SK21499A3 - Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives - Google Patents

Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
SK21499A3
SK21499A3 SK214-99A SK21499A SK21499A3 SK 21499 A3 SK21499 A3 SK 21499A3 SK 21499 A SK21499 A SK 21499A SK 21499 A3 SK21499 A3 SK 21499A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
aryl
moiety
amino
Prior art date
Application number
SK214-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Todd A Blumenkopf
Ralph P Robinson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of SK21499A3 publication Critical patent/SK21499A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Description

Vynález sa týka derivátov arylsulfoňylaminohydroxámovej kyseliny, ktoré sú inhibítormi matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (ďalej TNF) a ako také sú užitočné pri liečení choroby zvolenej zo súboru zahrnujúceho artritídu, rakovinu, ulceráciu tkanív, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa, scleritis a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako aj AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahrnujúce produkciu TNF. Okrem toho Je zlúčeniny podľa vynálezu možné používať pri kombinačnej terapii spolu so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami (NSAID) a analgetikami pri liečení artritídy a ďalej v kombinácii s cytotoxickými liečivami, ako Je adriamycín, daunomycín, cis-platin, etopozid, taxol,. taxoter a alkaloidmi, ako Je vinkristín, pri liečení rakoviny.
Vynález sa tiež týka spôsobu použitia týchto zlúčenín pri liečení vyššie uvedených chorôb u cicavcov, predovšetkým ludí a farmaceutických prostriedkov na báze týchto zlúčenín.
Potera iší stav techniky
Existuje mnoho enzýmov, ktoré spôsobujú rozklad štruktúrnych proteínov a ktoré sú štruktúrne príbuzné inetaloproteázam. Metaloproteázy degradujúce matricu, ako Je želatináza, stromelyzíri a kolagenáza, sa zúčastňujú na degradácii tkanivovej matrice (napríklad skrútenia kolagénu) a sú uvádzané do súvislosti s mnohými patologickými stavmi, ktoré zahrnujú abnormálny metabolizmus spojivového tkaniva a základnej membránovej matrice, ako Je artritída (napríklad osteoartritída a reumatoidná artritída), ulcerácia tkaniva (napríklad korneálna. epidermálna a gastrická ulcerácia), abnormálne hojenie rán, periodontálna choroba, choroba kostí (napríklad Pagetova choroba a osteoporúza), metastázy alebo invázie nádorov, ako aj infekcie HIV (J. Leuk. Biol. 52(2): 244 až 248, 1992).
O faktore nekrózy nádorov Je známe, že sa zúčastňuje na mnohých infekčných a autoimunitných chorobách (U. Fiers, FEBS Letters, 1991, 285, 199). Okrem toho bolo ukázané, že TNF Je prvotným mediátorom zápalovej odpovede pozorovanej pri sepse a septickom šoku C C. E. Spooner et al., Clinical Immuriology and Immunopathology, 1992 62 Sll).
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny s všeobecným vzorcom I
CI) kde n predstavuje číslo 1 až 6;
X predstavuje skupinu so vzorcom OR1, kde R1 má význam uvedený ďalej; azetidinylový, pyrolidinylový, piperidylový, morfolinylový, tiomorfolinylový, indolinylový, izoindolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroizochinolylový, piperazinylový alebo premostený diazabicykloalkylový kruh zvolený zo súboru zloženého zo zvyškov so vzorcom a, b, c, d
kde r predstavuje číslo 1, 2 alebo 3;
m predstavuje číslo 1 alebo 2; a
P predstavuje číslo 0 alebo 1;
pričom každá z heterocyklických skupín Je poprípade substituovaná
Jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z hydroxyskupiny, alkylskupiny s až 6 atómami uhlíka.
alkoxyskupiny s až 6 atómami uhlíka, acylskupiny s až 10 atómami uhlíka.
acyloxyskupiny až 10 atómami uhlíka.
arylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka.
heteroarylskupiny s 5 až atómami uhlíka.
arylalkylskupiny so až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej Časti hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej Časti, acyloxyalkylskupiny s 1 až EJ atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až Ei atómami uhlíka, alkyltioalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aryltioskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioalkylskupiriy so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až E> atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny so vzorcom R‘?R1ON, R’RloNS0a, R’R*°NCO, R’RloNC0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R'5’ a R10 predstavuje vždy nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo R'5’ a R10, brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť azetidiriylový, pyrolidinylový piperidylový, folinylový kruh;
Ríš predstavuje morfolinylový alebo tiomorskupiny so vzorcom R1=äSO:a alebo RiaSO=.NH, kde trifluórmetylskupinu, alkylskupinu až Ei atómami uhlíka.
heteroarylskupinu až 10 atómami v alkylovej časti arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka.
s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka alebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až Εί atómami uhlíka v alkylovej časti; skupiny so vzorcom RX3CONR’?, kde R5* má vyščie uvedený význam a R13 predstavuje vodík, alkylskupinu s 1 až Ei atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až Ei atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylarylalkaxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a alkoxylovej časti, alebo hetero- arylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; skupiny so vzorcom R^t'JOC, Rx*£XK-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R1'* predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka» arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 5-indanylskupinu, CHRSOCORÄ, kde Rs predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a RÄ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; skupiny CHaCONR^Re» kde R7 a R® predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť azetidinylový, pyrolidinylový, piperidylový, morfolinylový alebo tiomorfolinylový kruh; alebo skupiny so vzorcom R15O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R1S predstavuje skupinu so vzorcom CHR1Ä)CO, kde R1* predstavuje bočný reťazec odvodený od prírodnej D- alebo L-aminokyseliny;
Rx predstavuje arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 5-indanylskupiriu alebo skupinu so vzorcom CHRs0C0RA alebo CHaCONR7R®, kde R5, R6, Rx a R® majú vyššie uvedený význam;
R3 a R4 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až Ei atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, trifluórmetylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkylCdifluórmetylén) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkylCdifluórmetylérO alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupiriu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových Častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylskupinu s 1 až Gatómami uhlíka, acyloxyalkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acylaminoalkylskupiriu s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až EJ atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyltioalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aryltioalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, arylsulfinylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až Ei atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, arylsulfonyl alkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až atómami uhlíka v alkylovej časti, aininoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, atómami uhlíka v diC alkylamino)alkylskupinu v každej z alkylových alkylaminoalkylskupinu s 1 až každej z alkylových častí, s 1 až 6 atómami uhlíka častí, skupinu so vzorcom
R17C.O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v
SL·» kde R17 predstavuje skupinu R1 T) alebo alkylovej časti, kde R7, Rra
R7RBN a R14 vzorcom majú vyšSie
R1B-alkyl uvedený význam;
alebo skupinu so t» až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti kde
R1B predstavuje piperazinylskupinu acylpiperazinylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej časti, arylpiperazinylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperazinylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkylpiperazinylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až Ei atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylpiperaziriylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylskupinu, tiomorfolinylskupinu, piperidylskupinu, pyrolidinylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylpiperidylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkylpiperidylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo acylpiperidylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej časti; alebo
R3 a R4, brané dokopy, môžu tvoriť cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka, oxacyklohexylový tiocyklohexylový, indanylový alebo tetralinylový kruh alebo skupinu s všeobecným vzorcom
kde R21 predstavuje vodík, acylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až Gatómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryl alkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a □ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, alkylarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxyalkylskupiriu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupiriu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, aryloxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí.
alkoxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej, 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu až 6 atómami uhlíka alkoxylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 5 až atómami uhlíka v heteroarylovej časti pričom každá arylskupín Je poprípade substituovaná fluórom.
chlórom, brómom, alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinou s až 3 atómami uhlíka;
pričom zvyšok X musí byt substituovaný, keď predstavuje azetidinylový, pyrolidinylový, morfolinylový, tiomorfolinylový, indolinylový, izoindolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroizochinolylový alebo piperazinylový kruh, acylpiperazinylový kruh s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej časti, alkylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylpiperazinylový kruh so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperazinylový kruh s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti alebo premostený diazabicykloalkylový kruh;
a ich farmaceutický vhodné soli.
Pod pojmom alkyl, ako sa používa v tomto teste, sa rozumejú, ak nie Je uvedené niečo iné, nasýtené Jednoväzbové uhľovodíkové zvyšky s reťazcom priamym, rozvetveným alebo cyklickým alebo ich kombinácie.
Pod pojmom alkoxy, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú skupiny so vzorcom 0-alkyl, kde alkyl má vyššie uvedený význam.
Pod pojmom aryl ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, ak nie Je uvedené od aromatických uhľovodíkov niečo iné, organické zvyšky odvodené odstránením jedného atómu vodíka. Ako príklady arylskupín Je možné uviesť fenylskupinu alebo naftylskupinu, poprípade
I substituentmi nezávisle zvolenými zo súboru substituovanú
Jedným .až troma chlóru.
trifluórmetylskupiny, alkoxyskupiny uhlíka, aryloxyskupiny so 6 až skupiny.
difluórmetoxyskupiny zloženého z až 6 fluóru, atómami atómami uhlíka, trifluórmetoxya alkylskupiny s až 6 atómami uhlíka.
Pod pojmom heteroaryl, ako sa používa v tomto texte, ak nie Je uvedené niečo iné, sa rozumejú organické zvyšky odvodené od aromatických heterocyklických zlúčenín odstránením Jedného atómu vodíka. Ako príklady heteroarylskupín Je možné uviesť pyridyl-, furyl-, pyroyl-, tienyl-, izotlazolyl-, imldazolyl-, benzlmidazolyl-, tetrazolyl-, pyrazinyl-, pyrimidinyl-, chinolyl-, izochlriolyl-, benzofuryl-, izobenzofuryl-, benzotienyl-, pyrazolyl-, indolyl-, izoindolyl-, purinyl, karbazolyl-, izoxazolyl-, tiazolyl-, oxazolyl-, benztiazolylalebo benzoxazolylskupinu, z ktorých každá Je poprípade substituovaná 1 až 2 substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z fluóru, chlóru, trifluórmetylskupiny, alkoxyskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, aryloxyskuplny so 6 až 10 atómami uhlíka, trlfluórmetoxyskupiny, difluórmetoxyskupiny a alkylskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka.
Pod pojmom acyl, ako sa používa v tomto texte, sa rozumejú, ak nie Je uvedené niečo iné, zvyšky s všeobecným vzorcom RCO, kde R predstavuje alkylskupinu, alkoxyskupinu, arylskupinu, arylalkylskupinu alebo arylalkyloxyskupinu, pričom alkyl a aryl“ má význam uvedený vyššie.
Pod pojmom acyloxy sa rozumie O-acylskuplna, pričom acyl má vyššie uvedený význam.
Pod pojmom D- alebo L-aminokyselina sa v tomto texte, ak nie Je uvedené niečo iné, rozumie napríklad glycín, alanín, valín, leucín, izoleucín, fenylalanín, asparagín, glutamín, tryptofán, prolín, serín, treoriín, tyrozín, hydroxyprolín, cysteín, cystín, metionín, kyselina asparágová, kyselina glutámová, lyzín, arginín alebo histidín.
Zlúčeniny s všeobecným vzorcom I môžu obsahovať centrá chirality a preto sa môžu vyskytovať v rôznych enantiomerických formách. Do rozsahu tohoto vynálezu patria všetky optické izoméry a stereoizoméry zlúčenín s všeobecným vzorcom I a ich zmesi.
Prednosť sa dáva zlúčeninám s všeobecným vzorcom I» kde n predstavuje číslo 2.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde R3 alebo R-* nepredstavuje vodík.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde Ar predstavuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
4-fluórfenoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, 4-fluórbenzyloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí.
Ďalšími prednostnými zlúčeninami sú zlúčeniny s všeobecným vzorcom I, kde X predstavuje indolinylskupinu alebo piperidylskupinu.
Väčšia prednosť sa dáva zlúčeninám s všeobecným vzorcom I, kde n predstavuje číslo 2, R3 alebo R4 nepredstavuje vodík; Ar predstavuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkoxyarylskuplnu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti,
4-fluórfenoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, 4-fluórbenzyloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 6 až lé atómami uhlíka v každej z arylových častí; a X predstavuje indolinylskupinu alebo piperidylskupinu.
Ako konkrétne zlúčeniny s všeobecným vzorcom I podlá vynálezu Je možné uviesť:
indan-5-ylester 3-CCcyklohexylhydroxykarbamoylmetyl)-C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propiónovej kyseliny;
1- €3-C Cl-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)-C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-ylester kyseliny octovej;
2- cyklohexyl-N-hydroxy-2-C C 3-C4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl] -C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] acetainid;
1-C3-C Cl-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)-C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-ylester kyseliny benzoovej;
N-hydroxy-2-CC 3-C 4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]-C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylbutyramid;
1- C3-C C cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl)-C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyDpiperldín-4-karboxylová kyselina;
etylester 1-C3-C C cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl)-C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino]propionylipiperidín-4-karboxylovej kyseliny;
2- cyklohexyl-N-hydroxy-2-€ C 4-metoxybenzénsulfonyl)-C3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino Jacetamid;
3-C 4-chlórfenyl)-N-hydroxy-2-CC 4-metoxybenzénsulfonyl)-Ľ3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl] aminoJpropiúnamid;
3-cyklohexyl-N-hydroxy-2-C C 4-metoxybenzénsulfonyl)-Ľ 3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]aminoIpropiónamid;
N-hydroxy-2-Ε C 3-E 4-C2-hydroxy-2-metylpropyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylbutyramid;
2-C 4-C 3-E Cl-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)-C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl]plperazin-l-yl)etylester
2,2-dimetylpropiónovej kyseliny a
2-C 4-C3-E Cl-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)-C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propionyl 3piperazin-l-yl) etylester benzooveJ kyseliny.
Ako príklady ďalších zlúčenín s všeobecným vzorcom I podlá vynálezu Je možné uviesť
2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-E C 3-E 4-C2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl3-C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]acetamid;
N-hydroxy-2-ĽC3-E5-C2-hydroxyetyl)-2, 5-diazabic.ykloE 2, 2, l]-hept-2-yl]-3-oxopropyl1-C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylbutyramid;
2-C C 4-benzyloxybenzénsulfonyl)-E 3-C 4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino]-N-hydroxy-3-metylbutyramid;
2-cyklohexyl-2-C E 4-C 4-fluérfenoxy)benzénsulfonyl]-Ľ 3-C 4-hydroxypiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]aminol-N-hydroxyacetamid;
2-C E 4-C 4—butylfenoxy)benzénsulfonyl]-C 3-C 4—hydroxypiperidin-1-yl)-3-oxopropyl]aminol-N-hydroxy-3-metylbutyramid;
hydroxyamid 1-C E 4-metoxybenzénsulfonyl)-E 3-C 4-metylamino14 piperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino]cyklopentánkarboxyloveJ kyseliny;
etylester 4-C 3-Ľ C l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) -C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl)piperazin-2-karboxylovej kyseliny;
etoxykarbonyloxymetylester 3-E C cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl)-
4-metoxybenzénsulfonyl) aminol propiónovej kyseliny;
etoxykarbonyloxymetylester 3-Ľ(1-hydroxykarbamoylpentyl)-C 4-metoxybenzénsulfonyl)aminoJ propiónovej kyseliny;
etoxykarbonyloxymetylester 3-E E 4-C 4-fluórbenzyloxy)benzénsulfonyl]-(l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)aminoJpropiónovej kyseliny; a etoxykarbonyloxymetylester 3-E E 4-C 4-fluórfenoxy)benzénsulf onyl]l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) amino] propiónovej kyseliny.
Predmetom vynálezu Je ďalej tiež farmaceutický prostriedok
a) na liečenie stavu zvoleného zo súboru zahrnujúceho artritídu» rakovinu C vo forme synergickej kombinácie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami) ulcerácie tkaniva, degeneráciu makuly, restenózu, periodontálnu chorobu, epidermolysis bullosa.
scleritis kombinácii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami) a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako aj
AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahrnujúce produkciu faktora nekrózy nádorov CTNF) alebo b) na inhibíciu matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov CTNF) u cicavcov, vrátane človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje zlúčeninu s všeobecným vzorcom I alebo jej farmaceutický vhodnú sol v množstve, ktoré Je účinné pre takúto liečbu alebo inhibíciu a farmaceutický vhodný nosič.
Predmetom vynálezu Je ďalej tiež spôsob inhibície C a) matričných metaloproteináz alebo C b) produkcie faktora nekrózy nádorov <TNF) u cicavcov, vrátane človeka, pri ktorom sa takémuto cicavcovi podáva účinné množstvo zlúčeniny s všeobecným vzorcom I alebo JeJ farmaceutický vhodnej soli.
Ďalej Je predmetom vynálezu spôsob liečby stavov zvolených zo súboru zahrnujúceho artritídu, rakovinu C pri využití synergie s cytotoxickými protirakovinovými činidlami), ulcerácie tkanív.
degeneráciu makuly.
restenúzu.
periodontálriu chorobu.
epidermolysis bullosa, scleritis C kombinačnou liečbou spolu so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami) a iné choroby charakterizované aktivitou matričnej metaloproteinázy, ako aj AIDS, sepsu, septický šok a iné choroby zahrnujúce produkciu faktora nekrúzy nádorov CTNF) u cicavcov, vrátane človeka, pri ktorom sa takémuto cicavcovi podáva zlúčenina s všeobecným vzorcom I alebo Jej farmaceutický vhodná sol v množstve účinnom pre liečbu takého stavu.
Nasleduje podrobný popis tohoto vynálezu.
Výroba zlúčenín podía vynálezu
Je ilustrovaná v nasledujúcich reakčných schémach. Ak nie Je uvedené niečo iné.
majú symboly n, R3, R“*,
X a Ar v týchto reakčných schémach a pripojenej diskusii vyššie uvedený význam.
Schéma 1
VII
VI
Schéma 1 C pokračovanie)
III
I
Schéma 2
VIII
IV
Schéma 2
C pokračovanie)
COOH
IV
I
Pri reakcii 1 podlá schémy 1 sa aminokyselinová zlúčenina s všeobecným vzorcom VII, kde R1Ä predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlika, benzylskupinu, alylskupinu alebo terc.butylskupinu, prevedie na príslušnú zlúčeninu s všeobecným vzorcom VI tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom VII nechá reagovať s reaktívnym funkčným derivátom arylsulfúnovej kyseliny, ako napríklad arylsulfonylchloridom, v prítomnosti bázy, ako napríklad trietylamínu a polárneho rozpúšťadla, ako napríklad tetrahydrofuránu, dioxánu, vody alebo acetonitrilu, prednostne zmesi dioxánu a vody. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas asi 10 minút až asi 24 hodín, prednostne asi 60 minút.
Pri reakcii 2 podlá schémy 1 sa arylsulfonylaminozlúčenina s véeobecným vzorcom VI, kde R1A predstavuje alkylskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu, alylskupinu alebo terc.butylskupinu, prevedie na príslušnú zlúčeninu s všeobecným vzorcom V, kde n predstavuje Číslo 1, 3, 4, 5 alebo 6, tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom VI nechá reagovať s reaktívnym derivátom alkoholu s všeobecným vzorcom
II
R^-O-C-CCHa^.-OH ako napríklad chloridovým, bromidovým alebo Jodidovým derivátom, prednostne jodidovým derivátom, kde chrániaca skupina r17 predstavuje alkylskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu, alylskupinu alebo terc.butylskupinu. Táto reakcia sa uskutočňuje v prítomnosti bázy, ako napríklad uhličitanu draselného alebo hydridu sodného, rozpúšťadle, ako mieša pri teplote prednostne asi 18 prednostne hydridu sodného, . v polárnom napríklad dimetylformamide. Reakčná zmes sa miestnosti počas asi 60 minút až asi 48 hodín, hodín. Chrániaca skupina R17 sa volí tak, aby
Ju bolo možné selektívne odstrániť v prítomnosti chrániacej skupiny R1A, bez toho, aby došlo tiež k odštiepeniu skupiny R1^.
Preto nemôže byť skupina Rir zhodná so skupinou R1<f>
Odštepovanie vzorcom V za vzorcom IV podmienkach chrániacej skupiny R17 zo zlúčeniny s všeobecným vzniku príslušnej karboxylovej kyseliny s všeobecným sa pri reakcii 3 podlá schéma 1 uskutočňuje pri vhodných pre konkrétne použitú skupinu R17. ktoré vplyv na chrániacu skupinu R1,&. Tieto podmienky zinydelnenie, ak R17 predstavuje alkylskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka a R1A predstavuje terc.butylskupinu; b) hydrogenolýzu, ak R17 predstavuje benzylskupinu a R1Ä predstavuje terc.butylskupinu alebo alkylskupínu nebudú mať zahrnujú s a) až 6 atómami uhlíka; c) spracovanie silnou kyselinou, ako
Je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková.
ak
R17 predstavuje terc.butylskupinu a R1A predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo alylskupinu, alebo d) spracovanie tributylstannihydridom katalytického chloridu predstavuje alylskupinu a kyselinou octovou v prítomnosti bisítrifenylfosfín)paládnatého, ak R17 a R1,& predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo terc.butylskupinu.
Pri reakcii 4 podľa schémy 1 sa karboxylová kyselina s všeobecným vzorcom IV kondenzuje so zlúčeninou s všeobecným vzorcom HX, kde X má vyššie uvedený význam, alebo jej soľou za vzniku príslušnej amidovej zlúčeniny s všeobecným vzorcom III. Tvorba amidov z primárnych alebo sekundárnych amínov alebo amoniaku a karboxylovej kyseliny sa uskutočňuje tak, že sa karboxylové kyseliny prevádzajú na aktivované funkčné deriváty, ktoré sa potom podrobia reakcii s primárnym alebo sekundárnym ainínom alebo amoniakom za vzniku amidu. Aktivované funkčné deriváty Je pred reakciou s primárnym alebo sekundárnym amínom alebo amoniakom možné izolovať. Alternatívne Je možné karboxylovú kyselinu nechať reagovať s oxalylchloridom alebo tionylchloridom, bez rozpúšťadla alebo v inertnom rozpúšťadle, ako Je chloroform, pri teplote od asi 25 do asi 80 °C, prednostne pri asi 50 °C, za vzniku príslušného chloridového funkčného derivátu kyseliny. Inertné rozpúšťadlo a zvyšný oxalylchlorid alebo tionylchlorid sa potom odparia pri zníženom tlaku. Výsledný chloridový funkčný derivát kyseliny sa potom nechá reagovať s primárnym alebo sekundárnym amínom alebo amoniakom v inertnom rozpúšťadle, ako Je metylérichlorid, za vzniku amidu. V prednostnej realizácii kondenzácie karboxylovej kyseliny s všeobecným vzorcom IV so zlúčeninou s všeobecným vzorcom HX, kde X má vyššie uvedený význam, za vzniku príslušnej amidovej zlúčeniny s všeobecným vzorcom III sa zlúčenina s všeobecným vzorcom IV nechá reagovať s ( benzotriazol-l-yloxy)trisC dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosf átom v prítomnosti bázy, ako napríklad trietylamínu, za vzniku benzotiazol-l-oxyesteru, ktorý sa ďalej in situ nechá reagovať so zlúčeninou s všeobecným vzorcom HX v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad metylénchloride, pri teplote miestnosti. Získa sa amidová zlúčenina s všeobecným vzorcom III.
Odštepovanie chrániacej skupiny R1Ä zo zlúčeniny s všeobecným vzorcom III za vzniku príslušnej karboxylovej kyseliny s všeobecným vzorcom II sa pri reakcii 5 podľa schémy 1 uskutočňuje pri podmienkach vhodných pre konkrétne použitú chrániacu skupinu R1A. Tieto podmienky zahrnujú: a) zmydelnenie, ak R10 predstavuje nižšiu alkylskupinu; b) hydrogenolýzu, ak R16 predstavuje benzylskupinu; c) spracovanie silnou kyselinou» ako Je kyselina trifluóroctová alebo kyselina chlorovodíková, ak R1<£· predstavuje terc.butylskupinu, alebo d) spracovanie tributylciničitým hydridom a kyselinou octovou v prítomnosti katalytického chloridu bisC triferiylfosf ínípaládnatého, ak R1* predstavuje alkylskupinu.
Pri reakcii 6 podľa schémy 1 sa karboxylová kyselina s všeobecným vzorcom II prevedie ria zlúčeninu hydroxámovej kyseliny s všeobecným vzorcom I tak, že sa na zlúčeninu so vzorcom II pôsobí 1-C3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidom a 1-hydroxybenztriazolom v polárnom rozpúšťadle, ako Je diinetylformamid a k vzniknutej reakčnej zmesi sa po uplynutí približne 15 minút až 1 hodiny, prednostne asi 30 minút, pridá hydroxylamín. Tento hydroxylamín sa prednostne vytvára in situ zo svojej soľnej formy, ako Je hydrochlorid hydroxylamínu, v prítomnosti bázy, ako je N-metylmorfolín. Alternatívne sa môže použiť chránený derivát hydroxylamínu alebo Jeho soľná forma, v ktorom Je hydroxylová skupina chránená vytvorením terc.butyl-, benzyl-, alyl alebo trimetylsilyléteru, v prítomnosti Cbenzotriazol-l-yloxy)tris<dimetylamino)fosfóniumhexafluórfosfátu a bázy, ako Je N-metylmorfolín. Odštiepenie chrániacej skupiny hydroxylamínu sa uskutočňuje hydrogenolýzou benzylovej chrániacej skupiny alebo v prípade terc.butylovej chrániacej skupiny - pôsobením silnej kyseliny, ako Je kyselina trifluóroctová. Alylovú chrániacu skupinu Je možné odstrániť pôsobením tributylstannihydridu a kyseliny octovej v prítomnosti chloridu bisCtrifenylfosfín>paládnatého, ako katalyzátora. 2-Trimetylsilyletyléter sa môže štiepiť reakciou so silnou kyselinou, ako Je kyselina trifluóroctová, alebo so zdrojom fluoridu, ako napríklad éterátoin fluoridu boritého. Ako chránený derivát hydroxylamínu sa tiež môže použiť IM, 0-bisC4-metoxybenzyl)hydroxylamín a v tomto prípade sa deprotekcia uskutočňuje pri použití zmesi kyseliny metánsulfónovej a kyseliny trifluóroctovej.
Pri reakcii 1 podlá schémy 2 sa arylsulfonylaminová zlúčenina s všeobecným vzorcom VI, kde R16 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, benzylskupinu alebo terc.butylskupinu, prevedie na príslušnú zlúčeninu s všeobecným vzorcom VIII tak, že sa zlúčenina s všeobecným vzorcom VI nechá reagovať s reaktívnym funkčným derivátom, ako napríklad halogenidom, prednostne Jodidovým derivátom 3-Cterc.butyldimetylsilyloxy)~l-propanolu, v prítomnosti bázy, ako napríklad hydridu sodného. Reakčná zmes sa mieša v polárnom rozpúšťadlom, ako napríklad dimetylformamide, pri teplote miestnosti počas asi 2 až asi 48 hodín, prednostne asi 18 hodín.
Pri reakcii 2 podlá schémy 2 sa zlúčenina s všeobecným vzorcom VIII prevedie na alkohol s všeobecným vzorcom IX tak, že sa nechá reagovať s prebytkom kyseliny, ako napríklad kyseliny octovej, alebo prebytkom LeuisoveJ kyseliny, ako napríklad éterátu fluoridu boritého. Keď sa použije kyselina, ako napríklad kyselina octová, k reakčnej zmesi sa pridáva voda a s cielom zlepšenia rozpustnosti Je možné použiť vodorozpustné rozpúšťadlo, ako napríklad tetrahydrofurán. Reakčná zmes sa mieša asi 18 až asi 72 hodín, prednostne asi 24 hodín, pri teplote od asi teploty miestnosti od asi 60 °C, prednostne pri asi 50 °C. Ak sa použije Lewisova kyselina, ako napríklad éterát fluoridu boritého, reakčná zmes sa mieša v rozpúšĽadle, ako napríklad metylénchloride, počas asi 10 minút až asi 6 hodín, prednostne počas asi 20 minút, pri teplote od asi -20 °C do asi teploty miestnosti, prednostne pri asi teplote miestnosti.
Pri reakcii 3 postupu podlá schémy 2 sa alkohol s všeobecným vzorcom IX oxiduje na karboxylovú kyselinu s všeobecným vzorcom IV, kde n predstavuje číslo 2 tak, že sa nechá reagovať s prebytkom Jodistanu sodného v prítomnosti katalytického množstva chloridu rutenitého v rozpúšťadlovej zmesi zloženej z acetonitrilu, vody a tetrachlórmetánu, pri teplote miestnosti počas asi 1 hodiny až asi 24 hodín, prednostne počas asi 4 hodín.
Zlúčenina s všeobecným vzorcom IV, kde n predstavuje číslo 2, sa ďalej nechá reagovať za vzniku zlúčeniny hydroxámovej kyseliny s všeobecným vzorcom I, kde n predstavuje číslo 2, spôsobom znázorneným v reakciách 4, 5 a 6 schémy 1.
Farmaceutický vhodné soli kyslých zlúčenín podía vynálezu sú soli utvorené z bázami, to znamená soli s katiónmi, ako sú katióny alkalických kovov a kovov alkalických zemín, ako Je sodík, lítium, draslík, vápnik, horčík, ďalej tiež soli amónia, ako napríklad amóniové, trimetylamóniové, dietylamóniové a trisí hydroxymetyl)metylamóniové soli.
Ak Je súčasťou štruktúry zlúčenín podía vynálezu tiež bázická skupina, ako napríklad pyridylskupina, sú tiež možné adičné soli organickými s kyselinami, ako napríklad s minerálnymi kyselina.
karboxylovými kyselinami a organickými sulfónovými kyselinami, napríklad kyselinou chlorovodíkovou.
inetárisulfónovou a maleínovou.
Schopnosť zlúčenín s všeobecným vzorcom I alebo ich farmaceutický vhodných olí <tieto látky sú v tomto popise súhrnne označované názvom zlúčeniny podľa vynálezu) inhibovať matričné metaloproteinázy alebo produkciu faktora nekrózy nádorov CTNF) a teda účinnosť zlúčenín podľa vynálezu pri liečení chorôb, ktoré sú uplatňovaním metaloproteináz alebo produkciou faktora nekrózy nádorov. Je demonštrovaná v nasledujúcich in vitro skúšobných postupoch.
Biologické skúšky
Inhibícia humánnej kolageriázy 1)
Ľudská rekombinantná kolagenáza sa aktivuje trypsínom pri pomere 10 ug trypsínu na 100 ug kolagenázy. Trypsín a kolagenáza sa inkubujú pri teplote miestnosti počas 10 minút a potom sa k inkubačnej zmesi pridá päťnásobný nadbytok (50 ug/10 ug trypsínu) sójového inhibitora trypsínu.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s 10ml*l koncentráciou a potom sa uskutoční ich riedenie podľa nasledujúcej schémy:
10ml*l -> 120ul*l -> 12uľ1 -> 1, 2ul*l -> 0, 12ul*l
Vždy 25 ul roztoku s každou koncentráciou sa potom pridá (3 replikácie) do príslušných Jamiek 96-JamkoveJ misky microfluor. Konečná koncentrácia inhibitora po pridaní enzýmu a substrátu Je znížená v pomere 1:4. V Jamkách Dl až D6 sú umiestené pozitívne kontrolné vzorky (enzým, ale žiadny inhibítor) a v Jamkách D7 až D12 sú umiestené slepé pokusy (žiadny enzým, žiadny inhibítor).
Kolagenáza sa zriedi na koncentráciu 400 ng/ml a do príslušných Jamiek misky microfluor sa pridá vždy 25 ul zriedeného prípravku. Konečná koncentrácia kolagenázy pri tejto skúške Je 100 ng/ml.
Substrát ( DNP-Pro-Cha-Gly-Cys( l*le) -His-Ala-Lys( NI*IA) -NHa) sa vyrobí ako 5ml*l zásobný roztok dimetylsulfoxidu a potom sa zriedi skúškovým pufrom na 20uľl koncentráciu. Skúška sa začne prídavkom 50 ul substrátu do Jamky misky microfluor, čím sa dosiahne 10ul*l konečná koncentrácia.
V čase 0 a potom v 20-minútových intervaloch sa odčítajú hodnoty fluorescencie (excitácia 360 nm a emisia 460 nm). Skúška sa uskutočňuje pri teplote miestnosti, pričom jej obvyklé trvanie Je 3 hodiny.
Ako pre slepé pokusy, tak aj pre pokusy zahrnujúce vzorky s kolagenázou sa potom vynesie do grafu závislosť fluorescencie od času (dáta z troch replikácií sa spriemerňujú). S cieľom stanovenia hodnôt ICSO sa zvolí Časový bod, ktorý poskytuje dobrý signál (slepý pokus) a ktorý sa nachádza v lineárnej časti krivky (obvykle okolo asi 120 minút). Hodnota v čase 0 sa používa v prípade všetkých koncentrácií všetkých zlúčenín ako referenčná hodnota, ktorá sa odčíta od dát v čase 120 minút. Dáta sa vynášajú do grafu ako koncentrácia inhibítora proti percentnému potlačeniu (podiel fluorescencie inhibítora a fluorescencie * I samotnej kolagenázy vynásobený číslom 100) . Hodnoty IC5Cl sa určia z koncentrácie inhibítora, ktorá poskytuje signál predstavujúci 50% potlačenie.
Ak sú uvedené hodnoty ICSO nižšie ako 0, 03iil*l, potom sa inhibítory skúšajú v koncentráciách 0, 3yľl, 0, 03μΙ*Ι, 0,003ul*l a 0, 0003111*1.
Inhibícia želatinázy (MMP-2)
Inhibícia aktivity želatinázy sa uskutočňuje pri použití substrátu Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me) -His-Ala-Lys( ΝΓ1Α) -NHa (10ul*l) pri rovnakých podmienkach, ako sú popísané vyššie v súvislosti so skúškou inhibície ludskej kolagenázy (I*1I*1P—1) .
Želatináza (72 kD) sa aktivuje lml*l APľlA (p-aminofenylmerkuriacetát) 15 hodín pri 4 °C a potom sa zriedi na koncovú skúškovú koncentráciu 100 ng/ml. Inhibítory sa zriedia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ludskej kolagenázy (Γ1Γ1Ρ-1), takže sa dosiahnu konečné skúškové koncentrácie 30ul*l, 3nl*l, 0,3yľl a 0, 03ul*l. Každá koncentrácia sa skúša sa tromi aplikáciami. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisia 460 nm) sa odčíta v čase 0 a potom v 20-minútových intervaloch počas 4 hodín.
Hodnoty ICsc sa stanovia tak, ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (l*ll*IP-l). Ak sa uvádza koncentrácia ICSO nižšia ako 0, 03jal*l, skúšajú sa inhibítory pri konečnej koncentrácii 0,3iil*l, 0. 03ul*l, 0,003liI*I a 0, 0003liI*I.
Inhibícia aktivity stromelyzinu (MľlP-3)
Skúška inhibície aktivity stromelyzinu predstavuje modifikovanú spektrofotometrickú skúšku, ktorú popísali Weingarten a Feder CUleingarten H. a Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collageriase, Anál. Biochem., 147, 437 až 440 C1985)). Hydrolýzy tiopeptolidového substrátu CAc-Pro-LeuGly-SCHC CHaCHC CH3) aII C0~Leu-Gly-0C^Hs] poskytuje merkaptánový fragment, ktorý Je možné monitorovať v prítomnosti Ellmanovho činidla.
Ľudský rekombinantný prostromelyzín sa aktivuje trypsínom pri pomere 1 pi trypsínového zásobného roztoku s koncentráciou 10 mg/ml na 26 ug stromelyzinu. Trypsín a stromelyzín sa inkubujú pri teplote 37 °C počas 15 minút a potom sa na inkubačnú zmes pôsobí pôsobí počas 10 minút pri 37 °C 10 ul sójového inhibítora trypsínu s koncentráciou 10 mg/ml, s cielom eliminácie trypsínovej aktivity.
Skúšky sa uskutočňujú v celkovom objeme skúškového pufra C200mľl chlorid sodný, 50ml*l I*1ES a lOmM chlorid vápenatý, pH 6,0) 250 ul v 96-Jamkových mikrotitrových miskách. Aktivovaný stromelyzín sa zriedi skúškovým pufrom na koncentráciu 25 ug/ml. Ellmariovo činidlo (3-karboxy-4-nitrofenyldisulfid) sa vyrobí ako IM zásobný roztok v dimetylformamide a potom sa zriedi na 5mM koncentráciu skúškovým pufrom. Do každej Jamky sa takto získaný zriedený roztok pridá v množstve 50 ul, takže konečná koncentrácia Je lmľl.
Pri použití dimetylsulfoxidu sa vyrobia zásobné roztoky inhibítorov s 10ml*l koncentráciou a potom sa uskutoční ich sériové riedenie skúškovým pufrom tak, aby sa pri prídavku 50 ul príslušného zriedeného roztoku do vhodnej Jamky dosiahla konečná koncentrácia 3uM, 0, 3uM, 0, 003ul*l a 0, 0003uM. Pri všetkých podmienkach sa skúšky uskutočňujú vždy s tromi replikáciami.
Dimetylsulfoxidový zásobný roztok peptidového substrátu s koncentráciou 300mM sa skúškovým pufrom zriedi na 15ml*l koncentráciu. Skúška sa začne prídavkom 50 yl takto získaného zriedeného roztoku do každej jamky (dosiahnutá konečná koncentrácia substrátu Je teda 3mM) . Jamky so slepými pokusmi obsahujú peptidový substrát a Ellmanovo činidlo bez enzýmu. Tvorba produktu sa monitoruje pri 405 nm pri použití zariadenia ľlolecular Devices UVmax Plate Reader.
Hodnoty ICSO sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície kolagenázy.
Inhibícia MMP-13
Ľudský rekombinantný MMP-13 a aktivuje 2mM ΑΡΜΑ <P-aminofenylmerkuriacetát) počas 1,5 hodiny pri 37 °C a potom sa zriedi skúškovým pufrom (50mM Tris, pH 7» 5, 200mM chlorid sodný, 5mM chlorid vápenatý, 20yM chlorid zinočnatý, 0» 022 povrchovo aktívna látka BriJ) na koncentráciu 400 ng/ml. Do každej jamky v 96-JamkoveJ miske microfluor sa pridá 25 yl zriedeného enzýmu. V jamke sa enzým pri skúške ešte zriedi v pomere ls4 prídavkom inhibítora a substrátu, takže Jeho konečná koncentrácia pri skúške Je 100 mg/ml.
Vyrobia sa dimetylsulfoxidové zásobné roztoky inhibítorov s koncentráciou lOmM, ktoré sa potom zriedia skúškovým pufrom pri použitím systému inhibície '.ľudskej riedenia inhibítora, kolagenázy (MMP-l).
yl roztoku sa pridá vždy replikácie). Konečná koncentrácia pri ktorý Je uvedený v skúške Do jamiek misky microfluor každou koncentráciou (3 kúške je 0, 3yM, 3yM, 0, 3yM a 0, 03yM.
Substrát (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lysí NMA)-NHa) sa spracuje tak, ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy CMMP-1) a do každej Jamky sa pridá vždy 50 yl vzniknutého roztoku, čím sa dosiahne konečná skúšková koncentrácia lOyM. Fluorescencia (excitácia 360 nm, emisia 450 nm) sa odčíta v čase 0 a potom každých 5 minút počas 1 hodiny.
Pozitívne kontrolné vzorky obsahujú enzým a substrát bez inhibítora, zatiaľ čo slepé vzorky obsahujú samotný substrát.
Hodnoty ICSO sa stanovia rovnakým spôsobom ako pri skúške inhibície ľudskej kolagenázy (ľll*IP-l). Ak sú uvedené hodnoty ICSO nižšie ako 0, 03yl*l, potom sa inhibítory skúšajú v konečných koncentráciách 0, 3yl*l, 0» 03liI*I, 0, 003uM a 0, 0003yl*l.
Inhibícia produkcie TNF
Schopnosť zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický vhodných solí inhibovať produkciu TNF a teda ich použiteľnosť pre liečenie chorôb, pri ktorých dochádza k produkcii TN, Je demonštrovaná nasledujúcou skúškou in vitro.
Z anti-koagulovanej ľudskej krvi sa izolujú ľudské JednoJadrové bunky pri použití Jednostupňového separačného postupu Ficoll-hypaque. JednoJadrové bunky sa trikrát premyjú v Hanksovom vyváženom soľnom roztoku (HBSS) s dvojmocnými katiónmi a resusperidujú na hustotu 2 x lO^/ml v HBSS s obsahom 1 % BSA. Diferenciálne počty stanovené pri použití analyzátora Abbott Celí Dyn 3500 ukazujú, že v týchto prípravkoch monocyty tvoria 17 až 24 % celkového počtu buniek.
Do 96-Jamkových misiek s plochým dnom (Costar) sa umiesti vždy 180 ul vzniknutej suspenzie buniek. Prídavkom skúšanej zlúčeniny a LPS (konečná koncentrácia 100 ng/ml) sa objem v každej Jamke upraví na hodnotu 200 yô. Skúšky sa pri všetkých podmienkach uskutočňujú s tromi replikáciami. Po štvorhodinovej inkubácii pri 37 °C v inkubátore s navlhčenou atmosférou obsahujúcou oxid uhličitý sa misky vyberú a uskutoční sa centrifugácia (10 minút pri asi 250 x g). Supernatanty sa oddelia a analyzujú na TMF-cŕ pri použití súpravy R&D ELISA.
ľlôžu sa použiť rôzne konvenčné cesty podávania cicavcom, vrátanie človeka, s cieľom inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF), ako napríklad orálne» pareriterálne a topické podávanie. Obvykle sa bude účinná zlúčenina podávať orálne alebo parenterálne v dávke v rozmedzí od asi 0»1 do asi 25 mg/kg telesnej hmotnosti liečeného subjektu na deň, pričom prednostná denná dávka bude ležať približne v rozmedzí od 0,3 do 5 mg/kg. V závislosti od stavu liečeného subjektu bude nutne dochádzať k určitým variáciám dávkovania. Vhodnú dávku pre individuálneho pacienta stanoví v každom prípade ošetrujúci lekár.
Zlúčeniny podlá vynálezu Je možné podávať v podobe širokej palety rôznych dávkovacích foriem, v ktorých budú terapeuticky účinné zlúčeniny podía vynálezu prítomné v koncentrácii v rozmedzí od asi 5, 0 do asi 70 % hmotnostných.
Pri orálnom podávaní Je možné použiť tablety obsahujúce rôzne excipienty, ako
Je mikrokryštalická celulóza, citrát sodný.
uhličitan vápenatý, dikalciumfosfát a glycín spolu s rôznymi rozvodňovadlami.
ako
Je škrob (prednostne kukuričný.
zemiakový alebo tapiokový škrob, kyselina algínová a určité komplexné kremičitany tiež grariulačnými spojivami, ako Je polyvinylpyrolidón.
tabletovaní velmi sacharóza, želatína a živica. Často sú pri užitočné lubrikačné činidlá, ako Je stearan horečnatý, laurylsulfát sodný a mastenec. Pevné zmesi podobného typu Je tiež možné použiť ako náplne pre želatínové kapsulky; ako prednostné látky Je v tejto súvislosti možné uviesť tiež laktózu a vysokomolekulové polyetylénglykoly. Keď sa majú pri orálnom podávaní použiť vodné suspenzie a/alebo elixíry, mieša sa účinná prísada s rôznymi sladidlami alebo ochuťovadlami, pigmentmi alebo farbivami a ak Je to potrebné, emulgátormi a/alebo suspenznými činidlami, ako aj s takými riedidlami, ako Je voda, etanol, propylénglykol, glycerol a ich rôzne zmesi. V prípade podávania zvieratám sú tieto látky s výhodou zahrnuté do krmív pre zvieratá alebo pitnej vody v koncentrácii 5 až 5000 ppm, prednostne 25 až
500 ppm.
Pri parenterálriom podávaní napr.
intramuskulárnom, intraperitoneálriom, subkutánnom a intravenóznom podávaní, sa obvykle používajú sterilné injekčné roztoky účinných prísad. Pritom sa môžu použiť roztoky terapeuticky účinnej zlúčeniny podľa vynálezu buď v sezamovom alebo arašídovom oleji alebo tiež vo vodnom propylénglykole. Hodnota pH vodných roztokov by mala byť, ak Je to potrebné, vhodným spôsobom nastavená a pufrovaná, prednostne na hodnotu vyššiu ako 8 a kvapalné riedidlo by malo byť najprv izotonizované. Takéto vodné roztoky sú vhodné pre podávanie vo forme intravenóznych injekcií. Olejové roztoky sú vhodné pre intraartikulárne, intramuskulárne a subkutánne injekčné podávanie. Všetky tieto roztoky sa vyrábajú pri sterilných podmienkach v súlade so štandardnými farmaceutickými technológiami, ktoré sú odborníkom v tomto odbore dobre známe. V prípade podávania zvieratám môžu byť tieto zlúčeniny podávané intramuskulárne alebo subkutánne, pričom úroveň dennej dávky leží v rozmedzí od asi 0,1 do asi 50 mg/kg, výhodne od 0,2 do 10 mg/kg, a Je možné Ju podávať vo forme jedinej alebo až troch čiastkových dávok.
Vynález Je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Príklady realizácie vynálezu
Príklad 1
2-Cyklohexyl-N-hydroxy-2-C ( 4-metoxybenzénsulf onyl) -[ 3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropylJaminoJacetamid
C A) K roztoku hydrochloridu benzylesteru D-cyklohexylglycínu (17, 0 g, 59,9 mmol) a trietylamínu (17,6 ml, 126,3 mmol) vo vode (60 ml) a 1, 4-dioxáriu (100 ml) sa pridá 4-metoxybenzénsulf oriylchlorid (13,0 g, 62,9 mmol). Reakčná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa z nej pri zníženom tlaku odparí väčšina rozpúšťadla. Zvyšok sa zriedi etylacetátom a premyje postupne zriedeným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného. Organický roztok sa vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Získa sa benzylester N-(4-metoxybenzénsulfonyl)-D-cyklohexylglycínu vo forme bielej pevnej látky ¢24,51 g, 99 %) .
C B) Benzylester N-C4-metoxybenzénsulfonyl)-D-cyklohexylglycín (12,0 g, 29,16 mmol) sa pridá k suspenzii hydridu sodného <0,78 g, 32,5 mmol) v suchom N, N-dimetylf ormamide (100 ml). K vzniknutej zmesi sa po 20 minútach pridá terc. butyl-(3-Jódpropoxy)dimetylsilán <9,2 g, 30,6 mmol). Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa rozloží prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho a potom sa pri zníženom tlaku odparí N, N-dimetylformamid.
dietyléteru a vzniknutý roztok sa roztokom kyseliny chlorovodíkovej.
Zvyšok sa vyberie do premyje postupne zriedeným vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa z neho odparí dietyléter. Zo žltého olejovitého zvyšku sa bleskovou chromatografiou na silikagéle pri použití 10% etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla, izoluje benzylester [ [ 3-( terc. butyldimetylsilyloxy) propyl] < 4-metoxybenzénsulfonyl)aminoľlcyklohexyloctovej kyseliny vo forme číreho oleja <13,67 g.
%) .
(C) K roztoku benzylester C C3-(terc.butyldimetylsilyloxy)propyl] < 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] cyklohexyloctovej kyseliny (13,67 g, 23,2 mmol) v metylénchloride <60 ml) sa pri teplote miestnosti pridá éterát fluoridu boritého (21 ml, 171 mmol). Po 20 minútach sa reakčná zmes rozloží prídavkom nasýteného roztoku chloridu amónneho a potom sa k nej pridá etylacetát a voda. Organická fáza sa oddelí, premyje vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa odparí rozpúšťadlo. Z olejovitého zvyšku sa bleskovou chromatografiou na silikagéle pri použití 20 až 40% etylacetátu v hexáne izoluje benzylester cyklohexylC(3-hydroxypropyl)< 4-metoxybenzénsulfonyl)aminoJoctovej kyseliny vo forme číreho oleja (11,25 g, 100 %).
(D) Benzylester cyklohexylt(3-hydroxypropyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)aminoJoctovej kyseliny (45,8 g, 96 mmol) a Jodistan sodný (92,6 g, 433 mmol) sa rozpustia v zmesi acetonitrilu (345 ml), tetrachlórmetánu (345 ml) a vody (460 ml). K vzniknutému roztoku sa pri chladení v ľadovom kúpeli pridá monohydrát chloridu rutenitého (4,4 g, 21 mmol). Vzniknutá zmes sa 30 minút mechanicky mieša pri chladení v ľadovom kúpeli. Chladiaci kúpeľ sa odstaví a v miešaní sa pokračuje 4 hodiny pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa zriedi etylacetátom a prefiltruje sa cez infuzóriovú hlinku. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a nasýteným vodným roztokom chloridu sodného, vysušia sa síranom horečnatým a pri zníženom tlaku sa odparia rozpúšťadlá. Z tmavého olejovitého zvyšku sa bleskovou chromatografiou na silikagéle pri použití najprv chloroformu a potom IX metanolu v chloroforme, ako elučného činidla, izoluje 3-C(benzyloxykarbonylcyklohexylmetyl) ( 4—metoxybenzénsulf onyl) amino] propiónová kyselina vo forme bielej peny (28,1 g, 60 X).
(E) K roztoku 3-C(benzyloxykarbonylcyklohexylmetyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propiúnoveJ kyseliny (1,57 g, 3,21 mmol) v metylénchloride (45 ml) sa postupne pridá trietylamín (1,12 ml, . 8,04 mmol), terc.butylester metylpiperidin-4-ylkarbámove.i kyseliny (0,89 g, 4,15 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóriiumhexafluórborát (1,56 g, 3,53 mmol). Výsledná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote miestnosti a potom sa zriedi metylénchloridom. Vzniknutý roztok sa postupne premyje 0,51*1 roztokom kyseliny chlorovodíkovej, nasýteným roztokom hydrogeriuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa podrobí chromatografii na silikagéle pri použití 50X etylacetátu v hexáne, ako elučného činidla, čím sa získa benzylester C í3-[ 4-( terc. butoxykarbonylmetylamino) piperidin-l-ylJ -3-oxopropylX4-metoxybenzénsulfonyl)amino]cyklohexyloctoveJ kyseliny vo forme oleja (1, 89 g, 86 X) .
(F) K roztoku benzylesteru ĽC3-C4-(terc.butoxykarbonylmetyl arnino)piperidin-l-yll -3-oxopropyl>< 4-metoxybenzénsulf onyl) arnino] cyklohexyloctovej kyseliny <1,89 g, 2,76 mmol) v etanole <90 ml) sa pridá 10% paládium na aktívnom uhlí <0, 32 g). Vzniknutá zmes sa 2 hodiny pretrepáva v Parrovom zariadení pri tlaku vodíka 300 kPa. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez nylonový filter <s veľkosťou otvorov 0,45 um) a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa C €3-[ 4-< terc. butoxykarbonylmetylamino) piperidin-l-yl]-3-oxopropyl X 4-metoxybenzénsulf onyl) aminoľl cyklohexyloctová kyselina vo forme bielej peny <1,65 g, 100 %) .
<G) K roztoku C<3-E4-<terc.butoxykarbonylmetylamino)piperidin-l-yl] -3-oxopropyl>< 4-metoxybenzénsulf onyl) amino) cyklohexyloctovej kyseliny <1,65 g, 2,76 mmol) v metylénchloride <30 ml) sa postupne pridá hydrochlorid 0-benzylhydroxylamínu <0,47 g, 2,94 mmol), trietylamín <1,25 ml, 9,0 mmol) a <benzotriazol-l-yloxy)tris<dimetylamino)fosfóniumhexafluórborát <1,36 g, 3,07 mmol). Výsledná zmes sa 24 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a vzniknutý roztok sa premyje postupne 0, 51*1 roztokom kyseliny chlorovodíkovej, vodou, nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu f sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití 40% hexánu v etylacetáte, ako elučného činidla. Získa a terc.butylester < 1-C3-E <berizyloxykarbamoylcyklohexylmetyl)<4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionylJpiperidin-4-yl)metylkarbámovej kyseliny vo forme číreho oleja <1,86 g, 96 %) .
<H) K roztoku terc.butylester <l-£3-Ľ<benzyloxykarbamoylcyklohexylmetyl) < 4-metoxybenzénsulf onyl) arnino] propionylIpiperidin-4-yl)metylkarbámovej kyseliny <1,86 g, 2,65 mmol) v metanole <80 ml) sa pridá 5% paládium na sírane bárnatom <0,85 g). Vzniknutá zmes sa pretrepáva 2, 5 hodiny v Parrovom zariadení pri tlaku vodíka 300 kPa. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez nylonový filter <veľkosť otvorov 0,45 um) a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa terc.butylester <1-C3-E<cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl) < 4-metoxybenzénsulf onyl) arnino] propionyl Jpiperidin34
-4-yl)metylkarbámoveJ kyseliny vo forme bielej peny (1,53 g, 95 %) .
Zlúčeniny z príkladov 2 až 8 sa pripravia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1 pri použití benzylesteru-D-valínu, ako východiskovej látky v stupni A a uvedeného amínu v stupni E.
Príklad 2 l-<3-[Cl-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)aminollpropionylJpiperidin-4-ylester octovej kyseliny
Kopulácia s piperidin-4-ylesterom kyseliny octovej.
1*1 S s 500 (M+l).
Príklad 3
1-C3-Ľ(l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-ylester maslovej kyseliny
Kopulácia s piperidin-4-ylesterom kyseliny maslovej.
I*IS: 528 (M+l).
Príklad 4
1-C3-C(l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)amino3propionylJpiperidin-4-ylester benzoovej kyseliny
Kopulácia s piperidin-4-ylesterom kyseliny benzoovej.
MS= 562 (M+l). Analýza pre Ο27Η35Ν3ΟΘ5.1,75H20: vypočítané:
C 54,67, H 6,54, N 7,08, zistené: C 54,52, H 6,14, N 7,85.
Príklad 5
N-Hydroxy-2-C C 3-( 4-hydroxypiperidin-l-yl) -3-oxopropylľl -( 4-metoxybenzénsulf onyl) amino)-3-metylbutyramid
Kopulácia s 4-hydroxypiperidínom.
MS. 458 CM+1). Analýza pre CaoH31N307S.Ha0. vypočítané. C 50,51, H 6,99, N 8,84, zistené: C 50,04, H 6,84, N 9,14.
Príklad 6 terc. Butylester C1-C3-C C l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propioriyl Jpiperidin-4-yl) metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámoveJ kyseliny.
Príklad 7
Etylester 1-C3-C Cl-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyllpiperidín-4-karboxyloveJ kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. I*IS. 513 CM+1).
Príklad 8
Etylester (. 4-C3-C C l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) C 4-metoxybenzénsulf onyl)amino]propionyl}piperazin-l-yl)octovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperazin-l-yloctovej kyseliny.
HRMS pre C23H37N40QS CM+l). vypočítané. 529,2332, zistené: 529, 236ΕΪ.
Zlúčeniny z príkladov 9 až 10 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-leucínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného amínu v stupni E.
Príklad 9 terc.Butylester Cl-< 3-C Cl-hydroxykarbamoyl-3-metylbutyl)36 (4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámovej kyseliny. I*ISs 585 CM+1).
Príklad 10
Etylester l-£3-C Cl-hydroxykarbamoyl-3-metylbutyl)C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidín-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4-karboxylovej kyseliny. Teplota topenia 78 až 80 ,:,C. MS: 528 CM+1) .
Zlúčeniny z príkladov 11 až 13 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-norleucínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného daného amíriu alebo alkoholu v stupni E.
I
Príklad 11 terc.Butylester (1-C3-C C1-hydroxykarbamoylpentyl)C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámoveJ kyseliny.
Príklad 12
Etylester l-<3-[ (. 1-hydroxykarbamoylpentyl) C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidín-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. MS: 528 (M+l).
Príklad 13
Indan-5-ylester 3-C C1-hydroxykarbamoylpentyl)C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propiónoveJ kyseliny
Kopulácia s 5-indanolom. I*1S: 505 (1*1+1).
Zlúčeniny z príkladov 14 až 15 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-terc.butylalanínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného amínu v stupni E.
Príklad 14 terc.Butylester (1-C3-C Cl-hydroxykarbamoyl-3, 3-dimetylbutyl)(. 4-metoxybenzénsulf onyl) amirio] propionyl)piperidin-4-yl) metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámoveJ kyseliny. I*IS = 599 (1*1+1) .
Príklad 15
Etylester l-€3-t(l-hydroxykarbamoyl-3, 3-dimetylbutyl)( 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl)piperidín-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidin-č-karboxylovej kyseliny. 1*1S: 542 (1*1+1).
Zlúčeniny z príkladov 16 až 18 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-cyklohexylglycínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného amínu alebo alkoholu v stupni E.
