MXPA99005900A - Derivados de sulfonamida, procedimiento para supreparacion y su uso como medicamentos - Google Patents
Derivados de sulfonamida, procedimiento para supreparacion y su uso como medicamentosInfo
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Abstract
La presente invenci贸n se refiere a:Derivados de sulfonamida novedosos que tienen actividad en el CNS;procedimientos para su preparaci贸n y su uso como medicamentos.
Description
DERIVADOS DE SULFONAM1DA, PROCEDIMIENTO PARA SU PREPARACI脫N, Y SU USO COMO MEDICAMENTOS
ANTECEDENTES DE LA INVENCI脫N
Esta invenci贸n se refiere a los compuestos que tienen actividad farmacol贸gica, procedimientos de su preparaci贸n, composiciones que los contienen y su uso en el tratamiento de trastornos CNS. EPA 0 021 580 y EPA 0 076 072 describen los derivados de sulfonamida que se encuentran publicados como que tienen actividad antiarr铆tmica. Una clase estructuralmente distinta de compuestos se ha descubierto ahora que se ha encontrado que tienen actividad del antagonista del receptor 5HT6. El antagonista del receptor 5HT脽 se cree que es de uso potencial en el tratamiento de ciertos trastornos CNS de ansiedad, depresi贸n, epilepsia, trastornos compulsivos obsesivos, migra帽a, incremento de la memoria cognoscitiva por ejemplo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, trastornos del sue帽o, trastornos de alimentaci贸n tales como la anorexia la bulimia, ataques de p谩nico, alejamiento del abuso de drogas, como la coca铆na, etanol, nicotina y benzodiazepinas, esquizofrenia, y tambi茅n trastornos asociados con lesiones espinales y/o lesi贸n de la cabeza como hidroc茅falo. Se espera que los compuestos de esta invenci贸n tambi茅n se utilicen en el tratamiento de ciertos trastornos (gastrointestinales) Gl como el IBS (S铆ndrome del Intestino Irritable).
La presente invenci贸n por lo tanto provee, en un primer aspecto, un compuesto de f贸rmula (I) o una sal de 茅ste:
(O
donde: P es fenilo, naftil贸, o anillo heteroc铆clico bic铆clico o es un anillo heteroc铆clico de 5 a 7 miembros que contienen de 1 a 4 hetero谩tomos seleccionados del ox铆geno, nitr贸geno, o azufre; A es un enlace sencillo, un grupo de alquilen de d-6 o un grupo alquenilen de C-i^; R1 es hal贸geno, alquilo de C1-6 opcionalmente substituido por uno o m谩s 谩tomos de hal贸geno, cicloalquilo de C3-6, CO alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6,
OCF3, hidroxi, hidroxialquilo de C?-6) hidroxialcoxi de C?-6, alcoxi de C1-6 alcoxi de
C-?-6, alcano铆lo de C-?-6, nitro, amino, alquilamino de C?-6 o dialquilamino de C?-6, ciano o R1 es fenilo, naftilo, o anillo heteroc铆clico bic铆clico o es un anillo heteroc铆clico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 hetero谩tomos seleccionados del ox铆geno, nitr贸geno o azufre; n es O, 1 ,2,3,4,5, 0 6, R2 es hidr贸geno, alquilo de C1-6 o arilalquilo de C?-6;
R3 es un grupo R5 o junto con R5 forma un grupo (CH2)2O o (CH2)3? o R3 se une a R2 para formar un grupo (CH2) o (CH2)3; R4 es X(CH2)p-R6 donde X es un enlace sencillo, CH2, O, NH o N-alquilo de C?-6 y p es 0 a 6 y R6 es un anillo heteroc铆clico opcionalmente substituido de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 hetero谩tomos seleccionados del nitr贸geno, azufre u ox铆geno, o R6 es NR7R8 donde R7 y R8 son independientes del hidr贸geno, alquilo de C-?-6 o arilalquilo de Ci-脽; y R5 es hidr贸geno, hal贸geno, alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-6, CO alquilo de C-i-6, alcoxi de C?-6, hidroxi, hidroxialquilo de C-?-6, hiroxialcoxi de d-6, alcoxi de C1-6, alcoxi de d-6, alcanoilo de Ci-脽, nitro, trifluorometilo, ciano o arilo. Grupos alquilo de C?-6, ya sean solos o como parte de otro grupo, pueden estar en cadena recta o ramificada. Los grupos alquilo preferidos por lo general son metilo y etilo. Como se utiliz贸 aqu铆 el t茅rmino arilo incluye fenilo y naftilo opcionalmente substituidos. Cuando P es un anillo heteroc铆clico bic铆clico ejemplos disponibles incluyen benzotiofena, quinolina o isoquinolina. Cuando P es un anillo heteroc铆clico de 5 a 7 miembros los ejemplos disponibles incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, tiazolilo, diazolilo, 隆midazolilo, oxazolilo, tiazolilo, exadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirrolidinilo y pirazinilo. Los anillos heteroc铆clilos pueden enlazarse al resto de las mol茅culas por medio de 谩tomos de carbono adecuados o, cuando se encuentre presente, un 谩tomo de nitr贸geno. 脕tomos substituyentes adecuados para estos anillos incluyen grupos R5 como se defini贸 anteriormente.
De preferencia P es fenilo, tiofeno, benzotiofeno o naftilo. De preferencia A es un enlace sencillo, un grupo etileno o un grupo -CH=CH. De preferencia A es un enlace sencillo. Cuando R1 es un grupo heteroc铆clico ejemplos adecuados incluyen aquellos listados anteriormente. De preferencia R1 es hal贸geno o alquilo de C?-6 opcionalmente substituido por uno o m谩s 谩tomos de hal贸geno, por ejemplo metilo o trifluorometilo. De preferencia n es 0,1 ,2, o 3, particularmente 1 贸 2. R2 adecuado es hidr贸geno o alquilo C-?-6. De preferencia R2 es hidr贸geno. Se agradecer谩 que cuando los grupos R3/R5 se enlacen los dos grupos deben unirse a 谩tomos de carbono adyacentes del anillo fenilo. De preferencia R3 es un grupo R5 en un hidr贸geno particular. De preferencia R4 es meta en relaci贸n con el enlace sulfonamida.
De preferencia X es un enlace, p es 0 y R6 es un anillo heteroc铆clico opcionalmente substituido de 5 a 7 miembros. Los anillos heteroc铆clicos pueden enlazarse al resto de la mol茅cula por medio de un 谩tomo de carbono o, cuando se encuentre presente, un 谩tomo de nitr贸geno. 脕tomos substituyentes opcionales para estos anillos, que pueden estar presentes en 谩tomos de carbono y/o nitr贸geno, incluyen alquilo de C?-6, en particular metilo. Preferentemente R4 es N-piperazina opcionalmente reemplazada por alquilo de particularmente no reemplazada por piperazina.
De preferencia R5 es alcoxi de C1-6, preferentemente metoxi. De preferencia R5 es para en relaci贸n con el enlace sulfonamida. Un significado preferido para P-A es benzo[b]tiofen-2-il o benzo[b]tiofen-3-il opcionalmente reemplazado por uno o dos grupos R1, especialmente 5-cloro-3-metil-benzo[2]tiofen-2-il. Compuestos particulares de la invenci贸n incluyen: 4-Bromo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-tiofenesulfonamida, N-[4-Metox隆-3-(4-metilp隆perazin-1-il)fen隆l]-5-(pir隆din-2-隆l)-2-tiofenesulfonamida, 2,5-Dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-l7脥I)fenil]-3-tiofenesulfonamida, 4-Bromo-5-cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-tiofenesulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 3-Bromo-5-cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-tiofenesulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 2-Bromo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]bencensulfonamida, 3-Bromo- N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]bencensulfonamida, 3-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-4-metil-bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-铆raA7s-estirensulfonamida,
3,4-Dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 3,5-Dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-隆l)fenil]-[2,1 ,3]benzotiadiazol-4-sulfonamida, 5-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-3-metil-2-benzotiofenesulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-metil-5-nitro-bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-trifluorometil-bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida, 2,5-Dimetox隆-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-bencensulfonamida, Fluoro-N-[4-metoxi-3-(4-metilp隆peraz隆n-1-隆l)fenil]bencensulfonamida,
4-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 4-Yodo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-隆l)fenil]bencensulfonamida, 4-Etil-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida,
4-7er-Butil-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 4-lsopropil-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 4-rer-Amil-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-4-trifluorometox隆-bencensulfonamida, 4-n-Butoxi-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-4-metilbencensulfonamida, 5-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-2-tiofenesulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1-naftalensulfonamida, N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-naftalensulfonamida, 5-(Dimetilamino)-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-1-naftalensulfonamida, 4-Bromo-N-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-il]-bencensulfonamida, 4-Metoxi-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-隆l)fenil]bencensulfonamida, 4-n-Butil-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 4-Amino-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]bencensulfonamida, 2-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperaz隆n-1-il)fenil]bencensulfonamida, 3-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 2,3,4-Tricloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 4-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,5-dimetil-bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-3-metilbencensulfonamida,
2,5-Dibromo-3,6-difluoro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,3,5,6-tetrametil-bencensulfonamida, 5-Cloro-2-metoxi-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-bencensulfonamida, 3-Fluoro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 3,4-Difluoro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 4-CIoro-N-[4-metoxi -3-(4- metilpiperazin- 1 -il)fenil] -3-nitro-bencensulfonamida, 3-Cloro-N-[4-metox隆 -3-(4- metilpiperizin- 1 -il)fenil] -2-metil-bencensulfonamida, N-[4- Metoxi- 3- (4- metilpiperazin- 1- il) fenil] - 8 quinolinsulfonamida, N-[4- Metoxi- 3 -(4 -metilpiperazin- 1 -il) fenil] - 4-fenilbencensulfonamida, 3, 4-Dimetoxi-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-隆l)fenil]-3, 5-dimetil 1-4-isoxazolesulfonamida, 4-Bromo-N-[4-metoxi-3-(4-etilpiperazin-1 -il)fenil]bencensulfonamida, 2, 3-Dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-bencensulfonamida, 5-Yodo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-.2-metil-bencensulfonamida, 3-Yodo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 3-Yodo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-4-metil-bencensulfonamida, [4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] amida de 谩cido 5-cloronaftalen-2-sulf贸nico, [4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] amida de 谩cido 5-cloronaftalen-1 -suif贸nico, [4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] amida de 谩cido 4-Cloronaftalen-1 -suif贸nico, [4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] amida de 谩cido 7-cloronaftalen-1 -suif贸nico, [4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenii] amida de 谩cido 5-cloro-2-metilbenzo[b]tiofen-3-sulf贸nico, [4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-隆l)fenil] amida de 谩cido benzofuran-2-sulf贸nico, [4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] amida de 谩cido 1-metil-1 H-indol-2-sulf贸nico, (4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil) amida de 谩cido 5-piridin-2-iltiofen-2-sulf贸nico, N-(4-Metox隆-3-piperazin-1-ilfenil)-3-tr隆fluorometilbencensulfonamida, 3-Yodo-N-(4-metoxi-3-piperazin-1 -ilfenil)bencensulfonamida, (4-metoxi-3-piperazin-1-iIfenil) amida de 谩cido 3, 5-dimetilisoxazol-4-suIf贸nico, 3, 5-Dicloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencensulfonamida, 2, 5-Dibromo-3, 6-difluoro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencensulfonamida, (4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil) amida de 谩cido naftalen-1 -suif贸nico, (4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil) amida de 谩cido 2-bromo-5-clorotiofeno-2-sulf贸nico, 2-Cloro-4-fluoro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencensulfonamida, 3-Bromo-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencensulfonamida, 3-CIoro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencensulfonamida, (4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil) amida de 谩cido 5-cloronaftalen-2-sulf贸nico, (4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil) amida de 谩cido 4-bromo-5-clorotiofen-2-sulf贸nico, (4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil) amida de 谩cido 2, 5-Diclorotiofen-3-suif贸nico, 4-Bromo-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencensulfonamida, (4-metoxi-3-piperazin-1-隆lfenil) amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico, (4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil) amida de 谩cido 5-cloro-2-metilbenzo[b]tiofen-3-sulf贸nico, (4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil) amida de 谩cido 1-metil-1 H-indol-2-sulf贸nico, (4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil) amida de 谩cido benzofuran-2-sulf贸nico, (4-metoxi-3-piperazin-1-iIfenil) amida de 谩cido naftalen-2-sulf贸nico, (4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil) amida de 谩cido 5-cloronaftalen-suif贸nico, 4-Cloro-2, 5-dimetil-N-(4-metoxi-3-piperazin-1 -ilfenil)bencensulfonamida, 3, 4-Dicloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencensulfonamida, 3-Cloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-2-ilfenil)-4-metil-bencensulfonamida, 2-Trifluorometil-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencensulfonamida 4-Yodo-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencensulfonamida, 4-ter-Butil-N-(4-metoxi-3-piperaz隆n-1-ilfenil)bencensulfonamida, [7-(4-metilp隆perazin-1-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il] amida de 谩cido naftalen-1 -suif贸nico, [7-(4-metilpiperazin-1-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-隆l] amida de 谩cido tiofen-2-sulf贸nico, [7-(4-metilpiperazin-1-隆l)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il] amida de 谩cido Tiofeno-2-sulf贸nico, [7-(4-metilpiperazin-1-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il] amida de 谩cido
