JP4286134B2 - ベンズイミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリノン誘導体 - Google Patents

Description

ヤヌス（ｊａｎｕｓ）プロテインチロシンキナーゼ（「Ｊａｋ」）は、多くのサイトカイン受容体及び成長ホルモン受容体の細胞内部分と会合する。Ｊａｋファミリープロテインキナーゼは、配列相同性の７個の領域によって特徴付けられ、４個のファミリーメンバー、即ち、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３及びＴｙｋ２が、現在まで同定されている。Ｊａｋ１、Ｊａｋ２及びＴｙｋ２は殆ど遍在的に発現され、一方、Ｊａｋ３は、基本的に造血細胞内で発現すると思われる。Ｊａｋは、リン酸化細胞質タンパク質により細胞外シグナルを伝達し、最も良く特徴付けられるものの中には、転写の信号伝達物質及び転写活性物質（ｓｉｇｎａｌ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ ｏｆ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ）（「ＳＴＡＴ」）がある。ＳＴＡＴは、リン酸化の際に二量化し、核トランスロケーションの後で転写を直接活性化する。これらのシグナル伝達（ｓｉｇｎａｌｉｎｇ）事象は、胸腺細胞発生及び赤血球分化のような種々の生物学的結果を媒介する。

Ｊａｋ３は、下記のインターロイキン（ＩＬ）、即ち、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５のための細胞外受容体の共通のガンマ鎖（γｃ）と会合する。ＩＬ−４は、喘息及びアレルギー性炎症の病因論に於いて関係している。ＩＬ−４シグナル伝達は、小分子阻害薬ＡＧ４９０によりＪａｋチロシンキナーゼ活性を阻止することによって遮断することができる。Ｊａｋの遺伝子欠失を有する細胞は、同様の挙動を示す。即ち、Ｊａｋ１欠失マウスから誘導される胸腺細胞は、ＩＬ−４に対する減少した応答性を示し、そしてＪａｋ３欠失マウスからのＴ細胞は、ＩＬ−４に対して応答性でない。これらを一緒にすると、これらのデータは、Ｊａｋキナーゼ活性の調節によるＩＬ−４シグナル伝達の調節は、アレルギー性炎症及び喘息に罹っている患者に対して有益であるという仮説を支持する。

Ｊａｋ３欠失は、げっ歯動物及びヒトの両方に於いて、免疫無防備（ＳＣＩＤ）表現型を伴う。Ｊａｋ３−／−哺乳動物のＳＣＩＤ表現型及びＪａｋ３のリンパ系細胞特異発現は、免疫抑制剤のための標的の二つの有利な属性である。Ｊａｋ３欠失マウスからのＴ細胞はＩＬ−２に対して応答せず、Ｊａｋ１欠失マウスから誘導された胸腺細胞はＩＬ−２に対する減少した応答を示した。ＩＬ−２はＴ細胞の調節に於いて中心的役割を有し、ＩＬ−２受容体の細胞外部分に結合している抗体は、移植拒絶を防止する際に効能がある。これらのデータは、一般的にＪａｋプロテインキナーゼ、特にＪａｋ３プロテインキナーゼ活性の阻害薬がＴ細胞活性化を妨げ、そして移植手術に続く移植片の拒絶を防止できることを示唆する。これらの試薬の他の用途は、自己免疫障害に罹っている患者に治療的利点を与えることである。

構成的に活性のＪａｋ２が、再発急性リンパ芽球白血病患者の白血病細胞内に見出され、チロシンキナーゼ阻害薬であるＡＧ４９０による白血病細胞の処理は、Ｊａｋ２活性及び増殖の両方を阻止する。更に、ＪａｋキナーゼとＴＥＬタンパク質との融合は、Ｂａ／Ｆ３細胞内で形質転換性である。骨髄細胞中に導入されるＪａｋ１のキナーゼ不活性突然変異体は、癌遺伝子ｖ−Ａｂ１の能力を阻害して、ＳＴＡＴを活性化し、そしてサイトカイン独立増殖を誘発する。それで、Ｊａｋプロテインキナーゼ活性の阻害薬は、白血病のような腫瘍疾患を治療するために使用することができる。

チロシンキナーゼ研究者は、種々の構造的種類において、阻害薬を生み出してきた。マウス疾患モデルに於ける効能で枠組みを固められたＪａｋファミリー阻害薬の従来の文献報告には、ベンジリデンマロニトリル（「チルホスチン（ｔｙｒｐｈｏｓｔｉｎ）」）、キナゾリン（ＷＨＩ−Ｐ１５４及びＷＨＩ−Ｐ１５１）及びピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンが含まれた。これらの阻害薬について定常状態動力学方法によって測定された解離定数は報告されていないが、チルホスチン及びＷＨＩ−Ｐ１５１の両方は、マイクロモル濃度でＪａｋ駆動生物学的事象を阻害する。

本発明は、治療薬として有用な、ヤヌスプロテインチロシンキナーゼの阻害薬、それらの製造及び使用方法並びにこのような化合物を含有する医薬組成物に関する。

本発明は、式Ｉ：

［式中、- - - - 結合のある結合は二重結合であり、他の結合は単結合であり、
Ｑは、Ｎ又はＣであり、
Ｒ^１は、利用可能な原子価を有する窒素原子に結合しており、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール−Ｃ_１−３アルキル及びアリール（但し、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びアリールは、Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）から選択され、
Ｒ^２は、Ｒ^１から選択された基であり、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６及びＲ^７は、水素、Ｘ、Ｃ_２−６アルケニル及びＣ_３−６シクロアルキル（但し、該アルケニル及びシクロアルキルは、Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）から独立に選択され、
Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃｙ及びＣｙ−Ｃ_１−３アルキル（但し、該アルキル、アルケニル及びＣｙは、Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）から選択され、
Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
Ｘは、
（ａ）ハロ、
（ｂ）ＣＮ、
（ｃ）ＯＲ^ａ、
（ｄ）Ｃ_１−６ペルフルオロアルキル、
（ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
（ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、
（ｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、
（ｈ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、
（ｉ）ＮＨＲ^ｂＮＨＲ^ｂ、
（ｊ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、
（ｋ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、
（ｌ）フェニル（但し、フェニルは、Ｒ^Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）、
（ｍ）ＯＨ、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル又はヘテロシクリルによって任意に置換されたＣ_１−６アルキル（但し、フェニルは、Ｒ^Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよく、そして該ヘテロシクリルは、Ｒｙから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）、
（ｎ）ヘテロシクリル（但し、該ヘテロシクリルは、Ｒｙから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）、
（ｏ）Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（但し、ｎは０、１又は２である）及び
（ｐ）ＳＯ_２ＮＨＲ^ａ
から選択され、
Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃｙ及びＣｙ−Ｃ_１−３アルキル（但し、該Ｃｙは、Ｒｙから選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）から独立に選択され、又は
Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄及びＮ−Ｒ^ｅから独立に選択された０個から２個の追加のヘテロ原子を含有する４から７員の複素環式環を形成し、
Ｒ^ｅは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃｙ及びＣｙ−Ｃ_１−３アルキルから選択され、
Ｒ^ｘは、ハロ、フェニル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルから選択され、
Ｒｙは、Ｒ^ｘ、オキソ、Ｃ_３−７シクロアルキルによって置換されたＣ_１−６アルキル及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２−フェニルから選択された基である］
の化合物又はその医薬適合性の塩を提供する。

式Ｉの一つの実施形態は、Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル及びアリール−Ｃ_１−３アルキル（但し、アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｘから独立に選択された１個又は２個の基によって置換されてもよい）から選択される化合物である。Ｒ^１の例には、これらに限定されないが、水素、メチル、エチル、ジメチルアミノエチル、シクロプロピル及びベンジルが含まれる。

式Ｉの他の実施形態に於いて、Ｒ^３及びＲ^４は、水素、ハロゲン及びトリフルオロメチルから独立に選択され、そしてＱがＣであり、かつＲ^３及びＲ^４の一方又は両方が水素以外であるとき、置換基の１個は９位（下記に示されるような環番号）に結合している。Ｒ^３／Ｒ^４の例には、これらに限定されないが、水素／水素；水素／フッ素、塩素、臭素又はヨウ素；塩素／塩素；水素／トリフルオロメチルが含まれる。

式Ｉの他の実施形態に於いて、Ｒ^５は、Ｃ_１−６アルキル及びＣｙ（但し、それぞれは、Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）から選択される。これらの一つのサブセットに於いて、Ｒ^５は、Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてよいフェニルである。Ｒ^５の例には、これらに限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、２−又は３−又は４−クロロフェニル、２−又は３−又は４−フルオロフェニル、２−又は３−又は４−ブロモフェニル、２−又は３−又は４−ヒドロキシフェニル、２−又は３−又は４−メチルフェニル、２−又は３−又は４−メトキシフェニル、２−又は３−又は４−トリフルオロメチルフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、２，６−ジメチルフェニル、２，６−ジメトキシフェニル、２−フルオロ−６−クロロフェニル、２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−又は３−又は４−ピリジル、３−クロロ−２−チエニル及びＮ−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジルが含まれる。

式Ｉの他の実施形態に於いて、ＱがＣである。式Ｉの他の実施形態は、ＱがＮである化合物である。

式Ｉの代表的化合物は下記の通りである。

「アルキル」は、アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）、アルカノイル（ａｌｋａｎｏｙｌ）のような接頭辞「ａｌｋ」を有する他の基と同様、直鎖若しくは分枝鎖又はこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル等が含まれる。

「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖若しくは分枝鎖又はこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が含まれる。

「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖若しくは分枝鎖又はこれらの組合せであってよい炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニル等が含まれる。

「シクロアルキル」は、環のそれぞれが３個から１０個の炭素原子を有する、単環式又は二環式飽和炭素環式環を意味する。この用語はまた、結合の点が非芳香族部分上にある、アリール基に縮合した単環式環が含まれる。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロナフチル、デカヒドロナフチル、インダニル等が含まれる。

「アリール」は、炭素原子のみを含有する単環式又は二環式芳香族環を意味する。この用語はまた、結合の点が芳香族部分上にある、単環式シクロアルキル又は単環式ヘテロシクリル基に縮合したアリール基が含まれる。アリールの例には、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾピラニル、１，４−ベンゾジオキサニル等が含まれる。

「ヘテロアリール」は、それぞれの環が５個から６個の原子を含有する、Ｎ、Ｏ及びＳから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式又は二環式芳香族環を意味する。ヘテロアリールの例には、ピロリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フラニル、トリアジニル、チエニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、フロ（２，３−ｂ）ピリジル、キノリル、インドリル、イソキノリル等が含まれる。

「ヘテロシクリル」は、環のそれぞれが３個から１０個の原子を有し、結合の点が炭素又は窒素であってよい、Ｎ、Ｓ及びＯから選択された少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、単環式又は二環式飽和環を意味する。この用語はまた、結合の点が非芳香族部分上にある、アリール又はヘテロアリール基に縮合した単環式ヘテロシクリルが含まれる。「ヘテロシクリル」の例には、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、イミダゾリジニル、２，３−ジヒドロフロ（２，３−ｂ）ピリジル、ベンゾオキサジニル、テトラヒドロヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ジヒドロインドリル等が含まれる。この用語はまた、窒素を介して結合された２−若しくは４−ピリドン又はＮ−置換−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジン−２，４−ジオン（Ｎ−置換ウラシル）のような、芳香族ではない部分的に不飽和の単環式環が含まれる。

「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。

光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１個又は２個以上の非対称中心を含んでいてよく、したがって、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る。本発明は、式Ｉの化合物の全てのこのような異性体形を包含すると意味される。

