KR20070085433A - Ｊａｋ 저해제들과 ｂｃｒ-ａｂｌ, ｆｌｔ-3, ｆａｋ 또는ｒａｆ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물 - Google Patents

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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 (a) Bcr-Abl, Flt-3, FAK 및 RAF 키나제 저해제들로부터 선택된 하나 이상의 제제; 및 (b) 하나 이상의 JAK 키나제 저해제를 포함하는 제약 조합물, 및 이러한 조합물을 사용하여 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
골수종, JAK 키나제 저해제, Bcr-Abl, Flt-3, FAK, RAF 키나제 저해제, 증식성 질환

Description

ＪＡＫ 저해제들과 ＢＣＲ-ＡＢＬ, ＦＬＴ-3, ＦＡＫ 또는 ＲＡＦ 키나제 저해제들 중 하나 이상의 조합물{COMBINATIONS OF JAK INHIBITORS AND AT LEAST ONE OF BCR-ABL, FLT-3, FAK OR RAF KINASE INHIBITORS}
본 발명은 하나 이상의 아형(subtype) 선택적 또는 아형 비선택적 JAK 키나제 저해제, 및 Bcr-Abl, Flt-3, FAK 및 RAF 키나제 저해제들로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함하는 제약 조합물, 및 이러한 조합물의, 예를 들어 증식성 질환, 예를 들어 종양, 골수종, 백혈병, 건선, 재협착증, 경피성 피부염 및 섬유증에서의 용도에 관한 것이다.
증식성 질환 환자들에 대해 다수의 치료적 선택사항들이 존재함에도 불구하고, 효과적이고 안전한 항증식제 및 그의 조합 치료법에서의 우위적 용도에 대한 요구가 여전히 존재한다.
발명의 요약
JAK1 , JAK2, JAK3 및 TYK2 중 하나 이상을 표적으로 하는 하나 이상의 JAK 키나제 저해제, 및 예를 들어 후술하는 바와 같은 Bcr-Abl, Flt-3, RAF 및 FAK 키나제 저해제들로부터 선택된 하나 이상의 제제를 포함하는 조합물이 증식성 질환, 예를 들어 종양, 골수종, 백혈병, 건선, 재협착증, 경피성 피부염 및 섬유증에 대해 이로운 효과를 가짐이 밝혀졌다.
발명의 상세한 설명
Bcr-Abl은 탈조절된(deregulated) 티로신 키나제 활성을 갖는 210-kd 단백질을 코딩하는 융합 유전자로서 만성 골수성 백혈병 (CML) 환자의 거의 모든 환자들 및 급성 림프모세포성 백혈병 (ALL) 환자의 대략 33%의 환자들의 백혈병 세포에서 존재한다. Bcr-Abl 저해제는, 예를 들어 하기 분석법에서 5 μM 미만, 바람직하게는 1 μM 미만, 더욱 바람직하게는 0.1 μM 미만의 IC50을 갖는 화합물이다:
Bcr-Abl에 대한 활성 시험: p210 Bcr-Abl 발현 벡터 pGDp210Bcr/Abl (32D-bcr/abl)로 형질감염된 마우스 골수 전구 세포주 32Dcl3을 제이. 그리핀 (J. Griffin) (미국 매사추세츠주 보스톤 소재의 다나 파버 캔서 인스티튜트 (Dana Faber Cancer Institute))으로부터 입수하였다. 세포는 구성적으로 활성인 abl 키나제와의 융합 bcr-abl 단백질을 발현시키고, 성장 인자에 독립적으로 증식한다. 세포를 RPMI 1640 (아미메드 (AMIMED)), 10％ 소 태아 혈청, 2 mM 글루타민 (기브코(Gibco)) ("완전 배지")에서 증식시키고, 동결 배지 (95％ FCS, 5％ DMSO (시그마(Sigma))중 바이알 당 2 x 106개 세포의 분취액을 동결시켜 작업 원액을 제조하였다. 해동시킨 후에, 실험을 위해 최대 10-12회의 계대배양 기간 동안 세포를 사용하였다.
세포내 분석을 위해, 화합물을 DMSO 중에 용해시키고, 완전 배지로 희석하여 10 μM의 출발 농도를 수득한 후에 완전 배지 중에서 일련의 3배 희석액을 제조하였다. 50 ㎕ 완전 배지 중 200,000개의 32D-bcr/abl 세포를 96-웰(well) 환저 조직 배양 플레이트의 각 웰에 접종하였다. 웰당 시험 화합물의 일련의 3배 희석액 50 ㎕를 3중으로 배열된 세포에 첨가하였다. 비처리된 세포를 대조군으로 사용하였다. 상기 화합물을 세포와 함께 37℃, 5％ CO2에서 90분 동안 항온배양한 후에 조직 배양 플레이트를 1300 rpm (베크만 (Beckman) GPR 원심분리기)에서 원심분리하고, 침전된 세포가 제거되지 않도록 주의하면서 상층액을 조심스럽게 흡인하여 제거하였다. 용해 완충액 (50 mM 트리스/HCl (pH 7.4), 150 mM 염화나트륨, 5 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1％ NP-40, 2 mM 나트륨 오르토-바나데이트, 1 mM PMSF, 50 ㎍/ml 아프로티닌 및 80 ㎍/ml 류펩틴) 150 ㎕ 를 첨가하여 세포 펠렛(pellet)을 용해시킨 후에 즉시 ELISA에 사용하거나, 또는 사용시까지 -20 ℃에 동결시켜 보관하였다.
업스테이트(Upstate)로부터의 토끼 폴리클로날 항-abl SH3 도메인 항체 06-466을 웰 당 PBS 50 ㎕ 중 50 ng으로 흑색 ELISA 플레이트 (팩커드 (Packard) HTRF-96 흑색 플레이트)를 4℃에서 밤새 미리 코팅하였다. 0.05％ 트윈 (Tween) 20 (PBST) 및 0.5％ 탑블락 (TopBlock; 주로 (Juro))을 함유하는 200 ㎕/웰 PBS로 3회 세척한 후에, 잔류 단백질 결합 부위를 200 ㎕/웰 PBST, 3％ 탑블락으로 4시간 동안 실온에서 차단시킨 다음, 비처리된 또는 시험 화합물-처리된 세포 (웰당 총 20 ㎍ 단백질)의 용해물 50 ㎕와 함께 3 내지 4 시간 동안 4℃에서 항온배양하였다. 3회 세척한 후에, 차단 완충액 중에서 0.2 ㎍/mL로 희석시킨 50 ㎕/웰의 알칼리성 포스파타제 표지된 항-포스포티로신 항체 PY20(AP) (자이메드 (Zymed))을 첨가하고, 밤새 항온배양하였다 (4℃). 모든 항온배양 단계에서, 플레이트를 플레이트 실러 (sealer) (코스타 (Costar))로 덮었다. 최종적으로, 플레이트를 세척 완충액으로 추가 3회 및 탈이온수로 1회 세척한 다음, 에머랄드 II와 함께 90 ㎕/웰의 AP-기질 CPDStar RTU를 첨가하였다. 이때, 팩커드 탑실 (TopSeal™)-A 플레이트 실러로 밀폐시킨 플레이트를 실온의 암실에서 45분 동안 항온배양하고, 팩커드 탑 카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 카운터 (탑 카운트 (Top Count))를 이용하여 분당 계수값 (CPS)을 측정함으로써 발광도를 정량하였다.
비처리된 32D-bcr/abl 세포의 용해물을 사용하여 수득한 ELISA-판독치 (CPS)와 분석 백그라운드 (모든 성분을 포함하나 세포 용해물을 포함하지 않음)에 대한 판독치 사이의 차이를 계산하고, 이는 상기 세포에 존재하는 구성적으로 인산화된 Bcr-Abl 단백질을 100％ 반영하는 것으로 간주하였다. Bcr-Abl 키나제 활성에 대한 화합물 활성을 Bcr-Abl 인산화 감소율로 표현하였다. IC50 및 IC90 값은 투여량 반응 곡선으로부터 그래프 외삽법에 의해 측정하였다.
적합한 Bcr-Abl 저해제는, 예를 들어,
- 미국 특허 제5,521,184호에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 하기 화학식 I의 N-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 또는 하나 이상의 염-형성 기를 갖는 상기 화합물의 염을 포함한다:
Figure 112007037908255-PCT00001
상기 식에서, R1은 4-피라지닐, 1-메틸-1H-피롤릴, 아미노- 또는 아미노-저급 알킬-치환된 페닐(이때, 각 경우에서 아미노 기는 유리 형태이거나, 알킬화 또는 아실화됨), 5원 고리 탄소 원자에서 결합된 1H-인돌릴 또는 1H-이미다졸릴, 또는 고리 탄소 원자에서 결합되고 비치환되거나 산소에 의해 질소 원자에서 치환된, 비치환 또는 저급 알킬-치환된 피리딜이고;
R2 및 R3은 각각 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
라디칼 R4, R5, R6, R7 및 R8 중 하나 또는 둘이 각각 니트로, 플루오로-치환된 저급 알콕시 또는 하기 화학식의 라디칼:
-N(R9)-C(=X)-(Y)n-R10
[이때, R9는 수소 또는 저급 알킬이고;
X는 옥소, 티오, 이미노, N-저급 알킬-이미노, 히드록스이미노 또는 O-저급 알킬-히드록스이미노이고;
Y는 산소 또는 기 NH이고;
n은 O 또는 1이고;
R10은 탄소수 5 이상의 지방족 라디칼, 또는 방향족, 방향족-지방족, 지환족, 지환족-지방족, 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-지방족 라디칼이다]이고;
나머지 라디칼 R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 서로 독립적으로 수소이거나, 비치환되거나 또는 유리 또는 알킬화된 아미노, 아미노, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐 또는 모르폴리닐에 의해 치환된 저급 알킬이거나, 또는 저급 알카노일, 트리플루오로메틸, 유리 형태이거나 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시, 유리 형태이거나 에테르화 또는 에스테르화된 아미노, 또는 유리 형태이거나 에스테르화된 카르복시이다.
화학식 I의 화합물의 예에는 하기 화합물들이 포함된다:
N-(3-니트로-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-[3-(4-클로로벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-(3-벤조일아미도-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-[3-(2-피리딜)카르복스아미도-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-[3-(3-피리딜)카르복스아미도-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-[3-(4-피리딜)카르복스아미도-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-(3-펜타플루오로-벤조일아미도-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-[3-(2-카르복시-벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-(3-n-헥사노일아미도-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-(3-니트로-페닐)-4-(2-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-(3-니트로-페닐)-4-(4-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-[3-(2-메톡시-벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-[3-(4-플루오로-벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-[3-(4-시아노-벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-[3-(2-티에닐카르복스아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-(3-시클로헥실카르복스아미도-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-[3-(4-메틸-벤조일아미도)-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-[3-(4-클로로-벤조일아미도)-페닐]-4-(4-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-{3-[4-(4-메틸-피페라지노메틸)-벤조일아미도]-페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-(5-벤조일아미도-2-메틸-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸-페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-[5-(4-메틸-벤조일아미도)-2-메틸-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-[5-(2-나프토일아미도)-2-메틸-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-[5-(4-클로로-벤조일아미도)-2-메틸-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-[5-(2-메톡시-벤조일아미도)-2-메틸-페닐]-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-(3-[1,1,2,2-테트라플루오로-에톡시]-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-(3-니트로-5-메틸-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-(3-니트로-5-트리플루오로메틸-페닐)-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-(3-니트로-페닐)-4-(N-옥시도-3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
N-(3-벤조일아미도-5-메틸-페닐)-4-(N-옥시도-3-피리딜)-2-피리미딘-아민; 또는 이들의 제약학상 허용되는 염.
- 추가의 Bcr-Abl 저해제 화합물은 WO 04/005281에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 II의 화합물, 및 이러한 화합물의 N-옥시드 또는 제약학상 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112007037908255-PCT00002
상기 식에서, R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아실옥시-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬을 나타내고;
R2는 수소, 동일하거나 상이한 라디칼 R3에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬, 시클로알킬, 벤즈시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 기, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모 노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기를 나타내고 (이때, 이들 기는 각 경우에 비치환되거나 일치환 또는 다치환됨);
R3은 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴 기, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자 또는 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노시클릭 또는 바이시클릭 헤테로아릴 기를 나타내거나 (이때, 이들 기는 각 경우에 비치환되거나 일치환 또는 다치환됨),
R1 및 R2는 함께 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 옥소, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐에 의해 일치환 또는 이치환될 수 있는 탄소수 4, 5 또는 6의 알킬렌; 탄소수 4 또는 5의 벤즈알킬렌; 산소수 1 및 탄소수 3 또는 4의 옥사알킬렌; 또는 질소수 1 및 탄소수 3 또는 4의 아자알킬렌 (이때, 질소는 비치환되거나 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 치환 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐에 의해 치환됨)을 나타내고;
R4는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
화학식 II에 따른 화합물의 예에는 하기 화합물들이 포함된다:
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-모르폴리닐)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(5-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[2-(1-피롤리디닐)-5-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드; 및 이들의 제약학상 허용되는 염.
- 추가의 Bcr-Abl 화합물은 2005년 9월 16일자로 출원된 EP 2005/009967에 기재된 화합물들, 즉 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 호변이성질체, 또는 이들의 염을 포함한다:
Figure 112007037908255-PCT00003
상기 식에서, R1은 H, 할로, -C0-C7-O-R3, -C0-C7-NR4R5 또는 -C(=O)-R6이고;
R2는 치환된 C3-C8-시클로알킬, 차환된 아릴 또는 치환된 헤테로시클릴이고;
R3은 H 또는 비치환 또는 치환된 저급 알킬이고;
R4 및 R5는 H, 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 저급 알킬-카르보닐 (이때, 저급 알킬 잔기는 임의로 치환됨) 및 저급 알콕시-카르보닐 (이때, 저급 알킬 잔기는 임의로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R6은 H, 비치환 또는 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시(이때, 저급 알킬 잔기는 임의로 치환됨) 또는 비치환되거나 일치환 또는 이치환된 아미노이고;
A, B 및 X는 =C(R7)- 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
E, G 및 T는 =C(R8)- 및 N으로부터 독립적으로 선택되고;
R7 및 R8은 H, 할로 및 비치환 또는 치환된 저급 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 -0-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -CH2- 또는 -CH2-CH2-이고;
Z는 CH 또는 N이고, Q는 임의로 치환될 수 있는 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌이고, 이때 C1-C4-알킬렌 또는 C2-C4-알케닐렌 쇄의 하나 이상의 탄소 원자는 임의로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자에 의해 대체될수 있으며, 점선으로 표시된 Q 및 Z 사이의 결합은 단일 결합이나, 단 Z가 N인 경우, Q는 비치환되고 비분지된 C1-C4-알킬렌이 아니거나, 또는
Z는 C이고, Q는 상기 정의한 바와 같고, 이때 점선으로 표시된 Q 및 Z 사이의 결합은 이중 결합이고;
W는 존재하지 않거나 C1-C3-알킬렌이다.
6-(6-아세틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-나프탈렌-1-카르복실산 [4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-아미드가 특히 바람직하다.
- 추가의 Bcr-Abl 화합물은 2005년 9월 27일자로 출원된 EP 2005/010408 및 2004년 6월 10일자로 출원된 USSN 60/578,491에 개시된 화합물들을 포함한다.
Flt-3 저해제는, 예를 들어 하기 분석법에서 1 내지 10,000 nM, 바람직하게는 1 내지 100 nM 범위의 IC50 값을 갖는 화합물이다:
Flt-3 키나제의 저해는 다음과 같이 측정하였다: 인간 Flt-3의 세포질내 키나제 도메인의 아미노산 영역 아미노산 563-993을 발현하는 재조합 바쿨로바이러스를 생성하기 위하여, 바쿨로바이러스 공여체 벡터 pFbacG01 (GIBCO)을 사용하였다. Flt-3의 세포질 도메인을 위한 암호화 서열을 인간 c-DNA 라이브러리(클론테크)로부터의 PCR에 의해 증폭시켰다. 증폭된 DNA 단편 및 pFbacG01 벡터를 BamH1 및 HindIII로 소화시킴으로써 연결을 위해 적합하게 만들었다. 이러한 DNA 단편의 연결에 의해 바쿨로바이러스 공여체 플라스미드 Flt-3(1.1)이 얻어졌다. 바이러스의 제조, Sf9 세포에서 단백질의 발현 및 GST-융합 단백질의 정제를 다음과 같이 수행하였다:
바이러스의 제조: 키나제 도메인을 함유하는 전달 벡터 (pFbacG01-Flt-3)로 DH10Bac 세포주 (GIBCO)를 형질감염시키고, 선택 한천 플레이트위에 도말하였다. 바이러스 게놈 (세균에 의해 보유됨) 내에 융합 서열의 삽입을 갖지 않은 콜로니는 청색이었다. 단일 백색 콜로니를 찍어서 골라내고, 표준 플라스미드 정제 기술에 의해 세균으로부터 바이러스 DNA (박미드; bacmid)를 단리하였다. 이어서, 셀펙틴(Cellfectin) 시약을 사용하여 Sf9 세포 또는 Sf21 세포(아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션(American Type Culture Collection))를 바이러스 DNA를 갖는 25 cm2 플라스크내에 이입시켰다.
Sf9 세포에서 소규모 단백질 발현의 결정: 형질감염된 세포 배양액으로부터 바이러스 함유 배지를 수집하고, 역가를 증가시키기 위한 감염을 위해 사용하였다. 2회 감염 후에 수득된 바이러스 함유 배지를 대규모 단백질 발현을 위해 사용하였다. 대규모 단백질 발현을 위해, 100 cm2 둥근 조직 배양 플레이트에 5×107 세포/플레이트를 접종하고, 1mL의 바이러스-함유 배지 (약 5MOI)로 감염시켰다. 3일 후에, 플레이트로부터 세포를 긁어내고 500 rpm에서 5분간 원심분리하였다. 10 내지 20개의 100 cm2 플레이트로부터의 세포 펠렛을 50 mL의 빙냉 용해 완충액 (25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1％ NP-40, 1 mM DTT, 1 mM PMSF)에 재현탁하였다. 세포를 15분 동안 빙냉 상에서 교반한 다음, 5000 rpm에서 20분간 원심분리하였다.
GST-태그 단백질의 정제: 원심분리된 세포용해물을 2 mL 글루타티온-세파로스 컬럼(파마시아(Pharmacia)) 상에 부하하고, 10 mL의 25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 2 mM EDTA, 1 mM DTT, 200 mM NaCl로 3회 세척하였다. 25 mM 트리스-HCl, pH 7.5, 10 mM 환원 글루타티온, 100 mM NaCl, 1 mM DTT, 10％ 글리세롤을 10회 적용 (매회 1 mL)함으로써 GST-태그 단백질을 용출시키고, -70℃에서 보관하였다.
효소 활성의 측정: 200 내지 1800 ng의 효소 단백질 (비활성에 의존), 20 mM 트리스-HCl, pH 7.6, 3 mM MnCl2, 3 mM MgCl2, 1 mM DTT, 10 μM Na3VO4, 3 ㎍/ml 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 1％ DMSO, 8.0 μM ATP, [γ33P]ATP 0.1 μCi를 함유하는 30 ㎕의 최종 부피에서, 정제된 GST-Flt-3으로의 티로신 단백질 키나제 분석을 수행하였다. [γ33P]ATP로부터의 33P가 폴리(Glu, Tyr) 기질 내에 혼입되는지를 측정함으로써, 저해제의 존재 또는 부재하에서 활성을 분석하였다. 하기 기재된 조건하에 20분동안 주위 온도에서 96-웰 플레이트에서 분석을 수행하고(30 ㎕), 20 ㎕의 125 mM EDTA의 첨가에 의해 종료하였다. 이어서, 메탄올로 미리 5분간 침지시킨 이모빌론(Immobilon)-PVDF 막 (미국 메사츄세츠주 베드포드 소재의 밀리포어(Millipore)) 위로 40 ㎕의 반응 혼합물을 옮기고, 물로 헹군 다음, 0.5％ H3PO4로 5분간 침지시키고, 비연속 진공원을 갖는 진공 다기관 상에 장착하였다. 모든 샘플을 배치한 후에, 진공을 연결하고, 각각 200㎕ 0.5％ H3PO4로 헹구었다. 막을 제거하고, 진탕기 위에서 1.0％ H3PO4로 4회 세척하고, 한번 에탄올로 세척하였다. 주위 온도에서 건조시키고, 팩커드 탑카운트(Packard Topcount) 96-웰 플레임에 장착하고, 10 ㎕/웰의 마이크로신트(Microscint) TM (팩커드(Packard))를 첨가한 후에 막을 계수하였다. 4개의 농도 (통상, 0.01, 0.1, 1 및 10μM)에서 중복하여 각 각의 화합물의 저해율 ％를 선형 회귀 분석함으로써 IC50 값을 계산하였다. 단백질 키나제 활성의 1 단위는, 37℃에서 1분당 단백질 1mg 당 [γ33P]ATP로부터 기질 단백질로 이동된 33P ATP의 1 nmol로서 정의된다. 여기서 화학식 I의 화합물은 0.005 내지 20 μM, 바람직하게는 0.01 내지 10 μM 범위의 IC50 값을 나타낸다.
적합한 Flt-3 저해제는, 예를 들어,
- WO 03/037347에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 하기 화학식 IV 또는 V (이때, 화학식 V의 화합물은 화학식 IV의 화합물의 부분 수소화 유도체임), 또는 화학식 VI, VII, VIII 또는 IX의 스타우로스포린 유도체들, 또는 하나 이상의 염-헝성 기가 존재하는 경우에는 이들의 염을 포함한다:
Figure 112007037908255-PCT00004
Figure 112007037908255-PCT00005
Figure 112007037908255-PCT00006
Figure 112007037908255-PCT00007
Figure 112007037908255-PCT00008
Figure 112007037908255-PCT00009
상기 식들에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 비치환 또는 치환된 알킬, 수소, 할로겐, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 시아노, 니트로, 머캅토, 치환된 머캅토, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 술포, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 또는 N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노술포닐이고;
n 및 m은 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
n' 및 m'는 서로 독립적으로 0 내지 4의 정수이고;
R3, R4, R8 및 R10은 서로 독립적으로 수소, -O-, 탄소수 30 이하의 아실, 각각의 경우 탄소수 29 이하의 지방족, 카르보시클릭 또는 카르보시클릭-지방족 라디 칼, 각각의 경우 탄소수 20 이하 및 헤테로원자수 9 이하의 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-지방족 라디칼, 또는 탄소수 30 이하의 아실이고, 이때 R4는 또한 존재하지 않을 수 있거나, 또는
R3이 탄소수 30 이하의 아실인 경우, R4는 아실이 아니며;
R4가 존재하지 않는 경우, p는 0이거나, 또는 R3 및 R4가 둘다 존재하고 각각의 경우 상기 라디칼들 중 하나인 경우, p는 1이고;
R5는 수소, 또는 각각의 경우 탄소수 29 이하의 지방족, 카르보시클릭 또는 카르보시클릭-지방족 라디칼, 또는 각각의 경우 탄소수 20 이하 및 헤테로원자수 9 이하의 헤테로시클릭 또는 헤테로시클릭-지방족 라디칼, 또는 탄소수 30 이하의 아실이고;
R7, R6 및 R9는 아실 또는 -(저급 알킬)-아실, 비치환 또는 치환된 알킬, 수소, 할로겐, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시, 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 시아노, 니트로, 머캅토, 치환된 머캅토, 카르복시, 카르보닐, 카르보닐디옥시, 에스테르화된 카르복시, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 술포, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 또는 N-일치환 또는 N,N-이치환된 아미노술포닐이고;
X는 2개의 수소 원자를 나타내거나, 1개의 수소 원자 및 히드록시를 나타내거나, O을 나타내거나 또는 수소 및 저급 알콕시를 나타내고;
Z는 수소 또는 저급 알킬을 나타내고;
물결 모양의 선으로 나타낸 2개의 결합은 고리 A에는 존재하지 않고 4개의 수소 원자로 대체되고, 고리 B에서의 2개의 물결 모양의 선은 각 평행 결합과 함께 이중 결합을 나타내거나, 또는
물결 모양의 선으로 나타낸 2개의 결합은 고리 B에는 존재하지 않고 4개의 수소 원자로 대체되고, 고리 A에서의 2개의 물결 모양의 선은 각 평행 결합과 함께 이중 결합을 나타내거나, 또는
고리 A 및 고리 B 둘다에서 4개의 모든 물결 모양의 선이 존재하지 않고 총 8개의 수소 원자로 대체된다.
바람직하게는, FLT-3 저해제는 하기 화학식 X의 N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-헥사히드로-10-메톡시-9-메틸-1-옥소-9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]피롤로[3,4-j][1,7]벤조디아조닌-11-일]-N-메틸벤즈아미드이다:
Figure 112007037908255-PCT00010
.
- 추가의 Flt-3 저해제 화합물은 WO 03/099771에 기재된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XI의 디아릴 우레아 유도체 또는 그의 호변이성질체, 또는 이들의 제약학상 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112007037908255-PCT00011
상기 식에서, G는 존재하지 않거나 또는 저급 알킬렌 또는 C3-C5-시클로알킬렌이고,
Z는 하기 화학식 XIa의 라디칼이거나:
Figure 112007037908255-PCT00012
;
G는 존재하지 않고,
Z는 하기 화학식 XIb의 라디칼이고:
Figure 112007037908255-PCT00013
;
A는 CH, N 또는 N→O이고, A'는 N 또는 N→O이나, 단 A 및 A' 중 하나 이하는 N→O일 수 있고;
n은 1 또는 2이고;
m은 0, 1 또는 2이고;
p는 0, 2 또는 3이고;
r은 0 내지 5이고;
p가 0인 경우, X는 NR이고, 이때 R은 수소 또는 유기 잔기이거나, 또는
p가 2 또는 3인 경우, X는 질소로서 (CH2)P 및 점선 (방해선)으로 나타낸 결합 (이들이 결합된 원자를 포함함)과 함께 고리를 형성하거나, 또는
X는 CHK이고, 이때 K는 저급 알킬 또는 수소이고 p는 0이나, 단 p가 0인 경우 점선으로 나타낸 결합은 존재하지 않으며;
Y1은 O, S 또는 CH2이고;
Y2는 O, S 또는 NH이나, 단 (Y1)n-(Y2)m은 0-0, S-S, NH-O, NH-S 또는 S-O 기를 포함하지 않고;
R1, R2, R3 및 R5는 각각 서로 독립적으로 수소 또는 무기 또는 유기 잔기이거나, 이들 중 임의의 2개는 함께 산소 원자를 통해 결합된 저급 알킬렌-디옥시 브릿지(bridge)를 형성하고, 이들 잔기들 중 나머지 1개는 수소, 또는 무기 또는 유기 잔기이며;
R4 (존재하는 경우, 즉 r이 0이 아닌 경우)는 무기 또는 유기 잔기이다.
화학식 XI의 화합물의 예에는 하기 화합물들이 포함된다:
N-(4-피리딘-4-일-옥시-페닐)-N'-(4-에틸-페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일-옥시-페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일-옥시-페닐)-N'-(4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-(4-(4-(4-히드록시페닐아미노)-피리미딘-6-일)-옥시페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸페닐)-우레아;
N-(4-(2-메틸-피리딘-4-일)-옥시페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일-옥시-페닐)-N'-(4-n-프로필-페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일-옥시-페닐)-N'-(4-메틸-페닐)-우레아;
N-메틸-N-(4-피리딘-4-일-옥시-페닐)-N'-(4-에틸-페닐)-우레아;
N-메틸-N-(4-피리딘-4-일-옥시-페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-메틸-N-(4-피리딘-4-일-옥시-페닐)-N'-(4-n-프로필-페닐)-우레아;
N-메틸-N-(4-피리딘-4-일-옥시-페닐)-N'-(4-메틸-페닐)-우레아;
N-(4-일-옥시-페닐)-N'-(4-브로모-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일-옥시-페닐)-N'-(3-메톡시-5-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일메틸-페닐)-N'-(4-n-프로필-페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일메틸-페닐)-N'-(4-에틸-페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일메틸-페닐)-N'-(4-메틸-페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일메틸-페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일-옥시-페닐)아세틸-(4-에틸-페닐)-아미드;
N-(4-피리딘-4-일-옥시-페닐)아세틸-(4-메틸-페닐)-아미드;
N-(4-피리딘-4-일-옥시-페닐)아세틸-(4-n-프로필-페닐)-아미드;
5-(4-피리딜-옥시)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)아미노-카르보닐-2,3-디히드로인돌;
5-(4-피리딜-옥시)-N-(3-트리플루오로메틸-페닐)아미노-카르보닐-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린;
N-(4-(4-클로로피리미딘-6-일)-옥시페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일-옥시페닐)-N'-(4-페닐-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일-옥시페닐)-N'-(4-(피페리딘-1-일)-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일-옥시페닐)-N'-(4-(모르폴리노)-3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일-옥시페닐)-N'-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일-옥시페닐)-N'-(3-메톡시-4-페닐-페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일-옥시페닐)-N'-(3-메톡시-4,5-(에틸렌-1,2-디옥시)-페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일-옥시페닐)-N'-(3-메톡시-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일-옥시페닐)-N'-(3-메톡시-4-피페리딘-1-일-페닐)-우레아;
N-(4-피리딘-4-일-옥시페닐)-N'-(4-피페리딘-1-일-페닐)-우레아;
N-(4-[2-(4-히드록시페닐)-아미노-피리미딘-4-일]-옥시페닐-N'-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-(4-[4-(4-술파모일페닐)-아미노-피리미딘-6-일]-옥시페닐-N'-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-(4-[4-(4-카르바모일페닐)-아미노-피리미딘-6-일]-옥시페닐-N'-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-(4-[4-(4-(N-2-히드록시에틸카르바모일)-페닐)-아미노-피리미딘-6-일]-옥시페닐-N'-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-(4-[4-(4-히드록시페닐)-아미노-피리미딘-6-일]-옥시페닐-N'-(3-트리플루오로메틸-4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-페닐)-우레아;
N-(4-(N-옥시도-피리딘-4-일)-옥시페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-(4-(2-메톡시피리딘-5-일)-옥시페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-(4-(2-피리돈-5-일)-옥시페닐)-N'-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-[4-{(2-아세틸아미노)-피리딘-4-일}-옥시]-페닐-N'-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-[4-(피리딘-4-일-옥시)-2-클로로-페닐]-N'-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-[4-(피리딘-4-일-옥시)-2-메틸-페닐]-N'-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아;
N-(4-[4-(2-아미노에톡시페닐)-아미노-피리미딘-6-일]-옥시페닐-N'-(3-트리플루오로메틸-페닐)-우레아; 또는 이들의 제약학상 허용되는 염.
1-[4-(4-에틸-피페라지닐-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-[4-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시-페닐]-우레아;
1-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-3-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-우레아;
1-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-우레아; 및 이들의 제약학상 허용되는 염이 가장 바람직하다.
- 추가의 Flt-3 저해제 화합물은 WO 04/046120에 기재된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XII의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다:
Figure 112007037908255-PCT00014
상기 식에서,
R1은 수소 또는 Y-R'이고, 이때 Y는 임의로 치환된 C1-C6-알킬리덴 쇄이며, 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -O-, -S-, -NR-, -OCO-, -COO- 또는 -CO-로 대체되고, R은 존재하는 경우 각각 독립적으로 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6-지방족 기이고, R'는 존재하는 경우 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 C1-C6-지방족 기, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 8원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노시클릭 고리, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이시클릭 고리 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나, 또는 R과 R', 2개의 R, 또는 2개의 R'는 이들이 결합된 당해 원자(들)과 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 12원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노시클릭 고리 또는 바이시클릭 고리를 형성하며;
R2는 -(T)nAr1 또는 -(T)nCy1이고, 이때
T는 임의로 치환된 C1-C4-알킬리덴 쇄이며, T의 하나의 메틸렌 단위는 임의로 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR-로 대체되고,
n은 0 또는 1이며,
Ar1은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 5 내지 6원의 모노시클릭 고리 및 8 내지 12원의 바이시클릭 고리으로부터 선택된 임의로 치환된 아릴 기이고,
Cy1은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 3 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 고리, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 8 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화 바이시클릭 고리 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 기이거나,
R1과 R2는 질소와 함께, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 추가 헤테로원자를 갖는, 임의로 치환된 5 내지 8원의 모노시클릭 또는 8 내지 12원의 바이시클릭의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 고리를 형성하고, 이때 Ar1, Cy1 또는 R1과 R2에 의해 형성된 임의의 고리는 각각 독립적으로 임의의 x개의 Q-RX로 치환되며, 이때
x는 0 내지 5이고,
Q는 결합이거나 C1-C6-알킬리덴 쇄이고, Q의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR-로 대체되며,
Rx은 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'COR', NR'CONR'2, NR'CO2R', COR', CO2R', OCOR', CON(R')2, OCON(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, COCOR' 또는 COCH2COR'이고,
R3는 고리의 1위치 또는 2위치에서 질소 원자에 결합되고, (L)mAr2 또는 (L)mCy2이며, 이때
L은 임의로 치환된 C1-C4-알킬리덴 쇄이고, L의 하나의 메틸렌 단위는 임의로 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR-로 대체되고,
m은 0 또는 1이며;
Ar2는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 6원의 모노시클릭 고리 및 8 내지 12원의 바이시클릭 고리으로부터 선택된 임의로 치환된 아릴 기이고;
Cy2는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 3 내지 7원의 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 고리, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 5개의 헤테로 원자를 갖는 8 내지 12원의 포화 또는 부분 불포화 바이시클릭 고리 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 기이고, Ar2와 Cy2는 각각 독립적으로 임의로 y개의 Z-RY에 의해 치환되며, 이때
Y는 0 내지 5이고,
Z는 결합이거나 C1-C6-알킬리덴 쇄이며, Z의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR-로 대체되고,
RY는 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'COR', NR'CONR'2, NR'CO2R', COR', CO2R', OCOR', CON(R')2, OCON(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, COCOR' 또는 COCH2COR'이며;
R4는 수소 또는 C1-C6-알킬이나, 단 R5가 수소인 경우, R4 역시 수소이며,
R5는 수소이거나, R3과 R5는 함께 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 5 내지 7원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 모노시클릭 고리, 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 0 내지 3개의 헤테로 원자를 갖는 8 내지 10원의 포화, 부분 불포화 또는 완전 불포화 바이시클릭 고리 시스템으로부터 선택된 임의로 치환된 기를 형성하고,
R3과 R5로 함께 형성된 임의의 고리는 W-RW로부터 선택된 5개 이하의 치환기로 임의로 치환되며, 여기서,
W는 결합이거나 C1-C6-알킬리덴 쇄이고, W의 2개 이하의 메틸렌 단위는 임의로 독립적으로 -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2-, -PO-, -PO2- 또는 -POR-로 대체되고,
Rw는 존재하는 경우 각각 독립적으로 R', 할로겐, NO2, CN, OR', SR', N(R')2, NR'COR', NR'CONR'2, NR'CO2R', COR', CO2R', OCOR', CON(R')2, OCON(R')2, SOR', SO2R', SO2N(R')2, NR'SO2R', NR'SO2N(R')2, COCOR' 또는 COCH2COR'이나, 단
a) R3이 치환되지 않은 페닐이고, R1이 수소인 경우, R2는 (i) 치환되지 않은 페닐, (ii) 치환되지 않은 피리딜, (iii) o-OMe로 치환된 벤질, (iv) -(C=S)NH(C=O)페닐, (v)
Figure 112007037908255-PCT00015
또는 (vi) -(C=S)NH-나프틸 또는 -(C=O)NH-나프틸이 아니거나,
b) R3이 치환되지 않거나 치환된 페닐인 경우, R2는 파라 위치가 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 테트라졸, 트리아졸, 디아졸 또는 피롤로 치환된 페닐이 아니거나,
c) R3이 페닐, 피리딜, 피리미딘디온 또는 시클로헥실이고, R1이 수소인 경우, R2는 동시에 메타 위치가 1개의 OMe로 치환되고, 파라 위치가 1개의 옥사졸로 치환된 페닐이 아니거나,
d) R3이 4-Cl 페닐 또는 3,4-Cl-페닐인 경우, R2는 p-Cl 페닐이 아니거나,
e) R3이 치환되지 않은 피리미디닐인 경우, R2는 치환되지 않은 페닐, p-OMe로 치환된 페닐, p-OEt로 치환된 페닐 또는 o-OMe로 치환된 페닐이 아니거나, R3이 4-Me 피리미디닐 또는 4,6-디메틸피리미디닐인 경우, R2는 치환되지 않은 페닐이 아 니거나,
f) 화학식 XII의 화합물이
Figure 112007037908255-PCT00016
를 포함하지 않거나,
g) R2가 3-피리디닐이고, R1이 수소인 경우, R3는 트리메톡시벤조일이 아니거나,
h) R3이 임의로 치환된 페닐이고, R1이 수소인 경우, R2는 -(C=S)NH(C=O)페닐, -(C=O)NH페닐, -(C=S)NH페닐 또는 -(C=O)CH2(C=O)페닐이 아니거나,
i) R1이 수소이고, R2가 치환되지 않은 벤질인 경우, R3는 임의로 치환된 페닐로 치환된 티아디아졸이 아니거나,
j) R1이 수소이고, R2가 피리딜이며, R3이 피리딜인 경우, R2는 1개 이상의 CF3, Me, OMe, Br 또는 Cl로 치환되지 않거나,
k) R1이 수소이고, R2가 피리딜인 경우, R3는 치환되지 않은 피리딜, 치환되지 않은 퀴놀린, 치환되지 않은 페닐 또는 치환되지 않은 이소퀴놀린이 아니거나,
l) R1이 수소이고, R2가 치환되지 않은 퀴놀린인 경우, R3는 치환되지 않은 피리딜 또는 치환되지 않은 퀴놀린이 아니거나,
m) R1이 수소이고, R2가 치환되지 않은 이소퀴놀린 또는 치환되지 않은 나프틸인 경우, R3는 치환되지 않은 피리딜이 아니거나,
n) 화학식 XII의 화합물은 화학식
Figure 112007037908255-PCT00017
을 갖는 화합물 {여기서, R1, R2 및 R3는 위에서 정의한 바와 같고, M과 K는 O 또는 H2이나, 단 K 및 M은 상이하고, A와 B는 각각 -CH2-, -NH-, -N-알킬-, N-아르알킬-, -NCORa, -NCONHRb 또는 -NCSNHRb (여기서, Ra는 저급 알킬 또는 아르알킬이고, Rb는 1개 이상의 알킬 및/또는 할로알킬 치환치로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 아르알킬 또는 아릴이다)이다}을 포함하지 않거나,
o) 화학식 XII의 화합물은
Figure 112007037908255-PCT00018
(여기서, R1 및 R2는 위에서 정의한 바와 같고, r과 s는 각각 독립적으로 0, 1, 2, 3 또는 4이며, s + r은 1 이상이다)의 화합물을 포함하지 않거나,
p) 화학식 XII의 화합물은 하기 화합물들 중 하나 이상 또는 모두를 포함하지 않거나:
Figure 112007037908255-PCT00019
(여기서, R2는 NH(CH)(Ph)C=O(Ph)이다),
Figure 112007037908255-PCT00020
(여기서, R2는 치환되지 않은 페닐 또는 OMe, Cl 또는 Me로 치환된 페닐이 다),
Figure 112007037908255-PCT00021
(여기서, R2는 치환되지 않은 페닐 또는 OMe, Cl, Me, OMe로 치환된 페닐이거나, R2는 치환되지 않은 벤질이다),
Figure 112007037908255-PCT00022
(여기서, R2는 임의로 치환된 아르알킬이고, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 Me, 수소, CH2Cl 또는 Cl이다),
Figure 112007037908255-PCT00023
(여기서, Re는 임의로 치환된 페닐이다), 또는
Figure 112007037908255-PCT00024
(여기서, R2는 Me, OMe, Br 또는 Cl로 임의로 치환된 페닐이다),
q) R1이 수소이고, R2가 페닐 또는 임의로 치환된 페닐이며, m이 1인 경우, L은 -CO-, -COCH2- 또는 -COCH=CH-가 아니다.
하기 화학식의 N3-[4-(4-모르폴린-4-일-시클로헥실)-페닐]-1-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3,5-디아민 화합물이 특히 바람직하다:
Figure 112007037908255-PCT00025
.
RAF 키나제는 성장 인자들이 그들의 신호를 보내어 세포외 환경으로부터 세포핵으로 증식되도록 하는 경로들 중 하나인 MAP 키나제 신호전달 경로에서 작용하는 세린/트레오닌 키나제이다.
RAF 저해제는, 예를 들어 하기 분석법에서 야생형 C-Raf를 0.05 mmol/L 내지 4.0 mmol/L 이상의 IC50으로 저해하고/하거나 돌연변이체 B-Raf (V599E)를 0.08 mmol/L 내지 4.0 mmol/L 이상의 IC50으로 저해하는 화합물이다:
RAF 키나제에 대한 활성 시험: 인간 서열의 활성 B-Raf, C-Raf 및 V599E B-Raf 단백질을 바큘로바이러스 발현 시스템을 사용하여 곤충 세포로부터 정제하였다. Raf 저해를 lκB-α로 코딩되고 수퍼블록(Superblock)으로 블로킹된 96-웰 마이크로플레이트상에서 시험하였다. 세린 36에서의 lκB-α의 인산화를 포스포-lκB-α 특이적 항체 (셀 시그널링(Cell Signaling) #9246), 2차 항체가 컨쥬게이팅(conjugating)된 항-마우스 IgG 알칼리 포스파타제 (피어스(Pierce) #31320), 및 알칼리 포스파타제 기질, ATTOPHOS (프로메가(Promega), #S101)를 사용하여 검출하였다.
적합한 RAF 저해제는, 예를 들어,
- WO 00/09495에 기재된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XIII의 화합물 또는 그의 하나 이상의 N-원자가 산소를 포함하는 N-옥시드, 또는 그의 염을 포함한다.
Figure 112007037908255-PCT00026
상기 식에서, r은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 2이고;
m은 0 내지 4이고;
A, B, D 및 E는 각각 서로 독립적으로 N 또는 CH이나, 단 이들 라디칼들 중 둘 이하는 N이며;
G는 저급 알킬렌, -CH2-O-, -CH2-S-, -CH2-NH-, 옥사 (-O-), 티아 (-S-) 또는 이미노 (-NH-)이거나, 또는 아실옥시 또는 히드록시에 의해 치환된 저급 알킬렌이고;
Q는 저급 알킬, 특히 메틸이고;
R은 H 또는 저급 알킬이고;
X는 이미노, 옥사 또는 티아이고;
Y는 저급 알킬 또는, 특히 아릴, 헤테로아릴 또는 비치환 또는 치환된 시클로알킬이고;
Z는 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 술포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알칸술포닐 또는 알킬페닐술포닐이고, 하나 초과의 라디칼 Z가 존재하는 경우 (m≥2), 치환기 Z는 동일하거나 상이하며;
물결 모양의 선으로 나타낸 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이다.
특히 (4-3급-부틸-페닐)-(4-피리딘-4-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-아민이 바람직하다.
- 추가의 RAF 저해제는 WO 05/028444호에 개시된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 하나 이상의 N-원자가 산소를 포함하는 N-옥시드, 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112007037908255-PCT00027
상기 식에서, r은 0 내지 2이고;
n은 0 내지 2이고;
m은 0 내지 4이고;
J는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 이때 아릴은 탄소수 6 내지 14의 방향족 라디칼, 예를 들어 페닐, 나프틸, 플루오레닐 및 펜안트레닐이고;
헤테로아릴은 고리 원자수 4 내지 14, 특히 5 내지 7인 방향족 라디칼이고, 고리 원자들 중 1, 2 또는 3개의 원자는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되며, 예를 들어 푸릴, 피라닐, 피리딜, 1,2-, 1,3- 및 1,4-피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 퀴나졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 인돌릴, 이소인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸리닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 푸리닐, 티안트레닐, 크산테닐, 아크리디닐, 카르바졸릴 및 펜아지닐이고;
시클로알킬은 고리 원자수 3 내지 8, 바람직하게는 5 내지 6의 포화 시클릭 라디칼, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸 및 시클로헥실이고;
헤테로시클로알킬은 고리 원자수 3 내지 8, 바람직하게는 5 내지 6의 포화 시클릭 라디칼이고, 고리 원자들 중 1, 2 또는 3개의 원자는 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택되며, 예를 들어 피페리딜, 피페라지닐, 이미다졸리디닐, 피롤리디닐 및 피라졸리디닐이고;
Q는 할로겐, 비치환 또는 치환된 저급 알킬, -OR2, -SR2, -NR2, -NRS(O)2N(R)2, -NRS(O)2R, -S(O)R2, -S(O)2R2, -OCOR2, -C(O)R2, -CO2R2, -NR-COR2, -CON(R2)2, -S(O)2N(R2)2, 시아노, 트리-메틸실라닐, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 비치환 또는 치환된 이미다졸릴, 및 비치환 또는 치환된 피리디닐, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬, 예를 들어 비치환 또는 치환된 피페리디닐, 비치환 또는 치환된 피페라졸릴, 비치환 또는 치환된 테트라히드로피라닐, 및 비치환 또는 치환된 아제티디닐, -C1-C4-알킬-아릴, -C1-C4-알킬-헤테로아릴, -C1-C4-알킬-헤테로시클릴, 아미노, 및 일치환 또는 이치환된 아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 탄소 원자상의 치환기이고;
R은 H 또는 저급 알킬이고;
R2는 비치환 또는 치환된 알킬, 비치환 또는 치환된 시클로알킬, 페닐, -C1- C4-알킬-아릴, -C1-C4-알킬-헤테로아릴 또는 -C1-C4-알킬-헤테로시클로알킬이고;
X는 Y, -N(R)-, 옥사, 티오, 술폰, 술폭시드, 술폰아미드, 아미드 또는 우레일렌, 바람직하게는 -NH-이고;
Y는 H, 저급 알킬, 비치환 또는 치환된 아릴, 비치환 또는 치환된 헤테로아릴, 비치환 또는 치환된 시클로알킬 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클로알킬이고;
Z는 아미노, 일치환 또는 이치환된 아미노, 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화된 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화된 카르복시, 알카노일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환된 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 머캅토, 술포, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 알킬페닐티오, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 알킬페닐술피닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알칸술포닐 또는 알킬페닐술포닐이고, 하나 초과의 라디칼 Z가 존재하는 경우 (m ≥2), 치환기 Z는 동일하거나 상이하다.
[4,7']바이이소퀴놀리닐-1-일-4-(3급-부틸-페닐)-아민;
(4-3급-부틸-페닐)-(4-퀴나졸린-6-일-이소퀴놀린-1-일)-아민; 및
[4,7']바이이소퀴놀리닐-1-일-(2-3급-부틸-피리미딘-5-일)-아민
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이 가장 바람직하다.
병소 부착 키나제 (Focal Adhesion Kinase; FAK)는 인테그린에 의해 매개되는 외부에서 내부로의(outside-in) 신호 연쇄반응에서 중요한 효소이다 (D. Schlaepfer et al., Prog Biophys Mol Biol 1999, 71, 435-478). 세포와 세포외 간질 (ECM) 단백질 사이의 상호작용은 세포 표면 수용체인 인테그린을 통해 성장, 생존 및 이주에 중요한 세포간 신호로서 전달된다. FAK는 상기 인테그린에 의해 매개되는 외부에서 내부로의 신호 연쇄반응에서 필수적인 역할을 한다. 신호 전달 연쇄반응에서의 촉발은 Y397의 자가포스포릴화이다. 포스포릴화된 Y397은 Src족 티로신 키나제에 대한 SH2 도킹 부위이다. 결합된 c-Src 키나제는 FAK 중의 다른 티로신 잔여물을 포스포릴화시킨다. 이들 중에, 포스포릴화된 Y925는 Grb2 소 어댑터 단백질의 SH2 부위에 대한 결합 부위가 된다. 이러한 Grb2의 FAK로의 직접적인 결합은 다운 스트림 표적, 예를 들어 Ras-ERK2/MAP 키나제 연쇄반응의 활성화를 위한 중요한 단계 중 하나이다.
본 발명의 화합물은 하기 실시예에 기재된 바와 같은 FAK 분석 시스템에서 활성이며, 1 내지 100 nM 범위의 저해 IC50을 나타낸다. 1 내지 5 nM 범위의 IC50 수치들을 나타내는 화합물이 특히 활성이다.
FAK 저해를 다음과 같이 측정하였다: 모든 단계는 96-웰 흑색 미세적정 플레이트에서 수행하였다. 정제된 재조합 헥사히스티딘-태그된 인간 FAK 키나제 도메인을 희석 완충액 (물 중 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.01% BSA, 0.05% 트윈-20)으로 94 ng/mL (2.5 nM)의 농도로 희석하였다. 키나제 완충액 (물 중 250 mM HEPES, pH 7.5, 50 μM Na3VO4, 5 mM DTT, 10 mM MgCl2, 50 mM MnCl2, 0.05% BSA, 0.25% 트윈-20) 10 ㎕ x 5, 물 20 ㎕, 수용액 중의 4 μM 바이오티닐화된 펩티드 기질 (Biot- Y397) 5 ㎕, DMSO 중의 시험 화합물 5 ㎕ 및 재조합 효소 용액 5 ㎕을 혼합하여 반응 혼합물을 제조하고, 30분 동안 실온에서 항온처리하였다. 물 중의 5 μM ATP 5 ㎕를 첨가하여 효소 반응을 시작하고, 혼합물을 37℃에서 3시간 동안 항온처리하였다. 검출 혼합물 (희석 완충액 중 1 nM Eu-PT66, 2.5 ㎍/mL SA-(SL)APC, 6.25 mM EDTA) 200 ㎕를 첨가하여 반응을 종결하고, 실온에서 30분의 항온처리한 후 유로퓸에서 알로피코시아닌으로의 FRET 신호를 ARVOsx+L (퍼킨 엘머(Perkin Elmer))로 측정하였다. 시험 화합물에 의한 색상 켄칭 효과를 제거하기 위하여, 665 nm 대 615 nm의 형광 세기의 비를 데이타 분석에 대한 FRET 신호로서 사용하였다. 결과를 효소 활성의 억제율(%)로서 나타내었다. DMSO 및 0.5 M EDTA를 각각 0% 및 100% 저해의 대조군으로서 사용하였다. IC50 값은 오리진프로(OriginPro) 6.1 프로그램 (오리진랩(OriginLab))을 이용하여 비선형 곡선 피팅 분석으로 결정하였다.
Biot-Y397 펩티드 (비오틴-SETDDYAEIID 암모늄 염)를 인간의 S392에서 D402의 구역 (진뱅크 기탁 번호 L13616)과 동일한 아미노산 서열을 갖도록 고안하고 표준 방법으로 제조하였다.
정제된 재조합 헥사히스티딘-태그된 인간 FAK 키나제 도메인을 하기 방법으로 수득하였다: 전장 인간 FAK cDNA를 5' PCR 프라이머 (ATGGCAGCTGCTTACCTTGAC) 및 3' PCR 프라이머 (TCAGTGTGGTCTCGTCTGCCC)를 사용하여 인간 태반 마라톤-레디(Marathon-Ready)TM cDNA (클론테크(Clontech), 번호 7411-1)로부터 PCR 증폭으로 단리하고, pGEM-T 벡터 (프로메가, 번호 A3600)로 서브클로닝하였다. AccIII로 분해한 후, 정제된 DNA 단편을 클레노우 (Klenow) 단편으로 처리하였다. cDNA 단편을 BamHI로 분해하고, 미리 BamHI 및 Stu I로 절단된 pFastBacHTb 플라스미드 (도꾜 소재의 인비트로젠 재팬 가부시끼가이샤(Invitrogen Japan K.K.))로 클로닝하였다. 생성된 플라스미드인 hFAK KD (M384-G706)/pFastBacHTb를 서열분석하여 그의 구조를 확인하였다. 생성된 DNA는 헥사히스티딘 태그, 스페이서 구역 및 N-말단에서의 rTEV 프로테아제 절단 부위 및 위치 29에서 351까지의 FAK의 키나제 도메인 (Met384-Gly706)을 함유하는 364 아미노산 단백질을 코딩하였다.
맥스에피카시(MaxEfficacy) DH10Bac 이. 콜라이 세포를 사용하여 공여자 플라스미드를 바큘로바이러스 게놈으로 전치시켰다. 박-투-박(Bac-to-Bac) (등록상표) 바큘로바이러스 발현 시스템 (인비트로겐)에 기재된 간단한 가알칼리용해 프로토콜로 바크미드 DNA를 제조하였다. 제조자 (셀펙틴(CellFECTIN) (등록상표), 인비트로겐)에 의해 제공되는 프로토콜을 기준으로 Sf9 곤충 세포를 형질감염시켰다. 각 용해물에서의 FAK의 발현은 SDS-PAGE 및 항-인간 FAK 모노클로날 항체 (트랜스덕션 래버러토리즈(Transduction Laboratories)로부터의 클론 #77)를 이용하는 웨스턴 블롯팅으로 분석하였다.
최고 발현을 나타내는 바이러스 클론을 Sf9 세포로 감염시켜 추가로 증폭시켰다. 엑스프레스SF(ExpresSF)+ (등록상표) 세포 (미국 코넥티커트주 메리덴 소재의 프로테인 사이언시즈 코포레이션(Protein Sciences Corp.))에서의 발현으로 거의 분해되지 않은 고수준의 단백질을 얻었다. 황산니켈로 충전되고 50 mM HEPES (pH 7.5), 0.5 M NaCl 및 10 mM 이미다졸로 평형화된 하이트랩(HiTrap)TM 킬레이팅 세파로스 HP (아머샴 바이오사이언시즈(Amersham Biosciences))의 컬럼에 세포 용해물을 로딩하였다. 포획된 단백질을 HEPES 완충액/NaCl 중의 이미다졸의 양을 증가시키면서 용리시키고, 50 mM HEPES (pH 7.5), 10% 글리세롤 및 1 mM DTT에서 투석하여 추가로 정제하였다.
- 적합한 FAK 저해제는 WO 04/080980에 기재된 하기 화학식 XV의 화합물 및 그의 염을 포함한다.
Figure 112007037908255-PCT00028
상기 식에서, R0, R1, R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C8-알킬, C5-C10-아릴-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 비치환 또는 치환된 C5-C10-아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원의 헤테로시클릴, 히드록시, C1-C8-알콕시, 히드록시-C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알콕시, 할로-C1- C8-알콕시, 비치환 또는 치환된 C5-C10-아릴-C1-C8-알콕시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴옥시, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴-C1-C8-알콕시, 비치환 또는 치환된 아미노, C1-C8-알킬티오, C1-C8-알킬술피닐, C1-C8-알킬술포닐, C5-C10-아릴술포닐, 할로겐, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, 비치환 또는 치환된 카르바모일, 비치환 또는 치환된 술파모일, 시아노 또는 니트로이거나,
R0 및 R1, R1 및 R2, 및/또는 R2 및 R3이 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하고;
R4는 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 할로겐, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, 비치환 또는 치환된 카르바모일, 시아노 또는 니트로이고;
R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, C3-C8-시클로알킬, C3-C8-시클로알킬-C1-C8-알킬, C5-C10-아릴-C1-C8-알킬, 히드록시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-C1-C8-알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 할로-C1-C8-알킬, 비치환 또는 치환된 C5-C10-아릴, N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 비치환 또는 치환된 5원 또는 6원의 헤테로시클릴, 히드록시, C1-C8-알콕시, 히드록시-C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시-C1-C8-알콕시, 할로-C1-C8-알콕시, 비치환 또는 치환된 C5-C10-아릴-C1-C8-알콕시, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴옥시, 또는 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴-C1-C8-알콕시, 비치환 또는 치환된 아미노, C1-C8-알킬티오, C1-C8-알킬술피닐, C1-C8-알킬술포닐, C5-C10-아릴술포닐, 할로겐, 카르복시, C1-C8-알콕시카르보닐, 비치환 또는 치환된 카르바모일, 비치환 또는 치환된 술파모일, 시아노 또는 니트로이고, 이때 R7, R8 및 R9는 서로 독립적으로 또한 수소일 수 있거나, 또는
R7 및 R8, R8 및 R9, 및/또는 R9 및 R10은 이들이 결합된 탄소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 형성하며;
A는 C 또는 N이다.
화학식 XV의 구체적인 예에는,
2-[5-브로모-2-(2-메톡시-5-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤젠술폰아미드;
2-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미 노]-N-메틸-벤즈아미드;
N2-(4-[1,4']바이피페리디닐-1'-일-2-메톡시-페닐)-5-클로로-N4-[2-(프로판-1-술포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민; 및
2-{5-클로로-2-[2-메톡시-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐아미노]-피리미딘-4-일아미노}-N-이소프로필-벤젠술폰아미드; 또는
이들의 제약학상 허용되는 염이 포함된다.
추가의 FAK 저해제는 화이자(Pfizer)의 WO 04/056786; 아벤티스(Aventis)의 WO 03/024967; 아스트라제네카(AstraZeneca)의 WO 01/064655 및 WO 00/053595; 및 WO 01/014402에 개시되어 있다.
야뉴스 키나제들, JAK1, JAK2, JAK3 및 TYK2는 케모킨 (예를 들어, CCR2, CCR5, CCR7, CXCR4), 인터페론 및 사이토킨 (예를 들어, GM-CSF, 에리트로포이에틴, 프로락틴 및 인터류킨 (IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12, IL-13, 등))에 대한 복수의 경점막 수용체들과 관련된 세포질내 단백질 티로신 키나제이다. 이들 수용체들에 결합된 리간드는 수용체 신호의 세포내 전달에서 필수 사건인 관련 JAK 일원들을 활성화시킨다. JAK 활성화는 전사 인자 계열인 전사의 신호 변환자 및 활성화자(Signal Tranducer and Activator of Transcription, STAT)를 포함하는 복수의 하류 표적들을 인산화시킨다. JAK 활성화는 특히 조혈성 구획 내에서 복수의 공정들을 조절한다. JAK2의 표적화된 파괴는 성숙한 적혈구를 생산하지 못하게 되는 배아 치사 실패로 이어지는데, 이는 에리트로포이에틴 성장 인자 수용체로부터 신호전달을 매개하는데 있어서의 JAK2의 중요성을 나타낸다. 유방내 프로락틴 신호전달에서의 JAK2의 또다른 역할도 또한 밝혀졌다. JAK 계열 일원들은 또한 림프구 및 다른 면역조절 세포들의 발생 및 항상성을 조절함으로써 염증 및 면역 반응을 조절하는데 중요하다. T 및 B 세포에서 주로 발현되는 효소인 JAK3은 T 세포의 발생 및 그의 면역 반응을 일으키는 능력에 있어서 특히 중요한 역할을 담당한다. JAK3 신호전달의 파괴는 마우스 및 인간 둘다에서 중증복합면역결핍증후군 (SCID)과 연관되어 있다.
JAK3 키나제 저해제는, 예를 들어 하기 분석법에서 <5 μM, 바람직하게는 <1 μM, 더욱 바람직하게는 <0.1 μM의 IC50 값을 갖는 화합물이다:
CTL/L 및 HT-2 세포를 이용한 인터류킨-2 (IL-2) 의존성 증식 분석법: IL-2 의존성 마우스 T 세포주 CTL/L 및 HT-2를 10% 페탈 클론 (Fetal Clone) I (HyClone), 50 μM 2-머캅토에탄올 (31350-010), 50 μg/mL 겐타마이신 (기브코 15750-037), 1 mM 피루브산나트륨 (기브코 11360-039), 비필수 아미노산 (기브코 11140-035; 100x) 및 250 U/mL 마우스 IL-2 (젠자임(Genzyme) 기준에 따라 50,0OO U/mL 마우스 IL-2를 함유하는 X63-Ag8 형질감염 세포들의 상층액)로 보충된 RPMI 1640 (기브코 52400-025)에서 배양하였다. 배양물을 1주에 2회 1:40으로 분할하였다.
사용하기 전에, 세포를 마우스 IL-2가 없는 배양 배지로 2회 세척하였다. 50 U/mL 마우스 IL-2가 함유된 배양 배지 중의 시험 화합물의 적절한 희석물들을 포함하는 평저 96-웰 조직 배양 플레이트에서 4000 CTL/L 세포수/웰 또는 2500 HT-2 세포수/웰로 증식 분석법을 수행하였다. CTL/L 배양물을 24시간 동안 37℃에서 항온처리하고, HT-2 배양물은 48시간 동안 항온배양하였다. 1 μCi 3H-티미딘을 첨가하고 추가로 하룻밤 더 항온배양한 후에, 세포들을 섬유 필터상에서 수확하고 방사성활성을 계수하였다.
인간 말초혈 단핵 세포의 인터류킨-2 의존성 증식: 인간 말초혈 단핵 세포를 미공지된 HLA 유형의 연막 (스위스 바젤 칸톤스피탈 소재의 블러트스펜데젠트룸(Blutspendezentrum))으로부터 피콜(Ficoll)상에 단리시켰다. 세포를 사용할 때까지 액체 질소 중에서 크라이오튜브(cryotube) (넝크(Nunc))에서 2 x 107 세포수/mL (90% FCS, 10% DMSO)로 유지하였다.
세포를 Na-피루베이트 (1 mM; 기브코), MEM 비필수 아미노산 및 비타민 (기브코), 2-머캅토에탄올 (50 μM), L-글루타민 (2 mM), 겐타마이신 및 페니실린/스트렙토마이신 (100 μg/mL; 기브코), 박토 아스파라긴 (20 μg/mL; 디프코(Difco)), 인간 인슐린 (5 μg/mL; 시그마), 인간 트랜스페린 (40 μg/mL; 시그마), 선택된 소 태야 혈청 (10%, 미국 유타주 로간 소재의 하이클론 래보라토리즈 (Hyclone Laboratories)) 및 100 μg/mL 파이토헤마글루티닌이 보충된 RPMI 1640 (영국 파셀리 소재의 기브코)를 함유하는 배양 배지 중 7 x 105 세포수/mL의 농도로 코스타 플라스크내에서 습한 CO2 (70%) 인큐베이터 (incubator)에서 37℃에서 4일간 항온배양하였다. 세포를 10% FCS를 함유하는 RPMI 1640 배지로 2회 세척하고 2시간 동안 항온배양하였다. 원심분리 후에, 세포를 인터류킨-2 (키론(Chiron) 200 U/mL)를 함유하는 상기 배양 배지 (파이토헤마글루티닌은 제외함)에 용해시키고, 적절한 농도의 시험 화합물의 존재하에 5 x 104 세포수/0.2 mL의 농도에서 평저 96-웰 조직 배양 플레이트 (코스타 #3596)에 3중으로 분포시키고, 72시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 3H-티미딘 (1 μCi/0.2 mL)을 배양 마지막 16시간 동안 첨가하였다. 이어서, 세포를 수확하고 섬광계수기상에서 계수하였다.
적합한 JAK 키나제 저해제는, 예를 들어,
- 미국 특허 제2003/0073719A1호에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XVI의 화합물을 포함한다:
Figure 112007037908255-PCT00029
상기 식에서, R2 및 R3은 각각 독립적으로 H, 아미노, 할로겐, OH, 니트로, 카르복시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, CF3, 트리플루오로메톡시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 및 C3-C6-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (이때, 알킬, 알콕시 또는 시클로알킬 기는 할로겐, OH, 카르복시, 아미노, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알 킬아미노, (C1-C6-알킬)2아미노, C5-C9-헤테로아릴, C2-C9-헤테로시클로알킬, C3-C9-시클로알킬 및 C6-C10-아릴로부터 선택된 1 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환됨), 또는
R2 및 R3은 각각 독립적으로 C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알콕시, C1-C6-알킬아미노, (C1-C6-알킬)2아미노, C6-C10-아릴아미노, C1-C6-알킬티오, C6-C10-아릴티오, C1-C6-알킬술피닐, C6-C10-아릴술피닐, C6-C10-알킬술포닐, C6-C10-아릴술포닐, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시-CO-NH-, C1-C6-알킬아미노-CO-, C5-C9-헤테로아릴, C2-C9-헤테로시클로알킬 또는 C6-C10-아릴이다 (이때, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 아릴 기는 1 내지 3개의, 할로겐, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-CO-NH-, C1-C6-알콕시-CO-NH-, C1-C6-알킬-CO-NH-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-CO-NH-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-CO-NH-C1-C6-알콕시, 카르복시, 카르복시-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알콕시, 벤질옥시카르보닐-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴, 아미노, 아미노-C1-C6-알킬, C2-C7-알콕시카르보닐아미노, C6-C10-아릴-C2-C7-알콕시카르보닐아미노, C1-C6-알킬아미노, (C1-C6-알킬)2아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, (C1-C6-알킬)2아미노-C1-C6-알킬, 히드록시, C1-C6-알콕시, 카르복시, 카르복시-C1-C6-알킬, C2-C7-알콕시카르보닐, C2-C7-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-CO-NH-, C1-C6-알킬 -CO-NH-, 시아노, C5-C9-헤테로-시클로알킬, 아미노-CO-NH-, C1-C6-알킬아미노-CO-NH-, (C1-C6-알킬)2아미노-CO-NH-, C6-C10-아릴아미노-CO-NH-, C5-C9-헤테로아릴아미노-CO-NH-, C1-C6-알킬아미노-CO-NH-C1-C6-알킬, (C1-C6-알킬)2아미노-CO-NH-C1-C6-알킬, C6-C10-아릴아미노-CO-NH-C1-C6-알킬, C5-C9-헤테로아릴아미노-CO-NH-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노-C1-C6-알킬, C6-C10-아릴술포닐, C6-C10-아릴술포닐아미노, C6-C10-아릴술포닐아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노-C1-C6-알킬, C5-C9-헤테로아릴 또는 C2-C9-헤테로시클로알킬로 임의로 치환됨).
화학식 XVI의 화합물의 예에는, 예를 들어 하기 화합물들이 포함된다:
메틸-[(3R,4R)-4-메틸-1-(프로판-1-술포닐)-피페리딘-3-일]-(7H-피롤로[2,3- d]피리미딘-4-일)-아민;
(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2-,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 메틸 에스테르;
3,3,3-트리플루오로-1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d|피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카르복실산 디메틸아미드;
{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리 딘-1-카르보닐}-아미노)-아세트산 에틸 에스테르;
3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴;
3,3,3-트리플루오로-1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(5-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
1-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]피페리딘-1-일}-부트-3-인-1-온;
1-{(3R,4R)-3-[(5-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
1-{(3R,4R)-3-[(5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-메틸-아미노]-4-메틸-피페리딘-1-일}-프로판-1-온;
(3R,4R)-N-시아노-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-N'-프로필-피페리딘-1-카르복스아미딘; 또는
(3R,4R)-N-시아노-4,N',N'-트리메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-카르복스아미딘.
- 추가의 JAK 저해제는 WO 02/092571에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XVII의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112007037908255-PCT00030
상기 식에서, X는 NR3 또는 O이고;
n은 0 또는 1이고;
Ar1은 페닐, 테트라히드로나프테닐, 인돌릴, 피라졸릴, 디히드로인데닐, 1-옥소-2,3-디히드로인데닐 또는 인다졸릴이고, 이들 각각은 할로겐, 히드록시, 시아노, C1-C8-알콕시, CO2R8, CONR9R10, C1-C8-알킬-O-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-NR8-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-CONR8-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-CONR9R10, NR8CO-C1-C8-알킬, C1-C8-티오알킬, C1-C8-알킬 (그 자체가 하나 이상의 OH 또는 시아노 또는 불소로 임의로 치환됨) 및 C1-C8-알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있으며;
R 기는 독립적으로 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
R1 및 R2는 독립적으로 H, 할로겐, 니트로, 시아노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, OH, 아릴, Y(CR11 2)PNR4R5, Y(CR11 2)pCONR4R5Y(CR11 2)pCO2R6, Y(CR11 2)POR6 또는 Y(CR11 2)pR6이거나, 또는
R1 및 R2는 함께 -OCHO- 또는 -OCH2CH2O-로서 연결되고;
R11은 각각 독립적으로 H, C1-C8-알킬, 히드록시 또는 할로겐이고;
p는 O, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R3은 H 또는 C1-C8-알킬이고;
Y는 산소, CH2 또는 NR7R3이거나 또는 수소 또는 C1-C8-알킬이고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 H 또는 C1-C8-알킬이거나, 또는
R4 및 R5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 추가로 O, S 또는 NR6를 임의로 함유하는 4원 내지 7원의 포화 또는 방향족 헤테로시클릭 고리 시스템을 형성하거나, 또는
R4 및 R5 중 하나는 H 또는 C1-C8-알킬이고, 다른 하나는 추가로 O, S 또는 N 원자를 임의로 함유하는 5원 또는 6원의 헤테로시클릭 고리 시스템이며;
R6은 H, C1-C8-알킬, 페닐 또는 벤질이고;
R7은 H 또는 C1-C8-알킬이고;
R8은 H 또는 C1-C8-알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C8-알킬이다.
- 추가의 JAK 저해제의 예는 미국 특허 제2002/0055514 A1호에 개시된 바와 같은 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XVIII의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112007037908255-PCT00031
상기 식에서, X는 NH, NR11, S, O, CH2 또는 R11CH이고, 이때 R11은 H, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알카노일이고;
R1-R8은 각각 독립적으로 H, 할로겐, OH, 머캅토, 아미노, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오이고, R1-R5 중 2개는 이들이 결합된 페닐 고리와 함께, 임의로 융합 고리를 형성하여, 예를 들어 나프틸 또는 테트라히드로나프틸 고리를 형성할 수 있으며; 추가로 R1-R5 중 2개의 인접한 기들에 의해 형성된 고리는 1, 2, 3 또는 4개의 할로겐, 히드록시, 머캅토, 아미노, 니트로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬티오에 의해 임의로 치환될 수 있으나, 단 R2-R5 중 하나 이상은 OH이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알카노일이거나,
R9 및 R10은 함께 메틸렌디옥시이나, 단,
R2-R5 중 하나 이상은 OH이다.
- 추가의 JAK 저해제는 WO 04/052359에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XIX의 화합물을 포함한다.
Figure 112007037908255-PCT00032
상기 식에서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
R1은 H, CH3 또는 CH2N(CH3)2이고;
R3은 CH2N(CH3)2이다.
화학식 XVI 내지 XIX의 화합물들은 유리 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 화학식 XVI 내지 XIX의 화합물의 제약학상 허용되는 염의 예에는 무기산과의 염, 예를 들어 히드로클로라이드; 유기산과의 염, 예를 들어 아세테이트 또는 시트르산과의 염, 또는 경우에 따라 금속, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨과의 염; 아민, 예를 들어 트리에틸아민과의 염; 및 이염기성 아미노산, 예를 들어 라이신과의 염이 포 함된다.
- 추가의 JAK 저해제는 WO 03/048162에 개시된 바와 같은 화합물, 예를 들어 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴 모노 시트레이트 염의 비결정질 및 결정질 형태를 포함한다.
- 추가의 JAK 저해제는 WO 01/42246 및 WO 02/096909에 기재된 바와 같은 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XX의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 포함한다.
Figure 112007037908255-PCT00033
상기 식에서, R1은 하기 화학식 XXI의 기:
Figure 112007037908255-PCT00034
[이때, y는 O, 1 또는 2이고;
R4는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬술포닐, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐이거나 (여기서, 알킬, 알케닐 및 알키닐 기는 중수소, 히드록시, 아미노, 트리플루 오로메틸, C1-C4-알콕시, C1-C6-아실옥시, C1-C6-알킬아미노, (C1-C6-알킬)2아미노, 시아노, 니트로, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 C1-C6-아실아미노에 의해 임의로 치환된다), 또는
R4는 C3-C10-시클로알킬이고, 이때 시클로알킬 기는 중수소, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, C1-C6-아실옥시, C1-C6-아실아미노, C1-C6-알킬아미노, (C1-C6-알킬)2아미노, 시아노, 시아노-C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸-C1-C6-알킬, 니트로, 니트로-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-아실아미노에 의해 임의로 치환되며;
R5는 C2-C9-헤테로시클로알킬이고, 이때 헤테로시클로알킬 기는 1 내지 5개의 카르복시, 시아노, 아미노, 중수소, 히드록시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로, C1-C6-아실, C1-C6-알킬아미노, 아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-CO-NH, C1-C6-알킬아미노-CO-, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬아미노, 아미노-C1-C6-알킬, 히드록시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-아실옥시-C1-C6-알킬, 니트로, 시아노-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 니트로-C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸-C1-C6-알킬, C1-C6-아실아미노, C1-C6-아실아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-아실아미노, 아미노-C1-C6-아실, 아미노-C1-C6-아실-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노- C1-C6-아실, (C1-C6-알킬)2아미노-C1-C6-아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-C1-C6-알킬-, C1-C6-알킬-S(O)m, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m-C1-C6-알킬, R15S(O)mR16N, 또는 R15S(O)mR16N-C1-C6-알킬에 의해 치환되어야만 하고, 이때
m은 O, 1 또는 2이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택된다], 또는
하기 화학식 XXII의 기:
Figure 112007037908255-PCT00035
상기 식에서, a는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
b, c, e, f 및 g는 각각 독립적으로 0 또는 1이고;
d는 0, 1, 2 또는 3이고;
X는 S(O)n (이때, n은 0, 1 또는 2이다), 산소, 카르보닐 또는 -C(=N-시아노)-이고;
Y는 S(O)n (이때, n은 0, 1 또는 2이다) 또는 카르보닐이고;
Z는 카르보닐, C(O)O-, C(O)NR- 또는 S(O)n (이때, n은 0, 1 또는 2이다)이고;
R6, R7, R8, R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소, 및 중수소, 히드록시, 아미노, 트리플루오로메틸, C1-C6-아실옥시, C1-C6-아실아미노, C1-C6-알킬아미노, (C1-C6-알킬)2아미노, 시아노, 시아노-C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸-C1-C6-알킬-, 니트로, 니트로-C1-C6-알킬 또는 C1-C6-아실아미노에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 카르복시, 시아노, 아미노, 옥소, 중수소, 히드록시, 트리플루오로메틸, C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로, C1-C6-아실, C1-C6-알킬아미노, (C1-C6-알킬)2아미노, 아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-CO-NH, C1-C6-알킬아미노-CO-, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C1-C6-알킬아미노, 히드록시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-알킬, C1-C6-아실옥시-C1-C6-알킬, 니트로, 시아노-C1-C6-알킬, 할로-C1-C6-알킬, 니트로-C1-C6-알킬, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸-C1-C6-알킬, C1-C6-아실아미노, C1-C6-아실아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-C1-C6-아실아미노, 아미노-C1-C6-아실, 아미노-C1-C6-아실-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-아실, (C1-C6-알킬)2아미노-C1-C6-아실, R15R16N-CO-O-, R15R16N-CO-C1-C6-알킬-, R15C(O)NH, R150C(O)NH, R15NHC(O)NH, C1-C6-알킬-S(O)m, C1-C6-알킬-S(O)m-C1-C6-알킬, R15R16NS(O)m, R15R16NS(O)m-C1-C6-알킬, R15S(O)mR16N, 또는 R15S(O)mR16N-C1-C6-알킬이고, 이때 m은 O, 1 또는 2이고;
R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6-알킬로부터 선택된다]이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, 중수소, 아미노, 할로, 히드록시, 니트로, 카르복시, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시 및 C3-C10-시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나 (이때, 알킬, 알콕시 또는 시클로알킬 기는 할로, 히드록시, 카르복시, 아미노-C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬아미노, (C1-C6-알킬)2아미노, C5-C9-헤테로아릴, C2-C9-헤테로시클로알킬, C3-C9-시클로알킬 및 C6-C10-아릴로부터 선택된 1개 내지 3개의 기에 의해 임의로 치환된다), 또는
R2 및 R3은 각각 독립적으로 C3-C10-시클로알킬, C3-C10-시클로알콕시, C1-C6-알킬아미노, (C1-C6-알킬)2아미노, C6-C10-아릴아미노, C1-C6-알킬티오, C6-C10-아릴티오, C1-C6-알킬술피닐, C6-C10-아릴술피닐, C1-C6-알킬술포닐, C6-C10-아릴술포닐, C1-C6-아실, C1-C6-알콕시-CO-NH-, C1-C6-알킬아미노-CO-, C5-C9-헤테로아릴, C2-C9-헤테로시클로알킬 또는 C6-C10-아릴이다 (이때, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬 및 아릴 기는 1 내지 3개의, 할로, C1-C6-알킬, C1-C6-알킬-CO-NH-, C1-C6-알콕시-CO-NH-, C1-C6-알킬-CO-NH-C1-C6-알킬. C1-C6-알콕시-CO-NH-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-CO-NH-C1-C6-알콕시, 카르복시, 카르복시-C1-C6-알킬, 카르복시-C1-C6-알콕시, 벤질옥시카르보닐-C1-C6-알콕시, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C6-알콕시, C6-C10-아릴, 아미노, 아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시카르보닐아미노, C6-C10-아릴-C1-C6-알콕시카르보닐아미노, C1-C6-알킬아미노, (C1-C6-알킬)2아미노, C1-C6-알킬아미노-C1-C6-알킬, (C1-C6-알킬)2아미노-C1-C6-알킬, 히드록시, C1-C6-알콕시, 카르복시, 카르복시-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시카르보닐, C1-C6-알콕시카르보닐-C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시-CO-NH-, C1-C6-알킬-CO-NH-, 시아노, C5-C9-헤테로시클로알킬, 아미노-CO-NH-, C1-C6-알킬아미노-CO-NH-, (C1-C6-알킬)2아미노-CO-NH-, C6-C10-아릴아미노-CO-NH-, C5-C9-헤테로아릴아미노-CO-NH-, C1-C6-알킬아미노-CO-NH-C1-C6-알킬, (C1-C6-알킬)2아미노-CO-NH-C1-C6-알킬, C6-C10-아릴아미노-CO-NH-C1-C6-알킬, C5-C9-헤테로아릴아미노-CO-NH-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬술포닐, C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노-C1-C6-알킬, C6-C10-아릴술포닐, C6-C10-아릴술포닐아미노, C6-C10-아릴술포닐아미노-C1-C6-알킬, C1-C6-알킬술포닐아미노, C1-C6-알킬술포닐아미노-C1-C6-알킬, C5-C9-헤테로아릴 또는 C2-C9-헤테로시클로알킬에 의해 임의로 치환된다).
- 추가의 JAK 저해제는 사이토픽(Cytopic)의 WO 02/060492에 기술된 바와 같은 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XXIII의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 결정형 또는 부분입체이성질체를 포함한다.
Figure 112007037908255-PCT00036
상기 식에서, X는 탄소 또는 질소이고;
R1은 C1-C10-알릴, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C2-C10-알릴아릴, 아릴 또는 헤테로시클릴이거나, 또는
R1은 N과 함께, 비치환 또는 치환된 헤테로시클릴을 형성할 수 있고, 이때 알릴, 알케닐, 알키닐, 알릴아릴, 아릴, 및 헤테로시클릴은 할로, 아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬아미드, 아릴아미드, 히드록시알릴아미드, 니트릴로, 아미노알킬아미드, 니트릴로아릴, 알콕시 (특히, 메톡시), 및 헤테로환이 O, N 또는 S의 헤테로원자를 갖는 5월 내지 7원 고리인 헤테로시클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 일원들로 임의로 치환되며;
R2는 C1-C10-알릴, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C2-C10-알릴아릴, 아릴, 할로, OH, 및 6원 내지 7원의 헤테로시클릴로부터 선택되고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알릴아릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 할로, 아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬아미드, 아릴아미드, 히드록시알킬아미드, 니트릴로, 아미노알킬아미드, 니트릴로아릴, 알콕시 (특히, 메톡시), 및 헤테로환이 O, N 또는 S의 헤테로원자를 갖는 5원 내지 7원 고리인 헤테로시클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 일원들로 임의로 치환된다.
- 추가의 JAK 저해제는 또한 사이토픽의 WO 02/060492에 기재된 화합물, 예를 들어 하기 화학식 XXIV의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 결정형 또는 부분입체이성질체를 포함한다.
Figure 112007037908255-PCT00037
상기 식에서, R6은 C1-C10-알릴, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C2-C10-알릴아릴, 아릴 또는 헤테로시클릴이고;
R7은 C1-C10-알릴, C2-C10-알케닐, C2-C10-알키닐, C2-C10-알릴아릴, 아릴, 할로, OH 또는 헤테로시클릴이고, 이때 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아릴, 아릴 및 헤테로시클릴은 할로, 아미노, 히드록시, 히드록시알킬, 알킬아미드, 아릴아미드, 히드록시알킬아미드, 니트릴로, 아미노알킬아미드, 니트릴로아릴, 알콕시 (특히, 메톡시), 및 헤테로환이 O, N 또는 S의 헤테로원자를 갖는 5월 내지 7원 고리인 헤테로시클릭 알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 일원들로 임의로 치환된다.
바람직한 JAK 키나제 저해제는, 예를 들어 하기 화합물들을 포함한다:
유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 모노-시트레이트 (또한 CP-690,550으로도 지칭됨)의,
N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-N-벤질신남아미드 (티르포스틴(Tyrphostin) AG 490);
프로디지오신(prodigiosin) 25-C (PNU156804);
[4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131);
[4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154);
[4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] WHI-P97; 및
3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴.
위에서 특허 출원이 인용된 각 경우에, 화합물에 관한 사항들은 본원에 참고로 인용된다. 마찬가지로, 상기 화합물의 제약학상 허용되는 염, 상응하는 라세미체, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 호변이성질체, 및 존재하는 경우 상기 개시된 화합물들의 상응하는 결정 변형체, 예를 들어 기재된 바와 같은 용매화물, 수화물 및 다형체도 포함된다. 본 발명의 조합물에서 활성 성분으로 사용되는 화합물은 각각 인용 문헌들에 기재된 바에 따라 제조되고 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 범위내에는 전술한 2개 초과의 별도의 활설 성분들의 조합물이 포함된다, 즉, 본 발명의 범위내의 제약 조합물은 3개 이상의 활성 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명의 특정한 발견에 따라, 이하를 제공한다:
1. (a) Bcr-Abl, Flt-3, FAK 및 RAF 키나제 저해제들로부터 선택된 하나 이상의 제제; 및
(b) 하나 이상의 JAK 키나제 저해제
를 포함하는 제약 조합물.
2. 증식성 질환의 치료 또는 예방이 필요한 개체에게, 치료학적 유효량의, Bcr-Abl, Flt-3, FAK 및 RAF 키나제 저해제들로부터 선택된 하나 이상의 제제 및 치료학적 유효량의 하나 이상의 JAK3 키나제 저해제를 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 공동-투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
증식성 질환의 예에는, 예를 들어 종양, 건선, 재협착증, 경피성 피부염, 및 섬유증이 포함된다.
3. 예를 들어, 상기 2)에 정의된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한, 상기 1)로 정의된 바와 같은 제약 조합물.
4. 상기 2)에 정의된 바와 같은 방법에서 사용하기 위한 약제를 제조하는데 사용하기 위한, 상기 1)로 정의된 바와 같은 제약 조합물.
상기한 바와 같은 방법에서의 본 발명의 조합물의 용도는, 예를 들어 하기 방법들에 따라 동물 시험 방법 뿐만 아니라 임상에서도 증명될 수 있다.
A. 조합 치료
적합한 임상 연구로는, 예를 들면 증식성 질환 환자에 대한 비맹검적(open label) 투여량 점증 연구를 들 수 있다. 이 연구는 특히 본 발명의 조합물의 활성 성분의 상승작용을 증명해 준다. 건선 또는 다발성 경화증에 대한 유리한 효과는 당업자에게 잘 알려진 본 연구 결과를 통해 직접 결정될 수 있다. 이 연구는 특히 활성 성분을 사용한 단독 요법의 효과를 본 발명의 조합물의 효과와 비교하는데 적합하다. 바람직하게는, 제제 (a)의 투여량은 최대 내성 투여량에 도달할 때까지 증가하며, 제제 (b)는 고정된 투여량으로 투여된다. 별법으로, 제제 (a)가 고정된 투여량으로 투여되고 제제 (b)의 투여량이 증가한다. 각 환자는 제제 (a)의 투여량을 매일 또는 간헐적으로 투여받는다. 이 연구에서 치료의 효능은, 예컨대 12, 18 또는 24주 후 매 6주의 증상 기록을 평가하여 결정될 수 있다.
본 발명의 조합물에 사용된 제약상 활성 성분들 중 하나만을 적용한 단독 요법과 비교할 때, 본 발명의 제약 조합물을 투여하면, 예컨대 증상의 진전의 약화, 지연, 또는 억제와 관련된 상승작용적 치료 효과 등 유리한 효과만 수득되는 것이 아니라, 추가의 놀라운 유리한 효과, 예컨대 더 적은 부작용, 개선된 삶의 질 또는 사망율 감소를 나타낸다.
추가의 유리한 효과는 본 발명의 조합물중의 활성 성분의 더 적은 투여량을 사용할 수 있다는 것이며, 예컨대 필요한 투여량이 더 적을 뿐 아니라 덜 자주 적용되며, 이로 인해 부작용의 발생빈도 또는 심각함이 감소될 수 있다. 이는 치료될 환자의 요구 및 필요에 부합하는 것이다.
본원에 사용된 "공동-투여" 또는 "조합 투여" 등의 용어는 선택된 치료제를 단독의 환자에게 투여하는 것을 포함하는 의미로 사용되고, 상기 제제가 반드시 동 일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 투여될 필요는 없는 치료 처방도 포함하는 것이다.
본 발명의 한 목적은 증식성 질환을 표적으로 하거나 예방하는데 치료학적으로 효과적인 일정량으로, 본 발명의 조합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다. 이 조성물에서, 제제 (a)와 제제 (b)는 한 조합 단위 투여 형태 또는 두 별도의 단위 투여 형태로서 함께, 순차적으로 또는 별개로 투여될 수 있다. 단위 투여 형태는 고정 조합물일 수도 있다.
제제 (a) 및 제제 (b)의 별도 투여, 또는 고정 조합물 중에서의 투여를 위한 제약 조성물, 즉 본 발명에 따르는 적어도 두 조합 파트너인 (a) 및 (b)를 포함하는 단일 생약 조성물은 그 자체로 공지된 방법으로 제조될 수 있고, 이들은 예컨대 치료학적 유효량의 상기 명시한 적어도 하나의 약리학적 활성 조합 파트너를 단독으로, 또는 특히 경구적 또는 비경구적 적용에 적합한 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 희석제와 조합하여 포함하는, 인간을 포함한 포유동물(온혈 동물)의 경구 또는 직장 등의 소화관내 투여, 및 비경구적 투여에 적합하다.
적합한 제약 조성물은, 예를 들면 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 60%의 활성 성분을 함유한다. 소화관내 또는 비경구적 투여용 조합 요법을 위한 제약 제제는, 예를 들면 당-코팅 정제, 정제, 캡슐 또는 좌약 또는 앰퓰 등 단위 투여 형태의 것이다. 달리 명시되지 않는다면, 이들은 그 자체로 공지된 방법, 예컨대 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결 건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 각 투여 형태의 개별 투여량에 함유된 조합 파트너의 단위 함량 은 그 자체로서 효과량을 구성할 필요는 없는 것으로 이해되는데, 이는 필요한 효과량은 복수의 투여 단위의 투여로 도달될 수 있기 때문이다.
특히, 본 발명의 조합물의 각 조합 파트너의 치료학적 유효량은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 투여될 수 있고, 성분들은 별도로 또는 고정 조합물로서 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따르는 증식성 질환의 예방 또는 치료 방법은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 공동으로 치료적 유효량으로, 바람직하게는 상승작용적 유효량으로, 예를 들면 본원에 기재된 양에 상응하는 투여량을 매일 또는 간헐적으로 투여하는, (i) 제1 제제 (a)의 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태를 투여하는 단계, 및 (ii) 제2 제제 (a)의 유리 또는 제약상 허용되는 염 형태를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 본 발명의 조합물의 개별 조합 파트너는 치료 과정 도중 상이한 때에 별도로, 또는 분할 또는 단일 조합 형태로서 동시에 투여될 수 있다. 또한, 용어 "투여"는 생체 내에서 조합 파트너로 전환되는, 조합 파트너의 전구약을 사용하는 것도 또한 포함한다. 그러므로, 본 발명은 동시 또는 교차 치료의 모든 요법을 포함하는 것으로 이해되어야 하며, 용어 "투여" 또한 그에 따라 해석되어야 한다.
본 발명의 조합물에 사용되는 조합 파트너의 각각의 유효 투여량은 사용되는 화합물 또는 제약 조성물, 투여 방식, 치료될 증상, 치료될 증상의 심각성에 따라 다를 수 있다. 그러므로, 본 발명의 조합물의 투약 요법은 투약 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 포함한 다양한 요인에 따라 선택된다. 통상의 지식을 지닌 내과 의사 또는 임상학자는 증상의 진전을 약화, 방지 또는 억제하는 데 필요한 단일 활성 성분의 효과량을 쉽게 결정 및 처방할 수 있다. 독성 없이 효능을 나타내는 범위 내 활성 성분의 농도를 달성하는 최적의 정밀도는 표적 위치에의 활성 성분의 이용가능성에 관한 동역학에 기반한 요법을 필요로 한다.
제제 (a) 또는 (b)의 하루 투여량은 물론 선택되는 화합물, 치료될 특정 조건 및 원하는 효과 등 다양한 요인에 따라 다를 것이다. 그러나, 일반적으로는 제제 (a)를 매일 하루 약 0.03 내지 5 mg/kg, 특히 하루 0.1 내지 5 mg/kg, 예를 들면 하루 0.1 내지 2.5 mg/kg의 투여량을 단일 투여 또는 분할 투여로서 투여하면 만족할 만한 결과가 달성된다. 제제 (a) 및 (b)는, 임의의 통상적인 경로, 특히 경구적으로, 예컨대 정제, 캡슐, 음용 용액 등의 소화관내로, 또는 예컨대 주사 가능한 용액 또는 현탁액 형태의 비경구적으로 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 0.02 내지 50 mg의 활성 성분, 예컨대 통상 0.1 내지 30 mg의 제제 (a) 또는 (b)를 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
제제 (b)는 0.5 내지 1000 mg의 하루 투여량으로 인간에게 투여될 수 있다. 경구 투여에 적합한 단위 투여 형태는 약 0.1 내지 500 mg의 활성 성분을 하나 이상의 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함한다.
본 발명의 조합물에 사용된 제약상 활성 성분들 중 하나만을 적용한 단독 요법과 비교할 때, 본 발명의 제약 조합물을 투여하면, 예컨대 조혈 줄기세포의 비조절성 증식을 억제하거나 CML 또는 AML과 같은 백혈병의 진행 또는 종양의 성장을 중지시키는 것과 관련한 상승작용적 치료 효과 등의 유리한 효과 뿐 아니라, 추가 의 놀라운 이로운 효과, 예컨대 더 적은 부작용, 개선된 삶의 질 또는 사망율 감소를 나타낸다.
추가의 유리한 효과는 본 발명의 조합물의 활성 성분의 보다 적은 투여량을 사용할 수 있다는 점, 예컨대 필요한 투여량이 더 적을 뿐만 아니라 덜 자주 적용될 수 있다는 점, 또는 부작용의 발생빈도를 감소시키기 위해 사용될 수 있다는 점이다. 이는 치료될 환자의 요구 및 필요에 부합하는 것이다.
백혈병의 치료를 위해 백혈병 세포의 증식을 억제하는 본 발명의 조합물의 용도는, 예를 들어 다음과 같은 Bcr-Abl 형질감염된 32D 세포를 사용한 증식 시험에서 증명될 수 있다:
Bcr-Abl-형질감염된 32D 세포 (32D pGD p210 Bcr-Abl; Bazzoni et al., J Clin Invest, Vol. 98, No. 2, pp. 521-528 (1996))를 10% 소 태아 혈청 및 2 mM 글루타민이 보충된 RPMI 1640 (스위스 알쉬빌 소재의 바이오콘셉트(BioConcept); 카탈로그 번호 1-41 F01)에서 배양하였다. 웰당 50 μL 중의 10000 개의 세포를 평저 96-웰 조직 배양 플레이트상에 접종하였다. 완전 배지 단독 (대조군용) 또는 일련의 화합물의 3배 희석물들을 최종 부피 100 μL로 3중으로 첨가하고, 세포를 37℃, 5% CO2에서 65-72시간 동안 항온배양하였다. 세포 증식제 WST-1 (로슈 디아그노스틱스 게엠베하(Roche Diagnostics GmbH); 카탈로그 번호 1 664 807)를 웰당 10 μL씩 첨가한 후, 37℃에서 2시간 동안 항온배양하였다. 생세포의 양에 따라 달라지는 색의 발생정도를 440 nm에서 측정하였다. 각 화합물에 대한 효과를 대조 군 세포 (100%)에서 수득되는 수치 (OD440)의 저해 백분율로서 계산하고, 화합물 농도에 대해 플롯팅하였다. IC50을 그래프 외삽법에 의해 투여량 반응 곡선으로부터 계산하였다.
32D-Bcr-Abl 세포의 성장을 억제하는 화합물을 추가로 IL-3 의존성 32D wt 세포상에서 시험하여 Bcr-Abl 키나제에 대한 화합물의 특이성을 증명하고 화합물 독성을 배제할 수 있다.
본 발명의 조합물을 사용하여 Bcr-Abl 형질감염된 32D 세포에 대한 증식 시험을 하기 사항들만 달리한 것을 제외하고는 상기한 바와 같이 수행하였다. 2가지 조합 파트너들을 고정비로 혼합하였다. 이러한 혼합물 또는 각 조합 파트너 단독의 일련의 3배 희석물들을 전술한 바와 같이 96-웰 조직 배양 플레이트에 접종된 세포들에 첨가하였다. 본 발명의 조합물의 32D-Bcr-Abl 세포 증식에 대한 영향을, 단일 약물 및 복합 약물에 대한 투여량-효과 분석기 소프트웨어인 칼쿠신(CalcuSyn) (캠브리지 소재 바이오소프트(Biosoft)에 의해 배포됨)을 사용하여 평가하고 단일 조합 파트너들의 영향들과 비교하였다.
JAK 저해제가, 유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 모노-시트레이트 형태 (또한 CP-690,550으로도 지칭됨)의,
N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-N-벤질신남아미드 (티르포스틴 AG 490);
프로디지오신 25-C (PNU156804);
[4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131);
[4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154);
[4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P97);
3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴; 및
이들의 조합
으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조합물이 바람직하다.
또다른 바람직한 실시태양에서, Bcr-Abl, Flt-3 및 RAF 키나제 저해제는 하기 화합물들로부터 선택된다:
N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸-페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
N-{(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-헥사히드로-10-메톡시-9-메틸-1-옥소-9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]피롤로[3,4-j][1,7]벤조디아조닌-11-일]-N-메틸벤즈아미드;
1-[4-(4-에틸-피페라지닐-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-[4-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시-페닐]-우레아;
1-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-3-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸) -3-트리플루오로메틸-페닐]-우레아;
1-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-우레아;
(4-3급-부틸-페닐)-(4-피리딘-4-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-아민;
[4,7']바이이소퀴놀리닐-1-일-4-(3급-부틸-페닐)-아민;
(4-3급-부틸-페닐)-(4-퀴나졸린-6-일-이소퀴놀린-1-일)-아민;
[4,7']바이이소퀴놀리닐-1-일-(2-3급-부틸-피리미딘-5-일)-아민;
2-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드;
N3-[4-(4-모르폴린-4-일-시클로헥실)-페닐]-1-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아졸-3,5-디아민; 및 이들의 조합.
B. 치료할 질환들
용어 "증식성 질환"은 종양, 건선, 재협착증, 경피성 피부염 및 섬유증을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다..
용어 혈액암은 특히 백혈병, 특히 Bcr-Abl, c-Kit 또는 Flt-3을 발현하는 것들을 지칭하며, 만성 골수성 백혈병 및 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 특히 필라델피아(Philadelphia) 염색체 양성 급성 림프구성 백혈병 (Ph+ALL), 및 STI57l-저항성 백혈병을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
용어 "고형 종양 질환"이란 특히 난소암, 유방암, 결장 및 일반적으로 위장관의 암, 자궁경부암, 폐암, 예를 들어 소세포 폐암 및 비소세포 폐암, 두경부암, 방광암, 전립선암 또는 카포시 육종을 의미한다.
따라서, 전술한 단백질 키나제 활성, 특히 본원 전체를 통해 언급한 티로신 단백질 키나제를 저해하는 본 발명의 조합물은 단백질 키나제 의존성 질환의 치료에 사용할 수 있다. 단백질 키나제 의존성 질환은 특히 증식성 질환, 바람직하게는 양성 또는 특히 악성 종양 (예를 들어, 신장, 간, 부신, 방광, 유방, 위, 난소, 결장, 직장, 전립선, 췌장, 폐, 질 또는 갑상선의 암종, 육종, 아교모세포종, 두경부의 수많은 종양들 및 백혈병)이다. 상기 조합물은 종양의 퇴행을 일으키고, 종양 전이의 형성 및 (또한 미세)전이의 성장을 방해할 수 있다. 또한, 상기 조합물은 표피 과증식증 (예를 들어, 건선), 전립선 비대증, 및 특히 표피 특성의 신생물, 예를 들어 유선 암종에서의 신생물을 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 몇개 또는 특히 개개의 티로신 단백질 키나제가 관련되는 한 면역 시스템의 질환 치료에 본 발명의 조합물을 사용할 수도 있다. 또한, 본 발명의 조합물은 특히 이러한 특이성을 갖는 것들로부터 선택된 하나 이상의 티로신 단백질 키나제에 의한 신호전달이 관련된 중추신경계 또는 말초신경계의 질환들 치료에 또한 사용될 수 있다.
Flt-3 (FMD-유사 티로신 키나제)은 특히 조혈 전구 세포 및 림프계 및 골수계의 전구 세포들에서 발현된다. Flt-3 유전자의 이상 발현은 AML (급성 골수성 백혈병), 삼계열 골수이형성증을 갖는 AML (AML/TMDS), ALL, CML (만성 골수성 백혈병) 및 골수형성이상증후군 (MDS)을 포함하는 성인 및 아동 백혈병 둘다에 관여하는 것으로 알려져 있으며, 따라서 상기 질환들은 화학식 I의 화합물로 치료될 바람직한 질환들이다. Flt-3에서의 활성화 돌연변이는 AML 환자의 대략 25 내지 30% 에 해당하는 환자들에서 발견된다. 따라서, 인간 백혈병에서의 Flt-3의 역할에 대한 축적된 증가가 있으며, Flt-3 저해제로서의 본 발명의 조합물은 특히 이러한 유형의 질환들의 치료법에 사용된다 (문헌[Tse et al., Leukemia, Vol. 15, No. 7, pp. 1001-1010 (2001); Tomoki et al., Cancer Chemother Pharmacol, Vol. 48, Suppl. 1 , pp. S27-S30 (2001); Birkenkamp et al., Leukemia, Vol. 15, No. 12, pp. 1923-1921 (2001); Kelly et al., Neoplasia, Vol. 99, No. 1, pp. 310-318 (2002)] 참조).
CML에서, 조혈 줄기 세포 (HSC)에서 상호 균형을 이루는 염색체 전위는 BCR-ABL 하이브리드 유전자를 생산한다. 이 유전자는 종양원성 Bcr-Abl 융합 단백질을 코딩한다. ABL은 세포 증식, 부착 및 아폽토시스를 조절하는데 근본적인 역할을 하는 강력하게 조절된 단백질 티로신 키나제를 코딩하는 반면, BCR-ABL 융합 유전자는 구성적 활성 키나제를 코딩하는데 이는 HSC를 형질전환시켜 탈조절된 클론 증식, 골수 기질에 부착하는 능력의 감소, 및 돌연변이성 자극에 대한 아폽토시스성 반응의 감소를 보이는 표현형을 생산하며, 이로 인해 점점 더 악성인 전환형질을 축적시킬 수 있다. 생성된 과립구는 성숙한 림프구로 발달되지 못하며, 순환 중으로 방출되어, 성숙한 세포의 결핍을 유발하고 감염에 대한 감수성을 증가시킨다. Bcr-Abl의 ATP-경쟁 저해제는 키나제가 분열촉진성 및 항-아폽토시스성 경로 (예를 들어 P-3 키나제 및 STAT5)를 활성화시키는 것을 방지하는 것으로 알려져 있는데, 이는 BCR-ABL 표현형 세포의 사멸을 유발하여 CML에 대한 유효한 치료를 제공한다. 따라서, Bcr-Abl 저해제로서 유용한 본 발명의 조합물은 이의 과발현과 관련된 질 환, 특히 백혈병, 예컨대 CML 또는 ALL과 같은 질환의 치료에 특히 적합하다.
본 발명의 조합물의 RAF 키나제 저해 특성은 이들을 이상 MAP 키나제 신호전달 경로를 특징으로 하는 증식성 질환, 특히 RAF 키나제의 과발현 또는 RAF 키나제의 활성화 돌연변이를 특징으로 하는 많은 암들, 예를 들어 돌연변이된 B-RAF를 갖는 흑색종, 특히 돌연변이된 B-RAF가 V599E 변이체인 흑색종을 치료하기 위한 치료제로서 유용하도록 만든다. 본 발명은 또한 이상 MAP 키나제 신호전달 경로, 특히 B-RAF가 돌연변이된 경로, 예를 들어 돌연변이된 B-RAF를 갖는 양성 모반을 특징으로 하는 다른 증상들을 본 발명의 조합물로 치료하는 방법을 제공한다.
일반적으로, 이상 MAP 키나제 신호전달 경로를 통한 과도한 신호전달을 특징으로 하는 질환은 증식성 질환, 특히 증가된 RAF 키나제 활성을 특징으로 하는 암, 예를 들어 야생형 B- 또는 C-RAF 키나제가 과발현되거나 활성화 돌연변이된 RAF 키나제, 예를 들어 돌연변이체 B-RAF 키나제를 발현하는 암이다. 돌연변이된 RAF 키나제가 검출되는 암은 흑색종, 결장직장암, 난소암, 신경교종, 선암, 육종, 유방암 및 간암을 포함한다. 돌연변이된 B-RAF 키나제는 특히 많은 흑색종에서 흔히 나타난다.
본 발명에 따라, 질환 조직 샘플을 환자에게서, 예를 들어 생체 검사 또는 절제의 결과로 채취하고, 조직이 돌연변이체 RAF 키나제, 예를 들어 돌연변이체 B-RAF 키나제를 생성하거나 야생형 RAF 키나제, 예를 들어 야생형 B- 또는 C-RAF 키나제를 과발현하는지를 시험하여 결정한다. 시험 결과가 질환 조직에서 돌연변이체 RAF 키나제가 생성되거나 야생형 RAF 키나제가 과발현되는 경우, 환자를 본원에 기술된 RAF 저해 유효량의 RAF 저해제 화합물을 투여함으로써 치료한다.
또한, 본 발명에 따라, (a) 흑색종 조직이 돌연변이체 RAF 키나제를 발현하거나 야생형 RAF 키나제를 과발현하는지를 결정하기 위해 환자로부터 흑색종 조직을 시험하는 단계; 및 (b) 흑색종 조직이 야생형 RAF 키나제를 과발현하거나 활성화 돌연변이체 B-RAF 키나제를 발현하는 것으로 밝혀진 경우 환자를 효과적인 RAF 키나제 저해량의 본 발명의 조합물로 치료하는 단계를 포함하는, 흑색종 치료용 약제의 제조를 위한 본원에 기술된 본 발명의 조합물의 용도가 제공된다.
그러나, 연쇄반응에서 다른 키나제가 경로내 과도한 신호전달의 원인인 경우, RAF 키나제 저해 화합물로 MAP 키나제 신호전달 경로를 하향조절하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명은 추가로 RAF 키나제의 과발현 또는 RAF 키나제에서의 활성화 돌연변이 이외의 원인에 의해, MAP 키나제 신호전달 경로에서의 과도한 신호전달을 특징으로 하는 질환의 치료법에 관한 것이다.
본 발명의 조합물은 주로 혈관의 성장을 저해하며, 따라서 예를 들어 탈조절된 혈관생성과 관련된 다수의 질환들, 특히 안구 혈관신생에 의해 야기된 질환들, 특히 망막병증, 예를 들어 당뇨병성 망막병증 또는 연령-관련 황반변성, 건선, 혈관모세포종, 예를 들어 혈관종, 혈관사이 세포 증식성 질환들, 예를 들어 만성 또는 급성 신장 질환, 예를 들어 당뇨병성 신장병증, 악성 신장경화증, 혈전미세혈관병증 증후군 또는 이식편 거부반응, 또는 특히 염증성 신장 질환들, 예를 들어 사구체신염, 특히 혈관사이 세포 사구체신염, 용혈성-요독성 증후군, 당뇨병성 신장병증, 과민성 신장경화증, 죽종, 동맥 재협착증, 자가면역 질환, 당뇨병, 자궁내막 증, 만성 천식, 및 특히 신생물 진환들 (고형 종양, 백혈병 및 다른 혈액암들), 예를 들어 특히 유방암, 결장암, 폐암 (특히 소세포 폐암), 전립선암 또는 카포시 육종에 효과적이다. 본 발명의 조합물은 종양 성장을 저해하며, 특히 종양의 전이 및 미세전이의 성장을 예방하는데 적합하다.
내인성 FAK 신호전달을 저해하면 운동성이 감소되고 일부 경우 세포 치사를 유도된다. 다른 한편으로, FAK 신호전달을 외인성 발현에 의해 증대시키면 세포 운동성이 증가하여 세포 생존 신호를 ECM으로부터 투과시킨다. 또한, FAK는 침습성 및 전이성 상피암, 중간엽암, 갑상선암 및 전립선암에서 과발현된다. 결론적으로, FAK의 저해제는 항종양 성장 및 전이용 약물일 것이다. 따라서, 이러한 화합물은, 예를 들어 신생물 질환, 특히 유방암, 창자 (결장 및 직장)의 암, 위암, 난소암, 전립선암, 비-소세포 폐암, 소세포 폐암, 간암, 흑색종, 방광암 및 두경부암을 앓는 척추동물 및 더욱 구체적으로는 포유동물을 예방하고/하거나 치료하는 것으로 지시된다.
본 발명은 골수종, 특히 통상적인 화학요법에 저항성인 골수종의 치료 방법에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "골수종"은 골수에서 정상적으로 발견되는 유형의 세포로 이루어진 종양에 관한 것이다. 본원에 사용된 용어 "다발성 골수종"은, 뼈 통증, 병적 골절, 고칼슘혈증 및 정적혈구성 정색소성 빈혈을 일으키는 광범위한 골분해 병변들과 관련된, 다중 골수 종양 병소 및 M 성분 (단일클론 면역글로불린 단편)의 분비를 특징으로 하는 혈장 세포의 전파성 악성 신생물을 의미한다. 다발성 골수종은 통상적인 고-투여량 화학요법을 사용하여 치료가능하다. 본 발명은 골수종, 특히 상기 통상적인 화학요법에 저항성인 골수종의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 골수종, 특히 다발성 골수종의 치료를 위한 RAF 저해제 및 JAK 키나제 저해제의 조합물이다.
(4-3급-부틸-페닐)-(4-피리딘-4-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-아민, [4,7']바이이소퀴놀리닐-1-일-4-(3급-부틸-페닐)-아민, (4-3급-부틸-페닐)-(4-퀴나졸린-6-일-이소퀴놀린-1-일)-아민, [4,7']바이이소퀴놀리닐-1-일-(2-3급-부틸-피리미딘-5-일)-아민, 및 이들의 조합으로부터 선택된 RAF 저해제; 및
유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 모노-시트레이트 형태 (또한 CP-690,550으로도 지칭됨)의, N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-N-벤질신남아미드 (티르포스틴 AG 490), 프로디지오신 25-C (PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P97), 및 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴로부터 선택된 JAK 키나제 저해제
의 조합물이 골수종, 특히 다발성 골수종의 치료에 가장 특히 바람직하다.

Claims (9)

  1. (a) Bcr-Abl, Flt-3, FAK 및 RAF 키나제 저해제들로부터 선택된 하나 이상의 제제; 및
    (b) 하나 이상의 아형(subtype) 선택적 또는 아형 비선택적 JAK 키나제 저해제
    를 포함하는 제약 조합물.
  2. 증식성 질환의 치료 또는 예방이 필요한 개체에게, 치료학적 유효량의, Bcr-Abl, Flt-3, FAK 및 RAF 키나제 저해제들로부터 선택된 하나 이상의 제제 및 치료학적 유효량의 하나 이상의 JAK3 키나제 저해제를 예를 들어 동시에 또는 순차적으로 공동-투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 제2항에 따른 방법에서 사용하기 위한 제약 조합물.
  4. 제1항에 있어서, 제2항에 따른 방법에서 사용되는 약제의 제조에 사용하기 위한 제약 조합물.
  5. 제1항에 있어서, 제제 (a)가,
    N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸-페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
    4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-헥사히드로-10-메톡시-9-메틸-1-옥소-9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]피롤로[3,4-j][1,7]벤조디아조닌-11-일]-N-메틸벤즈아미드;
    1-[4-(4-에틸-피페라지닐-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-[4-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-우레아;
    1-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-3-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-우레아;
    1-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-우레아;
    (4-3급-부틸-페닐)-(4-피리딘-4-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-아민;
    [4,7']바이이소퀴놀리닐-1-일-4-(3급-부틸-페닐)-아민;
    (4-3급-부틸-페닐)-(4-퀴나졸린-6-일-이소퀴놀린-1-일)-아민;
    [4,7']바이이소퀴놀리닐-1-일-(2-3급-부틸-피리미딘-5-일)-아민;
    2-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드;
    N3-[4-(4-모르폴린-4-일-시클로헥실)-페닐]-1-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아 졸-3,5-디아민; 및
    이들의 조합
    으로부터 선택된 것인 제약 조합물.
  6. 제1항에 있어서, 제제 (b)가,
    유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 모노-시트레이트 형태 (또한 CP-690,550으로도 지칭됨)의,
    N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-N-벤질신남아미드 (티르포스틴(Tyrphostin) AG 490);
    프로디지오신(prodigiosin) 25-C (PNU156804);
    [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131);
    [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154);
    [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P97);
    3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴; 및
    이들의 조합
    으로부터 선택된 것인 제약 조합물.
  7. 제2항에 있어서, 제제 (a)가,
    N-{5-[4-(4-메틸-피페라지노-메틸)-벤조일아미도]-2-메틸-페닐}-4-(3-피리딜)-2-피리미딘-아민;
    4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드;
    N-[(9S,10R,11R,13R)-2,3,10,11,12,13-헥사히드로-10-메톡시-9-메틸-1-옥소-9,13-에폭시-1H,9H-디인돌로[1,2,3-gh:3',2',1'-lm]피롤로[3,4-j][1,7]벤조디아조닌-11-일]-N-메틸벤즈아미드;
    1-[4-(4-에틸-피페라지닐-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-3-[4-(6-메틸아미노-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-우레아;
    1-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-3-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-우레아;
    1-[4-(2-아미노-피리미딘-4-일옥시)-페닐]-3-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-3-트리플루오로메틸-페닐]-우레아;
    (4-3급-부틸-페닐)-(4-피리딘-4-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-아민;
    [4,7']바이이소퀴놀리닐-1-일-4-(3급-부틸-페닐)-아민;
    (4-3급-부틸-페닐)-(4-퀴나졸린-6-일-이소퀴놀린-1-일)-아민;
    [4,7']바이이소퀴놀리닐-1-일-(2-3급-부틸-피리미딘-5-일)-아민;
    2-[5-클로로-2-(2-메톡시-4-모르폴린-4-일-페닐아미노)-피리미딘-4-일아미노]-N-메틸-벤즈아미드;
    N3-[4-(4-모르폴린-4-일-시클로헥실)-페닐]-1-피리딘-2-일-1H-[1,2,4]트리아 졸-3,5-디아민; 및
    이들의 조합
    으로부터 선택된 것인 방법.
  8. 제2항에 있어서, 제제 (b)가,
    유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 모노-시트레이트 형태 (또한 CP-690,550으로도 지칭됨)의,
    N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)]-N-벤질신남아미드 (티르포스틴 AG 490);
    프로디지오신 25-C (PNU156804);
    [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131);
    [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154);
    [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P97);
    3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴; 및
    이들의 조합
    으로부터 선택된 것인 방법.
  9. (4-3급-부틸-페닐)-(4-피리딘-4-일메틸-이소퀴놀린-1-일)-아민, [4,7']바이 이소퀴놀리닐-1-일-4-(3급-부틸-페닐)-아민, (4-3급-부틸-페닐)-(4-퀴나졸린-6-일-이소퀴놀린-1-일)-아민, [4,7']바이이소퀴놀리닐-1-일-(2-3급-부틸-피리미딘-5-일)-아민, 및 이들의 조합으로부터 선택된 RAF 저해제; 및
    유리 형태 또는 염 형태, 예를 들어 모노-시트레이트 형태 (또한 CP-690,550으로도 지칭됨)의, N-벤질-3,4-디히드록시-벤질리덴-시아노아세트아미드 α-시아노-(3,4-디히드록시)-N-벤질신남아미드 (티르포스틴 AG 490), 프로디지오신 25-C (PNU156804), [4-(4'-히드록시페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P131), [4-(3'-브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P154), [4-(3',5'-디브로모-4'-히드록실페닐)-아미노-6,7-디메톡시퀴나졸린] (WHI-P97), 3-{(3R,4R)-4-메틸-3-[메틸-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-아미노]-피페리딘-1-일}-3-옥소-프로피오니트릴, 및 이들의 조합으로부터 선택된 JAK 키나제 저해제
    의 조합물을 투여하는 것을 포함하는 골수종의 치료 방법.
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