-clorotiofen-2-sulf贸nico, [7-(4-metilpiperazin-1-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il] amida de 谩cido 5-piridin-2-iltiofen-2-sulf贸nico, [7-(4-metilpiperazin-1-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il] amida de 谩cido 2, 5-diclorotiofen-3-sulf贸nico, [7-(4-metilp隆perazin-1-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il] amida de 谩cido 4-bromo-5-clorotiofen-2-sulf贸nico, [7-(4-metilpiperaz铆n-1-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il] amida de 谩cido
3-bromo-5-clorotiofen-2-su!f贸nico, 4-Cloro-2, 5-dimetil-N-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-隆l]bencensulfonamida, [7-(4-metilpiperazin-1-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il] amida de 谩cido 5-cloro3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico, [7-(4-metilpiperazin-1-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il] amida de 谩cido naftalen-2-sulf贸nico, 3-Bromo-N-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-h隆drobenzofuran-5-iljbencensulfonamida, 3,5-Dicloro-N-[7-(4-metilpiperazin-1 -il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-iljbencensulfonamida, 4-fer-Butil-N-[7-(4-metilpiperaz隆n-1-隆l)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-iljbencensulfonamida, 2, 5-Dibromo-3, 6-difluoro-N-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il]bencensulfonamida, 2, 5-Dibromo-3, 6-difluoro-N-(7-metilpiperazin-1-隆I-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il)bencensulfonamida, 4-Cloro-2, 5-dimetil-N-(7-piperaz铆n-1 -il-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il)bencensulfonamida, [3-(4-cicloprop隆llmetil-piperaz隆n-1-il)-4-metoxi-fenil] -amida de 谩cido 5-cloro-3-metil benzo [b] tiofen-2-sulf贸nico, [3-(4-benzil-piperazin-1-il)-4-metoxi-fenil]- amida de 谩cido 5-cloro-3-metil benzo [b] tiofen-2-sulf贸nico, [4-hidroxi-3-(4-metil-piperazin1-il)-fenil]- amida de 谩cido 5-cloro-3-metil benzo [b] tiofen-2-sulf贸nico, [4-benziloxi-3-(4-metil-piperazin1-il)-fenil]- amida de 谩cido 5-cloro-3-metil benzo [b] tiofen-2-sulf贸nico, [4-etoxi-3-(4-metil-piperazin1-il)-feniI]-amida de 谩cido 5-cloro-3-metil benzo [b] tiofen-2-suIf贸nico, [4-isopropoxi-3-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de 谩cido 5-cloro-3-metil benzo [b] tiofen-2-sulf贸nico, [4-metoxi-3-(1-metil-piperazin-3-ilox隆)-fenil]-amida de 谩cido 5-cloro- 3-metil benzo [b] tiofen-2-sulf贸nico, [2-bromo-5-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] amida de 谩cido naftalen-2-sulf贸nico, [4-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-隆l)fenil] amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico, [4-bromo-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] amida de 谩cido 5-naftalen-2-sulf贸nico, [3-(2-dimetilaminoetoxi)-4-Yodofenil] amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico, [1-(2-d隆met隆laminoet隆l)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-il]amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico 1-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)- 2,3-dihidro-1H-indol, 1-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-5-metoxi-6-(4-metilpiperazin-1-隆l)-2,3-dihidro-1 H-indol [4-metoxi-2-met隆l-3-(4-met隆lpiperaz隆n-1-隆l)fenil]amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico [2-(2-hidroxietil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico clorhidrato de 1 -(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-5-metox隆-4-(4-metilpiperazin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-indol [3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-隆l)fenil]amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico 4-Bromo-N-[4-metoxi-3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]bencensulfonamida, [4-metoxi-3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico [4-metoxi-3-(1-metilpiperidin-4-隆l)fen隆l]amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico [3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida de 谩cido naftaleno-2-sulf贸nico y sales farmac茅uticamente aceptables de estos. Los compuestos de la f贸rmula (I) pueden formar sales acidas de adici贸n con 谩cidos, como 谩cidos convencionales farmac茅uticamente aceptados, por ejemplo maleico, hidrocl贸rico, hidrobr贸mico, fosf贸rico, ac茅tico, fum谩rico, salic铆lico, c铆trico, l谩ctico, mand茅lico, tart谩rico y metanesulf贸nico. Los compuestos de f贸rmula (I) tambi茅n pueden formar solvatos como hidratos, y la invenci贸n tambi茅n se extiende a estas formas. Cuando se refiere a aqu铆, se entiende que el t茅rmino 'compuesto de f贸rmula (I)' tambi茅n incluye estas formas. Ciertos compuestos de f贸rmula (I) son capaces de existir en formas estereoisom茅ricas incluyendo diastere贸meros y enanti贸meros y la invenci贸n se extiende a cada una de estas formas estereoisom茅ricas y a las mezclas de 茅stas incluyendo racematos. Las diferentes formas estereoisom茅ricas pueden estar separadas unas de otras por m茅todos comunes, o cualquier is贸mero dado puede obtenerse por medio de s铆ntesis estereoespec铆ficas o asim茅tricas. La invenci贸n tambi茅n se extiende a cualquier forma tautom茅rica y mezclas de 茅sta. La presente invenci贸n tambi茅n provee un procedimiento para la preparaci贸n de un compuesto de f贸rmula (I) o una sal farmac茅uticamente aceptable de 茅sta, cuyo procedimiento comprende el acoplamiento de un compuesto de f贸rmula (II):
(ll) en el que R1, n, P, y A son como se defini贸 en la f贸rmula (I) o derivados protegidos de 茅sta y L es un grupo de salida con un compuesto de f贸rmula (III):
(ni) en el que R2, R3, R4 y R5 son como se defini贸 en la f贸rmula (I) o derivados protegidos de 茅stos y opcionalmente de aqu铆 en adelante: quitando cualquiera de los grupos protectores, formando una sal farmac茅uticamente aceptable. Los grupos de salida adecuados incluyen hal贸geno, en particular cloro. La reacci贸n de un compuesto de f贸rmulas (II) y (III) se lleva a cabo al mezclar los dos reagentes, opcionalmente en un solvente inerte como la acetona. Tal reacci贸n puede llevarse a cabo en la presencia de base. Los expertos en la t茅cnica apreciar谩n que pueda ser necesario proteger a ciertos grupos. Grupos protectores adecuados y m茅todos para su uni贸n y transferencia son convencionales en la t茅cnica de la qu铆mica org谩nica, como aqu茅llos descritos en Greene T.W. 'Grupos protectores en s铆ntesis org谩nica' Nueva York, Wiley (1981 ). Por ejemplo grupos protectores adecuados para el grupo piperazina incluyen BOC, COCCI3, COCF3 y metilo el 煤ltimo del cual se puede quitar por medio de tratamiento con un cloroformiato de 1-cloroetilo en conformidad con los procedimientos est谩ndares.
cual se puede quitar por medio de tratamiento con un cloroformiato de 1-cloroetilo en conformidad con los procedimientos est谩ndares. Las piperazinas N-substituidas pueden prepararse por acilaci贸n o alquilaci贸n del compuesto piperazina NH apropiado en conformidad con los procedimientos est谩ndares. Los compuestos de f贸rmulas (II) y (III) se encuentran comercialmente disponibles o deben prepararse en conformidad con los m茅todos conocidos o an谩logos a los m茅todos conocidos. Las sales farmac茅uticamente aceptables pueden prepararse convencionalmente por reacci贸n con el 谩cido apropiado o derivado de 谩cido. Los compuestos de f贸rmula (I) y sus sales farmac茅uticamente aceptables tienen una actividad del antagonista del receptor 5HT6 y se cree que son de uso potencial en el tratamiento de ciertos trastornos CNS tales como ansiedad, depresi贸n, epilepsia, trastornos compulsivos obsesivos, migra帽a, enfermedad de Alzheimer (incremento de la memoria cognocitiva), trastornos del sue帽o (incluyendo alteraciones de Ritmo Cardiaco), des贸rdenes de alimentaci贸n tales como la anorexia y la bulimia, ataques de p谩nico, separaci贸n del abuso de drogas tales como la coca铆na, etanol, nicotina y benzodiazepinas, esquizofrenia y tambi茅n trastornos asociados con lesi贸n espinal y/o lesi贸n de la cabeza como hidroc茅falo. Se espera que los compuestos de la invenci贸n sean 煤tiles para el tratamiento de ciertos trastornos Gl tales como el IBS. Por lo tanto, la invenci贸n tambi茅n provee un compuesto de f贸rmula (I) o una sal farmac茅uticamente aceptable de 茅ste, para usarse como substancia terap茅utica, en particular en el tratamiento de profilaxis de los trastornos anteriores. La invenci贸n adem谩s provee un m茅todo de tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores, en mam铆feros incluyendo humanos, que comprende el administrar a la v铆ctima una cantidad terap茅uticamente efectiva de un compuesto de f贸rmula (I) o una sal farmac茅uticamente aceptable de 茅ste. Por otro lado, la invenci贸n provee el uso de un compuesto de f贸rmula (I) o una sal farmac茅uticamente aceptable de 茅ste en la fabricaci贸n de un medicamento para tratamiento o profilaxis de los trastornos anteriores. La presente invenci贸n tambi茅n provee una composici贸n farmac茅utica, que comprende un compuesto de f贸rmula (I) o una sal farmac茅uticamente aceptable de 茅ste, y un agente farmac茅uticamente aceptable. Una composici贸n farmac茅utica de la invenci贸n, que puede prepararse mediante mezcla, adecuadamente a temperatura ambiente y presi贸n atmosf茅rica, por lo general se adapta para administraci贸n oral, parenteral o rectal y, como tal, puede estar en forma de tabletas, c谩psulas, preparaciones l铆quidas orales, polvos, granulos, pastillas, polvos reconstituibles, soluciones inyectables o infundibles o suspensiones o supositorios. Por lo general se prefieren las composiciones oralmente administrables. Las tabletas y c谩psulas para administraci贸n oral pueden ser en forma unidosis, y pueden contener excipientes convencionales, como aglutinantes, llenadores, lubricantes para formaci贸n de tabletas, desintegrantes y agentes humectantes aceptables. Las tabletas pueden cubrirse en conformidad con los m茅todos conocidos en la pr谩ctica normal farmac茅utica. Las preparaciones l铆quidas orales pueden ser en la forma de, por ejemplo, suspensi贸n acuosa u oleosa, soluciones, emulsiones, jarabes o el铆xires, o pueden estar en forma de productos secos para reconstituci贸n con agua u otros veh铆culos adecuados antes de usarse. Dichas preparaciones l铆quidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes suspensores, agentes emulsificantes, veh铆culos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), conservadores, y, si se desea saborizantes o colorantes convencionales. Para administraci贸n parenteral, se preparan formas de fluido unidosis utilizando un compuesto de la invenci贸n o una sal farmac茅uticamente aceptable de 茅ste y un veh铆culo est茅ril. El compuesto, dependiendo del veh铆culo y la concentraci贸n utilizada, puede ser suspendido o disuelto en el veh铆culo. Al preparar soluciones, el compuesto puede disolverse por inyecci贸n y esterilizaci贸n del filtro antes de llenarlo en un frasco adecuado o ampolletas y sellarlo. De manera ventajosa, auxiliares tales como anest茅sicos locales, conservadores y agentes reguladores de pH se disuelven en el veh铆culo. Para incrementar la estabilidad, la composici贸n puede enfriarse antes de llenarse en los frascos y el agua removida al vac铆o. Suspensiones parenterales se preparan en la forma substancialmente igual, s贸lo que el compuesto es suspendido en el veh铆culo en vez de ser disuelto, y la esterilizaci贸n no se puede lograr por filtraci贸n. El compuesto puede esterilizarse por exposici贸n al 贸xido de etileno antes de la suspensi贸n en un veh铆culo est茅ril. De manera ventajosa, un surfactante o un agente humectante se incluye en la composici贸n para facilitar la distribuci贸n uniforme del compuesto. La composici贸n puede contener del 0.1% al 99% en peso, preferentemente del 10 al 60% en peso, del material activo dependiendo del m茅todo de administraci贸n. La dosis del compuesto utilizada en el tratamiento de los trastornos antes mencionados puede variar de modo com煤n con la gravedad de los trastornos, el peso de la v铆ctima, y otros factores similares. Sin embargo, como regla general la unidosis adecuada puede ser 0.05 a 1,000 mg, m谩s adecuadamente 0.05 a 20.0 mg, por ejemplo 0.2 a 5 mg; y dichas unidosis deben administrarse m谩s de una vez al d铆a, por ejemplo dos o tres al d铆a, de manera que la dosis diaria total se encuentre en la escala de aproximadamente
0.5 a 100 mg; y dicha terapia se extiende para un n煤mero de semanas o meses. Cuando se administra en conformidad con la invenci贸n, no se esperan efectos toxicol贸gicos no aceptables con los compuestos de la invenci贸n. Las siguientes Descripciones y Ejemplos ilustran la preparaci贸n de los compuestos de la invenci贸n.
DESCRIPCI脫N 1 1 -(2-Metox隆-5-nitrofen隆l)piperazina (D1 )
Una soluci贸n de 谩cido sulf煤rico 5M (114ml) se agreg贸 durante 0.3 h a 1-(2-metoxifenil)piperazina (110g) a 0掳C con agitaci贸n. Para la suspensi贸n agitada y enfriada con hielo posteriormente se le agreg贸, durante 1.75h, 谩cido sulf煤rico concentrado (560 ml) y la temperatura se mantuvo durante 1.5h. adicionales. Nitrato de potasio (71.5 g) posteriormente se agreg贸 en porciones durante 1.5h a la mezcla viscosa fr铆a y agitada, que posteriormente se dej贸 durante 18h. La soluci贸n fue vertida en hielo (2 kg) y la mezcla enfriada resultante se llev贸 a pH 12 mediante la suma de soluci贸n de hidr贸xido de sodio al 40%. La mezcla oleosa que se extrajo con acetato et铆lico (2x2L) y los extractos org谩nicos combinados se lavaron con agua (3L), se secaron con (Na2SO4), y se concentraron a un residuo que se agit贸 con 茅ter diet铆lico (700 ml) para dar el compuesto del t铆tulo (D1 ) como un s贸lido color amarillo, p.f. 84- 87掳C(95g, 70%). MH+238.
DESCRIPCI脫N 2 4-tert-Butoxicarbonilo-1-(2-metoxi-5-nitrofenil) piperazina (D2)
Para una soluci贸n heterog茅nea agitada de 1 -(2-metox隆-5-nitrofenil)piperazina (D1 ) (99.2 g) en tetrahidrofur谩n (1.1 L) y agua (1.1 L) se agreg贸 una soluci贸n de di-ter-butildicarbonato (91.3g) en tetrahidrofur谩n (300 ml) durante 0.5 h. Posteriormente se agreg贸 carbonato de potasio (60.7 g) en porciones durante 0.5 h y la mezcla se agit贸 a temperatura ambiente durante 18 h. Todo fue concentrado para quitar el solvente org谩nico y la mezcla resultante se extrajo con diclorometano (2x1 L). Las fases org谩nicas combinadas se lavaron con agua (1 L), se secaron con (Na2SO4) y se concentraron a un residuo que fue agitado con 茅ter diet铆lico (500 ml) y hexano (750 ml) para enfrentar el compuesto del t铆tulo (D2) como un s贸lido color amarillo, p.f. 136-7掳C (125g, 89%). MH+338.
DESCRIPCI脫N 3 4-ter-Butoxicarbonilo-1 -(5-amino-2-metoxifenil)piperazina (D3)
Una suspensi贸n de paladio al 10% en carbono (10g) en una soluci贸n de 4-ter-butoxicarbonilo-1-(2-metoxi-5-nitrofenil)piperazina (D2) (124.5 g) en etanol (3.5L) y agua (50 ml) fue agitada con hidr贸geno a temperatura ambiente y presi贸n atmosf茅rica durante 18h. La mezcla reacci贸n se filtr贸 y el filtrado concentrado para enfrentar el compuesto del t铆tulo (D3) como una goma (112g, 99%). MH+308.
DESCRIPCI脫N 4-14 Preparaci贸n general de N-r4-metoxi-3-(4-t-butoxicarbonilo-1- piperaziniQfenil] arilsulfonamidas (D4-D14)
Una soluci贸n de 4-t-butoxicarbonilo-1-(5-amino-2- metoxifenil)piperazina (D3) (15.6 mmoles), diisopropiletilamina (15.6 mmoles) y el cloruro ariisulfonilo apropiado (15.6mmoles) en diclorometano (100ml) fue agitado a temperatura ambiente durante 18h. La mezcla fue concentrada y el residuo se someti贸 a cromatograf铆a en gel de s铆lice eluyendo con un gradiente de diclorometano/metanol para dar los siguientes productos puros del t铆tulo.
*Compuestos intermedios utilizaron crudo sin aislamiento
DESCRIPCI脫N 10 (4-metoxi-3-(4-ter-butoxicarbonilopiperazin-1-il) feniPamidade de 谩cido 5- Cloro-3-metilbenzo Tbl tiofen-2 -suif贸nico (D10)
Se agreg贸 piridina (60 ml) a una soluci贸n agitada de 4-ter-butoxicarbonilo-1-(5-amino-2-metoxifenil)piperazina (D3) (112g) en diclorometano (1L) a temperatura ambiente bajo arg贸n. A esta soluci贸n se le agreg贸 durante 0.75h una soluci贸n de cloruro de 5-Cloro-3-metilbenzo [b] tiofen-2-sulfonilo (102.5g) en diclorometano (2.1 L) y la soluci贸n p煤rpura se agit贸 durante 18h. Posteriormente la mezcla se lav贸 con soluci贸n acida hidrocl贸rica 1M (3L), con agua, (3L), se sec贸 con (Na2S?4), y se concentr贸 a una espuma que fue agitada con acetona (800 ml) y agua (800 ml) para enfrentar el compuesto del t铆tulo (D10) como un s贸lido color marr贸n, p.f. 100-103掳C(194.9g, 97%). MH+552/554. DESCRIPCI脫N 15 1 -(2-Metoxi-5-nitrofenil)-4-tricloroacetilpiperazina (D15)
Una soluci贸n de 5-nitro-1-(2-metoxifenil)piperazina (D1) (44g) en diclorometano (300 ml) se agreg贸 a una soluci贸n agitada de tricloroacetilcloruro (32 ml) en diclorometano (200 ml) durante 0.25h. Despu茅s de 3 d铆as, la mezcla de reacci贸n se concentr贸 y el residuo se volvi贸 a cristalizar del cloroformo para dar al compuesto del t铆tulo (D15) como un s贸lido color amarillo (43g,61 %). Encontrado MH+552/554.
DESCRIPCI脫N 16 1 -(2-Amino-2-metoxifenil)-4-tricloroacetilpiperazina (D15)
Una soluci贸n de cloruro estanoso dihidratado (27g) en HC1 concentrado (60 ml) se agreg贸 lentamente a una suspensi贸n agitada de 1-(2-metoxi-5-nitrofenil)-4-tr隆cloroacet隆lpiperazina(D15) (15 g) en HC1/etanol concentrado (1 :2, 120ml). Despu茅s de 24 horas, la mezcla se filtr贸, diluy贸 con diclorometano (600 ml) y se basific贸 con soluci贸n Na2SO3. Las capas se separaron, la fase org谩nica se sec贸, concentrada a 1/3 del volumen y acidificada con soluci贸n HC1 et茅rea 1 M para enfrentar el compuesto del t铆tulo (D16) como s贸lido color verde(2.5g, 15%). Encontrado MH+352.
DESCRIPCI脫N 17 Ciclopropil-r4-(2-metoxi-5-nitrofenil)-piperazin-1 -il]metanona (D17)
Para una soluci贸n de 1-(2-metoxi-5-nitrofenil)-piperazina (500 mg, 2.1 mmoles) en diclorometano (50 ml) a 0掳C bajo arg贸n se agreg贸 trietilamina (0.59ml, 4.2mmoles) y cloruro de ciclopropancarbonilo (2.1 mmoles). La agitaci贸n se continu贸 durante 12 horas. La mezcla de reacci贸n se concentr贸 al vac铆o y se dividi贸 entre NaHCO3 acuoso saturado y diclorometano. La capa org谩nica se sec贸 sobre sulfato de sodio y concentrado al vac铆o para dar el compuesto del t铆tulo (D17) en un rendimiento del 90%. Encontrado MH+306.
DESCRIPCI脫N 18 r4-(2-Metoxi-5-nitrofenil)-piperazin-1-ipfenil metanone (D18)
El compuesto del t铆tulo se prepar贸 en un rendimiento del 85% utilizando el procedimiento resumido en D17 utilizando cloruro de benzonilo. Encontrado MH+342.
DESCRIPCI脫N 19 r4-(5-Amino-2-metoxi-fenil)-piperazin-1-in ciclopropil metanone (D19
Una soluci贸n de ciclopropil-[4-(2-metoxi-5-nitrofenil)-p隆peraz隆n-1-il] metanone (D17) (1.8mmoles) en etanol se hidrogen贸 sobre paladio al 10% sobre catalizador de carb贸n durante 12 horas a temperatura ambiente para dar al compuesto del t铆tulo un rendimiento del 91 %. Encontrado MH+276.
DESCRIPCI脫N 20 r4-(5-Amino-2-metoxi-fenil)-piperazin-1-隆nfenil metanone (D20)
El compuesto del t铆tulo se prepar贸 con un rendimiento del 95% utilizando el procedimiento resumido en D19. Encontrado MH+312.
DESCRIPCI脫N 21 3-(4-Ciclopropilmetil-piperazin-1 -il)-4-metoxi-fenilamina (D21 )
A una soluci贸n de [4-(5-amino-2-metoxi-fenil)-piperazin-1-il]ciclopropil metan贸n (D19) (1.6mmoles) en THF seco (10 ml) bajo arg贸n se agreg贸 LiA1 H4 (240mg, 6.4mmoles). La mezcla resultante se calent贸 para reflujo durante 12 horas y enfriada antes de enfriarse con agua (0.25ml), NaOH acuoso al 10% (0.25ml) y finalmente agua (0.75ml). Filtraci贸n a trav茅s de celite y concentraci贸n al vac铆o enfrentando el compuesto del t铆tulo (D21 ) en rendimiento del 75%. Encontrado MH+262.
DESCRIPCI脫N 22 3-(4-Benzil-piperazin-1 -il)-4-metoxi-fenilamina (D22)
El compuesto del t铆tulo se prepar贸 en proporci贸n del 75% utilizando el procedimiento resumido en D21. Encontrado MH+298.
DESCRIPCI脫N 23 1 -Metil pirrolidin-3-il ester de 谩cido Metan suif贸nico (D23)
A una soluci贸n de 1 -metil-pirrolidin-3-ol (2.0g,20mmoles) en trietilamina (3ml, 22mmoles) y en diclorometano (25ml) a 0掳C bajo arg贸n se agreg贸 cloruro de metansulfonilo (2.4g, 21 mmoles). La agitaci贸n se continu贸 a 0掳C a temperatura ambiente durante una hora antes de dividirla entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y diclorometano. La fase org谩nica se sec贸 sobre sulfato de sodio y se concentr贸 al vac铆o para enfrentar el mesilato crudo (3.6g) que fue utilizado directamente en el siguiente paso.
DESCRIPCI脫N 24 3-(2-Metoxi-5-nitro-fenoxi)-1 -metil-pirrolidina (D24)
Una soluci贸n de 2-metoxi-5-nitro fenol (5.1g, 30 mmoles) en DMF (10 ml) se agreg贸 a hidruro de sodio (1.6g,66mmoles) bajo arg贸n. Despu茅s de una hora una soluci贸n de mesilato crudo (D23, 3.6g,20mmoles) en DMF (10ml) se agreg贸 y la mezcla de reacci贸n se calent贸 a 50掳C durante 48 horas. La reacci贸n se enfri贸, se entibi贸 con agua y se concentr贸 al vac铆o antes de dividirla entre el bicarbonato de sodio acuoso saturado y diclorometano. La fase org谩nica se sec贸 sobre sulfato de sodio y se concentr贸 al vac铆o. El residuo se purific贸 por cromatograf铆a en gel de s铆lice para enfrentar al compuesto del t铆tulo (D24).Encontrado MH+ 253.
DESCRIPCI脫N 25 4-Metoxi-3-(1-metil-pirrolidin-3-iloxi) fenilamina (D25)
Una soluci贸n de 3-(2-metoxi-5-nitro-fenoxi)-1-metil-pirrolidina (3.0g, 0.12mmoles) en etanol (50ml) se hidrogen贸 sobre paladio al 10% sobre catalizador de carb贸n durante 2 horas para enfrentar al compuesto del t铆tulo (D25). Encontrado MH+223.
DESCRIPCI脫N 26 1 -(4-Bromo-3-nitrofenil)-4-metilpiperazina (D26)
Una soluci贸n de 1-metil-4-(3-nitrofenil)piperazina (EP0533267A) (1.Og; 4.5 mmoles) en 谩cido ac茅tico glacial (25 ml) se trat贸 con bromina (0.23ml; equivalente a 1 ). La mezcla de reacci贸n se agit贸 a 75掳 toda la noche, posteriormente se enfri贸, filtr贸, y el s贸lido color amarillo pegajoso se dividi贸 entre el carbonato de potasio (ac) y metanol al 2% en diclorometano. La fase org谩nica se sec贸 (Na2SO4) y se evapor贸 bajo presi贸n reducida para dejar al compuesto del t铆tulo (D26) como un aceite color naranja viscoso (928 mg, 68%) MH+=300/302.
DESCRIPCI脫N 27 2-Bromo-5-(4-metilpiperazin-1 -iPfenilamina (D27)
Una suspensi贸n de polvo de hierro (1.77g, 31.6mmoles) en una soluci贸n de cloruro de amonio acuosa saturada (140 ml) a 100掳C, se trat贸 en gotas con una soluci贸n de 1-(4-bromo-3-nitrofenil)-4-met隆lp隆perazina (D26) (3.54g, 11.8 mmoles) en metanol (70ml). La mezcla se puso bajo reflujo durante m谩s de una 1 h, y posteriormente se enfri贸 y se dividi贸 entre agua y metanol al 3% y en diclorometano. La fase org谩nica se sec贸 (Na2SO4) y evapor贸 bajo presi贸n reducida para dar un producto crudo. Esto se purific贸 por medio de cromatograf铆a en gel de s铆lice, lavado con metanol y diclorometano para dar al compuesto del t铆tulo (D 27) como un s贸lido color blanco (2.18g, 68%) MH+=270/272.
DESCRIPCI脫N 28 2-Metoxi-6-metilfenilamina (D28)
Una soluci贸n de 1-metoxi-3-metil-2-nitrobenceno (15.04 g, 0.09 moles) en etanol (250 ml) se hidrogen贸 sobre paladio al 10% sobre carb贸n (4g) a presi贸n atmosf茅rica y a temperatura ambiente, durante 18 h. El catalizador se quit贸 por filtraci贸n, y el filtrado se evapor贸 bajo presi贸n reducida para dejar al compuesto del t铆tulo (D28) como un aceite color 谩mbar, que se cristaliz贸 al estar (11.18 g, 91 %). 1H NMR (250 MHz, CDCI3) d (ppm): 6.75-6.65 (m, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.72 (br s, 2H), 2.19 (s, 3H).
DESCRIPCI脫N 29 1 -(2-Metoxi-6-metilfenil)-4-metilpiperazina (D29)
Una mezcla de 2-metoxi-6-metilfenilamina (D28) (3.62 g, 26.4 mmoles), hidrocloruro de mecloretamina (12.7 g, 66 mmoles) y carbonato de potasio (15g) en clorobenceno (90 ml) se puso bajo reflujo bajo arg贸ri durante 20 h. La mezcla se enfri贸 y filtr贸, y el filtrado evaporado bajo presi贸n reducida para dejar al compuesto del t铆tulo (D29) como un aceite color rojo que se cristaliz贸 lentamente al estar (5.4 g, 93%) MH+=221.
DESCRIPCI脫N 30 1 -(6-Metoxi-2-metil-3-nitrofenil)-4-metilpiperazina (D30)
Una soluci贸n de 1-(2-metoxi-6-metilfenil)-4-metilpiperazina (D29)
(6.2 g, 28 mmoles) en 谩cido sulf煤rico concentrado (50 ml) se trat贸 en porci贸n con nitrato de potasio (3.3 g, 33 mmoles) durante 5 minutos, manteniendo la temperatura a 25-30掳C. La mezcla se agit贸 toda la noche a temperatura ambiente, posteriormente se le agreg贸 al hielo, y se basific贸 con soluci贸n de hidr贸xido de sodio al 40%. La mezcla se extrajo con diclorometano y la fase org谩nica fue secada (Na2SO4) y evaporada bajo presi贸n reducida para dar un compuesto crudo. La purificaci贸n por cromatograf铆a en gel de s铆lice lavada con metanol y diclorometano enfrent贸 el compuesto del t铆tulo (D30) (4.56. g 61%) MH+=266.
DESCRIPCI脫N 31 2-r3-Metoxi-2-(4-metilpiperazin-1 -隆n-6-nitrofenipetanol (D31 )
Una mezcla de 1-(6-metoxi-2-metil-3-nitrofenil)-4-metilpiperazina (D30) (360 mg, 1.36 mmoles), sulf贸xido de dimetilo seco (3 ml), paraformaldeh铆do (82 mg, 2.72 mmoles) y ter-but贸xido de potasio (52 mg, 0.46 mmoles) se calent贸 a 70-75掳 durante 30 h. Despu茅s de enfriarse, la mezcla se dividi贸 entre agua y acetato et铆lico. La fase org谩nica de sec贸 (Na2SO4) evaporada bajo presi贸n reducida y purificada bajo cromatograf铆a en gel de s铆lice, lavado con metanol y diclorometano, para dar al compuesto del t铆tulo (D31) como un s贸lido color amarillo (152 mg, 38%)MH+=296.
DESCRIPCI脫N 32 2-r6-Amino-3-metoxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fenipetanol (D32)
El compuesto del t铆tulo (D32) se prepar贸 de 2-[3-metoxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)-6-nitrofenil]etanol (D31) (142 mg, 0.48 mmoles) utilizando el m茅todo de la Descripci贸n 28 como un aceite claro que se cristaliza al estar (94 mg, 74%) MH+=266.
DESCRIPCI脫N 33 4-Metoxi-2-metil-3(4-metilpiperazin-1 -隆Qfenilamina (D33)
El compuesto del titulo (D33) se prepar贸 de 1 -(6-metoxi-2-metil-3-nitrofenil)-4-metilpiperazina (D30) (150 mg, 0.56 mmoles) utilizando el m茅todo de la Descripci贸n 28 como un polvo color canela (78 mg, 59%) MH+=236.
DESCRIPCI脫N 34 1 -(2-Metoxi-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (D34)
Una mezcla de N-metilpiperazina (216 mg, 2.15 mmoles), 2-bromo-5-nitroanisola (1 g, 4.3 mmoles), carbonato de potasio (447 mg, 3.23 mmoles), bromuro de cobre (I) (86.6 mg, 0.30 mmoles) en piridina (0.5 ml) y tolueno (2 ml) se calent贸 a 100掳C toda la noche. Despu茅s de enfriarse, la mezcla se dividi贸 entre agua y 茅ter y la fase acuosa se extrajo con acetato et铆lico. Las fases org谩nicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se evaporaron bajo presi贸n reducida, para dar el producto crudo. Este se purific贸 por cromatograf铆a en gel de s铆lice, lavado con metanol y diclorometano, para dar el compuesto del t铆tulo (D34) como un aceite color amarillo/caf茅 (80 mg, 15%) MH+=252.
DESCRIPCI脫N 35 3-Metoxi-4-(4-metilpiperazin-1 -iPfenilamina (D35)
El compuesto del t铆tulo (D35) se prepar贸 de 1 -(2-metox隆-4-nitrofenil)-4-metilpiperazina (D34) (80 mg, 0.319 mmoles) utilizando el m茅todo de la Descripci贸n 28 (50 mg; 71 %) MH+=222.
DESCRIPCI脫N 36 4-(2-Metoxi-5-nitrofeninpiridina (D36)
Una mezcla agitada de 2-bromo-4-nitroanisola (7.6g, 32.7 mmoles), de 谩cido 4-piridinebor贸nico (4.07 g, 33 mmoles) y carbonato de sodio en polvo (13.8 g, 5 equivalentes) en 1 :1 1 ,2-dimetoxietano:agua (1 ,360 ml) se degasific贸 durante 0.5 hr, por medio del paso de una corriente de arg贸n. Paladio de tetrakistrifenilfosfina (0) (1.35 g) se agreg贸, y la mezcla se enfri贸, los solventes evaporados bajo presi贸n reducida a aproximadamente la mitad del volumen y el residuo acuoso se acidific贸 con 谩cido hidrocl贸rico 5N y se lav贸 con acetato et铆lico. La fase acida posteriormente se basific贸 con carbonato de potasio s贸lido, y se extrajo dentro del acetato et铆lico, la fase org谩nica se sec贸 (Na2SO4) y se evapor贸 bajo presi贸n reducida para dar el compuesto del t铆tulo (D36) como un s贸lido color amarillo p谩lido (3.4g, 45%). 1H NMR (250 MHz, CDCI3) d (ppm):8.7 (d, 2H), 8.32 (d, 1 H), 8.29-8.25 (m, 1 H), 7.47 (d, 2H), 7.09 (d, 1 H), 3.96 (s, 3H).
DESCRIPCI脫N 37 4-(2-Metoxi-5-nitrofenil)-1 -metil-1 ,2.3,6-tetrahidropiridina (D37)
Una soluci贸n de 4-(2-metoxi-5-nitrofenil)pirid隆na (D36) (3.4g, 14.8 mmoles) en acetona (150 ml) fue tratada con yodometano en exceso (5 ml) y la mezcla se agit贸 a temperatura ambiente toda la noche. La sal cuaternaria precipitada se filtr贸, se lav贸 con acetona y se sec贸, dando 5.02g. 脡sta se disolvi贸 en etanol
1 :1 :agua (230 ml) y tratada en porci贸n a temperatura ambiente, bajo arg贸n, con borohidruro de sodio (1.23 g, 32.4 mmoles). La mezcla se agit贸 durante 1h a temperatura ambiente posteriormente se agreg贸 carbonato de potasio (10g) y la capa org谩nica se separ贸 de la fase acuosa, que se extrajo hacia atr谩s con acetato et铆lico. Las fases org谩nicas se combinaron y se secaron (Na2SO4) y se evaporaron bajo presi贸n reducida para dar el compuesto del t铆tulo (D37) como un aceite color naranja, que lentamente se cristaliz贸 (3.05 g, 91%). 1H NMR (250 MHz, CDCI3) d (ppm):8.15 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 6.9 (d, 1 H), 5.9-5.84 (m, 1 H), 3.9
(s, 3H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.7-2.61 (m, 2H), 2.6-2.5 (m, 2H), 2.4 (s, 3H).
DESCRIPCI脫N 38 4-Metoxi-3-(1 -metilpiperidin-1 -iDfenilamina (D38)
Una soluci贸n de 4-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1 -metil-1 , 2,3,6-tetrahidropiridina (D37) 1.0 g, 4 mmoles) en etanol (50 ml) y 谩cido ac茅tico glacial (5 ml) se hidrogen贸 sobre paladio al 10% en carb贸n a 50掳C y 3.52 kg/cm2 durante 4 d铆as. El catalizador fue quitado por filtraci贸n, el filtrado evaporado bajo presi贸n reducida y el residuo dividido entre carbonato de potasio (ac) y diclorometano. La fase org谩nica se sec贸 (Na2SO ) y se evapor贸 bajo presi贸n reducida para dar el compuesto del t铆tulo (D38) como un aceite color caf茅 que r谩pidamente se cristaliz贸 a un polvo color canela (760 mg, 86%). MH+=221.
DESCRIPCI脫N 39 Clorhidrato de 4-Metoxi-3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina-4-iDfenilamina (D39)
Una soluci贸n de 4-(2-metoxi-5-nitrofenil)-1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridina (D37) (570 mg, 2 mmoles), en etanol (35 ml, se calent贸 a 60掳C y se trat贸 en gotas con una soluci贸n de cloruro estanoso (2g) en 谩cido hidrocl贸rico concentrado (4 ml). La mezcla se calent贸 durante m谩s de 2 h despu茅s de la adici贸n, y se le permiti贸 enfriarse.. El precipitado fue filtrado y lavado con etanol para dar el compuesto del t铆tulo (D39) como un polvo color amarillo p谩lido (580 mg, 99%). MH+=219.
PREPARACI脫N GENERAL DE CLORHIDRATOS DE ARIL-N-(4-METOXI-3- PIPERAZIN-1-IDBENCENSULFONAMIDA EN FASE S脫LIDA
DESCRIPCI脫N 40 Preparaci贸n de 1-(2-metoxi-5-nitrofeniPpiperazina-4-il unida a la resina Merrifield
Una soluci贸n de 1-(2-metoxi-5-nitrofenil)piperazina (9.7g) en N-metilpirrolidin-2-un (NMP) (150 ml) se calent贸 con resina de clorometilpoliestireno-divinilbenceno (Merrifield, 150-300 enlace) a 60掳C durante 24 h bajo arg贸n. Posteriormente se filtr贸 la resina, se lav贸 (NMP; gradiente triclorometano/etanol) y se sec贸 para dar el compuesto del t铆tulo (6.9g) que se utiliz贸 directamente en la Descripci贸n 41.
DESCRIPCI脫N 41 Preparaci贸n de 1-(5-amino-2-metoxifenil)piperaz隆na-4-il unida a la resina Merrifield
Una soluci贸n de cloruro estanoso dihidratado (9g) en N, N-dimetilformamida (DMF) (120ml) se agit贸 durante 72 h a temperatura ambiente bajo arg贸n con la resina de la Descripci贸n 40 (6.9 g). La resina se filtr贸, lav贸 (DMF; gradiente diclorometano/metanol) y se sec贸 para dar el compuesto del t铆tulo (6.6g) que fue utilizado directamente en la Descripci贸n 42.
DESCRIPCI脫N 42 Preparaci贸n general de aril-N-(4-metoxi-3-(4-polimerilpiperazin-1-iP- bencensulfonamida unida a la resina Merrifield
Una soluci贸n de cloruro arilsulf贸nico (0.4 mmoles) y diisopropiletilamina (1 mmoles) en diclorometano (3ml) se agit贸 durante 24h a temperatura ambiente con resina (0.1 mmoles) de la Descripci贸n 41. Posteriormente se filtr贸 la resina, lav贸 (diclorometano; gradiente diclorometano/metanol; metanol) para dar el compuesto del t铆tulo que se us贸 directamente en los Ejemplos 133-137.
DESCRIPCI脫N 43 (S)-1 -Metil-2-(2metoxi-5-nitrofenoxp-pirrolidina (D43)
Una soluci贸n de 2-metoxi-5-nitrofenol (5.58g; 0.033moles) , (S)-1-metiI-2-hidroximetilpirrolidina (3.45g; 0.03 moles) y trifenilfosfina (8.65g; 0.033moles) en THF seco (80ml) se enfr铆o a 5掳 y se trat贸 con DEAD (5.2ml; 0.033 moles) durante 15mil. A la mezcla de reacci贸n se le permiti贸 estar a RT durante 16h, posteriormente se evapor贸 al vac铆o y se dividi贸 NaOH al 5% (ac)/Et20. La fase org谩nica fue separada y extra铆da con HCl al 10% (ac). El extracto acuoso fue lavado con Et20, basificado con NaOH al 40% (ac) y extra铆do con Et20. Los extractos org谩nicos se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron al vac铆o para dar el compuesto del t铆tulo (D43) (6.79g; 85%) MH+=267.
DESCRIPCI脫N 44 (S)-1 -metil-2 -(2 -metoxi-5-aminofenoxppirrolidina (D44)
Una soluci贸n de (S)-1-metil-2-(2-metoxi-5-nitrofenoxi)pirrolidina (D43) (6.79g; 0.0255moles) en etanol (200ml) se hidrogen贸 en la presencia de catalizador 5% Pd/C (0.5g agregado como una pasta acuosa) a presi贸n atmosf茅rica y RT durante 16 horas. El catalizador se removi贸 por filtraci贸n a trav茅s del aparato Kieselguhr y el filtrado se evapor贸 al vac铆o para dar el compuesto del titulo (D44) (5.64g; 93%) MH+=237.
EJEMPLO 1 N-r4-metoxi-3-(4-metil-1-piperaziniPfen隆ntiofen-2-ilsulfonamida
Una soluci贸n de cloruro de tiofen-2-sulfoniIo (82mg; 0.45mmo!es) en acetona (2ml) se agreg贸 a una soluci贸n de 4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)anilina (100mg; 0.45mmoles) en acetona (2ml) y la mezcla estuvo toda la noche a temperatura ambiente. El s贸lido cristalino resultante se filtr贸 y se lav贸 con acetona posteriormente 茅ter diet铆lico, para enfrentar el compuesto del titulo como sal de hidrocloruro. (153mg;84%). MS:m/z=368. Los siguientes compuestos se prepararon de una manera similar.
PREPARACI脫N DE ARIL-N-(4-METOXI-3-PIPERAZIN-1- ILFENlLiBENCENSULFONAMIDAS
Estos compuestos se prepararon al utilizar uno de los tres m茅todos generales como se resumi贸 abajo.
M脡TODO GENERAL 1
Los Ejemplos 68-75 se prepararon mediante el siguiente m茅todo general de los an谩logos N-metilpiperazina correspondientes: Una soluci贸n de cloroetilcloroformato (1.7 mmoles) y la N-[4-metoxi- 3-(4-metii-1-p隆perazin隆l)fenil]-ar隆lsulfonamida apropiada (0.34 mmoles) en 1 ,2- dicloroetano (4ml) se puso bajo reflujo durante 0.75h, enfriado, diluido con diisopropiletilamina (1.7 mmoles) y se puso bajo reflujo durante 2.5 horas. La soluci贸n se concentr贸 a un residuo que era un metanol vuelto a disolver, puesto bajo reflujo durante 1 hora y posteriormente agitado a temperatura ambiente durante 24 h. La mezcla fue concentrada, y el residuo dividi贸 entre el acetato et铆lico y la soluci贸n de bicarbonato de sodio acuosa. La capa org谩nica se sec贸, se concentr贸 a un residuo y se purific贸 por medio de cromatograf铆a por columna en gel de s铆lice utilizando un gradiente solvente metanol/diclorometano. La sal de hidrocloruro del producto se prepar贸 al disolver el material puro de la cromatograf铆a en acetona/diclorometano y acidificado con HC1 et茅reo.
Los ejemplos 76-86 se prepararon al seguir el m茅todo general del derivado N-Boc apropiado (D4-D14): Una soluci贸n agitada del derivado N-Boc apropiado (D4-D14) (10.3 mmoles) en m茅tanol (100 ml) y HC1 et茅reo 1 M (51.6 ml) se calent贸 a 60掳C durante 1.5 h. Posteriormente la mezcla se concentr贸 y el residuo agitado con acetona para enfrentar a los siguientes compuestos del t铆tulo como sales de hidrocloruro.
EJEMPLO 83 Clorhidrato de(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfen隆Pamida de 谩cido 5-cloro-3- metilbenceno铆bl tiofen-2 -suif贸nico (E83)
Una suspensi贸n agitada de (4-metoxi-3-(4-ter-butoxicarbonilpiperazin-1-il)fenilamida de 谩cido 5-cloro -3-metilbenceno[b]tiofen-2-sulf贸nico (D10) (193 g) en tetra h id roturan (820 ml) y 谩cido hidrocl贸rico concentrado (180 ml) se calent贸 bajo reflujo durante 1.75h despu茅s de las cuales se obtuvo una soluci贸n. La soluci贸n se concentr贸 y el residuo se disolvi贸 en etanol caliente (600 ml). Por enfriamiento, un precipitado s贸lido que se filtr贸 y se volvi贸 a cristalizar (etanol/agua 1 :1) para dar al compuesto del t铆tulo (E83) como un s贸lido de color blanco, p.f. 276-280掳C (dec.) (142 g, 83%). dH (250 MHz, D6-dmso) 2.29 (3H, s), 2.90 (4H, br s), 3.01 (4H, br s), 3.55 (3H, s)6.54-6.71 (3H, m), 7.42 (1 H, d, J 8.8 Hz), 7.85 (1 H, s), 7.93 (1 H, d, J 8.8 Hz), 9.03 (2H, br s), 10.3 (1H, br s). MH+ 452.
M脡TODO GENERAL 3
Los ejemplos 87-94 se prepararon por medio del siguiente m茅todo general: Una soluci贸n de cloruro arilsulfon铆lico apropiado (0.47 mmoles) y la anilina de D16 (0.47 mmoles) en diclorometano (4 ml) y piridina (2.4 mmoles) se agit贸 durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se lav贸 con HC1 acuoso 1 M posteriormente con agua. Las capas fueron separadas y para la org谩nica una fue agregada KOH acuoso 4.4 M (1.4 mmoles) con agitamiento vigoroso durante 18 h. A la mezcla heterog茅nea posteriormente se le agreg贸 un volumen similar de regulador de pH de fosfato al 10%. Las capas nuevamente fueron separadas y la fase org谩nica fue secada y diluida con HC1 et茅reo 1M para enfrentar las sales de hidrocloruro de los siguientes compuestos como se puede apreciar.
EJEMPLOS 95-108
El derivado dihidrobenzofuran, abajo,
fue preparado co te WO 95/11243 (Glaxo) y copulado con los cloruros ariisulfonilo apropiados en una manera descrita en el Ejemplol para enfrentar los siguientes compuestos:
EJEMPLOS 109-110
Los siguientes compuestos fueron preparados de los an谩logos N-metilo correspondientes por medio del m茅todo general descrito por los ejemplos 68-75:
EJEMPLO 111 r3-(4-cicloropropilmetil-piperazin-1-iP-4-metoxi-feninamida de 谩cido 5-cloro- 3-metilbenzofb1tiofen-2 -suif贸nico (E111)
Para una soluci贸n 3-(4-benzil-p隆perazin-1-il)-4-metoxi-fenilamina (D22) (1 mmoles) en acetona (5 ml) se agreg贸 cloruro de 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-sulfonilo (1 mmoles). La agitaci贸n se continu贸 a temperatura ambiente durante 14 horas. La sal de hidrocloruro del sulfonamido se junto por medio de filtraci贸n, se tritur贸 con 茅ter diet铆lico y sec贸 al vac铆o en un rendimiento del 42%. Encontrado MH+506/508.
EJEMPLO 112 铆3-(4-benzil-p隆perazin-1-隆P-4-metoxi-fen隆n-amida de 谩cido 5-cloro-3- metilbencenofbltiofen-2 -suif贸nico (E112)
El compuesto del t铆tulo se prepar贸 en un rendimiento del 32% utilizando el procedimiento resumido para E111. Encontrado MH+ 542/544.
EJEMPLO 113 r4-hidroxi-3(4-metil-piperazin-1-il)-fenip-amida de 谩cido 5-cloro-3-metil- benzorbltiofen-2-sulf贸nico (E113)
Para una suspenci贸n de complejo tribromuro de boro-sulfuro de dimetilo (620 mg, 2 mmoles) en 1 ,2 dicloroetano (30 ml ) bajo arg贸n se agreg贸 [4-metoxi-3-(4-metil-pirerazin-1-il) fenil] amida de 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-suif贸nico (E17) (0.2 mmoles). La mezcla de reacci贸n fue calentada para poner bajo reflujo durante 12 hrs, enfriada, templada por la agregaci贸n de agua (20 ml) y dividida entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y diclorometano. La fase org谩nica se sec贸 sobre sulfato de sodio y concentrada al vac铆o. El residuo se purific贸 por cromatograf铆a en gel de s铆lice para enfrentar el compuesto de t铆tulo (E113). Encontrado MH+452/454.
M脡TODO GENERAL PARA LA PREPARACI脫N DE LOS EJEMPLOS 114-116
Una soluci贸n de [4-hidroxi-3(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-amida de 谩cido 5-cloro-3-metil-benzo[b]tiofen-2-sulf贸nico (E113) (100 mg, 0.22 mmoles) y
18-Corona-6 (58 mg, 0.22 mmoles) en DMF (0.5 ml) se agreg贸 a hidruro de potasio (dispersi贸n al 35% en aceite mineral, 50 mg, 0.44 moles) a temperatura ambiente bajo arg贸n. Despu茅s de 10 minutos una soluci贸n del agente de alquilaci贸n (0.22 mmoles) en DMF (0.3 ml) se agreg贸 y continu贸 la agitaci贸n durante 12 hrs. La mezcla de reacci贸n se templ贸 con agua y posteriormente se concentr贸 al vac铆o antes de dividirla entre bicarbonato de sodio acuoso saturado y diclorometano. La fase org谩nica se sec贸 sobre sulfato de sodio y se concentr贸 al vac铆o. Se purifico el residuo por cromatograf铆a en s铆lice para enfrentar los siguientes compuestos finales de alquilaci贸n.
EJEMPLO 114 r4-benziloxi-3(4-metil-piperazin-1-il)-fen隆n-amida de 谩cido 5-cloro-3-metil- benzofbltiofen-2 -suif贸nico (E114)
Preparado en un rendimiento del 22% utilizando bromuro de benzilo. Encontrado MH+542/544.
EJEMPLO 115 r4-etoxi-3(4-metil-piperazin-1-il)-fenip-amida de 谩cido 5-cloro-3-metil- benzo铆bltiofen-2 -suif贸nico (E115)
Preparado en un rendimiento del 28% utilizando el procedimiento resumido anteriormente utilizando yoduro et铆lico. Encontrado MH+480/482.
EJEMPLO 116 f4-隆sopropoxi-3(4-metil-piperazin-1-iP-fen隆n-amida de 谩cido 5-cloro-3-met.il- benzorbltiofen-2-sulf贸nico (E116)
Preparado en un rendimiento del 20% utilizando el procedimiento resumido anteriormente utilizando 2-yodopropano. Encontrado MH+494/496.
EJEMPL0 117 r4-metoxi-3-(1-metil-p隆rrolidin-3-iloxi)-fen隆n-am隆da de 谩cido 5-cloro-3-metil- benzorbltiofen-2 -suif贸nico (E117)
El compuesto del titulo fue preparado en un rendimiento del 48% de D25 y cloruro de 5-cloro-3-metilbenzotiofen-2-sulfonilo como se describi贸 para E11. Encontrado MH+467/469.
EJEMPLO 118 f2-bromo-5-(4-metilp隆perazin-1-vPfen隆n amida de 谩cido naftalen-2-sulf贸nico (E118)
El compuesto del t铆tulo (E118) se prepar贸 del cloruro naftalen-2-sulfonilo (100 mg, 0.44 mmoles) y 2-bromo-5-(4-metilpiperazin-1-il) fenilamina (D27) (120 mg, 0.44 mmoles) utilizando el m茅todo del Ejemplo 1 (85 mg, 35%) MH+=460/462.
EJEMPLO 119 4-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)-fenip-amida de 谩cido 5-cloro-3- metilbenzorbltiofen-2 -suif贸nico (E119)
El compuesto del titulo (E119) se prepar贸 de 4-cloro-3-(4-metilpiperazin-1-il)bencenamina (EP 0533267A, intermedio 42) (50 mg, 0.22 mmoles) y cloruro de 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilo (62 mg, 0.22 mmoles) utilizando el m茅todo del Ejemplo 1 (49 mg, 44%) MH+=470/472.
EJEMPLO 120 r4-bromo-3(4-metilpiperazin-1-il)-fenil1-amida de 谩cido naftalen-2 -suif贸nico (E120)
El compuesto del t铆tulo (E120) fue preparado de 4-bromo-3-(4-metilpiperazin-1-il) bencenamina (EP 0533267A, intermedio 61 ) (600 mg, 2.23 mmoles) y cloruro de naftalen-2-sulfonilo (504 mg, 2.23 mmoles) utilizando el m茅todo del Ejemplo 1 (939 mg, 92%) MH+=460/462.
EJEMPL0 121 r3-(2-dimetilaminoetoxp-4-Yodofenip-amida de 谩cido-5-cloro-3- metilbenzorbltiofen-2-sulf贸nico (E121)
El compuesto del titulo se prepar贸 de 3-(2-dimetilaminoetoxi)-4-yodoanilina (WO95-15954. Descripci贸n 50) (109 mg, 0.36 mmoles) y cloruro de 5-cIoro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilo (100 mg, 0.36 mmoles) utilizando el m茅todo del Ejemplo 1 (70 mg, 36%) MH+=551/553.
EJEMPLO 122 f1 -(2-dimetilaminoetiP-2,3-dihidro-1 H-indol-6-in-amida de 谩cido-5-cloro-3- metilbenzorbltiofen-2 -suif贸nico (E122)
El compuesto del t铆tulo (E122) fue preparado de 1-(2-dimetilaminoetil)-2,3-dihidro-1 H-indol-6-ilamina (WO95/32967 Descripci贸n 4) (100 mg, 0.49 mmoles) y cloruro de 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilo (137 mg, 0.49 mmoles) utilizando el m茅todo del Ejemplo 1 (40 g, 18%) MH+=450/452.
EJEMPLO 123 1-(5-cloro-3-metilbenzofb1tiofen-2-sulfoniP-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3- dihidro-1H-indol (E123).
El compuesto del t铆tulo (E123) fue preparado de 6-(4-metilpiperazin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-indoI (preparado de 3-nitroanilina, utilizando metodolog铆a de
WO95/06637 Intermedio 39 (39 mg, 0.18 mmoles) y cloruro de 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilo (50 mg; 0.18 mmoles) utilizando el m茅todo del
Ejemplo 1 (75 mg, 84%)MH+=462/464.
EJEMPLO 124 1-(5-Cloro-3-metilbenzorblt隆ofen-2-sulfonil)-5-metoxi-6-(4-metilp隆perazin-1- il)-2,3-dihidro-1H-indol (E124).
El compuesto del t铆tulo (E124) fue preparado de 5-metox隆-6-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-indol (WO95/06637 Intermedio 3) (99 mg, 0.4 mmoles) y cloruro de 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilo (113 mg, 0.4 mmoles) utilizando el m茅todo del Ejemplo 1 (194 mg, 92%) MH+=492/494.
EJEMPL0 125 r4-metoxi-2-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)fen隆n-amida de 谩cido 5-cloro-3- metilbenzofbltiofen-2 -suif贸nico (E125)
El compuesto del t铆tulo (E125) fue preparado de 4-metoxi-2-metil-3-(4-metilpiperazin-1-隆l) penilamina (D33) (58 mg, 0.247 mmoles) y cloruro de 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil (70 mg, 0.247 mmoles) utilizando el m茅todo del Ejemplo 1 (103 mg, 81%). MH+=480/482.
EJEMPLO 126 F2-(2-hidroxietiD-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -illamida de 谩cido-5-cloro-3- metilbenzorbltiofen-2 -suif贸nico (E126)
El compuesto del t铆tulo (E126) fue preparado de 2-[6-amino-3-metoxi-2-(4-metilpiperazin-1-il)fen隆l]etanol (D32) (74 mg, 0.28 mmoles) y cloruro de 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilo (78 mg, 0.28 mmoles) utilizando el m茅todo del Ejemplo 1 (18 mg, 13%).MH+=510.
EJEMPL0 127 Clorhidrato de 1 -(5-cloro-3-metylbenzorb1tiofen-2-sulfon隆l)-5-metox隆-4-(4- metilpiperaz隆n-1-il)-2,3-dihidro-1H-indol (E127)
Una mezcla de [2-(2-hidroxietiI)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico (E126) (218 mg, 0.25 mmoles) y fosfina de trifenilo (183 mg, 0.375 mmoles) en THF (5 ml) bajo arg贸n, se trat贸 con una soluci贸n de dietilazodicarboxilato (110 mg, 0.375 mmoles) en THF seco (5 ml). La mezcla se agit贸 toda la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapor贸 bajo presi贸n reducida, y el residuo s茅 dividi贸 entre 谩cido hidrocl贸rico diluido y acetato et铆lico. La capa acida fue basificada con hidr贸xido de sodio al 40% y vuelta a extraer con acetato et铆lico. La fase org谩nica se sec贸 (Na2SO4) y se evapor贸 bajo presi贸n reducida para dar el producto crudo, que fue purificado por cromatograf铆a en gel de s铆lice, lavado con metanol y diclorometano y se form贸 la sal de hidrocloruro (52 mg, 23%) MH+=492/494.
EJEMPLO 128 f3-metoxi-4-(4-met隆lpiperazin-1-il)fenin-amida de 谩cido 5-cloro-3- metilbenzofbltiofen-2 -suif贸nico (E128)
Una soluci贸n de 3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fen隆lamina (D35) (50 mg, 0.23 mmoles) y cloruro de 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilo (64 mg, 0.23 mmoles) en diclorometano (2 ml) se le permiti贸 estar a temperatura ambiente toda la noche. La mezcla de reacci贸n se diluy贸 con diciorometano y se lav贸 con carbonato de potasio (ac), que se extrajo por atr谩s con diclorometano adicional. Las fases org谩nicas combinadas fueron secadas (Na2SO4) y se evaporaron bajo presi贸n reducida para dar un producto crudo, que se purific贸 por cromatograf铆a en gel de s铆lice, lavado con metanol y diclorometano. Esto dio al compuesto del titulo (E128) como un s贸lido blancuzco (36 mg, 34%) MH+=466.
EJEMPLO 129 4-Bromo-N-r4-metoxi-3-(1 -metil-1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4- 隆Pfenipbencenosulfonam铆da (E129)
El compuesto del t铆tulo (E129) se prepar贸 de 4-metox隆-3(1 -metil-1 ,
2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il)fenilamina (base libre de D39) (107 mg; 0.49 mmoles) y cloruro de 4-bromobencensulfonilo (125 mg, 0.49 mmoles) utilizando el m茅todo de Ejemplo 1 (179 mg; 77%) MH+=437/439.
EJEMPLO 130 r4-metoxi-3-(1 -metil- 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il) fenillamida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzorb1 tiofen-2 -suif贸nico (E130)
El compuesto del t铆tulo (E130) se prepar贸 de 4-metoxi-3-(1 -metil-1 , 2, 3, 6-tetrahidropiridin-4-il)fenilamina (base libre de D39) (100 mg, 0.46 mmoles) y cloruro de 5-cloro-3-metilbenzol[b] tiofen-2-sulfonilo (129 mg, 0.46 mmoles) utilizando el m茅todo del Ejemplo 1 (177 mg, 77%). MH+=463/465.
EJEMPLO 131 r4-metoxi-3-(1-metilpiperidin-4-iPfenil]amida de 谩cido 5-cloro-3- metilbenzorb] tiofen-2 -suif贸nico (E131)
El compuesto del t铆tulo (E131 ) se prepar贸 de 4-metox隆-3-(1-metilpiperidin-1-il)fenilamina (D38) (150 mg, 0.68 mmoles) y de cloruro de 5-cloro-3-metilbenzol[b] tiofen-2-sulfonilo (192 mg, 0.68 mmoles) utilizando el m茅todo del Ejemplo 1 (108 mg, 32%) MH+=465/467.
EJEMPL0 132 r3-(4metilpiperzin-1-il)fenipamida de 谩cido naftalen-2 -suif贸nico (E132)
El compuesto del t铆tulo (E132) se prepar贸 del cloruro 3-(4-metilpiperazin-1-il)bencenamina y naftalina-2-sulfonilo conforme al m茅todo del Ejemplo 1 MH+=382.
Preparaci贸n de clorhidratos de aril-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-il)- bencensulfonamida en fase s贸lida (Ejemplos 133-137)
La resina de la descripci贸n 42 se agit贸 durante 24 h a temperatura ambiente con una soluci贸n de 1 -cloroetilcloroformato (1.1 mmoles) en diclorometano (2ml) posteriormente filtrado y lavado con clorometano. El filtrado se concentr贸 y el residuo se volvi贸 a disolver en metanol (3 ml) y la soluci贸n se puso bajo reflujo durante 5h. Posteriormente la soluci贸n se concentr贸 para dar el compuesto del t铆tulo. Los siguientes compuestos se prepararon como se describi贸 anteriormente:
EJEMPLO 138
2, 3-Dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]- bencensulfonamida (E138) MS(MH+) 430/432 se prepar贸 conforme al m茅todo general del Ejemplol .
EJEMPLOS 139-141
Los siguientes compuestos se prepararon de una forma an谩loga a los ejemplos 68-75.
EJEMPLO 142 r4-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)fen隆namida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo Tbl tiofen-2-sulf贸nico (E142)
El compuesto del t铆tulo (E142) se prepar贸 del cloruro de 5-cloro-3- metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonilo y 4-metil-3-(4-metilpiperazin-1 -il)bencenamina conforme al m茅todo del Ejemplo 1 MH+=448/450.
EJEMPLO 143 r4-metoxi-3-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)fen隆namida de 谩cido (S)-5-cloro-3- metilbenzorb] tiofen-2 -suif贸nico (E143)
Una soluci贸n de (S)-1-metil-2-(2-metoxi-5-aminofenoxi)pirrolidina
(D44) (0.22; 9.3 x 10"4 moles) en DCM (10 ml) conteniendo DIPEA (0.162 ml; 9.3 x 10"4 moles) se trat贸 con cloruro de 5-cloro-3-metilbencen-2-sulfoniIo (0.262; 9.3 x 10"4 moles) en porci贸n. Agitado a RT durante 18 h, posteriormente evaporado al vac铆o y el residuo purificado por cromatograf铆a de columna de gel de s铆lice Sep-Pak con 2% MeOH/DCM como eluente para dar al compuesto del t铆tulo como una goma clara, e incolora (0.14 g; 31%). Esto se convirti贸 a sal de hidrocloruro con HCl en Et20 (0.31 ml de una soluci贸n 1.0 M) con trituraci贸n dando al compuesto del t铆tulo (E143) como la sal como un s贸lido color blanco cristalino (0.13) MH+=481/483.
M茅todo para el ensayo de la actividad antag贸nica de 5-HT6 Los compuestos prueba se disolvieron en glicol polietileno: sulf贸xido de dimetilo (1 :1 ) a 1 贸 10 mM y diluyeron a 0.1 mM utilizando un regulador de pH 5 tris 5mM (pH 7.7 @ 25掳C). Se ayudo a la disoluci贸n con la suma de 0.02 ml de HCl 5M m谩s el calentamiento a 40掳C y tratamiento con sonido durante 10 minutos. Las soluciones atenuadas en serie de medicamentos en el mismo regulador del pH se llevaron a cabo utilizando una estaci贸n de trabajo TECAN 5052 o Biomek 2000. Las muestras de los compuestos de prueba diluidos (0.05 ml) se combinaron con 0.05 ml de radio-ligando [3H]-LSD preparado en el regulador de pH de incubaci贸n y 0.4 ml de una suspensi贸n de una preparaci贸n de membranas lavadas de c茅lulas HeLa_5HT6 (adquiridas de Dr. D. Sibley, NIH, Bethesda, v茅ase Ref 1 ) (v茅ase Cuadro 1 ), tambi茅n en el regulador de pH de incubaci贸n. Los detalles de las condiciones de incubaci贸n para cada ensayo se muestran en el Cuadro 2. El regulador de pH de incubaci贸n fue Trizma 50 mM (Sigma, Reino Unido) pH 7.7 @ 25掳C, MgCI24 mM. Despu茅s de la incubaci贸n a 37掳C, las mezclas se filtraron utilizando un filtro Packard en formato Packard TopCount. Los filtros se lavaron con al铆cuotas 4 x 1 ml del regulador de pH de incubaci贸n de hielo fr铆o. Los filtros se secaron y se impregnaron con 0.04 ml de Microscint 20 (Packard). Los valores de Cl脽o se estimaron de los conteos por minuto utilizando una curva log铆stica de 4 par谩metros ajustada dentro de EXCEL (2). Los valores K隆 se calcularon utilizando el m茅todo de Cheng y Prusoff (3). plC50 y pK隆 son log 10 negativos del Cl50 molar y K隆 respectivamente.
CUADRO 1 Detalles de los m茅todos utilizados para preparar las membranas para unir los ensayos
CUADRO 2 Resumen de las condiciones del ensayo de la uni贸n del receptor
Referencias 1. MONSMA, F.J., SHEN, Y., WARD, R.P., HAMBLIN, M. W., SIBLEY, D.R.,
1993. Cloning and expression of a novel serotonin receptor with high affinity for tricyclic psychotropic drugs. Mol. Pharmacol, 43, 320-327. 2. BOWEN, W.P., JERMAN, J.C.. 1995. Nonlinear regression using spreadsheets. Trends in Pharmacol. Sci., 16, 413.417. 3. CHENG, Y.C., PRUSSOF, W.H.. 1973. Relationship between inhibition constant (Ki) and the concentration of inhibitor wich causes 50% inhibiton (IC50) of an enzymatic reaction. Biochem. Pharmacol., 92, 881-894. Los compuestos de los ejemplos 11 , 15, 17, 61 , 65, 70, 72, 77, 78,
79, 83, 84, 87 y 90 se muestran todos en una actividad antagonista del receptor 5-HT6 selectivo particularmente buena, teniendo valores de pKi arriba de 8.0 en receptores 5-HT6 clonados en seres humanos.
Claims (16)
1.- Un compuesto de la f贸rmula (I) o una sal del mismo:
(O donde: P es fenilo, naftilo, o anillo heteroc铆clico bic铆clico o es un anillo heteroc铆clico de 5 a 7 miembros que contienen de 1 a 4 hetero谩tomos seleccionados del ox铆geno, nitr贸geno, o azufre; A es un enlace sencillo, un grupo de alquilen de C?-6 o un grupo alquenilen de C?-6;R1 es hal贸geno, alquilo de C -6 opcionalmente substituido por uno o m谩s 谩tomos de hal贸geno, cicloalquilo de C3. 6, CO alquilo de C?-6, alcoxi de C?-6, OCF3, hidroxi, hidroxialquilo de C-?-6, hidroxialcoxi de C?.6, alcoxi de C?-6 alcoxi de C?-6, alcano铆lo de C-?-6, acilo, nitro, amino, alquilamino de C1-6 o dialquilamino de C?-6, ciano o R1 es fenilo, naftilo, o anillo heteroc铆clico bic铆clico o es un anillo heteroc铆clico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 hetero谩tomos seleccionados del ox铆geno, nitr贸geno o azufre; n es O, 1 ,2,3,4,5, 0 6, R2 es hidr贸geno, alquilo de d-6 o arilalquilo de Ci-脽; R3 es un grupo R5 o junto con R5 forma un grupo (CH2)2O o (CH2)3O o R3 se une a R2 para formar un grupo (CH2)2 o (CH2)3;R4 es X(CH2)p-R6 donde X es un enlace sencillo, CH2, O, NH o N-alquilo de C1-6 y p es 0 a 6 y R6 es un anillo heteroc铆clico opcionalmente substituido de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 hetero谩tomos seleccionados del nitr贸geno, azufre u ox铆geno, o R6 es NR7R8 donde R7 y R8 son independientes del hidr贸geno, alquilo de C?-6 o arilalquilo de d.6; y R5 es hidr贸geno, hal贸geno, alquilo de C-?-6, cicloalquilo de C3..6, CO alquilo de C-?-6, alcoxi de C?-6, hidroxi, hidroxialquilo de C?-6, hiroxialcoxi de C?-6, alcoxi de C?-6, alcoxi de C?-6, alcanoilo de C1-6, nitro, trifluorometilo, ciano o arilo. Siempre que cuando el grupo R4 es (CH2)P-NR7R8 y A es un solo enlace, entonces P no es naftilo o quinolino. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicaci贸n 1 , en el cual P es fenilo, tiofeno, benzotiofeno o naftilo.
3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicaci贸n 1 贸 2, en el cual R1 es hal贸geno o alquilo de C 6 opcionalmente substituible por uno o m谩s 谩tomos de hal贸geno.
4.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el cual R2 es hidr贸geno.
5.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el cual R4 es un anillo de piperacina opcionalmente substituible por alquilo de C-?-6.
6.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el cual R4 es un anillo de piperacina no substituible. 7 '.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el cual R5 es un alcoxi de C?_6. 8.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el cual R5 es para en relaci贸n con el enlace de sulfonamida. 9.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el cual P-A es 5-cloro-3 metil-benzo [2] tiofen-2-ilo. 10.- Un compuesto de conformidad con la reivindicaci贸n 1 la cual es: 4-Bromo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-tiofenesulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-隆l)fenil]-5-(p隆ridin-2-il)-2-tiofenesulfonamida, 2,5-Dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metiIp隆perazin-1-il)fen隆l]-3-tiofenesulfonamida, 4-Bromo-5-cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metiIpiperazin-1 -il)fenii]-2-tiofenesuIfonamida, N-[4-Metox隆-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 3-Bromo-5-cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-2-tiofenesulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]bencensulfonamida, 2-Bromo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1- 隆l)fenil]bencensulfonamida, 3-Bromo- N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]bencensulfonamida, 3-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-4-metil-bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-frans-estirensulfonamida, 3,4-Dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 3,5-Dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1- il)fenil]bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]- [2,1 ,3]benzotiadiazol-4-sulfonamida, 5-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-metil-2-benzotiofenesulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metiIpiperazin-1-il)fenil]-2-metil-5-nitro-bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-trifluorometil-bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-trifluorometil-bencensulfonamida, 2,5-Dimetoxi-N [4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1- l)fenil]-bencensulfonamida, 4-Fluoro-N [4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1- l)fenii]bencensulfonamida, 4-Cloro-N [4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1- l)fenil]bencensulfonamida, 4-Yodo-N [4-metox隆-3-(4-metilpiperazin-1- l)fenil]bencensulfonamida, 4-Etil-N- [4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1- l)fenil]bencensulfonamida, 4-7er-But隆l-N- [4-metox隆-3-(4-metilpiperazin-1-i l)fenil]bencensulfonamida, 4-lsopropil-N [4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-: l)fenil]bencensulfonamida, 4-Ter-Amil-N [4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-4-trifluorometoxi-bencensulfonamida, 4-n-Butoxi-N-[4-metox隆-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-4-metilbencensulfonamida, 5-CIoro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-tiofenesulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-1 -naftalensulfonamida, N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2-naftalensulfonamida, 5-(D隆metilamino)-N-[4-metox隆-3-(4-metilpiperaz隆n-1-隆l)fenil]-1 -naftalensulfonamida, 4-Bromo-N-[7-(4-metilpiperazin-1 -il)-2,3-dihidrobenzofuran-5-iI]-bencensulfonamida, 4-Metoxi-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 4-n-ButiI-N-[4-metoxi-3-(4- metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 4-Amino-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-iI)fenil]bencensulfonamida, 2-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 3-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 2,3,4-Tricloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]bencensulfonamida, 4-Cloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,5-d隆metil-bencensulfonam隆da, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3-metilbencensulfonamida, 2,5-Dibromo-3,6-difluoro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-2,3,5,6-tetrametil-bencensulfonamida, 5-Cloro-2-metoxi-N-[4-metoxi-3-(4-met隆lpiperazin-1 -il)fenil]-bencensulfonamida, 3-Fluoro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperaz隆n-1-il)fenil]bencensulfonam隆da, 3,4-Difluoro-N-[4-metox隆-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]bencensulfonamida, 4-Cloro-N-[4-metoxi -3-(4-metilpiperazin- 1 -il)fenil] -3-nitro-bencensulfonamida, 3-Cloro-N-[4-metoxi -3-(4-metilpiperizin- 1 -il)fenil] -2-metil-bencensulfonamida, N-[4- Metoxi- 3- (4-metilpiperazin- 1- 隆I) fenil] - 8 quinolinsulfonamida, N-[4- Metoxi- 3 -(4 -metilpiperazin- 1 -il) fenil] - 4- fenilbencensulfonamida, 3, 4-D隆metoxi-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-bencensulfonamida, N-[4-Metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-3, 5-dimetil 1-4-isoxazolesulfonamida, 4-Bromo-N-[4-metoxi-3-(4-etilpiperazin-1 -il)fenil]bencensulfonamida, 2, 3-Dicloro-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-bencensulfonamida, 5-Yodo-N-[4-metox隆-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]-.2-metiI-bencensulfonamida, 3-Yodo-N-[4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]bencensulfonamida, 3-Yodo-N-[4-metoxi-3-(4-metilp隆perazin-1-隆l)fenil]-4-metil-bencensulfonam隆da, [4-metox隆-3-(4- metilpiperazin-1-il)fenil] amida de 谩cido 5-cloronaftalen-2-sulf贸nico, [4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] amida de 谩cido 5-cloronaftalen-1 -suif贸nico, [4-metox隆-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] amida de 谩cido 4-Cloronaftalen-1 -suif贸nico, [4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil] amida de 谩cido 7-cloronaftalen-1 -suif贸nico, [4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil] amida de 谩cido 5-cloro-2-metilbenzo[b]tiofen-3-sulf贸nico, [4-metoxi-3-(4-metiIpiperazin-1-il)fenil] amida de 谩cido benzofuran-2-sulf贸nico, [4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenii] amida de 谩cido 1 -metil-1 H-indol-2-sulf贸nico, (4-metoxi-3-piperazin-1-iIfenil) amida de 谩cido 5-piridin-2-iltiofen-2-sulf贸nico, N-(4-Metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)-3-trifluorometilbencensulfonamida, 3-Yodo-N-(4-metoxi-3-piperazin-1 -iIfenil)bencensulfonamida, (4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil) amida de 谩cido 3, 5-dimetilisoxazol-4-sulf贸nico, 3,5-Dicloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencensulfonamida, 2, 5-Dibromo-3, 6-difluoro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencensulfonamida, (4-metoxi-3-piperazin-1-隆lfenil) amida de 谩cido naftalen-1 -suif贸nico, (4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil) amida de 谩cido 2-bromo-5-clorotiofeno-2-sulf贸nico, 2-Cloro-4-fluoro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencensulfonamida, 3-Bromo-N-(4-metoxi-3-piperazin-1 -ilfenil)bencensulfonamida, 3-Cloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1 -ilfenil)bencensulfonamida, (4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil) amida de 谩cido 5-cloronaftalen-2-sulf贸nico, (4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil) amida de 谩cido 4-bromo-5-clorotiofen-2-sulf贸nico, (4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil) amida de 谩cido 2, 5-diclorotiofen-3-sulf贸nico, 4-Bromo-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencensulfonamida, (4-metoxi-3-piperazin-1-隆Ifenil) amida de 谩cido 5-cloro- 3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico, (4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil) amida de 谩cido 5-cloro-2-metilbenzo[b]tiofen-3-sulf贸nico, (4-metoxi-3-piperazin-1 -ilfenil) amida de 谩cido 1 -metil-1 H-indol-2-sulf贸nico, (4-metoxi-3-piperazin-1 -ilfenil) amida de 谩cido benzofuran-2-sulf贸nico, (4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil) amida de 谩cido naftalen-2-suIf贸nico, (4-metoxi-3-piperazin-1 -ilfenil) amida de 谩cido 5-cloronaftalen-sulf贸nico, 4-Cloro-2, 5-dimetil-N-(4-metoxi-3-piperazin-1 -ilfenil)bencensulfonamida, 3, 4-Dicloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1 - 隆lfenil)bencensulfonam隆da, 3-CIoro-N-(4-metoxi-3-piperazin-2-ilfenil)-4-metil-bencensulfonamida, 2-Trifluorometil-N-(4-metoxi-3-p隆peraz隆n-1 -ilfenil)bencensulfonamida, 4-Yodo-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencensulfonamida, 4-ter-Butil-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-ilfenil)bencensulfonamida, [7-(4-metilpiperazin-1 -il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il] amida de 谩cido naftalen-1 -suif贸nico, [7-(4-metilpiperazin-1-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il] amida de 谩cido tiofen-2-sulf贸nico, [7-(4-metilpiperazin-1-隆l)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il] amida de 谩cido 5-clorotiofen-2-sulf贸nico, [7-(4-metilpiperazin-1-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il] amida de 谩cido 5-piridin-2-iltiofen-2-sulf贸nico, [7-(4-metilpiperaz隆n-1-隆l)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il] amida de 谩cido 2, 5-diclorotiofen-3-sulf贸nico, [7-(4-metilpiperazin-1-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il] amida de 谩cido 4-bromo-5-clorotiofen-2-suIf贸nico, [7-(4-metilpiperazin-1-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il] amida de 谩cido 3-bromo-5-clorotiofen-2-sulf贸nico, 4-Cloro-2, 5-dimetil-N-[7-(4-metilpiperazin-1 -il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-iljbencensulfonamida, [7-(4-metilpiperazin-1-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il] amida de 谩cido 5-cloro3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico, [7-(4-metilpiperazin-1-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-iI] amida de 谩cido naftalen-2-sulf贸nico, 3-Bromo-N-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-hidrobenzofuran-5-il]bencensulfonamida, 3,5-Dicloro-N-[7-(4-metilpiperazin-1 -il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il]bencensulfonamida, 4-ter-Butil-N-[7-(4-metilpiperazin-1 -il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il]bencensulfonamida, 2, 5-Dibromo-3, 6-difluoro-N-[7-(4-metilpiperazin-1-il)-2, 3-dihidrobenzofuran-5-iljbencensulfonamida, 2, 5-Dibromo-3, 6-difluoro-N-(7-metilpiperazin-1-il-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il)bencensulfonamida, 4-Cloro-2, 5-dimetil-N-(7-piperazin-1-il-2, 3-dihidrobenzofuran-5-il)bencensulfonamida, [3-(4-ciclopropillmetil-piperazin-1-il)-4-metoxi-fenil] -amida de 谩cido 5-cloro-3-met.il benzo [b] tiofen-2-sulf贸nico, [3-(4-benzil-piperazin-1-iI)-4-metoxi-fenil]- amida de 谩cido 5-cloro-3-met.il benzo [b] tiofen-2-sulf贸nico, [4-hidroxi-3-(4-metil-piperazin1-il)-fenil]- amida de 谩cido 5-cloro-3-metil benzo [b] tiofen-2-sulf贸nico, [4-benziIoxi-3-(4-metil-piperazin1-il)-fenil]- amida de 谩cido 5-cloro-3-metil benzo [b] tiofen-2-sulf贸nico, [4-etox隆-3-(4-metil-piperazin1-il)-fenil]-amida de 谩cido 5-cloro-3-metil benzo [b] tiofen-2-sulf贸nico, [4-isopropoxi-3-(4-metil-p隆perazin-1-il)-fenil]-amida de 谩cido 5-cloro-3-met铆l benzo [b] tiofen-2-sulf贸nico, [4-metoxi-3-(1-metil-piperazin-3-隆lox隆)-fenil]-amida de 谩cido 5-cloro-3-metil benzo [b] tiofen-2-sulf贸nico, [2-bromo-5-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil] amida de 谩cido naftalen-2-sulf贸nico, [4-cloro-3-(4-metilpiperaz隆n-1-隆l)fen隆l] amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico, [4-bromo-3-(4-metiIpiperazin-1-il)fenil] amida de 谩cido 5-naftalen-2- suif贸nico, [3-(2-dimetilaminoetoxi)-4-Yodofenil] amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen- 2-sulf贸nico, [1-(2-dimetilaminoetil)-2,3-dihidro-l H-隆ndol-6-隆l]amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸n隆co, 1-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-(4-metilpiperazin-1 -il)-2,3-dihidro-1 H-indol, 1 -(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-5-metoxi-6-(4-metilpiperaz隆n-1-il)-2,3-dihidro-1 H-indol, [4-metoxi-2-metil-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico, [2-(2-hidroxietil)-4-metoxi-3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico, Clorhidrato de 1-(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-5-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2,3-dihidro-1 H-indol, [3-metoxi-4-(4-metilpiperazin-1-il)fenii]amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico, 4-Bromo-N-[4-metoxi-3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)fenil]bencensuIfonamida, [4-metoxi-3-(1 -metil-1 ,2,3,6-tetrah隆dropiridin-4-隆l)fenil]amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico, [4-metoxi-3-(1-met隆lpiperidin-4-il)fenil]amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico, [3-(4-metilpiperazin-1-il)fenil]amida de 谩cido naftalen-2-sulf贸nico,2,3,4-Tricloro-N-(4metoxi-3-piperazin-1 -il-fenil)bencensulfonamida, 3,3-Dicloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1-il-fenil)bencensulfonamida, 3-Cloro-2-metil-N-(4-metoxy-3-piperazin-1-il-fenil)bencensulfonamida, 4-Cloro-N-(4-metoxi-3-piperazin-1 -il-fenil)bencensulfonamida, (4-metoxi-3-piperazin-1-il-fenil)-amida de 谩cido 5-bromo-tiofen-2-sulf贸nico, 2,3-Dicloro-N-[4-metilpiperazin-1 -il)fenil]-bencensulfonamida, 1-(5-Cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-5-fenil-6-piperazin-1 -il-2,3-dihidro-1 H-indol, 5-Cloro-1 -(5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulfonil)-6-piperazin-1 -il-2,3-dihidro-1 H-indol, 1 -(5-Cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2- sulfonil)-7-piperazin-1 -il-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, [4-metil-3-(4-metilpiperazin-1 -il)fenil]amida de 谩cido 5-Cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico, [4-metox隆-3-(隆-metilpirrolid隆n-2-ilmetoxi)fen隆l]amida de 谩cido (S)-5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico, y sales farmac茅uticamente aceptables de estos. 11.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, el cual es clorhidrato de (4-metoxi-3-piperacina-1 -ilfenil) amida de 谩cido 5-cloro-3-metilbenzo[b]tiofen-2-sulf贸nico. 12.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , para utilizarse en terapia. 13.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , para utilizarse en terapia, en el que la actividad 煤til realizada pro antagonismo de receptores de 5-HT6. 14.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , para uso en el tratamiento de la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer y/o depresi贸n. 15.- Una composici贸n farmac茅utica que comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a11 y un portador o excipiente farmac茅uticamente aceptables. 16.- Un procedimiento para la preparaci贸n de un compuesto de f贸rmula (I) o una sal del mismo: (0 donde: P es fenilo, naftilo, o anillo heteroc铆clico bic铆clico o es un anillo heteroc铆clico de 5 a 7 miembros que contienen de 1 a 4 hetero谩tomos seleccionados del ox铆geno, nitr贸geno, o azufre; A es un enlace sencillo, un grupo de alquilen de C?-6 o un grupo alquenilen de C-?-6; R1 es hal贸geno, alquilo de C?-6 opcionalmente substituido por uno o m谩s 谩tomos de hal贸geno, cicloaiquilo de C脽. 6, CO alquilo de C?-6, alcoxi de C-?.6, OCF3, hidroxi, hidroxialquilo de C1-6, hidroxialcoxi de C?-6, alcoxi de C-?-6 alcoxi de C-i-脽, alcano铆lo de C1.6, acilo, nitro, amino, alquilamino de C?-6 o dialquilamino de C-?-6, ciano o R1 es fenilo, naftilo, o anillo heteroc铆clico bic铆clico o es un anillo heteroc铆clico de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 4 hetero谩tomos seleccionados del ox铆geno, nitr贸geno o azufre; n es 0, 1 ,2,3,4,5, 贸 6, R2 es hidr贸geno, alquilo de C-?-6 o arilalquilo de C-i-脽; R3 es un grupo R5 o junto con R5 forma un grupo (CH2)2O o (CH2)3O o R3 se une a R2 para formar un grupo (CH2)2 o (CH2)3;R4 es X(CH2)p-R6 donde X es un enlace sencillo, CH2, O, NH o N-alquilo de C?-6 y p es 0 a 6 y R6 es un anillo heteroc铆clico opcionalmente substituido de 5 a 7 miembros que contiene de 1 a 3 hetero谩tomos seleccionados del nitr贸geno, azufre u ox铆geno, o R6 es NR7R8 donde R7 y R8 son independientes del hidr贸geno, alquilo de C1-6 o arilalquilo de C-i-脽; y R5 es hidr贸geno, hal贸geno, alquilo de C-?.6, cicloalquilo de C3-6. CO alquilo de C-?-6, alcoxi de C?.6) hidroxi, hidroxialquilo de C?-6, hiroxialcoxi de C?-6, alcoxi de C?-6, alcoxi de C?-6, alcanoilo de C1-6, nitro, trifluorometilo, ciano o arilo, cuyo procedimiento comprende el acoplamiento de un compuesto de f贸rmula (II): (ll) en el que R1, n, P, y A son como se defini贸 en la f贸rmula (I) o derivados protegidos de 茅sta y L es un grupo de salida con un compuesto de f贸rmula (III): (III) en el que R2, R3, R4 y R5 son como se defini贸 en la f贸rmula (I) o derivados protegidos de 茅stos y opcionalmente de aqu铆 en adelante: quitando cualquiera de los grupos protectores, formando una sal farmac茅uticamente aceptable.
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|---|---|---|---|
| GB9722757.3 | 1997-10-27 | ||
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