CN1228083A - 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物 - Google Patents

芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1228083A
CN1228083A CN97197354A CN97197354A CN1228083A CN 1228083 A CN1228083 A CN 1228083A CN 97197354 A CN97197354 A CN 97197354A CN 97197354 A CN97197354 A CN 97197354A CN 1228083 A CN1228083 A CN 1228083A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
aryl
amino
heteroaryl
hydroxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN97197354A
Other languages
English (en)
Inventor
托德·A·布卢门科普夫
拉尔夫·P·鲁滨孙
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of CN1228083A publication Critical patent/CN1228083A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Abstract

式(Ⅰ)的化合物，其中n，X，R3，R4和Q如上所述，可用于治疗关节炎、癌症、组织溃疡、黄斑变性、再狭窄、牙周疾病，表皮松解大疱、巩膜炎以及其它特征为基质金属蛋白酶活性的疾病、AIDS，脓毒症，脓毒性休克以及其它涉及TNF产生的疾病。另外，本发明的化合物可与NSAID和镇痛剂以及细胞毒性药物联合使用治疗癌症。这些药物如阿霉素、daunomycin性药物，顺铂、依托泊苷、紫杉醇、taxotere和其它生物碱如长春新碱。

Description

芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
                        发明背景
本发明涉及芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物，其作为基质金属蛋白酶的或肿瘤坏死因子(TNF)产生的抑制剂并因此而用于而用于治疗以下疾痛：关节炎，癌症，组织溃疡，再狭窄，牙周疾病，表皮松解大疱，巩膜炎以及其它特征为基质金属蛋白酶的酶活性的疾病，AIDS，脓毒症，脓毒性休克以及其它涉及TNF产生的疾病。此外，本发明的化合物可与标准的非甾体抗炎药物(以下称为NSAID)和镇痛剂联合治疗关节炎，以及与细胞毒药物如亚得里亚霉素(adriamycin)，柔毛霉素(daunomycin)，顺铂，足叶乙甙(etoposide)，紫杉酚，taxotere和生物碱，如长春新碱，联用治疗癌症。
本发明也涉及用上述化合物治疗哺乳动物，尤其是人的上述疾病的方法，以及为此的药物组合物。
有不少酶影响结构蛋白的断裂并且在结构上涉及金属蛋白酶。降解基质的金属蛋白酶，如明胶酶，溶基质素和胶原酶涉及组织基质降解(如胶原折叠)并涉及许多病理状态，包括：异常***和基底膜基质代谢，如关节炎(如骨关节炎和类风湿性关节炎)，组织溃疡(如，角膜溃疡(Corneal)表皮和骨溃疡)，异常的伤口愈合，牙周疾病，骨疾病(如Paget氏病和骨质疏松症)，肿瘤转移或侵染，以及HIV感染( J.Leuk.Biol，52(2)：244-248，1992)。
肿瘤坏死因子据说与许多传染性的和自身免疫疾病有关(W.Fiers，FEBS Letters，1991， 285，199)。而且，已发现TNF是在脓毒症和脓毒性休克中所见的炎症反应的主要介质(C.E.Spooner等，临床免疫学和免疫病理学，1992， 62S11)。
                        发明概要
本发明涉及下式化合物或其药用盐，
Figure A9719735400091
其中
n是1-6；
X是OR1，其中的R1定义如下：氮杂环丁烷，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，哌嗪基或选自如下的桥连的二氮二环烷基环：其中r是1，2或3；
m是1或2；而
p是0或1；其中的每一杂环基可任选地被一个或两个选自如下的基团取代：羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C10)酰基，(C1-C10)酰氧基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基，R9R10N，R9R10NSO2，R9R10NCO，R9R10NCO(C1-C6)烷基，其中R9和R10各自独立为氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基或R9和R10连同其所连结的N一起构成氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉或硫代吗啉环；R12SO2，R12SO2NH其中R12是三氟甲基，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；R13CONR9，其中R9是定义如上而R13是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基、(C1-C6)芳基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；R14OOC，R14OO(C1-C6)烷基，其中R14是(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，5-2，3-二氢化茚基，CHR5OCOR6，其中R5是氢或(C1-C6)烷基和R6是(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或(C6-C10)芳基；CH2CONR6R8，其R7和R8各自独立为氢或(C1-C6)烷基或可连同其所结合的氮一起形成氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉或硫代吗啉环；或R15O(C1-C6)烷基，其中R15是H2N(CHR16)CO，其中R16是天然D-或L-氨基酸的侧链；
R1是(C1-C6)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，5-2，3-二氢化茚基，CHR5OCOR6或CH2CONR7R8，其中R5，R6，R7和R8如上定义；
R3和R4各自独立地选自：氢，(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C10)酰氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C1-C10)酰氨基(C1-C6)烷基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基亚磺酰(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基，R17CO(C1-C6)烷基，其中的R17是R14O或R7R8N其中的R7，R8和R14定义如上；或R18(C1-C6)烷基，其中R18是哌嗪基，(C1-C10)酰基哌嗪基，(C6-C10)芳基哌嗪基，(C5-C9)杂芳基哌嗪基，(C1-C6)烷基哌嗪基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪基；吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基(piperidinyl)，吡咯烷基，哌啶基(piperidyl)，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基哌啶基，(C5-C9)杂芳基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C10)酰基哌啶基；
或R3和R4一起形成(C3-C6)环烷基，环氧己烷(oxacyclohexyl)，硫代环己烷，2，3-二氢化茚基或1，2，3，4-四氢化萘环或下式基团
Figure A9719735400111
其中R21是氢，(C1-C10)酰基，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺酰基；以及
Q是(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧(C5-C9)杂芳基，(C5-C9)杂芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)杂芳基，(C1-C6)烷氧(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C5-C9)杂芳基，(C5-C9)杂芳基氧(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳氧(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)杂芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C5-C9)杂芳基，(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C5-C9)杂芳基，(C1-C6)烷氧(C5-C9)杂芳基氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳氧(C5-C9)杂芳基，其中的每一芳基任选地被氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧或全氟(C1-C3)烷基；
条件是：当定义为氮杂环丁烷，吡咯烷，吗啉，硫代吗啉，二氢吲哚，异二氢吲哚，四氢喹啉，四氢异喹啉，哌嗪，(C1-C10)酰基哌嗪，(C1-C6)烷基哌嗪，(C6-C10)芳基哌嗪，(C5-C9)杂芳基哌嗪或桥连二氮二环烷基环时，X必须被取代。
这里所用的术语“烷基”，除非另有说明，包括带有直链，支链或环状部分或其组合的饱和的一价烃。
术语“烷氧基”在本文中包括O-烷基，其中的“烷基”定义如上。
本文所用的术语“芳基”，除非另有说明，包括通过除去一个氢而从芳香烃衍生的有机基团，如苯基或萘基，任选地被1-3个选自氟，氯，三氟甲基，(C1-C6)烷氧，(C6-C10)芳基氧，三氟甲氧，二氟甲氧基和(C1-C6)烷基的基团取代。
术语“杂芳基”在本文中除非另有说明包括通过除去一个氢而从芳香杂环化合物衍生的有机基团，如吡啶基，呋喃基，吡咯基，噻吩基，异噻唑，咪唑，苯并咪唑，四唑基，吡嗪基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，异苯并呋喃基，苯并噻吩基，吡唑基，吲哚基，异吲哚基，嘌呤基，咔唑基，异噁唑，噻唑基，噁唑基，苯并噻唑或苯并噁唑，任选地被一到二个选自氟，氯，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，(C6-C10)芳基氧，三氟甲氧基，二氟甲氧基和(C1-C6)烷基的取代基取代。
本文所用的“酰基”除非另有说明包括通式RCO的基团，其中R是烷基，烷氧基，芳基，芳基烷基或芳基烷氧基，而术语“烷基”或“芳基”定义如上。
本文所用的“酰氧”包括O-酰基，其中“酰基”定义如上。
本文所用的“D或L-氨基酸”除非另有说明，包括甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，苯丙氨酸，天冬酰胺，谷氨酰胺，色氨酸，脯氨酸，丝氨酸，苏氨酸，酪氨酸，羟脯氨酸，半胱氨酸，胱氨酸，甲硫氨酸，天冬氨酸，谷氨酸，赖氨酸，精氨酸或组氨酸。
通式I化合物可带有手性中心并因此存在不同的对映异构体。本发明涉及式I化合物的全部光学异构体和立体异构体及其混合物。
优选的式I化合物包括其中的n是2的那些化合物。
其它优选的式I化合物包括其中的R3或R4不是氢的那些。
其它优选的式I化合物包括那些，其中的Ar是(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，4-氟苯氧(C6-C10)芳基，4-氟苄氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基。
其它优选的式I化合物包括那些，其中X是二氢吲哚基或哌啶基。
更优选的式I化合物包括其中的n是2；R3或R4不是氢；Ar是(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，4-氟苯氧(C6-C10)芳基，4-氟苄氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基；而X是二氢吲哚基或哌啶基的那些。
特别优选的式I化合物包括：
3-[(环己基羟基氨基甲酰基甲基)-(4-甲氧苯磺酰基)-氨基]-丙酸2，3-二氢化茚-5-基酯；
乙酸1-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基)-(4-甲氧-苯磺酰)-氨基]丙酰基}哌啶-4-基酯；
2-环己基-N-羟-2-[[3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]乙酰胺；
苯甲酸1-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基)-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰基}哌啶-4-基酯；
N-羟基-2-[[3-(4-羟哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺；
1-{3-[(环己基羟氨基甲酰基甲基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰基}哌啶-4-羧酸；
1-{3-[(环己基羟氨基甲酰基甲基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰基}哌啶-4-羧酸乙酯；
2-环己基-N-羟基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基}氨基}乙酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-羟基-2-{(4-甲氧苯磺酰基)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}丙酰胺；
3-环己基-N-羟基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}丙酰胺；
N-羟基-2-[{3-[4-(2-羟-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺；
2，2-二甲基丙酸2-(4-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基)-(4-甲氧-苯磺酰基)氨基]丙酰基}哌嗪-1-基)乙酯；和
苯甲酸2-(4-{3-[(1-羟氨基甲酰基-2-甲基丙基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰基}哌嗪-1-基)-乙酯。
其它式I的具体化合物包括：
2-环己基-N-羟基-2-[{3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺酰)氨基]乙酰胺；
N-羟基-2-[{3-[5-(2-羟乙基)-2，5-二氮二环[2.2.1]-庚-2-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺；
2-{(4-苄氧苯磺酰)-[3-(4-羟哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}N-羟基-3-甲基丁酰胺；
2-环己基-2-{[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-[3-(4-羟-哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-氨基}-N-羟-乙酰胺
2-{[4-(4-丁基苯氧)苯磺酰]-[3-(4-羟哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}-N-羟-3-甲基丁酰胺；
1-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]氨基}-环戊烷羧酸羟酰胺；
4-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基)-(4-甲氧苯磺酰)氨基]-丙酰基}哌嗪-2-羧酸乙酯；
3-[(环己基羟基氨基甲酰基甲基)-(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酸乙氧羰基氧甲酯；
3-[(1-羟氨基甲酰戊基)-(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酸乙氧羰基氧甲酯；
3-[[4-(4-氟苄氧)-苯磺酰]-(1-羟基-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙酸乙氧羰基氧甲酯；以及
3-[[4-(4-氟苯氧)-苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙酸乙氧羰基氧甲酯。
本发明还涉及在包括人的哺乳动物体内用于(a)治疗关节炎，癌症，与细胞毒抗癌剂协同，组织溃疡，黄斑变性，再狭窄，牙周疾病，表皮松解大疱，巩膜炎，与标准NSAID和镇痛剂联合使用，以及其它特征为基质金属蛋白酶活性的疾病，AIDS，脓毒症，脓毒性休克和其它涉及TNF产生的疾病或(b)抑制基质金属蛋白酶或TNF产生的药物组合物，其包括治疗有效量的式I化合物或其药用盐以及药用载体。
本发明还涉及抑制包括人的哺乳动物的(a)基质金属蛋白酶或(b)TNF产生的方法，包括对所述的哺乳动物给予有效量的式I化合物或其药用盐。
本发明还涉及治疗包括人的哺乳动物的关节炎，癌症，组织溃疡，黄斑变性，再狭窄，牙周疾病，表皮松解大疱，巩膜炎(式I化合物可与标准的NSAID和镇痛剂以及联合细胞毒抗癌剂一起联合给药)，以及其它特征为基质金属蛋白酶活性的疾病，AIDS，脓毒症，脓毒性休克以及其它涉及TNF产生的疾病的方法，包括对所说的哺乳动物给予治疗有效量的式I化合物或其药用盐。
                      本发明的详述
下列反应式说明了本发明的化合物的制备。除非另有说明，在该反应式和下列讨论中的n，R3，R4，X和Ar定义如上。
                          流程图1
Figure A9719735400151
流程图1(续) 流程图2
Figure A9719735400171
流程图2(续)
在方案1的反应1，式VII的氨基酸化合物(其中的R16是(C1-C6)烷基，苄基，烯丙基或叔丁基)，通过将VII化合物与芳基磺酸化合物的反应性官能衍生物，如芳基磺酰氯，在碱(如三乙胺)，以及极性溶剂(如四氢呋喃，二噁烷，水或乙腈，优选的是二噁烷和水的混合物)的存在下反应转变成相应的式VI化合物。室温下搅拌该反应混合物10分钟到24小时，优选地约60分钟。
在方案1的反应2，其中的R16是(C1-C6)烷基，苄基，烯丙基或叔丁基的式VI的芳基磺酰氨基化合物转变成相应的式V化合物，其中n是1，3，4，5或6，其是通过将VI化合物与下式醇的活性衍生物(如氯代，溴代或碘代衍生物，优选地是碘代衍生物，其中R17保护基是(C1-C6)烷基，苄基，烯丙基或叔丁基)，在碱如碳酸钾或氢化钠，以及极性溶剂，如二甲基甲酰胺存在下反应而得。在室温下搅拌该反应混合物60分钟到约48小时，优选地约18小时。选择R17保护基以使在R16存在并不丢失R16保护基下R17可被选择性地除去，因此，R17不能相同于R16。在方案1的反应3中，除去式V化合物的R17保护基得到式IV的相应的羧酸，该反应是在适于使用的特定的R17保护基且不影响R16保护基的条件下进行。此条件包括：(a)皂化作用，其中R17是(C1-C6)烷基而R16是叔-丁基，(b)氢解，其中的R17是苄基而R16是叔丁基或(C1-C6)烷基，(c)用诸如三氟乙酸或氢氯酸的强酸处理，其中R17是叔丁基而R16是(C1-C6)烷基，苄基或烯丙基，或(d)用三丁基氢化锡和乙酸在催化的双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下处理，其中的R17是烯丙基而R16是(C1-C6)烷基，苄基或叔丁基。
在方案1的反应4中，式IV的羧酸用式HX的化合物或其盐缩合，其中的X定义如上所述，生成相应的式III酰胺化合物。源于伯或肿胺或铵和羧酸的酰胺的形成是将羧酸转变成活化的功能衍生物并随后与伯或仲胺或铵反应形成酰胺而完成的。可在与伯或仲胺或铵反应前分离活化的功能衍生物。或者，羧酸可用纯净的草酰氯或亚硫酰氯或其惰性溶剂如氯仿的溶液在约25℃到约80℃，优选地约50℃的温度下处理得到相应的酰基氯官能衍生物。然后，真空挥发除去惰性溶剂和任何残留的草酰氯或亚硫酰氯。然后，用伯或仲胺或铵的惰性溶剂如二氯甲烷的溶液与残留的酰氯官能衍生物反应形成酰胺。式IV羧酸和式HX的化合物(其中X定义如上)缩合提供相应的式III化合物的方法是用(苯并噻唑-1-基氧)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻在碱如三乙胺的存在下原地处理IV提供苯并噻唑-1-氧酯，并随后与式HX化合物在惰性溶剂如二氯甲烷中在室温下反应得到式III化合物。
在方案1的反应5中，除去式III化合物的R16保护基得到式II的相应的羧酸，其是在适于使用的特定的R16保护基的条件下进行。此条件包括：(a)皂化作用，其中R16是低级烷基，(b)氢解，其中的R16是苄基，(c)用诸如三氟乙酸或氢氯酸的强酸处理，其中R16是叔丁基，或(d)用三丁基氢化锡和乙酸在催化的双(三苯基膦)氯化钯(II)存在下处理，其中的R16是烯丙基。
方案1的反应6中，将式H的羧酸化合物转变成式I的异羟肟酸，该方法用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺和1-羟基苯并***的极性溶剂如二甲基甲酰胺处理II化合物，在大约15分钟到的一小时后，优选地约30分钟加入羟基胺到该反应混合物。该羟胺优选地在碱如N-甲基吗啉存在下从盐的形式，如羟胺氢氯酸盐中原位产生。或者，其中的羟基保护为叔丁基，苄基，烯丙基或三甲基甲硅烷醚的保护的羟胺或其盐衍生物可在苯并***-1-基氧)三(二甲氨基)六氟磷酸鏻和碱如N-甲基吗啉存在下使用。通过氢解苄基保护基或用强酸如三氟乙酸处理叔丁基保护基而除去羟胺保护基。通过用三丁基锡氢化物和乙酸在催化的双(三苯基膦)钯(II)氯化物存在下处理而除去烯丙基保护基。通过与强酸如三氟乙酸反应或与诸如醚合三氟化硼的氟化物反应除去2-三甲基甲硅烷***。N，O-双(4-甲氧苄基)羟基胺可用作保护的羟胺衍生物，而用甲磺酸或三氟乙酸的混合物脱保护。
方案2的反应1中，其中的R16是(C1-C6)烷基，苄基或叔丁基的式VI芳基磺酰氨化合物通过与3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧)-1-丙醇的活性官能衍生物如卤代物，优选地碘代衍生物在碱如氢化钠的存在下反应转变成相应的式VIII化合物。在室温下，极性溶剂如二甲基甲酰胺中，搅拌该反应物约2小时到约48小时，优选地18小时。
方案2的反应2，式VIII化合物用过量的酸如乙酸，或过量的诸如醚合三氟化硼的路易酸处理而转变成式IX的醇化合物。当用酸，如乙酸时，加入水，并可加入水可溶助溶剂如四氢呋喃以促进溶解。在大约室温至约60℃，优选地约50℃的温度下搅拌该反应物约18小时到约72小时，优选约24小时。当用路易斯酸，如醚合三氟化硼时，在-20℃到约室温的温度下，优选地约室温的温度下于诸如二氯甲烷的溶剂中搅拌该反应物约10分钟到大约6小时，优选地约20分钟。
在方案2的反应3中，式IX的醇化合物用过量的高碘酸钠和催化量的三氯化钌在由乙腈，水和四氯化碳组成的溶剂混合液中于室温下反应约一小时到约24小时，优选地约4小时而氧化成式IV的羧酸化合物，其中的n是2。
其中的n为2的式IV化合物进一步反应提供式I的羟肟酸化合物，其中的n是2，其是通过方案1的反应4，5和6所述的步骤完成的。
本发明的酸性化合物的药用盐是与碱，即阳离子盐如碱金属和碱土金属盐，如Na，Li，K，Ca，Mg，以及铵盐，如铵，三甲基铵，二乙基铵，和三(羟甲基)甲基铵盐而形成的盐。
类似地，如无机酸，有机羧酸和有机磺酸如盐酸，甲磺酸，马来酸的酸加成盐也可能，条件是碱基，如吡啶基构成了该结构的一部分。
下列体外检测试验显示了式I化合物或其药用盐(下文也称为本发明的化合物)抑制基质金属蛋白酶或者TNF产生的能力以及证明了其治疗特征为基质金属蛋白酶或TNF产生的疾病的效果。
                     生物学检测
                 抑制人胶原酶(MMP-1)
用胰蛋白酶活化人重组胶原酶，其用下列比率：每100μg胶原酶10μg胰蛋白酶。将胰蛋白酶和胶原酶在室温下培育10分钟，然后，加入5倍过量(50μg/10μg胰蛋白酶)大豆胰蛋白酶抑制剂。
在二甲基亚砜中制备抑制剂的10mM贮备溶液，然后如下稀释：
10mM→120μM→12μM→1.2μM→0.12μM
然后，一式三份将25μl的每种浓度溶液加入96孔微荧光板的合适孔中。抑制剂的终浓度在加入酶和底物后为1∶4稀释。阳性对照(酶，无抑制剂)设在D1-D6孔，而空白(无酶，无抑制剂)设在D7-D12孔。
将胶原酶稀释至400ng/ml并取25μl加至该微荧光板的合适孔中。在该检测中，胶原酶的终浓度为100ng/ml。
在二甲基亚砜中制备底物(DNP-Pro-Cha-Gly-Cgs(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)的5mM贮备液并在检测缓冲液中稀释至20μM。通过每孔加入50μl底物以达到10μM的终浓度而起动检测。
荧光读数(360nM激发，460nM发射)在0时并以20分钟的间隔进行。该检测在室温下进行并且典型的检测时间为3小时。
然后，作出空白和含胶原酶样品(三份平均的数据)的荧光对时间的图。提供良好的信号(空白)并在该曲线(通常120分钟左右)的线性部分的时间点被选择以检测IC50值。零时间用作每种化合物在每种浓度的空白并从该120分钟的数据中减去这些值。数据作图为抑制剂浓度对％控制(抑制剂荧光值除以单独的胶原酶荧光值×100)。从能给出对照的50％的信号的抑制剂浓度检测IC50。
若IC50报告为＜0.03，则该抑制剂在0.3μM，0.03μM，0.03μM和0.003μM的浓度下检测。
                    抑制明胶酶(MMP-2)
用Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2底物在与抑制NMP-1的相同条件下检测明胶酶的抑制。
用1mM APMA(甲对氨基苯基乙酸汞)在4℃下15小时激活72kD胶原酶并在检测中稀释得到终浓度100mg/ml。将抑制剂如抑制MMP-1一样稀释以得到终浓度为30μM，3μM，0.3μM和0.03μM。每一浓度检测一式三份。
荧光读数(360nm激发，460发射)在零时并以后以20分钟的时间间隔进行4小时。
按抑制人体胶原酶(MMP-1)检测IC50。若IC50报告为小于0.03μM，则在终浓度0.3μM，0.03μM，0.003μM和0.003μM浓度下检测抑制剂。
                  抑制溶基质素活性(MMP-3)
按照Weingarten和Feber(Weingarten，H.和Feder，J.，分光光度法检测脊椎动物胶原酶，生化分析杂志(Anal.Biochem.)， 147，437-440(1985))所述的改进的分光光度法检测溶基质素活性的抑制。水解硫代肽(Peptolide)底物[Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5]得到可在Ellman氏试剂存在下检测的硫醇片段。
用胰蛋白酶以每26μg溶基质素1μl的10mg/ml胰蛋白酶贮备液的比率活化人重组前溶基质素。在37℃下培育该胰蛋白酶和溶基质素15分钟，随后通过10μl 10mg/ml大豆胰蛋白酶抑制剂在37℃下10分钟以灭活胰蛋白酶活性。
以总体积250μl的检测缓冲液(200mM NaCl，50mM MES，和10mMCaCl2，pH6.0)在96孔微升板进行检测。在检测缓冲液中稀释活化的溶基质素到25μg/ml。在二甲基甲酰胺中制备Ellman氏试剂(3-羧基-4-硝基苯基二硫化物)的1M贮备液并用检测缓冲液稀释至5mM，每孔50μl，终浓度1mM。
在二甲基亚砜中制备抑制剂的10mM贮备溶液并在检测缓冲液中连续稀释使得加入50μl到合适的孔中得到终浓度3μM，0.3μM，0.003μM，和0.0003μM。所有的检测一式三份。
将该肽底物的300mM二甲基亚砜贮备液稀释到15mM并每孔加入50μl得到3mM底物的终浓度进行分析。空白由肽底物和Ellman氏试剂构成且没有酶。用Molecular Devices UVmax板读数仪在405nm检测产物的形成。
用相同于胶原酶的方式检测IC50值。
                    抑制MMP-13
用2mM APMA(对氨基苯基乙酸汞)在37℃，1.5小时活化人重组MMP-13并在检测缓冲液中(50mM Tris，pH7.5，200mM NaCl，5mM CaCl2，20μM ZnCl2，0.02％ brij)稀释到400mg/ml。加入25μl稀释的酶到96孔微荧光板的每一孔。然后，通过加入抑制剂和底物以1∶4的比率稀释得到100mg/ml的终浓度。
在二甲基亚砜中制备抑制剂的10mM贮备液并在检测缓冲液中按抑制MMP-1的方案稀释。一式三份加入25μl的每一种浓度到微荧光板。检测中的终浓度为30μM，3μM，0.3μM和0.03μM。
按MMP-1的抑制制备(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)底物并每孔加入50μl得到终浓度10μM。荧光读数仪(360nM激发，450nM发射)在零时并随后每5分钟进行1小时。
阳性对照由酶和底物组成，但无抑制剂，而空白仅有底物。
按抑制MMP-1的方案检定IC50。若IC50报告为小于0.03μM，则在终浓度0.3μM，0.03μM，0.003μM和0.0003μM下检测抑制剂。
                    TNF产生的抑制
本化合物或药用盐抑制TNF产生的能力以及因此证明的治疗涉及TNF产生的疾病的效果如下列体外检测所示：
用一步Ficoll-hypaque分离技术从抗凝血的人血中分离人单核细胞。(2)在含二价阳离子的Hanks平衡盐溶液(HBSS)中洗涤该单核细胞三遍并在含1％ BSA的HBSS中重悬浮至2×106/ml的密度。用Abbott细胞染料3500分析仪所检的示差计数显示单核细胞占这些标本的总细胞数的17-24％。
将180μ该细胞悬浮液等分到平底96孔板(Costar)。加入化合物和LPS(100ng/ml终浓度)得到终体积200μl。全部条件一式三份。在潮湿的CO2培养箱中于37℃下温育四小时后，取出板，并离心(在约250×g，10分钟)并除去上清液，用R&D ELISA试剂盒检测。
为了对包括人的哺乳动物给药以抑制基质金属蛋白酶或TNF的产生，可使用包括口服，非经胃肠道和局部的各种常规途径。一般地，该活性化合物可以介于约0.1和25mg/kg，优选介于约0.3-5mg/kg，受治者体重的剂量口服或非经胃肠道给药。然而，需要基于受治者的状况而作一些剂量变更。负责给药的人无论如何要决定对每一个受治者的合适剂量。
本发明的化合物可以不同的剂型给药，通常，治疗有效量的本发明的化合物以浓度水平介于约5.0％到约70％重量的剂型存在。
为了口服给药，可使用含各种赋形剂如微晶纤维素，柠檬酸钠，碳酸钙，磷酸氢钙和甘氨酸各种崩解剂如淀粉(并优选玉米，马铃薯或tapioca淀粉)，藻酸和某些复合硅酸盐以及颗粒粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，凝胶和阿卡胶的片剂。另外，润滑剂如硬脂酸镁，十二烷基硫酸钠和滑石在制片中也很有用。类似的固体组合物可作胶囊的填料；在这方面优选材料包括乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇。若需口服的水悬乳液和/或酏剂，活性组分可结合各种甜味剂或矫味剂，着色剂或染料，乳化和/或悬浮剂(若需要)，联同诸如水，乙醇，丙二醇，甘油及其类似组合的稀释剂。若是动物，其可方便地含于饲料或饮水中，浓度为5-5000ppm，优选为25-500ppm。
对于非经胃肠道给药(肌内，腹膜内，皮下和静脉内)，通常制备该活性组分的无菌注射溶液。可使用溶于芝麻或花生油或丙二醇水溶液中的本发明的治疗化合物的溶液。若需要，该水溶液应适合地调节并缓冲，优选的pH高于8，并且该液态稀释剂首先应使得等渗。这些水溶液适于静脉内注射。油溶液适于关节内，肌内和皮下注射。制备所有这些无菌溶液的是通过本领域的技术人员周知的标准制药技术而方便地进行的。若是动物，化合物可肌内或皮下给药，剂量水平为约0.1-50mg/kg/天，更有利地为0.2～10mg/kg/天，以单剂或多至三剂方式。
下列实施例说明了本发明，但本发明不局限于其细节。
                        实施例1
2-环己基-N-羟基-2-{(4-甲氧苯磺酰基)-[3-(4-甲基-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}乙酰胺
(A)加入4-甲氧苯磺酰氯(13.0g，62.9mmol)到D-环己基甘氨酸苄酯氢氯化物(17.0g，59.9mmol)和三乙胺(17.6ml，126.3mmol)的水(60ml)和1，4-二噁烷(100ml)的溶液中。混合物搅拌16小时，并通过真空蒸发除去大部分溶剂。用乙酸乙酯稀释该混合物并用稀盐酸溶液，水，饱和NaHCO3液和盐水连续洗涤。用MgSO4干燥有机相并浓缩得到白色固体N-(4-甲氧苯磺酸)-D-环己基甘氨酸苄酯，24.51g(99％)。
(B)N-(4-甲氧苯磺酰基)-D-环己基甘氨酸苄酯(12.0g，29.16mmol)加到NaH(0.78g，32.5mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(100ml)的悬浮液中，并在20分钟后，加入叔丁基-(3-碘代丙氧基)-二甲基甲硅烷(9.2g，30.6mmol)。在室温下搅拌所得的混合物16小时，然后，加入饱和的NH4Cl溶液骤冷。真空下减压蒸发除去N，N-二甲基甲酰胺。残留物溶于二***并用稀盐酸水和盐水连续洗涤。MgSO4干燥后，减压蒸发二***得到黄色油状物，通过在硅胶闪式色谱柱上以10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱分离出透明油(13.67g，79％)，[[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧)丙基](4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基]环己基乙酸苄酯。
(C)在室温下，加入醚合三氟化硼(21ml，171mmol)到[[3-(叔丁基二甲基硅烷基氧)丙基](4-甲氧基-苯磺酰基)-氨基环己基乙酸苄酯的二氯甲烷(60ml)的溶液。20分钟后，通过加入饱和的NH4Cl溶液骤冷该反应并随后加入乙酸乙酯和水。分离有机相，用盐水洗涤并用MgSO4干燥。真空蒸发该溶剂得到油状物。通过在硅胶闪式色谱柱上以20％乙酸乙酯的己烷溶液，然后以40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱分离出透明的油状物(11.25g，100％)，[环己基[(3-羟丙基)(4-甲氧)-苯磺酰)氨基]乙酸苄酯。
(D)将环己基[(3-羟丙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]乙酸苄酯(45.8g，96mmol)和高碘酸钠(92.6g，433mmol)溶于乙腈(345ml)，四氯化碳(345ml)和水(460ml)的混合液中。冰浴冷却，加入三氯化钌-水合物(4.4g，21mmol)。在冰浴下机械搅拌所得的混合物30分钟。除去水浴并继续在室温下搅拌4小时。用乙酸乙酯稀释该反应混合物并通过硅藻土过滤。分离有机层并用乙酸乙酯萃取水层。用水和饱和的盐水洗涤合并的有机层。MgSO4干燥后，蒸发溶剂得到深色油，在硅胶上连续用氯仿和1％甲醇的氯仿溶液洗脱的闪式色谱分离出3-[(苄氧羰基环己基甲基)-(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酸的白色泡沫物质(28.1g，60％)。
(E)向3-[(苄氧羰基环己基甲基)-(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酸(1.57g，3.21mmol)的二氯甲烷溶液(45ml)中连续加入三乙胺(1.12ml，8.04mmol)，甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(0.89g，4.15mmol)和(苯并***-1-基氧)三(二甲基氨基)六氟硼酸鏻(1.56g，3.53mmol)。在室温下搅拌所得的混合物16小时并用二氯甲烷稀释。用0.5MHCl，饱和NaHCO3和盐水连续洗涤该溶液。MgSO4干燥该溶液并浓缩得到油状物，在硅胶上以50％乙酸乙酯的己烷液洗脱进行色谱分离得到[{3-[4-(叔丁氧羰基甲氨基)哌啶-1-基]-3-氧代丙基}(4-甲氧苯磺酰)氨基]环己基乙酸苄酯油状物(1.89g，86％)。
(F)加入10％钯碳(0.32g)到[{3-[4-(叔丁氧羰基甲氨)哌啶-1-基]-3-氧代丙基}(4-甲氧苯磺酰)氨基]环己基乙酸苄酯(1.89g，2.76mmol)的乙醇(90ml)溶液中。在Parr氏振摇器中在3个大气压的氢中搅拌该混合物2小时。尼龙(孔径0.45μm)过滤除去催化剂，蒸发溶剂得到白色泡沫状物[{3-[4-(叔丁氧羰基甲基氨)哌啶-1-基]-3-氧代-丙基}(4-甲氧苯磺酰)氨基]环己基乙酸(1.65g，100％)。
(G)连续加入O-苄基羟胺盐酸盐(0.47g，2.94mmol)，三乙胺(1.25ml，9.0mmol)和(苯并***-1-基氧)三(二甲基氨基)六氟硼酸鏻(1.36g，3.07mmol)到[{3-[4-(叔丁氧羰基甲基氨)哌啶-1-基]-3-氧代-丙基}(4-甲氧苯磺酰)氨基]环己基乙酸(1.65g，100％)的二氯甲烷(30ml)溶液中。在室温下搅拌所得的混合物24小时并真空浓缩。残留物溶于乙酸乙酯并连续用0.5M HCl，水，饱和的NaHCO3溶液和盐水洗涤。MgSO4干燥该溶液并浓缩得到油状物，在硅胶柱上以40％己烷的乙酸乙酯溶液洗脱而色谱分离得到(1-{3-[(苄氧氨基甲酰基环己基甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]-丙酰基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，透明油(1.86，96％)。
(H)加入5％钯/BaSO4到(1-{3-[(苄氧氨基甲酰基环己基甲基)(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.86g，2.65mmol)的甲醇(80ml)溶液中。在Parr氏振动器上于3个大气压的氢气下振摇该混合物2.5小时。尼龙(孔径0.45μm)过滤除去催化剂并蒸发溶剂得到白色泡沫状物(1-{3-[(环己基羟氨基甲酰甲基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.53g，95％)。
用D-缬氨酸苄酯作为步骤A的起始材料和E步指出的胺以类似于实施例1的方法制备实施例2-8的标题化合物。
                         实施例2
乙酸1-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰基)-氨基]丙酰基}哌啶-4-基酯
与乙酸哌啶-4-基酯偶联。MS：500(M+1)。
                         实施例3
丁酸1-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰基)-氨基]丙酰基}哌啶-4-基酯
与丁酸哌啶-4-基酯偶联。MS：528(M+1)。
                         实施例4
苯甲酸1-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰基)-氨基]丙酰基}哌啶-4-基酯
与苯甲酸哌啶-4-基酯偶联。
                                  MS：562(M+1).分析计算值
C27H35N3O9S·1.75 H2O：C，54.67；H，6.54；N，7.08.实测值C，54.52，H，6.14；N，7.85.
                         实施例5
N-羟基-2-[[3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺
与4-羟基哌啶偶联。
                                      MS：458(M+1).分析计算值
C20H31N3O7S·H2O：C，50.51；H，6.99；N，8.64.实测值C，50.04；H，6.84；N，9.14.
                         实施例6
(1-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-基)-甲基氨基甲酸叔丁酯
与甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶联。
                         实施例7
(1-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯
与哌啶-4-羧酸乙酯偶联。MS：513(M+1)
                         实施例8
(4-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基(4-甲氧丙磺酰)-氨基]-丙酰)哌嗪-1-基)乙酸乙酯
与哌嗪-1-基乙酸乙酯偶联。
C23H37N4O8S的HRMS计算值：529.2332；测量值：529.2366。
以类似于实施例1的方法，用D-亮氨酸苄基酯作为步骤A中的起始材料和步骤E中所指出的胺或醇制备实施例9-10的题述化合物。
                         实施例9
(1-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-3-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-基)-甲基氨基甲酸叔丁酯
与甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶联。MS：585(M+1)
                         实施例10
(1-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯
与哌啶-4-羧酸乙酯偶联。熔点78-80℃。MS：528(M+1)。
用D-正亮氨酸苄酯作A步起始材料以及所指出的E步的胺或醇以类似于实施例1所述的方法制备实施例(11-13)的标题化合物。
                         实施例11
(1-{3-[(1-羟基氨基甲酰基戊基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]-丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
与甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶联。
                         实施例12
(1-{3-[(1-羟基氨基甲酰基戊基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]-丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯
与哌啶-4-羧酸乙酯偶联。MS：528(M+1)。
                         实施例13
3-[(1-羟基氨基甲酰戊基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]-丙酸-2，3-二氢化茚-5-基酯
与5-2，3-二氢化茚醇(5-indanol)偶联。MS：505(M+1)。
用D-叔丁基丙氨酸苄酯作为A步的起始材料和所指出的E步的胺以类似于实施例1所述的方法制备实施例14-15标题化合物。
                         实施例14
(1-{3-[(1-羟基氨基甲酰-3，3-二甲基丁基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
与甲基哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯偶联。MS：599(M+1)。
                         实施例15
1-{3-[(1-羟基氨基甲酰-3，3-二甲基丁基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯
与哌啶-4-羧酸乙酯偶联。MS：542(M+1)。
使D-环戊基甘氨酸苄酯作为A步起始材料和指出的E步的胺或醇以类似于实施例1所述的方法制备实施例16-18的标题化合物。
                         实施例16
2-环己基-N-羟基-2-[[3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]乙酰胺
与4-羟基哌啶偶联。MS：498(M+1)。分析计算C23H35N3O7S·0.5H2O：C，54.53；H，7.16；N，8.29.实测值C，54.21；H，6.98；N，8.21.
                         实施例17
1-{3-[(环己基羟基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯。
与哌啶-4-羧酸乙酯偶联。MS：554(m+1)。分析计算
     C26H39O3S·0.5H2O：C，55.59；H，7.16；N，7.47.实测值C，55.53；H，7.18；N，7.57.
                         实施例18
3-[(环己基羟基氨基甲酰基甲基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酸2，3-二氢化茚-5-基酯
与5-2，3-二氢化茚醇偶联。MS：531(M+1)C27H34N2O7S·H2O分析计数值：                                     C27H34N2O7S·H2O：C，59.11；H，6.61；N，5.10.实测值C，59.40；H，6.17；N，5.06.
用D-苯丙氨酸苄酯作为A步起始材料和指出的E步胺以类似于实施例1所述的方法制备实施例19-20的标题化合物。
                         实施例19
1-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-2-苯基乙基)(4-甲氧苯磺酰基)-氨基]-丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
与甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶联。MS：619(M+1)。
                         实施例20
1-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-2-苯基乙基)(4-甲氧苯磺酰基)-氨基]-丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯
与哌啶-4-羧酸乙酯偶联。MS：561(M+1)。
用D-4-氟苯丙氨酸苄酯作为A步起始材料和所指出的E步的胺以类似于实施例1所述方法制备实施例21-22的标题化合物。
                         实施例21
1-{3-[[2-(4-氟苯基)-1-羟基氨基甲酰基乙基]-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰]哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
与甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶联。
                         实施例22
1-{3-[[2-(4-氟苯基)-1-羟基氨基甲酰基乙基]-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰]哌啶-4-羧酸叔乙酯。
与哌啶-4-羧酸乙酯偶联。MS：580(M+1)。计算值：C27H34FN3O8S：
C，55.95；H，5.91；N，7.25.实测值C，55.72；H，5.79；N，7.08.
用D-4-高苯丙氨酸苄酯作为A步起始材料和所指出的E步胺以类似于实施例1所述的方法制备实施例23-24的标题化合物。
                         实施例23
(1-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-3-苯丙基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
用甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯与叔丁酯偶联。MS：633(M+1)。
                         实施例24
(1-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-3-苯丙基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-羧基乙酯
与哌啶-4-羧酸乙酯偶联。MS：576(M+1)。
用D-O-叔基丝氨酸苄酯作为A步起始材料和所指出的E步的胺以类似于实施例1所述的方法制备实施例27-28的标题化合物。
                         实施例25
(1-{3-[(2-叔丁氧-1-羟氨基甲酰乙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
与甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶联。MS：615(M+1)。
                         实施例26
(1-{3-[(2-叔丁氧-1-羟氨基甲酰乙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯
与哌啶-4-羧酸乙酯偶联。MS：558(M+1)。
用D-环己基丙氨酸苄酯作为A步起始材料及所示的E步胺，按类似于实施例1所示的方法制备实施例27-28的标题化合物。
                         实施例27
(1-{3-[(2-环己基-1-羟基氨基甲酰乙基)-(4-甲氧基-苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
与甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶联。MS：625(M+1)。
                         实施例28
(1-{3-[(2-环己基-1-羟基氨基甲酰乙基)-(4-甲氧基-苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯
与哌啶-4-羧酸乙酯偶联。MS：568(M+1)。
用D-1-萘基丙氨酸苄酯作为A步起始材料和E步的所示胺，按类似于实施例1的方法制备实施例29-30的标题化合物。
                         实施例29
(1-{3-[(1-羟基氨基甲酰-2-萘-1-基乙基)-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
与甲基哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯偶联。
                         实施例30
(1-{3-[(1-羟基氨基甲酰-2-萘-1-基乙基)-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯
与哌啶-4-羧酸乙酯偶联。MS：611(M+1)。
                         实施例31
2-环己基-N-羟基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基-氨基-哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-氨基}乙酰胺。
将1-{3-[(环己基羟基氨基甲酰甲基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(1.53g，2.50mm)的二氯甲烷(70ml)溶液通入氯化氢气体2分钟。撤去冰浴并在室温下搅拌该反应混合物1小时。蒸发溶剂并加入两次甲醇到残留物中并蒸发剩下2-环己基-N-羟基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶1-基-3-氧代丙基]-氨基}乙酰胺盐酸盐二水化物，白色固体(1.22g，90％)，MS：511(M+1)。计算值：C24H39ClN4O6S·2H2O：C，49.43；H，7.43；N，9.61。实测值：C，49.86；H，7.23；N，9.69。
用所示的起始材料，按类似于实施例33所述的方法制备实施例32-41的标题化合物。
                         实施例32
N-羟基-2-{(4-甲氧苯磺酰)[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}-3-甲基丁酰胺盐酸盐
起始材料：(1-{3-[1-羟基氨基甲酰-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯，使用甲基-哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯。MS：471(M+1)。
                         实施例33
2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-氨基}4-甲基戊酸羟基酰胺盐酸盐
起始材料：(1-{3-[(1-羟基氨基甲酰-3-甲基丁基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。
熔点：170-173℃。MS：485(M+1)。
                         实施例34
2-((4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]氨基}己酸羟酰胺盐酸盐
起始材料：(1-{3-[(1-羟基氨基甲酰戊基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS：485(M+1)。
C21H34N4O6S·HCl·4H2O计算值：C，43.5；H，7.48；N，9.67。实测值：C，43.65；H，7.03；N，9.79。
                         实施例35
2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]氨基}-4，4-二甲基戊酸羟酰胺盐酸盐
起始材料：(1-{3-[(1-羟-氨基甲酰-3，3-二甲基丁基}(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS：499(M+1)。
                         实施例36
N-羟基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}-3-苯丙酰胺盐酸盐
起始物：(1-{3-[(1-羟氨基甲酰-2-苯基乙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS：519(M+1)。
                         实施例37
3-(4-氟代苯基)-N-羟基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}丙酰胺盐酸盐
起始物：(1-{3-[[2-(4-氟苯基)-1-羟氨基甲酰乙基]-(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯(实施例21)。MS：537(M+1)。计算C25H33FN4O6S·HCl·2H2O；C，49.30；H，6.29；N，9.20，测定：C，49.14；H，5.82，N，9.24。
                         实施例38
N-羟基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}-4-苯基丁酰胺盐酸盐
起始物：(1-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-3-苯基丙基)(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰基}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。烷点160-170℃。MS：533(M+1)。
C26H36N4O6S·HCl·1.5H2O。计算值：C，52.38；H，6.76；N，9.40。实测值：C，52.25；H，6.40；N，9.00。
                         实施例39
3-叔丁氧-N-羟基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基-氨基-哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-氨基}丙酰胺盐酸盐
起始物：(1-{3-[(2-叔丁氧-1-羟氨基甲酰乙基)(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS：515(M+1)。
                         实施例40
3-环己基-N-羟基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基-氨基-哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-氨基}丙酰胺盐酸盐
起始物：(1-{3-[(2-环己基1-羟氨基甲酰乙基)(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS：525(M+1)。
                         实施例41
N-羟-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}-3-萘-1-基丙酰胺盐酸盐。
起始物：(1-{3-[(1-羟基-氨基甲酰-2-萘-1-基乙基)-4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-基)甲基氨基甲酸叔丁酯。MS：569(M+1)。
                         实施例42
1-{3-[(环己基羟氨基甲酰甲基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-羧酸
加入氢氧化锂一水合物(0.24g，5.72mmol)到1-{3-[(环己基羟氨基甲酰甲基)(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯(0.62g，1.16mmol)(实施例17)的乙醇(45ml)和水(5ml)的溶液中。室温下搅拌3小时后，加入乙醇洗涤的Amberlite IR-120+离子交换树脂(6g)。继续搅拌15分钟，然后，过滤该混合物。真空浓缩该滤液得到1-{3-[(环己基羟氨基甲酰甲基)-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰}-哌啶-4-羧酸单水合物，白色固体(0.52g，88％)。
MS：526(M+1)。C24H35N3O8S·H2O计算值：C，53.03；H，6.86；N，7.73。实测值：C，53.53；H，7.15；N，7.70。
用所示的起始材料，按类似于实施例45所述的方法制备实施例43-53的标题化合物。
                         实施例43
1-{3-[(1-羟氨基甲酰-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸
起始物：1-{3-[(1-羟氨基甲酰-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯。MS：486(M+1)。
                         实施例44
(4-{3-[(1-羟氨基甲酰-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌嗪-1-基)乙酸
起始物：(4-{3-[(1-羟氨基甲酰-2-甲基丙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌嗪-1-基)乙酸乙酯(实施例8)。MS：500(M+1)。
                         实施例45
1-{3-[(1-羟氨基甲酰-3-甲基丁基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸
起始物：1-{3-[(1-羟氨基甲酰-3-甲基丁基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯。熔点118-120℃。MS：500(M+1)。
                         实施例46
1-{3-[(1-羟氨基甲酰戊基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸
起始物：1-{3-[(1-羟氨基甲酰戊基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯。MS：500(M+1)。
                         实施例47
1-{3-[(1-羟氨基甲酰-3，3-二甲基丁基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸
起始物：1-{3-[(1-羟氨基甲酰-3，3-二甲基丁基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯。MS：514(M+1)。
                         实施例48
1-{3-[(1-羟氨基甲酰-2-苯基乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸
起始物：1-{3-[(1-羟氨基甲酰-2-苯基乙基)(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯。MS：534(M+1)。
                         实施例49
1-{3-[(2-(4-氟苯基)-1--羟氨基甲酰乙基](4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸
起始物：1-{3-[[2-(4-氟苯基)-1-羟氨基甲酰乙基](4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯
MS：552(M+1)。C25H30FN3O8S·0.5H2O的计算值：C，53.56；H，5.57；N，7.50。测定值：C，53.53；H，5.39；N，7.28。
                         实施例50
1-{3-[(1-羟氨基甲酰-3-苯基丙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-羧酸
起始物：1-{3-[(1-羟氨基甲酰-3-苯基丙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯。熔点85-92℃MS：598(M+1)。
                         实施例51
1-{3-[(2-叔丁氧-1-羟氨基甲酰乙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-羧酸
起始物：1-{3-[(2-叔丁氧-1-羟氨基甲酰乙基)(4-甲氧-苯磺酰)-氨基]丙酰基}哌啶-4-羧酸乙酯。MS：529(M+1)
                         实施例52
1-{3-[(2-环己基-1-羟氨基甲酰乙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-羧酸
起始物：1-{3-[(2-环己基-1-羟氨基甲酰乙基)(4-甲氧-苯磺酰)-氨基]丙酰基}哌啶-4-羧酸乙酯。MS：540(M+1)
                         实施例53
1-{3-[(1-羟氨基甲酰-2-萘-1-基乙基)(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-丙酰}哌啶-4-羧酸
起始物：1-{3-[(1-羟氨基甲酰-2-萘-1-基乙基)(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰基}哌啶-4-羧酸乙酯。MS：584(M+1)。
                         实施例54
N-羟基-2-[{3-[[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺
(A)向2-[(2-羧乙基)-(4-甲氧苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酸苄酯(从D-缬氨酸苄酯开始，按实施例1，A-D步的方法制备)(1.35g，3.0mmol)的二氯甲烷(45ml)溶液中相继加入三乙胺(0.92ml，6.9mmol)，2-哌嗪-1-基乙醇(0.43g，3.3mmol)和(苯并***-1-基氧)三(二甲基氨基)六氟硼酸鏻(1.53g，3.45mmol)。在室温下搅拌所得的混合物16小时并真空浓缩。将所得残留物溶于乙酸乙酯并用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。MgSO4干燥该溶液并浓缩得到油状物，在以5％甲醇的氯仿溶液洗脱的硅胶柱上色谱分离得到2-[{3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}(4-甲氧苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酸苄酯，油状物(1.40g，83％)。随后，用无水的溶于冷(0℃)二氯甲烷的盐酸溶液将其转化为盐酸盐。
(B)向2-[{3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酸苄酯氢氯酸盐(1.49g，2.49mmol)的乙醇(80ml)溶液中加入10％钯碳(0.1g)。在三个大气压的氢气下于Parr氏振摇器上振动该混合物16小时。尼龙膜(孔径0.45μm)过滤除去催化剂并蒸去溶剂得到白色固体2-[{3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3-氧丙基}(4-甲氧苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酸盐酸盐(1.16g，92％)。
(C)向2-[{3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}(4-甲氧-苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酸盐酸盐(1.10g，2.17mmol)的二氯甲烷(50ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中相继加入邻-苄基羟胺盐酸盐(0.41g，2.60mmol)，三乙胺(0.91ml，6.5mmol)和(苯并***-1-基氧)三(二甲基氨基)鏻六氟硼酸盐(1.20g，2.71mmol)。在室温下搅拌所得的混合物16小时并真空浓缩。将所得残留物溶于乙酸乙酯并用饱和的碳酸氢钠溶液和盐水连续洗涤。MgSO4干燥该溶液并浓缩得到油状物，在以3％甲醇的氯仿溶液洗脱的硅胶柱上色谱分离得到N-苄氧-2-[{3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代-丙基}(4-甲氧苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺，透明油(0.85g，68％)。随后，用无水的溶于冷(0℃)二氯甲烷的盐酸溶液将其转化为盐酸盐。
(D)向N-苄氧基-2-[{3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺氢氯酸盐(0.39g，0.63mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入5％钯/硫酸钡(0.19g)。在三个大气压的氢气下于Parr氏振摇器上振动该混合物2.25小时。尼龙膜(孔径0.45μm)过滤除去催化剂并蒸去溶剂得到褐色泡沫，在以15％甲醇的含0.5％ NH4OH的氯仿溶液洗脱的硅胶上色谱分离。含所需的产品的透明级分溶于饱和的碳酸氢钠溶液。用乙酸乙酯萃取所得混合物几次并浓缩合并的萃取液得到N-羟基-2-[{3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺酰)氨基]-3-甲基-丁酰胺，油状物。用溶于冷(0℃)甲醇的无水盐酸形成盐酸盐(0.20g，61％)。
MS：487(M+1)。C21H34N4O7S·HCl·0.5H2O的计算值：C，47.41；H，6.82；N，10.53。测定值：C，47.41；H，7.11；N，9.91。
用所示的A步胺，按类似于实施例58的方法制备实施例55-57的标题化合物。
                         实施例55
2-[[3-(4-二甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基](4-甲氧苯磺酰)氨基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺。
与二甲基哌啶-4-基胺。MS：485(M+1)。
                         实施例56
N-羟基-2-[{3-[4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺。
与3-哌嗪-1-基丙-1-醇偶联。MS：500(M+1)。
                         实施例57
2-[(3-[1，4＇]二哌啶基-1＇-基3-氧代丙基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]-N-羟基-3-甲基丁酰胺
用[1，4＇]二哌啶基([1，41]bipiperidinyl)偶联。MS：525(M+1)。C25H40N4O6S·HCl·1.5H2O计算值：C，51.05；H，7.54；N，9.52。测定值：C，50.80；H，7.45；N，9.36。
                         实施例58
1-{3-[(1-羟氨基甲酰基-2-甲基丙基)-(4-苯氧苯磺酰)氨基]丙酰]哌啶-4-羧酸乙酯
用D-缬氨酸苄酯和4-苯氧苯磺酰氯作为A步起始物以及E步的哌啶-4-羧酸乙酯，按类似于实施例1所述的方法制备标题化合物。
C28H37N3O8S·0.1CH2Cl2计算值：C，57.78；H，6.42；N，7.19。测定值：C，57.46；H，6.41；N，7.11。
                         实施例59
1-{3-[(1-羟氨基甲酰基-2-甲基丙基)-(4-苯氧苯磺酰)氨基]丙酰]哌啶-4-羧酸
用1-{3-[(1-羟氨基甲酰-2-甲基丙基)-(4-苯氧苯磺酰)氨基]丙酰}哌啶-4-羧酸乙酯(实施例58)作为起始物，按类似于实施例42所述的方法制备标题化合物。MS：548(M+1)。C26H33N3O8S·0.5H2O的计算值：C，56.10；H，6.16；N，7.75。测定值：C，55.99；H，6.06；N，7.43。

Claims (10)

1.下式化合物或其药用盐：
Figure A9719735400021
其中
n是1-6；
X是OR1，其中的R1定义如下：氮杂环丁烷，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，二氢吲哚基，异二氢吲哚基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，哌嗪基或选自如下的桥连的二氮二环烷基环：
Figure A9719735400022
其中r是1，2或3；
m是1或2；而
p是0或1；其中的每一杂环基可任选地被一个或两个选自如下的基团取代：羟基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C10)酰基，(C1-C10)酰氧基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，(C1-C6)酰氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基，R9R10N，R9R10NSO2，R9R10NCO，R9R10NCO(C1-C6)烷基，其中R9和R10各自独立为氢，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基或R9和R10连同其所连结的N一起构成氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉或硫代吗啉环；R12SO2，R12SO2NH其中R12是三氟甲基，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；R13CONR9，其中R9是定义如上而R13是氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C5-C9)杂芳基，(C1-C6)芳基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基或(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基；R14OOC，R14OO(C1-C6)烷基，其中R14是(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，5-2，3-二氢化茚基，CHR5OCOR6，其中R5是氢或(C1-C6)烷基和R6是(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基或(C6-C10)芳基；CH2CONR6R8，其R7和R8各自独立为氢或(C1-C6)烷基或可连同其所结合的氮一起形成氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，吗啉或硫代吗啉环；或R15O(C1-C6)烷基，其中R15是H2N(CHR16)CO，其中R16是天然D-或L-氨基酸的侧链；
R1是(C1-C6)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，5-2，3-二氢化茚基，CHR5OCOR6或CH2CONR7R8，其中R5，R6，R7和R8如上定义；
R3和R4各自独立地选自：氢，(C1-C6)烷基，三氟甲基，三氟甲基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(二氟亚甲基)，(C1-C3)烷基(二氟亚甲基)(C1-C3)烷基，(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C3-C4)环烷基，(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基，羟基(C1-C6)烷基，(C1-C10)酰氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C1-C10)酰氨基(C1-C6)烷基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基硫(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基硫(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基亚磺酰(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基亚磺酰(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基磺酰(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基磺酰基(C1-C6)烷基，氨基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基，((C1-C6)烷基氨基)2(C1-C6)烷基，R17CO(C1-C6)烷基，其中的R17是R14O或R7R8N其中的R7，R8和R14定义如上；或R18(C1-C6)烷基，其中R18是哌嗪基，(C1-C10)酰基哌嗪基，(C6-C10)芳基哌嗪基，(C5-C9)杂芳基哌嗪，(C1-C6)烷基哌嗪，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌嗪基、(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌嗪基、吗啉基，硫代吗啉基，哌啶基，吡咯烷基，哌啶基，(C1-C6)烷基哌啶，(C6-C10)芳基哌啶，(C5-C9)杂芳基哌啶，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基哌啶，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基哌啶基或(C1-C10)酰基哌啶基；
或R3和R4一起形成(C3-C6)环烷基，环氧己烷，硫代环己烷，2，3-二氢化茚基或1，2，3，4-四氢化萘环或下式基团
Figure A9719735400041
其中R21是氢，(C1-C10)酰基，(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷基磺酰基；以及
Q是(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C6-C10)芳基氧(C5-C9)杂芳基，(C5-C9)杂芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C1-C6)烷基，(C5-C9)杂芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)杂芳基，(C1-C6)烷氧(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C5-C9)杂芳基，(C5-C9)杂芳基氧(C5-C9)杂芳基，(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C5-C9)杂芳基氧(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C6-C10)  芳基，(C1-C6)烷基(C5-C9)杂芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基氧(C5-C9)杂芳基，(C1-C5)烷氧(C6-C10)芳基氧(C6-C10)芳基，(C1-C6)烷氧(C5-C9)杂芳基氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳氧(C5-C9)杂芳基，其中的每一芳基任选地被氟，氯，溴，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧或全氟(C1-C3)烷基；
条件是：当定义为氮杂环丁烷，吡咯烷，吗啉，硫代吗啉，二氢吲哚，异二氢吲哚，四氢喹啉，四氢异喹啉，哌嗪，(C1-C10)酰基哌嗪，(C1-C6)烷基哌嗪，(C6-C10)芳基哌嗪，(C5-C9)杂芳基哌嗪或桥连的二氮二环烷基环时，X必须被取代。
2.权利要求1的化合物，其中n是2。
3.权利要求1的化合物，其中R3或R4不是氢。
4.权利要求1的化合物，其中Q是(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，苯氧(C6-C10)芳基，4-氟代苯氧(C6-C10)芳基，4-氟苄氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷基(C6-C10)芳氧(C6-C10)芳基。
5.权利要求1的化合物，其中X是二氢吲哚基或哌啶基。
6.权利要求1的化合物，其中n是2；R3或R4不是氢；Q是(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧(C6-C10)芳基，4-氟代苯氧(C6-C10)芳基，苯氧(C6-C10)芳基，4-氟苄氧(C6-C10)芳基或(C1-C6)烷基(C6-C10)芳氧(C6-C10)芳基；而X是二氢吲哚基或哌啶基。
7.权利要求1的化合物，其中所说的化合物选自：
3-[(环己基羟基氨基甲酰基甲基)-(4-甲氧苯磺酰基)-氨基]-丙酸2，3-二氢化茚-5-基酯；
乙酸1-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基)-(4-甲氧-苯磺酰)-氨基]丙酰基}哌啶-4-基酯；
2-环己基-N-羟基-2-[[3-(4-羟基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]乙酰胺；
苯甲酸1-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基)-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]丙酰基}哌啶-4-基酯；
N-羟基-2-[[3-(4-羟哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺；
1-{3-[(环己基羟氨基甲酰基甲基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰基}哌啶-4-羧酸；
1-{3-[(环己基羟氨基甲酰基甲基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰基}哌啶-4-羧酸乙酯；
2-环己基-N-羟基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基}氨基}乙酰胺；
3-(4-氯苯基)-N-羟基-2-{(4-甲氧苯磺酰基)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}丙酰胺；
3-环己基-N-羟基-2-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基-氨基哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}丙酰胺；
N-羟基-2-[{3-[4-(2-羟基-2-甲基丙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧-苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺；
2，2-二甲基丙酸2-(4-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基)-(4-甲氧-苯磺酰基)氨基]丙酰基}哌嗪-1-基)乙酯；
苯甲酸2-(4-{3-[(1-羟氨基甲酰基-2-甲基丙基)-(4-甲氧苯磺酰)-氨基]丙酰基}哌嗪-1-基)-乙酯；
2-环己基-N-羟基-2-[{3-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺酰氨基)乙酰胺；
2-羟基-2-[{3-[5-(2-羟乙基)-2，5-二氮二环[2.2.1]-庚-2-基]-3-氧代丙基}-(4-甲氧苯磺酰)氨基]-3-甲基丁酰胺；
2-{(4-苄氧苯磺酰)-[3-(4-羟哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}N-羟基-3-甲基丁酰胺；
2-环己基-2-{[4-(4-氟苯氧基)苯磺酰]-[3-(4-羟基-哌啶-1-基)-3-氧代丙基]-氨基}-N-羟基-乙酰胺
2-{[4-(4-丁基苯氧)苯磺酰]-[3-(4-羟哌啶-1-基)-3-氧代丙基]氨基}-N-羟基-3-甲基丁酰胺；
1-{(4-甲氧苯磺酰)-[3-(4-甲基氨基哌啶-1-基)-3-氧代-丙基]氨基}-环戊烷羧酸羟酰胺；
4-{3-[(1-羟基氨基甲酰基-2-甲基丙基)-(4-甲氧苯磺酰)氨基]-丙酰基}哌嗪-2-羧酸乙酯；
3-[(环己基羟基氨基甲酰基甲基)-(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酸乙氧羰基氧甲酯；
1-{3-[(1-羟基氨基甲酰-2-甲基丙基)-(4-苯氧苯磺酰基)氨基]丙酰基]哌啶-4-羧酸；
3-[(1-羟氨基甲酰戊基)-(4-甲氧苯磺酰)氨基]丙酸乙氧羰基氧甲酯；
3-[[4-(4-氟苄氧)-苯磺酰]-(1-羟基-氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙酸乙氧羰基氧甲酯；以及
3-[[4-(4-氟苯氧)-苯磺酰]-(1-羟基氨基甲酰基-2-甲基-丙基)-氨基]-丙酸乙氧羰基氧甲酯。
8.一种药用组合物，用于(a)治疗包括人的哺乳动物的关节炎，癌症，组织溃疡，黄斑变性，再狭窄，牙周疾病，表皮松解大疱，巩膜炎，与标准NSAID和镇痛剂联合使用和与细胞毒抗癌剂协同，以及其它特征为基质金属蛋白酶活性的疾病，AIDS，脓毒症，脓毒性休克和其它涉及TNF产生的疾病或(b)抑制包括人的哺乳动物的基质金属蛋白酶或TNF产生，其包括治疗有效量的式I化合物或其药用盐以及药用载体。
9.一种抑制包括人的哺乳动物的(a)基质金属蛋白酶或(b)肿瘤坏死因子(TNF)产生的方法，包括对该哺乳动物给予有效量的权利要求1的化合物。
10.一种治疗疾病的方法，该疾病选自：关节炎，癌症，组织溃疡，黄斑变性，再狭窄，牙周疾病，表皮松解大疱，巩膜炎，与标准NSAID和镇痛剂联合使用，与细胞毒抗癌剂协同，以及其它特征为基质金属蛋白酶活性的疾病，AIDS，脓毒症，脓毒性休克和其它涉及TNF产生的疾病，其给所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物。
CN97197354A 1996-08-23 1997-07-25 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物 Pending CN1228083A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2467596P 1996-08-23 1996-08-23
US60/024,675 1996-08-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1228083A true CN1228083A (zh) 1999-09-08

Family

ID=21821806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN97197354A Pending CN1228083A (zh) 1996-08-23 1997-07-25 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6153609A (zh)
EP (1) EP0922030A1 (zh)
JP (1) JP2000501423A (zh)
KR (1) KR20000068248A (zh)
CN (1) CN1228083A (zh)
AP (1) AP733A (zh)
AR (1) AR009292A1 (zh)
AU (1) AU711585B2 (zh)
BG (1) BG103191A (zh)
BR (1) BR9711223A (zh)
CA (1) CA2264284A1 (zh)
CO (1) CO4600003A1 (zh)
EA (1) EA199900139A1 (zh)
GT (1) GT199700094A (zh)
HN (1) HN1997000110A (zh)
HR (1) HRP970453A2 (zh)
ID (1) ID18063A (zh)
IL (1) IL128189A0 (zh)
IS (1) IS4958A (zh)
MA (1) MA24307A1 (zh)
NO (1) NO990821L (zh)
OA (1) OA10978A (zh)
PA (1) PA8435301A1 (zh)
PE (1) PE99698A1 (zh)
PL (1) PL331895A1 (zh)
SK (1) SK21499A3 (zh)
TN (1) TNSN97139A1 (zh)
TR (1) TR199900387T2 (zh)
TW (1) TW397823B (zh)
WO (1) WO1998007697A1 (zh)
ZA (1) ZA977561B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013040801A1 (zh) * 2011-09-19 2013-03-28 广州盈升生物科技有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用

Families Citing this family (284)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SK73898A3 (en) * 1995-12-08 1999-01-11 Agouron Pharma Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
WO1998050348A1 (en) * 1997-05-09 1998-11-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
ATE217863T1 (de) * 1997-08-08 2002-06-15 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
ATE266634T1 (de) * 1998-04-10 2004-05-15 Pfizer Prod Inc Cyclobutyl-aryloxysulfonylamin- hydroxamsäurederivate
PA8469601A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
WO2000044723A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors/tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
ES2200783T3 (es) * 1999-03-31 2004-03-16 Pfizer Products Inc. Acidos dioxociclopentil hidroxamicos.
DE19920907A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung eines Cyclohexylglycin-Bausteins
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
KR100830082B1 (ko) 2001-01-05 2008-05-20 화이자 인크. 인슐린 유사 성장 인자 ι수용체에 대한 항체
US6995171B2 (en) 2001-06-21 2006-02-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Bicyclic pyrimidine and pyrimidine derivatives useful as anticancer agents
JP2005507937A (ja) 2001-11-01 2005-03-24 ワイス・ホールディングズ・コーポレイション マトリックスメタロプロテイナーゼおよびｔａｃｅ阻害剤としてのアレンアリールスルホンアミドヒドロキサム酸
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
AU2002361096A1 (en) * 2001-12-27 2003-07-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydroxamic acid derivative and mmp inhibitor containing the same as active ingredient
JP2005527511A (ja) 2002-03-01 2005-09-15 ファイザー インコーポレイテッド 抗血管形成剤として有用なチエノピリジンのインドリル−尿素誘導体およびその使用法
EP1485131A1 (en) * 2002-03-08 2004-12-15 Novartis AG Matrix metalloproteinase inhibitors in combination with hypothermia and/or radiotherapy for the treatment of cancer
PT3000810T (pt) 2002-03-13 2017-10-25 Array Biopharma Inc Derivados de benzimidazole alquilado n3 como inibidores de mek
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
CN1747950A (zh) 2002-12-19 2006-03-15 美国辉瑞有限公司 用于治疗眼病的作为蛋白激酶抑制剂的2－(1h－吲唑－6－基氨基)－苯甲酰胺化合物
AU2003294917A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Novartis Ag Device and method for delivering mmp inhibitors
AU2003304456A1 (en) 2002-12-23 2005-03-16 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
EA010727B1 (ru) 2003-02-26 2008-10-30 Суджен, Инк. Аминогетероарильные соединения в качестве ингибиторов протеинкиназ
US7538111B2 (en) * 2003-03-25 2009-05-26 Laboratoires Fournier S.A. Benzenesulphonamide derivatives, method for production and use thereof for treatment of pain
JP4638870B2 (ja) 2003-08-13 2011-02-23 ファイザー・プロダクツ・インク 修飾ヒトｉｇｆ−１ｒ抗体
DE602004017479D1 (de) 2003-08-29 2008-12-11 Pfizer Als neue antiangiogene mittel geeignete thienopyridinphenylacetamide und derivate davon
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
US7772234B2 (en) 2003-11-19 2010-08-10 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
CA2578066C (en) 2004-08-26 2011-10-11 Pfizer Inc. Enantiomerically pure aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
DK1922307T3 (da) 2005-05-18 2012-04-02 Array Biopharma Inc Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
EP2012786B1 (en) 2006-04-18 2010-10-06 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
US20100029615A1 (en) 2006-12-15 2010-02-04 Michael John Munchhof Benzimidazole derivatives
CN101663279A (zh) 2007-01-19 2010-03-03 阿迪生物科学公司 Mek抑制剂
CA2684447C (en) 2007-04-18 2012-01-24 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2924418A1 (en) 2007-07-30 2009-02-05 Jean-Michel Vernier Derivatives of n-(arylamino) sulfonamides including polymorphs as inhibitors of mek as well as compositions, methods of use and methods for preparing the same
MX2010006800A (es) 2007-12-19 2010-10-05 Genentech Inc 5-anilinoimidazopiridinas y metodos de uso de las mismas.
NZ586575A (en) 2007-12-21 2012-03-30 Genentech Inc Azaindolizines and methods of use
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
DK2240451T3 (da) 2008-01-04 2017-11-20 Intellikine Llc Isoquinolinonderivater substitueret med en purin, der er anvendelig som pi3k-inhibitorer
EP2252293B1 (en) 2008-03-14 2018-06-27 Intellikine, LLC Kinase inhibitors and methods of use
AU2009228093B2 (en) 2008-03-28 2014-08-07 Neurelis, Inc. Administration of benzodiazepine compositions
CA2730106A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
CA2737597C (en) 2008-10-16 2017-03-14 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Fully human antibodies to high molecular weight-melanoma associated antigen and uses thereof
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
SG2014009138A (en) 2009-02-05 2014-03-28 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
CN102307875A (zh) 2009-02-09 2012-01-04 苏伯俭股份有限公司 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
US8465912B2 (en) 2009-02-27 2013-06-18 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010108652A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Ardea Biosciences Inc. Dihydropyridin sulfonamides and dihydropyridin sulfamides as mek inhibitors
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013500991A (ja) 2009-07-31 2013-01-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー ｍＴＯＲ阻害剤および血管新生阻害剤併用療法
SG10201404886PA (en) 2009-08-17 2014-10-30 Intellikine Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
KR20120094165A (ko) 2009-10-13 2012-08-23 알로스팀 테라퓨틱스 엘엘씨 질병의 치료에 유용한 신규 ｍｅｋ 억제제
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
KR101821768B1 (ko) 2009-11-05 2018-01-24 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 신규한 벤조피란 키나제 조절제
AU2011215900A1 (en) 2010-02-10 2012-07-26 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
ES2607806T3 (es) 2010-02-12 2017-04-04 Pfizer Inc Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino}metil]fenil}-1,3,4,5-tetrahidro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-ona
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2542893A2 (en) 2010-03-03 2013-01-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011254242B2 (en) 2010-05-17 2015-10-29 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3H-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b] pyridine compounds as modulators of protein kinases
CN103002738A (zh) 2010-05-21 2013-03-27 英特利凯恩有限责任公司 用于激酶调节的化学化合物、组合物和方法
CA2802857C (en) 2010-06-16 2018-09-11 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
JP5802756B2 (ja) 2010-10-20 2015-11-04 ファイザー・インク スムーズンド受容体モジュレーターとしてのピリジン−２−誘導体
AU2011326427B2 (en) 2010-11-10 2016-01-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
TWI546305B (zh) 2011-01-10 2016-08-21 英菲尼提製藥股份有限公司 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式
WO2012106556A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of igf-1r
SG191965A1 (en) 2011-02-15 2013-08-30 Immunogen Inc Methods of preparation of conjugates
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
ES2724801T3 (es) 2011-04-19 2019-09-16 Pfizer Combinaciones de anticuerpos anti-4-1BB y anticuerpos inductores de ADCC para el tratamiento del cáncer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
BR112013027774B1 (pt) 2011-05-04 2020-11-17 Rhizen Pharmaceuticals S.A. composto e composição farmacêutica
PL3415139T3 (pl) 2011-06-14 2022-07-11 Neurelis, Inc. Podawanie benzodiazepiny
CN103946226A (zh) 2011-07-19 2014-07-23 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其应用
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
EP3812387A1 (en) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
CA2846431A1 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
AU2011378675B2 (en) 2011-10-04 2017-10-05 Epsilogen Ltd IgE anti -HMW-MAA antibody
AU2012335247A1 (en) 2011-11-08 2014-05-29 Pfizer Inc. Methods of treating inflammatory disorders using anti-M-CSF antibodies
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
EP2817004B1 (en) 2012-02-22 2018-04-11 The Regents of The University of Colorado, A Body Corporate Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
JP6192708B2 (ja) 2012-03-30 2017-09-06 ライゼン・ファーマシューティカルズ・エスアー Ｃ−ｍｅｔプロテインキナーゼ調節物質としての新規３，５−二置換−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン化合物および３，５−二置換−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン化合物
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112014030278A2 (pt) 2012-06-08 2017-06-27 Sutro Biopharma Inc anticorpo, e, composição.
EP3135690A1 (en) 2012-06-26 2017-03-01 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
KR102182800B1 (ko) 2012-08-31 2020-11-25 서트로 바이오파마, 인크. 아지도 기를 포함하는 변형된 아미노산
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
EP2914296B2 (en) 2012-11-01 2021-09-29 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using pi3 kinase isoform modulators
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
JP6494533B2 (ja) 2013-02-28 2019-04-03 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤としてのマイタンシノイドを含む複合体
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
MX364438B (es) 2013-03-15 2019-04-26 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
US20140377258A1 (en) 2013-05-30 2014-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment Of Cancers Using PI3 Kinase Isoform Modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP3363800A1 (en) 2013-10-03 2018-08-22 Kura Oncology, Inc. Heterocyclic inhibitors of erk and methods of use
NZ718430A (en) 2013-10-04 2021-12-24 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112016008016B8 (pt) 2013-10-10 2023-09-26 Araxes Pharma Llc Compostos inibidores de kras g12c, composição farmacêutica compreendendo ditos compostos, métodos para regular a atividade e para preparar uma proteína mutante kras, hras ou nras g12c, método para inibir a proliferação de uma população de células e usos terapêuticos dos ditos compostos
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
NZ725496A (en) 2014-04-30 2019-11-29 Pfizer Cycloalkyl-linked diheterocycle derivatives
BR112016029662B1 (pt) 2014-06-19 2023-10-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited COMPOSTO DE FÓRMULA Bf OU UMA FORMA FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O MESMO E SEU USO
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
EP3177320B1 (en) 2014-07-31 2021-01-06 The Government of the United States of America as represented by the Secretary of the Department of Health and Human Services Human monoclonal antibodies against epha4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
US9862701B2 (en) 2014-09-25 2018-01-09 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2016097918A1 (en) 2014-12-18 2016-06-23 Pfizer Inc. Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
KR20180005178A (ko) 2015-04-10 2018-01-15 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법
WO2016168540A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
EP3611506B1 (en) 2015-04-20 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
WO2016178876A2 (en) 2015-05-01 2016-11-10 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
CA2985804A1 (en) 2015-05-18 2016-11-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
US10568887B2 (en) 2015-08-03 2020-02-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies for treatment of cancer
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10730867B2 (en) 2015-09-28 2020-08-04 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356353A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10689356B2 (en) 2015-09-28 2020-06-23 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
TW201726656A (zh) 2015-11-16 2017-08-01 亞瑞克西斯製藥公司 包含經取代雜環基團之２－經取代喹唑啉化合物及其使用方法
US20180371551A1 (en) 2015-12-03 2018-12-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CN109069664B (zh) 2016-01-27 2022-05-13 苏特罗生物制药公司 抗cd74抗体偶联物，包含抗cd74抗体偶联物的组合物以及抗cd74抗体偶联物的使用方法
TWI743096B (zh) 2016-03-16 2021-10-21 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 Menin-mll之橋聯雙環抑制劑及使用方法
TWI747889B (zh) 2016-03-16 2021-12-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll抑制劑及使用方法
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
JP2019516700A (ja) 2016-05-12 2019-06-20 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ａｓｈ１ｌ阻害剤及びそれを用いた治療方法
WO2017201302A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 The University Of Chicago Btk mutation and ibrutinib resistance
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
US10870694B2 (en) 2016-09-02 2020-12-22 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10377743B2 (en) 2016-10-07 2019-08-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of RAS and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
CA3047557A1 (en) 2016-12-19 2018-06-28 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
SG11201906223TA (en) 2016-12-22 2019-08-27 Amgen Inc Benzisothiazole, isothiazolo[3,4-b]pyridine, quinazoline, phthalazine, pyrido[2,3-d]pyridazine and pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives as kras g12c inhibitors for treating lung, pancreatic or colorectal cancer
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
WO2018140598A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2018213718B2 (en) 2017-01-26 2022-08-25 Zlip Holding Limited CD47 antigen binding unit and uses thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
WO2018218071A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
AU2018271990A1 (en) 2017-05-25 2019-12-12 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of KRAS
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
EP3679040B1 (en) 2017-09-08 2022-08-03 Amgen Inc. Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
WO2019055909A1 (en) 2017-09-18 2019-03-21 Sutro Biopharma, Inc. ALPHA ANTI-FOLATE ANTIBODY-RECEPTOR CONJUGATES AND USES THEREOF
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CA3082077A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 The Regents Of The University Of Michigan Ash1l degraders and methods of treatment therewith
CA3084809A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Nsd family inhibitors and methods of treatment therewith
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
JP7361722B2 (ja) 2018-05-04 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤及び同一物の使用方法
MA52501A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
WO2019217691A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
WO2019236957A1 (en) 2018-06-07 2019-12-12 The Regents Of The University Of Michigan Prc1 inhibitors and methods of treatment therewith
US20190375749A1 (en) 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
CN112512597A (zh) 2018-07-26 2021-03-16 大日本住友制药肿瘤公司 用于治疗与acvr1表达异常相关的疾病的方法以及用于此的acvr1抑制剂
AU2019312670A1 (en) 2018-08-01 2021-02-04 Araxes Pharma Llc Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
US20220047716A1 (en) 2018-09-17 2022-02-17 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
EP3870585A1 (en) 2018-10-24 2021-09-01 Araxes Pharma LLC 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
CA3120383A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
AU2019391097A1 (en) 2018-12-04 2021-05-20 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
CA3123871A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MA54546A (fr) 2018-12-20 2022-03-30 Amgen Inc Amides d'hétéroaryle utiles en tant qu'inhibiteurs de kif18a
MX2021007104A (es) 2018-12-20 2021-08-11 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
EP3898592A1 (en) 2018-12-20 2021-10-27 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
KR20210146290A (ko) 2019-02-12 2021-12-03 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 헤테로시클릭 단백질 키나제 억제제를 포함하는 제제
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
US11712433B2 (en) 2019-03-22 2023-08-01 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
US11236091B2 (en) 2019-05-21 2022-02-01 Amgen Inc. Solid state forms
CN114302878A (zh) 2019-07-03 2022-04-08 大日本住友制药肿瘤公司 酪氨酸激酶非受体1(tnk1)抑制剂及其用途
JP2022542394A (ja) 2019-08-02 2022-10-03 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
MX2022001296A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
JP2022542967A (ja) 2019-08-02 2022-10-07 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
WO2021081212A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
CN114867726B (zh) 2019-10-28 2023-11-28 默沙东有限责任公司 Kras g12c突变体的小分子抑制剂
US20230023023A1 (en) 2019-10-31 2023-01-26 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
BR112022008534A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras
KR20220109407A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
PE20221278A1 (es) 2019-11-04 2022-09-05 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras
CR20220200A (es) 2019-11-08 2022-07-28 Revolution Medicines Inc Compuestos de heteroarilo bicíclicos y usos de estos
BR112022009390A2 (pt) 2019-11-14 2022-08-09 Amgen Inc Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CA3163703A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Steve Kelsey Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
EP4168002A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
AU2021304826A1 (en) 2020-07-10 2023-02-02 The Regents Of The University Of Michigan GAS41 inhibitors and methods of use thereof
WO2022014640A1 (ja) 2020-07-15 2022-01-20 大鵬薬品工業株式会社 腫瘍の治療に使用されるピリミジン化合物を含む組み合わせ
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
US11690915B2 (en) 2020-09-15 2023-07-04 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022140427A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
CN117396231A (zh) 2021-04-30 2024-01-12 新基公司 使用抗BCMA抗体药物缀合物（ADC）与γ分泌酶抑制剂（GSI）的组合的组合疗法
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AU2022270116A1 (en) 2021-05-05 2023-12-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
ATE191468T1 (de) * 1994-06-22 2000-04-15 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitoren
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MX9801093A (es) * 1995-08-08 1998-04-30 Fibrogen Inc Inhibidores de la proteinasa c para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la sobreproduccion de colagena.
US5994351A (en) * 1998-07-27 1999-11-30 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013040801A1 (zh) * 2011-09-19 2013-03-28 广州盈升生物科技有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
US9186318B2 (en) 2011-09-19 2015-11-17 Beijing Konruns Pharmaceutical Co., Ltd Quinolyl-containing hydroxamic acid compound and preparation method thereof, and pharmaceutical composition containing this compound and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
AU3456397A (en) 1998-03-06
EA199900139A1 (ru) 1999-08-26
TR199900387T2 (xx) 1999-04-21
AP9701078A0 (en) 1997-10-31
NO990821D0 (no) 1999-02-22
TW397823B (en) 2000-07-11
TNSN97139A1 (fr) 2005-03-15
EP0922030A1 (en) 1999-06-16
PL331895A1 (en) 1999-08-16
NO990821L (no) 1999-02-23
IS4958A (is) 1999-01-26
JP2000501423A (ja) 2000-02-08
CA2264284A1 (en) 1998-02-26
OA10978A (en) 2001-11-05
AP733A (en) 1999-02-12
IL128189A0 (en) 1999-11-30
HN1997000110A (es) 1998-02-26
ZA977561B (en) 1999-02-22
AR009292A1 (es) 2000-04-12
GT199700094A (es) 1999-02-10
CO4600003A1 (es) 1998-05-08
AU711585B2 (en) 1999-10-14
MA24307A1 (fr) 1998-04-01
HRP970453A2 (en) 1998-08-31
BG103191A (en) 1999-11-30
US6153609A (en) 2000-11-28
PA8435301A1 (es) 1999-12-27
WO1998007697A1 (en) 1998-02-26
PE99698A1 (es) 1998-12-26
ID18063A (id) 1998-02-26
KR20000068248A (ko) 2000-11-25
BR9711223A (pt) 1999-08-17
SK21499A3 (en) 2000-05-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1228083A (zh) 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
CN1247531A (zh) 芳基磺酰基异羟肟酸衍生物
CN1280267C (zh) 磺酰氨基羧酸
CN1044117C (zh) 用于抑制人免疫缺陷病毒蛋白酶的化合物及其制备方法和药物用途
CN1105114C (zh) 芳族磺酰基α－羟基异羟肟酸化合物
CN1207056C (zh) 含肽的α－酮酰胺半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN1111520C (zh) 基质金属蛋白酶抑制剂
CN1387514A (zh) 芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂
CN1044249C (zh) 基质金属蛋白酶抑制剂
CN1232457A (zh) 1,4－杂环类金属蛋白酶抑制剂
CN1418193A (zh) 含有杂环侧链的金属蛋白酶抑制剂
CN1304930A (zh) 芳基磺酰基异羟肟酸衍生物
CN1230884A (zh) 硫羟砜金属蛋白酶抑制剂
CN1107839A (zh) 甲酰胺类化合物
CN1207734A (zh) 金属蛋白酶抑制剂,含有它们的药物组合物和其药物用途,其制备方法和中间体
CN1649893A (zh) 作为血管肽酶抑制剂的带有n－末端2－酰硫基的二肽衍生物
CN1268116A (zh) 3－脒基苯胺衍生物,活化血凝固因子x抑制剂和制备这些物质的中间体
CN1303365A (zh) 用作蛋白酶抑制剂的苯甲酰胺和磺酰胺取代的氨基胍和烷氧基胍
CN1150162C (zh) 联苯基脒衍生物
CN1098407A (zh) 用作治疗爱滋病的人免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂
CN1058019C (zh) 环状氨基酸衍生物
CN1496361A (zh) 苯基衍生物3
CN1764655A (zh) 芳族砜异羟肟酸酯及其作为蛋白酶抑制剂的用途
CN1425004A (zh) 含杂环侧链的n－取代的金属蛋白酶抑制剂
CN1209368C (zh) 新的乙酰胺衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1019598

Country of ref document: HK