本明細書に記載した化合物の幾つかには、オレフィン性二重結合が含まれ、別に特定しない限り、Ｅ幾何異性体及びＺ幾何異性体の両方を含むと意味される。

本明細書に記載した化合物の幾つかは、互変異性体として参照される、水素が異なった結合点で存在してよい。このような例は、ケト−エノール互変異性体として知られている、ケトンとそのエノール形である。個々の互変異性体及びそれらの混合物は、式Ｉの化合物に包含される。

式Ｉの化合物は、例えば、適切な溶媒、例えば、メタノール若しくは酢酸エチル又はこれらの混合物からの分別結晶化によって、エナンチオマーのジアステレオ異性体対に分離することができる。このようにして得られたエナンチオマーの対は、一般的な手段、例えば、分割剤として光学的活性酸の使用により、個々の立体異性体に分離することができる。

あるいは、一般式Ｉの化合物の全てのエナンチオマーは、光学的に純粋の出発物質又は既知の立体配置の試薬を使用する立体特異合成によって得ることができる。

塩
用語「医薬適合性の塩」は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、医薬適合性の非毒性塩基又は酸から製造された塩を指す。無機塩基から誘導された塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛塩等が含まれる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が特に好ましい。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には、第一級、第二級及び第三級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環式アミン類並びに塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩が含まれる。

本発明の化合物が塩基性であるとき、塩は、無機及び有機酸を含む医薬適合性の非毒性の酸から製造することができる。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好ましい。

本明細書で使用されるとき、式Ｉの化合物に対する参照は、医薬適合性の塩を含めることも意味されることが理解される。

有用性
Ｊａｋ活性、特にＪａｋ３活性を阻害するための、式Ｉの化合物の能力は、これらの化合物を、アレルギー性疾患、喘息、自己免疫及びその他の免疫付随障害のような、Ｊａｋの活性化によって誘発される症状、障害又は疾患を予防又は逆転するために有用であり、これらの化合物はまた、移植組織拒絶を防止するための免疫抑制薬としても有用である。アレルギー性疾患には、アレルギー性鼻炎花粉症、アレルギー性じんま疹（じんま疹）、血管浮腫、アレルギー性喘息及びアナフィラキシー（即ち「アナフィラキシーショック」）のようなＩ型即時型性過敏反応が含まれる。自己免疫疾患には、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病、慢性関節リウマチ及びパセドウ病が含まれる。式Ｉの化合物は、白血病及びリンパ腫のような腫瘍疾患の治療のためにも有用である。

用量範囲
式Ｉの化合物の予防的又は治療的用量の程度は、勿論、治療される状態の酷さ並びに式Ｉの特別の化合物及びその投薬経路によって変化する。これはまた、個々の患者の年齢、体重及び応答に従っても変化する。一般的に、一日用量は、１回投薬又は分割投薬で、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは０．０１ｍｇから約５０ｍｇ／ｋｇ、最も好ましくは０．１ｍｇから１０ｍｇ／ｋｇの範囲内にある。他方、或る場合にはこれらの限界外の用量を使用する必要があり得る。

静脈内投薬用の組成物を使用するときの使用については、適切な用量範囲は、体重１ｋｇ当たり１日当たり式Ｉの化合物約０．００１ｍｇから約２５ｍｇ（好ましくは０．０１ｍｇから約１ｍｇ）であり、および細胞保護の使用については、体重１ｋｇ当たり１日当たり式Ｉの化合物約０．１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇから約１０ｍｇ）である。

経口組成物を使用する場合は、適切な用量範囲は、例えば、体重１ｋｇ当たり１日当たり式Ｉの化合物約０．０１ｍｇから約１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇから約１０ｍｇ／ｋｇであり、および細胞保護の使用については、体重１ｋｇ当たり１日当たり式Ｉの化合物０．１ｍｇから約１００ｍｇ（好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇ、更に好ましくは約１０ｍｇから約１００ｍｇ）である。

目の疾患の治療のために、許容される眼用配合物中の式Ｉの化合物の０．００１重量％から１重量％溶液又は懸濁液を含む目投薬用の眼用製剤を使用することができる。

医薬組成物
本発明の他の面は、式Ｉの化合物及び医薬適合性の担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物中に於けるような、用語「組成物」は、活性成分及び担体を構成する不活性成分（医薬適合性の賦形剤）を含む生成物、並びに成分の全ての２種若しくは３種以上の組合せ、複合若しくは集合により又は成分の１種若しくは２種以上の解離により又は他の、成分の１種若しくは２種以上の反応若しくは相互作用により、直接的に又は間接的に得られる全ての生成物を包含することを意図する。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物、追加の活性成分及び医薬適合性の賦形剤を混合することによって製造された全ての組成物が包含される。

哺乳動物に、特にヒトに、有効用量の本発明の化合物を与えるために、全ての適切な投薬経路を使用することができる。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、肺、鼻等を使用することができる。剤形には、錠剤、トローチ剤、分散剤、懸濁剤、水剤、カプセル剤、クリーム剤、軟膏剤、エアロゾル剤等が含まれる。

本発明の医薬組成物には、活性成分として式Ｉの化合物又はその医薬適合性の塩が含まれ、あるいは、医薬適合性の担体及び任意にその他の治療成分がまた含まれてよい。用語「医薬適合性の塩」は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、医薬適合性の非毒性塩基又は酸から製造された塩を指す。

この組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）、眼（眼科用）、肺（エアロゾル吸入）又は鼻投薬のために適した組成物が含まれるけれども、全ての与えられた場合に於ける最も適した経路は、治療する状態の性質及び酷さ並びに活性成分の性質に依存する。これらは便利には単位剤形で提供され、薬学の技術分野でよく知られている方法の何れによっても製造することができる。

吸入による投薬のために、本発明の化合物は便利に、加圧パック又はネブライサーからのエアロゾルスプレー付与の形で配布される。この化合物はまた、配合することができる散剤として配布することができ、この粉末組成物は吹入剤粉末吸入器デバイスの助けを借りて吸入することができる。吸入のための好ましい送達システムは、フルオロカーボン又は炭化水素のような適切なプロペラント中の式Ｉの化合物の懸濁液又は溶液として配合することができる、計量用量吸入（ＭＤＩ）エアロゾル及び追加の賦形剤と共に又は賦形剤無しに、式Ｉの化合物の乾燥粉末として配合することができる、乾燥粉末吸入（ＤＰＩ）エアロゾルである。

式Ｉの化合物の適切な局所配合物には、経皮デバイス、エアロゾル剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤、散布剤等が含まれる。

実際の使用に於いて、式Ｉの化合物は、緊密な混合物中の活性成分として、一般的な薬物配合技術により医薬坦体と一緒にすることができる。この坦体は、投薬、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）のために望ましい製剤の形に依存する広範囲の種々の形態をとり得る。経口剤形のための組成物を製剤する際に、例えば、懸濁剤、エリキシル剤及び水剤のような経口液体製剤の場合に、例えば、水、グリコール、油、アルコール、矯味・矯臭剤、保存剤、着色剤等のような有用な医薬媒体のいずれか、又は例えば、散剤、カプセル剤及び錠剤のような経口固体製剤の場合に、デンプン、糖、微結晶性セルロース、賦形剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等のような坦体のいずれも使用することができ、固体経口製剤が液体製剤よりも好ましい。その投薬の容易性のために、錠剤及びカプセル剤が最も有利な経口単位剤形を提供し、この場合に固体の医薬坦体が明らかに使用される。所望により、錠剤を標準的な水性技術又は非水性技術によってコーティングすることができる。

前記の一般的な剤形に加えて、式Ｉの化合物は、米国特許第３，８４５，７７０号明細書、同第３，９１６，８９９号明細書、同第３，５３６，８０９号明細書、同第３，５９８，１２３号明細書、同第３，６３０，２００号明細書及び同第４，００８，７１９号明細書に開示されているもののような調節した放出手段及び／又は付与デバイスによって投薬することもできる。

経口投薬用に適した本発明の医薬組成物は、粉末若しくは顆粒として又は水性液体、非水性液体、水中油滴型エマルジョン又は油中水滴型エマルジョン中の溶液又は懸濁液として、それぞれ所定量の活性成分を含有するカプセル剤、カシェ剤又は錠剤のような別々になった単位として提供することができる。このような組成物は、どのような薬学方法によっても製剤することができるが、全ての方法には、活性成分を１種又は２種以上の必要成分を構成する担体と関連させるようにする工程が含まれている。一般に、この組成物は、活性成分を液体坦体又は微細に分割された固体坦体又は両方と均一に且つ緊密に混合し、次いで、必要に応じて、生成物を所望の提示物に成形することによって製剤される。例えば、錠剤は任意に１種又は２種以上の補助成分と共に圧縮又は成形することによって製剤することができる。圧縮錠剤は、適切な機械で、任意に結合剤、滑沢剤、不活性賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合した、粉末又は顆粒のような自由流動性形状に活性成分を圧縮することによって製剤することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体賦形剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって作ることができる。望ましくは、各錠剤には、約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分が含有されており、各カシェ剤又はカプセル剤には約１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分が含有されている。

下記のものは、式Ｉの化合物についての代表的な薬物剤形の例である。

注射性懸濁剤（Ｉ．Ｍ．） ｍｇ／ｍＬ
式Ｉの化合物 １０
メチルセルロース ５．０
ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０ ０．５
ベンジルアルコール ９．０
塩化ベンザルコニウム １．０
１ｍＬの全体積にするための注射用水

錠剤 ｍｇ／錠
式Ｉの化合物 ２５
微結晶性セルロース ４１５
ポビドン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ） １４．０
前ゼラチン化デンプン ４３．５
ステアリン酸マグネシウム ２．５
５００

カプセル剤 ｍｇ／カプセル
式Ｉの化合物 ２５
ラクトース粉末 ５７３．５
ステアリン酸マグネシウム １．５
６００

エアロゾル キャニスター当たり
式Ｉの化合物 ２４ｍｇ
レシチン、ＮＦ液体コンセントレート １．２ｍｇ
トリクロロフルオロメタン、ＮＦ ４．０２５ｇ
ジクロロジフルオロメタン、ＮＦ １２．１５ｇ

組合せ治療
式Ｉの化合物は、式Ｉの化合物が有用である疾患又は状態の治療／予防／抑制又は回復で使用される他の薬物と組み合わせて使用することができる。このような他の薬物は、そのために一般的に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は逐次的に投薬することができる。式Ｉの化合物を１種又は２種以上の他の薬物と同時に使用するとき、式Ｉの化合物に加えて、このような他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物に加えて１種又は２種以上の他の活性成分を含有するものも含まれる。式Ｉの化合物と組み合せ、別々に又は同じ医薬組成物中で投薬することができる他の活性成分の例には、これらに限定されないが、下記のものが含まれる。（ａ）限定されることなく、ザフィルルカスト（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）、モンテルカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、プランルカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ）、イラルカスト（ｉｒａｌｕｋａｓｔ）、ポビルカスト（ｐｏｂｉｌｕｋａｓｔ）及びＳＫＢ−１０６，２０３のようなロイコトリエンＤ４受容体拮抗薬並びにアスジロイトン（ａｓｚｉｌｅｕｔｏｎ）及びＢＡＹ−１００５のようなロイコトリエン生合成阻害薬を含む抗ロイコトリエン薬、（ｂ）ＶＬＡ−４拮抗薬、（ｃ）ベクロメタゾン、フルチカゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、モメタゾン、フルニソリド、ブデゾニド（ｂｕｄｅｓｏｎｉｄｅ）、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、トリアムシノロン及びヒドロコルチゾンのような、鼻腔内、吸入及び口ステロイド、（ｄ）シクロスポリン及びタクロリムス（ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ）のようなカルシネウリン（ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｎ）阻害薬、ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ）及び他のＴＯＲタンパク質阻害薬、プリン生合成阻害薬を含む免疫抑制薬、（ｅ）ブロモフェニラミン、クロロフェニラミン、デクスクロルフェニラミン、トリプロリジン、クレマスチン、ジフェンヒドラミン、ジフェニルピラリン、トリペレナミン、ヒドロキシジン、メトジラジン、プロメタジン、トリメプラジン、アザタジン、シプロヘプタジン、アンタゾリン、フェニラミン、ピリラミン、アステミゾール、テルフェナジン、ロラタジン（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェキソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、デスカルボエトキシロラタジン（ｄｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）等のような抗ヒスタミン薬（Ｈ１−ヒスタミン拮抗薬）、（ｆ）テルブタリン、メタプロテレノール、フェノテロール、イソエタリン、アルブテロール、ビトルテロール、サルメテロール（ｓａｌｍｅｔｅｒｏｌ）及びピルブテロールのようなベータ作動薬、（ｇ）テオフィリン、クロモリンナトリウム、アトロピン、臭化イプラトロピウム及び臭化チオトロピウム（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ）のような、喘息及び慢性閉塞性肺疾患用の他の薬物、（ｈ）シロミラスト（ｃｉｌｏｍｉｌａｓｔ）及びロフルミラスト（ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ）のような、ホスホジエステラーゼＩＶ型（ＰＤＥ−ＩＶ）の阻害薬、（ｉ）ケモキン（ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）受容体、特にＣＣＲ−１、ＣＣＲ−２及びＣＣＲ−３の拮抗薬、（ｊ）ＰＧＤ２受容体拮抗薬並びに（ｋ）アザチオプリン及び６−メルカプトプリンのような代謝拮抗薬並びに細胞毒性癌化学療法薬。

式Ｉの化合物の第二活性成分に対する重量比は、変化させることができ、各成分の有効用量に依存する。一般的に、それぞれの有効用量が使用される。

本発明の化合物は、添付する反応図式に示される手順で製造することができる。

本発明に於ける化合物の幾つかの製造方法を、下記の反応図式及び実施例に示す。出発物質は、公知の方法により又は示されるように製造される。

反応図式１に、式Ｉの化合物の合成に於ける中間体である、置換ケトン１−５の製造を詳細に示す。ケトン１−５は、適切に置換されたアミド１−２又は容易に入手できるエステル１−３を、市販されている２−フルオロ−４−メチルピリジン１−４と、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、カリウムｔ−ブトキシド及び他の適切な塩基のような塩基を使用して反応させることによって、合成することができる。Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミド１−２は、市販されている酸１−１及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンから、標準的カップリング反応条件下で製造することができる。

反応図式２に、式Ｉの化合物の合成に於ける中間体である、置換イミダゾール２−３の製造を詳細に示す。イミダゾール２−３は、２−ヒドロキシイミノ−ケトン２−２又は対応する１，２−ジオン若しくはα−ブロモケトンを、還流する酢酸中で、アルデヒド及び酢酸アンモニウムと縮合させることによって合成することができる。ヒドロキシイミノケトン２−２は、置換ケトン２−１を、エタノール、メタノール、イソプロパノール又は他の適切な溶媒中で、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルで処理することによって得ることができる。

ベンゾ−又はピリド−縮合イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン３−３の製造を、反応図式３に詳細に示す。置換Ｎ−ヒドロキシイミダゾール３−１を、三塩化チタン又は三塩化リンのような他の還元剤で、メタノール又はクロロホルム、ジクロロメタン、エタノール、イソプロパノール若しくはｔｅｒｔ−ブタノールのような他の適切な溶媒中で室温で処理して、置換イミダゾール３−２を得ることができる。テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロロメタン等のような溶媒中で、３−２をＵＶ照射すると、置換ベンゾ−又はピリド−縮合イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン３−３を得ることができる。あるいは、ベンゾ−又はピリド−縮合イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン３−３は、置換Ｎ−ヒドロキシイミダゾール３−１から、テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロロメタン等のような溶媒中で３−１のＵＶ照射によって、直接得ることができる。

反応図式４に、ベンゾ−又はピリド−縮合イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン４−１の種々のＮ−置換誘導体の製造を示す。水素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素化カリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のような塩基によって４−１を脱プロトン化し、続いてハロゲン化アルキル、アルキルメシラート、アルキルトシラート、ハロゲン化アシル、酸無水物等のような求電子剤の添加によって、構造４−２の化合物が得られる。化合物４−２を、脱プロトン化と続く上記のようなアルキル化又はアシル化とによって更に置換して、分離可能な異性体の混合物として４−３及び４−４を得ることができる。更に、Ｒ^２を選択的に除去して、構造４−５及び４−６の化合物を得ることができる。

イミダゾール環の２個の窒素原子は、反応図式５及び６に示されるように、選択的に且つ別々に誘導することができる。

反応図式５に於いて、還流する酢酸中での、ヒドロキシイミノケトン５−１とアルデヒド及び第一級アミンとの縮合によって、Ｎ−オキソ−イミダゾール５−２が得られる。クロロホルム、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のような溶媒中で、三塩化リン又は三塩化チタンのような他の試薬によりＮ−オキソ−イミダゾール５−２を還元すると、Ｎ−置換イミダゾールが得られ、テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロロメタン等のような溶媒中でＵＶ照射すると、イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン５−４が得られる。

反応図式６に於いて、構造６−１のオキシムを、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ＴＨＦ等のような適切な溶媒中で、炭素上のパラジウムのような適切な触媒上で水素化することによって、対応するアミノアルコール６−２に還元することができる。標準的還元条件下で６−２をアルデヒドと縮合させることによって、アルキルアミン６−３が得られる。あるいは、アミン６−２をアシル化し、得られるアミドを還元すると、６−３が得られる。ＤＣＣ、ＥＤＣ等のようなカップリング剤の存在下で、酸クロリド、酸無水物又はカルボン酸のようなアシル化剤Ｒ^５Ｃ（Ｏ）Ｘにより、６−３をアシル化すると、アミド６−４が得られる。アルコールのケトンへの酸化、続く酢酸中での酢酸アンモニウムとの縮合によって、置換イミダゾール６−５が得られ、テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロロメタン等のような溶媒中でＵＶ照射すると、イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン６−６が得られる。

反応図式７に、ピリド縮合イミダゾール［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン７−５の製造を詳細に示す。ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチル−２−ピリジニルカルバマート７−１（Ｉｈｌｅ，Ｎ．Ｃ．；Ｋｒａｕｓｅ，Ａ．Ｅ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、第６１（１４）巻、第４８０１−４８１１頁）を、ブチルリチウムで脱プロトン化し、イソニコチン酸エチルと縮合させて、ケトン７−２を得る。ＮＢＳによる臭素化、続くアミジンとの縮合によって、イミダゾール７−３を得る。ＴＦＡによるｔｅｒｔ−ブチルカルバマートの開裂、続くジアゾ化及び加水分解によって、ピリドン置換イミダゾール７−４を得る。次いで、テトラヒドロフラン、メタノール、ジクロロメタン等のような溶媒中での７−４のＵＶ照射によって、ピリド縮合イミダゾール［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン７−５を得ることができる。

下記の実施例は、本発明を例示するために記載され、如何なる方法に於いても本発明の範囲を限定するとして解釈すべきではない。

ＨＰＬＣ条件
ＬＣ１。下記の条件を使用する保持時間：カラム：ＹＭＣ ＯＤＳ Ａ、５ｍ、４．６×５０ｍｍ；勾配溶離剤：１０：９０から９５：５ｖ／ｖアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ ４．５分間；検出：ＰＤＡ、２００ｎｍから６００ｎｍ；流量：２．５ｍＬ／分。

ＬＣ２。下記の条件を使用する保持時間：カラム：ＹＭＣ Ｐｒｏ−Ｃ１８、５ｍ、４．６×５０ｍｍ；勾配溶離剤：１０：９０から９５：５ｖ／ｖアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡ ３．０分間；検出：ＰＤＡ、２００−６００ｎｍ；流量：２．５ｍＬ／分。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタノン
窒素下で２℃に冷却した、ＴＨＦ（７６５ｍＬ）中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．４６５Ｌ、１Ｍ）の溶液に、２−フルオロ−４−メチルピリジン（２５ｇ、０．２２５モル）を添加し、この溶液を氷浴中で４５分間攪拌した。４−フルオロ安息香酸エチル（３５ｍＬ、０．２３９モル）を添加し、この反応物を室温で１．５時間攪拌した。この反応混合物を、過剰の２Ｎ ＨＣｌ水溶液中に注ぎ、水層を５Ｎ ＮａＯＨで塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液を一緒にし、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解させ、綿プラグを通して濾過した。ヘキサンを添加し、標題化合物の沈殿が薄黄色固体（４３．２ｇ）として生じるまで、ＣＨ_２Ｃｌ_２を減圧下で除去した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）２３４．２（Ｍ＋１）；ＬＣ１：２．８１分。

工程Ｂ：１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム
−１０℃のエタノール（８００ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタノン（４３ｇ、０．１８４モル）の溶液に、亜硝酸ｔ−ブチル（２４．１ｍＬ、０．２０モル）を１０分間かけて、続いて無水エタノール中の２．５Ｍ ＨＣｌ（６０ｍＬ、０．１５モル）を滴下により添加した。これらの添加の間に、反応温度を−５℃で維持した。添加が完結した後、ドライアイス浴を取り除き、反応物を室温にまで加温し、一晩攪拌した。エタノールを減圧下で除去し、残渣をＨ_２Ｏで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性にした。これをＥｔＯＡｃで抽出し、一緒にした有機抽出液をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製残渣をメタノール／イソプロパノール中に溶解させ、トルエンと混合した。メタノール／イソプロパノール混合物を減圧下で濃縮し、標題化合物をヘキサン／トルエンから再結晶した（４７．５ｇ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ７．９５−８．２７（ｍ，３Ｈ），７．１０−７．４７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）２６３．１（Ｍ＋１）；ＬＣ１：２．８３分。

工程Ｃ：４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
窒素下の、酢酸（１Ｌ）中の１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（４７．３ｇ、０．１８モル）の溶液に、トリメチルアセトアルデヒド（２１．６ｍＬ、０．１９モル）続いて酢酸アンモニウム（２７７．５ｇ、３．６モル）を添加し、次いでこれを還流まで３時間加熱した。酢酸を減圧下で除去し、残留する物質を水中に溶解させた。溶液のｐＨを、固体水酸化アンモニウムの添加によって８〜１０に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で除去し、粗製生成物を、溶解を行うために十分なエタノールを添加して、メタノール中に溶解させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物をエタノール中に２回溶解し、減圧下で小体積にまで濃縮して、水を共沸的に除去した。標題化合物をエタノール及びヘキサンから再結晶した（２８．８ｇ）。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．５５（ｓ，１Ｈ），１１．３４（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０９（ｍ，２Ｈ），６．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），６．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），１．３７（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）３２８．１（Ｍ＋１））；ＬＣ１：１．５７分。

工程Ｄ：４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
窒素下で０℃の、メタノール（１Ｌ）中の４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２８ｇ、０．０８６モル）の溶液に、反応温度を１０℃以下に維持しながら、ＴｉＣｌ_３（２０％ｗ／ｗ ＨＣｌ中の１０％ｗ／ｗ、４５０ｍＬ）を４５分間かけて添加した。この溶液を室温にまで加温し、一晩攪拌した。メタノールを減圧下で除去し、この溶液を、飽和ＮａＨＣＯ_３及び５Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした。酢酸エチルを添加し、これを４時間攪拌した。この溶液を、ソルカ（Ｓｏｌｋａ）フロックパッド（ｆｌｏｃ ｐａｄ）を通して濾過して、固体を除去した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、次いで有機層をブラインで２回洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、乾固まで濃縮して、粗製生成物を得た。これを、溶離剤としてＣＨ_２Ｃｌ_２／２％−１０％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物をイミダゾール互変異性体の混合物として得た。

主互変異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１２．０５（ｓ，１Ｈ）；１１．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．２８（ｍ，２Ｈ）；７．１７（ｍ，１Ｈ）；６．３２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．２３（ｄｄ，Ｊ_１＝６．８Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；１．３３（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）３１２．２（Ｍ＋１）；ＬＣ１：１．４９分。

工程Ｅ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
パイレックス容器中の４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２．０ｇ、６．４ミリモル）に、ＴＨＦ（２Ｌ）を添加し、この溶液に、攪拌しながら、光＞３５０ｎｍを４５分間照射した。照射の間、この溶液は一時的に赤みがかったピンク色に変わり、この色は、照射することなく更に攪拌すると消失した。この時点で、更なる照射は反応を再開始しなかった。更に２回のバッチを同じようにして処理した。溶媒を減圧下で除去した。粗製物質を、溶離剤としてＴＨＦ／トルエン（３／７→７／３）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。メタノールから再結晶した後、標題化合物（２．６ｇ）を、イミダゾール互変異性体の混合物として得た。

主互変異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１２．８４（ｓ，１Ｈ）；１１．５９（ｓ，１Ｈ）；１０．０５（ｍ，１Ｈ）；８．５５（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）；７．５１（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）；３．３２（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）３１０．２（Ｍ＋１）；ＬＣ１：１．８１分。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−フルオロ−６−メチル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

０℃の乾燥ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン（４０ｍｇ、０．１２９ミリモル）の攪拌した溶液に、ＮａＨ（６０重量％）（６ｍｇ、０．１５ミリモル）を添加した。５分間攪拌した後、ヨードメタン（９μＬ、０．１４２ミリモル）を添加し、この反応混合物を２時間かけて室温にまでゆっくり加温した。この混合物を氷浴中で冷却し、反応を水でクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水続いてブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させた。溶媒を除去した後、粗製物を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤として１：９ ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、標題化合物をイミダゾール互変異性体の混合物として得た。

主互変異性体の１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９（ｓ，１Ｈ）；１０．０８（ｄｄ，Ｊ１＝１４．２Ｈｚ，Ｊ２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．６（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ；Ｊ２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６（ｄｔ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）；３．６４（ｓ，３Ｈ）；１．５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）３２４（Ｍ＋１）；ＬＣ１：１．４６分。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−フルオロ−１−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン及び２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−フルオロ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−フルオロ−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、実施例２に記載した手順に従って、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリドを使用して製造した。

ＭＳ（ＥＳ）４４０（Ｍ＋１）；ＬＣ１：２．２６分。

工程Ｂ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−フルオロ−１−メチル−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン（異性体Ａ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−フルオロ−３−メチル−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン（異性体Ｂ）
標題化合物を、実施例２に記載した手順に従って、位置異性体として製造し、分離した。

異性体Ａ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１０．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．４２（ｄｄ，Ｊ＝６．０，９．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．３８（ｍ，１Ｈ）；５．５９（ｓ，２Ｈ）；４．３８（ｓ，３Ｈ）；３．７０（ｄｄ，Ｊ_１＝Ｊ_２＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；１．６５（ｓ，９Ｈ）；０．９８（ｄｄ，Ｊ_１＝Ｊ_２＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；０．０２（ｓ，９Ｈ）。

異性体Ｂ：^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨｚ）：δ１０．０１（ｄｄ，Ｊ_１＝１４．２，Ｊ_２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７３（ｄｄ，Ｊ_１＝８．９，Ｊ_２＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．４２（ｍ，１Ｈ）：７．２２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）；５．５７（ｓ，２Ｈ）；４．３２（ｓ，３Ｈ）；３．７１（ｄｄ，Ｊ_１＝Ｊ_２＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；１．６６（ｓ，９Ｈ）；０．９９（ｄｄ，Ｊ_１＝Ｊ_２＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；０．０（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｃ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−フルオロ−１−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン及び２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−フルオロ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
ＴＨＦ（１．０ｍＬ）中の２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−フルオロ−１−メチル−６−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン（異性体Ａ）（１７ｍｇ、０．０３７ミリモル）の溶液に、室温でテトラブチルアンモニウムフルオリド（７５μＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を添加し、次いで、これを６０℃で３時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、粗製残渣を分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤として５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）により精製して、標題化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．２５（ｄｄ，Ｊ_１＝１４．２Ｈｚ，Ｊ_２＝２．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．６５（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．５４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ３＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．３８（ｓ，３Ｈ）；１．５６（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）３２４（Ｍ＋１）；ＬＣ１：１．５５分。

同様にして、工程Ｂの異性体Ｂから出発して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−９−フルオロ−３−メチル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オンを製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．８１（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．０５（ｄｄ，Ｊ_１＝１４．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．５８（ｄｄ，Ｊ_１＝８．９Ｈｚ，Ｊ_２＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）；４．３２（ｓ，３Ｈ）；１．５８（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）３２４（Ｍ＋１）；ＬＣ１：１．４６分。

９−フルオロ−２−フェニル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って（トリメチルアセトアルデヒドをベンズアルデヒドで置き換えた）製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３４８．１（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．３０分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６−７．４４（芳香族Ｈｓ，５Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．４７（ｄｄ，Ｊ_１＝６．６Ｈｚ，Ｊ_２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）。

工程Ｂ：４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｄに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３３２．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．１８分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００Ｈｚ）：δ８．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．５４−７．３５（芳香族Ｈｓ，５Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；６．３６（ｂｒｓ，１Ｈ）。

工程Ｃ：９−フルオロ−２−フェニル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ｂの４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３３０．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．５６分。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１０．０５（ｂｒｄ，１Ｈ）；８．６５（ｄｄ，Ｊ１＝８．７Ｈｚ，Ｊ２＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；７．６６−７．４８（芳香族Ｈｓ，５Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）。

２−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３８２．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．６３分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ８．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０−７．３８（芳香族Ｈｓ，４Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．７４（ｓ，１Ｈ）；６．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。

工程Ｂ：４−［２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｄに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３６６．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．４８分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ，５００ＭＨｚ）：δ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．５８−７．４７（ｍ，４Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｔ，２Ｈ）；６．７１（ｓ，１Ｈ）；６．５５（ｂｒｓ，１Ｈ）。

工程Ｃ：２−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ｂの４−［２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３６４．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：２．０４分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１０．０５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．６４（ｄｄ，Ｊ_１＝８．９Ｈｚ，Ｊ_２＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６３（ｂｒｓ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。

２−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−６−メチル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、４−［２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例５、工程Ａ）から、実施例２に記載した手順（２．４当量のヨードメタンを使用した）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：４１０．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：３．１９分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ８．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．７８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）；７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．２２（ｄｄ，Ｊ_１＝６．９Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。

工程Ｂ：２−（４−クロロフェニル）−９−フルオロ−６−メチル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［２−（４−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３７８．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：２．２４分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１０．０６（ｂｒｄ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，Ｊ_１＝８．７Ｈｚ，Ｊ_２＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；８．０（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６３（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。

９−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを４−メトキシベンズアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３７８．２（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．３４分。

工程Ｂ：９−フルオロ−２−（４−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３６０．２（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．５５分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．７（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．６３（ｄｄ，Ｊ_１＝８．９Ｈｚ，Ｊ_２＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．２４（ｂｒｓ，２Ｈ）；７．６０（ｂｒｄ，３Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）。

９−フルオロ−２−メチル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを２−メチル−１，３−ジオキソランで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：２８６．０（Ｍ＋１），ＬＣ１：０．８６分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｔ，１Ｈ）；７．１８−７．１０（ｍ，２Ｈ）；６．３８（ｓ，１Ｈ）；６．０２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。

工程Ｂ：９−フルオロ−２−メチル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（実施例８、工程Ａ）から、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、イミダゾール互変異性体の混合物として製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：２６８．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．４４分。主互変異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１３．２５（ｂｒｄ，１Ｈ）；１０．０４（ｂｒｄ，１Ｈ）；８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．５８（ｂｒｓ，２Ｈ）；７．２２（ｍ，１Ｈ）；６．６５（ｂｒｓ，１Ｈ）；２．６０（ｓ，３Ｈ）。

９−フルオロ−２−（４−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを４−メチルベンズアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３６２．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．４１分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ７．９６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）；７．５６−７．１２（芳香族Ｈｓ，７Ｈ）；６．４５（ｓ，１Ｈ）；６．０９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。

工程Ｂ：９−フルオロ−２−（４−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３４４．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．７０分。主互変異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．７（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．０２（ｄｄ，１Ｈ）；８．６３（ｍ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．６５８（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．３４（ｓ，１Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）。

２−（３−クロロフェニル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［２−（３−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを３−クロロベンズアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３８２．２（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．７０分。

工程Ｂ：２−（３−クロロフェニル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［２−（３−クロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３６４．０（Ｍ＋１）、ＬＣ１：２．１２分。

９−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを２−メチルベンズアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３６２．１（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．３１分。

工程Ｂ：４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｄに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３４６．１（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．２１分。

工程Ｃ：９−フルオロ−２−（２−メチルフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ｂの４−［４−（４−フルオロフェニル）−２−（２−メチルフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３４４．１（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．５８分。

２−（２，６−ジメトキシフェニル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを２，６−ジメトキシベンズアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：４０８．２（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．２４分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．６（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．５４−７．１２（芳香族Ｈｓ，６Ｈ）；６．７４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；６．０７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．７０（ｓ，６Ｈ）。

工程Ｂ：２−（２，６−ジメトキシフェニル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［２−（２，６−ジメトキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３９０．２（Ｍ＋１），ＬＣ１：２．０１分。主互変異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１３．４０（ｓ，１Ｈ）；１１．６４（ｓ，１Ｈ）；１０．０８（ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．３８（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，３Ｈ）；７．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．４７（ｓ，１Ｈ）；６．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；３．７１（ｓ，６Ｈ）。

９−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを２−メトキシベンズアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３７８．２（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．７４分。部分^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ３．７９（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｂ：９−フルオロ−２−（２−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（２−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３６０．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．６２分。主互変異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９８（ｓ，１Ｈ）；１１．７５（ｓ，１Ｈ）；１０．０８（ｄｄ，Ｊ_１＝１４．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．７７（ｄｄ，Ｊ_１＝８．５Ｈｚ，Ｊ_２＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，３Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．１６（ｍ，１Ｈ）；４．００（ｓ，３Ｈ）。

２−（２−クロロフェニル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：２−（２−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−Ｎ−ヒドロキシ−４−（ピリドン−３−イル）イミダゾール
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを２−クロロベンズアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３８２．２（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．４２分。

工程Ｂ：２−（２−クロロフェニル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの２−（２−クロロフェニル）−５−（４−フルオロフェニル）−３−Ｎ−ヒドロキシ−４−（ピリドン−３−イル）イミダゾールから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３６４．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．７５分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．０６（ｂｒｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．８９（ｄｄ，Ｊ_１＝７．６Ｈｚ，Ｊ_２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，５Ｈ）；７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）。

９−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［２−（２−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを２−フルオロベンズアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３５０．２（Ｍ＋１）。

工程Ｂ：９−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［２−（２−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３４８．０（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．７８分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．０６（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．１７（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．５２−７．２０（ｍ，３Ｈ）；６．６５（ｂｒｓ，２Ｈ）。

２−（２，６−ジクロロフェニル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを２，６−ジクロロベンズアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：４１６．１（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．６２分。

工程Ｂ：２−（２，６−ジクロロフェニル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［２−（２，６−ジクロロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３９８．２（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．８６分。主互変異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．５８（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．７６−７．５４（ｍ，５Ｈ）；７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）。

２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを２，６−ジフルオロベンズアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３８４．２（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．４８分。

