CN115181103B - 一种巴瑞替尼的制备方法 - Google Patents
一种巴瑞替尼的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115181103B CN115181103B CN202210982899.6A CN202210982899A CN115181103B CN 115181103 B CN115181103 B CN 115181103B CN 202210982899 A CN202210982899 A CN 202210982899A CN 115181103 B CN115181103 B CN 115181103B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- baratinib
- reaction
- solvent
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 13
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 8
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 claims description 8
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 8
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 claims description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 5
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 5
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 12
- -1 methyl (4-chloro-7H-pyrrolo [2,3-d ] pyrimidin-7-yl) pivalate Chemical compound 0.000 abstract description 12
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethoxy)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)CCOCCl BPXKZEMBEZGUAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical group [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- SFMNHCLLSKRLRN-UHFFFAOYSA-N 1-ethylsulfonylazetidine Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CCC1 SFMNHCLLSKRLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=CN2 BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229910013063 LiBF 4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 1
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 229940126600 bulk drug product Drugs 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFPINLPPFWTJW-UHFFFAOYSA-N tetraphenylphosphonium Chemical compound C1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 USFPINLPPFWTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Substances C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种巴瑞替尼的制备方法；以(4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基)新戊酸甲酯为起始物料，与1‑(1‑乙氧基乙基)‑4‑(4,4,5,5‑四甲基‑1,3,2‑二氧杂硼烷‑2‑基)‑1H‑吡唑经偶联，酸解，加成反应得到(4‑(1‑(3‑(氰基甲基)‑1‑(乙基磺酰基)氮杂环丁烷‑3‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基)新戊酸甲酯；再经碱解反应，精制得到巴瑞替尼。碱解反应采用了DBU等有机碱进行水解脱保护反应，得到的巴瑞替尼纯度高，收率好，其中羟甲基中间体杂质G降低至0.15％以下，经精制工序后，得到的巴瑞替尼原料药纯度可达99.9％，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种巴瑞替尼的制备方法，尤其涉及一种高纯度巴瑞替尼的制备方法。
背景技术