Príklad 16
2-C.yklohexyl-N-hydroxy-2-C C 3-( 4-hydroxypiperidin-l-yl) -3—oxopropyll -C 4-metoxybenzénsulf onyl) aminol ac-etamid
Kopulácia s 4-hydroxypiperidínom. ľlS: 498 C M+l) . Analýza pre CaaHzssNsO^S.O, 5Ha0: vypočítané: C 54,53, H 7,16, N 7,16, zistené; C 54, 21, H 6, 98, IM 8, 21.
Príklad 17
Etylester 1-C3-C C cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl) C 4-metoxybenzénsulfonyl) amino] propionyl Jpiperidín-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4—karboxylovej kyseliny. MS: 554 (M+l). Analýza pre C2ÄH39N3OaS.0,5Ha0: vypočítané: C
55,59, H 7,16, N 7,47, zistené: C 55,53, H 7,18, N 7,57.
Príklad 18
I
Indan-5-ylester 3-C(cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl) C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propiónoveJ kyseliny
Kopulácia s 5-indanolom. MS: 531 (M+l). Analýza pre
C2.7H34IMaO7S.H2O: vypočítané: C 59,11, H 6,61, N 5,10, zistené: C 59, 40, H 6, 17, IM 5, 06.
Zlúčeniny z príkladov 19 až 20 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-fenylalanínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného amínu v stupni E.
Príklad 19 terc.Butylester (1-C3-C(l-hydroxykarbamoyl-2-fenyletyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyllpiperidin-4-yl) metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámoveJ kyseliny. MS: 619 (M+l).
Príklad 20
Etylester 1-C3-E(l-hydroxykarbamoyl-2-fenyletyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidín-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. MS: 561 (M+l).
Zlúčeniny z príkladov 21 až 22 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-4-fluórfenylalanínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného amínu v stupni E.
Príklad 2 1 terc.Butylester (1-C3-EE2-(4-fluórfenyl)-1-hydroxykarbamoyletyl](4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl>piperidin-4-yl)— metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámoveJ kyseliny.
Príklad 22
Etylester 1-E 3-E E 2-(4-fluórfenyl)-1-hydroxykarbamoyletyl](4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl)piperidín-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. MS: 580 (M+l). Analýza pre Cs.;zH34FN30eS: vypočítané: C 55,95, H
5,91, N 7,25, zistené: C. 55,72, H 5,79, N 7,08.
Zlúčeniny z príkladov 23 až 24 sa vyrobia podobným postupom» aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-4-homofenylalanínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného amínu v stupni E.
Príklad 23
I terc.Butylester C1-C3-C(l-hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)( 4-metoxybenzénsulfonyl)aminoJpropionyl)piperidin-4-yl) metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámoveJ kyseliny. MS: 633 (M+l).
Príklad 24
Etylester 1-C3-C(l-hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)( 4-metoxybenzénsulf onyl) aminol propionyl Jpiperidí n-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. MS: 576 (M+l).
Zlúčeniny z príkladov 25 až 26 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-O-terc.butylserínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného amínu v stupni E.
Príklad 25 terc.Butylester (1-C3-C(2-terc.butoxy-l-hydroxykarbamoyletyl)( 4-metoxybenzénsulf onyl) aminoll propionyl >piperidin-4-yl) metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámoveJ kyseliny. MS: 615 (M+l).
Príklad 26
Etylester 1-C3-C (2-terc.butoxy-l-hydroxykart>amoyletyl)( 4-metoxybenzénsulfonyl)aminolpropionyllpiperidín-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny.. MS: 558 (M+l).
Zlúčeniny z príkladov 27 až 28 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-cyklohexylalanínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného amínu v stupni E.
Príklad 27 terc.Butylester (l-<3-[ ( 2-cyklohexyl-l-hydroxykarbamoyletyl)C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl>piperidin-4-yl)metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámoveJ kyseliny. I*IS: 625 (M+l).
Príklad 28
Etylester 1-C3-C(2-cyklohexyl-l-hydroxykarbamoyletyl)( 4-metoxyberizénsulf onyl) amino] propionyl }piperidín-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. MS: 568 (M+l).
Zlúčeniny z príkladov 29 až 30 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-l-naftylalanínu, ako východiskovej látky v stupni A, a uvedeného amínu v stupni E.
Príklad 29 terc.Butylester C1—C3-C (l-hydroxykarbamoyl-2-naftalen-l-yletyl)C 4-metoxybenzénsulfonyl)aminoJpropíonylJpiperidin-4-yl)metylkarbámovej kyseliny
Kopulácia s terc.butylesterom metylpiperidin-4-ylkarbámovej kyseliny.
Príklad 3 0
Etylester l-<3-C (l-hydroxykarbamoyl-2-naftalen-l-yletyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl]piperidín-4-karboxylovej kyseliny
Kopulácia s etylesterom piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. MS: 611 (M+l).
Príklad 3 1
2-0yklohexyl-N-hydroxy-2—C C 4-metoxybenzénsulfonyl)-Ľ 3-( 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]aminolacetamid
Roztokom terc.butylesteru 1-Ľ3-C (cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl) C 4-metoxybenzénsulf onyl) amirio] propionyl>piperidin-4-yl)metylkarbámovej kyseliny (1,53 g, 2,50 mmol) v metylénchloride (70 ml) sa 2 minúty nechá prebublávať plynný chlorovodík. Ľadový kúpel sa odstaví a reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a odparí sa z nej rozpúšťadlo. K zvyšku sa dvakrát pridá metanol a metanolická zmes sa odparí. Získa sa dihydrát dihydrochloridu 2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-< ( 4-metoxybenzérisulf onyl)-[3-(4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]aminolacetamidu vo forme bielej pevnej látky (1,22 g, 90 X). I*1S: 511 (M+l).
Analýza pre C=!^H3«?C1N^O<Í>S. 2HaO: vypočítané: C 49.43. H 7,43, N 9,61, zistené: C 49,86, H 7,23, N 9,69.
Zlúčeniny z príkladov 32 až 41 sa pripravia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 33, pri použití uvedenej východiskovej látky.
Príklad 32
Hydrochlorid N-hydroxy-2-C C 4-metoxybenzénsulfonyl)C 3-( 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino>-3-metylbutyramidu
Východisková látka s terc.butylester C1-C3-E<1-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionylJpiperidin-4-yl)metylkart>ámoveJ kyseliny pri použití terc.butylesteru metylpiperidin-4-ylkarbámoveJ kyseliny. MS s 471 <M+1).
Príklad 3 3
Hydrochlorid hydroxyamidu 2-CC4-metoxybenzénsulfonyl)-E3-(4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}-4-metylpentárioveJ kyseliny
Východisková látka: terc.butylester C1-Í3-ECl-hydroxykarbamoyl-3-metylbutyl)-C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidin-4-yl)metylkarbámoveJ kyseliny. Teplota topenia: 170 až 173 °C. MS: 485 CM+l).
Príklad 34
Hydrochlorid hydroxyamidu 2-C < 4-metoxybenzénsulfonyl)-E 3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino>-hexánoveJ kyseliny
Východisková látka: terc.butylester (1-C3-Ľ (. 1-hydroxykarbamoylpentyl) —C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionylJpiperidin-4-yl)metylkarbámoveJ kyseliny. MS: 485 (M+l). Analýza pre
CaiH3^N4OAS. HC1.4Hs.O: vypočítané: C 43,5, H 7,48, N 9,67» zistené: C 43,65, H 7,03, N 9,79.
Príklad 3 5
Hydrochlorid hydroxyamidu 2-CC4-metoxybenzénsulfonyl)-[3-C4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino}-4, 4-dimetylpentánovej kyseliny
Východisková látka: terc.butylester Cl-£3-[C1-hydroxykarbamoyl-3, 3-dimetylbutyl)-C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl)piperidin-4-yl)metylkarbámoveJ kyseliny. FIS: 499 CM+1).
Príklad 36
Hydrochlorid N-hydroxy-2-<C4-metoxybenzérisulfonyl)-C3-C4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino>-3-fenylpropiónamidu
Východisková látka: terc.butylester C1-C3-CC1-hydroxykarbamoyl-2-fenyletyl)-C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl)Piperidin-4-yl)metylkarbámovej kyseliny. FIS: 519 CM+1).
> Príklad 37
Hydrochlorid 3-C 4-f luórf enyl) -N-hydroxy-2-< (. 4-metoxybenzénsulfonyl)-L 3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino) -propiónamidu
Východisková látka: terc.butylester Cl-C3-C[2-C4-fluúrfenyl)-l-hydroxykarbamoyletyl]-C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl)piperidin-4-yl)metylkarbámoveJ kyseliny C pozri príklad 21). MS: 537 CM+1). Analýza pre CaeH33FN^OAS.HC1.2HaO» vypočítané: C 49,30, H 6,29, N 9,20, zistené: C 49,14, H 5,82, IM 9, 24.
Príklad 3 8
Hydrochlorid IM-hydroxy-2-C C 4-metoxybenzénsulfonyl)-C3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]amino)-4-fenylbutyramidu
Východisková látka s terc.butylester (1-C3-CC1-hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)-( 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl>piperidin-4-yl)metylkart>ámoveJ kyseliny. I*IS: 533 (M+l). Teplota topenia 160 až 170 °C. Analýza pre CaAHSAN^0AS. HC1.1,5Ha0:
vypočítané: C 52,38, H 6,76, N 9,40, zistené: C 52,25, H 6,40, N 9, 00.
Príklad 39
Hydrochlorid 3-terc.butoxy-N-hydroxy-2-C ( 4-metoxybenzénsulfonyl) -C 3-( 4-metylaminopiperidin-l-yl) -3-oxopropyl] amino }propiónamidu
Východisková látka: terc.butylester <1-C3-C(2-terc.butoxy-1-hydroxykarbamoyletyl) -( 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propionyl piperidin-4-yl)metylkarbámoveJ kyseliny. MS: 515 (M+l).
Príklad 4 0
Hydrochlorid 3-cyklohexyl-N-hydroxy-2-€ ( 4-metoxybenzénsulfonyl) -Ľ 3-( 4-metylaminopiperidin-l-yl) -3-oxopropyl] amino >propiónamidu
Východisková látka: terc.butylester (l-€3-[(2-cyklohexyl-1-hydroxykarbamoyletyl) -( 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propionyl }piperidin-4-yl)metylkarbámoveJ kyseliny. MS: 525 (M+l).
Príklad 41
Hydrochlorid N-hydroxy-2-<(4-metoxybenzénsulfonyl)-Ľ3-(4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]aminoJ-3-naftalen-l-ylpropiónamidu
Východisková látka: terc.butylester (l-£3-[<1-hydroxykarbamoyl-2—naf talen—1-yletyl) -( 4—metoxybenzénsulf onyl) amino] propionyl)piperidin-4-yl)metylkarbámovej kyseliny. MS: 569 (M+l).
Príklad 4 2
1-C3-C C Cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl) -C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino]propionyl}piperidín-4-karboxylová kyselina
K roztoku etylesteru 1-C3-CCcyklohexylhydroxykarbamoylmetyl) C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propionyl}piperidín-4-karboxylovej kyseliny ¢0,62 g, 1,16 mmol) Cpriklad 17) v etanole ¢45 ml) vo vode ¢5 ml) sa pridá monohydrát hydroxidu lítneho CO,24 g, 5, 72 mmol) . Po trojhodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa k zmesi pridá katexová živica Amberlite IR-120 premytá metanolom C 6
g). V miešané sa pokračuje 5 minút a potom sa vzniknutá zmes prefiltruje. Filtrát sa skoncentruje pri zníženom tlaku, čím sa získa monohydrát 1-C3-C Ccyklohexylhydroxykarbamoylmetyl)-C4-metoxybenzénsulf onyl) amino]propionylJpiperidín-4-karboxyloveJ kyseliny vo forme bielej pevnej látky ¢0,52 g, 88 X). ľlS: 526 C M+l) .
Analýza pre C24H35N3OsS.Ha0: C 53,03, H 6,86, N 7,73, zistené» C
53, 53, H 7, 15, N 7, 70.
Zlúčeniny z príkladov 43 až 53 sa vyrobia podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 45, pri použití uvedených východiskových látok.
Príklad 4 3
1-C3-C C l-Hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) C 4-metoxybenzénsulfonyl) amino]propionylJpiperidíη-4-karboxylová kyselina
Východisková látka: etylester 1-C3-ĽC1-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propionyl Jpiperidín-4-karboxylovej kyseliny. MS: 486 CM+l).
Príklad 44
C 4_<3_[ c i-Hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino]propionylľpiperazin-l-yl)octová kyselina
Východisková látka» etylester C4-C3-CC1-hydroxykarbamoyl
4Ί
-2-metylpropyl) ( 4-metoxybenzénsulfonyl) amino]proplonyl}piperazin—1—yl)octovej kyseliny (príklad 8). MS: 500 (M+l).
Príklad 45
1-C3-Ľ (l-Hydroxykarbamoyl-3-metylbutyl) ( 4-metoxybenzénsulf onyl) amino]propioriyl3piperidín-4-karboxylová kyselina
Východisková látka: etylester 1-C3-E(1-hydroxykarbamoyl-3-metylbutyl)-( 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] proplonyl }piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. Teplota topenia: 118 až 120 °C. MS:
500 (M+l) .
Príklad 46
1-C3-C (1-Hydroxykarbamoylpentyl) -( 4-metoxybenzénsulf onyl) amino]proplonyl>piperidín-4-karboxylová kyselina
Východisková látka: etylester 1-C3-C(1-hydroxykarbamoylpentyl) -( 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] proplonyl >piperidín-4-karboxylovej kyseliny. MS: 500 (M+l).
Príklad 47
1-C3-C (l-Hydroxykarbamoyl-3, 3-dimetylbutyl) -( 4-metoxybenzénsulfonyl) amino]proplonyl>piperidín-4-karboxylová kyselina
Východisková látka: etylester 1-C3-E (l-hydroxykart»amoyl-3, 3—dimetylbutyl) —( 4-metoxybenzénsulfonyl) amino]propionyDpiperldín-4-karboxyloveJ kyseliny. ľlS: 514 (M+l).
Príklad 48
1-C3-C (l-Hydroxykarbamoyl-2-fenyletyl) -( 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] proplonyl>piperidíri-4-karboxylová kyselina
Východisková látka: etylester 1-C3-C(1-hydroxykarbamoyl48
-2-fenyletyl)-( 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionylIpiperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. I*IS: 534 (1*1+1).