工程Ｂ：２−（２，６−ジフルオロフェニル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［２−（２，６−ジフルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３６６．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．７２分。主互変異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．７０（ｍ，１Ｈ）；７．６０（ｂｒｓ，３Ｈ）；７．３９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）；７．３０（ｂｒｓ，１Ｈ）。

２−シクロヘキシル−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［２−シクロヘキシル−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドをシクロヘキサンカルボキサルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３５４．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．３１分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．３２（ｂｒｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；６．３９（ｓ，１Ｈ）；６．０１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．８２（ｂｒｓ，１Ｈ）；１．８８（ｍ，２Ｈ）；１．７７（ｍ，２Ｈ）；１．６６（ｍ，１Ｈ）；１．５３（ｍ，２Ｈ）；１．３８−１．２０（ｍ，４Ｈ）。

工程Ｂ：２−シクロヘキシル−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［２−シクロヘキシル−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３３６．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．４４分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ０−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１３．０８（ｂｒｓ，１Ｈ）；１１．６０（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．００（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．５５（ｂｒｓ，２Ｈ）；７．２０（ｂｒｓ，１Ｈ）；２．９８（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）；２．１０（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；１．８５（ｍ，２Ｈ）；１．７２（ｍ，３Ｈ）；１．５０−１．１６（ｍ，４Ｈ）。

２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを２−クロロ−６−フルオロベンズアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：４００．２（Ｍ＋１），ＲＴ：１．５６分。

工程Ｂ：２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［２−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３８２．１（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．８０分。

２−（２−ブロモフェニル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを２−ブロモベンズアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：４２６．１（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．４５分。

工程Ｂ：２−（２−ブロモフェニル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［２−（２−ブロモフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：４０８．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．７６分。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）：δ１１．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．５２（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄｄ，Ｊ１＝８，２Ｈｚ，Ｊ２＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｄｔ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．１Ｈｚ，４Ｈ）；７．５１（ｄｔ，Ｊ１＝７．５Ｈｚ，Ｊ２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；７．２７（ｂｒｓ，１Ｈ）。

９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドをホルムアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：２５５．９（Ｍ＋１）、ＬＣ１：０．７５分。

工程Ｂ：９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：２５３．９（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．０９分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．０４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．４８（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．２４（ｂｒｓ，１Ｈ）。

９−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを２−ヒドロキシベンズアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３６４．２（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．８６分。

工程Ｂ：９−フルオロ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３４６．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：３．１６分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１２．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）；１１．８（ｓ，１Ｈ）；１０．０６（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；７．６６（ｂｒｓ，２Ｈ）；７．４１（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．０９（ｍ，２Ｈ）。

９−フルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを３−ヒドロキシベンズアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３６４．２（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．５３分。

工程Ｂ：９−フルオロ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３４６．２（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．９４分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．７（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）；９．８（ｓ，１Ｈ）；８．６３（ｍ，１Ｈ）；７．７２（ｓ，２Ｈ）；７．６０（ｂｒｓ，２Ｈ）；７．３７（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ １Ｈ）；７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）；６．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）。

９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを４−ヒドロキシベンズアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

工程Ｂ：９−フルオロ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３４６．１（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．３４６分。

９−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを２−トリフルオロメチルベンズアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：４１６．１５（Ｍ＋１）、ＬＣ１：２．１５５分。

工程Ｂ：９−フルオロ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−｛４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

（質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３９８．０５（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．８６４分。主互変異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．７２（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．０９（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．９５−７．５４（ｍ，６Ｈ）；７．２８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）。

２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを２−クロロ−４−ヒドロキシベンズアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３９８．０５（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．２６４分。

工程Ｂ：２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［２−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３８０（Ｍ＋ｌ），ＬＣ１：１．８７６分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．７（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．０５（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｓ，２Ｈ）；７．２８（ｂｒｓ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．９４（ｄｄ，Ｊ_１＝８．５Ｈｚ，Ｊ_２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）。

２−シクロペンチル−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドをシクロペンチルメタナールで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３４０．１（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．６８８分。

工程Ｂ：２−シクロペンチル−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［２−シクロペンチル−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３２２．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．３４８分。主互変異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１３．１（ｓ，１Ｈ）；１１．６（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．０５（ｄｄ，Ｊ_１＝１４．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．４２（ｄｄ，Ｊ_１＝８．７Ｈｚ，Ｊ_２＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５０（ｍ，２Ｈ）；７．２４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；３．４０（ｍ，１Ｈ）；２．１４（ｍ，２Ｈ）；２．００（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，２Ｈ）。

２−（プロピル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンズ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドをブチルアルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３１４．１５（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．０８１分。

工程Ｂ：２−（プロピル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンズ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：２９６．１５（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．２３８分。主互変異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１３．２（ｓ，１Ｈ）；１１．６（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．０５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，）；８．３７（ｍ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；２．９２（ｍ，２Ｈ）；１．８７（ｍ，２Ｈ）；０．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。

２−（３−クロロチエン−２−イル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［２−（３−クロロチエン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを３−クロロチオフェン−２−カルバルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３８７．９５（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．５９２分。

工程Ｂ：２−（３−クロロチエン−２−イル）−９−フルオロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［２−（３−クロロチエン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３６９．９５（Ｍ＋１）、ＬＣ１：２．０４８分。

９−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）から、実施例１、工程Ｃに記載した手順（トリメチルアセトアルデヒドを３−ピリジンカルボキサルデヒドで置き換えた）に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３４９．１（Ｍ＋１）、ＬＣ１：１．１３分。

工程Ｂ：９−フルオロ−２−ピリジン−３−イル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ａの４−［４−（４−フルオロフェニル）−１−ヒドロキシ−２−ピリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ，ＥＳ＋）：３３１．１（Ｍ＋１），ＬＣ１：１．２９分。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．７５（ｂｒｓ，１Ｈ）；１１．０５（ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ，１Ｈ）；９．４６（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，１Ｈ）；８．６０（ｍ，２Ｈ）；７．６３（ｍ，３Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。

９−フルオロ−１−メチル−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンズ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：４−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３−オキシド−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
酢酸（７．６ｍＬ）中の１−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム（実施例１、工程Ｂ）の懸濁液に、ベンズアルデヒド（１７０μＬ、１．６８ミリモル）続いてメチルアミン（１４４μＬ、Ｈ_２Ｏ中４０重量％、１．６８ミリモル）を添加し、この混合物を１００℃で４１時間加熱した。これを冷却し、酢酸を真空中で除去した。残渣をＨ_２Ｏ中に溶解させ、真空中で２回濃縮した。これをトルエンで繰り返して、粗製残渣を得た。この粗製残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨの混合物中に溶解させ、固体（未反応、加水分解イミダゾール）を濾別し、溶媒を真空中で除去した。粗製生成物をシリカ上に予備吸収させ、５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２、続いてＭｅＯＨ中の１０％２Ｍ ＮＨ_３／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２７０ｍｇの標題化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ）；７．６０−７．５２（芳香族Ｈ’ｓ，５Ｈ）；７．４０（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．７２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．２２（ｄｄ，Ｊ_１＝７．０Ｈｚ，Ｊ_２＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；３．３９（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）３６２（Ｍ＋１）；ＬＣ１：１．３３分。

工程Ｂ：４−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＣＨＣｌ_３（２ｍＬ）中の、工程Ａの４−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−３−オキシド−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン（５６ｍｇ、０．１５５ミリモル）の溶液に、三塩化リン（１６μＬ、０．１８６ミリモル）を室温で滴下により添加した。この反応混合物を６０℃で２時間加熱し、冷却し、そして１Ｎ ＮａＯＨ／氷溶液の中に注いだ。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、一緒にした有機抽出液を、Ｈ_２Ｏ続いてブラインで洗浄した。Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させた後、溶媒を真空中で除去した。この粗製物質を、分取薄層クロマトグラフィー（溶離剤として１：１０ ＭｅＯＨ：ＣＨ_２Ｃｌ_２）によって精製して、２１．８ｍｇの標題化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨＺ）：δ１１．２６（ｓ，ＮＨ）；７．７５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；７．５０（ｍ，５Ｈ）；７．４２（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．２０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．２６（ｍ，２Ｈ）；３．４２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）３４６．１（Ｍ＋１）；ＬＣ１：１．３８分。

工程Ｃ：９−フルオロ−１−メチル−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンズ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン
標題化合物を、工程Ｂの４−［５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨＺ）：δ１１．７３（ｂｒｓ，ＮＨ）；１０．２６（ｄｄ，Ｊ_１＝１４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）８．６８（ｄｄ，Ｊ_１＝９．１Ｈｚ，Ｊ_２＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）；７．６１（ｍ，５Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．２７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）３４４．１（Ｍ＋１）；ＬＣ１：１．７３分。

１−エチル−９−フルオロ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

標題化合物を、エチルアミン（Ｈ_２Ｏ中７０重量％）から、実施例３１に記載した手順に従って製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨＺ）；δ１１．７４（ｂｒｓ， ＮＨ）；１０．３０（ｄｄ，Ｊ_１＝１４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．５３（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）；７．６２（ｍ，５Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；４．６６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）３５８．１（Ｍ＋１）；ＬＣ１：１．８６分。

１−ベンジル−９−フルオロ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

標題化合物を、ベンジルアミンから、実施例３１に記載した手順に従って製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨＺ）：δ１１．７８（ｂｒｓ，ＮＨ）；１０．２３（ｄｄ，Ｊ_１＝１４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．１６（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．７１−７．２５（１１芳香族Ｈ’ｓ）；７．０９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）；５．９４（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）４２０．１（Ｍ＋１）；ＬＣ１：２．３２分。

１−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−フルオロ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

標題化合物を、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンから、実施例３１に記載した手順に従って製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨＺ）：δ１０．２１（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）；８．３２（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６９（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｍ，４Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；４．６６（ｍ，２Ｈ）；２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．１２（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）４０１．２（Ｍ＋１）；ＬＣ１：１．２２分。

１−シクロプロピル−９−フルオロ−２−フェニル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

標題化合物を、シクロプロピルアミンから、実施例３１に記載した手順に従って製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨＺ）：δ１１．７３（ｂｒｓ，ＮＨ）；１０．２３（ｄｄ，Ｊ_１＝１４．１Ｈｚ，Ｊ_２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）；９．０４（ｄｄ，Ｊ_１＝９．０Ｈｚ，Ｊ_２＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；８．０３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；７．６（５芳香族Ｈ’ｓ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；４．３２（ｍ，１Ｈ）；１．２６（ｍ，２Ｈ）；０．６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）３７０．１（Ｍ＋１）；ＬＣ１：１．９７分。

９−フルオロ−１−メチル−２−（２−メチルフェニル）−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

標題化合物を、メチルアミン（Ｈ_２Ｏ中４０重量％）及び２−メチルベンズアルデヒドから、実施例３１に記載した手順に従って製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨＺ）：δ１１．７２（ｂｒｓ，ＮＨ）；１０．２７（ｄｄ，Ｊ_１＝１４．２Ｈｚ，Ｊ_２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．６７（ｄｄ，Ｊ_１＝９．１Ｈｚ，Ｊ_２＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．６３−７．３３（７芳香族Ｈ’ｓ）；４．０６（ｓ，３Ｈ）；２．２２（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）３５８．１（Ｍ＋１）；ＬＣ１：１．８０分。

２−（２，６−ジクロロフェニル）−９−フルオロ−１−メチル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

標題化合物を、メチルアミン（Ｈ_２Ｏ中４０重量％）及び２，６−ジクロロベンズアルデヒドから、実施例３１に記載した手順に従って製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨＺ）：δ１１．７８（ｂｒｓ，ＮＨ）；１０．２８（ｄｄ，Ｊ_１＝１４．０Ｈｚ，Ｊ_２＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．６９（ｄｄ，Ｊ_１＝９．２Ｈｚ，Ｊ_２＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７８−７．５９（５芳香族Ｈ’ｓ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．０７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）４１２．０（Ｍ＋１）；ＬＣ１：２．８５分。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−９，１０−ジクロロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン（異性体Ａ）及び２−ｔｅｒｔ−ブチル−８，９−ジクロロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン（異性体Ｂ）

工程Ａ：Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，４−ジクロロベンズアミド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の３，４−ジクロロ安息香酸（１．０ｇ、５．２４ミリモル）の懸濁液に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（６１３ｍｇ、６．２８ミリモル）続いて反応混合物が均一になった時点で、Ｎ−メチルモルホリン（８６５μＬ、７．８５ミリモル）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．２ｇ、６．２８ミリモル）を添加した。２時間後に、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ_２Ｏ、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液及びブラインで、逐次的に洗浄した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空中で溶媒を除去して、更なる精製を必要としない標題化合物（１．１６ｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨＺ）：δ７．８２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５６（ｄｄ，Ｊ_ｌ＝６．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；３．５４（ｓ，３Ｈ）；３．３６（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｂ：１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタノン
標題化合物を、工程ＡのＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３，４−ジクロロベンズアミドから、実施例１、工程Ａに記載した手順に従って製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨＺ）：δ８．２０（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．８１（ｄｄ，Ｊ_１＝８．５Ｈｚ，Ｊ_２＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．５９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；６．８４（ｓ，１Ｈ）；４．２９（ｓ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）２８３．９（Ｍ＋１）；ＬＣ１：２．５２分。

工程Ｃ：１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシム
標題化合物を、工程Ｂの１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタノンから、実施例１、工程Ｂに記載した手順に従って、シス及びトランス異性体の混合物として製造した。

主異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１３．３１（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ）；８．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８３（ｍ，２Ｈ）；７．４２（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）３１３．１（Ｍ＋１）；ＬＣ１：３．１５及び３．２０分。

工程Ｄ：４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
標題化合物を、工程Ｃの１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）エタン−１，２−ジオン２−オキシムから、実施例１、工程Ｃに記載した手順に従って製造した。

^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，５００ＭＨＺ）：δ７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．２１（ｄｄ，Ｊ_１＝８．２Ｈｚ，Ｊ_２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ， １Ｈ）；６．１４（ｄｄ，Ｊ_１＝６．９Ｈｚ，Ｊ_２＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；１．４２（ｓ，９Ｈ）。

工程Ｅ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−９，１０−ジクロロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン（異性体Ａ）及び２−ｔｅｒｔ−ブチル−８，９−ジクロロ−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン（異性体Ｂ）
標題化合物を、工程Ｄの４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］ピリジン−２（１Ｈ）−オンから、実施例１、工程Ｅに記載した手順に従って、位置異性体として製造した。

Ａの主互変異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１２．９８（ｓ，１Ｈ）；１１．７５（ｂｒｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）；１０．５５（ｓ，１Ｈ）；８．８４（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｍ，１Ｈ）；７．２７（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）；１．５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）３６０．２（Ｍ＋１）；ＬＣ１：２．４８分。

Ｂの^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．５７（ｂｒｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．８６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．１６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ １Ｈ）；１．５（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）３６０．１（Ｍ＋１）；ＬＣ１：２．１３分。

９，１０−ジクロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン（異性体Ａ）及び８，９−ジクロロ−２−（２，６−ジクロロフェニル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン（異性体Ｂ）

標題化合物を、工程Ｄに於いて２，６−ジクロロベンズアルデヒドを使用して実施例３８に記載した手順に従って製造した。

Ａの主互変異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．８９（ｂｒｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）；１０．６１（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）；７．７８−７．６２（ｍ，４Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）４５０（Ｍ＋１）；ＬＣ１：３．０分。

Ｂの主互変異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１１．６２（ｂｒｓ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．７６−７．６０（ｍ，４Ｈ）；７．１１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）４５０（Ｍ＋１）；ＬＣ１：２．６分。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

標題化合物を、安息香酸から実施例３８に記載した手順に従って製造した。

主互変異性体の^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６，５００ＭＨｚ）：δ１２．８２（ｓ，１Ｈ）；１１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ）；１０．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．６８−７．４７（ｍ，３Ｈ）；７．２６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）；１．５１（ｓ，９Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ）２９２．２（Ｍ＋１）；ＬＣ１：１．７９分。

３−メチル−２−ピペリジン−４−イル−１０−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

工程Ａ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸
水酸化ナトリウム（２３．４ｇ、０．５８モル）を含有する水（１００ｍＬ）及びＴＨＦ（２００ｍＬ）中のピペリジン−４−カルボン酸（６８．６４ｇ、０．５３モル）の冷却し（０℃）攪拌した溶液に、クロロギ酸ベンジル（１００ｇ、０．５８モル）及び１００ｍＬの水中の水酸化ナトリウム（２３．４、０．５８モル）の溶液を、２０分間かけて同時に滴下により添加した。次いで、この反応混合物を３０分間攪拌し、酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈し、振盪させ、有機層を廃棄した。水相のｐＨを、３Ｍ ＨＣｌで１に調節し、塩化メチレン（３×２００ｍＬ）で抽出した。一緒にした抽出液を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。エーテル（５０ｍＬ）及びヘキサン（５０ｍＬ）を添加し、溶媒を真空中でゆっくり蒸発させて固体を得、これを２０％エーテル／ヘキサンと共に粉砕し、濾過して、白色固体１３６．５ｇ、９８％を得た。

Ｍ．Ｐ．７３〜７４℃。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）；５．１２（ｓ，２Ｈ）；４．０９（ｂｒｄ，２Ｈ）；２．９６（ｂｒｔ，２Ｈ）；２．５２（ｍ，１Ｈ）；１．９３（ｍ，２Ｈ）；１．６９（ｍ，２Ｈ）。

工程Ｂ：Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボキサミド

塩化メチレン（１０００ｍＬ）中のＮ−ベンジルオキシカルボニル４−ピペリジンカルボン酸（１３３．４ｇ、０．５１モル）の攪拌し、冷却した（−５℃）溶液に、ＤＭＦ（０．５ｍＬ、触媒量）続いて滴下添加により塩化オキサリル（５０ｍＬ、０．５７モル）を３０分間かけて添加した。次いで、この反応混合物を、３時間かけて室温にまで加温し、揮発物を真空中で蒸発させ、残渣を塩化メチレン（２×）と共に共沸蒸留させた。このようにして得られた粗製酸クロリドを塩化メチレン（１３００ｍＬ）中に溶解し、この溶液を０℃に冷却し、その後Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５９．７ｇ、０．６１モル）を添加した。トリエチルアミン（１８０ｍＬ、１．２９モル）を１時間かけて滴下により添加し、この反応物を２時間かけて室温にまで加温した。この混合物を１０％クエン酸溶液（７５０ｍＬ）及びエーテル（２０００ｍＬ）の中に注ぎ、相を分離させた。有機相を水、ＮａＨＣＯ_３飽和水溶液及びブラインで洗浄し、水相をエーテルで戻し抽出し、一緒にした有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。生成物を薄黄色油として得、１５７．５ｇ（定量的収率）生成した。得られた物質を、更に精製することなく次の工程で使用した。

工程Ｃ：Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボキサルデヒド
Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボキサミド（７９．９ｇ、２６１ミリモル）を、トルエン（２×２００ｍＬ）と共に共沸蒸留して、全ての水を除去し、ＴＨＦ（７００ｍＬ）中に溶解させた。この溶液を−６０℃に冷却し、その後、ＴＨＦ中の水素化アルミニウムリチウムの溶液（１Ｍ、１００ｍＬ、１００ミリモル）を添加した。この反応混合物の温度を、約１時間かけて−３０℃までゆっくり上昇させた。この混合物を、カニューレによって、０℃に冷却した酢酸エチル（２００ｍＬ）及び１０％クエン酸水溶液（５００ｍＬ）の急速に攪拌した混合物の中に移した。添加が完結した後、エーテル（５００ｍＬ）を添加し、相を分離させた。有機層を、１Ｍ ＨＣｌ、水、重炭酸ナトリウム飽和溶液及びブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を真空中で蒸発させて粗製生成物を得、これを更に精製することなく使用した（５９ｇ）。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ；９．６６（ｓ，１Ｈ）；７．２−７．４（ｍ，５Ｈ）；５．１３（ｓ，２Ｈ）；４．０−４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．０（ｍ，２Ｈ）；２．４（ｍ，１Ｈ）；１．９（ｍ，２Ｈ）；１．６（ｍ，２Ｈ）。

工程Ｄ：Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシ（３−トリフルオロメチル）フェニルカルボキサミド
アルゴン下で０℃のジクロロメタン（１Ｌ）中の、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５８．２ｇ、０．６０モル）の懸濁液に、塩化３−トリフルオロメチルベンゾイル（１０４．０ｇ、０．５０モル）を添加し、続いてトリエチルアミン（１５２．３ｍＬ、１．０９モル）をゆっくり添加した（≦＋５℃）。この反応物を＋５℃で３０分間熟成させ、次いで室温にまで加温した。ＴＬＣ（１：１、酢酸エチル／ヘキサン）により、反応が完結したことが示された。次いでこの反応物を５％クエン酸水溶液（５００ｍＬ）及び５％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。水性抽出液を塩化メチレン（１００ｍＬ）で戻し抽出し、一緒にした塩化メチレン抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして油にまで濃縮した。この油をトルエン（２×１００ｍＬ）中に再溶解させ、真空中で蒸発させて、標題アミド（１１４．７ｇ、９８％）を得た。

ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．９８（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）；３．５５（ｓ，３Ｈ）；３．３９（ｓ，３Ｈ）。

工程Ｅ：２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン

アルゴン下で−７８℃の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１７．６９ｍＬ、０．１３５モル）の攪拌した溶液に、ｎ−ブチルリチウム（５４．０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．１３５モル）を添加し、続いて５分後に、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−メチルピリジン（１０ｇ、０．０９０モル）の溶液を添加した。−７８℃で１５分間攪拌した後、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＮ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−トリフルオロメチルベンズアミド（２３．０８ｇ、０．０９９モル）の溶液を、この反応混合物に添加し、次いでこれを５分間攪拌し、０℃に加温させた。この反応物を水（４００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル抽出液を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、油にまで濃縮し、この油を、ヘキサン中の２０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル（１ｋｇ）上でクロマトグラフィー処理して、２１．６ｇ（８５％）の標題化合物を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．２５（１Ｈ，ｓ）；８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ）；８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．３Ｈｚ）；７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ）；７．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８Ｈｚ）；７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ）；６．８６（１Ｈ，ｓ）；４．３７（２Ｈ，ｓ）。

工程Ｆ：１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１，２−ジオン１−オキシム

アルゴン下で−１０℃のエタノール（２００ｍＬ）中の２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノン（１０．８０ｇ、０．０３８モル）の混合物に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０ｍＬ、０．０４２モル）及び塩酸（１２．２ｍＬ、エタノール中２．５Ｍ、０．０３１モル）を、温度を−５℃以下に維持しながら滴下により添加した。添加が完結して、この反応物を室温にまで２時間加温した。この反応物を真空中で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）で塩基性にした。次いでこの混合物を酢酸エチル（３×４００ｍＬ）で抽出した。有機層を一緒にし、水（３００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（３００ｍＬ）及び無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、油にまで濃縮し、この油は１１．４ｇ（９６％）の重量であった。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．３１（１Ｈ，ｓ）；８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．３Ｈｚ）；８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ，７．８Ｈｚ）；７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．１Ｈｚ）；７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．８Ｈｚ）；７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．１Ｈｚ）；７．２３（１Ｈ，ｓ）。

工程Ｇ：２−アミノ−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール

炭素上１０％パラジウム（３．０ｇ）を、周辺温度でエタノール（４００ｍＬ）中の１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタン−１，２−ジオン１−オキシム（８．０ｇ、２７ミリモル）の溶液に添加した。この容器を水素で真空パージし、１０時間激しく攪拌した。反応が完結した後、溶液をセライトのパッドを通して濾過し、濃縮して、黄色固体を得た。この残渣は、塩化メチレン及びヘキサンから再結晶することによって精製できた。あるいは、塩化メチレン中５％メタノールで出発して、塩化メチレン中５％メタノール、０．５％水酸化アンモニウムにする、シリカゲルを通した濾過によって、非極性不純物を除去することができた。無色固体（９１％）：ｍｐ１２８〜１２９℃。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０１（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．５３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．４９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．４３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），６．８６（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），４．９６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），４．１２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）。

工程Ｈ：２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（メチルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール

２−アミノ−２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（６ｇ、２０ミリモル）を、ギ酸エチル（８０ｍＬ）中に溶解させ、アルゴン雰囲気下で１０時間還流まで加熱した。この反応混合物を周辺温度にまで冷却し、濃縮して、ホルムアミド（ＨＰＬＣにより９９％純度）を得た。無色油：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．０６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．５５（ｍ，３Ｈ，Ａｒ），７．０５（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），５．２２（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），５．１０（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ）。このホルムアミドを、トルエン（２×１００ｍＬ）と共に共沸蒸留して、微量のギ酸エチル及び水を除去した。所望の化合物への還元は、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液６０ｍＬ、６０ミリモル）を、ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のホルミル化生成物（２０ミリモル）の溶液に滴下により添加することによって実施した。１時間後に、この反応物を、塩酸水溶液（２．０Ｍ、５００ｍＬ）の激しく攪拌した溶液に、この有機混合物をゆっくり添加することによってクエンチした。攪拌を３時間継続して、ホウ素と生成物との完全な解離を確実にした。次いで、水酸化ナトリウム水溶液（１０Ｍ）を、１１のｐＨが達成されるまで添加した。得られた混合物を酢酸エチル（２×３００ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルのパッドを通した濾過（塩化メチレン中の５％メタノール及び０．５％水酸化アンモニウム混合物を使用）によって精製した。無色固体（８９％）：ｍｐ９９〜１０２℃。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．９９（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．５０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．４５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．３８（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），７．０２（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），６．８３（ｓ，１Ｈ，Ａｒ），５．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），３．８５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），２．２２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３）。

工程Ｉ：ベンジル４−｛［｛１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−ヒドロキシ−２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝（メチル）アミノ］カルボニル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．４７ｇ、５．１ミリモル）を、周辺温度でジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の、２−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（メチルアミノ）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタノール（１．６０ｇ、５．１ミリモル）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボン酸（１．３７ｇ、５．２ミリモル）、トリエチルアミン（３．５ｍＬ、２５ミリモル）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（７１７ｍｇ、５．４ミリモル）の溶液に添加した。周辺温度で１時間攪拌した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）を添加し、続いてクエン酸水溶液（１０％溶液５０ｍＬ）を添加した。次いで、有機層を、重炭酸ナトリウム水溶液（飽和溶液１００ｍＬ）及び水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）、濾過しそして濃縮した。この粗製残渣を、シリカゲルのパッドに通して（ヘキサン中５０％酢酸エチル）、少量の不純物を除去し、次の工程に向けた。無色油（９０％）：^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ８．１８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ），７．７５（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．５６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ），７．４０（ｍ，１Ｈ，Ａｒ），７．３３（ｍ，６Ｈ，Ａｒ），５．８９（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），５．４５（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ），５．０８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２），４．０６（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２），３．８８（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２），２．７７（ｓ，３Ｈ，ＣＨ_３），２．６９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２），２．５１（ｍ，１Ｈ，ＣＨ_２），１．４７（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２），０．９３（ｍ，２Ｈ，ＣＨ_２）。

工程Ｊ：ベンジル４−｛１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

塩化オキサリル（０．９７ｍＬ、１１ミリモル）を、−７８℃で塩化メチレン（５０ｍＬ）中のジメチルスルホキシド（０．９８ｍＬ、１４ミリモル）の溶液に添加した。−７８℃で２０分後に、塩化メチレン（１０ｍＬ）中の工程Ｉの生成物（前の反応から約５．１ミリモル）を添加し、この反応溶液を−７８℃で２時間攪拌した。トリエチルアミン（２．３ｍＬ、１７ミリモル）を添加し、冷却浴を取り除いた。この溶液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、塩化アンモニウム水溶液（１×７５ｍＬ）及びブライン（１×７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（硫酸ナトリウム）そして濃縮した。この残渣を、ヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離する、シリカゲルに通すことによって、幾つかの非極性不純物を除去した。次いで、０．２９８ｇ（０．５５４ミリモル）のケトンを、酢酸（５ｍＬ）中に溶解させ、酢酸アンモニウム（８５４ｍｇ、１１．１ミリモル）を添加し、この混合物を還流まで１．５時間加熱した。この反応混合物を冷却し、氷／ＮＨ_４ＯＨの中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（９５：５：０．５ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、ピリドン（２５０ｍｇ）を得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ７．７３（ｓ，１Ｈ），７．６３（ｄ，１Ｈ），７．３−７．５５（ｍ，８Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），６．２８（ｄｄ，１Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ，），４．３７（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．００（ｍ，３Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ，ＣＨ_２）。

工程Ｋ：４−｛１−メチル−２−ピペリジン−４−イル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン

イソプロパノール（１０ｍＬ）中のベンジル４−｛１−メチル−５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（２５０ｍｇ、０．４６６ミリモル）を、１ａｔｍの水素下で１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）上で１８時間水素化し、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（９０：１０：１ ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ）によって精製して、標題化合物（４０ｍｇ）を得た。

ＭＳ（Ｍ＋１）４０３．２６。

工程Ｌ：３−メチル−２−ピペリジン−４−イル−１０−（トリフルオロメチル）−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−７−オン

ＤＭＳＯ中の４−｛１−メチル−２−ピペリジン−４−イル−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オンの１ｍＭの貯蔵溶液を、ホウケイ酸塩ガラスバイアルの中に入れ、４個の３５０ｎｍバルブを装着したラヨネット（Ｒａｙｏｎｅｔ）光化学反応器内で、周辺温度及び雰囲気下で４０分間光分解させた。ＲＰＨＰＬＣにより評価したとき、この時点で反応が完結したことが見出された。ＭＳ（Ｍ＋１）４０１．１。

２−フェニル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］−２，９−フェナントロリン−７−オン

工程Ａ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−オキソ−２−（４−ピリジニル）エチル］−２−ピリジニルカルバマート

ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−２−ピリジニルカルバマート（Ｉｈｌｅ，Ｎ．Ｃ．；Ｋｒａｕｓｅ，Ａ．Ｅ．；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、第６１（１４）巻、第４８１０−４８１１頁；１０ｇ、４８．０ミリモル）を、１００ｍＬのＴＨＦ中に溶解させ、アルゴン下で−７８℃まで冷却し、内部温度が−５０℃を越えないようにしてｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、４８．０ｍＬ、１２０ミリモル）で処理した。この反応物を２０℃に２０分間加温し、次いで−７８℃に再冷却し、イソニコチン酸エチル（１０．７９ｍＬ、７２．０ミリモル）をそのまま添加し、反応物を再び２０℃に加温し、４５分間攪拌した。この反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、赤橙色油を得、この油をヘキサン中５０％酢酸エチルから１００％酢酸エチルに溶離する、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、７．５６ｇ（５０％）の標題化合物を黄色油として得た。

^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ，ＣＤＣｌ_３）：８．８４，（ｄｄ，Ｊ＝３．９０，１．４６Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），８．２２−８．１８（ｍ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．９１（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．９０，１．４６Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝５．ｌ３Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ_２），１．５２（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３）。

工程Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フェニル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−ピリジニルカルバマート

ｔｅｒｔ−ブチル４−［２−オキソ−２−（４−ピリジニル）エチル］−２−ピリジニルカルバマート（２．４０ｇ、７．６６ミリモル）を、アルゴン下で乾燥ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中に懸濁させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、１．５０ｇ、８．４２ミリモル）で処理した。ＮＢＳを添加して４０秒から６０秒後に、反応物の色は黄色から黒褐色になり、次いでベンズアミジン（３．６８ｇ、３０．６６ミリモル）を一度に添加した。９０分後に、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｋ_２ＣＯ_３、水及びブラインで洗浄し、次いでＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、〜２０ｇのシリカゲルと共に減圧下で濃縮し、次いで、酢酸エチル中の０．１％トリエチルアミンで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。クロマトグラフィーからの最も純粋な画分を熱エーテル中で粉砕して、８８ｍｇ（３％）の標題化合物を黄色固体として得た。

ＭＳ（ＥＩ）Ｍ／Ｚ＝４１４。^１Ｈ ＭＭＲ（３００ＭＨｚ，δ，ＣＤ_３ＯＤ）：８．５３（ｄ，Ｊ＝５．８６Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝５．３８Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），８．０５（ｓ，２Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），８．０２（ｓ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．５４−７．４４（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ−Ｈ），７．１７（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），１．５０（ｓ，９Ｈ，（ＣＨ_３）_３）。

工程Ｃ：４−［２−フェニル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−ピリジナミン

トリフルオロ酢酸（８ｍＬ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−［２−フェニル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−ピリジニルカルバマートに添加し、４２時間後に、揮発物質を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和Ｋ_２ＣＯ_３で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、黄色固体を得、これを９５ＣＨ_２Ｃｌ_２：５ＣＨ_３ＯＨ：０．５ＮＨ_４ＯＨで溶離する、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、２５８ｍｇ（５０％）の標題化合物を黄色固体として得た。

工程Ｄ：４−（２−フェニル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン

４−［２−フェニル−４−（４−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］−２−ピリジナミン（８６ｍｇ、０．２７ミリモル）を、０．１ｍＬの濃硫酸を含有する１．５ｍＬの水中に溶解させ、ＮａＮＯ_２（２４ｍｇ、０．３８ミリモル）で処理し、６０分間攪拌した。他のＮａＮＯ_２ ７ｍｇ（０．０１ミリモル）を添加し、この反応物をスチーム浴上で５分間加熱し、次いで室温に冷却した。この反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、薄黄色固体を得、これをエーテル中で粉砕して、２７ｍｇ（３１％）の標題化合物を薄黄色固体として得た。

ＭＳ（ＥＩ）Ｍ／Ｚ＝３１５。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，δ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１３．０３（ｂｒｓ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），１１．６１（ｂｒｓ，１Ｈ，イミダゾール−Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝５．ｌ３Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．１９Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），８．０８（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ），７．５７−７．３２（ｍ，６Ｈ，Ｐｙｒ−Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．５６（ｓ）６．４４（ｓ）１Ｈｔｏｔａｌ，Ｐｙｒ−Ｈ），６．３２−６．３０（ｍ）６．１６−６．００（ｍ）（１Ｈｔｏｔａｌ，Ｐｙｒ−Ｈ）。

工程Ｅ：２−フェニル−３，６−ジヒドロ−７Ｈ−イミダゾ［４，５−ｆ］−２，９−フェナントロリン−７−オン

４−（２−フェニル−４−ピリジン−４−イル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの９．４ｍＭ ＤＭＳＯ貯蔵液の１０．６μＬのサンプルを、８９．４μＬのＤＭＳＯを添加することによって１００μＬに希釈して、１ｍＭ化合物貯蔵液を得た。次いで、この物質を、ホウケイ酸塩ガラスバイアルの中に入れ、４個の３５０ｎｍバルブを装着したラヨネット光化学反応器内で、周辺温度及び雰囲気下で４０分間光分解させた。ＲＰＨＰＬＣにより評価したとき、この時点で反応が完結したことが見出された。ＵＶ／Ｖは（ｌｍａｘ＝３０９ｎｍ、３５０ｎｍでショルダー）である。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１３。

ベンジル４−［７−オキソ−１０−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート

工程Ａ：ベンジル４−｛５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラート

酢酸（１００ｍＬ）中の、１−（２−フルオロピリジン−４−イル）−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタン−１，２−ジオン１−オキシム（実施例４１、工程Ｆ）（７．３ｇ、２３．３ミリモル）、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルピペリジン−４−カルボキサルデヒド（６．３６ｇ、２５．７ミリモル）及び酢酸アンモニウム（２７ｇ、３５０ミリモル）の混合物を、還流まで６時間加熱した。この反応混合物を冷却し、氷／ＮＨ_４ＯＨの中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、粗製生成物を得た。この粗製生成物の４００ｍｇを、メタノール（５ｍＬ）中に溶解させ、ＴｉＣｌ_３（２０％ＨＣｌ中の１０％溶液３ｍＬ）を添加した。この反応混合物を、室温で３０分間攪拌し、次いで重炭酸ナトリウム飽和水溶液を注意深く添加し、この混合物を白色沈殿物が形成されるまで激しく攪拌した。次いで、この溶液をＥｔＯＡｃで分配し、有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。粗製生成物をシリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー（３３％から５０％ ＥｔＯＡｃ ヘキサン）によって精製して、標題化合物（２１０ｍｇ）を得た。

ＣＨＮ計算値Ｃ６４．３６％、Ｈ４．８２％、Ｎ１０．７２％；実測値Ｃ６４．２９％、Ｈ４．８２％、Ｎ１０．５７％。

工程Ｂ：ベンジル４−［７−オキソ−１０−（トリフルオロメチル）−６，７−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ［ｈ］イミダゾ［４，５−ｆ］イソキノリン−２−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート

ＤＭＳＯ中のベンジル４−｛５−（２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）−４−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−２−イル｝ピペリジン−１−カルボキシラートの１ｍＭ貯蔵溶液を、ホウケイ酸塩ガラスバイアルの中に入れ、４個の３５０ｎｍバルブを装着したラヨネット光化学反応器内で、周辺温度及び雰囲気下で４０分間光分解させた。ＲＰＨＰＬＣにより評価したとき、この時点で反応が完結したことが見出された。

Ｊａｋファミリープロテインキナーゼ活性についてのアッセイ
材料。ストレプトアビシン・アロフィコシアニンコンジュゲート（ＳＡ・ＡＰＣ）及びユーロピウム・クリプテート（Ｅｕｒｏｐｉｕｍ・ｃｒｙｐｔａｔｅ）（Ｅｕ・Ｋ）を、パッカード・インスツルメント社（Ｐａｃｋａｒｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ Ｃｏｍｐａｎｙ）から得た。Ｅｕ・ＫコンジュゲートｐＹ２０は、Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｒ．Ｔ．；ＭｃＧｏｖｅｒｎ，Ｈ．Ｍ．；Ｚｈｅｎｇ，Ｓ．；Ｐａｒｋ，Ｙ．Ｗ．及びＨｅｒｍｅｓ，Ｊ．Ｄ．、ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼに対する均一時間分解蛍光適用に於ける一般的検出方法としてのホスホチロシン抗体対の使用（Ｕｓｅ Ｏｆ Ａ Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｐａｉｒ Ａｓ Ａ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄ Ｉｎ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ｔｉｍｅ Ｒｅｓｏｌｖｅｄ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｔｏ Ｈｕｍａｎ Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ Ｖｉｒａｌ Ｐｒｏｔｅａｓｅ）、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９９年、第３３巻、第７９−９３頁に記載されているようにして製造した。均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）測定は、パッカード社（Ｐａｃｋａｒｄ）からのディスカバリー（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）機器を使用して行った。Ｔ−スティム（Ｔ−ｓｔｉｍ）培養補充液は、コラボレイティブ・バイオメディカル・リサーチ社（Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ）から得た。組換えマウスＩＬ２は、ファルミンゲン社（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）又はＲ＆Ｄから得た。

Ｊａｋファミリーキナーゼ発現。Ｎ−末端「フラッグ」アフィニティタッグを有するＪａｋ３、Ｔｙｋ２及びＪａｋ２キナーゼドメインは、標準バキュロウイルス法を使用してＳｆ９細胞内で発現された。ヒトＪａｋ３遺伝子は、Ｊｏｈｎ Ｊ．Ｏ’Ｓｈｅａ博士（ＮＩＨ）によって提供された。ヒトＴｙｋ２遺伝子は、Ｓａｎｄｒａ Ｐｅｌｌｅｇｒｉｎｉ博士（パスツール研究所（Ｉｎｓｔｉｔｕｔ Ｐａｓｔｅｕｒ））によって提供された。ヒトＪａｋ２キナーゼドメインは、ＭＯＬＴ４ ｃＤＮＡライブラリー（クローンテック（Ｃｌｏｎｅｔｅｃｈ））からクローン化された。

Ｊａｋファミリープロテインキナーゼ活性についてのアッセイ。チロシンキナーゼ活性は、ユーロピウム標識化したホスホチロシン（ｐＹ２０）に対する抗体を使用して、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）により検出された、チロシンリン酸化ペプチドアミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ_２（以下、Ｓ）の検出によって測定した。Ｊａｋ３（ＪＨ１）触媒作用リン酸化反応は、キナーゼ反応緩衝液（ＫＢ）（５０ｍＭヘペスｐＨ７．０、０．０１Ｍ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＤＴＴ、１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ）、１μＭ Ｓ及び２００ｐＭ Ｊａｋ３（ＪＨ１）中で実施した。反応は周辺温度で行い、等体積のクエンチ緩衝液（ＱＢ）（５０ｍＭヘペスｐＨ７．０、５０ｍＭ ＥＤＴＡ、１００ｍＭ ＫＦ）でクエンチした。クエンチした反応物を、等体積の０．５μＭ ＳＡ・ＡＰＣ抱合体及び０．６ｎＭ Ｅｕ・Ｋ抱合ｐＹ２０と混合した。この混合物を周辺温度で少なくとも６０分間インキュベーションし、その後ＨＴＲＦの検出を行った。

細胞増殖アッセイ。ＣＴＬＬ−２細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％ウシ胎仔血清、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、５０μＭ β−メルカプトエタノール、１．４ｍＭ Ｌ−グルタミン、１０ｍＭヘペス、１ｍｇ／ｍＬデキストロース、０．０４ｍＭ必須アミノ酸、０．０２ｍＭ非必須アミノ酸、ペニシリン及びストレプトマイシン（Ｈ１０）を補充したＲＰＭＩ−１６４０中の６％Ｔ−スティム培養補充液（ＩＬ２の源泉）中に維持した。

増殖アッセイで使用する前の日に、細胞を洗浄し、５×１０^５／ｍＬの細胞濃度で０．２％Ｔスティム中に再懸濁させた。次の日に、細胞を洗浄し、９６ウエル組織培養プレート（コスター（ＣｏＳｔａｒ））内に０．２−１×１０^５細胞／ウエルでプレートした。０．０５ｎｇ／ｍＬのマウス組換えＩＬ２（ファルミンゲン）を試験化合物と共に若しくは無しに又は２０ｎｇ／ｍＬのＰＭＡ（シグマ社（Ｓｉｇｍａ））及び１μＣｉ／ウエル［^３Ｈ］−チミジンを添加した。一晩培養した後、細胞を、ガラス繊維フィルターマット（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ）（ヴァラック社（Ｗａｌｌａｃ））及びトムテック（Ｔｏｍｔｅｋ）細胞回収機で回収した。トリチウム含有量は、トップカウント（Ｔｏｐｃｏｕｎｔ）シンチレーションカウンター（パッカード社）で液体シンチレーションカウントすることによって測定した。

Claims (8)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、- - - - 結合の一方は二重結合であり、他方は単結合であり、
   Ｑは、Ｎ又はＣであり、
   Ｒ^１は、利用可能な原子価を有する窒素原子に結合しており、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_３−６シクロアルキル、アリール−Ｃ_１−３アルキル及びアリール（但し、該アルキル、アルケニル、シクロアルキル及びアリールは、Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）から選択され、
   Ｒ^２は、Ｒ^１から選択された基であり、
   Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^６及びＲ^７は、水素、Ｘ、Ｃ_２−６アルケニル及びＣ_３−６シクロアルキル（但し、該アルケニル及びシクロアルキルは、Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）から独立に選択され、
   Ｒ^５は、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃｙ及びＣｙ−Ｃ_１−３アルキル（但し、該アルキル、アルケニル及びＣｙは、Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）から選択され、
   Ｃｙは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール及びヘテロアリールから選択され、
   Ｘは、
   （ａ）ハロ、
   （ｂ）ＣＮ、
   （ｃ）ＯＲ^ａ、
   （ｄ）Ｃ_１−６ペルフルオロアルキル、
   （ｅ）Ｃ（Ｏ）Ｒ^ａ、
   （ｆ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ、
   （ｇ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、
   （ｈ）ＮＲ^ｂＲ^ｃ、
   （ｉ）ＮＨＲ^ｂＮＨＲ^ｂ、
   （ｊ）ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ^ａ、
   （ｋ）ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ^ａ、
   （ｌ）フェニル（但し、フェニルは、Ｒ^Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）、
   （ｍ）ＯＨ、Ｃ_３−７シクロアルキル、フェニル又はヘテロシクリルによって任意に置換されたＣ_１−６アルキル（但し、フェニルは、Ｒ^Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよく、該ヘテロシクリルは、Ｒｙから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）、
   （ｎ）ヘテロシクリル（但し、該ヘテロシクリルは、Ｒｙから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）、
   （ｏ）Ｓ（Ｏ）_ｎＲ^ａ（但し、ｎは０、１又は２である）及び
   （ｐ）ＳＯ_２ＮＨＲ^ａ
   から選択され、
   Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｃｙ及びＣｙ−Ｃ_１−３アルキル（但し、該Ｃｙは、Ｒｙから選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）から独立に選択され、又は
   Ｒ^ｂ及びＲ^ｃは、それらが結合している原子と一緒に、酸素、硫黄及びＮ−Ｒ^ｅから独立に選択された０個から２個の追加のヘテロ原子を含有する４から７員の複素環式環を形成し、
   Ｒ^ｅは、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃｙ及びＣｙ−Ｃ_１−３アルキルから選択され、
   Ｒ^ｘは、ハロ、フェニル、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＨ、ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、ＮＨ_２、ＮＨＣ_１−６アルキル、Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ_１−６アルキル）_２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキルから選択され、
   Ｒｙは、Ｒ^ｘ、オキソ、Ｃ_３−７シクロアルキルによって置換されたＣ_１−６アルキル及びＣ（Ｏ）ＯＣＨ_２−フェニルから選択された基である］
   の化合物又はその医薬適合性の塩。
2. Ｒ^１が、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル及びアリール−Ｃ_１−３アルキル（但し、アルキル、シクロアルキル及びアリールは、Ｘから独立に選択された１個又は２個の基によって置換されてもよい）から選択される、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^３及びＲ^４が、水素、ハロゲン及びトリフルオロメチルから独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
4. ＱがＣであり、およびＲ^３及びＲ^４の一方が９位に於いてハロゲン又はトリフルオロメチルであり、他方がＨ、ハロゲン又はトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物。
5. Ｒ^５が、Ｃ_１−６アルキル及びＣｙ（但し、それぞれは、Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよい）から選択される、請求項１に記載の化合物。
6. Ｒ^５が、Ｘから独立に選択された１個から３個の基によって置換されてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物。
7. ＱがＣである、請求項１に記載の化合物。
8. ＱがＮである、請求項１に記載の化合物。