ES2237788T3 - Derivados de indano para composiciones antipsicoticas. - Google Patents

Derivados de indano para composiciones antipsicoticas.

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ES2237788T3
ES2237788T3 ES97903904T ES97903904T ES2237788T3 ES 2237788 T3 ES2237788 T3 ES 2237788T3 ES 97903904 T ES97903904 T ES 97903904T ES 97903904 T ES97903904 T ES 97903904T ES 2237788 T3 ES2237788 T3 ES 2237788T3
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aryl
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Sean P. Hollinshead
Bret E. Huff
Philip F. Hughes
Jose S. Mendoza
Charles H. Mitch
Michael A. Staszak
John S. Ward
Joseph W. Wilson
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Eli Lilly and Co
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION DESCRIBE NUEVOS COMPUESTOS DEL TIPO DEL INDANO QUE PUEDEN RESULTAR UTILES PARA TRATAR LA PSICOSIS Y OTROS TRASTORNOS ASOCIADOS CON LA MODULACION DE UN RECEPTOR MUSCARINICO. LA INVENCION DESCRIBE FORMULADOS Y PROCEDIMIENTOS PARA UTILIZAR LOS NUEVOS COMPUESTOS.

Description

Derivados de indano para composiciones antipsicóticas.
La presente invención se refiere a nuevos derivados del tipo del indano y a formulaciones que contienen tales compuestos del tipo del indano como ingrediente activo para uso farmacéutico o veterinario.
Hoy en día hay disponibles muchos fármacos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. Entre estos fármacos hay una categoría conocida como antipsicóticos para tratar dolencias mentales serias tales como psicosis, entre las que están incluidas, aunque no únicamente, la esquizofrenia y las enfermedades esquizofreniformes. El especialista sabe que estas dolencias psicóticas se caracterizan por halucinaciones, sueños o un comportamiento muy desorganizado que indican que el paciente tiene un gran empeoramiento en la percepción de la realidad. Los fármacos que tienen la mencionada actividad antipsicótica pueden ser útiles para tratar una variedad de trastornos psicóticos importantes. Frecuentemente, los fármacos disponibles comercialmente para tales dolencias tienen efectos secundarios indeseables. Hay necesidad de elecciones terapéuticas adicionales para controlar o eliminar los síntomas de manera más segura y efectiva. Además, frecuentemente, los pacientes no responden o sólo responden parcialmente al tratamiento con los fármacos actuales y las estimaciones de tales respuestas fallidas o parciales varían entre el 40% y el 80% de los casos tratados.
Desde que se introdujeron los antipsicóticos, se ha observado que los pacientes pueden tener tendencia a sufrir síntomas extrapiramidales inducidas por los fármacos, entre los que están incluidas la enfermedad de Parkinson inducida por fármacos, reacciones distónicas agudas, acatisia, disquinesia tardía y distonía tardía. La escala de Simpson Angus, la escala de Barnes de valoración de la acatisia y la escala de movimiento involuntario anormal (AIMS) son escalas bien conocidas para estimar síntomas extrapiramidales. La gran mayoría de fármacos disponibles para el tratamiento de la esquizofrenia son propensos a producir estos efectos secundarios extrapiramidales cuando se usan a dosis que tienen un efecto beneficioso sobre los síntomas de la enfermedad. La severidad de los efectos adversos y/o la falta de eficacia en un considerable número de pacientes, dan por resultado, a menudo, un mal cumplimiento del tratamiento o a su terminación.
Muchos de los fármacos están asociados con un efecto sedante y pueden tener también una influencia no deseable sobre los síntomas afectivos de la enfermedad, causando depresión. En algunos casos, el uso del fármaco a largo plazo conduce a dolencias irreversibles tales como disquinesia tardía y distonía tardía, antes mencionadas.
Un antipsicótico ampliamente usado, el haloperidol, es uno de tales fármacos, del que se ha indicado que causa una incidencia alta de síntomas extrapiramidales y que también puede causar disquinesia tardía. Más recientemente, se ha introducido la clozapina, uno de los antipsicóticos del gran grupo de antipsicóticos heterocíclicos, de la que se reivindica que no tiene efectos extrapiramidales. Sin embargo, se ha encontrado que el compuesto causa, en algunos pacientes, agranulocitosis, una dolencia que da por resultado un números de glóbulos blancos en la sangre que es peligroso para la vida y, por ello, hoy en día sólo se puede emplear bajo una observación y supervisión médicas muy estrictas.
Por tanto, son muy deseables nuevos compuestos que tengan actividad antipsicótica.
La patente de Estados Unidos nº. 5.446.057 describe tetrahidropiridinas sustituidas y ácidos piperidincarboxílicos y sus derivados. Se describe que tales compuestos son antagonistas muscarínicos que se pueden usar para inhibir la liberación de ácidos gástricos, tratar la braquicardia, broncoconstricción, incontinencia urinaria, dolencias atónicas del intestino y vejiga, enfermedad de Parkinson, diastonías y enfermedad de Alzheimer.
La patente de Estados Unidos nº. 5.175.166 describe composiciones de 1,4,5,6-tetrahidropirimidina sustituida, composiciones de 1,2,3,6-tetrahidropirimidina sustituida y composiciones de 3,4,5,6-tetrahidropiridina sustituida. Se describe que tales compuestos son utilizables para estimular receptores muscarínicos, incluido el tratamiento de síntomas de trastornos cognoscitivos, especialmente pérdida de la memoria, que están asociados con la síntesis incrementada de la acetilcolina y la degeneración celular colinérgica.
La publicación de patente internacional WO 96/26196 describe compuestos de piperazina di-N-sustituida o compuestos de piperadina 1,4-disustituida que son antagonistas muscarínicos útiles para tratar trastornos cognoscitivos tales como la enfermedad de Alzheimer.
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I:
1
en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, -OR^{4}, SR^{5}, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, halo, -CN,
S(O)_{m2}, -COR^{4b'} y -OC(O)-R^{15};
m2 es de 0 a 2;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido, alquenilo C_{2-10}, alquenilo C_{2-10} sustituido, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido;
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-3};
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-3};
R^{10} se elecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, carbonilo, halo y alquilo C_{1-3};
R^{11} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1-3};
R^{12} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-10} y arilo;
R^{13} es selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-10} y arilo; o
R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo de la fórmula II:
2
II', en la que el grupo II' es un grupo de la fórmula II que es insaturado; o
R^{11} y R^{12} junto con el nitrógeno y el carbono al que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 6 miembros;
R^{14} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo C_{1-3}, S(O)_{m3} y -OR^{16};
R^{15} es alquilo C_{1-3} o arilo;
R^{16} es alquilo C_{1-3};
R^{17} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, -OR^{4'}, -SR^{5'}, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, halo, -CN, S(O)_{m2'}, COR^{4b} y -OC(O)-R^{15'};
R^{4b} y R^{4b'} se seleccionan, cada uno independientemente, entre hidrógeno y alquilo C_{1-3};
R^{15'} es alquilo C_{1-3} o arilo;
m2' es 0 a 2;
R^{4'} es hidrógeno, alquilo C_{1-3};
R^{5'} es hidrógeno, alquilo C_{1-3};
m2 es de 0 a 2;
X se selecciona entre el grupo constituido por C, O, S, N, carbonilo y un enlace;
n' es de 0 a 2;
m' es de 0 a 2;
m3 es de 0 a 2;
n es de 0 a 3;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
Finalmente, la invención proporciona una formulación que contiene un compuesto de la fórmula I como ingrediente activo.
Además, esta invención proporciona compuestos de la fórmula III.
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, -OR^{4}, SR^{5}, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, halo, -CN,
S(O)_{m2}, -COR^{4b'} y -OC(O)-R^{15};
m2 es de 0 a 2;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido, alquenilo C_{2-10}, alquenilo C_{2-10} sustituido, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido;
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-3};
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-3};
R^{10} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, carbonilo, halo y alquilo C_{1-3};
R^{11} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y alquilo C_{1- 3};
R^{12} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-10} y arilo;
R^{13} es selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-10} y arilo; o
\newpage
R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo de la fórmula II:
4
II', en la que el grupo II' es un grupo de la fórmula II que es insaturado; o
R^{11} y R^{12} junto con el nitrógeno y el carbono al que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 6 miembros;
R^{14} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo C_{1-3}, S(O)_{m3} y -OR^{16};
R^{15} es alquilo C_{1-3} o arilo;
R^{16} es alquilo C_{1-3};
R^{17} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, -OR^{4'}, -SR^{5'}, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, halo, -CN, S(O)_{m2'}, COR^{4b} y -OC(O)-R^{15'};
R^{4b} y R^{4b'} se seleccionan, cada uno independientemente, entre hidrógeno y alquilo C_{1-3};
R^{15'} es alquilo C_{1-3} o arilo;
m2' es 0 a 2;
R^{4'} es hidrógeno, alquilo C_{1-3};
R^{5'} es hidrógeno, alquilo C_{1-3};
m2 es de 0 a 2;
X se selecciona entre el grupo constituido por C, O, S, N, carbonilo y un enlace;
n' es de 0 a 2;
m' es de 0 a 2;
m3 es de 0 a 2;
n es de 0 a 3;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
Adicionalmente, esta invención proporciona una formulación que comprende un compuesto de fórmula III y uno o más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
Además, se proporciona un compuesto de fórmula IV
5
en la que
R^{21} y R^{22} se seleccionan entre H y O;
R^{20} se selecciona entre grupos protectores de amina;
R^{1'} se selecciona entre el grupo constituido por -OR^{4}, SR^{5}, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, halo, -CN, S(O)_{m2}, -COR^{4b'} y -OC(O)-R^{15};
m2 es de 0 a 2;
R^{4} y R^{4b'} se seleccionan, cada uno independientemente, entre hidrógeno y alquilo C_{1-3};
R^{5} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-3};
R^{15} es alquilo C_{1-3} o arilo;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada de la invención
El término "tratar", tal como se usa aquí, incluye la profilaxis de la mencionada dolencia física y/o mental o la mejora o eliminación de la dolencia física o mental desarrollada una vez que se ha establecido.
El sustituyente de la fórmula II puede ser un anillo de 3 a 8 miembros. El sustituyente de la fórmula II' es insaturado. Opcionalmente, la fórmula II' es aromática, pero no se requiere que sea aromática. Puede preferirse que la fórmula II' contenga de uno a dos dobles enlaces.
