JP2013155179A - Jak阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体 - Google Patents
Jak阻害剤としてのアゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】炎症性疾患および自己免疫疾患、ならびに癌を含む、JAK関連疾患の処置において有用なJAK阻害剤の提供、ならびにそれらの組成物、および調製プロセスの提供。
【解決手段】次式(I)
[式中:Lは、SO2またはCOであり;R1は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、インドリル、NR2R3、またはOR4であり、;R2およびR3は、H、C1−4アルキル、およびフェニルから独立して選択され;そしてR4は、C1−6アルキル、フェニル、またはベンジルであり、ここで、LがSO2である場合、R1はOR4以外である]で表わされる化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【選択図】なし
【解決手段】次式(I)
[式中:Lは、SO2またはCOであり;R1は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、インドリル、NR2R3、またはOR4であり、;R2およびR3は、H、C1−4アルキル、およびフェニルから独立して選択され;そしてR4は、C1−6アルキル、フェニル、またはベンジルであり、ここで、LがSO2である場合、R1はOR4以外である]で表わされる化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
【選択図】なし
Description
本発明は、例えば、炎症性疾患および自己免疫疾患、ならびに癌を含む、JAK関連疾患の処置において有用なJAK阻害剤である、アゼチジン誘導体およびシクロブタン誘導体、ならびにそれらの組成物、および使用と調製の方法に関する。
プロテインキナーゼ(PK)は、細胞の成長、生存、および分化、器官の形成および形態発生、新生血管形成、組織の修復および再生などを含む、種々の重要な生物学的プロセスを制御する酵素の一群である。プロテインキナーゼは、タンパク質(または基質)のリン酸化を触媒すること、およびそれによって様々な生物学的状況における基質の細胞性活性を調節することを介してそれらの生理学的機能を発揮する。正常な組織/器官における機能に加えて、多くのプロテインキナーゼはまた、癌を含む数多くのヒト疾患において、より特殊化した役割を果たす。プロテインキナーゼのサブセット(発癌プロテインキナーゼとも呼ばれる)は、無調節である場合、腫瘍形成および腫瘍成長を引き起こし、腫瘍の維持および進行にさらに貢献し得る。これまで、発癌プロテインキナーゼは、癌の介入および薬物開発のための最も大きく、かつ最も魅力的なタンパク質標的の群のうちの1つを意味する。
ヤヌスキナーゼ(JAK)ファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖および機能のサイトカイン依存性制御において役割を果たす。現在、4つの公知の哺乳動物JAKファミリーメンバー:JAK1(ヤヌスキナーゼ−1としても知られる)、JAK2(ヤヌスキナーゼ−2としても知られる)、JAK3(ヤヌスキナーゼ白血球;JAKL;L−JAKおよびヤヌスキナーゼ−3としても知られる)、およびTYK2(タンパク質−チロシンキナーゼ2としても知られる)が存在する。JAKタンパク質は、120kDa〜140kDaの大きさであり、7つの保存されたJAK相同(JH)ドメインを含み;これらのうちの1つは機能的触媒キナーゼドメインであり、他のものは潜在的に制御機能を果たすか、および/またはSTATに対するドッキング部位として役割を果たす偽キナーゼドメインである。
JAKキナーゼのレベルでシグナル伝達を遮断することは、例を挙げると、炎症性疾患、自己免疫疾患、骨髄増殖性疾患、およびヒトの癌のための処置を開発することが期待される。JAKキナーゼの阻害はまた、乾癬および皮膚感作のような皮膚免疫疾患を患う患者において治療効果を有することが想定される。したがって、ヤヌスキナーゼまたは関連するキナーゼの阻害剤が広く求められ、そしていくつかの出版物は、効果的なクラスの化合物を報告する。例えば、ピロロピリジンおよびピロロピリミジンを含む特定のJAK阻害剤が、2006年12月12日に出願された特許文献1において報告される。
したがって、ヤヌスキナーゼのようなキナーゼを阻害する、新規かつ改良された薬剤が、癌および他の疾患を処置するための新規かつより有効な医薬品を開発するために絶えず必要とされる。本明細書中に記載される化合物およびプロセスは、これらの必要性および他の目的のために行われる。
本発明は、式I、II、III、またはIVの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および少なくとも1種の薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物をさらに提供する。
本発明は、式I、II、III、またはIVの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投与することによって、種々のJAK関連疾患および本明細書中で指定される障害のいずれかを処置する方法をさらに提供する。
本発明は、治療に使用するための、式I、II、III、またはIVの化合物またはその薬学的に許容され得る塩をさらに提供する。
本発明は、治療に使用する薬剤の製造のための、式I、II、III、またはIVの化合物またはその薬学的に許容され得る塩の使用をさらに提供する。
本発明は、式I、II、III、およびIVの化合物を調製する方法をさらに提供する。
本発明は特に、式I:
またはその薬学的に許容され得る塩のJAK阻害剤を提供し、式中:
Lは、SO2またはCOであり;
R1は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、インドリル、NR2R3、またはOR4であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、所望により、F、CN、およびC1−4アルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換され;
R2およびR3は、H、C1−4アルキル、およびフェニルから独立して選択され;そして
R4は、C1−6アルキル、フェニル、またはベンジルである。
Lは、SO2またはCOであり;
R1は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、インドリル、NR2R3、またはOR4であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは、所望により、F、CN、およびC1−4アルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換され;
R2およびR3は、H、C1−4アルキル、およびフェニルから独立して選択され;そして
R4は、C1−6アルキル、フェニル、またはベンジルである。
いくつかの実施形態において、LがSO2である場合、R1はOR4以外である。
いくつかの実施形態において、LがSO2である場合、R1は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、またはNR2R3であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは所望により、FおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換される。
いくつかの実施形態において、LがCOである場合、R1は、C3−7シクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、インドリル、NR2R3、またはOR4であり、ここで、前記シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは所望により、CNおよびC1−4アルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換される。
いくつかの実施形態において、LはSO2である。
いくつかの実施形態において、LはCOである。
いくつかの実施形態において、R1は、各々所望により1個、2個、または3個のFで置換された、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、2−メチルプロパ−1−イル、1−メチルプロパ−1−イルである。
いくつかの実施形態において、R1はC1−4アルキルである。
いくつかの実施形態において、R1はエチルである。
いくつかの実施形態において、R1は、所望によりC1−4アルキルによって置換されたC3−7シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、R1は、所望によりF、メチル、またはCNによって置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態において、R1は、各々所望によりC1−4アルキルで置換された、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、1,2,4−オキサジアゾリル、およびイソオキサゾリルから選択される5員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R1はピリジニルである。
いくつかの実施形態において、R1はNR2R3またはOR4である。
いくつかの実施形態において、LはSO2であり、かつR1はC1−6アルキルである。
本発明は、式II:
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をさらに提供し、式中:
R5およびR6は、H、F、CN、OH、C1−4アルキル、ベンジルオキシ、C2−8ジアルキルアミノスルホニル、および5員のヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記アルキルは所望により、F、OH、CN、およびC1−4アルコキシから選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換され、前記5員のヘテロアリールは所望によりC1−4アルキルで置換される。
R5およびR6は、H、F、CN、OH、C1−4アルキル、ベンジルオキシ、C2−8ジアルキルアミノスルホニル、および5員のヘテロアリールから独立して選択され、ここで、前記アルキルは所望により、F、OH、CN、およびC1−4アルコキシから選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換され、前記5員のヘテロアリールは所望によりC1−4アルキルで置換される。
いくつかの実施形態において、R5およびR6の一方がOHである場合、R5およびR6の他方はCNまたはF以外である。
いくつかの実施形態において、R5およびR6の一方がHである場合、他方は、H、F、CN、OH、C1−4アルキル、ベンジルオキシ、C2−8ジアルキルアミノスルホニル、および5員のヘテロアリールから選択され、ここで、前記アルキルは所望により、F、OH、CN、およびC1−4アルコキシから選択される1個、2個、または3個の置換基によって置換され、前記5員のヘテロアリールは所望によりC1−4アルキルで置換される。
いくつかの実施形態において、R5およびR6は、H、F、CN、OH、およびメチルから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、R5およびR6は、HおよびCNから独立して選択される。
本発明は、式IIIまたはIV:
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩をさらに提供し、式中:
Lは、SO2またはCOであり;
R1は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、インドリル、NR2R3、またはOR4であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは所望により、F、CN、およびC1−4アルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換され;
R2およびR3は、H、C1−4アルキル、およびフェニルから独立して選択され;そして
R4は、C1−6アルキル、フェニル、またはベンジルであり;
ここで、LがSO2である場合、R1はOR4以外である。
Lは、SO2またはCOであり;
R1は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、インドリル、NR2R3、またはOR4であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは所望により、F、CN、およびC1−4アルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換され;
R2およびR3は、H、C1−4アルキル、およびフェニルから独立して選択され;そして
R4は、C1−6アルキル、フェニル、またはベンジルであり;
ここで、LがSO2である場合、R1はOR4以外である。
いくつかの実施形態において、LはSO2である。
いくつかの実施形態において、LはCOである。
いくつかの実施形態において、R1は、各々所望により1個、2個、または3個のFで置換された、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、2−メチルプロパ−1−イル、1−メチルプロパ−1−イルである。
いくつかの実施形態において、R1はC1−4アルキルである。
いくつかの実施形態において、R1はエチルである。
いくつかの実施形態において、R1は、所望によりC1−4アルキルによって置換されたC3−7シクロアルキルである。
いくつかの実施形態において、R1は、所望によりF、メチル、またはCNによって置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態において、R1は、各々所望によりC1−4アルキルで置換された、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、1,2,4−オキサジアゾリル、およびイソオキサゾリルから選択される5員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態において、R1はピリジニルである。
いくつかの実施形態において、R1は、NR2R3またはOR4である。
いくつかの実施形態において、LはSO2であり、かつR1はC1−6アルキルである。
本明細書中の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基は、群または範囲で開示される。本発明がそのような群または範囲のメンバーの各々および全ての個々のサブコンビネーションを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「C1−6アルキル」は、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキル、およびC6アルキルを個々に開示することが具体的に意図される。
明確にするために別個の実施形態の文脈において記載される本発明の特定の特徴はまた、単一の実施形態において組み合わせて提供され得ることがさらに理解される。逆に、簡潔にするために単一の実施形態の文脈において記載される本発明の種々の特徴はまた、別個にまたは任意の好適なサブコンビネーションにおいて提供され得る。
本明細書中で使用される用語「アルキル」は、直鎖または分岐した飽和炭化水素基を示すことが意図される。例示的アルキル基は、メチル(Me)、エチル(Et)、プロピル(例えば、n−プロピルおよびイソプロピル)、ブチル(例えば、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、t−ブチル)、ペンチル(例えば、n−ペンチル、イソペンチル、sec−ペンチル、ネオペンチル)などを含む。アルキル基は、1個〜約20個、2個〜約20個、1個〜約10個、1個〜約8個、1個〜約6個、1個〜約4個、または1個〜約3個の炭素原子を含有することができる。結合アルキル基は、本明細書中で「アルキレン」と呼ばれる。
本明細書中で使用される「シクロアルキル」は、環化されたアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基を含む、非芳香族の環状炭化水素を示す。シクロアルキル基は、単環または(例えば、2個、3個、または4個の縮合環を有する)多環の基、およびスピロ環を含むことができる。シクロアルキル基の環を形成する炭素原子は所望により、オキソまたはスルフィドによって置換されることができる。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンを含む。例示的シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル(norpinyl)、ノルカルニル(norcarnyl)、アダマンチルなどを含む。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基はシクロプロピルである。シクロアルキルの定義にさらに含まれるのは、シクロアルキル環に縮合した(すなわち、結合を共有する)1つ以上の芳香族環を有する部分であり、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体またはチエニル誘導体である。縮合環を含有するシクロアルキル基は、縮合環の環形成原子を含む、任意の環形成原子によって結合さることができる。
本明細書中で使用される「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素のような少なくとも1個のヘテロ原子の環員を有する芳香族複素環を示す。ヘテロアリール基は、単環および(例えば、2、3または4個の縮合環を有する)多環の系を含む。ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル(pyrryl)、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル(benzthiazolyl)、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、イソチアゾリル、ベンゾチエニル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニルなどを含む。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールはピリジニルである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、1,2,4−オキサジアゾリル、またはイソオキサゾリルである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールはインドリルである。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分における任意の環形成Nは、オキソによって置換されることができる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、1個〜約20個の炭素原子を有し、さらなる実施形態において約3個〜約20個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、3個〜約14個、4個〜約14個、3個〜約7個、または5〜6個の環形成原子を含有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、1個〜約4個、1個〜約3個または1個〜2個のヘテロ原子を有する。
本明細書中で使用される「ベンジルオキシ」は、−O−ベンジルを示す。
本明細書中で使用される「ジアルキルアミノスルホニル」は、−SO2−N(アルキル)2を示す。
本明細書中に記載される化合物は、非対称(例えば、1つ以上の立体中心を有する)であることができる。他に指定が無い限り、鏡像異性体およびジアスレテオマーのような全ての立体異性体が意図される。非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ体で単離されることができる。光学的に活性な出発物質から光学的に活性な形態をどのように調製するかという方法は、ラセミ混合物の分解による方法または立体選択的合成による方法のように、当該分野において公知である。オレフィン、C=N二重結合などの多くの幾何異性体がまた、本明細書中に記載される化合物中に存在し、すべてのそのような安定した異性体が、本発明において企図される。本発明の化合物のシス幾何異性体およびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または別個の異性体形態として単離され得る。立体異性または幾何異性の可能な化合物が特定のR/S構成またはシス/トランス構成を参照することなくその構造または名前において設計される場合、全てのそのような異性体が企図されることが意図される。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該分野において公知の数多くの方法のうちのいずれかによって実行されることができる。例示的な方法は、光学的に活性な、塩形成有機酸であるキラル分割酸を使用する分別再結晶化を含む。分別再結晶化法に好適な分割剤は、例えば、D形態およびL形態の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸のような光学的に活性な酸、あるいはβ−カンファースルホン酸のような種々の光学的に活性なカンファースルホン酸である。分別再結晶化法に好適な他の分解剤は、立体異性的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン(例えば、S形態およびR形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態)、2−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2−ジアミノシクロヘキサンなどを含む。
ラセミ混合物の分割はまた、光学的に活性な分割剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラム上での溶出によっても実行されることができる。好適な溶出溶媒組成は、当業者によって決定されることができる。
本発明の化合物はまた、互変異性形態も含む。互変異性形態は、プロトンの同時移動と一緒に隣接する二重結合での単結合の交換に由来する。互変異性形態は、同じ実験式および全電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトン互変異性体を含む。例示的プロトン互変異性体は、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、およびプロトンが複素環系の2つ以上の位置を占め得る環状形態、例えば1H−および3H−イミダゾール、1H−、2H−、および4H−1,2,4−トリアゾール、1H−および2H−イソインドール、ならびに1H−および2H−ピラゾールを含む。互変異性形態は、適切な置換によって平衡状態であり得、または1つの形態に立体的に固定され得る。
本発明の化合物は、水和物および溶媒和物、ならびに無水形態および非溶媒和形態をさらに含む。
本明細書中で使用される用語「化合物」は、全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、および描かれた構造の同位体を含むことが意図される。
全ての化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、水および溶媒のような他の物質と一緒に見出され得(例えば、水和物および溶媒和物)、または単離され得る。
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物において現れる原子の全ての同位体も含むことができる。同位体は、同じ原子番号を有するが異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は、トリチウムおよびジュウテリウムを含む。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物およびその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」によって、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることが意味される。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が豊富な組成物を含むことができる。実質的な分離は、本発明の化合物またはその塩の少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%、または少なくとも約99重量%を含有する組成物を含むことができる。化合物およびそれらの塩を単離するための方法は、当該分野において日常的である。
表現「薬学的に許容され得る」は、正しい医学的判断の範囲内で、合理的な利益/リスク比と釣り合った、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症無しで、ヒトおよび動物の組織と接触する使用に好適な化合物、物質、組成物、および/または投薬形態を示すために本明細書中で利用される。
本明細書中で使用される表現「周囲温度」および「室温」は、当該分野において理解され、一般的に、例えば、反応が実行される部屋のおよその温度である反応温度、例えば、約20℃〜約30℃の温度を示す。
本発明はまた、本明細書中に記載される化合物の薬学的に許容され得る塩を含む。本明細書中で使用される「薬学的に許容され得る塩」は、開示される化合物の誘導体を示し、ここで、親化合物は、存在する酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって変更される。薬学的に許容され得る塩の例は、限定されないが、アミンのような塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩;カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩または有機塩などを含む。本発明の薬学的に許容され得る塩は、形成された親化合物、例えば、非毒性無機塩または有機塩からの慣習的な非毒性塩を含む。本発明の薬学的に許容され得る塩は、慣習的な化学手法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成されることができる。一般的に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態を、水中または有機溶媒中、あるいはその2つの混合物中の適切な塩基または酸の化学量論量と反応させることによって調製されることができ;一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリル(ACN)のような非水媒体が好まれる。好適な塩の列挙は、Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418およびJournal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)において見出され、これらの各々はその全体が参照によって本明細書中に援用される。
合成
本発明の化合物は、その塩を含めて、公知の有機合成技術を使用して調製されることができ、数多くの考えられ得る合成経路のいずれかに従って合成されることができる。
本発明の化合物は、その塩を含めて、公知の有機合成技術を使用して調製されることができ、数多くの考えられ得る合成経路のいずれかに従って合成されることができる。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成の分野における当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行されることができる。好適な溶媒は、反応が実行される温度、例えば、溶媒の凍結温度〜溶媒の沸点の範囲であり得る温度で、出発物質(反応物)、中間体、または生成物と実質的に非反応性であることができる。所定の反応は、1種の溶媒中で、または1種より多い溶媒の混合物中で実行されることができる。特定の反応工程に依存して、特定の反応工程に好適な溶媒が、当業者によって選択されることができる。
本発明の化合物の調製は、種々の化学基の保護および脱保護を伴うことができる。保護および脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定されることができる。保護基の化学的性質は、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley & Sons,Inc.,New York(1999)に見出されることができ、それはその全体が参照によって本明細書中に援用される。
反応は、当該分野において公知の任意の好適な方法に従って監視されることができる。例えば、生成物の形成は、核磁気共鳴分光法(例えば、1Hまたは13C)、赤外線分光法、分光測光法(例えば、UV−可視)、質量分析法のような分光手段によって、あるいは高速液体クロマトグラフィー(HPLC)または薄層クロマトグラフィー(TLC)のようなクロマトグラフ法によって監視されることができる。
本発明は、以下のスキーム1、2、および3に示されるように、式Iの化合物を形成する方法を提供する。したがって、スキーム1の工程(i)において、式Iの化合物は、式Ia:
の化合物を処理して、R7部分を除去することを含む方法によって調製され、式中:
Lは、SO2またはCOであり;
R1は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、インドリル、NR2R3、またはOR4であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは所望により、F、CN、およびC1−4アルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換され;
R2およびR3は、H、C1−4アルキル、およびフェニルから独立して選択され;
R4は、C1−6アルキル、フェニル、またはベンジルであり;そして
R7は保護基であり;
ここで、LがSO2である場合、R1はOR4以外である。
Lは、SO2またはCOであり;
R1は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、インドリル、NR2R3、またはOR4であり、ここで、アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは所望により、F、CN、およびC1−4アルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換され;
R2およびR3は、H、C1−4アルキル、およびフェニルから独立して選択され;
R4は、C1−6アルキル、フェニル、またはベンジルであり;そして
R7は保護基であり;
ここで、LがSO2である場合、R1はOR4以外である。
適切なR7保護基は、限定されないが、WutsおよびGreene,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,John Wiley & Sons:New Jersey,696−887頁(および特に、872−887頁)(2007)(その全体が参照によって本明細書中に援用される)に説明されるアミンに対する保護基を含む。いくつかの実施形態において、R7基に対する保護基は、スキーム2の工程(vi)においてR10保護基を除去するための条件に対して安定な保護基である。いくつかの実施形態において、R7基に対する保護基は、スキーム1の工程(iv)においてR9保護基を除去するための条件に対して安定な保護基である。いくつかの実施形態において、R7は、室温の酸性条件に対して耐性がある基である。いくつかの実施形態において、R7は、室温で、約10℃〜約40℃の温度で、約15℃〜約40℃の温度で、または約15℃〜約30℃の温度で、1N〜5N塩酸において除去されない基である。いくつかの実施形態において、R7は、ベンジルオキシカルボニル(Cbz)、2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル(Troc)、2−(トリメチルシリル)エトキシカルボニル(Teoc)、2−(4−トリフルオロメチルフェニルスルホニル)エトキシカルボニル(Tsc)、t−ブトキシカルボニル(BOC)、1−アダマンチルオキシカルボニル(Adoc)、2−アダマンチルカルボニル(2−Adoc)、2,4−ジメチルペント−3−イルオキシカルボニル(Doc)、シクロヘキシルオキシカルボニル(Hoc)、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエトキシカルボニル(TcBOC)、ビニル、2−クロロエチル、2−フェニルスルホニルエチル、アリル、ベンジル、2−ニトロベンジル、4−ニトロベンジル、ジフェニル−4−ピリジルメチル、N’,N’−ジメチルヒドラジニル、メトキシメチル、t−ブトキシメチル(Bum)、ベンジルオキシメチル(BOM)、または2−テトラヒドロピラニル(THP)である。いくつかの実施形態において、R7は2−(トリメチルシリル)エトキシメチル(SEM)である。いくつかの実施形態において、R7はN−ピバロイルオキシメチル(POM)である。
R7基を除去するための式Iaの化合物の処理は、WutsおよびGreene,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,John Wiley & Sons:New Jersey,696−887頁(および特に、872−887頁)(2007)(その全体が参照によって本明細書中に援用される)に記載されるような、アミンに対する特定の保護基の除去について当該分野において公知の方法によって達成されることができる。例えば、いくつかの実施形態において、R7基は、フッ化物イオン(例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理すること)、塩酸、ピリジニウム、p−トルエンスルホン酸(PPTS)、またはルイス酸(テトラフルオロホウ酸リチウム)で処理することによって除去される。いくつかの実施形態において、処理することは、テトラフルオロホウ酸リチウムで処理し、その後水酸化アンモニウムで処理することを含む(例えば、R7が2−(トリメチルシリル)エトキシメチルである場合)。いくつかの実施形態において、処理することは、塩基で処理することを含む(例えば、R7がN−ピバロイルオキシメチルである場合)。いくつかの実施形態において、塩基はアルカリ金属水酸化物である。いくつかの実施形態において、塩基は水酸化ナトリウムである。いくつかの実施形態において、処理することは、メタノールまたは水のような溶媒中で水酸化ナトリウまたはアンモニアで処理することを含む。
いくつかの実施形態において、SEM保護基を脱保護するために、緩やかな、2段階プロトコルが利用される。式IaのSEM保護された基質は、周囲温度または昇温(いくつかの実施形態において、約80℃)で10時間〜20時間、含水アセトニトリル中でテトラフルオロホウ酸リチウム(LiBF4)またはトリフルオロホウ酸エーテラートで処理される。生じた対応するヒドロキシメチル中間体は、次いで、室温で水酸化アンモニウム水溶液(NH4OH)で続けて処理されて、式Iの化合物を提供する。
いくつかの実施形態において、POM脱保護のために、水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液または水酸化リチウム(LiOH)の溶液が使用される。したがって、POM保護された式Iaの化合物の懸濁液は、室温で2時間〜3時間、1N水酸化ナトリウム水溶液の溶液で処理される。式Iの所望の生成物は、典型的な酸塩基検査の後に得られることができる。
スキーム1の工程(ii)は、式Ibの化合物と式Icの化合物の間のマイケル付加反応である。マイケル負荷は、塩基のようなマイケル付加触媒によって促進され得る。いくつかの実施形態において、マイケル付加触媒は、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、グアニジン、アミジン、水酸化物、アルコキシド、ケイ酸塩、アルカリ金属リン酸塩、酸化物、第三級アミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、ホスフィン、またはカルボン酸のアルカリ金属塩である。いくつかの実施形態において、マイケル付加触媒は、テトラメチルグアニジン、1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン、1,5−ジアザビシクロ(4.3.0)ノン−5−エン、1,4−ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン、tert−ブチル水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リン酸三カリウム、ケイ酸ナトリウム、酸化カルシウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸水素カリウム、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、酢酸カリウム、またはアクリル酸カリウムである。いくつかの実施形態において、マイケル付加触媒は、1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン(DBU)である。いくつかの実施形態において、化学量論量または触媒量の塩基が、マイケル付加反応を容易にするために使用される。
いくつかの実施形態において、反応は、室温で2時間〜6時間、アセトニトリルまたはジメチルアセトアミドのような有機溶媒において行われる。最適化された反応条件下で、所望のマイケル付加条件下で、式Iaの化合物は、高い収率および純度で得られ得る。
あるいは、式Iaの化合物は、スキーム1の工程(iii)に示されるプロセスによって形成されることができる。したがって、式Iaの化合物は、式Id:
の化合物を、式R8−L−R1の化合物と反応させて、式Iaの化合物を形成することを含む方法によって形成され、式中、R8は脱離基である。
いくつかの実施形態において、R8は当該分野において公知の良好な脱離基である。いくつかの実施形態において、R8は、ハロゲンまたはC1−4アルコキシである。いくつかの実施形態において、R8はクロロである。
いくつかの実施形態において、式Idの化合物と式R8−L−R1の化合物の反応は、塩基の存在下で実施される。いくつかの実施形態において、塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンなどのような第三級アミンである。いくつかの実施形態において、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。
適切なR9保護基は、限定されないが、WutsおよびGreene,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,John Wiley & Sons:New Jersey,696−887頁(および特に、872−887頁)(2007)(その全体が参照によって本明細書中に援用される)に説明されるアミンに対する保護基を含む。R9は、R7保護基を置換しない条件下で選択的に除去され得る保護基である。いくつかの実施形態において、R9は、室温で、約15℃〜約40℃の温度で、または約15℃〜約30℃の温度で、酸性条件下で除去され得る保護基である。いくつかの実施形態において、R9はC1−6アルコキシカルボニルである。いくつかの実施形態において、R9はtert−ブトキシカルボニルである。本明細書中で使用される「アルコキシカルボニル」は、式−C(=O)O−アルキルの基を示す。
R9基を除去するための式Ieの化合物の処理は、WutsおよびGreene,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,John Wiley & Sons:New Jersey,696−887頁(および特に、872−887頁)(2007)(その全体が参照によって本明細書中に援用される)に記載されるような、アミンに対する特定の保護基の除去について当該分野において公知の方法によって達成されることができる。適切な処理条件は、R7保護基を置換しない。いくつかの実施形態において、処理することは、式Ieの化合物を、室温で、約15℃〜約40℃の温度で、または約15℃〜約30℃の温度で、酸性条件に供することを含む。いくつかの実施形態において、式Ieの化合物を処理することは、1,4−ジオキサン中の塩酸で処理することを含む。
スキーム1の工程(v)は、式Ibの化合物と式Ifの化合物の間のマイケル付加反応である。マイケル負荷は、塩基のようなマイケル付加触媒によって促進され得る。いくつかの実施形態において、マイケル付加触媒は、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、グアニジン、アミジン、水酸化物、アルコキシド、ケイ酸塩、アルカリ金属リン酸塩、酸化物、第三級アミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、ホスフィン、またはカルボン酸のアルカリ金属塩である。いくつかの実施形態において、マイケル付加触媒は、テトラメチルグアニジン、1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン、1,5−ジアザビシクロ(4.3.0)ノン−5−エン、1,4−ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン、tert−ブチル水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リン酸三カリウム、ケイ酸ナトリウム、酸化カルシウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸水素カリウム、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、酢酸カリウム、またはアクリル酸カリウムである。いくつかの実施形態において、マイケル付加触媒は、1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン(DBU)である。いくつかの実施形態において、化学量論量または触媒量の塩基が、マイケル付加反応を容易にするために使用される。
いくつかの実施形態において、反応は、室温で2時間〜6時間、アセトニトリルまたはジメチルアセトアミドのような有機溶媒において行われる。最適化された反応条件下で、所望のマイケル付加条件下で、式Iaの化合物は、高い収率および純度で得られ得る。
適切なR10保護基は、限定されないが、WutsおよびGreene,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,John Wiley & Sons:New Jersey,696−887頁(および特に、872−887頁)(2007)(その全体が参照によって本明細書中に援用される)に説明されるアミンに対する保護基を含む。R10は、R7保護基を置換しない条件下で選択的に除去され得る保護基である。いくつかの実施形態において、R10は、室温で、約15℃〜約40℃の温度で、または約15℃〜約30℃の温度で、酸性条件下で除去され得る保護基である。いくつかの実施形態において、R10は、室温の酸性条件下で脱保護される基である。いくつかの実施形態において、R10は、1−(エトキシ)エチル、トリ(C1−6アルキル)シリル(例えば、t−ブチルジメチルシリルまたトリイソプロピルシリル)、p−メトキシベンジル(PMB)、トリフェニルメチル(Tr)、ジフェニルメチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル(MOM)、ジエトキシメチル、またはt−ブチルジメチルシリルメチルである。いくつかの実施形態において、R10は1−(エトキシ)エチルである。
R10基を除去するための式Igの化合物の処理は、WutsおよびGreene,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,John Wiley & Sons:New Jersey,696−887頁(および特に、872−887頁)(2007)(その全体が参照によって本明細書中に援用される)に記載されるような、アミンに対する特定の保護基の除去について当該分野において公知の方法によって達成されることができる。いくつかの実施形態において、処理することは、式Igの化合物を、室温で、約15℃〜約40℃の温度で、または約15℃〜約30℃の温度で、酸性条件下(例えば、塩酸またはトリフルオロ酢酸)で処理することを含む。いくつかの実施形態において、処理することは、式Igの化合物を、約10℃〜約30℃の温度で、約1N〜約5Nの塩酸水溶液で処理することを含む。
スキーム2の工程(vii)において、式Igの化合物は、式Ih:
の化合物を、パラジウム触媒および塩基の存在下で式Il:
の化合物と反応させて、式Igの化合物を形成することを含む方法によって形成され、式中:
Xは、トシラート基、トリフラート基、ヨード、クロロ、またはブロモであり;そして
RaおよびRbは、各々独立してHまたはC1−6アルキルであり;または
RaおよびRbは、それらが結合した酸素原子およびホウ素原子と一体になって、5員または6員の複素環を形成し、それが所望により、1個、2個、3個、または4個のC1−4アルキル基で置換される。
Xは、トシラート基、トリフラート基、ヨード、クロロ、またはブロモであり;そして
RaおよびRbは、各々独立してHまたはC1−6アルキルであり;または
RaおよびRbは、それらが結合した酸素原子およびホウ素原子と一体になって、5員または6員の複素環を形成し、それが所望により、1個、2個、3個、または4個のC1−4アルキル基で置換される。
工程(vii)は、スズキカップリング反応であり、それは、多くのパラジウム(0)およびパラジウム(II)触媒を使用して開始されることができ、そして、当該分野において公知の条件下で実施されることができる(例えば、MiyauraおよびSuzuki,Chem.Rev.1995,95,2457−2483(その全体が参照によって本明細書中に援用される)を参照のこと)。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、Pd(PPh3)4およびPd(dppf)2Cl2である。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)またはテトラキス(トリ(o−トリル)ホスフィン)パラジウム(0)である。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。
いくつかの実施形態において、パラジウム触媒負荷は、約1×10−4〜約0.1当量である。いくつかの実施形態において、パラジウム触媒負荷は、約0.0010〜約0.0015当量である。いくつかの実施形態において、式Ilの化合物に対する式Ihの化合物の化学量論比は、約1〜約1.05または約1〜約1.35である。いくつかの実施形態において、工程(vii)のための溶媒は、水および有機溶媒を含む。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、1,4−ジオキサン、1−ブタノール、1,2−ジメトキシエタン(DME)、2−プロパノール、トルエン、またはエタノール,あるいはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態において、有機溶媒は、1−ブタノールとDMEの組み合わせを含む。
いくつかの実施形態において、塩基は無機塩である。いくつかの実施形態において、塩基は有機塩である。いくつかの実施形態において、塩基は、アルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩である。いくつかの実施形態において、塩基は炭酸カリウム(K2CO3)である。いくつかの実施形態において、2〜5当量の塩基(例えば、K2CO3)が使用される。いくつかの実施形態において、2〜5当量の塩基(例えば、NaHCO3)が使用される。
いくつかの実施形態において、スズキカップリング反応は、約80℃〜約100℃の温度で行われる。いくつかの実施形態において、反応は、2時間〜12時間実行される。
いくつかの実施形態において、Xは、クロロ、ブロモ、またはヨードである。いくつかの実施形態において、Xはクロロである。
R7基は、上に記載されるように選択される。いくつかの実施形態において、R7は2−(トリメチルシリル)エトキシメチルである。いくつかの実施形態において、R7はN−ピバロイルオキシメチルである。
R7保護基の付加は、アミンに対する保護基の結合のために当該分野において公知の方法によって付加されることができる(例えば、上で参照されるWutsおよびGreenを参照のこと)。例えば、インドール窒素は、塩化トリメチルシリルエトキシメチル(SEM−Cl)または塩化ピバロイルオキシメチル(POM−Cl)のような求電子で処理される前に、低温(例えば約0℃〜約5℃)で、有機溶媒(例えば、THF、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン(DME)、またはN,N−ジメチルアセトアミド(DMAC))中の塩基で(例えば、水素化ナトリウム(NaH))で脱保護されることができる。SEM−保護またはPOM−保護された4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンは、次いで、さらなる精製の有りまたは無しで、引き続くスズキ反応のための出発物質として単離またはその場で生成されることができる。
式Icの化合物は、以下のスキーム3に示される方法によって形成されることができる。したがって、スキーム3の工程(ix)において、式Icの化合物は、式Ik:
の化合物またはその塩を、塩基の存在下で式R8−L−R1の化合物と反応させて、式Icの化合物を形成することを含む方法によって形成され、式中、R8は脱離基である。
R8基は、スルホニルまたはカルボニル含有部分を付加するために当該分野において公知の任意の脱離基であり得る。いくつかの実施形態において、R8は、ハロゲンまたはC1−4アルコキシである。いくつかの実施形態において、R8は、クロロ、ブロモ、またはヨードである。いくつかの実施形態において、R8はクロロである。
いくつかの実施形態において、塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンなどのような第三級アミンである。いくつかの実施形態において、塩基はジイソプロピルエチルアミンである。いくつかの実施形態において、式Ikの化合物の塩は、塩酸塩である。
式Ifの化合物は、式Ikの化合物のアミノ基を、当該分野において公知の方法によって適切なR9基で保護することによって形成されることができる(例えば、上記のWutsおよびGreen)を参照のこと。あるいは、式Imの化合物が、式Ifの化合物の代わりに使用され得る。
スキーム3の工程(x)において、式Ikの化合物は、式Im:
の化合物を処理して、−C(=O)OR11部分を除去し、それによって式Ikの化合物を形成することを含む方法によって形成され、式中、R11はC1−6アルコキシカルボニルである。
いくつかの実施形態において、R11はtert−ブトキシカルボニル(BOC)である。いくつかの実施形態において、式Imの化合物を処理することは、アミン(例えば、BOC基)からアルコキシカルボニル基を除去するための当該分野において公知の任意の方法を含む(例えば、WutsおよびGreene,Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,John Wiley & Sons:New Jersey,696−887頁(および特に、872−887頁)(2007)(その全体が参照によって本明細書中に援用される)を参照のこと)。いくつかの実施形態において、式Imの化合物を処理することは、塩酸水溶液で処理することを含む。
スキーム3の工程(xi)において、式Imの化合物は、式In:
の化合物を、シアノメチル基またはシアノメチルイリド基を含有するWitting型試薬と反応させて、式Imの化合物を形成することを含む方法によって形成される。
本明細書中で使用される用語「Witting型試薬」は、当該分野において記載されるWitting反応、Wadsworth−Emmons反応、およびHorner−Wittig反応において使用される試薬を示す(例えば、CareyおよびSundberg,Advanced Organic Chemistry,Part B:Reactions and Synthesis,第4版,Kluwer Academic/Plenum Publishers:New York,111−119頁(2001);およびMarch,Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure,第3版,John Wiley & Sons:New York,845−855頁(1985)(各々その全体が参照によって本明細書中に援用される)を参照のこと)。シアノメチル基またはシアノメチルイリド基を含有する例示的なWitting型試薬は、限定されないが、一般式(R’O)2P(=O)−L−R1、R”3P(+)−L(−)−R1、R”2P(=O)−L−R1、および(R’N)2P(=O)−L−R1の化合物を含み、式中、R’はC1−6アルコキシまたは所望により置換されたフェニルであり;R”は所望により置換されたフェニルであり;Lは、−CH2−または−CH−であり;そしてR1はシアノである。いくつかの実施形態において、Witting型試薬は、リン酸ジエチルシアノメチルである。いくつかの実施形態において、式Inの化合物をWitting型試薬と反応させることは、塩基の存在下において行われる。いくつかの実施形態において、塩基は強塩基である。いくつかの実施形態において、塩基は、カリウムt−ブトキシド、ナトリウムt−ブトキシド、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、または炭酸ナトリウムである。いくつかの実施形態において、塩基は、アルカリ金属アルコキシドである。いくつかの実施形態において、塩基は、アルカリ金属t−ブトキシドである。いくつかの実施形態において、塩基は、カリウムt−ブトキシドである。いくつかの実施形態において、式InのアゼチジンケトンのWittig試薬でのオレフィン化は、約0℃〜約5℃の温度で、カリウムtert−ブトキシドのような塩基の影響下で、THFのような有機溶媒中で行われる。
式Inのアゼチジノンは、Gaertner(J.Org.Chem.,1967,32,2972)によって報告された変更された手順によって調製されることができる(例えば、工程(xii)〜(xiv)を参照のこと)。1つの実施形態において、ジ−tert−ブチルジカルボナートのような求電子の存在下での、触媒的水素化分解条件下での、式Ipの化合物からの式Ioの対応するカルバメート保護されたアゼチジノールの「ワンパート」形成は、他の変更された手順(Zhengming,Chenら、WO 00/63168)に比べて、保護されたアゼチジノールを調製するプロセスを単純化する。対応する式Inのケトンへの式Ioの保護されたアゼチジノールのTEMPO−触媒された酸化は、穏やかな反応条件下でほぼ定量的な収率を提供する。二官能化化合物として、式IoのN−保護されたアゼチジノンは、複雑な有機分子の調製のための非常に有用な合成中間体である。
本明細書中で使用される用語「酸化剤成分」は、第2級アルコールをケトンに酸化するための当該分野において公知の1種以上の酸化剤を示す(例えば、CareyおよびSundberg,Advanced Organic Chemistry,Part B:Reactions and Synthesis,第4版,Kluwer Academic/Plenum Publishers:New York,747−757頁(その全体が参照によって本明細書中に援用される)を参照のこと)。いくつかの実施形態において酸化剤成分は、限定されないが、クロム(VI)試薬(例えば、Collins試薬、重クロム酸ピリジニウム(PDC)、またはクロロクロム酸ピリジニウム(PCC))、過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン(IV)、ルテニウム(II)試薬(例えば、RuCl2(p−シメン)2)、四酸化ルテニウム、または二酸化マンガン(IV)、ルテニウム(II)試薬、およびベンゾキノンの組み合わせを含む遷移金属酸化物;DMSOおよびカルボジイミド試薬(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド)、無水酢酸、トリフルオロ無水酢酸、塩化オキサリル、または三酸化硫黄のような求電子試薬;硫化ジメチルおよびN−クロロスクシンイミド;DMSOおよび塩素;またはDess−Martin試薬を含む。いくつかの実施形態において、酸化剤成分は、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(TEMPO)および化学量論の酸化剤(例えば、次亜塩素酸ナトリウムまたはN−クロロスクシンイミド(NCS))を含む。いくつかの実施形態において、酸化剤成分は、TEMPOおよび次亜塩素酸ナトリウムを含む。
いくつかの実施形態において、触媒水素化条件は、水素ガスおよび炭素上のパラジウム触媒を含む。
スキーム3の工程(xiv)において、式Ipの化合物は、
(a)式Ir:
の化合物を、式Is:
の化合物と反応させて、式Ipの化合物のハロゲン化物塩を形成すること;および
(b)式Ipの化合物の塩を塩基で処理して、式Ipの化合物を形成すること
の工程を含む方法によって調製され、式中、X1はハロゲンである。
(a)式Ir:
(b)式Ipの化合物の塩を塩基で処理して、式Ipの化合物を形成すること
の工程を含む方法によって調製され、式中、X1はハロゲンである。
いくつかの実施形態において、X1はクロロである。
本発明は、
(a)式Ih:
の化合物を、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびアルカリ金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩塩基の存在下で、式:
の化合物と反応させて、式Ig:
の化合物を形成すること;
(b)式Igの化合物を処理してR10基を除去し、式Ib:
の化合物を形成すること;
(c)式Ibの化合物を、式Ic:
の化合物と、触媒量または化学量論量の1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エンの存在下で反応させて、式Ia:
の化合物を形成すること;
(d)式Iaの化合物を処理して、R7部分を除去し、式I:
の化合物を形成すること
を含む、式Iの化合物を形成する方法をさらに提供し、
式中:
LはSO2であり;
R1はC1−6アルキルであり;
R7は、2−(トリメチルシリル)エトキシエチルまたは2−ピバロイルオキシメチルであり;
R10は1−(エトキシ)エチルであり;そして
Xはクロロである。
(a)式Ih:
(b)式Igの化合物を処理してR10基を除去し、式Ib:
(c)式Ibの化合物を、式Ic:
(d)式Iaの化合物を処理して、R7部分を除去し、式I:
を含む、式Iの化合物を形成する方法をさらに提供し、
式中:
LはSO2であり;
R1はC1−6アルキルであり;
R7は、2−(トリメチルシリル)エトキシエチルまたは2−ピバロイルオキシメチルであり;
R10は1−(エトキシ)エチルであり;そして
Xはクロロである。
本発明は、
(a)式Ih:
の化合物を式:
の化合物とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)およびアルカリ金属炭酸塩塩基の存在下で反応させて、式Ig:
の化合物を形成すること;
(b)式Igの化合物を処理して、R10基を除去し、式Ib:
の化合物を形成すること;
(c)式Ib:
の化合物を式If:
の化合物と触媒量または化学量論量の1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エンの存在下で反応させて、式Ie:
の化合物を形成すること;
(d)式Ieの化合物を処理して、R9基を除去し、それによって式Id:
の化合物を形成すること;
(e)式Idの化合物を、式R8−L−R1の化合物と反応させて、式Ia:
の化合物を形成すること;
(f)式Iaの化合物を処理して、R7部分を除去し、式I:
の化合物を形成すること
を含む、式Iの化合物を形成する方法をさらに提供し、
式中:
LはSO2であり;
R1はC1−6アルキルであり;
R7は、2−(トリメチルシリル)エトキシエチルまたは2−ピバロイルオキシメチルであり;
R8はクロロであり;
R9はtert−ブトキシカルボニルであり;
R10は1−(エトキシ)エチルであり;そして
Xはクロロである。
(a)式Ih:
(b)式Igの化合物を処理して、R10基を除去し、式Ib:
(c)式Ib:
(d)式Ieの化合物を処理して、R9基を除去し、それによって式Id:
(e)式Idの化合物を、式R8−L−R1の化合物と反応させて、式Ia:
(f)式Iaの化合物を処理して、R7部分を除去し、式I:
を含む、式Iの化合物を形成する方法をさらに提供し、
式中:
LはSO2であり;
R1はC1−6アルキルであり;
R7は、2−(トリメチルシリル)エトキシエチルまたは2−ピバロイルオキシメチルであり;
R8はクロロであり;
R9はtert−ブトキシカルボニルであり;
R10は1−(エトキシ)エチルであり;そして
Xはクロロである。
方法は、本明細書中の実施形態に記載される化合物、またはその組み合わせのいずれか、あるいは実施例の化合物のいずれかを生成するために使用され得る。本発明は、式Iの化合物、式Iaの化合物などを形成するための個々の方法の任意の組み合わせを提供する。本発明は、上記の中間体またはその塩のいずれかをさらに提供する。
いくつかの実施形態において、方法またはその組み合わせによって生成される式Iの化合物は、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルである。本発明は、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルを生成するための、式Ia、Ib、Icなどの対応する中間体の各々をさらに提供する。
いくつかの実施形態において、方法は、式Iの化合物をリン酸と反応させて、リン酸塩を形成することをさらに含む。式Iの化合物のリン酸塩は、エタノール(EtOH)のような有機溶媒中の対応する遊離塩基の溶液を、室温で、または昇温(例えば、約60℃〜約70℃)で、エタノールのような有機溶媒中のリン酸の溶液で処理することによって生成され得る。生成された粗リン酸塩は、次いで、有機溶媒中または混合された有機溶媒系における再結晶化または再スラリーによってさらに精製され得る。
いくつかの実施形態において、方法によって生成される化合物は、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルリン酸塩である。
いくつかの実施形態において、式I、II、III、およびIVの化合物は、実施例の節において以下に記載される合成手順に従って調製されることができる。
方法
本発明の化合物は、1以上のヤーヌスキナーゼ(JAK)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、JAKファミリーのキナーゼの1以上のメンバーの活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、JAKと本明細書に記載する1以上の化合物または組成物とを接触させることによりJAKを調節する方法に利用できる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は1以上のJAKの阻害剤として作用しうる。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、調節する量の本発明の式I、II、III、または、IVの化合物を投与することにより受容体の調節を必要とする個体においてJAKの活性を調節するのに用いることが出来る。
本発明の化合物は、1以上のヤーヌスキナーゼ(JAK)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、JAKファミリーのキナーゼの1以上のメンバーの活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物は、JAKと本明細書に記載する1以上の化合物または組成物とを接触させることによりJAKを調節する方法に利用できる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は1以上のJAKの阻害剤として作用しうる。さらなる実施形態において、本発明の化合物は、調節する量の本発明の式I、II、III、または、IVの化合物を投与することにより受容体の調節を必要とする個体においてJAKの活性を調節するのに用いることが出来る。
本発明の化合物が結合および/または調節するJAKには、JAKファミリーのあらゆるメンバーが含まれる。いくつかの実施形態において、JAKは、JAKl、JAK2、JAK3またはTYK2である。いくつかの実施形態において、JAKは、JAKlまたはJAK2である。いくつかの実施形態において、JAKは、JAK2である。いくつかの実施形態において、JAKは、JAK3である。
本発明の別の側面は、治療上有効量または有効用量の本発明の化合物またはその医薬組成物をかかる処置を必要とする個体に投与することによる個体(例えば、患者)におけるJAK−関連疾患または障害の処置方法に関する。JAK−関連疾患は、JAKの発現または活性、例えば過剰発現および/または異常活性レベルに直接的または間接的に関連しているあらゆる疾患、障害または症状を含みうる。JAK−関連疾患はまた、JAK活性を調節することにより予防、寛解または治癒されうるあらゆる疾患、障害または症状も含みうる。
JAK−関連疾患の例としては、免疫系に関する疾患、例えば、臓器移植拒絶(例えば同種移植片拒絶および移植片対宿主病)が挙げられる。
JAK−関連疾患のさらなる例としては、自己免疫疾患、例えば、多発性硬化症、関節リウマチ、若年性関節炎、乾癬性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、乾癬、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、自己免疫甲状腺障害等が挙げられる。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、自己免疫水疱性皮膚障害、例えば、尋常性天疱瘡(PV)または水疱性類天疱瘡(BP)である。
JAK−関連疾患のさらなる例としては、アレルギー症状、例えば、喘息、食品アレルギー、アトピー性皮膚炎および鼻炎が挙げられる。JAK−関連疾患のさらなる例としては、ウイルス性疾患、例えば、エプスタイン・バーウイルス(EBV)、B型肝炎、C型肝炎、HIV、HTLV 1、水痘帯状疱疹ウイルス(VZV)およびヒト・パピローマウイルス(HPV)による疾患が挙げられる。
JAK−関連疾患または症状のさらなる例としては、皮膚障害、例えば乾癬(例えば、尋常性乾癬)、アトピー性皮膚炎、皮膚発疹、皮膚刺激、皮膚感作(例えば、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触性皮膚炎)が挙げられる。例えば、医薬を含む特定の物質は、局所投与されると、皮膚感作を引き起こしうる。いくつかの実施形態において、少なくとも1つの本発明のJAK阻害剤と、望ましくない感作を引き起こす薬剤との共投与または逐次投与は、かかる望ましくない感作または皮膚炎の処置に有用であり得る。いくつかの実施形態において、皮膚障害は、少なくとも1つの本発明のJAK阻害剤の局所投与により処置される。
さらなる実施形態において、JAK−関連疾患は、固形腫瘍を特徴とするもの(例えば、前立腺癌、腎臓癌、肝臓癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、神経膠芽腫、カポジ肉腫、キャッスルマン病、黒色腫等)、血液癌(例えば、リンパ腫、白血病、例えば、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、または多発性骨髄腫)、ならびに皮膚癌、例えば、皮膚T−細胞リンパ腫(CTCL)および皮膚B−細胞リンパ腫を含む癌である。皮膚T−細胞リンパ腫の例としては、セザリー症候群および菌状息肉腫が含まれる。
JAK−関連疾患にはさらに、突然変異体JAK2、例えば、偽−キナーゼドメインに少なくとも1つの突然変異を有するもの(例えば、JAK2V617F)の発現を特徴とするものも含まれる。
JAK−関連疾患はさらに、骨髄増殖性疾患(MPD)、例えば、真性多血症(PV)、本態性血小板血症(ET)、骨髄線維症を伴う骨髄化生(MMM)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、好酸球増加症候群(HES)、全身性マスト細胞疾患(SMCD)等を含みうる。いくつかの実施形態において、骨髄増殖性障害は、原発性骨髄線維症(PMF)または後真性赤血球増加症/本態性血小板血症骨髄線維症(Post−PV/ET MF)である。
さらにJAK−関連疾患は、炎症および炎症性疾患を含む。炎症性疾患の例としては、眼の炎症性疾患(例えば、虹彩炎、ブドウ膜炎、強膜炎、結膜炎、または関連疾患)、呼吸器の炎症性疾患[例えば、鼻および副鼻腔を含む上気道(例えば、鼻炎または副鼻腔炎)あるいは下気道(例えば、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患など)]、炎症性筋疾患、例えば心筋炎、およびその他の炎症性疾患が挙げられる。
本明細書に記載するJAK阻害剤はさらに、虚血再灌流障害または炎症性虚血事象に関連する疾患または症状、例えば脳卒中または心停止の処置にも用いることが出来る。本明細書に記載するJAK阻害剤はさらに、食欲不振、悪液質または疲労、例えば、癌に起因または関連するものの処置にも用いることが出来る。本明細書に記載するJAK阻害剤はさらに再狭窄、強皮症、または線維症の処置にも用いることが出来る。本明細書に記載するJAK阻害剤はさらに再狭窄、強皮症、または線維症の処置にも用いることが出来る。本明細書に記載するJAK阻害剤はさらに低酸素症または星膠症に関連する症状、例えば、糖尿病性網膜症、癌、または神経変性の処置にも有用であり得る。例えば、Dudley、A.C.ら、Biochem. J. 2005、390(Pt 2):427−36およびSriram、Kら、J. Biol. Chem.2004、279(19):19936−47. Epub2004 Mar 2を参照。本明細書に記載するJAK阻害剤は、アルツハイマー病を処置するために用いることが出来る。
本明細書に記載するJAK阻害剤は、その他の炎症性疾患、例えば、全身性炎症反応症候群(SIRS)および敗血性ショックの処置にさらに使用され得る。
本明細書に記載するJAK阻害剤は、痛風、および例えば良性前立腺肥大症または良性前立腺過形成を理由とする前立腺のサイズの増加の処置にさらに使用され得る。
本明細書に記載するJAK阻害剤、および、IL−6/STAT3シグナリングに影響を及ぼし得るその他のJAK阻害剤は、更に、炎症関連増殖疾患を処置するために用いることができる。炎症は、特定種類の癌の進行に関連することが示されている。例えば、潰瘍性大腸炎のような炎症性大腸炎を患っている患者は、結腸直腸癌を発症するより高い危険を有することが示されている。これらの種類の炎症関連癌は、大腸炎関連癌(CAC)と呼ばれている。幾つかの研究は、IL−6/STAT3シグナリングがCACの促進に関連することを示している。例えば、STAT3腸上皮細胞欠損マウスは、CACの動物モデルにおいて腫瘍サイズおよび罹患率の減少させた。Brombergら、“Inflammation and cancer: IL−6 and STAT3 complete the link”, Cancer Cell, 15:79−80 (2009)。類似の結果が、野生型マウスよりも少なくかつ小さな腺腫を発現したIL−6欠損マウスにおいても得られた。Grivennikovら、“IL−6 and STAT3 are required for survival of intestinal epithelial cells and the development of colitis−associated cancer”, Cancer Cell, 15:103−111 (2009)。また、Bollrathら、“gp130−Mediated STAT3 activation in enterocytes regulatres cell survival and cell−cycle progression during colitis−associated tumorigenesis”, Cancer Cell, 15:91−102 (2009)、および、Kortylewskiら、“Regulation of the IL−23 and IL−12 balance by Stat3 signaling in the tumor microenvironment”, Cancer Cell, 15:114−123 (2009)も参照のこと。
したがって、いくつかの実施形態において、本発明のJAK阻害剤、および、IL−6/STAT3シグナリングに影響を及ぼすJAK阻害剤は、炎症関連癌を処理するために用いることができる。いくつかの実施形態において、炎症関連癌は、炎症性大腸炎に関連する。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は、潰瘍性大腸炎である。いくつかの実施形態において、炎症性大腸炎は、クローン病である。いくつかの実施形態において、炎症関連癌は、大腸炎関連癌である。いくつかの実施形態において、炎症関連癌は、大腸癌または結腸直腸癌である。いくつかの実施形態において、炎症関連癌は、胃癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍(GIST)、腺癌、小腸癌、または、直腸癌である。本明細書において提供される化合物に加えて、炎症関連癌の処置に用いることができるJAK阻害剤の例としては、US2006/0106020、US2006/0183906、US2007/0149506、US2007/0135461、US2008/0188500、US2008/0312258、US2008/0312259、および、米国特許出願番号12/270,135に記載されたものが挙げられる。
JAK阻害剤は、炎症関連癌の処置における潜在的有効性について動物モデルで試験され得る。例えば、CACは、Grivennikovら、“IL−6 and STAT3 are required for survival of intestinal epithelial cells and the development of colitis−associated cancer”, Cancer Cell, 15:103−111 (2009)に要約された方法によって、(例えば、JAK阻害剤で)処置されたマウスまたは未処置のマウスにおいて誘発され得る。疾患の進行は、体重を測定すること、ならびに、直腸出血および下痢の表れを監視することによって、理解され得る。動物を犠牲にした後、遠位結腸の一部が分析のために除去された。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載するJAK阻害剤は更に、ドライアイ障害を処置するために用いることができる。本明細書に用いられる「ドライアイ障害」は、ドライアイを「眼表面に対する潜在的な損傷を有する、不快感、視覚障害および涙液層の不安定性の症状を引き起こす涙および眼表面の多因子疾患であり、涙液層の増加した浸透圧および眼表面の炎症を伴う」として定義した、ドライアイワークショップ(DEWS)の最近の公式報告書に要約された疾患状態を包含することを意図している。Lemp, “The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Report of the Definition and Classification Subcommittee of the International Dry Eye WorkShop”, The Ocular Surface, 5(2), 75−92 April 2007。この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる。ドライアイはまた、時々、乾性角結膜炎と呼ばれる。いくつかの実施形態において、ドライアイ障害の処置は、眼の不快感、視覚障害、涙液層の不安定性、涙液の高浸透圧性、および、眼表面の炎症のような特定のドライアイ障害の症状を改善することに関連する。
DEWSの報告書において要約されたように、ドライアイは、涙液欠乏性ドライアイおよび蒸発性ドライアイの2つの異なるクラスに分類され得、これらは更に種々の下位クラスを含む。したがって、いくつかの実施形態において、涙液欠乏性ドライアイ(ADDE)である。更なる実施形態では、ドライアイ障害は、蒸発性ドライアイである。更なる実施形態では、ドライアイ障害は、ADDEまたは蒸発性ドライアイ障害の下位クラスにおける任意のもの、あるいは、それらの適切な組合せから選択される。DEWSの報告書において筆者により述べられたように、しかしながら、種々のクラスおよび下位クラスは相互排他的ではない。よって、ドライアイは、異なる下位クラスの異なるメカニズムを介して起こり得、または、1つの下位クラスに起因するドライアイ疾患状態は、別の下位クラスのメカニズムによってドライアイを引き起こす事象の原因となり得る。
ドライアイ、例えば、涙液欠乏性ドライアイ(ADDE)の第1のクラスは、涙欠乏性ドライアイおよび涙液欠乏症としてもまた知られている。ADDEにおいて、ドライアイは、涙液分泌の不全に起因すると考えられている。どの説にも制約されることを望まないが、涙液の分泌および量の減少により生じる乾燥が涙液の高浸透圧性を引き起こすと考えられている。涙液層の高浸透圧性は、種々のキナーゼおよびシグナリング経路に関連する炎症事象を促す、眼表面上皮細胞の高浸透圧性を引き起こし得る。
ADDEの2つの下位クラスは、涙腺が自己免疫プロセスの標的となるシェーグレン症候群ドライアイ(SSDE)、および、非シェーグレン症候群ドライアイ(NSSDE)である。したがって、いくつかの実施形態において、眼障害はSSDEである。他の実施形態では、ドライアイ障害は、非シェーグレン症候群ドライアイである。SSDEにおいて、活性化されたT細胞が涙腺に入り込み得、腺房細胞および小菅細胞の細胞死ならびに涙液の分泌不全を引き起こすと考えられている。局所的なサイトカインの放出または抗体の循環の効果は、涙液の分泌不全の効果を増幅し得る。SSDEの2つの主要な形態は、第1の形態および第2の形態である。第1のSSDEは、口渇(口内乾燥)の組合せを生じ得る。第2のSSDEは、第1のSSDEの症状と共に、関節リウマチ(RA)、全身性エリテマトーデス、結節性多発動脈炎、ウェゲナー肉芽腫症、全身性硬化症、原発性胆汁性硬変、または、混合性結合組織疾患のような自己免疫結合疾患を生じ得る。これらの結合疾患の各々に関する診断基準は、当該技術分野において周知である。さらに、第1のSSDEは、肺、腎臓、肝臓、血管および関節に関連し得る疾患の全身症状に関連し得る。
NSSDEにおいて、シェーグレン症候群ドライアイの全身性自己免疫特徴は、除外される。NNSDEの形態としては、第1の涙腺欠乏性(加齢関連ドライアイ、先天性無涙症、および、家族性自律神経失調症を含む)、第2の涙腺欠乏性(移植片対宿主病に関連し、かつ、涙腺切除または涙腺脱神経により生じる、サルコイド肉芽腫、リンパ種細胞、および、AIDS関連T細胞による涙腺の炎症性浸潤を含む)、涙腺菅の閉塞(トラコーマ、瘢痕性類天疱瘡および粘膜類天疱瘡、多形性紅斑、および、化学熱傷または熱傷を含む瘢痕性結膜炎により生じるものを含む)、ならびに、反射性分泌不全(コンタクトレンズの装用、真性糖尿病および神経栄養性角膜炎に関連するような反射性感遮断と、第七脳神経損傷、多発性神経腫症、および、全身薬(例えば、抗ヒスタミン薬、ベータ遮断薬、鎮痙薬、利尿薬、三環系抗鬱薬、選択的セレトニン再摂取インヒビター、および、その他の向精神薬)への暴露に関連する反射性運動遮断を含む)が挙げられる。
ドライアイ障害の第2の主なクラスは、蒸発性ドライアイであり、これは、通常の涙腺分泌機能の存在下で露出した眼表面からの過剰な水分損失が原因で引き起こされる。蒸発性ドライアイの内因的原因としては、マイボーム腺機能不全(MGD)(先天性欠損後天的MGDが原因による分泌腺の数の減少によって引き起こされるもの;二重睫毛、二重睫毛リンパ浮腫症候群、および化生に関連するMGD;マイボーム脂漏症に関連する過剰分泌MCD、レチノイド治療に関連する過剰分泌MCD、第1および第2の閉塞性MGD、局所性または拡散性の閉塞性MGD、単純性または瘢痕性の閉塞性MGD、萎縮性または炎症性の閉塞性MGD;前部眼瞼炎、酒さ、脂漏性皮膚炎、欠指症候群、ターナー症候群、13−シスレチノイン酸とポリ塩化ビフェニルとエピネフリンからの全身性毒性に対して第1または第2の単純性MGD;ならびに、化学熱傷、類天疱瘡、酒さ、多形性紅斑、VKC、および、AKCに対して第1または第2の瘢痕性MGDを含む)、瞼裂および瞼/眼球の適合またはダイナミクスの障害(これは、狭頭症、内分泌物、および、眼球突出と近視と瞼の整形手術後といったその他の形態に伴って生じる)、ならびに、低い瞬き率(パーキンソン病などの錐体外路障害により引き起こされるものを含む)が挙げられる。蒸発性ドライアイの外因的原因としては、眼表面障害(ビタミンA欠乏により生じる眼球乾燥症、ならびに、表面麻酔および塩化ベンザルコニウムのような局所薬剤および防腐剤に関連するものを含む)、コンタクトレンズの装着、眼表面疾患(アレルギー性眼病を含む)、アレルギー性結膜炎(季節に無関係なアレルギー性結膜炎、春季カタル、および、アトピー性角結膜炎を含む)、ならびに、抗ヒスタミン剤の使用が挙げられる。
ドライアイ障害の処置が必要な患者は、Bronら、“Methodologies to Diagnose and Monitor Dry Eye Disease: Report of the Diagnostic Methodology Subcommittee of the International Dry Eye Workshop (2007)”, The Ocular Surface, 5(2), 108−152 (April 2007)において要約された診断方法を含む、当該技術分野において周知な種々の診断方法により特定され得る。この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる。これらの方法は、以下に限定されないが、
(1)症状アンケート(例えば、Begleyら、“Use of the dry eye questionnaire to measure symptoms of ocular irritation in patients with aqueous tear deficient dry eye”, Cornea, 2002:21:664−70)と、
(2)表面の損傷を確認するための眼表面の染色(例えば、ローズベンガル染色またはフルオレセイン染色、あるいは、Barrら、“Corneal scarring in the Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus (CLEK) Study: baseline prevalence and repeatability of detection”, Cornea 1999;18(1):34−46; Lemp, “Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on clinical trials in dry eyes”, CLAO J 1995;21(4):221−31; Nicholsら、 “The repeatability of clinical measurements of dry eye”, Cornea 2004;23:272−85; Bronら、 “Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests”, Cornea 2003;22(7):640−50)において要約された技術などのその他の染色方法)と、
(3)涙液層の安定性を試験するための涙液層崩壊時間の測定(例えば、Abelsonら、“Alternate reference values for tear film break−up time in normal and dry eye populations”, Adv Exp Med Biol 2002;506,Part B:1121−1125; Bron AJら、“Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests”, Cornea 2003;22:640−50; Choら、“Review of the tear break−up time and a closer look at the tear break−up time of Hong Kong Chinese”, Optom Vis Sci 1993;70(1):30−8; Craigら、“Tear lipid layer structure and stability following expression of the meibomian glands. Ophthalmic Physiol Opt 1995, 15(6):569−74; Eliasonら、“Staining of the conjunctiva and conjunctival tear film”, Br J Ophthalmol 1990;74:519−22; Farrellら、“A classification for dry eyes following comparison of tear thinning time with Schirmer tear test”, Acta Ophthalmol (Copenh) 1992; 70(3):357−60; Johnsonら、“The effect of instilled fluorescein solution volume on the values and repeatability of TBUT measurements”, Cornea 2005;24:811−7; Lempら、“Corneal desiccation despite normal tear volume”, Ann Ophthalmol 1970;284:258−261; Lemp “Report of National Eye Institute/Industry Workshop on clinical trials in dry eyes”, CLAO J 1995;21:221−232; Maddenら、Comparative study of two non−invasive tear film stability techniques. Curr Eye Res 1994; 13(4):263−9; Marquardtら、“Modification of tear film break−up time test for increased reliability” in Holly ed. The Preocular Tear Film inHealth, Disease and Contact Lens Wear. Lubbock, Texas: Dry Eye Institute, 1986:57−63; Mengherら、“Non−invasive tear film break−up time: sensitivity and specificity”, Acta Ophthalmol (Copenh) 1986; 64(4):441−4; Nicholsら、“The repeatability of clinical measurements of dry eye” Cornea 2004;23:272−85; Pflugfelderら、“Evaluation of subjective assessments and objective diagnostic tests for diagnosing tear−film disorders known to cause ocular irritation. Cornea 1998; 17(1):38−56; Vitaliら、“The European Community Study Group on diagnostic criteria for Sjogren’s syndrome. Sensitivity and specificity of tests for ocular and oral involvement in Sjogren’s syndrome.” 1992; Ann Rheum Dis 53(10):637−47; Welchら、“An approach to a more standardized method of evaluating tear film break−up time” Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 2485/B324.)と、
(4)シルマー試験(フィルター紙を結膜嚢へ挿入することにより反射的に刺激された涙の流れの評価)(例えば、van Bijsterveld, “Diagnostic tests in the sicca syndrome” Arch Ophthalmol 1969;82:10−14; Holly FJ(編). The preocular tear film. Lubbock TX, Lubbock Dry Eye Institute, 1986, pp 76−88における、Holly etら、“Lacrimation kinetics as determined by a novel technique”)と、
(5)涙の浸透圧の測定(例えば、Farris, “Tear osmolarity−−a new gold standard?” Adv Exp Med Biol 350:495−503, 1994; Nelsonら、“Tear film osmolality determination: an evaluation of potential errors in measurement” Curr Eye Res Sep;5(9):677−81, 1986; Sullivanら、“4th International Conference on the Lacrimal Gland, Tear Film & Ocular Surface and Dry Eye Syndromes, 11/20/04”; Whiteら、“Human basic tear fluid osmolality. I. Importance of sample collection strategy”, Acta Ophthalmol (Copenh) Aug;71(4):524−9, 1993)と、
(6)涙液欠乏の診断のための、涙のメニスカス半径、高さ、および、断面積の測定(例えば、Cermakら、“Is complete androgen insensitivity syndrome associated with alterations in the meibomium gland and ocular surface”, Cornea 2003;22:516−521; Farrellら、“A clinical procedure to predict the value of temporary occlusion therapy in keratoconjunctivitis sicca” Ophthal Physiol Opt 2003;23:1−8; Glassonら、“Differences in clinical parameters and tear film of tolerant and intolerant contact lens wearers”, Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44:5116−5124; Mainstoneら、“Tear meniscus measurement in the diagnosis of dry eye”, Curr Eye Res 1996; 15:653−661; Nicholsら、“The repeatability of clinical measurements of dry eye”, Cornea 2004a; 23:272−285; Nicholsら、“The lack of association between signs and symptoms in patients with dry eye disease”, Cornea 2004b; 23:762−770; Oguzら、“The height and radius of the tear meniscus and methods for examining these parameters”, Cornea 2000;19:497−500; Yokoiら、“Non−invasive methods of assessing the tear film”, Exp Eye Res 2004;78:399−407)と、
(7)涙液欠乏性ドライアイ(ATD)または前脂質涙欠乏(precorneal lipid tear deficiency)を診断するための、涙液層の脂質層の炎症(例えば、Danjoら、“Observation of precorneal tear film in patients with Sjogren’s syndrome”, Acta Ophthalmol Scand 1995;73:501−5; Doane, “An instrument for in vivo tear film interferometry”, Optom Vis Sci 1989; 66: 383−8; Gotoら、“Computer−synthesis of an interference color chart of human tear lipid layer by a colorimetric approach”,Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44:4693−7; Gotoら、“Differentiation of lipid tear deficiency dry eye by kinetic analysis of tear interference images”, Arch Ophthalmol 2003;121:173−80; Goto Eら、“Kinetic analysis of tear interference images in aqueous tear deficiency dry eye before and after punctal occlusion. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44:1897−905; Gotoら、“Color mapping of tear lipid layer thickness distribution from the image analysis in DR−1 tear lipid layer interference images (ARVO abstract). ARVO 2004; Guillon, “Tear film photography and contact lens wear”, J Br Contact Lens Assoc 1982;5:84−7; King−Smithら、“Three interferometric methods for measuring the thickness of layers of the tear film”, Optom Vis Sci 1999;76:19−32; Korbら、“Increase in tear film lipid layer thickness following treatment of meibomian gland dysfunction”, Adv Exp Med Biol 1994;350:293−8; Korbら、 “The effect of two novel lubricant eye drops on tear film lipid layer thickness in subjects with dry eye symptoms”, Optom Vis Sci 2005; 82: 594−601; Mathersら、“Assessment of the tear film with tandem scanning confocal microscopy”, Cornea 1997;16:162−8; Maruyamaら、“Effect of environmental conditions on tear dynamics in soft contact lens wearers”, Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45(8):2563−8; Tiffany, “Refractive index of meibomian and other lipids”, Curr Eye Res 1986;5:887−9; Tiffanyら、“Meniscometry using the Tearscope−plus (ARVO abstract). Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42, s37; Yokoiら、“Correlation of tear lipid layer interference patterns with the diagnosis and severity of dry eye”, Am J Ophthalmol 1996;122:818−24; Yokoiら、“Assessment of meibomian gland function in dry eye using meibometry”, Arch Ophthalmol 1999;117:723−9)と、
(8) 涙の不安定性を診断するための涙安定性分析システム(TSAS)(例えば、Gotoら、“Tear Film Stability Analysis System: Introducing a new application for videokeratography”, Cornea 2004a; Nov;23(8):S65−S70; Gotoら、“Evaluation of the tear film stability after laser in situ keratomileusis using the tear film stability analysis system”, Am J Ophthalmol 2004b Jan;137(1):116−20; Kojimaら、“A new noninvasive tear stability analysis system for the assessment of dry eyes” Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;May;45(5):1369−74)と、
(9)マイボーム腺機能不全を評価するためのマイボメトリー(例えば、Chewら、“An instrument for quantifying meibomian lipid on the lid margin: the Meibometer”, Curr Eye Res 1993a;12:247−254; Chewら、“The casual level of meibomian lipids in humans”, Current Eye Research 1993b;12:255−259; Komuroら、“Assessment of meibomian gland function by a newly developed laser meibometer”, Adv Exp Med Biol 2002;506:517−520; Yokoiら、“Assessment of meibomian gland function in dry eye using meibometry” Arch Ophthalmol 1999;117:723−729)と、
(10)マイボーム腺機能不全を測定するためのマイボグラフィーまたはマイボスコーピー(例えば、Kaercher, “Ocular symptoms and signs in patients with ectodermal dysplasia symdromes”, Grafes Arch Clin Exp Ophthalmol 2004;495−500; Jesterら、“In vivo biomcroscopy and photography of meibomian glands in a rabbit model of meibomian gland dysfunction”, Invest Ophthalmol Vis Sci 1982;22:660−7; Mathersら、“Video imaging of the meibomian gland”, Arch Ophthalmol 1994;112:448−9; Pflugfelderら、“Evaluation of subjective assessments and objective diagnostic tests for diagnosing tear−film disorders known to cause ocular irritation”, Cornea 1998;17(1):38−56; Robinら、“In vivo transillumination biomicroscopy and photography of meibomian gland dysfunction. Ophthalmology 1985;92:1423−6; Shimazakiら、“Meibomian gland dysfunction in patients with Sjogren syndrome”, Ophthalmology 1998;105(8):1485−8; Yokoiら、“A newly developed video−meibography system featuring a newly designed probe”, Jpn J Ophthalmol 2007; 51: 53−6)と、
(11)ブラシ細胞診技術(例えば、Fukagawaら、“Histological evaluation of brush cytology of rabbit conjunctiva”, Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1993;97:1173−8; Fujiharaら、“Evaluation of human conjunctival epithelium by a combination of brush cytology and flow cytometry: an approach to the quantitative technique”, Diagn Cytopathol 1997;17:456−60; Miyoshiら、“Interleukin−8 concentrations in conjunctival epithelium brush cytology samples correlate with neutrophil, eosinophil infiltration, and corneal damage”, Cornea 2001;20:743−7; Takanoら、“Inflammatory cells in brush cytology samples correlate with the severity of corneal lesions in atopic keratoconjunctivitis”, Br J Ophthalmol 2004;88:1504−5; Tsubotaら、“Brush cytology for the evaluation of dry−eye”, Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1990a ;94:224−30; Tsubotaら、“Conjunctival brush cytology”, Acta Cytol 1990 b;34:233−5; Tsubotaら、“Detection by brush cytology of mast cells and eosinophils in allergic and vernal conjunctivitis”; Cornea 1991;10:525−31)と、
(12)結膜炎を検出するための印象細胞診断学におけるフローサイトメトリー(例えば、Baudouinら、“Flow cytometry in impression cytology specimens. A new method for evaluation of conjunctival Inflammation”, Invest Ophthalmol Vis Sci 1997a;38:1458−1464; Bourcierら、“Expression of CD40 and CD40 ligand in the human conjunctival epithelium”, Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:120−126; Brignoleら、“Expression of Fas antigen (CD95) in the human conjunctival epithelium. Positive correlation with class II HLA DR expression in inflammatory conditions”, Exp Eye Res 1998;67:687−697; Brignoleら、“Flow cytometric analysis of inflammatory markers in conjunctival epithelial cells of patients with dry eyes” Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41:1356−1363; Brignoleら、“Flow cytometric analysis of inflammatory markers in KCS: 6−month treatment with topical cyclosporin A”, Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42:90−95; Brignoleら、“Flow cytometry in conjunctival impression cytology: a new tool for exploring ocular surface pathologies”, Exp Eye Res 2004;78:473−481; Fujiharaら、“Evaluation of human conjunctival epithelium by a combination of brush cytology and flow cytometry: an approach to the quantitative technique” Diagn Cytopathol 1997;17:456−460; Pisellaら、“Flow cytometric analysis of conjunctival epithelium in ocular rosacea and keratoconjunctivitis sicca. Ophthalmology 2000;107:1841−1849; Pisellaら、“Conjunctival proinflammatory and proapoptotic effects of latanoprost, preserved timolol and unpreserved timolol: an ex vivo and in vitro study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45:1360−1368)と、
(13)涙の性質(電解質濃度)、KCS、および、高浸透圧を診断するファーニング試験(Ferning test)(例えば、Albachら、“Diagnosis of keratoconjunctivitis sicca in rheumatoid arthritis. The value of various tests”, Ophthalmologe 1994 Apr;91(2):229−34; Goldingら、“X−ray and scanning electron microscopic analysis of the structural composition of tear ferns”, Cornea 1994 Jan;13(1):58−66; Norn, “Quantitative tear ferning. Clinical investigations”, Acta Ophthalmol (Copenh) 1994 Jun;72(3):369−72; Pearceら、“Spatial location studies on the chemical composition of human tear ferns”, Ophthalmic Physiol Opt 2000;Jul;20(4):306−13; Pensylら、“The repeatability of tear mucus ferning grading”, Optom Vis Sci 1998 Aug;75(8):600−4; Rolando, “Tear mucus ferning test in normal and keratoconjunctivitis sicca eyes. Chibret Int J Ophthalmol 1984;2(4):32−41;Holly FJ, Lamberts DW, MacKeen DL (編): The preocular tear film in health, disease, and contact lens wear,. 1st Intern Tear Film Symposium. Lubbok (Texas, USA), Dry Eye Institute, 1986, 203−210における、Rolandoら、“Tear mucus ferning test in keratoconjunctivitis sicca”;Rolandoら、“The effect of hyperosmolarity on tear mucus ferning”, Fortschr Ophthalmol 1986;83:644−646; Rolandoら、“Tear mucus crystallization in children with cystic fibrosis”, Ophthalmologica 1988;197(4):202−6)と、
(14)眼表面の保護および眼表面損傷の危険を評価するための眼表面保護指標(OPI)(例えば、Ouslerら、“Factors that influence the inter−blink interval (IBI) as measured by the ocular protection index (OPI)”, (Poster presentation) ARVO 2002; Nallyら、“Ocular discomfort and tear film break−up time in dry eye patients: A correlation”, Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:4:1436; Abelsonら、“Alternate reference values for tear film break−up time in normal and dry eye populations”, Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 3 Part B”, Adv Exp Med Biol 2002; 506:1121−1125; Abelsonら、“Dry eye syndrome: diagnosis, clinical trials, and pharmaceutical treatment−‘improving clinical trials’. Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 3 Part B”, Adv Exp Med Biol 2002; 506:1079−86)と、
(15)涙液欠乏(ATD)における涙の流れの変化を評価するための、涙の流れの蛍光測定(蛍光法)(例えば、Gobbelsら、“Tear secretion in dry eyes as assessed by objective fluorophotometry. Ger J Ophthalmol 1992; 1:350−353; Kuppensら、“Basal tear turnover and topical timolol in glaucoma patients and healthy controls by Fluorophotometry”, Invest Ophthalmol Vis Sci 1992; 33:3442−3448; Mishima, “Some physiological aspects of the precorneal tear film”, Arch Ophthalmol 1965;73:233−241; Mishima S, “Determination of tear volume and tear flow”, Invest Ophthalmol 1966; 5:264−275; Mathersら、“Tear film and evaporation in patients with and without dry eye”, Ophthalmology 1996; 103:664−669; Mathersら、“Tear film changes associated with normal aging”, Cornea 1996; 15:229−334; Mathers, “Evaporation from the ocular surface”, Exp Eye Res 2004; 78:389−394; Van Bestら、“Measurement of basal tear turnover using a standardized protocol”, Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol 1995; 233:1−7; McNamaraら、“Fluorometry in contact lens research: The next step”, Optom Vis Sci 1998; 75:316−322; Pearce, “An improved fluorophotometric method for tear turnover assessment”, Optom Vis Sci 2001; 78:30−36)と、これらの診断試験の組合せとを含む。各文献の開示は、これら文献の全体の参照によって本明細書内に組み込まれる。これらの方法はまた、ドライアイ障害の処置において本明細書に記載する化合物の臨床的有効性を評価するために用いることができる。
(1)症状アンケート(例えば、Begleyら、“Use of the dry eye questionnaire to measure symptoms of ocular irritation in patients with aqueous tear deficient dry eye”, Cornea, 2002:21:664−70)と、
(2)表面の損傷を確認するための眼表面の染色(例えば、ローズベンガル染色またはフルオレセイン染色、あるいは、Barrら、“Corneal scarring in the Collaborative Longitudinal Evaluation of Keratoconus (CLEK) Study: baseline prevalence and repeatability of detection”, Cornea 1999;18(1):34−46; Lemp, “Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on clinical trials in dry eyes”, CLAO J 1995;21(4):221−31; Nicholsら、 “The repeatability of clinical measurements of dry eye”, Cornea 2004;23:272−85; Bronら、 “Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests”, Cornea 2003;22(7):640−50)において要約された技術などのその他の染色方法)と、
(3)涙液層の安定性を試験するための涙液層崩壊時間の測定(例えば、Abelsonら、“Alternate reference values for tear film break−up time in normal and dry eye populations”, Adv Exp Med Biol 2002;506,Part B:1121−1125; Bron AJら、“Grading of corneal and conjunctival staining in the context of other dry eye tests”, Cornea 2003;22:640−50; Choら、“Review of the tear break−up time and a closer look at the tear break−up time of Hong Kong Chinese”, Optom Vis Sci 1993;70(1):30−8; Craigら、“Tear lipid layer structure and stability following expression of the meibomian glands. Ophthalmic Physiol Opt 1995, 15(6):569−74; Eliasonら、“Staining of the conjunctiva and conjunctival tear film”, Br J Ophthalmol 1990;74:519−22; Farrellら、“A classification for dry eyes following comparison of tear thinning time with Schirmer tear test”, Acta Ophthalmol (Copenh) 1992; 70(3):357−60; Johnsonら、“The effect of instilled fluorescein solution volume on the values and repeatability of TBUT measurements”, Cornea 2005;24:811−7; Lempら、“Corneal desiccation despite normal tear volume”, Ann Ophthalmol 1970;284:258−261; Lemp “Report of National Eye Institute/Industry Workshop on clinical trials in dry eyes”, CLAO J 1995;21:221−232; Maddenら、Comparative study of two non−invasive tear film stability techniques. Curr Eye Res 1994; 13(4):263−9; Marquardtら、“Modification of tear film break−up time test for increased reliability” in Holly ed. The Preocular Tear Film inHealth, Disease and Contact Lens Wear. Lubbock, Texas: Dry Eye Institute, 1986:57−63; Mengherら、“Non−invasive tear film break−up time: sensitivity and specificity”, Acta Ophthalmol (Copenh) 1986; 64(4):441−4; Nicholsら、“The repeatability of clinical measurements of dry eye” Cornea 2004;23:272−85; Pflugfelderら、“Evaluation of subjective assessments and objective diagnostic tests for diagnosing tear−film disorders known to cause ocular irritation. Cornea 1998; 17(1):38−56; Vitaliら、“The European Community Study Group on diagnostic criteria for Sjogren’s syndrome. Sensitivity and specificity of tests for ocular and oral involvement in Sjogren’s syndrome.” 1992; Ann Rheum Dis 53(10):637−47; Welchら、“An approach to a more standardized method of evaluating tear film break−up time” Invest Ophthalmol Vis Sci 2003; 2485/B324.)と、
(4)シルマー試験(フィルター紙を結膜嚢へ挿入することにより反射的に刺激された涙の流れの評価)(例えば、van Bijsterveld, “Diagnostic tests in the sicca syndrome” Arch Ophthalmol 1969;82:10−14; Holly FJ(編). The preocular tear film. Lubbock TX, Lubbock Dry Eye Institute, 1986, pp 76−88における、Holly etら、“Lacrimation kinetics as determined by a novel technique”)と、
(5)涙の浸透圧の測定(例えば、Farris, “Tear osmolarity−−a new gold standard?” Adv Exp Med Biol 350:495−503, 1994; Nelsonら、“Tear film osmolality determination: an evaluation of potential errors in measurement” Curr Eye Res Sep;5(9):677−81, 1986; Sullivanら、“4th International Conference on the Lacrimal Gland, Tear Film & Ocular Surface and Dry Eye Syndromes, 11/20/04”; Whiteら、“Human basic tear fluid osmolality. I. Importance of sample collection strategy”, Acta Ophthalmol (Copenh) Aug;71(4):524−9, 1993)と、
(6)涙液欠乏の診断のための、涙のメニスカス半径、高さ、および、断面積の測定(例えば、Cermakら、“Is complete androgen insensitivity syndrome associated with alterations in the meibomium gland and ocular surface”, Cornea 2003;22:516−521; Farrellら、“A clinical procedure to predict the value of temporary occlusion therapy in keratoconjunctivitis sicca” Ophthal Physiol Opt 2003;23:1−8; Glassonら、“Differences in clinical parameters and tear film of tolerant and intolerant contact lens wearers”, Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44:5116−5124; Mainstoneら、“Tear meniscus measurement in the diagnosis of dry eye”, Curr Eye Res 1996; 15:653−661; Nicholsら、“The repeatability of clinical measurements of dry eye”, Cornea 2004a; 23:272−285; Nicholsら、“The lack of association between signs and symptoms in patients with dry eye disease”, Cornea 2004b; 23:762−770; Oguzら、“The height and radius of the tear meniscus and methods for examining these parameters”, Cornea 2000;19:497−500; Yokoiら、“Non−invasive methods of assessing the tear film”, Exp Eye Res 2004;78:399−407)と、
(7)涙液欠乏性ドライアイ(ATD)または前脂質涙欠乏(precorneal lipid tear deficiency)を診断するための、涙液層の脂質層の炎症(例えば、Danjoら、“Observation of precorneal tear film in patients with Sjogren’s syndrome”, Acta Ophthalmol Scand 1995;73:501−5; Doane, “An instrument for in vivo tear film interferometry”, Optom Vis Sci 1989; 66: 383−8; Gotoら、“Computer−synthesis of an interference color chart of human tear lipid layer by a colorimetric approach”,Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44:4693−7; Gotoら、“Differentiation of lipid tear deficiency dry eye by kinetic analysis of tear interference images”, Arch Ophthalmol 2003;121:173−80; Goto Eら、“Kinetic analysis of tear interference images in aqueous tear deficiency dry eye before and after punctal occlusion. Invest Ophthalmol Vis Sci 2003;44:1897−905; Gotoら、“Color mapping of tear lipid layer thickness distribution from the image analysis in DR−1 tear lipid layer interference images (ARVO abstract). ARVO 2004; Guillon, “Tear film photography and contact lens wear”, J Br Contact Lens Assoc 1982;5:84−7; King−Smithら、“Three interferometric methods for measuring the thickness of layers of the tear film”, Optom Vis Sci 1999;76:19−32; Korbら、“Increase in tear film lipid layer thickness following treatment of meibomian gland dysfunction”, Adv Exp Med Biol 1994;350:293−8; Korbら、 “The effect of two novel lubricant eye drops on tear film lipid layer thickness in subjects with dry eye symptoms”, Optom Vis Sci 2005; 82: 594−601; Mathersら、“Assessment of the tear film with tandem scanning confocal microscopy”, Cornea 1997;16:162−8; Maruyamaら、“Effect of environmental conditions on tear dynamics in soft contact lens wearers”, Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45(8):2563−8; Tiffany, “Refractive index of meibomian and other lipids”, Curr Eye Res 1986;5:887−9; Tiffanyら、“Meniscometry using the Tearscope−plus (ARVO abstract). Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42, s37; Yokoiら、“Correlation of tear lipid layer interference patterns with the diagnosis and severity of dry eye”, Am J Ophthalmol 1996;122:818−24; Yokoiら、“Assessment of meibomian gland function in dry eye using meibometry”, Arch Ophthalmol 1999;117:723−9)と、
(8) 涙の不安定性を診断するための涙安定性分析システム(TSAS)(例えば、Gotoら、“Tear Film Stability Analysis System: Introducing a new application for videokeratography”, Cornea 2004a; Nov;23(8):S65−S70; Gotoら、“Evaluation of the tear film stability after laser in situ keratomileusis using the tear film stability analysis system”, Am J Ophthalmol 2004b Jan;137(1):116−20; Kojimaら、“A new noninvasive tear stability analysis system for the assessment of dry eyes” Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;May;45(5):1369−74)と、
(9)マイボーム腺機能不全を評価するためのマイボメトリー(例えば、Chewら、“An instrument for quantifying meibomian lipid on the lid margin: the Meibometer”, Curr Eye Res 1993a;12:247−254; Chewら、“The casual level of meibomian lipids in humans”, Current Eye Research 1993b;12:255−259; Komuroら、“Assessment of meibomian gland function by a newly developed laser meibometer”, Adv Exp Med Biol 2002;506:517−520; Yokoiら、“Assessment of meibomian gland function in dry eye using meibometry” Arch Ophthalmol 1999;117:723−729)と、
(10)マイボーム腺機能不全を測定するためのマイボグラフィーまたはマイボスコーピー(例えば、Kaercher, “Ocular symptoms and signs in patients with ectodermal dysplasia symdromes”, Grafes Arch Clin Exp Ophthalmol 2004;495−500; Jesterら、“In vivo biomcroscopy and photography of meibomian glands in a rabbit model of meibomian gland dysfunction”, Invest Ophthalmol Vis Sci 1982;22:660−7; Mathersら、“Video imaging of the meibomian gland”, Arch Ophthalmol 1994;112:448−9; Pflugfelderら、“Evaluation of subjective assessments and objective diagnostic tests for diagnosing tear−film disorders known to cause ocular irritation”, Cornea 1998;17(1):38−56; Robinら、“In vivo transillumination biomicroscopy and photography of meibomian gland dysfunction. Ophthalmology 1985;92:1423−6; Shimazakiら、“Meibomian gland dysfunction in patients with Sjogren syndrome”, Ophthalmology 1998;105(8):1485−8; Yokoiら、“A newly developed video−meibography system featuring a newly designed probe”, Jpn J Ophthalmol 2007; 51: 53−6)と、
(11)ブラシ細胞診技術(例えば、Fukagawaら、“Histological evaluation of brush cytology of rabbit conjunctiva”, Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1993;97:1173−8; Fujiharaら、“Evaluation of human conjunctival epithelium by a combination of brush cytology and flow cytometry: an approach to the quantitative technique”, Diagn Cytopathol 1997;17:456−60; Miyoshiら、“Interleukin−8 concentrations in conjunctival epithelium brush cytology samples correlate with neutrophil, eosinophil infiltration, and corneal damage”, Cornea 2001;20:743−7; Takanoら、“Inflammatory cells in brush cytology samples correlate with the severity of corneal lesions in atopic keratoconjunctivitis”, Br J Ophthalmol 2004;88:1504−5; Tsubotaら、“Brush cytology for the evaluation of dry−eye”, Nippon Ganka Gakkai Zasshi 1990a ;94:224−30; Tsubotaら、“Conjunctival brush cytology”, Acta Cytol 1990 b;34:233−5; Tsubotaら、“Detection by brush cytology of mast cells and eosinophils in allergic and vernal conjunctivitis”; Cornea 1991;10:525−31)と、
(12)結膜炎を検出するための印象細胞診断学におけるフローサイトメトリー(例えば、Baudouinら、“Flow cytometry in impression cytology specimens. A new method for evaluation of conjunctival Inflammation”, Invest Ophthalmol Vis Sci 1997a;38:1458−1464; Bourcierら、“Expression of CD40 and CD40 ligand in the human conjunctival epithelium”, Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:120−126; Brignoleら、“Expression of Fas antigen (CD95) in the human conjunctival epithelium. Positive correlation with class II HLA DR expression in inflammatory conditions”, Exp Eye Res 1998;67:687−697; Brignoleら、“Flow cytometric analysis of inflammatory markers in conjunctival epithelial cells of patients with dry eyes” Invest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41:1356−1363; Brignoleら、“Flow cytometric analysis of inflammatory markers in KCS: 6−month treatment with topical cyclosporin A”, Invest Ophthalmol Vis Sci 2001;42:90−95; Brignoleら、“Flow cytometry in conjunctival impression cytology: a new tool for exploring ocular surface pathologies”, Exp Eye Res 2004;78:473−481; Fujiharaら、“Evaluation of human conjunctival epithelium by a combination of brush cytology and flow cytometry: an approach to the quantitative technique” Diagn Cytopathol 1997;17:456−460; Pisellaら、“Flow cytometric analysis of conjunctival epithelium in ocular rosacea and keratoconjunctivitis sicca. Ophthalmology 2000;107:1841−1849; Pisellaら、“Conjunctival proinflammatory and proapoptotic effects of latanoprost, preserved timolol and unpreserved timolol: an ex vivo and in vitro study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2004;45:1360−1368)と、
(13)涙の性質(電解質濃度)、KCS、および、高浸透圧を診断するファーニング試験(Ferning test)(例えば、Albachら、“Diagnosis of keratoconjunctivitis sicca in rheumatoid arthritis. The value of various tests”, Ophthalmologe 1994 Apr;91(2):229−34; Goldingら、“X−ray and scanning electron microscopic analysis of the structural composition of tear ferns”, Cornea 1994 Jan;13(1):58−66; Norn, “Quantitative tear ferning. Clinical investigations”, Acta Ophthalmol (Copenh) 1994 Jun;72(3):369−72; Pearceら、“Spatial location studies on the chemical composition of human tear ferns”, Ophthalmic Physiol Opt 2000;Jul;20(4):306−13; Pensylら、“The repeatability of tear mucus ferning grading”, Optom Vis Sci 1998 Aug;75(8):600−4; Rolando, “Tear mucus ferning test in normal and keratoconjunctivitis sicca eyes. Chibret Int J Ophthalmol 1984;2(4):32−41;Holly FJ, Lamberts DW, MacKeen DL (編): The preocular tear film in health, disease, and contact lens wear,. 1st Intern Tear Film Symposium. Lubbok (Texas, USA), Dry Eye Institute, 1986, 203−210における、Rolandoら、“Tear mucus ferning test in keratoconjunctivitis sicca”;Rolandoら、“The effect of hyperosmolarity on tear mucus ferning”, Fortschr Ophthalmol 1986;83:644−646; Rolandoら、“Tear mucus crystallization in children with cystic fibrosis”, Ophthalmologica 1988;197(4):202−6)と、
(14)眼表面の保護および眼表面損傷の危険を評価するための眼表面保護指標(OPI)(例えば、Ouslerら、“Factors that influence the inter−blink interval (IBI) as measured by the ocular protection index (OPI)”, (Poster presentation) ARVO 2002; Nallyら、“Ocular discomfort and tear film break−up time in dry eye patients: A correlation”, Invest Ophthalmol Vis Sci 2000;41:4:1436; Abelsonら、“Alternate reference values for tear film break−up time in normal and dry eye populations”, Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 3 Part B”, Adv Exp Med Biol 2002; 506:1121−1125; Abelsonら、“Dry eye syndrome: diagnosis, clinical trials, and pharmaceutical treatment−‘improving clinical trials’. Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 3 Part B”, Adv Exp Med Biol 2002; 506:1079−86)と、
(15)涙液欠乏(ATD)における涙の流れの変化を評価するための、涙の流れの蛍光測定(蛍光法)(例えば、Gobbelsら、“Tear secretion in dry eyes as assessed by objective fluorophotometry. Ger J Ophthalmol 1992; 1:350−353; Kuppensら、“Basal tear turnover and topical timolol in glaucoma patients and healthy controls by Fluorophotometry”, Invest Ophthalmol Vis Sci 1992; 33:3442−3448; Mishima, “Some physiological aspects of the precorneal tear film”, Arch Ophthalmol 1965;73:233−241; Mishima S, “Determination of tear volume and tear flow”, Invest Ophthalmol 1966; 5:264−275; Mathersら、“Tear film and evaporation in patients with and without dry eye”, Ophthalmology 1996; 103:664−669; Mathersら、“Tear film changes associated with normal aging”, Cornea 1996; 15:229−334; Mathers, “Evaporation from the ocular surface”, Exp Eye Res 2004; 78:389−394; Van Bestら、“Measurement of basal tear turnover using a standardized protocol”, Graefe’s Arch Clin Exp Ophthalmol 1995; 233:1−7; McNamaraら、“Fluorometry in contact lens research: The next step”, Optom Vis Sci 1998; 75:316−322; Pearce, “An improved fluorophotometric method for tear turnover assessment”, Optom Vis Sci 2001; 78:30−36)と、これらの診断試験の組合せとを含む。各文献の開示は、これら文献の全体の参照によって本明細書内に組み込まれる。これらの方法はまた、ドライアイ障害の処置において本明細書に記載する化合物の臨床的有効性を評価するために用いることができる。
更なる局面において、本発明は、結膜炎、ブドウ膜炎(慢性ブドウ膜炎を含む)、脈絡膜炎、網膜炎、毛様体炎、強膜炎、上強膜炎、または、虹彩炎を処置する方法;炎症、または、角膜移植、LASIK(レーザー光線による近視手術)、レーザー屈折矯正角膜切除術、もしくは、LASEK(レーザー光線による上皮下角膜曲率形成術)に関連する痛みを処置する方法;角膜移植、LASIK、レーザー屈折矯正角膜切除術、または、LASEKに関連する視力障害を抑制する方法;あるいは、これらを必要とする患者の移植拒絶反応を抑制する方法で、式Iの化合物またはその医薬上許容される塩もしくはN−酸化物の治療上有効量を患者に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、化合物またはその医薬上許容される塩もしくはN−酸化物は、角膜移植、LASIK、レーザー屈折矯正角膜切除術、および、LASEKから選択された手術をまさに受ける手術前に患者へ投与される。いくつかの実施形態において、化合物またはその医薬上許容される塩もしくはN−酸化物は、手術の間および後の炎症または痛みを抑制または軽減する。いくつかの実施形態において、化合物またはその医薬上許容される塩もしくはN−酸化物は、手術の約1日から約2日前に投与される。いくつかの実施形態において、化合物またはその医薬上許容される塩もしくはN−酸化物は、角膜移植、LASIK、レーザー屈折矯正角膜切除術、および、LASEKから選択された手術を受けた患者に手術後に投与される。いくつかの実施形態において、視力障害を抑制することは、視力障害を軽減することを意味する。いくつかの実施形態において、手術後または手術前の処置は、手術後の瘢痕化および線維性沈着物を軽減する。いくつかの実施形態において、視力障害を抑制することは、患者が視力を維持することを意味する。いくつかの実施形態において、移植拒絶反応を抑制することは、化合物またはその医薬上許容される塩もしくはN−酸化物が免疫抑制性であり、これにより角膜移植の全体的な拒絶を防ぐことを意味する。
本明細書において用いる場合、「接触させる」という用語は、インビトロ系またはインビボ系において示された部分を互いに一緒にすることをいう。例えば、JAKと本発明の化合物とを「接触させる」ことには、本発明の化合物を個体または患者、例えば、JAKを有するヒトに投与すること、ならびに例えば、本発明の化合物を、JAKを含む細胞または精製調製物を含む試料に導入することが含まれる。
本明細書において用いる場合、「個体」または「患者」という用語は、互換的に用いられ、あらゆる動物をいい、例えば、哺乳類、好ましくはマウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマまたは霊長類が挙げられ、もっとも好ましくはヒトである。
本明細書において用いる場合、「治療上有効量」という用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医者またはその他の臨床家によって調べられる生物学的または医学的応答を誘起する活性な化合物または医薬品の量をいう。
本明細書において用いる場合、「処置する」または「処置」という語は以下の1以上をいう:(1)疾患の予防;例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状をまだ経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防;(2)疾患の阻害;例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害;および(3)疾患の寛解;例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)例えば、疾患の重篤度の低下
併用療法
1以上のさらなる医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤ならびにBcr−Abl、Flt−3、RAFおよびFAKキナーゼ阻害剤、例えば、WO2006/056399に記載のもの、またはその他の薬剤を、JAK−関連疾患、障害または症状の処置のために本発明の化合物と組み合わせて用いることが出来る。1以上のさらなる医薬品は患者に同時に投与しても逐次的に投与してもよい。
1以上のさらなる医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤ならびにBcr−Abl、Flt−3、RAFおよびFAKキナーゼ阻害剤、例えば、WO2006/056399に記載のもの、またはその他の薬剤を、JAK−関連疾患、障害または症状の処置のために本発明の化合物と組み合わせて用いることが出来る。1以上のさらなる医薬品は患者に同時に投与しても逐次的に投与してもよい。
化学療法薬の例としては、プロテオソーム阻害剤(例えば、ボルテゾミブ)、サリドマイド、レナリミド、およびDNA−傷害薬、例えばメルファラン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチン、エトポシド、カルムスチン等が挙げられる。
ステロイドの例としては、コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾンまたはプレドニゾンが挙げられる。
Bcr−Abl阻害剤の例としては、米国特許番号5,521,184、WO04/005281および米国特許出願番号60/578,491に開示の属や種の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
好適なFlt−3阻害剤の例としては、WO03/037347、WO03/099771、およびWO04/046120に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
好適なRAF阻害剤の例としては、WO00/09495およびWO05/028444に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
好適なFAK阻害剤の例としては、WO04/080980、WO04/056786、WO03/024967、WO01/064655、WO00/053595、およびWO01/014402に開示の化合物およびその医薬上許容される塩が挙げられる。
いくつかの実施形態において、本発明の1以上の化合物は、1以上の他のキナーゼ阻害剤、例えばイマチニブとの併用において、特にイマチニブまたは他のキナーゼに耐性の患者を処置するために、使用され得る。
いくつかの実施形態において、1以上の本発明のJAK阻害剤は、癌、例えば多発性骨髄腫の処置において化学療法薬と組み合わせて用いることができ、その毒性作用を悪化させることなく化学療法薬単独に対する応答と比較して処置応答を改善することが出来る。多発性骨髄腫の処置に用いられるさらなる医薬の例としては、例えば、これらに限定されないが、メルファラン、メルファラン+プレドニゾン[MP]、ドキソルビシン、デキサメタゾン、およびベルケイド(ボルテゾミブ)が挙げられる。多発性骨髄腫の処置に用いられるさらなる薬剤としては、Bcr−Abl、Flt−3、RAFおよびFAKキナーゼ阻害剤が挙げられる。相加または相乗効果が本発明のJAK阻害剤とさらなる医薬の組合せの望ましい結果である。さらに、多発性骨髄腫細胞の医薬、例えば、デキサメタゾンに対する耐性は本発明のJAK阻害剤による処置により逆転しうる。医薬は本発明の化合物と単一または連続用量形態にて組み合わせることが出来、あるいは医薬は別々の用量形態で同時または逐次に投与することが出来る。
いくつかの実施形態において、コルチコステロイド、例えばデキサメタゾンは少なくとも1つのJAK阻害剤と組み合わせて患者に投与され、ここでデキサメタゾンは連続的ではなく間欠的に投与される。
さらなる実施形態において、1以上の本発明のJAK阻害剤とその他の治療剤の組合せは、骨髄移植または幹細胞移植の前、最中および/または後に患者に投与することが出来る。
いくつかの実施形態において、少なくとも1つの更なる治療剤は、ドライアイ障害およびその他の眼障害の処置と組み合わせて使用され得る。いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、フルオシノロンアセトニド(Retisert(登録商標))、または、リメキソロン(AL−2178, Vexol, Alcon)である。いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、シクロスポリン(Restasis(登録商標))である。いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、コルチコステロイドである。いくつかの実施形態において、コルチコステロイドは、トリアムシノロン、デキサメタゾン、フルオシノロン、コルチゾン、プレドニゾロン、または、フルメトロンである。
いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、Dehydrex(登録商標)(Holles Labs)、シバミド(Opko)、ヒアルロン酸ナトリウム(Vismed, Lantibio/TRB Chemedia)、シクロスポリン(ST−603, Sirion Therapeutics)、ARG101(T)(テストステロン、Argentis)、AGR1012(P)(Argentis)、エカベトナトリウム(Senju−Ista)、ゲファルナート(Santen)、15−(s)−ヒドロキシエイコサテトラエン酸(15(S)−HETE)、セビレミン、ドキシリン(doxycline)(ALTY−0501, Alacrity)、ミノサイクリン、iDestrin(登録商標)(NP50301, Nascent Pharmaceuticals)、シクロスポリンA(Nova22007, Novagali)、オキシテトラサイクリン(Duramycin, MOLI1901, Lantibio)、CF101(2S,3S,4R,5R)−3,4−ジヒドロキシ−5−[6−[(3−ヨードフェニル)メチルアミノ]プリン−9−イル]−N−メチル−オキソラン−2−カルバミル、Can−Fite Biopharma)、ボクロスポリン(voclosporin)(LX212またはLX214、Lux Biosciences)、ARG103(Agentis)、RX−10045(synthetic resolvin analog, Resolvyx)、DYN15(Dyanmis Therapeutics)、リボグリタゾン(DE011, Daiichi Sanko)、TB4(RegeneRx)、OPH−01(Ophtalmis Monaco)、PCS101(Pericor Science)、REV1−31(Evolutec)、ラクリチン(Senju)、レバミピド(Otsuka−Novartis)、OT−551(Othera)、PAI−2(University of PennsylvaniaおよびTemple University)、ピロカルピン、タクロリムス、ピメクロリムス(AMS981, Novartis)、ロテプレドノールエタボネート、リツキシマブ、ジカフォルソル四ナトリウム(INS365, Inspire)、KLS−0611(Kissei Pharmaceuticals)、デヒドロエピアンドロステロン、アナキンラ、エファリズマブ、ミコフェノール酸ナトリウム、エタネルセプト(Embrel(登録商標))、ヒドロキシクロロキン、NGX267(TorreyPines Therapeutics)、あるいは、サリドマイドから選択される。
いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、血管新生阻害剤、コリン作動薬、TRP−1受容体モジュレーター、カルシウムチャンネル遮断薬、ムシン分泌促進剤、MUC1刺激剤、カルシニューリン阻害剤、コルチコステロイド、P2Y2受容体作用薬、ムスカリン受容体作用薬、別のJAK阻害剤、Bcr−Ablキナーゼ阻害剤、Flt−3キナーゼ阻害剤、RAFキナーゼ阻害剤、および、FAKキナーゼ阻害剤、例えば、WO2006/056399に記載されるもの等である。いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、テトラサイクリン誘導体(例えば、ミノサイクリンまたはドキシリン(doxycline))である。
いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、鎮痛点眼薬(「人工涙液」としても周知である)であり、これらとしては、限定されないが、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース、グリセリン、ポリエチレングリコール(例えば、PEG400)、または、カルボキシメチルセルロースを含む組成物が挙げられる。人工涙液は、涙液層の低減された湿潤および潤滑する能力を補うことでドライアイの処置において有用であり得る。いくつかの実施形態において、更なる治療剤は、粘液溶解薬、例えば、N−アセチル−システインであり、これは、ムコタンパク質と相互作用することが出来、したがって、涙液層の粘度を減少させることが出来る。
いくつかの実施形態において、更なる治療剤としては、抗生物質、抗ウイルス剤、抗真菌剤、麻酔薬、抗炎症剤、例えば、ステロイド性および非ステロイド性抗炎症剤、ならびに、抗アレルギー剤が挙げられる。好適な薬剤の例としては、アミノグリコシド、例えば、アミカシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ストレプトマイシン、ネチルマイシン、および、カナマイシン;フルオロキノロン、例えば、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、トロバフロキサシン、ロメフロキサシン、レポフロキサシン、および、エノキサシン;ナフチリジン;スルホンアミド;ポリミキシン;クロラムフェニコール;ネオマイシン;パラモマイシン;コリスチメタート;バシトラシ;バンコマイシン;テトラサイクリン;リファンピンおよびその誘導体(「rifampins」);サイクロセリン;ベータ−ラクタム;セファロスポリン;アンホテリシン;フルコナゾール;フルシトシン;ナタマイシン;ミコナゾール;ケトコナゾール;コルチコステロイド;ジクロフェナク;フルルビプロフェン;ケトロラク;スプロフェン;クロモリン;ロドキサミド;レボカバスチン;ナファゾリン;アンタゾリン;フェニルアミン(pheniramimane);または、アザリド抗生物質が挙げられる。
医薬製剤および剤形
医薬として用いる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの処置が望ましいか、そして処置されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経皮、上皮、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺(例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば噴霧器による;気管内または鼻腔内)、経口または非経口であってよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。被覆されたコンドーム、グローブなども有用であり得る。
医薬として用いる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの処置が望ましいか、そして処置されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経皮、上皮、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺(例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば噴霧器による;気管内または鼻腔内)、経口または非経口であってよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。被覆されたコンドーム、グローブなども有用であり得る。
本発明は、1以上の医薬上許容される担体(賦形剤)と組み合わせて1以上の本発明の化合物を活性成分として含む医薬組成物も包含する。本発明の組成物の製造において、活性成分は、典型的には賦形剤と混合され、賦形剤により希釈され、または例えば、カプセル、小袋、紙、またはその他の容器のような形態にてかかる担体に封入される。賦形剤が希釈剤として作用する場合は、それは活性成分の媒体、担体または媒介物質として作用する、固体、半固体、または液体物質であってよい。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、小袋、カプセル、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中)、例えば10重量%までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル、坐薬、滅菌注射可能溶液および滅菌充填散剤の形態であり得る。
剤形の調製において、活性化合物はその他の成分との混合の前に粉砕されて適当な粒径とされうる。活性化合物が実質的に不溶性である場合、それを粉砕して200メッシュ未満の粒径とすればよい。活性化合物が実質的に水溶性の場合、粒径は粉砕によって調整され、例えば、約40メッシュの剤形において実質的に均一な分布が提供される。
本発明の化合物は、湿式粉砕などの当業者には既知の粉砕方法を用いて粉砕し、錠剤形成および他の剤形型にとって好適な粒子サイズを得ることができる。微細に分割された(ナノ粒子)本発明の化合物の調製物は、当業者には既知の方法、例えば国際特許出願番号WO2002/000196により製造できる。
好適な賦形剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。該製剤はさらに以下を含んでいてもよい:滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、およびミネラルオイル;湿潤剤;乳化剤および懸濁剤;保存料、例えば、安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル;甘味料;および香味料。本発明の組成物は当該技術分野において知られた手順の使用により、患者への投与後に活性成分が迅速、持続または遅延放出するように製剤してもよい。
組成物は単位用量形態にて製剤してもよく、各用量は約5〜約1000mg(1g)、より通常には約100〜約500mgの活性成分を含む。「単位用量形態」という用語は、ヒト対象およびその他の哺乳類のための単一の用量として好適な物理的に離れた単位をいい、各単位は好適な医薬用賦形剤と組み合わせて、所望の治療効果を与えるよう計算されたあらかじめ決定された量の活性物質を含む。
活性化合物は広範な用量範囲で有効であり得、一般に医薬上有効量にて投与される。しかし、実際に投与する化合物の量は、通常医師によって、関連する状況、例えば処置すべき症状、選択した投与経路、実際に投与する化合物の種類、個体患者の年齢、体重および応答、患者の症状の重篤度等にしたがって決定されることを理解されたい。
固体組成物、例えば、錠剤の製造のために、活性主成分は医薬用賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体予備処方組成物に形成される。かかる予備処方組成物が均一であるという場合、活性成分は典型的には、組成物を、均等に有効な単位用量形態、例えば、錠剤、丸剤およびカプセルに容易にさらに分割できるように組成物中に均一に分散している。この固体予備処方物は次いで、例えば、約0.1〜約1000 mgの本発明の活性成分を含む上記タイプの単位用量形態へとさらに分割される。
本発明の錠剤または丸剤は被覆されていてもよいし、あるいは、持効性作用の利点を与える剤形を提供するよう配合されてもよい。例えば、錠剤または丸剤は、内側用量および外側用量成分を含んでいてもよく、後者は前者の外被の形態を取る。これら2成分は腸溶性層により分離されていてもよく、かかる層は、胃での崩壊に耐え、内側成分がそのままの状態で十二指腸を通過することを可能にし、あるいは放出を遅らせることを可能にする。様々な材料をかかる腸溶性層または被覆として使用でき、かかる材料としては、多数の高分子酸および高分子酸とセラック、セチルアルコール、およびセルロースアセテートなどの材料との混合物が挙げられる。
本発明の化合物および組成物が経口または注射による投与のために導入され得る液体形態としては、水溶液、好適に香味をつけたシロップ、水性または油性懸濁液、および香味をつけた、食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油による乳濁液およびエリキシル剤および類似の医薬用媒体が挙げられる。
吸入またはガス注入のための組成物としては、医薬上許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の溶液および懸濁液ならびに粉末が挙げられる。液体または固体組成物は上記のような好適な医薬上許容される賦形剤を含んでいてもよい。いくつかの実施形態において、組成物は経口または経鼻呼吸経路により局所または全身作用のために投与される。組成物は不活性ガスの使用により噴霧されてもよい。噴霧される溶液は噴霧装置から直接的に吸ってもよいし、噴霧装置を顔用マスクのテントにつけてもよいし、間欠的陽圧呼吸機器によって吸ってもよい。溶液、懸濁液、または粉末組成物は経口または経鼻的に該製剤を適当な方法で送達する装置から投与してもよい。
患者に投与する塩または組成物の量は、投与されるもの、投与目的、例えば、予防または治療、患者の状態、投与方法等に依存して変動する。治療用途においては、組成物は疾患に既に罹患している患者に疾患およびその合併症の症状を治癒させるか少なくとも部分的に停止させるのに十分な量投与すればよい。有効用量は処置すべき疾患の症状、および例えば、疾患の重篤度、患者の年齢、体重および全体的な症状等の因子に依存してかかりつけ医師の判断により変動する。
患者に投与される組成物は上記の医薬組成物の形態であってよい。これら組成物は、常套の滅菌技術によって滅菌してもよいし、無菌ろ過してもよい。水溶液はそのまま使用するように梱包されてもよいし、凍結乾燥されてもよく、該凍結乾燥調製物は無菌水性担体と投与前に混合される。化合物の調製物のpHは典型的には3〜11の間であり、より好ましくは5〜9でありもっとも好ましくは7〜8である。特定の上記賦形剤、担体または安定剤の使用により、医薬塩が形成されるということが理解されるであろう。
本発明の化合物の治療用量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状況および症状、および処方する医師の判断にしたがって変動しうる。医薬組成物における本発明の化合物の割合または濃度は、用量、化学的性質(例えば、疎水性)、および投与経路のような多数の因子によって変動しうる。例えば、本発明の化合物は非経口投与のための化合物を約0.1〜約10%w/v含む生理的緩衝水溶液において提供されうる。典型的な用量範囲は約1μg/kg〜約1g/kg体重/日である。いくつかの実施形態において、用量範囲は約0.01mg/kg体重/日〜約100mg/kg体重/日である。用量はおそらく疾患または障害のタイプおよび進行の程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択した化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の処方、およびその投与経路といった可変条件に依存するであろう。有効用量はインビトロまたは動物モデル試験系から得た用量応答曲線から外挿することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩は、眼の組成物として投与される。したがって、いくつかの実施形態において、本発明の方法は、化合物またはその医薬上許容される塩、および、眼に許容される担体の投与を含む。いくつかの実施形態において、眼の組成物は、液体組成物、半固体組成物、挿入物、層、微粒子またはナノ粒子である。
いくつかの実施形態において、眼の組成物は液体組成物である。いくつかの実施形態において、眼の組成物は半固体組成物である。いくつかの実施形態において、眼の組成物は局所組成物である。局所組成物としては、液体組成物および半固体組成物に限定されない。いくつかの実施形態において、眼の組成物は局所組成物である。いくつかの実施形態において、局所組成物は、水溶液、水性懸濁液、軟膏またはゲルを含む。いくつかの実施形態において、眼の組成物は、眼の前面に、上眼瞼の下に、下眼瞼の上に、および、結膜嚢内に局所的に適用される。いくつかの実施形態において、眼の組成物は滅菌される。滅菌は、溶液の滅菌フィルターのような周知の技術によって、または、使える状態にあるアンプル内で溶液を加熱することにより、達成され得る。本発明の眼の組成物は、眼の処方物の調製に好適な医薬品をさらに含む。かかる医薬品の例としては、保存剤、緩衝剤、キレート剤、抗酸化剤、および、浸透圧を調節するための塩である。
本明細書で用いられる場合、「眼に許容される担体」という用語は、化合物またはその医薬上許容される塩もしくはN−酸化物を含みかつ放出し得、眼と適合する、任意の物質をいう。いくつかの実施形態において、眼に許容される担体は、水または水溶液または水性懸濁液であるが、油、例えば、軟膏およびポリマーマトリクスを作るために使用され、眼球挿入物に用いられるものもまた含む。いくつかの実施形態において、組成物は、化合物またはその医薬上許容される塩もしくはN−酸化物を含む水性懸濁液であり得る。液体の眼の組成物、例えば、軟膏および懸濁液の両方は、選択された投与経路に適合する粘度を有し得る。いくつかの実施形態において、眼の組成物は、約1000〜約30000センチポアズの範囲内の粘度を有する。
いくつかの実施形態において、液体組成物は更にポリマーを含む。これらのポリマーは、液体組成物について、バイオアベイラビリティを改善するため、粘度を高めるため、または、眼からのドレナージを低減するために使用され得る。いくつかの実施形態において、ポリマーとしては、限定されないが、Waghら、“Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems”, Asian J. Pharm., pages 12−17 (Jan. 2008)に記載されたものが挙げられ、この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ヒアルロン酸ナトリウム、キトサン、シクロデキストリン(例えば、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン)、ポリガラクツロン酸、キシログルカン、キサンタンガム、ジェランガム、チオマー、ポリ(オルトエステル)(例えば、Einmahl, Adv. Drug. Deliv. Rev. 53:45−73 (2001)に記載されるようなものであり、この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる)、または、タマリンド種子多糖類(例えば、Ghelardiら、Antimicrob. Agents Chemother. 48:3396−3401 (2004)に記載されるようなものであり、この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる)である。
いくつかの実施形態において、眼の組成物としては、1以上の界面活性剤、アジュバント、バッファ、酸化防止剤、張性調節剤、防腐剤(例えば、EDTA、BAK(塩化ベンザルコニウム)、亜塩素酸ナトリウム、過ホウ酸ナトリウム、ポリクワテリウム−1)、増粘剤または粘度調整剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、グリコール400、プロピレングリコールヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルグアー、ヒアルロン酸、および、ヒドロキシプロピルセルロース)等が挙げられる。組成物の添加物としては、限定されないが、塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、ソルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ヒマシ油、および、過ホウ酸ナトリウムが挙げられる。
水性の眼の組成物(溶液または懸濁液)は一般的に、生理学的にまたは眼に有害な成分は含まない。いくつかの実施形態において、精製されたかまたは脱イオン化された水は組成物に使用される。pHは、任意の生理学的におよび眼に許容されるpH調節用の酸、塩基またはバッファを加えることにより、約5.0〜8.5の範囲内に調節され得る。眼に許容される酸の例としては、酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸などが挙げられる。眼に許容される塩基の例としては、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、トロメタミン、トリスヒドロキシメチルアミノ−メタンなどが挙げられる。塩およびバッファとしては、クエン酸/ブドウ糖、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウム、および、上述の酸と塩基の混合物が挙げられる。
いくつかの実施形態において、眼の組成物の浸透圧は、約10ミリオスモーラー(mOsM)から約400mOsM、または、260〜約340mOsMであり得る。いくつかの実施形態において、浸透圧は、生理学的におよび眼に許容される塩または賦形剤の適切な量を用いて調節され得る。更なる実施形態において、塩化ナトリウムは、生理学的液体に近づけるために用いられ得る。その他の実施形態において、組成物は、組成物の総重量に基づき、約0.01重量%〜約1重量%、または、約0.05重量%〜約0.45重量%の範囲で塩化ナトリウムを含む。陽イオン(例えば、カリウム、アンモニウム等)および陰イオン(例えば、塩化物、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、リン酸塩、重炭酸塩、硫酸塩、チオ硫酸塩、重硫酸塩、重硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム等)から構成される1以上の塩の当量もまた、上述した範囲内の浸透圧を達成するために、塩化ナトリウムに加えてまたはその代わりに用いられ得る。同様に、糖、例えば、マンニトール、デキストロース、ソルビトール、グルコース等もまた、浸透圧を調節するために用いられ得る。
いくつかの実施形態において、本発明の方法は、眼の外面に接触する治療剤の貯蔵源(depot)を形成または供給することを含む。貯蔵源は、涙またはその他の眼の洗浄機構(clearance mechanism)によって迅速に除去されない、治療剤の供給源をいう。これは、単独使用でも眼の外面上の液体内に、継続的に持続する高い濃度で治療剤を存在させる。どの説にも制約されることを望まないが、吸収および浸透は、溶解された薬物濃度および外部組織と液体を含む薬物との接触持続時間の両方に依存し得ると考えられる。薬物が眼の液体による洗浄および/または眼の組織内への吸収によって除去される場合、より多くの薬物が、貯蔵源から補充された眼の液体へと提供される(例えば、溶解される)。したがって、貯蔵源の使用は、より溶けにくい治療剤について、眼の組織の装薬をより簡易に促進し得る。いくつかの実施形態において、貯蔵源は、8時間以上に至るまで残存し得る。いくつかの実施形態において、眼の貯蔵源の形態としては、限定されないが、水性重合体懸濁液、軟膏、および、固体挿入物が挙げられる。
いくつかの実施形態において、半固体組成物は、液体組成物であり、通常は液体組成物内のポリマーによって眼への投与の際の粘度を増加させる。この粘度の増加は、温度、pH、または、電解質濃度における変化によって誘発され得る。いくつかの実施形態において、ポリマーとしては、限定されないが、Waghら、“Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems”, Asian J. Pharm., pages 12−17 (Jan. 2008)において半固体剤形について記載されたものが挙げられ、この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる。いくつかの実施形態において、ポリマーは、セルロースアセトフタル酸、ポリアクリル酸、ジェランガム、ヒアルロナーゼ、キトサン、アルギン酸の塩(例えば、アルギン酸ナトリウム)、または、エチレンオキシドおよび酸化プロピレンのブロック共重合体(例えば、Pluronic(登録商標),BASF;ポロキサマー)である。いくつかの実施形態において、ポリアクリル酸は、架橋アクリル酸(例えば、Carbopol(登録商標))である。いくつかの実施形態において、半固体組成物は、カルボポールとエチレンオキシドおよび酸化プロピレンのブロック共重合体との混合物;メチルセルロースとヒドロキシエチルセルロースとの混合物;または、ポリエチレングリコールとエチレンオキシドおよび酸化プロピレンのブロック共重合体との混合物を含む。
いくつかの実施形態において、眼の組成物は、軟膏またはゲルである。いくつかの実施形態において、眼の組成物は、オイルベースの輸送媒体である。いくつかの実施形態において、組成物は、活性成分(通常は0.1〜2%)および賦形剤が加えられた石油またはラノリンベースを含む。共通のベースとしては、限定されないが、ミネラルオイル、石油、およびそれらの組合せが挙げられる。いくつかの実施形態において、軟膏は、下眼瞼上にひも状に適用される。
いくつかの実施形態において、眼の組成物は、眼の挿入物である。いくつかの実施形態において、眼の挿入物は、生物学的に不活性で、柔らかく、生体内分解性で、粘弾性で、治療剤へのへの暴露後の滅菌に対して安定であり、浮遊バクテリアから感染に対して抵抗性であり、生体内分解性で、生体適合性であり、および/または、粘弾性である。いくつかの実施形態において、挿入物は、眼に許容されるマトリックス、例えば、ポリマーマトリックスを含む。マトリックスは、典型的にはポリマーであり、治療剤は一般的にその中に分散されるかまたはポリマーマトリックスに結合される。いくつかの実施形態において、治療剤は、共有結合の溶解または加水分解を通してマトリックスからゆっくりと放出され得る。いくつかの実施形態において、ポリマーは、生体内分解性(溶解性)であり、その溶解率は、その中に分散された薬剤の放出率を制御し得る。別の形態において、ポリマーマトリックスは、生分解性ポリマーであり、加水分解などによって分解し、これにより、それに結合されたまたはその中に分散された治療剤を放出する。更なる実施形態において、マトリックスおよび治療剤は、放出を更に制御するために更なるポリマーコーティングで囲まれ得る。いくつかの実施形態において、挿入物としては、生分解性ポリマー、例えば、ポリカプロラクトン(PCL)、エチレン/ビニル酢酸共重合体(EVA)、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン(dl−ラクタイド−co−グリコライド)(PLGA)、または、これらの任意の共重合体が挙げられる。いくつかの実施形態において、治療剤は、ポリマー化の前に、マトリックス材料内へと分散されるか、または、マトリックス材料を作るのに使用されたモノマー組成物間で分散される。いくつかの実施形態において、治療剤の量は、約0.1〜約50%、または、約2〜約20%である。更なる実施形態において、生分解性または生体内分解性のポリマーマトリックスは、使用済みの挿入物が除去されなくてもよくするために用いられる。生分解性または生体内分解性のポリマーマトリックスが分解または溶解される場合、治療剤が放出される。
更なる実施形態において、眼の挿入物としては、ポリマー、例えば、限定されないが、Waghら、 “Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems”, Asian J. Pharm., pages 12−17 (Jan. 2008)に記載されたものが挙げられ、この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる。いくつかの実施形態において、挿入物は、ポリビニルピロリドン(PVP)、アクリル酸またはメタクリル酸のポリマーまたは共重合体(例えば、Eudragit(登録商標)、RohmまたはDegussaからのポリマーのファミリー)、ヒドロキシメチルセルロース、ポリアクリル酸、ポリ(アミドアミン)デンドリマー、ポリ(ジメチルシロキサン)、ポリエチレンオキシド、ポリ(ラクチド−co−グリコライド)、ポリ(2−ヒドロキシエチルメタクリル酸)、ポリ(ビニルアルコール)、または、ポリ(プロピレンフマル酸)から選択されたポリマーを含む。いくつかの実施形態において、挿入物は、Gelfoam(登録商標)を含む。いくつかの実施形態において、挿入物は、450kDaのシステイン複合体のポリアクリル酸である。
いくつかの実施形態において、眼の組成物は、眼の膜である。かかる膜に好適なポリマーとしては、限定されないが、Waghら、“Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems”, Asian J. Pharm., pages 12−17 (Jan. 2008)に記載されたものが挙げられる。いくつかの実施形態において、膜は、ジメタクリル酸エチレングリコールで架橋されたN,N−ジエチルアクリルアミドおよびメタクリル酸の共重合体から作られた、ソフトコンタクトレンスである。
いくつかの実施形態において、挿入物は、治療剤を含むコアおよびアウターチューブを含む(例えば、米国特許公開第20040009222号を参照のこと、この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる)。いくつかの実施形態において、アウターチューブは、薬剤に対して透過性、半透過性、または、不透過性である。いくつかの実施形態において、薬剤コアは、薬剤の放出率に顕著な影響を与えないポリマーマトリックスを含み得る。いくつかの実施形態において、アウターチューブ、薬剤コアのポリマーマトリックス、または両方は、生体内分解性である。いくつかの実施形態において、同時押出製品は、薬剤輸送デバイスにセグメント化され得る。いくつかの実施形態において、そのデバイスは、その各々の端部が開くようにコーティングされていないままであり得るか、あるいは、そのデバイスは、例えば、治療剤に対して透過性、半透過性、または、生体内透過性である層などでコーティングされ得る。特定の実施形態において、治療剤および少なくとも1つのポリマーは、粉末形態で混合される。いくつかの実施形態において、挿入物は、ポリマー材料を第1の押出デバイスに移動し、治療剤を第2の押出デバイスに移動し、ポリマー材料および治療剤を含む塊(mass)を同時に押出し、そして、その塊を、治療剤を含むコアおよびポリマー材料を含む外部層を含む少なくとも1つの同時押出薬剤輸送デバイス内に成形することにより、成形される。特定の実施形態において、第2の押出デバイスに移動された治療剤は、少なくとも1つのポリマーを有する混合物内にある。特定の実施形態において、治療剤および少なくとも1つのポリマーは、粉末形態で混合される。特定の実施形態において、これは、1つ以上の薬剤を第2の押出デバイスへ移動することを含む。特定の実施形態において、ポリマー材料は、治療剤に対して不浸透性か、半浸透性か、または、浸透性である。ポリマー材料は、生体内分解性および/または放射線硬化性であり得る。後者の例では、挿入物は放射線を照射され得る。
いくつかの実施形態において、挿入物は、管形状であり、複数の短い製品にセグメント化され得る。特定の実施形態において、挿入物は更に、治療剤に対して浸透性か、半浸透性か、生体内浸透性である少なくとも1つの層を含む1つ以上の層を有する短い製品のコーティングを含む。ポリマー材料は、任意の生体適合性ポリマー、例えば、ポリカプロラクトン(PCL)、エチレン/ビニル酢酸共重合体(EVA)、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、または、ポリ(dl−ラクタイド−co−グリコライド)(PLGA)、あるいは、それらの任意の共重合体を含み得る。
いくつかの実施形態において、挿入物は、ポリマーマトリックス内でコーティングまたは分散された、医薬上有効量の少なくとも1つの治療剤を含み、ここで、治療剤は、粒状または粒子状形態である。いくつかの実施形態において、治療剤は、薬剤としての組成物および顆粒から放出され、マトリックスへまたは内で溶解し、マトリックスを通して拡散され、そして、周囲の生理学的液体へ放出される。いくつかの実施形態において、放出率は、顆粒/粒子からマトリックスへ治療剤が溶解する率によって第1に制限され、マトリックスを通した拡散および周囲の液体への分散の工程は放出率の第1の制限ではない。特定の実施形態において、ポリマーマトリックスは、非生体内分解性であり、一方で、その他の実施形態においては、それは生成内分解性である。例となる非生体内分解性ポリマーマトリクスは、ポリウレタン、ポリシリコン、ポリ(エチレン−co−ビニル酢酸)(EVA)、ポリビニルアルコール、ならびに、それらの誘導体および共重合体から形成され得る。例となる生体内分解性ポリマーマトリクスは、ポリ無水物、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリアルキルシアノアクリレート、ならびに、それらの誘導体および共重合体から形成され得る。
いくつかの実施形態において、挿入物は、コラーゲン材料を含む。いくつかの実施形態において、挿入物は、溶解性の眼の薬剤挿入物(SODI)、例えば、薬剤輸送のために上部結膜嚢に導入され得る卵型ポリマー層;楕円形型挿入物、例えば、エチレン酢酸ビニルで構成されたOCUSERT(登録商標)(Alza Corporationにより開発されたピロカルピン眼球治療システム);棒状のシリコーン・エラストマーであるOCUFIT(登録商標)(Escalon Ophthalmics Inc., Skillman, NSにより開発);セルロースで作られた棒状の挿入物であるLacrisert(登録商標);ポリ(ビニルアルコール)で作られたNew Ophthalmic Drug Delivery Systems (NODS);および、Fabrizio, Advanced Drug Delivery Reviews 16: 95 −106, 1998に記載された挿入物(この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる)であり得る。更なる実施形態において、挿入物は、患者または医師の何れかにより、挿入物をある位置に保持するために使用される位置および機構に依存して、配置され得る。更なる実施形態において、挿入物は、コラーゲン、ゼラチン、または、ポリマーを含み、ここで、ポリマーは、ポリカプロラクトン(PCL)、エチレン/ビニル酢酸共重合体(EVA)、ポリアルキルシアノアクリレート、ポリウレタン、ナイロン、または、ポリ(dl−ラクタイド−co−グリコライド)(PLGA)、あるいは、上述したそれらの任意の共重合体から選択される。いくつかの実施形態において、挿入物は、上眼瞼の下に埋め込まれる。いくつかの実施形態において、挿入物は、眼の後部セグメント内、脈絡膜の空間内に、または、強膜内に埋め込まれる。いくつかの実施形態において、挿入物は、硝子体内または網膜下内に埋め込まれる。いくつかの実施形態において、挿入物は、網膜下内に注入される。投与方法およびそれらの調製技術は、Remington’s Pharmaceutical Sciences(この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる)に示す。
その他の実施形態において、挿入物は、治療剤の眼の硝子体への持続放出を提供する。本明細書において用いられる場合、「持続放出」とは、組成物が治療剤を制御された方法で延長された時間帯を超えて放出することを意味する。いくつかの実施形態において、挿入物は、水性治療剤濃度が放出の間は硝子体の治療剤濃度未満のままの状態を維持する率で治療剤を放出する。いくつかの実施形態において、水性治療剤濃度は、約0.002μg/mL〜約0.01μg/mL、または、約0.01μg/mL〜約0.05μg/mL、または、約0.05μg/mL未満である。いくつかの実施形態において、治療剤は、約1μg/日〜約50μg/日、または、約1μg/日〜約10μg/日の割合で放出される。いくつかの実施形態において、挿入物は、上記で詳述した更なる治療剤、例えば、フルオシノロンアセトニド(眼の挿入物Retisert(登録商標)において見出されたもの)を更に含む。
いくつかの実施形態において、眼の組成物は、ミクロスフェアまたはナノ粒子を含む。いくつかの実施形態において、ミクロスフェアはゼラチンを含む。いくつかの実施形態において、ミクロスフェアは、眼の後部セグメント内、脈絡膜の空間内、強膜内、硝子体内または網膜下内に注入される。いくつかの実施形態において、ミクロスフェアまたはナノ粒子は、ポリマー、例えば、限定されないが、Waghら、“Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems”, Asian J. Pharm., pages 12−17 (Jan. 2008)に記載されたものを含み、この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる。いくつかの実施形態において、ポリマーは、キトサン、ポリカルボン酸、例えば、ポリアクリル酸、アルブミン粒子、ヒアルロン酸エステル、ポリイタコン酸、ポリ(ブチル)シアノアクリレート、ポリカプロラクトン、ポリ(イソブチル)カプロラクトン、ポリ(乳酸−co−グリコール酸)、または、ポリ(乳酸)である。いくつかの実施形態において、ミクロスフェアまたはナノ粒子は、固体脂質粒子を含む。
いくつかの実施形態において、眼の組成物は、イオン交換樹脂を含む。いくつかの実施形態において、イオン交換樹脂は、無機ゼオライトまたは合成有機樹脂である。いくつかの実施形態において、イオン交換樹脂としては、限定されないが、Waghら、“Polymers used in ocular dosage form and drug delivery systems”, Asian J. Pharm., pages 12−17 (Jan. 2008)に記載されたものが挙げられ、この文献の全体は参照によって本明細書内に組み込まれる。いくつかの実施形態において、イオン交換樹脂は、部分的に中和されたポリアクリル酸である。
いくつかの実施形態において、眼の組成物は水性ポリマー懸濁液である。いくつかの実施形態において、治療剤またはポリマー懸濁化剤は、水性媒体(例えば、上述の性質を有する)内で懸濁される。いくつかの実施形態において、治療剤は懸濁される。いくつかの実施形態において、治療剤は溶液内にある。更なる実施形態において、懸濁化剤は、より長い放出時間およびより均一な放出曲線の両方の観点から、懸濁に対する安定性を提供するか、眼の上の剤型の耐久時間を増大するか、または、薬剤の持続放出を促進するために役立つ。ポリマー懸濁化剤の例としては、限定されないが、デキストラン、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、多糖ゲル、Gelrite(登録商標)、セルロースポリマーに似たヒドロキシプロピルメチルセルロース、および、カルボキシ含有ポリマー、例えば、アクリル酸のポリマーまたは共重合体、ならびに、その他のポリマー粘滑剤が挙げられる。いくつかの実施形態において、ポリマー懸濁化剤は、水膨潤性の不水溶性ポリマーであり、特に架橋カルボキシ含有ポリマーである。いくつかの実施形態において、ポリマー懸濁化剤は、1つ以上のカルボキシ含有モノエチレン不飽和モノマーのうち存在するモノマーの全重量に基づいて、少なくとも約90重量%〜約99.9重量%、または約95重量%〜約99.9重量%のものを含む。カルボキシ含有モノエチレン不飽和モノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸、エタクリル酸、メチルアクリル酸(クロトン酸)、シス−α−メチルクロトン酸(アンゲリカ酸)、トランス−α−メチルクロトン酸(チグリン酸)、α−ブチルメチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルアクリル酸、α−シクロヘキシルアクリル酸、フェニルアクリル酸(桂皮酸)、クマル酸(o−ヒドロキシ桂皮酸)、および、ウンベル酸(p−ヒドロキシクマル酸)が挙げられる。いくつかの実施形態において、ポリマーは、多官能性架橋剤(例えば、二官能性架橋剤)により架橋され得る。さらなる実施形態において、架橋の量は不溶性ポリマーを形成するのに十分であるべきであるが、治療剤の持続放出を過度に妨げるほど多くなるべきではない。いくつかの実施形態において、ポリマーはわずかに架橋されるだけである。いくつかの実施形態において、架橋剤は、存在するモノマーの全重量に基づいて、約0.01%〜約5%、または約0.1%〜約5.0%、または約0.2%〜約1%の量で含まれる。いくつかの実施形態において、架橋剤は、非ポリアルケニルポリエーテル二官能性架橋モノマー、例えばジビニルグリコール、2,3−ジヒドロキシヘキサ−1,5−ジエン、2,5−ジメチル−1,5−ヘキサジエン、ジビニルベンゼン、N,N−ジアリルアクリルアミド、N,N−ジアリルメタクリルアミド;少なくとも4つの炭素原子と少なくとも3つのヒドロキシル基を含む多価アルコールをハロゲン化アルケニル(例えば臭化アリルなど)を用いてエーテル化することによって調製される、分子1つにつき2つ以上のアルケニルエーテル基を含むポリアルケニルポリエーテル架橋剤、例えば末端にH2C=C<基を含むアルケニルエーテル基(例えばポリアルキルスクロース、ポリアリルペンタエリトリトールなど);分子量が約400〜8,000のジオレフィン非親水性マクロマー架橋剤(ジオールおよびポリオールの不溶性ジアクリレート、ジオールおよびポリオールの不溶性ポリアクリレート、ジオールおよびポリオールの不溶性メタクリレート)、ポリエステルジオール、ポリエーテルジオールまたはポリシロキサンジオールに由来し、末端にイソシアネートを有するプレポリマーを、ヒドロキシアルキルメタクリレートと反応させたジイソシアネートヒドロキシアルキルアクリレート反応生成物などである。
いくつかの実施形態において、架橋ポリマーは、唯一のモノエチレン性不飽和モノマーが存在する場合、架橋剤と一緒にカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーから製造され得る。いくつかの実施形態において、ポリマーは、カルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーの約40重量%、好ましくは約0%〜約20重量%までが、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、2−エチルヘキシルアクリレート、オクチルメタクリレート、2−ヒドロキシエチルメタクリレート、3−ヒドロキシプロピルアクリレートなど、酢酸ビニル、N−ビニルピロリドンなどのアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルを含む、生理学的および眼科学的に無害の置換基のみを含む1つ以上の非カルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーと置換されているものである(このような追加的なモノエチレン性不飽和モノマーのより広範な記載に関して、Muellerら、米国特許第4,548,990号を参照のこと、その全体の内容は本明細書に参照として援用される)。いくつかの実施形態において、ポリマーは、ポリカルボフィル(Noveon AA−1)、Carbopol(登録商標)およびDuraSite(登録商標)を含む。いくつかの実施形態において、架橋ポリマーは、従来のフリーラジカル重合触媒を用いて、相当球径が約50μmより大きくない乾燥粒子サイズにモノマーを重合する懸濁剤または乳化剤によって調製される。いくつかの実施形態において、平均乾燥粒子サイズは、相当球径が約1〜約30μm、または約3〜約20μmである。いくつかの実施形態において、ポリマー粒子は、大きなポリマー粒子を機械的に粉砕することにより得られる。さらなる実施形態において、そのようなポリマーは、約250,000〜約4,000,000、および3,000,000,000〜4,000,000,000の分子量を有する。他の実施形態において、架橋ポリマーの粒子は単分散であり、それらは、粒子の少なくとも約80%、約90%または約95%が、主要粒度分布のμm幅内に含まれるような粒子サイズ分布を有することを意味する。さらなる実施形態において、単分散粒子サイズは、1μm未満のサイズの粒子が約20%以下、約10%以下、または約5%以下であることを意味する。いくつかの実施形態において、水性ポリマー懸濁液は、約0.05〜約1%、約0.1〜約0.5%、約0.1〜約0.5%の治療剤、および約0.1〜約10%、約0.5〜約6.5%、約0.5〜約2.0%、約0.5〜約1.2%、約0.6〜約0.9%、または約0.6〜約0.8%のポリマー懸濁化剤を含む。単数形で言及されるが、ポリマー懸濁化剤の1つ以上の種が、規定される範囲内の合計量で使用され得ることは理解されるべきである。一実施形態において、不溶性軽架橋ポリマー粒子の量、pH、および浸透圧は、相互に、また架橋度と相関させることによって、25番スピンドルと13R小試料アダプターを装着したブルックフィールドディジタルLVT粘度計を用いて12rpmで室温(約25℃)にて測定した粘度が約500〜約100,000センチポアズ、好ましくは約1,000〜約30,000センチポアズ又は約1,000〜約10,000センチポアズの組成物を得ることができる。いくつかの実施形態において、粘度は約10〜約400センチポアズ、約10〜約200センチポアズ、または約10〜約25センチポアズである。
いくつかの実施形態において、水性ポリマー懸濁液は、耳に投与する前と同じか、実質的に同じ粘度を耳内で保持するように処方することができる。いくつかの実施形態において、それらは、涙液と接触する際にゲル化が増加するように処方される。例えば、DuraSite(登録商標)または他の同様のポリアクリル酸型ポリマーを含む処方物が、約6.7未満のpHで眼に投与される場合、そのポリマーは、涙液と接触すると膨張し得る。なぜなら涙液はより高いpH(約7)であるからである。このゲル化またはゲル化の増加は、懸濁した粒子の取り込みを生じさせ得るので、眼において組成物の滞留時間を長くする。いくつかの実施形態において、治療剤は懸濁粒子が経時的に溶解するにつれて徐々に放出される。いくつかの実施形態において、この送達経路は、患者の快適感を高めると共に、耳組織との治療剤の接触時間を増大させることにつながり、それにより耳内での薬剤吸収の程度及び処方組成物の作用持続時間が増大する。この種の医薬送達系に含有させた治療剤は、その医薬それ自体及びその物理的形態、系の医薬充填度及びpH、ならびに存在させうる医薬送達佐剤(例えば、眼表面と適合性のイオン交換樹脂)の有無や種類といった因子に依存する速度でゲルから放出され得る。
本発明の組成物はさらに1以上のさらなる医薬品、例えば化学療法薬、ステロイド、抗炎症化合物、または免疫抑制剤を含んでいてもよく、その例は上記の通りである。
本発明は、特定の例によってより詳細に説明される。以下の例は、説明目的のために提供され、いかなる方法によっても本発明を限定することを意図していない。当業者は、本質的に同じ結果を生じるように変更または改変し得る無批判の種々のパラメータを容易に理解するだろう。
実施例1.{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
工程1.tert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレート
窒素雰囲気下0℃で、テトラヒドロフラン(32mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中に60%分散、0.257g、6.42mmol)の懸濁液に、ジエチルシアノメチルホスホナート(1.19g、6.72mmol)(Aldrichから購入した)を加えた。次いで、その反応物を室温で45分間撹拌した。テトラヒドロフラン(8.8mL)中のtert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(1.00g、5.84mmol)(Alfa Aesarから購入した)の溶液を滴下して入れ、その混合物を16時間撹拌した。ブラインおよび酢酸エチルを加え、層を分離した。水層を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物を得て、工程2においてさらに精製せずに用いた(1.12g、99%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.38(p,1H),4.73−4.68(m,2H),4.64−4.59(m,2H),1.46(s,9H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.38(p,1H),4.73−4.68(m,2H),4.64−4.59(m,2H),1.46(s,9H).
工程2.tert−ブチル3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート
アセトニトリル(100mL)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(4.61g、14.6mmol)(実施例65、工程2においてWO2007/070514の方法に従って調製した)およびtert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレート(2.84g、14.6mmol)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(2.19mL、14.6mmol)を加えた。その反応物を16時間室温で撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を、1N HClおよびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。その残渣を、80%酢酸エチル/ヘキサンで溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物を得た(5.36g、72%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.86(s,1H),8.44(s,1H),8.34(s,1H),7.42(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,2H),4.54(d,2H),4.29(d,2H),3.59−3.51(m,2H),3.33(s,2H),1.47(s,9H),0.96−0.89(m,2H),−0.06(s,9H);LCMS(M+H)+:510.2.
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.86(s,1H),8.44(s,1H),8.34(s,1H),7.42(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,2H),4.54(d,2H),4.29(d,2H),3.59−3.51(m,2H),3.33(s,2H),1.47(s,9H),0.96−0.89(m,2H),−0.06(s,9H);LCMS(M+H)+:510.2.
工程3.3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリル
1,4−ジオキサン(100mL)中のtert−ブチル3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート(5.36g、10.5 mmol)の溶液に、1,4−ジオキサン(40mL、160mmol)中の4.00Mの塩化水素を加え、その混合物を16時間室温で撹拌した。その反応物を、中和するのに十分な飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いだ。その生成物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、生成物を得て、それをさらに精製せずに用いた(3.0g、69%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.85(s,1H),8.42(s,1H),8.32(s,1H),7.41(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,2H),4.30(d,2H),3.88(d,2H),3.58−3.51(m,2H),3.42(s,2H),0.96−0.89(m,2H),−0.06(s,9H);LCMS(M+H)+:410.2.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.85(s,1H),8.42(s,1H),8.32(s,1H),7.41(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,2H),4.30(d,2H),3.88(d,2H),3.58−3.51(m,2H),3.42(s,2H),0.96−0.89(m,2H),−0.06(s,9H);LCMS(M+H)+:410.2.
工程4.1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリル
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.085mL、0.49mmol)を含むテトラヒドロフラン(2mL)中の3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリル(0.100g、0.244mmol)の溶液に、エタンスルホニルクロリド(0.023mL、0.24mmol)を加えた。1.5時間撹拌後、その反応混合物を希釈したHClに注ぎ、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、生成物を得て、それを工程5においてさらに精製せずに用いた(111mg、91%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.86(s,1H),8.63(s,1H),8.35(s,1H),7.45(d,1H),6.83(d,1H),5.68(s,2H),4.63(d,2H),4.26(d,2H),3.54(t,2H),3.42(s, 2H),3.09(q,2H),1.41(t,3H),0.92(t,2H),−0.06(s,9H);LCMS(M+H)+:502.1.
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.86(s,1H),8.63(s,1H),8.35(s,1H),7.45(d,1H),6.83(d,1H),5.68(s,2H),4.63(d,2H),4.26(d,2H),3.54(t,2H),3.42(s, 2H),3.09(q,2H),1.41(t,3H),0.92(t,2H),−0.06(s,9H);LCMS(M+H)+:502.1.
工程5.1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
塩化メチレン(3mL)中の1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリル(0.111g、0.22mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、その溶液を1.5時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール(3mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.1mL)を加えた。3時間の攪拌後、容量を真空下で減少させ、生成物を分取HPLC/MS(SunFire C18カラム、0.1%TFAを含むMeCN/H2Oの勾配で溶出する)により精製し、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た(50mg、47%)。
1H NMR(400MHz,d6−dmso):δ12.55(br d,1H),9.03(s,1H),8.83(s,1H),8.56(s,1H),7.79−7.75(m,1H),7.24−7.19(m,1H),4.59(d,2H),4.26(d,2H),3.71(s,2H),3.25(q,2H),1.24(t,3H);LCMS(M+H)+:372.1.
塩化メチレン(3mL)中の1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリル(0.111g、0.22mmol)の溶液にトリフルオロ酢酸(2mL)を加え、その溶液を1.5時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をメタノール(3mL)に溶解し、エチレンジアミン(0.1mL)を加えた。3時間の攪拌後、容量を真空下で減少させ、生成物を分取HPLC/MS(SunFire C18カラム、0.1%TFAを含むMeCN/H2Oの勾配で溶出する)により精製し、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た(50mg、47%)。
1H NMR(400MHz,d6−dmso):δ12.55(br d,1H),9.03(s,1H),8.83(s,1H),8.56(s,1H),7.79−7.75(m,1H),7.24−7.19(m,1H),4.59(d,2H),4.26(d,2H),3.71(s,2H),3.25(q,2H),1.24(t,3H);LCMS(M+H)+:372.1.
代替として、脱保護およびスルホニル化工程を、実施例2のように、逆の順序で実施することができる。
実施例2.1−(シクロプロピルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
工程1.3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
実施例1、工程2で調製したように、トリフルオロ酢酸(10mL)および塩化メチレン(40mL)中のtert−ブチル3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレートの溶液(0.60g、1.2mmol)を、5時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、メタノール(40mL)と水(10mL)中の14.50Mの水酸化アンモニウムとの溶液中で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール中に再構成し、分取HPLC/MS(SunFire C18カラム、0.1%TFAを含むMeCN/H2Oの勾配で溶出する)によって精製し、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た(526mg、88%)。
1H NMR(400MHz,d6−dmso):δ12.36(br s,1H),9.37(br s,1H),9.15(br s,1H),9.05(s,1H),8.77(s,1H),8.56(s,1H),7.71(dd,1H),7.14(dd,1H),4.75−4.65(m,2H),4.48−4.39(m,2H),3.74(s,2H);LCMS(M+H)+:280.1.
1H NMR(400MHz,d6−dmso):δ12.36(br s,1H),9.37(br s,1H),9.15(br s,1H),9.05(s,1H),8.77(s,1H),8.56(s,1H),7.71(dd,1H),7.14(dd,1H),4.75−4.65(m,2H),4.48−4.39(m,2H),3.74(s,2H);LCMS(M+H)+:280.1.
工程2.1−(シクロプロピルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
テトラヒドロフラン(38mL)およびトリエチルアミン(0.55mL、3.9mmol)中の3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリルビス(トリフルオロアセテート)(0.400g、0.788mmol)に、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.084mL、0.83mmol)を加えた。その残渣を、開始アミンがLCMSで検証して消費されるまで、シクロプロパンスルホニルクロリドを周期的に加えながら数時間室温で攪拌した。不溶性物質を溶解するために、メタノール(0.16mL)を加えた。THFを真空下で除去し、MeOHを使用して、分取HPLC/MS(SunFire C18カラム、0.1%TFAを含むMeCN/H2Oの勾配で溶出する)によって精製するための試料を再構成して、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た(193mg、49%)。
1H NMR(300MHz,d6−dmso):δ12.53(br s,1H),9.05(s,1H),8.82(s,1H),8.55(s,1H),7.76(dd,1H),7.21(dd,1H),4.65(d,2H),4.31(d,2H),3.70(s,2H),2.90−2.80(m,1H),1.07−0.97(m,4H);LCMS(M+H)+:384.1.
テトラヒドロフラン(38mL)およびトリエチルアミン(0.55mL、3.9mmol)中の3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリルビス(トリフルオロアセテート)(0.400g、0.788mmol)に、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.084mL、0.83mmol)を加えた。その残渣を、開始アミンがLCMSで検証して消費されるまで、シクロプロパンスルホニルクロリドを周期的に加えながら数時間室温で攪拌した。不溶性物質を溶解するために、メタノール(0.16mL)を加えた。THFを真空下で除去し、MeOHを使用して、分取HPLC/MS(SunFire C18カラム、0.1%TFAを含むMeCN/H2Oの勾配で溶出する)によって精製するための試料を再構成して、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た(193mg、49%)。
1H NMR(300MHz,d6−dmso):δ12.53(br s,1H),9.05(s,1H),8.82(s,1H),8.55(s,1H),7.76(dd,1H),7.21(dd,1H),4.65(d,2H),4.31(d,2H),3.70(s,2H),2.90−2.80(m,1H),1.07−0.97(m,4H);LCMS(M+H)+:384.1.
実施例3.1−[(1−メチルシクロプロピル)カルボニル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)中の1−メチルシクロプロパンカルボン酸(4.3mg、0.043mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.018g、0.14mmol)の溶液に、N,N,N’,N’−テトラメチル−O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)ウロニウムヘキサフルオロホスファート(0.016g、0.043mmol)(Aldrichから購入した)を加えた。その反応物を15分間攪拌し、次いで実施例2、工程1からの3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリルビス(トリフルオロアセテート)塩(0.014g、0.029mmol)を加えた。その反応物を16時間攪拌した。生成物を分取HPLC/MS(SunFire C18カラム、0.1%TFAを含むMeCN/H2Oの勾配で溶出する)により精製し、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た(6mg、45%)。
1H NMR(300MHz,d6−dmso):δ12.82(br s,1H),9.10(s,1H),8.91(s,1H),8.59(s,1H),7.86(s,1H),7.31(s,1H),5.07−4.07(br,4H),3.72(s,2H),1.28(s,3H),0.98(s,2H),0.54(s,2H);LCMS(M+H)+:362.2.
1H NMR(300MHz,d6−dmso):δ12.82(br s,1H),9.10(s,1H),8.91(s,1H),8.59(s,1H),7.86(s,1H),7.31(s,1H),5.07−4.07(br,4H),3.72(s,2H),1.28(s,3H),0.98(s,2H),0.54(s,2H);LCMS(M+H)+:362.2.
一部の場合において、THFを溶媒としてDMFに置換するという実施例3に対する改変を用いた。表1において、これを改変Aとして示す。
実施例4.1−[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
工程1.1−(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン−3−オール
0℃で、テトラヒドロフラン(100mL)中のアゼチジン−3−オールヒドロクロリド(1.00g、9.13mmol)(Matrixから購入した)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(4.77mL、27.4mmol)の溶液に、シクロプロパンスルホニルクロリド(0.930mL、9.13mmol)を加え、その反応物を16時間攪拌した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を1N HCl、飽和炭酸水素ナトリウム、およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮して、黄色の油状物を得て、それをさらに精製せずに用いた(1.04g、64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.61(p,1H),4.14−4.07(m,2H),3.93−3.86(m,2H),2.69(br s,1H),2.42−2.32(m,1H),1.20−1.11(m,2H),1.06−0.98(m,2H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.61(p,1H),4.14−4.07(m,2H),3.93−3.86(m,2H),2.69(br s,1H),2.42−2.32(m,1H),1.20−1.11(m,2H),1.06−0.98(m,2H).
工程2.1−(シクロプロピルスルホニル)−3−[(トリエチルシリル)オキシ]アゼチジン
テトラヒドロフラン(20mL)中の1−(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン−3−オール(1.04g、5.87mmol)およびトリエチルアミン(3.11mL、22.3mmol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(0.090g、0.73mmol)、続いてクロロトリエチルシラン(THF中に1.00M、8.0mL、8.0mmol)を加えた。その反応物を16時間室温で攪拌した。その反応物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、生成物を酢酸エチル:ヘキサンの1:1混合物で3回抽出した。合わせた有機抽出物を希釈したHClおよびブラインで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中の0〜50%酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得た(1.0g、58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.56(p,1H),4.05−3.98(m,2H),3.90−3.83(m,2H),2.41−2.32(m,1H),1.20−1.12(m,2H),1.05−0.96(m,2H),0.93(t,9H),0.57(q,6H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.56(p,1H),4.05−3.98(m,2H),3.90−3.83(m,2H),2.41−2.32(m,1H),1.20−1.12(m,2H),1.05−0.96(m,2H),0.93(t,9H),0.57(q,6H).
工程3.1−[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]−3−[(トリエチルシリル)オキシ]アゼチジン
−78℃で、テトラヒドロフラン(20mL)中の1−(シクロプロピルスルホニル)−3−[(トリエチルシリル)オキシ]アゼチジン(1.0g、3.4mmol)の溶液に、ヘキサン(1.37mL、3.43mmol)中の2.50Mのn−ブチルリチウムを滴下した。1時間、この温度で攪拌した後、ヨウ化メチル(0.224mL、3.60mmol)を加えた。30分後、反応温度を0℃まで上昇させ、50分間攪拌した。その反応物を、飽和炭酸水素ナトリウム、続いてブラインの添加によりクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中の0〜30%酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物を得た(890mg、85%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.57(p,1H),4.00−3.94(m,2H),3.92−3.86(m,2H),1.49(s,3H),1.35−1.29(m,2H),0.93(t,9H),0.73(dt,2H),0.57(q,6H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.57(p,1H),4.00−3.94(m,2H),3.92−3.86(m,2H),1.49(s,3H),1.35−1.29(m,2H),0.93(t,9H),0.73(dt,2H),0.57(q,6H).
工程4.1−[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]アゼチジン−3−オール
テトラヒドロフラン(3mL)、水(1mL)および酢酸(1mL)中の1−[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]−3−[(トリエチルシリル)オキシ]アゼチジン(0.125g,0.41mmol)の溶液を、4時間室温で攪拌した。その混合物を炭酸水素ナトリウムの溶液に注ぐことによって中和した。生成物を酢酸エチルで抽出し、その抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、生成物を得て、それをさらに精製せずに用いた(64mg、82%)。
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ4.56−4.47(m,1H),4.02−3.95(m,2H),3.83−3.75(m,2H),1.47(s,3H),1.26−1.19(m,2H),0.84−0.77(m,2H).
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ4.56−4.47(m,1H),4.02−3.95(m,2H),3.83−3.75(m,2H),1.47(s,3H),1.26−1.19(m,2H),0.84−0.77(m,2H).
工程5.1−[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]アゼチジン−3−オン
−78℃で、塩化メチレン(1.5mL)中の塩化オキサリル(59μL、0.69mmol)の溶液にジメチルスルホキシド(0.10mL、1.5mmol)をゆっくりと滴下した。その反応物を、添加を完了した後、15分間攪拌した。塩化メチレン(1.0mL)中の1−[(1−メチルシクロプロピル)−スルホニル]アゼチジン−3−オール(64mg、0.33mmol)の溶液を滴下し、その反応混合物を−60℃で45分間攪拌した。トリエチルアミン(0.28mL、2.0mmol)を滴下し、その反応物を15分間攪拌し、溶液槽を除き、溶液を室温まで加温させた。溶媒を真空下で除去し、酢酸エチルを加えた。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を工程6においてさらに精製せずに用いた。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.07(d,2H),3.93(d,2H),1.58(s,3H),1.44−1.38(m,2H),0.87(dt,2H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ4.07(d,2H),3.93(d,2H),1.58(s,3H),1.44−1.38(m,2H),0.87(dt,2H).
工程6.1−[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]アゼチジン−3−イリデンアセトニトリル
0℃で、テトラヒドロフラン(2mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中に60%分散、17mg、0.42mmol)の混合物に、ジエチルシアノメチルホスホナート(70μL、0.43mmol)を滴下した。次いで、その混合物を室温まで到達させ、45分間さらに攪拌した。テトラヒドロフラン(1.0ml)中の1−[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]アゼチジン−3−オン(工程5において調製した)の溶液を加え、その混合物を16時間室温で攪拌した。その反応物に水および固体のNaClを加え、生成物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、生成物(71mg、100%)を得て、それを工程7においてさらに精製せずに用いた。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.44−5.39(m,1H),4.76−4.71(m,2H),4.69−4.64(m,2H),1.49(s,3H),1.36−1.30(m,2H),0.80(dt,2H).
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.44−5.39(m,1H),4.76−4.71(m,2H),4.69−4.64(m,2H),1.49(s,3H),1.36−1.30(m,2H),0.80(dt,2H).
工程7.1−[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリル
アセトニトリル(3mL)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.108g、0.344mmol)および1−[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]アゼチジン−3−イリデンアセトニトリル(71mg、0.33mmol)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(51μL、0.34mmol)を加えた。1.5時間の反応時間後、アセトニトリルを真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと1N HClとの間に分配した。その層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の0〜80%の酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物を得た(135mg、77%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.86(s,1H),8.46(s,1H),8.35(s,1H),7.42(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,2H),4.62(d,2H),4.22(d,2H),3.59−3.50(m,2H),3.42(s,2H),1.55(s,3H),1.42−1.36(m,2H),0.96−0.89(m,2H),0.85(dt,2H),−0.06(s,9H);LCMS(M+H)+:528.1.
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.86(s,1H),8.46(s,1H),8.35(s,1H),7.42(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,2H),4.62(d,2H),4.22(d,2H),3.59−3.50(m,2H),3.42(s,2H),1.55(s,3H),1.42−1.36(m,2H),0.96−0.89(m,2H),0.85(dt,2H),−0.06(s,9H);LCMS(M+H)+:528.1.
工程8.1−[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
塩化メチレン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)中の1−[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾロ−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリル(44mg、0.083mmol)の溶液を2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、16時間、メタノール(10mL)中の14.50Mの水酸化アンモニウム溶液(3mL)を用いて攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、分取HPLC−MS(SunFire C18カラム、0.1%TFAを含むH2OおよびMeCNの勾配で溶出する)により精製して、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た(0.02g、50%)。
1H NMR(300MHz,d6−dmso):δ12.56(br s,1H),9.03(s,1H),8.83(s,1H),8.55(s,1H),7.77(dd,1H),7.21(dd,1H),4.58(d,2H),4.23(d,2H),3.71(s,2H),1.46(s,3H),1.22−1.16(m,2H),0.93−0.87(m,2H);LCMS(M+H)+:398.1.
塩化メチレン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(5mL)中の1−[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾロ−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリル(44mg、0.083mmol)の溶液を2時間攪拌した。溶媒を真空下で除去した。残渣を、16時間、メタノール(10mL)中の14.50Mの水酸化アンモニウム溶液(3mL)を用いて攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を、分取HPLC−MS(SunFire C18カラム、0.1%TFAを含むH2OおよびMeCNの勾配で溶出する)により精製して、トリフルオロ酢酸塩として生成物を得た(0.02g、50%)。
1H NMR(300MHz,d6−dmso):δ12.56(br s,1H),9.03(s,1H),8.83(s,1H),8.55(s,1H),7.77(dd,1H),7.21(dd,1H),4.58(d,2H),4.23(d,2H),3.71(s,2H),1.46(s,3H),1.22−1.16(m,2H),0.93−0.87(m,2H);LCMS(M+H)+:398.1.
酸塩化物、イソシアネートまたはクロロギ酸エステルを、実施例1または実施例2の方法のいずれかにおいてスルホニルクロリドの代わりに用いて、生成物としてそれぞれ、アミド(表1の実施例番号22、24、26〜30および33)、尿素(表1の実施例番号38)またはカルバメート(表1の実施例番号35〜37)を得た。さらに、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンを交換して用いた。表1のいくつかのアミドは、実施例2、工程1のアミンをカルボン酸とカップリングすることによって、実施例3に示した代替の方法によって調製した。
表1の生成物が遊離塩基と称される場合、それらは分取HPLC/MS(0.1% TFAを含むよりむしろ0.15% NH4OHを含むMeCN/H2Oの勾配で溶出する、XBridge C18カラム)を用いて精製した。
実施例39.シス−3−(シアノメチル)−N,N−ジメチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンスルホンアミドおよびトランス−3−(シアノメチル)−N,N−ジメチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンスルホンアミド
工程1.シス−およびトランス−3−(ベンジルオキシ)−N,N−ジメチルシクロブタンスルホンアミド
−78℃で、テトラヒドロフラン(190mL)中のメタンスルホンアミド、N,N−ジメチル−(7.45g、60.5mmol)の溶液に、ヘキサン(31mL、77.5mmol)中の2.50Mのn−ブチルリチウムの溶液を加えた。その反応物を45分間、−78℃で攪拌し、次いで0℃まで加温し、15分間攪拌し、次いで−78℃まで再び冷却した。テトラヒドロフラン(120mL)中の2−(ベンジルオキシ)−プロパン−1,3−ジイルビス(4−メチルベンゼンスルホナート)(Chemical Communications v.30,pp.3190−3192(2006)に記載されるように調製した;29.1g,59.3mmol)を迅速に滴下した。添加が完了した後、その反応物を15分間、−78℃で攪拌し、次いで反応槽を取り除き、反応物を1.5時間にわたって室温まで加温した。溶液を−78℃まで再び冷却し、ヘキサン(31mL、77.5mmol)中の2.50Mのn−ブチルリチウムを加えた。15分後、反応槽を取り除き、その反応物を再び室温まで加温し、16時間攪拌した。その反応物がTLCにより不完全と判断した場合、−78℃まで再び冷却し、ヘキサン(10mL、25mmol)中の2.50Mのn−ブチルリチウムをさらに1回加えた。室温まで加温させて、その反応物を、水を加えることによってクエンチし、その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、続いてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。ヘキサン中の20〜50%酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、所望の生成物を得た。異性体を別々に特徴付けしたが、シスおよびトランス異性体の混合物(7.06g、44%)として後の変換のために再び合わせた。
異性体1:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38−7.27(m,5H),4.42(s,2H),4.41−4.33(m,1H),3.83−3.74(m,1H),2.87(s,6H),2.79−2.71(m,2H),2.47−2.38(m,2H).
異性体2:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37−7.26(m,5H),4.44(s,2H),4.02−3.93(m,1H),3.34−3.24(m,1H),2.85(s,6H),2.61−2.46(m,4H).
異性体1:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38−7.27(m,5H),4.42(s,2H),4.41−4.33(m,1H),3.83−3.74(m,1H),2.87(s,6H),2.79−2.71(m,2H),2.47−2.38(m,2H).
異性体2:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37−7.26(m,5H),4.44(s,2H),4.02−3.93(m,1H),3.34−3.24(m,1H),2.85(s,6H),2.61−2.46(m,4H).
工程 2.シス−およびトランス−3−ヒドロキシ−N,N−ジメチルシクロブタンスルホンアミド
エタノール(100mL)中のシス−およびトランス−3−(ベンジルオキシ)−N,N−ジメチルシクロブタンスルホンアミド(7.06g、26.2mmol)の混合物に、パラジウム(2.8g、2.6mmol)(C上に10%、wet Degussaタイプ)を加えた。この混合物を脱気し、16時間、50psiの水素下で振盪した。その反応混合物を濾過し、パラジウム炭素をエタノールでリンスした。濾液を濃縮し、白色の固体を得て、それをさらに精製せずに用いた(4.60g、98%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.71−4.63(m,1H,少数の異性体),4.22(p,1H,大部分の異性体),3.83−3.74(m,1H,少数の異性体),3.37−3.27(m,1H,大部分の異性体),2.87(s,6H,少数の異性体),2.86(s,6H,大部分の異性体),2.85−2.77(m,2H,少数の異性体),2.76−2.68(m,2H,大部分の異性体),2.48−2.40(m,2H,大部分の異性体),2.40−2.32(m,2H,少数の異性体).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.71−4.63(m,1H,少数の異性体),4.22(p,1H,大部分の異性体),3.83−3.74(m,1H,少数の異性体),3.37−3.27(m,1H,大部分の異性体),2.87(s,6H,少数の異性体),2.86(s,6H,大部分の異性体),2.85−2.77(m,2H,少数の異性体),2.76−2.68(m,2H,大部分の異性体),2.48−2.40(m,2H,大部分の異性体),2.40−2.32(m,2H,少数の異性体).
工程3.N,N−ジメチル−3−オキソシクロブタンスルホンアミド
塩化メチレン(200mL)中のデスマーチンペルヨージナン(Dess−Martin periodinane)(14.3g、33.7mmol)の溶液に、塩化メチレン(200mL)中のシス−およびトランス−3−ヒドロキシ−N,N−ジメチルシクロブタンスルホンアミド(5.75g、32.1mmol)を加えた。その反応物を16時間室温で攪拌した。DCMの容積を真空下で100mLまで減少させた。この溶液を塩基性アルミナのプラグで濾過し、さらなるDCMでリンスした。濾液を蒸発させた。得られた黄色の粘性のある固体を、連続してジエチルエーテルで数回、激しく攪拌することによって抽出した。この抽出物を、固体の炭酸ナトリウムのプラグで濾過し、再び、別の塩基性アルミナのプラグで濾過し、さらなる少量の酢酸エチルで最終的にリンスし、透明な生成物を得た(4g、70%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.89−3.80(m,1H),3.68−3.59(m,2H),3.44−3.34(m,2H),2.93(s,6H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.89−3.80(m,1H),3.68−3.59(m,2H),3.44−3.34(m,2H),2.93(s,6H).
工程4.シス−3−(シアノメチル)−N,N−ジメチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンスルホンアミドおよびトランス−3−(シアノメチル)−N,N−ジメチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンスルホンアミド
トルエン(150mL)中のN,N−ジメチル−3−オキソシクロブタンスルホンアミド(4.0g、22mmol)および(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(6.80g、22.6mmol)の混合物を1時間、還流まで加熱した。その反応溶液を、不溶性物質を捨ててデカントし、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得て、それを共役付加においてさらに精製せずに用いた。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.31−5.25(m,1H),3.91−3.78(m,1H),3.50−3.10(m,4H),2.89(s,6H).
トルエン(150mL)中のN,N−ジメチル−3−オキソシクロブタンスルホンアミド(4.0g、22mmol)および(トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル(6.80g、22.6mmol)の混合物を1時間、還流まで加熱した。その反応溶液を、不溶性物質を捨ててデカントし、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を得て、それを共役付加においてさらに精製せずに用いた。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.31−5.25(m,1H),3.91−3.78(m,1H),3.50−3.10(m,4H),2.89(s,6H).
アセトニトリル(200mL)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(7.09g、22.5mmol)および粗3−(シアノメチレン)−N,N−ジメチルシクロブタンスルホンアミド(上記で調製した)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(3.36mL、22.5mmol)を加えた。その反応物を16時間攪拌した。粗生成物を、DCM(ジクロロメタン)中の0〜10%MeOHの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。この予備精製から回収した生成物を、分取HPLC/MS(0.15%NH4OHを含むMeCN/H2Oの勾配で溶出する、XBridge C18カラム)を用いてさらに精製して、異性体の混合物を得た。シス−およびトランス−異性体を、以下の方法:14.5mL/分の流速および65mg/注入のカラム負荷でヘキサン中の60%エタノールで溶出する、Chiral Technologies Chiralcel OJカラム、30×250mm、5μ充填材料によってこの混合物の一部を用いて分離した。このように得たピーク1を、2時間、20%TFA/DCMで攪拌することによって脱保護し、続いて、蒸発させ、残渣を4mLのMeOHに溶解し、次いでこれに、0.25mLのエチレンジアミンを加えた。1時間の攪拌後、溶媒を真空下で除去し、粗生成物を再構成し、分取HPLC/MS(0.15%NH4OHを含むMeCN/H2Oの勾配で溶出する、XBridge C18カラム)によって精製して、シス−3−(シアノメチル)−N,N−ジメチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンスルホンアミドを得た。
1H NMR(500MHz,d6−dmso):δ12.10(br s,1H),8.78(s, 1H),8.69(s,1H),8.42(s,1H),7.60(d,1H),7.06(d,1H),4.25(p,1H),3.59(s,2H),3.14−3.07(m,2H),2.85−2.79(m,2H),3.80(s,6H);LCMS:386.1.
1H NMR(500MHz,d6−dmso):δ12.10(br s,1H),8.78(s, 1H),8.69(s,1H),8.42(s,1H),7.60(d,1H),7.06(d,1H),4.25(p,1H),3.59(s,2H),3.14−3.07(m,2H),2.85−2.79(m,2H),3.80(s,6H);LCMS:386.1.
異性体の分離から得たピーク2を脱保護し、ピーク1と同じ方法によって精製して、トランス−3−(シアノメチル)−N,N−ジメチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンスルホンアミドを得た。
1H NMR(500MHz,d6−dmso):δ12.10(br s,1H),8.90(s,1H),8.70(s,1H),8.45(s,1H),7.60(d,1H),7.09(d,1H),4.18(p,1H),3.46(s,2H),3.35−3.28(m,2H),2.89−2.82(m,2H),2.79(s,6H);LCMS:386.0.
1H NMR(500MHz,d6−dmso):δ12.10(br s,1H),8.90(s,1H),8.70(s,1H),8.45(s,1H),7.60(d,1H),7.09(d,1H),4.18(p,1H),3.46(s,2H),3.35−3.28(m,2H),2.89−2.82(m,2H),2.79(s,6H);LCMS:386.0.
実施例40.シス−3−イソオキサゾール−3−イル−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリルおよびトランス−3−イソオキサゾール−3−イル−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
工程1.ジエチル3−(ベンジルオキシ)シクロブタン−1,1−ジカルボキシレート
1,4ジオキサン(69mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中に60%分散、4.67g、0.117mol)の懸濁液に、マロン酸ジエチル(17.7mL、0.117mol)を滴下した。添加が完了した後、その混合物を室温で1.5時間、攪拌した。この混合物に、[2−ブロモ−1−(クロロメチル)エトキシ]メチルベンゼン(Organic Letters(2004),6(11),pp.1853−1856に見出される手順に従って調製した;32.0g、0.121mol)を滴下し、得られた混合物を室温で1時間攪拌し、次いで16時間還流で加熱した。その混合物を氷浴中に短時間冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中に60%分散、4.67g、0.117mol)を滴下した。その混合物をさらに24時間、還流まで加熱した。室温まで冷却する際に、その混合物をpH7の緩衝液およびブラインに注ぎ、生成物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中の5−60%の酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物を得た(26.9g、75%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37−7.25(m,5H),4.42(s,2H),4.24−4.10(m,5H),2.83−2.75(m,2H),2.58−2.50(m,2H),1.31−1.24(m,6H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37−7.25(m,5H),4.42(s,2H),4.24−4.10(m,5H),2.83−2.75(m,2H),2.58−2.50(m,2H),1.31−1.24(m,6H).
工程2.シス−およびトランス−3−(ベンジルオキシ)シクロブタンカルボン酸
エタノール(110mL)および水(10mL)中のジエチル3−(ベンジルオキシ)シクロブタン−1,1−ジカルボキシレート(20.0g、0.0653mol)および水素化カリウム(18g、0.32mol)の溶液を、2時間、還流まで加熱した。塩基性混合物をジエチルエーテルで1回洗浄した。そのエーテル洗浄液を1N NaOHで2回逆抽出した。合わせた水層をc.HClの添加により酸性化し、次いでエチルエーテルで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、粘性の黄色の固体として中間体の二塩基酸を得て、続いてそれをトルエンと共沸した。その二塩基酸を1.5時間、190℃でhyvac(<5mmHg)下でそのまま加熱し、シス−およびトランス−一酸の混合物に脱カルボキシル化して、それをさらに精製せずに用いた(13.5g、92%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38−7.26(m,10H),4.44(s,2H),4.43(s,2H),4.31(p,1H),4.02−3.93(m,1H),3.12−3.04(m,1H),2.72−2.62(m,1H),2.59−2.48(m,4H),2.38−2.24(m,4H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38−7.26(m,10H),4.44(s,2H),4.43(s,2H),4.31(p,1H),4.02−3.93(m,1H),3.12−3.04(m,1H),2.72−2.62(m,1H),2.59−2.48(m,4H),2.38−2.24(m,4H).
工程3.シス−およびトランス−3−(ベンジルオキシ)−N−メトキシ−N−メチルシクロブタンカルボキシアミド
塩化メチレン(80mL)中の3−(ベンジルオキシ)シクロブタンカルボン酸(2.50g、12.1mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.18g、12.1mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(5.9g、13mmol)(Advanced ChemTech)およびトリエチルアミン(3.7mL、27mmol)の混合物を、16時間室温で撹拌した。次いで、この溶液を水で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中の20〜50%酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シス−およびトランス−異性体の混合物として生成物を得た(1.7g、56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35−7.24(m,10H),4.43(s,2H),4.42(s,2H),4.31−4.24(m,1H),4.03−3.95(m,1H),3.64(s,3H),3.63(s,3H),3.47(br s,1H),3.19(s,3H),3.18(s,3H),2.95(br s,1H),2.57−2.48(m,2H),2.47−2.38(m,2H),2.34−2.23(m,4H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35−7.24(m,10H),4.43(s,2H),4.42(s,2H),4.31−4.24(m,1H),4.03−3.95(m,1H),3.64(s,3H),3.63(s,3H),3.47(br s,1H),3.19(s,3H),3.18(s,3H),2.95(br s,1H),2.57−2.48(m,2H),2.47−2.38(m,2H),2.34−2.23(m,4H).
工程4.シス−およびトランス−1−[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]プロパ−2−イン−1−オン
−78℃で、テトラヒドロフラン(40mL)中の3−(ベンジルオキシ)−N−メトキシ−N−メチルシクロブタンカルボキシアミド(1.7g、6.8mmol)の溶液に、テトラヒドロフラン(14.3mL、7.15mmol)中の0.5Mのエチニルマグネシウムブロミドを加え、その反応物を1時間にわたって室温まで加温した。その反応物を、飽和NH4Cl溶液の添加によりクエンチし、生成物を酢酸エチルで抽出した。その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、生成物を得て、それを工程5においてさらに精製せずに用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39−7.21(m,10H),4.43(s,2H),4.41(s,2H),4.19−4.09(m,1H),4.06−3.95(m,1H),3.36−3.24(m,1H),3.29(s,1H),3.26(s,1H),2.90−2.79(m,1H),2.67−2.59(m,2H),2.56−2.47(m,2H),2.36−2.26(m,4H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.39−7.21(m,10H),4.43(s,2H),4.41(s,2H),4.19−4.09(m,1H),4.06−3.95(m,1H),3.36−3.24(m,1H),3.29(s,1H),3.26(s,1H),2.90−2.79(m,1H),2.67−2.59(m,2H),2.56−2.47(m,2H),2.36−2.26(m,4H).
工程5.シス−3−[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]イソオキサゾールおよびトランス−3−[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]イソオキサゾール
エタノール(40mL)中の1−[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]プロパ−2−イン−1−オン(工程4において調製した)の溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン(0.54g、7.7mmol)、続いて炭酸ナトリウム(1.48g、14.0mmol)を加えた。その反応物を16時間撹拌した。次いで、その反応物を、4時間、還流まで加熱し、冷却した。その反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。層を分離し、水層を酢酸エチルでさらに2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中の15−50%酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シス−およびトランス−異性体の混合物としての生成物を得た(2回の工程にわたって520mg、33%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(dd,1H),8.31(dd,1H),7.36−7.26(m,10H),6.30(d,1H),6.21(d,1H),4.47(s,2H),4.45(s,2H),4.38−4.30(m,1H),4.12−4.04(m,1H),3.62−3.53(m,1H),3.23−3.13(m,1H),2.75−2.14(m,8H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(dd,1H),8.31(dd,1H),7.36−7.26(m,10H),6.30(d,1H),6.21(d,1H),4.47(s,2H),4.45(s,2H),4.38−4.30(m,1H),4.12−4.04(m,1H),3.62−3.53(m,1H),3.23−3.13(m,1H),2.75−2.14(m,8H).
工程6.シス−およびトランス−3−イソオキサゾール−3−イルシクロブタノール
テトラヒドロフラン(30mL)および酢酸(8mL)中のシス−およびトランス−3−[3−(ベンジルオキシ)シクロブチル]イソオキサゾール(0.520g,2.27mmol)および20%水素化パラジウム炭素(0.14g、0.20mmol)の混合物を脱気し、3時間、水素(バルーンによって与えた)の雰囲気下で撹拌した。その混合物を濾過し、NaOHの添加によって中和し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、シス−およびトランス−異性体の混合物として生成物を得た(320mg、100%)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.55(dd,1H),8.54(dd,1H),6.44(d,1H),6.42(d,1H),4.50−4.41(m,1H),4.26−4.17(m,1H),3.55−3.46(m,1H),3.14−3.03(m,1H),2.73−2.64(m,2H),2.54−2.46(m,2H),2.44−2.35(m,2H),2.13−2.03(m, 2H).
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.55(dd,1H),8.54(dd,1H),6.44(d,1H),6.42(d,1H),4.50−4.41(m,1H),4.26−4.17(m,1H),3.55−3.46(m,1H),3.14−3.03(m,1H),2.73−2.64(m,2H),2.54−2.46(m,2H),2.44−2.35(m,2H),2.13−2.03(m, 2H).
工程7.3−イソオキサゾール−3−イルシクロブタノン
シス−およびトランス−異性体の混合物としての3−イソオキサゾール−3−イルシクロブタノール(0.316g、2.27mmol)を塩化メチレン(10mL)に溶解し、デスマーチンペルヨージナン(0.96g、2.3mmol)を加えた。2時間、撹拌後、飽和NaHCO3溶液およびブラインを加え、その混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。ヘキサン中の20〜50%酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、生成物を得た(258mg、83%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(dd,1H),6.31(d,1H),3.81−3.72(m,1H),3.59−3.48(m,2H),3.46−3.37(m,2H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(dd,1H),6.31(d,1H),3.81−3.72(m,1H),3.59−3.48(m,2H),3.46−3.37(m,2H).
工程8.(3−イソオキサゾール−3−イルシクロブチリデン)アセトニトリル
水素化ナトリウム(鉱油中に60%分散、75mg、1.88mmol)を、テトラヒドロフラン(8mL)中のジエチルシアノメチルホスホナート(0.33mL、2.1mmol)の溶液に一度に加えた。5分間、撹拌後、テトラヒドロフラン(20mL)中の3−イソオキサゾール−3−イルシクロブタノン(258mg、1.88mmol)の溶液を加えた。2時間の反応時間後、その反応混合物を酢酸エチルとブラインとの間に分配し、その層を分離した。水層を酢酸エチルでさらに2回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。次いで、残渣をトルエンとともに共沸し、その生成物を工程9においてさらに精製せずに用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(dd,1H),6.28(d,1H),5.27(p,1H),3.81−3.72(m,1H),3.50−3.15(m,4H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.38(dd,1H),6.28(d,1H),5.27(p,1H),3.81−3.72(m,1H),3.50−3.15(m,4H).
工程9.シス−3−イソオキサゾール−3−イル−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリルおよびトランス−3−イソオキサゾール−3−イル−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
アセトニトリル(8mL)中の(3−イソオキサゾール−3−イルシクロブチリデン)アセトニトリル(工程8において調製した)の溶液に、4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.59g,1.9 mmol)、続いて、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(280μL、1.9mmol)を加えた。その反応物を72時間撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去した。ヘキサン中の50〜100%酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シス−およびトランス−異性体の混合物を得た。その混合物を3時間、20%TFA/DCM(8mL/32mL)で撹拌し、過剰な溶媒を真空下で除去した。残渣を、16時間、MeOH(40mL)中のエチレンジアミン(2mL)で撹拌した。溶媒を真空下で再び除去した。その混合物を、分取HPLC/MS(XBridge C18カラム、移動相0.1%NH4OHを含む20.5〜25.5%のMeCN/H2O)により精製した。ピーク1、シス−3−イソオキサゾール−3−イル−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(185mg、28%)、ピーク2、トランス−3−イソオキサゾール−3−イル−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(85mg、13%)。
ピーク1,(シス−):1H NMR(400MHz,d6−dmso):δ12.13(br s,1H),8.85(d,1H),8.76(s,1H),8.69(s,1H),8.42(s,1H),7.60(d,1H),7.07(d,1H),6.67(d,1H),3.85(p,1H),3.67(s,2H),3.04−2.95(m,2H),2.89−2.81(m,2H);LCMS(M+H)+: 346.1.
ピーク2,(トランス−):1H NMR(400MHz,d6−dmso):δ12.14(br s,1H),8.94(s,1H),8.89(d,1H),8.71(s,1H),8.47(s,1H),7.62(dd,1H),7.11(dd,1H),6.73(d,1H),3.71(p,1H),3.46(s,2H),3.34−3.27(m,2H),2.80−2.71(m,2H);LCMS(M+H)+:346.1.
アセトニトリル(8mL)中の(3−イソオキサゾール−3−イルシクロブチリデン)アセトニトリル(工程8において調製した)の溶液に、4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.59g,1.9 mmol)、続いて、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(280μL、1.9mmol)を加えた。その反応物を72時間撹拌した。アセトニトリルを真空下で除去した。ヘキサン中の50〜100%酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シス−およびトランス−異性体の混合物を得た。その混合物を3時間、20%TFA/DCM(8mL/32mL)で撹拌し、過剰な溶媒を真空下で除去した。残渣を、16時間、MeOH(40mL)中のエチレンジアミン(2mL)で撹拌した。溶媒を真空下で再び除去した。その混合物を、分取HPLC/MS(XBridge C18カラム、移動相0.1%NH4OHを含む20.5〜25.5%のMeCN/H2O)により精製した。ピーク1、シス−3−イソオキサゾール−3−イル−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(185mg、28%)、ピーク2、トランス−3−イソオキサゾール−3−イル−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(85mg、13%)。
ピーク1,(シス−):1H NMR(400MHz,d6−dmso):δ12.13(br s,1H),8.85(d,1H),8.76(s,1H),8.69(s,1H),8.42(s,1H),7.60(d,1H),7.07(d,1H),6.67(d,1H),3.85(p,1H),3.67(s,2H),3.04−2.95(m,2H),2.89−2.81(m,2H);LCMS(M+H)+: 346.1.
ピーク2,(トランス−):1H NMR(400MHz,d6−dmso):δ12.14(br s,1H),8.94(s,1H),8.89(d,1H),8.71(s,1H),8.47(s,1H),7.62(dd,1H),7.11(dd,1H),6.73(d,1H),3.71(p,1H),3.46(s,2H),3.34−3.27(m,2H),2.80−2.71(m,2H);LCMS(M+H)+:346.1.
実施例41.{シス−3−(3−メチル1,2,4−オキサジオール−5−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩および{トランス−3−(3−メチル1,2,4−オキサジオール−5−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
工程1.シス−およびトランス−エチル3−(ベンジルオキシ)シクロブタンカルボキシレート
エタノール(60mL)中の3−(ベンジルオキシ)シクロブタンカルボン酸(5.00g、24.2mmol)(実施例6、工程2において調製した)の溶液に、0.08mLのc.H2SO4を加えた。その混合物を48時間、穏やかな還流で加熱した。室温まで冷却後、溶媒を真空下で蒸発させた。ヘキサン中の0〜20%酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シス−およびトランス−異性体の混合物として所望の生成物を得た(3.91g、69%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37−7.26(m,10H),4.43(s,2H),4.41(s,2H),4.29(p,1H),4.14(q,2H),4.13(q,2H),3.99−3.91(m,1H),3.07−2.98(m,1H),2.66−2.55(m,1H),2.54−2.44(m,4H),2.34−2.20(m,4H),1.26(t,3H),1.25(t,3H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37−7.26(m,10H),4.43(s,2H),4.41(s,2H),4.29(p,1H),4.14(q,2H),4.13(q,2H),3.99−3.91(m,1H),3.07−2.98(m,1H),2.66−2.55(m,1H),2.54−2.44(m,4H),2.34−2.20(m,4H),1.26(t,3H),1.25(t,3H).
工程2.シス−およびトランス−エチル3−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート
エタノール(40mL)中のシス−およびトランス−エチル3−(ベンジルオキシ)シクロブタンカルボキシレート(3.91g、16.7mmol)の溶液に、パラジウム(炭素上10%、wet Degussaタイプ)(270mg、0.25mmol)を加えた。その混合物を脱気し、16時間、50psiの水素下で振盪した。その反応混合物を濾過し、溶媒を真空下で除去し、シス−およびトランス−異性体の混合物としての生成物を得て、それをさらに精製せずに用いた(2.40g、99%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.60−4.52(m,1H),4.22−4.12(m,1H),4.14(q,2H),4.13(q,2H),3.04−2.96(m,1H),2.64−2.51(m,5H),2.25−2.11(m,4H),2.02(br s,2H),1.25(t,3H)1.25(t,3H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.60−4.52(m,1H),4.22−4.12(m,1H),4.14(q,2H),4.13(q,2H),3.04−2.96(m,1H),2.64−2.51(m,5H),2.25−2.11(m,4H),2.02(br s,2H),1.25(t,3H)1.25(t,3H).
工程3.エチル3−オキソシクロブタンカルボキシレート
−78℃で、塩化メチレン(100mL)に、塩化オキサリル(1.79mL、21.2mmol)、続いて、ジメチルスルホキシド(2.51mL、35.3mmol)を加えた。30分後、塩化メチレン(46mL)中のシス−およびトランス−エチル3−ヒドロキシシクロブタンカルボキシレート(2.68g、17.6mmol)を加えた。その混合物を−78℃で30分間、撹拌した。トリエチルアミン(9.84mL、70.6mmol)を加えた。次いで、その混合物を2時間にわたって室温まで加温した。水をその反応混合物に加え、層を分離した。有機層を、1N HCl、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。その生成物(2.36g、94%)をさらに精製せずに用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.21(q,2H),3.45−3.37(m,2H),3.33−3.17(m,3H),1.29(t,3H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.21(q,2H),3.45−3.37(m,2H),3.33−3.17(m,3H),1.29(t,3H).
工程4.エチル3−(シアノメチレン)シクロブタンカルボキシレート
0℃で、テトラヒドロフラン(100mL)中の水素化ナトリウム(鉱油中に60%分散、0.730g、18.3mmol)の懸濁液に、ジエチルシアノメチルホスホナート(3.22mL、19.9mmol)を滴下した。冷却層を取り除き、その反応物を室温まで到達させ、45分間、この温度で撹拌した。溶液を0℃まで再び冷却し、テトラヒドロフラン(50mL)中のエチル3−オキソシクロブタンカルボキシレート(2.36g、16.6mmol)の溶液を滴下して入れた。2時間の撹拌後、水およびエチルエーテルを反応物に加えた。水層が分離し、水性分画をエーテルでさらに2回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。残渣をトルエンとともに1回共沸し、生成物を得て、それを工程5においてさらに精製せずに用いた。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.23−5.20(m,1H),4.18(q,2H),3.25−3.02(m,5H),1.28(t,3H).
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.23−5.20(m,1H),4.18(q,2H),3.25−3.02(m,5H),1.28(t,3H).
工程5.エチル3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボキシレート
アセトニトリル(40mL)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(5.23g、16.6mmol)およびエチル3−(シアノメチレン)シクロブタンカルボキシレート(工程4において調製した)の溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(2.48mL、16.6mmol)を加えた。その混合物を室温で136時間撹拌した。溶媒を真空下で除去した。ヘキサン中の50〜90%酢酸エチルの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより、シス−およびトランス−異性体の混合物として生成物を得た(2段階にわたって4.53g、52%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.85(s,1H),8.84(s,1H),8.45(s,1H),8.41(s,1H),8.33(s,1H),8.31(s,1H),7.41(d,1H),7.40(d,1H),6.81(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,4H),4.17(q,2H),4.12(q,2H),3.54(t,4H),3.27(s,2H),3.28−2.80(m,10H),3.19(s,2H),1.26(t,3H),1.25(t,3H),0.92(t,4H),−0.06(s,18H);LCMS(M+H)+:481.1.
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.85(s,1H),8.84(s,1H),8.45(s,1H),8.41(s,1H),8.33(s,1H),8.31(s,1H),7.41(d,1H),7.40(d,1H),6.81(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,4H),4.17(q,2H),4.12(q,2H),3.54(t,4H),3.27(s,2H),3.28−2.80(m,10H),3.19(s,2H),1.26(t,3H),1.25(t,3H),0.92(t,4H),−0.06(s,18H);LCMS(M+H)+:481.1.
工程6.{シス−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジオール−5−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩および{トランス−3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
テトラヒドロフラン(55mL)および水(18mL)中のシス−およびトランス−エチル3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボキシレート(2.25g、3.98mmol)の溶液に、少量の水中の水酸化リチウム(0.48g、20mmol)の溶液を加えた。その反応物を4時間、室温で撹拌した。その反応混合物を氷浴中で冷却し、c.HClを加えてpH5にした。生成物を酢酸エチルで3回抽出した。その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、シス−およびトランス−異性体の混合物として生成物を得て、それをさらに精製せずに用いた。LCMS(M+H)+:453.1.
テトラヒドロフラン(55mL)および水(18mL)中のシス−およびトランス−エチル3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボキシレート(2.25g、3.98mmol)の溶液に、少量の水中の水酸化リチウム(0.48g、20mmol)の溶液を加えた。その反応物を4時間、室温で撹拌した。その反応混合物を氷浴中で冷却し、c.HClを加えてpH5にした。生成物を酢酸エチルで3回抽出した。その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮し、シス−およびトランス−異性体の混合物として生成物を得て、それをさらに精製せずに用いた。LCMS(M+H)+:453.1.
N,N−ジメチルホルミアミド(0.5mL)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(96μL、0.55mmol)中の、上記で調製した3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボン酸(50.0mg、0.11mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(3.0mg、0.022mmol)、およびN−ヒドロキシエタンイミドアミド(J.Org.Chem.,2003,68(19),pp.7316−7321に見出される手順に従って調製した)(8.2mg、0.11mmol)の混合物に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスホナート(42mg、0.110mmol)(Advanced ChemTech)を加え、その混合物を16時間室温で撹拌した。さらに半化学量論的量のO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフロオロホスホナートおよびN−ヒドロキシエタンイミドアミドを加え、さらに24時間、反応を続けた。次いで、その反応物を1時間、110℃まで加熱し、環化を完了した。その反応物に、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、生成物を酢酸エチルで4回抽出した。その抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物の混合物を、2時間、20%TFAを含むDCM中で撹拌し、溶媒を真空下で除去した。残渣を1.5mLのメタノールおよび0.3mLのエチレンジアミンに溶解し、2時間、撹拌した。その反応混合物を、分取HPLC/MS(SunFire C18カラム、0.1%TFAを含むH2O/MeCNの勾配で溶出する)により精製し、それをシス−(6mg、10%)およびトランス−(5mg、8%)異性体に分離し、トリフルオロ酢酸塩として各生成物を得た。
シス−異性体:1H NMR(300MHz,d6−dmso):δ12.39(br s,1H),8.86(s,1H),8.77(s,1H),8.48(s,1H),7.86(br s,1H),7.73−7.68(m,1H),7.19−7.14(m,1H),4.12−3.96(m,1H),3.70(s,2H),3.22−3.08(m,2H),2.99−2.85(m,2H),2.31(s,3H);LCMS(M+H)+:361.1.
トランス−異性体:1H NMR(300MHz,d6−dmso):δ12.36(br s,1H),8.99(s,1H),8.77(s,1H),8.52(s,1H)7.90(br s,1H),7.72−7.67(m,1H),7.21−7.17(m,1H),4.03−3.88(m,1H),3.52(s,2H),3.47−3.31(m,2H),2.93−2.84(m,2H),2.36(s,3H);LCMS(M+H)+:361.0.
シス−異性体:1H NMR(300MHz,d6−dmso):δ12.39(br s,1H),8.86(s,1H),8.77(s,1H),8.48(s,1H),7.86(br s,1H),7.73−7.68(m,1H),7.19−7.14(m,1H),4.12−3.96(m,1H),3.70(s,2H),3.22−3.08(m,2H),2.99−2.85(m,2H),2.31(s,3H);LCMS(M+H)+:361.1.
トランス−異性体:1H NMR(300MHz,d6−dmso):δ12.36(br s,1H),8.99(s,1H),8.77(s,1H),8.52(s,1H)7.90(br s,1H),7.72−7.67(m,1H),7.21−7.17(m,1H),4.03−3.88(m,1H),3.52(s,2H),3.47−3.31(m,2H),2.93−2.84(m,2H),2.36(s,3H);LCMS(M+H)+:361.0.
さらに、オキサジアゾールを、工程6における異なるアミドキシム(J.Org.Chem.2003,68(19),pp.7316−7321に見出される手順に従って調製した)
を用いて、実施例41に従って調製し、それは表2に見られる。
を用いて、実施例41に従って調製し、それは表2に見られる。
実施例43.1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリルトリフルオロ酢酸塩
工程1.シクロブチリデンアセトニトリル
0℃で、テトラヒドロフラン(19.2mL)中の1.0000Mのカリウムtert−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン(24.52mL、0.3023mol)中のジエチルシアノメチルホスホナート(3.26mL、0.0202mol)の溶液を滴下した。その反応物を室温まで加温し、次いで、0℃まで再び冷却した。その反応混合物に、テトラヒドロフラン(4.90mL、0.0605mol)中のシクロブタノン(1.37mL、0.0183mol)の溶液を加えた。その反応物を室温まで加温し、一晩、室温で撹拌した。水でのクエンチ後、その混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。その粗混合物を次の工程において直接用いた(1.30g、76.25%)。
0℃で、テトラヒドロフラン(19.2mL)中の1.0000Mのカリウムtert−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン(24.52mL、0.3023mol)中のジエチルシアノメチルホスホナート(3.26mL、0.0202mol)の溶液を滴下した。その反応物を室温まで加温し、次いで、0℃まで再び冷却した。その反応混合物に、テトラヒドロフラン(4.90mL、0.0605mol)中のシクロブタノン(1.37mL、0.0183mol)の溶液を加えた。その反応物を室温まで加温し、一晩、室温で撹拌した。水でのクエンチ後、その混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固させた。その粗混合物を次の工程において直接用いた(1.30g、76.25%)。
工程2.1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
アセトニトリル(0.60mL、0.011mol)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.030g、0.000095mol)の溶液に、シクロブチリデンアセトニトリル(0.0177g、0.000190mol)、続いて、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.0142 mL、0.0000951mol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発乾固した後、残渣をシリカゲルで精製し、所望のMicheal付加生成物を得た。LCMS(M+H)409.1.
アセトニトリル(0.60mL、0.011mol)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.030g、0.000095mol)の溶液に、シクロブチリデンアセトニトリル(0.0177g、0.000190mol)、続いて、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.0142 mL、0.0000951mol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。蒸発乾固した後、残渣をシリカゲルで精製し、所望のMicheal付加生成物を得た。LCMS(M+H)409.1.
上記で生成した粗残渣を0.2mLのジクロロメタンに溶解し、30分間、室温で0.4mLのTFAで処理した。蒸発乾固した後、残渣を、30分間、室温で、1mLのメタノール中の50μLのエチレンジアミンで処理した。得られた混合物をRP−HPLC(XBridge C18カラム、0.1%TFAを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)で精製し、TFA塩として標題の生成物を得た、C15H15N6(M+H)+についてのLCMS計算値:279.1;実測値:279.0.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.68(1H,br s),8.88(1H,s),8.84(1H,s),8.51(1H,s),7.78(1H,m),7.25(1H,m),3.49(2H,s),2.78(2H,m),2.39(2H,m),2.06(1H,m),1.93(1H,m)ppm.
実施例44.シス−およびトランス−3−(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
工程1.ジイソプロピル3,3−ジメトキシシクロブタン−1,1−ジカルボキシレート
マロン酸ジイソプロピル(72g、0.38mol)を窒素下で、温度を70℃以下に維持するように、一定の速度で乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(140mL、1.8mol)中の水素化ナトリウム(17g、0.42mol)の撹拌した懸濁液に滴下した。水素発生の終了時に、1,3−ジブロモ−2,2−ジメトキシプロパン(50g、0.2mol)を1回で加え、その混合物を48時間140℃で加熱した。冷却した混合物を、塩化アンモニウム(300mL)の飽和溶液に注ぎ、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、真空下(オイルポンプ)で蒸留して、所望のシクロブタン化合物を得た(31g、56.32%)。bp92−94℃/0.01mm).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.02(2H,sept.,J=6.4Hz),3.12(6H,s),2.66(4H,s),1.11(12H,d,J=6.4Hz)ppm.
マロン酸ジイソプロピル(72g、0.38mol)を窒素下で、温度を70℃以下に維持するように、一定の速度で乾燥N,N−ジメチルホルムアミド(140mL、1.8mol)中の水素化ナトリウム(17g、0.42mol)の撹拌した懸濁液に滴下した。水素発生の終了時に、1,3−ジブロモ−2,2−ジメトキシプロパン(50g、0.2mol)を1回で加え、その混合物を48時間140℃で加熱した。冷却した混合物を、塩化アンモニウム(300mL)の飽和溶液に注ぎ、ヘキサンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を、真空下(オイルポンプ)で蒸留して、所望のシクロブタン化合物を得た(31g、56.32%)。bp92−94℃/0.01mm).1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.02(2H,sept.,J=6.4Hz),3.12(6H,s),2.66(4H,s),1.11(12H,d,J=6.4Hz)ppm.
工程2.3−オキソシクロブタンカルボン酸
ジイソプロピル3,3−ジメトキシシクロブタン−1,1−ジカルボキシレート(31g、0.11mol)を、60時間、還流で、78mLの20%HClとともに加熱した。冷却後、溶液を18時間、エーテルで継続的に抽出した。エーテルを減圧下で除去し、黄色の油状物を残し、それを静置させて結晶化し、標題の酸を得た(10.4g、84.78%)。
ジイソプロピル3,3−ジメトキシシクロブタン−1,1−ジカルボキシレート(31g、0.11mol)を、60時間、還流で、78mLの20%HClとともに加熱した。冷却後、溶液を18時間、エーテルで継続的に抽出した。エーテルを減圧下で除去し、黄色の油状物を残し、それを静置させて結晶化し、標題の酸を得た(10.4g、84.78%)。
工程3.メチル3−オキソシクロブタンカルボキシレート
塩化メチレン(8mL、0.1mol)中のN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(7.17g、0.0347mol)の溶液を、塩化メチレン(20mL、0.2mol)中の3−オキソシクロブタンカルボン酸(3.6g、0.032mol)、メタノール(2.6mL、0.063mol)および4−ジメチルアミノピリジン(3.08g、0.0252mol)の撹拌した混合物に滴下した。その混合物を24時間室温で撹拌し、次いで、セライトで濾過した。濾液を0.5M HClおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾燥した。残渣を、シリカゲルで精製し、ヘキサン中の0〜40%EtOAcで溶出し、所望のエステルを得た(3.26g、80.64%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.78(s,3H),3.43〜3.20(5H,m)ppm.
塩化メチレン(8mL、0.1mol)中のN,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(7.17g、0.0347mol)の溶液を、塩化メチレン(20mL、0.2mol)中の3−オキソシクロブタンカルボン酸(3.6g、0.032mol)、メタノール(2.6mL、0.063mol)および4−ジメチルアミノピリジン(3.08g、0.0252mol)の撹拌した混合物に滴下した。その混合物を24時間室温で撹拌し、次いで、セライトで濾過した。濾液を0.5M HClおよび飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮乾燥した。残渣を、シリカゲルで精製し、ヘキサン中の0〜40%EtOAcで溶出し、所望のエステルを得た(3.26g、80.64%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.78(s,3H),3.43〜3.20(5H,m)ppm.
工程4.メチル3−(シアノメチレン)シクロブタンカルボキシレート
0℃で、テトラヒドロフラン(26.7mL)中の1.0000Mのカリウムtert−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン(50mL、0.6mol)中のジエチルシアノメチルホスホナート(4.53mL、0.0280mol)の溶液を滴下した。反応物を室温まで加温し、次いで再び0℃まで冷却した。その反応混合物に、テトラヒドロフラン(20mL、0.3mol)中のメチル3−オキソシクロブタンカルボキシレート(3.26g、0.0254mol)の溶液を加えた。その反応物を室温まで加温し、一晩、室温で撹拌した。水でのクエンチ後、その混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0〜40%EtOAcで溶出し、所望の生成物を得た(3.12g、81.12%)。C8H10NO2(M+H)+についてのLCMS計算値:152.1;実測値:152.3.
0℃で、テトラヒドロフラン(26.7mL)中の1.0000Mのカリウムtert−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン(50mL、0.6mol)中のジエチルシアノメチルホスホナート(4.53mL、0.0280mol)の溶液を滴下した。反応物を室温まで加温し、次いで再び0℃まで冷却した。その反応混合物に、テトラヒドロフラン(20mL、0.3mol)中のメチル3−オキソシクロブタンカルボキシレート(3.26g、0.0254mol)の溶液を加えた。その反応物を室温まで加温し、一晩、室温で撹拌した。水でのクエンチ後、その混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0〜40%EtOAcで溶出し、所望の生成物を得た(3.12g、81.12%)。C8H10NO2(M+H)+についてのLCMS計算値:152.1;実測値:152.3.
工程5.メチル3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボキシレート
アセトニトリル(4.0E1mL、0.77mol)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(2.01g、0.00637mol)の溶液に、メチル3−(シアノメチレン)シクロブタンカルボキシレート(1.93g、0.0127mol)を加え、その後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.953mL、0.00637mol)を加えた。得られた混合物を50℃で一晩攪拌した。蒸発乾固した後、残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0〜100%EtOAcで溶出し、シス−およびトランス−異性体(2.12g、71.3%の混合物として、所望のMichael付加生成物を得た。C23H31N6O3Si(M+H)+についてのLCMS計算値:467.2;実測値:467.4.
アセトニトリル(4.0E1mL、0.77mol)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(2.01g、0.00637mol)の溶液に、メチル3−(シアノメチレン)シクロブタンカルボキシレート(1.93g、0.0127mol)を加え、その後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.953mL、0.00637mol)を加えた。得られた混合物を50℃で一晩攪拌した。蒸発乾固した後、残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0〜100%EtOAcで溶出し、シス−およびトランス−異性体(2.12g、71.3%の混合物として、所望のMichael付加生成物を得た。C23H31N6O3Si(M+H)+についてのLCMS計算値:467.2;実測値:467.4.
工程6.3−(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
テトラヒドロフラン(100mL、1mol)中のメチル3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボキシレート(7.0g、0.015mol)の混合物に、リチウムテトラヒドロボレート(0.327g、0.0150mol)を0℃で加えた。次いでこの反応物を、3時間、50℃で加熱した。この反応物に60mLのメタノールを加えた。得られた混合物をさらに15分間50℃で加熱し、次いで蒸発乾固した。残渣を1N HClで処理し、固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルで精製し、0〜100%のEtOAcで溶出し、シス−およびトランス−混合物(5.85g、88.91%)として、所望の生成物を得た。C22H31N6O2Si(M+H)+についてのLCMS計算値:439.2;実測値:439.4.
テトラヒドロフラン(100mL、1mol)中のメチル3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボキシレート(7.0g、0.015mol)の混合物に、リチウムテトラヒドロボレート(0.327g、0.0150mol)を0℃で加えた。次いでこの反応物を、3時間、50℃で加熱した。この反応物に60mLのメタノールを加えた。得られた混合物をさらに15分間50℃で加熱し、次いで蒸発乾固した。残渣を1N HClで処理し、固体の炭酸水素ナトリウムで中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルで精製し、0〜100%のEtOAcで溶出し、シス−およびトランス−混合物(5.85g、88.91%)として、所望の生成物を得た。C22H31N6O2Si(M+H)+についてのLCMS計算値:439.2;実測値:439.4.
工程7.3−(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
3−(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.030g、0.000068mol)に、1.5mLのTFAを加えた。この反応物を30分間、室温で攪拌し、次いで蒸発乾固した。粗混合物を、1mLのメタノールに溶解し、60μLのエチレンジアミンで、室温で5時間処理した。得られた混合物をRP−HPLC(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)で精製し、遊離塩基として所望の生成物を得た。第1のピーク保持時間は0.766分であった。C16H17N6O(M+H)+についてのLCMS計算値:309.1;実測値:309.3.1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.11(1H、br s),8.67(1H,s),8.65(1H,s),8.37(1H,s),7.58(1H,d,J=3.6),7.02(1H,d,J=3.6Hz),4.69(1H,br s),3.47(2H,s),3.41(2H,br s),2.53(2H,m),2.37(2H,m)ppm.第2のピーク保持時間 0.805分,C16H17N6O(M+H)+についてのLCMS計算値:309.1;実測値:309.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.11(1H,br s),8.80(1H,s),8.68(1H,s),8.40(1H,s),7.58(1H,d,J=3.6Hz),7.07(1H,d,J=3.6Hz),4.78(1H,br t,J=5.2Hz),3.47(2H,br t,J=5.2Hz),3.36(2H,s),2.85(2H,m),2.29(2H,m)ppm.
3−(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.030g、0.000068mol)に、1.5mLのTFAを加えた。この反応物を30分間、室温で攪拌し、次いで蒸発乾固した。粗混合物を、1mLのメタノールに溶解し、60μLのエチレンジアミンで、室温で5時間処理した。得られた混合物をRP−HPLC(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)で精製し、遊離塩基として所望の生成物を得た。第1のピーク保持時間は0.766分であった。C16H17N6O(M+H)+についてのLCMS計算値:309.1;実測値:309.3.1H NMR(400MHz、DMSO−d6):δ12.11(1H、br s),8.67(1H,s),8.65(1H,s),8.37(1H,s),7.58(1H,d,J=3.6),7.02(1H,d,J=3.6Hz),4.69(1H,br s),3.47(2H,s),3.41(2H,br s),2.53(2H,m),2.37(2H,m)ppm.第2のピーク保持時間 0.805分,C16H17N6O(M+H)+についてのLCMS計算値:309.1;実測値:309.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.11(1H,br s),8.80(1H,s),8.68(1H,s),8.40(1H,s),7.58(1H,d,J=3.6Hz),7.07(1H,d,J=3.6Hz),4.78(1H,br t,J=5.2Hz),3.47(2H,br t,J=5.2Hz),3.36(2H,s),2.85(2H,m),2.29(2H,m)ppm.
実施例45.シス−およびトランス−3−(フルオロメチル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
プラスチックボトル中で、塩化メチレン(3.10mL,0.0483mol)中の3−(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.050g、0.00011mol)の混合物に、2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−(トリフルオロ−λ(4)−スルファニル)エタンアミン(63.0μL、0.000342mol)を加え、その後、エタノール(1μL、0.00002mol)を加えた。その反応物を、一晩、室温で攪拌し、次いで蒸発乾固し、フッ素化された生成物を得た。LCMS(M+H)441.1.
上述からの残渣に3mLのTFAを加えた。その反応物を室温で30分間、攪拌し、次いで蒸発乾固した。その粗混合物を1mLのメタノールに溶解し、60μLのエチレンジアミンで、室温で5時間、処理した。その得られた混合物をRP−HPLC(XBridge C18カラム,0.15%NH4OHを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)で精製し、所望の生成物を遊離塩基として得た。分析的LCMS上での第1のピーク保持時間0.973分、[Waters SunFire HPLCカラム(C18、2.1×50mm、5μM)、注入量2μL、流量3mL/分、3分間における2%〜80%Bの勾配(A=0.025%TFAを有する水;B=アセトニトリル)]、C16H16FN6(M+H)+についてのLCMS計算値:311.1;実測値:311.3.第2のピーク保持時間 分析的LCMSで1.006分、C16H16FN6(M+H)+についてのLCMS計算値:311.1;実測値:311.3.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ12.09(1H,br s),8.84(1H,s),8.70(1H,s),8.43(1H,s),7.59(1H,d,J=4.0Hz),7.08(1H,d,J=4.0Hz),4.53(2H,dd,J=5.5および47.5Hz),3.38(2H,s),2.97(2H,m),2.68(1H,m),2.39(2H,m)ppm.
19F NMR(500MHz,DMSO−d6)δ−221.84(td,J=47.5および21.0Hz)ppm.
1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ12.09(1H,br s),8.84(1H,s),8.70(1H,s),8.43(1H,s),7.59(1H,d,J=4.0Hz),7.08(1H,d,J=4.0Hz),4.53(2H,dd,J=5.5および47.5Hz),3.38(2H,s),2.97(2H,m),2.68(1H,m),2.39(2H,m)ppm.
19F NMR(500MHz,DMSO−d6)δ−221.84(td,J=47.5および21.0Hz)ppm.
実施例46.シス−およびトランス−3−(ジフルオロメチル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル.
工程1.3−ホルミル−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
ジメチルスルホキシド(0.194mL、0.00274mol)を、−78℃で、塩化メチレン(6.384mL、0.09959mol)中の塩化オキサリルの溶液(0.145mL、0.00171mol)に加えた。10分後、塩化メチレン(12.77mL、0.1992mol)中の3−(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.500g、0.00114mol)を加え、得られた混合物を−78℃で、30分間、攪拌した。次いでトリエチルアミン(0.794mL、0.00570mol)を加えて、その混合物を5時間攪拌し、徐々に室温まで加温した。水でクエンチした後、その混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0%〜100%のEtOAcで溶出し、所望のアルデヒド(430mg、86%)を得た。C22H29N6O2Si(M+H)+についてのLCMS計算値:437.2;実測値:437.4.
ジメチルスルホキシド(0.194mL、0.00274mol)を、−78℃で、塩化メチレン(6.384mL、0.09959mol)中の塩化オキサリルの溶液(0.145mL、0.00171mol)に加えた。10分後、塩化メチレン(12.77mL、0.1992mol)中の3−(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.500g、0.00114mol)を加え、得られた混合物を−78℃で、30分間、攪拌した。次いでトリエチルアミン(0.794mL、0.00570mol)を加えて、その混合物を5時間攪拌し、徐々に室温まで加温した。水でクエンチした後、その混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0%〜100%のEtOAcで溶出し、所望のアルデヒド(430mg、86%)を得た。C22H29N6O2Si(M+H)+についてのLCMS計算値:437.2;実測値:437.4.
工程2.3−(ジフルオロメチル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
プラスチックボトル中の塩化メチレン(6mL、0.09mol)中の3−ホルミル−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.285g、0.000653mol)の混合物に、2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−(トリフルオロ−λ(4)−スルファニル)エタンアミン(0.481mL、0.00261mol)を加え、その後、エタノール(8μL、0.0001mol)を加えた。その反応物を室温で一晩攪拌し、次いで蒸発乾固した。LCMS(M+H)459.4.
プラスチックボトル中の塩化メチレン(6mL、0.09mol)中の3−ホルミル−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.285g、0.000653mol)の混合物に、2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−(トリフルオロ−λ(4)−スルファニル)エタンアミン(0.481mL、0.00261mol)を加え、その後、エタノール(8μL、0.0001mol)を加えた。その反応物を室温で一晩攪拌し、次いで蒸発乾固した。LCMS(M+H)459.4.
上述で生成された残渣に、3mLのTFAを加えた。その反応物を室温で30分間、攪拌し、次いで蒸発乾固した。その粗混合物を3mLのメタノールに溶解し、エチレンジアミン(0.22mL、0.0033mol)で、室温で5時間、処理した。得られた混合物をRP−HPLC(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)で精製し、所望の生成物を遊離塩基として得た。第1のピーク保持時間0.935分、C16H15F2N6(M+H)+についてのLCMS計算値:329.1;実測値:329.1.1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ12.10(1H,br s),8.74(1H,s),8.69(1H,s),8.40(1H,s),7.59(1H,d,J=3.5Hz),7.06(1H,d,J=3.5Hz),6.20(1H,td,J=57.0および4.0Hz),3.57(2H,s),2.98(1H,m),2.81(2H,m),2.52(2H,m)ppm.第2のピーク保持時間0.974分、C16H15F2N6(M+H)+についてのLCMS計算値:329.1;実測値:329.1.1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ12.10(1H,br s),8.78(1H,s),8.70(1H,s),8.44(1H,s),7.60(1H,d,J=3.5Hz),7.09(1H,d,J=3.5Hz),6.25(1H,td,J=57.0および4.5Hz),3.41(2H,s),3.01(2H,m),2.90(1H,m),2.56(2H,m)ppm.
実施例47.シス−およびトランス−2,2’−[1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタン−1,3−ジイル]ジアセトニトリル
工程1.3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルメチルメタンスルホネート
塩化メチレン(2mL、0.04mol)中の3−(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.122g,0.000278mol)の混合物に、トリエチルアミン(0.0775mL、0.000556mol)を加え、その後、メタンスルホニルクロリド(0.0478g、0.000417mol)を0℃で加えた。その反応物を室温で一晩攪拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固した。その粗混合物を次の工程において直接用いた(138mg、96.02%)。C23H33N6O4SSi(M+H)+についてのLCMS計算値:517.2;実測値:517.4.
塩化メチレン(2mL、0.04mol)中の3−(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.122g,0.000278mol)の混合物に、トリエチルアミン(0.0775mL、0.000556mol)を加え、その後、メタンスルホニルクロリド(0.0478g、0.000417mol)を0℃で加えた。その反応物を室温で一晩攪拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固した。その粗混合物を次の工程において直接用いた(138mg、96.02%)。C23H33N6O4SSi(M+H)+についてのLCMS計算値:517.2;実測値:517.4.
工程2.2,2’−[1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタン−1,3−ジイル]ジアセトニトリル
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL、0.013mol)中の3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルメチルメタンスルホネート(0.138g、0.000267mol)およびシアン化カリウム(0.0870g、0.00134mol)の混合物を一晩、65℃で加熱した。室温まで冷却した後、その混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固した。LCMS(M+H)448.4.
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL、0.013mol)中の3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルメチルメタンスルホネート(0.138g、0.000267mol)およびシアン化カリウム(0.0870g、0.00134mol)の混合物を一晩、65℃で加熱した。室温まで冷却した後、その混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発乾固した。LCMS(M+H)448.4.
上述で生成された粗生成物を、1mLのTFAで、室温にて30分間、処理し、次いで蒸発乾固した。得られた残渣を、1mLのMeOH中の0.1mLのエチレンジアミンで、室温で一晩、処理した。その混合物をRP−HPLC(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)に適用し、3:2の比率で2つの異性体を得た。第1のピーク保持時間0.869分、C17H16N7(M+H)+についてのLCMS計算値:318.1;実測値318.3.1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ12.09(1H,br s),8.72(1H,s),8.69(1H,s),8.39(1H,s),7.60(1H,d,J=3.5Hz),7.05(1H,d,J=3.5Hz),3.52(2H,s),2.79(2H,br s),2.68(1H,m),2.61(2H,br s),2.60(2H,br s)ppm.第2のピーク保持時間0.919分、C17H16N7(M+H)+についてのLCMS計算値:318.1;実測値318.3.1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ12.09(1H,br s),8.85(1H,s),8.70(1H,s),8.43(1H,s),7.59(1H,d,J=3.5Hz),7.08(1H,d,J=3.5Hz),3.40(2H,s),3.07(2H,m),2.80(2H,d,J=7.0Hz),2.70(1H,m),2.34(2H,m)ppm.
実施例48.シス−およびトランス−3−(シアノメチル)−1−メチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル
工程1.1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル
テトラヒドロフラン(200mL、2mol)中の3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(5.00g、0.0537mol)(Bepharm Ltd.,中国から得た)の混合物に、テトラヒドロフラン(32.2mL)中の2.00Mのリチウムジイソプロピルアミドを、−78℃で加えた。30分間、−78℃で攪拌した後、ヨウ化メチル(4.18mL、0.0671mol)を加えた。その反応物を、30分間、−78℃で攪拌し、次いで、室温まで加温し、塩化アンモニウムでクエンチし、次いで、エーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。粗残渣を次の工程において直接用いた。
テトラヒドロフラン(200mL、2mol)中の3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(5.00g、0.0537mol)(Bepharm Ltd.,中国から得た)の混合物に、テトラヒドロフラン(32.2mL)中の2.00Mのリチウムジイソプロピルアミドを、−78℃で加えた。30分間、−78℃で攪拌した後、ヨウ化メチル(4.18mL、0.0671mol)を加えた。その反応物を、30分間、−78℃で攪拌し、次いで、室温まで加温し、塩化アンモニウムでクエンチし、次いで、エーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。粗残渣を次の工程において直接用いた。
工程2.1−メチル−3−オキソシクロブタンカルボニトリル
水(60mL、3mol)および1,4−ジオキサン(200mL、2mol)、1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(5.75g、0.0537mol)、ならびに水(1mL)中の0.2Mの四酸化オスミウムの混合物を、5分間、攪拌し、この間に、その混合物は褐色となった。温度が室温に維持されている間、過ヨウ素酸ナトリウム(24.1g、0.113mol)を30分間にわたって数回に分けて加えた。その混合物を、一晩攪拌した。その混合物を、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を取り除いた後、粗生成物を次の工程において直接用いた(5.50g、93.92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.74(2H,m),3.16(2H,m),1.75(3H,s)ppm.
水(60mL、3mol)および1,4−ジオキサン(200mL、2mol)、1−メチル−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(5.75g、0.0537mol)、ならびに水(1mL)中の0.2Mの四酸化オスミウムの混合物を、5分間、攪拌し、この間に、その混合物は褐色となった。温度が室温に維持されている間、過ヨウ素酸ナトリウム(24.1g、0.113mol)を30分間にわたって数回に分けて加えた。その混合物を、一晩攪拌した。その混合物を、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を取り除いた後、粗生成物を次の工程において直接用いた(5.50g、93.92%)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ3.74(2H,m),3.16(2H,m),1.75(3H,s)ppm.
工程3.3−(シアノメチレン)−1−メチルシクロブタンカルボニトリル
0℃のテトラヒドロフラン(52.9mL)中の1.0Mのカリウムtert−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン(90mL、1mol)中のジエチルシアノメチルホスホナート(8.98mL、0.0555mol)の溶液を滴下して加えた。その混合物を室温まで加温し、次いで再び0℃に冷却した。その反応混合物に、テトラヒドロフラン(40mL、0.6mol)中の1−メチル3−オキソシクロブタンカルボニトリル(5.50g、0.0504mol)の溶液を加えた。その反応物を室温まで加温し、一晩、室温で攪拌した。水でクエンチした後、その混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0%〜60%のEtOAcで溶出し、所望の生成物(3.12g、46.84%)を得た。C8H9N2(M+H)+についてのLCMS計算値:133.1;実測値: 133.1.
0℃のテトラヒドロフラン(52.9mL)中の1.0Mのカリウムtert−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン(90mL、1mol)中のジエチルシアノメチルホスホナート(8.98mL、0.0555mol)の溶液を滴下して加えた。その混合物を室温まで加温し、次いで再び0℃に冷却した。その反応混合物に、テトラヒドロフラン(40mL、0.6mol)中の1−メチル3−オキソシクロブタンカルボニトリル(5.50g、0.0504mol)の溶液を加えた。その反応物を室温まで加温し、一晩、室温で攪拌した。水でクエンチした後、その混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。粗混合物をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0%〜60%のEtOAcで溶出し、所望の生成物(3.12g、46.84%)を得た。C8H9N2(M+H)+についてのLCMS計算値:133.1;実測値: 133.1.
工程4.3−(シアノメチル)−1−メチル3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル
アセトニトリル(0.5mL、0.01mol)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.030g、0.000095mol)の溶液に、3−(シアノメチレン)−1−メチルシクロブタンカルボニトリル(0.0126g、0.0000951mol)を加え、その後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.0142mL、0.0000951mol)を加えた。得られた混合物を一晩室温で攪拌し、次いで蒸発乾固した。LCMS(M+H)448.4.
アセトニトリル(0.5mL、0.01mol)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.030g、0.000095mol)の溶液に、3−(シアノメチレン)−1−メチルシクロブタンカルボニトリル(0.0126g、0.0000951mol)を加え、その後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.0142mL、0.0000951mol)を加えた。得られた混合物を一晩室温で攪拌し、次いで蒸発乾固した。LCMS(M+H)448.4.
その粗混合物を、室温で一時間、1mLのTFA(トリフルオロ酢酸)で処理し、蒸発乾固した。残渣を、一晩、室温で、1mLのメタノール中の0.050mLのエチレンジアミンで攪拌した。反応混合物を、RP−HPLC(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)に適用し、所望の生成物を遊離塩基として得た。第1のピーク保持時間0.916分、C17H16N7(M+H)+についてのLCMS計算値:318.1;実測値318.4.1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ12.10(1H,br s),8.93(1H,s),8.71(1H,s),8.46(1H,s),7.61(1H,d,J=3.5Hz),7.08(1H,d,J=3.5Hz),3.48(2H,dd,J=2.0および12.5Hz),3.45(2H,s),2.74(2H,dd,J=2.0および12.5Hz),1.62(3H,s)ppm.第2のピーク保持時間0.988分、C17H16N7(M+H)+についてのLCMS計算値:318.1;実測値318.4.1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ12.10(1H,br s),8.84(1H,s),8.70(1H,s),8.43(1H,s),7.61(1H,d,J=3.5Hz),7.06(1H,d,J=3.5Hz),3.52(2H,s),3.12(4H,m),1.45(3H,s)ppm.
実施例49.シス−およびトランス−3−(シアノメチル)−1−(メトキシメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル
工程1.1−(メトキシメチル)−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル
テトラヒドロフラン(40mL、0.5mol)中の3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(1.00g、0.0107mol)の混合物に、テトラヒドロフラン(6.44mL)中の2.00Mのリチウムジイソプロピルアミドを−78℃で加えた。30分間、−78℃で攪拌した後、得られた混合物に、クロロメチルメチルエーテル(1.02mL、0.0134mol)を加えた。その反応物を、30分間、−78℃で攪拌し、次いで、室温まで加温し、塩化アンモニウムでクエンチし、次いで、エーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。粗残渣を次の工程に直接用いた。
テトラヒドロフラン(40mL、0.5mol)中の3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(1.00g、0.0107mol)の混合物に、テトラヒドロフラン(6.44mL)中の2.00Mのリチウムジイソプロピルアミドを−78℃で加えた。30分間、−78℃で攪拌した後、得られた混合物に、クロロメチルメチルエーテル(1.02mL、0.0134mol)を加えた。その反応物を、30分間、−78℃で攪拌し、次いで、室温まで加温し、塩化アンモニウムでクエンチし、次いで、エーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。粗残渣を次の工程に直接用いた。
工程2.1−(メトキシメチル)−3−オキソシクロブタンカルボニトリル
水(2mL、0.1mol)および1,4−ジオキサン(7mL,0.08mol)、1−(メトキシメチル)−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(0.294g、0.00214mol)、ならびに水(0.04mL)中の0.2Mの四酸化オスミウムの混合物を、5分間攪拌し、この間に、その混合物は褐色となった。温度が室温に維持されている間、過ヨウ素酸ナトリウム(0.963g、0.00450mol)を30分にわたって数回に分けて加えた。この混合物を一晩攪拌した。この混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物を次の工程で直接用いた(298mg、99.92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.70(2H,s),3.68(3H,s),3.58(2H,m),3.38(2H,m)ppm.
水(2mL、0.1mol)および1,4−ジオキサン(7mL,0.08mol)、1−(メトキシメチル)−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(0.294g、0.00214mol)、ならびに水(0.04mL)中の0.2Mの四酸化オスミウムの混合物を、5分間攪拌し、この間に、その混合物は褐色となった。温度が室温に維持されている間、過ヨウ素酸ナトリウム(0.963g、0.00450mol)を30分にわたって数回に分けて加えた。この混合物を一晩攪拌した。この混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物を次の工程で直接用いた(298mg、99.92%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.70(2H,s),3.68(3H,s),3.58(2H,m),3.38(2H,m)ppm.
工程3.3−(シアノメチレン)−1−(メトキシメチル)シクロブタンカルボニトリル
0℃のテトラヒドロフラン(2.25mL)中の1.0000Mのカリウムtert−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン(4mL、0.05mol)中のジエチルシアノメチルホスホナート(0.381mL、0.00236mol)の溶液を滴下して加えた。この反応物を、室温まで加温し、次いで再び0℃まで冷却した。この反応混合物に、テトラヒドロフラン(2mL、0.02mol)中の1−(メトキシメチル)−3−オキソシクロブタンカルボニトリル(0.298g、0.00214mol)の溶液を加えた。この反応物を、室温まで加温し、一晩攪拌した。水でクエンチした後、その混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。この粗混合物を次の工程で直接用いた。C9H11N2O(M+H)+についてのLCMS計算値:163.1;実測値:163.1.
0℃のテトラヒドロフラン(2.25mL)中の1.0000Mのカリウムtert−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン(4mL、0.05mol)中のジエチルシアノメチルホスホナート(0.381mL、0.00236mol)の溶液を滴下して加えた。この反応物を、室温まで加温し、次いで再び0℃まで冷却した。この反応混合物に、テトラヒドロフラン(2mL、0.02mol)中の1−(メトキシメチル)−3−オキソシクロブタンカルボニトリル(0.298g、0.00214mol)の溶液を加えた。この反応物を、室温まで加温し、一晩攪拌した。水でクエンチした後、その混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。この粗混合物を次の工程で直接用いた。C9H11N2O(M+H)+についてのLCMS計算値:163.1;実測値:163.1.
工程4.3−(シアノメチル)−1−(メトキシメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル
アセトニトリル(5mL、0.1mol)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.256g、0.000812mol)の溶液に、3−(シアノメチレン)−1−(メトキシメチル)シクロブタンカルボニトリル(0.166g、0.00102mol)を加え、その後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.153mL、0.00102mol)を加えた。得られた混合物を一晩室温で攪拌し、蒸発乾固した。LCMS(M+H)478.4.
アセトニトリル(5mL、0.1mol)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.256g、0.000812mol)の溶液に、3−(シアノメチレン)−1−(メトキシメチル)シクロブタンカルボニトリル(0.166g、0.00102mol)を加え、その後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.153mL、0.00102mol)を加えた。得られた混合物を一晩室温で攪拌し、蒸発乾固した。LCMS(M+H)478.4.
上述からの粗混合物を室温で1時間、1mLのTFAで処理し、次いで蒸発乾固した。その残渣を、1mLのメタノール中の0.050mLのエチレンジアミンとともに、室温で一晩、攪拌した。その反応混合物を、RP−HPLC(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)に適用し、所望の生成物を遊離塩基として得た。第1のピーク保持時間0.969分、C18H18N7O(M+H)+についてのLCMS計算値:m/z=348.2;実測値:348.4.第2のピーク保持時間0.986分、C18H18N7O(M+H)+についてのLCMS計算値:348.2;実測値:348.4.
実施例50.シス−およびトランス−3−(シアノメチル)−1−(フルオロメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル
工程1.1−(ヒドロキシメチル)−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル
塩化メチレン(30mL、0.4mol)中の1−(メトキシメチル)−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(1.40g、0.0102mol)の混合物に、−78℃で、塩化メチレン(12.8mL)中の1.0Mの三臭化ホウ素を加えた。この反応物を、室温で2時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固し、所望の生成物を得た(1.26g,100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.81(2H,m),3.66(2H,s),3.10(2H,m),2.59(2H,m) ppm.
塩化メチレン(30mL、0.4mol)中の1−(メトキシメチル)−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(1.40g、0.0102mol)の混合物に、−78℃で、塩化メチレン(12.8mL)中の1.0Mの三臭化ホウ素を加えた。この反応物を、室温で2時間攪拌し、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固し、所望の生成物を得た(1.26g,100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.81(2H,m),3.66(2H,s),3.10(2H,m),2.59(2H,m) ppm.
工程2.1−(フルオロメチル)−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル
プラスチックボトル中の塩化メチレン(20mL、0.3mol)中の1−(ヒドロキシメチル)−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(0.252g、0.00205mol)の混合物に、2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−(トリフルオロ−λ(4)−スルファニル)エタンアミン(1.13mL、0.00614mol)を加え、その後、エタノール(20μL、0.0004mol)を加えた。この反応物を、室温で一晩攪拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その抽出物を合わせて、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。その残渣を次の工程で直接用いた。
プラスチックボトル中の塩化メチレン(20mL、0.3mol)中の1−(ヒドロキシメチル)−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(0.252g、0.00205mol)の混合物に、2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−(トリフルオロ−λ(4)−スルファニル)エタンアミン(1.13mL、0.00614mol)を加え、その後、エタノール(20μL、0.0004mol)を加えた。この反応物を、室温で一晩攪拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その抽出物を合わせて、水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。その残渣を次の工程で直接用いた。
工程3.1−(フルオロメチル)−3−オキソシクロブタンカルボニトリル
水(2mL、0.1mol)および1,4−ジオキサン(6mL、0.08mol)、1−(フルオロメチル)−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(0.256g、0.00204mol)、ならびに水(0.04mL)中の0.2Mの四酸化オスミウムの混合物を、5分間攪拌し、この間に、その混合物は褐色となった。温度が室温に維持されている間に、過ヨウ素酸ナトリウム(0.919g、0.00430mol)を30分間にわたって加えた。その混合物を一晩攪拌した。その混合物を、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物を次の工程で直接用いた。
水(2mL、0.1mol)および1,4−ジオキサン(6mL、0.08mol)、1−(フルオロメチル)−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(0.256g、0.00204mol)、ならびに水(0.04mL)中の0.2Mの四酸化オスミウムの混合物を、5分間攪拌し、この間に、その混合物は褐色となった。温度が室温に維持されている間に、過ヨウ素酸ナトリウム(0.919g、0.00430mol)を30分間にわたって加えた。その混合物を一晩攪拌した。その混合物を、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物を次の工程で直接用いた。
工程4.3−(シアノメチレン)−1−(フルオロメチル)シクロブタンカルボニトリル
0℃で、テトラヒドロフラン(2.15mL)中の1.0Mのカリウムtert−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン(4mL、0.04mol)中のジエチルシアノメチルホスホナート(0.364mL、0.00225mol)の溶液を滴下して加えた。この反応物を室温まで加温し、次いで、再び0℃まで冷却した。この反応混合物に、テトラヒドロフラン(2mL、0.02mol)中の1−(フルオロメチル)−3−オキソシクロブタンカルボニトリル(0.260g、0.00204mol)の溶液を加えた。この反応物を室温まで加温し、一晩、室温で攪拌した。水でクエンチした後、この混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。その粗混合物を次の工程で直接用いた。
0℃で、テトラヒドロフラン(2.15mL)中の1.0Mのカリウムtert−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン(4mL、0.04mol)中のジエチルシアノメチルホスホナート(0.364mL、0.00225mol)の溶液を滴下して加えた。この反応物を室温まで加温し、次いで、再び0℃まで冷却した。この反応混合物に、テトラヒドロフラン(2mL、0.02mol)中の1−(フルオロメチル)−3−オキソシクロブタンカルボニトリル(0.260g、0.00204mol)の溶液を加えた。この反応物を室温まで加温し、一晩、室温で攪拌した。水でクエンチした後、この混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。その粗混合物を次の工程で直接用いた。
工程5.3−(シアノメチル)−1−(フルオロメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル
アセトニトリル(5mL、0.1mol)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.256g、0.000812mol)の溶液に、3−(シアノメチレン)−1−(フルオロメチル)シクロブタンカルボニトリル(0.153g、0.00102mol)を加え、その後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.153mL、0.00102mol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発乾固した。CMS(M+H)465.4.
アセトニトリル(5mL、0.1mol)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.256g、0.000812mol)の溶液に、3−(シアノメチレン)−1−(フルオロメチル)シクロブタンカルボニトリル(0.153g、0.00102mol)を加え、その後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.153mL、0.00102mol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発乾固した。CMS(M+H)465.4.
その粗混合物を、1時間、室温にて、1mLのTFAで処理し、蒸発乾固した。その残渣を、1mLのメタノール中の0.050mLのエチレンジアミンで、一晩、室温で、攪拌した。反応混合物を、RP−HPLC(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)に適用し、所望の生成物を遊離塩基として得た。第1のピーク保持時間0.939分、C17H15FN7(M+H)+についてのLCMS計算値:336.1;実測値:336.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.08(1H,br s),8.97(1H,s),8.70(1H,s),8.49(1H,s),7.61(1H,d,J=3.6Hz),7.09(1H,d,J=3.6Hz),4.81(2H,d,J=46.4Hz),3.48(2H,s),3.44(2H,m),2.90(2H,m)ppm.
第2のピーク保持時間0.978分、C17H15FN7(M+H)+についてのLCMS計算値:336.1;実測値:336.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.08(1H,br s),8.85(1H,s),8.68(1H,s),8.43(1H,s),7.61(1H,d,J=4.4Hz),7.06(1H,d,J=4.4Hz),4.58(2H,d,J=46.4Hz),3.58(2H,s),3.26(2H,m),3.09(2H,m)ppm.
第2のピーク保持時間0.978分、C17H15FN7(M+H)+についてのLCMS計算値:336.1;実測値:336.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.08(1H,br s),8.85(1H,s),8.68(1H,s),8.43(1H,s),7.61(1H,d,J=4.4Hz),7.06(1H,d,J=4.4Hz),4.58(2H,d,J=46.4Hz),3.58(2H,s),3.26(2H,m),3.09(2H,m)ppm.
実施例51.シス−およびトランス−1,3−ビス(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル
工程1.(1−シアノ−3−メチレンシクロブチル)メチルメタンスルホナート
塩化メチレン(20mL、0.3mol)中の1−(ヒドロキシメチル)−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(0.756g、0.00614mol)の混合物に、トリエチルアミン(1.28mL、0.00921mol)を加え、その後、メタンスルホニルクロリド(0.594mL,0.00767mol)を0℃で加えた。その反応物を、1時間、室温で攪拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。その残渣を次の工程で直接用いた。
塩化メチレン(20mL、0.3mol)中の1−(ヒドロキシメチル)−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(0.756g、0.00614mol)の混合物に、トリエチルアミン(1.28mL、0.00921mol)を加え、その後、メタンスルホニルクロリド(0.594mL,0.00767mol)を0℃で加えた。その反応物を、1時間、室温で攪拌し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発乾固した。その残渣を次の工程で直接用いた。
工程2.1−(シアノメチル)−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL、0.06mol)中のシアン化カリウム(0.66g、0.010mol)および(1−シアノ−3−メチレンシクロブチル)メチルメタンスルホナート(0.41g、0.0020mol)の混合物を、一晩、65℃で加熱した。水で希釈した後、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。その残渣を次の工程で直接用いた。
N,N−ジメチルホルムアミド(5mL、0.06mol)中のシアン化カリウム(0.66g、0.010mol)および(1−シアノ−3−メチレンシクロブチル)メチルメタンスルホナート(0.41g、0.0020mol)の混合物を、一晩、65℃で加熱した。水で希釈した後、得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、蒸発乾固した。その残渣を次の工程で直接用いた。
工程3.1−(シアノメチル)−3−オキソシクロブタンカルボニトリル
水(2mL、0.1mol)および1,4−ジオキサン(6mL、0.08mol)、1−(シアノメチル)−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(0.270g、0.00204mol)、および水(0.04mL)中の0.2Mの四酸化オスミウムの混合物を、5分間攪拌し、この間に、この混合物は褐色となった。温度を室温に維持しながら、過ヨウ素酸ナトリウム(0.919g、0.00430mol)を30分にわたって少しずつ加えた。その混合物を一晩攪拌した。その混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物を次の工程で直接用いた。
水(2mL、0.1mol)および1,4−ジオキサン(6mL、0.08mol)、1−(シアノメチル)−3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(0.270g、0.00204mol)、および水(0.04mL)中の0.2Mの四酸化オスミウムの混合物を、5分間攪拌し、この間に、この混合物は褐色となった。温度を室温に維持しながら、過ヨウ素酸ナトリウム(0.919g、0.00430mol)を30分にわたって少しずつ加えた。その混合物を一晩攪拌した。その混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をMgSO4で乾燥させた。溶媒を取り除いた後、粗生成物を次の工程で直接用いた。
工程4.1−(シアノメチル)−3−(シアノメチレン)シクロブタンカルボニトリル
0℃で、テトラヒドロフラン(2.15mL)中の1.0Mのカリウムtert−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン(4mL、0.04mol)中のジエチルシアノメチルホスホナート(0.364mL、0.00225mol)の溶液に滴下して加えた。その反応物を室温まで加温し、次いで、再び0℃まで冷却した。この反応混合物に、テトラヒドロフラン(2mL、0.02mol)中の1−(シアノメチル)−3−オキソシクロブタンカルボニトリル(0.274g、0.00204mol)の溶液を加えた。その反応物を、室温まで加温し、一晩室温で攪拌した。水でクエンチした後、その混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、蒸発乾固した。その粗混合物を次の工程で直接用いた。
0℃で、テトラヒドロフラン(2.15mL)中の1.0Mのカリウムtert−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン(4mL、0.04mol)中のジエチルシアノメチルホスホナート(0.364mL、0.00225mol)の溶液に滴下して加えた。その反応物を室温まで加温し、次いで、再び0℃まで冷却した。この反応混合物に、テトラヒドロフラン(2mL、0.02mol)中の1−(シアノメチル)−3−オキソシクロブタンカルボニトリル(0.274g、0.00204mol)の溶液を加えた。その反応物を、室温まで加温し、一晩室温で攪拌した。水でクエンチした後、その混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、次いで、乾燥させ、蒸発乾固した。その粗混合物を次の工程で直接用いた。
工程5.1,3−ビス(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル
アセトニトリル(5mL、0.1mol)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.256g、0.000812mol)の溶液に、1−(シアノメチル)−3−(シアノメチレン)シクロブタンカルボニトリル(0.161g、0.00102mol)を加え、その後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.153mL、0.00102mol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発乾固した。LCMS(M+H)473.4.
アセトニトリル(5mL、0.1mol)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.256g、0.000812mol)の溶液に、1−(シアノメチル)−3−(シアノメチレン)シクロブタンカルボニトリル(0.161g、0.00102mol)を加え、その後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.153mL、0.00102mol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発乾固した。LCMS(M+H)473.4.
その粗混合物を1時間室温で、1mLのTFAで処理し、次いで蒸発乾固した。その残渣を1mLのメタノール中の0.050mLのエチレンジアミンで、室温で一晩攪拌した。この反応物を、RP−HPLC(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)に適用し、遊離塩基として所望の生成物を得た。第1のピーク保持時間0.883分、C18H15N8(M+H)+についてのLCMS計算値:343.1;実測値:343.4.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.12(1H,br s),8.98(1H,s),8.70(1H,s),8.48(1H,s),7.61(1H,d,J=4.0Hz),7.10(1H,d,J=4.0Hz),3.56(2H,d,J=13.2),3.46(2H,s),3.42(2H,m),2.92(2H,d,J=13.2Hz)ppm.第2のピーク保持時間0.897分、 C18H15N8(M+H)+についてのLCMS計算値:343.1;実測値:343.4.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.08(1H,br s),8.85(1H,s),8.69(1H,s),8.43(1H,s),7.61(1H,m),7.07(1H,m),3.38(2H,s),3.27(2H,m),3.14(2H,m),2.88(2H,m)ppm.
実施例52.シスおよびトランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル
工程1.3−オキソシクロブタンカルボニトリル
水(40mL、2mol)および1,4−ジオキサン(100mL、1mol)、3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(3.30g、0.0354mol)(Bepharma Ltd.,中国から商業的に利用可能)、および水(0.7mL)中の0.2のMの四酸化オスミウムの混合物を、5分間攪拌し、この間に、その混合物は褐色になった。温度を室温に維持しながら、過ヨウ素酸ナトリウム(15.9g、0.0744mol)を30分間にわたって少しずつ加えた。この混合物をさらに1.5時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、固体を得た(2.04g,60.54%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.58(4H,m),3.25(1H,m)ppm.
水(40mL、2mol)および1,4−ジオキサン(100mL、1mol)、3−メチレンシクロブタンカルボニトリル(3.30g、0.0354mol)(Bepharma Ltd.,中国から商業的に利用可能)、および水(0.7mL)中の0.2のMの四酸化オスミウムの混合物を、5分間攪拌し、この間に、その混合物は褐色になった。温度を室温に維持しながら、過ヨウ素酸ナトリウム(15.9g、0.0744mol)を30分間にわたって少しずつ加えた。この混合物をさらに1.5時間攪拌し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、固体を得た(2.04g,60.54%)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.58(4H,m),3.25(1H,m)ppm.
工程2.3−(シアノメチレン)シクロブタンカルボニトリル
0℃で、THF(67.4mL)中の1Mのカリウムtert−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン(100mL、1mol)中のジエチルシアノメチルホスホナート(11.4mL、0.0706mol)の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで加温し、再び0℃まで冷却した。得られた混合物に、テトラヒドロフラン(20mL、0.2mol)中の3−オキソシクロブタンカルボニトリル(6.10g、0.0641mol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温まで加温し、2時間攪拌した。水でクエンチした後、この混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。この残渣を、フラッシュシリカゲルカラムで精製し、0%〜10%のMeOH/ジクロロメタンで溶出し、標題の生成物を得た(5.40g,71.26%)。LCMS(M+Na)141.3.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.30(1H,m),3.40(2H,m),3.14(3H,m)ppm.
0℃で、THF(67.4mL)中の1Mのカリウムtert−ブトキシドの溶液に、テトラヒドロフラン(100mL、1mol)中のジエチルシアノメチルホスホナート(11.4mL、0.0706mol)の溶液を滴下して加えた。この反応混合物を室温まで加温し、再び0℃まで冷却した。得られた混合物に、テトラヒドロフラン(20mL、0.2mol)中の3−オキソシクロブタンカルボニトリル(6.10g、0.0641mol)の溶液を加えた。この反応混合物を室温まで加温し、2時間攪拌した。水でクエンチした後、この混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。この残渣を、フラッシュシリカゲルカラムで精製し、0%〜10%のMeOH/ジクロロメタンで溶出し、標題の生成物を得た(5.40g,71.26%)。LCMS(M+Na)141.3.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ5.30(1H,m),3.40(2H,m),3.14(3H,m)ppm.
工程3.3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル
3−(シアノメチレン)シクロブタンカルボニトリル(120mg、0.0010mol)を、アセトニトリル(2mL、0.04mol)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.1g、0.0003mol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(6μL、0.00004mol)と、窒素下で合わせた。この混合物を、週末にわたって室温で攪拌した。蒸発乾固した後、この粗混合物をフラッシュカラムで精製し、ジクロロメタン中の0%〜10%のMeOHで溶出し、所望の生成物を得た。LCMS(M+H)434.4.
3−(シアノメチレン)シクロブタンカルボニトリル(120mg、0.0010mol)を、アセトニトリル(2mL、0.04mol)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.1g、0.0003mol)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(6μL、0.00004mol)と、窒素下で合わせた。この混合物を、週末にわたって室温で攪拌した。蒸発乾固した後、この粗混合物をフラッシュカラムで精製し、ジクロロメタン中の0%〜10%のMeOHで溶出し、所望の生成物を得た。LCMS(M+H)434.4.
工程4.3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル
攪拌バー、冷却器、および窒素入口が取り付けられた500mLの丸底フラスコに、アセトニトリル(16.3mL、0.311mol)、水(1.4mL,0.078mol)および3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル(1.00g、0.00231mol)を充填した。この溶液を均質にした。テトラフルオロホウ酸リチウム(2.21g、0.0231mol)を加えた後、その得られた混合物を一晩還流まで加熱し、次いで、水(1.2mL)中の7.2Mの水酸化アンモニウムを室温で5分間にわたって少しずつ入れ、pHを9〜10に調整した。この反応物を、2時間、室温で攪拌した。固体を濾過して取り除き、この濾液をアセトニトリル、水、およびMeOHで希釈した。その得られた混合物をWaters XBridge HPLCカラム(C18、30×100mm、5μM)、注入容積5mL(〜50mg/注入)および流量60mL/分、12分間における勾配10〜28%B(A=0.15%NH4OHを含む水;B=0.15%NH4OHを含むアセトニトリル)で精製し、所望の生成物を遊離塩基として得た。第1のピーク保持時間0.826分(Waters SunFire HPLCカラム(C18、2.1×50mm、5μM)において)、注入容積2μLおよび流量3mL/分、3分間における勾配2%〜80%B(A=0.025%TFAを含む水;B=アセトニトリル)。C16H14N7(M+H)+についてのLCMS計算値:304.1;実測値304.3.1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ12.10(1H,br s),8.82(1H,s),8.70(1H,s),8.44(1H,s),7.61(1H,d,J=4.0Hz),7.08(1H,d,J=4.0Hz),3.59(1H,m),3.57(2H,s),3.19(2H,m),2.86(2H,m)ppm.第2のピーク保持時間0.864分(同じSunFireカラム HPLC条件),C16H14N7(M+H)+についてのLCMS計算値:304.1;実測値304.3.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.67(1H,s),8.66(1H,s),8.40(1H,s),7.51(1H,d,J=3.6Hz),6.99(1H,d,J=3.6Hz),3.50(1H,m),3.42(2H,s),3.24(2H,m),3.00(2H,m)ppm.
攪拌バー、冷却器、および窒素入口が取り付けられた500mLの丸底フラスコに、アセトニトリル(16.3mL、0.311mol)、水(1.4mL,0.078mol)および3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル(1.00g、0.00231mol)を充填した。この溶液を均質にした。テトラフルオロホウ酸リチウム(2.21g、0.0231mol)を加えた後、その得られた混合物を一晩還流まで加熱し、次いで、水(1.2mL)中の7.2Mの水酸化アンモニウムを室温で5分間にわたって少しずつ入れ、pHを9〜10に調整した。この反応物を、2時間、室温で攪拌した。固体を濾過して取り除き、この濾液をアセトニトリル、水、およびMeOHで希釈した。その得られた混合物をWaters XBridge HPLCカラム(C18、30×100mm、5μM)、注入容積5mL(〜50mg/注入)および流量60mL/分、12分間における勾配10〜28%B(A=0.15%NH4OHを含む水;B=0.15%NH4OHを含むアセトニトリル)で精製し、所望の生成物を遊離塩基として得た。第1のピーク保持時間0.826分(Waters SunFire HPLCカラム(C18、2.1×50mm、5μM)において)、注入容積2μLおよび流量3mL/分、3分間における勾配2%〜80%B(A=0.025%TFAを含む水;B=アセトニトリル)。C16H14N7(M+H)+についてのLCMS計算値:304.1;実測値304.3.1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ12.10(1H,br s),8.82(1H,s),8.70(1H,s),8.44(1H,s),7.61(1H,d,J=4.0Hz),7.08(1H,d,J=4.0Hz),3.59(1H,m),3.57(2H,s),3.19(2H,m),2.86(2H,m)ppm.第2のピーク保持時間0.864分(同じSunFireカラム HPLC条件),C16H14N7(M+H)+についてのLCMS計算値:304.1;実測値304.3.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.67(1H,s),8.66(1H,s),8.40(1H,s),7.51(1H,d,J=3.6Hz),6.99(1H,d,J=3.6Hz),3.50(1H,m),3.42(2H,s),3.24(2H,m),3.00(2H,m)ppm.
実施例53.3,3−ビス(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
工程1.ジイソプロピル3−オキソシクロブタン−1,1−ジカルボキシレート
20mLのトリフルオロ酢酸−水(95:5)中のジイソプロピル3,3−ジメトキシシクロブタン−1,1−ジカルボキシレート(3g、0.01mol)の混合物を、4時間、0℃で攪拌した。その反応物を、EtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物(2.4g)を黄色の油状物として得て、これを、次の工程で直接利用した。H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.07(2H,h,J=6.8Hz),3.54(4H,s),1.23(12H,d,J=6.8Hz)ppm.
20mLのトリフルオロ酢酸−水(95:5)中のジイソプロピル3,3−ジメトキシシクロブタン−1,1−ジカルボキシレート(3g、0.01mol)の混合物を、4時間、0℃で攪拌した。その反応物を、EtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3溶液およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物(2.4g)を黄色の油状物として得て、これを、次の工程で直接利用した。H NMR(CDCl3,400MHz)δ5.07(2H,h,J=6.8Hz),3.54(4H,s),1.23(12H,d,J=6.8Hz)ppm.
工程2.ジイソプロピル3−(シアノメチレン)シクロブタン−1,1−ジカルボキシレート
テトラヒドロフラン(17mL)中の1.0000Mのカリウムtert−ブトキシドおよびTHF(10mL)の混合物に、0℃で、ジエチルシアノメチルホスホナート(2.7mL、0.017mol)を滴下して加えた。この反応物を、室温まで加温し、30分後に、再び0℃まで冷却した。この反応混合物に、THF(10mL)中のジイソプロピル3−オキソシクロブタン−1,1−ジカルボキシレート(2.7g、0.011mol)の溶液を加えた。この反応物を、室温まで徐々に加温し、室温で2時間攪拌した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、有機溶媒を減少させた。この混合物を、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、Combiflash(シリカゲル、0〜35%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を淡い黄色の油状物として得た(2.65g)。
テトラヒドロフラン(17mL)中の1.0000Mのカリウムtert−ブトキシドおよびTHF(10mL)の混合物に、0℃で、ジエチルシアノメチルホスホナート(2.7mL、0.017mol)を滴下して加えた。この反応物を、室温まで加温し、30分後に、再び0℃まで冷却した。この反応混合物に、THF(10mL)中のジイソプロピル3−オキソシクロブタン−1,1−ジカルボキシレート(2.7g、0.011mol)の溶液を加えた。この反応物を、室温まで徐々に加温し、室温で2時間攪拌した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、有機溶媒を減少させた。この混合物を、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、Combiflash(シリカゲル、0〜35%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を淡い黄色の油状物として得た(2.65g)。
工程3.ジイソプロピル3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタン−1,1−ジカルボキシレート
ジイソプロピル3−(シアノメチレン)シクロブタン−1,1−ジカルボキシレート(2.65g、0.00999mol)を、アセトニトリル(10mL)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1g、0.003mol)と合わせ、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.5mL、0.003mol)をN2下で加えた。この混合物を、50℃で一晩加熱した。この反応物を濃縮し、Combiflash(シリカゲル、0〜50%のEtOAc/Hx)で精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た(0.3g)。C29H41N6O5Si(M+H)+についてのLCMS計算値:581.3;実測値:581.4.
ジイソプロピル3−(シアノメチレン)シクロブタン−1,1−ジカルボキシレート(2.65g、0.00999mol)を、アセトニトリル(10mL)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1g、0.003mol)と合わせ、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.5mL、0.003mol)をN2下で加えた。この混合物を、50℃で一晩加熱した。この反応物を濃縮し、Combiflash(シリカゲル、0〜50%のEtOAc/Hx)で精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た(0.3g)。C29H41N6O5Si(M+H)+についてのLCMS計算値:581.3;実測値:581.4.
工程4.3,3−ビス(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
ジイソプロピル3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタン−1,1−ジカルボキシレート(0.3g、0.5mmol)をテトラヒドロフラン(15mL、180mmol)に溶解し、テトラヒドロホウ酸リチウム(0.017g、0.77mmol)を0℃で加えた。この反応物を、次いで、30分間、50℃まで加熱した。この反応物に、MeOH(10mL)を加えた。この反応物を、15分間、50℃で維持し、次いで、ほぼ乾燥状態まで揮散した。この残渣を1N HClで処理し、次いで、固体のNaHCO3で中和した。この混合物を、水とEtOAcとの間に分配した。相が分離し、水相をEtOAcで洗浄した。合わせた有機相を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、Combiflash(シリカゲル、0〜100%のEtOAc/Hx)で精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た(0.145g、60%)。C23H33N6O3Si(M+H)+についてのLCMS計算値:469.2;実測値:469.4.
ジイソプロピル3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタン−1,1−ジカルボキシレート(0.3g、0.5mmol)をテトラヒドロフラン(15mL、180mmol)に溶解し、テトラヒドロホウ酸リチウム(0.017g、0.77mmol)を0℃で加えた。この反応物を、次いで、30分間、50℃まで加熱した。この反応物に、MeOH(10mL)を加えた。この反応物を、15分間、50℃で維持し、次いで、ほぼ乾燥状態まで揮散した。この残渣を1N HClで処理し、次いで、固体のNaHCO3で中和した。この混合物を、水とEtOAcとの間に分配した。相が分離し、水相をEtOAcで洗浄した。合わせた有機相を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、Combiflash(シリカゲル、0〜100%のEtOAc/Hx)で精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た(0.145g、60%)。C23H33N6O3Si(M+H)+についてのLCMS計算値:469.2;実測値:469.4.
工程5.3,3−ビス(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
3,3−ビス(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.022g、0.000046mol)を、室温で30分間、トリフルオロ酢酸(0.5mL,0.006mol)で処理し、蒸発乾固した。その残渣を、次いで、MeOH(1mL)中のエチレンジアミン(0.2mL、0.003mol)と2時間、混合した。この反応物を、濃縮し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)で精製し、所望の生成物を遊離塩基として得た。C17H19N6O2(M+H)+についてのLCMS計算値:339.2;実測値:339.3.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.72(1H,s),8.67(1H,s),8.39(1H,s),7.51(1H,d,J=3.3Hz),6.97(1H,d,J=3.3Hz),3.62(2H,s),3.46(2H,s),3.36(2H,s),2.80(2H,d,J=13.8Hz),2.54(2H,d,J=13.8Hz)ppm.
3,3−ビス(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.022g、0.000046mol)を、室温で30分間、トリフルオロ酢酸(0.5mL,0.006mol)で処理し、蒸発乾固した。その残渣を、次いで、MeOH(1mL)中のエチレンジアミン(0.2mL、0.003mol)と2時間、混合した。この反応物を、濃縮し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)で精製し、所望の生成物を遊離塩基として得た。C17H19N6O2(M+H)+についてのLCMS計算値:339.2;実測値:339.3.1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.72(1H,s),8.67(1H,s),8.39(1H,s),7.51(1H,d,J=3.3Hz),6.97(1H,d,J=3.3Hz),3.62(2H,s),3.46(2H,s),3.36(2H,s),2.80(2H,d,J=13.8Hz),2.54(2H,d,J=13.8Hz)ppm.
実施例54.3,3−ビス(フルオロメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
窒素入口管および攪拌バーを備えたテフロンボトルに含まれた、ジクロロメタン(3mL)中の3,3−ビス(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.03g、0.00006mol)の溶液を、室温で、2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−(トリフルオロ−λ(4)−スルファニル)エタンアミン(0.06mL、0.0004mol)で処理した。エタノール(0.003mL、0.00006mol)を加え、その混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を、濃縮し、分取LCMS(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)で精製し、対応するフッ素化生成物を得て、これを、室温で30分間、トリフルオロ酢酸(0.5mL、0.006mol)で処理した。蒸発乾固した後、得られた残渣を、室温で2時間、MeOH(1mL)中のエチレンジアミン(0.2mL、0.003mol)と混合した。この反応物を、蒸発乾固し、その残渣を分取LCMS(pH=10)で精製し、所望の生成物を得た。C17H17F2N2(M+H)+についてのLCMS計算値:343.1;実測値:343.4.1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.55(1H,br s),8.86(1H,s),8.49(1H,s),8.35(1H,s),7.40(1H,m),6.82(1H,m),4.54(2H,d,J=47.7Hz),4.38(2H,d,J=47.4Hz),3.14(2H,s),2.96(2H,d,J=13.8Hz),2.72(2H,d,J=13.8Hz)ppm.
実施例55.2,2’,2’’−[1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタン−1,3,3−トリイル]トリアセトニトリル
工程1.(3,3−ジメトキシシクロブタン−1,1−ジイル)ジメタノール
0℃で、THF(20mL)中のジイソプロピル3,3−ジメトキシシクロブタン−1,1−ジカルボキシレート(3.0g、0.010mol)の溶液に、テトラヒドロフラン(16mL)中の2.0Mのテトラヒドロアルミン酸リチウムをゆっくりと攪拌しながら加えた。この混合物を、2時間攪拌し、室温まで加温した。0℃で、この反応物に、水(1.2mL)、15%NaOH溶液(1.2mL)、および水(3.6mL)を連続して滴下して加え、得られた混合物を室温で20分間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、所望の生成物を無色の油状物として得て(1.64g,89%)、これを次の工程において精製せずに直接利用した。
0℃で、THF(20mL)中のジイソプロピル3,3−ジメトキシシクロブタン−1,1−ジカルボキシレート(3.0g、0.010mol)の溶液に、テトラヒドロフラン(16mL)中の2.0Mのテトラヒドロアルミン酸リチウムをゆっくりと攪拌しながら加えた。この混合物を、2時間攪拌し、室温まで加温した。0℃で、この反応物に、水(1.2mL)、15%NaOH溶液(1.2mL)、および水(3.6mL)を連続して滴下して加え、得られた混合物を室温で20分間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、所望の生成物を無色の油状物として得て(1.64g,89%)、これを次の工程において精製せずに直接利用した。
工程2.(3,3−ジメトキシシクロブタン−1,1−ジイル)ビス(メチレン)ジメタンスルホナート
ジクロロメタン(10mL)中の(3,3−ジメトキシシクロブタン−1,1−ジイル)ジメタノール(1.64g、0.00931mol)およびトリエチルアミン(7.8mL、0.056mol)の混合物に、0℃で、メタンスルホニルクロリド(2.2mL、0.028mol)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一時間攪拌した。この反応物を、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗メシラート生成物を褐色の油状物として得た(2.95g,95.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.38(4H,s),3.14(6H,s),3.02(6H,s),2.10(4H,s)ppm.
ジクロロメタン(10mL)中の(3,3−ジメトキシシクロブタン−1,1−ジイル)ジメタノール(1.64g、0.00931mol)およびトリエチルアミン(7.8mL、0.056mol)の混合物に、0℃で、メタンスルホニルクロリド(2.2mL、0.028mol)を滴下して加えた。得られた混合物を室温で一時間攪拌した。この反応物を、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗メシラート生成物を褐色の油状物として得た(2.95g,95.4%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.38(4H,s),3.14(6H,s),3.02(6H,s),2.10(4H,s)ppm.
工程3.2,2’−(3,3−ジメトキシシクロブタン−1,1−ジイル)ジアセトニトリル
DMSO(10mL)中の(3,3−ジメトキシシクロブタン−1,1−ジイル)ビス(メチレン)ジメタンスルホナート(2.9g、0.0087mol)の溶液に、シアン化カリウム(1.7g、0.026mol)および1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン(6.9g、0.026mol)を加えた。この反応物を一晩60℃で攪拌した。この反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を褐色の油状物として得た(2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.14(6H,s),2.78(4H,s),2.11(4H,s)ppm.
DMSO(10mL)中の(3,3−ジメトキシシクロブタン−1,1−ジイル)ビス(メチレン)ジメタンスルホナート(2.9g、0.0087mol)の溶液に、シアン化カリウム(1.7g、0.026mol)および1,4,7,10,13,16−ヘキサオキサシクロオクタデカン(6.9g、0.026mol)を加えた。この反応物を一晩60℃で攪拌した。この反応物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を褐色の油状物として得た(2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.14(6H,s),2.78(4H,s),2.11(4H,s)ppm.
工程4.2,2’−(3−オキソシクロブタン−1,1−ジイル)ジアセトニトリル
アセトン(5mL)中の2,2’−(3,3−ジメトキシシクロブタン−1,1−ジイル)ジアセトニトリル(2g,0.01mol)の混合物に、p−トルエンスルホン酸(1g、0.006mol)を加えた。この混合物を室温で週末にわたって攪拌した。この反応物を、飽和したNaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を褐色の油状物として得た。
アセトン(5mL)中の2,2’−(3,3−ジメトキシシクロブタン−1,1−ジイル)ジアセトニトリル(2g,0.01mol)の混合物に、p−トルエンスルホン酸(1g、0.006mol)を加えた。この混合物を室温で週末にわたって攪拌した。この反応物を、飽和したNaHCO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物を褐色の油状物として得た。
工程5.2,2’,2’’−シクロブタン−1,1−ジイル−3−イリデントリアセトニトリル
テトラヒドロフラン(5.1mL)中の1.0Mのカリウムtert−ブトキシドの溶液に、0℃で、ジエチルシアノメチルホスホナート(0.82mL、0.0051mol)を滴下して加えた。この反応物を室温まで加温し、30分後に、再び0℃まで冷却した。この反応混合物に、THF(5mL)中の2,2’−(3−オキソシクロブタン−1,1−ジイル)ジアセトニトリル(0.5g、0.003mol)の溶液を加えた。この反応物を室温まで徐々に加温し、2時間、室温で攪拌した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、褐色の油状物の粗生成物を得て、これを次の工程で直接用いた。
テトラヒドロフラン(5.1mL)中の1.0Mのカリウムtert−ブトキシドの溶液に、0℃で、ジエチルシアノメチルホスホナート(0.82mL、0.0051mol)を滴下して加えた。この反応物を室温まで加温し、30分後に、再び0℃まで冷却した。この反応混合物に、THF(5mL)中の2,2’−(3−オキソシクロブタン−1,1−ジイル)ジアセトニトリル(0.5g、0.003mol)の溶液を加えた。この反応物を室温まで徐々に加温し、2時間、室温で攪拌した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、褐色の油状物の粗生成物を得て、これを次の工程で直接用いた。
工程6.2,2’,2’’−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタン−1,3,3−トリイルトリアセトニトリル
粗2,2’,2’’−シクロブタン−1,1−ジイル−3−イリデントリアセトニトリル(1g、0.006mol)を、アセトニトリル(10mL)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.2g,0.0006mol)と合わせ、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.1mL、0.001mol)を窒素下で加えた。この混合物を、一晩、50℃で加熱した。この反応物を、濃縮し、Combiflash(シリカゲル,0〜100%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を淡い褐色の油状物として得た。C25H31N8OSi(M+H)+についてのLCMS計算値:487.2;実測値:487.4.
粗2,2’,2’’−シクロブタン−1,1−ジイル−3−イリデントリアセトニトリル(1g、0.006mol)を、アセトニトリル(10mL)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.2g,0.0006mol)と合わせ、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.1mL、0.001mol)を窒素下で加えた。この混合物を、一晩、50℃で加熱した。この反応物を、濃縮し、Combiflash(シリカゲル,0〜100%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を淡い褐色の油状物として得た。C25H31N8OSi(M+H)+についてのLCMS計算値:487.2;実測値:487.4.
工程7.2,2’,2’’−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタン−1,3,3−トリイルトリアセトニトリル
2,2’,2’’−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタン−1,3,3−トリイルトリアセトニトリル(0.03g、0.00006mol)を、室温で30分間、トリフルオロ酢酸(0.5mL、0.006mol)で処理し、次いで蒸発乾固した。この残渣を、室温で1時間、MeOH(1mL)中のエチレンジアミン(0.2mL、0.003mol)と混合した。この反応物を、蒸発乾固し、その残渣を分取LCMS(pH=10)で精製し、所望の生成物を得た。C19H17N8(M+H)+についてのLCMS計算値:m/z=357.1;実測値:357.4.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.06(1H,br s),8.79(1H,s),8.63(1H,s),8.38(1H,s),7.55(1H,d,J=3.6Hz),7.01(1H,d,J=3.6Hz),3.46(2H,s),3.03(2H,s),2.97(2H,d,J=15.2Hz),2.76(2H,s),2.57(2H,d,J=15.2Hz)ppm.
2,2’,2’’−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタン−1,3,3−トリイルトリアセトニトリル(0.03g、0.00006mol)を、室温で30分間、トリフルオロ酢酸(0.5mL、0.006mol)で処理し、次いで蒸発乾固した。この残渣を、室温で1時間、MeOH(1mL)中のエチレンジアミン(0.2mL、0.003mol)と混合した。この反応物を、蒸発乾固し、その残渣を分取LCMS(pH=10)で精製し、所望の生成物を得た。C19H17N8(M+H)+についてのLCMS計算値:m/z=357.1;実測値:357.4.
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.06(1H,br s),8.79(1H,s),8.63(1H,s),8.38(1H,s),7.55(1H,d,J=3.6Hz),7.01(1H,d,J=3.6Hz),3.46(2H,s),3.03(2H,s),2.97(2H,d,J=15.2Hz),2.76(2H,s),2.57(2H,d,J=15.2Hz)ppm.
実施例56.シス−およびトランス−3−ヒドロキシ−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
工程1.N−メトキシ−N−メチル−3−オキソシクロブタンカルボキシアミド
ジクロロメタン(30mL)中の3−オキソシクロブタンカルボン酸(4.0g、0.035mol)、およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.2g、0.054mol)の混合物に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(10.0g、0.052mol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(7.1g、0.052mol)を加え、その後、トリエチルアミン(34mL、0.24mol)を0℃で加えた。その混合物を、一晩室温で攪拌し、次いで、水でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出した。この有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、Combiflash(シリカゲル、0〜5%、30分間、その後、濃縮し、5%〜20%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を、淡い黄色の油状物として得た(4.3g,78%)。C7H12NO3(M+H)+についてのLCMS計算値:158.1;実測値:158.3.
ジクロロメタン(30mL)中の3−オキソシクロブタンカルボン酸(4.0g、0.035mol)、およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.2g、0.054mol)の混合物に、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(10.0g、0.052mol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(7.1g、0.052mol)を加え、その後、トリエチルアミン(34mL、0.24mol)を0℃で加えた。その混合物を、一晩室温で攪拌し、次いで、水でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出した。この有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、Combiflash(シリカゲル、0〜5%、30分間、その後、濃縮し、5%〜20%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を、淡い黄色の油状物として得た(4.3g,78%)。C7H12NO3(M+H)+についてのLCMS計算値:158.1;実測値:158.3.
工程2.3−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルシクロブタンカルボキシアミド
N−メトキシ−N−メチル−3−オキソシクロブタンカルボキシアミド(1g、0.006mol)を、メタノール(8mL、0.2mol)に溶解した。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、0.006mol)を加えた。この反応物を、室温で一時間攪拌した。この反応混合物に、1NのHCl水溶液を加えて、そのpHを2に調節した。この混合物を濃縮し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を淡い黄色の油状物として得た(1.4g)。C7H14NO3(M+H)+についてのLCMS計算値:160.0;実測値:160.3.
N−メトキシ−N−メチル−3−オキソシクロブタンカルボキシアミド(1g、0.006mol)を、メタノール(8mL、0.2mol)に溶解した。この混合物に、水素化ホウ素ナトリウム(0.2g、0.006mol)を加えた。この反応物を、室温で一時間攪拌した。この反応混合物に、1NのHCl水溶液を加えて、そのpHを2に調節した。この混合物を濃縮し、次いでEtOAcで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗生成物を淡い黄色の油状物として得た(1.4g)。C7H14NO3(M+H)+についてのLCMS計算値:160.0;実測値:160.3.
工程3.3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−N−メトキシ−N−メチルシクロブタンカルボキシアミド
3−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルシクロブタンカルボキシアミド(DMF(10mL)中の0.6g、0.004mol)の溶液に、tert−ブチルクロロジフェニルシラン(3mL、0.01mol)を加え、その後、1H−イミダゾール(1g、0.02mol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄した。この有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、Combiflash(シリカゲル、0〜30%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物をシス−およびトランス−異性体混合物として得た(0.7g、50%)。C23H32NO3Si(M+H)+についてのLCMS計算値:398.2;実測値:398.1.
3−ヒドロキシ−N−メトキシ−N−メチルシクロブタンカルボキシアミド(DMF(10mL)中の0.6g、0.004mol)の溶液に、tert−ブチルクロロジフェニルシラン(3mL、0.01mol)を加え、その後、1H−イミダゾール(1g、0.02mol)を加えた。この混合物を室温で一晩攪拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3、水、およびブラインで洗浄した。この有機層をMgSO4で乾燥させ、濃縮し、Combiflash(シリカゲル、0〜30%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物をシス−およびトランス−異性体混合物として得た(0.7g、50%)。C23H32NO3Si(M+H)+についてのLCMS計算値:398.2;実測値:398.1.
工程4.1−(3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシシクロブチル)エタノン
エーテル(10mL)中の3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−N−メトキシ−N−メチルシクロブタンカルボキシアミド(0.7g、0.002mol)の溶液を、エーテル(3mL)中の3.0Mのヨウ化メチルマグネシウムに、N2下で、ゆっくりと加えた。この反応物を、攪拌し、2時間、還流するまで加熱した。この混合物を、氷でクエンチし、エーテル層を分離した。この水層を、1N HClで酸性化し、エーテルで数回、抽出した。この有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、Combiflash(シリカゲル、0〜30%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た(0.6g)。C22H29O2Si(M+H)+についてのLCMS計算値:353.2;実測値:353.3.
エーテル(10mL)中の3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ−N−メトキシ−N−メチルシクロブタンカルボキシアミド(0.7g、0.002mol)の溶液を、エーテル(3mL)中の3.0Mのヨウ化メチルマグネシウムに、N2下で、ゆっくりと加えた。この反応物を、攪拌し、2時間、還流するまで加熱した。この混合物を、氷でクエンチし、エーテル層を分離した。この水層を、1N HClで酸性化し、エーテルで数回、抽出した。この有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、Combiflash(シリカゲル、0〜30%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た(0.6g)。C22H29O2Si(M+H)+についてのLCMS計算値:353.2;実測値:353.3.
工程5.3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシシクロブチルアセテート
0℃で、ジクロロメタン(10mL)中の1−(3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシシクロブチル)エタノン(0.65g、0.0018mol)の攪拌した溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.39g、0.0046mol)およびm−クロロ過安息香酸(1.0g、0.0046mol)を攪拌しながら加えた。この反応物を、室温で一晩攪拌した。LCMSは、不完全な反応を示し、さらに2.5当量のmCPBAおよびNaHCO3を加え、その反応物を、さらに一日攪拌した。その反応物を、20%のNa2S2O3水溶液(50mL)でクエンチし、室温で30分間さらに攪拌し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、Combiflashを有するシリカゲル(シリカゲル、0〜10%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た(0.3g,40%)。C22H29O3Si(M+H)+についてのLCMS計算値:369.2;実測値:369.4.
0℃で、ジクロロメタン(10mL)中の1−(3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシシクロブチル)エタノン(0.65g、0.0018mol)の攪拌した溶液に、炭酸水素ナトリウム(0.39g、0.0046mol)およびm−クロロ過安息香酸(1.0g、0.0046mol)を攪拌しながら加えた。この反応物を、室温で一晩攪拌した。LCMSは、不完全な反応を示し、さらに2.5当量のmCPBAおよびNaHCO3を加え、その反応物を、さらに一日攪拌した。その反応物を、20%のNa2S2O3水溶液(50mL)でクエンチし、室温で30分間さらに攪拌し、次いで、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、Combiflashを有するシリカゲル(シリカゲル、0〜10%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た(0.3g,40%)。C22H29O3Si(M+H)+についてのLCMS計算値:369.2;実測値:369.4.
工程6.3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシシクロブタノール
THF(5mL)およびMeOH(3mL)中の3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシシクロブチルアセテート(0.27g、0.00073mol)の溶液に、水(10mL)中の1.0Mの水酸化リチウムを加えた。この反応物を、室温で1時間、攪拌した。この混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗アルコール生成物を無色の油状物として得て(0.3g)、これをさらに精製せずに次の工程で直接用いた。C20H26O2NaSi(M+Na)+についてのLCMS計算値:349.2;実測値:349.3.
THF(5mL)およびMeOH(3mL)中の3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシシクロブチルアセテート(0.27g、0.00073mol)の溶液に、水(10mL)中の1.0Mの水酸化リチウムを加えた。この反応物を、室温で1時間、攪拌した。この混合物を水でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、粗アルコール生成物を無色の油状物として得て(0.3g)、これをさらに精製せずに次の工程で直接用いた。C20H26O2NaSi(M+Na)+についてのLCMS計算値:349.2;実測値:349.3.
工程7.3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシシクロブタノン
N2下でジクロロメタン(2mL)中の塩化オキサリル(0.1mL、0.001mol)の溶液を−78℃まで冷却した。ジメチルスルホキシド(0.2mL、0.002mol)を滴下して加えた。完全に添加した後、この反応物を、15分間攪拌した。ジクロロメタン(3mL)中の粗3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシシクロブタノール(0.2g、0.0006mol)の溶液を、滴下して加え、この反応混合物を、45分間、−78℃で攪拌した。トリエチルアミン(0.5mL、0.004mol)を滴下して加え、この反応物を15分間攪拌した。この反応物を、次いで、室温まで加温し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、粗ケトンを黄色の油状物として得て(0.27g)、これをさらに精製せずに次の工程において直接用いた。C20H25O2Si(M+H)+についてのLCMS計算値:325.12;実測値:325.3.
N2下でジクロロメタン(2mL)中の塩化オキサリル(0.1mL、0.001mol)の溶液を−78℃まで冷却した。ジメチルスルホキシド(0.2mL、0.002mol)を滴下して加えた。完全に添加した後、この反応物を、15分間攪拌した。ジクロロメタン(3mL)中の粗3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシシクロブタノール(0.2g、0.0006mol)の溶液を、滴下して加え、この反応混合物を、45分間、−78℃で攪拌した。トリエチルアミン(0.5mL、0.004mol)を滴下して加え、この反応物を15分間攪拌した。この反応物を、次いで、室温まで加温し、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発させ、粗ケトンを黄色の油状物として得て(0.27g)、これをさらに精製せずに次の工程において直接用いた。C20H25O2Si(M+H)+についてのLCMS計算値:325.12;実測値:325.3.
工程8.(3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシシクロブチリデン)アセトニトリル
テトラヒドロフラン(1.2mL)中の1.0Mのカリウムtert−ブトキシドに、0℃で、ジエチルシアノメチルホスホナート(0.19mL、0.0012mol)を滴下して加えた。この反応物を室温まで加温し、30分後に再び0℃まで冷却した。この反応混合物に、THF(5mL)中の3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシシクロブタノン(0.25g、0.00077mol)の溶液を加えた。この反応物を室温まで徐々に加温し、室温で2時間攪拌した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をCombiflash(シリカゲル、0〜20%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た(0.2g)。C22H26NOSi(M+H)+についてのLCMS計算値:348.1実測値:348.3.
テトラヒドロフラン(1.2mL)中の1.0Mのカリウムtert−ブトキシドに、0℃で、ジエチルシアノメチルホスホナート(0.19mL、0.0012mol)を滴下して加えた。この反応物を室温まで加温し、30分後に再び0℃まで冷却した。この反応混合物に、THF(5mL)中の3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシシクロブタノン(0.25g、0.00077mol)の溶液を加えた。この反応物を室温まで徐々に加温し、室温で2時間攪拌した。この反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。得られた残渣をCombiflash(シリカゲル、0〜20%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を無色の油状物として得た(0.2g)。C22H26NOSi(M+H)+についてのLCMS計算値:348.1実測値:348.3.
工程9.{3−ヒドロキシ−1−[4−(1H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル
(3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシシクロブチリデン)アセトニトリル(0.15g、0.00043mol)を、アセトニトリル(5mL)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.14g、0.00043mol)と合わせ、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.064mL、0.00043mol)を窒素下で加えた。この混合物を、一晩、50℃まで加熱した。LCMSは425.4のm/zでピークを示し、これは、脱シリル化反応がMicheal付加の間に同時に生じたことを示す。この反応物を、濃縮し、combiflash(シリカゲル、0〜100%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を得た。LCMS(M+H)425.4.
(3−[tert−ブチル(ジフェニル)シリル]オキシシクロブチリデン)アセトニトリル(0.15g、0.00043mol)を、アセトニトリル(5mL)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.14g、0.00043mol)と合わせ、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.064mL、0.00043mol)を窒素下で加えた。この混合物を、一晩、50℃まで加熱した。LCMSは425.4のm/zでピークを示し、これは、脱シリル化反応がMicheal付加の間に同時に生じたことを示す。この反応物を、濃縮し、combiflash(シリカゲル、0〜100%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を得た。LCMS(M+H)425.4.
工程10.3−ヒドロキシ−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
3−ヒドロキシ−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.020g、0.000046mol)を、室温で30分間、トリフルオロ酢酸(0.5mL、0.006mol)で処理し、蒸発乾固した。得られた残渣を、2時間、MeOH(1mL)中のエチレンジアミン(0.2mL、0.003mol)と混合した。この反応物を、濃縮し、分取LCMS(pH=10)で精製し、所望の生成物の2つの異性体を得た。第1のピーク保持時間0.714分、C15H15N6O(M+H)+についてのLCMS計算値:295.1;実測値:295.3.第2のピーク保持時間0.750分、C15H15N6O(M+H)+についてのLCMS計算値:295.1;実測値:295.3.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.67(1H,s),8.66(1H,s),8.38(1H,s),7.51(1H,d,J=3.6Hz),6.98(1H,d,J=3.6Hz),4.37(1H,s),3.34(2H,s),3.22(2H,m),2.48(2H,m)ppm.
3−ヒドロキシ−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.020g、0.000046mol)を、室温で30分間、トリフルオロ酢酸(0.5mL、0.006mol)で処理し、蒸発乾固した。得られた残渣を、2時間、MeOH(1mL)中のエチレンジアミン(0.2mL、0.003mol)と混合した。この反応物を、濃縮し、分取LCMS(pH=10)で精製し、所望の生成物の2つの異性体を得た。第1のピーク保持時間0.714分、C15H15N6O(M+H)+についてのLCMS計算値:295.1;実測値:295.3.第2のピーク保持時間0.750分、C15H15N6O(M+H)+についてのLCMS計算値:295.1;実測値:295.3.1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.67(1H,s),8.66(1H,s),8.38(1H,s),7.51(1H,d,J=3.6Hz),6.98(1H,d,J=3.6Hz),4.37(1H,s),3.34(2H,s),3.22(2H,m),2.48(2H,m)ppm.
実施例57.3−フルオロ−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
窒素入口管および攪拌バーを備えたテフロンボトルに含まれた、ジクロロメタン(3mL)中の3−ヒドロキシ−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.01g、0.00003mol)(シス/トランス異性体の混合物)の溶液を、室温で、2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)−N−(トリフルオロ−λ(4)−スルファニル)エタンアミン(0.03mL,0.0002mol)で処理した。エタノール(0.002mL、0.00003mol)を加え、この混合物を室温で週末にわたって攪拌した。この反応物を蒸発乾固し、その残渣を分取HPLC(pH=10)で精製し、2つの異性体の混合物を得た。C15H14FN6(M+H)+についてのLCMS計算値:297.1;実測値:297.3.
実施例58.3−メチル−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
工程1.3−(ブロモメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
DMF(7mL)中の四臭化炭素(1.1g、0.0034mol)および3−(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(1.0g、0.0023mol)の氷冷した混合物に、トリフェニルホスフィン(0.90g、0.0034mol)を加え、その混合物を、この温度で30分間攪拌した。得られた暗褐色の溶液に、飽和NaHCO3水溶液(5mL)を加え、その後、水(5mL)を加え、この混合物を、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、combiflash(シリカゲル、0%〜40%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を淡い黄色の固体として得た(1.0g、87%)。C22H30BrN6OSi(M+H)+についてのLCMS計算値:501.1:実測値:501.3.
DMF(7mL)中の四臭化炭素(1.1g、0.0034mol)および3−(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(1.0g、0.0023mol)の氷冷した混合物に、トリフェニルホスフィン(0.90g、0.0034mol)を加え、その混合物を、この温度で30分間攪拌した。得られた暗褐色の溶液に、飽和NaHCO3水溶液(5mL)を加え、その後、水(5mL)を加え、この混合物を、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を合わせ、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮し、combiflash(シリカゲル、0%〜40%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を淡い黄色の固体として得た(1.0g、87%)。C22H30BrN6OSi(M+H)+についてのLCMS計算値:501.1:実測値:501.3.
工程2.3−メチル−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
3−(ブロモメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.65g、0.0013mol)を、室温で、窒素下において、3時間、DMF(5.2mL)(〜0.5M)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.096g、0.0026mol)と反応させた。この反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、黄色の油状物である、所望の生成物を、シス−およびトランス−異性体の混合物として得た。C22H31N6OSi(M+H)+についてのLCMS計算値:423.2;実測値:423.4.
3−(ブロモメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.65g、0.0013mol)を、室温で、窒素下において、3時間、DMF(5.2mL)(〜0.5M)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.096g、0.0026mol)と反応させた。この反応物を、水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、黄色の油状物である、所望の生成物を、シス−およびトランス−異性体の混合物として得た。C22H31N6OSi(M+H)+についてのLCMS計算値:423.2;実測値:423.4.
工程3.3−メチル−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
アセトニトリル(8.07mL、0.154mol)および水(0.70mL、0.039mol)中の3−メチル−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.5g、0.001mol)の混合物に、テトラフルオロホウ酸リチウム(1.10g、0.0114mol)を加えた。この溶液を100℃で、5日間、還流まで加熱した。水(0.59mL)中の7.2Mの酸化アンモニウムを、室温で、5分間にわたって少しずつ入れ、pHを9〜10に調節した。この反応混合物を2時間、室温で攪拌した。この反応物を、濾過し、濾液をアセトニトリル、水、およびMeOHで希釈し、分取HPLC(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)で精製し、保持時間1.057分で第1の異性体を得た。C16H17N6(M+H)+についてのLCMS計算値:293.2;実測値:293.3.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.07(1H,br s),8.88(1H,s),8.45(1H,s),8.34(1H,s),7.43(1H,d,J=3.5Hz),6.85(1H,d,J=3.5Hz),3.16(2H,s),2.77(2H,m),2.55(1H,m),2.43(2H,m),1.24(3H,d,J=6.5Hz)ppm;ついで、保持時間1.107分で第2の異性体;C16H17N6(M+H)+についてのLCMS計算値:293.2;実測値:293.3.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.21(1H,br s),8.89(1H,s),8.61(1H,s),8.37(1H,s),7.44(1H,d,J=3.5Hz),6.86(1H,d,J=3.5Hz),3.07(2H,s),3.05(2H,m),2.61(1H,m),2.26(2H,m),1.25(3H,d,J=7.0Hz)ppm.
アセトニトリル(8.07mL、0.154mol)および水(0.70mL、0.039mol)中の3−メチル−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.5g、0.001mol)の混合物に、テトラフルオロホウ酸リチウム(1.10g、0.0114mol)を加えた。この溶液を100℃で、5日間、還流まで加熱した。水(0.59mL)中の7.2Mの酸化アンモニウムを、室温で、5分間にわたって少しずつ入れ、pHを9〜10に調節した。この反応混合物を2時間、室温で攪拌した。この反応物を、濾過し、濾液をアセトニトリル、水、およびMeOHで希釈し、分取HPLC(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)で精製し、保持時間1.057分で第1の異性体を得た。C16H17N6(M+H)+についてのLCMS計算値:293.2;実測値:293.3.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.07(1H,br s),8.88(1H,s),8.45(1H,s),8.34(1H,s),7.43(1H,d,J=3.5Hz),6.85(1H,d,J=3.5Hz),3.16(2H,s),2.77(2H,m),2.55(1H,m),2.43(2H,m),1.24(3H,d,J=6.5Hz)ppm;ついで、保持時間1.107分で第2の異性体;C16H17N6(M+H)+についてのLCMS計算値:293.2;実測値:293.3.1H NMR(500MHz,CDCl3):δ10.21(1H,br s),8.89(1H,s),8.61(1H,s),8.37(1H,s),7.44(1H,d,J=3.5Hz),6.86(1H,d,J=3.5Hz),3.07(2H,s),3.05(2H,m),2.61(1H,m),2.26(2H,m),1.25(3H,d,J=7.0Hz)ppm.
実施例59.3,3−ジメチル−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
工程1.3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタン−1,1−ジイルビス(メチレン)ジメタンスルホナート
ジクロロメタン(3mL)中の3,3−ビス(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.06g、0.0001mol)およびトリエチルアミン(0.1mL、0.0008mol)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(0.03mL、0.0004mol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を30分間、室温で攪拌した。その反応物を、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、Combiflash(シリカゲル、0〜100%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を白色の固体として得た(60mg,75%)。C25H37N6O7S2Si(M+H)+についてのLCMS計算値:625.2;実測値:625.3.
ジクロロメタン(3mL)中の3,3−ビス(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.06g、0.0001mol)およびトリエチルアミン(0.1mL、0.0008mol)の混合物に、メタンスルホニルクロリド(0.03mL、0.0004mol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を30分間、室温で攪拌した。その反応物を、ジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。その残渣を、Combiflash(シリカゲル、0〜100%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を白色の固体として得た(60mg,75%)。C25H37N6O7S2Si(M+H)+についてのLCMS計算値:625.2;実測値:625.3.
工程2.3,3−ジメチル−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタン−1,1−ジイルビス(メチレン)ジメタンスルホナート(0.06g、0.0001mol)を、65℃で、窒素下において、2時間、DMF(0.8mL)(〜0.5M)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.02g、0.0004mol)と反応させた。この反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。この残渣をCombiflash(シリカゲル、0〜60%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を得た。C23H33N6OSi(M+H)+についてのLCMS計算値:437.2;実測値:437.4.
3−(シアノメチル)−3−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタン−1,1−ジイルビス(メチレン)ジメタンスルホナート(0.06g、0.0001mol)を、65℃で、窒素下において、2時間、DMF(0.8mL)(〜0.5M)中の水素化ホウ素ナトリウム(0.02g、0.0004mol)と反応させた。この反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。その有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。この残渣をCombiflash(シリカゲル、0〜60%のEtOAc/Hex)で精製し、所望の生成物を得た。C23H33N6OSi(M+H)+についてのLCMS計算値:437.2;実測値:437.4.
工程3.3,3−ジメチル−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
3,3−ジメチル−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.020g、0.000046mol)を、室温で30分、トリフルオロ酢酸(0.5mL、0.006mol)で処理し、次いで、蒸発乾固した。その残渣を、次いで、2時間、MeOH(1mL)中のエチレンジアミン(0.2mL、0.003mol)と振盪した。この反応物を、濃縮し、分取HPLC(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)で精製し、所望の生成物を得た。C17H19N6(M+H)+についてのLCMS計算値:307.2;実測値:307.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.10(1H,br s),8.76(1H,s),8.67(1H,s),8.40(1H,s),7.58(1H,d,J=3.6Hz),7.05(1H,d,J=3.6Hz),3.35(2H,s),2.75(2H,d,J=14Hz),2.33(2H,d,J=14.0Hz),1.22(3H,s),1.02(3H,s)ppm.
3,3−ジメチル−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.020g、0.000046mol)を、室温で30分、トリフルオロ酢酸(0.5mL、0.006mol)で処理し、次いで、蒸発乾固した。その残渣を、次いで、2時間、MeOH(1mL)中のエチレンジアミン(0.2mL、0.003mol)と振盪した。この反応物を、濃縮し、分取HPLC(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)で精製し、所望の生成物を得た。C17H19N6(M+H)+についてのLCMS計算値:307.2;実測値:307.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.10(1H,br s),8.76(1H,s),8.67(1H,s),8.40(1H,s),7.58(1H,d,J=3.6Hz),7.05(1H,d,J=3.6Hz),3.35(2H,s),2.75(2H,d,J=14Hz),2.33(2H,d,J=14.0Hz),1.22(3H,s),1.02(3H,s)ppm.
実施例60.シス−およびトランス−3−(ベンジルオキシ)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
工程1.[2−ブロモ−1−(ブロモメチル)エトキシ]メチルベンゼン
1−ブロモ−2,3−エポキシプロパン(28mL、0.33mol)および臭化ベンジル(39mL、0.33mol)を、水銀(II)クロリド(0.04g、0.0002mol)と混合した。その混合物を155〜160℃までゆっくりと加熱し、一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、Combiflash(シリカゲル、100%ヘキサン)で精製して、透明な油状物として所望の生成物を得た(63g、62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(5H,m),4.71(2H,s),3.82(1H,t,J=4.8Hz),3.60(4H,d,J=4.8Hz)ppm.
1−ブロモ−2,3−エポキシプロパン(28mL、0.33mol)および臭化ベンジル(39mL、0.33mol)を、水銀(II)クロリド(0.04g、0.0002mol)と混合した。その混合物を155〜160℃までゆっくりと加熱し、一晩撹拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、Combiflash(シリカゲル、100%ヘキサン)で精製して、透明な油状物として所望の生成物を得た(63g、62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.40(5H,m),4.71(2H,s),3.82(1H,t,J=4.8Hz),3.60(4H,d,J=4.8Hz)ppm.
工程2.([3−(メチルスルフィニル)−3−(メチルチオ)シクロブチル]オキシメチル)ベンゼン
ヘキサン(19mL)中の2.5Mのn−ブチルリチウムを、−10℃で、THF(10mL)中の(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メタン(5.0g、0.040mol)の溶液に滴下し、その混合物を3時間、撹拌した。得られた溶液に、30分にわたって−70℃で、[2−ブロモ−1−(ブロモメチル)エトキシ]メチルベンゼン(4.9g、0.016mol)を滴下した。その混合物を、この温度で3時間、次いで室温で一晩、撹拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、Combiflash(シリカゲル、0〜55%EtOAc/Hex)で精製し、褐色の油状物として所望の生成物を得た(2.4g、56%)。LCMS(M+Na)293.3.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(5H,m),4.45(2H,s),4.33(1H,m),2.75(2H,m),2.65(2H,m),2.41(3H,s),2.12(3H,s)ppm.
ヘキサン(19mL)中の2.5Mのn−ブチルリチウムを、−10℃で、THF(10mL)中の(メチルスルフィニル)(メチルチオ)メタン(5.0g、0.040mol)の溶液に滴下し、その混合物を3時間、撹拌した。得られた溶液に、30分にわたって−70℃で、[2−ブロモ−1−(ブロモメチル)エトキシ]メチルベンゼン(4.9g、0.016mol)を滴下した。その混合物を、この温度で3時間、次いで室温で一晩、撹拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。水相をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、Combiflash(シリカゲル、0〜55%EtOAc/Hex)で精製し、褐色の油状物として所望の生成物を得た(2.4g、56%)。LCMS(M+Na)293.3.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.30(5H,m),4.45(2H,s),4.33(1H,m),2.75(2H,m),2.65(2H,m),2.41(3H,s),2.12(3H,s)ppm.
工程3.3−(ベンジルオキシ)シクロブタノン
([3−(メチルスルフィニル)−3−(メチルチオ)シクロブチル]オキシメチル)ベンゼン(2.4g、0.0089mol)を、Et2O(40mL)に溶解し、35%過塩素酸(1.8mL)を加えた。得られた混合物を室温で一晩、撹拌した。その反応混合物に固体のNaHCO3およびMgSO4を加え、しばらくの間撹拌した。不溶性の固体を濾過した。濾液を濃縮し、combiflash(シリカゲル、100%ジクロロメタン)で精製し、淡い黄色の油状物として所望の生成物(0.7g)を得た。C11H13O2(M+H)+についてのLCMS計算値:177.1.実測値:177.3.
([3−(メチルスルフィニル)−3−(メチルチオ)シクロブチル]オキシメチル)ベンゼン(2.4g、0.0089mol)を、Et2O(40mL)に溶解し、35%過塩素酸(1.8mL)を加えた。得られた混合物を室温で一晩、撹拌した。その反応混合物に固体のNaHCO3およびMgSO4を加え、しばらくの間撹拌した。不溶性の固体を濾過した。濾液を濃縮し、combiflash(シリカゲル、100%ジクロロメタン)で精製し、淡い黄色の油状物として所望の生成物(0.7g)を得た。C11H13O2(M+H)+についてのLCMS計算値:177.1.実測値:177.3.
工程4.[3−(ベンジルオキシ)シクロブチリデン]アセトニトリル
テトラヒドロフラン(0.68mL)およびTHF(5mL)中の1.0000Mのカリウムtert−ブトキシドの混合物に、0℃で、ジエチルシアノメチルホスホナート(0.11mL、0.00068mol)を滴下した。その混合物を室温まで加温し、30分後、再び0℃まで冷却した。その反応混合物に、THF(5mL)中の3−(ベンジルオキシ)シクロブタノン(0.1g、0.0006mol)の溶液を加えた。その反応物を一晩撹拌し、室温まで加温した。その反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮乾燥した。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接用いた。
テトラヒドロフラン(0.68mL)およびTHF(5mL)中の1.0000Mのカリウムtert−ブトキシドの混合物に、0℃で、ジエチルシアノメチルホスホナート(0.11mL、0.00068mol)を滴下した。その混合物を室温まで加温し、30分後、再び0℃まで冷却した。その反応混合物に、THF(5mL)中の3−(ベンジルオキシ)シクロブタノン(0.1g、0.0006mol)の溶液を加えた。その反応物を一晩撹拌し、室温まで加温した。その反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮乾燥した。粗生成物を、さらに精製せずに次の工程で直接用いた。
工程5.3−(ベンジルオキシ)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
アセトニトリル(5mL)中の[3−(ベンジルオキシ)シクロブチリデン]アセトニトリル(0.1g,0.0005mol)および4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.1g、0.0003mol)の混合物に、窒素下で、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.05mL、0.0003mol)を加えた。その混合物を50℃で一晩加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をcombiflash(シリカゲル、0〜55%EtOAc/Hex)で精製し、シス−およびトランス−異性体の混合物として所望の生成物を得た。C28H35N6O2Si(M+H)+についてのLCMS計算値:515.3;実測値:515.4.
アセトニトリル(5mL)中の[3−(ベンジルオキシ)シクロブチリデン]アセトニトリル(0.1g,0.0005mol)および4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.1g、0.0003mol)の混合物に、窒素下で、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.05mL、0.0003mol)を加えた。その混合物を50℃で一晩加熱し、次いで、減圧下で濃縮した。残渣をcombiflash(シリカゲル、0〜55%EtOAc/Hex)で精製し、シス−およびトランス−異性体の混合物として所望の生成物を得た。C28H35N6O2Si(M+H)+についてのLCMS計算値:515.3;実測値:515.4.
工程6.3−(ベンジルオキシ)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
3−(ベンジルオキシ)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.024g、0.000046mol)を室温で30分間、トリフルオロ酢酸(0.5mL、0.006mol)で処理し、次いで蒸発乾固した。残渣をMeOH(1mL)に溶解し、室温で2時間、エチレンジアミン(0.2mL、0.003mol)で処理した。その反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)で精製して、所望の生成物の2つの異性体を得た。第1のピーク保持時間1.406分;C22H21N6O(M+H)+についてのLCMS計算値:385.2;実測値:385.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.10(1H,br s),8.71(1H,s),8.67(1H,s),8.38(1H,s),7.58(1H,d,J=3.6Hz),7.33(4H,m),7.29(1H,m),7.05(1H,d,J=3.6Hz),4.43(2H,s),4.23(1H,m),3.43(2H,s),2.78(2H,m),2.74(2H,m)ppm.第2のピーク保持時間1.474分,C22H21N6O(M+H)+についてのLCMS計算値:385.2;実測値:385.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.10(1H,br s),8.79(1H,s),8.67(1H,s),8.39(1H,s),7.59(1H,d,J=3.6Hz),7.34(4H,m),7.29(1H,m),7.06(1H,d,J=3.6Hz),4.44(2H,s),4.14(1H,m),3.44(2H,s),3.16(2H,m),2.44(2H,m)ppm.
3−(ベンジルオキシ)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル(0.024g、0.000046mol)を室温で30分間、トリフルオロ酢酸(0.5mL、0.006mol)で処理し、次いで蒸発乾固した。残渣をMeOH(1mL)に溶解し、室温で2時間、エチレンジアミン(0.2mL、0.003mol)で処理した。その反応混合物を真空下で濃縮し、得られた残渣を分取HPLC(XBridge C18カラム、0.15%NH4OHを含むアセトニトリル/水の勾配で溶出する)で精製して、所望の生成物の2つの異性体を得た。第1のピーク保持時間1.406分;C22H21N6O(M+H)+についてのLCMS計算値:385.2;実測値:385.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.10(1H,br s),8.71(1H,s),8.67(1H,s),8.38(1H,s),7.58(1H,d,J=3.6Hz),7.33(4H,m),7.29(1H,m),7.05(1H,d,J=3.6Hz),4.43(2H,s),4.23(1H,m),3.43(2H,s),2.78(2H,m),2.74(2H,m)ppm.第2のピーク保持時間1.474分,C22H21N6O(M+H)+についてのLCMS計算値:385.2;実測値:385.3.1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ12.10(1H,br s),8.79(1H,s),8.67(1H,s),8.39(1H,s),7.59(1H,d,J=3.6Hz),7.34(4H,m),7.29(1H,m),7.06(1H,d,J=3.6Hz),4.44(2H,s),4.14(1H,m),3.44(2H,s),3.16(2H,m),2.44(2H,m)ppm.
実施例61.{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルリン酸塩のラージスケールの調製
工程.1 tert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレート(2)
ジエチルシアノメチルホスホナート(745g、4.20mol、1.20当量)および無水THF(9L)を、サーモウェル、添加漏斗および窒素保護管を備えた4つ口フラスコに加えた。その溶液を−14℃まで氷−メタノール浴で冷却し、THF(3.85L、3.85mol、1.1当量)中の1.0Mのt−BuOK溶液を、温度を−5℃未満に維持しながら20分にわたって加えた。その混合物を−10℃で3時間撹拌し、THF(2L)中の1−tert−ブトキシカルボニル−3−アゼチジノン(1、600g、3.50mol)の溶液を、反応温度を−5℃未満に維持しながら、2時間にわたって加えた。その反応混合物を1時間にわたって−5〜−10℃で撹拌し、次いで、室温までゆっくり加温し、一晩、室温で撹拌した。次いで、その反応混合物を、水(4.5L)および飽和ブライン(4.5L)で希釈し、酢酸エチル(2×9L)で抽出した。合わせた有機層を混合し、ブライン(6L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン(4L)で希釈し、シリカゲル(1.5kg)に吸着させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、3.5kg×2)(各カラムは、8Lのヘプタン、8Lの5%AcOEt/ヘプタン、12Lの10%AcOEt/ヘプタン、40Lの25%AcOEt/ヘプタンで溶出した)により精製し、白色固体として純粋なtert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレート(2、414.7g、679.8g理論値、61%収率)を得た。2について:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),4.62(m,2H),4.72(m,2H),5.41(m,1H).
ジエチルシアノメチルホスホナート(745g、4.20mol、1.20当量)および無水THF(9L)を、サーモウェル、添加漏斗および窒素保護管を備えた4つ口フラスコに加えた。その溶液を−14℃まで氷−メタノール浴で冷却し、THF(3.85L、3.85mol、1.1当量)中の1.0Mのt−BuOK溶液を、温度を−5℃未満に維持しながら20分にわたって加えた。その混合物を−10℃で3時間撹拌し、THF(2L)中の1−tert−ブトキシカルボニル−3−アゼチジノン(1、600g、3.50mol)の溶液を、反応温度を−5℃未満に維持しながら、2時間にわたって加えた。その反応混合物を1時間にわたって−5〜−10℃で撹拌し、次いで、室温までゆっくり加温し、一晩、室温で撹拌した。次いで、その反応混合物を、水(4.5L)および飽和ブライン(4.5L)で希釈し、酢酸エチル(2×9L)で抽出した。合わせた有機層を混合し、ブライン(6L)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタン(4L)で希釈し、シリカゲル(1.5kg)に吸着させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、3.5kg×2)(各カラムは、8Lのヘプタン、8Lの5%AcOEt/ヘプタン、12Lの10%AcOEt/ヘプタン、40Lの25%AcOEt/ヘプタンで溶出した)により精製し、白色固体として純粋なtert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレート(2、414.7g、679.8g理論値、61%収率)を得た。2について:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),4.62(m,2H),4.72(m,2H),5.41(m,1H).
工程2.2−(1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(4)
tert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレート(2、1000g、5.2mol)を、アセトニトリル(7L)および3N HCl水溶液(7L)で希釈した。この得られた反応混合物を室温で18時間、撹拌した。反応が完全に完了したことをTLCが示した場合、その反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、残渣の固体をアセトニトリル(12L)に懸濁し、5℃まで冷却した。ジイソプロピエチルアミン(2.7L、15.6mol、3当量)を、温度を15℃未満に維持しながら、ゆっくりと懸濁液に加えた。均一な溶液を5℃まで冷却し、エタンスルホニルクロリド(730mL、7.73mol、1.5当量)を、反応温度を15℃未満に維持しながら、1時間にわたって加えた。得られた溶液を室温までゆっくりと加温し、室温で一晩、撹拌した。さらなる量のエタンスルホニルクロリド(100ml、1.05mol、0.2当量)を加え、その反応混合物を、室温でさらに12時間、撹拌した。反応が完了したとみなした後、その反応混合物を減圧下で約4Lの容積まで濃縮した。次いで、この溶液を50Lの分液漏斗に入れ、ジクロロメタン(10L)で希釈し、半分の飽和ブライン(10L)で洗浄した。水相をジクロロメタン(5L)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でシリカゲル(1Kg)に吸着させた。次いで、その物質をシリカゲルカラム(2.5Kg)に負荷し、ヘプタン(40L)中の20%酢酸エチル、ヘプタン(80L)中の40%酢酸エチルおよび最終的にヘプタン(40L)中の60%酢酸エチルで溶出し、灰色がかった白色の固体として純粋な2−(1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(4、567g、968.4g理論値、58.6%収率)を得た。4について:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(t,3H),3.05(q,2H),4.72(m,2H),4.79(m,2H),5.41(m,1H); MS:m/z計算値.187.05;実測値:187.1.
tert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレート(2、1000g、5.2mol)を、アセトニトリル(7L)および3N HCl水溶液(7L)で希釈した。この得られた反応混合物を室温で18時間、撹拌した。反応が完全に完了したことをTLCが示した場合、その反応混合物を減圧下で濃縮した。次いで、残渣の固体をアセトニトリル(12L)に懸濁し、5℃まで冷却した。ジイソプロピエチルアミン(2.7L、15.6mol、3当量)を、温度を15℃未満に維持しながら、ゆっくりと懸濁液に加えた。均一な溶液を5℃まで冷却し、エタンスルホニルクロリド(730mL、7.73mol、1.5当量)を、反応温度を15℃未満に維持しながら、1時間にわたって加えた。得られた溶液を室温までゆっくりと加温し、室温で一晩、撹拌した。さらなる量のエタンスルホニルクロリド(100ml、1.05mol、0.2当量)を加え、その反応混合物を、室温でさらに12時間、撹拌した。反応が完了したとみなした後、その反応混合物を減圧下で約4Lの容積まで濃縮した。次いで、この溶液を50Lの分液漏斗に入れ、ジクロロメタン(10L)で希釈し、半分の飽和ブライン(10L)で洗浄した。水相をジクロロメタン(5L)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でシリカゲル(1Kg)に吸着させた。次いで、その物質をシリカゲルカラム(2.5Kg)に負荷し、ヘプタン(40L)中の20%酢酸エチル、ヘプタン(80L)中の40%酢酸エチルおよび最終的にヘプタン(40L)中の60%酢酸エチルで溶出し、灰色がかった白色の固体として純粋な2−(1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(4、567g、968.4g理論値、58.6%収率)を得た。4について:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(t,3H),3.05(q,2H),4.72(m,2H),4.79(m,2H),5.41(m,1H); MS:m/z計算値.187.05;実測値:187.1.
工程3.2−(1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(4)および2−(3−クロロ−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(4B)
tert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレート(2、82g、0.42mol)をTHF(850mL)に加え、得られた溶液を0℃まで冷却した後、1,4−ジオキサン(850mL、3.38mol、8.0当量)中の4M HCl溶液を、温度を5℃未満に維持しながら、1時間にわたって加えた。得られた反応混合物を室温までゆっくりと加温し、18時間、室温で撹拌した。その反応が完了したとみなした場合、その反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をさらに3時間、高真空下に置いた後、室温でTHF(900mL)およびジイソプロピルエチルアミン(183mL、1.06mol、2.5当量)で処理した。次いで、得られた溶液を0℃まで冷却し、エタンスルホニルクロリド(56mL、0.59mol、1.4当量)を、反応温度を5℃未満に維持しながら加えた。氷浴を除去し、反応物を18時間、室温で撹拌した。反応が完了したことをTLCが示した場合、その反応混合物を酢酸エチル(1L)で希釈し、飽和ブライン(1L)で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、シリカゲル(150g)に吸着させた。この混合物を、ヘプタン(4L)、ヘプタン(4L)中の10%EtOAc、ヘプタン(8L)中の20%EtOAc、ヘプタン(12L)中の30%EtOAc、および最終的にヘプタン(12L)中の40%EtOAcで溶出する、カラムクロマトグラフィー(1.5Kgシリカゲル)により精製して、灰色がかった白色の固体の固体として2−(1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(4)および2−(3−クロロ−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(4B)を得て(58.1g、68%収率)、それが、化合物4および4Bの1つの混合物に対して約1つであることを見出した。4について:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(t,3H),3.05(q,2H),4.72(m,2H),4.79(m,2H),5.41(m,1H);MS:m/z計算値.187.05;実測値:187.1.4Bについて:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(t,3H),3.05(q,2H),3.1(s,2H),4.15(d,2H),4.37(d,2H);MS:m/z計算値.222.9;実測値:222.9.
tert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレート(2、82g、0.42mol)をTHF(850mL)に加え、得られた溶液を0℃まで冷却した後、1,4−ジオキサン(850mL、3.38mol、8.0当量)中の4M HCl溶液を、温度を5℃未満に維持しながら、1時間にわたって加えた。得られた反応混合物を室温までゆっくりと加温し、18時間、室温で撹拌した。その反応が完了したとみなした場合、その反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をさらに3時間、高真空下に置いた後、室温でTHF(900mL)およびジイソプロピルエチルアミン(183mL、1.06mol、2.5当量)で処理した。次いで、得られた溶液を0℃まで冷却し、エタンスルホニルクロリド(56mL、0.59mol、1.4当量)を、反応温度を5℃未満に維持しながら加えた。氷浴を除去し、反応物を18時間、室温で撹拌した。反応が完了したことをTLCが示した場合、その反応混合物を酢酸エチル(1L)で希釈し、飽和ブライン(1L)で洗浄した。水層を酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、シリカゲル(150g)に吸着させた。この混合物を、ヘプタン(4L)、ヘプタン(4L)中の10%EtOAc、ヘプタン(8L)中の20%EtOAc、ヘプタン(12L)中の30%EtOAc、および最終的にヘプタン(12L)中の40%EtOAcで溶出する、カラムクロマトグラフィー(1.5Kgシリカゲル)により精製して、灰色がかった白色の固体の固体として2−(1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(4)および2−(3−クロロ−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(4B)を得て(58.1g、68%収率)、それが、化合物4および4Bの1つの混合物に対して約1つであることを見出した。4について:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(t,3H),3.05(q,2H),4.72(m,2H),4.79(m,2H),5.41(m,1H);MS:m/z計算値.187.05;実測値:187.1.4Bについて:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(t,3H),3.05(q,2H),3.1(s,2H),4.15(d,2H),4.37(d,2H);MS:m/z計算値.222.9;実測値:222.9.
工程4.2−(1−(エチルスルホニル)−3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(6)
アセトニトリル(6L)中の1つの混合物に対して約1つの以前の反応から得た2−(1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(4)および2−(3−クロロ−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(4B)(4および4B、184g、919mol、1.2当量)ならびに4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(5、241g、766mmol)の溶液に、室温で30分にわたってDBU(137mL、919mmol、1.2当量)を滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応が完了したとみなした場合、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を40℃で、6Lの酢酸エチルおよび2Lのアセトニトリルに溶解し、溶液をブライン(3L)および水(1L)の混合物で洗浄した。水層を酢酸エチル(3×1.6L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1.6L)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。トルエン(2L)を残渣に加え、共沸蒸留を減圧下で繰り返した。残渣をMTBE(1.5L、メチルt−ブチルエーテル)で粉砕し、固体を濾過により回収した。褐色の固体を50℃で酢酸エチル(3L)に完全に溶解し、その後、溶液を炭(30g)およびシリカゲル(30g)で処理した。得られた混合物を1時間、45℃で撹拌し、その後、セライトで高温で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をMTBE(3L)で粉砕した。固体を濾過により回収し、MTBE(1L)で洗浄した。次いで、その固体を70℃で、イソプロパノール(8.8L)に完全に溶解し、得られた溶液を、一晩撹拌しながら、室温まで除々に冷却した。その固体を濾過により回収し、イソプロパノール(1.3L)およびヘプタン(2×490mL)で洗浄し、一晩、オーブン中で乾燥させて、灰色がかった白色の固体として2−(1−(エチルスルホニル)−3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(6、327g、384.3g理論値、85%収率)を得た。6について:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.00(s,9H),0.99(m,2H),1.49(t,3H),3.15(q,2H),3.49(s,2H),3.60(m,2H),4.30(d,2H),4.70(d,2H),5.76(s,2H),6.83(s,1H),7.50(s,1H),8.40(s,1H),8.50(s,1H),8.90(s,1H); MS:m/z計算値.502.20;実測値:502.3.
アセトニトリル(6L)中の1つの混合物に対して約1つの以前の反応から得た2−(1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(4)および2−(3−クロロ−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(4B)(4および4B、184g、919mol、1.2当量)ならびに4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(5、241g、766mmol)の溶液に、室温で30分にわたってDBU(137mL、919mmol、1.2当量)を滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩、撹拌した。反応が完了したとみなした場合、溶媒を減圧下で除去した。得られた固体を40℃で、6Lの酢酸エチルおよび2Lのアセトニトリルに溶解し、溶液をブライン(3L)および水(1L)の混合物で洗浄した。水層を酢酸エチル(3×1.6L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(1.6L)で洗浄し、溶媒を減圧下で除去した。トルエン(2L)を残渣に加え、共沸蒸留を減圧下で繰り返した。残渣をMTBE(1.5L、メチルt−ブチルエーテル)で粉砕し、固体を濾過により回収した。褐色の固体を50℃で酢酸エチル(3L)に完全に溶解し、その後、溶液を炭(30g)およびシリカゲル(30g)で処理した。得られた混合物を1時間、45℃で撹拌し、その後、セライトで高温で濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をMTBE(3L)で粉砕した。固体を濾過により回収し、MTBE(1L)で洗浄した。次いで、その固体を70℃で、イソプロパノール(8.8L)に完全に溶解し、得られた溶液を、一晩撹拌しながら、室温まで除々に冷却した。その固体を濾過により回収し、イソプロパノール(1.3L)およびヘプタン(2×490mL)で洗浄し、一晩、オーブン中で乾燥させて、灰色がかった白色の固体として2−(1−(エチルスルホニル)−3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(6、327g、384.3g理論値、85%収率)を得た。6について:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.00(s,9H),0.99(m,2H),1.49(t,3H),3.15(q,2H),3.49(s,2H),3.60(m,2H),4.30(d,2H),4.70(d,2H),5.76(s,2H),6.83(s,1H),7.50(s,1H),8.40(s,1H),8.50(s,1H),8.90(s,1H); MS:m/z計算値.502.20;実測値:502.3.
工程5.2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(7)
アセトニトリル(3L)および水(300mL)中の2−(1−(エチルスルホニル)−3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(6、327g、655mmol)の溶液に、LiBF4(614g、6.55mol、10.0当量)を加えた。得られた反応混合物を一晩、75℃で撹拌した。その反応混合物を0℃まで冷却し、その後、水(2.2L)中の水酸化アンモニウム(NH4OH、570mL)の溶液を、10℃未満の温度を維持しながらゆっくりと加えた(pH9〜10)。その混合物を一晩、室温で撹拌した。反応が完了したとみなした場合、水(10L)を加え、得られた混合物を室温で3時間、激しく撹拌した。固体を濾過により回収し、水(6.7L)およびヘプタン(6.7L)で洗浄し、週末にわたって45℃で真空オーブン中で乾燥させた。次いで、乾燥させた固体を、ジクロロメタン(12L)中の20%MeOHに溶解し、ジクロロメタン溶液(18L)中の20%MeOHで溶出する、1.3Kgのシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった白色の固体として2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(7、204g、243.3g理論値、83.8%収率)を得た。7について:1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ1.25(t,3H),3.25(q,2H),3.75(s,2H),4.25(d,2H),4.65(d,2H),7.10(d,1H),7.65(dd,1H),8.50(s,1H),8.70(s,1H),8.95(s,1H),12.2(bs,1H);MS:m/z計算値.372.12;実測値:372.0.
アセトニトリル(3L)および水(300mL)中の2−(1−(エチルスルホニル)−3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(6、327g、655mmol)の溶液に、LiBF4(614g、6.55mol、10.0当量)を加えた。得られた反応混合物を一晩、75℃で撹拌した。その反応混合物を0℃まで冷却し、その後、水(2.2L)中の水酸化アンモニウム(NH4OH、570mL)の溶液を、10℃未満の温度を維持しながらゆっくりと加えた(pH9〜10)。その混合物を一晩、室温で撹拌した。反応が完了したとみなした場合、水(10L)を加え、得られた混合物を室温で3時間、激しく撹拌した。固体を濾過により回収し、水(6.7L)およびヘプタン(6.7L)で洗浄し、週末にわたって45℃で真空オーブン中で乾燥させた。次いで、乾燥させた固体を、ジクロロメタン(12L)中の20%MeOHに溶解し、ジクロロメタン溶液(18L)中の20%MeOHで溶出する、1.3Kgのシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰色がかった白色の固体として2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(7、204g、243.3g理論値、83.8%収率)を得た。7について:1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ1.25(t,3H),3.25(q,2H),3.75(s,2H),4.25(d,2H),4.65(d,2H),7.10(d,1H),7.65(dd,1H),8.50(s,1H),8.70(s,1H),8.95(s,1H),12.2(bs,1H);MS:m/z計算値.372.12;実測値:372.0.
工程6.2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリルリン酸塩
アセトニトリル(5.1L)およびエタノール(1.6L)中の2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(7、204g、550mmol)の溶液に、70℃で30分にわたってゆっくりと、エタノール(800mL)中のリン酸(67.4g、688mmol、1.25当量)の溶液を加えた。得られた反応混合物を2時間、70℃で撹拌し、その後、一晩撹拌しながら室温まで除々に冷却した。固体を濾過により回収し、アセトニトリル(160mL)で洗浄し、6時間、45℃で、真空オーブン中で乾燥させて、白色の固体として2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリルリン酸塩(240g、258.2g理論値、93%収率)を得た。最終生成物について:1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ1.25(t,3H),3.25(q,2H),3.75(s,2H),4.20(d,2H),4.61(d,2H),7.10(d,1H),7.60(dd,1H),8.50(s,1H),8.70(s,1H),8.95(s,1H),12.2(bs,1H);MS:m/z計算値.372.12;実測値:372.0.
アセトニトリル(5.1L)およびエタノール(1.6L)中の2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(7、204g、550mmol)の溶液に、70℃で30分にわたってゆっくりと、エタノール(800mL)中のリン酸(67.4g、688mmol、1.25当量)の溶液を加えた。得られた反応混合物を2時間、70℃で撹拌し、その後、一晩撹拌しながら室温まで除々に冷却した。固体を濾過により回収し、アセトニトリル(160mL)で洗浄し、6時間、45℃で、真空オーブン中で乾燥させて、白色の固体として2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリルリン酸塩(240g、258.2g理論値、93%収率)を得た。最終生成物について:1H NMR(300MHz,d6−DMSO)δ1.25(t,3H),3.25(q,2H),3.75(s,2H),4.20(d,2H),4.61(d,2H),7.10(d,1H),7.60(dd,1H),8.50(s,1H),8.70(s,1H),8.95(s,1H),12.2(bs,1H);MS:m/z計算値.372.12;実測値:372.0.
実施例62.4−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(3)
窒素入口、添加漏斗、サーモウェル、および機械的スターラーを備えたフラスコに、室温で4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1、600g、3.91mol)およびN,N−ジメチルアセトイミド(DMAC、9.6L)を加えた。その混合物を氷/ブライン浴で0〜5℃まで冷却し、その後、固体の水素化ナトリウム(NaH、60wt%、174g、4.35mol、1.1当量)を0〜5℃で数回に分けて加えた。その反応混合物は、15分の間に暗い溶液に変わった。次いで、トリメチルシリルエトキシメチルクロリド(2、SEM−Cl、763mL、4.31mol、1.1当量)を、内部の反応温度が5℃を超えないように一定の速度で添加漏斗を介してゆっくりと加えた。次いで、その反応混合物を30分間、0〜5℃で撹拌した。TLCおよびHPLCにより反応が完了したとみなした場合、その反応混合物を水(1L)でクエンチした。次いで、その混合物を水(12L)およびMTBE(8L)で希釈した。2つの層が分離し、水層をMTBE(8L)で抽出した。合わせた有機層を水(2×4L)およびブライン(4L)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣をヘプタン(2L)に溶解し、濾過し、ヘプタン(6L)、95%ヘプタン/酢酸エチル(12L)、90%ヘプタン/酢酸エチル(10L)、および最終的に80%ヘプタン/酢酸エチル(10L)で溶出するシリカゲル(SiO2、3.5Kg)カラムに負荷した。純粋な所望の生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、淡い黄色の油状物として4−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(3、987g、1109.8g理論値、88.9%収率)を得て、それを室温で静置して、油状の固形物まで部分的に凝固させた。3について:1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.67(s,1H),7.87(d,1H,J=3.8Hz),6.71(d,1H,J=3.6Hz),5.63(s,2H),3.50(t,2H,J=7.9Hz),0.80(t,2H,J=8.1Hz),1.24(s,9H)ppm;13C NMR(DMSO−d6,100MHz)δ151.3,150.8,150.7,131.5,116.9,99.3,72.9,65.8,17.1,−1.48ppm;C12H18ClN3OSi(MW283.83),LCMS(EI)m/e284/286(M+ + H).
窒素入口、添加漏斗、サーモウェル、および機械的スターラーを備えたフラスコに、室温で4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1、600g、3.91mol)およびN,N−ジメチルアセトイミド(DMAC、9.6L)を加えた。その混合物を氷/ブライン浴で0〜5℃まで冷却し、その後、固体の水素化ナトリウム(NaH、60wt%、174g、4.35mol、1.1当量)を0〜5℃で数回に分けて加えた。その反応混合物は、15分の間に暗い溶液に変わった。次いで、トリメチルシリルエトキシメチルクロリド(2、SEM−Cl、763mL、4.31mol、1.1当量)を、内部の反応温度が5℃を超えないように一定の速度で添加漏斗を介してゆっくりと加えた。次いで、その反応混合物を30分間、0〜5℃で撹拌した。TLCおよびHPLCにより反応が完了したとみなした場合、その反応混合物を水(1L)でクエンチした。次いで、その混合物を水(12L)およびMTBE(8L)で希釈した。2つの層が分離し、水層をMTBE(8L)で抽出した。合わせた有機層を水(2×4L)およびブライン(4L)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した。次いで、残渣をヘプタン(2L)に溶解し、濾過し、ヘプタン(6L)、95%ヘプタン/酢酸エチル(12L)、90%ヘプタン/酢酸エチル(10L)、および最終的に80%ヘプタン/酢酸エチル(10L)で溶出するシリカゲル(SiO2、3.5Kg)カラムに負荷した。純粋な所望の生成物を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、淡い黄色の油状物として4−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(3、987g、1109.8g理論値、88.9%収率)を得て、それを室温で静置して、油状の固形物まで部分的に凝固させた。3について:1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.67(s,1H),7.87(d,1H,J=3.8Hz),6.71(d,1H,J=3.6Hz),5.63(s,2H),3.50(t,2H,J=7.9Hz),0.80(t,2H,J=8.1Hz),1.24(s,9H)ppm;13C NMR(DMSO−d6,100MHz)δ151.3,150.8,150.7,131.5,116.9,99.3,72.9,65.8,17.1,−1.48ppm;C12H18ClN3OSi(MW283.83),LCMS(EI)m/e284/286(M+ + H).
実施例63.4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(5)
オーバーヘッドスターラー、冷却器、サーモウェル、および窒素入口を備えた反応器に、室温で、水(H2O、9.0L)、固体の炭酸カリウム(K2CO3、4461g、32.28mol、2.42当量)、4−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(3、3597g、12.67mol)、1−(1−エトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(4、3550g、13.34mol、1.05当量)および1−ブタノール(27L)を入れた。得られた反応混合物を、各回に窒素を戻して充填(backfilling)し、3回脱気し、その後、室温で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4、46g、0.040mol、0.003当量)で処理した。得られた反応混合物を、1〜4時間、穏やかに還流(約90℃)まで加熱した。HPLCにより反応が完了したとみなした場合、その反応混合物を室温まで除々に冷却し、その後、セライトベッドを通して濾過した。そのセライトベッドを酢酸エチル(2×2L)で洗浄し、その後、濾液および洗浄溶液を合わせた。2層が分離し、水層を酢酸エチル(12L)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、粗4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(6)を、さらに精製せずに、その後の酸により促進される脱保護反応の間、直接、テトラヒドロフラン(THF、4.2L)とともに反応器に戻して入れた。
オーバーヘッドスターラー、冷却器、サーモウェル、および窒素入口を備えた反応器に、室温で、水(H2O、9.0L)、固体の炭酸カリウム(K2CO3、4461g、32.28mol、2.42当量)、4−クロロ−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(3、3597g、12.67mol)、1−(1−エトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(4、3550g、13.34mol、1.05当量)および1−ブタノール(27L)を入れた。得られた反応混合物を、各回に窒素を戻して充填(backfilling)し、3回脱気し、その後、室温で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4、46g、0.040mol、0.003当量)で処理した。得られた反応混合物を、1〜4時間、穏やかに還流(約90℃)まで加熱した。HPLCにより反応が完了したとみなした場合、その反応混合物を室温まで除々に冷却し、その後、セライトベッドを通して濾過した。そのセライトベッドを酢酸エチル(2×2L)で洗浄し、その後、濾液および洗浄溶液を合わせた。2層が分離し、水層を酢酸エチル(12L)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、粗4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(6)を、さらに精製せずに、その後の酸により促進される脱保護反応の間、直接、テトラヒドロフラン(THF、4.2L)とともに反応器に戻して入れた。
反応器中のテトラヒドロフラン(THF、4.2L)中の上記で作製した粗4−(1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(6)の懸濁液に、室温で、水(H2O、20.8L)および10%HCl水溶液(16.2L、45.89mol、3.44当量)を入れた。得られた反応混合物を、2〜5時間、16〜30℃で撹拌した。HPLC解析により反応が完了したとみなした場合、その反応混合物を、室温で、30%水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液(4L、50.42mol、3.78当量)で処理した。得られた反応混合物を、1〜2時間、室温で撹拌した。固体を濾過により回収し、水(2×5L)で洗浄した。湿ったケーキを、アセトニトリル(21.6L)とともに反応器に戻して入れ、得られた懸濁液を、1〜2時間、穏やかに還流まで加熱した。次いで、透明な溶液を撹拌しながら除々に室温まで冷却し、冷却しながら固体を溶液から沈殿させた。その混合物をさらに1〜2時間、室温で撹拌した。固体を濾過により回収し、アセトニトリル(2×3.5L)で洗浄し、45〜55℃にて減圧下で、一定の重量までオーブン中で乾燥させ、白色の結晶性固体として4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(5、3281.7g、3996.8g理論値、82.1%収率)を得た(HPLCにより99.5領域%)。5について:1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.41(br.s,1H),8.74(s,1H),8.67(br.s,1H),8.35(br.s,1H),7.72(d,1H,J=3.7Hz),7.10(d,1H,J=3.7Hz),5.61(s,2H),3.51(t,2H,J=8.2Hz),0.81(t,2H,J=8.2Hz),0.13(s,9H)ppm;C15H21N5OSi(MW,315.45),LCMS(EI)m/e316(M+ + H).
実施例64.1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オール塩酸塩(23)
メタノール(MeOH、6L)中のジフェニルメタンアミン(21、2737g、15.0mol、1.04当量)の溶液を、室温で、添加漏斗から2−(クロロメチル)オキシラン(22、1330g、14.5mol)で処理した。初期の添加の間、わずかの吸熱に気付いた。得られた反応混合物を3日間室温で攪拌し、その後、さらに3日間還流まで加熱した。TLCにより反応が完了したとみなした場合、その反応混合物をまず室温まで冷却し、次いで、氷浴中で0〜5℃に冷却した。固体を濾過により回収し、アセトン(4L)で洗浄し、第1の収穫物の所望の粗生成物を得た(23、1516g)。濾液を減圧下で濃縮し、得られた半固体をアセトン(1L)で希釈した。次いで、この固体を濾過により回収し、第2の収穫物の所望の粗生成物を得た(23、221g)。この粗生成物である、1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オール塩酸塩(23、1737g、3998.7g理論値、43.4%収率)は、さらに精製せずに次の反応で使用するのに十分に純粋であるとみなした。23について:1HNMR(DMSO−d6,300MHz),δ12.28(br.d,1H),7.7(m,5H),7.49(m,5H),6.38(d,1H),4.72(br.s,1H),4.46(m,1H),4.12(m,2H),3.85(m,2H)ppm;C16H18ClNO(23の遊離塩基,C16H17NO MW,239.31),LCMS(EI)m/e240(M+ + H).
メタノール(MeOH、6L)中のジフェニルメタンアミン(21、2737g、15.0mol、1.04当量)の溶液を、室温で、添加漏斗から2−(クロロメチル)オキシラン(22、1330g、14.5mol)で処理した。初期の添加の間、わずかの吸熱に気付いた。得られた反応混合物を3日間室温で攪拌し、その後、さらに3日間還流まで加熱した。TLCにより反応が完了したとみなした場合、その反応混合物をまず室温まで冷却し、次いで、氷浴中で0〜5℃に冷却した。固体を濾過により回収し、アセトン(4L)で洗浄し、第1の収穫物の所望の粗生成物を得た(23、1516g)。濾液を減圧下で濃縮し、得られた半固体をアセトン(1L)で希釈した。次いで、この固体を濾過により回収し、第2の収穫物の所望の粗生成物を得た(23、221g)。この粗生成物である、1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オール塩酸塩(23、1737g、3998.7g理論値、43.4%収率)は、さらに精製せずに次の反応で使用するのに十分に純粋であるとみなした。23について:1HNMR(DMSO−d6,300MHz),δ12.28(br.d,1H),7.7(m,5H),7.49(m,5H),6.38(d,1H),4.72(br.s,1H),4.46(m,1H),4.12(m,2H),3.85(m,2H)ppm;C16H18ClNO(23の遊離塩基,C16H17NO MW,239.31),LCMS(EI)m/e240(M+ + H).
実施例65.tert−ブチル3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(24)
炭酸ナトリウム(Na2CO3、5L)およびジクロロメタン(CH2Cl2、5L)の10%水溶液中の1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オール塩酸塩(23、625g、2.27mol)の懸濁液を、全ての固体が溶解するまで室温で攪拌した。2層が分離し、水層をジクロロメタン(CH2Cl2、2L)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、この得られた23の粗遊離塩基をTHF(6L)に溶解し、その溶液を大きなパールボンブ(Parr bomb)に入れた。ジ−tert−ブチルジカルボネート(BOC2O、545g、2.5mol、1.1当量)および20%炭素パラジウム(Pd)(125g、50%湿潤)を、そのパールボンブに加えた。その容器に水素ガス(H2)を30psiまで充填し、18時間、室温で安定な水素雰囲気下で攪拌した(容器が30psiの圧力を維持するのに3回再充填した)。HPLCにより反応が完了したとみなした場合(水素がこれ以上吸収されない場合)、その反応混合物をセライトパッドで濾過し、そのセライトパッドをTHF(4L)で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、残渣を、最少量のジクロロメタン(CH2Cl2)を含むBiotage150カラムに負荷した。そのカラムを、ヘプタン中の20〜50%酢酸エチルで溶出し、純粋な所望の生成物(24)を含む画分を回収し、合わせた。溶媒を減圧下で除去し、無色の油状物としてtert−ブチル3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(24、357g、393.2g理論値、90.8%収率)を得て、それを真空下で室温で静置させて凝固させた。24について:1HNMR(CDCl3,300MHz),δ4.56(m1H),4.13(m,2H),3.81(m,2H),1.43(s,9H)ppm.
炭酸ナトリウム(Na2CO3、5L)およびジクロロメタン(CH2Cl2、5L)の10%水溶液中の1−ベンズヒドリルアゼチジン−3−オール塩酸塩(23、625g、2.27mol)の懸濁液を、全ての固体が溶解するまで室温で攪拌した。2層が分離し、水層をジクロロメタン(CH2Cl2、2L)で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次いで、この得られた23の粗遊離塩基をTHF(6L)に溶解し、その溶液を大きなパールボンブ(Parr bomb)に入れた。ジ−tert−ブチルジカルボネート(BOC2O、545g、2.5mol、1.1当量)および20%炭素パラジウム(Pd)(125g、50%湿潤)を、そのパールボンブに加えた。その容器に水素ガス(H2)を30psiまで充填し、18時間、室温で安定な水素雰囲気下で攪拌した(容器が30psiの圧力を維持するのに3回再充填した)。HPLCにより反応が完了したとみなした場合(水素がこれ以上吸収されない場合)、その反応混合物をセライトパッドで濾過し、そのセライトパッドをTHF(4L)で洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、溶媒を除去して、残渣を、最少量のジクロロメタン(CH2Cl2)を含むBiotage150カラムに負荷した。そのカラムを、ヘプタン中の20〜50%酢酸エチルで溶出し、純粋な所望の生成物(24)を含む画分を回収し、合わせた。溶媒を減圧下で除去し、無色の油状物としてtert−ブチル3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(24、357g、393.2g理論値、90.8%収率)を得て、それを真空下で室温で静置させて凝固させた。24について:1HNMR(CDCl3,300MHz),δ4.56(m1H),4.13(m,2H),3.81(m,2H),1.43(s,9H)ppm.
実施例66.tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(7)
酢酸エチル(400mL)中のtert−ブチル3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(24、50g、289mmol)の溶液を0℃まで冷却した。次いで、得られた溶液を、0〜5℃で、固体のTEMPO(0.5g、3.2mmol、0.011当量)および臭化カリウム(KBr、3.9g、33.2mmol、0.115当量)の水溶液(60mL)で処理した。0〜5℃の間の反応温度を維持しながら、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3、450mL)および次亜塩素酸ナトリウム水溶液(NaClO、10〜13%有効塩素、450mL)を加えた。一旦、次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えると、反応混合物の色はすぐに変化した。さらなる量の次亜塩素酸ナトリウムを加えた場合、反応混合物の色は徐々に薄くなった。TLCにより、出発物質の全てが消費されたことを確認した場合、その反応混合物の色はもはや変化しなくなった。次いで、その反応混合物を酢酸エチル(EtOAc、500mL)で希釈すると、2層が分離した。有機層を水(500mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物である、tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(7、48g、49.47g理論値、97%収率)を得て、それが十分に純粋であるとみなし、さらに精製せずに次の反応に直接用いた。7について:1H NMR(CDCl3,300MHz),δ4.65(s,4H),1.42(s,9H)ppm.
酢酸エチル(400mL)中のtert−ブチル3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート(24、50g、289mmol)の溶液を0℃まで冷却した。次いで、得られた溶液を、0〜5℃で、固体のTEMPO(0.5g、3.2mmol、0.011当量)および臭化カリウム(KBr、3.9g、33.2mmol、0.115当量)の水溶液(60mL)で処理した。0〜5℃の間の反応温度を維持しながら、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3、450mL)および次亜塩素酸ナトリウム水溶液(NaClO、10〜13%有効塩素、450mL)を加えた。一旦、次亜塩素酸ナトリウム溶液を加えると、反応混合物の色はすぐに変化した。さらなる量の次亜塩素酸ナトリウムを加えた場合、反応混合物の色は徐々に薄くなった。TLCにより、出発物質の全てが消費されたことを確認した場合、その反応混合物の色はもはや変化しなくなった。次いで、その反応混合物を酢酸エチル(EtOAc、500mL)で希釈すると、2層が分離した。有機層を水(500mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させた。次いで、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物である、tert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(7、48g、49.47g理論値、97%収率)を得て、それが十分に純粋であるとみなし、さらに精製せずに次の反応に直接用いた。7について:1H NMR(CDCl3,300MHz),δ4.65(s,4H),1.42(s,9H)ppm.
実施例67.tert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレート(9)
ジエチルシアノメチルホスホナート(8、745g、4.20mol、1.20当量)および無水テトラヒドロフラン(THF、9L)を、室温で、サーモウェル、添加漏斗および窒素保護チューブを備えた四つ口フラスコに加えた。その溶液を、−14℃まで氷−メタノール浴で冷却し、無水テトラヒドロフラン(THF、3.85L、3.85mol、1.1当量)中のカリウムtert−ブトキシド(t−BuOK)の1.0M溶液を、その反応温度を−5℃未満に維持しながら、20分にわたって加えた。得られた反応混合物を−10℃で3時間、撹拌し、無水テトラヒドロフラン(THF、2L)中の1−tert−ブトキシカルボニル−3−アゼチジノン(7、600g、3.50mol)の溶液を、内部温度を−5℃未満に維持しながら、2時間にわたって加えた。その反応混合物を1時間にわたって−5〜−10℃で撹拌し、次いで、室温までゆっくりと加温し、一晩、室温で撹拌した。次いで、その反応混合物を、水(4.5L)および飽和塩化ナトリウム水溶液(NaCl、4.5L)で希釈し、酢酸エチル(EtOAc、2×9L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(6L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(CH2Cl2、4L)で希釈し、その後、シリカゲル(SiO2、1.5Kg)に吸着させた。シリカゲルに吸着させた粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、3.5Kg、0〜25%EtOAc/ヘキサン勾配で溶出)により精製して、白色の固体としてtert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレート(9、414.7g、679.8g理論値、61%収率)を得た。9について:1H NMR(CDCl3,300MHz),δ5.40(m,1H),4.70(m,2H),4.61(m,2H),1.46(s,9H)ppm;C10H14N2O2(MW,194.23),LCMS(EI)m/e217(M++Na).
ジエチルシアノメチルホスホナート(8、745g、4.20mol、1.20当量)および無水テトラヒドロフラン(THF、9L)を、室温で、サーモウェル、添加漏斗および窒素保護チューブを備えた四つ口フラスコに加えた。その溶液を、−14℃まで氷−メタノール浴で冷却し、無水テトラヒドロフラン(THF、3.85L、3.85mol、1.1当量)中のカリウムtert−ブトキシド(t−BuOK)の1.0M溶液を、その反応温度を−5℃未満に維持しながら、20分にわたって加えた。得られた反応混合物を−10℃で3時間、撹拌し、無水テトラヒドロフラン(THF、2L)中の1−tert−ブトキシカルボニル−3−アゼチジノン(7、600g、3.50mol)の溶液を、内部温度を−5℃未満に維持しながら、2時間にわたって加えた。その反応混合物を1時間にわたって−5〜−10℃で撹拌し、次いで、室温までゆっくりと加温し、一晩、室温で撹拌した。次いで、その反応混合物を、水(4.5L)および飽和塩化ナトリウム水溶液(NaCl、4.5L)で希釈し、酢酸エチル(EtOAc、2×9L)で抽出した。合わせた有機層をブライン(6L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させた。有機溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン(CH2Cl2、4L)で希釈し、その後、シリカゲル(SiO2、1.5Kg)に吸着させた。シリカゲルに吸着させた粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、3.5Kg、0〜25%EtOAc/ヘキサン勾配で溶出)により精製して、白色の固体としてtert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレート(9、414.7g、679.8g理論値、61%収率)を得た。9について:1H NMR(CDCl3,300MHz),δ5.40(m,1H),4.70(m,2H),4.61(m,2H),1.46(s,9H)ppm;C10H14N2O2(MW,194.23),LCMS(EI)m/e217(M++Na).
実施例68.2−(1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(11)
アセトニトリル(7L)中のtert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレート(9、1000g、5.2mol)の溶液および3NのHCl水溶液(7L)を、室温で18時間攪拌した。全ての出発物質(9)が消費したことをHPLCが示した場合、その反応混合物を減圧下で濃縮して、乾燥させた。次いで、所望の粗脱保護生成物(10)を含む残渣を、アセトニトリル(12L)に懸濁し、得られた懸濁液を0〜5℃まで冷却した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、3.14L、18.03mol、3.5当量)を、内部温度を5℃未満に維持しながら、ゆっくりと加えた。得られた均一溶液を0℃まで冷却し、エタンスルホニルクロリド(EtSO2Cl、730mL、7.73mol、1.5当量)を、内部温度を5℃未満に維持しながら、1時間にわたって加えた。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、一晩、室温で攪拌した。反応が完了したことをHPLCが示した場合、その反応混合物を、約2Lの容積まで減圧下で濃縮した。ロータリーエバポレーターの浴温度は、45℃を超えないようにセットする。次いで、濃縮した残渣を、ジクロロメタン(CH2CL2、10L)で希釈し、得られたジクロロメタン溶液を塩化ナトリウム水溶液(10L)で洗浄した。水相をジクロロメタン(CH2CL2、5L)で逆抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、残渣を減圧下でシリカゲル(SiO2、1Kg)に吸着させた。ロータリーエバポレーターの浴温度を、45℃を超えないようにセットした。次いで、その物質をシリカゲルカラム(SiO2、2.5Kg)に負荷し、ヘプタン中の20〜60%酢酸エチルで溶出して、灰色がかった白色の固体として2−(1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(11、882g、968.4g理論値、91%収率)を得た。11について:1H NMR(CDCl3,300MHz)δ5.46(m,1H),4.77(m,2H),4.70(m,2H),3.05(q,2H),1.39(t,3H)ppm;C7H10N2O2S(MW,186.23),LCMS(EI)m/e187(M+ + H).
アセトニトリル(7L)中のtert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレート(9、1000g、5.2mol)の溶液および3NのHCl水溶液(7L)を、室温で18時間攪拌した。全ての出発物質(9)が消費したことをHPLCが示した場合、その反応混合物を減圧下で濃縮して、乾燥させた。次いで、所望の粗脱保護生成物(10)を含む残渣を、アセトニトリル(12L)に懸濁し、得られた懸濁液を0〜5℃まで冷却した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、3.14L、18.03mol、3.5当量)を、内部温度を5℃未満に維持しながら、ゆっくりと加えた。得られた均一溶液を0℃まで冷却し、エタンスルホニルクロリド(EtSO2Cl、730mL、7.73mol、1.5当量)を、内部温度を5℃未満に維持しながら、1時間にわたって加えた。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、一晩、室温で攪拌した。反応が完了したことをHPLCが示した場合、その反応混合物を、約2Lの容積まで減圧下で濃縮した。ロータリーエバポレーターの浴温度は、45℃を超えないようにセットする。次いで、濃縮した残渣を、ジクロロメタン(CH2CL2、10L)で希釈し、得られたジクロロメタン溶液を塩化ナトリウム水溶液(10L)で洗浄した。水相をジクロロメタン(CH2CL2、5L)で逆抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、残渣を減圧下でシリカゲル(SiO2、1Kg)に吸着させた。ロータリーエバポレーターの浴温度を、45℃を超えないようにセットした。次いで、その物質をシリカゲルカラム(SiO2、2.5Kg)に負荷し、ヘプタン中の20〜60%酢酸エチルで溶出して、灰色がかった白色の固体として2−(1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(11、882g、968.4g理論値、91%収率)を得た。11について:1H NMR(CDCl3,300MHz)δ5.46(m,1H),4.77(m,2H),4.70(m,2H),3.05(q,2H),1.39(t,3H)ppm;C7H10N2O2S(MW,186.23),LCMS(EI)m/e187(M+ + H).
実施例69.2−(1−(エチルスルホニル)−3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(12)
方法A.アセトニトリル(4.4L)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(5、440g、1.395mol)および2−(1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(11、312.4g、1.68mol、1.2当量)の懸濁液に、DBU(249.8mL、1.67mol、1.2当量)を滴下して、反応温度を15〜25℃に維持した。DBUの添加後、その反応混合物は均一になったが、30分で沈殿物が現れた。その反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応が完了したことをHPLCが示した場合、その反応混合物を水(11L)でクエンチした。得られた混合物をさらに30分間、室温で攪拌し、次いで濾過した。固体のケーキを水(4L)、MTBE(2L)で洗浄し、24時間、35℃で、真空オーブン中で乾燥させ、粗2−(1−エチルスルホニル)−3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(12、681g、699.8g理論値、97.3%収率)を白色の固体として得て、それは、さらに精製せずに次の反応のために十分に純粋であるとみなした。12について:1HNMR(CDCl3,300MHz),δ8.86(s,1H),8.45(s,1H),8.35(s,1H),7.43(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,2H),4.65(d,2H),4.27(d,2H),3.55(s,2H),3.4(t,2H),3.07(m,2H),1.42(m,3H),0.92(m,2H),−0.05(s,9H)ppm;C22H31N7O3SSi(MW,501.68),LCMS(EI)m/e502(M+ + H).
方法A.アセトニトリル(4.4L)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(5、440g、1.395mol)および2−(1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(11、312.4g、1.68mol、1.2当量)の懸濁液に、DBU(249.8mL、1.67mol、1.2当量)を滴下して、反応温度を15〜25℃に維持した。DBUの添加後、その反応混合物は均一になったが、30分で沈殿物が現れた。その反応混合物を室温で3時間攪拌した。反応が完了したことをHPLCが示した場合、その反応混合物を水(11L)でクエンチした。得られた混合物をさらに30分間、室温で攪拌し、次いで濾過した。固体のケーキを水(4L)、MTBE(2L)で洗浄し、24時間、35℃で、真空オーブン中で乾燥させ、粗2−(1−エチルスルホニル)−3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(12、681g、699.8g理論値、97.3%収率)を白色の固体として得て、それは、さらに精製せずに次の反応のために十分に純粋であるとみなした。12について:1HNMR(CDCl3,300MHz),δ8.86(s,1H),8.45(s,1H),8.35(s,1H),7.43(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,2H),4.65(d,2H),4.27(d,2H),3.55(s,2H),3.4(t,2H),3.07(m,2H),1.42(m,3H),0.92(m,2H),−0.05(s,9H)ppm;C22H31N7O3SSi(MW,501.68),LCMS(EI)m/e502(M+ + H).
実施例70.2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(14)
方法A.アセトニトリル(3.6L)および水(360mL)中の2−(1−(エチルスルホニル)−3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(12、400g、797mmol)の溶液に、室温で、固体のテトラフルオロホウ酸リチウム(LiBF4、747.5g、7.97mol、10.0当量)を加えた。得られた反応混合物を80℃まで加温し、一晩、80℃で攪拌した。第1段階の脱保護が完了し、ヒドロキシメチル中間体13に相当するものが得られたことをHPLCが示した場合、その反応混合物を室温、次いで0℃まで徐々に冷却した。水(2.7L)中の水酸化アンモニウム(28〜30%NH4OH水溶液、680mL)の溶液を、内部温度を10℃未満に維持しながら、pH9〜10に調整するために反応混合物にゆっくりと加えた。得られた混合物を、一晩、室温で攪拌した。第2段階の脱保護が完了したことをHPLCが示した場合、その反応混合物を水(10L)に加え、得られた混合物を、3時間、室温で激しく攪拌した。固体を濾過により回収し、水(8L)およびヘプタン(8L)で洗浄し、週末にわたって35℃で、対流式オーブン中で乾燥させた。その乾燥固体をジクロロメタン(16L)中の20%MeOHに溶解し、その後、1.6Kgのシリカゲル(SiO2)上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムを、ジクロロメタン溶液(CH2CL2、18L)中の20%MeOHで溶出して、灰色がかった白色の固体として2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(14、239.5g、296.1g理論値、80.9%収率)を得た。14について:1H NMR(DMSO−d6,300 MHz)δ12.15(s,1H),8.94(s,1H),8.72(s,1H),8.49(s,1H),7.63(d,1H),7.09(d,1H),4.62(d,2H),4.25(d,2H),3.71(s,2H),3.24(q,2H),1.26(t,3H)ppm;C16H17N7O2S(MW,371.42),LCMS(EI)m/e372(M+ + H).
方法A.アセトニトリル(3.6L)および水(360mL)中の2−(1−(エチルスルホニル)−3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(12、400g、797mmol)の溶液に、室温で、固体のテトラフルオロホウ酸リチウム(LiBF4、747.5g、7.97mol、10.0当量)を加えた。得られた反応混合物を80℃まで加温し、一晩、80℃で攪拌した。第1段階の脱保護が完了し、ヒドロキシメチル中間体13に相当するものが得られたことをHPLCが示した場合、その反応混合物を室温、次いで0℃まで徐々に冷却した。水(2.7L)中の水酸化アンモニウム(28〜30%NH4OH水溶液、680mL)の溶液を、内部温度を10℃未満に維持しながら、pH9〜10に調整するために反応混合物にゆっくりと加えた。得られた混合物を、一晩、室温で攪拌した。第2段階の脱保護が完了したことをHPLCが示した場合、その反応混合物を水(10L)に加え、得られた混合物を、3時間、室温で激しく攪拌した。固体を濾過により回収し、水(8L)およびヘプタン(8L)で洗浄し、週末にわたって35℃で、対流式オーブン中で乾燥させた。その乾燥固体をジクロロメタン(16L)中の20%MeOHに溶解し、その後、1.6Kgのシリカゲル(SiO2)上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムを、ジクロロメタン溶液(CH2CL2、18L)中の20%MeOHで溶出して、灰色がかった白色の固体として2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(14、239.5g、296.1g理論値、80.9%収率)を得た。14について:1H NMR(DMSO−d6,300 MHz)δ12.15(s,1H),8.94(s,1H),8.72(s,1H),8.49(s,1H),7.63(d,1H),7.09(d,1H),4.62(d,2H),4.25(d,2H),3.71(s,2H),3.24(q,2H),1.26(t,3H)ppm;C16H17N7O2S(MW,371.42),LCMS(EI)m/e372(M+ + H).
実施例71.2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリルリン酸塩
アセトニトリル(10.86L)およびエタノール(3.75L)中の2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(14、471.2g、1268.6mmol)の溶液に、70℃で50分にわたって、エタノール(EtOH、1.68L)中のリン酸(H3PO4、191.6g、1661.7mmol、1.31当量)の85%水溶液をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、一晩、室温で攪拌した。固体を濾過により回収し、アセトニトリル(500mL)で洗浄した。次いで、得られた湿ったケーキをエタノール(EtOH、7.0L)に懸濁し、その後、室温で、エタノール(EtOH、1.23L)中のリン酸(H3PO4、95.1g、824.6mmol、0.65当量)の85%水溶液で処理した。次いで、得られた反応混合物を還流まで加温し、1時間、還流で攪拌し、その後、室温までゆっくりと冷却し、室温で一晩、攪拌した。固体を濾過により回収し、エタノール(2L)およびヘプタン/エタノール(v/v 2/1、2.1L)で洗浄し、一晩、40℃で真空オーブン中で乾燥させて、白色の結晶固体として2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリルリン酸塩(534.8g、595.5g理論値、89.8%収率)を得た。リン酸について:mp:187℃;C16H20N7O6PSについての元素分析,計算値:C,40.94;H,4.29;N,20.89;P,6.60;S,6.83;実測値:C,40.65;H,4.22;N,20.71;P,6.53;S,6.95;FTIR(νmax,cm−1):3123(−CH−),2254(CN),1627および1441(複素環式芳香族化合物C=N),1600および1559(複素環式芳香族化合物C=C),1312(−SO2−);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ12.19(s,1H),8.94(s,1H),8.71(s,1H),8.48(s,1H),7.62(dd,1H,J=3.5,2.3Hz),7.08(dd,1H,J=3.6,1.5Hz),4.60(d,2H,J=9.3,9.2Hz),4.23(d,2H,J=9.3,9.2Hz),3.69(s,2H),3.23(q,2H,J=7.2Hz),1.23(t,3H,J=7.3Hz)ppm;13C NMR(DMSO−d6,75MHz)δ152.3,150.9,149.4,140.0,129.7,127.1,122.2,116.8,113.1,100.1,58.6,56.1,43.3,26.9,7.5ppm;C16H17N7O2S(遊離塩基,MW,371.42),LCMS(EI)m/e372(M+ + H).
アセトニトリル(10.86L)およびエタノール(3.75L)中の2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(14、471.2g、1268.6mmol)の溶液に、70℃で50分にわたって、エタノール(EtOH、1.68L)中のリン酸(H3PO4、191.6g、1661.7mmol、1.31当量)の85%水溶液をゆっくりと加えた。得られた反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、一晩、室温で攪拌した。固体を濾過により回収し、アセトニトリル(500mL)で洗浄した。次いで、得られた湿ったケーキをエタノール(EtOH、7.0L)に懸濁し、その後、室温で、エタノール(EtOH、1.23L)中のリン酸(H3PO4、95.1g、824.6mmol、0.65当量)の85%水溶液で処理した。次いで、得られた反応混合物を還流まで加温し、1時間、還流で攪拌し、その後、室温までゆっくりと冷却し、室温で一晩、攪拌した。固体を濾過により回収し、エタノール(2L)およびヘプタン/エタノール(v/v 2/1、2.1L)で洗浄し、一晩、40℃で真空オーブン中で乾燥させて、白色の結晶固体として2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリルリン酸塩(534.8g、595.5g理論値、89.8%収率)を得た。リン酸について:mp:187℃;C16H20N7O6PSについての元素分析,計算値:C,40.94;H,4.29;N,20.89;P,6.60;S,6.83;実測値:C,40.65;H,4.22;N,20.71;P,6.53;S,6.95;FTIR(νmax,cm−1):3123(−CH−),2254(CN),1627および1441(複素環式芳香族化合物C=N),1600および1559(複素環式芳香族化合物C=C),1312(−SO2−);1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ12.19(s,1H),8.94(s,1H),8.71(s,1H),8.48(s,1H),7.62(dd,1H,J=3.5,2.3Hz),7.08(dd,1H,J=3.6,1.5Hz),4.60(d,2H,J=9.3,9.2Hz),4.23(d,2H,J=9.3,9.2Hz),3.69(s,2H),3.23(q,2H,J=7.2Hz),1.23(t,3H,J=7.3Hz)ppm;13C NMR(DMSO−d6,75MHz)δ152.3,150.9,149.4,140.0,129.7,127.1,122.2,116.8,113.1,100.1,58.6,56.1,43.3,26.9,7.5ppm;C16H17N7O2S(遊離塩基,MW,371.42),LCMS(EI)m/e372(M+ + H).
実施例72.tert−ブチル3−(シアノメチル)−3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(15)
アセトニトリル(4.9L)中のtert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレート(9、417.2g、2.15mol、1.05当量)および4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(5、645g、2.04mol)の懸濁液に、室温で、DBU(30.5mL、0.204mol、0.1当量)を滴下した。次いで、得られた反応混合物を、3時間、室温で攪拌した。約1時間後、透明な褐色の溶液を得た。出発物質が残存していないことをLCMSが示した場合、シリカゲル(SiO2、1Kg)を加え、混合物を減圧下で濃縮乾燥した。次いで、所望の粗生成物(15)を含むこの物質を、予め充填したシリカカラム(SiO2、2.5Kg)に負荷し、そのカラムを60〜80%の酢酸エチル/ヘプタンで溶出した。純粋な所望の生成物(15)を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、厚い油状物として所望の生成物を得て、次いで、それを、結晶化が起こるまで、室温で、ヘプタン中で攪拌した。固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、白色の固体としてtert−ブチル3−(シアノメチル)−3−(4−(7−((2−トリメチルシリル)エトキシ)メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(15、1014.9g、1039.7g理論値、97.6%収率)を得た。15について:1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.93(s,1H),8.77(s,1H),8.47(s,1H),7.80(d,1H,J=3.8Hz),7.20(d,1H,J=3.7Hz),5.63(s,2H),4.50(d,2H,J=9.3Hz),4.21(d,2H,J=9.3Hz),3.66(s,2H),3.52(t,2H,J=7.8Hz),1.40(s,9H),0.82(t,2H,J=8.1Hz),−0.12(s,9H)ppm;C25H35N7O3Si(MW,509.68),LCMS(EI)m/e510(M++H)および532(M++Na).
アセトニトリル(4.9L)中のtert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボキシレート(9、417.2g、2.15mol、1.05当量)および4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(5、645g、2.04mol)の懸濁液に、室温で、DBU(30.5mL、0.204mol、0.1当量)を滴下した。次いで、得られた反応混合物を、3時間、室温で攪拌した。約1時間後、透明な褐色の溶液を得た。出発物質が残存していないことをLCMSが示した場合、シリカゲル(SiO2、1Kg)を加え、混合物を減圧下で濃縮乾燥した。次いで、所望の粗生成物(15)を含むこの物質を、予め充填したシリカカラム(SiO2、2.5Kg)に負荷し、そのカラムを60〜80%の酢酸エチル/ヘプタンで溶出した。純粋な所望の生成物(15)を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、厚い油状物として所望の生成物を得て、次いで、それを、結晶化が起こるまで、室温で、ヘプタン中で攪拌した。固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、白色の固体としてtert−ブチル3−(シアノメチル)−3−(4−(7−((2−トリメチルシリル)エトキシ)メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(15、1014.9g、1039.7g理論値、97.6%収率)を得た。15について:1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.93(s,1H),8.77(s,1H),8.47(s,1H),7.80(d,1H,J=3.8Hz),7.20(d,1H,J=3.7Hz),5.63(s,2H),4.50(d,2H,J=9.3Hz),4.21(d,2H,J=9.3Hz),3.66(s,2H),3.52(t,2H,J=7.8Hz),1.40(s,9H),0.82(t,2H,J=8.1Hz),−0.12(s,9H)ppm;C25H35N7O3Si(MW,509.68),LCMS(EI)m/e510(M++H)および532(M++Na).
実施例73.2−(3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(16)
ジクロロメタン(CH2Cl2、7L)中のtert−ブチル3−(シアノメチル)−3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(15、389.6g、0.765mol)の溶液に、室温で、ジオキサン(4M、1.15L、4.6mol、6.0当量)中の塩化水素(HCl)の溶液を滴下した。得られた反応混合物を48時間、室温で攪拌した。出発物質の全てが消費されたことをLCMSが示した場合、その反応混合物を、水酸化アンモニウム水溶液(NH4OH、約4%v/v、2.5L)を含む22Lの分液漏斗に少しずつ移した。ガスが放出したが、漏斗を手で触れるまで冷却した。用心のために、角氷を定期的に加えた。全ての反応混合物を加えてから、攪拌を約15分間継続した。水層のpHは11付近であった。2層が分離し、有機層をブライン(2L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、最小容積まで減圧下で濃縮した。ヘプタン(約3L)を残渣に加え、得られた懸濁液を、減圧下で濃縮乾燥し、橙色の油状物として粗2−(3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(16、268.2g、313.3g理論値、85.6%収率)を得て、それを、さらに精製せずに次の反応のために直接用いた。粗16について:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.92(s,1H),8.45(s,1H),8.39(s,1H),7.47(d,1H),6.87(d,1H),5.74(s,2H),4.36(d,2H),3.95(d,2H),3.77(s,2H),3.62(t,2H),1.9(br. s,1H),0.99(t,2H),0.01(s,9H)ppm;C20H27N7OSi(MW,409.56),LCMS(EI)m/e410(M++H).
ジクロロメタン(CH2Cl2、7L)中のtert−ブチル3−(シアノメチル)−3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボキシレート(15、389.6g、0.765mol)の溶液に、室温で、ジオキサン(4M、1.15L、4.6mol、6.0当量)中の塩化水素(HCl)の溶液を滴下した。得られた反応混合物を48時間、室温で攪拌した。出発物質の全てが消費されたことをLCMSが示した場合、その反応混合物を、水酸化アンモニウム水溶液(NH4OH、約4%v/v、2.5L)を含む22Lの分液漏斗に少しずつ移した。ガスが放出したが、漏斗を手で触れるまで冷却した。用心のために、角氷を定期的に加えた。全ての反応混合物を加えてから、攪拌を約15分間継続した。水層のpHは11付近であった。2層が分離し、有機層をブライン(2L)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、最小容積まで減圧下で濃縮した。ヘプタン(約3L)を残渣に加え、得られた懸濁液を、減圧下で濃縮乾燥し、橙色の油状物として粗2−(3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(16、268.2g、313.3g理論値、85.6%収率)を得て、それを、さらに精製せずに次の反応のために直接用いた。粗16について:1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.92(s,1H),8.45(s,1H),8.39(s,1H),7.47(d,1H),6.87(d,1H),5.74(s,2H),4.36(d,2H),3.95(d,2H),3.77(s,2H),3.62(t,2H),1.9(br. s,1H),0.99(t,2H),0.01(s,9H)ppm;C20H27N7OSi(MW,409.56),LCMS(EI)m/e410(M++H).
実施例75.2−(1−(エチルスルホニル)−3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(12)
方法B.0〜5℃で、酢酸エチル(EtOAc、6.5L)中の粗2−(3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(16、423.7g、1.03mol)の溶液に、酢酸エチル(110mL)中のエタンスルホニルクロリド(EtSO2Cl、117mL、1.23mol、1.2当量)の溶液を滴下した。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、一晩、室温で攪拌した。出発物質が残存していないことをLCMS解析が示した場合、その反応混合物を22Lの分液漏斗に移し、水(4L)、ブライン(2L)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3、2L)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル(EtOAc、2L)で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルで精製し、ジクロロメタン/酢酸エチル(100/0〜0/100)で溶出した。純粋な所望の生成物(12)を含む画分を合わせ、最小容積まで減圧下で濃縮し、その後、室温で、ヘプタンで処理した。固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、白色の固体として2−(1−(エチルスルホニル)−3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(12、397g、516.7g理論値、76.8%収率)を得て、それは、全ての同程度の局面において、方法Aによって調製した物質と同一であることを見出した。12について:1H NMR(CDCl3,300MHz),δ8.86(s,1H),8.45(s,1H),8.35(s,1H),7.43(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,2H),4.65(d,2H),4.27(d,2H),3.55(s,2H),3.4(t,2H),3.07(m,2H),1.42(m,3H),0.92(m,2H),−0.05(s,9H)ppm;C22H31N7O3SSi(MW,501.68),LCMS(EI)m/e502(M+ + H).
方法B.0〜5℃で、酢酸エチル(EtOAc、6.5L)中の粗2−(3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(16、423.7g、1.03mol)の溶液に、酢酸エチル(110mL)中のエタンスルホニルクロリド(EtSO2Cl、117mL、1.23mol、1.2当量)の溶液を滴下した。得られた反応混合物を室温まで徐々に加温し、一晩、室温で攪拌した。出発物質が残存していないことをLCMS解析が示した場合、その反応混合物を22Lの分液漏斗に移し、水(4L)、ブライン(2L)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3、2L)で洗浄した。合わせた水層を酢酸エチル(EtOAc、2L)で逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルで精製し、ジクロロメタン/酢酸エチル(100/0〜0/100)で溶出した。純粋な所望の生成物(12)を含む画分を合わせ、最小容積まで減圧下で濃縮し、その後、室温で、ヘプタンで処理した。固体を濾過により回収し、ヘプタンで洗浄し、白色の固体として2−(1−(エチルスルホニル)−3−(4−(7−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(12、397g、516.7g理論値、76.8%収率)を得て、それは、全ての同程度の局面において、方法Aによって調製した物質と同一であることを見出した。12について:1H NMR(CDCl3,300MHz),δ8.86(s,1H),8.45(s,1H),8.35(s,1H),7.43(d,1H),6.80(d,1H),5.68(s,2H),4.65(d,2H),4.27(d,2H),3.55(s,2H),3.4(t,2H),3.07(m,2H),1.42(m,3H),0.92(m,2H),−0.05(s,9H)ppm;C22H31N7O3SSi(MW,501.68),LCMS(EI)m/e502(M+ + H).
実施例76.[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メチルピバレート(19)
攪拌バー、隔壁、サーモカップル、500mLの添加漏斗および窒素入口を備えたオーブンで乾燥した3Lの4つ口丸底フラスコに、固体の水素化ナトリウム(NaH、鉱油中60wt%、32.82g、0.82mol、1.20当量)および無水1,2−ジメトキシエタン(DME、500mL、4.0mol)を入れ、得られた混合物を0〜3℃まで冷却した。オーブンで乾燥した1Lの丸底フラスコに、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1、105.0g、0.684mol)および1,2−ジメトキシエタン(DME、750mL、7.2mol)を入れ、次いで、得られたスラリーを少量ずつ(portion wise)、5〜12℃で、30分にわたって、大きな内径のカニューレを介してDME中の水素化ナトリウムの懸濁液に加えた。得られた反応混合物は不均一であった。添加後、冷水浴を取り除き、混合物を室温で徐々に加温し、1時間、室温で攪拌した後、0℃〜5℃まで冷却した。次いで、ピバル酸クロロメチル(ピバロイルオキシメチルクロリド、POM−Cl、112ml、0.752mol、1.1当量)を、0〜5℃で攪拌しながら、30分にわたって反応混合物に滴下した。ピバル酸クロロメチルの添加によりわずかに発熱し、反応温度は14℃まで上昇した。ピバル酸クロロメチルの添加後、冷水浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、90分間、室温で攪拌した。反応が完了したことをHPLCにより確認した後、その反応混合物を水(100mL)で注意深くクエンチし、粗POM保護クロロデアザプリン(17)を含む、このクエンチした反応混合物を、さらにワークアップおよび精製せずに、次のSuzukiカップリング反応に直接用いた。
攪拌バー、隔壁、サーモカップル、500mLの添加漏斗および窒素入口を備えたオーブンで乾燥した3Lの4つ口丸底フラスコに、固体の水素化ナトリウム(NaH、鉱油中60wt%、32.82g、0.82mol、1.20当量)および無水1,2−ジメトキシエタン(DME、500mL、4.0mol)を入れ、得られた混合物を0〜3℃まで冷却した。オーブンで乾燥した1Lの丸底フラスコに、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1、105.0g、0.684mol)および1,2−ジメトキシエタン(DME、750mL、7.2mol)を入れ、次いで、得られたスラリーを少量ずつ(portion wise)、5〜12℃で、30分にわたって、大きな内径のカニューレを介してDME中の水素化ナトリウムの懸濁液に加えた。得られた反応混合物は不均一であった。添加後、冷水浴を取り除き、混合物を室温で徐々に加温し、1時間、室温で攪拌した後、0℃〜5℃まで冷却した。次いで、ピバル酸クロロメチル(ピバロイルオキシメチルクロリド、POM−Cl、112ml、0.752mol、1.1当量)を、0〜5℃で攪拌しながら、30分にわたって反応混合物に滴下した。ピバル酸クロロメチルの添加によりわずかに発熱し、反応温度は14℃まで上昇した。ピバル酸クロロメチルの添加後、冷水浴を取り除き、反応混合物を室温まで戻し、90分間、室温で攪拌した。反応が完了したことをHPLCにより確認した後、その反応混合物を水(100mL)で注意深くクエンチし、粗POM保護クロロデアザプリン(17)を含む、このクエンチした反応混合物を、さらにワークアップおよび精製せずに、次のSuzukiカップリング反応に直接用いた。
上記で作製した粗POM保護クロロデアザプリン(17)を含む、クエンチした反応混合物に、室温で、1−(1−エトキシエチル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(4、200g、0.75mol、1.10当量)および固体の炭酸カリウム(K2CO3、189g、1.37mol、2.0当量)を加えた。得られた混合物を、15分間、溶液に窒素ストリームを通過させることによって脱気し、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4、7.9g、0.68mmol、0.01当量)で処理し、得られた反応混合物を、10時間、還流(約82℃)で加熱した。TLC(1:1のヘキサン/酢酸エチル)およびLCMSにより反応が完了したとみなした場合、その反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル(2L)および水(1L)で希釈した。2層が分離し、水層を酢酸エチル(500mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×1L)およびブライン(1L)で洗浄し、その後、減圧下で濃縮し、淡黄色の油状物として粗{4−[1−(1−エトキシエチル)−1H−ピラゾール−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メチルピバレート(18)を得て、それを、さらに精製せずに次の脱保護反応において直接用いた。
THF(1L、12.3mol)中の粗18の溶液を、室温で、4NのHCL水溶液(500mL)で処理した。次に、得られた反応混合物を、室温で5時間、攪拌した。反応が完了したとみなした場合、その反応混合物を0〜5℃まで冷却し、その後、pHを、1Mの水酸化ナトリウム(NaOH)水溶液(2L)で9〜10に調整した。次いで、その混合物を、減圧下で濃縮し、大部分のTHFを除去して、得られた懸濁液を室温で2時間、攪拌した。固体を濾過により回収し、水(3×500mL)で洗浄し、真空オーブンで乾燥し、灰色がかった白色の固体として[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メチルピバレート(19、157.5g、204.43g理論値、3段階について77%収率)を得て、それは、さらに精製せずに次の反応をするのに十分に純粋(HPLCにより98領域%より大きい)であるとみなした。19について:1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ13.42(br s,1H),8.76(s,1H),8.67(s,1H),8.33(s,1H),7.68(d,1H,J=3.8Hz),7.11(d,1H,J=3.8Hz),6.21(s,2H),1.06(s,9H)ppm;13C NMR(DMSO−d6,100MHz)δ177.74,152.31,152.09,151.91,139.52,130.39,120.51,113.93,101.91,67.26,38.98,27.26ppm;C15H17N5O2(MW,299.33),LCMS(EI)m/e300(M++H).
実施例77.(4−(1−(3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチルピバレート(20)
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、20mL)中の[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メチルピバレート(19、10.0g、33.4mmol)および2−(1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(11、6.22g、33.4mmol、1.0当量)の懸濁液に、反応温度を15〜25℃に維持するために、DBU(254mg、1.67mmol、0.05当量)を滴下した。DBUの添加後、その反応混合物は、90分以内で均一になった。その反応混合物を室温で3時間、攪拌した。反応が完了したことをHPLCが示した場合、その反応混合物を水(120mL)およびアセトニトリル(80mL)でクエンチした。得られた混合物を、さらに30分間、室温で攪拌した。固体を濾過により回収し、アセトニトリルおよび水(2/3容量、2×20mL)の混合物で洗浄し、24時間、40〜45℃で真空オーブン中で乾燥させ、白色固体として粗(4−(1−(3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチルピバレート(20、14.5g、16.2g理論値、89.5%収率)を得て、それは、さらに精製せずに次の反応のために十分に純粋(HPLCにより98.0%より大きい)であるとみなした。20について:1HNMR(CDCl3,300MHz),δ8.87(s,1H),8.43(s,1H),8.37(s,1H),7.51(d,1H,J=3.6Hz),6.76(d,1H,J=3.6Hz),6.26(s,2H),4.64(d,2H,J=9.6Hz),4.25(d,2H,J=9.6Hz),3.41(s,2H),3.09(q,2H,J=7.6Hz),1.42(t,3H,J=7.6Hz),1.17(s,9H)ppm;C22H27N7O4S(MW,485.56),LCMS(EI)m/e486(M++H).
N,N−ジメチルホルムアミド(DMF、20mL)中の[4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メチルピバレート(19、10.0g、33.4mmol)および2−(1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン)アセトニトリル(11、6.22g、33.4mmol、1.0当量)の懸濁液に、反応温度を15〜25℃に維持するために、DBU(254mg、1.67mmol、0.05当量)を滴下した。DBUの添加後、その反応混合物は、90分以内で均一になった。その反応混合物を室温で3時間、攪拌した。反応が完了したことをHPLCが示した場合、その反応混合物を水(120mL)およびアセトニトリル(80mL)でクエンチした。得られた混合物を、さらに30分間、室温で攪拌した。固体を濾過により回収し、アセトニトリルおよび水(2/3容量、2×20mL)の混合物で洗浄し、24時間、40〜45℃で真空オーブン中で乾燥させ、白色固体として粗(4−(1−(3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチルピバレート(20、14.5g、16.2g理論値、89.5%収率)を得て、それは、さらに精製せずに次の反応のために十分に純粋(HPLCにより98.0%より大きい)であるとみなした。20について:1HNMR(CDCl3,300MHz),δ8.87(s,1H),8.43(s,1H),8.37(s,1H),7.51(d,1H,J=3.6Hz),6.76(d,1H,J=3.6Hz),6.26(s,2H),4.64(d,2H,J=9.6Hz),4.25(d,2H,J=9.6Hz),3.41(s,2H),3.09(q,2H,J=7.6Hz),1.42(t,3H,J=7.6Hz),1.17(s,9H)ppm;C22H27N7O4S(MW,485.56),LCMS(EI)m/e486(M++H).
実施例78.2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(14)
方法B.メタノール(MeOH、5mL)およびテトラヒドロフラン(THF、20mL)中の(4−(1−(3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチルピバレート(20、1.0g、2.06mmol)の懸濁液を、室温で、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(NaOH、2.3mL、2.3mmol、1.12当量)で処理し、得られた反応混合物を、2〜3時間、室温で攪拌した。反応が完了したことをHPLCが示した場合、その反応混合物を、水(10mL)および1NのHCl水溶液(0.2mL)でクエンチし、室温でpHを7〜7.5に調整した。得られた混合物を30分間、室温で攪拌し、その後、固体を濾過により回収した。その固体を、アセトニトリルおよび水(2/3容量、2×4mL)の混合物で洗浄し、24時間、40〜45℃で真空下で乾燥させ、灰色がかった白色の固体として粗2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(14、658mg、765mg理論値、86%収率)を得て、それは、方法Aによって調製した物質と同一であると見出した。粗14について:1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ12.15(s,1H),8.94(s,1H),8.72(s,1H),8.49(s,1H),7.63(d,1H),7.09(d,1H),4.62(d,2H),4.25(d,2H),3.71(s,2H),3.24(q,2H),1.26(t,3H)ppm;C16H17N7O2S(MW,371.42),LCMS(EI)m/e372(M++H).
方法B.メタノール(MeOH、5mL)およびテトラヒドロフラン(THF、20mL)中の(4−(1−(3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチルピバレート(20、1.0g、2.06mmol)の懸濁液を、室温で、1Mの水酸化ナトリウム水溶液(NaOH、2.3mL、2.3mmol、1.12当量)で処理し、得られた反応混合物を、2〜3時間、室温で攪拌した。反応が完了したことをHPLCが示した場合、その反応混合物を、水(10mL)および1NのHCl水溶液(0.2mL)でクエンチし、室温でpHを7〜7.5に調整した。得られた混合物を30分間、室温で攪拌し、その後、固体を濾過により回収した。その固体を、アセトニトリルおよび水(2/3容量、2×4mL)の混合物で洗浄し、24時間、40〜45℃で真空下で乾燥させ、灰色がかった白色の固体として粗2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(14、658mg、765mg理論値、86%収率)を得て、それは、方法Aによって調製した物質と同一であると見出した。粗14について:1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ12.15(s,1H),8.94(s,1H),8.72(s,1H),8.49(s,1H),7.63(d,1H),7.09(d,1H),4.62(d,2H),4.25(d,2H),3.71(s,2H),3.24(q,2H),1.26(t,3H)ppm;C16H17N7O2S(MW,371.42),LCMS(EI)m/e372(M++H).
方法C.代替として、アセトニトリル(CH3CN 40mL)およびイソプロピルアルコール(10mL)中の(4−(1−(3−(シアノメチル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)メチルピバレート(20、10.0g、20.6mmol)および水酸化リチウム一水和物(2.59g、61.8mmol)の懸濁液を、6時間、45〜50℃で加熱した。反応が完了したことをHPLCが示した場合、その反応混合物を室温まで冷却し、1Mの塩酸水溶液(41mL)を加えて、25℃未満で、pHを6〜7に調整した。酸の添加後、その混合物を、1時間、室温で攪拌し、沈殿物を濾過により単離した。湿ったケーキを水(50mL)で洗浄し、50℃で真空オーブン中で乾燥させ、灰色がかった白色の固体として粗2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(14、6.0g、7.65g理論値、78%収率)を得て、それは、方法Aによって調製した物質と同一であると見出した。
実施例79.{1−(シクロプロピルスルホニル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(25)
オーバーヘッドスターラー、窒素入口、隔壁およびサーモカップルを備えたオーブンで乾燥させた2Lの丸底フラスコに、室温で、無水テトラヒドロフラン(THF、800mL)、{3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(16、38.6g、94.2mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、22.0mL、126mmol、1.34当量)を入れた。次いで、得られた溶液を0〜5℃まで冷却し、その後、0〜5℃で、シリンジによって8分にわたって少量ずつ、シクロプロパンスルホニルクロリド(14.3mL、134mmol、1.42当量)を入れた。10分後、氷浴を取り除き、その反応混合物を室温まで徐々に加温した。22時間後に反応が完了したことをHPLCが示した場合、その反応混合物を減圧下で濃縮し、約400mLの溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(EtOAc、500mL)で処理し、得られた溶液を20%の塩化ナトリウム水溶液(NaCl、300mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(EtOAc、150mL)で逆抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、減圧下で濃縮して、琥珀色の油状物として粗生成物(25)を得た。次いで、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%〜70%酢酸エチル/へキサン勾配で溶出)により精製して、淡い黄色の油状物として{1−(シクロプロピルスルホニル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(25、39.4g、48.4g理論値、81.4%収率)を得て、それを、真空下で室温で静置させて凝固させた。25について:1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.98(s,1H),8.78(s,1H),8.50(s,1H),7.81(d,1H,J=3.8Hz),7.20(d,1H,J=3.6Hz),5.63(s,2H),4.66(d,2H,J=9.5Hz),4.28(d,2H,J=9.3Hz),3.69(s,2H),3.52(t,2H,J=7.8Hz),2.84(m,1H),1.01(m,4H),0.82(t,2H,J=8.4Hz),−0.12(s,9H)ppm;C23H31N7O3SSi(MW,513.69),LCMS(EI)m/e514(M++H)および536(M++Na).
オーバーヘッドスターラー、窒素入口、隔壁およびサーモカップルを備えたオーブンで乾燥させた2Lの丸底フラスコに、室温で、無水テトラヒドロフラン(THF、800mL)、{3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(16、38.6g、94.2mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、22.0mL、126mmol、1.34当量)を入れた。次いで、得られた溶液を0〜5℃まで冷却し、その後、0〜5℃で、シリンジによって8分にわたって少量ずつ、シクロプロパンスルホニルクロリド(14.3mL、134mmol、1.42当量)を入れた。10分後、氷浴を取り除き、その反応混合物を室温まで徐々に加温した。22時間後に反応が完了したことをHPLCが示した場合、その反応混合物を減圧下で濃縮し、約400mLの溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル(EtOAc、500mL)で処理し、得られた溶液を20%の塩化ナトリウム水溶液(NaCl、300mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(EtOAc、150mL)で逆抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、減圧下で濃縮して、琥珀色の油状物として粗生成物(25)を得た。次いで、粗生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%〜70%酢酸エチル/へキサン勾配で溶出)により精製して、淡い黄色の油状物として{1−(シクロプロピルスルホニル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(25、39.4g、48.4g理論値、81.4%収率)を得て、それを、真空下で室温で静置させて凝固させた。25について:1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ8.98(s,1H),8.78(s,1H),8.50(s,1H),7.81(d,1H,J=3.8Hz),7.20(d,1H,J=3.6Hz),5.63(s,2H),4.66(d,2H,J=9.5Hz),4.28(d,2H,J=9.3Hz),3.69(s,2H),3.52(t,2H,J=7.8Hz),2.84(m,1H),1.01(m,4H),0.82(t,2H,J=8.4Hz),−0.12(s,9H)ppm;C23H31N7O3SSi(MW,513.69),LCMS(EI)m/e514(M++H)および536(M++Na).
実施例80.2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(27)
攪拌バー、冷却器、サーモカップルおよび窒素入口を備えた500mLの丸底フラスコに、室温で、{1−(シクロプロピルスルホニル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(25、17.5g、34.1mmol)、アセトニトリル(254mL)および水(23.9mL)を入れた。得られた反応混合物を、室温で一度に、固体のテトラフルオロホウ酸リチウム(LiBF4、32.6g、341mmol、10.0当量)に入れた。得られた反応混合物を還流まで加熱し、21時間、還流で攪拌した。対応するヒドロキシメチル中間体26を産生する、脱保護反応の第1段階が完了したことをHPLCが示した場合、その反応混合物を、徐々に室温まで冷却し、その後、溶液のpHを、室温で、20%のNH4OH水溶液(45mL)で9〜10に調整した。次いで、得られた反応混合物を、一晩、室温で攪拌した。第2段階の脱保護反応が完了したことをHPLCが示した場合、その反応混合物をセライトパッドで濾過し、そのセライトパッドを酢酸エチル(EtOAc、50mL)で洗浄した。次いで、濾液を、20%の塩化ナトリウム水溶液(NaCl、200mL)および酢酸エチル(EtOAc、200mL)で希釈した。2層が分離し、水層を酢酸エチル(EtOAc、200mL)で抽出した。合わせた有機画分を1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3、200mL)および水(200mL)で洗浄した。合わせた水溶液を、酢酸エチル(EtOAc、100mL)で逆抽出した。次いで、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡い黄色の固体として粗生成物(27)を得た。次いで、その粗固体をアセトニトリル(200mL)で処理し、得られた懸濁液を、15分間、60℃まで加温し、その後、室温まで冷却し、60分間、室温で攪拌した。固体を濾過により回収し、少量のアセトニトリルで洗浄し、第1の収穫物の所望の生成物(27、6.9g)を得た。次いで、合わせた濾液を濃縮し、黄色の固体を得て、それをアセトニトリル(100mL)で処理し、30分間、60℃まで加温した。懸濁液を室温まで冷却し、60分間、室温で攪拌した。固体を濾過により回収し、少量のアセトニトリルで洗浄し、第2の収穫物の所望の生成物(27、3.0g)を得た。次いで、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%酢酸エチル/アセトニトリル溶出)により精製し、第3の収穫物の所望の生成物(27、1.4g)を得た。この反応により、灰色がかった白色の固体として2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(27、11.3g、13.07g理論値、86.5%全収率)を得た。27について:1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ12.16(br.s,1H),8.95(s,1H),8.70(s,1H),8.48(s,1H),7.62(dd,1H,J=3.6,2.3Hz),7.08(dd,1H,J=3.5,1.4Hz),4.66(d,2H,J=9.4Hz),4.28(d,2H,J=9.4Hz),3.69(s,2H),2.84(m,1H),1.01(m,4H)ppm;C17H17N7O2S(MW,383.43),LCMS(EI)m/e384(M++H).
攪拌バー、冷却器、サーモカップルおよび窒素入口を備えた500mLの丸底フラスコに、室温で、{1−(シクロプロピルスルホニル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル(25、17.5g、34.1mmol)、アセトニトリル(254mL)および水(23.9mL)を入れた。得られた反応混合物を、室温で一度に、固体のテトラフルオロホウ酸リチウム(LiBF4、32.6g、341mmol、10.0当量)に入れた。得られた反応混合物を還流まで加熱し、21時間、還流で攪拌した。対応するヒドロキシメチル中間体26を産生する、脱保護反応の第1段階が完了したことをHPLCが示した場合、その反応混合物を、徐々に室温まで冷却し、その後、溶液のpHを、室温で、20%のNH4OH水溶液(45mL)で9〜10に調整した。次いで、得られた反応混合物を、一晩、室温で攪拌した。第2段階の脱保護反応が完了したことをHPLCが示した場合、その反応混合物をセライトパッドで濾過し、そのセライトパッドを酢酸エチル(EtOAc、50mL)で洗浄した。次いで、濾液を、20%の塩化ナトリウム水溶液(NaCl、200mL)および酢酸エチル(EtOAc、200mL)で希釈した。2層が分離し、水層を酢酸エチル(EtOAc、200mL)で抽出した。合わせた有機画分を1Mの炭酸水素ナトリウム水溶液(NaHCO3、200mL)および水(200mL)で洗浄した。合わせた水溶液を、酢酸エチル(EtOAc、100mL)で逆抽出した。次いで、合わせた有機画分を硫酸マグネシウム(MgSO4)で乾燥させ、減圧下で濃縮して、淡い黄色の固体として粗生成物(27)を得た。次いで、その粗固体をアセトニトリル(200mL)で処理し、得られた懸濁液を、15分間、60℃まで加温し、その後、室温まで冷却し、60分間、室温で攪拌した。固体を濾過により回収し、少量のアセトニトリルで洗浄し、第1の収穫物の所望の生成物(27、6.9g)を得た。次いで、合わせた濾液を濃縮し、黄色の固体を得て、それをアセトニトリル(100mL)で処理し、30分間、60℃まで加温した。懸濁液を室温まで冷却し、60分間、室温で攪拌した。固体を濾過により回収し、少量のアセトニトリルで洗浄し、第2の収穫物の所望の生成物(27、3.0g)を得た。次いで、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%酢酸エチル/アセトニトリル溶出)により精製し、第3の収穫物の所望の生成物(27、1.4g)を得た。この反応により、灰色がかった白色の固体として2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(27、11.3g、13.07g理論値、86.5%全収率)を得た。27について:1H NMR(DMSO−d6,400MHz)δ12.16(br.s,1H),8.95(s,1H),8.70(s,1H),8.48(s,1H),7.62(dd,1H,J=3.6,2.3Hz),7.08(dd,1H,J=3.5,1.4Hz),4.66(d,2H,J=9.4Hz),4.28(d,2H,J=9.4Hz),3.69(s,2H),2.84(m,1H),1.01(m,4H)ppm;C17H17N7O2S(MW,383.43),LCMS(EI)m/e384(M++H).
実施例81.2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリルリン酸塩
攪拌バー、添加漏斗、窒素入口および冷却器を備えた1Lの丸底フラスコに、室温で、2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(27、11.3g、29.5mmol)およびアセトニトリル(275mL)を入れた。得られた混合物を70℃まで加温し、その後、70℃で3回に分けてエタノール(EtOH、150mL)を入れた。得られた均一の溶液を、オーバーヘッドスターラー、添加漏斗、窒素入口および冷却器を備えた無菌の1Lの丸底フラスコ中に濾過した。次いで、その混合物を67℃まで加温し、再び、均一な溶液を生成した。次いで、エタノール(EtOH、30mL)中のリン酸(H3PO4、3.03g、30.9mmol、1.05当量)の溶液を、67℃で10分にわたって上記の溶液に滴下した。リン酸エタノール溶液の添加が終わった後、その溶液をさらに均一に攪拌した。得られた反応混合物を、10分間、67℃で攪拌し、その後、室温まで徐々に冷却し、19時間、室温で攪拌した。固体を濾過により回収し、アセトニトリル(2×40mL)で洗浄した。湿ったケーキを高真空下で部分的に乾燥させ、次いで、75℃の真空オーブンに移し、一定の重量まで乾燥させて、白色の固体として2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ−1−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリルホスフェート(12.0g、14.2g理論値、84.5%収率)を得た。リン酸について:1H NMR(DMSO−d6,500MHz)δ12.13(br.s,1H),9.20(br.s,3H),8.94(s,1H),8.70(s,1H),8.47(s,1H),7.61(dd,1H,J=3.4,2.3Hz),7.07(dd,1H,J=3.6,1.6Hz),4.65(d,2H,J=9.1Hz),4.28(d,2H,J=9.7Hz),3.68(s,2H),2.82(m,1H),1.01(m,4H)ppm;13C NMR(DMSO−d6,125MHz)δ152.9,151.6,150.0,140.6,130.3,127.7,122.9,117.3,113.8,100.7,59.7,57.1,27.6,25.4,4.9ppm;C17H20N7O6PS(MW,481.42;遊離塩基についてC17H17N7O2S,MW,383.43),LCMS(EI)m/e384(M++H).
攪拌バー、添加漏斗、窒素入口および冷却器を備えた1Lの丸底フラスコに、室温で、2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリル(27、11.3g、29.5mmol)およびアセトニトリル(275mL)を入れた。得られた混合物を70℃まで加温し、その後、70℃で3回に分けてエタノール(EtOH、150mL)を入れた。得られた均一の溶液を、オーバーヘッドスターラー、添加漏斗、窒素入口および冷却器を備えた無菌の1Lの丸底フラスコ中に濾過した。次いで、その混合物を67℃まで加温し、再び、均一な溶液を生成した。次いで、エタノール(EtOH、30mL)中のリン酸(H3PO4、3.03g、30.9mmol、1.05当量)の溶液を、67℃で10分にわたって上記の溶液に滴下した。リン酸エタノール溶液の添加が終わった後、その溶液をさらに均一に攪拌した。得られた反応混合物を、10分間、67℃で攪拌し、その後、室温まで徐々に冷却し、19時間、室温で攪拌した。固体を濾過により回収し、アセトニトリル(2×40mL)で洗浄した。湿ったケーキを高真空下で部分的に乾燥させ、次いで、75℃の真空オーブンに移し、一定の重量まで乾燥させて、白色の固体として2−(3−(4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロロ−1−イル)−1−(シクロプロピルスルホニル)アゼチジン−3−イル)アセトニトリルホスフェート(12.0g、14.2g理論値、84.5%収率)を得た。リン酸について:1H NMR(DMSO−d6,500MHz)δ12.13(br.s,1H),9.20(br.s,3H),8.94(s,1H),8.70(s,1H),8.47(s,1H),7.61(dd,1H,J=3.4,2.3Hz),7.07(dd,1H,J=3.6,1.6Hz),4.65(d,2H,J=9.1Hz),4.28(d,2H,J=9.7Hz),3.68(s,2H),2.82(m,1H),1.01(m,4H)ppm;13C NMR(DMSO−d6,125MHz)δ152.9,151.6,150.0,140.6,130.3,127.7,122.9,117.3,113.8,100.7,59.7,57.1,27.6,25.4,4.9ppm;C17H20N7O6PS(MW,481.42;遊離塩基についてC17H17N7O2S,MW,383.43),LCMS(EI)m/e384(M++H).
実施例82:{1−(エチルスルホニル)−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル
工程1.4−(1H−ピロール−3−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
1,2−ジメトキシエタン(100mL)および水(35mL)中の4−クロロ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(12.9g、45.4mmol)(WO 2007/070514、実施例.65のように調製した)および[1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロール−3−イル]ボロン酸(Frontier Scientific)(10.4g、38.9mmol)および炭酸ナトリウム(4.36g、41.2mmol)の混合物を、20分間、窒素ストリームでパージすることにより脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.25g、1.94mmol)を加え、その反応物を、9時間、還流まで加熱した。カップリング反応が進行するにつれて、TIPS保護基もまたゆっくりと除去した。溶媒を回転蒸発により除去し、生成物を、ヘキサン中の10〜50%酢酸エチルからの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(7g、57%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.93(br s,1H),8.84(s,1H),7.73−7.69(m,1H),7.33(d,1H),7.04−7.00(m,1H),6.94(dd,1H),6.85(d,1H),5.66(s,2H),3.55(m,2H),0.92(m,2H),−0.06(s,9H).LCMS(M+H)+:315.2.
1,2−ジメトキシエタン(100mL)および水(35mL)中の4−クロロ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(12.9g、45.4mmol)(WO 2007/070514、実施例.65のように調製した)および[1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロール−3−イル]ボロン酸(Frontier Scientific)(10.4g、38.9mmol)および炭酸ナトリウム(4.36g、41.2mmol)の混合物を、20分間、窒素ストリームでパージすることにより脱気した。次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(2.25g、1.94mmol)を加え、その反応物を、9時間、還流まで加熱した。カップリング反応が進行するにつれて、TIPS保護基もまたゆっくりと除去した。溶媒を回転蒸発により除去し、生成物を、ヘキサン中の10〜50%酢酸エチルからの勾配で溶出する、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物(7g、57%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.93(br s,1H),8.84(s,1H),7.73−7.69(m,1H),7.33(d,1H),7.04−7.00(m,1H),6.94(dd,1H),6.85(d,1H),5.66(s,2H),3.55(m,2H),0.92(m,2H),−0.06(s,9H).LCMS(M+H)+:315.2.
工程2.
アセトニトリル(1mL)中の4−(1H−ピロール−3−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.100g、0.318mmol)および[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(0.118g、0.636mmol、実施例68のように調製した)の溶液を、1.8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(24μL、0.16mmol)で処理した。その混合物を、4時間、攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間に分配し、次いで、さらに2回酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、一晩、25%のTFA/DCM(8mL)で攪拌した。溶媒を蒸発させた。次いで、生成物を、メタノール(5mL)中のエチレンジアミン(0.3mL)で攪拌した。分取HPLC−MS(0.15% NH4OHを含むメタノールおよび水の勾配で溶出する)を使用して、生成物を精製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),7.54(dd,1H),7.27(d,1H),6.95(dd,1H),6.82(dd,1H),6.74(d,1H),4.49(d,2H),4.15(d,2H),3.24(s,2H),3.02(q,2H),1.33(t,3H);LCMS(M+H)+:371.1.
アセトニトリル(1mL)中の4−(1H−ピロール−3−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.100g、0.318mmol)および[1−(エチルスルホニル)アゼチジン−3−イリデン]アセトニトリル(0.118g、0.636mmol、実施例68のように調製した)の溶液を、1.8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(24μL、0.16mmol)で処理した。その混合物を、4時間、攪拌した。溶媒を蒸発させた。残渣を、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウムとの間に分配し、次いで、さらに2回酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、デカントし、濃縮した。粗生成物を、一晩、25%のTFA/DCM(8mL)で攪拌した。溶媒を蒸発させた。次いで、生成物を、メタノール(5mL)中のエチレンジアミン(0.3mL)で攪拌した。分取HPLC−MS(0.15% NH4OHを含むメタノールおよび水の勾配で溶出する)を使用して、生成物を精製した。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.59(s,1H),7.54(dd,1H),7.27(d,1H),6.95(dd,1H),6.82(dd,1H),6.74(d,1H),4.49(d,2H),4.15(d,2H),3.24(s,2H),3.02(q,2H),1.33(t,3H);LCMS(M+H)+:371.1.
実施例83:4−{1−[1−(エチルスルホニル)−3−(フルオロメチル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジントリフルオロ酢酸塩
工程1.tert−ブチル3−[フルオロ(フェニルスルホニル)メチレン]アゼチジン−1−カルボキシレート
テトラヒドロフラン(6mL、70mmol)中のフルオロメチルフェニルスルホン(0.50g、2.9mmol)およびクロロリン酸(phosphorochloridic acid)、ジエチルエーテル(0.415mL、2.87mmol)の混合物に、−78℃で、テトラヒドロフラン(6.2mL、6.2mmol)中の1.000Mのヘキサメチルジシラザンリチウムを滴下した。混合物を1時間、−78℃で攪拌した後、テトラヒドロフラン(1.3mL、16mmol)中のtert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(0.378g、2.21mmol)の溶液を加えた。その反応物を周囲温度まで加温し、室温で2時間、攪拌した。その反応物を、EtOAcおよび飽和塩化アンモニウムの氷冷した混合物に注いだ。有機層が分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0〜50%EtOAcで溶出し、所望の生成物(560mg、77.5%)を得た。C15H18FNO4SNa(M+Na)+についてのLCMS計算値:m/z=350.1;実測値(M+Na)350.3.
テトラヒドロフラン(6mL、70mmol)中のフルオロメチルフェニルスルホン(0.50g、2.9mmol)およびクロロリン酸(phosphorochloridic acid)、ジエチルエーテル(0.415mL、2.87mmol)の混合物に、−78℃で、テトラヒドロフラン(6.2mL、6.2mmol)中の1.000Mのヘキサメチルジシラザンリチウムを滴下した。混合物を1時間、−78℃で攪拌した後、テトラヒドロフラン(1.3mL、16mmol)中のtert−ブチル3−オキソアゼチジン−1−カルボキシレート(0.378g、2.21mmol)の溶液を加えた。その反応物を周囲温度まで加温し、室温で2時間、攪拌した。その反応物を、EtOAcおよび飽和塩化アンモニウムの氷冷した混合物に注いだ。有機層が分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0〜50%EtOAcで溶出し、所望の生成物(560mg、77.5%)を得た。C15H18FNO4SNa(M+Na)+についてのLCMS計算値:m/z=350.1;実測値(M+Na)350.3.
工程2.tert−ブチル3−[フルオロ(フェニルスルホニル)メチル]−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート
アセトニトリル中(6mL、100mmol)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.40g、1.3mmol)、tert−ブチル3−[フルオロ(フェニルスルホニル)メチレン]アゼチジン−1−カルボキシレート(0.56g、1.7mmol)、および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.182mL、1.22mmol)の混合物を、3時間、室温で攪拌した。蒸発乾固した後、残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0〜100%EtOAcで溶出し、所望の生成物(820mg、100%)を得た。C30H40FN6O5SSi(M+H)+についてのLCMS計算値:m/z=643.3;実測値:643.4.1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.92(1H,s),8.55(1H,s),8.32(1H,s),7.87(2H,m),7.68(1H,m),7.55(2H,m),7.47(1H,d,J=3.6Hz),6.84(1H,d,J=3.6Hz),5.77(1H,d,J=45.6Hz),5.74(2H,s),4.93(1H,d,J=10.2Hz),4.73〜4.58(3H,m),3.60(2H,t,J=8.1Hz),1.51(9H,s),0.98(3H,t,J=8.1Hz),0.07(9H,s)ppm.19F NMR(CDCl3,300MHz)δ−181.84(1F,d,J=48.6Hz)ppm.
アセトニトリル中(6mL、100mmol)中の4−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.40g、1.3mmol)、tert−ブチル3−[フルオロ(フェニルスルホニル)メチレン]アゼチジン−1−カルボキシレート(0.56g、1.7mmol)、および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.182mL、1.22mmol)の混合物を、3時間、室温で攪拌した。蒸発乾固した後、残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0〜100%EtOAcで溶出し、所望の生成物(820mg、100%)を得た。C30H40FN6O5SSi(M+H)+についてのLCMS計算値:m/z=643.3;実測値:643.4.1H NMR(CDCl3,300 MHz)δ8.92(1H,s),8.55(1H,s),8.32(1H,s),7.87(2H,m),7.68(1H,m),7.55(2H,m),7.47(1H,d,J=3.6Hz),6.84(1H,d,J=3.6Hz),5.77(1H,d,J=45.6Hz),5.74(2H,s),4.93(1H,d,J=10.2Hz),4.73〜4.58(3H,m),3.60(2H,t,J=8.1Hz),1.51(9H,s),0.98(3H,t,J=8.1Hz),0.07(9H,s)ppm.19F NMR(CDCl3,300MHz)δ−181.84(1F,d,J=48.6Hz)ppm.
工程3.tert−ブチル3−(フルオロメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート
メタノール(7.5mL、180mmol)中のtert−ブチル3−[フルオロ(フェニルスルホニル)メチル]−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート(0.312g、0.485mmol)およびリン酸水素二ナトリウム(1.38g、9.71mmol)の混合物に、−20℃、窒素下で、ナトリウム水銀アマルガム(2.17g、9.71mmol)を加えた。その反応物を、1時間、−20〜0℃で攪拌し、EtOAcで希釈し、次いで、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。その混合物をセライトで濾過し、回収した固体を硫黄元素の粉末で処理し、残っている水銀を破壊した。濾液層が分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発した。残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0〜80%EtOAcで溶出し、所望の生成物(120mg、49.2%)を得た。C24H36FN6O3Si(M+H)+についてのLCMS計算値:m/z=503.3;実測値:503.2.
メタノール(7.5mL、180mmol)中のtert−ブチル3−[フルオロ(フェニルスルホニル)メチル]−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート(0.312g、0.485mmol)およびリン酸水素二ナトリウム(1.38g、9.71mmol)の混合物に、−20℃、窒素下で、ナトリウム水銀アマルガム(2.17g、9.71mmol)を加えた。その反応物を、1時間、−20〜0℃で攪拌し、EtOAcで希釈し、次いで、飽和塩化アンモニウムでクエンチした。その混合物をセライトで濾過し、回収した固体を硫黄元素の粉末で処理し、残っている水銀を破壊した。濾液層が分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発した。残渣をシリカゲルで精製し、ヘキサン中の0〜80%EtOAcで溶出し、所望の生成物(120mg、49.2%)を得た。C24H36FN6O3Si(M+H)+についてのLCMS計算値:m/z=503.3;実測値:503.2.
工程4.4−{1−[1−(エチルスルホニル)−3−(フルオロメチル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
tert−ブチル3−(フルオロメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート(0.120g、0.239mmol)を、1時間、室温で、1,4−ジオキサン(1.0mL、4.0mmol)中の4.00Mの塩化水素で処理し、次いで、減圧下で蒸発乾固した。LCMS(M+H)403.4。アセトニトリル(4mL、80mmol)中の得られた粗HCl塩に、トリエチルアミン(0.0998mL、0.716mmol)、続いて、エタンスルホニルクロリド(0.0317mL、0.334mmol)を加えた。その混合物を、30分間、室温で攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後、その混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を次の工程に直接用いた。C21H32FN6O3SSi(M+H)+についてのLCMS計算値:m/z=495.2;実測値:495.4.
tert−ブチル3−(フルオロメチル)−3−[4−(7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート(0.120g、0.239mmol)を、1時間、室温で、1,4−ジオキサン(1.0mL、4.0mmol)中の4.00Mの塩化水素で処理し、次いで、減圧下で蒸発乾固した。LCMS(M+H)403.4。アセトニトリル(4mL、80mmol)中の得られた粗HCl塩に、トリエチルアミン(0.0998mL、0.716mmol)、続いて、エタンスルホニルクロリド(0.0317mL、0.334mmol)を加えた。その混合物を、30分間、室温で攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした後、その混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。残渣を次の工程に直接用いた。C21H32FN6O3SSi(M+H)+についてのLCMS計算値:m/z=495.2;実測値:495.4.
工程5.4−{1−[1−(エチルスルホニル)−3−(フルオロメチル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
4−{1−[1−(エチルスルホニル)−3−(フルオロメチル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.060g、0.12mmol)を、30分間、室温で、2mLのTFAで処理した。その反応混合物を蒸発乾固した。LCMS(M+H)395.3。得られた残渣を3mLのメタノールに溶解し、30分間、室温で、エチレンジアミン(0.0811mL、1.21mmol)で処理した。その混合物をRP−HPLC(XBridge C18カラム、0.2%TFAを含むアセトン/水の勾配で溶出する)で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C15H18FN6O2S(M+H)+(遊離塩基)についてのLCMS計算値:m/z=365.1;実測値:365.3.1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ12.57(1H,br s),8.94(1H,s),8.81(1H,s),8.53(1H,s),7.75(1H,br s),7.21(1H,br s),5.03(2H,d,J=46.8Hz),4.53(1H,dd,J=9.0および2.7Hz),4.24(1H,d,J=9.0Hz),3.25(2H,q,J=7.2Hz),1.23(3H,t,J=7.2Hz)ppm.19F NMR(DMSO−d6,300MHz)δ−74.98(3F,s),−225.56(1F,t,J=48.3Hz)ppm.
4−{1−[1−(エチルスルホニル)−3−(フルオロメチル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(0.060g、0.12mmol)を、30分間、室温で、2mLのTFAで処理した。その反応混合物を蒸発乾固した。LCMS(M+H)395.3。得られた残渣を3mLのメタノールに溶解し、30分間、室温で、エチレンジアミン(0.0811mL、1.21mmol)で処理した。その混合物をRP−HPLC(XBridge C18カラム、0.2%TFAを含むアセトン/水の勾配で溶出する)で精製し、TFA塩として所望の生成物を得た。C15H18FN6O2S(M+H)+(遊離塩基)についてのLCMS計算値:m/z=365.1;実測値:365.3.1H NMR(DMSO−d6,300MHz)δ12.57(1H,br s),8.94(1H,s),8.81(1H,s),8.53(1H,s),7.75(1H,br s),7.21(1H,br s),5.03(2H,d,J=46.8Hz),4.53(1H,dd,J=9.0および2.7Hz),4.24(1H,d,J=9.0Hz),3.25(2H,q,J=7.2Hz),1.23(3H,t,J=7.2Hz)ppm.19F NMR(DMSO−d6,300MHz)δ−74.98(3F,s),−225.56(1F,t,J=48.3Hz)ppm.
実施例A:インビトロでのJAKキナーゼアッセイ
本明細書の化合物を、Parkら、Analytical Biochemistry 1999,269,94−104に記載されるインビトロアッセイに従って、JAK標的の阻害活性について試験した。N末端His標識を有するヒトJAK1(a.a.837−1142)、JAK2(a.a.828−1132)およびJAK3(a.a.781−1124)の触媒ドメインを、昆虫細胞においてバキュロウイルスを用いて発現させ、精製した。JAK1、JAK2またはJAK3の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化反応を測定することによってアッセイした。リン酸化ペプチドを、均質時間分解蛍光(HTRF)によって検出した。化合物のIC50を、100mM NaCl、5mM DTT、および0.1mg/mL(0.01%)BSAを有する50mM Tris(pH7.8)緩衝液中に酵素、ATPおよび500nMペプチドを含む反応において各キナーゼについて測定した。反応中のATP濃度は、Jak1について90μM、Jak2について30μMおよびJak3について3μMであった。反応を、室温で1時間、実施し、次いで、アッセイ緩衝液中の20μLの45mM EDTA、300nM SA−APC、6nM Eu−Py20(Perkin Elmer,Boston,MA)で停止した。ユーロピウム標識した抗体に対する結合が40分で起こり、HTRF信号を、Fusionプレートリーダー(Perkin Elmer,Boston,MA)で測定した。実施例1〜60、82および83の化合物は、JAK1、JAK2およびJAK3のうちの少なくとも1つに関して60nM未満のIC50値を有することを見出した。
本明細書の化合物を、Parkら、Analytical Biochemistry 1999,269,94−104に記載されるインビトロアッセイに従って、JAK標的の阻害活性について試験した。N末端His標識を有するヒトJAK1(a.a.837−1142)、JAK2(a.a.828−1132)およびJAK3(a.a.781−1124)の触媒ドメインを、昆虫細胞においてバキュロウイルスを用いて発現させ、精製した。JAK1、JAK2またはJAK3の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化反応を測定することによってアッセイした。リン酸化ペプチドを、均質時間分解蛍光(HTRF)によって検出した。化合物のIC50を、100mM NaCl、5mM DTT、および0.1mg/mL(0.01%)BSAを有する50mM Tris(pH7.8)緩衝液中に酵素、ATPおよび500nMペプチドを含む反応において各キナーゼについて測定した。反応中のATP濃度は、Jak1について90μM、Jak2について30μMおよびJak3について3μMであった。反応を、室温で1時間、実施し、次いで、アッセイ緩衝液中の20μLの45mM EDTA、300nM SA−APC、6nM Eu−Py20(Perkin Elmer,Boston,MA)で停止した。ユーロピウム標識した抗体に対する結合が40分で起こり、HTRF信号を、Fusionプレートリーダー(Perkin Elmer,Boston,MA)で測定した。実施例1〜60、82および83の化合物は、JAK1、JAK2およびJAK3のうちの少なくとも1つに関して60nM未満のIC50値を有することを見出した。
実施例B:細胞アッセイ
本明細書に記載の1つ以上の化合物を、以下の細胞アッセイのうちの少なくとも1つに従って、JAK標的の阻害活性について試験した。
本明細書に記載の1つ以上の化合物を、以下の細胞アッセイのうちの少なくとも1つに従って、JAK標的の阻害活性について試験した。
増殖のために、サイトカインおよびそれによってJAK/STATシグナル変換に依存する癌細胞株を、RPMI 1640、10% FBS、および1nG/mLの適切なサイトカイン中に1つのウェル(96ウェルプレートフォーマット)あたり6000個の細胞で入れた。化合物を、DMSO/培地(最終濃度0.2% DMSO)中の細胞に加え、37℃、5% CO2で72時間、インキュベートした。細胞生存に対する化合物の効果を、CellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay(Promega)、続いて、TopCount(Perkin Elmer,Boston,MA)定量を用いてアッセイした。化合物の潜在的なオフターゲットの効果を、同じアッセイの読み取りで非JAK駆動細胞株を用いて並行に測定した。全ての実験を2連で実施した。
上記の細胞株はまた、JAKキナーゼのリン酸化反応またはSTATタンパク質、Akt、Shp2もしくはErkなどの潜在的な下流の基質に対する化合物の効果を試験するために用いることができる。これらの実験を、一晩のサイトカイン飢餓、その後の化合物との簡単なプレインキュベーション(2時間未満)、および約1時間未満のサイトカイン刺激後に実施できる。次いで、タンパク質を細胞から抽出し、リン酸化タンパク質と全タンパク質とを識別できる抗体を用いてウェスタンブロッティングまたはELISAを含む当該分野において周知の技術によって分析した。これらの実験は、腫瘍細胞生存生物学または炎症性疾患のメディエーターに対する化合物の活性を調べるために、正常または癌細胞を利用できる。例えば、後者に関して、IL−6、IL−12、IL−23またはIFNなどのサイトカインは、STATタンパク質のリン酸化反応および潜在的に転写プロファイル(アレイまたはqPCR技術によりアッセイされる)あるいはIL−17などのタンパク質の産生および/または分泌を生じるJAK活性化を刺激するために使用できる。これらのサイトカインにより媒介される効果を阻害する化合物の能力は、当業者に周知の技術を用いて測定できる。
本明細書に記載される化合物はまた、変異JAKに対するそれらの有効性および活性を評価するように設計された細胞モデルで試験でき、例えば、JAK2V617F変異体が骨髄増殖性障害において見出された。これらの実験はしばしば、血液学的系統のサイトカイン依存性細胞(例えばBaF/3)を利用し、その中に野生型または変異型JAKキナーゼが異所的に発現される(James,C.ら,Nature 434:1144−1148;Staerk,J.ら,JBC 280:41893−41899)。エンドポイントは、細胞生存、増殖およびリン酸化JAK、STAT、Akt、またはErkタンパク質に対する化合物の効果を含む。
本明細書に記載される特定の化合物は、T細胞増殖を阻害するそれらの活性について評価されているか、または評価できる。そのようなアッセイは、第2のサイトカイン(すなわちJAK)により引き起こされる増殖アッセイおよびまた、免疫抑制または免疫活性化の阻害の単純化したアッセイとみなされ得る。以下は、このような実験がどのように実施され得るかの簡単な概略である。末梢血単核細胞(PBMC)を、Ficoll Hypaque分離法を用いてヒトの全血液試料から調製し、T細胞(分画2000)を、水簸によってPBMCから得ることができる。新たに単離されたヒトT細胞を、37℃で2日間まで、2×106細胞/mlの密度で、培地(10%ウシ胎仔血清、100U/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシンを補足したRPMI 1640)中に維持することができる。IL−2で刺激した細胞増殖分析に関して、T細胞をまず、72時間、10μg/mLの最終濃度で、フィトヘマグルチン(PHA)で処理した。PBSで一度洗浄後、6000個の細胞/ウェルを96ウェルプレートに入れ、100U/mLのヒトIL−2(ProSpec−Tany TechnoGene;Rehovot,Israel)の存在下の培地中で異なる濃度で化合物を用いて処理した。そのプレートを72時間、37℃でインキュベートし、増殖指数を、製造者が指示したプロトコル(Promega;Madison,WI)に従ってCellTiter−Glo Luminescent試薬を用いて評価する。
実施例C:インビトロでの抗腫瘍効果
本明細書に記載される化合物は、免疫力が低下したマウスにおけるヒト腫瘍異種移植片モデルで評価できる。例えば、INA−6形質細胞腫細胞株の腫瘍形成変異体を、SCIDマウスの皮膚に接種するために使用することができる(Burger,R.ら,Hematol J.2:42−53,2001)。次いで、腫瘍形成動物を、薬物またはビヒクル処置群にランダム化することができ、異なる用量の化合物を、経口、腹腔内、または埋め込み型ポンプを用いる持続注入を含む任意の数の通常の経路によって投与できる。腫瘍増殖を、カリパスを用いて時間にわたって追跡する。さらに、腫瘍試料を、JAK活性および下流のシグナル伝達経路に対する化合物の効果を評価するために、上記(実施例B)の解析のための処置の開始後、任意の時間に収集できる。さらに、化合物の選択性を、K562腫瘍モデルなどの他の公知のキナーゼ(例えばBcr−Abl)によって引き起こされる異種移植腫瘍モデルを用いて評価できる。
本明細書に記載される化合物は、免疫力が低下したマウスにおけるヒト腫瘍異種移植片モデルで評価できる。例えば、INA−6形質細胞腫細胞株の腫瘍形成変異体を、SCIDマウスの皮膚に接種するために使用することができる(Burger,R.ら,Hematol J.2:42−53,2001)。次いで、腫瘍形成動物を、薬物またはビヒクル処置群にランダム化することができ、異なる用量の化合物を、経口、腹腔内、または埋め込み型ポンプを用いる持続注入を含む任意の数の通常の経路によって投与できる。腫瘍増殖を、カリパスを用いて時間にわたって追跡する。さらに、腫瘍試料を、JAK活性および下流のシグナル伝達経路に対する化合物の効果を評価するために、上記(実施例B)の解析のための処置の開始後、任意の時間に収集できる。さらに、化合物の選択性を、K562腫瘍モデルなどの他の公知のキナーゼ(例えばBcr−Abl)によって引き起こされる異種移植腫瘍モデルを用いて評価できる。
実施例D:マウス皮膚接触遅延過敏性反応試験
本明細書に記載される化合物はまた、T細胞により引き起こされるマウス遅延過敏性試験モデルにおいて(JAK標的を阻害する)それらの効果のために試験できる。マウス皮膚接触遅延型過敏性(DTH)反応は、臨床的接触皮膚炎、および乾癬などの他の皮膚のTリンパ球媒介性免疫障害の有効なモデルであるとみなされている(Immunol Today.1998 Jan;19(1):37−44)。マウスのDTHは、免疫浸潤、炎症サイトカインの増加を伴うこと、およびケラチノサイト過剰増殖を含む、乾癬を有する複数の特徴を共有する。さらに、臨床において乾癬を処置する有効な薬剤の多くのクラスの薬剤もまた、マウスにおけるDTH反応の効果的な阻害剤である(Agents Actions.1993 Jan;38(1−2):116−21)。
本明細書に記載される化合物はまた、T細胞により引き起こされるマウス遅延過敏性試験モデルにおいて(JAK標的を阻害する)それらの効果のために試験できる。マウス皮膚接触遅延型過敏性(DTH)反応は、臨床的接触皮膚炎、および乾癬などの他の皮膚のTリンパ球媒介性免疫障害の有効なモデルであるとみなされている(Immunol Today.1998 Jan;19(1):37−44)。マウスのDTHは、免疫浸潤、炎症サイトカインの増加を伴うこと、およびケラチノサイト過剰増殖を含む、乾癬を有する複数の特徴を共有する。さらに、臨床において乾癬を処置する有効な薬剤の多くのクラスの薬剤もまた、マウスにおけるDTH反応の効果的な阻害剤である(Agents Actions.1993 Jan;38(1−2):116−21)。
0および1日に、Balb/cマウスを、抗原2,4,ジニトロ−フルオロベンゼン(DNFB)を用いてそれらの剃毛した腹部に対する局所適用で感作させた。5日に、耳を、技術者用マイクロメーターを用いて厚さについて測定する。この測定を記録し、ベースラインとして用いる。次いで、動物の耳の両方を、0.2%の濃度で、全20μL(耳介内に10μLおよび耳介外に10μL)のDNFBの局所適用により抗原投与(challenged)した。抗原投与後、24〜72時間で、耳を再び測定する。試験化合物での処置を、感作および抗原投与段階(1日〜7日)にわたって、またはその前に、および抗原投与段階(通常4日〜7日の昼)にわたって与えた。試験化合物(異なる濃度で)の処置を、全身または局所的(耳に対する処置の局所適用)のいずれかで投与した。試験化合物の有効性は、処置をしていない状況と比較した耳の膨張の減少により示される。20%以上の減少を引き起こす化合物を有効であるとみなした。一部の実験において、マウスは抗原投与したが、感作しなかった(ネガティブコントロール)
試験化合物の阻害効果(JAK−STAT経路の活性化を阻害すること)は、免疫組織化学的分析により確認できる。JAK−STAT経路の活性化は、機能的転写因子の形成および転座を生じる。さらに、免疫細胞の流入およびケラチノサイトの増加した増殖もまた、調査され、定量化され得る耳における特有の発現プロファイルの変化を提供するはずである。ホルマリンで固定され、パラフィンを包埋した耳の断片(DTHモデルでの抗原投与段階後に収集した)を、リン酸化STAT3(クローン58E12、Cell Signaling Technologies)と特異的に相互作用する抗体を用いて免疫組織化学的分析に供する。マウスの耳を、比較のためにDTHモデルにおいて、試験化合物、ビヒクル、またはデキサメタゾン(乾癬のための臨床的に効果のある処置)で処置するか、あるいは、いかなる処置もしない。試験化合物およびデキサメタゾンは、定性的および定量的の両方で同様の転写の変化を生じ得、その試験化合物およびデキサメタゾンの両方は、浸潤細胞の数を減少させ得る。試験化合物の全身投与および局所投与の両方は、阻害効果、すなわち、浸潤細胞の数の減少および転写の変化の阻害を生じ得る。
実施例E:インビボでの抗炎症活性
本明細書に記載される化合物は、単一または複合的な炎症性反応を複製するように設計されるげっ歯動物または非げっ歯動物において評価できる。例えば、関節炎のげっ歯モデルを、予防的または治療的に投与された化合物の治療効果を評価するために使用することができる。これらのモデルとしては、限定されないが、マウスまたはラットのコラーゲン誘導関節炎、ラットのアジュバント誘導関節炎、およびコラーゲン抗体誘導関節炎が挙げられる。限定されないが、多発性硬化症、I型糖尿病、ぶどう膜網膜炎、甲状腺炎、筋無力症、免疫グロブリンネフロパシー、心筋炎、気道感作(喘息)、狼瘡または結腸炎を含む、自己免疫疾患もまた、本明細書に記載される化合物の治療効果を評価するために使用できる。これらのモデルは、研究機関において十分に確立されており、当業者に周知である(Current Protocols in Immunology,Vol3.,Coligan,J.E.ら,Wiley Press.;Meethods in Molecular Biology:Vol.225,Inflammation Protocols,Winyard,P.G.およびWilloughby,D.A.,Humana Press,2003)。
本明細書に記載される化合物は、単一または複合的な炎症性反応を複製するように設計されるげっ歯動物または非げっ歯動物において評価できる。例えば、関節炎のげっ歯モデルを、予防的または治療的に投与された化合物の治療効果を評価するために使用することができる。これらのモデルとしては、限定されないが、マウスまたはラットのコラーゲン誘導関節炎、ラットのアジュバント誘導関節炎、およびコラーゲン抗体誘導関節炎が挙げられる。限定されないが、多発性硬化症、I型糖尿病、ぶどう膜網膜炎、甲状腺炎、筋無力症、免疫グロブリンネフロパシー、心筋炎、気道感作(喘息)、狼瘡または結腸炎を含む、自己免疫疾患もまた、本明細書に記載される化合物の治療効果を評価するために使用できる。これらのモデルは、研究機関において十分に確立されており、当業者に周知である(Current Protocols in Immunology,Vol3.,Coligan,J.E.ら,Wiley Press.;Meethods in Molecular Biology:Vol.225,Inflammation Protocols,Winyard,P.G.およびWilloughby,D.A.,Humana Press,2003)。
実施例F:ドライアイ、ブドウ膜炎、および結膜炎の治療についての動物モデル
化合物は、限定されないが、ウサギコンカナバリンA(ConA)涙腺モデル、スコポラミンマウスモデル(皮下または経皮)、Botulinumnマウス涙腺モデル、または眼腺機能不全を生じる任意の多くの自発的げっ歯動物自己免疫モデル(例えば、NOD−SCID、MRL/lpr、またはNZB/NZW)を含む、当業者に公知のドライアイの1つ以上の前臨床モデルにおいて評価できる(Barabinoら,Experimental Eye Research 2004,79,613−621およびSchraderら,Developmental Opthalmology,Karger 2008,41,298−312、その各々はその全体が本明細書に参照として援用される)。これらのモデルにおけるエンドポイントは、眼線および目(角膜など)ならびに場合により、古典的シルマー(Schimer)テストまたは涙液産生を測定するその改変型(Barabinoら)の組織病理学を含み得る。活性を、測定可能な疾患が存在する前または後に開始し得る複数の投与経路(例えば、全身または局所)を介して投与することにより、評価してもよい。
化合物は、限定されないが、ウサギコンカナバリンA(ConA)涙腺モデル、スコポラミンマウスモデル(皮下または経皮)、Botulinumnマウス涙腺モデル、または眼腺機能不全を生じる任意の多くの自発的げっ歯動物自己免疫モデル(例えば、NOD−SCID、MRL/lpr、またはNZB/NZW)を含む、当業者に公知のドライアイの1つ以上の前臨床モデルにおいて評価できる(Barabinoら,Experimental Eye Research 2004,79,613−621およびSchraderら,Developmental Opthalmology,Karger 2008,41,298−312、その各々はその全体が本明細書に参照として援用される)。これらのモデルにおけるエンドポイントは、眼線および目(角膜など)ならびに場合により、古典的シルマー(Schimer)テストまたは涙液産生を測定するその改変型(Barabinoら)の組織病理学を含み得る。活性を、測定可能な疾患が存在する前または後に開始し得る複数の投与経路(例えば、全身または局所)を介して投与することにより、評価してもよい。
化合物は、当業者に公知のブドウ膜炎の1つ以上の前臨床モデルにおいて評価できる。これらには、限定されないが、実験的自己免疫ブドウ膜炎(EAU)およびエンドトキシン誘導性ブドウ膜炎(EIU)のモデルが含まれる。EAU実験は、ウサギ、ラット、またはマウスにおいて実施されてもよく、受動免疫法または能動免疫法を含んでもよい。例えば、任意の数のレチナール抗原が、関連する免疫原に動物を感作させるために使用されてもよく、その後、動物が、同じ抗原で眼に抗原投与されてもよい。EIUモデルはより急性であり、致死未満用量でリポ多糖の局所または全身的投与を含む。EIUおよびEAUモデルの両方のエンドポイントは、fundoscopic試験、とりわけ組織病理学を含んでもよい。これらのモデルは、Smithら(Immunology and Cell Biology 1998,76,497−512、それはその全体が本明細書に参照として援用される)によって概説されている。活性は、複数の投与経路(例えば全身または局所)を介して投与することによって評価され、それは、測定可能な疾患が存在する前または後に開始してもよい。上記のいくつかのモデルはまた、強膜炎/上強膜炎、脈絡膜炎、毛様体炎、または虹彩炎を発現させる場合があり、従って、これらの疾患の治療的処置のための化合物の効果的な活性を調査するのに有用である。
化合物はまた、当業者に公知の結膜炎の1つ以上の前臨床モデルにおいて評価できる。これらには、限定されないが、モルモット、ラット、またはマウスを利用するげっ歯動物モデルが含まれる。モルモットモデルとしては、オボアルブミンまたはブタクサなどの抗原での能動または受動免疫法および/または免疫抗原投与プロトコルを利用するものが含まれる(Groneberg,D.A.ら,Allergy 2003,58,1101−1113に概説されており、それは、その全体が本明細書に参照として援用される)。ラットおよびマウスモデルは、一般的な設計において、モルモットのものと同様である(同様にGronebergnに概説されている)。活性を、複数の投与経路(例えば全身または局所)を介して投与することにより評価でき、これは、測定可能な疾患が存在する前または後に開始してもよい。このような研究についてのエンドポイントは、例えば、結膜などの眼組織の組織学的、免疫学的、生化学的、または分子的解析を含んでもよい。
実施例G:比較データ
以下の表3に、米国特許出願第2007/0135461号に記載される他のJAK阻害剤と比較した実施例1の化合物についての有効性のデータを与える。
以下の表3に、米国特許出願第2007/0135461号に記載される他のJAK阻害剤と比較した実施例1の化合物についての有効性のデータを与える。
表3のJAK1およびJAK2のデータを、上記の実施例Aに記載されるインビトロアッセイ方法を用いて得た。表3のINA−6のデータを、上記の実施例Bの細胞アッセイ方法を用いて得て、使用した癌細胞はINA−6細胞であった(Burgerら、The Hematology Journal(2001),2,42−53)。比較1は、化合物{1−[4−(1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロペンチル}アセトニトリルに対応し;比較2は、化合物{1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロペンチル}アセトニトリルに対応し;比較3は、化合物3−{1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロペンチル}プロパンニトリルに対応し;比較4は、化合物{1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロヘキシル}アセトニトリルに対応し;そして比較5は、化合物N’−シアノ−4−(シアノメチル)−4−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]ピペリジン−1−カルボキシミドアミドに対応する。
本明細書に記載されるものに加えて、本発明の種々の変更は、上述の詳細から当業者に明らかであろう。本出願に引用した各参考文献は、その全体が本明細書に参照として援用される。
Claims (130)
- 式I:
Lは、SO2またはCOであり;
R1は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、インドリル、NR2R3、またはOR4であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは所望により、F、CN、およびC1−4アルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換され;
R2およびR3は、H、C1−4アルキル、およびフェニルから独立して選択され;そして
R4は、C1−6アルキル、フェニル、またはベンジルであり、
ここで、LがSO2である場合、R1はOR4以外である、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - LがSO2である、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- LがCOである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1が、各々所望により1個、2個、または3個のFで置換された、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、2−メチルプロパ−1−イル、1−メチルプロパ−1−イルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1がC1−4アルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1がエチルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1が、所望によりC1−4アルキルによって置換されたC3−7シクロアルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1が、所望によりF、メチル、またはCNで置換されたフェニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1が、各々所望によりC1−4アルキルで置換された、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、1,2,4−オキサジアゾリル、およびイソオキサゾリルから選択される5員のヘテロアリールである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1がピリジニルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1が、NR2R3またはOR4である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- LがSO2であり、R1がC1−6アルキルである、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- {1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
1−(シクロプロピルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリル;
1−[(1−メチルシクロプロピル)カルボニル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリル;
1−[(1−メチルシクロプロピル)スルホニル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリル;
{1−(メチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(フェニルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(イソプロピルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(プロピルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(ブチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(tert−ブチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
3−(シアノメチル)−N,N−ジメチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−スルホンアミド;
{1−[(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)スルホニル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−[(3,3,3−トリフルオロプロピル)スルホニル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(イソブチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(sec−ブチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[(5−メチル−2−チエニル)スルホニル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[(3−フルオロフェニル)スルホニル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[(2−フルオロフェニル)スルホニル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(ピリジン−3−イルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(ピリジン−2−イルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(シクロプロピルカルボニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
1−[(1−メチルシクロプロピル)カルボニル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イルアセトニトリル;
{1−ベンゾイル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−[(6−メチルピリジン−2−イル)カルボニル]−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(ピリジン−3−イルカルボニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(3−メチルベンゾイル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(4−メチルベンゾイル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
3−({3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}カルボニル)ベンゾニトリル;
[3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(2−チエニルカルボニル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
[3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−(1H−ピロール−2−イルカルボニル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル;
{1−(1H−インドール−2−イルカルボニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(イソオキサゾール−5−イルカルボニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
{1−(1H−ピラゾール−3−イルカルボニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;
イソブチル 3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート;
フェニル 3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート;
ベンジル 3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキシレート;および
3−(シアノメチル)−N−フェニル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボキサミド
から選択される請求項1に記載の化合物、または上述のいずれかの薬学的に許容され得る塩。 - {1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル、またはその薬学的に許容され得る塩。
- {1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルリン酸塩。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および少なくとも1種の薬学的に許容され得る担体を含む組成物。
- 局所投与に好適な請求項16に記載の組成物。
- R5およびR6の一方がHであり、かつ他方がH、F、CN、OH、C1−4アルキル、ベンジルオキシ、C2−8ジアルキルアミノスルホニル、および5員のヘテロアリールであり、ここで、前記アルキルが所望により、F、OH、CN、およびC1−4アルコキシから選択される1個、2個、または3個の置換基で置換され、前記5員のヘテロアリールが所望によりC1−4アルキルで置換される、請求項18に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R5およびR6が、H、F、CN、OH、およびメチルから独立して選択される、請求項18に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R5およびR6が、HおよびCNから独立して選択される、請求項18に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 3−(シアノメチル)−N,N−ジメチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンスルホンアミド;
3−イソオキサゾール−3−イル−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル;
{3−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
{3−(3−tert−ブチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチル}アセトニトリル;
1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル;
3−(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル;
3−(フルオロメチル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル;
3−(ジフルオロメチル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル;
2,2’−[1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタン−1,3−ジイル]ジアセトニトリル;
3−(シアノメチル)−1−メチル−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル;
3−(シアノメチル)−1−(メトキシメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル;
3−(シアノメチル)−1−(フルオロメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル;
1,3−ビス(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル;
3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル;
3,3−ビス(ヒドロキシメチル)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル;
3,3−ビス(フルオロメチル)−1−[4−(7−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル;
2,2’,2’’−[1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタン−1,3,3−トリイル]トリアセトニトリル;
3−ヒドロキシ−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル;
3−フルオロ−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル;
3−メチル−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル;
3,3−ジメチル−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル;および
3−(ベンジルオキシ)−1−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブチルアセトニトリル
から選択される請求項18に記載の化合物、または上述のいずれかの薬学的に許容され得る塩。 - 3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル、またはその薬学的に許容され得る塩。
- シス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル、またはその薬学的に許容され得る塩。
- トランス−3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリル、またはその薬学的に許容され得る塩。
- 請求項18〜25のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および少なくとも1種の薬学的に許容され得る担体を含む組成物。
- 局所投与に好適な請求項26に記載の組成物。
- 請求項1〜15および18〜25のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者において自己免疫疾患を処置する方法。
- 前記自己免疫疾患が、皮膚疾患、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、または自己免疫性甲状腺疾患である、請求項28に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が慢性関節リウマチである、請求項29に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が皮膚疾患である、請求項29に記載の方法。
- 前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚感作、皮膚のかぶれ、皮膚の発疹、接触皮膚炎、またはアレルギー性接触感作である、請求項31に記載の方法。
- 請求項1〜15および18〜25のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者において癌を処置する方法。
- 前記癌が固形腫瘍である、請求項33に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌、腎癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、カポジ肉腫、キャッスルマン病、または膵臓癌である、請求項33に記載の方法。
- 前記癌が、リンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫である、請求項33に記載の方法。
- 請求項1〜15および18〜25のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者において骨髄増殖性疾患を処置する方法。
- 前記骨髄増殖性疾患(MPD)が、真性血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、原発性骨髄線維症(PMF)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性単球性白血病(CMML)、好酸球増多症候群(HES)、突発性骨髄線維症(IMF)、または全身性肥満細胞疾患(SMCD)である、請求項37に記載の方法。
- 請求項1〜15および18〜25のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者において炎症性疾患を処置する方法。
- 請求項1〜15および18〜25のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者において臓器移植拒絶反応を処置する方法。
- {1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルまたはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者において慢性関節リウマチを処置する方法。
- 3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリルまたはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者において慢性関節リウマチを処置する方法。
- {1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルまたはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者において原発性骨髄線維症(PMF)を処置する方法。
- 3−(シアノメチル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]シクロブタンカルボニトリルまたはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者において原発性骨髄線維症(PMF)を処置する方法。
- 式Ia:
Lは、SO2またはCOであり;
R1は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、インドリル、NR2R3、またはOR4であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは所望により、F、CN、およびC1−4アルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換され;
R2およびR3は、H、C1−4アルキル、およびフェニルから独立して選択され;
R4は、C1−6アルキル、フェニル、またはベンジルであり;そして
R7は、保護基であり、
ここで、LがSO2である場合、R1はOR4以外である、方法。 - R7が、室温の酸性条件に対して耐性がある基である、請求項45に記載の方法。
- R7が2−(トリメチルシリル)エトキシメチルである、請求項45に記載の方法。
- 前記処理することが、テトラフルオロホウ酸リチウムまたはトリフルオロホウ酸エーテラートで処理すること、その後の水酸化アンモニウムで処理することを含む、請求項46または47に記載の方法。
- R7がN−ピバロイルオキシメチルである、請求項45に記載の方法。
- 前記処理することが、塩基で処理することを含む、請求項46または49に記載の方法。
- 前記塩基が、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムである、請求項50に記載の方法。
- 前記式Iの化合物をリン酸と反応させて、リン酸塩を形成することをさらに含む、請求項45〜51のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式Ibの化合物と前記式Icの化合物を反応させることが、マイケル付加触媒の存在下で実施される、請求項53に記載の方法。
- 前記マイケル付加触媒が、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、グアニジン、アミジン、水酸化物、アルコキシド、ケイ酸塩、アルカリ金属リン酸塩、酸化物、第三級アミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、ホスフィン、またはカルボン酸のアルカリ金属塩である、請求項54に記載の方法。
- 前記マイケル付加触媒が、テトラメチルグアニジン、1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン、1,5−ジアザビシクロ(4.3.0)ノン−5−エン、1,4−ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン、tert−ブチル水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リン酸三カリウム、ケイ酸ナトリウム、酸化カルシウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸水素カリウム、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、酢酸カリウム、またはアクリル酸カリウムである、請求項54に記載の方法。
- 前記マイケル付加触媒が、1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エンである、請求項54に記載の方法。
- R8が、ハロゲンまたはC1−4アルコキシである、請求項58に記載の方法。
- R8がクロロである、請求項58に記載の方法。
- 前記式Idの化合物を前記式R8−L−R1の化合物と反応させることが、塩基の存在下で実施される、請求項58〜60のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩基が第三級アミンである、請求項61に記載の方法。
- 前記塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請求項61に記載の方法。
- R9がC1−6アルコキシカルボニルである、請求項64に記載の方法。
- R9がtert−ブトキシカルボニルである、請求項64に記載の方法。
- 前記式Ieの化合物を処理することが、1,4−ジオキサン中の塩酸で処理することを含む、請求項64〜66のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式Ibの化合物と前記式Ifの化合物を反応させることが、マイケル付加触媒の存在下で実施される、請求項68に記載の方法。
- 前記マイケル付加触媒が、ハロゲン化テトラアルキルアンモニウム、水酸化テトラアルキルアンモニウム、グアニジン、アミジン、水酸化物、アルコキシド、ケイ酸塩、アルカリ金属リン酸塩、酸化物、第三級アミン、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属重炭酸塩、アルカリ金属リン酸水素塩、ホスフィン、またはカルボン酸のアルカリ金属塩である、請求項69に記載の方法。
- 前記マイケル付加触媒が、テトラメチルグアニジン、1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エン、1,5−ジアザビシクロ(4.3.0)ノン−5−エン、1,4−ジアザビシクロ(2.2.2)オクタン、tert−ブチル水酸化アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、リン酸三カリウム、ケイ酸ナトリウム、酸化カルシウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、リン酸水素カリウム、トリフェニルホスフィン、トリエチルホスフィン、酢酸カリウム、またはアクリル酸カリウムである、請求項69に記載の方法。
- 前記マイケル付加触媒が、1,8−ジアザビシクロ(5.4.0)ウンデカ−7−エンである、請求項69に記載の方法。
- R10が、室温の酸性条件下で脱保護される基である、請求項73に記載の方法。
- R10が1−(エトキシ)エチルである、請求項73に記載の方法。
- 前記式Igの化合物を処理することが、約1N〜約5Nの塩酸水溶液で、約10℃〜約30℃の温度で処理することを含む、請求項73〜75のいずれか1項に記載の方法。
- Xが、クロロ、ブロモ、またはヨードである、請求項77または78に記載の方法。
- Xがクロロである、請求項77または78に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒が、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)またはテトラキス(トリ(o−トリル)ホスフィン)パラジウム(0)である、請求項77〜80のいずれか1項に記載の方法。
- 前記パラジウム触媒が、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である、請求項77〜80のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩基がアルカリ金属炭酸塩である、請求項77〜82のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩基が炭酸カリウムである、請求項77〜82のいずれか1項に記載の方法。
- R7が2−(トリメチルシリル)エトキシメチルである、請求項85に記載の方法。
- R7がN−ピバロイルオキシメチルである、請求項85に記載の方法。
- R8が、ハロゲンまたはC1−4アルコキシである、請求項88に記載の方法。
- R8がクロロである、請求項88に記載の方法。
- 前記塩基が第三級アミンである、請求項88〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記塩基がジイソプロピルエチルアミンである、請求項88〜91のいずれか1項に記載の方法。
- 前記式Ikの化合物の前記塩が塩酸塩である、請求項88〜92のいずれか1項に記載の方法。
- R11がtert−ブトキシカルボニルである、請求項94に記載の方法。
- 前記式Imの化合物を処理することが、含水塩酸で処理することを含む、請求項94または95に記載の方法。
- 前記Wittig試薬が、ジエチルシアノメチルホスホン酸である、請求項97に記載の方法。
- 前記酸化剤成分が、2,2,6,6−テトラメチルピペリジン−1−オキシルおよび次亜塩素酸ナトリウムを含む、請求項99に記載の方法。
- 前記触媒水素化条件が、水素ガスおよびパラジウム炭素触媒を含む、請求項101に記載の方法。
- X1がクロロである、請求項103に記載の方法。
- (a)式Ih:
(b)前記式Igの化合物を処理して、R10基を除去し、式Ib:
(c)前記式Ibの化合物を式Ic:
(d)前記式Iaの化合物を処理して、R7部分を除去し、式I:
を含む、請求項1に記載の化合物を調製する方法であって、
式中:
LはSO2であり;
R1はC1−6アルキルであり;
R7は、2−(トリメチルシリル)エトキシエチルまたは2−ピバロイルオキシメチルであり;
R10は1−(エトキシ)エチルであり;そして
Xはクロロである、方法。 - (a)式Ih:
(b)前記式Igの化合物を処理して、R10基を除去し、式Ib:
(c)式Ib:
(d)前記式Ieの化合物を処理して、R9基を除去し、それによって式Id:
(e)前記式Idの化合物を式R8−L−R1の化合物と反応させて、式Ia:
(f)前記式Iaの化合物を処理して、R7部分を除去し、式I:
を含む、請求項1に記載の化合物を調製する方法であって、
式中:
LはSO2であり;
R1はC1−6アルキルであり;
R7は、2−(トリメチルシリル)エトキシエチルまたは2−ピバロイルオキシメチルであり;
R8はクロロであり;
R9はtert−ブトキシカルボニルであり;
R10は1−(エトキシ)エチルであり;そして
Xはクロロである、方法。 - 前記化合物が、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルである、請求項105または106に記載の方法。
- 前記式Iの化合物をリン酸と反応させて、リン酸塩を形成することをさらに含む、請求項105または106に記載の方法。
- 前記化合物が、{1−(エチルスルホニル)−3−[4−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリルリン酸塩である、請求項108に記載の方法。
- 式IIIまたは式IV:
Lは、SO2またはCOであり;
R1は、C1−6アルキル、C3−7シクロアルキル、フェニル、5員または6員のヘテロアリール、インドリル、NR2R3、またはOR4であり、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニル、またはヘテロアリールは所望により、F、CN、およびC1−4アルキルから独立して選択される1個、2個、または3個の置換基で置換され;
R2およびR3は、H、C1−4アルキル、およびフェニルから独立して選択され;そして
R4は、C1−6アルキル、フェニル、またはベンジルであり;
ここで、LがSO2である場合、R1はOR4以外である、化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - LがSO2である、請求項110に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- LがCOである、請求項110に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1が、各々所望により1個、2個、または3個のFで置換された、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、2−メチルプロパ−1−イル、1−メチルプロパ−1−イルである、請求項110〜112のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1がC1−4アルキルである、請求項110〜112のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1がエチルである、請求項110〜112のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1が、所望によりC1−4アルキルによって置換されたC3−7シクロアルキルである、請求項110〜112のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1が、所望によりF、メチル、またはCNによって置換されたフェニルである、請求項110〜112のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1が、各々所望によりC1−4アルキルで置換された、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、1,2,4−オキサジアゾリル、およびイソオキサゾリルから選択される5員のヘテロアリールである、請求項110〜112のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1がピリジニルである、請求項110〜112のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1が、NR2R3またはOR4である、請求項110〜112のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- LがSO2であり、R1がC1−6アルキルである、請求項110に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- {1−(エチルスルホニル)−3−[3−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−1H−ピロール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル;および
4−{1−[1−(エチルスルホニル)−3−(フルオロメチル)アゼチジン−3−イル]−1H−ピラゾール−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
から選択される請求項110に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項110〜122のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、および少なくとも1種の薬学的に許容され得る担体を含む組成物。
- 局所投与に好適な請求項123に記載の組成物。
- 請求項110〜122のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者において自己免疫疾患を処置する方法。
- 前記自己免疫疾患が慢性関節リウマチである、請求項125に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が皮膚疾患である、請求項125に記載の方法。
- 請求項110〜122のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者において癌を処置する方法。
- 請求項110〜122のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩の治療有効量を患者に投与することを含む、患者において骨髄増殖性疾患を処置する方法。
- 前記骨髄増殖性疾患(MPD)が、真性血球増加症(PV)、本態性血小板血症(ET)、原発性骨髄線維症(PMF)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性単球性白血病(CMML)、好酸球増多症候群(HES)、突発性骨髄線維症(IMF)、または全身性肥満細胞疾患(SMCD)である、請求項129に記載の方法。
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