CN103965114B - 氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物。具体地，本发明公开了式(I)所示的氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及含有该化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的药物组合物。本发明的化合物可用于治疗和/或预防JAK激酶相关性疾病，例如骨髓增殖性疾病、癌症、免疫性疾病等。

Description

氘代的苯基氨基嘧啶化合物以及包含该化合物的药物组合物
技术领域
本发明属于医药领域。具体地，本发明涉及新型的氘代苯基氨基嘧啶化合物以及含该化合物的药物组合物。
背景技术
JAK(januskinase)是一类非受体酪氨酸激酶家族，已发现四个成员，分别为JAK1、JAK2、JAK3和TYK1，其结构不含SH2、SH3，C端具有两个相连的激酶区。JAK的底物为STAT，即信号转导子和转录激活子，STAT被JAK磷酸化后发生二聚化，然后穿过核膜进入核内调节相关基因的表达，这条信号通路称为JAK-STAT途径，在造血细胞和免疫细胞通讯上起作用。目前已知的4种JAK激酶有效且特异性抑制剂可以用于治疗癌症、炎症等疾病。2012年12月，辉瑞公司的选择性JAK3抑制剂tofacitinib(商品名Xeljanz)被美国食品药品管理局批准用于治疗类风湿关节炎。
苯基氨基嘧啶化合物及衍生物是一类非受体酪氨酸激酶如JAK激酶的抑制剂。在专利WO2008109943或US2011212077中公开了系列嘧啶环2，4-位双取代的苯基氨基嘧啶衍生物。其中，化合物CYT387是选择性的JAK1和JAK2激酶抑制剂，化学名为N-(氰基甲基)-4-(2-(4-***啉苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺，具有治疗癌症和骨髓增殖性疾病以及其它相关疾病中的用途，目前该化合物正处于治疗骨髓增殖性疾病的临床二期研究中。
虽然靶向抑制不同蛋白激酶对于治疗激酶相关性疾病是有益的，但是发现具有特异性抑制某些蛋白激酶且具有很好口服生物利用度等具有成药性的新型化合物还是非常具有挑战性的工作。另外，目前市场上的一些蛋白激酶抑制剂存在一定毒副作用和耐药性等问题。
因此，本领域仍需要开发具有对JAK激酶有抑制活性或更好药效学性能的化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一类新型的具有JAK激酶抑制活性和更好药效学性能的化合物及其用途。
在本发明的第一方面中，提供了一种式(I)所示的氘代的苯基氨基嘧啶化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
式中：
R1、R2、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21和R22各自独立地为氢或氘；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11各自独立地为氢、氘、卤素、未氘代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基、一次或多次氘代的或全氘代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，或者一个或多个卤素取代的或全卤素取代的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R12为氢、氘、卤素、OR23、COOR23、COSR23、CONHR23或CON(R23)2；其中，R23选自氢、氘、取代或未取代的C1-C6烷基或C3-C8环烷基，其中所述取代基选自下组：卤素、氰基、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
附加条件是R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21或R22中至少一个是氘代的或氘。
在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(约0.015%)，较佳地大于30%，更佳地大于50%，更佳地大于75%，更佳地大于95%，更佳地大于99%。
在另一优选例中，式(I)化合物至少含有1个氘原子,更佳地2个氘原子，更佳地4个氘原子，更佳地6个氘原子。
在另一优选例中，R1和R2是氢或氘；
在另一优选例中，R12是氢或氘；
在另一优选例中，R13、R14、R15和R16是氢或氘；
在另一优选例中，R17、R18、R19和R20是氢或氘；
在另一优选例中，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20是氘；
在另一优选例中，R3、R4、R5、R6、R7或R8分别独立地选自：氢、氘、一次或多次氘代的或全氘代的甲基或甲氧基、或者一次或多次氘代的或全氘代的乙基或乙氧基。
在另一优选例中，R3、R4、R5、R6、R7或R8分别独立地选自：一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘甲氧基、二氘甲氧基、三氘甲氧基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基、五氘乙基、一氘乙氧基、二氘乙氧基、三氘乙氧基、四氘乙氧基或五氘乙氧基。
在另一优选例中，所述化合物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
N-(氰基(d2-甲基))-4-(2-(4-(d8-***啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基(d2-甲基))-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-***啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基(d2-甲基))-4-(2-(4-(3',3',5',5'-d4-***啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(d8-***啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-***啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(3',3',5',5'-d4-***啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
N-(氰基(d2-甲基))-4-(2-(4-***啉苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
在另一优选例中，所述的化合物为其具有如下特征：MS计算值:422；MS测量值:423(M+H)+，445(M+Na)+。
在另一优选例中，所述的化合物为其具有如下特征：MS计算值:424；MS测量值:425(M+H)+，447(M+Na)+。
在另一优选例中，所述的化合物为其具有如下特征：MS计算值:416；MS测量值:417(M+H)+，439(M+Na)+。
在另一优选例中，所述的化合物不包括非氘代的化合物。
在另一优选例中，所述的非氘代的化合物为N-(氰基甲基)-4-(2-(4-***啉苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺。
在另一优选例中，所述的化合物由实施例1-7所述的方法制备的。
在本发明的第二方面中，提供了一种制备药物组合物的方法，包括步骤：将药学上可接受的载体与本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物进行混合，从而形成药物组合物。
在本发明的第三方面中，提供了一种药物组合物，它含有药学上可接受的载体和本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物为注射剂、囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物还含有另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物为癌症、心血管疾病、炎症、免疫性疾病、骨髓增殖性疾病、病毒性疾病、代谢性疾病、或器官移植的药物。
更佳地，所述的另外的治疗药物包括(但并不限于)：5-氟尿嘧啶、阿瓦斯丁TM(avastin，bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、骨化三醇(calcitriol)、卡奈替尼(canertinib)、卡培他滨(capecitabine)、碳铂(carboplatin)、塞来考昔(celecoxib)、西妥昔单抗(cetuximab)、顺铂(cisplatin)、达沙替尼(dasatinib)、地高辛(digoxin)、enzastaurin、埃罗替尼(Erlotinib)、依托泊甙(etoposide)、依维莫司(everolimus)、氟维司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、2,2-二氟脱氧胞嘧啶核苷(gemcitabine)、金雀异黄素(genistein)、伊马替尼(imatinib)、依立替康(irinotecan)、拉帕替尼(lapatinib)、来那度胺(lenalidomide)、来曲唑(letrozole)、亚叶酸(leucovorin)、马妥珠单抗(matuzumab)、奥沙利铂(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕尼单抗(panitumumab)、PEG化的粒细胞集落刺激因子(pegfilgrastin)、PEG化的α-干扰素(peglatedalfa-interferon)、培美曲塞(pemetrexed)、E、沙铂(satraplatin)、西罗莫司(sirolimus)、舒尼替尼(sutent，sunitinib)、舒林酸(sulindac)、泰索帝(taxotere)、替莫唑胺(temodar、temozomolomide)、驮瑞塞尔(Torisel)、替西罗莫司(temsirolimus)、替吡法尼(tipifarnib)、曲妥单抗(trastuzumab)、丙戊酸(valproicacid)、长春氟宁(vinflunine)、Volociximab、Vorinostat、索拉非尼(Sorafenib)、安贝生坦(ambrisentan)、CD40和/或CD154特异性抗体、融合蛋白、NF-kB抑制剂、非甾体抗炎药、β-激动剂如沙美特罗等、凝血因子FXa抑制剂(如利伐沙班等)、抗-TNF抗体、***素药物或孟鲁司特(montelukast)。
在本发明的第四方面中，提供了本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物的用途，它们被用于制备抑制蛋白激酶(如JAK激酶)的药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗和预防以下疾病：癌症、骨髓增殖性疾病、炎症、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病。
在另一优选例中，所述的癌症包括(但并不限于)：非小型细胞肺癌、子宫癌、直肠癌、结肠癌、脑癌、头癌、颈癌、膀胱癌、***癌、乳腺癌、肾癌、血癌、肝癌、胃癌、甲状腺癌、鼻咽癌或胰腺癌。
在另一优选例中，所述的骨髓增殖性疾病包括(但并不限于)：自发性血小板增多(ET)、特发性骨髓纤维化(IMF)、慢性髓性白血病(CML)、原发性骨髓纤维化、慢性嗜中性粒细胞白血病(CNL)或真心红细胞增多症(PV)。
在另一优选例中，所述的免疫性或炎性疾病包括(但并不限于)：类风湿关节炎、骨关节炎、类风湿性脊柱炎、痛风、哮喘、支气管炎、鼻炎、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化病。
在本发明的第五方面中，提供了一种抑制蛋白激酶(如JAK激酶)的方法或一种疾病(如癌症、骨髓增殖性疾病、炎症、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病)的治疗方法，它包括步骤：给需要治疗的对象施用本发明第一方面中所述的化合物，或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物，或施用本发明第三方面中所述的药物组合物。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过研究，意外地发现，本发明的氘代的苯基氨基嘧啶化合物及其药学上可接受的盐与未氘代的化合物相比，具有明显更优异的药物动力学和/或药效学性能，因此更适合作为抑制JAK激酶的化合物，进而更适用制备治疗癌症以及JAK激酶相关疾病的药物。在此基础上完成了本发明。
定义
如本文所用，“卤素”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤原子选自F、Cl和Br。
如本文所用，“C1-C6烷基”是指包括1-6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、或类似基团。
如本文所用，“C1-C6烷氧基”包括1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基。例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
如本文所用，“C3-C8环烷基”是指包含3-8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。
如本文所用，“氘代”指化合物或基团中的一个或多个氢被氘所取代。氘代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。术语“一个或多个氘代的”与“一次或多次氘代”可互换使用。
如本文所用，“非氘代的化合物”是指含氘原子比例不高于天然氘同位素含量(约0.015%)的化合物。
在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量是大于天然氘同位素含量(0.015%)，更佳地大于50%，更佳地大于75%，更佳地大于95%，更佳地大于97%，更佳地大于99%，更佳地大于99.5%。
在另一优选例中，式(I)化合物至少含有2个氘原子,更佳地4个氘原子，更佳地6个氘原子，更佳地8个氘原子。
优选地，式(I)化合物中，N为14N和/或O为16O。
在另一优选例中，所述化合物中，14N在氮原子所在位置的同位素含量≥95%，更佳地≥99%。
在另一优选例中，所述化合物中，16O在氧原子所在位置的同位素含量≥95%，更佳地≥99%。
活性成分
如本文所用，术语“本发明化合物”指式(I)所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
其中，术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸；甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等有机酸；以及脯氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸。另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐，例如碱金属盐(例如钠盐或钾盐)、碱土金属盐(例如镁盐或钙盐)、铵盐(如低级的烷醇铵盐以及其它药学上可接受的胺盐)，例如甲胺盐、乙胺盐、丙胺盐、二甲基胺盐、三甲基胺盐、二乙基胺盐、三乙基胺盐、叔丁基胺盐、乙二胺盐、羟乙胺盐、二羟乙胺盐、三羟乙胺盐，以及分别由吗啉、哌嗪、赖氨酸形成的胺盐。
术语“溶剂合物”指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
此外，本发明化合物还包括式(I)所示的苯基氨基嘧啶化合物的前药。术语“前药”包括其本身可以是具有生物学活性的或非活性的，当用适当的方法服用后，其在人体内进行代谢或化学反应而转变成式(I)的一类化合物，或式(I)的一个化合物所组成的盐或溶液。所述的前药包括(但不局限于)所述化合物的羧酸酯、碳酸酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、砜酯、亚砜酯、氨基化合物、氨基甲酸盐、偶氮化合物、磷酰胺、葡萄糖苷、醚、乙缩醛等形式。
制备方法
下面更具体地描述本发明式(I)结构化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便地制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
本发明使用的未氘代的苯基氨基嘧啶化合物及其生理上相容的盐的制备方法是已知的。对应氘代的苯基氨基嘧啶化合物的制备可以用相应的氘代起始化合物为原料，用同样的路线合成。例如，本发明式(I)化合物可按WO2008109943中所述的制备方法制备，不同点在于在反应中用氘代的原料代替非氘代的原料。
通常，在制备流程中，各反应通常在惰性溶剂中，在室温至回流温度(如0℃～80℃，优选0℃～50℃)下进行。反应时间通常为0.1小时-60小时，较佳地为0.5-48小时。
下面的通用制备路线可以用于合成本发明式(I)结构的化合物。
合成路线一
其中：X选自F、Cl、Br、I；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19或R20的定义同前；R24选自氢、C1-C6烷基。
如合成路线一所示，硝基苯化合物II和***啉化合物III反应生成4-***啉取代的硝基苯化合物IV，再经还原得到4-***啉取代的苯胺化合物V。苯硼酸化合物VI和2，4-二氯嘧啶化合物VII经Suzuki偶联得到化合物VIII。化合物VIII和化合物V反应得到苯基胺基嘧啶化合物IX。化合物IX和氨基乙腈化合物X经酰胺化得到本发明化合物I。上述反应在惰性溶剂，如二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、正己烷、甲苯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜等中，温度0～200℃下进行。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的对蛋白激酶(Kinase)(例如JAK激酶)的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由对蛋白激酶(Kinase)(例如JAK激酶)介导的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：癌症、骨髓增殖性疾病、炎症、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-500mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和***胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的化合物与现有技术中已知的非氘代化合物相比，具有一系列优点。本发明的主要优点包括：
(1)本发明化合物对蛋白激酶(kinase)（例如JAK激酶）具有优异的抑制性。
(2)通过氘化这一技术改变化合物在生物体中的代谢，使化合物具有更好的药代动力学参数特性。在这种情况下，可以改变剂量并形成长效制剂，改善适用性。
(3)用氘取代化合物中的氢原子，由于其氘同位素效应，能够提高化合物在动物体内的药物浓度，以提高药物疗效。
(4)用氘取代化合物中的氢原子,由于某些代谢产物被抑制，可能提高化合物的安全性。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则份数和百分比为重量份和重量百分比。本文中“biotin”为生物素。
实施例1：制备N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(d8-***啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(化合物9)
1、制备4-(4-硝基苯基)(d8-***啉)(化合物3)
向烧瓶中依次加入化合物4-氯硝基苯(3.53g,22.4mmol)、d8-***啉(2.35g,24.6mmol)和碳酸钾(6.07g,44mmol)。加入二甲亚砜(40mL)。加完后，升温到100°C，搅拌16小时。TLC检测(乙酸乙酯/石油醚=1/10)显示反应完全。降温至室温后，加水(100mL)淬灭反应。二氯甲烷(100mL)萃取两次。合并有机层，依次用水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。在乙酸乙酯和正己烷的混合溶剂(1/5，v/v，18mL)中结晶得到黄色固体目标产物(3.92g，收率81%)。MSCalcd.:216;MSFound:217(M+H)+。
2、制备4-(d8-***啉)苯胺(化合物4)
向氢化反应瓶依次加入4-(4-硝基苯基)(d8-***啉)(3.80g,17.6mmol)、乙醇(30mL)和水(3mL)。氮气保护下加入10%钯碳(0.19g)。用氢气置换体系3～4次后，在10atm氢气压力下，40°C搅拌反应10小时。高效液相检测反应完全后，反应液冷却到室温，用硅藻土过滤，乙醇洗涤滤饼。合并滤液，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到灰白色固体目标产物(3.11g，收率：95%)。MSCalcd.:186;MSFound:187(M+H)+。
3、制备4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(化合物7)
向烧瓶中依次加入化合物4-(甲氧基羰基)苯硼酸(4.28g,23.78mmol)、2，4-二氯嘧啶(3.72g,24.97mmol)、甲苯(40mL)和碳酸钾水溶液(2N,11.9mL)。氮气保护下，向其加入四(三苯基膦)钯(1.10g,0.95mmol)。升温到80°C，搅拌过夜。冷却到室温后，加水(10mL)和乙酸乙酯(50mL)稀释反应液，搅拌15min后，分层。再用乙酸乙酯(30mL)萃取水层两次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。将粗品悬浮于甲醇(10mL)中，打浆30min。过滤，甲醇洗涤滤饼。真空干燥得到灰色固体目标产物(3.13g,收率:53%)。MSCalcd.:248;MSFound:249(M+H)+,271(M+Na)+。
4、制备4-(2-(4-(d8-***啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(化合物8)
向烧瓶中依次加入化合物4-(2-氯嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(1.24g，5.0mmol)、4-(d8-***啉)苯胺(0.84g,4.5mmol)和1，4-二氧六环(10mL)。搅拌下，向上述悬浮液加入对甲苯磺酸一水合物(0.88g，5.0mmol)。升温回流48h。冷却到30°C，用旋转蒸发仪真空下浓缩反应液。向其加入乙酸乙酯(20mL)和碳酸氢钠水溶液(20mL)，分层。乙酸乙酯萃取水层两次。合并有机层，依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经柱层析分离纯化得到黄色固体。悬浮于甲醇(5mL)中，打浆15min。过滤，甲醇洗涤滤饼。真空干燥得到固体目标产物(1.09g,收率:61%)。MSCalcd.:398;MSFound:399(M+H)+,421(M+Na)+。
5、制备N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(d8-***啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺(化合物9)
在氮气保护下，向烧瓶中依次加入化合物4-(2-(4-(d8-***啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酸甲酯(0.50g,1.25mmol)、无水碳酸钾(325目,0.35g,2.5mmol)和四氢呋喃(4mL)。搅拌下，向其加入2-氨基乙腈盐酸盐(0.18g,1.88mmol)。保持内温35±2℃反应13-17小时，HPLC监测反应完全。加入纯化水(10mL)，用旋转蒸发仪真空下浓缩反应液。乙酸乙酯萃取三次。合并有机层，依次用水和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，用旋转蒸发仪真空下浓缩滤液得到粗品。粗品经柱层析分离纯化得到固体目标产物(0.21g,收率:40%)。MSCalcd.:422;MSFound:423(M+H)+,445(M+Na)+。
实施例2制备N-(氰基(d2-甲基))-4-(2-(4-(d8-***啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
按实施例1中所述的方法，不同点在于：用2-氨基-2,2-d2-乙腈盐酸盐替换2-氨基乙腈盐酸盐，从而制得目标化合物。
实施例3制备N-(氰基(d2-甲基))-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-***啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
按实施例1中所述的方法，不同点在于：用2-氨基-2,2-d2-乙腈盐酸盐替换2-氨基乙腈盐酸盐，2,2,6,6-d4-***啉替换d8-***啉，从而制得目标化合物。
实施例4制备N-(氰基(d2-甲基))-4-(2-(4-(3',3',5',5'-d4-***啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
按实施例1中所述的方法，不同点在于：用2-氨基-2,2-d2-乙腈盐酸盐替换2-氨基乙腈盐酸盐，3,3,5,5-d4-***啉替换d8-***啉，从而制得目标化合物。
实施例5制备N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(2',2',6',6'-d4-***啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
按实施例1中所述的方法，不同点在于：用2,2,6,6-d4-***啉替换d8-***啉，从而制得目标化合物。
实施例6制备N-(氰基甲基)-4-(2-(4-(3',3',5',5'-d4-***啉)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
按实施例1中所述的方法，不同点在于：用3,3,5,5-d4-***啉替换d8-***啉，从而制得目标化合物。
实施例7制备N-(氰基(d2-甲基))-4-(2-(4-***啉苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；
按实施例1中所述的方法，不同点在于：用2-氨基-2,2-d2-乙腈盐酸盐替换2-氨基乙腈盐酸盐，***啉替换d8-***啉，从而制得目标化合物。
实施例8：大鼠中的药代动力学评价
8只雄性Sprague-Dawley大鼠，7-8周龄，体重约210g，分成2组，每组4只，单次口服给予3mg/kg剂量的(a)对照组：N-(氰基甲基)-4-(2-(4-***啉苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺或(b)试验组：实施例1～7制备的化合物，比较其药代动力学差异。
大鼠采用标准饲料饲养，给予水。试验前16小时开始禁食。药物用PEG400和二甲亚砜溶解。眼眶采血，采血的时间点为给药后0.083小时，0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、12小时和24小时。
大鼠吸入***后短暂麻醉，眼眶采集300μL血样于试管。试管内有30μL1%肝素盐溶液。使用前，试管于60℃烘干过夜。在随后一个时间点血样采集完成之后，大鼠***麻醉后处死。
血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血样在4℃5000rpm离心5分钟，将血浆与红细胞分离。用移液器吸出100μL血浆到干净的塑料离心管中，表明化合物的名称和时间点。血浆在进行分析前保存在-80℃。用LC-MS/MS测定血浆中本发明化合物的浓度。药代动力学参数基于每只动物在不同时间点的血药浓度进行计算。
从试验结果可知，相对于对照组，本发明化合物在动物体内具有更好的药物动力学(相对于对照组，本发明的化合物AUC提高了约15％和/或T1/2延长了约10％)，因而具有更好的药效学和治疗效果。
实施例9：本发明化合物对JAK激酶的体外药效学评价
激酶JAK1和JAK2抑制作用IC50的测定
在96孔板中进行JAK激酶活性抑制试验。将待测试化合物(实施例1～7制备的任一化合物)溶解在DMSO中，并配成不同浓度的测试液，在磷酸酪氨酸测定用缓冲液(5mMHEPES,pH7.5,50mMMgCl2,50mMNaCl,100mM钒酸钠和0.1%Tween20)中，与JAK1或JAK2酪氨酸激酶温育20分钟。加入底物(比如：biotin-EGPWLEEEEEAYGWMDF-NH2或biotin-EQEDEPEGDYFEWLEPE)，温育60min。在光照下，向各反应孔中加入随后加入链霉亲合素供体珠，温育150分钟。洗涤后读板，由这些数据计算得到IC50值。
结果如表1所示。可见，本发明所述的化合物对激酶JAK1和JAK2均具有优异的抑制活性。
表1
化合物 对激酶JAK1的抑制活性(IC50) 对激酶JAK2的抑制活性(IC50)
实施例1 ＜20nM ＜20nM
实施例2 ＜20nM ＜20nM
实施例3 ＜20nM ＜20nM
实施例4 ＜20nM ＜20nM
实施例5 ＜20nM ＜20nM
实施例6 ＜20nM ＜20nM
实施例7 ＜20nM ＜20nM
实施例10药物组合物
化合物(实施例1-7)10g
淀粉140g
微晶纤维素60g
按常规方法，将上述物质混合均匀后，装入普通明胶胶囊，得到1000颗胶囊。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (13)

1.一种式(I)所示的氘代的苯基氨基嘧啶化合物、或其药学上可接受的盐：
其中：
R1、R2、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢或氘；
R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R21和R22各自独立地为氢；
R12为氢；
附加条件是R1、R2、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19或R20中至少一个是氘。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2是氘。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R13、R14、R15和R16是氘。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R17、R18、R19和R20是氘。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19和R20是氘。
6.如权利要求1-5中任一所述的化合物，其特征在于，R13、R14、R15和R16是氘，且R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R17、R18、R19、R20、R21和R22为氢。
7.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物是选自下组的化合物或其药学上可接受的盐：
8.一种制备药物组合物的方法，其特征在于，包括步骤：将药学上可接受的载体与权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐进行混合，从而形成药物组合物。
9.一种药物组合物，其特征在于，它含有药学上可接受的载体和权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，它还含有另外的治疗药物，所述的另外的治疗药物为癌症、骨髓增殖性疾病、心血管疾病、炎症、免疫性疾病、病毒性疾病、或代谢性疾病的药物。
11.一种权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备抑制蛋白激酶的药物组合物。
12.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的蛋白激酶为JAK激酶。
13.如权利要求11所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物用于治疗和预防以下疾病：癌症、骨髓增殖性疾病、炎症、免疫性疾病、器官移植、病毒性疾病、心血管疾病或代谢性疾病。
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