El término "que interactúa con un receptor muscarínico" se refiere a un compuesto que actúa como agonista, antagonista o agonista parcial de un receptor muscarínico. Más preferiblemente, los compuestos de esta invención actuarán como un agonista de un receptor muscarínico. Se prefiere especialmente que un compuesto de esta invención interactúe selectivamente con un subtipo de receptor muscarínico m4. Además, se prefiere en particular que un compuesto de esta invención actúe como un agonista selectivo de receptor muscarínio m4.
El término "alquilo C_{1-m}", en el que m = 2-10, tal como se usa aquí, representa un grupo alquilo lineal que tiene de 1 al número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, entre los grupos típicos alquilo C_{1-6} están incluidos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo, etc.
El término "alquilo C_{1-m} sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por alquenilo C_{2-6}, halo, -CF_{3}, -OR^{4a}, -SR^{5a}, -CO_{2}R^{6a}, halo, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{4-8} sustituido y -CN; en los que 4a, 5a y 6ª se seleccionan, cada uno independientemente, entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-3}, arilo y arilo sustituido.
El término "carbonilo" tiene el significado comúnmente atribuido al término por los expertos en la técnica. Por ejemplo, =O.
El término "alquenilo C_{2-n}", en el que n = 3-10, tal como se usa aquí, representa un grupo ramificado o lineal olefínicamente insaturado que tiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace. Los grupos pueden ser ramificados o de cadena lineal. Entre los ejemplos de tales grupos están incluidos 1-propenilo, 2-propenilo (-CH_{2}-CH=CH), 1-butenilo (-CH=CHCH_{2}CH_{3}), 1,3-butadienilo (-CH=CHCH=CH_{2}), hexenilo, pentenilo, etc.
Los términos "halógeno", "haluro" y "halo" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo. El halógeno preferido es cloro.
El término "cicloalquilo" C_{3-n}, en el que n = 4-8, representa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, etc.
El término "heterocíclico" se refiere a un anillo heterocíclico que tiene de 4 a 8 miembros y de 1 a 3 átomos que no son de carbono seleccionados entre el grupo constituido N, O y S; o una combinación de ellos, y cuyo grupo heteroarilo opcionalmente está condensado con un grupo fernilo.
El término "heterocíclico sustituido" se refiere a un grupo heterocíclico que puede estar sustituido con de uno a tres sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno(s), -CF_{3}, NO_{2}, -CN, alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, -COR^{6a}, -OR^{4a}, SR^{5a}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, cicloalquilo C_{3-8} sustituido, cicloalquenilo C_{5-8} sustituido y arilo; en los que 4a, 5a y 6a se seleccionan, cada uno independientemente, entre hidrógeno, -CF_{3}, alquilo C_{1-3}, arilo y alquil C_{1-3} arilo.
Tal como se usa aquí, el término "grupo protector de amina" se refiere a grupos protectores tales como los discutidos en "Protective Groups in Organic Synthesis", de Theodora W. Greene, (Wiley, 1981), págs. 218-287. Son grupos protectores de amina especialmente preferidos, los carbamatos. Un grupo protector de amina especialmente protegido es BOC.
El término "cicloalquilo C_{5-8} sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo, descrito antes, que puede sustituirse con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8}, NO_{2}, halo, haloalquilo C_{1-6}, halo alquenilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-8} -alquilo C_{1-3}, cicloalquenilo C_{5-8}, cicloalquenilo C_{5-8}- alquilo C_{1-3}, COR_{5a}, alcanoílo C_{1-10}, aril C_{7-15}alquilo, CO_{2}R_{5a}, (alquil C_{1-6})_{m} amino, -SR_{5a} y OR_{5a}; en los que 5ª se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-3}; m es de 1 a 2.
El término "cicloalquilo C_{3-8} -alquilo C_{1-3}" representa un grupo alquilo lineal sustituido en un carbono terminal con un grupo cicloalquilo C_{3-8}. Entre los grupos cicloalquilalquilo típicos están incluidos ciclohexiletilo, ciclohexilmetilo, 3-ciclopentilpropilo, etc.
El término "cicloalquenilo C_{5-8}" representa un anillo olefínicamente insaturado que tiene de 5 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, ciclohexadienilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, ciclohexadienilo, cicloheptadienilo, ciclooctatrienilo, etc. El grupo cicloalquenilo puede estar sustituido con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6}, NO_{2}, halo, halalquilo C_{1-6}, haloalquenilo C_{2-6}, alquenilo C_{2-6}, (alquil C_{1-6})_{m}amino, COR_{5}, alcanoilo C_{1-10}, OR_{5}, CO_{2}R_{5}, -SR_{5} y aril C_{7-16} alquilo.
El término "cicloalquenilo C_{5-8}-alquilo C_{1-3}" representa un grupo alquilo C_{1-3} lineal sustituido en un carbono terminal con un grupo alquenilo C_{5-8}.
Tal como se usa aquí, el término "carboxi" se refiere a un sustituyente que tiene el significado comúnmente entendido por el especialista, en el que el punto de unión puede ser un átomo de carbono u oxígeno del grupo.
Tal como se usa aquí, el término "arilo" significa un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por eliminación de un átomo. Por ejemplo, el término incluye, aunque no únicamente, bifenilo, fenilo o naftilo. El término "arilo" se refiere a grupos arilo de hidrocarburo. Muy preferiblemente, arilo se refiere a arilo C_{6-10}, en el que el sistema de anilo de arillo, incluidas cualesquiera sustituciones con alquilo, comprende de 5 a 10 átomos de carbono; por ejemplo, fenilo, 3,3-dimetilfenilo, naftilo, etc. El radical arilo puede estar sustituido con uno o dos alquilo C_{1-6} de cadena lineal o ramificada. El grupo arilo puede condensarse con un heteroarilo o heterocíclico.
"Arilo sustituido" se refiere a un grupo arilo que puede sustituirse con de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por halógeno(s), -CF_{3}, NO_{2}, -CN, alquilo C_{1-15}, alquenilo C_{2-5}, alquinilo C_{2-5}, -COR^{6a}, -OR^{4a}, -SR^{5a}, cialoalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{5-8}, cicloalquilo C_{3-8} sustituido, cicloalquenilo C_{5-8} sustituido y arilo; en el que 4a, 5a y 6a se seleccionan, cada uno independientemente, entre hidrógeno, -CF_{3}, alquilo C_{1-3}, arilo y alquil C_{1-3}-arilo. Los sustituyentes pueden localizarse en cualquier posición disponible sobre el anillo, con tal de que no haya más de un sustituyente seleccionado del grupo constituido por arilo, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8} sustituido, cicloalquenilo C_{5-8} y cicloalquenilo C_{5-8} sustituido.
Tal como se usa aquí, el término "heteroarilo" significa un grupo arilo que contiene de 1 a 3 átomo(s) de N, O o S o una combinación de ellos, grupo heteroarilo que opcionalmente está condensado con un grupo fenilo. El término "heteroarilo" incluye, aunque no únicamente, heteroarilos de 5 miembros que tienen un heteroátomo (por ejemplo, tiofenos, pirroles, furanos); heteroarilos de 5 miembros que tienen 2 heteroátomos en las posiciones 1,2 o 1,3 (por ejemplo, oxazoles, pirazoles, imidazoles, tiazoles, purinas); heteroarilos de 5 miembros que tienen 3 heteroátomos (por ejemplo, triazoles, tiadiazoles); heteroarilos de 5 miembros que tienen 3 heteroátomos; heteroarilos de 6 miembros con un heteroátomo (por ejemplo, piridina, quinolina, isoquinolina, fenantrina, 5,6-cicloheptenopiridina), heteroarilos de 6 miembros con 2 heteroátomos (por ejemplo, piridazinas, cinolinas, ftalazinas, pirazinas, pirimidinas, quinzolinas); heteroarilos de 6 miembros con 3 heteroátomos (por ejemplo, 1,3,5-triazina); y heteroarilos de 6 miembros con 4 heteroátomos. Son particularmente preferidos benzotiofenos, piridinas y furanos. El grupo heteroarilo más preferido es un anillo de 4 a 8 miembros.
El término "heteroarilo sustituido" se refiere a un grupo heteroarilo que está sustituido en un(os) átomo(s) de carbono o nitrógeno con alquilo C_{1-6}, -CF_{3}, fenilo, bencilo, arilo sustituido o tienilo, o un átomo de carbono del grupo heteroarilo y un átomo de oxígeno forman conjuntamente un grupo carbonilo. Tal heteroarilo sustituido opcionalmente puede condensarse con un grupo fenilo.
El término "aril C_{7-16}-alquilo" representa un sustituyente arilo-alquilo C_{1-10} en el que el grupo alquilo es lineal, tal como bencilo, fenetilo, 3-fenilpropilo o fenil-t-butilo y otros; o ramificado. El resto arilalquilo está unido al núcleo matriz a través del grupo alquilo.
El término "disolvente orgánico" incluye disolventes que contienen carbono, tales como hidrocarburos halogenados, éter, tolueno, xileno, benceno y tetrahidrofurano.
El término "agitar" incluye técnicas tales como remolinar, centrifugar, mezclar y métodos similares.
El término "ligando" se refiere a compuestos que se unen por el receptor designado. Los compuestos útiles como ligandos se pueden usar para ocupar el sitio del receptor designado o pueden actuar como agonista selectivo en el sitio del receptor designado.
Las abreviaturas que se usan aquí tienen el significado habitualmente aceptado, a no ser que se indique lo contrario. Este significado aceptado será el significado atribuido a tales términos por el experto o la American Chemical Society.
Los términos "MeO" y "EtO" se refieren a los sutituyentes metoxi y etoxi que están unidos a la molécula madre a través del oxígeno.
Un procedimiento para generar la estructura de indano usado en esta invención con el fin de formar compuestos comprende las siguientes etapas secuenciales:
1.
La nitración de indanona de partida da nitroindanona que se separa luego de los subproductos componentes minoritarios.
2.
El producto de la etapa 1 se reduce para que resulte el correspondiente alcohol.
3.
El producto de la etapa 2 se somete luego a hidroeliminación catalizada con ácido para obtener el correspondiente indeno.
4.
Se oxida el doble enlace de la etapa 3 para que resulte el epóxido.
5.
El epóxido producto 4 se hace reaccionar luego con hidróxido amónico para que resulte el aminoalcohol.
6.
El aminoalcohol de la etapa 5 se protege con un grupo protector convencional
El procedimiento precedente para la preparación de la estructura de indano se ilustra con el siguiente esquema de reacción:
Formación de la estructura de indano
6
La formación del compuesto de indano se realiza usando esquemas de reacción de unión de polímeros, generalmente conocidos y que se describen seguidamente:
(A) Se acopla un polímero que presenta funcionalidad de ácido carboxílico con el indano protegido de la fórmula siguiente:
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7 
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(B) se acoplan los reactivos de la etapa (A);
(C) se desprotege el producto de la etapa (B), lo que da por resultado un indano aminofuncional unido a un soporte de resina;
(D) se acila el producto de la etapa (C) para unir un primer grupo diverso, E_{1}^{+};
(E) el producto de la etapa (D) se reduce para obtener la anilina correspondiente;
(F) el producto de la etapa (E) se acila para unir un segundo grupo diverso, E_{2}^{+};
(G) la escisión con una base del producto de la etapa (E) del polímero da por resultado la formación del producto caracterizado por la fórmula:
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8
en la que E_{1}^{+} y E_{2}^{+} son cualquier electrófilo.
Descripción del procedimiento para formar compuestos de indano
Las etapas del procedimiento, que se describen de forma más completa posteriormente en la Sección de Preparación, se ilustran en el siguiente Esquema de Reacción IA.
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Esquema de Reacción IA
Química del indano en fase sólida 
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Esquema IA (continuación)
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Se pueden realizar múltiples síntesis simultáneas con una variedad de aparatos tales como los presentados para síntesis simultáneas en la patente U.S. nº. 5.324.483, cuya descripción se incorpora aquí por referencia.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar usando las técnicas generales siguientes. El experto en la técnica apreciará que hay métodos alternativos para obtener los compuestos deseados que se reivindican en esta solicitud.
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Esquema I
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Como se ilustra en el Esquema I, 1, que es asequible comercialmente o que se puede preparar por un experto usando métodos conocidos, se disuelve en una mezcla de piridina, 4-dimetilaminopiridina y un disolvente orgánico inerte, del que son ejemplos preferidos, aunque no únicamente, THF o CH_{2}Cl_{2}, y se añade cloruro de acetilo. La mezcla se puede tratar con agua fría y se separa la capa orgánica. Se lava la solución orgánica, se seca y se evapora el disolvente para obtener 2. Una solución de 2 en THF u otro disolvente apropiado se trata con una corriente de HCl seco. La solución se trata con solución saturada de bicarbonato sódico, muy preferiblemente fría, se lava la fase orgánica, se seca y se evapora el disolvente para que resulte 3. Una solución de 3 en una mezcla de piridina, 4-dimetilaminopiridina y CH_{2}Cl_{2} se trata con una solución de un cloruro de arilsulfonilo y se agita la mezcla de reacción. Muy preferiblemente, la mezcla de reacción se vierte en agua-hielo, se separa la capa orgánica y se lava consecutivamente. Preferiblemente, los lavados se hacen con HCl 1 N y salmuera. Se seca la fase orgánica y se disuelve el disolvente, obteniéndose 14. Se trata con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O una solución de 14. Preferiblemente, la mezcla de reacción se vierte en agua-hielo, se basifica y se somete a extracción. Se lavan los extractos orgánicos, se seca la solución y se evapora el disolvente, resultando 15. Alternativamente, una solución de 14 en EtOAc o THF se trata con H_{2} (aproximadamente a 4,2 kg/cm^{2}) en presencia de un catalizador. Los catalizadores preferidos se seleccionan, aunque no exclusívamente, entre el grupo constituido por PtO_{2}, níquel Raney y Pd-C. Se elimina el catalizador y se evapora el disolvente, obteniéndose 15. Una solución de 15 se trata con una solución de un cloruro de cloroalquilendialquilamonio. Se indica que el experto en la técnica reconocerá que otros reactivos análogos a un cloruro de cloroalquilendialquilamonio pueden proporcionan también los compuestos deseados. Preferiblemente, la mezcla de reacción se vierte en agua-hielo, se separa la capa orgánica y se lava consecutivamente. Preferiblemente, los lavados se hacen con solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Se lava la fase orgánica y se evapora el disolvente, resultando 18. Se agita una solución de 18 en una base. Preferiblemente, la mezcla de reacción se vierte en agua-hielo y se somete a extracción. Se lavan los extractos orgánicos, se secan y se evapora el disolvente, obteniéndose el compuesto de esta invención
deseado.
Esquema II
12 
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Como se ilustra en el Esquema II, los compuestos de esta invención se pueden preparar tratando una solución de benzamida con NaH y, preferiblemente, la mezcla de reacción se agita hasta que cesa el desprendimiento de gas. Se añade 1,2-epoxi-6-nitroindano. Preferiblemente, el 1,2-epoxi-6-nitroindano se añade a aproximadamente 60ºC y se agita. Preferiblemente, la mezcla de reacción se vierte en agua-hielo y se somete a extracción. Los extractos orgánicos se lavan y secan y se evapora el disolvente. El residuo se cromatografía para obtener 17. Se añade como cloruro de acetilo una solución de 17 en una mezcla de piridina, 4-dimetilaminopiridina y un disolvente orgánico tal como THF o CH_{2}Cl_{2} u otro similar. Preferiblemente, la mezcla de reacción se trata con agua fría y se separa la capa orgánica. La solución orgánica se lava, se seca se evapora y el disolvente, obteniéndose 14. Tratando 14 como en el Esquema I se obtienen los compuestos de esta invención deseados.
Esquema III
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Como ilustra el Esquema III, ciertos compuestos de esta invención se pueden preparar tratando con hidrógeno una mezcla de 6-nitroindan-1-ona y un catalizador que, preferiblemente pero no exclusivamente, se selecciona entre PtO_{2}, níquel Raney y Pd-C en EtOH. Se elimina el catalizador y se evapora el disolvente, obteniéndose 8. Una solución de 8 en una mezcla de piridina, 4-dimetilaminopiridina y CH_{2}Cl_{2} se trata con una solución de un cloruro de cloroalquilidendialquilamonio y, preferiblemente, se agita la mezcla de reacción. Se indica que el experto en la técnica reconocerá que otros reactivos análogos a un cloruro de cloroalquilendialquilamonio pueden proporcionan también los compuestos deseados. Preferiblemente, la mezcla de reacción se vierte en agua-hielo, se separa la capa orgánica y se lava consecutivamente. Los lavados se hacen preferiblemente con solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Se seca la fase orgánica y se evapora el disolvente, obteniéndose 12. Una solución de 12 en una mezcla de un alcohol inferior y NH_{3} se trata con hidrógeno en presencia de un catalizador que, muy preferiblemente,, pero no necesariamente, es Pd-C sulfurado o Pt-C sulfurado. Se elimina el catalizador y se evapora el disolvente, obteniéndose 13. Una solución de 13 en una mezcla de piridina, 4-dimetilaminopiridina y Ch_{2}Cl_{2} es trata con una solución de un cloruro de arilsulfonilo. Preferiblemente, la mezcla de reacción se vierte en agua-hielo, se separa la capa orgánica y se lava consecutivamente. Los lavados se hacen, preferiblemente, con solución saturada de bicarbonato sódico y salmuera. Se seca la fase orgánica y se evapora el disolvente, obteniéndose el compuesto de esta invención deseado.
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14 
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Etapa 1
La protección del grupo 3-amino del compuesto 5, preferiblemente con un carbamato tal como carbamato de t-butilo en condiciones estándar^{1} dio el compuesto 1 (también designado 6 en lo que antecede). En vez de carbamato de t-butilo se pueden utilizar otros grupos protectores similares. Para la síntesis descrita en la etapa 1, los carbamatos son grupos protectores particularmente preferidos.
Etapa 2
La reducción del grupo nitro se puede hacer usando reactivos tales como SnCl_{2}, NaBH_{4} o, más preferiblemente, usando hidrogenación catalizada por metales^{2} . Muy preferiblemente, se usó Pd/C en EtOH a 34,5 kPa a temperatura ambiente.
Etapa 3
La funcionalidad amidina de los compuestos 57-76 se puede preparar a partir de la amina por varios métodos usando reactivos tales como el reactivo de Gold. Muy preferiblemente, la dimetilamidina se preparó usando N,N-dimetil-formamidadimetilacetal en condiciones estándar^{3} .
Etapa 4
Se puede intercambiar la amidina en presencia de aminas de alto punto de ebullición tales como pirrolidina, piperidina, morfolina o bencilamina para obtener los compuestos 6-56 y 77-105^{4} .
Etapa 5
Se eliminó el grupo protector carbamato de t-butilo en condiciones estándar (ref. 1) usando ácido trifluoroacético frío.
Etapa 6
Para obtener los compuestos de fórmula VII, se hizo reccionar la sal fluoroacetato de la amina con varios cloruros de ácido en presencia de una base tal como trietilamina a entre -10ºC y temperatura ambiente en un disolvente tal como cloruro de metileno.
Etapa 7
El grupo alcohol de los compuestos 5-105 se puede acilar o alquilar con reactivos tales como anhídrido acético en presencia de una base tal como trietilamina.
Los compuestos de esta invención pueden formar sales de adición de ácido con una variedad de ácidos inorgánicos u orgánicos. El grupo de ácidos típicos que se pueden usar incluye los ácidos sulfúrico, clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, hipofosfórico, yodhídrico, sulfámico, cítrico, acético, maleico, málico, succínico, tartárico, cinámico, benzoico, ascórbico, mandélico, p-tolueno-sulfónico, bencenosulfónico, metanosulfónico, trifluoroacético, hipúrico y otros. Son especialmente preferidas las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención.
Los compuestos de la presente invención son útiles para modular o bloquear el receptor M-1 y pueden ser útiles para modular o bloquear un receptor de serotonina. Para ese uso son preferidos ciertos compuestos de la presente invención. Los compuestos y realizaciones de esta invención preferidos son los que tienen las características siguientes. Las características siguientes se pueden combinar independientemente para obtener otras realizaciones preferentes de esta invención:
(A) R^{3} es arilo;
(B) R^{1} es hidrógeno;
(C) R^{1} es -OH;
(D) R^{3} es fenilo sustituido que tiene sustituyentes 3,4-dicloro;
(E) R^{2} es fenilo sustituido que tiene sustituyentes 3,4-dicloro o meta trifluorometilo;
(F) n es 1;
(G) el anillo de indano es saturado;
(H) R^{3} es bicicloarilo;
(I) R^{3} es fenilo sustituido que tiene un sustituyente meta NO_{2};
(J) R^{3} es alquilo C_{1-4};
(K) R^{3} es alquilo C_{1-6} sustituido en el que el C terminal de la cadena alquilo está sustituido con CO_{2}R^{4}, en el que R^{4} es hidrógeno, metilo o etilo;
(L) R^{1} es OH, n es 1 y el grupo OH está localizado en la posición 2 del anillo;
(M) un compuesto de esta invención se usa para tratar la psicosis;
(N) un compuesto de fórmula I:
15
(O) n es 1;
(P) R^{2} es fenilo sustituido;
(Q) un compuesto de fórmula III;
(R) un compuesto de fórmula I en el que R^{20} es un carbamato;
(S) un compuesto de fórmula I en el que R^{12} y R^{13} son, independientemente, alquilo C_{1-3};
(T) un compuesto de fórmula I en el que R^{10} es hidrógeno y R^{1} es OH;
(U) un compuesto de fórmula I para tratar una dolencia asociada con modulación de un receptor muscarínico de subtipo M4;
(V) un compuesto de fórmula I que actúa como agonista de receptor muscarínico.
Además, la presente invención contempla tanto los estereoisómeros cis como los trans de los compuestos de fórmula I. Se prefiere la configuración trans.
La presente invención contempla mezclas racémicas así como enantiómeros sustancialmente puros de los compuestos de fórmula I. El término "enantiómero", tal como se usa aquí y al igual que como se usa corrientemente en química orgánica, designa un compuesto que gira el plano de polarización de la luz. Así, el "enantiómero -" gira el plano de la luz polarizada hacia la izquierda y contempla el compuesto levógiro de fórmula 1. Los enatiómeros + y - se pueden aislar usando técnicas clásicas de resolución. Una referencia particularmente útil que describe tales métodos es Enantiomers, Racemates and Resolutions, por Jacques y otros, John Wiley and Sons, 1981. Los métodos de resolución apropiados incluyen la cristalización directa, arrastre, y cristalización por disolventes ópticamente activos, Chrisey, L.A., Heterocycles, 267, 30 (1990). Un método de resolución preferido es la cristalización por un ácido ópticamente activo o por síntesis quiral usando el método de A.I. Meyers, Loewe, M.F. y otros, Tetrahedron Letters, 3291, 26 (1985), Meyers, A.I. y otros, J. Am. Chem. Soc., 4778, 110 (1988). El grupo de ácidos ópticamente activos preferidos incluye el ácido canforsulfónico y derivados del ácido tartárico.
Se conoce que los compuestos de la presente invención forman hidratos y solvatos con disolventes apropiados. El grupo de disolventes preferidos para la preparación de solvatos incluye agua, alcoholes, tetrahidrofurano, DMF y DMSO. Los alcoholes preferidos son metanol y etanol. Se pueden seleccionar otros disolventes apropiados sobre la base del tamaño de la molécula del disolvente. Para facilitar la formación del correspondiente solvato, se prefieren moléculas pequeñas de disolvente. Típicamente, el hidrato o solvato se forma en el transcurso de la recristalización o la formación de la sal. Una referencia útil concerniente a solvatos es A Guidebook to Mecanism in Organic Chemistry, 56+, de Sykes, Peter, 6ª edic.,(John Wiley and Sons, New York, 1986). Tal como se usa aquí, el término "solvato" incluye las formas de hidrato, tales como monohidratos y dihidratos.
En los procedimientos de cromatografía en columna se usaron técnicas estándar de cromatografía rápida. Una referencia bien conocida de descripción de técnicas apropiadas de cromatografía rápida es la publicación de Still, W.C., Kahn y Mitra, J. Org. Chem., 1978, 43, 2932. Las fracciones que contenian el producto generalmente se evaporaron en condiciones de vacío reducido para obtener el producto.
Las rotaciones ópticas se obtuvieron usando metanol, piridina u otro disolvente adecuado.
La sal hidrocloruro del compuesto particular se preparó poniendo la base libre en dietil éter. Mientras que se agitaba esta solución etérea, se añadió a gotas una solución de HCl en dietil éter hasta que se acidificó la solución. Alternativamente, la solución etérea se trato con HCl gas seco.
La sal maleato del compuesto particular se preparó poniendo la base libre en acetato de etilo y tratándola con ácido maleico. Se separó por filtración el precipitado formado y se secó, obteniéndose la correspondiente sal maleato de la base libre.
I. Actividad Muscarínica
Tal como se usa aquí, el término "funcionamiento defectuoso del sistema colinérgico muscarínico" tendrá el significado aceptado por el experto en la técnica. Por ejemplo, el término se referirá, aunque no con carácter limitativo, a dolencias tales como glaucoma, psicosis, esquizofrenia o dolencias esquizofreniformes, epilepsia y trastornos de la motilidad gastrointestinal. Otras dolencias son enfermedad de Alzheimer e incontinencia.
Las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención se pueden ilustrar determinando su capacidad de inhibir la unión específica de ^{3}H-oxotremorina-M (^{3}H-Oxo). Birdsdall N.J.M, Hulme E.C. y Burgen A.S.V. (1980), The Character of Muscarinic Receptor in Diferent Regions of the Rat Brain, Proc. Roy. Soc., London, (Serie B) 207,1.
La ^{3}H-Oxo marca el receptor muscarínico en el SNC (con preferencia para los dominios agonistas de los receptores). La ^{3}H-Oxo marca tres diferentes sitios. Estos sitios tienen afinidad de 1,8, 20 y 3000 nM, respectivamente. Usando las condiciones experimentales presentes, sólo se determinan los sitios de afinidad alta y media.
Los efectos inhibidores de los compuestos sobre la unión de ^{3}H-Oxo reflejan la afinidad para receptores muscarínicos de acetilcolina.
Todas las preparaciones se realizan a 0-4ºC a no ser que se indique lo contrario. Se homogeneiza cortex fresco (0,1-1 g) de ratas Wistar hembra (150-250 g) durante 5-10 s en 10 ml de Hepes 20 nM, pH 7,4, con un homogeneizador Ultra-Turrax. El homogeneizador se enjuaga con 10 ml de tampón y la suspensión combinada se centrifuga durante 15 min a 40.000 x g. El pelet se lava tres veces con tampón. En cada etapa, el pelet se homogeneiza como antes en 2 x 10 ml de tampón y se centrifuga durante 10 min a 40.000 x g.
El pelet final se homogeneiza en Hepes 20 mM, pH 7,4 (100 ml por gramo de tejido original) y se usa para el ensayo de unión. A partes alícuotas de 0,5 ml se añaden 25 \mul de la solución de ensayo y 25 \mul de ^{3}H-Oxotremorina (1,0 nM, concentración final), se mezcla y se incuba durante 30 min a 25ºC. Se determina la unión no específica por triplicado usando arecolina (1 \mug/ml, concentración final) como sustancia de ensayo. Después de la incubación, se añaden 5 ml de tampón enfriado con hielo y se vierte la mezcla directamente sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C bajo succión y se lavan inmediatamente con 5 ml de tapón a 0ºC. Se determina la radioactividad de los filtros por recuento convencional de líquidos por centelleo. La unión específica es la unión total menos la unión no específica.
Las sustancias a ensayar se disuelven en 10 ml de agua (si es necesario, calentando en baño de vapor de agua durante menos de 5 min) a una concentración de 2,2 mg/ml. Se debe obtener una inhibición de 25-75% de la unión específica antes de calcular la IC_{50}. El valor del ensayo se dará como IC_{50} (la concentración (nM) de la sustancia del ensayo que inhibe en 50% la unión específica de ^{3}H-Oxo).
IC_{50} = (concentración de la sustancia a ensayar aplicada) x (C_{X}/C_{o-}C_{x})nM, siendo C_{O} la unión específica en pruebas de control y C_{x} la unión específica en la prueba de ensayo. (El cálculo supone una cinética de acción de masas normal).
Además, las propiedades farmacológicas de los compuestos de la invención se pueden ilustrar también por determinación de su capacidad para inhibir la unión a ^{3}HPRZ (pirenzepina, [N-metil-^{3}H]) a membranas de córtex cerebral de rata.
La pirenzepina se une selectivamente al subtipo de receptores muscarínicos. Históricamente, el tipo se denomina sitio M_{1}, si bien sería más apropiado sitio sensible de la pirenzepina. Aunque selectivo, a los sitios M_{1}, la pirenzepina interacciona también con sitios M_{2}.
Todas las preparaciones se hacen a 0-4ºC a no ser que se indique lo contrario. Se homogeneiza córtex fresco (0,1-1 g) de ratas Wistar hembra (150-200 g) durante 5-10 s en 10 ml de Hepes 20 mM, pH 7,4, con un homogeneizador Ultra-Turrax. El homogeneizador se enjuaga tres veces con 2 x 10 ml de tampón y la suspensión combinada se centrifuga durante 15 min a 40.000 x g. El pelet se lava tres veces con solución tampón. En cada etapa, el pelet se homogeneiza como antes en 3 x 10 ml de tampón y se centrifuga durante 10 min a 40.000 x g.
El pelet final se homogeneiza en Hepes 20 mM, pH 7,4 (100 ml por g de tejido original) y se usa para el ensayo de unión. A partes alícuotas de 0,5 ml se añaden 20 \mul de solución de ensayo y 25 \mul de ^{3}HPRZ (1,0 nM, concentración final), se mezcla y se incuba durante 60 min a 20ºC. La unión no específica se determina por triplicado usando atropina (1,0 \mug/ml, concentración final) como sustancia de ensayo. Después de incubar las muestras, se añaden 5 ml de tampón enfriado con hielo y la mezcla se vierte directamente a fibras de fibra de vidrio Whatman GF/C bajo succión y se lava inmediatamente 2 veces con 5 ml de tampón enfriado con hielo. La cantidad de radioactividad se determina por recuento convencional de líquidos por centelleo. La unión específica es la unión total menos la unión no específica.
Las sustancias a ensayar se disuelven en 10 ml de agua a una concentración de 0,22 mg/ml. Se debe obtener una inhibición de 25-75% de la unión específica antes de calcular la IC_{50}.
El valor obtenido en el ensayo se dará como IC_{50} (la concentración (nM) de la sustancia del ensayo que inhibe en 50% la unión específica de ^{3}HPRZ).
IC_{50} = (concentración de la sustancia a ensayar aplicada) x (C_{X}/C_{o-}C_{x})nM, siendo C_{O} la unión específica en pruebas de control y C_{x} la unión específica en la prueba de ensayo. (El cálculo supone una cinética de acción de masas normal).
Los compuestos de la presente invención revelaron una actividad particularmente deseable usando ensayos de receptores muscarínicos. La mayor parte de los compuestos eran efectivos a una concentración IC_{50} menor que 10 \muM (sin atropina). El efecto muscarínico se confirmó determinando si el efecto era bloqueado por la atropina.
II. Ensayo de unión del receptor muscarínico M4: Acumulación cíclica de AMP en células CHO m4 tratadas con toxina pertussis.
Células CHO K1 transfectadas con receptores m4 humanos se hicieron crecer hasta casi confluencia en matraces T-150 usando medio de Dulbecco modificado (DMEM) que contenía 10% de suero fetal de bovino. Las células se separaron con 0,05% de tripsina, EDTA 0,53 mM y se pusieron en suspensión en un medio que contenía 100 ng/ml de toxina pertussis. Las células se cultivaron a 30.000 células por pocillo en placas de 96 pocillos. 18 - 20 horas después se eliminó el medio y las células se lavaron con medio exento de suero. Las células unidas se incubaron a 37ºC durante 1 hora después de añadir 100 ml de DMEM exento de suero que contenía 3-isobutil-1-metilxantina 1 mM y forskolina 1 mM más o menos fármacos que se estaban ensayando. Las incubaciones se finalizaron añadiendo 200 ml por pocillo de DMEM exento de suero que contenía 0,3% de triton-X-100. Después de parar las incubaciones, se dejó en reposo las placas durante 20 min para extraer cAMP y luego las muestras se diluyeron 2,5 veces y se analizaron usando el ensayo de proximidad por centelleo de Amersham (Arlington Heights, IL).
Los resultados representativos de los ensayos de M4 son los siguientes:
Estimulación de la producción cíclica de AMP en células CHO-m4 
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+  \hskip3cm  \+ % máximo de estimulación\cr   Compuesto
n ^{o}   \+ \+  en comparación con
Oxotremorina-M \cr \+\+\cr  11 \+ \+ 34\cr  12 \+
\+ 26\cr  13 \+ \+ <20\cr  14 \+ \+ 100\cr  15 \+ \+ 76\cr  17 \+
\+ 56\cr  18 \+ \+ 61\cr  19 \+ \+ <20\cr  20 \+ \+ 69\cr  21 \+
\+ 23\cr  22 \+ \+
<20\cr}
(Continuación)
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 \+  \hskip3cm  \+ % máximo de estimulación\cr   Compuesto
n ^{o}   \+ \+  en comparación con
Oxotremorina-M \cr \+\+\cr  23 \+ \+ <20\cr 
24 \+ \+ 22\cr  25 \+ \+ 43\cr  26 \+ \+ <20\cr  27 \+ \+
<20\cr  28 \+ \+ <20\cr  29 \+ \+ <20\cr  30 \+ \+
<20\cr  31 \+ \+ 45\cr  32 \+ \+ <20\cr  33 \+ \+ 45\cr  34 \+
\+ 45\cr  35 \+ \+ 65\cr  36 \+ \+ <20\cr  37 \+ \+ 76\cr  38 \+
\+ <20\cr  39 \+ \+ 43\cr  40 \+ \+ 96\cr  41 \+ \+ <20\cr  44
\+ \+ 41\cr  45 \+ \+ <20\cr  46 \+ \+ 154\cr  47 \+ \+ <20\cr
 57 \+ \+ 5\cr  58 \+ \+ 74\cr  59 \+ \+ 22\cr  60 \+ \+ 100\cr  61
\+ \+ 39\cr  62 \+ \+ 27\cr  63 \+ \+ 13\cr  64 \+ \+ 52\cr  65 \+
\+ 30\cr  66 \+ \+ 0\cr  67 \+ \+ 7\cr  68 \+ \+ 0\cr  69 \+ \+
14\cr  70 \+ \+ 98\cr  71 \+ \+ 95\cr  72 \+ \+ 4\cr  73 \+ \+ 11\cr
 74 \+ \+ 8\cr  75 \+ \+ 6\cr  76 \+ \+ 130\cr  77 \+ \+ 214\cr  88
\+ \+ 52\cr  97 \+ \+ 36\cr  98 \+ \+
73\cr}
III. Estudios sobre psicosis
La actividad antipsicótica de los compuestos ahora reivindicados se puede demostrar en modelos usando procedimientos bien establecidos. Por ejemplo, se estudia si los compuestos antagonizan el comportamiento al trepar y la hipotermia inducidos por apomorfina en ratas (Moore, N.A. y otros, Psychopharmacology 94 (2), 263-266 (1988) y 96, 539 (1988), que mide la capacidad del compuesto para prevenir la interrupción de la respuesta de trepar producida por un pretratamiento de 24 horas con N-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina (EEDQ), un agente que inactiva el receptor de dopamina (Meller y otros, Central D1 dopamine receptors, Plenum Press, 1988) y/o inhibe una respuesta condicionada de evitación en ratas (ED_{50} = 4-7 mg/kg).
El procedimiento de conflicto usado se basa en el método de Geller y Seifter, Psychopharmacologia 1: 482-492 (1969). Se entrenan las ratas en un programa múltiple que consta de 3 componentes. Los componentes individuales son los siguientes: (1) durante 9 minutos, la presión de palanca se intensificó en un programa variable de 30 segundos (VI 30, premio). Este período está señalizado por sólo la iluminación con la luz doméstica. (2). Durante el siguiente período de 3 min, se registran las presiones de palanca pero no había consecuencia programada alguna (tiempo-salida). (3) Se intensifica la presión de palanca de acuerdo con una relación fijada de 10 segundos de presentación de alimento (FR10) durante 3 min; sin embargo, cada respuesta intensificada está acompañada por la aplicación de una corriente eléctrica al suelo de rejilla durante 500 ms (conflicto). Este componente está señalizado por la iluminación con luz doméstica y 3 luces indicadoras en el panel frontal. Esta secuencia de 3 componentes (premio/tiempo fuera/conflicto) se presenta 2 veces en el mismo orden durante la sesión diaria de 30 min. Los animales se someten a un entrenamiento extenso con este programa hasta que se satisfacen los criterios siguientes: (1) los grados de respuesta durante los componentes individuales VI 30 no difieren en más de 10%; (2) los grados de respuesta durante el componente tiempo fuera y de conflicto son inferiores al 10% del grado durante el componente VI; y (3) los criterios anteriores se satisfacen durante un período de 5 días.
Después de este procedimiento de entrenamiento, se inicia el ensayo de los fármacos. Durante este período, a los animales se administran oralmente los compuestos a ensayar o vehículo en orden al azar 60 min antes del ensayo. Entre las sesiones de ensayo, hay al menos dos días de entrenamiento sin fármacos. Este ensayo indica que el compuesto tiene propiedades ansiolíticas que no se observan con agentes antipsicóticos típicos. (Spealman y otros, J. Pharmacol. Exp. Ther., 212:435-440, 1980.
Además, es deseable el perfil farmacológico de los compuestos reivindicados para uso en el tratamiento de otras dolencias relacionadas con la mediación de un receptor miscarínico. Entre tales dolencias están incluidas, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer, glaucoma, síndrome de intestino irritable, disfunción de vejiga e incontinencia, tratamiento del dolor, analgesia, enfermedad de Huntington, epilepsia, enfermedad de Parkinson, ansiedad y otras dolencias psicóticas descritas en la DSM-IV.
Si bien es posible administrar un compuesto de la invención directamente sin formulación alguna, preferiblemente, los compuestos se administran en forma de una formulación farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de la invención. Tales composiciones contienen de aproximadamente 0,1% en peso a aproximadamente 90,0% en peso de uno de los presentes compuestos. Como tal, la presente invención proporciona también un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable para él.
Al hacer las composiciones de la presente invención, usualmente el ingrediente activo se mezcla con un excipiente que puede ser un vehículo, o un diluyente, o se puede diluir con un vehículo, o incluirse entro de un vehículo que puede estar en forma de cápsula, saquete, papel u otro recipiente. Cuando el vehículo actúa como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como vehículo, excipiente o medio del ingrediente activo. Así, la composición puede estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, losanges, saquetes, sellos, elixires, emulsiones, soluciones, jarabes, suspensiones, aerosoles (como sólido o en un medio líquido) y cápsulas de gelatina dura o blanda.
Los compuestos de la invención se pueden administrar transdérmicamente, si se desea. Los agentes que intensifican la permeabilidad transdérmica y los sistemas de suministro, incluidos parches y dispositivos similares, son bien conocidos por los expertos en la técnica.
Entre los vehículos, excipientes y diluyentes adecuados están incluidas lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato cálcico, alginatos, silicato cálcico, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, tragacanto, gelatina, jarabe, metilcelulosa, hidroxibenzoatos de metilo y propilo, talco, estearato magnésico, agua y aceite mineral. Las formulaciones pueden contener también agentes humectantes, agentes emulsivos y suspensivos, agentes conservantes, agentes edulcorantes o agentes saboreadores. Las formulaciones de la presente invención se puede formular para que tengan una liberación rápida, sostenida o demorada del ingrediente activo después de ser administradas a un paciente empleando los procedimientos bien conocidos en la técnica.
Los compuestos de esta invención se pueden suministrar transdérmicamente usando sistemas de suministro y excipientes conocidos. Muy preferiblemente, un compuesto de esta invención se mezcla con agentes que intensifican la permeabilidad, entre ellos, aunque no únicamente, propilenglicol, monolaurato de polietilenglicol y azacicloalcan-2-onas, y se incorpora a un parche o sistema similar de suministro. A la formulación transdérmica se pueden añadir, si se desea, excipientes adicionales, entre ellos agentes de gelificación, emulsivos y tampones.
Para administración oral, idealmente, un compuesto de esta invención se puede mezclar con vehículos y diluyentes y ser moldeado a comprimidos o incluirse en cápsulas de gelatina.
Preferiblemente, las composiciones se formulan en forma de unidosis, conteniendo cada unidosis de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg o más, usualmente de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg, del ingrediente activo. El término "en forma de unidosis" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con un vehículo farmacéutico adecuado.
Con el fin de ilustrar de forma más completa la operación de esta invención, se presentan los ejemplos de formulación siguientes. Los ejemplos son sólo ilustrativos y no ha de interpretarse que limitan el ámbito de la invención. Las formulaciones pueden emplear como compuestos activos cualesquier compuestos de la presente invención.
Formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura usando los ingredientes siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan los ingredientes indicados y con la mezcla se llenan cápsulas de gelatina, 460 mg en cada una.
Formulación 2
Se preparan cápsulas como sigue, cada una con un contenido de 20 mg de medicamento:
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan el ingrediente activo, la celulosa, el almidón y el estearato magnésico, se hace pasar la mezcla a través de un tamiz de malla U.S.45 y con la mezcla se llenan las cápsulas de gelatina dura.
\newpage
Formulación 3
Se preparan como sigue cápsulas, cada una con un contenido de 100 mg de medicamento:
\vskip1.000000\baselineskip
21 
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclan íntimamente los ingredientes y se ponen en una cápsula de gelatina vacía.
Formulación 4
Se preparan como sigue comprimidos con 10 mg de ingrediente activo:
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
Se hacen pasar por un tamiz de malla U.S. 45 el ingrediente activo, el almidón y la celulosa y se mezclan íntimamente. Con el polvo resultante se mezcla la solución de polivinilpirrolidona y luego se hace pasar la mezcla a través de un tamiz de malla U.S. 14. Los gránulos así producidos se secan a 50-60ºC y se hacen pasar por un tamiz de malla U.S. 18. A los gránulos así producidos se añaden el carboximetilalmidón, el estearato magnésico y el talco que previamente se han hecho pasar a través de un tamiz de malla U.S. 60; después de mezclar la masa se comprime en una máquina para obtener comprimidos, cada una con un peso de 100 mg.
\newpage
Formulación 5
Se puede preparar una composición de un comprimido usando los ingredientes siguientes:
23
Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos, cada uno con un peso de 665 mg.
Formulación 6
Se preparan como sigue suspensiones con un contenido de 5 mg de medicamento por dosis de 5 ml:
24
Se hace pasar el medicamento a través de un tamiz de malla U.S. 45 y se mezcla con la carboximetilcelulosa y el jarabe para formar una pasta uniforme. A la pasta se añade, mientras que se agita, la solución de ácido benzoico, el agente saboreador y el colorante previamente diluidos con algo de agua. Se añade luego suficiente agua para tener el volumen requerido.
Formulación 7
Se prepara un aerosol en solución que contiene los componentes siguientes:
25
El componente activo se mezcla con el alcohol y la mezcla se añade a una porción del propulsor 22, se enfría a -30ºC y se pasa a un dispositivo de llenado. Se suministra luego la cantidad requerida a un recipiente de acero inoxidable y se diluye con la cantidad remanente del propulsor. Se ajusta luego al recipiente la unidad de válvula.
Los Ejemplos siguientes ilustran adicionalmente algunos de los compuestos de la presente invención y los procedimientos para su preparación. Los ejemplos son sólo ilustrativos y no tienen la finalidad de limitar el ámbito de la invención.
Preparación 1
Se forman compuestos de indano sobre soporte sólido de polímero mediante una serie de etapas procesales ilustradas por las siguientes 12 etapas que se presentan en la Preparación 1, el Ejemplo y el Ejemplo 2; este procedimiento se ilustra además en el Esquema IA presentado antes.
Esquemas 1-4 de síntesis del Esquema IA
1. A una solución de 1-indanona (25 g, 0,189 mol) en H_{2}SO_{4} concentrado (84 ml) a 0ºC se añade una solución de KNO_{3} (8,33 g, 0,0824 mol) en H_{2}SO_{4} (40 ml) de forma que se mantenga una temperatura interna inferior a 15ºC. Después de agitar a 0ºC durante 1 h, la mezcla de reacción se vierte en hielo troceado y se agita vigorosamente durante 30 min. Luego la suspensión se filtra, se seca al aire y se purifica por cromatografía de líquidos (LC) (5% de acetato de etilo/tolueno), obteniéndose 1ª (18,90 g, 56%) como un sólido amarillo pálido.
2. Una solución de 1ª (18,90 g, 0,107 mol) en metanol (300 ml) se enfrió a 0ºC y se añadió NaBH_{4} (4,04 g, 0,107 mol) en varias porciones pequeñas. La mezcla de reacción se agitó luego durante la noche a 25ºC. La solución se apagó a 0ºC con solución metanólica de HCl (200 ml), se concentró a presión reducida, se volvió a disolver en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua y la capa orgánica se volvió a concentrar, obteniéndose el alcohol en bruto como un sólido
marrón.
3. A una solución del alcohol en bruto en tolueno (300 ml) se añadió una cantidad catalítica de ácido p-toluenosulfónico y la mezcla de reacción se calentó a reflujo usando una trampa de Dean Stark para eliminar el agua. La capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (3 x 200 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se eliminó el disolvente a presión reducida y el producto se recristalizó en metanol, obteniéndose 3ª (13,41 g, 78% en dos etapas) como un sólido de color canela.
4. A una solución de 3ª (10,53 g, 0,0653 mol) en diclorometano (350 ml) a 0ºC se añadió mCPBA (29 g, 0,0924 mol) en pequeñas cantidades en el transcurso de 1 h. Después de agitar durante la noche a 25ºC, la mezcla se lavó con solución saturada de NaHCO_{3} (2 x 200 ml), se filtró a través de un taco de algodón y se concentró en vacío. El producto se denominará 4ª.
Ejemplo 1 Etapa 5 de síntesis del Esquema IA
5. Una suspensión de 4ª en NH_{4}OH (concentrado (250 ml) se calentó durante la noche en baño de aceite a 45ºC. Al día siguiente se añadió H_{2}O y la capa básica acuosa se saturó con NaCl. La mezcla de reacción turbia se sometió a extracción con THF hasta que ya no pudo verse más producto por TLC. Se combinaron las capas orgánicas, la combinación se secó sobre MgSO_{4}, se concentró y se recristalizó en acetato de etilo, obteniéndose 5ª (11,54 g, 91% en dos etapas) como una pelusa sólida de color castaño. p.f. 148-150ºC.
Ejemplo 2 Etapa 6 de la síntesis del Esquema Ia
A una solución de 5ª (8,34 g, 0,0429 mol) en THF (200 ml) se añadió una solución de dicarbonato de di-t-butilo (11,25 g, 0,0515 mol) en THF (50 ml). Después de agitar durante 1 h a 25ºC, se eliminó el disolvente a presión reducida y el sólido resultante se recristalizó en acetato de etilo, obteniéndose 6ª (11,37 g, 90%) como un sólido
blanco.
Etapa 7 de síntesis del Esquema IA
Se cargó un matraz de fondo redondo de 3 l, de 3 bocas, equipado con agitador y embudo de adición, bajo atmósfera de nitrógeno, con resina de poliestireno carboxilado (70 g, 2,77 mmol de CO_{2}H/g de resina), diclorometano anhidro (100 ml) y DMF anhidra (10 ml). Seguidamente se añadió cloruro de oxalilo (50,75 ml, 0,582 mol), añadiéndolo lentamente a gotas a través del embudo de adición. Después de calentar a reflujo durante la noche bajo N_{2}, se eliminó el disolvente en vacío usando un tubo de dispersión de gas. La resina se lavó luego con diclorometano anhidro (3 x 500 ml). Una vez finalizado el último lavado, la resina se secó en vacío durante 2-3 h. A continuación, el polímero se puso en suspensión de THF seco (1000 ml) y seguidamente se añadió piridina seca (314 ml, 3,88 mol), DMAP (11,85 g, 0,0970 mol) y 6 (85,62 g, 0,291 mol). La mezcla se mantuvo a reflujo durante 10 días en atmósfera inerte. El disolvente se eliminó por filtración en vacío y la resina se lavó con THF (3 x 300 ml), CH_{2}Cl_{2} (3 x 300 ml) y se secó durante la noche en horno de vacío, obteniéndose (7ª) (122,18 g como una resina de color canela.
Ejemplo 3 Etapa 8-12 del Esquema IA de síntesis total
Un matraz de fondo redondo equipado con barra agitadora se cargó con 7ª (28 mg, 0,02827 mmol), 0,500 ml de diclorometano y TFA (0,109 ml, 0,14135 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 25ºC durante la noche, se recogió la resina por filtración, se volvió a poner en suspensión en TEA al 10%/CH_{2}Cl_{2}, se agitó durante 15 min, se filtró nuevamente y finalmente se lavó con diclorometano, obteniéndose 8ª.
9. Se cargó (7ª) (0,02827 mmol) en un matraz de fondo redondo de 10 ml y seguidamente se añadieron 0,5 ml de una solución de piridina (0,03659 ml, 0,4524 mmol) y DMAP (0,518 mg, 0,004241 mmol) en diclorometano. Seguidamente, se añadió una solución 1 M de un electrófilo en diclorometano (0,1838 ml, 0,1838 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 25ºC. Al cabo de este tiempo, se eliminó el disolvente por filtración en vacío y la resina se lavó con CH_{2}Cl_{2}, DMF, metanol, DMF, metanol y CH_{2}Cl_{2}. Este producto se designa como 9ª.
10. A una solución de 9ª (0,02827 mmol) en DMF (0,625 ml) se añadió SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (102 mg, 0,4524 mmol). Después de agitar a 25ºC durante 48 h, la resina se aisló por filtración y se lavó con CH_{2}Cl_{2}, DMF, metanol, DMF y CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose 10ª.
11. Se cargó 10ª (0,02827 mmol) en un matraz de fondo redondo de 10 ml y seguidamente se añadieron 0,5 ml de una solución de piridina (0,03659 ml, 0,4524 mmol) y DMAP (0,518 mg, 0,004241 mmol) en diclorometano. A continuación se añadió una solución 1 M de un electrófilo en diclorometano (0,1838 ml, 0,1838 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 25ºC. Al cabo de este tiempo se eliminó el disolvente por filtración en vacío y la resina se lavó con CH_{2}Cl_{2}, DMF, metanol, DMF, metanol y CH_{2}Cl_{2}, obteniéndose (11ª).
12. A un matraz que contenía 11ª (0,02827 mmol) se añadió una solución 1M de NaOH en metanol (0,375 ml, 0,375 mmol) y THF (0,400 ml). Después de agitar durante la noche a 25ºC, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl 4M (0,100 ml, 0,400 mmol), se separó por filtración la resina y el filtrado se concentró a presión reducida, obteniéndose 12ª.
Ejemplo 4
Un reactor de hidrogenación de acero inoxidable, de 11 l, se cargó con 2,79 g (carga de 5% en peso) de 5% de paladio/C purgando con nitrógeno. El catalizador se humedeció con tolueno (25 ml). A esta mezcla se añadió una solución de 1 (55,39 g, 0,188 mol) en 3A-EtOH (6 l). Después de purgar el reactor con nitrógeno, el reactor se cargó con hidrógeno a una presión de 310 kPa y se agitó a temperatura ambiente durante 4,5 h. La cromatografía en capa delgada (TLC, sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90:10+ 1% de NH_{4}OH) indicó que la reacción había sido completa. La mezcla se filtró a través de Hi-Flo y la torta de filtración se enjuagó con CH_{2}Cl_{2}(2 l). El filtrato se pasó a un matraz Buchii de 12 l y se concentró en vacío, obteniéndose 2 (47,79 g, 96%) como un sólido blanco.
A una solución de 2 (5,0 g, 0,089 mol) en MeOH (50 ml) se añadió dimetilformamida-dimetilacetal (3,77 ml, 0,028 mol). Después de agitar a reflujo durante 1 h, se añadió una segunda parte alícuota de dimetilformamida-dimetilacetal (3,77 ml, 0,028 mol) y se mantuvo el reflujo durante 1,5 h más. La TLC (sílice, acetato de etilo/hexanos 90:10 + 2% de Et_{3}N) indicó que la reacción había sido completa. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró, resultando un aceite espeso. El producto en bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), se lavó con 1 x 25 ml de agua desionizada, 2 x 50 ml de solución de NaHCO_{3} al 5% y se secó sobre sulfato sódico. La concentración en vacío dió 3 (6,17 g, 96%) como una espuma ligera de color canela.
Una solución de 3 (1,66 g, 0,0049 mol) en pirrolidina neta (15 ml) se trató con 5 mg de (NH_{4})_{2}SO_{4} y se calentó a 80ºC en baño de aceite. Después de 4 h a 80ºC, se eliminó una pequeña parte de la mezcla de reacción, se concentró a sequedad y se analizó por RMN (CDCl_{3}, 500 MHz). La observación de una nueva señal de amidina-H a 7,78 ppm sin que se conservara la señal a 7,52 ppm indicó que la reacción había sido completa. La mezcla se concentró para eliminar el exceso de pirrolidina. El aceite en bruto resultante se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), se lavó con 1 x 25 ml de agua, 1 x 25 ml de solución de NaHCO_{3} al 5% y 1 x 25 ml de salmuera, luego se secó sobre sulfato sódico. La concentración en vacío dió 4 como una espuma de color canela (1,70 g, 95%).
Ejemplo 5
El compuesto 4 (1,49 g, 0,0041 mol) se disolvió en ácido trifluoroacético (15 ml) frío (-5ºC) y se agitó a entre -5ºC y -10ºC durante 15 min. La TLC (sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90:10 + 1% de NH_{4}OH) indicó que la reacción había sido completa. La mezcla se concentró en vacío para eliminar el exceso de ácido trifluoroacético. El aceite en bruto se disolvió en 2B-EtOH (4 ml) y se trató añadiendo a gotas dietil éter (30 ml). El precipitado resultante se filtró, se lavó con dietil éter (15 ml) y se secó en vacío a 40ºC. El compuesto 5 (1,70 g, 87%) se recuperó como un sólido blanco.
\newpage
Ejemplos 6-105
Los Ejemplos 6 a 105 se prepararon usando sustancialmente el procedimiento descrito seguidamente, empleando los reactivos correspondientes para obtener el compuesto deseado:
El compuesto 5 (106 mg, 0,000224 mol) se puso en suspensión en CH_{2}Cl_{2} (3,3 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con Et_{s}N (0,09 ml, 0,000894 mol). La solución resultante se trató con cloruro de benzoílo (31 ml, 0,000268 mol) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. Cuando la TLC (sílice, CH_{2}Cl_{2}/MeOH 90:10 + 1% de NH_{4}OH) reveló que la reacción había sido completa, la mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (2,5 ml) y se apagó con H_{2}O (2,5 ml). La capa orgánica se lavó con 1 x 5 ml de H_{2}O, 3 x 2,5 ml de solución de NaHCO_{3} al 5% y 1 x 2,5 ml de salmuera. Después de secar sobre Na_{2}SO_{4}, la mezcla se concentró en vacío, obteniéndose 6 (76 mg, 97%) como una espuma blanca.
Ejemplos 6-105
En la Tabla siguiente se presentan los Ejemplos 6 a 105. El "Comp. nº" corresponde al número del compuesto y al número del Ejemplo.
26
R** es
27
R^{2}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son lo descrito en lo que antecede
28
29
30
31 
\newpage
32 
\newpage
Ejemplo 106 6-amino-1-indanona carbamato de t-butilo, 106
Una mezcla de 6-amino-1-indanona (4,41 g) y EtOAc (250 ml) se trató con di-carbonato de di-t-butilo (7,2 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 días. Después de añadir K_{2}CO_{3} (4 g), la mezcla de reacción se calentó a 70ºC durante la noche. La mezcla se enfrió y se trató con H_{2}O fría y se sometió a extracción con EtOAc. La capa orgánica se lavó con solución saturada de ácido cítrico y salmuera; luego se secó y evaporó el disolvente, obteniéndose un aceite viscoso oscuro que solidificó. El material se purificó adicionalmente por HPLC eluyendo con EtOAc al 20%/hexano, obteniéndose un sólido marrón que floculaba (5,1 g).
OH/CHCl3, obteniéndose un sólido blanco (0,9 g).
Ejemplo 107 2-amino-6-t-butilcarbamido-indano, 107
Una mezcla de 106 (2,5 g), THF (75 ml), amoniaco (25 ml) y Pt/C-S (0,9 g) se trató con H_{2} a una presión de 6,89 MPa durante 8 h a 140ºC. El catalizador se eliminó por filtración y se evaporó el disolvente, obteniéndose una espuma que se purificó por cromatografía radial eluyendo con ElOH al 20%(CHCl_{3}+2% de NH_{4}OH, obteniéndose un sólido blanco (0,9 g).
Ejemplo 108 2-m-trifluorometilbenzamido-6-t-butilcarbamido-indano, 108
Se enfrió en agua-hielo una solución de 107 (0,9 g) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina en piridina (10 ml) se enfrió en agua-hielo y se añadió a gotas cloruro de m-trifluorometilbenzoílo. (0,9 g). Se quitó el baño de enfriamiento y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. Se evaporó el disolvente, el residuo se trató con agua fría y la mezcla se sometió a extracción con EtOAc. Los extractos se lavaron con H_{2}O, HCl 0,2 N, agua, solución acuosa de NaHCO_{3}, se secó el disolvente y luego se evaporó, obteniéndose un sólido blanco (1,42 g).
Ejemplo 109 6-amino-2-m-trifluorometilbenzamido-indano, 109
Una solución de 108 (1,4 g) en EtOAc se enfrió en agua-hielo y se trató con una corriente de HCl seco durante 2 min. Después de otros 10 min, se evaporó el disolvente, el residuo se puso en suspensión en agua fría y se basificó la mezcla. La mezcla se sometió a extracción con éter, el éter se lavó con salmuera, se secó luego el disolvente y se evaporó, obteniéndose un sólido blanco (1 g).
Ejemplo 110 6-dimetilformamidino-2-m-trifluorometilbenamido-indano, 110
Una mezcla de cloruro de clorometilendimetilamonio (0,1 g) y CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se trató con 109 (0,16 g). La mezcla de reacción se trató luego con trietilamina (0,3 ml) y, después de 5 min, se evaporó el disolvente. El residuo se trató con agua-hielo, se acidificó la mezcla y la mezcla se sometió a extracción con éter. Se basificó la fase acuosa, la mezcla se sometió a extracción con éter y los extractos se lavaron con agua y salmuera. Se evaporó el disolvente y el residuo se purificó por cromatografía radial eluyendo con EtOH al 10%/CHCl_{3}. La sal hidrocloruro se cristalizó en EtOAc/acetona como un sólido blanco (70 mg). p.f. 239ºC, descomp.
\newpage
33 
\newpage
Ejemplo 111 6-nitro-1,2-dihidronaftaleno, 111
Una suspensión de 7-nitrotetralona (20 g, 0,105 mol) en MeOH (300 ml) se trató con NaBH_{4} (4,1 g) con enfriamiento intermitente. Terminada la adición, dejó de enfriarse y la mezcla se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió en baño de agua-hielo y se apagó con una solución de MeOH (200 ml) y HCl concentrado (35 ml). Se evaporó el disolvente, el residuo se puso en suspensión en H_{2}O y la mezcla se sometió a extracción con CHCl_{3}. Se secaron los extractos y se evaporó el disolvente, obteniéndose un sólido color canela. Se calentó a reflujo durante la noche una mezcla del sólido, ácido p-toluenosulfónico (0,4 g) y tolueno (300 ml) recogiéndose el agua en una trampa Dean-Stark. La mezcla de reacción se enfrió, se lavó con agua, solución acuosa de NaHCO_{3} y salmuera, luego se secó y eliminó el disolvente, obteniéndose un líquido oscuro (15,6 g) que tenía un espectro de RMN conforme con el material deseado.
Ejemplo 112 (+)-trans-1-amino-2-hidroxi-7-nitrotetralina, 112
Una solución de 111 (15,6 g,) en CH_{2}Cl_{2} (400 ml) se enfrió en agua-hielo y se añadió en porciones a lo largo de 1 h ácido m-cloroperoxibenzoico (42 de material de una pureza de 50-55%). El exceso de oxidante se destruyó luego con tiosulfato sódico acuoso. La mezcla de reacción se filtró y la fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso y salmuera, luego se secó y evaporó el disolvente, obteniéndose un sólido amarillo (16,9 g). El sólido se puso en suspensión en hidróxido amónico (550 ml) y la mezcla se calentó a 55ºC durante 72 h. El sólido se recogió por filtración y se recristalizó en MeOH, obteniéndose un sólido blanco floculante. p.f. 216-218ºC (12,3 g).
Ejemplo 113 (+)-trans-1-(3,4-diclorobenzamido)-2-hidroxi-7-nitrotetralina, 113
Una solución de 112 (2,1 g) en THF caliente (300 ml) se trató con trietilamina (5 ml) y se dejó que la solución alcanzara la temperatura ambiente. Se añadió a gotas a lo largo de 20 min una solución de cloruro de 3,4-diclorobenzoílo (2,3 g) en THF (50 ml). Después de agitar durante la noche, se evaporó el disolvente, obteniéndose un sólido (3,97 g) que tenía un espectro de RMN apropiado.
Ejemplo 114 (+)-trans-1-(3,4-diclorobenzamido)-2-acetoxi-7-nitrotetralina, 114
Una mezcla de 113 (1,9 g, 0,005 mol) en THF (200 ml), trietilamina (1,3 ml) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina se trató con anhídrido acético (0,9 ml). Después de agitar durante la noche, se evaporó el disolvente y el residuo se trató con H_{2}O. Después de 2 h, la mezcla se sometió a extracción con EtOAc. Los extractos se lavaron con H_{2}SO_{4} 1N, salmuera, solución acuosa de NaHCO_{3} y salmuera, luego se secó y evaporó el disolvente, obteniéndose un sólido blanco floculante (1,94 g) que tenía un espectro de RMN apropiado para el material deseado.
Ejemplo 115 (+)-trans-1-(3,4-diclorobenzamido)-2-acetoxi-7-aminotetralina, 115
Una solución de 114 (1,9 g) en DMF (100 ml) se trató con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (4 g). Después de 4 h, se añadió más SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (1 g) tres veces a lo largo de tres días. Luego se evaporó el disolvente, el residuo se puso en suspensión en H_{2}O/EtOAc, la mezcla se neutralizó con NaOH 5 N y se filtró. Se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó el disolvente, obteniéndose una espuma marrón (1,9 g).
Ejemplo 116 (+)-trans-1-(3,4-diclorobenzamido)-2-acetoxi-7- (pirrolidinoformamido)tetralina, 116
Una solución de pirrolidinacarboxamida (1,5 ml) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se trató con POCl_{3} (0,23 ml). Después de 1,5 h, la solución se trató con trietilamina (1 ml) y 115 (0,5 g). Después de agitar durante la noche, se evaporó el disolvente, el residuo se trató con agua-hielo, se neutralizó la mezcla y se sometió a extracción con EtOAc. Los extractos se lavaron con salmuera y el disolvente se secó y evaporó, obteniéndose un aceite oscuro. El aceite se purificó por cromatografía radial eluyendo con EtOH al 5%/CHCl_{3}, obteniéndose un sólido blanco (0,18 g). p.f 229ºC, descomp.
\newpage
Ejemplo 117 (+)-trans-1-(3,4-diclorobenzamido)-2-hidroxi-7- (pirrolidinoformamido)tetralina, 117
Una solución de 116 (0,27 g) en MeOH (10 ml) se trató con metóxido sódico 1 M (4,9 ml) en MeOH. Después de 4 h, se evaporó el disolvente, el residuo se puso en suspensión en H_{2}O y el sólido se recogió por filtración. El sólido se cristalizó en EtOAc-éter, obteniéndose un polvo de color castaño. p.f. 206-208ºC.

Claims (27)

1. Un compuesto de la fórmula I:
34
en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, -OR^{4}, SR^{5}, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, halo, -CN,
S(O)_{m2}, -COR^{4b'} y -OC(O)-R^{15};
m2 es de 0 a 2;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido, alquenilo C_{2-10}, alquenilo C_{2-10} sustituido, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido;
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-3};
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-3};
R^{10} se elecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, carbonilo, halo y alquilo C_{1-3};
R^{11} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y alquiloC_{1-3};
R^{12} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-10} y arilo;
R^{13} es selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-10} y arilo; o
R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo de la fórmula II:
35
II', en la que el grupo II' es un grupo de la fórmula II que es insaturado; o
R^{11} y R^{12} junto con el nitrógeno y el carbono al que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 6 miembros;
R^{14} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo C_{1-3}, S(O)_{m3} y -OR^{16};
R^{15} es alquilo C_{1-3} o arilo;
R^{16} es alquilo C_{1-3};
R^{17} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, -OR^{4'}, -SR^{5'}, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, halo, -CN, S(O)_{m2'}, COR^{4b} y -OC(O)-R^{15'};
R^{4b} y R^{4b'} se seleccionan, cada uno independientemente, entre hidrógeno y alquilo C_{1-3};
R^{15'} es alquilo C_{1-3} o arilo;
m2' es 0 a 2;
R^{4'} es hidrógeno, alquilo C_{1-3};
R^{5'} es hidrógeno, alquilo C_{1-3};
m2 es de 0 a 2;
X se selecciona entre el grupo constituido por C, O, S, N, carbonilo y un enlace;
n' es de 0 a 2;
m' es de 0 a 2;
m3 es de 0 a 2;
n es de 0 a 3;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que n es 1.
3. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{1} es OH.
4. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{2} es fenilo 3,4-dicloro sustituido
5. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{2} es fenilo meta- trifluorometilo sustituido
6. Un compuesto de la reivindicación 4 en el que R^{1} es OH.
7. Un compuesto de la reivindicación 5 en el que R^{1} es OH.
8. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{2} es un grupo arilo bicíclico.
9. Un compuesto de la reivindicación 7 en el que R^{2} es naftilo.
10. Un compuesto de la reivindicación 2 que es el compuesto trans.
11. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de piperidina.
12. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que la fórmula II es un anillo de pirrolidina
13. Un compuesto de la reivindicación 2 en el que R^{12} y R^{13} se seleccionan, cada uno independientemente, entre alquilo C_{1-3}.
14. Un compuesto de la reivindicación 13 en el que R^{2} es bifenilo.
15. Un compuesto de la reivindicación 1 en el que n es 2.
16. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables para el mismo.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en un procedimiento de manufactura de un medicamento para el tratamiento de un mamífero aquejado de una dolencia psicótica o susceptible a ella.
18. Uso de un compuesto de acuerdo de acuerdo con la reivindicación 1 en un procedimiento para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de un mamífero aquejado de una dolencia o susceptible a una dolencia seleccionada entre glaucoma, psicosis, esquizofrenia o dolencias esquizofreniformes, depresión, trastornos del sueño, epilepsia, trastornos de la motilidad intestinal, síndrome de intestino irritable, disfunción de vejiga, incontinencia, enfermedad de Alzheimer, dolor, analgesia, enfermedad de Hungtington, enfermedad de Parkinson y ansiedad.
19. Un compuesto de fórmula III
36
en la que
R^{1} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, -OR^{4}, SR^{5}, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, halo, -CN,
S(O)_{m2}, -COR^{4b'} y -OC(O)-R^{15};
m2 es de 0 a 2;
R^{2} se selecciona entre el grupo constituido por alquilo C_{1-10}, alquilo C_{1-10} sustituido, alquenilo C_{2-10}, alquenilo C_{2-10} sustituido, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilo C_{3-8} sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido;
R^{4} es hidrógeno, alquilo C_{1-3};
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-3};
R^{10} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, carbonilo, halo y alquilo C_{1-3};
R^{11} se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno y alquiloC_{1-3};
R^{12} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-10} y arilo;
R^{13} es selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-10} y arilo; o
R^{12} y R^{13} junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo de la fórmula II:
37
II', en la que el grupo II' es un grupo de la fórmula II que es insaturado; o
R^{11} y R^{12} junto con el nitrógeno y el carbono al que están unidos pueden formar un anillo de 3 a 6 miembros;
R^{14} se selecciona entre el grupo constituido por H, halo, alquilo C_{1-3}, S(O)_{m3} y -OR^{16};
R^{15} es alquilo C_{1-3} o arilo;
R^{16} es alquilo C_{1-3};
R^{17} se selecciona independientemente entre el grupo constituido por hidrógeno, -OR^{4'}, -SR^{5'}, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, halo, -CN, S(O)_{m2'}, COR^{4b} y -OC(O)-R^{15'};
R^{4b} y R^{4b'} se seleccionan, cada uno independientemente, entre hidrógeno y alquilo C_{1-3};
R^{15'} es alquilo C_{1-3} o arilo;
m2' es 0 a 2;
R^{4'} es hidrógeno, alquilo C_{1-3};
R^{5'} es hidrógeno, alquilo C_{1-3};
m2 es de 0 a 2;
X se selecciona entre el grupo constituido por C, O, S, N, carbonilo y un enlace;
n' es de 0 a 2;
m' es de 0 a 2;
m3 es de 0 a 2;
n es de 0 a 3;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
20. Una formulación que comprende un compuesto de la reivindicación 19 y uno más excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables..
21. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 19 en un procedimiento para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de una dolencia seleccionada entre glaucoma, psicosis, esquizofrenia o dolencias esquizofreniformes, depresión, trastornos del sueño, epilepsia, trastornos de la motilidad intestinal, síndrome de intestino irritable, disfunción de vejiga, incontinencia, enfermedad de Alzheimer, dolor, analgesia, enfermedad de Hungtington, enfermedad de Parkinson y ansiedad.
22. Un compuesto de fórmula IV
38
en la que
R^{21} y R^{22} se seleccionan entre H y O;
R^{20} se selecciona entre grupos protectores de amina;
R^{1'} se selecciona entre el grupo constituido por -OR^{4}, SR^{5}, alquilo C_{1-3}, alquenilo C_{2-3}, halo, -CN, S(O)_{m2}, -COR^{4b'} y -OC(O)-R^{15};
m2 es de 0 a 2;
R^{4} y R^{4b'} se seleccionan, cada uno independientemente, entre hidrógeno y alquilo C_{1-3};
R^{5} se selecciona entre hidrógeno y alquilo C_{1-3};
R^{15} es alquilo C_{1-3} o arilo;
o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptable.
23. Un compuesto de la reivindicación 22 en el que R^{21} y R^{22} son, cada uno, O.
24. Un compuesto de la reivindicación 23 en el que R^{20} es un carbamato.
25. Un compuesto de la reivindicación 24 en el que R^{20} es BOC.
26. Un compuesto de la reivindicación 25 en el que R^{21} y R^{22} son, cada uno, H.
27. Un compuesto de la reivindicación 26 en el que R^{20} es un carbamato.
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