巴瑞替尼(Baricitinib，商品名为Olumiant)，化学名为1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈，为Janus激酶抑制剂，由礼来和因赛特制药公司研制，于2017年2月13日获欧盟批准可单独或联合甲氨蝶呤用于经DMARDs治疗效果欠佳或不能耐受的类风湿关节炎(RA)患者的治疗。巴瑞替尼对JAK1和JAK2具有较强的抑制作用，对于类风湿关节炎具有较好的疗效，且不良反应轻微，患者容易耐受。巴瑞替尼除可治疗类风湿关节炎外，有试验表明还可用于治疗银屑病等疾病。
因赛特公司专利CN102026999B公开了一种制备巴瑞替尼的方法，反应流程如下所示：
该路线以4-氯吡咯并[2,3-d]嘧啶(1)为原料,经2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEMCl)保护获得SEM保护吡咯并[2,3-d]嘧啶(2),3与硼酸酯(3)经Suzuki偶联反应制得中间体(4),4再经盐酸水溶液脱1-乙氧基乙基保护制得吡唑化合物(5),1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷与中间体5在DBU催化下经迈克尔加成反应制得中间体(6),6再经LiBF4脱保护得到羟甲基中间体(化合物7)，最后用NH4OH进一步将化合物7转化为最终产物巴瑞替尼。
该巴瑞替尼的制备方法主要缺陷在于：1)4-氯吡咯并[2，3-d]嘧啶(2)使用2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEMCl)进行SEM保护时，需氢化钠作为碱反应，操作较为复杂，且后续操作较为麻烦且SEMCl价格高昂，同时引入了硅元素，不利于质量控制；2)使用SEM保护基保护吡咯并[2，3-d]嘧啶，后续脱除较为麻烦，需经两步操作工序才能脱除；3)该文献路线中，反应总收率偏低。不利于该药品工业化生产。
同时，CN102026999B公开了采用特戊酸氯甲酯(POM)代替2-(三甲基硅烷基)乙氧甲基氯(SEMCl)做保护基的方法，但是最后一步水解去保护制备巴瑞替尼的过程中容易产生羟甲基中间体杂质G(即化合物7)，该杂质在巴瑞替尼中难以去除，从而影响原料药产品质量。
所以，有必要开发一种适合工业化生产的巴瑞替尼制备方法。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种适合工业化生产的巴瑞替尼制备方法。
为实现本发明的上述发明目的，本发明提供如下技术方案：
本发明提供一种巴瑞替尼的制备方法，所述方法包括如下步骤：
S1、以(4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)新戊酸甲酯(化合物B)为起始物料，与1-(1-乙氧基乙基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吡唑(化合物A)经一步偶联反应得到(4-(1-(1-乙氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)新戊酸甲酯(化合物C)；
S2、化合物C酸解反应得到(4-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)新戊酸甲酯(化合物D)；
S3、化合物D与2-(1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-亚烷基)乙腈(化合物E)加成反应得到(4-(1-(3-(氰基甲基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)新戊酸甲酯(化合物F)；
S4、化合物F再经有机碱碱解反应得到巴瑞替尼粗品，最终精制得到目标产品巴瑞替尼。
作为一个实施方案，化合物D与化合物E在DMF溶液中、在DBU存在下，室温搅拌反应2-5小时后，向反应体系中加入溶剂淬灭，一定温度下搅拌析晶，过滤，干燥，得到化合物F。
作为一个实施方案，淬灭溶剂优选体积比1:1的THF和水，其总体积为化合物D的重量的12-20倍，更优选16倍。
作为一个实施方案，可以向体系中加入THF和水混合溶液。
作为另一个实施方案，可以先向体系中加入淬灭溶剂中的THF，然后缓慢加入水。
作为一个实施方案，析晶温度为0-30℃；更优选20-30℃。
作为一个实施方案，干燥温度为50-60℃。
作为一个实施方案，DBU的摩尔当量为化合物D的0.03-0.1倍，更优选0.05倍。
作为一个实施方案，将化合物F分散在反应溶剂中，随后加入有机碱催化剂，升温至回流，反应后，自然降温，搅拌析晶，过滤得到巴瑞替尼粗品。再经过重结晶溶剂进行重结晶后得到高纯度的巴瑞替尼。
作为一个实施方案，所述有机碱催化剂选自DBU、TEA、DIPEA等有机碱中的任意一种或者两种。
作为一个实施方案，有机碱催化剂摩尔当量为化合物F的0.01-0.1倍，更优选0.03-0.04倍。
作为一个实施方案，反应溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇等醇类溶剂中的一种或者多种；其体积为化合物F重量的8-12倍。
作为一个实施方案，重结晶的溶剂为50％THF水溶液。
在一些实施例中，化合物B和化合物A在1,4-二氧六环、碳酸钾和四三苯基膦钯存在在的条件下，在85-95℃反应1.5-3h，得到含化合物C的1,4-二氧六环溶液。
在一些实施例中，化合物C的1,4-二氧六环溶液降温至0℃，添加盐酸水溶液后室温下反应4-6h，反应完全后，使用氢氧化钠水溶解调节体系pH＝7～8，搅拌1-3h后过滤，纯化水淋洗滤饼，加入无水乙醇溶液并升温至回流，搅拌1-3h，过滤，得化合物D。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
本发明公开了一种高纯度巴瑞替尼的制备方法；其原料易得，操作连续且简便，中间体D采用一锅合成法制得，产品纯度和收率高；中间体F制备巴瑞替尼过程，采用了DBU等有机碱进行水解脱保护反应，得到的巴瑞替尼纯度高，收率好，其中羟甲基中间体杂质G降低至0.15％以下，经精制工序后，得到的巴瑞替尼原料药纯度可达99.9％，易于工业化生产。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1为实施例4制得的巴瑞替尼的HPLC检测谱图；
图2为对比例1制得的巴瑞替尼的HPLC检测谱图；
具体实施方式
以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变化和改进，这些都属于本发明的保护范围。下面结合具体实施例对本发明进行详细说明：
实施例1、化合物C的制备
称取100g化合物B(0.37mol)、119.6g化合物A(0.45mol)，装入3L三口反应瓶中，加入1L的1,4-二氧六环搅拌溶清；154.3g无水碳酸钾(1.11mol)溶于500ml水中加入3L反应瓶内，迅速加入4.3g四三苯基膦钯。搅拌并置换3次氮气。升温至90℃反应2h后，将反应体系降温至室温，静置分液，分去水层，得到含化合物C的1,4-二氧六环溶液(HPLC 93.6％)。
MS:m/z＝372.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.88(s,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),7.48(d,J＝4.0Hz,1H),6.76(d,J＝3.6Hz,1H),6.25(s,2H),5.60(dd,J1＝6.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),3.56–3.38(m,2H),1.74(d,J＝6.0Hz,3H),1.18(d,J＝7.2Hz,3H),1.15(s,9H)。
实施例2、化合物D的制备
上述含化合物C的1,4-二氧六环溶液转移至5L三口反应瓶中，加入2L水后，降温至0℃，缓慢添加270g 20％盐酸水溶液。添加完毕，去除降温设备，自然升温至室温，搅拌反应5h。反应完全后，使用6M的氢氧化钠水溶解调节体系pH＝7～8，此时大量白色固体从反应液中析出。搅拌2h后过滤，并用纯化水淋洗滤饼。将含水滤饼转移至2L三口反应瓶中，加入1L无水乙醇溶液，并升温至回流，搅拌2h，随后自然降温至室温。过滤悬浊液，并用乙醇淋洗滤饼，经50℃真空干燥至恒重，得到93.6g呈白色固体的化合物D。(HPLC 99.3％，两步总收率84.6％)
MS:m/z＝300.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ13.41(s,1H),8.76(s,1H),8.66(s,1H),8.33(s,1H),7.69(d,J＝3.6Hz,1H),7.11(d,J＝3.6Hz,1H),6.22(s,2H),1.06(s,9H)。
实施例3、化合物F的制备
称取30g化合物D(0.1mol)装入1L反应瓶中，加入120mlDMF搅拌，随后加入22.3g化合物E(0.12mol)、0.8gDBU，室温搅拌反应3h，随后向反应体系中添加240ml THF和240ml水进行淬灭，大量白色固体随水的添加而析出，室温搅拌析晶2h后过滤，滤饼用水淋洗后，经60℃鼓风干燥至恒重，得到46.2g呈白色固体的化合物F。(HPLC 99.6％收率95.1％)。不同淬灭溶剂及析晶温度对中间体的纯度及收率的影响见下表1：
MS:m/z＝486.1[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d)δ8.96(s,1H),8.80(s,1H),8.49(s,2H),7.76(d,J＝3.6,1H),7.20(d,J＝4.0Hz,1H),6.23(s,2H),4.59(d,J＝9.2Hz,2H),4.23(d,J＝8.8Hz,2H),3.68(s,2H),3.22(q,J 1＝7.6Hz,J 2＝14.8Hz,2H),1.225(t,J＝7.2Hz 3H),1.06(s,9H)。
表1
实施例4、巴瑞替尼的制备
称取40g化合物F装入1L三口反应瓶中，加400ml乙醇搅拌分散，随后加入0.4g的DBU，升温至回流，搅拌反应3h后，自然降温至室温，搅拌析晶2h后过滤，滤饼用乙醇淋洗，经50℃真空干燥至恒重，得到28.6g巴瑞替尼粗品。(HPLC检测，RT16.225巴瑞替尼主峰纯度98.83％，RT15.244杂质G为0.12％，收率93.6％；详见图1)。
取上述粗品10g，装入100ml三口反应瓶中，加入40ml 50％的THF-水溶液，搅拌并升温至回流，期间白色悬浊液溶清。体系溶清后降温至室温，搅拌析晶2h后过滤，滤饼用水淋洗，经60℃鼓风干燥，得到9.3g白色结晶巴瑞替尼,(HPLC 99.90％，杂质G含量0.02％，其他杂质0.1％以下)。
MS:m/z＝372.1[M+H]+
1H NMR(600MHz,DMSO-d)δ12.15(s,1H),8.94(s,1H),8.72(s,1H),8.49(s,1H),7.63(d,J＝6.0Hz,1H),7.09(d,J＝1.2Hz,1H),4.62(d,J＝12.0Hz,2H),4.26(d,J＝6.0Hz,2H),3.71(s,2H),3.27(q,J1＝6.0Hz,J2＝12.0Hz 2H),1.25(t,J＝6.0Hz,3H)。
实施例5、巴瑞替尼的制备
称取40g化合物F装入1L三口反应瓶中，加400ml异丙醇搅拌分散，随后加入1.0g的DBU，升温至回流，搅拌反应2h后，自然降温至室温，搅拌析晶2h后过滤，滤饼用异丙醇淋洗，经50℃真空干燥至恒重，得到27.1g巴瑞替尼粗品，(HPLC 98.41％杂质G含量0.15％，收率88.5％)。
实施例6、巴瑞替尼的制备
称取40g化合物F装入1L三口反应瓶中，加400ml甲醇搅拌分散，随后加入1.2g的DBU，升温至回流，搅拌反应3h后，自然降温至室温，搅拌析晶2h后过滤，滤饼用甲醇淋洗，经50℃真空干燥至恒重，得到27.5g巴瑞替尼粗品，经检测HPLC主峰98.72％，杂质G含量0.13％，收率90％)。
实施例7、巴瑞替尼的制备
称取40g化合物F装入1L三口反应瓶中，加400ml乙醇搅拌分散，随后加入0.34g的DIPEA，升温至回流，搅拌反应3h后，自然降温至室温，搅拌析晶2h后过滤，滤饼用乙醇淋洗，经50℃真空干燥至恒重，得到巴瑞替尼粗品，经检测HPLC 98.12％,杂质G含量0.36％，收率87.6％。
对比例1
称取10g化合物F(0.02mol)装入250ml三口反应瓶中，加入50ml无水甲醇、200ml四氢呋喃，搅拌分散。降温至0℃，缓慢滴加23ml 1M氢氧化钠水溶液，随后自然升温至室温，搅拌反应3h后，用100ml水和2ml 1N的盐酸水溶液将体系pH调节至7.0-7.5。搅拌析晶2h后，过滤，滤饼用乙腈和水(按体积比2:3混合)40ml洗涤2次。经45℃真空干燥至恒重，得到6.5g白色固体巴瑞替尼。(HPLC检测：RT13.823min巴瑞替尼纯度为97.67％RT12.905杂质G为1.0％，收率85％；见图2。)
对比例2
同样的，将上述对比例1中的氢氧化钠替换为氢氧化锂，最终得到巴瑞替尼HPLC纯度97.0％，杂质G为1.8％，收率78％。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变化或修改，这并不影响本发明的实质内容。在不冲突的情况下，本申请的实施例和实施例中的特征可以任意相互组合。
Claims (8)
1.一种巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
S1、化合物B和化合物A/>偶联得到化合物/>
S2、化合物C酸解反应得到化合物D
S3、化合物D与化合物E加成反应得到化合物F/>
S4、化合物F经有机碱解反应得到巴瑞替尼粗品，精制得到巴瑞替尼；所述有机碱选自DBU、TEA、DIPEA中的任意一种或者两种；有机碱催化剂摩尔当量为化合物F的0.01-0.1倍。
2.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤S3中，化合物D与化合物E在DMF溶液中、在DBU存在下，室温搅拌反应2-5小时后，向反应体系中加入溶剂淬灭，一定温度下搅拌析晶，过滤，干燥，得到化合物F。
3.根据权利要求2所述的巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，淬灭溶剂选用体积比1:1的THF和水，淬灭溶剂总体积为化合物D的重量的12-20倍。
4.根据权利要求2所述的巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，析晶温度为0-30℃；干燥温度为50-60℃。
5.根据权利要求2所述的巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，DBU的摩尔当量为化合物D的0.03-0.1倍。
6.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤S4中，将化合物F分散在反应溶剂中，随后加入有机碱催化剂，升温至回流，反应后，自然降温，搅拌析晶，过滤得到巴瑞替尼粗品。
7.根据权利要求6所述的巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或者多种；反应溶剂体积为化合物F重量的8-12倍。
8.根据权利要求1所述的巴瑞替尼的制备方法，其特征在于，步骤S4中，巴瑞替尼粗品采用重结晶溶剂进行重结晶后得到高纯度的巴瑞替尼；所述重结晶的溶剂为50％THF水溶液。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210982899.6A CN115181103B (zh) | 2022-08-16 | 2022-08-16 | 一种巴瑞替尼的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210982899.6A CN115181103B (zh) | 2022-08-16 | 2022-08-16 | 一种巴瑞替尼的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN115181103A CN115181103A (zh) | 2022-10-14 |
| CN115181103B true CN115181103B (zh) | 2023-11-07 |
Family
ID=83522793
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210982899.6A Active CN115181103B (zh) | 2022-08-16 | 2022-08-16 | 一种巴瑞替尼的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN115181103B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102026999A (zh) * | 2008-03-11 | 2011-04-20 | 因塞特公司 | 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物 |
| CN108341820A (zh) * | 2017-01-23 | 2018-07-31 | 上海长森药业有限公司 | Jak酶抑制剂及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10766900B2 (en) * | 2017-12-29 | 2020-09-08 | Formosa Laboratories, Inc. | Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof |
-
2022
- 2022-08-16 CN CN202210982899.6A patent/CN115181103B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102026999A (zh) * | 2008-03-11 | 2011-04-20 | 因塞特公司 | 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物 |
| CN108341820A (zh) * | 2017-01-23 | 2018-07-31 | 上海长森药业有限公司 | Jak酶抑制剂及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN115181103A (zh) | 2022-10-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3080121B1 (en) | Fused tricyclic benzimidazoles derivatives as modulators of tnf activity | |
| PH12016502060B1 (en) | Processes for preparing jak inhibitors and related intermediate compounds | |
| EP3136857A1 (en) | Crystalline form of baricitinib | |
| KR20180008637A (ko) | ｛1-(에틸술포닐)-3-[4-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1H-피라졸-1-일]아제티딘-3-일｝아세토니트릴의 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| CN110845502A (zh) | 一种7-溴吡咯并[2,1-f][1,2,4]噻嗪-4-胺的制备方法 | |
| CN107176955A (zh) | 一种巴瑞替尼的制备方法 | |
| JP2012520293A (ja) | 亜鉛粉末を用いるメロペネムの改善された製造方法 | |
| AU2018366342A1 (en) | Method for preparing Baricitinib | |
| CN113264936B (zh) | 一种jak抑制剂关键中间体及其制备方法 | |
| CN115181103B (zh) | 一种巴瑞替尼的制备方法 | |
| CN112088003B (zh) | 制备嘧啶基-4-氨基吡唑化合物的工艺 | |
| CN115417816B (zh) | 一种3,6-二溴-1-氯-异喹啉的制备方法 | |
| CN108623602B (zh) | 一种制备和纯化依鲁替尼的方法 | |
| KR20220142389A (ko) | 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법 | |
| CN112225729B (zh) | 嘧啶类衍生物、其制备方法和应用以及药物组合物 | |
| WO2017109524A1 (en) | Method and intermediate for the production of baricitinib | |
| CN111574463B (zh) | 一种利格列汀中间体化合物ⅳ | |
| CN114853764B (zh) | 一种伊布替尼的制备工艺 | |
| CN115417876B (zh) | 一种巴瑞替尼中间体化合物 | |
| CN111205232B (zh) | 一种替格瑞洛中间体的合成方法 | |
| CN110759957B (zh) | 异鸟嘌呤核苷中间体、其制备方法、异鸟嘌呤核苷化合物、其制备方法和其下游产品 | |
| CN114315800B (zh) | 一种托匹司他的制备方法 | |
| CN111196782B (zh) | 二氢化氮杂萘类化合物、其制备方法及用途 | |
| CN111039963B (zh) | Wxfl10203614水溶性类似物及其合成方法 | |
| KR20080062412A (ko) | 순도 및 수율이 향상된3-아미노-9,13ｂ디하이드로-1Ｈ-디벤즈-[ｃ,ｆ]이미다조[1,5-ａ]-아제핀 염산염의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |