CN1105114C - 芳族磺酰基α－羟基异羟肟酸化合物 - Google Patents

芳族磺酰基α－羟基异羟肟酸化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1105114C
CN1105114C CN98804575A CN98804575A CN1105114C CN 1105114 C CN1105114 C CN 1105114C CN 98804575 A CN98804575 A CN 98804575A CN 98804575 A CN98804575 A CN 98804575A CN 1105114 C CN1105114 C CN 1105114C
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
aryl
group
amino
oxyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN98804575A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1253559A (zh
Inventor
J·N·弗雷科斯
T·L·贝姆
B·V·米斯科
R·M·海恩茨
J·J·麦当娜德
G·A·德克里斯森佐
S·C·霍沃德
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Monsanto Co
Original Assignee
Monsanto Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Monsanto Co filed Critical Monsanto Co
Publication of CN1253559A publication Critical patent/CN1253559A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1105114C publication Critical patent/CN1105114C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain

Abstract

公开特别用于抑制基质金属蛋白酶活性的芳族磺酰基α-羟基异羟肟酸化合物。作为治疗方法它包括给予患有与病理基质金属蛋白酶活性有关的疾病的宿主抑制MMP酶有效量的设计的芳族磺酰基α-羟基异羟肟酸化合物。

Description

芳族磺酰基α-羟基异羟肟酸化合物
                         描述
技术领域
本发明涉及蛋白酶抑制剂，更具体地讲涉及尤其用作基质金属蛋白酶抑制剂的芳族磺酰基α-羟基异羟肟酸化合物、这些化合物的组合物、合成这些化合物的中间体、制备这些化合物的方法以及治疗与病理基质金属蛋白酶活性有关的病理状态的方法。
本发明的背景
***、胞外基质成分和基膜是所有哺乳动物所需要的组分。这些组分是为包括人类和其它哺乳动物的生物体系提供刚性、分化、附着并在某些情况下提供弹性的生物物质。***组分包括如胶原蛋白、弹性蛋白、蛋白聚糖、纤连蛋白和层粘连蛋白。这些生化物质组成或为结构如皮肤、骨骼、牙齿、腱、软骨、基膜、血管、角膜和玻璃体液的组分。
在正常条件下，***的更新和/或修补过程是受控的并处于平衡状态。无论何种原因引起的该平衡的丧失均可以导致多种疾病。对于导致该平衡丧失的酶的抑制可以为该组织分解提供控制机制，并因此治疗这些疾病。
***或***组分的降解通过停留组织细胞和/或侵入炎症或肿瘤细胞释放的蛋白酶的作用而进行。涉及该功能的一类主要酶为金属锌蛋白酶(金属蛋白酶或MMPs)。
可以将金属蛋白酶分为通常使用时具有数个不同名称的多种类型，每类由数个酶组成。其实例为：胶原酶I(MMP-1，成纤维细胞胶原酶；EC3.4.24.3)、胶原酶II(MMP-8，嗜中性粒细胞胶原酶；EC3.4.24.34)、胶原酶III(MMP-13)、溶基质素1(MMP-3；EC3.4.24.17)、溶基质素2(MMP-10；EC3.4.24.22)、蛋白聚糖酶、matrilysin(MMP-7)、明胶酶A(MMP-2，72kDa明胶酶，基膜胶原酶；EC3.4.24.24)、明胶酶B(MMP-9，92kDa明胶酶；EC3.4.24.35)、溶基质素3(MMP-11)、金属弹性蛋白酶(MMP-12，HME，人巨噬细胞弹性蛋白酶)和膜MMP(MMP-14)。MMP为缩写，代表具有相连的数字(提供MMP组特定成员间区分)的术语基质金属蛋白酶。
经金属蛋白酶的***的不受控制分解为多种病理状态的特征。其实例包括类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移、肿瘤侵入或肿瘤血管生成；牙周病；蛋白尿；多发性硬化症；Alzheimers病；冠状血管血栓形成和骨疾病。也可以发生缺陷损伤修补过程。该过程可以产生导致弱修补、粘连和结疤的不适当的伤口愈合。这些缺陷可以导致由于术后粘连而破相和/或永久伤残。
基质金属蛋白酶也与肿瘤坏死因子(TNF)的生物合成以及TNF的产生或作用的抑制有关，因此相关的化合物为临床疾病治疗的重要机制。例如TNF-α为目前被认为最初作为28kD细胞相关的分子产生的细胞因子。它以活性的17kD形式被释放，该因子可以介导体外和体内的多种有害作用。例如TNF可以引起和/或有助于炎症、类风湿性关节炎、自身免疫疾病、多发性硬化症、移植排斥反应、纤维化疾病、癌症、感染性疾病、疟疾、分枝杆菌感染、脑膜炎、发热、牛皮癣的发生，引起和/或有助于心血管/肺作用如局部缺血后再灌注损伤、充血性心力衰竭、出血、凝结、含氧量高的肺泡损伤、辐射伤害和急性期反应，如在感染和脓毒症及休克(像脓毒性休克和血液动力性休克)中可见到的那些反应。活性TNF的慢性释放可以引起恶病质和厌食。TNF可以致死。
TNF-α转化酶为涉及活性TNF-α形成的金属蛋白酶。对于TNF-α转化酶的抑制可以抑制活性TNF-α的产生。抑制两种MMPs活性的化合物述于WIPO国际公布号WO94/24140、WO94/02466和WO97/20824中。但是仍然需要有效的MMP和TNF-α转化酶抑制剂。已经表明抑制MMPs如胶原酶、溶基质素和明胶酶的化合物可以抑制TNF的释放(Gearing等，Nature 376，555-557(1994)，McGeehan等，Nature  376，558-561(1994))。
MMPs也与哺乳动物的其它生化过程有关。这些过程包括***的控制、产后子宫复旧、可能的植入、APP(β-淀粉样前体蛋白)裂解为淀粉样蛋白斑和α1-蛋白酶抑制剂(α1-PI)的失活。这些金属蛋白酶的抑制使得可以控制生育力和治疗或预防Alzheimers病。此外，内源性或给予的丝氨酸蛋白酶抑制剂药物或生化物质如α1-PI水平的增加和维持可以支持对下列疾病的治疗和预防：肺气肿、肺病、炎症性疾病和老化病(像皮肤或器官伸展和弹性的丧失)。
其它情况下也可能需要抑制选择的MMPs。对于癌症的治疗和/或转移的抑制和/或血管生成的抑制是疾病治疗途径的实例，其中选择性抑制溶基质素(MMP-3)、明胶酶(MMP-2)、明胶酶B(MMP-9)或胶原酶III(MMP-13)是与胶原酶I(MMP-1)相比相对最重要的特别抑制的酶。不抑制胶原酶I的药物具有优越的治疗作用。骨关节炎(另一种流行性疾病，认为在发炎关节中软骨降解)至少部分是白细胞如刺激的chrondrocytes释放的MMP-13引起的，该疾病可能通过给予其作用方式之一为抑制MMP-13的药物得到最好的治疗(如见Mitchell等，J.Clin.Invest.，97：761-768(1996)和Reboul等.，J.Clin.Invest.， 97：2011-2019(1996))。
金属蛋白酶的抑制剂是已知的。其实例包括天然的生化物质例如金属蛋白酶的组织抑制剂(TIMP)、α2-巨球蛋白和它们的类似物或衍生物。已知有高分子量的蛋白分子，它们与金属蛋白酶形成无活性的配合物。抑制金属蛋白酶的一些较小的肽样化合物也有描述。已经证明巯基酰胺肽基衍生物体外和体内均可以抑制ACE。血管紧张素转化酶(ACE)可以帮助产生血管紧张肽II，该肽为哺乳动物中的有效的升压物质，对于该酶的抑制可以使血压降低。
含有硫羟的酰胺或肽基酰胺基的金属蛋白酶(MMP)抑制剂是已知的，如在WO95/12389、WO96/11209和U.S.4595700中所示。含有异羟肟酸酯基团的MMP抑制剂公开于许多公开的专利申请中，如在WO95/29892、WO97/24117、WO97/49679和EP0780386中公开了具有碳骨架的化合物，在WO90/05719、WO93/20047、WO95/09841和WO96/06074中公开了具有肽基骨架或拟肽(peptidomimetic)骨架的异羟肟酸酯，如Schwartz等在Progr.Med.Chem.，29：271-334(1992)中所述以及Rasmussen等在Pharmacol.Ther.，75(1)：69-75(1997)中和Denis等在Invest.New Drugs，15(3)：175-185(1997)中。
与已知的MMP抑制剂相关的一个可能的问题为此类化合物常常对每一种MMP酶显示相同或相似的抑制作用。例如据报道已知为batimastat的拟肽异羟肟酸酯显示对MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7和MMP-9中每一种的IC50值为约1-约20nM。据报道另一种拟肽的异羟肟酸酯Marimastat为另一种广谱的MMP抑制剂，它的酶抑制谱与batimastat的非常相似，只是marimastat对MMP-3的IC50值为230nM(Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)：69-75(1977))。
对患有晚期、快速进行性、治疗不应期的实体瘤癌(结直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、***癌)的病人用marimastat进行的I期/II期研究获得的数据的Meta分析表明在升高用作生物活性替代标记物的癌特异性抗原中存在剂量相关的降低作用。尽管通过这些标记物marimastat显示某些效能，但是也观察到毒性副作用。在临床试验中marimastat的最常见的药物相关的毒性为肌骨骼疼痛和僵硬，这常常从手的小关节开始并扩散至臂和肩。给药暂停1-3周后，减少剂量继续治疗(Rasmussen等，Pharmacol.Ther.，75(1)：69-75(1997))。据认为在MMPs抑制中缺乏特异性可能是产生上述作用的原因。
从在数种疾病的治疗中异羟肟酸酯MMP抑制剂化合物的重要性以及目前处于临床试验的两种更有效的药物显示缺乏酶特异性的观点来看，如果发现具有更强的酶特异性的异羟肟酸酯将是非常有益的。对于与数种病理状态有关的MMP-2、MMP-9或MMP-13中的一种或多种显示强的抑制活性，而同时对MMP-1显示有限的抑制作用的异羟肟酸酯抑制剂尤是如此，MMP-1较广泛地存在并已知参与多种内稳态过程。下列公开描述显示所需活性的一类异羟肟酸酯MMP抑制剂。
本发明的简述
本发明尤其涉及抑制基质金属蛋白酶(MMP)活性、特别是抑制MMP-2、MMP-9或MMP-13中的一种或多种，而同时一般对MMP-1几乎不显示活性的一类分子，以及治疗患有与病理活性相关的疾病的哺乳动物的方法。
简言之，本发明的一个实施方案涉及芳族磺酰基α-羟基异羟肟酸化合物。该化合物相应于下列式I的结构：
Figure C9880457500141
其中R2为氢(hydrido)、C1-C4烃基、羟基C1-C4烃基、C1-C4烃氧基、卤代-C1-C4烃基、C1-C4烃氧基甲基、氨基甲基、(N-C1-C3烃基)氨基甲基、(N，N-二-C1-C3烃基)氨基甲基、(N-吗啉代)甲基、(N-吡咯烷基)甲基或(N-硫代吗啉代)甲基。R2优选为氢、羟基、羟甲基、甲氧基甲基或甲基-N-吗啉基。R1为取代基，它含有直接与所示SO2基团键合的5或6元的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基且其长度约大于完全伸展的己基的长度而约小于完全伸展的二十烷基的长度。此外，R1定义为三维体积，当围绕着通过SO2-相连的1-位和6元环基的4-位或SO2-相连的1-位和5元环基的3，4-键的中心所形成的轴旋转时，其横穿旋转轴的方向的最宽的尺寸为约1个呋喃环至约2个苯环的宽度。
优选R1含有一个其本身被另一个取代基R3取代的单独芳族或杂芳族环。最优选R1含有苯环Ph，而该苯环本身在4-位具有一个取代基R3。优选R3为苯基、苯氧基、苯偶氮基、硫代苯氧基、苯胺基、苯甲酰氨基、烟酰氨基、异烟酰氨基、吡啶酰氨基或脲基苯基，其本身可以在间位或对位或两个位置被单个原子或含有最长为多至8个原子(不包括氢)的链的取代基所取代。
也包括治疗与病理基质金属蛋白酶活性相关的宿主哺乳动物疾病的方法。所述方法包括给予患有此类疾病的哺乳动物宿主抑制酶有效量的上述化合物。特别包括使用重复给药。
本发明的多种益处和优势为提供为有效的基质金属蛋白酶活性抑制剂的化合物和组合物，提供有效抑制与***失控分解的疾病和紊乱有关的金属蛋白酶的此类化合物和组合物。
更具体地讲，本发明的益处为提供有效抑制与下列病理状态有关的金属蛋白酶，特别是MMP-13和/或MMP-2的化合物和组合物：例如类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒性关节炎；角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移、肿瘤侵入或肿瘤血管生成；牙周病；蛋白尿；多发性硬化症；Alzheimers病；冠状血管血栓形成和骨疾病。
本发明的一个优势为提供制备此类组合物的方法。另一个益处为提供治疗与异常基质金属蛋白酶活性有关的病理状态的方法。
本发明的另一个优势为提供通过选择性抑制与所述病理状态有关的金属蛋白酶如MMP-13和MMP-2来有效治疗该病理状态的化合物、组合物和方法，并且由于这种选择性抑制减小了由其它蛋白酶如MMP-1的抑制导致的副作用，该蛋白酶的活性对于正常人体功能是必需的或所需要的。
本发明的另外的益处和优势对于技术人员而言从下列公开的内容中是显而易见的。
优选的实施方案的描述
根据本发明，我们发现某些芳族磺酰基α-羟基异羟肟酸(异羟肟酸酯)可以有效地抑制基质金属蛋白酶(“MMPs”)，该酶被认为与***的失控或其它病理分解有关。我们特别发现这些芳族磺酰基α-羟基异羟肟酸可以有效抑制胶原酶III(MMP-13)和明胶酶A(MMP-2)，这些酶如果以异常量或浓度存在或产生的话可能对组织产生特别的破坏作用，因此显示病理活性。
而且，我们发现许多此类芳族磺酰基α-羟基异羟肟酸选择性抑制MMP-13以及其它的与疾病状态相关的MMPs，而不过量抑制正常人体功能如组织的更新和修补所必需的其它胶原酶。更具体地讲，我们发现本发明特别优选的芳族磺酰基α-羟基异羟肟酸在抑制MMP-13和MMP-2时特别有效，而对MMP-1具有有限的或极小的作用。关于此点在此后作详细讨论并在此后的抑制表中说明。
所设计的化合物相应于下列式I：其中R2为氢、C1-C4烃基、羟基C1-C4烃基、C1-C4烃氧基、卤代-C1-C4烃基、C1-C4烃氧基甲基、氨基甲基(NH2CH2-)、(N-C1-C3烃基)氨基甲基、(N，N-二-C1-C3烃基)氨基甲基[(N-C1-C3烃基)、(N-C1-C3烃基)氨基甲基]、(N-吗啉代)甲基(OC4H8NCH2-)、(N-吡咯烷基)甲基(C4H8NCH2-)或(N-硫代吗啉代)甲基(SC4H8NCH2-)基。特别优选R2取代基为甲基、羟甲基、(N-吗啉代)甲基或甲氧基甲基。R1为取代基，它含有直接与所示SO2基团键合的5或6元的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基且其长度相当于约大于完全伸展的己基的长度而约小于完全伸展的二十烷基的长度。此外，R1定义为三维体积，当围绕着通过SO2-相连的1-位和6元环基的4-位或SO2-相连的1-位和5元环基的3，4-键的中心所形成的轴旋转时，其横穿旋转轴的方向的最宽的尺寸为约1个呋喃环至约2个苯环的宽度。
如上所述，R1取代基含有直接与所示SO2基团键合的5元或6元环烃基、杂环基、芳基或杂芳基。R1取代基也具有如下详细讨论的所要求的长度、宽度以及取代。然而，在此可以注意到单环的或稠合的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基本身的长度不足以满足长度的要求。因此该环烃基、杂环基、芳基或杂芳基本身必须被取代。
可以组成R1取代基的一部分并且本身可以如在此所讨论的被取代的5元或6元环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的示例包括苯基，2-、3-或4-吡啶基，2-萘基，2-吡嗪基，2-或5-嘧啶基，2-或3-苯并[b]噻吩基，8-嘌呤基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-咪唑基，环戊基，环己基，2-或3-哌啶基，2-或3-吗啉基，2-或3-四氢吡喃基，2-咪唑烷基，2-或3-吡唑烷基等。特别优选苯基，并在此用于说明。
当沿其最长的原子链观察时，包括其本身取代基(当存在时)的R1取代基具有的总长度大于6个碳原子(己基)的完全伸展的饱和链长(即等于或大于庚基的链长)，而小于约20个碳原子(二十烷基)的完全伸展的饱和链长。优选上述链长相当于约8-约18个碳原子的完全伸展的饱和链长，尽管在实际环结构或取代基中可以存在更多的原子。对长度的此种要求在下列进一步讨论。
更概括地看，除其特别的组成部分外，R1取代基(基团或部分)具有的长度等于或大于完全伸展的庚基的链长。此R1取代基长度也小于完全伸展的二十烷基的链长。也就是说R1为具有的长度大于伸展的饱和的6碳链长，而小于伸展的饱和的18碳链长，更优选大于辛基的链长而小于十六烷基的链长的取代基。根据需要的环的骨架原子，沿基团的最长的线性原子链测定基团的链长。并且将链上的每个原子如碳、氧或氮都假定为碳以便于计算。
根据发表的键角、键长和原子的半径(如需要)绘出并测量链，或者通过用商业可得到的元件(kit)(其键角、键长和原子半径与可接受的、发表的值一致)构建模型可以很容易地测定这些链长。尽管优选使用上述测量模式，但是通过假定(如在此所做)所有的原子具有饱和碳的键长、不饱和键和芳族键与饱和键具有相同的键长以及不饱和键的健角与饱和键的键角相同可以不那么精确地测定基团(取代基)的长度。例如，根据设计的测定模式，4-苯基或4-吡啶基与丙氧基基团相同具有4个碳原子链长，而联苯基具有约8个碳原子链长。
此外，当围绕着通过SO2-相连的1-位和6元环基的4-位或SO2-相连的1-位和5元环基的3，4键所形成的轴旋转时，R1取代基定义为三维体积，其最宽的尺寸为约1个呋喃基环至约2个苯环的宽度，其方向为横穿旋转轴的方向。
因此当使用该宽度或体积标准，稠合的环系如萘基或嘌呤基被认为是在由SO2-连接位起适当位取代的6元或5元环，如上所述认为SO2-连接在1-位。因此，当根据上述旋转宽度标准检验时，对于宽度而言，2-萘基取代基或8-嘌呤取代基是适当大小的R1基。另一方面，1-萘基或7-或9-嘌呤基在旋转时太大，因此排除在外。
由于这些长度和宽度的需要，R1取代基如4-(苯基)苯基[联苯基]、4-(4’-甲氧基苯基)苯基、4-(苯氧基)苯基、4-(噻吩基)苯基[4-(苯硫基)苯基]、4-(苯偶氮基)苯基[4-(脲基苯基)苯基]、4-(苯胺基)苯基、4-(烟酰氨基)苯基、4-(异烟酰氨基)苯基、4-(吡啶酰氨基)苯基和4-(苯甲酰氨基)苯基是特别优选的R1取代基，4-(苯氧基)苯基和4-(噻吩基)苯基是最优选的R1取代基。
SO2-连接的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基为其本身被另一个取代基R3取代的5元或6元单环。当为6元环时，SO2-连接的单环环烃基、杂环基、芳基或杂芳基为在其4-位被R3取代，而当为5元环时，则在其3-位被R3取代。优选连接有R3的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基为苯基，因而R1优选为PhR3，其中R3连接于SO2-连接的苯基(Ph)的4-位，其中R3本身可如此后所讨论的任选被取代。SO2-连接的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的2-位的取代似乎大大减弱对MMP酶抑制的效力，因此不包括在设计的化合物中。
设计的R3取代基可以为单环的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基或具有3-约14个碳原子的链长的另一个取代基，如烃基或烃氧基[如C3-C14烃基或O-C2-C14烃基]、苯基、苯氧基[-OC6H5]、硫代苯氧基[苯基硫烷基；-SC6H5]、苯胺基[-NH C6H5]、苯偶氮基[-N2C6H5]、脲基苯基[苯胺羰基氨基；-NHC(O)NH-C6H5]、苯甲酰氨基[-NHC(O)C6H5]、烟酰氨基[3-NHC(O)C5H4N]、异烟酰氨基[4-NHC(O)C5H4N]或吡啶酰氨基[2-NHC(O)C5H4N]。结合对R1的讨论，最优选的R3取代基为苯氧基和硫代苯氧基，最好它们本身不被取代。另外设计的R3取代基包括杂环基、杂环烃基、芳基烃基、芳基杂环烃基、杂芳基烃基、杂芳基杂环烃基、芳基烃基氧基烃基、芳氧基烃基、烃酰基烃基、芳基烃酰基烃基、芳基羰基烃基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烃基硫代烃基、烃基硫代芳基、芳硫基烃基、杂芳基硫代烃基、烃基硫代芳基烃基、芳基烃基硫代烃基、芳基烃基硫代芳基、芳基烃基氨基、杂芳基烃基氨基或杂芳基硫代基团。
设计的R3取代基本身也可以在6元环的间位或对位或两个位置被一个或多个单个原子或取代基取代，所述取代基含有最长为10个原子(不包括氢)的链长。示例性取代基包括卤代、烃基、烃氧基、硝基、氰基、全氟烃基、三氟甲基烃基、羟基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳基烃基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基氨基、杂芳基烃基、烃氧基羰基烃基、杂环氧基、羟基羰基烃基、杂环硫代、杂环氨基、环烃氧基、环烃基硫代、环烃基氨基、杂芳基烃氧基、杂芳基烃基硫代、杂芳基烃基氨基、芳基烃氧基、芳基烃基硫代、芳基烃基氨基、杂环基、杂芳基、羟基羰基烃氧基、烷氧基羰基烷氧基、烃酰基、芳基羰基、芳基烃酰基、烃酰氧基、芳基烃酰氧基、羟基烃基、羟基烃氧基、烃基硫代、烃氧基烃基硫代、烃氧基羰基、羟基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基、烃基羟基羰基烃基硫代、烃氧基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基硫代、氨基、烃基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烃基羰基氨基、杂环烃基羰基氨基、芳基烃基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基烃基羰基氨基、杂环烃氧基、烃基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳基烃基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、杂芳基烃基磺酰氨基、环烃基磺酰氨基、杂环烃基磺酰氨基和N-一取代的或N，N-二取代的氨基烃基，其中所述氮上的取代基选自烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、芳基烃氧基羰基、烃氧基羰基和烃酰基，或者其中的所述氮和其所连接的两个取代基形成5-8元杂环或杂芳基环。
因此最初的研究表明只要SO2-连接的在此讨论的R1取代基的长度、取代以及宽度(旋转时的体积)满足要求，那么R1取代基可以变化很大。
特别优选的SO2-连接的Ph基团的R3取代基为单环的芳基或杂芳基、苯氧基、硫代苯氧基(thiophenoxy)、苯偶氮基、脲基苯基、烟酰氨基、异烟酰氨基、吡啶酰氨基、苯胺基或苯甲酰氨基，它们可以为未取代的或本身为取代的(任选取代)，当为6元环时在对位取代，或当为5元环时则在3-位取代。在此可以使用单个原子如卤原子或含有1个-约10个非氢原子链(如C1-C10烃基、C1-C9烃氧基或羧基乙基)的取代基。
特别优选的取代的PhR3(特别优选的取代的R1)取代基的示例包括联苯基、4-苯氧基苯基、4-硫代苯氧基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-脲基苯基、4-苯胺基苯基、4-烟酰氨基、4-异烟酰氨基和4-吡啶酰氨基。特别优选的R3基团的示例包括6-元芳环，包括苯基、苯氧基、硫代苯氧基、苯偶氮基、脲基苯基、苯胺基、烟酰氨基、异烟酰氨基、吡啶酰氨基和苯甲酰氨基。
更准确地讲，特别优选的磺酰基丁异羟肟酸酯化合物具有R3取代基，该取代基为苯基、苯氧基、硫代苯氧基、苯偶氮基、脲基苯基、苯胺基、烟酰氨基、异烟酰氨基、吡啶酰氨基或苯甲酰氨基，其本身任选在其间位或对位或两个位置被选自下列的基团取代：卤素、C1-C9烃氧基(-O-C1-C9烃基)、C1-C10烃基、二-C1-C9烃氨基、[-N(C1-C9烃基)(C1-C9烃基)]、羧基C1-C8烃基(C1-C8烃基-CO2H)、C1-C4烃氧基羰基C1-C4烃基[C1-C4烃基-O-(CO)-C1-C4烃基]、C1-C4烃氧基羰基C1-C4烃基[C1-C4烃基(CO)-O-C1-C4烃基]和C1-C8烃基甲酰氨基[-NH(CO)-C1-C8烃基]，或在间位和对位被两个甲基取代或者被一个C1-C2亚烷二氧基取代如亚甲二氧基取代。
由于设计的SO2-连接的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基本身优选被6元芳环取代，在此为更容易地理解取代基的位置将两种命名***结合使用。第一种***使用直接与SO2-基团相连的环位置编号，而第二种***使用与SO2-连接的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基相连的6元环的一个或多个取代基的邻位、间位或对位。当R3取代基不是6元环时，取代基的位置从芳环或杂芳环连接的位置开始编号。正式的化学命名用以命名具体的化合物。
因此，上述讨论的SO2-连接的环烃基、杂环基、芳基或杂芳基的1-位为SO2-基团与所述环连接的位置。与用于杂芳基命名的正式的环编号位置相比，在此讨论的环的4-和3-位是从SO2-连接的取代基连接位开始编号的。
在特别优选的实施方案中，R1含有在其4-位与另一个取代基R3连接的苯基(Ph)，因而R1为PhR3，并且所设计的化合物具有下列式II的结构，其中R2与上述定义相同，R3如下定义。
Figure C9880457500221
特别优选SO2-连接Ph基团的R3取代基为单环的芳基或杂芳基、苯氧基、硫代苯氧基、苯偶氮基、脲基苯基、烟酰氨基、异烟酰氨基、吡啶酰氨基、苯胺基或苯甲酰氨基，它们可以为未取代的或本身为取代的(任选取代)，当为6元环时在对位取代，或当为5元环时则在3-位取代。在此可以使用单个原子如卤原子或含有1个-约10个非氢原子链(如C1-C10烃基、C1-C9烃氧基或羧基乙基)的取代基。
特别优选的取代的R1PhR3取代基的示例包括联苯基、4-苯氧基苯基、4-硫代苯氧基苯基、4-苯甲酰氨基苯基、4-脲基苯基、4-苯胺基苯基、4-烟酰氨基、4-异烟酰氨基和4-吡啶酰氨基。特别优选的R3基团的示例包括6-元芳环，包括苯基、苯氧基、硫代苯氧基、苯偶氮基、脲基苯基、苯胺基、烟酰氨基、异烟酰氨基、吡啶酰氨基和苯甲酰氨基。
在一个特别优选的芳族磺酰基α-羟基异羟肟酸酯化合物的实施方案中，R3取代基为苯基、苯氧基、苯胺基或硫代苯氧基，其本身任选在其间位或对位或两个位置被选自下列的基团取代：卤素、C1-C9烃氧基(-O-C1-C9烃基)、C1-C10烃基、二-C1-C9烃氨基[-N(C1-C9烃基)(C1-C9烃基)]、羧基C1-C8烃基(C1-C8烃基-CO2H)、C1-C4烃氧基羰基C1-C4烃基[C1-C4烃基-O-(CO)-C1-C4烃基]、C1-C4烃氧基羰基C1-C4烃基[C1-C4烃基(CO)-O-C1-C4烃基]和C1-C8烃基甲酰氨基[-NH(CO)-C1-C8烃基]，或在间位和对位被两个甲基取代或者被一个C1-C2亚烷二氧基如亚甲二氧基取代。这些化合物一般对MMP-2、MMP-9和MMP-13显示良好的活性(IC50值约为0.1-60nM)，而对MMP-1基本上显示很小的活性(IC50值约为1000至＞10,000nM)。优选存在未取代的苯氧基或硫代苯氧基R3取代基。
在另一个特别优选的芳族磺酰基α-羟基异羟肟酸酯化合物的实施方案中，R3取代基为苯甲酰氨基、烟酰氨基、异烟酰氨基、吡啶酰氨基或脲基苯基，其中所述取代基环(苯甲酰氨基、烟酰氨基、异烟酰氨基、吡啶酰氨基或脲基苯基)可以为未取代的或本身(任选)在其间位或对位被取代。所述取代基环上优选的取代基选自卤素、硝基、C1-C8烃基、C1-C7烃氧基、C1-C2亚烷基二氧基、氨基、N-C2-C4烃基-氨基[如-NH(C4H8OH)]和N，N-C2-C4-羟基烷氨基[如-N(C2H4OH)2]基团。部分此类化合物体外对MMP-2和MMP-1显示的活性差异大于100,000倍，对MMP-2的活性比对MMP-13的活性增加约2至约100倍，同时仍保持对MMP-2的nM活性。这些化合物对MMP-2和MMP-9显示约10至约100倍的活性差异。此类化合物说明部分设计的化合物的抑制活性和选择性的一个方面。
由于所设计SO2-连接的芳基或杂芳基本身优选被6元芳环取代，在此为更容易地理解取代基的位置将两种命名***结合使用。第一种***使用直接与SO2-基团相连的环位置编号，而第二种***使用与SO2-连接的芳基或杂芳基相连的6元环的一个或多个取代基的邻位、间位或对位。当R3取代基不是6元环时，取代基的位置从芳环或杂芳环连接的位置开始编号。正式的化学命名用以命名具体的化合物。
因此，上述讨论的SO2-连接的芳基或杂芳基的1-位为SO2-基团与所述环连接的位置。与用于杂芳基命名的正式的环编号位置相比，在此讨论的环的4-和3-位是从SO2-连接的取代基连接位开始编号的。
我们一般认为存在于与SO2基团连接的R1取代基中的芳环的长度、宽度和数目在设计的化合物对MMP酶的总活性中起作用。化合物中R1取代基的类型也在化合物对具体的MMP酶的抑制活性中起作用。此外，异羟肟酸基团α-位的取代即在异羟肟酸基团和亚甲基-SO2基团之间的碳原子上的取代也对设计的作为特异的MMP酶抑制剂的化合物的特异性起作用。
例如人们发现实施例8的化合物[N，2-二羟基-3-(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙酰胺](其SO2-连接的芳基为链长为约6碳链(己基)的4-甲氧基苯基取代基)作为MMP-1抑制剂是相对无活性的，而且对MMP-13仅具有稍微高一点的活性。将该缺乏活性与显示极好活性的实施例9的化合物[N，2-二羟基-3-(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙酰胺]相比，该化合物类似地在α-位被取代，但是具有更长的(约9个碳的链)R1基团。这些活性的比较见此后的表51。
实施例14-35的化合物含有PhR3R1基团，它包括作为R1基团一部分的酰氨基[-C(O)NH-]官能度。根据R1的总长度，这些R1基团似乎稍减弱了所述化合物对MMP-13的活性，同时基本上消除了对MMP-1的抑制活性，因此提供了区分这两种酶的良好的特异性。无论R3基团是含有与所述酰氨基连接的芳族部分还是含有与所述酰氨基连接的脂肪族部分以及所述酰氨基是以-C(O)NH-连接存在还是作为脲基[-NHC(O)NH-]连接的部分存在，该现象会一直存在。因此似乎包括含有酰氨基的R1取代基的化合物是以最低的程度与MMP-1连接(如果存在的话)。这些数据也在此后表51中表示。
表51的数据也表明R1取代基总长度的相对重要性以及具有两个芳环的取代基的相对益处。因此，实施例24的化合物[4-(庚氧基)-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺](其R1基团长度约为18碳链的链长)对MMP-13和MMP-2显示效力，该效力比在所述测定中检测到的大，对MMP-1的活性比在测定中检测到的低。在表51中对实施例16的化合物和实施例17的化合物，即{N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-磺酰基]苯基]苯甲酰胺和N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-磺酰基]苯基]-3-甲基丁酰胺}(它们的R1基团几乎具有相同的长度)显示具有两个芳环的化合物更具有活性。
也优选如在硫代苯氧基R3基团中存在的情况，所述R1取代基含有硫醚键。该种优选可以通过比较表51中类似取代的化合物的活性可以看出，这些化合物的R1基团在存在或不存在硫醚基团上的差异，如同实施例2和13的化合物或实施例9和12的化合物。
设计的基质化合物在α-位上含有不对称碳原子，因此每种化合物均存在对映体d和1或R和S形式。设计的对映体化合物的特别优选的立体构型如下列式III和IV所示：在上述式中，虚线代表向纸平面下面延伸的键，而楔形的实线代表向纸平面上方延伸的键，如通常立体化学中所示。当R2为甲基时，设计的式III或IV化合物具有S立体构型。
连接有MMP-8(与MMP-13十分相似的酶)的设计的化合物的配合物的X-射线结晶学数据检测表明在具有式III或IV所示的立体构型的化合物的α-羟基和磺酰基氧之间形成了分子内氢键。未曾预料观察到该氢键。结合抑制剂的构象(实施例1A)似乎只使该立体异构体产生分子内氢键。化合物的相反构型不能形成氢键，同时维持(a)所述异羟肟酸酯基团取向朝向所述酶的金属离子，和(b)R1基团在酶结合袋(binding pocket)中的位置。这可以更好地解释与相反构型的化合物(实施例1B的化合物)相比，该化合物可以与MMP-13、MMP-2和MMP-9结合的原因(见表51的酶数据)。
对于本领域技术人员而言，分子内氢键是熟知的。尽管优选实施例1A化合物的S型立体异构体，但是两种构型在溶液中均利于分子内的相互作用。已有多个研究小组报道了此种分子内氢键对于药物的益处(参见如Smith等的J.Med.Chem.(1994)37(2)，215-218和Leone-Bay等的J.Med.Chem.(1996)39(13)，2571-2578)。
表51所示的数据说明上述构型的化合物(实施例1A的化合物)比相反构型的化合物(实施例1B的化合物)可以更好地与MMP-13、MMP-2和MMP-9结合。两种化合物与MMP-1结合约在因数10以内。然而，由于实施例1A的化合物可以更好地与MMP-13结合，因此上述立体构型的化合物(实施例1A的化合物)比相反构型的化合物对MMP-1的抑制与对MMP-13抑制的比例约大2倍。已有多个研究小组报道了此种分子内氢键对于药物的益处(参见如Smith等的J.Med.Chem.(1994) 37(2)，215-218和Leone-Bay等的J.Med.Chem.(1996) 39 (13)，2571-2578)。
在此作为短语所用词组“烃基”包括直链的和支链的脂肪链以及仅仅含有碳和氧的环状基团。因此包括烷基、链烯基和炔基，而严格说来也为烃基的芳香烃如苯基和萘基在此指芳基，如此后所讨论。当意欲包括具体的脂族烃基取代基时，则列举C1-C4烷基、甲基或十二碳烯基。示例性烃基含有1-约12个碳原子的链，优选1-约10个碳原子的链。特别优选的烃基为烷基。
当使用词组“烃基”时，遵照一般的化学后缀命名原则，但是对于由于一个或多个取代基存在通常去除最后的“y1”并加上适当的后缀可能产生相似的名称时则不能遵照化学后缀命名原则。因此烃基醚称为“hydrocarbyloxy”而不称为“hydrocarboxy”，因为当遵照一般的化学命名原则时可能更适当。另一方面，含有-C(O)O-官能度的烃基称为烃酰基，因为在使用该后缀时不产生歧义。本领域技术人员可以理解不能存在的取代基如C1链烯基不包括在词组“烃基”范围内。
如上所述，特别优选的烃基为烷基。因此概括的、但更优选的取代基可以通过用在此处列举的取代基中的“烷基”取代“烃基”来列举。
烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、辛基等。适当的链烯基的实例包括乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、1，4-戊二烯基、1，4-丁二烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、癸烯基等。炔基的实例包括乙炔基、2-丙炔基、3-丙炔基、癸炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基等。
单独的或组合的术语“羰基”均指-C(＝O)-基团，其中其余的两个键独立被取代。单独的或组合的“硫羟基”或“巯基”均指“-SH”。单独的或组合的“硫代”或“硫杂”指硫醚基，即其中醚氧被硫原子取代的醚基。
单独的或组合的术语“氨基”指胺或-NH2基团，而单独的或组合的单取代的氨基指其中一个氢原子被取代基取代的取代的胺-N(H)(取代基)基团，二取代的胺指其中氨基的两个氢原子被独立选择的取代基取代的-N(取代基)2。可以将胺、氨基和酰胺分类，根据氨基氮上的取代程度将这些类分别称为伯(I°)、仲(II°)或叔(III°)，或称为未取代的、一取代的或二取代的。季铵(IV°)指氮上具有四个取代基即(-N+(取代基)4)，它带正电荷并具有相反离子，N-氧化物指一个取代基为氧，该基团由(-N+(取代基)3-O-)代表，即电荷在内部是平衡的。
单独的或组合的术语“氰基”指-C-三键-N-(-CN)基团。单独的或组合的术语“叠氮基”指-N-双键-N-双键-N(-N＝N＝N)基团。
单独的或组合的术语“羟基”指-OH基团。单独的或组合的术语“硝基”指-NO2基团。
单独的或组合的术语“偶氮基”指-N＝N-基团，其中末尾位置的键独立被取代。单独的或组合的术语“肼基”指-NH-NH-，其中其余的两个键独立被取代。肼基的氢原子可以独立被取代，并且氮原子可以形成酸加成盐或季铵化。
单独的或组合的术语“磺酰基”指-S(＝O)2-基团，其中其余的两个键独立被取代。单独的或组合的术语“亚砜基”指-S(＝O)1-基团，其中其余的两个键独立被取代。单独的或组合的术语“磺酰氨基”指-S(＝O)2-N＝基团，其中其余的三个键独立被取代。单独的或组合的术语“亚磺酰氨基”指-S(＝O)1-N＝基团，其中其余的三个键独立被取代。单独的或组合的术语“次磺酰氨基”指-S-N＝基团，其中其余的三个键独立被取代。
单独的或组合的术语“烃氧基”指烃基醚基，其中术语烃基如上述定义。适当的烃基醚基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、烯丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。单独的或组合的术语“环烃基”指含有3-约8个碳原子、优选约3-约6个碳原子并且为环状的烃基。此类环烃基烃基的实例包括环丙基、环丁基、环戊烯基、环己基、环辛炔基等。术语“环烃基烃基”指被如上所定义的环烃基取代的上述定义的烃基。
单独的或组合的术语“芳基”指任选含有一个或多个选自下列的取代基的苯基或萘基：烃基、烃氧基、卤素、羟基、氨基、硝基等，如苯基、对-甲苯基、4-甲氧基苯基、4-(叔丁氧基)苯基、4-氟代苯基、4-氯代苯基、4-羟基苯基等。单独的或组合的术语“芳基烃基”指其中一个氢原子被上述定义的芳基取代的上述定义的烃基，如苄基、2-苯乙基等。单独的或组合的术语“芳基烃氧基羰基”指式-C(O)-O-芳基烃基的基团，其中术语“芳基烃基”具有上述定义的意义。芳基烃氧基羰基的实例为苄氧基羰基。术语“芳氧基”指式芳基-O-基团，其中术语芳基具有上述定义的意义。如取代的芳环磺酰胺、取代的芳环亚磺酰胺或取代的芳环次磺酰胺组合中的术语“芳环”指上述定义的芳基或杂芳基。
单独的或组合的术语“烃酰基”或“烃基羰基”指由烃基羧酸衍生的酰基，其实例包括乙酰基、丙酰基、丙烯酰基、丁酰基、戊酰基、4-甲基戊酰基等。术语“环烃基羰基”指由单环或桥接的环烃基羧酸衍生的酰基，如环丙烷羰基、环己烯羰基、金刚烷羰基等，或者为由苯并稠合的单环的环烃基羧酸衍生的酰基，所述环烃基羧酸任选被如烃酰氨基取代，所述酰基如1，2，3，4-四氢-2-萘酰基、2-乙酰氨基-1，2，3，4-四氢-2-萘酰基。术语“芳基烃酰基”或“芳基烃基羰基”指由芳基取代的烃基羧酸衍生的酰基，如苯乙酰基、3-苯基丙烯酰基(肉桂酰基)、4-苯基丁酰基、(2-萘基)乙酰基、4-氯代氢化肉桂酰基、4-氨基肉桂酰基、4-甲氧基肉桂酰基等。
术语“芳酰基”或“芳基羰基”指由芳族羧酸衍生的酰基。此类基团的实例包括芳族羧酸，任选被取代的苯甲酸或萘甲酸如苯甲酰基、4-氯代苯甲酰基、4-羧基苯甲酰基、4-(苄氧基羰基)苯甲酰基、2-萘甲酰基、6-羧基-2-萘甲酰基、6-(苄氧基羰基)-2-萘甲酰基、3-苄氧基-2-萘甲酰基、3-羟基-2-萘甲酰基、3-(苄氧基甲酰氨基)-2-萘甲酰基等。
杂环基羰基、杂环氧基羰基、杂环基烃氧基羰基或杂环烃基等的杂环基或杂环烃基部分为饱和的或部分未饱和的单环、双环或三环杂环，它们可以含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子，并任选在一个或多个碳原子上被下列基团取代：卤素、烷基、烷氧基、氧代基团等，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被下列基团取代：烃基、芳基烃氧基羰基、烃酰基、芳基或芳基烃基，或者在叔氮原子(即＝N-)上被氧桥取代并通过碳原子连接。具有三个取代基的叔氮原子也可以形成N-氧化物[＝N(O)-]基团。此类杂环基的实例为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫杂吗啉基等。
杂芳酰基、杂芳氧基羰基或杂芳基烃酰基(杂芳基烃基羰基)等的杂芳基部分为含有杂原子且任选被上述杂环基取代的芳族单环、双环或三环杂环。“杂芳基”为芳族杂环取代基，它可以在环上含有一个、两个、三个或四个不是碳的原子。这些杂原子可以为氮、硫或氧。杂芳基可以包括单独的5或6元环或含有两个6元环或一个5元环和一个6元环的稠合环系。杂芳基的示例包括6元环取代基如吡啶基、吡嗪基(pyrazyl)、嘧啶基和哒嗪基；5-元环取代基如1，3，5-、1，2，4-或1，2，3-三嗪基，咪唑基(imidazyl)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基，1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-或1，3，4-噁二唑基以及异噻唑基；6元/5元稠合环取代基如苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基和苯邻甲内酰氨基；以及6元/6元稠合环如1，2-、1，4-、2，3-和2，1-苯并吡喃酮基、喹啉基、异喹啉基、1，2-二氮杂萘基、喹唑啉基和1，4-苯并噁嗪基。
术语“环烃基烃氧基羰基”指由式环烃基烃基-O-COOH的环烃基烃氧基羧酸衍生的酰基，其中环烃基烃基具有上述给出的意义。术语“芳氧基烃酰基”指式芳基-O-烃酰基的酰基团，其中芳基和烃酰基具有上述给出的意义。术语“杂环氧基羰基”指由杂环基-O-COOH衍生的酰基，其中杂环基具有上述给出的意义。术语“杂环基烃酰基”为由杂环基取代的烃基羧酸衍生的酰基，其中杂环基具有上述给出的意义。术语“杂环基烃氧基羰基”为由杂环基取代的烃基-O-COOH衍生的酰基，其中杂环基具有上述给出的意义。术语“杂芳基氧基羰基”指由杂芳基-O-COOH代表的羧酸衍生的酰基，其中杂芳基具有上述给出的意义。
单独的或组合的术语“氨基羰基”指由氨基取代的羧酸衍生的氨基取代的羰基(氨基甲酰基)，所述氨基可以为含有选自下列的取代基的伯、仲或叔氨基：氢、烃基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烃基等。术语“氨基烃酰基”指由氨基取代的烃基羧酸衍生的酰基，其中所述氨基可以为含有独立选自下列的取代基的伯、仲或叔氨基：氢、烷基、芳基、芳烷基、环烃基、环烃基烃基等。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“卤代烃基”指其中一个或多个氢被卤素取代的上述定义的烃基。此类卤代烃基的实例包括氯代甲基、1-溴代乙基、氟代甲基、二氟代甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。术语全氟烃基指其中每个氢均被氟原子取代的烃基。此类全氟烃基的实例为(除上述的三氟甲基外)全氟丁基、全氟异丙基、全氟十二烷基和全氟癸基。
下列表1至表50所示为数种设计的芳族磺酰基α-羟基异羟肟酸化合物，如说明取代基的结构式所示。每一组化合物均可以用通式说明，其后为组成各种取代基的一系列优选的部分或基团，所述各种取代基可以在通用结构的任何清楚地示出的位置连接。在每一表中示出取代基符号如R1。示出与这些取代基之间的一个键(直线)来表示所说明的化合物中连接的各个位置。该***是化学领域中熟知的，并且在科学刊物和论文中广泛使用。
                    表1
                      表2
Figure C9880457500332
                         表3
                        表4
                       表5
Figure C9880457500361
                          表6
Figure C9880457500371
Figure C9880457500372
                       表7
Figure C9880457500381
                       表8
Figure C9880457500391
                       表9
                       表10
                      表11
Figure C9880457500421
                       表12
Figure C9880457500431
Figure C9880457500432
                       表13
                        表14
Figure C9880457500451
                         表15
Figure C9880457500461
Figure C9880457500462
                         表16
Figure C9880457500471
Figure C9880457500472
                          表17
Figure C9880457500482
                         表18
                      表19
Figure C9880457500501
Figure C9880457500502
                   表20
Figure C9880457500512
                        表21
                     表22
                     表23
Figure C9880457500541
                           表24
Figure C9880457500552
                        表25
                         表26
Figure C9880457500571
Figure C9880457500572
                        表27
                        表28
Figure C9880457500591
Figure C9880457500592
                        表29
Figure C9880457500601
                         表30
Figure C9880457500612
                     表31
Figure C9880457500622
                         表32
Figure C9880457500631
                          表33
Figure C9880457500642
                        表34
                     表35
Figure C9880457500662
                      表36
Figure C9880457500671
Figure C9880457500672
                     表37
Figure C9880457500682
                       表38
Figure C9880457500691
Figure C9880457500692
                        表39
                      表40
Figure C9880457500711
                       表41
                      表42
Figure C9880457500731
                     表43
Figure C9880457500741
Figure C9880457500742
                        表44
Figure C9880457500751
Figure C9880457500752
                            表45
Figure C9880457500761
                          表46
Figure C9880457500771
                        表47
Figure C9880457500781
                         表48
                          表49
Figure C9880457500801
                           表50
Figure C9880457500812
治疗万法
本发明也包括治疗宿主哺乳动物与病理基质金属蛋白酶活性相关的疾病的方法。该方法包括给予患有此疾病的哺乳动物宿主MMP-酶-抑制有效量的上述化合物。特别是使用重复多次给药。
设计的化合物可以用于治疗宿主哺乳动物例如小鼠、大鼠、家兔、狗、马、灵长类如猴子或黑猩猩或人类与病理基质金属蛋白酶活性相关的疾病。
也包括设计的化合物在治疗可以被金属蛋白酶如TNF-α转化酶活性影响的疾病中的类似用途。此类疾病的实例为中风和脓毒症急性期反应、凝结反应、出血和心血管作用、发热和炎症、厌食和恶病质。
在治疗与病理基质金属蛋白酶活性有关的疾病时，设计的MMP抑制剂化合物可以以无机酸或有机酸衍生的胺盐的形式使用(合适时)。实例性酸的盐包括(但不限于)下列：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡萄糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一烷酸盐。
而且，含有碱性氮的基团可以用如下列的试剂季铵化：低级烷基(C1-C6)卤化物像甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯像二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸酯；长链(C8-C20)卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十二烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基的溴化物等以增加水溶性。因此可以根据所需获得水溶性或油溶性或分散的产物。可以通过将碱性化合物与所需的酸混合形成所述盐。
其它为酸的在本发明中有用的化合物也可以形成盐。其实例包括碱金属或碱土金属盐例如钠盐、钾盐、钙盐或镁盐或与有机碱形成的盐或碱性季铵盐。
在某些情况下，所述盐也可以在本发明化合物的分离、纯化或拆分中用作辅助剂。
以单剂量或分剂量给予宿主哺乳动物的抑制MMP酶的有效量的总的日剂量可以为如约0.001-约100mg/kg体重/天，优选为约0.001-约30mg/kg体重/天，更通常为约0.01-约10mg。剂量单位组合物可以含有此量或其多个分剂量组成的日剂量。可以以每日多个分剂量给予适当的剂量。根据需要由开此药的医师增加每日的多个剂量也可以增加总日剂量。
可以根据多种因素包括病人的疾病类型、年龄、体重、性别、饮食和医疗状况、疾病的严重程度、给药途径、药理因素如活性、效力、药代动力学和使用的具体化合物的毒性作用、是否使用药物传递体系以及是否作为联合给药的部分给予化合物来选择本发明化合物和/或组合物治疗疾病的剂量方案。因此，实际使用的剂量方案可以在很大范围内变化，因此可以偏离上述优选的剂量方案。
用于本发明的化合物可以制成药用组合物。然后将此组合物经口、胃肠外、吸入喷雾、直肠或局部以单位制剂给药，该单位制剂根据需要含有常规的非毒性药学上可接受的载体、辅助剂和溶媒。局部给药也可以包括透皮给药如透皮贴剂或离子电渗装置。在此所用术语胃肠外包括皮下注射、静脉、肌内、胸骨内注射或输注技术。药物制剂在如Hoover，John E.，Remington’s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Co.(Easton，Pennsylvania；1975)和Liberman，H.A.及Lachman，L.，Eds.，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker(NewYork，N.Y.，1980)中讨论。
注射用制剂例如无菌注射水溶液或油悬浮液可以根据已知的技术用适当的分散剂或润湿剂以及悬浮剂配制。无菌注射制剂也可以为在非毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射液或悬浮液，如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的溶媒和溶剂中包括水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油是常常使用的溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何品牌的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸也可以用于注射剂的制备中。二甲基乙酰胺、表面活性剂包括离子和非离子洗涤剂、聚乙二醇也可以使用。溶剂和润湿剂的混合物如上述讨论的那些混合物也是有用的。
通过将药物与适当的非刺激性赋形剂例如可可油、合成的甘油一酯、甘油二酯或甘油三酯、脂肪酸和聚乙二醇混合可以制备供直肠给药的栓剂，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度下为液体，因此可以在直肠中融化并释放药物。
口服给药的固体剂型可以包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，通常将本发明的化合物与一种或多种适合所指定给药途径的辅助剂混合。如果口服给药，则可将本发明的化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、***胶、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或装入胶囊供方便给药。此类胶囊剂或片剂可以含有控释制剂，以活性化合物在羟丙基甲基纤维素中分散体形式提供。当为胶囊剂、片剂和丸剂时，这些剂型也可以包括缓冲剂例如柠檬酸钠、碳酸镁或碳酸钙或碳酸氢镁或碳酸氢钙。片剂和丸剂可以另外用肠溶包衣制备。
在用于治疗时，胃肠外给药的制剂可以为水溶性或非水溶性等渗无菌注射溶液或悬浮液的形式。这些溶液和悬浮液可以由具有一种或多种用于口服给药制剂中的上述载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备。可以将这些化合物溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苄醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中。其它的辅助剂以及给药方式是药学领域人所共知的。
口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂和酏剂，它们含有本领域常用的惰性稀释剂例如水。此类组合物也可以含有辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可以与载体物质混合生产单位剂型的活性成分的量根据所治疗的哺乳动物宿主和给药的特定方式变化。
有用化合物的制备
下列流程I-IV和1-2C说明一般和特殊的化学反应和转化，它们可以用于制备本发明有用的化合物，即式I-IV化合物，特别是式II和IV化合物以及类似的抑制剂。
根据下列合成流程可以产生本发明的化合物：
                             流程I
Figure C9880457500861
                           流程II
Figure C9880457500871
                             流程IIa
                           (流程II续)
                         流程III
Figure C9880457500891
                          流程IV
Figure C9880457500901
流程I至IV说明用于制备本发明的化合物的通用方法和化学转化的实例。流程I首先将保护的羧酸转化为α-β不饱和的保护的羧酸，其中R2和R1如上述定义。优选的试剂为双卤代甲烷如碘甲烷。碱可以分为数个种类如下所述。优选的碱为强的、位阻的和/或非亲核有机碱如金属氨化物、烷基锂或金属氢化物。优选的溶剂为非质子传递溶剂或偶极非质子传递溶剂，如下所述。更优选偶极非质子传递溶剂如DMF。
P代表羧酸保护基团如酯或酸。根据本领域技术人员容易地认识到的条件，P也可以为代表-OH。
通过该方法产生的双键化合物可以被氧化为环氧化物。氧化可以直接用如过酸或过氧化氢或其它类似的氧化剂如下面所讨论的那些。根据本领域技术人员熟知的方法，用HOCl形成卤代醇或用卤素如氯或溴进行卤化，接着通过如用金属氢氧化物处理也可以得到所需的环氧化物。此外，进行Darzens型反应(形成缩水甘油酸衍生物)，其中在碱存在下用醛或酮处理α-卤代羰基化合物如α-氯代羰酸酯直接形成所述环氧化物。优选的碱为非亲核碱或中等亲核的碱如金属醇化物、金属氨化物、镁试剂、锂试剂或金属氢化物，如下所述。
流程I也说明用亲核硫醇或硫醇化物试剂进行本发明的示例性环氧化物中间体的开环反应。通过本领域熟知的方法如用碱在位处理硫醇或用预先形成的硫醇化物可以产生硫醇化物亲核试剂。使用预先形成的硫醇化物可以保持保护基团的存在。作为对Michael反应讨论的一部分在下面将对这些方法进行进一步讨论。如果需要水解保护基团，优选的碱为氢氧化钾，或者如果需要维持使用的甲基酯保护基团则用醇化物如甲醇钠，或者如果需要维持保护基团的话用烷基锂或氨化锂。
用两个当量的氧化剂可以将亲核开环反应(环氧化物开环)的产物一步氧化为砜。该反应的原料可以为硫化物，其中P为保护基团如酯或酰胺或羧酸或者P为OH。该反应的试剂包括过一硫酸盐(OXONE)、过氧化氢、间-氯代过苯甲酸、过苯甲酸、过乙酸、过乳酸、叔丁基过氧化物、叔丁基过氧化氢、叔丁基次氯酸酯、次氯酸钠、次氯酸、偏高碘酸钠、高碘酸等。可以选择质子、非质子、偶极非质子传递溶剂(纯的或混合的)如甲醇/水。
可以于约-68℃至约50℃温度下(一般选择-10℃至约40℃)进行该氧化反应。该氧化反应可以经由亚砜的合成分两个步骤进行，该反应仅需要使用约一个当量的上述氧化剂之一并且优选于约0℃进行。可以使用以上所列举的溶剂用于这些选择的亚砜的氧化反应，优选用如甲醇或甲醇/水，温度约为-10℃至30℃。在使用更活性的氧化剂的情况下可能需要(但不是必须)在惰性气体环境、在脱气或不脱气的溶剂中进行所述反应。然后在另一个步骤(该步骤可以由本领域技术人员选择的合成阶段进行)用第二当量的氧化剂将上述亚砜氧化为砜。同样在产物化合物的该合成阶段，本领域技术人员可以通过选择试剂、溶剂和pH条件选择保持或去除保护基团。例如在碱性条件下质子溶剂或混合溶剂如水或水/溶剂混合物可以直接产生酸，而在非质子或偶极非非质子传递溶剂中某些过酸可以将硫氧化而无需去除保护基团。优选的氧化剂过一硫酸盐，随着在这些条件下反应的进行，其中的优选的保护基团甲基酯被水解。
流程I也说明异羟肟酸酯的形成，以制备本发明的异羟肟酸产物。在该种情况下优选的方法为直接与活化酯的羟胺(水溶液)反应以及二酰亚胺偶合。第二种优选的方法为例如与甲酯进行交换。该类型的反应是本领域技术人员特别是肽合成领域的技术人员所熟知的，并在下面进一步讨论。
流程II说明硫醇如R1SH与保护的α-β不饱和羧酸进行Michael反应形成本发明的产物，即硫化物酰胺或酯，其中所述酰胺或酯用作羧酸保护基团。通过使用催化量的某些碱进行碱介导的该反应，或用一当量或更多的碱或通过加入预先形成的硫醇化物试剂如预先形成的硫醇盐进行该反应。
非限定实例包括苯硫酚的钠盐、钾盐、锂盐、钙盐或镁盐，取代的苯硫酚或如上述定义的杂芳基硫醇。可以使用的碱包括如金属氢氧化物如钠、钾、锂或镁的氢氧化物、氧化物如钠、钾、锂、钙或镁的氧化物，金属碳酸盐如钠、钾、锂、钙或镁的碳酸盐，金属碳酸氢盐如碳酸氢钠或碳酸氢钾，I°、II°或III°有机碱如烷基胺、芳基烷基胺、烷基芳基烷基胺、杂环胺或杂芳基胺、氢氧化铵或季铵化氢氧化铵。非限定实例胺包括如三乙胺、三甲胺、二异丙基胺、甲基二异丙基胺、二氮杂双环壬烷、三苄基胺、二甲基苄基胺、吗啉、N-甲基吗啉、N，N’-二甲基哌嗪、N-乙基哌啶、1，1，5，5-四甲基哌啶、二甲基氨基吡啶、吡啶、喹啉、四甲基乙二胺等。氢氧化铵(通常由胺和水制备)的非限定性实例包括氢氧化铵、三乙基氢氧化铵、三甲基氢氧化铵、甲基二异丙基氢氧化铵、三苄基氢氧化铵、二甲基苄基氢氧化铵、氢氧化吗啉鎓、N-甲基氢氧化吗啉鎓、N，N’-二甲基氢氧化哌嗪鎓、N-乙基氢氧化哌啶鎓等。季铵氢氧化物的非限定实例包括四乙基氢氧化铵、四甲基氢氧化铵、二甲基二异丙基氢氧化铵、苄基甲基二异丙基氢氧化铵、甲基二氮杂双环壬基氢氧化铵、甲基三苄基氢氧化铵、N，N-二甲基氢氧化吗啉鎓、N，N，N’，N’-四甲基哌嗪鎓和N-乙基-N’-己基氢氧化哌啶鎓等。金属氢化物、氨化物或醇化物如氢化钙、氢化钠、氢化钾、氢化锂、甲醇钠、叔丁醇钾、乙醇钙、乙醇镁、氨化钠、二异丙基氨化钾等也是适用的试剂。有机金属去质子试剂如烷基或芳基锂试剂如甲基、苯基或丁基锂、格利雅试剂如甲基溴化镁或甲基氯化镁、organocadium试剂如dimethylcadium等也可以用作形成盐或催化该反应的碱。季铵氢氧化物或混合盐也可以帮助相转移偶合或用作相转移试剂。
所述反应基质可以由一种溶剂、同类或不同类的溶剂的混合溶剂组成，或者用作单个或混合溶剂体系的试剂。该溶剂可以为质子型的、非质子型的或偶极非质子型的。
质子型溶剂的非限定性实例包括水、甲醇(MeOH)、变性的或纯度为95％或无水的乙醇、异丙醇等。典型的非质子溶剂包括丙酮、四氢呋喃(THF)、二氧六环、***、叔丁基甲基醚(TBME)、芳族化合物如二甲苯、甲苯或苯，乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、三氯乙烷、二氯甲烷、二氯乙烯(EDC)、己烷、庚烷、异辛烷、环己烷等。偶极非质子溶剂包括化合物如二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、乙腈、硝基甲烷、四甲基脲、N-甲基吡咯烷酮等。可以用作溶剂或混合溶剂体系的一部分的非限定试剂的实例包括有机或无机单或多质子酸或碱，如盐酸、磷酸、硫酸、乙酸、甲酸、柠檬酸、琥珀酸、三乙胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、吡嗪、哌嗪、吡啶、氢氧化钾、氢氧化钠、用于制备酯或酰胺的醇或胺，或用于制备本发明产物的硫醇等。
该反应优选的温度为室温或以下或者适度加热(-10℃至60℃)。如果需要反应的温度可以为约-76℃至反应溶剂的回流温度。
然后使如上述制备的β-SR1衍生物本身继续进行反应，或者根据上述讨论的方法将其氧化为相应的砜。随后可以在缩合反应条件下使这些产物的任一种与醛或酮反应(其中R6和R7可以独立为氢或由具有一个碳原子的R2代表的基团，即在结构中说明的碳原子，该碳原子直接与羰基的α碳原子连接)。由此产生含有在流程II中说明的羧酸或保护的羧酸的不饱和的硫化物或砜。
根据上述流程中所示的缩合方法，可以将α-β不饱和的硫化物氧化为砜。也说明含有羧酸或保护的羧酸的不饱和硫化物或砜生成含有环氧化物基团的类似物的氧化。所述硫化物的氧化一步既可产生环氧化物环又产生砜。
流程II中也说明双键的羟基化。该方法是本领域技术人员熟知的，此类转化的试剂的实例包括四氧化锇，高锰酸盐(如果需要)包括氢氧化物、碘与乙酸铅，形成卤代醇、随后用碱取代卤素或将其转化为环氧化物、接着在试剂如N-甲基-吗啉-N-氧化物(NMM-N-氧化物)(在位进行四氧化锇的再循环(再氧化)为四氧化物)存在下用氢氧化物或催化量的四氧化锇进行开环。
上述流程说明硫化物或砜向异羟肟酸衍生物的转化，其中P为氢或保护的中间体如O-芳基烷基醚、酰基或O-环烷氧基烷基醚。在其中P为氢的化合物的情况下，在溶剂如上述所列举的那些溶剂中、于室温或室温以上的温度下，用一当量或多个当量的羟胺盐酸盐处理可以直接得到本发明的异羟肟酸化合物。如甲酯和羟胺之间交换的方法也可以通过加入另外的酸进行进一步催化。或者，将碱如用作溶剂的醇盐像甲醇中的甲醇钠可以用于在位形成羟胺，并可以将其与酯或酰胺交换。
所述交换也可以用保护的羟胺如四氢吡喃基羟胺(THPONH2)、苄基羟胺(BnONH2)等进行，在此情况下其中P为四氢吡喃基(THP)或苄基(Bn)的化合物为产物。需要时可以根据本领域熟知的标准方法如酸水解THP基团或用氢和金属催化剂如钯、铂、氧化铂、钯炭或镍还原去除苄基可以完成保护基团的去除，例如，随后在分子的另一个部分进行转化或储存。
或者，可以用本领域包括肽和蛋白合成领域以及氨基酸偶合或轭合领域熟知的试剂，将本发明的羧酸转化为活化的羰基化合物。此类试剂的实例为亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯、HOBT、氯代甲酸异丁酯等，并使用或不使用中间体缩合剂(活化羰基)如二酰亚胺。然后通过与羟胺或O-保护的羟胺衍生物缩合可以将这些有用的活化羰基中间体(酰氯、混合酸酐等)转化为异羟肟酸或异羟肟酸衍生物如其中P为氢、苄基或THP的化合物。
可以制备本发明的羧酸，并直接或如上所述以保护形式使用。本领域熟知羧酸保护基团，包括此类官能基团如酯、酰胺、原酸酯和通常称为醚的基团如四氢吡喃基醚或四氢吡喃基酯。烷基酯如甲基、乙基或叔丁基酯和芳烷基酯如苄基、二苯甲基和三苯甲基酯以及它们的制备和去除方法是本领域熟知的。酰胺(伯、仲或叔)以及它们的制备方法和去除方法也是本领域熟知的。许多酰胺和酯是商业可获得的。优选的保护基团为甲酯，将酯转化为酸的优选方法为通过碱水解或在具体的反应中使用碱性试剂或碱性条件，其中该转化反应可以在单个容器中在位进行。
流程III说明含有羰基的本发明的砜化合物合成的另一个通用方法，即使用SN2类反应。说明双分子亲核取代(SN2)反应，其中将环氧化物环打开，或者取代二醇的活化的羟基衍生物，或者用碱将醇转化为亲核盐(羟基阴离子盐)。在后一个实例中，其中R2为甲氧基烷基的本发明的化合物的制备是通过将羟基转化为醇化物阴离子，可以通过用碱处理完成，优选使用非亲核碱如氢化钠、氢化钙、氢化钾或烷基锂或氨化锂试剂。优选的碱为氢化钠。优选的亲电试剂即经历亲核进攻的化合物为甲基卤或有机磺酸甲酯。最优选的亲电试剂为甲基碘。上述讨论的溶剂、溶剂的混合物或溶剂/试剂的混合物是令人满意的，但是优选类型的实例为非质子或偶极非质子传递溶剂如丙酮、乙腈、DMF等。通过本领域已知的标准方法可以制备这些胺的盐，如用HCl处理胺可以形成盐酸盐。
用于制备本发明化合物的其它的SN2包括将上述流程所示的二醇的醇转化为亲电试剂，如卤化物或有机磺酸酯。卤化物的实例为氯化物、溴化物或碘化物，它们的制备方法是本领域熟知的。有机磺酸酯的实例包括甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、樟脑磺酸酯、甲磺酸酯和三氟甲磺酸酯，它们的制备方法也是本领域所熟知的。优选的卤化物为溴化物，优选的磺酸酯为三氟甲磺酸酯。制备卤化物方法的实例为用次卤酸盐处理双键，或者用氢卤酸如HBr、HCl或HI使环氧化物开环。制备磺酸酯的方法的实例为用碱如叔胺或位阻的或非亲核碱如上述讨论的那些碱处理醇从而形成醇化物阴离子、接着加入磺酸酐或磺酰氯如三氟甲磺酸酐或甲磺酰氯。用氨、烷基胺、二烷基胺、吗啉、吡咯烷或硫代吗啉对卤化物或磺酸酯离去基团进行取代(SN2)可以得到本发明的化合物。这些反应的优选溶剂为上述所列举的那些，并包括偶极非质子传递溶剂如二甲基甲酰胺。
如通常一样，该流程以及其它的流程的反应环境的选择取决于本领域技术人员已知的多种变量。可以选择惰性环境如氯气、氩气、氦气等或正常的或干燥的空气环境。如果对反应要求条件不确定的话，优选使用惰性环境。特别需要本领域技术人员注意的一个因素为用空气或另一种方式将硫醇或硫醇的盐控制氧化为其相应的二硫化物或混合的二硫化物。从经济或安全的角度而言，在进行需要合成的有机金属化合物的反应时不需要使用潮湿的环境，但对于水解或交换反应使用空气是正常的，其中氧化是不可能的。
在制备本发明的化合物时可能需要使用保护基团，这些保护基团如上所述。然而，决定使用还是不使用保护基团以及对具体的官能团而言使用的保护基团的选择基于具体的条件，并由本领域技术人员决定。例如选择甲酯还是叔丁酯来保护具体的羧酸官能度的因素根据制备的优选方法以及去除的优选方法而定。例如已知甲酯可以容易地用碱水解或用胺或羟胺交换，而叔丁酯不易被碱水解或交换，但是却可以用酸容易地去除。此类保护基团可包括酰基、氨基甲酰基、醚、烷氧基烷基醚、环烷氧基醚、芳基烷基、三取代的甲硅烷基等。此类保护基团的实例包括乙酰基、THP、苄基、Z(苄氧基羰基)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)等。保护基团在如Green.T.的“ProtectingGroups in Organic Chemistry”以及其它的综述和其它书籍中叙述。
旋光性的化合物异构体以及混合或非旋光性化合物异构体特别包括于本讨论中，并作为本发明的一部分。异构体的实例为RS异构体、对映体、非对映体、外消旋物、顺式异构体、反式异构体、E异构体、Z异构体、syn-异构体、anti-异构体、互变异构体等。芳基、杂环基或杂芳基互变异构体、杂原子异构体和邻、间或对位取代异构体也包括在内作为异构体。溶剂化物或溶剂加合化合物如水合物或醇化物也特别包括在其中作为本发明的化合物并且包括在供传递的制剂或药用组合物中。
流程1：实施例1和5
Figure C9880457500981
实施例1，R4＝R5＝H实施例5，R4＝R5＝CH3
流程2：实施例2-4，6和7
Figure C9880457500991
流程2A：实施例2-4，6和7
Figure C9880457501001
流程2B：实施例2-4，6和7
Figure C9880457501011
流程2C：实施例2-4，6和7
实施本发明的最佳模式
无须进一步说明，相信本领域技术人员根据上面描述可以充分利用本发明。因此下列优选的特定的实施方案仅仅用于说明本发明，而不以任何方式限制该公开的其余部分。
实施例1：N，2-二羟基-2-甲基-3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙酰胺的制备
部分A：在配有顶部搅拌器的烧瓶中，用10分钟将粉状氢氧化钾(114.24g，2.04mol)加至甲醇(1L)中。在冰浴上将该溶液冷却至0℃，用15分钟加入2-甲基缩水甘油酸甲酯(99.2g，0.85mol)的甲醇(40ml)溶液。将形成的沉淀加热至室温。30分钟后，将该混合物冷却至5℃，用10分钟滴加4-(苯氧基)-苯硫酚(151.73g，0.75mol)。将该混合物加热至室温。24小时后，真空去除溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用3M盐酸和饱和的氯化钠洗涤。真空浓缩得到为固体的硫化物(256.36g，定量产率)。
部分B：将部分A的粗品硫化物(256.3g，0.75mol理论值)的溶液分为相等的三份。将三分之一(0.25mol)溶于THF(1710ml)和水(190ml)中。向该溶液中加入Oxone(474g，0.77mol)，将该混合物搅拌1.25小时。过滤去除过量的Oxone，真空浓缩滤液。将该步骤重复两次，合并产物，将其溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩至30％体积，将该溶液倾至己烷中。真空过滤收集产生的固体。用乙酸乙酯/己烷重结晶得到为白色固体的砜(207g，83％)。
部分C：向部分B的砜(153.35g，455.90mmol)和N-羟基苯并***·水(73.86g，547.08mmol)的二甲基甲酰胺(1.5L)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(96.14g，501.49mmol)。于室温搅拌1小时后，将该溶液冷却至8℃，逐渐加入氢氧化铵(水溶液)(50％，81ml，1.37mol)。于室温30分钟后，真空去除二甲基甲酰胺。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。用热丙酮和己烷重结晶得到为白色固体的目标化合物(90g，56％)。C16H17NO6S的HRMS计算值：352.0855，实测值：352.0834。
实施例1A：(S)-N，2二羟基-2-甲基-3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙酰胺
将N，2二羟基-2-甲基-3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙酰胺(20g)的乙醇(1500ml)溶液以每份12ml依次注入用ChiralpakAD装填的Prochrom柱(50mm直径，36mm床长度)。使用30％异丙醇/70％庚烷作为流动相。自动收集组分并合并。收集第一个洗脱峰组分，合并适当的组分得到目标化合物(8.531g)。HPLC测定纯度：100％。
实施例1B：(R)-N，2二羟基-2-甲基-3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙酰胺的制备
Figure C9880457501042
将N，2二羟基-2-甲基-3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙酰胺(20g)的乙醇(1500ml)溶液以每份12ml依次注入用ChiralpakAD装填的Prochrom柱(50mm直径，36mm床长度)。使用30％异丙醇/70％庚烷作为流动相。自动收集组分并合并。收集第二个洗脱峰组分，合并适当的组分得到目标化合物(8.176g)。HPLC测定纯度：92％。
实施例2：N，2二羟基-2-(羟甲基)-3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙酰胺的制备
部分A：向2-(溴代甲基)丙烯酸甲酯(9.90g，55.3mmol)和4-(苯氧基)-苯硫酚(11.7g，57.9mmol)的乙腈(70ml)溶液中加入碳酸钾(7.50g，54.3mmol)。于室温下搅拌1小时后，将该溶液真空浓缩至一半体积，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用硫酸镁干燥有机层。真空浓缩得到黄色液体。将粗品液体的甲醇(100ml)溶液加至Oxone(100g)的甲醇(150ml)和水(25ml)混合液中。1小时后，浓缩该溶液，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到稠的油状物，使其从热***中重结晶，得到为白色固体的砜(13.3g，73％)。
部分B：向4-甲基吗啉N-氧化物(10g，85mmol)的8∶1丙酮/水(50ml)溶液中加入四氧化锇(2.5％叔丁醇溶液，25ml，2.0mmol)，接着加入部分A的丙烯酸酯(13.3g，40.1mmol)的8∶1丙酮/水(80ml)溶液。于室温搅拌20小时后，加入亚硫酸钠(5g)，继续搅拌1小时。真空浓缩后，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层。经硅胶垫洗脱(乙酸乙酯)、接着浓缩得到为白色固体的二醇(15g，定量产率)。C17H18O7S的HRMS计算值：367.0852，实测值：367.0868。
部分C：向部分B的二醇(2.5g，6.8mmol)的四氢呋喃(20ml)和甲醇(20ml)溶液中加入NH2OH(水液)(50％，9.0ml，1.38mmol)。于室温搅拌72小时后，再加入NH2OH(水液)(10ml)，继续搅拌72小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层。真空浓缩产生的悬浮液至最小体积并过滤，得到为白色固体的目标化合物(1.7g，68％)。C16H17NO7S的HRMS计算值：368.0804，实测值：368.0759。
实施例3：N，α-二羟基-α-[[(4-苯氧基苯基)磺酰基]甲基]-4-吗啉丙酰胺一盐酸盐的制备
Figure C9880457501061
部分A：向2-(溴代甲基)丙烯酸甲酯(9.90g，55.3mmol)和4-(苯氧基)-苯硫酚(11.7g，57.9mmol)的乙腈(70ml)溶液中加入碳酸钾(7.50g，54.3mmol)。于室温下搅拌1小时后，将该溶液真空浓缩至一半体积，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用硫酸镁干燥有机层。真空浓缩得到黄色液体。将粗品液体的甲醇(100ml)溶液加至Oxone(100g)的甲醇(150ml)和水(25ml)中的混合液中。1小时后，浓缩该溶液，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到稠的油状物，使其从热***中重结晶，得到为白色固体的砜(13.3g，73％)。
部分B：向4-甲基吗啉N-氧化物(10g，85mmol)的8∶1丙酮/水(50ml)溶液中加入四氧化锇(2.5％叔丁醇溶液，25ml，2.0mmol)，接着加入部分A的砜(13.3g，40.1mmol)的8∶1丙酮/水(80ml)溶液。于室温搅拌20小时后，加入亚硫酸钠(5g)，继续搅拌1小时。使其分配于乙酸乙酯和水之间后，真空浓缩有机相。用饱和的氯化钠洗涤有机层。经硅胶垫洗脱(乙酸乙酯)、接着浓缩得到为白色固体的二醇(15g，定量产率)。
部分C：向冷却至-78℃的部分B的二醇(5.48g，15.0mmol)的二氯甲烷(70ml)溶液中加入吡啶(1.35ml，16.7mmol)，接着缓慢加入三氟甲磺酸酐(2.71ml，16.1mmol)。于-78℃搅拌30分钟后，使该溶液升至室温，搅拌3小时。真空浓缩该溶液，使其分配于乙酸乙酯和1M柠檬酸之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗品物质经硅胶层析，得到为65∶35的环氧化物和三氟甲磺酸酯的混合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
部分D：向冷却至0℃的部分C的环氧化物/三氟甲磺酸酯混合物(15.0mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入吗啉(3.9ml，45.0mmol)。加热该溶液，并于室温搅拌1.5小时。真空浓缩溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和的氯化钠洗涤。真空浓缩得到黄色、油状泡沫状物，将其溶于乙腈中，加入浓盐酸(1ml)。真空浓缩，接着用***研磨，得到为白色固体的吗啉甲酯化合物的盐酸盐(4.2g，60％)。HPLC测定纯度：＞98％。
部分E：向部分D的甲酯(4.1g，8.74mmol)的四氢呋喃(45ml)和甲醇(45ml)溶液中加入NH2OH(水溶液)(50％，5ml，67.6mmol)，将该混合物搅拌72小时。将该溶液浓缩至原体积的25％，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯/***研磨产生的油状物，得到白色固体。通过向游离碱的乙腈(40ml)溶液中加入浓盐酸(1ml)形成盐酸盐。真空浓缩，接着用四氢呋喃和甲醇研磨得到为白色固体的目标化合物(2.2g，53％)。
实施例4：3-[[4-(3，4-二甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-N，2-二羟基-2-(羟甲基)丙酰胺部分A：向4-氟代苯乙酮(27.63g，0.20mol)和3，4-二甲基苯酚(24.43g，0.20mol)的二甲基乙酰胺(200ml)溶液中加入碳酸钾(33.17g，0.24mol)，将该混合物于回流下加热8小时。浓缩溶剂后，将残留物溶于乙酸乙酯(400ml)中，用水(200ml)、1N盐酸(200ml)和饱和的氯化钠(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥。从热乙酸乙酯/己烷中重结晶得到为固体的苯乙酮(28.5g，59％)。HPLC测定纯度：99％。
部分B：向部分A的苯乙酮(26.04g，108.4mmol)的甲醇(590ml)和水(65ml)溶液中加入Oxone(133g，216.7mmol)。于回流下将该混合物加热5.5小时，冷却至室温后，过滤去除过量的Oxone，用甲醇洗涤。浓缩溶剂后，将残留物溶于乙酸乙酯(400ml)中，用水(300ml)洗涤，用硫酸钠干燥。层析纯化(10％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷)，得到为固体的苯酚(13.98g，60％)。HPLC测定纯度：＞99％。MS(CI)MH+C14H14O2的计算值：215，实测值：215。
部分C：向冷却至0℃的氢氧化钾(8g，143mmol)的水(85ml)溶液中加入部分B的苯酚(13.7g，64.0mmol)，接着滴加二甲基硫代氨基甲酰氯(10.6g，85.8mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液。于0℃将该溶液搅拌4.5小时，接着用甲苯(2×125ml)萃取。合并有机层，经硫酸镁干燥。层析纯化(含有1％三乙胺的95∶5的己烷/乙酸乙酯)，得到为白色固体的硫代氨基甲酸酯(10.9g，56％)。HPLC测定纯度：＞99％。
部分D：将部分C的硫代氨基甲酸酯(10.9g，53.6mmol)加热至290℃15分钟。将该化合物冷却至室温，并溶于8∶1的乙二醇/水混合液中。向该溶液中加入氢氧化钾(9.0g，161mmol)，将该混合物搅拌1.5小时。将该混合物倾至冰(125g)中，加入浓盐酸(6ml)。用氯仿(1×100ml)和二氯甲烷(2×60ml)萃取该混合物，经硫酸镁干燥合并的有机层。层析纯化(己烷)得到为无色液体的苯硫酚(4.0g.32％)。
部分E：向部分D的苯硫酚(2.2g，9.48mmol)和2-(溴代甲基)丙烯酸(1.56g，9.45mmol)的乙腈(40ml)溶液中加入碳酸钾(2.6g，18.8mmol)。搅拌1小时后，真空去除溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯和1N盐酸之间。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。将粗品固体溶于甲醇(100ml)和水(8ml)中，加入Oxone(16g，28.4mmol)。90分钟后，过滤去除过量的Oxone，真空浓缩滤液。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色固体的砜(2.85g，86％)。
部分F：向部分E的砜(2.83g，8.1mmol)和4-甲基吗啉N-氧化物(1.9g，16.2mmol)的8∶1丙酮/水(45ml)溶液中加入四氧化锇(2.5％叔丁醇溶液，5ml，0.4mmol)，将该溶液于室温搅拌1.5小时。真空去除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中，用1N盐酸酸化。用乙酸乙酯将水层萃取两次，用水和饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，接着用***研磨，得到为灰白色固体的二醇(2.5g，81％)。
部分G：向部分F的二醇(2.4g，6.3mmol)和N-羟基苯并***·水(1.1g，8.2mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.3g，6.9mmol)。于室温搅拌1小时后，加入NH2OH(水溶液)(50％，1.25ml，21.7mmol)。40分钟后，真空浓缩溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。经硫酸镁干燥有机层。用***、异丙醇、甲醇和四氢呋喃的混合物研磨得到为白色固体的目标化合物(750mg，30％)。C18H21NO7S的HRMS计算值：396.1117，实测值：396.1125。
实施例5：3-[[4-(3，4-二甲基苯氧基)苯基]磺酰基]-N，2-二羟基-2-甲基丙酰胺
Figure C9880457501091
部分A：向4-氟代苯乙酮(27.63g，0.20mol)和3，4-二甲基苯酚(24.43g，0.20mol)的二甲基乙酰胺(200ml)溶液中加入碳酸钾(33.17g，0.24mol)，将该混合物于回流下加热8小时。浓缩溶剂后，将残留物溶于乙酸乙酯(400ml)和水(200ml)中，用1N盐酸(200ml)和饱和的氯化钠(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥。从热乙酸乙酯/己烷中重结晶得到为固体的苯乙酮(28.5g，59％)。HPLC测定纯度：99％。
部分B：向部分A的苯乙酮(26.04g，108.4mmol)的甲醇(590ml)和水(65ml)溶液中加入Oxone(133g，216.7mmol)。于回流下将该混合物加热5.5小时，冷却至室温后过滤去除过量的Oxone，用甲醇洗涤。浓缩甲醇后，将残留物溶于乙酸乙酯(400ml)中，用水(300ml)洗涤，用硫酸钠干燥。层析纯化(10％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷)，得到为固体的酚(13.98g，60％)。HPLC测定纯度：＞99％。MS(CI)MH+C14H14O2的计算值：215，实测值：215。
部分C：向冷却至0℃的氢氧化钾(8g，143mmol)的水(85ml)溶液中加入部分B的酚(13.7g，64.0mmol)，接着滴加二甲基硫代氨基甲酰氯(10.6g，85.8mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液。于0℃将该溶液搅拌4.5小时，接着用甲苯(2×125ml)萃取。合并有机层，经硫酸镁干燥。层析纯化(含有1％三乙胺的95∶5的己烷/乙酸乙酯)，得到为白色固体的硫代氨基甲酸酯(10.9g，56％)。HPLC测定纯度：＞99％。
部分D：将部分C的硫代氨基甲酸酯(10.9g，53.6mmol)加热至290℃15分钟。将该化合物冷却至室温，并溶于8∶1的乙二醇/水混合液中。向该溶液中加入氢氧化钾(9.0g，161mmol)，将该混合物搅拌1.5小时。将该混合物倾至冰(125g)中，加入浓盐酸(6ml)。用氯仿(1×100ml)和二氯甲烷(2×60ml)萃取该混合物，经硫酸镁干燥合并的有机层。层析纯化(己烷)得到为无色液体的硫醇(4.0g.32％)。
部分E：向冷却至0℃的氢氧化钾(1.14g，20.4mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入2-甲基缩水甘油酸甲酯(0.9ml，8.5mmol)。将该溶液加热，于室温搅拌30分钟。将溶液再次冷却至0℃，并向其中加入部分D的硫醇(1.78g，7.73mmol)。于室温下将该溶液搅拌24小时。浓缩去除溶剂后，将残留物溶于乙酸乙酯中，用1N盐酸酸化。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为固体的硫化物(3.2g，定量产率)。HPLC测定纯度：99％。
部分F：向部分E的硫化物(2.6g，7.8mmol)的四氢呋喃(59ml)和水(6ml)溶液中加入Oxone(14.4g，23.5mmol)，将该混合物搅拌1小时。过滤去除过量的Oxone，用四氢呋喃洗涤。真空浓缩滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为固体的砜(2.83g，定量产率)。HPLC测定纯度：99％。C18H20O6S的MS(CI)MH+计算值：365，实测值：365。
部分G：向部分F的酸(2.74g，7.52mmol)和N-羟基苯并***·水(1.22g，9.02mmol)的二甲基甲酰胺(25ml)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.59g，8.27mmol)。于室温搅拌1小时后，加入NH2OH(水溶液)(50％，1.3ml，22.56mmol)。15分钟后，真空去除溶剂使残留物溶于于乙酸乙酯中，用水和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。用热丙酮/己烷重结晶，得到为白色粉末的目标化合物(1.35g，47％)。HPLC测定纯度：99％。C18H21NO6S的MS(CI)MH+计算值：380，实测值：380。
实施例6：N，2二羟基-2-(甲氧基甲基)-3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙酰胺
Figure C9880457501111
部分A：向2-(溴代甲基)丙烯酸甲酯(9.90g，55.3mmol)和4-(苯氧基)-苯硫酚(11.7g，57.9mmol)的乙腈(70ml)溶液中加入碳酸钾(7.50g，54.3mmol)。于室温下搅拌1小时后，将该溶液真空浓缩至一半体积，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用硫酸镁干燥有机层。真空浓缩得到黄色液体。将粗品液体的甲醇(100ml)溶液加至Oxone(100g)的甲醇(150ml)和水(25ml)混合液中。1小时后，浓缩该溶液，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用水洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到稠的油状物，使其从热***中重结晶，得到为白色固体的砜(13.3g，73％)。
部分B：向4-甲基吗啉N-氧化物(10g，85mmol)的8∶1丙酮/水(50ml)溶液中加入四氧化锇(2.5％叔丁醇溶液，25ml，2.0mmol)，接着加入部分A的丙烯酸酯(13.3g，40.1mmol)的8∶1丙酮/水(80ml)溶液。于室温搅拌20小时后，加入亚硫酸钠(5g)，继续搅拌1小时。真空浓缩后，使其分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层。经硅胶垫洗脱(乙酸乙酯)、接着浓缩得到为白色固体的二醇(15g，定量产率)。
部分C：向冷却至0℃的部分B的甲酯(535mg，1.46mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中加入氢化钠(66mg，4.7mmol)。搅拌5分钟后，加入碘甲烷(505mg，8.14mmol)。搅拌70分钟后，该溶液经快速层析纯化(50/50乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)，得到为泡沫状物的甲醚(262mg，47％)。
部分D：向部分C的甲酯(260mg，0.68mmol)的四氢呋喃(1.5ml)和甲醇(1.5ml)溶液中加入NH2OH(水溶液)(50％，1ml，13.6mmol)，于室温将该溶液搅拌20小时。再加入1.5ml NH2OH(水溶液)，继续搅拌溶液96小时。使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间，用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩，得到为泡沫状物的目标化合物(20mg，8％)。
实施例7：α-[[[4-(3，4-二甲基苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-N-2-二羟基-4-吗啉丙酰胺
Figure C9880457501131
部分A：向4-氟代苯乙酮(27.63g，0.20mol)和3，4-二甲基苯酚(24.43g，0.20mol)的二甲基乙酰胺(200ml)溶液中加入碳酸钾(33.17g，0.24mol)，将该混合物于回流下加热8小时。浓缩溶剂后，将残留物溶于乙酸乙酯(400ml)和水(200ml)中，用1N盐酸(200ml)和饱和的氯化钠(200ml)洗涤，经硫酸钠干燥。从热乙酸乙酯/己烷中重结晶得到为固体的苯乙酮(28.5g，59％)。HPLC测定纯度：99％。
部分B：向部分A的苯乙酮(26.04g，108.4mmol)的甲醇(590ml)和水(65ml)溶液中加入Oxone(133g，216.7mmol)。于回流下将该混合物加热5.5小时，冷却至室温后过滤去除过量的Oxone，用甲醇洗涤。浓缩溶剂后，将残留物溶于乙酸乙酯(400ml)中，用水(300ml)洗涤，用硫酸钠干燥。层析纯化(10％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷)，得到为固体的苯酚(13.98g，60％)。HPLC测定纯度：＞99％。MS(CI)MH+C14H14O2的计算值：215，实测值：215。
部分C：向冷却至0℃的氢氧化钾(8g，143mmol)的水(85ml)溶液中加入部分B的酚(13.7g，64.0mmol)，接着滴加二甲基硫代氨基甲酰氯(10.6g，85.8mmol)的四氢呋喃(75ml)溶液。于0℃将该溶液搅拌4.5小时，接着用甲苯(2×125ml)萃取。合并有机层，经硫酸镁干燥。层析纯化(含有1％三乙胺的95∶5的己烷/乙酸乙酯)，得到为白色固体的硫代氨基甲酸酯(10.9g，56％)。HPLC测定纯度：＞99％。
部分D：将部分C的硫代氨基甲酸酯(10.9g，53.6mmol)加热至290℃15分钟。将该化合物冷却至室温，并溶于8∶1的乙二醇/水混合液中。向该溶液中加入氢氧化钾(9.0g，161mmol)，将该混合物搅拌1.5小时。将该混合物倾至冰(125g)中，加入浓盐酸(6ml)。用氯仿(1×100ml)和二氯甲烷(2×60ml)萃取该混合物，经硫酸镁干燥合并的有机层。层析纯化(己烷)得到为无色液体的苯硫酚(4.0g.32％)。
部分E：向部分D的苯硫酚(2.2g，9.48mmol)和2-(溴代甲基)丙烯酸(1.56g，9.45mmol)的乙腈(40ml)溶液中加入碳酸钾(2.6g，18.8mmol)。搅拌1小时后，真空去除溶剂，使残留物分配于乙酸乙酯和1N盐酸之间。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。将粗品固体溶于甲醇(100ml)和水(8ml)中，加入Oxone(16g，28.4mmol)。90分钟后，过滤去除过量的Oxone，真空浓缩滤液。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色固体的砜(2.85g，92％)。
部分F：向部分E的砜(45.0g，129.9mmol)的甲醇(600ml)溶液中滴加亚硫酰氯(19ml，259.8mmol)。于回流下将该溶液加热3小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠之间。用乙酸乙酯将水溶液萃取一次，合并有机层，用饱和的氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为褐色油状物的甲酯(45.8g，98％)。将化合物不经另外的纯化用于下一步骤。HPLC测定纯度：92％。
部分G：向4-甲基吗啉N-氧化物(29.3g，249.71mmol)的8∶1丙酮/水(100ml)溶液中加入四氧化锇(2.5％叔丁醇溶液，15.65ml，1.25mmol)，接着滴加部分F的甲酯(45.0g，125mmol)的8∶1丙酮/水溶液。于室温搅拌该溶液1小时。向该混合物中加入碳酸钾(16g)，继续搅拌30分钟。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用乙酸乙酯将水层萃取一次，合并有机层，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥。经层析纯化(乙酸乙酯/己烷)得到为白色固体的二醇(41.6g，85％)。
部分H：向冷却至-71℃的部分G的二醇(3.0g，7.61mmol)的二氯甲烷(38ml)溶液中加入吡啶(0.69ml，8.52mmol)，接着缓慢加入三氟甲磺酸酐(1.4ml，7.99mmol)。于-71℃搅拌该溶液25分钟。再加入吡啶(69ml，8.52mmol)和三氟甲磺酸酐(1.4ml，7.99mmol)，将该溶液搅拌1小时。使该溶液分配于乙酸乙酯和柠檬酸(5％)之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为油状物的三氟甲磺酸酯(4.27g，定量收率)。
部分I：向冷却至0℃的部分H的三氟甲磺酸酯(4.27g，8.11mmol)的THF(15ml)溶液中加入吗啉(2.1ml，24.33mmol)。于室温下将该溶液搅拌1.5小时。真空去除溶剂，将残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。浓缩后，将残留物溶于乙腈中，用浓盐酸酸化。用***研磨得到为白色固体的乙基吗啉化合物(2.95g，73％)。
部分J：向部分I的乙基吗啉(2.95g，5.89mmol)的1∶1的四氢呋喃/甲醇(14ml)溶液中加入NH2OH(水溶液)(50％，7ml，118mmol)。于室温下搅拌20小时后，再加入NH2OH(水溶液)(7ml)，继续搅拌24小时。真空浓缩后，将残留物溶于乙酸乙酯中，用饱和的碳酸氢钠、水和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。用浓盐酸酸化该溶液，用乙酸乙酯研磨，得到粗品固体。用热四氢呋喃和***重结晶，得到为白色固体的α-[[[4-(3，4-二甲基苯氧基)苯基]磺酰基]甲基]-N-2-二羟基-4-吗啉丙酰胺(1.5g，51％)。HPLC测定纯度：98％。C22H28N2O7·HCl的MS(CI)MH+计算值：465，实测值：465。
实施例8：N，2-二羟基-3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙酰胺
部分A：向β-氯代乳酸(2.0g，16.1mmol)的二甲基甲酰胺(45ml)溶液中加入4-甲氧基苯硫酚(2.0ml，16.1mmol)和碳酸钾(4.4g，31.8mmol)，于室温下将该溶液搅拌1小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和1N盐酸之间。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。向粗品硫化物的甲醇(100ml)和水(5ml)溶液中加入Oxone(30g，48.3mmol)，于室温下将该混合物搅拌18小时。过滤该混合物，用碳酸钾水溶液将滤液酸化至pH7。使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间，用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥，真空浓缩。层析(乙酸乙酯/己烷)得到为澄清、无色油状物的砜甲酯(2.3g，52％)。
部分B：向部分A的砜(2.3g，8.4mmol)的甲醇(25ml)和四氢呋喃(25ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(5.7ml，84mmol)，将该溶液搅拌1小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，真空浓缩，得到为白色粉末的N，2-二羟基-3-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]丙酰胺(1.75g，76％)。HPLC测定纯度：＞99％。C10H13NO6S的HRMS计算值：276.0542，实测值：276.0546。
实施例9：N，2-二羟基-3-(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙酰胺
Figure C9880457501161
部分A：向β-氯代乳酸(10.0g，80.3mmol)的二甲基甲酰胺(85ml)溶液中加入4-氟代苯硫酚(10.3g，80.3mmol)和碳酸钾(22g，16mmol)，于室温下将该溶液搅拌1小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和1N盐酸之间。经硫酸镁干燥含有硫化物的有机层，真空浓缩。向粗品硫化物的甲醇(250ml)和水(100ml)溶液中加入Oxone(149g，240mmol)，于室温下将该混合物搅拌6小时。过滤该混合物，浓缩滤液，用***研磨得到为白色固体的砜(19g，91％)。
部分B：向部分A的砜(1.0g，4.3mmol)的二甲基甲酰胺(45ml)溶液中加入苯酚(633mg，6.45mmol)和碳酸钾(1.8g，12.9mmol)，于60℃将该溶液加热18小时。真空浓缩该溶液，将残留物溶于甲醇中，向该溶液中通入氯化氢气体形成甲酯。真空浓缩，得到为白色固体的甲酯(630mg，43％)。
部分C：向部分B的甲酯(630mg，1.9mmol)的甲醇(4ml)和四氢呋喃(4ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(1.4ml，19mmol)，将该溶液搅拌18小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和硫酸氢钾水溶液之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。层析(乙酸乙酯/甲醇)，得到为白色固体的N，2-二羟基-3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙酰胺(250mg，40％)。HPLC测定纯度：＞97％。C15H15NO6S的HRMS计算值：338.0698，实测值：338.0678。
实施例10：(R)-N，2-二羟基-3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙酰胺
部分A：向冷却至0℃D-丝氨酸(25.0g，237.9mmol)的6N盐酸(300ml)溶液中加入亚硝酸钠(19.0g，275mmol)，将该溶液搅拌3.5小时。用***萃取该溶液，经硫酸钠干燥合并的含有氯代化合物的有机层。真空浓缩得到为黄色油状物的氯代化合物(15.2g，51％)。
部分B：向冷却至0℃的部分A的氯代化合物(15.2g，122.1mmol)的乙醇(75ml)溶液中加入粉碎的氢氧化钾(13.7g，244.13mmol)。于室温下将该溶液中搅拌18小时。过滤反应物，真空浓缩该溶液，得到为淡黄色固体的环氧化物(11.9g，77％)。
部分C：向冷却至0℃的4-(苯氧基)苯硫酚(4.0g，19.8mmol)的甲醇(35ml)溶液中加入部分B的环氧化物(2.5g，19.8mmol)，接着加入甲醇钠(由500mg钠在50ml甲醇中预先形成)。于40℃将该溶液加热24小时。真空浓缩该溶液中，使残留物分配于乙酸乙酯和1N盐酸之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为褐色固体的粗品硫化物(5.7g)。
部分D：向部分C的硫化物(5.7g，19.7mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入亚硫酰氯(2.9ml，39.3mmol)，于回流下将该溶液加热1小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠之间。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。层析(乙酸乙酯/己烷)得到为无色油状物的甲酯(3.8g，63％)。
部分E：向部分D的硫化物(3.76g，12.3mmol)的甲醇(90ml)和水(10ml)溶液中加入Oxone(26.6g，43.2mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。过滤该混合物，真空浓缩滤液。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色固体的砜(3.9g，93％)。
部分F：向部分E的砜(3.9g，11.6mmol)的甲醇(20ml)和四氢呋喃(20ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(14ml)。于室温下将该溶液搅拌18小时。真空浓缩该溶液，使其重结晶(丙酮/水)，得到为白色固体的(R)-N，2-二羟基-3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙酰胺(2.6g，67％)。HPLC测定纯度：99％。C15H15NO6S的HRMS计算值：338.0698，实测值：338.0673。
实施例11：(S)-N，2-二羟基-3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙酰胺
Figure C9880457501181
部分A：向冷却至0℃L-丝氨酸(25.0g，237.9mmol)的6N盐酸(300ml)溶液中加入亚硝酸钠(19.0g，275mmol)，将该溶液搅拌3.5小时。用***萃取该溶液，经硫酸钠干燥合并的有机层。真空浓缩得到为黄色油状物的氯代化合物(19.7g，67％)。
部分B：向冷却至0℃的部分A的氯代化合物(19.7g，160.6mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入粉碎的氢氧化钾(14g，249.5mmol)。于室温下将该溶液中搅拌18小时。过滤反应物，真空浓缩该溶液，接着用***研磨，得到为淡黄色固体的环氧化物(14.1g，70％)。
部分C：向冷却至0℃的4-(苯氧基)苯硫酚(4.0g，19.8mmol)的甲醇(35ml)溶液中加入部分B的环氧化物(3.1g，24.7mmol)，接着加入甲醇钠(由600mg钠在50ml甲醇中预先形成)。于40℃将该溶液加热24小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和1N盐酸之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为褐色固体的粗品硫化物(7.3g，86％)。
部分D：向部分C的硫化物(5.7g，19.7mmol)的甲醇(100ml)溶液中加入亚硫酰氯(2.9ml，39.3mmol)，于回流下将该溶液加热1小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠之间。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。层析(乙酸乙酯/己烷)得到为无色油状物的甲酯(4.1g，84％)。
部分E：向部分D的甲酯(4.1g，13.5mmol)的甲醇(100ml)和水(20ml)溶液中加入Oxone(29.0g，47.2mmol)，于室温下将该溶液搅拌72小时。过滤该混合物，真空浓缩滤液。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色固体的砜(4.4g，98％)。
部分F：向部分E的砜(3.9g，11.6mmol)的甲醇(20ml)和四氢呋喃(20ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(14ml)。于室温下将该溶液搅拌18小时。真空浓缩该溶液，使其重结晶(丙酮/水)，得到为白色固体的(S)-N，2-二羟基-3-[(4-苯氧基苯基)磺酰基]丙酰胺(3.0g，77％)。HPLC测定纯度：97.6％。C15H15NO6S的HRMS计算值：338.0698，实测值：338.0748。
实施例12：N，2-二羟基-3-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]丙酰胺
Figure C9880457501191
部分A：向β-氯代乳酸(10.0g，80.3mmol)的二甲基甲酰胺(85ml)溶液中加入4-氟代苯硫酚(10.3g，80.3mmol)和碳酸钾(22g，16mmol)，于室温下将该溶液搅拌1小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和1N盐酸之间。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。向粗品硫化物的甲醇(250ml)和水(100ml)溶液中加入Oxone(149g，240mmol)，于室温下将该混合物搅拌6小时。过滤该混合物，浓缩滤液，用***研磨，得到为白色固体的砜(19g，91％)。
部分B：向部分A的砜(7.4g，34.3mmol)的二甲基甲酰胺(70ml)溶液中加入苯硫酚(6.6ml，68.6mmol)和碳酸钾(11.8g，85.5mmol)，于60℃将该溶液加热18小时。浓缩该反应物，使残留物分配于乙酸乙酯和1N盐酸之间。经硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。将粗品酸溶于甲醇(250ml)中，用亚硫酰氯(3.0ml，41.2mmol)处理。于室温将该溶液搅拌72小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，接着用***研磨，得到为白色固体的砜甲酯(5.9g，49％)。
部分C：向部分B的砜甲酯(2.1g，6.0mmol)的甲醇(20ml)和四氢呋喃(20ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(3.5ml，60mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。过滤产生的沉淀，得到为白色固体的N，2-二羟基-3-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]丙酰胺(1.4g，66％)。HPLC测定纯度：＞98％。C15H15NO5S2的HRMS计算值：354.0470，实测值：354.0465。
实施例13：N，2-二羟基-2-(羟甲基)-3-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]丙酰胺
部分A：向2-(溴代甲基)-丙烯酸(12.9g，78.0mmol)和4-氟代苯硫酚(10.0g，78.0mmol)的乙腈(400ml)溶液中加入碳酸钾(21.6g，156mmol)。于室温下将该溶液搅拌1小时，然后真空浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和1N盐酸之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为黄色固体的硫化物(16.2g，98％)。
部分B：向部分A的硫化物(16.2g，76.4mmol)的甲醇(250ml)和水(50ml)溶液中加入Oxone(153g，250mmol)，于室温下将该溶液搅拌20小时。过滤去除过量的Oxone，真空浓缩滤液。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用饱和的氯化钠洗涤合并的有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为白色固体的砜(18.3g，96％)。
部分C：向部分B的砜(18.3g，71.0mmol)的甲醇(250ml)溶液中加入亚硫酰氯(11.0ml，150mmol)，于回流下将该溶液加热3小时。此后冷却该溶液，于室温下搅拌18小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠之间，用乙酸乙酯将水溶液萃取一次，合并有机层，用饱和的氯化钠洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到为褐色油状物的甲酯(16.0g，80％)。
部分D：向4-甲基吗啉N-氧化物(14.5g，123.9mmol)的8∶1丙酮/水(150ml)溶液中加入四氧化锇(2.5％(重量)的2-甲基-2-丙醇溶液)，接着加入部分C的甲酯(16.0g，61.9mmol)的丙酮/水溶液。于室温搅拌该溶液18小时。向该反应物中加入亚硫酸钠(8g)，将该混合物搅拌30分钟后真空浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩，得到为白色固体的二醇(16.3g，90％)。
部分E：向苯硫酚(700mg，6.84mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸钾(950mg，6.84)，将该溶液搅拌30分钟。向该溶液中加入部分D的二醇(1.0g，3.42mmol)，将该溶液加热至70℃2小时，然后于室温下18小时。真空浓缩该溶液，使残留物分配于乙酸乙酯和1N盐酸之间。用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸镁干燥。真空浓缩得到酯和酸的混合物。将粗品产物溶于乙酸(15ml)和浓盐酸(15ml)中，于70℃加热3小时。真空浓缩该溶液。反相层析(乙腈/水)，得到为白色固体的酸(740mg，57％)。
部分F：向部分E的酸(740mg，2.01mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入N-羟基苯并***(330mg，2.41mmol)、4-甲基吗啉(0.70ml，6.03mmol)、50％羟胺水溶液(2.4ml，40.2mmol)和EDC(420mg，2.21mmol)。搅拌1小时并放置72小时后，真空浓缩该溶液。反相层析(乙腈/水)，然后结晶(丙酮/乙醇)，得到为白色结晶的N，2-二羟基-2-(羟甲基)-3-[[4-(苯硫基)苯基]磺酰基]丙酰胺(300mg，33％)。HPLC测定纯度：98.7％。C16H17NO6S2的HRMS计算值：384.0576，实测值：384.0578。
实施例14：N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]戊基苯甲酰胺
部分A：向4-硝基苯硫酚(80％，15.518g，92.9mmol)的甲醇(200ml)溶液中加入三乙胺(14.6ml，105mmol)，然后加入氯代丙酮(8.4ml，105mmol)。于室温下将该溶液搅拌1小时。真空浓缩该溶液，将残留物溶于乙酸乙酯中，用5％硫酸氢钾、饱和的碳酸氢钠和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。层析(乙酸乙酯/己烷)得到为油状物的硫化物(16.6g，85％)。
部分B：向冷却至4℃的部分A的硫化物(16.6g，78.4mmol)的二氯甲烷(150ml)溶液中加入三甲基甲硅烷基氰化物(8.56g，86.3mmol)和碘化锌(1.8g)。于4℃将该溶液搅拌1小时，于室温搅拌18小时。使该溶液分配于乙酸乙酯和水之间，用饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为黄色油状物的保护的氰醇(23.7g)。
部分C：向部分B的氰醇(23.7g)的乙酸(100ml)溶液中加入12N盐酸，于回流下将该溶液加热17小时。真空浓缩后，用***研磨残留物，得到为白色固体的酸(15.2g，75％，2步)。
部分D：向部分C的酸(15.2g，59mmol)的甲醇(270ml)和水(30ml)的溶液中加入Oxone(112.4g，183mmol)，于室温下将该溶液搅拌18小时。过滤该溶液以去除不溶性的盐，真空浓缩滤液。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为固体的砜(12.6g，74％)。
部分E：向冷却至0℃的部分D的砜(12.6g，43.6mmol)的甲醇(200ml)溶液中滴加亚硫酰氯(6.35ml，87.1mmol)。于回流下将该溶液加热1小时。此后冷却该溶液，真空浓缩。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和的碳酸钠洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩得到为米色固体的甲酯(12.7g，96％)。
部分F：于氢气下向部分E的甲酯(12.6g，41.5mmol)的四氢呋喃(250ml)溶液中加入湿的10％Pd/C。于室温下将该溶液搅拌18小时。通过硅藻土过滤该混合物，真空浓缩滤液，得到为灰白色固体的苯胺化合物(11.1g，98％)。
部分G：向部分F的苯胺化合物(100mg，0.37mmol)的二氯甲烷(8ml)悬浮液中加入吡啶(0.044ml，0.55mmol)，接着加入4-戊基苯甲酰氯(0.093ml，0.44mmol)。将该混合物加热至60℃1小时。向该溶液中加入聚胺树脂(0.368g，1.1mmol，2.98meq/g载荷)，于60℃继续加热该溶液1小时。过滤该混合物，真空浓缩，得到为白色固体的酰胺(167mg，定量产率)。
部分H：向部分G的酰胺(163mg，0.36mmol)的四氢呋喃(4ml)和甲醇(4ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(0.60ml，10.2mmol)。于室温将该溶液搅拌96小时，于40℃搅拌24小时。浓缩该溶液，将其再溶于四氢呋喃(1.5ml)和50％羟胺水溶液(1.5ml)中。搅拌该溶液24小时，然后浓缩。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。反相层析(乙腈/水)，得到为粉色固体的异羟肟酸酯N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]戊基苯甲酰胺(103mg，63％)。C22H28N2O6S的MS(CI)MH+计算值：449，实测值：449。
实施例15：N，2-二羟基-2-甲基-3-[[4-[[(苯胺基)羰基]氨基]苯基]磺酰基]丙酰胺
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(500mg，1.83mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入异氰酸苯酯(436mg，3.66mmol)，于室温下将该溶液搅拌20小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于乙酸乙酯中，用水和饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为油状物的脲甲酯(392mg，55％)。
部分B：向部分A的脲甲酯(392mg，1.0mmol)的溶液中加入50％羟胺水溶液(3.0ml)，将该溶液搅拌96小时。用乙酸乙酯稀释该溶液，用水和饱和的氯化钠洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥。反相层析(乙腈/水)，得到为粉色固体的N，2-二羟基-2-甲基-3-[[4-[[(苯胺基)羰基]氨基]苯基]磺酰基]丙酰胺(77mg，20％)。C17H19N3O6S的MS(CI)MH+计算值：394，实测值：394。
实施例16：N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺
Figure C9880457501251
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(500mg，1.83mmol)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液中加入吡啶(0.22ml，2.7mmol)，接着加入苯甲酰氯(0.25ml，2.2mmol)。于室温下将该溶液搅拌1小时，接着加入聚胺树脂(3.0meq/g载荷，1.5g，4.5mmol)，继续搅拌1小时。过滤该混合物，真空浓缩滤液，得到为灰白色固体的酰胺甲酯(688mg，99％)。
部分B：向部分A的酰胺甲酯(674mg，1.79mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(15ml)，搅拌72小时。浓缩该溶液，用乙酸乙酯萃取残留物，用饱和的氯化钠洗涤，然后经硫酸钠干燥。用乙酸乙酯和***研磨，得到为白色固体的N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺(328mg，48％)。C17H18N2O6S的MS(CI)MH+计算值：379，实测值：379。
实施例17：N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]3-甲基丁酰胺
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(500mg，1.83mmol)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液中加入吡啶(0.22ml，2.7mmol)，接着加入异戊酰氯(0.27ml，2.2mmol)。于室温下将该溶液搅拌1.5小时，接着加入聚胺树脂(3.0meq/g载荷，1.5g，4.5mmol)，继续搅拌1小时。过滤该混合物，真空浓缩滤液，得到为黄色油状物的甲酯酰胺(746mg，定量产率)。
部分B：向部分A的甲酯酰胺(736mg，1.83mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(10ml)，将该溶液搅拌96小时。浓缩该溶液，用乙酸乙酯萃取残留物，用饱和的氯化钠洗涤，然后经硫酸钠干燥。反相层析(乙腈/水)，得到为粉色固体的N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]3-甲基丁酰胺(247mg，38％)。C15H22N2O6S的MS(CI)MH+计算值：359，实测值：359。
实施例18：4-氯代-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(300mg，1.1mmol)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中加入吡啶(0.133ml，1.65mmol)，接着加入4-氯代苯甲酰氯(0.17ml，1.3mmol)。于室温下将该溶液搅拌1小时。用***研磨产生的沉淀，收集得到为白色固体的酰胺甲酯(368mg，81％)。
部分B：向部分A的酰胺甲酯(368mg，0.89mmol)的四氢呋喃(2ml)和甲醇(4ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(3ml)，搅拌96小时。浓缩该溶液，用乙酸乙酯萃取残留物，用饱和的氯化钠洗涤，然后经硫酸钠干燥。用乙酸乙酯研磨，得到为白色固体的4-氯代-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺(126mg，34％)。C17H17N2O6SCl的MS(CI)MH+计算值：430，实测值：430。
实施例19：N，2-二羟基-2-甲基-3-[[4-[[[(2-甲基苯基)氨基]羰基]-氨基]苯基]磺酰基]丙酰胺
Figure C9880457501271
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(500mg，1.83mmol)的1，2-二氯乙烷(15ml)溶液中加入异氰酸邻-甲苯酯(0.354ml，2.74mmol)。将该溶液加热至60℃15小时，接着加入聚胺树脂(3.0meq/g载荷，1.00g，3.00mmol)，继续加热7小时。过滤该混合物，真空浓缩滤液。层析(乙酸乙酯/己烷)，得到为粉色固体的脲甲酯(496mg，67％)。
部分B：向部分A的脲甲酯(496mg，1.22mmol)的四氢呋喃(12ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(potassium trimethylsilanolate)(188mg，1.46mmol)，于室温下搅拌20小时。将该溶液冷却至0℃，用水稀释，用1N盐酸(1.5ml)酸化。去除四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为黄色固体的酸(480mg，定量产率)。
部分C：向部分B的酸(480mg，1.22mmol)的二甲基甲酰胺(12ml)溶液中加入N-羟基-苯并***(181mg，1.34mmol)和1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(257mg，1.34mmol)。于室温下搅拌1小时后，加入50％羟胺水溶液(0.216ml，3.66mmol)和4-甲基吗啉(0.54ml，4.9mmol)。30分钟后，去除二甲基甲酰胺，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。反相层析，得到为粉色固体的N，2-二羟基-2-甲基-3-[[4-[[[(2-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]苯基]磺酰基]丙酰胺(39mg，8％)。C18H21N3O6S的MS(CI)MH+计算值：408，实测值：408。
实施例20：N，2-二羟基-2-甲基-3-[[4-[[[(3-甲基苯基)氨基]羰基]-氨基]苯基]磺酰基]丙酰胺
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(500mg，1.83mmol)的1，2-二氯乙烷(15ml)溶液中加入异氰酸间-甲苯酯(0.353ml，2.74mmol)。将该溶液加热至60℃15小时，接着加入聚胺树脂(3.0meq/g载荷，1.00g，3.00mmol)，继续加热7小时。过滤该混合物，真空浓缩滤液。层析(乙酸乙酯/己烷)，得到为淡黄色油状物的脲甲酯(346mg，47％)。
部分B：向部分A的脲甲酯(346mg，0.851mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(131mg，1.02mmol)，于室温下搅拌18小时。将该溶液冷却至0℃，用水稀释，用1N盐酸酸化。去除四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为粉色固体的酸(330mg，99％)。
部分C：向部分B的酸(330mg，0.841mmol)的二甲基甲酰胺(8ml)溶液中加入N-羟基-苯并***(125mg，0.925mmol)和1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(177mg，0.925mmol)。于室温下搅拌1小时后，加入50％羟胺水溶液(0.149ml，2.52mmol)和4-甲基吗啉(0.37ml，3.7mmol)。30分钟后，去除二甲基甲酰胺，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。反相层析，得到为白色固体的N，2-二羟基-2-甲基-3-[[4-[[[(3-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]苯基]磺酰基]丙酰胺(265mg，77％)。C18H21N3O6S的MS(CI)MH+计算值：408，实测值：408。
实施例21：N，2-二羟基-2-甲基-3-[[4-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]-氨基]苯基]磺酰基]丙酰胺
Figure C9880457501291
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(500mg，1.83mmol)的THF(15ml)溶液中加入异氰酸对-甲苯酯(0.461ml，3.66mmol)。于室温下将该溶液搅拌72小时。然后用二氯甲烷(50ml)稀释该溶液，加入聚胺树脂(3.0meq/g载荷，2 50g，7.50mmol)，将该混合物搅拌4小时。过滤该混合物，真空浓缩滤液。层析(乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的脲甲酯(554mg，74％)。
部分B：向部分A的脲甲酯(554mg，1.36mmol)的四氢呋喃(13ml)溶液中加入三甲基硅烷醇钾(210mg，1.64mmol)，于室温下搅拌该溶液18小时。将该溶液冷却至0℃，用水稀释，用1N盐酸酸化。去除四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取水层，用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为灰白色固体的酸(530mg，99％)。
部分C：向部分B的酸(500mg，1.27mmol)的二甲基甲酰胺(13ml)溶液中加入N-羟基苯并***(189mg，1.40mmol)和1-(3-二甲基-氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(268mg，1.40mmol)。于室温下搅拌1小时后，加入50％羟胺水溶液(0.282ml，3.81mmol)和4-甲基吗啉(0.56ml，5.1mmol)。30分钟后，去除二甲基甲酰胺，使残留物分配于乙酸乙酯和水之间。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。反相层析，得到为灰白色固体的N，2-二羟基-2-甲基-3-[[4-[[[(4-甲基苯基)氨基]羰基]氨基]苯基]磺酰基]丙酰胺(202mg，39％)。C18H21N3O6S的MS(CI)MH+计算值：408，实测值：408。
实施例22：6-氯代-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]-3-吡啶甲酰胺
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(500mg，1.83mmol)的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液中加入吡啶(0.22ml，2.7mmol)，接着加入6-氯代烟酰氯(383mg，2.2mmol)。于室温下将该溶液搅拌1小时，接着加入聚胺树脂(3.0meq/g载荷，1.5g，4.5mmol)，继续搅拌1小时。过滤该混合物，真空浓缩滤液，得到为灰白色固体的酰胺甲酯(750mg，99％)。
部分B：向部分A的酰胺甲酯(750mg，1.82mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(3ml)，搅拌96小时。浓缩该溶液，用乙酸乙酯萃取残留物，用饱和的氯化钠洗涤，经硫酸钠干燥。反相层析(乙腈/水)，得到为白色固体的6-氯代-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]-3-吡啶甲酰胺(29mg，4％)。C16H16N3O6SCl的MS(CI)M-H计算值：412，实测值：412。
实施例23：N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺
部分A：向β-氯代乳酸(10.0g，80.3mmol)的二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入碳酸钾(33.3g，240.96mmol)和4-氨基苯硫酚(11.60g，92.66mmol)。于室温下将该溶液搅拌20小时。真空浓缩该溶液，使残留物溶于水中，用6N盐酸酸化至pH为2.5。真空过滤收集产生的沉淀，干燥得到为灰白色固体的酸硫化物(12.4g，72％)。
部分B：向冷却至0℃的部分A的酸硫化物(11.88g，55.71mmol)的甲醇(200ml)溶液中加入亚硫酰氯(12.2ml，167.13mmol)。于回流下将该溶液加热2小时，接着真空浓缩。将残留物溶于饱和的碳酸氢钠中，用乙酸乙酯萃取。用饱和的氯化钠洗涤有机层，经硫酸钠干燥。真空浓缩，得到为褐色固体的甲酯(11.47g，91％)。
部分C：向部分B的甲酯(10.00g，44.0mmol)的二氯甲烷(100ml)悬浮液中加入吡啶(5.34ml，66.00mmol)和苯甲酰氯(5.62ml，48.4mmol)。于室温下，将该溶液搅拌20小时。真空浓缩该溶液。使残留物分配于乙酸乙酯和水之间，用水和饱和的氯化钠洗涤有机层。真空浓缩，得到为灰白色固体的酰胺硫化物(14.56g，定量产率)。
部分D：向部分C的酰胺硫化物(3.00g，9.05mmol)的四氢呋喃(100ml)和水(10ml)溶液中加入Oxone(10.0g，16.3mmol)。于0℃将该溶液搅拌2小时。过滤该混合物，将滤液浓缩至三分之一的体积。用乙酸乙酯稀释该溶液，用水和饱和的氯化钠洗涤，然后经硫酸钠干燥。层析(乙酸乙酯/己烷)，得到为灰白色固体的砜甲酯(2.68g，81％)。
部分E：向部分D的砜甲酯(500mg，1.38mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(6ml)。于室温下将该溶液搅拌8小时。用四氢呋喃研磨，得到为灰白色围体的N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺(393mg，78％)。C16H16N2O6S的MS(CI)MH+计算值：365，实测值：365。
实施例24：4-(庚氧基)-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺
Figure C9880457501311
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(532mg，1.95mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入三乙胺(1.09ml，7.8mmol)和4-庚氧基苯甲酰氯(502mg，1.95mmol)，将该溶液回流1.5小时。层析(乙酸乙酯/己烷)得到酰胺甲酯(605mg，63％)。
部分B：向部分A的酰胺甲酯(500mg，1.02mmol)的四氢呋喃(10ml)和甲醇(10ml)的溶液中加入50％羟胺水溶液(12ml)，于室温下搅拌该溶液11天。真空浓缩溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。结晶(己烷)得到为白色固体的4-(庚氧基)-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺(215mg，43％)。C24H32N2O7S的HRMS(MH+)计算值：493.2008，实测值：493.2027。
实施例25：4-丁氧基-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(560mg，2.05mmol)的四氢呋喃(15ml)溶液中加入三乙胺(1.14ml，8.2mmol)和4-丁氧基苯甲酰氯(654mg，3.075mmol)，将该溶液回流5小时。真空浓缩该溶液，用***研磨，得到为白色固体的酰胺甲酯(407mg，43％)。
部分B：向部分A的酰胺甲酯(400mg，0.89mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(10ml)，于室温下搅拌该溶液72小时。真空浓缩该溶液。将残留物分配于乙酸乙酯和水之间，经硫酸钠干燥有机层。真空浓缩，得到为白色固体的4-丁氧基-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺(335mg，84％)。C21H26N2O7S的HRMS(MH+)计算值：451.1539，实测值：451.1540。
实施例26：N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]-4-丙基苯甲酰胺
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(530mg，1.94mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三乙胺(1.08ml，7.76mmol)，接着加入4-丙基苯甲酰氯(532mg，2.91mmol)，于回流下将该溶液加热3小时。真空浓缩该溶液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到为白色结晶的酰胺甲酯(570mg，70％)。
部分B：向部分A的酰胺甲酯(560mg，1.3mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(10ml)，将该溶液搅拌7天。真空浓缩该溶液。将残留物分配于乙酸乙酯和水之间。经硫酸钠干燥有机层。真空浓缩，得到为白色固体的N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]-4-丙基苯甲酰胺(438mg，80％)。C20H24N2O6S的HRMS(MH+)计算值：421.1433，实测值：421.1396。
实施例27：N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]-3-甲氧基苯甲酰胺
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(563mg，2.06mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三乙胺(1.0ml，7.19mmol)，接着加入间-甲氧基苯甲酰氯(0.434ml，3.09mmol)，于回流下将该溶液加热3小时。真空浓缩该溶液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到为白色结晶的酰胺甲酯(539mg，64％)。
部分B：向部分A的酰胺甲酯(530mg，1.3mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(10ml)，将该溶液搅拌7天。真空浓缩该溶液，将残留物分配于乙酸乙酯和水之间。反相层析(乙腈/水)，得到为白色固体的N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]-3-甲氧基苯甲酰胺(190mg，36％)。Ca18H20N2O7S的HRMS(MH+)计算值：409.1069，实测值：409.1093。
实施例28：4-丁基-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺
Figure C9880457501341
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(573mg，2.10mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三乙胺(1.3ml，9.3mmol)，接着加入4-丁基苯甲酰氯(619mg，3.15mmol)，于回流下将该溶液加热4.5小时。真空浓缩该溶液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。重结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的酰胺甲酯(682mg，75％)。
部分B：向部分A的酰胺甲酯(682mg，1.6mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入50％羟胺水溶液(10ml)，将该溶液搅拌10天。真空浓缩该溶液。将残留物分配于乙酸乙酯和水之间。真空浓缩，得到为白色固体的4-丁基-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺(522mg，75％)。C21H26N2O6S的HRMS(MH+)计算值：435.1590，实测值：435.1577。
实施例29：3-氟代-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(566mg，2.07mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三乙胺(1.0ml，7.2mmol)，接着加入3-氟代苯甲酰氯(490mg，3.1mmol)，于回流下将该溶液加热4.5小时。真空浓缩该溶液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。层析(乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的酰胺甲酯(460mg，56％)。
部分B：向部分A的酰胺甲酯(400mg，1.0mmol)的四氢呋喃(20ml)和甲醇(5ml)的溶液中加入50％羟胺溶液(20ml)，将该溶液搅拌20小时。真空浓缩该溶液。将残留物分配于乙酸乙酯和水之间。真空浓缩，得到为白色固体的3-氟代-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺(363mg，91％)。C17H17N2O6SF的HRMS(MH+)计算值：397.0870，实测值：397.0864。
实施例30：N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]-3-甲基苯甲酰胺
Figure C9880457501352
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(537mg，1.97mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三乙胺(1.0ml，7.2mmol)，接着加入间-甲苯甲酰氯(0.39ml，2.9mmol)，于回流下将该溶液加热5小时。真空浓缩该溶液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。层析(乙酸乙酯/己烷)，得到为油状物的酰胺甲酯(550mg，71％)。
部分B：向部分A的酰胺甲酯(500mg，1.3mmol)的四氢呋喃(10ml)和甲醇(5ml)的溶液中加入50％羟胺溶液(20ml)，将该溶液搅拌25小时。真空浓缩该溶液。将残留物分配于乙酸乙酯和水之间。真空浓缩，得到为白色固体的N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]-3-甲基苯甲酰胺(352mg，70％)。C18H20N2O6S的HRMS(MH+)计算值：393.1120，实测值：393.1127。
实施例31：3-氯代-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(525mg，1.92mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三乙胺(1.0ml，7.2mmol)，接着加入3-氯代苯甲酰氯(0.322ml，2.88mmol)，于回流下将该溶液加热5小时。真空浓缩该溶液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。结晶(乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的酰胺甲酯(230mg，29％)。
部分B：向部分A的酰胺甲酯(230mg，0.56mmol)的四氢呋喃(5ml)和甲醇(5ml)溶液中加入50％羟胺溶液(10ml)，将该溶液搅拌48小时。真空浓缩该溶液，将残留物分配于乙酸乙酯和水之间。真空浓缩，得到为白色固体的3-氯代-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺(160mg，70％)。C17H17N2O6S的HRMS(MH+)计算值：430.0840，实测值：430.0864。
实施例32：3，4-二氟代-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺
Figure C9880457501371
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(531mg，1.94mmol)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入三乙胺(1.0ml，7.2mmol)，接着加入3，4-二氟代苯甲酰氯(0.367ml，2.92mmol)，于回流下将该溶液加热18小时。真空浓缩该溶液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。层析(乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的酰胺甲酯(360mg，45％)。
部分B：向部分A的酰胺甲酯(359mg，0.87mmol)的四氢呋喃(10ml)和甲醇(5ml)溶液中加入50％羟胺溶液(15ml)，将该溶液搅拌20小时。真空浓缩该溶液。将残留物分配于乙酸乙酯和水之间。反相层析(乙腈/水)，得到为白色固体的3，4-二氟代-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺(165mg，46％)。C17H16N2O6SF2的HRMS(MH+)计算值：415.0775，实测值：415.0778。
实施例33：N-[4-[[2-羟基-3-羟氨基]-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]-3-硝基苯甲酰胺
Figure C9880457501372
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(750mg，2.75mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入三乙胺(1.32ml，9.6mmol)，接着加入3-硝基苯甲酰氯(765mg，4.12mmol)，于回流下将该溶液加热6小时。真空浓缩该溶液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。层析(乙酸乙酯/己烷)，得到为白色固体的酰胺甲酯(109mg，9％)。
部分B：向部分A的酰胺甲酯(100mg，0.24mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入50％羟胺溶液(20ml)，将该溶液搅拌20小时。真空浓缩该溶液。将残留物分配于乙酸乙酯和水之间。真空浓缩，得到为白色固体的N-[4-[[2-羟基-3-羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]-3-硝基苯甲酰胺(43mg，43％)。C17H17N3O8S的HRMS(MH+)计算值：424.0815，实测值：424.0827。
实施例34：3-[(4-羟基丁基)氨基]-N-[4-[[2-羟基-3-羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺
Figure C9880457501381
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(789mg，2.9mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三乙胺(3.0ml，21.6mmol)，接着加入3-硝基苯甲酰氯(2.0g，10.8mmol)，于回流下将该溶液加热3.5小时。真空浓缩该溶液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。层析(乙酸乙酯/己烷/甲醇)，得到为白色固体的硝基酰胺甲酯(313mg，25％)。
部分B：于氮气下向4％Pd/C(130mg)的甲醇溶液中加入部分A的硝基酰胺甲酯化合物(508mg，1.2mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液。于50psi下吹入氢气5次。然后通过Celite过滤该溶液去除催化剂。将滤液经层析纯化(乙酸乙酯/甲醇)，得到THF加成胺甲酯(240mg，43％)。
部分C：向部分B的THF加成胺甲酯(230mg，0.49mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入50％羟胺溶液(20ml)，将该溶液搅拌20小时。真空浓缩该溶液。将残留物分配于乙酸乙酯和水之间。真空浓缩，得到为白色固体的3-[(4-羟基丁基)氨基]-N-[4-[[2-羟基-3-羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺(105mg，46％)。C21H27N3O7S的HRMS(MH+)计算值：466.1648，实测值：466.1643。
实施例35：3-氨基-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺
Figure C9880457501391
部分A：向实施例14部分F的苯胺化合物(789mg，2.9mmol)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三乙胺(3.0ml，21.6mmol)，接着加入3-硝基苯甲酰氯(2.0g，10.8mmol)，于回流下将该溶液加热3.5小时。真空浓缩该溶液。将残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，经硫酸钠干燥。层析(乙酸乙酯/己烷/甲醇)，得到为白色固体的硝基酰胺甲酯(313mg，25％)。
部分B：于氮气下向4％Pd/C(200mg)的甲醇溶液中加入部分A的硝基酰胺甲酯化合物(600mg，1.4mmol)的甲醇(80ml)溶液。于50psi下吹入氢气5次。将溶液搅拌过夜。然后通过Celite过滤该溶液去除催化剂。将滤液经层析纯化(乙酸乙酯/甲醇)，得到苯胺甲酯(543mg，99％)。
部分C：向部分B的苯胺甲酯(540mg，1.38mmol)的甲醇(5ml)溶液中加入50％羟胺溶液(5ml)，将该溶液搅拌24小时。真空浓缩该溶液。研磨(乙酸乙酯/***)，得到为白色固体的3-氨基-N-[4-[[2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]磺酰基]苯基]苯甲酰胺(434mg，80％)。C17H19N3O6S的HRMS(MH+)计算值：394.1073，实测值：394.1070。
实施例36：体外金属蛋白酶抑制实验
通过体外分析，对按照实施例1-9所述方法制备的化合物检验其活性。根据Knight等的方法[FEBS Lett. 296(3)：263(1992)]。简言之，将4-氨基苯基乙酸汞(APMA)或胰蛋白酶活化的MMPs与各种浓度的抑制剂化合物于室温孵育5分钟。
更准确地讲，在受让人的实验室内制备重组人MMP-13和MMP-1酶。在杆状病毒中以酶原形式表达MMP-13，并首先经肝素琼脂糖柱纯化，然后经螯合氯化锌柱纯化。经APMA激活酶原用于测定中。由Howard Welgus博士(Washington University，St.Louis，MO)提供在转染的HT-1080细胞中表达的MMP-1。也用APMA激活该酶，然后经异羟肟酸柱纯化。
酶底物为含有甲氧基香豆素的多肽，具有下列序列：
MCA-ProLeuGlyLeuDpaAlaArgNH2，其中MCA为甲氧基香豆素，Dpa为3-(2，4-二硝基苯基)-L-2，3-二氨基丙酰基丙氨酸。该底物可由Baychem以产品M-1895获得。
用于测定的缓冲液含有100mM Tris-HCl、100mM NaCl、100mM CaCl2和0.05％聚乙二醇(23)十二烷基醚，pH为7.5。测定于室温下进行，用二甲基亚砜(DMSO)(终浓度为1％)溶解抑制剂化合物。
将在DMSO/缓冲液中的所测定抑制剂化合物与作为对照的无抑制剂的等量的DMSO/缓冲液比较，用MicrofluorTM白色培养板(Dynatech)进行。将抑制剂或对照溶液在培养板上保持10分钟，加入底物至终浓度为4μM。
在不存在抑制剂活性时，在gly-leu肽键处裂解荧光肽，从2，4-二硝基苯基猝灭剂中分离高荧光肽，导致荧光强度增加(于328nm激发/于415nm发射)。以荧光强度的降低作为抑制剂浓度的函数测定抑制，使用Perkin Elmer L550培养板读板仪。由读出值计算IC50值。结果列于下列抑制表(表51)中，用IC50表示。
                          表51
                         IC50值(nM)实施例    MMP-13  MMP-1     MMP-2    MMP-3    MMP-8    MMP-91         1.1     1100      0.5      30       2.5      4.81A(S)     0.75    1005      0.39                       1.71B(R)     21.5    ＞10,000  11.0                       3282         1.2     470       1.0      44       4.1      73         3       6000      1.0      166      4        204         0.4     9000      0.4      48.5     4.5      12.45         1.3     ＞10,000  2.4      26.8     2.5      3.46         30      8000      14.87         2.1     ＞10,000  2.0      51.8     4.0      13.08         200     ＞10,0009         0.2     3000      0.4                        16.010        1.0     4000      0.4                        18.011        5.0     7000      7                          66.012        3.7     ＞10,000  2.0                        17513        5.0     ＞10,000  2.3                        70.014        0.5     ＞10,000  ＜0.115        3200    ＞10,000  8716        110     ＞10,000  0.8                        116017        900     ＞10,000  40018        13      ＞10,000  0.519        10,000  ＞10,000  260020        6600    ＞10,000  30021        3600    ＞10,000  3422        280     ＞10,000  6.723        220     ＞10,000  2.8                        133024        ＜0.1   ＞10,000  ＜0.125        1.2     ＞10,000  0.226        1.2     ＞10,000  0.127        666     ＞10,000  10.028        0.8     ＞10,000  ＜0.129        80      ＞10,000  1.830        316     ＞10,000  2031        600     ＞10,000  37.232        80      ＞10,000  1.633        1600    ＞10,000  5034        1600    ＞10,000  32.735        290     ＞10,000  6.7
实施例37：体内血管生成测定
血管生成研究取决于新血管反应的刺激和抑制的可信和重现性模型。角膜微囊(micropocket)测定提供此类小鼠角膜血管生成模型(见A Model of Angiogenesis in the Mouse Comea；Kenyon，BM等，Investigative Ophthalmology & Visual Science，July 1996，第37卷，第8期)。
在该测定中，制备含有bFGF和硫糖铝的均一大小的HydronTM颗粒，并通过手术植入与颞缘相邻的小鼠角膜基质内。通过制备含有10μg重组bFGF、10mg硫糖铝和10μl12％HydronTM乙醇液的20μl无菌盐水的悬浮液形成所述颗粒。然后将该淤浆沉积于每片10×10mm的无菌尼龙网上。干燥后，分离该网的尼龙纤维以释放所述颗粒。
麻醉7周龄的C57B1/6雌性小鼠，然后用jeweler氏钳突出眼睛制备角膜囊。借助解剖显微镜，用#15手术刀平行***侧直肌，进行长约0.6mm的中心、基质内线性角膜切开。用改良的白内障刀，沿颞缘作层状微囊解剖。所述囊延伸至颞缘内1.0mm。用jeweler氏钳将单个颗粒置于所述囊底的角膜表面上。然后将所述颗粒向该囊的颞端推进。随后给眼睛涂抗生素软膏。
测定过程中每天给药予小鼠。动物的剂量根据生物利用度和化合物的总效力决定。典型的剂量为50mg/kg，口服，每天两次。角膜基质的新血管生成约在第三天开始，使其在测定化合物的影响下继续至第五天。在第五天，通过用狭缝灯显微镜观察新血管进展来记录对血管生成抑制的程度。
将所述小鼠麻醉，再次突出所研究的眼睛。测定由角膜缘血管丛延伸至所述颗粒的新血管生成的最大血管长度。此外，以钟小时(clockhours)测量新血管生成的相邻周缘区域，30度弧等于1个钟小时。血管生成的面积用下式计算：
此后将研究的小鼠与对照小鼠比较，记录新血管生成面积的差异。设计的化合物一般显示约25-约75％的抑制，而溶媒对照的抑制为0％。数种抑制剂化合物在该测定中的结果列于下列表52中。
                       表52
          实施例                  对照的百分比
            1                         51.9
          1A(S)                       62.7
          1B(R)                       49.3
            2                         53.4
            3                         77.4
            4                         65.2
            5                         57.8
            9                         61.1
            16                        41.6
从前述可以看出可以进行许多修改和改变而不偏离本发明的宗旨和范围。可以理解就给出的特殊实施例而言不用于限制或应该作推论。所述公开的内容由所附的权利要求书所包括，所有的此类修改包括在权利要求书的范围内。

Claims (25)

1.一种化合物或其可药用盐，其中该化合物在结构上对应于式I：
R1是被R3取代的苯基；
R2选自氢、C1-C4烃基、羟基C1-C4烃基、C1-C4烃氧基、卤代-C1-C4烃基、C1-C4烃氧基甲基、氨基甲基、(N-C1-C3烃基)氨基甲基、(N，N-二-C1-C3烃基)氨基甲基、(N-吗啉代)甲基、(N-吡咯烷基)甲基和(N-硫代吗啉代)甲基组成的组；和
R3选自苯基、苯氧基、硫代苯氧基、苯胺基、苯偶氮基、苯基脲基、苯甲酰氨基、烟酰氨基、异烟酰氨基、吡啶酰氨基、杂环基、杂环烃基、芳基杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、杂芳基杂环烃基、芳基烃基氧基烃基、芳氧基烃基、烃酰基烃基、芳基烃酰基烃基、芳基羰基烃基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烃基硫代烃基、烃基硫代芳基、芳硫基烃基、杂芳基硫代烃基、烃基硫代芳基烃基、芳基烃基硫代烃基、芳基烃基硫代芳基、芳基烃基氨基、杂芳基烃基氨基、杂芳硫基、单环环烃基、杂芳基、C3-C14烃基和C2-C14烃氧基组成的组，其中
所述取代基本身被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、烃基、烃氧基、硝基、氰基、全氟烃基、三氟甲基烃基、羟基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳基烃基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基氨基、杂芳基烃基、烃氧基羰基烃基、杂环氧基、羟基羰基烃基、杂环硫代、杂环氨基、环烃氧基、环烃基硫代、环烃基氨基、杂芳基烃氧基、杂芳基烃基硫代、杂芳基烃基氨基、芳基烃氧基、芳基烃基硫代、芳基烃基氨基、杂环基、杂芳基、羟基羰基烃氧基、烷氧基羰基烷氧基、烃酰基、芳基羰基、芳基烃酰基、烃酰氧基、芳基烃酰氧基、羟基烃基、羟基烃氧基、烃基硫代、烃氧基烃基硫代、烃氧基羰基、羟基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基、烃基羟基羰基烃基硫代、烃氧基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基硫代、氨基、烃基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烃基羰基氨基、杂环烃基羰基氨基、芳基烃基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基烃基羰基氨基、杂环烃氧基、烃基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳基烃基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、杂芳基烃基磺酰氨基、环烃基磺酰氨基、杂环烃基磺酰氨基、二-C1-C9烃基氨基、羧基-C1-C8烃基、C1-C8烃基甲酰氨基、亚烷基二氧基、氨基-C2-C4羟烷基、N-一取代的氨基烃基和N，N’-二取代的氨基烃基，
其中一取代或二取代的氨基烃基氮的取代基选自烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、芳基烃氧基羰基、烃氧基羰基和烃酰基，
或者其中二取代的氨基烃基氮的取代基和二取代的氨基烃基上的氮本身一起形成5-8元杂环或杂芳基环。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物具有下述通式：
Figure C9880457500031
3.权利要求1的化合物或其盐，其中R3选自苯基、苯氧基、硫代苯氧基、苯胺基、苯偶氮基、苯基脲基、苯甲酰氨基、烟酰氨基、异烟酰氨基、吡啶酰氨基、杂环基、杂环烃基、芳基杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、杂芳基杂环烃基、芳基烃基氧基烃基、芳氧基烃基、烃酰基烃基、芳基烃酰基烃基、芳基羰基烃基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烃基硫代烃基、烃基硫代芳基、芳硫基烃基、杂芳基硫代烃基、烃基硫代芳基烃基、芳基烃基硫代烃基、芳基烃基硫代芳基、芳基烃基氨基、杂芳基烃基氨基和杂芳硫基。
4.权利要求1的化合物或其盐，其中R3选自苯基、苯氧基、硫代苯氧基、苯胺基、苯偶氮基、苯基脲基、苯甲酰氨基、烟酰氨基、异烟酰氨基、吡啶酰氨基、杂环基、杂环烃基、芳基杂环烃基、芳基烃基、杂芳基烃基、杂芳基杂环烃基、芳基烃基氧基烃基、芳氧基烃基、烃酰基烃基、芳基烃酰基烃基、芳基羰基烃基、芳基偶氮芳基、芳基肼基芳基、烃基硫代烃基、烃基硫代芳基、芳硫基烃基、杂芳基硫代烃基、烃基硫代芳基烃基、芳基烃基硫代烃基、芳基烃基硫代芳基、芳基烃基氨基、杂芳基烃基氨基和杂芳硫基，其中
所述取代基本身被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、烃基、烃氧基、硝基、氰基、全氟烃基、三氟甲基烃基、羟基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳基烃基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基氨基、杂芳基烃基、烃氧基羰基烃基、杂环氧基、羟基羰基烃基、杂环硫代、杂环氨基、环烃氧基、环烃基硫代、环烃基氨基、杂芳基烃氧基、杂芳基烃基硫代、杂芳基烃基氨基、芳基烃氧基、芳基烃基硫代、芳基烃基氨基、杂环基、杂芳基、羟基羰基烃氧基、烷氧基羰基烷氧基、烃酰基、芳基羰基、芳基烃酰基、烃酰氧基、芳基烃酰氧基、羟基烃基、羟基烃氧基、烃基硫代、烃氧基烃基硫代、烃氧基羰基、羟基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基、烃基羟基羰基烃基硫代、烃氧基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基硫代、氨基、烃基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烃基羰基氨基、杂环烃基羰基氨基、芳基烃基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基烃基羰基氨基、杂环烃氧基、烃基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳基烃基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、杂芳基烃基磺酰氨基、环烃基磺酰氨基、杂环烃基磺酰氨基和N-一取代的氨基烃基和N，N-二取代的氨基烃基，
其中一取代或二取代的氨基烃基氮的取代基选自烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、芳基烃氧基羰基、烃氧基羰基和烃酰基，
或者其中二取代的氨基烃基上的氮的取代基和二取代的氨基烃基上的氮本身一起形成5-8元杂环或杂芳基环。
5.权利要求1的化合物或其盐，其中所述化合物对应于下述通式：且R3选自单环的环烃基、单环的杂环基、单环的芳基或单环的杂芳基、C3-C14烃基、C2-C14烃氧基、苯氧基、硫代苯氧基、4-硫代吡啶基、苯偶氮基、苯基脲基、烟酰氨基、异烟酰氨基、吡啶酰氨基、苯胺基和苯甲酰氨基。
6.权利要求5的化合物或其盐，其中R3选自苯基、苯氧基、硫代苯氧基、苯偶氮基、苯甲酰氨基、苯胺基、烟酰氨基、异烟酰氨基、吡啶酰氨基和苯基脲基组成的组。
7.权利要求1的化合物或其盐，其中R3选自苯基、苯氧基、苯胺基和硫代苯氧基组成的组，
其中所述的取代基任选在其间位或对位或两个位置被选自下列的基团取代：卤素、C1-C9烃氧基、C1-C10烃基、二-C1-C9烃基氨基、羧基C1-C8烃基、C1-C4烃氧基羰基C1-C4烃基和C1-C8烃基甲酰氨基，
或在间位和对位被两个甲基取代或者被一个亚甲二氧基取代。
8.权利要求1的化合物或其盐，其中R3选自苯甲酰氨基、烟酰氨基、异烟酰氨基、吡啶酰氨基和苯基脲基组成的组，
其中所述取代基任选在其间位或对位或两个位置被选自下列的基团取代：卤素、硝基、C1-C8烃基、C1-C7烃氧基、氨基和氨基-C2-C4羟基烷基。
9.权利要求1的化合物或其盐：
其中R3选自苯基、苯氧基、硫代苯氧基、苯胺基、苯偶氮基、苯甲酰氨基、烟酰氨基、异烟酰氨基、吡啶酰氨基和苯基脲基组成的组，
其中所述取代基本身被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、烃基、烃氧基、硝基、氰基、全氟烃基、三氟甲基烃基、羟基、巯基、羟基羰基、芳氧基、芳硫基、芳氨基、芳基烃基、芳基、杂芳氧基、杂芳硫基、杂芳基氨基、杂芳基烃基、烃氧基羰基烃基、杂环氧基、羟基羰基烃基、杂环硫代、杂环氨基、环烃氧基、环烃基硫代、环烃基氨基、杂芳基烃氧基、杂芳基烃基硫代、杂芳基烃基氨基、芳基烃氧基、芳基烃基硫代、芳基烃基氨基、杂环基、杂芳基、羟基羰基烃氧基、烷氧基羰基烷氧基、烃酰基、芳基羰基、芳基烃酰基、烃酰氧基、芳基烃酰氧基、羟基烃基、羟基烃氧基、烃基硫代、烃氧基烃基硫代、烃氧基羰基、羟基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基、烃基羟基羰基烃基硫代、烃氧基羰基烃氧基、烃氧基羰基烃基硫代、氨基、烃基羰基氨基、芳基羰基氨基、环烃基羰基氨基、杂环烃基羰基氨基、芳基烃基羰基氨基、杂芳基羰基氨基、杂芳基烃基羰基氨基、杂环烃氧基、烃基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳基烃基磺酰氨基、杂芳基磺酰氨基、杂芳基烃基磺酰氨基、环烃基磺酰氨基、杂环烃基磺酰氨基和N-一取代的氨基烃基和N，N-二取代的氨基烃基，
其中一取代或二取代的氨基烃基氮的取代基选自烃基、芳基、芳基烃基、环烃基、芳基烃氧基羰基、烃氧基羰基和烃酰基，
或者其中二取代的氨基烃基氮的取代基和二取代的氨基烃基氮本身一起形成5-8元杂环或杂芳基环。
10.权利要求1的化合物或其盐，其中R3选自苯基、苯氧基、苯胺基和硫代苯氧基组成的组，其中取代基其本身任选在其间位或对位或两个位置被选自下列的基团取代：卤素、C1-C9烃氧基、C1-C10烃基、二-C1-C9烃氨基、羧基C1-C8烃基、C1-C4烃氧基羰基C1-C4烃基和C1-C8烃基甲酰氨基，
或在间位和对位被两个甲基取代或者被一个C1-C2亚烷二氧基取代。
11.权利要求10的化合物或其盐，其中R3选自苯氧基和硫代苯氧基组成的组。
12.权利要求1的化合物或其盐，其中R2选自甲基、羟甲基、甲氧基甲基和(N-吗啉代)甲基组成的组。
13.权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物为立体构型如下式所示的对映体：
Figure C9880457500071
14.权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物对应于下式：
15.权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物对应于下式：
16.权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物对应于下式：
Figure C9880457500082
17.权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物对应于下式：
Figure C9880457500083
18.权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物对应于下式：
19.权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物对应于下式：
Figure C9880457500085
20.权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物对应于下式：
Figure C9880457500091
21.权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物对应于下式：
Figure C9880457500092
22.权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物对应于下式：
23.权利要求1的化合物或其盐，其中该化合物对应于下式：
Figure C9880457500094
24.权利要求1-23任一项的化合物或其可药用盐在制备用于治疗与病理基质金属蛋白酶活性相关的疾病的药物组合物中的应用。
25.一种用于治疗患有与病理基质金属蛋白酶活性相关的疾病的药物组合物，该组合物包括有效量的权利要求1-23任一项的化合物或其可药用盐以及药学上可接受的载体。
CN98804575A 1997-03-04 1998-03-04 芳族磺酰基α－羟基异羟肟酸化合物 Expired - Fee Related CN1105114C (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US3518297P 1997-03-04 1997-03-04
US60/035,182 1997-03-04
US60/035182 1997-03-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1253559A CN1253559A (zh) 2000-05-17
CN1105114C true CN1105114C (zh) 2003-04-09

Family

ID=21881145

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98804628A Pending CN1254337A (zh) 1997-03-04 1998-03-04 N－羟基4－磺酰基丁酰胺化合物
CN98804577A Pending CN1253474A (zh) 1997-03-04 1998-03-04 磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物
CN98804575A Expired - Fee Related CN1105114C (zh) 1997-03-04 1998-03-04 芳族磺酰基α－羟基异羟肟酸化合物

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN98804628A Pending CN1254337A (zh) 1997-03-04 1998-03-04 N－羟基4－磺酰基丁酰胺化合物
CN98804577A Pending CN1253474A (zh) 1997-03-04 1998-03-04 磺酰基二价芳基或杂芳基异羟肟酸化合物

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6380258B2 (zh)
EP (4) EP0984959B1 (zh)
JP (4) JP2002515901A (zh)
KR (3) KR20000075946A (zh)
CN (3) CN1254337A (zh)
AT (1) ATE254599T1 (zh)
AU (2) AU750303B2 (zh)
BR (2) BR9808214A (zh)
CA (4) CA2282318A1 (zh)
DE (1) DE69819878T2 (zh)
DK (1) DK0973392T3 (zh)
EA (1) EA199900792A1 (zh)
ES (2) ES2206903T3 (zh)
HK (1) HK1027806A1 (zh)
IL (3) IL131493A (zh)
NO (1) NO315647B1 (zh)
NZ (1) NZ337326A (zh)
PL (1) PL335732A1 (zh)
PT (1) PT973392E (zh)
WO (1) WO1998038859A1 (zh)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6747027B1 (en) 1996-07-22 2004-06-08 Pharmacia Corporation Thiol sulfonamide metalloprotease inhibitors
US6794511B2 (en) 1997-03-04 2004-09-21 G. D. Searle Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
US6696449B2 (en) 1997-03-04 2004-02-24 Pharmacia Corporation Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors
US7115632B1 (en) * 1999-05-12 2006-10-03 G. D. Searle & Co. Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds
ES2206903T3 (es) 1997-03-04 2004-05-16 Monsanto Company Compuestos sulfonilicos divalentes de acido aril o heteroaril-hidroxamco.
AU763113B2 (en) * 1997-11-21 2003-07-10 Pharmacia & Upjohn Company Alpha-hydroxy, -amino, and halo derivatives of beta-sulfonyl hydroxamic acids as matrix metalloproteinases inhibitors
WO2000037433A1 (en) * 1998-12-18 2000-06-29 Abbott Laboratories Inhibitors of matrix metalloproteinases
US6800646B1 (en) 1999-02-08 2004-10-05 Pharmacia Corporation Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor
AU3312100A (en) 1999-03-22 2000-10-09 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives
AU781339B2 (en) * 1999-05-12 2005-05-19 G.D. Searle & Co. Hydroxamic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
US6808902B1 (en) 1999-11-12 2004-10-26 Amgen Inc. Process for correction of a disulfide misfold in IL-1Ra Fc fusion molecules
KR20100035666A (ko) 1999-11-23 2010-04-05 메틸진 인크. 히스톤 디아세틸라제의 억제제
EP1328510B1 (en) 2000-09-29 2013-11-20 TopoTarget UK Limited (e)-n-hydroxy-3-(3-sulfamoyl-phenyl)-acrylamide compounds and their therapeutic use
CA2423868C (en) 2000-09-29 2011-06-07 Prolifix Limited Carbamic acid compounds comprising an amide linkage as hdac inhibitors
PT2087908T (pt) 2001-06-26 2018-07-16 Amgen Inc Anticorpos contra opgl
US6683078B2 (en) * 2001-07-19 2004-01-27 Pharmacia Corporation Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors
FR2827859B1 (fr) 2001-07-30 2005-09-23 Lipha Derives 4-(arylthio) - ou 4-(heteroarylthio) -butyrique dans la preparation de medicaments destines au traitement du diabete
AU2003229883B2 (en) * 2002-04-03 2009-06-11 Topotarget Uk Limited Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as HDAC inhibitors
JP2005537228A (ja) 2002-04-25 2005-12-08 ファルマシア・コーポレーション ピペリジニル−及びピペラジニル−スルホニルメチルヒドロキサム酸並びにプロテアーゼ阻害剤としてのその使用
GB0226855D0 (en) * 2002-11-18 2002-12-24 Queen Mary & Westfield College Histone deacetylase inhibitors
EP2181704B1 (en) 2002-12-30 2015-05-06 Angiotech International Ag Drug delivery from rapid gelling polymer composition
US8088737B2 (en) 2003-04-04 2012-01-03 Incyte Corporation Compositions, methods and kits relating to Her-2 cleavage
US7262318B2 (en) * 2004-03-10 2007-08-28 Pfizer, Inc. Substituted heteroaryl- and phenylsulfamoyl compounds
WO2005092844A1 (en) * 2004-03-22 2005-10-06 Southern Research Institute Nonpeptide inhibitors of matrix metalloproteinases
WO2005117882A2 (en) * 2004-04-20 2005-12-15 Incyte Corporation Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
JP2008501341A (ja) * 2004-06-01 2008-01-24 ザ スクリプス リサーチ インスティチュート プロテオーム解析
US20050277897A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-15 Ghannoum Ziad R Handpiece tip
TW200700392A (en) * 2005-03-16 2007-01-01 Astrazeneca Ab Novel compounds
CN101273013B (zh) * 2005-09-27 2013-06-12 盐野义制药株式会社 具有pgd2受体拮抗活性的磺酰胺衍生物
KR101712679B1 (ko) * 2008-10-27 2017-03-22 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 신규 아미드 유도체 및 이의 의약으로서의 용도
MX337575B (es) 2009-10-09 2016-03-10 Zafgen Corp Compuestos de sulfona y métodos para lafabricación y uso de éstos.
MX2013000836A (es) 2010-07-22 2013-09-26 Zafgen Inc Compuestos triciclicos y metodos para elaborar y usar los mismos.
EP2668169B1 (en) 2011-01-26 2017-11-15 Zafgen, Inc. Tetrazole compounds and methods of making and using same
BR112013028665A2 (pt) 2011-05-06 2016-09-06 Zafgen Inc compostos de sulfonamida tricíclicos e métodos para fazer e usar os mesmos
JP6062423B2 (ja) 2011-05-06 2017-01-18 ザフゲン，インコーポレイテッド 部分飽和三環式化合物ならびにその製造および使用方法
MX343688B (es) 2011-05-06 2016-11-16 Zafgen Inc Compuestos tricíclicos de sulfonamida y pirazolo y métodos para su fabricación y uso.
CN104892457B (zh) * 2011-07-25 2017-07-28 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种异羟肟酸类衍生物、其药物组合物、制备方法及用途
US10531655B2 (en) 2011-12-02 2020-01-14 The Regents Of The University Of California Reperfusion protection solution and uses thereof
MX2014008705A (es) 2012-01-18 2015-02-05 Zafgen Inc Compuestos tricíclicos de sulfona y métodos para elaborarlos y utilizarlos.
BR112014017673A8 (pt) 2012-01-18 2017-07-11 Zafgen Inc Compostos de sulfonamida tricíclicos e métodos para fazer e usar os mesmos
KR20150079951A (ko) 2012-11-05 2015-07-08 자프겐 인크. 간 질환의 치료 방법
EP2917197B1 (en) 2012-11-05 2019-06-05 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds and methods of making and using same
CN104918928A (zh) 2012-11-05 2015-09-16 扎夫根股份有限公司 三环化合物及其制备方法和用途
CN104769090B (zh) * 2012-11-09 2018-01-02 荷兰联合利华有限公司 用于处理基底的组合物和方法
JP6803235B2 (ja) 2014-05-14 2020-12-23 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド，ア ボディー コーポレイトＴＨＥ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＣＯＬＯＲＡＤＯ，ａ ｂｏｄｙ ｃｏｒｐｏｒａｔｅ タンパク質脱アセチル化酵素阻害剤およびタンパク質脱アセチル化酵素−タンパク質キナーゼ二重阻害剤としての複素環式ヒドロキサム酸ならびにその使用方法
US11590226B2 (en) 2018-06-29 2023-02-28 Loyola University Of Chicago Carborane hydroxamic acid matrix metalloproteinase inhibitors and agents for boron neutron capture therapy
CN111217722B (zh) * 2020-03-06 2024-01-02 华东理工大学 偶氮芳基脲类衍生物及其制备方法和应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5527945A (en) * 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4148801A (en) * 1978-07-03 1979-04-10 American Home Products Corporation 3-[(Chlorophenylsulfonyl)methyl]-1,2,4-oxadiazole-5-carboxylic acid derivatives
US4595700A (en) 1984-12-21 1986-06-17 G. D. Searle & Co. Thiol based collagenase inhibitors
US5103014A (en) 1987-09-30 1992-04-07 American Home Products Corporation Certain 3,3'-[[[(2-phenyl-4-thiazolyl)methoxy]phenyl]methylene]dithiobis-propanoic acid derivatives
GB2212153B (en) * 1987-11-16 1992-01-15 Squibb & Sons Inc Phenyl hydroxamic acids
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
TW224459B (zh) * 1990-12-17 1994-06-01 Sankyo Co
WO1993020047A1 (en) 1992-04-07 1993-10-14 British Bio-Technology Limited Hydroxamic acid based collagenase and cytokine inhibitors
US5376664A (en) 1992-07-27 1994-12-27 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Unsymmetrical mono-3-nitro bis-naphthalimides as anticancer agents
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5646167A (en) 1993-01-06 1997-07-08 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamix acids
US5506242A (en) 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5552419A (en) 1993-01-06 1996-09-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
GB9307956D0 (en) 1993-04-17 1993-06-02 Walls Alan J Hydroxamic acid derivatives
GB9320660D0 (en) * 1993-10-07 1993-11-24 British Bio Technology Inhibition of cytokine production
GB9323165D0 (en) 1993-11-10 1994-01-05 Chiros Ltd Compounds
WO1995029892A1 (en) 1994-04-28 1995-11-09 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Hydroxamic acid and amino acid derivatives and their use as anti-arthritic agents
GB9416897D0 (en) 1994-08-20 1994-10-12 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
AU695796B2 (en) 1994-10-05 1998-08-20 Darwin Discovery Limited Peptidyl compounds and their therapeutic use as inhibitors of metalloproteases
US5789434A (en) * 1994-11-15 1998-08-04 Bayer Corporation Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors
CA2238306A1 (en) 1995-12-08 1997-06-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
EP0780386B1 (en) 1995-12-20 2002-10-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Matrix metalloprotease inhibitors
ES2217386T3 (es) * 1996-01-02 2004-11-01 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compuestos de acido(aril, heteroaril, arilmetil o heteroarilmetil) hidroxamico sustituido.
KR20000022532A (ko) 1996-06-27 2000-04-25 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 아릴(설파이드, 설폭시드 및 설폰)유도체 및 이를 활성 성분으로 함유하는 약물
WO1998005635A1 (en) * 1996-08-07 1998-02-12 Darwin Discovery Limited Hydroxamic and carboxylic acid derivatives having mmp and tnf inhibitory activity
WO1998013340A1 (en) * 1996-09-27 1998-04-02 Pharmacia & Upjohn Company β-SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASES INHIBITORS
EP0853255B1 (en) * 1997-01-13 2001-09-05 Fuji Photo Film Co., Ltd. Heat developable color photosensitive material
WO1998034915A1 (en) * 1997-02-07 1998-08-13 Pfizer Inc. N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases
YU40999A (sh) * 1997-02-27 2002-06-19 American Cyanamid Company N-hidroksi-2-(alkil,aril ili heteroaril sulfanil,sulfinil ili sulfonil)-3-supstituisani alkil,aril ili heteroarilamidi, kao inhibitori za matrične metaloproteinaze
ES2206903T3 (es) 1997-03-04 2004-05-16 Monsanto Company Compuestos sulfonilicos divalentes de acido aril o heteroaril-hidroxamco.
US20010014688A1 (en) * 1997-11-14 2001-08-16 Thomas E. Barta Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5527945A (en) * 1989-02-10 1996-06-18 Basf Aktiengesellschaft Diphenylheteroalkyl derivatives, the preparation thereof and drugs and cosmetics prepared therefrom

Also Published As

Publication number Publication date
DE69819878T2 (de) 2004-04-22
CA2283145A1 (en) 1998-09-11
EP0983257A1 (en) 2000-03-08
CN1253559A (zh) 2000-05-17
KR20000075955A (ko) 2000-12-26
EP0973392A1 (en) 2000-01-26
EP0984959A4 (en) 2001-05-02
NO994252L (no) 1999-09-02
CA2283272A1 (en) 1998-09-11
EP0984959B1 (en) 2003-09-24
JP2002515900A (ja) 2002-05-28
CN1254337A (zh) 2000-05-24
EP0984959A1 (en) 2000-03-15
US20010020021A1 (en) 2001-09-06
US20040097487A1 (en) 2004-05-20
JP2001518081A (ja) 2001-10-09
US6380258B2 (en) 2002-04-30
JP2002515901A (ja) 2002-05-28
NO994252D0 (no) 1999-09-02
AU6447898A (en) 1998-09-22
CA2283275A1 (en) 1998-09-11
ATE254599T1 (de) 2003-12-15
IL131493A (en) 2004-05-12
AU750130B2 (en) 2002-07-11
IL131494A0 (en) 2001-01-28
EP0973392B1 (en) 2003-11-19
BR9808214A (pt) 2000-05-16
EA199900792A1 (ru) 2000-04-24
ES2209122T3 (es) 2004-06-16
CN1253474A (zh) 2000-05-17
AU750303B2 (en) 2002-07-18
KR20000075946A (ko) 2000-12-26
KR20000075954A (ko) 2000-12-26
JP2002513407A (ja) 2002-05-08
EP0973392A4 (en) 2001-05-02
CA2282318A1 (en) 1998-09-11
ES2206903T3 (es) 2004-05-16
PL335732A1 (en) 2000-05-08
NZ337326A (en) 2001-05-25
EP0983258A1 (en) 2000-03-08
IL131494A (en) 2005-06-19
EP0983257A4 (en) 2001-05-02
IL131495A0 (en) 2001-01-28
AU6542498A (en) 1998-09-22
HK1027806A1 (en) 2001-01-23
AU737329B2 (en) 2001-08-16
BR9808166A (pt) 2000-05-16
IL131493A0 (en) 2001-01-28
PT973392E (pt) 2004-04-30
EP0983258A4 (en) 2001-01-17
DE69819878D1 (de) 2003-12-24
US6656954B2 (en) 2003-12-02
DK0973392T3 (da) 2004-03-29
AU6686598A (en) 1998-09-22
NO315647B1 (no) 2003-10-06
WO1998038859A1 (en) 1998-09-11
US20020103239A1 (en) 2002-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1105114C (zh) 芳族磺酰基α－羟基异羟肟酸化合物
CN1207289C (zh) 金属蛋白酶抑制剂,含有它们的药物组合物和其药物用途,其制备方法和中间体
CN1216056C (zh) 氨基磺酸基异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂
CN1230884A (zh) 硫羟砜金属蛋白酶抑制剂
CN1183119C (zh) 作为金属蛋白酶抑制剂(mmp)的芳基哌嗪和它们的用途
CN1387514A (zh) 芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂
CN1044117C (zh) 用于抑制人免疫缺陷病毒蛋白酶的化合物及其制备方法和药物用途
CN1238688A (zh) 硫羟磺酰胺金属蛋白酶抑制剂
CN1143855C (zh) 作为抗凝剂的邻氨基苯甲酰胺衍生物
CN1279669A (zh) 芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂
CN1158266C (zh) 化合物
CN1263755C (zh) 作为选择性cox－2抑制剂的吡唑并吡啶衍生物
CN1370144A (zh) 芳族砜异羟肟酸金属蛋白酶抑制剂
CN1146543C (zh) 凝血酶抑制剂
CN1232457A (zh) 1,4－杂环类金属蛋白酶抑制剂
CN1278793A (zh) 磺酰基衍生物
CN1328550A (zh) 作为***素e2激动剂或拮抗剂的噁唑化合物
CN1097753A (zh) 五员杂环、制备方法以及含有这些化合物的药物组合物
CN1345308A (zh) 炔属α－氨基酸基的磺酰胺异羟肟酸类TACE抑制剂
CN1237961A (zh) 用作蛋白酶抑制剂的氨基胍和烷氧基胍类化合物
CN1303365A (zh) 用作蛋白酶抑制剂的苯甲酰胺和磺酰胺取代的氨基胍和烷氧基胍
CN1119856A (zh) Hiv逆转录酶抑制剂
CN1764655A (zh) 芳族砜异羟肟酸酯及其作为蛋白酶抑制剂的用途
CN1511152A (zh) 作为pdf抑制剂的n-甲酰基羟胺类化合物
CN1378534A (zh) 用于选择性抑制凝血级联的取代的多环芳基和杂芳基吡啶酮类化合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee