbamato de tere-butilo (4.40 g, 11.3 mmol), fluoruro de cesio (3.4 g, 23 mmol) y acetato de paladio pre molido y diciclohexil (2',4',6'-triisopropilbifenil-2-il)fosfina (190 mg, 0.20 mmol) se purgó con nitrógeno tres veces.1,2-dimetoxietano (10 mL) se agregó y la suspensión resultante se calentó a 80 °C durante la noche. Luego de que se enfriara hasta temperatura ambiente, se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice. La almohadilla de gel de sílice se lavó con acetato de etilo. El solvente se retiró al vacío y el residuo se purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de 0-20 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado. Se calculó LCMS para C19H32N3O3SSÍ (M+H)+: m/z = 410.2; Se encontró: 410.2.
Etapa 5 : 8-metilpirazolo [1 , 5-c] tieno [2 , 3 -e] pirimidina A una solución de [2-(5-metil-1-{[2- (trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-pirazol-3-il)-3-tienil]carbamato de tere-butilo (3.2 g, 7.8 mmol) en cloruro de metileno (23 mL) se agregó ácido trifluoroacético (23 mL). Tras agitar a temperatura ambiente durante 5 h, se retiró el solvente. El residuo se disolvió en THF (40 mL) y se trató con 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (1.56 mL, 11.7 mmol). La solución resultante se calentó a 80 °C durante 1 h. El solvente se retiró a presión reducida. El producto en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de 0-20 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco. NMR !H (300 MHz, CD3OD) d 9.09 (1H, s), 7.81 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.60 (1H, s), 2.49 (3H, s) ppm. Se calculó LCMS para C9H8N3S (M+H)+: m/z = 190.0; Se encontró: 190.0.
Etapa 6 : 9 -bromo- 8 -metilpirazolo [1 , 5-c] tieno [2 , 3 -e] pirimidina A una solución de 8-metilpirazolo [1,5-c]tieno [2,3-e]pirimidina (1.01 g, 5.34 mmol) en cloruro de metileno (30 mL) se agregó N-bromosuccinimida (0.959 g, 5.39 mmol). Luego de agitar durante 1 h, la solución de reacción se concentró, y el residuo resultante se purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de 0-20 % de acetato de etilo en hexanos) para dar el producto deseado como sólido blanco. NMR XH (300 MHz, CD30D) d 9.11 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 2.48 (3H, s) ppm. Se calculó LCMS para C9H7BrN3S (M+H)+: m/z = 268.0; Se encontró: 267.9.
Etapa 7: [4 - (8-metilpirazolo [1 , 5-c] tieno [2 , 3 -e] írimidin- 9- il ) fenil ] acetoni trilo Un vial para microondas cargado con 9-bromo-8-metilpirazolo [1,5-c]tieno [2,3-e]pirimidina (48.0 mg, 0.179 mmol), ácido [4-(cianometil)fenil]borónico (de Aldrich, 51.9 mg, 0.322 mmol), carbonato de sodio (47.4 mg, 0.448 mmol), [1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) en complejo con diclorometano (1:1) (15 mg, 0.018 mmol), DMF ( 1.3 mL) y agua (0.13 mL) se purgó con N2 y luego se agitó a 95 °C durante 10 h. La reacción se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó con prep LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (35 mg, 64 %). Se calculó LCMS para Ci7Hi3N4S (M+H)+: m/z = 305.1; Se encontró: 305.0.
Ejemplo 47: [trans-4-(2-etil-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il) ciclohexil]acetonitrilo Una mezcla de {trans-4-[(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil }acetonitrilo (20.1 mg, 0.0702 mmol) y 1,1,1-trietoxipropano (0.0428 mL, 0.213 mmol) en ácido acético (0.2 mL) se agitó a 120 °C durante 30 min. La mezcla se diluyó con metanol y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contiene 0.1 % hidróxido de amonio, a velocidad de flujo de 30 mL/min) para dar el producto deseado (13 mg, 57 %). Se calculó LCMS para Ci8H2iN4S (M+H)+: m/z = 325.1; Se encontró: 325.1.
Ejemplo 48: (trans-4-(2-metil-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il)ciclohexil]acetonitrilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 47, usando ortoacetato de trietilo en lugar de propano, 1,1,1-trietoxi- como material de partida. Se calculó LCMS para C17H19N4 (M+H)+: m/z = 311.1; Se encontró: 311.1.
Ejemplo 49. Trifluoroacetato de ((IR,3S)-3-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}ciclopentil)acetonitrilo Etapa 1 . Tri fl uoroa ce tato de (IR, 3S) -3 -aminociclopentanocarboxilato de etilo A una solución de ácido (IR,3S)-3- [(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopentanocarboxílico (de Acros, 0.46 g, 2.0 mmol) en N,N-dimetilformamida (4.6 mL) se agregó bicarbonato de sodio (0.34 g, 4.0 mmol) y yodoetano (0.64 mL, 8.0 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y luego se lavó con bicarbonato de sodio sat., agua (2x) y salmuera. La orgánica se secó (Na2S04), filtró y concentró para proporcionar el áster en bruto. Al áster en bruto se agregó cloruro de metileno (3.0 mL) y ácido trifluoroacético (1.0 mL, 13 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h, luego se concentró y secó al vacío para dar 0.25 g (46 %) del compuesto del título. Se calculó LCMS para CsHi6NC>2 (M+H)+: m/z = 158.1; Se encontró: 158.1.
Etapa 2. (IR, 3S) -3- [ (6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] ciclopentanocarboxilato de etilo A una mezcla agitada de 7-cloro-6-nitrotieno [3,2-b]piridina (0.18 g, 0.84 mmol) y trifluoroacetato de (1R,3S)-3-aminociclopentanocarboxilato de etilo (0.25 g, 0.92 mmol) en alcohol isopropílico (2.3 mL) se agregó N,N-diisopropiletilamina (0.73 mL, 4.2 mmol). La mezcla resultante se agitó a 90°C durante 100 min, y luego el solvente se evaporó. El residuo en bruto se purificó en gel de sílice eluyendo con 10-60 % de EtOAc en hexanos para dar 0.15 g (55 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C15H18N3O4S (M+H)+: /z = 336.1; Se encontró: 336.0.
Etapa 3. { (IR, 3S) -3 - [ (6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] ciclopentil }metanol Se agregó tetrahidroaluminato de litio (20.4 mg, 0.537 mmol) se agregó a una solución de (IR,3S)-3-[(6-nitrotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclopentanocarboxilato de etilo (0.15 g, 0.45 mmol) en tetrahidrofurano (4.0 mL) con agitación a alrededor de 0 °C. La mezcla resultante se mantuvo fría y se agitó durante 40 min. Se realizó el procesamiento Fieser seguido por filtración a través de Celite y se concentró. El producto en bruto se purificó usando gel de sílice, se eluyó con 40-100 % de EtOAc en hexanos para dar 70 mg (50 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C13H16N3O3S (M+H)+: m/z = 294.1; Se encontró: 294.0 Etapa 4. { (IR, 3S) -3- [ (6-nitrotieno [3, 2-b] piridin- 7-il) amino] ciclopentil } acetonitrilo Se agregó cloruro de metanosulfonilo (24.0 mL, 0.310 mmol) a una solución de {(lR,3S)-3-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclopentilJmetanol (70 mg, 0.2 mmol) y trietilamina (66.5 pL, 0.477 mmol) en cloruro de metileno (2.1 mL) a alrededor de 0 °C con agitación. La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y luego se lavó con agua y salmuera. El producto orgánico se secó (MgSO4), filtró y concentró para proporcionar una goma de color amarillo brillante. Al mesilato en bruto se le agregó sulfóxido de dimetilo (2.0 mL) y cianuro de sodio (22 mg, 0.45 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente.
Luego de 2 h, la temperatura aumentó a 80 °C y se agitó durante 3 h. Tras enfriarse, se agregó EtOAc y salmuera. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2x), se secó (Na2SO4), filtró y concentró. El producto en bruto se purificó en gel de sílice, se eluyó con 10-70 % de EtOAc en hexanos para dar 8 mg (10 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C14H15N4O2S (M+H)+: m/z = 303.1; Se encontró: 303.0.
Etapa 5. { (IR, 3S) -3- [ (6-aminotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] ciclopentil } acetonitrilo Una mezcla de {(IR,3S)-3-[(6-nitrotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclopentil} acetonitrilo (8 mg, 0.03 mmol) y 10 % de paladio en carbono (4 mg) en metanol (0.3 mL) se agitó en una atmósfera de ¾ (globo) durante la noche. La mezcla se filtró y concentró para proporcionar 7 mg del producto deseado. Se calculó LCMS para CI4HI7N4S (M+H)+: m/z = 273.1; Se encontró: 273.0.
Etapa 6. Trifluoroacetato de ( (IR, 3S) -3 - {2- [ (IR) -1-hidroxietil ] -lH-imidazo [4, 5- d] tieno [3 , 2-b] piridin-1 -il } ciclopentil) acetonitrilo Se agitó una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (7.4 mg, 0.083 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (14.7 mg, 0.0776 mmol) en tetrahidrofurano (0.15 mL) a temperatura ambiente durante 50 min, luego se concentró. El residuo se disolvió en etanol (0.1 mL), y esta solución se agregó luego a una solución de {(IR,3S)-3-[(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7- il)amino]ciclopentil}acetonitrilo (7.0 mg, 0.026 mmol) en etanol (0.1 mL) en un vial. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante lh. Luego de enfriarse, la mezcla se purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía 0.05 % TFA, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 3.6 mg (32 %) del producto deseado como la sal de TFA. Se calculó LCMS para C17H19N4OS (M+H)+: m/z = 327.1; Se encontró: 327.0.
Ejemplo 50. (3S)-3-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}piperidina-l-carboxilato de etilo Etapa 1. (3S) -3 - [ (6 -nitrotieno [3, 2-b] piridin-7-il) amino] piperidina-l-carboxilato de tere-butilo Una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridina (166 mg, 0.774 mmol), se agitó (3S)-3-aminopiperidina-l-carboxilato de tere-butilo (de Aldrich, 186 mg, 0.929 mmol) y trietilamina (0.32 mL, 2.3 mmol) en alcohol isopropílico (1.8 mL) a 90 °C durante 2 h. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, se observaron los sólidos. Se agregó agua, lo que provocó que se formaran más sólidos. Los sólidos amarillos se filtraron, se lavaron con agua y secaron para proporcionar 0.26 g de producto deseado. Se calculó LCMS para C17H23N4O4S (M+H)+: m/z = 379.1; Se encontró: 379.0. NMR ¾ (400 MHz, CDCl3) d 9.40 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.84 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 3.46 (m, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.83 (m, 3H), 1.41 (s, 9H) ppm.
Etapa 2. (3S) -3- [ (6-amínotíeno [3 , 2-b] pírídin-7-il) amino] piperidina-l-carboxilato de tere -butilo Una mezcla de (3S)-3-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]piperidina-l-carboxilato de tere-butilo (0.26 g, 0.69 mmol) y 10 % de paladio en carbono (80 mg) en metanol (5.0 mL) se agitó en una atmósfera de ¾ (globo) durante la noche. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró para proporcionar 0.24 g del producto deseado. Se calculó LCMS para C17H25N4O4S (M+H)+: m/z = 349.2; Se encontró: 349.0.
Etapa 3. (3S) -3- {2- [ (lR) -l-hidroxietil] -lH-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l-il jpiperidina-l-carboxilato de tere-butilo Se agitó una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (197 mg, 2.21 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (395 mg, 2.08 mmol) en tetrahidrofurano (4.0 mL) a temperatura ambiente durante 75 min, luego se concentró. El residuo se disolvió en etanol (1.5 mL), y esta solución se agregó luego a una solución de (3S)-3-[(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]piperidina-1-carboxilato de tere-butilo (0.24 g, 0.69 mmol) en etanol (3.5 mL) en un vial. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 2 h. El solvente se evaporó y el producto en bruto se purificó en gel de sílice, eluido con 0-10 % MeOH en diclorometano para dar 250 mg (86 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C20H27N4O3S (M+H)+: m/z = 403.2; Se encontró: 403.1.
Etapa 4. Clorhidrato de (IR) -1- { 1- [ (3S) -piperidin-3-il] -1H-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-h] piridin-2-il jetanol A una solución de (3S)-3-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}piperidina-l-carboxilato de tere-butilo (0.25 g, 0.62 mmol) en cloruro de metileno (3.5 mL) se agregó cloruro de hidrógeno 4.0 M en 1,4-dioxano (1.2 mL, 5.0 mmol). Se formó un precipitado inmediatamente. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Los solventes se evaporaron y los sólidos se secaron al vacío para dar 0.21 g del producto como la sal de HCl. Se calculó LCMS para C15H19N4OS (M+H)+: m/z = 303.1; Se encontró: 303.0.
Etapa 5. (3S) -3 - {2- [ (IR) -1-hidroxietil] -lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il}piperidina-l -carboxilato de etilo A una mezcla de clorhidrato de (IR)-1-{l-[(3S)-piperidin-3-il]-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol (15 mg, 0.044 mmol) y trietilamina (18.5 mL, 0.133 mmol) en cloruro de metileno (0.3 mL) se agregó clorofórmate» de etilo (5.1 ml, 0.0531 mmol). La mezcla resultante se agitó hasta completarse y luego se evaporó el solvente. El residuo en bruto se purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 5.6 mg (34 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C18H23N4O3S (M+H)+: m/z = 375.1; Se encontró: 375.0. NMR ? (300 MHz, CDCI3) d 9.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 5.5 y 1.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 4.83 - 4.68 (m, 1H), 4.43 - 4.23 (m, 2H), 4.15 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.93 - 3.66 (m, 1H), 3.18 - 3.01 (m, 1H), 2.76 - 2.60 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.00 (d, J = 13.8 HZ, 1H), 1.79 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.70 - 1.61 (m, 2H), 1.30 - 1.16 (m, 3H) ppm.
Ejemplo 51. Trifluoroacetato de 3-((3S)-3-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo A una mezcla de clorhidrato de (IR)-1-{l-[(3S)-piperidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-iljetanol (15 mg, 0.044 mmol) (Ejemplo 50, etapa 4), ácido cianoacético (4.5 mg, 0.053 mmol) y trietilamina (18.5 pL, 0.133 mmol) en cloruro de metileno (0.3 mL) se le agregó N,N,N' ,N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol- 1-il)uronio hexafluorof osfato (25.2 mg, 0.0664 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente. Luego de 2 h, se realizó una segunda adición de ácido cianoacético (4.5 mg, 0.053 mmol) y se agitó durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.05 % TFA, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 3.4 mg (16 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C18H20N5O2S (M+H)+: m/z 370.1; Se encontró: 370.0.
Ejemplo 52. (IR)-1-{l-[(3S)-1-(4,4,4-trifluorobutanoil) piperidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 51 con ácido 4,4,4-trifluorobutanoico en lugar de ácido cianoacético y sin la segunda adición. El producto en bruto se purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 9.5 mg (50 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C19H22F3N4O2S (M+H) + : m/z = 427.1 Se encontró: 427.0.
Ejemplo 53. (1R)-1-(l-{(3S)-1-[3-(1H-pirazol-4-il)propanoil]piperidin-3-il}-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b] iridin-2-il)etanol Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 52, con ácido 3-(lH-pirazol-4-il)propanoico (7.9 mg, 0.0567 mmol) en lugar de ácido 4,4,4-trif luorobutanoico. El producto en bruto se purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 6.5 mg (32 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C21H25N6O2S (M+H)+: m/z = 425.2; Se encontró: 425.1. NMR ? (300 MHz, CDCl3) d 9.04 (s, 1H), 7.64 (dd, J = 11.8 y 6.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 5.26 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 4.07 - 3.86 (m, 2H), 3.58 - 3.45 (m, 1H), 3.36 - 3.24 (m, 1H), 2.96 - 2.56 (m, 6H), 2.22 - 1.89 (m, 2H), 1.78 (d, J = 6.4 Hz, 4H) ppm.
Ejemplo 54. (IR)-1-{l-[(3S)-1-(3-piridin-3-ilpropanoil) piperidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 52, con ácido 3-piridin-3-ilpropanoico (8.5 mg, 0.057 mmol) en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico. El producto en bruto se purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 6.8 mg (33 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C23H26N5O2S (M+H)+: m/z = 436.2; Se encontró: 436.0. NMR ¾ (300 MHz, CDCl3) d 9.09 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.70 - 7.56 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.92 - 4.61 (m, 2H), 4.06 - 3.81 (m, OH), 3.56 (s, 1H), 3.20 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.88 (m, 2H), 2.78 - 2.60 (m, 5H), 2.20 - 2.00 (m, 1H), 1.86 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.80 - 1.65 (m, 2H) ppm.
Ejemplo 55. (IR)-1-{1-[(3S)-1-(3-fenilbutanoil) piperidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2 il}etanol Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 52, con ácido 3-fenilbutírico (9.3 mg, 0.057 mmol) en lugar de ácido 4,4,4-trifluorobutanoico. El producto en bruto se purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 8.3 mg (39 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C25H29N4O2S (M+H)+: m/z = 449.2; Se encontró: 449.0.
Ejemplo 56. 3- ((3S)-3-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}piperidin-l-il)propanonitrilo A una solución de clorhidrato de (IR)-1-{1-[(3S)-piperidin-3 - il] - 1H- imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2 -b] piridin-2 il}etanol (15.0 mg, 0.0443 mmol) (ejemplo 50, etapa 4) en acetonitrilo (0.3 mL) se agregó 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (26 mL, 0.18 mmol), seguido por 2-propenonitrilo (5.8 pL, 0.089 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los solventes se evaporaron y el residuo se purificó con RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 5.3 mg (34 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C18H22N5OS (M+H)+: m/z = 356.2; Se encontró: 356.1.
Ejemplo 57. IR)-1-{l- [(3S)-1-(3-fenilpropanoil) piperidin-3-il]-1H-imidazo[ ,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol A una mezcla de clorhidrato de (lR)-l-{l-[(3S)-piperidin-3-il]-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-iljetanol (15 mg, 0.044 mmol) (Ejemplo 50, etapa 4) y trietilamina (24.7 pL, 0.177 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.3 mL) se agregó cloruro de bencenopropanoilo (8.6 pL, 0.058 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. La mezcla se purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 6.5 mg (34 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C24H27N4O2S (M+H)+: m/z = 435.2; Se encontró: 435.1. NMR CH (300 MHz, CDCI3) d 9.07 (s, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.16 (m, 2H), 7.12 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.21 (s, 1H), 4.83 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.78 -4.64 (m, 1H), 4.04 - 3.87 (m, 1H), 3.61 - 3.23 (m, 3H), 3.04 - 2.85 (m, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 2H), 2.15 (s, 1H), 1.97 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 1.81 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 13.1 Hz, 2H) ppm.
Ejemplo 58. 4- ((3S)-3-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}piperidin-l-il)-4-oxobutanonitrilo Etapa 1. Ácido 4 - ( (3S) -3 - {2- [ (IR) -1 -hidroxietil] -1H-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l-il }piperidin- 1 - il) -4 -oxobutanoico A una solución de clorhidrato de (IR)-1-{1-[(3S)-piperidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-iljetanol (30.0 mg, 0.0885 mmol) (Ejemplo 50, etapa 4) y trietilamina (37.0 mL, 0.266 mmol) en cloruro de metileno (0.5 mL) se agregó cloruro de 3-(carbometoxi)propionilo (12.0 pL, 0.0974 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se agregó agua y diclorometano y las capas se separaron. La capa orgánica se concentró. El residuo en bruto se absorbió en metanol (0.5 mL), tetrahidrofurano (50 pL) y agua (40 pL). Se agregó monohidrato de hidróxido de litio (18 mg, 0.44 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se volvió levemente ácida al agregar HCl 1N y luego se concentró. La mezcla se disolvió en diclorometano, se agitó, filtró y concentró para dar 37 mg de ácido en bruto y limpio. Se calculó LCMS para CigH23N404S (M+H)+: m/z = 403.1; Se encontró: 403.2.
Etapa 2. 4- ( (3S) -3- {2- [ (IR) -1 -hidroxietil] -1H-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il }piperidin-l-il) -4-oxobut anamida A una mezcla de ácido 4-((3S)-3-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il}piperidin-l-il)-4-oxobutanoico (35 mg, 0.087 mmol), carbonato de amonio (42 mg, 0.43 mmol) y trietilamina (18.2 pL, 0.130 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.6 mL) se agregó benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio hexafluorofosfato (76.9 mg, 0.174 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, luego se lavó con NaHCC sat., agua y salmuera. LCMS mostró que la mayoría del producto deseado permanecía en la capa acuosa. La capa acuosa se concentró para proporcionar sólidos blancos. Los sólidos se agitaron en ~1:1 MeOH/diclorometano y luego se filtraron para dar 40 mg de producto en bruto. El producto en bruto se purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 6 mg del producto deseado. Se calculó LCMS para C19H24N5O3S (M+H)+: m/z = 402.2; Se encontró: 402.0.
Etapa 3. 4- ( (3S) -3- {2- [ (IR) - 1 -hidroxietil] -1H-imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il }piperidin-l-il) -4-oxobutanonitrilo A una mezcla de 4-((3S)-3-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il}piperidin-l-il)-4-oxobutanamida (5.5 mg, 0.014 mmol) y trietilamina (9.6 pL, 0.069 mmol) en tetrahidrofurano (0.2 mL) agitando a alrededor de 0 °C se agregó anhídrido trifluoroacético (4.8 mL, 0.034 mmol). La mezcla resultante se mantuvo fría y se agitó durante 2 h. La mezcla se concentró y luego se purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 3 mg (57 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C19H22N5O2S (M+H)+: m/z = 384.1; Se encontró: 384.2.
Ejemplo 59. 5-((3S)-3-{2- [(IR)-1-hidroxietil]-1H i idazo[4,5-d]tieno[3,2-b] iridin-1-il}piperidin-1-il)-5-oxopentanoni trilo Este compuesto se preparó utilizando procedimientos análogos a los del Ejemplo 58, con 3-carbometoxibutrilcloruro en lugar de cloruro de 3-(carbometoxi )propionilo. Se aisló 1.7 mg (31 %) del compuesto deseado. Se calculó LCMS para C20H24N5O2S (M+H)+: m/z = 398.2; Se encontró: 398.2.
Ejemplo 60. (IR)-1-{l-[1-( ,4,4-trifluorobutil) piperidin-4-il]-1H-imidazo [4,5-d] ieno[3,2-b]piridin- 2-il}etanol Etapa 1. (IR) -1 - (l -piperidin-4 -il -lH- imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2 -b] piridin- 2- il) etanol Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los usados para el Ejemplo 50, Etapa 4, con 4-aminopiperidina-l-carboxilato de tere-butilo (de Aldrich) en lugar de (3S)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de tere-butilo. Se calculó LCMS para C15H19N4OS (M+H)+: m/z = 303.1; Se encontró: 303.1.
Etapa 2. ( IR) - 1 - { 1 - [1 - (4 , 4 , 4 -trifluorobutil ) piperidin- 4 -il] -lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2 -b] piridin-2 - il }etanol A una mezcla de (IR)-1-(l-piperidin-4-il-lH-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il)etanol (15.0 mg, 0.0496 mmol) y 4,4,4-trifluorobutanal (9.4 mg, 0.0744 mmol) en cloruro de metileno (0.3 L) y N,N-dimetilformamida (0.2 mL) se agregó resina de triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (48.4 mg, 0.0992 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche. La mezcla se filtró y concentró, luego se purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 7 mg (34 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C19H24F3N4OS (M+H)+: m/z = 413.2; Se encontró: 413.1. NMR CH (300 MHz, CDCI3) d 9.06 (s, 1H), 7.71 - 7.60 (m, 2H), 5.21 (s, 1H), 4.72 - 4.58 (m, 1H), 3.70 - 3.57 (m, 6H), 3.13 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 2.89 - 2.66 (m, 1H), 2.49 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.34 - 2.18 (m, 2H), 1.96 (s, 1H), 1.86 - 1.74 (m, 2H), 1.67 (s, 2H) ppm.
Ejemplo 61. Trifluoroacetato de (4-{2-[(lR)-l-hidroxietil]-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1- il}piperidin-1-il)acetonitrilo Una mezcla de (IR)-1-(l-piperidin-4-il-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b] iridin-2-il)etanol (15 mg, 0.050 mmol) (Ejemplo 60, etapa 1), bromoacetonitrilo (4.2 mL, 0.060 mmol) y trietilamina (20.7 mE, 0.149 mmol) en acetonitrilo (0.3 mL) se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla se diluyó y purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua que contenía 0.05 % TFA, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 4.2 mg (18 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C17H20N5OS (M+H)+: m/z = 342.1; Se encontró: 342.0.
Ejemplo 62. 3- ((3S)-3-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}pirrolidin-l-il)propanonitrilo Etapa 1. Clorhidrato de ( IR) - 1 - { 1 - [ ( 3S ) -pirrolidin- 3 -il] - 1H- imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2 -b] piridin-2 - il } etanol Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los usados para el Ejemplo 50, Etapa 4, con (3S)-3-aminopirrolidina- 1-carboxilato de tere-butilo (de Aldrich) en lugar de (3S)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de tere-butilo. Se calculó LCMS para C14H17N4OS (M+H)+: m/z = 289.1; Se encontró: 289.0. NMR ¾ (300 MHz, CD3OD) d 9.39 (S, 1H), 8.48 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.10 - 5.97 (m, 1H), 5.35 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.11 -3.91 (m, 3H), 3.68 (dt, 1H), 3.42 (s, 1H), 2.99 - 2.77 (m, 2H), 1.84 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.60 (s, 1H), 1.32 (dd, J = 6.0 y 3.2 Hz, 2H) ppm.
Etapa 2. 3 - ( ( 3S ) - 3 - { 2 - [ ( IR) - 1 -hidroxietil] - 1H-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il jpirrolidin- 1 -il) propanonitri 1 o A una solución de clorhidrato de (IR)-l-{l-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b] iridin-2-iljetanol (15 mg, 0.046 mmol) en acetonitrilo (0.3 mL) se agregó 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (28 mL, 0.18 mmol), seguido por 2-propenonitrilo (6.1 pL, 0.092 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó adicionalmente y se purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 5.7 mg (36 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C17H20N5OS (M+H)+: m/z = 342.1; Se encontró: 342.1.
Ejemplo 63. 3-((3S)-3-{2- [(IR)-1-hidroxietil]-1H- imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}pirrolidin-l- il)-3 oxopropanonitrilo Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 51, con clorhidrato de (1R)-1-{1- [(3S)-pirrolidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-d] tieno [3,2-b]piridin-2-il}etanol (Ejemplo 62, etapa 1) en lugar de clorhidrato de (IR)-1-{1- [(3S)-piperidin-3-il]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol. El producto en bruto se purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 7 mg (43 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C17H18N5O2S (M+H)+: m/z 356.1; Se encontró: 356.0.
Ejemplo 64. (IR)-1-{l-[(3S)-1-( ,4,4-trifluorobutil)irrolidin- 3-il]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol Este compuesto se preparó usando procedimientos análogos a los del Ejemplo 60, etapa 2, con clorhidrato de (1R)-1-{1- [(3S)-pirrolidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il}etanol (Ejemplo 62, etapa 1) en lugar de (lR)-1-(l-piperidin-4-il-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il)etanol. Se calculó LCMS para C18H22F3N4OS (M+H)+: m/z 399.1; Se encontró: 399.1. NMR ¾ (300 MHz, CDCI3) d 9.08 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 8.2 y 3.6 Hz, 1H), 5.27 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.49 -3.30 (m, 2H), 2.83 (dd, J = 10.5 y 8.2 Hz, 1H), 2.74 - 2.52 (m, 5H), 2.26 - 2.09 (m, 2H), 1.81 (t, J = 7.0 Hz, 6H) ppm.
Ejemplo 65. 4- ((3S)-3-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-i idazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il}pirrolidin-l-il)butanonitrilo A una mezcla de clorhidrato de (IR)-1-{1-[(3S)-pirrolidin-3-il]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol (15 mg, 0.046 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (24 pL, 0.14 mmol) en acetonitrilo (0.2 mL) se agregó butanonitrilo, 4-bromo- (5.1 ml,, 0.051 mmol). La mezcla resultante se agitó a t.a. durante 4 h. La mezcla se diluyó y se purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 6.3 mg (38 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para Ci8H22N5OS (M+H)+: m/z = 356.2; Se encontró: 356.0.
Ejemplo 66. 5- ((3S)-3-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}pirrolidin-l-il)pentanonitrilo Este compuesto se preparó utilizando procedimientos análogos a los del Ejemplo 65 con 5-bromovaleronitrilo en lugar de butanonitrilo, 4-bromo-. Se calculó LCMS para C19H24N5OS (M+H)+: m/z = 370.2; Se encontró: 370.1. NMR XH (300 MHz, DMSO-ds) d 8.98 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.91 (s, 1H), 5.67 - 5.57 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 3.04 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.70 - 2.30 (m, 7H) (coincidencia con solvente), 1.72 - 1.56 (m, 6H) ppm.
Ejemplo 67. ((IR,2R,4S)-2-amino-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-iljciclohexil)acetonitrilo Etapa 1. (1S, 6R) -6- { [ (benciloxi) carbonil] amino} ciclohex-3-eno-l -carboxilato de metilo A una solución de ácido (IR,6S)-6- (metoxicarbonil)ciclohex-3-eno-1-carboxílico (5.0 g, 27 mmol) (de Alfa Aesar) en tolueno (50.0 mL) en agitación en N2 se agregó trietilamina (9.1 mL, 65 mmol) seguido por azida difenilfosfónica (5.85 mL, 27.1 mmol). La mezcla resultante se agitó a 85 °C durante la noche (18 h). Se agregó alcohol bencílico (2.81 mL, 27.1 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo (135 °C) y se agitó durante la noche. Luego de enfriarse, la mezcla se diluyó con EtOAc y luego se lavó con NaHCCh (2x) sat., agua y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El residuo se secó al vacío para proporcionar 7.8 g de aceite amarillo. Se calculó LCMS para C16H20NO4 (M+H)+: m/z = 290.1; Se encontró: 290.0.
NMR ¾ (300 MHz, CDCI3) d 7.38 - 7.27 (m, 5H), 5.62 (q, J = 10.1 Hz, 2H), 5.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 2.56 - 2.12 (m, 4H) ppm.
Etapa 2. (IR, 3S, 4R, 6S) -4- { [ (benciloxi) carbonil] amino} - 7-oxabiciclo [4.1. 0] heptano-3 -carboxilato de metilo Se agregó ácido m-cloroperbenzoico (5.56 g, 32.2 mmol) a una solución de (1S,6R)-6-{[(benciloxi) carbonil]amino}ciclohex-3-eno-l-carboxilato de metilo (7.8 g, 27 mmol) en cloruro de metileno (150 mL) con agitación a alrededor de 0 °C. La mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y luego se lavó con NaHCCL sat. (3x). La capa orgánica se secó (MgSO4), filtró y concentró. El producto en bruto se purificó en gel de sílice, se eluyó con 0-50 % de EtOAc en hexanos para dar 4.7 g (57 %) del producto deseado como un sólido blanco. Se calculó LCMS para C16H20NO5 (M+H)+: m/z = 306.1; Se encontró: 306.0. NMR 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.37 - 7.29 (m, 5H), 5.75 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.09 (dtd, J = 14.0, 6.8, 6.0, y 3.2 Hz, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.18 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.60 (dd, J = 15.5 y 7.3 Hz, 1H), 2.48 (td, J = 7.3, 6.6, y 3.2 Hz, 1H), 2.23 - 2.01 (m, 3H) ppm.
Etapa 3. (1S , 2R, 4R) -2- { [ (benciloxi) carbonil] amino} -4-hidroxiciclohexanocarboxilato de metilo A una mezcla de (IR,3S,4R,6S)-4-{[(benciloxi) carbonil]amino}-7-oxabiciclo[4.1.0]heptano-3-carboxilato de metilo (1.9 g, 6.2 mmol) en etanol (30.0 mL) se agregó tetrahidroborato de sodio (0.471 g, 12.4 mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche (22 h) a temperatura ambiente. La reacción se inactivó con NH4C1 sat., luego la mayor parte del solvente se evaporó. El residuo se absorbió en EtOAc y se lavó con agua, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó en gel de sílice, se eluyó con 40-100 % de EtOAc en hexanos para dar 0.75 g (39 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C16H22NO5 (M+H)+: m/z = 308.1; Se encontró: 308.0. NMR ¾ (300 MHz, CDCI3) d 7.36 - 7.28 (m, 5H), 6.02 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.05 (S, 2H), 4.03 (s, 1H), 3.87 (s, 1H), 3.64 (s, 3H), 2.68 (s, 1H), 2.22 - 2.11 (m, 1H), 1.97 - 1.67 (m, 5H), 1.42 (s, 1H) ppm.
Etapa 4 . ( 1S , 2R, 4R) -2 - { [ (benciloxi ) carbonil] amino} -4 [ (metilsulfonil) oxi ] ciclohexanocarboxilato Se agregó cloruro de metanosulfonilo (79.6 mL, 1.03 mmol) a una mezcla de (1S,2R,4R)-2-{[(benciloxi) carbonil]amino} -4-hidroxiciclohexanocarboxilato de metilo (243 mg, 0.791 mmol) y trietilamina (0.22 mL, 1.6 mmol) en cloruro de metileno (4.0 mL) con agitación a alrededor de 0 °C. La mezcla resultante se mantuvo fría y se agitó durante 2 h. La mezcla se diluyó con diclorometano y luego se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSC ), se filtró y se concentró para proporcionar un sólido blanco. Se calculó LCMS para C17H24NO7S (M+H)+: m/z = 386.1; Se encontró: 386.0.
Etapa 5. ( 1S , 2R, 4S ) -4 -azido- 2 - { [ (benciloxi ) carbonil] amino} ciclohexanocarboxilato de metilo A una solución de (1S,2R,4R)-2- { [(benciloxi)carbonil]amino}-4- [(metilsulfonil)oxi] ciclohexanocarboxilato de metilo (0.30 g, 0.78 mmol) en N,N-dimetilf ormamida (2.6 mL) se agregó azida de sodio (0.20 g, 3.1 ramol). La reacción se calentó a 80 °C durante 2.5 h. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se vertió en NaHC03 sat./agua y se extrajo con EtOAc (3 x). Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (NaaSC) y se concentraron. El producto en bruto se purificó en gel de sílice, eluyendo con 0-40 % de EtOAc en hexanos para dar 187 mg (72 %) del producto deseado como una goma transparente. Se calculó LCMS para C16H21N2O4 (M+H- 28)+: m/z = 305.2; Se encontró: 305.1.
Etapa 6. [ (IR, 2R, 5S) - 5 -amino -2 - ( cianometil ) ciclohexil] carbamato de bencilo A una mezcla de [(IR,2R,5S)-5-azido-2- (cianometil) ciclohexil]carbamato de bencilo (45 mg, 0.14 mmol) en tetrahidrofurano (1.5 mL) se agregó agua (13 pL, 0.73 mmol) y resina de trif enilfosfina (150 mg, 0.29 mmol) . La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y secó al vacío para proporcionar 32 mg de producto en bruto. Se calculó LCMS para C16H22N3O2 (M+H)+: m/z = 288.2; Se encontró: 288.0. El producto en bruto se utilizó sin purificación adicional .
Etapa 7. { (IR, 2R, 5S) -2- (cianometil) -5- [ ( 6 -ni trotieno [3 , 2 -b] piridin- 7- il) amino] ciclohexil carbamato de bencilo Una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno [3,2-b]piridina (22.0 mg, 0.102 mmol), [(IR,2R,5S)-5-amino-2- (cianometil) ciclohexil]carbamato de bencilo (32 mg, 0.11 mmol) y trietilamina (35.7 L, 0.256 mmol) en alcohol isopropílico (0.4 mL) se agitó a 90 °C durante 2 h. La mezcla se enfrió y purificó en gel de sílice, se eluyó con 10-90 % EtOAc en hexanos para proporcionar 28 mg (59 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C23H24N5O4S (M+H)+: m/z = 466.2; Se encontró: 466.1.
Etapa 8. [ (IR, 2R, 5S) -5- [ (6-aminotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] -2- (cianometil) ciclohexil] carbamato de bencilo Una mezcla de {(IR,2R,5S)-2- (cianometil)-5-[(6-nitrotieno [3,2-b]priidin-7-il)amino]ciclohexil}carbamato de bencilo (28 mg, 0.060 mmol) y 10 % de paladio en carbono (7.0 mg) en metanol (0.44 mL) bajo una atmósfera de H2 (globo) durante 3 h. La mezcla se filtró y concentró para proporcionar 26 mg del producto deseado. Se calculó LCMS para C23H26N5O2S (M+H)+: m/z = 436.2; Se encontró: 436.0.
Etapa 9. ( (IR, 2R, 5S) -2- (cianometil) -5- {2- [ (IR) -1 -hidroxietil ] -IH-imidazo [4 , 5-d] t ieno [3 , 2-b] piridin-1-il } ciclohexil ) carbamato de bencilo Se agitó una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (17.1 mg, 0.192 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (34.2 mg, 0.180 mmol) en tetrahidrofurano (0.36 mL) a temperatura ambiente durante 75 min, y luego se concentró. El residuo se disolvió en etanol (0.14 mL), y esta solución se agregó luego a una solución de [(IR,2R,5S)-5- [(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]-2-(cianometil) ciclohexil] carbamato de bencilo (26 mg, 0.060 mmol) en etanol (0.36 mL) en un vial. La mezcla resultante se agitó a 80°C durante la noche. Luego de enfriarse, la mezcla se concentró y se purificó en gel de sílice, eluyendo con 0-10 % MeOH en diclorometano para proporcionar 18 mg del producto deseado. Se calculó LCMS para C26H28N5O3S (M+H)+: m/z = 490.2; Se encontró: 490.0.
Etapa 10. ( (1R, 2R, 4S) -2-amino-4 - {2- [ (IR) -1 -hidroxietil ] - 1H- imidazo [4 , 5-d] t ieno [3 , 2 -b] piridin- 1 -il jciclohexil) acetonitrilo Una mezcla de ((IR,2R,5S)-2-(cianometil)-5-{2-[(IR)-1-hidroxietil] -1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil) carbamato de bencilo (18 mg, 0.037 mmol) y 10 % de paladio en carbono (24 mg) en metanol (0.27 mL) se agitó en una atmósfera de H2 (globo) durante la noche. La mezcla se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó usando prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 3.2 mg del producto deseado. Se calculó LCMS para C18H22N5OS (M+H)+: m/z = 356.2; Se encontró: 356.1.
Ejemplo 68. Trifluoroacetato de {(2R,5S)-5-[2-(1-aminoetil) -1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1- il]tetrahidro-2H-piran-2 -il}acetonitrilo Etapa 1 . [ (2R, 5S) -5- (2-acetil -lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2 -b] piridin- 1 -il) tetrahid.ro- 2H-piran 2 - il] acetoni t rilo A una solución de ((2R,5S)-5-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2 -il)acetonitrilo (154 mg, 0.450 mmol) en cloruro de metileno (2.0 mL) se agregó bicarbonato de sodio (110 mg, 1.31 mmol) seguido por periodinano Dess-Martin (219 mg, 0.517 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla se diluyó con diclorometano , se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó en gel de sílice, se eluyó con 0-10 % de MeOH en diclorometano para dar 250 mg del producto en bruto como una goma blanca. Se calculó LCMS para C17H17N4O2S (M+H)+: m/z = 341.1; Se encontró: 341.0 (M+H). NMR XH (400 MHz, CDCI3) d 9.23 (S, 1H), 7.77 (s, 2H), 4.52 (t, J = 11.1 Hz, 1H), 4.07 (dd, J = 10.1 y 4.4 Hz, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 3H), 2.70 - 2.64 (m, 2H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.83 (qd, J = 13.4 y 4.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 2H) ppm.
Etapa 2. Trifluoroacetato de { (2R, 5S) -5- [2 - (1 -aminoetil ) - 1H- imidazo [4 , 5 - d] tieno [3 , 2 -b] piridin- 1 - il ] tetrahidro-2H-piran-2 - il } acetonitrilo Una mezcla de [(2R,5S)-5- (2-acetil-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]acetonitrilo (0.10 g, 0.18 mmol), acetato de amonio (136 mg, 1.76 mmol) y cianoborohidruro de sodio (28 mg, 0.44 mmol) en metanol (0.4 mL)/acetonitrilo (0.4 mL) se calentó a 65 °C durante la noche. La mezcla se enfrió y purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.05 % TFA, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 27 mg (46 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C17H20N5OS (M+ H)+: m/z = 342.1; Se encontró: 342.0.
Ejemplo 69. N- (1-{1-[(3S,6R)-6-(cianometil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etil)acetamida A una mezcla de trifluoroacetato de {(2R,5S)-5-[2-(1- aminoetil)-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo (8.0 mg, 0.018 mmol) (Ejemplo 68) y trietilamina (12 mL, 0.088 mmol) en cloruro de metileno (0.15 mL) se agregó cloruro de acetilo (2.0 pL, 0.028 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y luego se concentró. El residuo se purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 3.5 mg (52 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C19H22N5O2S (M+H)+: m/z = 384.1; Se encontró: 384.2.
Ejemplo 70. ((2R,5S)-5-{2-[1-(metilamino)etil]-1H-i idazo[ ,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo A una mezcla enfriada de {(2R,5S)-5-[2-(1-hidroxietil)-lH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo (10.1 mg, 0.0295 mmol) y trietilamina (12 L, 0.088 mmol) en cloruro de metileno (0.18 mL) se agregó cloruro de metanosulfonilo (2.7 pL, 0.035 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con agua (2x). Las capas se separaron y la orgánica se concentró. Al concentrado se agregó cloruro de metileno (0.2 mL), trietilamina (18 uL), y cloruro de metilamonio (6.0 mg, 0.088 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana (64 h) y luego se calentó a 40 °C durante 3 h. La mezcla se concentró y luego se purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 2 mg (19 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C18H22N5OS (M+H)+: /z = 356.2; Se encontró: 356.1.
Ejemplo 71. { (2R,5S)-5-[2-(1-fluoroetil)-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo A una mezcla enfriada de {(2R,5S)-5-[2-(1-hidroxietil)-lH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo (8.0 mg, 0.023 mmol) en cloruro de metileno (0.2 mL) se agregó 2-metoxi-N-(2-metoxietil)-N- (trifluoro-l(4)-sulfanil)etanamina (4.7 ml, 0.026 mmol) (Desoxo-Fluor). La mezcla resultante se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se agregó Desoxo-Fluor adicional (5 uL). Luego de 6 h, la reacción se inactivó con unas pocas gotas de agua y luego se concentró. El residuo se purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar 1.6 mg (20 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C17H18FN4OS (M+H)+: m/z = 345.1; Se encontró: 345.0.
Ejemplo 72. [4-(hidroximetil)-4-(1H-imidazo[4,5- d]tieno[3,2-b]piridin-1-il)ciclohexil]acetonitrilo Etapa 1 . (8-amino-l , 4-dioxaspiro [4.5] dec-8-il) metanol Se agregó tetrahidroaluminato de litio (189 mg, 4.97 mmol) en porciones a una solución de ácido 8-amino-1,4-dioxaspiro[4.5]decano-8-carboxílico (de Aldrich, 0.50 g, 2.5 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) con agitación a alrededor de 0 °C. La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Se llevó a cabo el procesamiento Fieser (0.2 mL ¾(), 0.2 mL 10 % NaOH, 0.6 mL H2O) seguido por la filtración a través de Celite y se concentró para proporcionar 0.41 g del producto deseado para usarse sin purificaciones adicionales. Se calculó LCMS para C9H18NO3 (M+H)+: m/z = 188.1; Se encontró: 188.0.
Etapa 2. { 8- [ ( 6 -ni trotieno [3, 2 -b] piridin- 7-il) amino] - 1. 4 -dioxaspiro [4.5] dec-8-il }met anol Se calentó una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno [3,2-b]piridina (229 mg, 1.07 mmol), (8-amino-l,4-dioxaspiro [4.5]dec-8-il)metanol (240 mg, 1.28 mmol) y trietilamina (300 mL, 2 mmol) en alcohol isopropílico (3.5 mL) se agitó a 90 °C durante la noche. Tras enfriarse a temperatura ambiente, se agregó agua, lo que provocó que se formaran más sólidos. Los sólidos se filtraron, se lavaron con agua y secaron para proporcionar 219 mg (56 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C16H20N3O5S (M+H)+: m/z = 366.1; Se encontró: 366.1. NMR ¾ (300 MHz, CDCl3) d 8.93 (s, 1H), 7.78 - 7.75 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.02 - 3.84 (m, 4H), 2.52 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 2.12 - 1.82 (m, 4H), 1.78 -1.44 (m, 4H) ppm.
Etapa 3 . {8 - [ (6 -aminotieno [3, 2 -b] piridin- 7 - il) mino] - 1.4 -dioxaspiro [4. 5] dec-8-il ¡metanol A una mezcla de {8-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]-1,4-dioxaspiro [4.5]dec-8-ilJmetanol (219 mg, 0.599 mmol) en metanol (4.5 mL) se agregó 10 % paladio en carbono (76 mg). La mezcla se agitó en una atmósfera de ¾ (globo) durante 2 d. La mezcla se filtró a través de Celite y se concentró para proporcionar 0.20 g del producto en bruto, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales. Se calculó LCMS para C16H22N3O3S (M+H)+: m/z = 336.1; Se encontró: 336.2.
Etapa 4. [8- ( 1H- imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il) - 1 , 4 -dioxaspiro [4.5] dec-8-il] metanol Una mezcla de {8-[(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]-1,4-dioxaspiro [4.5]dec-8-il}metanol (90.0 mg, 0.268 mmol), ortoformiato de etilo (112 mL, 0.671 mmol) y monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (5.1 mg, 0.027 mmol) en tolueno (3.0 mL) se agitó a 85 °C durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y luego se lavó con bicarbonato de sodio sat. y salmuera. La capa orgánica se secó (Na2SO4), filtró y concentró para proporcionar 50 mg (50 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C17H20N3O3S (M+H)+: m/z = 346.1; Se encontró: 346.0.
Etapa 5. 4- (hidroximetil) -4- (lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l -il) ciclohexanona Una mezcla de [8-(1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il)-1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il]metanol (0.13 g, 0.38 mmol) y 3.0 M cloruro de hidrógeno en agua (2.0 mL, 6.0 mmol) en acetona (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y luego a 60 °C durante 1 h. Luego de enfriarse, la mezcla se volvió levemente básica por la adición de NaOH 2.0 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (3x). Los extractos combinados se secaron (NasSCU), se filtraron y concentraron. El producto en bruto se purificó en gel de sílice, se eluyó con 0-15 % de MeOH en diclorometano para dar 56 mg (49 %) del producto deseado. Se calculó LCMS para C15H16N3O2S (M+H)+: m/z = 302.1; Se encontró: 302.1.
Etapa 6. [4- (hidroximetil) -4 - (lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-1 -il ) ciclohexilideno] acetonitrilo A una solución de cianometilfosfonato de dietilo (38.6 mg, 0.218 mmol) en tetrahidrofurano (0.5 mL) con agitación a alrededor de 0 °C se agregó hidruro de sodio (10.5 mg, 0.262 mmol). A esto se agregó una solución de 4-(hidroximetil)-4-(1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il)ciclohexanona (56 mg, 0.18 mmol) en N,N-dimetilformamida (0.45 mL). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivó con agua, que provocó que se formaran sólidos. Los sólidos se filtraron para proporcionar 18 mg del producto puro deseado. El filtrado se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y se concentró para proporcionar 39 mg adicionales del producto en bruto. Se calculó LCMS para C17H17N4OS (M+H)+: m/z = 325.1; Se encontró: 325.0. NMR ¾ (300 MHz, CDCI3) d 8.37 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.47 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.80 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.59 - 2.29 (m, 4H), 1.26 (d, J = 15.3 Hz, 2H) ppm.
Etapa 7. [4- (hidroximetil) -4- (lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-1- il) ciclohexil] acetonitrilo Una mezcla de [4-(hidroximetil)-4-(lH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il)ciclohexilideno]acetonitrilo (18 mg, 0.055 mmol) y 10 % de paladio en carbono (5.9 mg) en metanol (0.6 mL) se agitó bajo una atmósfera de ¾ (globo) durante 4.5 h. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y se concentró. El residuo en bruto se purificó usando RP-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar dos isómeros. En HPLC analítica (Waters SunFire C18, 2.1 x 50 mm, 5; velocidad de flujo 3 mL/min; volumen de inyección 2; a un gradiente de entre 2 y 80 % B en 3 minutos (A = agua con 0.025 % TFA, B = acetonitrilo)): Tiempo de retención del primer pico: 1.05 min, se calculó LCMS para C17H19N4OS (M+H)+: m/z = 327.1; Se encontró: 327.0. Tiempo de retención del segundo pico: 1.13 min, se calculó LCMS para C17H19N4OS (M+ H)+: m/z = 327.1; Se encontró: 327.0.
Ejemplo 73. { (2R,5S)-5-[2-(Cianometil)-1H-imidazo[4,5 d]tieno[3,2-b]piridin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo Etapa 1. [ (3S) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3-ilj carbamato de tere-butilo Se agitaron acetato de { (5S)-5-[( terc- Butoxicarbonil)amino]-5,6-dihidro-2H-piran-2-il}metilo (del ejemplo 19, etapa 5) (3.47 g, 12.8 m ol) y 10% de paladio en carbono (1.4 g) en metanol (60 mL) en un globo de ¾ a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se trató con 1.0 M de hidróxido de sodio en agua (12 mL). Luego de agitar durante 4 horas, la solución de reacción se concentró y se diluyó con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica y se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó con prep LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1 % de hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (0.77 g, 26%). LCMS calculado para C6H14NO2 (M-100+H)+: m/z = 132.1; Se encontró: 132.1.
Etapa 2. Metansulf onato de { (5S) -5- [ (terc- Butoxicarbonil ) amino] tetrahidro- 2H-piran- 2 -il } metilo [ (3S) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3-il] carbamato de tere-butilo (331 mg, 1.43 mmol) en diclorometano (5 mL) se trató con cloruro de metanosulfonilo (0.222 mL, 2.87 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora, luego se concentró y se dividió entre acetato de etilo y agua. La fase orgánica se concentró y purificó en gel de sílice (eluyendo con un gradiente de 0 y 50 % de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado (0.38 g, 86%). LCMS calculado para CsHieNOgS (M-t-Bu+H)+: m/z = 254.1; Se encontró: 254.0.
Etapa 3. [ (5S) -5-Aminotetrahidro-2H-piran-2-il] acetonitrilo Una mezcla de metansulfonato de { (5S)-5-[(terc-butoxicarbonil)amino]tetrahidro-2H-piran-2-il}metilo (308 mg, 0.996 mmol) y cianuro de sodio (58 mg, 1.2 mmol) en DMSO (3 L) se agitó a 90 °C durante la noche. Luego de enfriarla hasta temperatura ambiente, la mezcla se dividió entre acetato de etilo y salmuera. Se lavó la capa orgánica con agua y salmuera, se secó con Na2SO4 y se concentró para proporcionar un intermedio ciano. Se trató una solución del intermedio en diclorometano (4 mL) con HCl 4 M en dioxano (2 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se concentró para proporcionar el producto deseado como una sal de HCl (42 mg, 30%). LCMS calculado para C7H13N2O (M+H)+: m/z = 141.1; Se encontró: 141.1.
Etapa 4. { (2R, 5S) -5- [ (6-Nitrotieno [3 , 2-b] piridin-7-il) amino] tetrahidro-2H-piran-2- il} acetonitrilo y { (2S, 5S) -5- [ (6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7- il) amino] tetrahidro-2H-piran-2-il }acetonitrilo Clorhidrato de 7-cloro-6-nitrotieno[3,2-b]piridina (1.18 g, 5.52 mmol), [(5S)-5-aminotetrahidro-2H-piran-2-il]acetonitrilo (1.01 g, 5.72 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2.0 mL, 12 mmol) en alcohol isopropílíco (13 mL) se calentaron a 50 °C durante la noche. El solvente se retiró y el sólido se disolvió en diclorometano y se purificó con cromatografía ultrarrápida (20-90% acetato de etilo/hexanos) para proporcionar dos fracciones. En HPLC analítica (Waters SunFire C18, 2.lx 50 mm 5 uM, con volumen de inyección 2 uL y velocidad de flujo 3 mL/min; a un gradiente de entre 2 y 80 % B en 3 minutos (A = agua con 0.025% TFA, B = acetonitrilo)): Primera fracción de tiempo de retención 1.715 min, LCMS calculado para C14H15N4O3S (M +H)+: m/z = 319.1; Se encontró: 319.1; Segunda fracción de tiempo de retención 1.561 min, LCMS calculado para C14H15N4O3S (M+H)+: m/z = 319.1; Se encontró: 319.1.
Etapa 5. { (2R, 5S) -5- [ (6-Aminotieno [3 , 2-b] piridin-7-il ) amino] tetrahidro- 2H-piran- 2 - il } acetonitrilo Se sometió {(2R,5S)-5-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo (712 mg, 2.24 mmol) (primera fracción de la última etapa) y 10% de paladio en carbono (360 g) en metanol (15 mL) a presión de globo de ¾ a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró y se concentró y se purificó con cromatografía ultrarrápida (15 % de metanol/diclorometano) para proporcionar el producto deseado (604 mg, 94%). LCMS calculado para C14H17N4OS (M+H)+: m/z = 289.1; Se encontró: 289.0.
Etapa 6. { (2R, 5S) -5- [2- (cianometil) -IH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3, 2-b] piridin-l-il] tetrahidro-2H-piran-2-il jacetonitrilo Se agitó una mezcla de 2-cianoacetamida (80.8 mg, 0.960 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (181 mg, 0.952 mmol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en etanol (0.6 mL) y se agregó a una suspensión de {(2R,5S)-5-[(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo (85.0 mg, 0.295 mmol) en etanol (2 mL). La mezcla resultante se agitó a 55 °C durante la noche. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y el sólido se filtró. El filtrado se purificó con LCMS preparativa (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con TFA al 0.05%, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado como una sal de TFA. LCMS calculado para C17H16N5OS (M+H)+: m/z = 338.1; Se encontró: 338.3. NMR ¾ (DMSO-d6, 500 MHz) d 9.24 (s, 1H), 8.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.67 (br s, 1H), 4.20 (m, 2H), 4.00 (s, 1H), 2.96 (dd, J = 17.0, 4 .3 Hz , 1H) , 2 .84 (dd, J = 17.0 , 6.6 Hz, 1H) , 2.49 (m, 1H) , 2 .29 (m, 1H) , 2 .06 (m, 1H) , 1.72 (m, 1H) ppm.
Ejemplo 74. { (2S,5S)-5-[2-(cianometil)-lff-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo Etapa 1. { (2S, 5S) -5- [ ( 6-aminotieno [3 , 2 -b] piridin- 7 il) amino] tetrahidro-2H-piran-2- il }acetoni trilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 73, Etapa 5, utilizando {(2S,5S)-5-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo (fracción 2, del ejemplo 73, etapa 4) en vez de { (2R,5S)-5-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo como material de partida LCMS calculado para C14H17N4OS (M+H)+: m/z = 289.1; Se encontró: 289.0.
Etapa 2. { (2S , 5S) - 5- [2 - (cianometil ) - lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-1 - il ] tetrahidro- 2H-piran- 2 -il } acetonitrilo Este compuesto se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 73, Etapa 6, usando {(2S,5S)-5-[(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7- il)amino]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo en vez de { (2R,5S)-5-[(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo como material de partida. LCMS calculado para C17H16N5OS (M+H)+: m/z = 338.1; Se encontró: 338.3.
Ejemplo 75. W- [((2R,5S)-5-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)metil]metansulfonamida Etapa 1. (IR) -1 - {l - [ (3S, 6R) -6- (azidometil) tetrahidro-2H-piran-3 -il ] -IH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-2-il Jetanol Una mezcla de 4-metilbencensulfonato de ((2R,5S)-5-{2- [(IR)-1-hidroxietil]-IH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (25 mg, 0.052 mmol) y azida de sodio (5.0 mg, 0.077 mmol) en DMF (0.5 mL) se agitó a 60 °C durante la noche. Tras enfriarse hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con metanol y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con hidróxido de amonio al 0.1%, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (12 mg, 65 %). LCMS calculado para C16H19N6O2S (M+H)+: m/z = 359.1; Se encontró: 359.0.
Etapa 2. (IR) -1 - { 1- [ (3S , 6R) -6- (aminometil) tetrahidro-2H-piran-3 -il ] - lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-2-il Jetanol A una solución de (IR)-1-{1-[(3S,6R)-6-(azidometil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il}etanol (12 mg, 0.034 mmol) en metanol (0.2 mL) se le agregó paladio al 10% en carbono (5.7 mg). La mezcla resultante se agitó en un globo de H2 durante la noche. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y se lavó con metanol. El solvente se retiró a presión reducida para proporcionar el producto deseado (11 mg, 99%). LCMS calculado para C16H21N4O2S (M+H)+: m/z = 333.1; Se encontró: 333.1.
Etapa 3. N- [ ( (2R, 5S) -5- {2- [ (IR) -1 -hidroxietil] -1H-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l-il } tetrahidro-2H-piran-2 -il) metil ] met ansulfonamida A una solución de (IR)-1-{1-[(3S,6R)-6- (aminometil)tetrahidro-2H-piran-3-il] -1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b] iridin-2-il}etanol (11 mg, 0.033 mmol) en metanol (0.5 mL) se le agregó N,W-diisopropiletilamina (17 pL, 0.099 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (2.8 mL, 0.036 mmol). Luego de agitar durante 0.5 horas, se agregó otro equivalente de cloruro de metanosulfonilo. Tras enfriarse durante 20 minutos, la solución se diluyó con metanol y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con hidróxido de amonio al 0.1%, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (5 mg, 37%). LCMS calculado para C17H23N4O4S2 (M+H)+: m/z = 411.1; Se encontró: 411.1.
Ejemplo 76. [((2R,5S)-5-{2-[(IR)-1-hidroxietil] -1H-i idazo[4,5-d]tieno[3,2-b] iridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)etil] carbamato de isopropilo A una solución de (IR)-1-{l-[(3S,6R)-6- (aminometil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il}etanol (11 mg, 0.032 mmol) y trietilamina (22 m]1, 0.16 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le agregó cloroformiato de isopropilo 1.0 M en tolueno (39 pL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, despues se despojó hasta secarse y se purificó mediante prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con hidróxido de amonio al 0.1%, a una velocidad de flujo de 30 mL/min) para proporcionar el producto deseado (0.9 mg, 7%). LCMS calculado para C20H27N4O4S (M+H)+: m/z = 419.2; Se encontró: 419.0.
Ejemplo 77. [ trans-4- (8-metilpirazolo[1,5-c]tieno[2,3-e]pirimidin-9-il)ciclohexil]acetonitrilo Etapa 1 . 4- (hidroximetil) ciclohexanol A una suspensión de tetrahidroaluminato de litio (3.11 g, 81.9 mmol) en THF (158 mL) se le agregó una solución de 4-hidroxiciclohexanocarboxilato de etilo (9.40 g, 54.6 mmol) en THF (20 mL) a 0 °C. Luego de agitar a 30 minutos a la misma temperatura, la reacción se inactivó con agua (10 mL) por goteo, luego con solución de NaOH al 15% (10 mL) y agua (30 mL). Luego de agitar durante 10 minutos, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (0-100% de acetato de etilo/hex) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (6.9 g, 97 %).
Etapa 2. 4 -metilbencenosulfonato de (cis-4 -hidroxiciclohexil) metilo y 4 -metilbencenosulfonato de (trans-4 -hidroxiciclohexil ) metilo A una solución de 4-(hidroximetil)ciclohexanol (6.80 g, 52.2 mmol) en diclorometano (400 mL) y piridina (10.6 mL, 130 mol) se le agregó cloruro de p-toluenosulfonilo (11.0 g, 57.4 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (410 mg, 3.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó luego con una solución de HCl 1 N y se extrajo con diclorometano. Los productos orgánicos combinados se secaron con Na2SÜ4, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de 0-50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar dos fracciones. En HPLC analítica (Waters SunFire C18, 2.lx 50 mm, 5 uM, con volumen de inyección 2 uL y velocidad de flujo 3 mL/min; a un gradiente de entre 2 y 80 % B en 3 minutos (A = agua con 0.025% TFA, B = acetonitrilo)): Primera fracción de tiempo de retención 2.319 min, LCMS calculado para C14H21O4S (M+H)+: m/z = 285.1; Se encontró: 285.0; NMR 1H (300 MHz, CDCI3) d 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.97 (br s, 1H), 3.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.76 - 1.58 (m, 6H), 1.48 (m, 3H) ppm.
Segunda fracción de tiempo de retención 2.222 min, LCMS calculado para C14H21O4S (M+H)+: m/z = 285.1; Se encontró: 285.0. NMR 2H (300 MHz, CDCl3) d 7.77 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 3.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.51 (m, 1H), 2.50 (d, J = 8.0 Hz, OH), 2.44 (s, 3H), 2.14 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.52 (m, 3H), 1.45 - 1.09 (m, 2H), 1.09 - 0.87 (m, 2H) ppm.
Etapa 3 . (cis-4 -hidroxiciclohexil) acetonitrilo Una mezcla de 4 -metilbencenosulfonato de (cis-4-hidroxiciclohexil )metilo (6.9 g, 24 mmol) (primera fracción de la última etapa), cianuro de sodio (1.43 g, 29.1 mmol) y DMF (86 mL) se agitó a 80 °C durante 1 hora. Luego de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo una vez. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y concentraron. El producto en bruto se purificó con cromatografía ultrarrápida (eluyendo con un gradiente de 0-50% de acetato de etilo en hexanos) para proporcionar el producto deseado (2.5 g, 74%). NMR ¾ (300 MHz, CDCl3) d 3.58 (m, 1H), 2.27 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.78 - 1.45 (m, 2H), 1.42 - 1.07 (m, 4H) ppm.
Etapa 4. (trans-4 -yodociclohexil) acetonitrilo A una solución de (cis-4-hidroxiciclohexil) acetonitrilo (2.50 g, 18.0 mmol) en diclorometano (80 mL) a 0 °C se le agregó 1H-imidazol (1.47 g, 21.6 mmol), trifenilfosfina (5.65 g, 21.6 mmol), y seguido de yodo (5.47 g, 21.6 mmol) en varias porciones durante un período de 45 minutos. La suspensión resultante se dejó calentar gradualmente hasta temperatura ambiente. Luego de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla se dividió entre Et2Ü (100 mL) y agua (100 mL).
Se lavó la capa orgánica con solución de Na2SC>3 saturada y salmuera, se secó sobre MgSCU, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (0-20% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (1.0 g, 22%). NMR 1H (400 MHz, CDCI3) d 4.04 (m, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 2H), 2.24 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.77 (m, 3H), 1.22 (m, 2H) ppm.
Etapa 5. [trans-4 - ( 8 -metilpirazolo [1 , 5- c] tieno [2 , 3 -e] pirimidin- 9- il) ciclohexil ] acetonitrilo Un tubo para microondas equipado con una barra de agitación magnética y un diafragma de goma se cargó con cloruro de litio (44.9 mg, 1.06 mmol). El vial se calentó a 140 °C durante 10 minutos a alto vacío y se volvió a rellenar con nitrógeno luego de enfriarlo a temperatura ambiente. Se agregó cinc (69.3 mg, 1.06 mmol) y luego el vial se calentó 140 °C durante 10 minutos a alto vacío y se volvió a rellenar con nitrógeno. Luego de enfriar hasta temperatura ambiente, se agregaron THF (0.6 mL) y 1,2-dibromoetano (3.4 mL, 0.040 mmol) a través de una jeringa. La mezcla se calentó a 60 °C durante 10 minutos y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. Se agregaron clorotrimetilsilano (0.99 pL, 0.0078 mmol) y yodo (1.0 mg, 0.0039 mmol) en THF (0.2 mL) y se agitaron a 60 °C durante 10 minutos y se enfriaron hasta temperatura ambiente.
Luego se agregó ('trans-4-yodociclohexil)acetonitrilo (132 mg, 0.53 mmol) en THF (0.2 mL) y la mezcla se agitó a 50 °C durante la noche. Se agregaron 9-Bromo-8-metilpirazolo [1,5-c]tieno [2,3-e]pirimidina (80.2 mg, 0.299 mmol), 2-(diciclohexilfosfino) -2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenilo (29 mg, 0.072 mmol) en tolueno (0.2 mL) en un vial para microondas. El vial se vació a alto vacío y se volvió a rellenar con nitrógeno. La mezcla se enfrió hasta 0 °C y luego se agregó reactivo de cinc lentamente a través de una jeringa. Luego de la adición, la reacción se calentó hasta 60 °C durante la noche y se dividió entre EtOAc y solución de NH4C1 saturada. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. Luego el residuo se disolvió en metanol y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con 0.1% hidróxido de amonio, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar un sólido incoloro (5.3 mg, 5.7%). LCMS calculado para Ci7Hi9N4S (M+H)+: m/z = 311.1; Se encontró: 311.1. NMR !H (500 MHz, CDCl3) d 8.96 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.36 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.97 - 1.88 (m, 5H), 1.37 (m, 2H).ppm .
Ejemplo 78. [ (Trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1 H-i idazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)metil]carbamato de metilo Etapa 1. ( {trans-4 - [ (6-nitrotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il) amino] ciclohexil jmetil) carbamato de tere-butilo Se calentó una mezcla de 7-cloro-6-nitrotieno [3,2-bjpiridina (220 mg, 1.0 mmol), [(trans-4-aminociclohexil)metil]carbamato de tere-butilo (250 mg, 1.1 mmol) y trietilamina (0.43 mL, 3.1 mmol) en alcohol isopropílico (8 mL) a 90 °C durante 2 horas. El solvente se retiró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (0-80% EtOAc/Hexanos) para proporcionar el producto deseado (0.32 g 77%). LCMS calculado para C19H27N4O4S (M+H)+: m/z = 407.2; Se encontró: 407.0.
Etapa 2. ( {trans-4 - [ (6 -aminotieno [3 , 2-b] piridin- 7-il ) amino] ciclohexil jmetil) carbamato de tere-butilo Se hidrogenó una mezcla de {trans-4-[(6-nitrotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil}metil)carbamato de tere-butilo (0.32 g, 0.79 mmol) y paladio al 10% en carbono (0.01 g) en metanol (3 mL) a presión de globo de hidrógeno a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar el producto deseado (0.3 g, 100%), el cual se utilizó directamente en la siguiente etapa. LCMS calculado para C19H29N4O2S (M+H)+: m/z = 377.2; Se encontró: 377.1.
Etapa 3. [ (trans-4- {2- [ (IR) -1-hidroxietil] -lH-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-l-il }ciclohexil) metil] carbamato de tere-butilo Se agitó una mezcla de (2R)-2-hidroxipropanamida (0.29 g, 3.3 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (0.61 g, 3.2 mmol) en THF (5.6 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en etanol (2.4 mL) y se agregó a una suspensión de ({ trans-4- [(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil}metil)carbamato de tere-butilo (0.30 g, 0.80 mmol) en etanol (8.6 mL). La mezcla se agitó a 85 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró y se purificó con cromatografía ultrarrápida (0-10% metanol/diclorometano) para proporcionar el producto deseado (0.21 g, 61 %). LCMS calculado para C22H31N4O3S (M+H)+: m/z = 431.2; Se encontró: 431.1.
Etapa 4. bis (trifluoroacetato) de (IR) -1 - {l- [trans-4- (aminometil) ciclohexil] - 1H- imidazo [4, 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-2-il}etanol (sal) Se trató [(trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil] -1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1- il}ciclohexil)metil]carbamato (0.21 g, 0.49 mmol) con ácido trifluoroacético (0.7 mL, 9 mmol) en diclorometano (2 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se despojó hasta secarse para proporcionar el producto deseado como una sal de TFA (0.35 g, 79%). LCMS calculado para C17H23N4OS (M+H)+: m/z = 331.1; Se encontró: 331.0.
Etapa 5. [ (trans-4- {2- [ (IR) -1-hidroxietil] -1H-imidazo [ 4, 5-d ] tieno [3, 2-b] piridin-l-il jciclohexil) metil] carbamato de metilo A una solución de bis(trifluoroacetato) de (lR)-l-{l- [trans-4-(aminometil)ciclohexil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b] iridin-2-il}etanol (16 mg, 0.029 mmol) y trietilamina (20 yL, 0.14 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le agregó cloroformiato de metilo (2.6 yL, 0.034 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se despojó hasta secarse y se purificó mediante prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con hidróxido de amonio al 0.1%, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (1.4 mg, 13%). LCMS calculado para C19H25N4O3S (M+H)+: m/z = 389.2; Se encontró: 389.0. NMR ¾ (DMSO-d6, 500 MHz) : d 8.98 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.66 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.24 (1H, m), 5.80 (1H, br s), 5.18 (1H, m), 4.90 (1H, br s), 3.54 (3H, s), 2.96 (2H, m), 2.38 (2H, m), 2.00-1.93 (4H, m), 1.76 (1H, m), 1.65 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.21 (2H, m) ppm.
Ejemplo 79. N- [(trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1 H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)metil]acetamida A una solución de bis(trifluoroacetato) de (1R)-1-{1- [trans-4-(aminometil)ciclohexi1]-1 H- imid zo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il}etanol (16 mg, 0.029 mmol) y trietilamina (20 mL, 0.14 mmol) en diclorometano (1 mL) se le agregó anhídrido acético (4.0 pL, 0.043 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se despojó hasta secarse y se purificó mediante prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con hidróxido de amonio al 0.1%, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (1.4 mg, 13%). LCMS calculado para CI9H25N402S (M+H)+: m/z = 373.2; Se encontró: 373.1.
Ejemplo 80. N- [(trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1 H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-iljciclohexil) metil]metanosulfonamida A una solución de bis(trifluoroacetato) de (lR)-1-{l- [trans-4-(aminometil)ciclohexil]-1 H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il}etanol (16 mg, 0.029 mmol) y trietilamina (20 mL, 0.14 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le agregó cloruro de metanosulfonilo (2.7 L, 0.034 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se despojó hasta secarse y se purificó mediante prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con TFA al 0.05%, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el compuesto deseado como sal de TFA (1.9 mg, 16%) como sal de TFA. LCMS calculado para C18H25N4O3S2 (M+H)+: m/z = 409.1; Se encontró: 409.1.
Ejemplo 81. N' - [(trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1 H-imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2 -b] piridin-l-il}ciclohexil) e til] -N,N-dimetilurea A una solución de bis(trifluoroacetato) de (lR)-l-{l-[trans-4 -(aminometil)ciclohexil]-1 H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il}etanol (16 mg, 0.029 mmol) y trietilamina (20 mL, 0.14 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le agregó cloruro de N, N-dimetilcarbamoilo (3.2 pL, 0.034 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se despojó hasta secarse y se purificó mediante prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con TFA al 0.05%, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el compuesto deseado como sal de TFA (3.4 mg, 30%) como sal de TFA. LCMS calculado para C20H28N5O2S (M+H)+: m/z = 402.2; Se encontró: 402.2.
Ejemplo 82. [(trans-4-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1 H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il}ciclohexil)metil] carbamato de etilo A una solución de bis(trifluoroacetato) de (lR)-1-{l-[trans-4-(aminometil)ciclohexil] -1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol (18 mg, 0.032 mmol) y trietilamina (22 mL, 0.16 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le agregó cloroformiato de etilo (3.7 pL, 0.039 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se despojó hasta secarse y se purificó mediante prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con hidróxido de amonio al 0.1%, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (0.9 mg, 7%). LCMS calculado para C20H27N4O3S (M+H)+: m/z = 403.2; Se encontró: 402.9.
Ejemplo 83. [ {Trans-4-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1 H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il}ciclohexil)metil] carbamato de propilo A una solución de bis(trifluoroacetato) de (lR)-1-{l-[trans-4-(aminometil)ciclohexil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol (18 mg, 0.032 mmol) y trietilamina (22 mL, 0.16 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le agregó cloroformiato de propilo (4.3 pL, 0.039 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se despojó hasta secarse y se purificó mediante prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con hidróxido de amonio al 0.1%, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (0.9 mg, 7%). LCMS calculado para C21H29N4O3S (M+H)+: m/z = 417.2; Se encontró: 417.0.
Ej emplo 84. [(trans-4-{2-[(1J?)-1-hidroxietil] -1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)metil]carbamato de isopropilo A una solución de bis(trifluoroacetato) de (1R)-1-{1-[trans-4-(aminometil)ciclohexil]-1 H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol (18 mg, 0.032 mmol) y trietilamina (22 ml, 0.16 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le agregó cloroformiato de isopropilo 1.0 M en tolueno (39 pL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se despojó hasta secarse y se purificó mediante prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con hidróxido de amonio al 0.1%, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (0.9 mg, 7%). LCMS calculado para C21H29N4O3S (M+H)+: m/z = 417.2; Se encontró: 417.1.
Ejemplo 85. [(Trans-4-{2-[(1J2)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)metil] carba ato de tetrahidrofuran-3-ilo A una solución de bis(trifluoroacetato) de (lR)-l-{l- [trans-4-(aminometil)ciclohexil]-1 H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il}etanol (18 mg, 0.032 mmol) y trietilamina (22 mL, 0.16 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le agregó carbonato de tetrahidrofuran-3-ilo de 4-nitrofenilo (9.8 mg, 0.039 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se despojó hasta secarse y se purificó mediante prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con hidróxido de amonio al 0.1%, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (1.8 mg, 12%). LCMS calculado para C22H29N4O4S (M+H)+: m/z = 445.2; Se encontró: 445.0.
Ejemplo 86. ({Trans-4-[2-(cianometil)-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il]ciclohexil}metil)carbamato de metilo Etapa 1. ( {Trans-4 - [2- (cianometil) -1H- imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2 -b] piridin-l -il] ciclohexil } me til ) carbamato de tere-butilo Se agitó una mezcla de 2-cianoacetamida (120 mg, 1.5 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (270 mg, 1.4 mmol) en THF (1.1 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en etanol (0.5 mL) y se agregó a una suspensión de ({trans-4-[ (6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino] ciclohexil}metil) carbamato de tere-butilo (150 mg, 0.40 mmol) en etanol (1.7 mL). La mezcla se agitó a 85 °C durante 2 horas. El sólido se filtró y el filtrado se concentró y se purificó con cromatografía ultrarrápida (0-10% metanol/diclorometano) para proporcionar el producto deseado (0.12 g, 71%). LCMS calculado para C22H28N5O2S (M+H)+: m/z = 426.2; Se encontró: 426.0.
E Ettaappaa 2. {l - [trans-4 - (aminometil) ciclohexil] -1H- imidazo [4 , 5-d] tieno [3 , 2-b] piridin-2-il }acetonitrilo bis (HCl ) Se trató ({ trans-4 - [2-(cianometil)-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il]ciclohexil}metil)carbamato (0.12 g, 0.28 mmol)) con cloruro de hidrógeno 4.0 M en dioxano (0.5 mL) en cloruro de metileno (0.5 mL) a temperatura ambiente durante 1 hora. El sólido se filtró, se lavó con DCM y metanol y se secó al aire para proporcionar el producto deseado (0.10 g, 77%). LCMS calculado para C17H20N5S (M+H)+: m/z = 326.1; Se encontró: 326 .0.
Etapa 3. ( {Trans-4 - [2- (cianometil) -lH-imidazo [4 , 5-d ] ieno [3 , 2-b] piridin- 1 -il] ciclohexil meti2 ) carbamato de metilo A una solución de {1-[trans-4-(aminometi1)ciclohexi1]-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il}acetonitrilo (9.5 mg, 0.029 mmol) y trietilamina (20 mL, 0.14 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le agregó cloroformiato de metilo (2.7 pL, 0.035 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se despojó hasta secarse y se purificó mediante prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con hidróxido de amonio al 0.1%, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (1.4 mg, 12%). LCMS calculado para C19H22N5O2S (M+H) + : m/ z = 384 . 1 ; Se encontró : 384 . 0 .
Ejemplo 87. ({rrans-4-[2-(cianometil)-lff-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il]clclohexll}etll)carbamato de etilo A una solución de {1-[trans-4-(aminometil)ciclohexil]- 1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}acetonitrilo (9.5 mg, 0.029 mmol) y trietilamina (20 m?, 0.14 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le agregó cloroformiato de etilo (3.3 m?, 0.035 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se despojó hasta secarse y se purificó mediante prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con hidróxido de amonio al 0.1%, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (1.9 mg, 16%). LCMS calculado para C20H24N5O2S (M+H)+: m/z = 398.2; Se encontró: 397 . 8.
Ejemplo 88. ({rrans-4-[2-(cianometil)-lff-imidazo[4,5-d]tleno[3,2-b]piridln-1-11]clclohexil}metll)carbamato de isopropilo A una solución de {1-[trans-4-(aminometil)ciclohexil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il}acetonitrilo (9.5 mg, 0.029 mmol) y trietilamina (20. mL, 0.14 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le agregó cloroformiato de isopropilo 1.0 M en tolueno (35 uL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se despojó hasta secarse y se purificó mediante prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con hidróxido de amonio al 0.1%, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (1.5 mg, 12%). LCMS calculado para C21H26N5O2S (M+H)+: m/z = 412.2; Se encontró: 412 . 1 .
Ejemplo 89. N- ({trans-4-[2-(cianometil)-lff-imidazo[4,5 d]tieno [3,2-b]piridin-1-il]ciclohexil}metil)propanamida A una solución de {1-[trans-4-(aminometil)ciclohexil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il}acetonitrilo (9.5 mg, 0.029 mmol) y trietilamina (20. m?, 0.14 mmol) en cloruro de metileno (1 mL) se le agregó cloruro de propanoilo (3.0 ml?, 0.035 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se despojó hasta secarse y se purificó mediante prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con hidróxido de amonio al 0.1%, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (1.1 mg, 9.9%). LCMS calculado para C20H24N5OS (M+H)+: m/z = 382.2; Se encontró: 382.1.
Ejemplo 90. {l- [trans-4-(cianometil)ciclohexil] -1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}acetonitrilo Se agitó una mezcla de 2-cianoacetamida (11 mg, 0.13 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (21 mg, 0.11 mmol) en THF (0.13 mL) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en etanol (55 mL) y se agregó a una suspensión de {trans-4- [(6-aminotieno[3,2-b]piridin-7-il)amino]ciclohexil}acetonitrilo (8.9 mg, 0.031 mmol) en etanol (0.20 mL). La mezcla se agitó a 85 °C durante 2 horas. La mezcla se purificó con prep-HPLC (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con TFA al 0.05%, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (2.7 mg, 26%) como una sal de TFA. LCMS calculado para CisHigNsS (M+H)+: m/z = 336.1; Se encontró: 336.0.
Ejemplo 91. {(2R,5S)-5-[2-(hidroxi etil)-1H-imidazo[4,5 d] tieno [3 , 2-b] piridin-l-il] tetrahidro-2ff-piran-2-il}acetonitrilo Se agitó una mezcla de 2-hidroxiacetamida (93.3 mg, 1.24 mmol) y tetrafluoroborato de trietiloxonio (234 mg, 1.23 mmol) en THF (2 mL) a temperatura ambiente durante 2 h. Se eliminó el solvente y el residuo se disolvió en etanol (0.7 L) y se agregó a una suspensión de {(5S)-5-[(6-aminotieno [3,2-b]piridin-7-il)amino]tetrahidro-2H-piran-2-iljacetonitrilo (101 mg, 0.350 mmol) en etanol (2.6 mL). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora y luego se enfrió hasta temperatura ambiente. El sólido se filtró. Luego el filtrado se diluyó con metanol y se purificó con prep-LCMS (columna XBridge C18, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua con hidróxido de amonio al 0.1%, a una velocidad de flujo de 60 mL/min) para proporcionar el producto deseado (40 mg, 35%). . LCMS calculado para C16H17N4O2S (M+H)+: m/z = 329.1; Se encontró: 329.1. . NMR ¾ (DMSO-de, 500 MHz) d 8.98 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 5.89 (s, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.28 (m, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 17.0, 4.3 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 17.0, 6.6 Hz, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.06 (m, 1H) ppm.
Ejemplo ?: Ensayo de JAK cinasa in vitro Los compuestos descritos en la presente se analizaron para determinar la actividad inhibidora de dianas JAK de acuerdo con el siguiente ensayo in vitro en Park et ál., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Los dominios catalíticos de JAK1 (a.a.837-1142), JAK2 (a.a.828-1132) y JAK3 (a.a. 781-1124) se expresaron usando baculovirus en células de insectos y se purificaron. La actividad catalítica de JAK1, JAK2 o JAK3 se analizó midiendo la fosforilación de un péptido biotinilado. El péptido fosforilado se detectó por fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (HTRF). Las IC50 de los compuestos se pueden medir para cada cinasa en las reacciones de 40 mL que contienen la enzima, ATP y 500 nM de péptido en 50 mM de amortiguador Tris (pH 7.8) con 100 mM de NaCl, 5 mM de DTT y 0.1 mg/mL (0.01 %) de BSA. Para las mediciones de IC50 1 mM, la concentración de ATP en las reacciones fue 1 mM. Las reacciones se realizaron a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se detuvieron con 20 pL de EDTA 45 mM, SA-APC 300 nM, Eu-Py20 6 nM en amortiguador de ensayo (Perkin Elmer, Boston, MA). La unión al anticuerpo etiquetado con Europio se llevó a cabo durante 40 minutos y la señal HTRF se midió en un lector de placa PHERA star (BMG, Cary, NC). Los compuestos de los Ejemplos se analizaron en el ensayo del Ejemplo A (véase la Tabla 1 para datos para los compuestos de los ejemplos según se analiza en el ensayo del Ejemplo A en 1 mM ATP).
Tabla 1 + indica una IC5o de £ 100 nM ++ indica una IC5o de £ 1000 nM +++ indica una IC50 de £ 2000 nM ++++ indica una IC50 de > 2000 nM +++++ indica que la IC50 fue superior que la concentración superior analizada Ejemplo B: Ensayos celulares Las líneas celulares cancerosas dependientes de citocinas y por ende de la transducción de señal JAK/STAT, para crecimiento, puede colocarse en placas a 6000 células por pocilio (formato de placa de 96 pocilios) en RPMI 1640, 10 % FBS, y 1 nG/mL de citocina adecuada. Los compuestos pueden agregarse a las células en DMSO/medio (concentración final 0.2 % DMSO) e incubarse durante 72 horas a 37 °C, 5 % CO2. El efecto del compuesto en la viabilidad celular se evalúa usando el Ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiterc-Glo (Promega) seguido por cuantificación TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA). Los potenciales efectos fuera de la diana de compuestos se miden en paralelo usando una línea celular no impulsada por JAK con la misma lectura del ensayo. Todos los excipientes se realizan típicamente en duplicado.
Las líneas celulares anteriores también pueden usarse para examinar los efectos de compuestos en la fosforilación de JAK cinasas o potenciales sustratos corriente abajo tales como proteínas STAT, Akt, Shp2 o Erk. Estos excipientes pueden realizarse luego de una privación de citocina durante la noche, seguido por una breve preincubación con el compuesto (2 horas o menos) y estimulación de citocina de aproximadamente 1 hora o menos. Las proteínas se extraen luego de las células y se analizan con téenicas familiares a las enseñadas en la técnica que incluyen transferencia Western o ELISA usando anticuerpos que pueden diferenciarse entre proteína total y fosforilada. Estos experimentos pueden utilizar células normales o cancerosas para investigar la actividad de compuestos en biología de supervivencia de células tumorales o en mediadores de enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, con respecto a lo anterior, las citocinas tales como IL-6, IL-12, IL-23 o IFN pueden usarse para estimular la activación de JAK que provoca la fosforilación de la proteína o proteínas STAT y potencialmente en perfiles transcripcionales (evaluados por arreglo o tecnología qPCR) o producción y/o secreción de proteínas, tales como IL-17. La capacidad de los compuestos de inhibir estos efectos mediados por citocinas puede medirse usando téenicas comunes a los expertos en la técnica. Para evaluar los efectos de los compuestos en JAK2, las células primarias o líneas celulares pueden estimularse con factores de crecimiento dependientes de JAK2 tales como GM-CSF o Tpo, proteínas extraídas de células y analizadas por técnicas familiares para los expertos en la técnica que incluyen transferencia Western o ELISA usando anticuerpos que pueden diferenciarse entre proteína total y fosforilada.
Los compuestos de la presente pueden también analizarse en modelos celulares diseñados para evaluar su potencia y actividad contra JAK mutantes, por ejemplo, la mutación JAK2V617F encontrada en trastornos proliferativos mieloides. Estos experimentos utilizan frecuentemente células dependientes de citocina de linaje hematológico (por ej. BaF/3) en el cual las JAK cinasas mutantes o de tipo salvaje se expresan ectópicamente (James, C., et ál. Nature 434:1144-1148; Staerk, J., et ál. JBC 280:41893-41899). Los criterios de valoración incluyen los efectos de los compuestos en la supervivencia celular, proliferación y proteínas JAK, STAT, Akt o Erk fosforiladas.
En la presente se pueden evaluar determinados compuestos para detectar su actividad que inhibe la proliferación de células T. Tal ensayo puede considerarse un segundo ensayo de proliferación impulsado por citocina (es decir, JAK) y también un ensayo simplista de supresión inmunitaria o inhibición de la activación inmunitaria. A continuación obra un breve resumen de cómo pueden realizarse tales experimentos. Se preparan células mononucleares de sangre periférica (PBMC) a partir de muestras de sangre completa usando el método de separación Ficoll Hypaque y se pueden obtener células T (fracción 2000) a partir de PBMC por decantación. Las células T humanas aisladas recientemente pueden mantenerse en medio de cultivo (RPMI 1640 complementado con 10 % de suero fetal bovino, 100 U/ml de penicilina, 100 mg/ml de estreptomicina) a una densidad de 2 x 106 células/ml a 37 °C durante hasta 2 días. Para el análisis de proliferación celular estimulado por IL-2, las células T se tratan primero con Fitohemaglutinina (PHA) a una concentración final de 10 pg/mL durante 72 horas. Tras lavar una vez con PBS, 6000 células/pocillo se colocan en placas de 96 pocilios y se tratan con compuestos a diferentes concentraciones en el medio de cultivo en presencia de 100 U/mL de IL-2 humana (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). Las placas se incuban a 37 °C durante 72h y el índice de proliferación se evalúa usando reactivos luminiscentes CellTiterc-Glo seguido por el protocolo sugerido por la fábrica (Promega; Madison, WI).
Ejemplo C: Eficacia antitumoral in vivo Los compuestos de la presente pueden evaluarse en modelos de xenoinjerto de tumores humanos en ratones inmunocomprómetidos. Por ejemplo, una variante tumorigénica de la línea celular de plasmacitoma INA-6 puede usarse para inocular ratones SCID por vía subcutánea (Burger, R., et ál. Hematol J. 2:42-53, 2001). Los animales que tienen tumores pueden luego aleatorizarse en grupos de tratamiento por fármaco o vehículo y se pueden administrar diferentes dosis de compuestos en cualquier cantidad de las vías usuales que incluyen la oral, i.p. o infusión continua usando bombas implantables. El crecimiento del tumor es controlado a lo largo del tiempo usando calibradores. Asimismo, las muestras tumorales pueden cultivarse en cualquier momento tras el inicio del tratamiento para análisis tal como se describe anteriormente (Ejemplo B) con el fin de evaluar los efectos del compuesto sobre las vías de señalización corriente abajo y la actividad de JAK. Además, la selectividad del compuesto o compuestos puede evaluarse usando modelos tumorales de xenoinjerto impulsados por otras cinasas conocidas (por ej. Bcr-Abl) tal como el modelo tumoral K562.
Ejemplo D: Prueba de respuesta de hipersensibilidad de contacto retardada en piel murina A los compuestos de la presente también se les puede evaluar su eficacia (para inhibir dianas JAK) en el modelo de prueba murina de hipersensibilidad retardada mediada por células T. La respuesta de hipersensibilidad de contacto retardada (DTH) en piel murina es considerada un modelo válido de dermatitis de contacto clínico, y de otros trastornos inmunitarios de la piel mediados por células T, tal como la psoriasis (Immunol Today.1998 enero; 19(1):37-44). La DTH murina comparte múltiples características con la psoriasis, que incluyen el infiltrado inmunitario, el consiguiente aumento de citocinas inflamatorias y la hiperproliferación de queratinocitos. Además, muchas clases de agentes que son eficaces para tratar la psoriasis en la clínica también son inhibidoras eficaces de la respuesta DTH en ratones ( Agents Actions . 1993 Jan;38(1-2):116-21).
En el día 0 y 1, se sensibilizan ratones Balb/c con una aplicación tópica a sus abdómenes rasurados del antígeno 2,4,dinitro-fluorobenzeno (DNFB). En el día 5, se mide el espesor de sus orejas utilizando un micrómetro de ingeniería. Esta medida se registra y se utiliza como referencia. Luego se prueba en ambas orejas de los animales una aplicación tópica de DNFB en un total de 20 mL (10 pL en el pabellón auricular interno y 10 pL en el pabellón auricular externo) a una concentración de 0.2 %. Se vuelven a medir las orejas pasadas veinticuatro a setenta y dos horas de la prueba. Se emplea el tratamiento con los compuestos de prueba a lo largo de las fases de sensibilización y de prueba (día 1 a día 7) o antes de o durante la fase de prueba (generalmente la tarde del día 4 al día 7). El tratamiento de los compuestos de prueba (en diferente concentración) se administra ya sea sistémica o tópicamente (aplicación tópica del tratamiento en las orejas). La eficacia de los compuestos de prueba se indica mediante una reducción en la inflamación de la oreja si se compara con la situación sin el tratamiento. Los compuestos que causan una reducción del 20 % o más se consideraron eficaces. En algunos experimentos, los ratones se exponen pero no se sensibilizan (control negativo).
El efecto inhibidor (activación inhibidora de las vías JAK-STAT) de los compuestos de prueba pueden confirmarse por análisis inmunohistoquímico. La activación de la(s) vía(s) JAK-STAT tiene como resultado la formación y translocación de factores de transcripción funcionales. Además, el influjo de células inmunitarias y la proliferación aumentada de queratinocitos debería también proporcionar cambios únicos en el perfil de expresión en la oreja que pueden ser investigados y cuantificados. Las secciones de la oreja fijadas en formalina e incrustadas en parafina (cultivadas luego de la fase de exposición en el modelo DTH) se someten a análisis inmunohistoquímico mediante el uso de un a anticuerpo que interactúa específicamente con STAT3 fosforilado (clon 58E12, Cell Signaling Technologies) . Las orejas del ratón se tratan con compuestos de prueba, vehículo o dexametasona (un tratamiento clínicamente eficaz para la psoriasis), o sin ningún tratamiento, en el modelo DTH a efectos comparativos. Los compuestos de prueba y la dexametasona pueden producir cambios transcripcionales similares tanto cualitativa como cuantitativamente, y tanto los compuestos de prueba como la dexametasona pueden reducir la cantidad de células infiltrantes. La administración tanto sistémica como tópica de los compuestos de prueba puede producir efectos inhibitorios, es decir, reducir la cantidad de células infiltrantes e inhibir los cambios transcripcionales.
Ejemplo E: Actividad antiinflamatoria in vivo Los compuestos de la presente pueden evaluarse en modelos de roedor o no de roedor diseñados para replicar una respuesta inflamatoria simple o compleja. Por ejemplo, los modelos de artritis de roedor pueden usarse para evaluar el potencial terapéutico de componentes dosificados de forma preventiva o terapéutica. Estos modelos incluyen de modo no taxativo artritis inducida por colágeno de ratón o rata, artritis inducida por adyuvante de rata y artritis inducida por anticuerpo de colágeno. Las enfermedades autoinmunitarias que incluyen, de modo no taxativo, esclerosis múltiple, diabetes mellitus de tipo I, uveorretinitis, tiroiditis, miastenia gravis, nefropatías por immunoglobulina, miocarditis, sensibilidad de las vías respiratorias (asma), lupus o colitis pueden también usarse para evaluar el potencial terapéutico de compuestos en la presente. Estos modelos están bien establecidos en la comunidad de investigación y son conocidos por los expertos en la téenica (Current Protocols in Immunology, tomo 3., Coligan, J.E. et ál, Wilcy Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. and Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
Ejemplo F: Modelos animales para el tratamiento de ojo seco, uveítis y conjuntivitis Se pueden evaluar agentes en uno o más modelos preclínicos de ojo seco conocidos por los expertos en la técnica que incluyen, de modo no taxativo, el modelo de glándula lagrimal de concanavalina A (ConA) de conejo, el modelo de scopolamina de ratón (subcutánea o transdérmica), el modelo de glándula lagrimal de Botulinumn de ratón, o cualquier cantidad de modelos autoinmunitarios espontáneos de roedor que provoca la disfunción de la glándula ocular (por ej. NOD-SCID, MRL/lpr o NZB/NZW) (Barabino et ál., Experimental Eye Research 2004, 79, 613-621 y Schrader et ál., Developmental Opthalmology, Karger 2008, 41, 298-312, cada uno de los cuales se incorpora a la presente mediante esta referencia en su totalidad). Los criterios de valoración de estos modelos pueden incluir la histopatología de las glándulas oculares y ojo (córnea, etc.) y posiblemente la prueba clásica de Schirmer o versiones modificadas de esta (Barabino et ál.) que calculan la producción de lágrimas. La actividad puede evaluarse mediante la dosificación por múltiples vías de administración (por ej. sistémica o tópica) que pueden comenzar antes o después de que exista una enfermedad cuantificable.
Los agentes pueden evaluarse en uno o más modelos preclínicos de uveítis conocidos por los expertos en la téenica. Estos incluyen, de modo no taxativo, modelos de uveítis autoinmunitaria experimental (EAU) y uveítis inducida por endotoxina (EIU). Los experimentos de EAU pueden realizarse en conejos, ratas o ratones y pueden implicar la inmunización activa o pasiva. Por ejemplo, se puede usar cualquier cantidad de antígenos retiñíanos para sensibilizar animales a un inmunógeno pertinente tras lo cual los animales pueden exponerse de manera ocular al mismo antígeno. El modelo de EIU es más preciso e implica la administración local o sistémica de lipopolisacárido en dosis subletales. Los criterios de valoración para ambos modelos EIU y EAU pueden incluir el examen fundoscópico, histopatología entre otros. Estos modelos pueden se analizan en Smith et ál. (Immunology and Cell Biology 1998, 76, 497-512, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia). La actividad se evalúa mediante la dosificación por múltiples vías de administración (por ej. sistémica o tópica) que pueden comenzar antes o después de que exista una enfermedad cuantificable. Algunos modelos enumerados anteriormente pueden también desarrollar escleritis/ episcleritis, coroiditis, cielitis o iritis y por ende son útiles para investigar la actividad potencial de compuestos para el tratamiento terapéutico de estas enfermedades.
Los agentes pueden también evaluarse en uno o más modelos preclínicos de conjuntivitis conocidos para los expertos en la téenica. Estos incluyen, de modo no taxativo, modelos de roedor que utilizan cobayos, ratas o ratones. Los modelos de cobayo incluyen los que utilizan protocolos de prueba inmunitaria y/o inmunización activa o pasiva con antígenos tales como ovalbúmina o ambrosía (analizado en Groneberg, D.A., et ál., Allergy 2003, 58, 1101-1113, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia). Los modelos de rata y ratón son similares en el diseño general a los de los cobayos (también analizados en Groneberg). La actividad puede evaluarse mediante la dosificación por múltiples vías de administración (por ej. sistémica o tópica) que pueden comenzar antes o después de que exista una enfermedad cuantificable. Los criterios de valoración para tales estudios pueden incluir, por ejemplo, análisis histológico, inmunológico, bioquímico o molecular de tejidos oculares tales como la conjuntiva.
Ejemplo G: Protección ósea in vivo Los compuestos pueden evaluarse en varios modelos preclínicos de osteopenia, osteoporosis o reabsorción ósea conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, pueden usarse roedores ovariectomizados para evaluar la capacidad de los compuestos para afectar signos y marcadores de densidad y/o remodelación ósea (W.S.S. Jee and W. Yao, J Musculoskel. Nueron. Interact., 2001, 1(3), 193-207, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia). De manera alternativa, la estructura y densidad ósea pueden evaluarse en roedores de control o tratados con compuesto en modelos de osteopenia inducida por terapia (por ej. glucocorticoides) (Yao, et ál. Arthritis and Rheumatism, 2008, 58(6), 3485-3497; e id. 58(11), 1674-1686, los cuales se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia). Asimismo, los efectos de compuestos en la densidad y reabsorción ósea pueden evaluarse en modelos de roedor de artritis descritos anteriormente (Ejemplo E). Los criterios de valoración de todos estos modelos pueden variar pero generalmente incluyen evaluaciones histológicas y radiológicas así como también inmunohistología y marcadores bioquímicos adecuados de remodelación ósea.
Diversas modificaciones de la invención, además de las descritas en la presente, serán evidentes para los expertos en la téenica a partir de la descripción que antecede. Se pretende también que las modificaciones se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. Cada referencia, incluyendo todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones, citadas en la presente solicitud se incorporan a la presente mediante esta referencia en su totalidad.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (67)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Un compuesto de la Fórmula I: i o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: el sistema de anillo aromático; cada - se selecciona independientemente de un enlace simple y un enlace doble; Y es N o CR4; X1 se selecciona de CR1, CR1Rla, C(=0), N, NR1, O y S; X2 se selecciona de CR2, C(=0), N, NR2 y C(=NR2a); X3 se selecciona de CR3 y NR3; X4 se selecciona de C y N; y X5 es C; o X4 es C; y X5 se selecciona de C y N; siempre que: (i) las selecciones para cada uno de X1, X2, X3, X4, X5 y - mantienen la valencia adecuada; (ii) cuando X1 es 0 o S, X2 no es NR2 y X2- X3 no es - C(=0)-CR3-; (iii) cuando X1 es NR1, X2 - X3 no es -NR2-NR3- ,- (iv) cuando X4 es N, X1 - X2 X3 no es =N-NR2-NR3- ; y (v) cuando X5 es N, X1 - X2 no es -NR!-NR2- y X1 X2 X3 no es -CR1Rla-NR2-CR3=; R1 se selecciona de H, halo, CN, NH2, alquilo C1-3, alcoxi C1-3y haloalquilo C1-3; Rla se selecciona de H, halo, CN, N¾ , alquilo Ci-3 y haloalquilo C1-3; R2a se selecciona de CN, OH, OCH3 y NO2; R2 se selecciona de H, halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6-S-, CN, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, NRcRd, NRCC(=0)Rb, NRCC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; donde cada uno de los alquilo Ci-b, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi Ci-6 y alquilo C1-6-S- está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cy2, halo, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NR°Rd, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRCC(=0)Rb, NRCC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; de manera alternativa, R2 se selecciona de arilo Ob-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de los arilo C6-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, R21, Cy2, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, C (=NRe)NRcRd, NR°C(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRCS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S (=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; con la condición de que cuando X1- X2- X3 es -N=CR2-NR3- , X4 es C y X5 es C; y Cy4 es heterocicloalquileno saturado sustituido o no sustituido con 3-10 miembros que tienen uno o más átomos de nitrógeno o Cy4A es heterocicloalquileno saturado sustituido o no sustituido de 3-10 miembros que tiene uno o más átomos de nitrógeno, R2 se selecciona de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo Ci-6-S-, CN, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C (=0)0Ra, OC(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRCS(=0)Rb, NRCS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; donde cada uno de los alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 y alquilo C1-6-S- está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cy2, halo, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NR°Rd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; cada R21 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, donde cada uno de los alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cy2, halo, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NR^C(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRCS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; de manera alternativa, cuando dos grupos R21 están unidos al mismo átomo de carbono, los dos grupos R21, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo de heterocicloalquilo de 3-7 miembros, donde 1 o 2 miembros del anillo de el anillo de heterocicloalquilo se seleccionan independientemente de N, 0 y S; y donde cada uno de el anillo de cicloalquilo y anillo de heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, OH, CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y haloalquilo Ci-3; cada Cy2 se selecciona independientemente de arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de los arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, R22, CN, NO2, ORa, SRa, C(=0)Rb, C (=0)NRcRd, C (=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=O)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRCS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-b, CN, NO2, 0Ral, SRal, C(=0)Rbl, C(=0)NRclRdl, C(=0)0Ral, OC(=0)Rbl, OC(=0)NRclRdl, C(=NRel)NRclRdl, NRclC(=NRel)NRclRdl, NRclRdl, NRclC(=0)Rbl, NRclC(=0)ORal, NRclC(=0)NRclRdl, NRclS(=0)Rbl, NRclS(=0)2Rbl, NRclS (=0) 2NRclRdl , S ( =0) Rbl , S ( =0) NRclRdl , S (=0) Rbl y S ( =0) 2NRclRdl ; cada Rb se selecciona independientemente de alquilo Ci-6/ alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de el alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-s, alquinilo C2-e, haloalquilo C1-6, CN, NO2, 0Ral, SRal, C(=0)Rbl, C(=0)NRclRdl, C(=0)0Ral, OC(=0)Rbl, OC(=0)NRclRdl, C(=NRel)NRclRdl, NRclC(=NRel)NRclRdl, NRclRdl, NRclC(=0)Rbl, NRclC(=0)0Ral, NRclC(=0)NRclRdl, NRclS(=0)Rbl, NRclS(=0)2Rbl, NRclS(=0)2NRclRdl, S(=0)Rbl, S (=0)NRclRdl, S(=0)2Rbl y S(=0)2NRclRdl; cada Re se selecciona independientemente de H, CN, OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, N02, C(O)(alquilo C1-4) y S(=0)2(alquilo C1-4); cada R22 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo Ci-6, donde cada uno de los alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cy3, halo, CN, N02, 0Ral, SRal , C (=0) Rbl , C ( =0) NRclRdl , C ( =0) 0Ral , OC ( =0) Rbl , 0C ( =0) NRclRdl , C ( =NRel ) NRclRdl , NRclC ( =NRel ) NRclRdl , NRclRdl , NRclC ( =0) Rbl , NR lC (=0) 0Ral , NRclC ( =0 ) NRclRdl , NRclS ( =0) Rbl , NRclS ( =0) 2Rbl , NRclS (=0) 2NRclRdl , S (=0) Rbl , S ( =0) NRclRd\ S ( =0) 2Rbl y S ( =0) 2NRclRdl ; cada Ral, Rcl y Rdl se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y haloalquilo Ci-3; cada Rbl se selecciona independientemente de alquilo Ci-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y haloalquilo Ci-3; cada Rel se selecciona independientemente de H, CN, OH, alquilo Ci-4 y alcoxi Ci-4; cada Cy3 se selecciona independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-io, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de el arilo O-IO, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, halo, CN, NO2, 0Ral, SRal, C(=0)Rbl, C(=0)NRclRdl, C(=0)0Ral, OC(=0)Rbl, OC(=0)NRclRdl, C(=NRel)NRclRdl, NRclC(=NRel)NRclRdl, NRclRdl, NRclC ( =0) Rbl , NRclC (=0) 0Ral , NRclC ( =0 ) NRclRdl , NRclS ( =0) Rbl , NRclS ( =0) 2Rbl , NRclS (=0) 2NRclRdl , S ( =0) Rbl , S ( =0) NRclRdl, S ( =0) 2Rbl y S ( =0) 2NRclRdl ; R3 se selecciona de Cy4 , -Cy4A-Cy5 , -Cy4A-Y1-Cy5 , -Cy^-Y1- Cy5A-Cy6, -Cy4A-Cy5A-Y2-Cy6, Cy4A-Y1-Cy5A-Y2-Cy6 o -Cy4A-Y3-Cy6; Cy4 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde los arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy4A se selecciona de arileno C6-10, cicloalquileno C3-10, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, donde los arileno Ce-io, cicloalquileno C3-10, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Y1es Y11, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, alquileno Ci-6-U11, alquenileno C2-6-Y11, alquinileno C2-6-Y11, Y1:L-alquileno Ci-6, Y11-alquenileno C2-e o Y1:L-alquinileno C2-6, donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3 y haloalcoxi C1-3; cada uno de Cy5 y Cy6 se selecciona independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde los arilo Ob-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R32 seleccionados independientemente; Cy5A se selecciona de arileno Ob-io, cicloalquileno C3-io, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, donde cada uno de los arileno Cs-io, cicloalquileno C3-10, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R32 seleccionados independientemente; Y2 es Y21, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, alquileno Ci-6-U21, alquenileno C2-6-Y21, alquinileno C2-6-Y21, Y21-alquileno C1-6, Y21-alquenileno C2-6 o Y21-alquinileno C2-6, donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3 y haloalcoxi C1-3; Y3 es alquileno Ci-6-Y31-alquileno C1-6, alquileno C1-6-Y31-alquileno Ci-6-Y31 o Y31-alquileno Ci-6-Y31-alquileno Ci-6, donde los grupos alquileno están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, OH, alquilo C1-3, alcoxi Ci-3, haloalquilo C1-3 y haloalcoxi C1-3; cada Cy7 se selecciona independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de los arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R33 seleccionados independientemente ; Y11, Y21 y Y31 se seleccionan independientemente de O, S, C(=0), C ( =0) NRf , C(=0)0 0C(=0), 0C(=0)NRf, NRf , NRfC(=0) , NRfC ( =0) 0 , NRfC (=0) NRf , NRfS(=0) , NRfS(=0) , NRfS (=0) 2NRf , S(=0) , S (=0) NRf , S ( =0) 2 y S(=0)2NRf; cada R31 se selecciona independientemente de Cy7, alquilo C - , alquenilo C2- , alquinilo C2- , haloalquilo C - , halo, CN, NO2, 0Ra2 , SRa2 , C ( =0) Rb2 , C ( =0) NRc2Rd2 , C(=0)0Ra2, 0C(=0)Rb2, 0C ( =0) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C (=0) Rb2 , NRc2C (=0) 0Ra2 , NRc2C (=0) NRc2Rd2, NRc2S ( =0) Rb2 , NRc2S (=0) 2Rb2 , NRc2S (=0) 2NRc2Rd2, S(=0)Rb2, S (=0) NRc2Rd2 , S(=0)2Rb2 y S (=0) 2NRc2Rd2 ; donde cada uno de los alquilo C - , alquenilo C2- y alquinilo C2- está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, N02, 0Ra2, SRa2, C(=0)Rb2, C (=0) NRc2Rd2 , C(=0)0Ra2, OC (=0) Rb2 , OC (=0)NRc2Rd2, C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C ( =0) Rb2 , NRc2C (=0) 0Ra2, NRc2C (=0) NRc2Rd2, NRc2S (=0) Rb2 , NRc2S ( =0 ) 2Rb2 , NRc2S (=0) 2NRc2Rd2 , S(=0)Rb2, S (=0)NRc2Rd2, S ( =0) 2Rb2 y S (=0) 2NRc2Rd2 ; cada R32 se selecciona independientemente de alquilo C -e, alquenilo C2- , alquinilo C2- , haloalquilo C - , halo, CN, N02, 0Ra2 , SRa2 , C (=0) Rb2 , C (=0)NRc2Rd2, C(=0)0Ra2, 0C(=0)Rb2, OC ( =0) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C (=0) Rb2 , NRc2C (=0) 0Ra2 , NRc2C ( =0 ) NRc2Rd2 , NRc2S (=0) Rb2 , NRc2S (=0) 2Rb2 , NRc2S (=0) 2NRc2Rd2 , S (=0) Rb2 , S ( =0) NRc2Rd2 , S (=0) 2Rb2 y S (=0) 2NRc2Rd2 ; donde cada uno de los alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, NO2 0Ra2 , SRa2 , C (=0) Rb2 , C (=0) NRc2Rd2 C (=0) 0Ra2 , 0C ( =0) Rb2 , 0C (=0) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C ( =0) Rb2 , NRc2C (=0) 0Ra2 , NRc2C ( =0 ) NRc2Rd2 , NRc2S (=0) Rb2 , NRc2S ( =0) 2Rb2 , NRc2S (=0) 2NRc2Rd2 , S (=0) Rb2 , S (=0) NRc2Rd2 , S (=0) 2Rb2 y S ( = 0) 2NRc2Rd2 ; cada R33 se selecciona independientemente de halo, OH, NO2, CN, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, haloalquilo C1-3, ciano-alquilo Ci-3, HO-alquilo C1-3, alcoxi Ci-3-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-7, alcoxi Ci-3, haloalcoxi C1-3, amino, alquilamino C1-3, di(alquilo Ci-3)amino, tio, alquiltio C1-3, alquilsulfinilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3, carbamilo, alquilcarbamilo C1-3, di(alquilo C1-3)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarboniloxi C1-3, alquilcarbonilamino C1-3, alquilsulfonilamino Ci-3, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-3, di(alquilo Ci-3)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino C1-3, di(alquilo Ci- 3)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C3.-3 y di(alquilo Ci- 3)aminocarbonilamino; de manera alternativa, cuando dos grupos R33 están unidos al mismo átomo de carbono, los dos grupos R33, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo de heterocicloalquilo de 3-7 miembros, donde 1 o 2 miembros del anillo de el anillo de heterocicloalquilo se seleccionan independientemente de N, 0 y S; y donde cada uno de el anillo de cicloalquilo y anillo de heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, OH, CN, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y haloalquilo C1-3; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, donde cada uno de los alquilo Ci-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de R33; cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, donde cada uno de los alquilo Ci-s, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de R33; cada Re2 se selecciona independientemente de H, CN, OH, alquilo Ci-4 y alcoxi Ci-4; cada Rf se selecciona independientemente de H y alquilo C1-3; R4 se selecciona de H, halo, CN, NH2, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3; y R5 se selecciona de H, halo, ciano, hidroxi, amino, (alquilo C1-4)amino, di(alquilo Ciclamino, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4 y alcoxi Ci-4··
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: el sistema de anillo aromático; cada - se selecciona independientemente de un enlace simple y un enlace doble; Y es N o CR4; X1 se selecciona de CR1, CR!R1*, C(=0), N, NR1, O y S; X2 se selecciona de CR2, C(=0), N, NR2 y C(=NR2a); X3 se selecciona de CR3 y NR3; X4 se selecciona de C y N; y X5 es C; o X4 es C; y X5 se selecciona de C y N; siempre que: (i) las selecciones para cada uno de X1, X2, X3, X4, X5 y - mantienen la valencia adecuada; (ii) cuando X1 es O o S, X2 no es NR2 y X2- X3 no es - C(=0)-CR3-; ( iii ) cuando X1 es NR1, X2 - X3 no es -NR2-NR3- ; ( iv) cuando X4 es N, X1 - X2 - X3 no es =N-NR2-NR3- ; y (v) cuando X5 es N, X1 - X2 no es -NRi-NR2- y X1 - X2 - X3 no es -CR1Rla-NR2-CR3= ; R1 se selecciona de H, halo, CN, NH2, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y haloalquilo C1-3; Rla se selecciona de H, halo, CN, NH2, alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3; R2a se selecciona de CN, OH, OCH3 y NO2; R2 se selecciona de H, halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxi Ci-6, alquilo C1-6-S-, CN, OC (=0)Rb, OC(=0)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRCC (=NRe)NRcRd, NRCS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; donde cada uno de los alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 y alquilo Ci-6-S-está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cy2, halo, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRCS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; de manera alternativa, R2 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de los arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, R21, Cy2, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRCS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; cada R21 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo Ci-e, donde cada uno de los alquilo Ci-s, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cy2, halo, CN, N02, 0Ra, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRCS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NR°Rd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; de manera alternativa, cuando dos grupos R21 están unidos al mismo átomo de carbono, los dos grupos R21, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo de heterocicloalquilo de 3-7 miembros, donde 1 o 2 miembros del anillo de el anillo de heterocicloalquilo se seleccionan independientemente de N, 0 y S; y donde cada uno de el anillo de cicloalquilo y anillo de heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, OH, CN, alquilo C1-3, alcoxi Ci-3 y haloalquilo Ciscada Cy2 se selecciona independientemente de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de los arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, R22, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(=0)Rb, C (=0)NRcRd, C (=0)0Ra, 0C(=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRCS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, arilo Ce-o, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de el alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-e , arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, CN, NO2, 0Ral, SRal, C(=0)Rbl, C(=0)NRclRdl, C(=0)0Ral, OC(=0)Rbl, OC(=0)NRclRdl, C (=NRel)NRclRdl, NRclC(=NRel)NRclRdl, NRclRdl, NRclC(=0)Rbl, NRclC(=0)ORal, NRclC(=0)NRclRdl, NRclS(=0)Rbl, NRclS(=0)2Rbl, NRclS (=0) 2NRclRdl, S ( =0) Rbl , S (=0) NRclRdl, S (=0) 2Rbl y S (=0) 2NRclRdl ; cada Rb se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo Ci-6, arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de el alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-g, haloalquilo C1-6, CN, NO2, 0Ral, SRal, C(=0)Rbl, C(=0)NRclRdl, C(=0)0Ral, OC(=0)Rbl, OC(=0)NRclRdl, C(=NRel)NRclRdl, NRclC(=NRel)NRclRdl, NRclRdl, NRclC(=0)Rbl, NRclC(=0)0Ral, NRclC(=0)NRclRdl, NRclS(=0)Rbl, NRclS(=0)2Rbl, NRclS(=0)2NRclRdl, S(=0)Rbl, S (=0)NRclRdl, S(=0)2Rbl y S(=0)2NRclRdl; cada Re se selecciona independientemente de H, CN, OH, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, N02, C(O)(alquilo Ci-4) y S(=0) 2 (alquilo Ci-4); cada R22 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo Ci-s, donde cada uno de los alquilo Ci-e, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de Cy3, halo, CN, N02, 0Ral, SRal , C ( =0) Rbl , C ( =0) NRclRdl , C (=0) 0Ral , OC (=0) Rbl , 0C (=0) NRclRdl, C ( =NRel ) NRclRdl , NRclC ( =NRel ) NRclRdl , NRclRdl , NRclC (=0) Rbl , NRclC ( =0 ) 0Ral , NRclC ( =0 ) NRclRdl , NRclS ( =0) Rbl , NRclS ( =0) 2Rbl , NRclS (=0) 2NRclRdl, S ( =0) Rbl , S (=0) NRclRdl, S (=0) 2Rbl y S (=0) 2NRclRdl ; cada Ral, Rcl y Rdl se selecciona independientemente de H, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C-3 y haloalquilo Ci-3; cada Rbl se selecciona independientemente de alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3 y haloalquilo C1-3; cada Rel se selecciona independientemente de H, CN, OH, alquilo Ci-4 y alcoxi Ci-4; cada Cy3 se selecciona independientemente de arilo Ob-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de el arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes que se seleccionan independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 , haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2, 0Ral, SRal, C (=0)Rbl, C(=0)NRclRdl, C(=0)0Ral, 0C(=0)Rbl, OC(=0)NRclRdl, C (=NRel)NRclRdl, NRclC(=NRel)NRclRdl, NRclRdl, NRclC (=0) Rbl , NRclC ( =0 ) 0Ral , NRclC ( =0) NRclRdl , NRclS ( =0) Rbl , NRclS (=0) 2Rbl , NRclS (=0) 2NRclRdl, S ( =0) Rbl , S (=0) NRclRdl, S ( =0) 2Rbl y S (=0) 2NRclRdl ; R3 es Cy4 , -Cy4A-Cy5 , -Cy^-Y^Cy5 , -Cy^-Y^Cy^-Cy6 , -Cy4A Cy5A-Y2-Cy6, Cy4A-Y1-Cy5A-Y2-Cy6 o -Cy4A-Y3-Cy6; Cy4 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde los arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, donde el heterocicloalquilo de 3-10 miembros no es un grupo heterocicloalquilo saturado que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno; Cy4A se selecciona de arileno C6-10, cicloalquileno C3-10, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, donde los arileno C6-10, cicloalquileno C3-10, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, donde el heterocicloalquileno de 3-10 miembros no es un grupo heterocicloalquileno saturado que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno; Y1es Y11, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, alquileno Ci-6-U11, alquenileno C2-6-Y11, alquinileno C2-6-Y11, Y11-alquileno Ci-6, Y1:1-alquenileno C2-e o Y -alquinileno C2-6, donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, OH, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3 y haloalcoxi C1-3; cada uno de Cy5 y Cy6 se selecciona independientemente de arilo Ce -ío r cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde los arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R32 seleccionados independientemente; Cy5A se selecciona de arileno C6-10, cicloalquileno C3-10, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, donde cada uno de los arileno C6-10, cicloalquileno C3-10, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R32 seleccionados independientemente; Y2 es Y21, alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, alquileno C1-6-Y21, alquenileno C2-6-Y21, alquinileno C2-6-Y21, Y21-alquileno C1-6, Y21-alquenileno C2-6 o Y21-alquinileno C2-6, donde los grupos alquileno, alquenileno y alquinileno están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, OH, alquilo Ci-3, alcoxi C1-3, haloalquilo C1-3 y haloalcoxi Ci-3; Y3 es alquilenoCi-6-Y31-alquileno C1-6, alquileno C1-6-Y31-alquileno Ci-s-Y31 o Y31-alquileno Ci-6-Y31-alquileno C1-6, donde los grupos alquileno están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, OH, alquilo C1-3, alcoxi Ci-3, haloalquilo C1-3 y haloalcoxi C1-3; cada Cy7 se selecciona independientemente de arilo C6- 0, cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde cada uno de los arilo CS- o, cicloalquilo C - , heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R33 seleccionados independientemente ; Y11, Y21 y Y31 se seleccionan independientemente de O, S, C(=0) , C ( =0) NRf , C(=0)0, 0C(=0), 0C(=0)NRf, NRf , NRfC(=0), NRfC (=0) 0, NRfC (=0) NRf , NRfS(=0) , NRfS(=0)2, NRfS ( =0) 2NRf , S (=0) , S (=0) NRf , S (=0) 2 y s (=0) 2NRf ; cada R31 se selecciona independientemente de Cy7, alquilo C -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C -e, halo, CN, N02, 0Ra2 , SRa2 , C (=0) Rb2 , C (=0)NRc2Rd2, C(=0)0Ra2, 0C(=0)Rb2, OC ( =0) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C ( =0) Rb2 , NRc2C ( =0) 0Ra2 , NRc2C ( =0) NRc2Rd2 , NRc2S ( =0) Rb2 , NRc2S ( =0) 2Rb2 , NRc2S (=0) 2NRc2Rd2 , S(=0)Rb2, S ( =0) NRc2Rd2 , S(=0)2Rb2 y S (=0) 2NRc2Rd2 ; donde cada uno de los alquilo C1-6, alquenilo C2- y alquinilo C2- está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, N02, 0Ra2 , SRa2, C(=0)Rb2, C ( =0) NRc2Rd2 , C(=0)0Ra2, 0C ( =0) Rb2 , 0C ( =0 ) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C ( =0) Rb2 , NRc2C ( =0) 0Ra2 , NRc2C ( =0) NRc2Rd2 , NRc2S (=0)Rb2, NRc2S ( =0) 2Rb2 , NRc2S (=0) 2NRc2Rd2, S(=0)Rb2, S (=0) NRc2Rd2 , S (=0) 2Rb2 y S (=0) 2NRc2Rd2 ; cada R32 se selecciona independientemente de alquilo C -6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, NO2, 0Ra2 , SRa2 , C (=0) Rb2 , C ( =0) NRc2Rd2 , C (=0) 0Ra2 , 0C (=0) Rb2 , 0C (=0) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C (=0) Rb2 , NRc2C (=0) 0Ra2 , NRc2C ( =0 ) NRc2Rd2 , NRc2S (=0) Rb2, NRc2S (=0) 2Rb2 , NRc2S (=0) 2NRc2Rd2 , S (=0) Rb2 , S (=0) NRc2Rd2 , S (=0) 2Rb2 y S (=0) 2NRc2Rd2 ; donde cada uno de los alquilo C1-6, alquenilo C2- y alquinilo C - está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, NO2, 0Ra2, SRa2 , C ( =0) Rb2 , C ( =0) NRc2Rd2 , C (=0) 0Ra2, OC ( =0) Rb2 , OC ( =0) NRc2Rd2 , C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2C ( =NRe2 ) NRc2Rd2 , NRc2Rd2 , NRc2C (=0) Rb2 , NRc2C (=0) 0Ra2, NRc2C ( =0) NRc2Rd2 , NRc2S (=0) Rb2 , NRc2S ( =0) 2Rb2 , NRc2S ( =0) 2NRc2Rd2 , S (=0) Rb2 , S (=0) NRc2Rd2 , S (=0) 2Rb2 y S ( =0) 2NRc2Rd2 ; cada R33 se selecciona independientemente de halo, OH, N02, CN, alquilo C1-3, alquenilo C2-3, alquinilo C2-3, haloalquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, alcoxi Ci-3-alquilo C1-3, cicloalquilo C3-7, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3, amino, alquilamino C1-3, di(alquilo C1-3)amino, tio, alquiltio C1-3, alquilsulfinilo C1-3, alquilsulfonilo C1-3, carbamilo, alquilcarbamilo Ci-3, di(alquilo C1-3)carbamilo, carboxi, alquilcarbonilo C1-3, alcoxicarbonilo C1-4, alquilcarboniloxi Ci-3, alquilcarbonilamino C1-3, alquilsulfonilamino C1-3, aminosulfonilo, alquilaminosulfonilo C1-3, di(alquilo Ci- 3)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquilaminosulfonilamino di(alquilo Ci- 3)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilamino C1-3 y di(alquilo Ci- 3)aminocarbonilamino; de manera alternativa, cuando dos grupos R33 están unidos al mismo átomo de carbono, los dos grupos R33, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de cicloalquilo de 3-7 miembros o un anillo de heterocicloalquilo de 3-7 miembros, donde 1 o 2 miembros del anillo de el anillo de heterocicloalquilo se seleccionan independientemente de N, 0 y S; y donde cada uno de el anillo de cicloalquilo y anillo de heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, OH, CN, alquilo C1-3, alcoxi Ci-3 y haloalquilo C1-3; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo C1-6, donde cada uno de los alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de R33; cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y haloalquilo Ci-s, donde cada uno de los alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de R33; cada Re2 se selecciona independientemente de H, CN, OH, alquilo C1-4 y alcoxi C1-4; cada Rf se selecciona independientemente de H y alquilo C1-3; R4 se selecciona de H, halo, CN, N¾ , alquilo C1-3 y haloalquilo C1-3; y R5 se selecciona de H, halo, ciano, hidroxi, amino, (alquilo C1-4)amino, di(alquilo C1-4)amino, alquilo Ci-4/ haloalquilo C1-4 y alcoxi C1-4·
3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque Y es CR4.
4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque R2 es H o alquilo C1-6, en donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra, NRcRd, NRcC(=0)Rb y NRcS(=0)2Rb; donde cada Ra, Rc, y Rd se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-3; y cada Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-3.
5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: R2 es H, metilo, etilo, propilo o isopropilo, donde cada uno de los metilo, etilo, propilo o isopropilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra, NRcRd, NRCC(=0)Rb y NRcS(=0)2Rb; donde cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, metilo y etilo; y cada Rb se selecciona independientemente de metilo y etilo; o de manera alternativa, R2 es ciclopropilo o un anillo de azetidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R21 seleccionados independientemente; y cada R21 es independientemente alquilo C1-3.
6. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque R2 es -CH2-OH, -CH(CH3)-0H o -CH2-NHSO2CH3.
7. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque R4 es H.
8. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque R5 es H.
9. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque R3 es Cy4.
10. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque R3 es Cy4, -Cy4A-Cy5 o -Cy^-Y1-Cy5.
11. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque R3 es -Cy4A-Cy5 o -Cy4A-Y1-Cy5; donde Y es alquileno Ci-4 o Yi:L-alquileno C1-4; y Y11 es C(=0).
12. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque Cy4 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, con la condición de que el heterocicloalquilo de 3-10 miembros no es un grupo heterocicloalquilo saturado que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno.
13. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque Cy4 es cicloalquilo C3-10, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente.
14. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 , o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque Cy4 se selecciona de cicloalquilo C3-7, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque Cy4 se selecciona de ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente.
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque Cy4 es un anillo tetrahidro-2H-pirano, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R31 seleccionados independientemente.
17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque Cy4 es fenilo, ciclohexilo, anillo tetrahidro-2H-pirano, un anillo de piperidina o un anillo de pirrolidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes, grupos R31 seleccionados independientemente.
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque Cy4 es piperidin-4-ilo, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R31 seleccionados independientemente.
19. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y 10-11, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque Cy4A se selecciona de cicloalquileno C3-10 y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, con la condición de que el heterocicloalquileno de 3-10 miembros no es un grupo heterocicloalquileno saturado que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno;
20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y 10-11, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque Cy4A se selecciona de cicloalquileno C3-10, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente.
21. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y 10-11, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque Cy4A se selecciona de cicloalquileno C3-7, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente.
22. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y 10-11, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque Cy4A se selecciona de ciclopropileno, ciclobutileno, ciclopentileno, ciclohexileno y cicloheptileno, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente.
23. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8 y 10-11, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque Cy4A se selecciona de ciclohexileno, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R31 seleccionados independientemente.
24. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, 10-11 y 19-23, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque Cy5 es arilo Ce-io o heteroarilo de 5-10 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R32 seleccionados independientemente.
25. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, 10-11 y 19-23, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque Cy5 es un anillo de piridina, un anillo de pirazol o un anillo de triazol, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R32 seleccionados independientemente.
26. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, 10-11 y 19-23, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque Cy5 es 1H-1,2,4-triazolilo.
27. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal f rmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque R3 es Cy4, con la condición de que Cy4 no sea heterocicloalquilo saturado de 3-10 miembros que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno; y R2 se selecciona de H, halo, ciclopropilo, ciclobutilo, un anillo de azetidina, alquilo Ci-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, alquilo C1-6-S-, CN, 0C(=0)Rb, OC(=0)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, C(=NRe)Rb, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd; en donde cada uno de los alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alcoxi C1-6 y alquilo C1-6-S- está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, NO2, 0Ra, SRa, C(=0)Rb, C(=0)NRcRd, C(=0)0Ra, OC (=0)Rb, 0C(=0)NRcRd, C(=NRe)NRcRd, NRCC(=NRe)NRcRd, NRcRd, NRcC(=0)Rb, NRcC(=0)0Ra, NRCC(=0)NRcRd, NRCS(=0)Rb, NRcS(=0)2Rb, NRCS(=0)2NRcRd, S(=0)Rb, S(=0)NRcRd, S(=0)2Rb y S(=0)2NRcRd.
28. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: cada R31 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, halo, CN, 0Ra2, C(=0)Rb2, C(=0)0Ra2 y NRc2Rd2; donde el alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra2, C(=0)NRc2Rd2, C(=0)0Ra2, NRc2Rd2, NRc2C(=0)Rb2, NRc2C ( =0) ORa2 , NRc2C ( =0 ) NRc2Rd2 , NRc2S (=0) 2Rb2, NRc2S (=0) 2NRc2Rd2 , S ( =0) 2Rb2 , y S ( =0 ) 2NRc2Rd2 ; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-b y haloalquilo Ci-6, donde cada uno de los alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 CN; y cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6, los cuales están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 CN.
29. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque cada R31 se selecciona independientemente de CN, OH, F, Cl, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo Ci-3, alquilcarbonilo C1-3, alcoxicarbonilo Ci-4, amino, alquilamino C1-3 y di(alquilo Ci-3)amino, donde cada uno de los alquilo Ci-4, alquilcarbonilo C1-3, alquilamino C1-3 y di(alquilo C1-3)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, CN, carbamilo, alquilcarbamilo C1-3, di (alquilo Ci-3)carbamilo, alquilaminosulfonilo Ci-3, alquilsulfonilo C1-3, amino, alquilamino C1-3 y di(alquilo C1-3)amino.
30. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, 10-11 y 19-23, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: cada R32 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, halo, CN, 0Ra2 y NRc2Rd2; donde el alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra2, C(=0)NRc2Rd2, C(=0)0Ra2, NRc2Rd2, NRc2C(=0)Rb2, NRc2C(=0)0Ra2, NRc2C(=0)NRc2Rd2, NRc2S(=0)2Rb2, NRc2S(=0)2NRc2Rd2, S(=0)2Rb2 y S(=0)2NRc2Rd2; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6, y cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6.
31. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, 10-11 y 19-23, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: cada R32 se selecciona independientemente de CN, OH, F, Cl, alquilo Ci-3, haloalquilo Ci-3, ciano-alquilo C1-3, H0-alquilo Ci-3, amino, alquilamino Ci-3 y di(alquilo Ci-3)amino, donde el alquilo C1-3 y di (alquilo C1-3)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, alquilaminosulfonilo C1-3 y alquilsulfonilo Ci-3.
32. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: R2 es alquilo C1-6, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, OH, alcoxi Ci-6, S(alquilo Oi-b), C(=0)(alquilo Ci-6), C(=0)NH2, C(=0)NH(alquilo Ci-6), C(=0)N (alquilo Ci-6)2, C(=0)0(alquilo Ci-6), 0C(=0)(alquilo Ci-6), 0C(=0)NH2, 0C(=0)NH(alquilo Ci-6), OC(=0)N(alquilo Ci_6)2, C(=NH)NH2, C(=NH)NH(alquilo Ci-6), C(=NH)N (alquilo Ci-6)2, NHC(=NH)NH2, MHC(=NH)NH(alquilo Ci-6), NHC(=NH)N(alquilo Ci-6)a, NH2, NH(alquilo Ci-e), N(alquilo Ci-6)2, NHC(=0)(alquilo Ci-b), N (alquilo Ci-e)C(=0) (alquilo Ci-e), NHC(=0)(alquilo Ci-e), NHC(=0)0(alquilo C -e) , N(alquilo Ci-b)C(=0)0(alquilo Ci-b), NHC(=0)NH2, NHC(=0)NH (alquilo Ci-6), NHC(=0)N (alquilo Ci-6)2, NHS(=0)(alquilo Ci-s), N(alquilo CI-Q)S(=0)(alquilo Ci-b), NHS(=0) 2 (alquilo Ci-e), N (alquilo Ci-b)S(=0)2(alquilo Ci-b), NHS(=0)2NH2, NHS(=0)2NH (alquilo Ci-6), NHS(=0)N(alquilo Ci-6)2, S(=0)(alquilo Ci-6), S(=0)NH2, S(=0)NH(alquilo Ci-6), S(=0)N (alquilo Ci-e)2, S(=0)2(alquilo Ci-6), S(=0)2NH2, S(=0)2NH(alquilo Ci-b) y S(=0)2N (alquilo Ci-6)2; R3 es Cy4o -Cy4A-Cy5; Cy4 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde los arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy4A se selecciona de arileno Ce-io, cicloalquileno C3-10, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, donde los arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy5 se selecciona de arilo Ce-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde los arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R32 seleccionados independientemente; cada R31 se selecciona independientemente de alquilo C -e, haloalquilo C1- , halo, CN, 0Ra2 y NRc2Rd2 ; donde el alquilo C1-está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, ORa2 , C ( =0) NRc2Rd2 , C ( =0) 0Ra2 , NRc2Rd2 , NRc2C ( =0) Rb2 , NRc2C ( =0) ORa2 , NRc2C ( =0 ) NRc2Rd2 , NRc2S (=0) 2Rb2 , NRc2S ( = 0 ) 2NRc2Rd2 , S (=0) 2Rb2 y S (=0) 2NRc2Rd2 ; cada R32 se selecciona independientemente de alquilo C - , haloalquilo C - , halo, CN, 0Ra2 y NRc2Rd2 ; donde el alquilo C -6 está opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra2, C ( =0) NRc2Rd2 , C ( =0) 0Ra2 , NRc2Rd2 , NRc2C ( =0) Rb2 , NRc2C ( =0) 0Ra2 , NRc2C ( =0 ) NRc2Rd2 , NRc2S (=0) 2Rb2 , NRc2S ( =0 ) 2NRc2Rd2 , S (=0) 2Rb2 y S ( = 0) 2NRc2Rd2 cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ciscada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6, R4 es H; y R5 es H.
33. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: R2 es alquilo Ci-6, que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, ORa y NRcS(=0)2Rb; donde cada Ra y Rc se seleccionan independientemente de H y alquilo C1-3; y cada Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-3; R3 es Cy4o -Cy4A-Cy5; Cy4 se selecciona de arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde los arilo C6-10, cicloalquilo C3-io, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy4A se selecciona de arileno C6-10, cicloalquileno C3-10, heteroarileno de 5-10 miembros y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, donde los arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy5 se selecciona de arilo Ob-io, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, donde los arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros y heterocicloalquilo de 3-10 miembros están opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 o 4 grupos R32 seleccionados independientemente; cada R31 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, halo, CN, 0Ra2 y NRc2Rd2; donde el alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra2, C(=0)NRc2Rd2, C(=0)ORa2, NRc2Rd2, NRc2C(=0)Rb2, NRc2C(=0)0Ra2, NRc2C(=0)NRc2Rd2, NRc2S(=0)2Rb2, NRc2S(=0)2NRc2Rd2, S(=0)2Rb2 y S(=0)2NRc2Rd2; cada R32 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6 halo, CN, 0Ra2 y NRc2Rd2; donde el alquilo Ci-s está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra2, C(=0)NRc2Rd2, C(=0)0Ra2, NRc2Rd2, NRc2C(=0)Rb2, NRc2C(=0)0Ra2, NRc2C(=0)NRc2Rd2, NRc2S(=0)2Rb2, NRc2S(=0)2NRc2Rd2, S(=0)2Rb2 y S(=0)2NRc2Rd2; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6 y haloalquilo Ciscada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo C1-6 haloalquilo Ci-6; R4 es H; y R5 es H.
34. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: R2 es H, metilo, etilo, propilo o isopropilo, donde cada uno de los metilo, etilo, propilo o isopropilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra, NRcRd, NRcC(=0)Rb y NRcS(=0)2Rb; donde cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, metilo y etilo; y cada Rb se selecciona independientemente de metilo y etilo; o de manera alternativa, R2 es ciclopropilo o un anillo de azetidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R21 seleccionados independientemente; con la condición de que cuando X1- X2- X3 es -N=CR2-NR3- , X4 es C, y X5 es C; y Cy4 es heterocicloalquileno saturado sustituido o no sustituido de 3-10 miembros que tiene uno o más átomos de nitrógeno o Cy4A es heterocicloalquileno saturado sustituido o no sustituido de 3-10 miembros que tiene uno o más átomos de nitrógeno, R2 se selecciona de H, metilo, etilo, propilo o isopropilo, cuando cada uno de los metilo, eettiilloo, propilo o isopropilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, ORa, NRcRd, NRcC(=0)Rb y NRcS(=0)2Rb; donde cada Ra, Rc y Rd se seleccionan independientemente de H, metilo y etilo; y cada Rb se selecciona independientemente de metilo y etilo; cada R21 es independientemente alquilo Ci-3; R3 es Cy4, -Cy4A-Cy5 o -Cy^-Y^Cy5; Y1es alquileno C1-4 o Yi:L-alquileno C1-4; Y11 es C(=0); Cy4 se selecciona de arilo Ce-o, cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy4A se selecciona de cicloalquileno C3-10 y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy5 es arilo Ce-io o heteroarilo de 5-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R32 seleccionados independientemente; cada uno de R31 o R32 se selecciona independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo Ci-6, halo, CN, ORa2, C(=0)Rb2, C(=0)0Ra2 y NRc2Rd2; donde el alquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra2, C(=0)NRc2Rd2, C(=0)0Ra2, NRc2Rd2 , NRc2C ( =0) Rb2 , NRc2C (=0) ORa2 , NRc2C ( =0 ) NRc2Rd2 , NRc2S (=0) 2Rb2, NRc2S (=0) 2NRc2Rd2 , S (=0) 2Rb2, y S (=0) 2NRc2Rd2; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-b y haloalquilo Ci-6, donde cada uno de los alquilo Ci-6 y haloalquilo Ci-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 CN; cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo Ci-b y haloalquilo Ci-6, los cuales están cada uno opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 CN; R4 es H; y R5es H.
35. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracteizado porque: R2 es H, metilo, etilo, propilo o isopropilo, donde el metilo, etilo, propilo o isopropilo se sustituye cada uno opcionalmente con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra, NRcRd, NRcC(=0)Rb y NRCS(=0)2Rb; donde cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, metilo y etilo; y cada Rb se selecciona independientemente de metilo y etilo; o de manera alternativa, R2 es ciclopropilo o un anillo de azetidina, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos R21 seleccionados independientemente; siempre que cuando X1- X2- X3 es -N=CR2-NR3-, X4 es C y Xs es C; y Cy4 es un heterocicloalquileno saturado de 3-10 miembros sustituido o no sustituido que tiene uno o más átomos de nitrógeno o Cy4A es un heterocicloalquileno saturado de 3-10 miembros sustituido o no sustituido que tiene uno o más átomos de nitrógeno, entonces R2 se selecciona de H, metilo, etilo, propilo o isopropilo, donde el metilo, etilo, propilo o isopropilo se sustituye cada uno opcionalmente con 1 , 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de halo, CN, 0Ra, NRcRd, NRCC(=0)Rb y NRcS(=0)2Rb; donde cada Ra, Rc y Rd se selecciona independientemente de H, metilo y etilo; y cada Rb se selecciona independientemente de metilo y etilo; cada R21 es independientemente alquilo C1-3; R3 es Cy4, -Cy^-Cy5 o -Cy^-Y!-Cy5; Y1 es alquileno C1-4, Y13--alquileno C1-4 o alquileno C1-6-Y11; Y11 es C (=0) o NHC (=0) 0; Cy4 se selecciona de fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo de 4-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy4* se selecciona de cicloalquileno C3-7 y heterocicloalquileno de 4-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy5 es fenilo, heterocicloalquilo de 4-6 miembros o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos R32 seleccionados independientemente; cada R31 o R32 se selecciona independientemente de alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, halo, CN, 0Ra2, C(=0)Rb2, C(=0)0Ra2 y NRc2Rd2; donde el alquilo Ci-6 se sustituye cada uno opcionalmente con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, 0Ra2, C(=0)NRc2Rd2, C(=0)0Ra2, NRc2Rd2, NRc2C(=0)Rb2, NRc2C(=0)0Ra2, NRc2C(=0)NRc2Rd2, NRc2S(=0)2Rb2, NRc2S(=0)2NRc2Rd2, S(=0)2Rb2 y S(=0)2NRc2Rd2; cada Ra2, Rc2 y Rd2 se selecciona independientemente de H, alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6 y donde el alquilo Ci-6, y haloalquilo Ci-b se sustituye cada uno opcionalmente con 1, 2, o 3 CN; cada Rb2 se selecciona independientemente de alquilo Ci-s y haloalquilo Ci-6, los cuales están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 CN; R4 es H; y R5 es H.
36. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: R2 es -CH2-0H, -CH(CH3)-0H O -CH2-NHS02CH3; R3 es Cy4; Cy4 se selecciona de cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, con la condición de que el heterocicloalquilo de 3-10 miembros no es un grupo heterocicloalquilo saturado que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno; cada R31 se selecciona independientemente de CN, OH, F, Cl, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, amino, alquilamino Ci-3 y di(alquilo C1-3)amino, donde el alquilo C1-3 y di(alquilo Ci-3)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, alquilaminosulfonilo C1-3 y alquilsulfonilo C1-3; R4 es H; y R5 es H.
37. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: R2 es -CHz-OH, -CH(CH3)-0H O -CH2-NHSO2CH3; R3 es -Cy^-Cy5; Cy4A se selecciona de cicloalquileno C3-10 y heterocicloalquileno de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente, con la condición de que el heterocicloalquileno de 3-10 miembros no es un grupo heterocicloalquileno saturado que tiene uno o más miembros del anillo de nitrógeno; Cy5 se selecciona de heteroarilo de 5-10 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R32 seleccionados independientemente; cada R31 se selecciona independientemente de CN, OH, F, Cl, alquilo Ci-3, haloalquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, amino, alquilamino Ci-3 y di(alquilo C1-3)amino, donde el alquilo C1-3 y di(alquilo Ci-3)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, alquilaminosulfonilo C1-3 y alquilsulfonilo C1-3. cada R32 se selecciona independientemente de CN, OH, F, Cl, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, ciano-alquilo C3.-3, HO-alquilo C1-3, amino, alquilamino Ci-3 y di(alquilo C1-3)amino, donde el alquilo C1-3 y di(alquilo Ci-3)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, alquilaminosulfonilo C1-3 y alquilsulfonilo C1-3; R4 es H; y R5 es H.
38. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: R2 es -CH2-OH, -CH(CH3)-0H O -CH2-NHSO2CH3; R3 es Cy4o -Cy^-Cy5; Cy4 se selecciona de ciclohexileno y un anillo de 2H-tetrahidrofurano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy4A se selecciona de ciclohexileno y un anillo de 2H- tetrahidrofurano, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R31 seleccionados independientemente; Cy5 se selecciona de heteroarilo de 5-10 miembros, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos R32 seleccionados independientemente; cada R31 se selecciona independientemente de CN, OH, F, Cl, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-3 y di(alquilo C1-3)amino, donde el alquilo C1-3 y di(alquilo C1-3)amino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, alquilaminosulfonilo Ci-3 y alquilsulfonilo C1-3. cada R32 se selecciona independientemente de CN, OH, F, Cl, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, ciano-alquilo C1-3, HO-alquilo C1-3, amino, alquilamino C1-3 y di(alquilo C1-3)amino, donde el alquilo C1-3 y di(alquilo Ciclamino está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes que se seleccionan independientemente de F, Cl, alquilaminosulfonilo C1-3 y alquilsulfonilo C1-3; R4 es H; y R5 es H.
39. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, caracterizado porque: c?- X2- X3 es -N=CR2-NR3-, X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o X1- X2- X3 es -CR1=CR2-NR3-, X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o ci - c2 - c3 es -CR1Rla-C (=0) -NR3- , X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; O X1 - X2 - X3 es -O-C(=0) -NR3-, X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o X1 - X2 - X3 es =N-CR2=CR3 - , X4 es N, X5 es C, e Y es CR4.
40. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 38, o una sal farmaceuticamente aceptable de este, caracterizado porque: X1--- X2---X3 es -N=CR2-NR3-, X4 es C, Xs es C, e Y es CR4; o X1 - X2 - X3 es -CR1=CR2-NR3- , X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o X1--- X2---X3 es -CR1Rla-C(=0) -NR3-, X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o X1--- X2---X3 es -0-C(=0) -NR3-, X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o X1 - X2 - X3 es =N-CR2=CR3- , X4 es N, X5 es C, e Y es CR4; o X1 X2 - X3 es -N=N-NR3-, X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o c? X2 - X3 es -NR1-C(=0) -NR3-, X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o X1 - X2 X3 es — N=CR2 - CR3= , X4 es C, X5 es N, e Y es CR4; o c? - X2 - X3 es -CR1=CR2 - CR3= , X4 es C, X5 es N, e Y es CR4; o X1 - X2 - X3 es =N-N=CR3- , X4 es , X5 es C, e Y es CR4; o ci - X2 - X3 es =CR1-N=CR3- , X4 es N, X5 es C, e Y es CR4; o X1 - X2 - X3 es =CR1-CR2=CR3- , X4 es N, X5 es C, e Y es CR4; o X1 - X2 - X3 es -CR1=N-NR3- , X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o X1 - X2 - X3 es -O-N=CR3- , X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o c? - X3 - X3 es -NR1-N=CR3- , X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o X1 - X2- --X3 es -S-N=CR3- , X4 es C, Xs es C, e Y es CR4; o c? - X2 - X3 es -0-CR2=CR3- , X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o X1 - X2---X3 es -S-CR2=CR3- , X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o c?- X2- X3 es =N-NR2-CR3-, X4 es C, X5 es C, e Y es CR4; o X3- X2- X3 es -C(=0)-NR2-CR3-, X4 es C, X5 es C, e Y es CR4.
41. El compuesto de conformidad con cualquiera de 1-8, 10-11, 19-23, 28-35 y 37-38, caracterizado porque tiene la Fórmula lia: o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
42. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, 10-11, 19-23, 28-35 y 37-38, caracterizado porque tiene la Fórmula Ilb: Ufe o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
43. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, 27, 32-36 y 38, caracterizado porque tiene la Fórmula lie: Ü€ o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
44. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, 27, 32-36 y 38, caracterizado porque tiene la Fórmula lid: o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
45. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, 27, 32-36 y 38, caracterizado porque tiene la Fórmula Illa: o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
46. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, 10-11, 19-23, 28-35 y 37-38, caracterizado porque tiene la Fórmula Illb: mb o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
47. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: (IR)-1-{l-[(3S)-tetrahidro-2H-piran-3-il]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol; (trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-IH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)acetonitrilo; trans-4-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il}ciclohexanol; (IR)-1-(1-(trans-4-[(2,2,2-trifluoroetil)amino]ciclohexil}-lH-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il)etanol; (IR)-1-(1-{trans-4-[2-(metilsulfonil)etil]ciclohexil}-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il)etanol; (IR)-1-{1-[cis-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)ciclohexil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol; cis-4-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-lH-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}ciclohexanocarbonitrilo; 3-(trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-lH-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)propanonitrilo,- (IR)-1-[1-(3-fluoropiperidin-4-il)-lH-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il]etanol; (trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-lH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)acetonitrilo; (IR)-1-{l-[trans-4-(hidroximetil)ciclohexil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il}etanol; (IR)-1-{1-[trans-4-(fluorometil)ciclohexil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il}etanol; (IR)-1-(1-ciclohexil-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il)etanol; 1-(trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-IH-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)-N-metilmetanosulfonamida; (IR)-1-{1-[1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b] iridin-2-il}etanol; 3-(4-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il}piperidin-l-il)propanonitrilo; {trans-4-[2-(hidroximetil)-lH-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il]ciclohexiljacetonitrilo; N-({1-[trans-4-(cianometil)ciclohexil]-lH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il}metil)metanosulfonamida; (IR)—1—{1—[(3S)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-lH-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol; ((2R,5S)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-lH-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo; ((2S,5S)-5-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-lH-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo; N-((l-((2S)-biciclo[2.2.1]heptan-2-il)-lH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il)metil)metanosulfonamida; y (trans-4-{7-[(IR)-1-hidroxietil]-8H-pirrolo[2,3-d]tieno[3,2-b]piridin-8-il}ciclohexil)acetonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
48. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: (l-hidroxi-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)acetonitrilo; {(2E)-1-[trans-4-(cianometil)ciclohexil]-1,3-dihidro-2H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-ilideno}cianamida; [trans-4-(2-ciclopropil-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il)ciclohexil]acetonitrilo; [trans-4-(2-isopropil-lH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il)ciclohexil]acetonitrilo; [trans-4-(2-azetidin-3-il-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il)ciclohexil]acetonitrilo; 2{trans-4-[2-(l-metilazetidin-3-il)-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il]ciclohexil}acetonitrilo; 3-[(cis-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)amino]propanonitrilo; N-etil-2-(trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b] iridin-1-il}ciclohexil)acetamida; 3-(3-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-ilJciclohexil)propanonitrilo [4-(7-metilimidazo[1,2-a]tieno[3,2-e]pirazin-8-il)fenil]acetonitrilo; [(IR, 2R, 4S) -2-hidroxi-4-(2-metil-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il)ciclohexil]acetonitrilo; [(1S, 2S, 4R) -2-hidroxi-4-(2-metil-lH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il)ciclohexil]acetonitrilo; [(1R,2R,4S)-4-(2-etil-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il)-2-metoxiciclohexil]acetonitrilo; [(1S,2S,4R)-4-(2-etil-lH-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il)-2-metoxiciclohexil]acetonitrilo; ((1R,2R,4S)-2-hidroxi-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il}ciclohexil)acetonitrilo; ((1S,2S,4R)-2-hidroxi-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-ilJciclohexil)acetonitrilo; ((IR,2S,4S)-2-hidroxi-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il}ciclohexil)acetonitrilo; ((1S,2R,4R)-2-hidroxi-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)acetonitrilo; [(2R,5S)-5-(2-metil-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]acetonitrilo; [(2R,5S)-5-(2-etil-lH-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]acetonitrilo; [(1R,2S,4S)-4-(2-etil-IH-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il)-2-hidroxiciclohexil]acetonitrilo; [(1S,2R,4R)-4-(2-etil-IH-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il)-2-hidroxiciclohexil]acetonitrilo; [(IR,2S,4S)-4-(2-metí1-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2- b]piridin-1-il)-2-hidroxiciclohexil]acetonitrilo; [(1S,2R,4R)-4-(2-metil-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il)-2-hidroxiciclohexil]acetonitrilo; [(2R,5S)-5-(2-isopropil-lH-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]acetonitrilo; [(2R,5S)-5-(2-ciclopropil-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il)tetrahidro-2H-piran-2-il]acetonitrilo; ((2S,5R)-5-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-lH-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo; ((2R,5S)-5-{2-[(1S)-1-hidroxietil]-lH-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo; [4-(8-metilpirazolo[1,5-c]tieno[2,3-e]pirimidin-9-il)fenil]acetonitrilo; [trans-4-(2-etil-lH-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il)ciclohexil]acetonitrilo; [trans-4-(2-metil-lH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il)ciclohexil]acetonitrilo; ((IR,3S)-3-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-lH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b] iridin-l-il}ciclopentil)acetonitrilo; (3S)-3-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-lH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il}piperidina-l-carboxilato de etilo; 3—((3S)-3—{2—[(IR)-1-hidroxietil]-lH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}piperidin-1-il)-3- oxopropanónitri1o; (IR)-1-{1-[(3S)-1-(4,4,4-1rifluorobutanoi1)piperidin-3 il]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol; (1R)-1-(l-{(3S)-1-[3-(lH-pirazol-4-il)propanoil]piperidin-3-il}-1H-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il)etanol; (IR)-1-{1-[(3S)-1-(3-piridin-3-ilpropanoil)piperidin-3 il]-lH-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol; (IR)-1-{1-[(3S)-1-(3-fenilbutanoil)piperidin-3-il]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol; 3-((3S)-3-{2-[(lR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}piperidin-1-il)propanonitrilo; (IR)-1-{1-[(3S)-1-(3-fenilpropanoil)piperidin-3-il]-1H imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol; 4-((3S)-3-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}piperidin-l-il)-4-oxobutanonitrilo; 5-((3S)-3-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il}piperidin-l-il)-5-oxopentanónitri10; (IR)-1-{1-[1-(4,4,4-trifluorobutil)piperidin-4-il]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol; (4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il}piperidin-l-il)acetonitrilo; 3-((3S)-3—{2—[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5- d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}pirrolidin-l-il)propanonitrilo; 3-((3S)-3-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}pirrolidin-1-il)-3-oxopropanónitri1o; (IR)—1—{1-[(3S)-1-(4,4,4-trifluorobutil)pirrolidin-3-il]-lH-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etanol; 4-((3S)-3-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il}pirrolidin-l-il)butanonitrilo; 5-((3S)-3-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-lH-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il}pirrolidin-l-il)pentanonitrilo; ((IR,2R,4S)-2-amino-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il}ciclohexil)acetonitrilo; {(2R,5S)-5-[2-(1-aminoetil)-lH-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo; N-(1-{1-[(3S,6R)-6-(cianometil)tetrahidro-2H-piran-3-il]-lH-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-2-il}etil)acetamida; ((2R,5S)-5-{2-[1-(metílamino)etil]-lH-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)acetonitrilo; {(2R,5S)-5-[2-(1-fluoroetil)-lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo; y [4-(hidroximetil)-4-(lH-imidazo[4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-l-il)ciclohexil]acetonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona de: {(2R,5S)-5-[2-(cianometil)-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-ilJacetonitrilo; {(2S,5S)-5-[2-(cianometil)-1H-imidazo [4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il]tetrahidro-2H-piran-2-ilJacetonitrilo; N- [ ((2R,5S)-5-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1 H-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}tetrahidro-2íí-piran-2-il)metil]metanosulfonamida; [((2R,5S)-5-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il}tetrahidro-2H-piran-2-il)metil]carbamato de isopropilo; [trans-4-(8-metilpirazolo [1,5-c]tieno[2,3-e]pirimidin-9-il)ciclohexil]acetonitrilo; [( trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il}ciclohexil)metil]carbamato de metilo; N- [ ( trans- - {2-[(IR)-1-hidroxietil]-1 H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il}ciclohexil)metil]acetamida; N- [ ( trans- A - {2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il}ciclohexil)metil]metanosulfonamida; N' - [ ( trans- - {2- [(IR)-1-hidroxietil]-1H- imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)metil]-N,N-dimetilurea; [( trans-4-{2-[(1R)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)metil]carbamato de etilo; [( trans-4- {2-[(IR)-1-hidroxietil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il}ciclohexil)metil]carbamato de propilo; [(trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil] -1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-1-il}ciclohexil)metil]carbamato de isopropilo; [( trans-4-{2-[(IR)-1-hidroxietil] -1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il}ciclohexil)metil]carbamato de tetrahidrofurano-3-ilo; ({ trans- - [2-(cianometil) -1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il]ciclohexil}metil)carbamato de metilo; ({ trans-4- [2-(cianometil)-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il]ciclohexil}metil)carbamato de etilo,· ({ trans-4- [2-(cianometil)-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il]ciclohexil}metil)carbamato de isopropilo; N- ( { trans-4- [2- (cianometil)-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-l-il]ciclohexil}metil)propanamida; {1-[trans-4-(cianometil)ciclohexil]-1H-imidazo[4,5-d]tieno [3,2-b]piridin-2-il}acetonitrilo; y {(2R,5S)-5-[2-(hidroximetil)-lH-imidazo [4,5-d]tieno[3,2-b]piridin-1-il]tetrahidro-2H-piran-2-il}acetonitrilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
50. Una composición caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un portador farmacéuticamente aceptable.
51. Un método para inhibir una actividad de JAK1, caracterizado porque comprende poner en contacto JAK1 con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49 o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
52. Un método de conformidad con la reivindicación 51, caracterizado porque el compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de este selecciona a JAK1 sobre JAK2.
53. Uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para elaborar un medicamento para tratar una enfermedad autoinmunitaria, un cáncer, un trastorno mieloproliferativo, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad de reabsorción ósea, o el rechazo a un trasplante de órgano en un paciente que lo necesita.
54. El uso de conformidad con la reivindicación 53, en donde la enfermedad autoinmunitaria es un trastorno de la piel, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropatías por inmunoglobulina, miocarditis o enfermedad tiroidea autoinmunitaria.
55. El uso de conformidad con la reivindicación 53, en donde la enfermedad inflamatoria es artritis reumatoide.
56. El uso de conformidad con la reivindicación 53, en donde la enfermedad inflamatoria es un trastorno de la piel.
57. El uso de conformidad con la reivindicación 56, en donde el trastorno de la piel es dermatitis atópica, psoriasis, sensibilización de la piel, irritación de la piel, erupción de la piel, dermatitis por contacto o sensibilización alérgica por contacto.
58. El uso de conformidad con la reivindicación 53, en donde el cáncer es un tumor sólido.
59. El uso de conformidad con la reivindicación 53, en donde el cáncer es cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de tiroides, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman o cáncer pancreático.
60. El uso de conformidad con la reivindicación 53, en donde el cáncer es linfoma, leucemia o mieloma múltiple.
61. El uso de conformidad con la reivindicación 53, en donde el trastorno mieloproliferativo es policartículoia vera (PV), trombocitopenia esencial (ET), mielofibrosis primaria (PMF), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia mielomonocítica crónica (CMML), síndrome hipereosinofílico (HES), mielofibrosis idiopática (IMF), o enfermedad sistémica de mastocitos (SMCD).
62. El uso de conformidad con la reivindicación 53, en donde el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis.
63. El uso de conformidad con la reivindicación 53, en donde el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis primaria (PMF).
64. El uso de conformidad con la reivindicación 53, en donde el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis post policartículoia vera (Post-PV MF).
65. El uso de conformidad con la reivindicación 53, en donde el trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis post trombocitopenia esencial (Post-ET MF).
66. Un método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque la enfermedad de reabsorción ósea es osteoporosis, osteoartritis, reabsorción ósea asociada con desequilibrio hormonal, reabsorción ósea asociada con terapia hormonal, reabsorción ósea asociada con enfermedad autoinmunitaria o reabsorción ósea asociada con cáncer.
67. Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49 o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para elaborar un medicamento para tratar el síndrome mielodisplásico en un paciente que lo necesite.
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