Príklad 49
1—C3-C C 2-( 4-Fluórfenyl) -1-hydroxykarbamoyletyl]-( 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propionyl ]piperidín-4-karboxylová kyselina
Východisková látka: etylester l-C3-CC2-(4-fluúrfenyl)-l-hydroxykarbamoyletyl]-( 4-metoxybenzénsulf onyDamirio] propionyl }piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. I*IS: 552 (1*1+1). Analýza pre
CssH3OFN30sS.0,5H20: C 53,56, H 5,57, N 7,50, zistené: C 53,53, H 5,39, N 7,28.
Príklad 5 0
1-<3-C(l-Hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)-(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyllpiperidín-4-karboxylová kyselina
Východisková látka: etylester 1-C3-C(l-hydroxykarbamoyl-3-fenylpropyl)-(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionylJpiperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. Teplota topenia: 85 až 92 °C. I*1S: 598 (1*1+1) .
Príklad 51
1-C3-L(2-terc.Butoxy-l-hydroxykarbamoyletyl)(4-metoxybenzénsulf onyl)amino]propionyl}piperidín-4-karboxylová kyselina
Východisková látka: etylester 1-C3-C(2-terc.butoxy-1-hydroxykarbamoyletyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl)piperidín-4-karboxylovej kyseliny. I*IS: 529 (1*1+1).
Príklad 5 2
1-C3-C(2-Cyklohexyl-l-hydroxykarbamoyletyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidín-4-karboxylová kyselina
Východisková látka s etylester l-C3-C(2-cyklohexyl-l-hydroxykarbamoyletyl)(A-metoxybenzénsulfonyDaminolpropionyllpiperidín^-karboxylovej kyseliny. I*IS: 540 (1*1+1).
Príklad 53
1-C3-E(l-Hydroxykarbamoyl-2-naftalen-l-yletyl)(4-metoxybenzénsulf onyl)amino]propionyl)piperidín-4-karboxylová kyselina
Východisková látka: etylester 1-C3-C(1-hydroxykarbamoyl-2-naftalen-l-yletyl)(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionyl}piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny. ľlS: 584 (1*1+1).
Príklad 5 4
N-Hydroxy-2-C <3-C4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl>-(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylbutyramid (A) K roztoku benzylesteru 2-C(2-karboxyetyl)-(4-metoxybenzénsulf onyl)amino]-3-metylmaslovej kyseliny (pripravenej z benzylesteru D-valínu, ako východiskovej látky, spôsobom popísaným v príklade 1, stupňoch A až D) (1,35 g, 3,0 mmol) v metylénchloride (45 ml) sa postupne pridá triety'lamín (0,92 ml,
6,9 mmol), 2-piperazín-l-yletanol (0,43 g, 3,3 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórborát (1,53 g, 3,45 mmol). Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a výsledný roztok sa premyje nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje sa. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití 5% metanolu v chloroforme, ako elučného činidla. Získa sa benzylester 2-t €3-E 4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl)-(4-metoxybenzénsulf onyl)amino]-3-metylmasloveJ kyseliny vo forme oleja (1,40 g, 83 X). Získaný produkt sa potom pri použití bezvodého chlorovodíka v chladnom (0 °C) metylénchloride prevedie na hydrochloridovú sol.
C B) K r oztoku hydrochloridu benzylesteru 2-[(3-[4-(2-hydroxyety1)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl>-(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-inetylmasloveJ kyseliny (1,49 g, 2,49 mmol) v etanole (80 ml) sa pridá 10% paládium na aktívnom uhlí (0,11 g). Výsledná zmes sa 16 hodín pretrepáva v Parrovom zariadení pri tlaku vodíka 300 kPa. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez nylonový filter (velkosť otvorov 0,45 um) a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa hydrochlorid 2-CC3-E4-Í2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl>-(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylmaslovej kyseliny vo forme bielej pevnej látky (1,16 g, 92 %) .
(C) K roztoku hydrochloridu 2-[<3-C4-(2-hydroxyetyl)pipe- razin-l-yl] -3-oxopropyl}-( 4-metoxybenzérisulf onyl) amino) -3-metylmaslovej kyseliny (1, 10 g, 2,17 mmol) v metylénchloride (50 ml) a N, N-dimetylformamide (0,5 ml) sa pridá postupne hydrochlorid 0-benzylhydroxylamínu (0,41 g, 2,60 mmol), trietylamín (0,91 ml,
6,5 mmol) a (benzotriazol-l-yloxy)tris(dimetylamino)fosfóniumhexafluórborát (1,20 g, 2,71 mmol). Výsledná zmes sa 16 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom skoncentruje pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie do etylacetátu a vzniknutý roztok sa premyje postupne nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vodným roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a skoncentruje. Olejovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití 3% metanolu v chloroforme, ako elučného činidla. Získa sa N-benzyloxy-2-[<3-E4-(2-hydroxyetyl)piperazin-1-ylJ-3-oxopropyl}-(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylbutyramid vo forme číreho oleja (0,85 g, 68 %). Tento produkt sa potom pri použití bezvodého chlorovodíka v chladnom (0 °C) metylénchloride prevedie na hydrochloridovú sol.
(D) K roztoku hydrochloridu N-benzyloxy-2-ĽE3-E4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl)-(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylbutyramidu (0,39 g, 0,63 mmol) v metanole (30 ml) sa pridá 5% paládium na sírane bárnatom (0.19 g). Vzniknutá zmes sa pretrepáva 2,25 hodiny v Parrovom zariadení pri tlaku vodíka 300 kPa. Katalyzátor sa odstráni filtráciou cez nylonový filter (veľkosť otvorov 0,45 um) a z filtrátu sa odparí rozpúšťadlo.
Zlatohnedý penovitý zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití 15% metanolu v chloroforme amónneho, ako elučného činidla.
obsahujúcom 0,5% hydroxidu Čisté frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa vyberú do nasýteného roztoku hydrogeriuhličitanu sodného. Vzniknutá zmes sa niekoľkokrát extrahuje etylacetátom. Spojené extrakty sa skoncentrujú, čím sa získa N-hydroxy-2-Ľ <3-C4-(2-hydroxyetyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl}-(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylbutyramid vo forme oleja. Tento produkt sa pri použití bezvodého chlorovodíka v chladnom (0 °C) metanole prevedie na hydrochloridovú soľ (0,20 g, 61 X). MS: 487 (M+l). Analýza pre CaiHsJxUOrS.HCl.O,5ΗΏϋ: vypočítané: C 47,41, H 6,82, N 10,53, zistené: C 47,41, H 7,11, N 9, 91.
Zlúčeniny z príkladov 55 až 57 sa pripravia podobným
postupom, aký Je popísaný v príklade 58, pri použití uvedeného
amínu v stupni A.
Príklad
2-Ľ C 3-(4-Dimetylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl]-(4-metoxybenzénsulfonyl) amino]-N-hydroxy-3-metylbutyramid
Kopulácia s dimetylpiperidin-4-ylamínom. MS: 485 (M+l). Príklad 56
N-Hydroxy-2-C C 3-C 4-(3-hydroxypropyl)piperazin-l-yl]-3-oxopropyl>-(4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylbutyramid
Kopulácia s 3-piperazin-l-ylpropan-l--olom. MS: 500 (M+l).
Príklad 5 7
2-Ľ(3-[l,4']Bipiperidyl-ľ-yl-3-oxopropyl]-(4-metoxy52 benzénsulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-metylbutyramid
Kopulácia Cl, 4’ ]-bipiperidylom. MS: 525 Cľl+1) . Analýza pre CaH^oN^O^S.HCl.l, 5Ha0: vypočítané: C 51,05, H 7,54, N 9, 52, zistené: C 50, 80, H 7,45, N 9,36.
Príklad 58
Etylester 1-C3-C <l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)-(4-fenoxybenzénsulf onyl) amino] propionyl}piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 1, pri použití benzylesteru D-valínu a 4-fenoxybenzénsulfonylchloridu, ako východiskových látok v stupni A a etylesteru piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny v stupni E. Analýza pre CaaH37N3OaS.0, 10Η2015.: vypočítané: C. 57,78, H 6,42, N 7,19, zistené: C 57,46, H 6,41, N 7,11.
Príklad 59
1-C3-C (. l-Hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) -C 4-f enoxybenzénsulf onyl) amino]propionylJpiperidín-4-karboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví podobným postupom, aký Je popísaný v príklade 42» pri použití etylesteru 1-C3-CC1-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)-C 4-fenoxybenzénsulfonyl) amino] propionyl}piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny C z príkladu 58), ako východiskovej látky. I*IS: 548 (M+l). Analýza pre
CaAH33N3OaS.0, 5Ha0: vypočítané: C 56,10, H 6,16, N 7,75, zistené: C 55,99, H 6,06, N 7,43.

Claims (7)

1. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny všeobecným vzorcom I
CI) kde n predstavuje čislo 1 až 6;
X predstavuje skupinu so vzorcom OR1, kde R1 má význam uvedený ďalej; azetidinylový, pyrolidinylový, piperidylový, morfolinylový, tiomorfolinylový, indolinylový, izoiridolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroizochinolylový, piperazinylový alebo premostený diazabicykloalkylový kruh zvolený zo súboru zloženého zo zvyškov so vzorcom a, b, c, d a e kde predstavuje čísla 1, 2 alebo 3;
predstavuje číslo 1 alebo 2; a predstavuje číslo 0 alebo 1;
pričom každá z heterocyklických skupín Je poprípade substituovaná
Jedným alebo dvoma substituentmi zvolenými zo súboru zloženého z hydroxyskupiny alkylskupiny
1 až 6 atómami uhlíka alkoxyskupiny
1 až 6 atómami uhlíka, acylskupiny s
1 až 10 atómami uhlíka, acyloxyskupiny s 1 až 10 atómami uhlíka.
arylskupiny so Ε» až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupiny s 5 až 9 atómami uhlíka.
arylovej a 1 až arylalkylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v
6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryl alkylskupiny s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, acyloxyalkylskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyltioskupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, alkyltioalkylskupiny s 1 až é> atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aryltioskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, aryltioalkylskupiny so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupiny so vzorcom R9R1ON, R‘5’R1°NSOa, R*R‘°NCa R9RloNC0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R’’ a Rxo predstavuje vždy nezávisle vodík, alkylskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až
10 atómami uhlíka.
heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka arylalkylskupinu so
6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a
1 až 6 atómami uhlíka alkylovej časti alebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alebo
R9 a R10, brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť azetidinylový pyrolidinylový.
piperidylový.
morfolinylový alebo tiomorfolinylový kruh;
skupiny so vzorcom R12SO2 alebo RiaSO=!NH, kde
R12 predstavuje trifluórmetylskupinu, alkylskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka, heteroarylskupinu
6 až 10 atómami v alkylovej časti arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka.
s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka alebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; skupiny so vzorcom R13CONR‘?, kde R9 má vyššie uvedený význam a R13 predstavuje vodík, alkylskupínu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylarylalkoxyskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a vždy s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a alkoxylovej časti, alebo heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti; skupiny so vzorcom R'^OOC, R1'*00C-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R14 predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 5-indanylskupinu, CHR^COR·*, kde Rs predstavuje vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka a RÄ predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; skupiny CHECONR?’RS, kde R7 a RB predstavuje každý nezávisle vodík alebo alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo brané dokopy spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, môžu tvoriť azetidinylový, pyrolidinylový, piperidylový, morfolinylový alebo tiomorfolinylový kruh; alebo skupiny so vzorcom R15O-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, kde R15 predstavuje skupinu so vzorcom H^NCCHR1A)C0, kde R1Ä predstavuje bočný reťazec odvodený od prírodnej D- alebo L-aminokyseliny;
R1 predstavuje arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, 5-indanylskupinu alebo skupinu so vzorcom CHReOCORA alebo CH2CONR7Re, kde Rs, RÄ, R7 a R° majú vyššie uvedený význam;
R3 a R4 predstavuje každý nezávisle vodík, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, trifluórmetylskupinu, trifluórmetylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, skupinu alkylCdifluórmetylén) s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkylCdifluórmetylén)alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, hydroxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, acyloxyalkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkoxyalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.
acylaminoalkylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, piperidylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až Eí atómami uhlíka v alkylovej časti, arylalkoxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkoxyalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkyltioalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, aryltioalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfinylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, arylsulfinylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylsulfonylalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, arylsulfonylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až
6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylaminoalkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, diCalkylamino)alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každej z alkylových častí, skupinu so vzorcom
Ri:rC0-alkyl s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.
kde R17 predstavuje skupinu R“*0 alebo R’'RSN, kde R7, Rs a R14 majú vyšSie uvedený význam;
alebo skupinu so vzorcom Ris-alkyl s
1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti.
kde R1S predstavuje piperazinylskupinu.
acylpiperazinylskupinu s 1 až
10 atómami uhlíka v acylovej časti, arylpiperazinylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperazinylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkylpiperazinylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej Časti, arylalkylpiperazinylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylpiperazinylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až Ei atómami uhlíka v alkylovej časti, morfolinylskupinu, tiomorfolinylskupinu, piperidylskupinu, pyrolidinylskupinu, alkylpiperidylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylpiperidylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperidylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkylpiperidylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylpiperidylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti alebo acylpiperidylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej časti; alebo
R3 a R4, brané dokopy, môžu tvoriť cykloalkylový kruh s 3 až 6 atómami uhlíka, oxacyklohexylový tiocyklohexylový, indanylový alebo tetralinylový kruh alebo skupinu s všeobecným vzorcom kde Rai predstavuje vodík, acylskupinu s 1 až 10 atómami uhlíka, alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroarylalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až E> atómami uhlíka v alkylovej časti alebo alkylsulfonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka; a
Q predstavuje alkylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, aryloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, arylarylalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, aryloxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka, alkylarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, arylalkoxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkoxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, arylalkoxyheteroarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej, 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, heteroaryloxyheteroarylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v každej z heteroarylových častí, aryloxyalkylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, heteroaryloxyalkylskupinu s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, alkylheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, alkylaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti, alkoxyaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí, alkoxyheteroaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej, 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo alkoxyaryloxyheteroarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej, 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej a 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti.
pričom každá z arylskupín Je poprípade substituovaná fluórom.
chlórom.
brómom.
alkylskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka.
alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo perfluóralkylskupinou s 1 až 3 atómami uhlíka;
pričom zvyšok X musí byť substituovaný, keď predstavuje azetidinylový, pyrolidinylový, morfolinylový, tiomorfolinylový, indolinylový, izoindolinylový, tetrahydrochinolylový, tetrahydroizochinolylový alebo piperazinylový kruh, acylpiperazinylový kruh s 1 až 10 atómami uhlíka v acylovej časti, alkylpiperazinylový kruh s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti, arylpiperazinylový kruh so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, heteroarylpiperazinylový kruh s 5 až 9 atómami uhlíka v heteroarylovej časti alebo premostený diazabicykloalkylový kruh;
a ich farmaceutický vhodné soli.
2. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom I, kde n predstavuje číslo 2; a ich farmaceutický vhodné soli.
3. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom I, kde R3 alebo R4 nepredstavuje vodík; a ich farmaceutický vhodné soli.
4. Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom I, kde □ predstavuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, 4-fluórfenoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, 4-fluórbenzyloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí; a ich farmaceutický vhodné soli.
Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny podlá nároku 1 s všeobecným vzorcom I, indolinylskupinu alebo piperidylskupinu.
kde X predstavuje
6.
Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom I, kde n predstavuje číslo 2, R3 0 * alebo R4 nepredstavuje vodík; □ predstavuje alkoxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej a 6 až 10 atómami uhlíka • · v arylovej časti, arylalkoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí a 1 až 6 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, fenoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, 4-fluórfenoxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti, 4-fluórbenzyloxyarylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka v arylovej časti alebo alkylaryloxyarylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti a 6 až 10 atómami uhlíka v každej z arylových častí; a ich farmaceutické soli; a X predstavuje indolinylskupinu alebo piperidylskupinu; a ich farmaceutický vhodné soli.
7.
Deriváty arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny podľa , nároku 1, ktorými sú indan-5-ylester
3-C C cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl)-C 4-metoxy- benzénsulf onyl) amino]propiónovej kyseliny;
1-C3-C C l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) -C 4-metoxyberizénsulfonyl)amino]propionyl]piperidin-4-ylester kyseliny octovej;
2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-C C 3-C 4-hydroxypiperidin-l-yl) -3-oxopropyl]-C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]acetamid;
1-C3-C Cl-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)-C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propionylJpiperidin-4-ylester kyseliny benzooveJ;
N-hydroxy-2-C C 3-C 4-hydroxypiperidin-l-yl) -3-oxopropyl] -C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]-3-metylbutyramid;
1- C3-C C cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl) -C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino]propionylJpiperidíη-4-karboxylová kyselina» etylester 1-C 3-C C cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl)-C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propionyl>piperidín-4-karboxyloveJ kyseliny;
2- cyklohexyl-N-hydroxy-2-C C 4-metoxybenzénsulf onyl) -C 3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl) -3-oxopropyl] aminaJacetamid;
3- C 4-chlórf enyl) -N-hydroxy-2-C C 4-metoxybenzénsulf onyl) -C 3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl) -3-oxopropyl] amino]propiónamid;
3-cyklohexyl-N-hydroxy-2-< C 4-metoxybenzénsulf onyl) -C 3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl)-3-oxopropyl] aminoJpropiónamid;
N-hydroxy-2-Ε <3-C 4-C 2-hydroxy-2-metylpropyl) piperazin-l-yl] -3-oxopropyl ]-C 4-metoxybenzénsulfonyl) amino] -3-metylbutyramid;
2-C 4-C3-C C l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) -C 4-metoxyberizénsulf onyl) amino] propionylJpiperazin-l-yl) etylester
2» 2-dimetylpropiúnoveJ kyseliny;
2-C4-C3-C C l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl)-C4-metoxybenzénsulfonyl) amino] propionyl>piperazin-l-yl) etylester benzooveJ kyseliny;
2-cyklohexyl-N-hydroxy-2-C C 3-C 4-C 2-hydroxyetyl) piperazin-l-yl] -3-oxopropyl]-C 4-me toxybenzénsulf onyl) amino lacetamid;
N-hydroxy-2-C C3-C 5-C2-hydroxyetyl)-2, 5-diazabic.ykloC2, 2, 13-hept-2-yl] -3-oxopropyl ]-C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] -3-metylbutyramid ;
2—C C 4-benzyloxybenzénsulf onyl) -E 3-C 4-hydroxypiperidin-l-yl) -3-oxopropyl] amino >-N-hydroxy-3-metylbutyramid;
2-cyklohexyl-2-< C 4-C 4-fluórfenoxy) benzénsulf onyl] -C 3-C 4-hydroxypiperidin-l-yl) -3-oxopropyl] amino1-N-hydroxyacetamid;
2-< E 4-C 4-butylf enoxy ) benzénsulf onyl] -C 3-C 4-hydroxypiperidin-l-yl) -3-oxopropyl] amino l-N-hydroxy-3-metylbutyramid;
hydroxyamid 1-C C 4-metoxybenzénsulf onyl) -E 3-C 4-metylaminopiperidin-l-yl) -3-oxopropyl J aminolcyklopentánkarboxylovej kyseliny;
etylester 4-C3-C Cl-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) -C 4-metoxybenzénsulf onyl) amino] propionylJpiperazin-2-karboxyloveJ kyseliny;
etoxykarboriyloxymetylester 3-E C cyklohexylhydroxykarbamoylmetyl) -C 4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propiónoveJ kyseliny;
etoxykarbonyloxymetylester 3-E C 1-hydroxykarbamoylpentyl) -C4-metoxybenzénsulfonyl)amino]propiónovej kyseliny;
1-C3-E C l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) -C 4-fenoxybenzénsulfonyl) amino] propionyllpiperidín-4-karboxylouá kyselina.
etoxykarbonyloxymetylester 3-E Ľ 4-C 4-f luórbenzyloxy) benzénsulf onyl] —C l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) amino] propiónoveJ kyseliny; a etoxykarbonyloxymetylester 3-E E 4-C 4-fluórfenoxy)benzénsulf onyl] -C l-hydroxykarbamoyl-2-metylpropyl) amino] propiónovej kyseliny.
8. Farmaceutický prostriedok a) na liečenie stavu zvoleného zo súboru zloženého z artritídy, rakovinu, ulcerácie tkanív.
degenerácie makuly, restenózy, periodontálnej choroby.
epidermolysis bullosa scleritis, v kombinácii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami a v kombinácii s cytotoxickými protirakovinovými činidlami a iných chorôb charakterizovaných aktivitou matričnej metaloproteinázy, AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb zahrnujúcich produkciu faktora nekrózy nádorov (TNF) alebo b) na inhibíciu matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že obsahuje derivát arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny podlá nároku 1 s všeobecným vzorcom I alebo Jeho farmaceutický vhodnú soľ v množstve, ktoré Je účinné pre takúto liečbu alebo inhibiciu a farmaceutický vhodný nosič.
9. Spôsob Inhibície C a) matričných metaloproteináz alebo (b) produkcie faktora nekrózy nádorov <TNF) u cicavcov, vrátane človeka.
c i sa tým.
že sa takémuto cicavcovi podáva účinné množstvo derivátu arylsulfonylamino hydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom I alebo
Jeho farmaceutický vhodnej soli.
10.
artritídy,
Spôsob liečby stavov zvolených zo súboru zloženého z rakoviny, ulcerácie tkanív, degenerácie makuly, restenózy, periodontálnej choroby epidermolysis bullosa.
scleritis kombinácii so štandardnými nesteroidnými protizápalovými liečivami a analgetikami v kombinácii s cytotoxickými protirakovinovými činidlami iných chorôb charakterizovaných aktivitou matričnej metaloproteinázy, AIDS, sepsy, septického šoku a iných chorôb zahrnujúcich produkciu faktora nekrózy nádorov CTNF) alebo inhibície matričných metaloproteináz alebo produkcie faktora nekrózy nádorov (TNF) u cicavcov, vrátane človeka, vyznačujúci sa t ý m, že sa takémuto cicavcovi podáva derivát arylsulfonylaminohydroxámovej kyseliny podľa nároku 1 s všeobecným vzorcom I alebo Jeho farmaceutický vhodnej soli v množstve, ktoré Je účinné pre liečbu takého stavu.
SK214-99A 1996-08-23 1997-07-25 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives SK21499A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2467596P 1996-08-23 1996-08-23
PCT/IB1997/000924 WO1998007697A1 (en) 1996-08-23 1997-07-25 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK21499A3 true SK21499A3 (en) 2000-05-16

Family

ID=21821806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK214-99A SK21499A3 (en) 1996-08-23 1997-07-25 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6153609A (sk)
EP (1) EP0922030A1 (sk)
JP (1) JP2000501423A (sk)
KR (1) KR20000068248A (sk)
CN (1) CN1228083A (sk)
AP (1) AP733A (sk)
AR (1) AR009292A1 (sk)
AU (1) AU711585B2 (sk)
BG (1) BG103191A (sk)
BR (1) BR9711223A (sk)
CA (1) CA2264284A1 (sk)
CO (1) CO4600003A1 (sk)
EA (1) EA199900139A1 (sk)
GT (1) GT199700094A (sk)
HN (1) HN1997000110A (sk)
HR (1) HRP970453A2 (sk)
ID (1) ID18063A (sk)
IL (1) IL128189A0 (sk)
IS (1) IS4958A (sk)
MA (1) MA24307A1 (sk)
NO (1) NO990821L (sk)
OA (1) OA10978A (sk)
PA (1) PA8435301A1 (sk)
PE (1) PE99698A1 (sk)
PL (1) PL331895A1 (sk)
SK (1) SK21499A3 (sk)
TN (1) TNSN97139A1 (sk)
TR (1) TR199900387T2 (sk)
TW (1) TW397823B (sk)
WO (1) WO1998007697A1 (sk)
ZA (1) ZA977561B (sk)

Families Citing this family (286)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT874830E (pt) * 1995-12-08 2003-06-30 Agouron Pharma Inibidor de metaloproteinases composicao farmaceutica contendo este inibidor e a utilizacao farmaceutica e metodo util para a sua preparacao
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
AU7294098A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
ES2176913T3 (es) * 1997-08-08 2002-12-01 Pfizer Prod Inc Derivados de acidos arilsulfonilaminohidroxamicos.
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
PA8469601A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
ATE266634T1 (de) * 1998-04-10 2004-05-15 Pfizer Prod Inc Cyclobutyl-aryloxysulfonylamin- hydroxamsäurederivate
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
EP1147085B1 (en) 1999-01-27 2005-11-16 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors / tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
ES2200783T3 (es) * 1999-03-31 2004-03-16 Pfizer Products Inc. Acidos dioxociclopentil hidroxamicos.
DE19920907A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung eines Cyclohexylglycin-Bausteins
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
CA2433800C (en) 2001-01-05 2016-09-13 Pfizer Inc. Antibodies to insulin-like growth factor i receptor
WO2003000194A2 (en) 2001-06-21 2003-01-03 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
BR0213736A (pt) 2001-11-01 2004-10-19 Wyeth Corp ácidos hidroxâmicos de sulfonamida de arila alênica como metaloproteinase matriz e inibidores de tace
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
US7504537B2 (en) * 2001-12-27 2009-03-17 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Hydroxamic acid derivative and MMP inhibitor containing the same as active ingredient
MXPA04008403A (es) 2002-03-01 2004-11-26 Pfizer Indolil-urea derivados de tienopiridinas utiles como agentes antiangiogenicos, y procedimientos para su uso.
EP1485131A1 (en) * 2002-03-08 2004-12-15 Novartis AG Matrix metalloproteinase inhibitors in combination with hypothermia and/or radiotherapy for the treatment of cancer
SI1482932T1 (sl) 2002-03-13 2010-02-26 Array Biopharma Inc N3-alkilirani derivati benzimidazola kot inhibitorji mek
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
SI1585743T1 (sl) 2002-12-19 2007-08-31 Pfizer Spojine 2-(1H-indazol-6-ilamino)-benzamida kot inhibitorji protein-kinaz, uporabnih pri zdravljenju očesnih bolezni
AU2003294917A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Novartis Ag Device and method for delivering mmp inhibitors
WO2005021489A2 (en) 2002-12-23 2005-03-10 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid tace and matrix metalloproteinase inhibitors
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
UA83821C2 (ru) * 2003-03-25 2008-08-26 Лаборатуар Фурнье С.А. Производные бензолсульфонамидов, способ их получения и их применение для лечения воспалительных заболеваний и утоления боли
MXPA06001634A (es) 2003-08-13 2006-04-28 Pfizer Prod Inc Anticuerpos humanos modificados igf-1r.
JP2007504122A (ja) 2003-08-29 2007-03-01 ファイザー・インク 新規抗血管形成剤として有用なチエノピリジン−フェニルアセトアミドおよびその誘導体
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
AU2004293436B2 (en) 2003-11-19 2010-12-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
JP4242911B2 (ja) 2004-08-26 2009-03-25 ファイザー・インク プロテインキナーゼ阻害薬としてのエナンチオピュアなアミノヘテロアリール化合物
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
DK1922307T3 (da) 2005-05-18 2012-04-02 Array Biopharma Inc Heterocykliske inhibitorer af MEK og fremgangsmåder til anvendelse heraf
US7820664B2 (en) 2007-01-19 2010-10-26 Bayer Schering Pharma Ag Inhibitors of MEK
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
ES2354182T3 (es) 2006-04-18 2011-03-10 Ardea Biosciences, Inc. Piridona sulfonamidas y piridona sulfamidas como inhibidores de mek.
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
BRPI0810411B8 (pt) 2007-04-18 2021-05-25 Pfizer Prod Inc derivados de sulfonil amida para o tratamento de crescimento celular anormal, seu sos, bem como composição farmacêutica
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
CA2706571C (en) 2007-12-19 2012-11-27 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
CA2708176A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Azaindolizines and methods of use
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
KR101653842B1 (ko) 2008-01-04 2016-09-02 인텔리카인, 엘엘씨 특정 화학 물질, 조성물 및 방법
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
CA2730106A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
US8426402B2 (en) 2009-02-05 2013-04-23 Immunogen, Inc. Benzodiazepine derivatives
US20100204221A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Hariprasad Vankayalapati Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
US20100222381A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Hariprasad Vankayalapati Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099364A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP5844727B2 (ja) 2009-03-27 2016-01-20 アルデア バイオサイエンシズ，インコーポレイティド Ｍｅｋ阻害剤としてのジヒドロピリジンスルホンアミド及びジヒドロピリジンスルファミド
WO2010129816A2 (en) 2009-05-07 2010-11-11 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
PT2467141T (pt) 2009-08-17 2019-02-06 Intellikine Llc Compostos heterocíclicos e suas utilizações
EP2473500A2 (en) 2009-09-01 2012-07-11 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
BR112012008599A2 (pt) 2009-10-13 2019-09-24 Allostem Therapeutics Llc composto da formula (i), composto da fórmula (ia), composto da fórmula (ic), composto da fórmula (ii), composto da fórmula (iia), composto, método para tratamento de um transtorno hiperproliferativo em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de uma doença, condição ou transtorno inflamatório em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de um transtorno ou condição que é modulada pela cascata de meik em um mamífero, que inclui um himano, método para tratar ou prevenir câncer, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima mek
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
LT2496567T (lt) 2009-11-05 2017-11-27 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Nauji benzopirano kinazės moduliatoriai
JP5841072B2 (ja) 2010-02-10 2016-01-06 イミュノジェン・インコーポレーテッド Ｃｄ２０抗体およびその使用
SG10201406805RA (en) 2010-02-12 2014-11-27 Pfizer Salts and polymorphs of 8-fluoro-2-{4-[(methylamino}methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6h-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one
CA2783665A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CN103068824B (zh) 2010-05-17 2017-09-08 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的新型3,5‑二取代‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶和3,5‑二取代‑3h‑[1,2,3]***并[4,5‑b]吡啶化合物
US8604032B2 (en) 2010-05-21 2013-12-10 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
ES2611479T3 (es) 2010-06-16 2017-05-09 University Of Pittsburgh- Of The Commonwealth System Of Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
EP2637669A4 (en) 2010-11-10 2014-04-02 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and their use
CA2824197C (en) 2011-01-10 2020-02-25 Michael Martin Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
WO2012112708A1 (en) 2011-02-15 2012-08-23 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and methods of preparation
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
EP3536708A1 (en) 2011-04-19 2019-09-11 Pfizer Inc Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
RS58326B1 (sr) 2011-05-04 2019-03-29 Rhizen Pharmaceuticals S A Nova jedinjenja kao modulatori proteinskih kinaza
CN107737100A (zh) 2011-06-14 2018-02-27 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓组合物的投与
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013013188A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
CN102408411B (zh) * 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
CN103814030A (zh) 2011-09-22 2014-05-21 辉瑞大药厂 吡咯并嘧啶及嘌呤衍生物
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
MX2014005570A (es) 2011-11-08 2014-05-30 Pfizer El uso de anticuerpos anti factor estimulante de la colonia de macrofagos para tratar trastornos inflamatorios.
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
MX359888B (es) 2012-03-30 2018-10-15 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novedosos compuestos de 3h-imidazo [4,5-b] piridina 3,5-disubstituida y 3h- [1,2,3] triazolo [4,5-b] piridina 3,5-disubstituida como moduladores de c-met proteina cinasas.
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US9738724B2 (en) 2012-06-08 2017-08-22 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP2863955B1 (en) 2012-06-26 2016-11-23 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
SI3584255T1 (sl) 2012-08-31 2022-05-31 Sutro Biopharma, Inc Modificirane aminokisline, ki vsebujejo azido skupino
JP6243918B2 (ja) 2012-10-16 2017-12-06 トレロ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｋｍ２調節因子およびそれらの使用方法
PT2914296T (pt) 2012-11-01 2018-10-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Tratamento de cancros utilizando moduladores de isoformas de pi3-quinase
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014134483A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2014151871A2 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Jak2 and alk2 inhibitors and methods for their use
NZ629037A (en) 2013-03-15 2017-04-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2014143659A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the gtpase k-ras g12c
EP2968340A4 (en) 2013-03-15 2016-08-10 Intellikine Llc COMBINING KINASE INHIBITORS AND USES THEREOF
CN105189456B (zh) 2013-03-15 2017-12-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c的共价抑制剂
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
KR20160013204A (ko) 2013-05-30 2016-02-03 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 Pi3 키나아제 동형단백질 조절제를 사용하는 암의 치료
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
ES2658039T3 (es) 2013-07-10 2018-03-08 Sutro Biopharma, Inc. Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
DK3052096T3 (en) 2013-10-03 2018-03-12 Kura Oncology Inc INHIBITORS OF ERK AND METHODS OF USE
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
BR112016007467B1 (pt) 2013-10-04 2022-09-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc Compostos heterocíclicos e usos dos mesmos
MX2016004360A (es) 2013-10-10 2016-08-19 Araxes Pharma Llc Inhibidores de kras g12c.
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
BR112016024513A2 (pt) 2014-04-30 2017-08-15 Pfizer derivados de di-heterociclo ligados à cicloalquila
GEP20197011B (en) 2014-06-19 2019-08-12 Ariad Pharma Inc Heteroaryl compounds for kinase inhibition
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
ES2848857T3 (es) 2014-07-31 2021-08-12 Us Gov Health & Human Services Anticuerpos monoclonales humanos contra EphA4 y su uso
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
KR20180005178A (ko) 2015-04-10 2018-01-15 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법
WO2016168540A1 (en) 2015-04-15 2016-10-20 Araxes Pharma Llc Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
JP6851978B2 (ja) 2015-04-20 2021-03-31 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ミトコンドリアプロファイリングによるアルボシジブ応答の予測
CN107709344B (zh) 2015-05-01 2022-07-15 共晶制药股份有限公司 用于治疗黄病毒科病毒和癌症的核苷类似物
TR201911032T4 (tr) 2015-05-18 2019-08-21 Tolero Pharmaceuticals Inc Artırılmış biyoyararlanıma sahip alvocıdıb ön ilaçları.
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
RU2759963C2 (ru) 2015-08-03 2021-11-19 Сумитомо Даиниппон Фарма Онколоджи, Инк. Комбинированные терапии для лечения рака
EP3356347A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10647703B2 (en) 2015-09-28 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356359B1 (en) 2015-09-28 2021-10-20 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3364977A4 (en) 2015-10-19 2019-09-04 Araxes Pharma LLC PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS
EP3377481A1 (en) 2015-11-16 2018-09-26 Araxes Pharma LLC 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
AU2016364855B2 (en) 2015-12-03 2019-08-29 Les Laboratoires Servier MAT2A inhibitors for treating MTAP null cancer
WO2017100546A1 (en) 2015-12-09 2017-06-15 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CA3011455A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
ES2947636T3 (es) 2016-03-16 2023-08-14 Kura Oncology Inc Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina sustituida como inhibidores de menina-MLL y métodos de uso
TWI743096B (zh) 2016-03-16 2021-10-21 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 Menin-mll之橋聯雙環抑制劑及使用方法
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
US11883381B2 (en) 2016-05-12 2024-01-30 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
AU2017321973A1 (en) 2016-09-02 2019-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
EP3362471B1 (en) 2016-12-19 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
ES2894255T3 (es) 2016-12-22 2022-02-14 Amgen Inc Derivados de benzoisotiazol, isotiazolo[3,4-b]piridina, quinazolina, ftalazina, pirido[2,3-d]piridazina y derivados de pirido[2,3-d]pirimidina como inhibidores de KRAS G12C para tratar el cáncer de pulmón, pancreático o colorrectal
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
WO2018140512A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
CN110382483A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的n-杂环化合物及其使用方法
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
KR102607101B1 (ko) 2017-01-26 2023-11-29 제트엘아이피 홀딩 리미티드 Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液***恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
SG10202113146UA (en) 2017-05-25 2021-12-30 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
WO2018226976A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
KR20200051802A (ko) 2017-09-18 2020-05-13 서트로 바이오파마, 인크. 항-엽산 수용체 알파 항체 접합체 및 이의 용도
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
US11110177B2 (en) 2017-11-10 2021-09-07 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L degraders and methods of treatment therewith
EP3720439A4 (en) 2017-12-07 2021-09-08 The Regents Of The University Of Michigan NSD FAMILY INHIBITORS AND TREATMENT METHODS INCLUDING THESE
WO2019195753A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Axl kinase inhibitors and use of the same
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3788053A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52564A (fr) 2018-05-10 2021-03-17 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c pour le traitement du cancer
AU2019278998B2 (en) 2018-06-01 2023-11-09 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
AU2019284472A1 (en) 2018-06-11 2020-11-26 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
EP3807276A2 (en) 2018-06-12 2021-04-21 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
JP2021530554A (ja) 2018-07-26 2021-11-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 異常なａｃｖｒ１発現を伴う疾患を処置するための方法およびそこで使用するためのａｃｖｒ１阻害剤
BR112021001709A2 (pt) 2018-08-01 2021-05-04 Araxes Pharma Llc compostos espiro heterocíclicos e métodos de uso dos mesmos para o tratamento de câncer
WO2020060944A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
CA3117210A1 (en) 2018-10-24 2020-04-30 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
EP3883565A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
JP2022509830A (ja) 2018-11-29 2022-01-24 アラクセス ファーマ エルエルシー がんを処置するための化合物およびその使用方法
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
JP2022513971A (ja) 2018-12-20 2022-02-09 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
JP7407196B2 (ja) 2018-12-20 2023-12-28 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
AU2019404576A1 (en) 2018-12-20 2021-06-24 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as KIF18A inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
AU2020221247A1 (en) 2019-02-12 2021-08-05 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
SG11202109422WA (en) 2019-03-01 2021-09-29 Revolution Medicines Inc Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
AU2020280024A1 (en) 2019-05-21 2021-12-09 Amgen Inc. Solid state forms
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
AU2020326627A1 (en) 2019-08-02 2022-03-17 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
EP4007756A1 (en) 2019-08-02 2022-06-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
WO2021067215A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Piperidine compounds as menin inhibitors
CA3155857A1 (en) 2019-10-24 2021-04-29 Amgen Inc. PYRIDOPYRIMIDINE DERIVATIVES USEFUL AS KRAS G12C AND KRAS G12D INHIBITORS IN THE TREATMENT OF CANCER
MX2022005053A (es) 2019-10-28 2022-05-18 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibidores de peque?as moleculas de mutante g12c de kras.
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
BR112022008534A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Compostos, composição farmacêutica, conjugado e métodos para tratar câncer e para tratar um distúrbio relacionado à proteína ras
JP2022553858A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
AU2020377925A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN116425742A (zh) 2019-11-08 2023-07-14 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
EP4058432A1 (en) 2019-11-14 2022-09-21 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
AR120457A1 (es) 2019-11-14 2022-02-16 Amgen Inc Síntesis mejorada del compuesto inhibidor de g12c de kras
JP2023505100A (ja) 2019-11-27 2023-02-08 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド 共有ｒａｓ阻害剤及びその使用
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
US20230181536A1 (en) 2020-04-24 2023-06-15 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
MX2022016355A (es) 2020-06-18 2023-04-03 Revolution Medicines Inc Metodos para retardar, prevenir, y tratar la resistencia adquirida a inhibidores de ras.
JP2023533982A (ja) 2020-07-10 2023-08-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法
EP4183395A1 (en) 2020-07-15 2023-05-24 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compound-containing combination to be used in tumor treatment
AU2021344830A1 (en) 2020-09-03 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Use of SOS1 inhibitors to treat malignancies with SHP2 mutations
WO2022060836A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
CA3213079A1 (en) 2021-04-13 2022-10-20 Kristin Lynne ANDREWS Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
WO2022232488A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Celgene Corporation Combination therapies using an anti-bcma antibody drug conjugate (adc) in combination with a gamma secretase inhibitor (gsi)
KR20240004960A (ko) 2021-05-05 2024-01-11 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
PE20240089A1 (es) 2021-05-05 2024-01-16 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras para el tratamiento del cancer
CN117769554A (zh) 2021-05-28 2024-03-26 大鹏药品工业株式会社 Kras突变蛋白的小分子抑制剂
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2024081916A1 (en) 2022-10-14 2024-04-18 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
NZ288298A (en) * 1994-06-22 1998-12-23 British Biotech Pharm Hydroxamic acid and carboxylic acid derivatives; medicaments containing such derivatives that are metalloproteinase inhibitors
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR19990036271A (ko) * 1995-08-08 1999-05-25 토마스 네프 콜라겐 과다생산과 연관된 질환의 치료에 이용되는 ｃ-프로테나제 저해물질
US5994351A (en) * 1998-07-27 1999-11-30 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US6153609A (en) 2000-11-28
CN1228083A (zh) 1999-09-08
GT199700094A (es) 1999-02-10
NO990821D0 (no) 1999-02-22
AP733A (en) 1999-02-12
AU3456397A (en) 1998-03-06
KR20000068248A (ko) 2000-11-25
TR199900387T2 (xx) 1999-04-21
CO4600003A1 (es) 1998-05-08
WO1998007697A1 (en) 1998-02-26
BR9711223A (pt) 1999-08-17
JP2000501423A (ja) 2000-02-08
IS4958A (is) 1999-01-26
AR009292A1 (es) 2000-04-12
TW397823B (en) 2000-07-11
MA24307A1 (fr) 1998-04-01
HN1997000110A (es) 1998-02-26
BG103191A (en) 1999-11-30
IL128189A0 (en) 1999-11-30
NO990821L (no) 1999-02-23
AU711585B2 (en) 1999-10-14
CA2264284A1 (en) 1998-02-26
ZA977561B (en) 1999-02-22
PE99698A1 (es) 1998-12-26
PA8435301A1 (es) 1999-12-27
AP9701078A0 (en) 1997-10-31
EP0922030A1 (en) 1999-06-16
OA10978A (en) 2001-11-05
PL331895A1 (en) 1999-08-16
HRP970453A2 (en) 1998-08-31
ID18063A (id) 1998-02-26
EA199900139A1 (ru) 1999-08-26
TNSN97139A1 (fr) 2005-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK21499A3 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
JP3710489B2 (ja) アリールスルホニルヒドロキサム酸誘導体
AP1220A (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
RU2146671C1 (ru) Производные арилсульфонилгидроксамовой кислоты
EP0968182B1 (en) Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
CZ278297A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky na jejich bázi
SK101299A3 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives, a pharmaceutical composition, method of matrix metalloproteinases inhibition or production of tnf
EP0895988B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6380219B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6509337B1 (en) Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
CZ58999A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR100194258B1 (ko) 아릴설포닐 하이드록삼산 유도체
CZ9902833A3 (cs) Deriváty arylsulfonylhydroxamových kyselin, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení
CZ267699A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení