CN1303365A - 用作蛋白酶抑制剂的苯甲酰胺和磺酰胺取代的氨基胍和烷氧基胍 - Google Patents

用作蛋白酶抑制剂的苯甲酰胺和磺酰胺取代的氨基胍和烷氧基胍 Download PDF

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Abstract

本发明涉及抑制蛋白水解酶如凝血酶的氨基胍和烷氧基胍化合物,包括式(Ⅰ)的化合物,其中X是O或NH,L是－O－或－SO2－,和R1－R4,R9－R19,Ra,Rb,Rc,Y,Z,n和m如说明书中所定义,以及它的水合物、溶剂化物或可药用的盐。还描述了制备式(Ⅰ)化合物的方法。某些化合物通过直接、选择性地抑制凝血酶显示出抗血栓形成活性,或者是用于形成具有抗血栓形成活性的化合物的中间体。本发明包括用于在哺乳动物中抑制血小板损失、抑制血小板凝聚物的形成、抑制血纤维蛋白形成、抑制血栓形成和抑制栓塞物形成的组合物。本发明化合物的其它用途是作为抗凝剂被包埋在或物理方式结合于用于制造在血液采集、血液循环和血液保存中使用的装置的材料中。

Description

用作蛋白酶抑制剂的苯甲酰胺和磺酰胺取代 的氨基胍和烷氧基胍
本发明的背景
本发明的领域
本发明涉及用作酶抑制剂的新型化合物，尤其涉及蛋白水解酶的新的一类非肽类抑制剂。
相关技术
蛋白酶是在单个特定的肽键上裂解蛋白质的酶类。蛋白酶能够分成四类：丝氨酸、硫醇或半胱氨酰，酸或天冬氨酰蛋白酶，和金属蛋白酶(Cuypers等人，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)257:7086(1982))。蛋白酶类是许多生物活性所必需的，如消化、血液凝块形成和溶解，复制和对外来细胞和生物体的免疫反应。异常的蛋白质水解与人和其它哺乳动物的许多疾病症状有关。据推测，人体嗜中性蛋白酶，弹性蛋白酶和组织蛋白酶G与以组织破坏为特征的疾病症状有关。这些疾病症状包括肺气肿，类风湿性关节炎，角膜溃疡和肾小球性肾炎。(Barret，用作药物的酶抑制剂(Enzyme Inhibitors asDrugs),Sandler,University Park Press,Baltimore,(1980))。其它蛋白酶如纤维蛋白溶酶，C-1酯酶，C-3转化酶(convertase)，尿激酶，血纤维蛋白溶酶原激活物，顶体蛋白，和激肽释放酶在哺乳动物的正常生物功能上起着关键的作用。在许多情况下，有益的是在治疗哺乳动物的过程中将一种或多种蛋白水解酶的功能加以破坏。
丝氨酸蛋白酶类包括诸如弹性蛋白酶(人白细胞)，组织蛋白酶G，纤维蛋白溶酶，C-1酯酶，C-3转化酶，尿激酶，血纤维蛋白溶酶原激活物，顶体蛋白，胰凝乳蛋白酶，胰蛋白酶，凝血酶，因子Ⅹa和激肽释放酶之类的酶。
人体白细胞弹性蛋白酶是在炎症部位由多形核白细胞释放的，因此是许多疾病症状的起因。组织蛋白酶G是另一种人体嗜中性丝氨酸蛋白酶。能够抑制这些酶类的活性的化合物预计具有消炎效果，可用于治疗痛风症，类风湿性关节炎及其它发炎性疾病，和治疗肺气肿。胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶是消化酶。这些酶类的抑制剂可用于治疗胰腺炎。尿激酶和血纤维蛋白溶酶原激活物的抑制剂可用于治疗过度的细胞生长性疾病，如良性***肥大，***癌和牛皮癣。
丝氨酸蛋白酶凝血酶在止血和血栓形成上有着绝对重要的作用，并作为一种多因子蛋白，在血小板，内皮细胞，平滑肌细胞，白细胞，心脏和神经元上诱导许多作用。(Tapparelli等人，药物科学的趋势(Trends in Pharmacological Sciences)14:366-376(1993)；Lefkovits和Topol，循环(Circulation)90(3):1522-1536(1994)；Harker，血液凝固和纤维蛋白溶解(Blood Coagulation and Fibrinolysis)5(Suppl1):S47-S58(1994))。通过内源性途径(接触激活)或外源性途径(由血浆暴露于非内皮的表面，血管壁破损或组织因子释放而激活)的凝血级联的激活将导致一系列集中于凝血酶的生物化学演变。凝血酶裂解纤维蛋白原最终形成止血的血栓(凝块形成)，通过独特的蛋白水解作用裂解细胞表面的凝血酶受体而强有力地激活血小板(Coughlin,Seminars in Hematology 31(4):270-277(1994))，并通过反馈机制自动放大其自身的生产。因此，凝血酶功能的抑制剂在心血管和非心血管疾病的患者中具有治疗潜力，所述疾病包括：心肌梗死；不稳定型心绞痛；中风；再狭窄；深静脉血栓形成；由创伤、脓毒症或肿瘤转移引起的弥漫性血管内凝血；血液透析；心肺分流手术；成人呼吸窘迫综合征；内毒素性休克；类风湿性关节炎；溃疡性结肠炎；硬结；转移；化疗过程中的凝固性过高；阿尔茨海默氏病；唐氏综合征；眼内纤维蛋白形成；以及伤口愈合。其它用途包括将所述凝血酶抑制剂作为抗凝剂包埋或物理连接在用于生产采血、血液循环和血液保存用装置的材料上，例如导管，血液透析机，采血注射器和试管、血液管道和斯坦特固定模(stents)。
因子Ⅹa是凝血途径中的另一种丝氨酸蛋白酶。因子Ⅹa可与磷脂膜上的因子Ⅴa和钙缔合，从而形成凝血酶原酶复合物。然后该凝血酶原酶复合物将凝血酶原转变成凝血酶(Claeson，血液凝固和纤维蛋白溶解，5:411-436(1994)；Harker，血液凝固和纤维蛋白溶解5(Suppl1):S47-S58(1994))。因子Ⅹa的抑制剂被认为优于直接抑制凝血酶的试剂，因为直接的凝血酶抑制剂仍然允许大量新的凝血酶生成(Lefkovits和Topol，循环90(3):1522-1536(1994)；Harker，血液凝固和纤维蛋白溶解5(Suppl1):S47-S58(1994))。
仍然需要作为强而有选择性的蛋白酶抑制剂的非肽类化合物，该化合物应该比现有的蛋白酶抑制剂具有更高的生物利用率和更少的副作用。因此，其特征在于强的抑制能力和低的哺乳动物毒性的新型强效蛋白酶抑制剂是治疗各种病症、包括许多哺乳动物蛋白水解性疾病的潜在的有价值的治疗剂。
本发明概述
本发明涉及具有式Ⅰ(下面)的新型化合物。还提供了制备式Ⅰ化合物的方法。本发明的新型化合物是蛋白酶类，尤其胰蛋白酶样的丝氨酸蛋白酶如胰凝乳蛋白酶，胰蛋白酶，凝血酶，纤维蛋白溶酶和因子Ⅹa的强抑制剂。某些化合物通过直接、选择性地抑制凝血酶显示出抗血栓形成活性，或者是用于形成具有抗血栓形成活性的化合物的中间体。
本发明包括用于在哺乳动物中抑制血小板损失、抑制血小板凝聚物的形成、抑制血纤维蛋白形成、抑制血栓形成和抑制栓塞物形成的组合物，该组合物包括本发明的化合物和可药用的载体。这些组合物可任选包括抗凝剂，抗血小板剂，和血栓溶解剂。可将组合物加入到血液、血液制品或哺乳动物器官中以产生所需的抑制作用。
本发明还提供在哺乳动物中抑制或治疗异常蛋白水解的方法，以及治疗如下疾病的方法：心肌梗塞；不稳定型心绞痛；中风；再狭窄；深静脉血栓形成；由创伤、脓毒症或肿瘤转移引起的弥散性血管内凝血；血液透析；心肺分流手术；成人呼吸窘迫综合征；内毒素性休克；类风湿性关节灸；溃疡性结肠炎；硬结；转移；化疗过程中的凝固性过高；阿尔茨海默氏病；唐氏综合征；眼内纤维蛋白形成；以及伤口愈合。本发明化合物其它用途是作为抗凝剂包埋或物理连接在用于生产采血、血液循环和血液保存用装置的材料上，例如导管、血液透析机、采血注射器和试管、血液管道和斯坦特固定模。
本发明还包括通过将本发明化合物以共价键或非共价键结合于哺乳动物体内某表面上减少哺乳动物体内该表面的血栓形成的方法。
优选实施方案的详细描述
本发明涉及具有式Ⅰ的新类型的苯甲酰胺和磺酰胺衍生物：
Figure A9980662600241
或其溶剂化物，水合物或可药用的盐；其中：L表示-C(O)-或-SO2-；R1表示以下基团：
Figure A9980662600242
R2表示如下基团：
或R1和R2可与它们所连接的氮原子一起形成三到七元环，它们中的任一个含有另外的氮或氧原子，以及该环任选为苯并或吡啶并稠合的，该环优选是饱和的，以及该环在环碳或环氮上有一个或两个任选取代基，该取代基选自卤素，羟基，酰氧基，烷氧基，芳氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳(C1-4)烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，羟基烷氧基烷基，氰基(C2-10)烷基，羟基(C2-10)烷基，烷氧基(C2-10)烷基，烷氧基烷基，单-和二-烷基氨基(C2-10)烷基，羧基，烷氧基羰基，酰胺基，甲酰基，链烷酰基，芳酰基，芳链烷酰基，磺酰基，烷基磺酰基，烷氧基磺酰基，和NR13R14(当C-取代时)；
R12表示氢，C3-7环烷基，C3-7环链烯基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环链烯基，芳基，或杂芳基，这些基团任选被C1-6烷基或羟基取代，或R12表示二芳基甲基，二杂芳基甲基，二环烷基甲基或(芳基)(杂芳基)CH-；
Z和Z’独立地表示-个键，C1-C6烷基链，C3-6链烯基链，或C3-6炔基链，其中在各链上可任选含有一个或两个氮，氧或硫原子，以及这些链可任选被一个或多个基团取代，这些基团选自卤素，羟基，CN,C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6酰氧基，NR13R14,NHCOR15,NHSO2R16,COR15,CO2R15,CONR13R14,和SO2NR17R18；
附加条件是，当R1或R2中的一个为C3-8烷基，环烷基，C3-8链烯基，C3-8炔基，芳基，芳烷基，或杂芳基，它们中的任何一个任选被取代时，则R1或R2中的另一个不是氢，烷基，芳烷基，芳基，羟基(C2-10)烷基，氨基(C2-10)烷基，单烷基氨基(C2-10)烷基，二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基；
R13-R16表示氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，单-或二-羟基(C6-10)芳基，C6-10芳(C1-4)烷基，吡啶基，吡啶基(C1-4)烷基，羧基(C1-6)-烷基，C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基，氰基(C2-6)烷基，羟基(C2-6)烷基，C1-4烷氧基(C2-6)烷基，单-和二-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基；
或R13和R14形成C3-7杂环烷基环，
或R16另外可表示三氟甲基；
R17和R18独立地选自氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C6-10芳(C1-4)烷基，吡啶基，吡啶基(C1-4)烷基，羧基(C1-6)烷基，C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基，氰基(C2-6)烷基，羟基(C2-6)烷基，C1-4烷氧基(C2-6)烷基，和单-和二-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基，
或R17和R18可与它们所连接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自N-吗啉代磺酰基，N-哌嗪基磺酰基(任选被C1-6烷基，C1-6羟烷基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C1-6烷基羰基，吗啉代或C6-10芳基羰基N’取代)，N-吡咯基磺酰基，N-哌啶基磺酰基，N-吡咯烷基磺酰基，N-二氢吡啶基磺酰基，N-吲哚基磺酰基，其中该杂环可任选C-取代；
R3,R4,R5和R6各自独立地为氢，烷基，环烷基，链烯基，炔基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，三氟甲基，卤素，羟烷基，氰基，硝基，酰胺基，-CO2Rx，-CH2ORx或-ORx中的一个，或当在相邻碳原子上存在时，R3和R4也可一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-中的一个，其中q为2-6，以及R5和R6如以上定义；
在各情况中，Rx独立为氢，烷基或环烷基中的一个，其中该烷基或环烷基可任选具有一个或多个不饱和；
Y为-O-,-NR19-,-S-,-CHR19-或共价键中的一个；
在各情况中，R19独立为氢，C1-6烷基，苄基，苯基，C2-10羟烷基，C2-10氨基烷基，C1-4单烷基氨基(C2-8)烷基，C1-4二烷基氨基(C2-8)烷基或C2-10羧基烷基；
R7为氢，烷基，芳烷基，芳基，羟烷基，氨基烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，羧基烷基，羟基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，或单-或二-烷基氨基中的一个，条件是，当R7为羟基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，或单-或二-烷基氨基时，n不是0；
R8,R9和R10各自独立地为氢，烷基，芳烷基，芳基，羟烷基，氨基烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基或羧基烷基中的一个；
或R7和R8一起形成-(CH2)y-，其中y为0(一个键)，1或2，而R9和R10如以上所定义；或R7和R10一起形成-(CH2)t-，其中t为0(一个键)，或1-8，而R8和R9如以上所定义；或R8和R9一起形成-(CH2)r-，其中r为2-8，而R7和R10如以上所定义；
X为氧或NH；
R11为氢，烷基，芳烷基，芳基，羟烷基，氨基烷基，单烷基氨基(C2-10)烷基，二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基中的一个；
Ra,Rb和Rc独立为氢，烷基，羟基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，烷氧基羰氧基，氰基或-CO2Rw；
Rw为烷基，三氯乙基，环烷基，苯基，苄基，
Figure A9980662600271
其中Rd和Re独立为氢，C1-6烷基，C2-6链烯基或苯基，Rf为氢，C1-6烷基，C2-6链烯基或苯基，Rg为氢，C1-6烷基，C2-6链烯基或苯基，和Rh为芳烷基或C1-6烷基；
n为0-8；和
m为0-4。
-L-NR1R2结构部分以相对于Y的邻位，间位或对位连接到苯环上，其中间位是优选的。
优选的是，化合物具有式Ⅰa的结构：
Figure A9980662600272
其中各基团如上式Ⅰ所定义。
对于式Ⅰ和式Ⅰa，其中R2表示以下基团：
Figure A9980662600273
Z1适宜为C3-6链烯基，例如烯丙基，或C1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基或戊基，它们在链上任选含有氧基，以及任选被基团取代，这些基团选自羟基，C1-6烷氧基，NHSO2R16,CO2R15,CONR13R14，或SO2NR17R18，和R12适宜为氢，C3-7杂环烷基，例如吡咯烷或吗啉，芳基，例如任选被CO2R15取代的苯基，或杂芳基，例如任选被羟基取代的噁二唑，***，或任选被C1-6烷基取代的四唑。
对于式Ⅰ和式Ⅰa，其中R1表示以下基团：
Figure A9980662600281
Z适宜为一个键或C1-6烷基，例如甲基，异丙基或异丁基，和R12适宜表示氢，C3-7环烷基，芳基，或杂芳基。当Z表示一个键，R12优选是任选取代的苯基，C3-7环烷基，例如环丁基，环戊基或环己基，二苯基甲基或二环己基甲基。当Z表示C1-4烷基时，R12优选为氢，环烷基，例如环己基，或杂芳基，例如噻吩基或呋喃基。
有用的R12包括C6-10芳基，吡啶基，噻吩基(即噻吩)，喹唑啉基，喹啉基，异喹啉基，或四氢喹啉基，它们中的任一个任选被羟基，硝基，三氟甲基，卤素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6氨基烷基，C1-6氨基烷氧基，氨基，单(C1-4)烷基氨基，二(C1-4)烷基氨基，C2-6烷氧基羰基氨基，C2-6烷氧基羰基，羧基，C1-6羟烷基，C2-6羟基烷氧基，C2-10单(羧基烷基)氨基，双(C2-10羧基烷基)氨基，C6-14芳(C1-6)烷氧基羰基，C2-6炔基羰基，C1-6烷基磺酰基，C2-6链烯基磺酰基，C2-6炔基磺酰基，C1-6烷基亚磺酰基，C1-6烷基亚磺酰氨基，脒基，胍基，C1-6烷基亚胺基氨基，甲酰亚胺基氨基，C2-6羧基烷氧基，C2-6羧基烷基，羧基烷基氨基，氰基，三氟甲氧基，全氟乙氧基，C1-6酰氧基，和R17R18NSO2-中的一个或两个取代，
其中R17和R18独立选自氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C6-10芳(C1-6)烷基，吡啶基，吡啶基(C1-4)烷基，羧基(C1-6)烷基，C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基，氰基(C2-6)烷基，羟基(C2-6)烷基，C1-4烷氧基(C2-6)烷基，单-和二-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基，或R17和R18可与它们所连接的氮原子一起形成杂环，这些杂环选自N-吗啉代磺酰基，N-哌嗪基磺酰基(任选被C1-6烷基，C1-6羟烷基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C1-6烷基羰基，吗啉代或C6-10芳基羰基N’取代)，N-吡咯基磺酰基，N-哌啶基磺酰基，N-吡咯烷基磺酰基，N-二氢吡啶基磺酰基，N-吲哚基磺酰基，其中该杂环可任选被以下基团中的一个或两个所取代：羟基，C1-8链烷酰氧基，C1-6烷氧基，C6-10芳氧基，氨基，单-和二-C1-6烷基氨基，C1-8链烷酰基氨基，C1-4烷基，C3-7环烷基，C6-10芳基，C6-10芳(C1-4)烷基，杂环，杂环烷基，羧基(C1-6)烷基，C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基，氰基(C2-6)烷基，羟基(C2-6)烷基，C1-4烷氧基(C2-6)烷基，单-和二-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基，羧基，C1-6烷氧基羰基，酰胺基，甲酰基，C1-6链烷酰基，C6-10芳酰基，C6-10芳(C1-4)链烷酰基，磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基磺酰基，亚磺酰氨基，膦酰基，膦酰胺基，或氧膦基。
R12更优选为苯基，萘基，吡啶基，噻吩基，喹啉基或异喹啉基中的一个，它们任选被氯，甲氧基，甲基，三氟甲基，苯基，氰基，硝基，氨基，二甲基氨基，烷基磺酰基，芳基磺酰基，或R17R18NSO2-中的一个或两个取代，其中R17和R18如以上所定义。
R1和R2特别优选的组合方式包括：
(A)R1和R2与它们所连接的氮一起形成C3-7杂环烷基或C3-7杂环链烯基，任选苯并稠合的和任选包括氧原子或其它氮原子，以及它们可任选被C1-6烷基，羟基，C1-4烷氧基，C2-6烷氧基羰基，甲酰基，(C6-10)芳(C1-4)烷基，C6-10芳基，吡啶基，羟基烷氧基烷基，卤素，或NR13R14取代；或
(B)R1为C3-7环烷基或C3-7环链烯基，它们中的任一个任选被C1-6烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素，羧酸，C1-4羧酸酯基，或NR13R14取代，和R2为C3-6链烯基，或C3-6炔基，它们中的任一个任选被C1-6烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素，羧酸，C1-4羧酸酯基，或NR13R14取代；或
(C)R1为C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环链烯基(C1-6)烷基，杂芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基(C3-6)链烯基，C3-7杂环链烯基(C3-6)链烯基，杂芳基(C3-6)链烯基，C3-7杂环烷基(C3-6)炔基，C3-7杂环链烯基(C3-6)炔基，杂芳基(C3-6)炔基，二(C5-10芳基)(C1-3)烷基，二(C3-8环烷基)(C1-3)烷基或二(C3-8环链烯基)(C1-3)烷基，它们中的任一个任选被C1-6烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素，羧酸，C1-4羧酸酯基，或NR13R14所取代，和
R2为以下基团：
Figure A9980662600301
其中R12和Z’具有以上定义的意义和优选的意义。
R3可表示氢，C1-3烷基，卤素，或C1-2烷氧基。R3优选为C1-3烷基，例如甲基，或卤素，例如氯或溴。
R4,R5和R6可独立表示氢或卤素。R4,R5和R6优选为氢，或卤素，例如氟。
Y优选为二价氧(-O-),-NR19-或共价键，最优选-O-。
R19优选为氢，C1-6烷基和C3-6环烷基。
R11优选为氢，C1-6烷基，或C6-10芳(C1-6)烷基。
R7,R8,R9和R10独立地优选为氢，C1-6烷基，C6-10芳(C1-6)烷基，C6-10芳基，C2-10羟烷基或C2-7羧基烷基中的一个。有用的R7,R8,R9和R10包括氢，甲基，乙基，丙基，正丁基，苄基，苯基乙基，2-羟基乙基，3-羟丙基，4-羟丁基，2-羧甲基，3-羧乙基和4-羧丙基。其它优选的化合物为其中R7和R8一起形成-(CH2)y-的那些，其中y最优选为2。其它优选的化合物为其中R8和R9一起形成-(CH2)r-的那些，其中r最优选2。
X优选为O。
式Ⅰ中的Ra,Rb和Rc优选为氢，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基或-CO2Rw，其中Rw在各例中优选为C1-4烷基，C4-7环烷基或苄氧基羰基中的一种。适合的Ra,Rb和Rc包括氢，甲基，乙基，丙基，正丁基，羟基，甲氧基，乙氧基，氰基，-CO2CH3,-CO2CH2CH3和-CO2CH2CH2CH3。在最优选的实施方案中，Ra,Rb和Rc各为氢。
Ra,Rb和Rc还优选为-CO2Rw基团，其中Rw为以下基团中的一个：其中Rd-Rh如以上所定义。当Ra,Rb和Rc为CO2Rw，其中Rw为这些结构部分中的一种时，所得到的化合物为具有理想的结构式和生物利用率特性的前身药物。Rd,Rc和Rg各优选为氢，Rf为甲基，和优选的Rh包括苄基和叔丁基。
在式Ⅰ中n的优选值包括0-6，更优选为0-4，以及最优选为0,1或2。m的优选值包括0-4，更优选为0,1,2或3。
落入本发明范围的一组优选化合物包括式Ⅰa的化合物，其中：
(A)R1和R2与它们所连接的氮一起形成C3-7杂环烷基或C3-7杂环链烯基，任选苯并稠合和任选包括氧原子或其它的氮原子，以及它们可任选被C1-6烷基，羟基，C1-4烷氧基，C2-4烷氧基羰基，甲酰基，(C6-10)芳(C1-4)烷基，C6-10芳基，吡啶基，羟基烷氧基烷基，卤素，或NR13R14取代；或
(B)R1为C3-7环烷基或C3-7环链烯基，它们中的任一个任选被C1-6烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素，羧酸，C1-4羧酸酯基，或NR13R14取代，和R2为C3-6链烯基，或C3-6炔基，它们中的任一个任选被C1-6烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素，羧酸，C1-4羧酸酯基，或NR13R14取代；或
(C)R1为C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环链烯基(C1-6)烷基，杂芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基(C3-6)链烯基，C3-7杂环链烯基(C3-6)链烯基，杂芳基(C3-6)链烯基，C3-7杂环烷基(C3-6)炔基，C3-7杂环链烯基(C3-6)炔基，杂芳基(C3-6)炔基，二(C5-10芳基)(C1-3)烷基，二(C3-8环烷基)(C1-3)烷基或二(C3-8环链烯基)(C1-3)烷基，它们中的任一个任选被C1-6烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素，羧酸，C1-4羧酸酯基，或NR13R14取代；和R2为如下基团：
Figure A9980662600321
其中R12和Z’具有以上所定义的意义和优选意义；
R13和R14独立地表示氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C6-10芳(C1-4)烷基，吡啶基，吡啶基(C1-4)烷基，羧基(C1-6)-烷基，C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基，氰基(C2-6)烷基，羟基(C2-6)烷基，C1-4烷氧基(C2-6)烷基，单-和二-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基；
或R13和R14形成C3-7杂环烷基环；
R3是氢，C1-3烷基，卤素或C1-2烷氧基；
R4,R5和R6是氢或卤素；
Y是O-；
Ra,Rb和Rc各自是以下基团中的一种：氢，C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，苯氧基，C1-4烷氧基羰基，苄氧基羰基，氰基，其中Rh是苄基，甲基，乙基，异丙基，仲丁基或叔丁基，和其中Rf是氢或C1-6烷基；
R11是氢，C1-6烷基，C5-10芳(C1-6)烷基，C6-10芳基，C2-10羟烷基，C2-10氨基烷基，单(C1-4)烷基氨基(C2-8)烷基，二(C1-4)烷基氨基(C2-8)烷基或C2-10羧基烷基中的一种；
R7,R8,R9和R10独立地是氢，C1-6烷基，C2-10羧基烷基或C2-10羟烷基中的一种，或R7和R8一起形成-(CH2)y-，其中y是0,1或2，而R9和R10如以上所定义；或R7和R10一起形成-(CH2)t-，其中t是0(一个键)，或1,2或3，而R8和R9如以上所定义；或R8和R9一起形成-(CH2)r-，其中r是2,3，或4，而R7和R10如以上所定义；
R20是氢，或C1-10烷基，任选被氨基，单(C1-4)烷基氨基，C1-6烷氧基，羟基，羧基，苯基，C1-4烷氧基羰基，C6-10芳(C1-4)烷氧基羰基，C1-6酰基氨基，氰基或三氟甲基取代；
n是0-4；和m是0-4。
尤其优选的一组化合物包括式Ⅰa的化合物，其中：
R1是环戊基环己基或环庚基；
R2是烯丙基，二苯甲基或二环己基甲基；
R3是氢，甲基，氯或C1-C2烷氧基；
R4,R5和R6是氢或卤素；
Y是-O-；
Ra,Rb和Rc是氢，羟基，
Figure A9980662600331
其中Rh是苄基或叔丁基，和其中Rf是氢或甲基；
R11是氢，C1-4烷基，C2-4羟烷基，C2-4羧基烷基，C2-4氨基烷基，二甲基氨基(C2-8)烷基，或甲基氨基(C2-8)烷基；
R7,R8,R9和R10独立地是氢，C1-6烷基，C2-10羟烷基或C2-10羧基烷基中的一个，或R7和R8一起形成-(CH2)y-，其中y是0,1或2，而R9和R10如以上所定义；或R7和R10一起形成-(CH2)q-，其中q是0(键)，或1,2或3，而R8和R9如以上所定义；或R8和R9一起形成-(CH2)r-，其中r是2,3或4，而R7和R10如以上所定义；
X是-O-；
n是0-4；和
m是0,1,2或3。
式Ⅰ的尤其优选的一小类化合物是由式Ⅱa和Ⅱb的化合物定义的：
Figure A9980662600341
或其溶剂化物，水合物，可药用的盐或前体药物，其中：
R1A表示以下基团：
其中ZA表示一个键或C1-6烷基；和R12A表示氢，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，任选被卤素取代的芳基，羟基，杂芳基，二苯甲基或二环己基甲基；
R2A表示以下基团：
Figure A9980662600343
其中ZB表示任选被CO2R15或COR15取代的C3-6链烯基或C1-6烷基；R12B表示氢，C1-6烷氧基，单-或二-C1-3烷基氨基，被CO2R15取代的苯基，被羟基取代的噁二唑，或未取代的C-连接四唑基团；和R15是C1-3烷基或单-或二-羟基苯基；
或R1A和R2A能够与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，它们中的任一个含有附加的氮或氧原子，和该环任选是苯并或吡啶并稠合的，该环优选是饱和的，和该环在环碳或环氮上具有1或2个任选取代基，该取代基选自卤素，羟基，酰氧基，烷氧基，芳氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳(C1-4)烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，羟基烷氧基烷基，氰基(C2-10)烷基，羟基(C2-10)烷基，烷氧基(C2-10)烷基，烷氧基烷基，单-和二-烷基氨基(C2-10)烷基，羧基，烷氧基羰基，酰胺基，甲酰基，链烷酰基，芳酰基，芳链烷酰基，磺酰基，烷基磺酰基，烷氧基磺酰基，和NR13R14(当C-取代时)；
R3A表示C1-3烷基或卤素，优选氯，溴或甲基；
R11A表示氢，C6-10芳(C1-4)烷基或C1-4烷基；
Ra,Rb和Rc是氢；
a是0-8，优选0、1、2或3；和b是0-8，优选1、2或3。
更尤其优选的一组化合物包括式Ⅱa的化合物，其中：
R1A表示以下基团：
ZA表示一个键或C1-6烷基；和R12A表示氢，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，任选被卤素或羟基取代的芳基，或杂芳基；
R2A表示以下基团：
Figure A9980662600352
其中ZB表示任选被CO2R15或COR15取代的C3-6链烯基或C1-6烷基；R12B表示氢，C1-6烷氧基，或单-或二-C1-3烷基氨基；和R15是C1-3烷基或单-或二-羟基苯基；
或R1A和R2A与它们所连接的氮一起形成C3-7杂环烷基或C3-7杂环链烯基，任选苯并稠合并任选包括氧原子或附加的氮原子，和它们任选被C1-6烷基，羟基，C1-4烷氧基，C2-6烷氧基羰基，甲酰基，(C6-10)芳(C1-4)烷基，C6-10芳基，吡啶基，羟基(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，卤素或NR13R14取代，其中R13和R14如以上所定义；
R3A表示卤素，优选氯；
XA是-O-；
R11A是氢，C6-10芳(C1-4)烷基或C1-4烷基；
Ra,Rb和Rc是氢；和
a是1。
本发明化合物的非限制性实例包括[3-{5-氯-3-(N-环戊基-N-[丙-2-烯基]氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒盐酸盐，[3-{5-氯-3-(4-苄基哌啶基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐，[3-{5-氯-3-(N,N-双[2-甲氧基乙基]氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐，[3-{5-氯-3-(N-甲基-N-[2-{2-吡啶基}乙基]氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐，[3-{5-氯-3(N-甲基-N-[3-吡啶基甲基]氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐，[3-{5-氯-3-(N-乙基-N-[4-吡啶基甲基]氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐，2-[5-{3-(脒基氨基氧基)丙氧基}-3-氯苯基]-N-{2-吡啶基甲基}氨基羰基]乙酸乙酯三氟乙酸盐，2-[5-{3-(脒基氨基氧基)丙氧基}-3-氯苯基]-N-{2-吡啶基甲基}氨基羰基]乙酸甲酯三氟乙酸盐，[3-{5-氯-3-([2-{3,4-二羟基苯基}-2-氧代乙基]-N-甲基氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐，[3-{5-氯-3-(N-[2-{二甲基胺基}乙基]-N-乙基氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐，[3-{5-氯-3-(4-甲酰基哌嗪基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐，[3-{5-氯-3-(4-苯基哌嗪基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐，[3-{5-氯-3-(4-苄基哌嗪基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐，[3-{5-氯-3-(N,N-二甲基氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐，[3-{5-氯-3-(哌啶基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐，[3-{5-氯-3-(4-[2-吡啶基]哌嗪基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐，[3-{5-氯-3-(4-[4-吡啶基]哌嗪基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐，[3-{5-氯-3-(2-[1,2,3,4-四氢]异喹啉基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐，[3-{5-氯-3-(azaperhydroepinyl羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐，3-({5-[3-(脒基氨基氧基)丙氧基]-3-氯苯基}-N-苄基羰基氨基)丙酸乙酯三氟乙酸盐，1-({5-[3-(脒基氨基氧基)丙氧基]-3-氯苯基}羰基)哌啶-4-羧酸乙酯三氟乙酸盐，[3-{5-氯-3-(吗啉-4-基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐，和2-({5-[3-(脒基氨基氧基)丙氧基]-3-氯苯基}-N-甲基羰基氨基)乙酸甲酯三氟乙酸盐。
本发明的其它实施方案包括其中两个“R”基团一起形成饱和或不饱和烃桥基，因此在所制备的化合物中形成附加的环状结构部分的式Ⅰ化合物。其它实施方案包括式Ⅰ化合物，其中Z、R1-R4、Y、m和n如以上所定义；和：
A．R7和R10一起形成-(CH2)o-，其中o是1,2或3；
R9是氢，烷基，芳烷基，芳基，羟烷基或羧基烷基；
R8是氢和R11,Ra,Rb和Rc如以上所定义；或
B．R9是氢，烷基，芳烷基，芳基，羟烷基或羧基烷基；
R7是氢；
R8和R10一起形成-(CH2)-(CH2)-(CH2)p-，其中p是1,2或3；和
R11,Ra,Rb和Rc如以上所定义；或
C.R11和Rb一起形成-(CH2)-(CH2)r-或=CH-N=CH-NH-，其中r是1， 2或3；
Ra是氢或羟基；
Rc是氢，烷基，羟基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，烷氧基氨基甲酰氧基，氰基或  -CO2Rw-，其中Rw如以上所定义；
R7,R8,R9和R10各自独立地是氢，烷基，芳烷基，芳基，羟烷基或羧基烷基中的一种，或R7和R8一起形成-(CH2)y-，其中y是0,1或2；或
D．Ra和Rc一起形成-CH2-(CH2)s-，其中s是1或2；
R11是氢，烷基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，烷氧基羰基氧基，氰基或-CO2Rw，其中Rw如以上所定义；和
R7,R8,R9和R10各自独立地是氢，烷基，芳烷基，芳基，羟烷基或羧基烷基中的一种，或R7和R8一起形成-(CH2)y-，其中y是0,1或2。
这样，具有式Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ(分别代表实施方案A、B、C和D)的化合物也是考虑的：
Figure A9980662600381
其中R1-R11,Z,Y,Ra-Rc,n,m,o,p,r和s如以上所定义。这些变量的每一个的优选意义与对于式Ⅰ所描述的相同。
还应该理解的是，本发明被认为包括立体异构体以及旋光异构体，例如对映体的混合物以及各种对映体和非对映体，由于结构上的不对称性导致这一系列的所选择化合物。
式Ⅰ的化合物也可溶剂化，尤其水合。在化合物和包括该化合物的组合物的制造过程中可能发生水合，或随着时间的推移由于化合物的吸湿性而发生水合。
属于式Ⅰ范围内的某些化合物是称为前体药物的衍生物。表达短语“前体药物”表示已知的直接作用性药物的衍生物，该衍生物与药物相比具有增强的送递特性和治疗价值，并通过酶催或化学过程转变成活性药物；参见Notari,R.E.,“前体药物动力学的理论和实践(Methodsin Enzymology)”,112:309-323(1985)；Bodor,N.,“前体药物设计的新方法(Novel Approaches in Prodrug Design)”Drugs ofthe Future,6(3):165-182(1981)；和Bundgaard,H.,“前体药物的设计：各种官能团和化学实体的生物可逆衍生物(Design ofProdrugs:Bioreversible-Derivatives for Various FunctionalGroups and Chemical Entities)”Design of Prodrugs(H.Bundgaard,ed.),Elsevier,New York(1985)。有用的前体药物是其中Ra,Rb和/或Rc为-CO2Rw的那些，其中Rw如以上所定义。参见US专利No.5,466,811和Saulnier等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.4:1985-1990(1994)。
这里本身或作为另一种基团的一部分使用的术语“烷基”是指具有至多12个碳的直链和支链基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，异丁基，戊基，己基，异己基，庚基，4,4-二甲基戊基，辛基，2,2,4-三甲基戊基，壬基，癸基，十一基，十二烷基。
术语“链烯基”在这里用来指具有2-20个碳原子(除非该链的长度限于它)的直链或支链基团，其中包括但不限于，乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，等等。优选地，该链烯基链长为2-10个碳原子，更优选2-8个碳原子的链长，最优选2-4个碳原子的链长。
术语“炔基”在此处用来指具有2-20个碳原子(除非链长限于它)的直链或支链基团，其中在链中两个碳原子之间有至少一个叁键，这些炔基包括但不限于乙炔，1-丙炔，2-丙炔等。优选地，该炔基具有2-10个碳原子的链长，更优选2-8个碳原子的链长，最优选2-4个碳原子的链长。
在有链烯基或炔基结构部分作为取代基的所有情况下，不饱和键即亚乙烯基键或炔键优选不直接连接于氮、氧或硫部分。
术语“烷氧基”在此处用来指具有1-20个碳原子(除非链长限于它)的键接于氧原子的直链或支链基团，它们包括但不限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，等等。优选地，该烷氧基链具有1-10个碳原子的链长，更优选1-8个碳原子的链长。
在此处本身或作为另一基团的一部分使用的“芳基”是指在环部分中含有6-12个碳原子、优选在环部分中含有6-10个碳原子的单环或双环芳族基团，如苯基，萘基或四氢萘基。
术语“杂芳基”在此处用来指具有5-14个环上原子、在环阵列中共享6、10或14个π电子并含有碳原子和1、2或3个氧、氮或硫杂原子的基团(其中杂芳基的例子是：噻吩基，苯并[b]噻吩基，萘并[2,3-b]噻吩基，噻蒽基，呋喃基，吡喃基，异苯并呋喃基，苯并噁唑基，色烯基，呫吨基，氧硫杂蒽基(phenoxathiinyl)，2H-吡咯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，中氮茚基，异氮杂茚基，3H-吲哚基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，异喹啉基，喹啉基，酞嗪基，1,5二氮杂萘基，喹唑啉基，噌啉基，喋啶基，4aH-咔唑基，咔唑基，β-咔啉基，菲啶基，吖啶基，啶基，菲咯啉基，吩嗪基，异噻唑基，吩噻嗪基，异噁唑基，呋咱基和吩噁嗪基基团)。
在这里本身或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷基”或“芳基烷基”是指具有芳基取代基的如以上讨论的C1-6烷基，如苄基，苯乙基或2-萘甲基。
在这里本身或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”是指含有3-9个碳原子的环烷基。典型实例是环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基和环壬基。
术语“烷氧基”是指连接于氧原子的任何以上烷基。
在这里本身或作为另一基团的一部分使用的术语“卤素”是指氯，溴，氟或碘，其中氯是优选的。
在这里本身或作为另一基团的一部分使用的术语“单烷基胺”是指被一个具有1-6个碳原子的烷基取代的氨基。
在这里本身或作为另一基团的一部分使用的术语“二烷基胺”是指被两个烷基取代的氨基，各烷基具有1-6个碳原子。
这里使用的术语“羟烷基”是指被一个或多个羟基部分取代的以上烷基中的任何一种。
这里使用的术语“羟基烷基”是指被一个或多个羧酸部分取代的以上烷基中的任何一种。
术语“杂环”这里用来指饱和的或者全部或部分不饱和的3-7元单环，或7-10元双环体系，它由碳原子和独立地选自O、N和S的1-4个杂原子组成，其中氮和硫杂原子可任选被氧化，该氮能够任选季铵化，并包括其中任何以上所定义的杂环稠合到苯环上的任何双环基团，和其中该杂环能够在碳或在氮原子上被取代，如果所形成的化合物是稳定的话。尤其有用的是含有一个氧或硫，一至三个氮原子，或一个氧或硫与一个或两个氮原子相结合的环。这类杂环基的例子包括哌啶基，哌嗪基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基(2-oxopyrrolodinyl)，2-氧代吖庚因基，吖庚因基，吡咯基，4-哌啶酮基，吡咯烷基，吡唑基，吡唑烷基，咪唑基，咪唑啉基，咪唑烷基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噁唑基，噁唑烷基，异噁唑基，异噁唑烷基，吗啉基，噻唑基，噻唑烷基，异噻唑基，奎宁环基，异噻唑烷基，吲哚基，喹啉基，异喹啉基，四氢异喹啉基，苯并咪唑基，噻二唑基，苯并吡喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，呋喃基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，噻吩基，苯并噻吩基，噻吗啉基，噻吗啉基亚砜，噻吗啉基砜，和噁二唑基。吗啉代与吗啉基相同。
术语“杂原子”这里用来指氧原子(“O”)，硫原子(“S”)或氮原子(“N”)。可认识到的是，当杂原子是氮时，它可构成NRyRz结构部分，其中Ry和Rz相互独立地是氢或C1-C8烷基，或与它们所键接的氮一起形成饱和或不饱和的5-,6-，或7-元环。
术语“杂芳基”包括含有选自氮、硫和氧原子的一个或多个杂原子的5或6元芳族杂环，以及含有一个或多个氮、硫和氧原子的稠合双环体系。这类基团的例子包括噁二唑，噻唑，噻二唑，***，四唑，苯并咪唑，吡啶，呋喃和噻吩。
C3-7环烯基包括在环中引入至少一个双键的环。
C3-7杂环烷基包括含有一个或多个选自氮、硫和氧原子的杂原子的环，例如四氢吡喃-4-基。
C3-7杂环链烯基包括含有选自氮、硫和氧原子的一个或多个杂原子且在环中引入至少一个双键的环。
本发明的另一方面是制备式Ⅰ的氨基胍化合物的方法，包括让下式的氨基胍：
Figure A9980662600421
其中R11,Ra,Rb和Rc如以上所定义，与下式的含羰基的化合物反应：其中R1-R6,Y,n,m,R7,R8,R9和R10如以上所定义，形成脒基腙，之后选择性地将脒基腙的腙碳-氮双键加以还原。
氨基胍典型以盐形式提供，优选硝酸盐。第一步通过使用醇作为溶剂在环境温度下进行。酸，如在二噁烷中的4N盐酸被加入到反应化合物中。
本发明的另一方面是制备式Ⅰ的羟基胍化合物的方法，包括让下式的烷氧基胺化合物：
Figure A9980662600431
其中R1-R6,Y,n,m,R7,R8,R9和R10如以上所定义，与胍基化试剂反应。优选的胍基化试剂包括：氨基亚氨基磺酸，任选取代的1H-吡唑-1-甲脒类，或N,N’-双(叔丁氧基羰基)S-甲基异硫脲。
反应历程1a,1b，和1c例举了生产本发明化合物的合成步骤。
反应历程1a
Figure A9980662600441
反应历程1b
卤化的酚1可用现有技术中已知的各种保护基团如酯和苄基醚进行单保护(Pa是保护基)(Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,有机合成中的保护基团，第二版，John Wiley and Sons,Inc,New York(1991))。羟基的去保护通常是使用现有技术中众所周知的反应条件来完成的。例如，苄基醚的去保护可使用钯/碳作为催化剂在溶剂如乙醇或四氢呋喃中进行催化氢化来进行。 乙酸酯的去保护可通过在四氢呋喃水溶液中用碱水解，优选用氢氧化钠来完成。
本发明的其它化合物可通过使用在羟基的邻位或对位被卤代的酚类代替间位卤代的酚1来制备。
卤代酚1经过羧基化形成酚类羧酸2，它然后与合适的胺反应形成酚类酰胺3。通过使用Mitsunobu偶合方法将酚类酰胺3偶合到4(对于L=OH)上(Mitsunobu,O.,Synthesisl(1981))，其中4的Pb可以是合适的醇保护基。另外，合适的二醇(Pb=H)可用于Mitsunobu反应。优选的偶合条件包括在合适溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷中使用三烷基膦或三芳基膦如三苯基膦或三正丁基膦，和使用偶氮二羰基试剂如二乙基偶氮二羧酸酯或1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶。典型的Pb(其中Pb是醇保护基)是现有技术中已知的，如酯和苄基醚(Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,上文)。另外，当L是反应活性离去基团如卤素或磺酸根时，酚3可用碱如氢化钠在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中进行处理，然后用4处理。Pb的消去通常使用现有技术中已知的反应条件来完成。例如，苄基醚的去保护可使用钯/碳作为催化剂在溶剂如乙醇或四氢呋喃中通过催化氢化来进行。乙酸酯的去保护可通过用碱水解，优选在四氢呋喃水溶液中用氢氧化钠来完成。
醇5可用N-羟基环状酰亚胺衍生物如N-羟基邻苯二甲酰亚胺通过使用Mitsunobu反应被转化成6。邻苯二甲酰亚胺保护基的暴露可通过使用本领域中公知的标准条件来完成(Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,上文)，例如，使用在合适醇(例如乙醇或2-丙醇)/水的混合物中的硼氢化钠，随后酸化。另外，保护基团的消去可通过使用肼或甲基胺来完成。
所获得的烷氧基胺被胍基化成7的反应可通过使用标准试剂如氨基亚氨基磺酸(Miller,A.E.和Bisehoff,J.J.Synthesis 777(1986))，或1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(Bernatowicz,M.S.等人，J.Org.Chem.57(8):2497(1992))，或用取代的胍基化试剂如N,N’-双(叔丁氧基羰基)-S-甲基异硫脲(Bergeron.R.J和McManis,J.S.J.Org.Chem.52:1700(1987))或N-Ra,N-Rb,N’-Rc-1H-吡唑-1-甲脒类(其中Ra,Rb和Rc与以上式Ⅰ的定义一样)来实现。有用的1H-吡唑-1-甲脒类包括N,N’-双(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒和N,N’-双(苄氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(它们全部能够根据BernatowiczM.S.等人，Tetrahedron Letters 34:3389(1993)来制备)。
烷氧基胍(其中R11是H)任选可通过使用试剂如烷基溴和碱如碳酸氢钠在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中进行烷基化以形成其中R11是烷基的化合物。
反应历程1b描述了用于合成其中X是NH的化合物的另一种合成方法。酚类酰胺3可通过使用其中L=OH和各Pc是烷基或相结合形成环烷基或环链烯基的化合物8由Mitsunobu反应转化成9。另外，当8的L是反应活性离去基团如卤素或磺酸根时，酚3可用碱如氢化钠在溶剂如N,N-二甲基甲酰胺中进行处理，然后用8处理。保护基Pc然后通过使用现有技术中周知的标准条件，例如在丙酮中的对-甲苯磺酸(Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,上文)，被消去而得到9。
化合物9然后通过使用标准条件例如在合适的溶剂例如乙醇或甲醇(它另外可含有其它溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃)中用氨基胍类如氨基胍或2-肼基咪唑啉，任选在酸如硝酸、盐酸或溴化氢存在下，进行处理而转化成氨基腙11。11到12的转化是在现有技术中周知的还原条件下完成的，例如在各种温度到回流温度范围内使用在合适溶剂如四氢呋喃或甲醇中的硼氢化锂。作为另一种方法，能够使用在钯/碳催化剂上的催化氢化。
当Ra，Rb和/或Rc是保护基团例如叔丁氧基羰基(Boc)时，这些保护基团能够任选通过用酸(通常为三氟乙酸)在合适溶剂如二氯甲烷或水中处理，或由溶于合适溶剂如1,4-二噁烷中的HCl气体处理而被除去。
反应历程1c描述了用于平行产生化合物7的库的另一种合成方法。羧酸2可用保护基团(Pc)如苄基酯加以保护，和Pa基团(以上所述)用试剂如氟化四丁铵除去，两者都是现有技术中周知的(Green,T.W.,和Wuts,P.G.M.,上文)，得到酚33。其中L是反应活性离去基团如卤素或磺酸根时的酚33能够用碱如碳酸铯在溶剂如乙腈中进行处理，然后与4反应。然后Pb基团能够按以上所述被除去而形成醇34，它能够使用N-羟基环状酰亚胺衍生物如N-羟基邻苯二甲酰亚胺进行Mitsunobu反应而被转化成35。该邻苯二甲酰亚胺保护基能够被除去和所获得的烷氧基胺能够按以上所述加以胍基化，和Pc基团(例如苄基酯)然后通过使用现有技术中周知的标准条件例如使用在乙醇中的含水氢氧化钠(Greene,T.W.,和Wuts,P.G.M.,上文)被除去而获得36。羧酸36因此能够被偶合到各种不同的胺并以平行格式提纯，而得到化合物7的库。
作为生产含有O-邻苯二酰胺的中间体6的另一种反应历程，各酚类酰胺3可在碱性条件下与含有离去基团L’的试剂23反应(反应历程2)。这一反应历程限于生产其中R10是氢的化合物。通过让具有两个离去基团L和L’的化合物(22)在碱性条件下与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应来生产试剂23(Khadilkar和Samant,IndianJ.Chem.Sec.B1137(1993))。
其中R7和R10(Ⅲ)或R8和R10(Ⅳ)一起形成亚甲基键的化合物能够通过取代具有反应活性基团L(直接或间接地连接于碳环)的环酮来合成。合适的试剂的例子包括2-羟基环戊酮，3-羟基环戊酮，2-羟基环己酮和3-羟基环己酮。
反应历程1c
Figure A9980662600491
反应历程2
Figure A9980662600501
其中R11和Rb与它们所连接的氮一起形成环结构的化合物Ⅵ是通过在以上反应历程中用杂环胺Ⅹ(以下所示)代替氨基胍来制备的。
Figure A9980662600511
其中Ra和Rc与它们所连接的氮原子一起形成咪唑啉结构部分的化合物Ⅴ是通过在以上反应历程中用2-肼基咪唑啉Ⅺ(以上)代替氨基胍来制备。
对于医药应用，可药用的酸加合盐即其中阴离子不导致有机阳离子有显著的毒性或药物活性的那些盐是优选的。通过让式Ⅰ的有机碱与有机或无机酸反应(优选通过在溶液中接触)，或通过所属领域中任何专业技术人员可采用的文献中详细描述的任何标准方法，获得酸加合盐。有用有机酸的例子是羧酸类如马来酸，乙酸，酒石酸，丙酸，富马酸，羟乙基磺酸，琥珀酸，环己烷氨基磺酸，新戊酸等等；有用无机酸类是氢卤化物酸类如HCl、HBr、HI；硫酸；磷酸等等。用于形成酸加合盐的优选酸类包括HCl和乙酸。
本发明的化合物代表了金属、酸、硫醇和丝氨酸蛋白酶的新类型的高效抑制剂。由本发明范围内的化合物抑制的丝氨酸蛋白酶的例子包括：白细胞嗜中性弹性蛋白酶，与肺气肿发病机制有关的蛋白水解酶；胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶，消化酶；胰弹性蛋白酶，和组织蛋白酶G，也与白细胞有关的胰凝乳蛋白酶样蛋白酶；凝血酶和因子Ⅹa，凝血途径中的蛋白水解酶。嗜热菌蛋白酶，金属蛋白酶，和胃蛋白酶(一种酸性蛋白酶)的抑制也可考虑使用本发明的化合物。本发明的化合物优选用于抑制胰蛋白酶样蛋白酶。
抑制胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶的该化合物的最终用途是用于胰腺炎的治疗。对于它们的最终应用，本发明化合物的酶抑制特性的效力和其它生化参数可容易地通过现有技术中周知的标准生物化学技术来确定。对于它们特定的最终应用的实际剂量范围当然取决于所要治疗的病人或动物的疾病症状的性质和严重程度，由诊断医生作出决定。可以预期的是，对于有效的治疗效果，有用的剂量范围将是大约0.01-10mg/kg/天。
突出表现在它们的抑制因子Ⅹa或凝血酶的能力上的本发明化合物可用于许多治疗目的。作为因子Ⅹa或凝血酶抑制剂，本发明的化合物抑制凝血酶的产生。所以，这些化合物可用于治疗或预防以牵涉到凝血酶产生或作用的异常静脉或动脉血栓形成为特征的症状。这些症状包括，但不限于，深静脉血栓形成；在脓毒性休克、病毒感染和癌症期间发生的弥漫性血管内凝血病；心肌梗死；中风；冠状动脉分流术；眼睛内血纤维蛋白形成；髋关节置换；以及从溶血栓疗法或经皮经腔冠状血管成形术(PCTA)导致的血栓形成。
其它应用包括该凝血酶抑制剂用作抗凝血剂，它或者被包埋在用于制造在血液采集、血液循环和血液贮存中使用的装置如导管、血液透析机、血液收集用注射器和管、血液管道和斯坦特固定模的材料内或者以物理方式连接于该材料。本发明的化合物也能够在体外血液回路中用作抗凝血剂。
金属斯坦特固定模已经显示可减少再狭窄，但却是形成血栓的。减少斯坦特固定模的血栓形成性的策略是将凝血酶抑制剂涂敷、包埋、吸附或以共价键键接方式附着于该斯坦特固定模表面。本发明的化合物能够用于此目的。本发明的化合物能够原样附着或包埋在可溶性和/或可生物降解的聚合物中和随后涂敷到斯坦特固定模材料上。该聚合物能够包括聚乙烯吡咯烷酮，聚羟丙基-甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羟乙基-天冬酰胺-苯酚，或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸，聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，聚ε-己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛类，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。参见欧洲中请761251，欧洲申请604,022，加拿大专利2,164,684和PCT出版申请WO96/11668,WO96/32143和WO96/38136。
依靠因子Ⅹa和凝血酶二者对细胞类型如平滑肌细胞、内皮细胞和嗜中性白细胞的宿主的作用，本发明的化合物被发现另外可用于治疗或预防成人呼吸窘迫综合征；炎症性反应；伤口愈合；再灌注损伤；动脉粥样硬化；和在创伤如微球血管成形术、动脉粥样硬化斑切除术和动脉斯坦特固定模放置之后的再狭窄。本发明的化合物可用于***形成和转移，以及神经变性疾病如阿尔茨海默氏病和帕金森氏症。
当用作凝血酶或因子Ⅹa抑制剂时，本发明的化合物能够以约0.1-约500mg/kg的剂量范围内，优选在0.1-10mg/kg体重范围内的有效量施用，每天1次或分2-4次服用的剂量。
当用作凝血酶的抑制剂时，本发明的化合物可与血栓溶解剂如组织血纤维蛋白溶酶原激活物、链激酶和尿激酶结合使用。另外，本发明的化合物可与其它抗血栓形成的或抗凝血的药物如但不限于血纤维蛋白原拮抗药和凝血噁烷受体拮抗药相结合使用。
人的白细胞弹性蛋白酶是在发炎部位由多形核白细胞释放的，因此是许多疾病症状的病因。本发明的化合物预计具有抗炎效果，可用于治疗痛风症、类风湿性关节炎及其它炎性疾病，和用于治疗肺气肿。本发明化合物的白细胞弹性蛋白酶抑制性质是由下面所述的方法测定。组织蛋白酶G也在关节炎、痛风和肺气肿的疾病症状以及肾小球肾炎和肺部感染引起的肺传染中见到。在它们的最终应用中，式Ⅰ化合物的酶抑制性能容易通过所属领域中周知的标准生物化学技术来确定。
在本发明范围内的化合物的组织蛋白酶G抑制性能是由以下方法测定的。部分提纯的人组织蛋白酶G的制剂是通过Baugh等人，生物化学15:836(1979)的程序获得的。白细胞颗粒是白细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G(胰凝乳蛋白酶样活性)的制剂的主要来源。白细胞进行细胞溶解和分离出颗粒物。白细胞颗粒物用0.20M乙酸钠(pH值4.0)萃取，萃取液对含有0.05M NaCl的0.05M Tris缓冲液，pH8.0于4℃下透析一夜。蛋白质级分在透析过程中沉淀并通过离心方法分离。这一级分拥有白细胞颗粒的胰凝乳蛋白酶样活性的大多数。对于每一种酶制备专一性的底物，即N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-对-硝基苯胺和Suc-Ala-Ala-Pro-PHe-对-硝基苯胺。后者不通过白细胞弹性蛋白酶水解。酶制剂在作为底物的含有0.50M NaCl、10％二甲亚砜和0.0020MSuc-Ala-Ala-Pro-PHe-对-硝基苯胺的2.00mL 0.10M Hepes缓冲液(pH值7.5)中进行分析。对-硝基苯胺底物的水解是在25℃下在405nm下监控的。
本发明化合物作为嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂和作为组织蛋白酶G抑制剂的应用的有用剂量范围将取决于疾病的性质和严重程度，由诊断医生决定，其中每天0.01-10mg/kg体重的剂量范围用于前述疾病。
抑制尿激酶或血纤维蛋白溶酶原激活物的本发明化合物十分有潜力地用于治疗过分细胞生长性疾病。本发明的化合物也可用于良性***肥大和***癌的治疗，牛皮癣的治疗和用作堕胎药。对于它们的最终应用，本发明化合物的酶抑制特性的效力和其它生化参数可容易地通过现有技术中周知的标准生物化学技术来确定。这一应用的实际剂量范围将取决于所要治疗的病人或动物的疾病症状的性质和严重程度，由诊断医生作出决定。可以预期的是，对于有效的治疗效果，一般的剂量范围是大约0.01-10mg/kg/天。
本发明化合物的附加应用包括商购试剂酶对于活性部位浓度的分析。例如，胰凝乳蛋白酶作为标准试剂提供，用于在胰液和粪便中胰凝乳蛋白酶活性的临床定量。这类分析可用于胃肠和胰脏紊乱的诊断。胰脏的弹性蛋白酶也可在商业上作为试剂提供，用于对血浆中α1-抗胰蛋白酶的定量。在几种炎性疾病过程中血浆a1-抗胰蛋白酶浓度的提高，a-抗胰蛋白酶缺乏与增多的肺病发病率有关。本发明的化合物能够通过作为试剂提供的商品弹性蛋白酶的滴定标准化来增强这些分析的准确性和再现性。参见，US专利No.4,499,082。
在特定蛋白质的提纯过程中某些蛋白质提取物中的蛋白酶活性是复发性问题，它能够使蛋白质离析过程的结果变得复杂和受影响。在这类提取物中存在的某些蛋白酶能够在提纯步骤中通过本发明的化合物来抑制，该化合物紧密地结合于各种蛋白水解酶上。
本发明的药物组合物能够施用于可从本发明化合物的有益效果受益的任何动物。这些动物当中最适合的是人，虽然本发明并不想这样限定。
本发明的药物组合物能够通过可实现它们的预定目的的任何方式施用。例如，施用途径有肠胃外，皮下，静脉内，肌内，腹膜内，透皮，颊，或眼途径。另外或同时，还能够口服。施用的剂量将取决于年龄，健康状况，和接受者的体重，同时治疗的类型(如果有的话)，治疗频率，和所需效果的性质。
除了药理活性化合物外，该新的药物制剂可含有合适的可药用的载体，该载体包括可在药物中使用的有利于活性化合物加工成制剂的赋形剂和助剂。
本发明的药物制剂能够以本身已知的方式，例如利用常规的混合、造粒、糖衣丸制造、溶解或冻干方法来制备。因此，口服用的药物制剂能够通过将活性化合物与固体赋形剂混合，任选研磨所得混合物和在添加合适助剂(如果需要或必要的话)之后加工该磨细粒料的混合物，获得片剂或糖衣丸芯而获得。
合适的赋形剂尤其是填料如糖类，例如，乳糖或蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制品和/或钙的磷酸盐类，例如，磷酸三钙或磷酸氢钙，以及粘结剂，如，淀粉糊，使用，例如，玉米淀粉，小麦淀粉，米淀粉，马铃薯淀粉，明胶，黄蓍胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯基吡咯烷酮。如果需要，能够添加崩解剂，如上述淀粉和羧甲基淀粉，交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或藻酸或它的盐如海藻酸钠。助剂尤其是流动调节剂和润滑剂，例如，硅石，滑石，硬脂酸或它的盐，如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。在糖衣丸芯上包覆有合适的涂层，如果需要的话，它耐胃液。为此目的，能够使用浓的糖溶液，它可任选含有***树胶，滑石，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙二醇，和/或二氧化钛，漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产耐胃液的涂层，使用合适的纤维素制品如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。染料或颜料能够加入到片剂或糖衣丸涂敷料中，例如为了识别目的或为了突出活性化合物剂量的组合。
能够口服的其它药物制剂包括由明胶制得的压入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制得的软质密封胶囊剂。该压入配合胶囊能够含有粒料形式的活性化合物，它与填料如乳糖，粘结剂如淀粉，和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和任选的稳定剂混合。在软胶囊中，活性化合物优选溶解或悬浮在合适的液体如脂肪油或液体石蜡中。另外可添加稳定剂。
肠胃外施用的合适配制剂包括水溶性形式(例如水溶性盐、碱性溶液和环糊精包合复合物)的活性化合物的水溶液。尤其优选的盐是盐酸盐和乙酸盐。一种或多种改性或未改性的环糊精能够用于稳定和提高本发明化合物的水溶性。可用于此目的的环糊精公开在US专利4,727,064,4,764,604，和5,024,998中。
另外，作为合适的油状注射悬浮液形式的活性化合物的悬浮液能够施用。合适的亲脂性的溶剂或媒介物包括脂肪油，例如，芝麻油，或合成脂肪酸酯，例如，油酸乙酯或三酸甘油酯或聚乙二醇-400(该化合物可溶于PEG-400)。含水的注射悬浮液能够含有提高悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠盐，山梨糖醇，和/或葡聚糖。任选地，该悬浮液也可含有稳定剂。
在另一方面，本发明包括用于将哺乳动物体内的血栓进行活体内成像的组合物，它包括能够在体外检测出来的本发明化合物。优选的是包括本发明化合物和可检测的标记物如放射性或顺磁性原子的组合物。
在另一方面，本发明提供一种包括可药用的载体和诊断有效量的本发明化合物或组合物的用于对哺乳动物体内血栓进行活体内成像的诊断组合物。
在另一方面，本发明包括用于对哺乳动物体内血栓进行活体内成像的方法。
根据优选的方面，有用的化合物是其中R1取代基被可检测的标记物如放射性碘原子，如I-125，I-131或I-123取代的那些化合物。在这一方面，R1优选是苯基，具有对位I-123，对位I-125或对位I-131取代。
可检测的标记物还可以是放射性或顺磁性的螯合物，其中合适的配位体(L)直接或经由二价连接基A″连接于R1取代基。另外，该基团-A″-L替代式Ⅰ中的基团-Z-R1。合适的配位体意指能够螯合放射性或顺磁性金属离子的有机结构部分。
在这些化合物中，二价连接基A″包括能够以共价键与游离氨基和螯合剂(chelating means)键接的基团。例如A″可以是-C(=S)-,-C(=0)-,-C(=NH)-(CH2)6-C(=NH)-,-C(=O)-(CH2)6-C(=O)-,
Figure A9980662600571
等等。
同样，在由式Ⅰ表示的化合物中，螯合配位体L包括能够以共价键键接于或以非共价键结合于放射性或顺磁性原子的基团。螯合剂包括通常用于络合放射性或顺磁性原子的那些。这些包括含有3-12个、优选3-8个键接于氮原子的亚甲基膦酸基团，亚甲基羰基异羟肟酸基团，羧基亚乙基基团，或尤其羧基亚甲基基团的螯合剂。如果仅仅有一个或两个酸基团键接于氮原子，则该氮原子通过任选被取代的亚乙基或通过至多四个被氮、氧或硫原子分开的分离亚乙基单元键接于具有此类基团的另一氮原子上。优选作为螯合剂的是二亚乙基三胺-N,N,N’,N″,N″-五乙酸(DTPA)。DTPA在现有技术中已知为放射性原子铟-111(In-111)，锝-99m(Tc-99m)，和顺磁性原子钆(Gd)的螯合剂。Khaw等人，Science 209:295(1980)；Paik C.H.等人，US专利4,652,440(1987)；Gries,H.等人，US专利4,957,939(1990)。优选的螯合配位体L是1-(对-氨基苄基)-二亚乙基三胺五乙酸。也包括为螯合剂的是含有巯基或胺结构部分的化合物，在任何组合中这些结构部分的总数是至少四。这些巯基或胺结构部分是通过至少两个属于碳、氮、氧或硫的原子分离开。对于螯合剂尤其优选的是，L是现有技术中已知为Tc-99m的螯合剂的金属硫因。
式Ⅰ的化合物能够通过使用合适的交换反应用放射性卤素原子标记。热碘与冷碘的交换是现有技术中为大家所熟知的。另外，放射性碘标记的化合物能够利用三丁基甲锡烷基中间体从相应的溴化合物制备。参见US专利No.5,122,361,它被引入本文供参考。
本发明还包括组合物，它可用于对哺乳动物体内血栓进行活体内成像，其中组合物由与放射性原子配合的式Ⅰ化合物组成。
对于式Ⅰ的化合物，合适的放射性原子包括Co-57,Cu-67,Ga-67,Ga-68,Ru-97,Tc-99m,In-111,In-113m,Hg-197,Au-198,和Pb-203。一些放射性原子具有优异的性能以用于放射性化学成像技术。尤其，锝-99m(Tc-99m)因为其核性质而成为成像的理想放射性原子。它是伽马发射源和具有单个光子能量为140千电子伏，半衰期大约6小时，并容易从Mo-99/Tc-99发生器获得。铼-186和-188也具有γ发射作用，这使得它可以被成像。优选的组合物含有放射性原子Tc-99m。
本发明的组合物可方便地通过用适合于外部检测的放射性同位素构成(completing)式Ⅰ的化合物来制备。伽马辐射体-铟-111m和锝-99m优选作为放射性原子，因为它们可用射线摄影机检测并有适宜的体内半衰期。
式Ⅰ的化合物能够由本领域中许多已知技术中的任何一种来标记，以获得本发明的组合物。例如，这些化合物能够通过螯合剂如二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)或金属硫因来标记，两者都可通过键接于R1或R2基团以共价键方式连接于式Ⅰ的化合物，该R1或R2基团处在凝血酶的结合口袋(binding pocket)外侧。
一般而言，含有锝-99m的本发明组合物是通过形成锝-99m和还原剂和水溶性配位体的含水混合物，然后让该混合物与由式Ⅰ表示的本发明化合物接触来制备的。例如，本发明的成像化合物是通过让锝-99m(处在氧化态)与具有螯合剂的本发明化合物在还原剂存在下接触，在还原态的锝-99m(Ⅳ或Ⅴ价态)之间形成稳定配合物而获得。
本发明的组合物的一个实例是通过用锝-99m标记具有DTPA螯合剂的式Ⅰ化合物所制备的。这可通过将预定量(比如5μg-0.5mg)的本发明化合物与含有柠檬酸盐缓冲液和亚锡还原剂的水溶液混合，然后添加含有预定量的放射性(如15mCi)的新洗脱过的高锝酸钠来实现。在混合物于室温下保温一段时间之后，通过无菌过滤器(0.2-0.22微米)将反应混合物装入屏蔽的注射器中，然后根据需要，分配到注射用的0.9％盐水中。
本发明的组合物的另一实例是通过用锝-99m标记具有金属硫因螯合剂的式Ⅰ化合物而制备的。这可通过将高锝酸钠-99m水溶液与葡庚糖酸亚锡水溶液混合形成有两个葡庚糖酸盐分子的可溶性锝-99m(还原态)配合物，然后将该溶液与连接了金属硫因的式Ⅰ化合物混合来实现。在允许锝-99m从葡庚糖酸盐配合物交换到式Ⅰ化合物的金属硫因中的条件下将混合物保温一段时间以后，形成了本发明的锝-标记的组合物。
锝-99m源应该优选是水溶性的。优选的源是碱金属和碱土金属的高锝酸盐(TcO4-)。锝-99m最优选是以新鲜高锝酸钠形式从无菌的锝-99m发生器(如从普通的Mo-99/Tc-99m发生器)获得。然而，可使用生理学上可接受的锝-99m的任何其它源。
用于该方法中的还原剂在生理学上适用于将锝-99m从其氧化态还原至Ⅳ或Ⅴ价态或将铼从其氧化态还原。可使用的还原剂是氯化亚锡，氟化亚锡，葡庚糖酸亚锡，酒石酸亚锡和连二亚硫酸钠。优选的试剂是亚锡还原剂，尤其氯化亚锡或葡庚糖酸亚锡。还原剂的量是为了将锝-99m还原以使得在这一放射性同位素还原态下让式Ⅰ化合物结合于螯合剂所需要的量。例如，氯化亚锡(SnCl2)是还原剂和能够以1-1.000μg/ml范围内的量使用。尤其优选的浓度是大约30-500ρg/ml。
与锝-99m的柠檬酸配合物快速形成稳定的锝-99m柠檬酸盐配合物。在与式Ⅰ化合物接触之后，锝-99m基本上定量地从其柠檬酸盐配合物转移到式Ⅰ化合物的螯合剂中是快速和在温和条件下实现的。柠檬酸的量(按柠檬酸钠计)能够是大约0.5mg/ml到最大限度地溶于介质中的量。柠檬酸的优选量是15-30μg/ml。
具有螯合剂的式Ⅰ化合物的量能够是0.001-大约3mg/mL，优选大约0.017-大约0.15mg/mL。最后，高锝酸盐形式的锝-99m能够以优选大约1-50mCi的量使用。对于每mg本发明化合物来说mCi的量优选是大约30-150。
在式Ⅰ化合物和金属离子转移配位体配合物之间的反应优选在式Ⅰ化合物保持稳定的那一PH值下在水溶液中进行。“稳定”是指化合物保持稳定并保持了它的抑制α-凝血酶的活性。正常地，反应的PH值是约5-9，优选的pH值在6-8之间。锝-99m-柠檬酸盐配合物和式Ⅰ化合物优选在大约20℃-大约60℃、最优选约20℃-大约37℃的温度下保温足够的时间，以使金属离子从柠檬酸盐配合物中转移至式Ⅰ化合物的螯合剂中。通常，小于一小时的时间足以在这些条件下完成转移反应。
本发明还包括本发明化合物的用于对哺乳动物体内血栓进行活体内成像的组合物，它由式Ⅰ所表示的化合物配位于顺磁性原子所组成。
优选的顺磁性原子是原子数为21-29,42,44和58-70的元素的二价或三价离子。合适的离子包括铬(Ⅲ)，锰(Ⅱ)，铁(Ⅲ)，铁(Ⅱ)，钴(Ⅱ)，镍(Ⅱ)，铜(Ⅱ)，镨(Ⅲ)，钕(Ⅲ)，钐(Ⅲ)和镱(Ⅲ)。因为它们很强的磁矩，钆(Ⅲ)，铽(Ⅲ)，镝(Ⅲ)，钬(Ⅲ)，和铒(Ⅲ)是优选的。顺磁性原子尤其优选是钆(Ⅲ)。
本发明的组合物可通过将式Ⅰ化合物与顺磁性原子结合来制备。例如，合适顺磁性原子的金属氧化物或金属盐(例如硝酸盐、盐酸盐或硫酸盐)溶于或悬浮于由水和醇如甲醇、乙醇或异丙醇组成的介质中。将这一混合物加入到等摩尔量的式Ⅰ化合物在类似含水介质中的溶液中并进行搅拌。反应混合物进行适当的加热直至反应结束为止。所形成的不溶性组合物通过过滤分离出来，而可溶性的组合物通过蒸发掉溶剂使之被分离出来。如果螯合剂上的酸基仍然存在于本发明的组合物中，则可以添加无机或有机碱和甚至氨基酸使酸性配合物转化成中性配合物，有利于均质组合物的分离或提纯。有机碱或碱性氨基酸，以及无机碱如钠、钾或锂的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐可用作中和剂。
本发明还包括一种用于对哺乳动物体内血栓进行体内成像的诊断组合物，它包括可药用的载体和诊断有效量的从式Ⅰ化合物衍生的组合物。组合物如在以上段落B和C中描述的那些组合物适合用于这些诊断组合物中。
作为一剂量所要求的“诊断有效量”的组合物将取决于给药途径，被治疗哺乳动物的类型，和所考虑的特定哺乳动物的身体特征。测定这一剂量的这些因素和它们的关系是医学诊断领域中熟练专业技术人员所熟知的。同时，诊断有效量和施用方法能够经适当选择以获得最佳效力，但取决于一些因素如体重、饮食、同时药物治疗和医学领域中那些专业人员所能够认识到的其它因素。在任何情况下，成像用的剂量应该足以在所述血栓的部位检测出造影剂的存在。典型地，辐射成像将要求由本发明的药物组合物位置提供的剂量是大约5-20μCi，优选大约10μCi。磁共振成像要求所提供的剂量是大约0.001-5mmole/kg，优选大约0.005-0.5mmole/kg的与顺磁性原子配合的式Ⅶ化合物。在任一种情况下，现有技术中已知的是实际剂量将取决于血栓的位置。
体内使用的“可药用的载体”是药物领域中为大家所熟知的，并描述在例如Remington’s PHarmaceutical Sciences,Mack PublishingCo.(A.R.Gennaro编.1985)中。本发明的药物组合物可用可药用载体配制以获得供注射用的无菌溶液或悬浮液。尤其，可注射的药物能够以常规形式如液体溶液或悬浮液形式，在注射之前适合在液体中配制成溶液或悬浮液的固体形式，或乳液形式制备。合适的赋形剂例如是水，盐水，葡萄糖，甘露糖醇，乳糖，卵磷脂，白蛋白，谷氨酸钠，盐酸半胱氨酸等。另外，如果需要，可注射的药物组合物可含有少量的无毒性辅助物质，如润湿剂，PH值缓冲剂等。如果需要，可使用增强吸收的制剂(例如，脂质体)。
本发明还包括为贮存或施用而制备的诊断组合物。这些另外含有防腐剂、稳定剂和染料。例如，苯甲酸钠，山梨酸和对-羟基苯甲酸的酯类可作为防腐剂添加，Id.At1449。另外，可使用抗氧化剂和悬浮剂，Id。
与检测或监视血栓的存在、尺寸、退化或增大的现有成像技术相比，本发明的体内成像方法提供了几个优点。尤其，本发明提供化合物、组合物和诊断组合物，它们经过设计可极其紧密地结合于与血栓有关联的凝血酶并因此减少由于未结合造影剂引起的循环放射性或顺磁性所造成的“背景”。而且，通过冠内注射本发明的化合物、组合物或诊断组合物的体内成像预计几乎是即时的，因为这些造影剂将立即饱和已结合于血栓的凝血酶。
因此，本发明还包括对哺乳动物体内血栓进行体内成像的方法，它包括以下步骤：(1)对哺乳动物施用诊断上可接受量的本发明化合物、组合物或诊断组合物，(2)检测血管中的血栓。
这里涉及的术语“体内成像”涉及检测餐中血栓，以及监视哺乳动物体内血栓的尺寸、位置和数量，及血栓的溶解或生长的方法。
在由该方法体内施用该化合物、组合物或诊断组合物时，“施用”是以***性或局部标靶的方式通过胃肠外途径实现。***性施用是通过将本发明的化合物、组合物或诊断组合物注射到方便和容易找到的静脉或动脉血管中来实现。这包括但不限于通过ankecubutal静脉的施用。局部标靶施用是通过注射本发明的化合物、组合物或诊断组合物以最短流程进入被认为在远离注射部位的地方含有血栓的静脉或动脉中来实现。这包括但不限于直接注入冠状动脉的脉管***中使冠状动脉内的血栓成像，注入颈动脉中使大脑的脉管***内的血栓成像，或注入足静脉中使腿的深静脉血栓形成物成像。
同时，本发明的组合物输送至血栓部位的方式被认为在术语“施用”范围内。例如，由式Ⅰ表示的、连接有螯合剂的化合物可注入哺乳动物体内，接着在稍后的时间注入放射性原子，在血栓部位导致体内形成了包括与放射性原子配位的式Ⅰ化合物的组合物。另外，包括与放射性原子配位的式Ⅰ化合物的组合物可注入哺乳动物体内。
在本发明的方法中使用的“诊断有效量”的化合物、组合物或诊断组合物，正如前面提到的那样，将取决于给药途径，所要治疗的哺乳动物的类型，和所治疗的特定哺乳动物的身体特征。测定这一剂量的这些因素和它们的关系是医学诊断领域中熟练专业技术人员所熟知的。在任何情况下，体内成像用的剂量应该足以在所述血栓的部位检测出造影剂的存在。典型地，放射成像将要求由本发明的诊断组合物提供的剂量是大约5-20μCi，优选大约10μCi。磁共振成像要求由诊断组合物提供的剂量是大约0.001-5mmole/kg，优选大约0.005-0.5mmole/kg的与顺磁性原子配合的式Ⅰ化合物。在任一种情况下，现有技术中已知的是实际剂量将取决于血栓的位置。
由于在该血栓处存在放射性或顺磁性原子而使通过成像来检测血栓成为可能。
与本发明的组合物和诊断组合物结合的放射性原子优选通过使用能够检测γ辐射线的辐射检测装置如γ照相机等来成像。典型地，辐射成像照相机使用转化介质(其中高能量的γ射线被吸收，使电子转移，在电子回到轨道状态之后发射出光子)，在空间检测腔内排列的光电检测器(测定发射光子的位置)，和分析在腔中检测出的光子并产生影像的电路。
与本发明的组合物和诊断组合物结合的顺磁性原子是在磁共振成像(MRI)***中检测出来。在这样的***中，强磁场用于排列(align)病人体内原子的核自旋向量。由于在血栓部位顺磁性原子的存在而干扰磁场，病人的影像是在原子核回到它们的平衡排列(alignments)时读取。
下列的实施例是为了说明本发明方法和组合物，没有限制意义。所属领域中技术人员常常遇到和感觉明显的各种条件和参数的其它合适的修改和适应性改动都在本发明的精神和范围内。
反应历程3
Figure A9980662600651
反应历程4
Figure A9980662600661
实施例1
[3-{5-氯-3-(N-环戊基-N-[丙-2-烯基]氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒盐酸化物(21)
在实施例1-21中出现的化合物编号是指具有反应历程3和4中所示结构的化合物。
a)1,3-二氯-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯(13)
向CH2Cl2(60mL)和3,5-二氯苯酚(5.0g,30mmol)的溶液中添加叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.54g,36mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(8.0mL,46mmol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶。最初的放热的溶液被在环境温度下搅拌6小时，然后用CH2Cl2(40毫升)稀释。混合物依次用10％盐酸溶液(50mL)，饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，和盐水(50mL)洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩，得到浅黄色液体形式的13(8.8g,100％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)d 6.98(s,1H),6.72(s,2H),0.98(s,9H),0.22(s,6H)。
b.)3-氯-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯甲酸(14)
向“Rieke Mg”(0.2lmol；Rieke,R.D.；Bales,S.E.；Hudnall,P.M.；Burns,T.P.；Poindexter,G.S.Org.Synth.Collective VolumeⅥ,1988,845.)在四氢呋喃(1000mL)中的溶液中添加醚13(27.7g,0.10mol)。反应混合物在环境温度下搅拌20分钟之后，观察到温升。温升在5分钟内结束，反应混合物用冰浴冷却至20℃。在15分钟以后，反应混合物被冷却至-78℃。向冷的反应混合物中通入CO2气体达30分钟。反应混合物升至环境温度，然后用冷(0℃)的10％盐酸水溶液(150mL)和乙酸乙酯(400mL)稀释。水相用乙酸乙酯(400mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤和真空浓缩。所获得的固体物从乙腈中重结晶，得到绒毛状白色针形物14(19.3g,64％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.43(s,1H),7.08(s,1H),0.99(s,9H),0.23(s,6H)。IR(KBr)2957,1697,1578,1434,1297,1266,1115,990,871cm-1。
c.)[3-氯-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯基]-N-环戊基-N-丙-2-烯基甲酰胺(15)
向CH2Cl2(250mL)和酸14(17.5g,60mmo1)的溶液中添加三乙基胺(33.8mL,0.24mol)和双(2-氧代-3-噁唑烷基)次膦酰氯(17.0g,66mmol)。所获得的混合物被搅拌5分钟，然后添加N-烯丙基环戊基胺(9.8mL,66mmol)。反应混合物被搅拌1小时，然后过滤。滤液用10％盐酸水溶液(100mL)，饱和NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层经无水硫酸镁干燥和真空浓缩。粗产物通过在硅胶上的色谱分离法提纯，得到无色油形式的化合物15(23.5g,97％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),6.84(s,1H),6.71(s,1H),5.93(bs,1H),5.16(d,2H),3.95(bs,3H),1.4-1.9(m,8H),0.97(s,9H),0.20(s,6H)。质谱(CI)对于C21H32NO2SiCl的计算值：394(M+H)。实测值：394。
d.)(5-氯-3-羟基苯基)-N-环戊基-N-丙-2-烯基甲酰胺(16)
向化合物15(23.4g,59mmol)和四氢呋喃(200mL)的溶液中添加叔丁基氟化铵(在四氢呋喃中浓度1M,66mL,66mmol)。该溶液被搅拌30分钟，然后被倾倒在装有10％盐酸水溶液(100mL)和乙酸乙酯(200mL)的分液漏斗中。分离两层，水层用乙酸乙酯(200mL)萃取。有机层被合并，用盐水洗涤(100mL)，经无水MgSO4干燥和真空浓缩。粗产物通过在硅胶上的色谱分离法提纯，得到酚16(12g,72％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.73(bs,1H),6.82(s,2H),6.76(s,1H),5.95(bs,1H),5.16-5.23(m,2H),3.7-4.15(m,3H),1.45-2.0(m,8H)。IR(NaCl)3177,2956,1590,1433,1373,1289,935cm-1。
e.)[3-氯-5-(3-羟基丙氧基)苯基]-N-环戊基-N-丙-2-烯基甲酰胺(17)
在0℃下向四氢呋喃(100mL)、1,3-丙二醇(1.6mL,30mmol)和苯酚16(4.3g,15mmol)的溶液中经过10分钟滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD,3.6mL,23mmol)。该溶液升至环境温度并在真空浓缩之前搅拌16小时。油产物通过在硅胶上的色谱分离法部分地提纯，得到夹杂Mitsunobu副产物的醇17(3.9g)。这一物质直接用于随后的实验中。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 6.93(s,2H),6.8(s,1H),5.9(bs,1H),5.18(d,2H),4.4-3.8(m,7H),2.05(m,2H),1.4-1.9(m,10H)。质谱(CI)对于C18H24NO3Cl的计算值：338(M+H)。实测值：338。
f.){5-3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基氧基)丙氧基}-3-氯苯基}-N-环戊基-N-丙-2-烯基甲酰胺(18)
醇17(8.8g,26mmol)，四氢呋喃(100mL)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(3.8g,23mmol)和三苯基膦(5.2g,20mmol)的混合物在0℃下搅拌5分钟。向混合物中滴加DEAD(3.4mL,20mmol)。反应混合物然后升至环境温度并在真空浓缩之前搅拌12小时。残余物通过色谱法提纯得到夹杂Mitsunobu副产物的邻苯二甲酰亚胺18(3.7g)。这一物质直接用于随后的实验中。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78-7.85(m,2H),7.73-7.77(m,2H),6.94(t,2H),6.38(d,1H),5.95(bs,1H),5.18(d,2H),4.40(t,2H),3.8-4.4(m,4H),2.20-2.28(m,2H),1.4-1.9(m,1H)。质谱(CI)对于C26H27N2O5Cl的计算值：483(M+H)。实测值：483。
g.){5-[3-(氨基氧基)丙氧基-3-氯苯基]-N-环戊基-N-丙-2-烯基甲酰胺(19)
向乙醇(50mL)和邻苯二甲酰亚胺18(1.8g,3.7mmol)的混合物中添加40％甲基胺水溶液(25mL)。反应混合物在环境温度下搅拌16h。反应混合物真空浓缩，然后在硅胶上进行色谱分离，得到羟基胺19(0.5g；15％(从16计算))。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ6.92(s,2H),6.79(s,1H),5.92(bs,1H),5.40(s,2H),5.17(m,2H),4.04(t,2H),3.88-4.03(m,3H),3.82(t,2H),2.01-2.12(m,2H),1.4-1.9(m,8H)。
h.)[3-{5-氯-3-(N-环戊基-N-[丙-2-烯基]氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒(20)
向胺19(1.4g,4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液添加1H-吡唑-1-甲脒盐酸盐(0.61g,4mmol)。反应混合物被搅拌18小时，真空浓缩，和通过在硅胶上色谱分离提纯，得到粘性油形式的20(0.94g,61％)。
i.)[3-{5-氯-3-(N-环戊基-N-[丙-2-烯基]氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒盐酸盐(21)
向20(0.6g,1.5mmol)和乙酸乙酯(10mL)的溶液中添加4N HCl在乙酸乙酯(4mL)中的溶液。所获得的混合物真空浓缩至于燥，用***研磨得到白色无定形固体形式的标题化合物21(0.57g,88％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.07(s,1H),6.95(s,1H),6.85(s,1H),5.93(bs,1H),5.18(d,2H),4.14(t,2H),4.07(t,2H),3.95-4.1(m,2H)。13C NMR(CD3OD)δ161.0,136.0,119.6,116.9,112.3,75.2,66.3,30.7,28.7,25.0。IR(KBr)3355,3137,2951,1670,1618,1437,1052,651cm-1。质谱(CI)对于C19H27N4O3Cl的计算值：395(M+H)。实测值：395。
实施例2
[3-{5-氯-3-(4-苄基哌啶基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐(32)
a.)3-氯-5-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)苯甲酸苄基酯(24)
向酸14(3.80g,13.3mmol)和草酰氯(5.8mL,66mmol)在二氯甲烷(60mL)中的混合物中添加大约0.05mL的N,N-二甲基甲酰胺作为催化剂。在环境温度下搅拌1小时之后，反应真空蒸发，用二氯甲烷稀释，然后与苄基醇(1.38mL,13.3mmol)和4-(N,N-二甲基氨基)吡啶(1.60g,13.3mmol)反应。在环境温度下搅拌16小时之后，溶液用稀的盐酸水溶液、稀的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，进行过滤。再将滤液真空蒸发得到定量产量的金色油。1H NMR(300MHz,CDCI3)δ7.64(t,1H,J=1.5Hz),7.45-7.28(m,6H),7.02(m,1H),5.35(s,2H),0.98(s,9H),0.22(s,6H)。
b.)3-氯-5-羟基苯甲酸苄基酯(25)
将四丁基氟化铵在四氢呋喃(26.6mL,26.6mmol)中的1.0M浓度的溶液加入到纯苄基酯24(5.00g,13.3mmol)中，反应在环境温度下搅拌10分钟，和真空蒸发。将粗产物溶于二氯甲烷中，溶液用稀NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥和进行过滤。蒸发后的滤液然后反复用己烷洗涤和真空干燥，得到黄色油形式的产物25(3.40g,98％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.35(m,7H),7.1(t,1H,J=2.1Hz),5.28(s,2H)。
c.)3-氯-5-(3-羟基丙氧基)苯甲酸苄基酯(26)
向酚25(8.80g,33.0mmol)和3-溴-1-丙醇(2.9mL,33mmol)在乙腈(300mL)中的溶液添加固体碳酸铯(12g,37mmol)。在50℃下搅拌16小时之后，添加更多的3-溴-1-丙醇(3.3mmol)和碳酸铯(3.3mmol)，反应搅拌另外2小时。在添加更多的3-溴-1-丙醇和碳酸铯(各3.3mmol)和碘化钠(3.3mmol)之后，反应在65℃下搅拌30分钟，然后冷却和过滤。滤液真空蒸发，残余物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，和有机层用Na2SO4干燥，过滤。滤液蒸发后得到产物26(5.96g.56％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(t,1H,J=1.5Hz),7.48(dd,1H,J=2.4Hz,1.4Hz),7.46-7,3l(m,5H),7.09(t,1H,J=2.4Hz),5.35(s,2H),4.14(t,2H,J=6.0Hz),3.85(t,2H,J=6.0Hz),2.05(pentet,2H,J=6.0Hz)。
d.)5-[3-(1,3-二氧代异二氢吲哚-2-基氧基)丙氧基]-3-氯苯甲酸苄基酯(27)
醇26(5.96g,18.6mmol),三苯基膦(5.40g,20.5mmol)，和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.10g,20.5mmol)在四氢呋喃中的溶液被冷却至0℃，缓慢地与偶氮二羧酸二乙酯(3.50mL,22.3mmol)反应。在升至环境温度和搅拌16小时之后，反应混合物进行真空浓缩和通过在硅胶上进行色谱分离提纯(乙酸乙酯在己烷中的10％)得到产物27(5.18g,60％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(dd,2H,J=5.6Hz,3.1Hz),7.75(dd,2H,J=5.6Hz,3.1Hz),7.63(t,1H,J=1.5Hz),7.51(dd,1H,J=2.4Hz,1.4Hz),7.40(m,5H),7.12(t,1H,J=2.3Hz),5.35(s,2H),4.41(t,2H,J=6.1Hz),4.28(t,2H,J=6.1Hz),2.25(pentet,2H,J=6.1Hz)。
e.)5-[3-(氨基氧基)丙氧基]-3-氯苯甲酸苄基酯  (28)
向邻苯二甲酰亚胺27(1.00g,2.15mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液添加40％甲基胺(0.148mL,1.72mmol)水溶液。在0℃下搅拌25分钟之后，反应混合物真空蒸发，残余物被分配在二氯甲烷和水之间，有机层经过硫酸钠干燥，和过滤。蒸发后剩下的滤液通过在硅胶上色谱分离得以提纯(乙酸乙酯在己烷中的40％浓度)，得到产物28(0.576g,80％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.62(t,1H,J=1.6Hz),7.48(dd,1H,J=2.4Hz,1.4Hz),7.45-7.32(m,5H),7.08(t,1H,J=2.1Hz),5.35(s,2H),4.07(t,2H,J=6.3Hz),3.82(t,2H,J=6.3Hz),2.07(pentet,2H,J=6.3Hz)。
f.)5-[3-{N,N’-二(叔丁氧基羰基)脒基氨基氧基}丙氧基]-3-氯苯甲酸苄基酯  (29)
胺28(0.710g,2.10mmol)和N,N’-双(叔丁氧基羰基)脒基吡唑(0.724g,2.30mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在环境温度下搅拌3天，并真空蒸发。粗产物通过在硅胶上色谱分离(***在石油醚中的20％)加以提纯，得到化合物29(0.83g,69％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),7.70(s,1H),7.62(t,1H,J=1.6Hz),7.47(dd,1H,J=2.5Hz,1.4Hz),7.45-7.32(m,5H),7.09(t,1H,J=2.1Hz),5.35(s,2H),4.23(t,2H,J=6.0Hz),4.10(t,2H,J=6.0Hz),2.18(pentet,2H,J=6.2Hz),1.49(s,18H)。
g.)5-[3-{N,N’-二-(叔丁氧基羰基)脒基氨基氧基}丙氧基]-3-氯苯甲酸(30)
向产物29(2.80g,4.85mmol)在乙醇(48ml)中的溶液中添加2N氢氧化钠水溶液(22mL,44mmol)。溶液在环境温度下搅拌30分钟，真空除去乙醇。剩下的溶液用10％柠檬酸水溶液酸化至PH3，并用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤，滤液被蒸发，粗产物通过在硅胶上色谱分离得以提纯(乙酸乙酯在己烷中的30％)，得到化合物30(1.50g,64％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ9.10(s,1H),8.73(bs,1H),7.69(bs,1H),7.66(t,1H,J=1.5Hz),7.50(dd,1H,J=2.3Hz,1.3Hz),7.12(t,1H,J=2.3Hz),4.24(t,2H,J=6.0Hz),4.12(t,2H,J=6.2Hz),2.20(pentet,2H,J=6.1Hz),1.50(s,18H)。质谱(LCMS,ESI pos.)对于C21H30N3O8Cl的计算值：288.0(M-2 Boc+H)。实测值：288.2。
h.)[3-{5-氯-3-(4-苄基哌啶基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]-N,N’-二-(叔丁氧基羰基)甲脒(31)
产物30(0.032g,0.066mmol)，苯并***-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-磷鎓六氟磷酸盐(0.032g,0.072mmol)和三乙基胺(0.01mL,0.07mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液被加入到装有二乙氨基甲基-聚苯乙烯树脂(0.06g)和4-苄基哌啶(0.014g,0.077mmol)的管形瓶中。反应混合物被振荡3天，倾倒在Waters 2g硅石Sep-Pak上，产物用甲醇在二氯甲烷中的5-15％溶液洗脱。将含产物的级分合并，用10％柠檬酸水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥。滗析的溶液在真空下蒸发，得到无需分析可直接用于随后步骤中的透明油。
i.)[3-{5-氯-3-(4-苄基哌啶基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐(32)
将产物31溶于二氯甲烷(2.0mL)中，用三氟乙酸(0.5mL)处理，封紧，在环境温度下振荡18小时。溶液在真空下蒸发，粗产物在Waters2g硅石Sep-Pak(甲醇在二氯甲烷中的5-20％浓度)提纯，得到标题化合物32(0.032g,87％(从30计算))。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.33-7.19(m,3H),7.15(m,2H),6.96(m,1H),6.92(t,1H,J=1.5Hz),6.79(dd,1H,2.3Hz,1.3Hz),4.60(bd,1H,13Hz),4.10(t,2H,J=5.9Hz),4.07(t,2H,J=6.1Hz),2.98(bt,1H,J=12Hz),2.73(bt,1H,J=13Hz),2.58(d,2H,J=7.0Hz),2.15(pentet,2H,J=6.0Hz),1.83(m,2H),1.65(bd,1H,J=13Hz),1.21(m,2H)。质谱(MALDI-TOF,2,5-二羟基苯甲酸基质)对于C23H29N4O3Cl的计算值：445.2(M+H)。实测值：445.1。
实施例3
[3-{5-氯-3-(N,N-双[2-甲氧基乙基]氨基羰基)苯氧基)丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和双(2-甲氧基乙基)胺制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ7.00(t,1H,J=1.6Hz),6.95(t,1H,J=2.1Hz),6.86(dd,1H,J=2.3Hz,1.3Hz),4.10(t,2H,J=5.8Hz),4.07(t,2H,J=6.1Hz),3.72(bm,2H),3.66(bm,2H),3.52(bm,2H),3.46(bm,2H),3.39(bs,3H),3.30(bs,3H),2.15(pentet,2H,J=6.2Hz)。质谱(MALDI-TOF,2,5-二羟基苯甲酸基质)对于C17H27N4O5Cl的计算值：402.2(M)。实测值：402.0。
实施例4
[3-{5-氯-3-(N-甲基-N-[2-{2-吡啶基}乙基]氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐
Figure A9980662600751
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和甲基(2-吡啶基-2-乙基)胺制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ8.70(m,1H),8.18(t,1H,J=7.6Hz),7.75(d,1H,J=7.9Hz),7.64(bt,1H,J=6.5Hz),6.95(bs,1H),6.86(bs,1H),6.74(bs,1H),4.08(m,6H),3.90(t,2H,J=6.8Hz),3.37(m,2H),3.02(s,3H),2.14(pentet,2H,J=5.9Hz)。质谱(MALDI-TOF,2,5-二羟基苯甲酸基质)对于C19H24N5O3Cl的计算值：406.2(M+H)。实测值：406.3。
实施例5
[3-{5-氯-3-(N-甲基-N-[3-吡啶基甲基]氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和甲基(3-吡啶基甲基)胺制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ8.74-8.65(bm,1H),8.11(bm1H),7.67(bm,1H),7.53(bm,1H),6.99(m,2H),6.88(bs,1H),4.80(s,2H),4.08(m,4H),3.00(bs,3H),2.16(m,2H)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)对于C18H22N5O3Cl的计算值：391.1(M)。实测值：391.5。
实施例6
[3-{5-氯-3-(N-乙基-N-[4-吡啶基甲基]氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和乙基(4-吡啶基甲基)胺制备标题化合物。质谱(MALDI-TOF,2,5-二羟基苯甲酸基质)对于C19H24N5O3Cl的计算值：405.2(M)。实测值：405.5。
实施例7
2-[5-{3-(脒基氨基氧基)丙氧基}-3-氯苯基]-N-{2-吡啶基甲基}氨基羰基]乙酸乙酯三氟乙酸盐
Figure A9980662600762
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和2-吡啶基甲基甘氨酸乙酯制备标题化合物。质谱(MALDI-TOF,2,5-二羟基苯甲酸基质)对于C21H26N5O5Cl的计算值：463.2(M)。实测值：463.5。
实施例8
[3-{5-氯-3-([2-{3,4-二羟基苯基}-2-氧代乙基]-N-甲基氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和甲基-2-(3,4-二羟基苯基乙酰基)胺制备标题化合物。质谱(MALDI-TOF,2,5-二羟基苯甲酸基质)对于C20H23N4O6Cl的计算值：450.1(M)。实测值：450.2。
实施例9
[3-{5-氯-3-(N-[2-{二甲基氨基}乙基]-N-乙基氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和乙基(2-二甲基氨基乙基)胺制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3/CD30D)δ6.99(t,1H,J=2.1Hz),6.96(m,1H),6.88(bs,1H),4.10(m,4H),3.83(t,2H,J=6.6Hz),3.38(m,4H),2.96(bs,6H),2.16(pentet,2H,J=6.0Hz),1.14(t,3H,J=7.0Hz)。质谱(MALDI-TOF,α-氰基-4-羟基肉桂酸基质)对于C17H28N5O3Cl的计算值：385.2(M)。实测值：385.6。
实施例10
[3-{5-氯-3-(4-甲酰基哌嗪基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐
Figure A9980662600781
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和4-哌嗪甲醛制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3/CD3OD)δ8.08(bs,1H),7.01(t,1H,J=2.1Hz),6.97(m,1H),6.84(dd,1H,J=2.3Hz,1.4Hz),4.14-4.06(m,4H),2.16(pentet,2H,6.0Hz)。质谱(MALDI-TOF,2,5-二羟基苯甲酸基质)对于C16H22N5O4Cl的计算值：383.1(M)。实测值：383.2。
实施例11
3-{5-氯-3-(4-苯基哌嗪基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐
Figure A9980662600782
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和4-苯基哌嗪制备标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.27-6.85(m,8H),4.16(t,2H,J=6.1Hz),4.08(t,2H,J=6.3Hz),3.31(m,8H),2.18(pentet,2H,J=6.2Hz)。质谱(LCMS,ESI pos.)对于C21H26N5O3Cl的计算值：432.2(M+H)。实测值：432.3。
实施例12
[3-{5-氯-3-(4-苄基哌嗪基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐
Figure A9980662600791
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和4-苄基哌嗪制备标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)对于C22H28N5O3Cl的计算值：446.2(M+H)。实测值：446.6。
实施例13
[3-{5-氯-3-(N,N-二甲基氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和N,N-二甲基胺制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),7.64(bs,4H),7.10(t,1H,J=2.0Hz),7.02(m,1H),6.91(m,1H),4.14(t,2H,J=6.3Hz),3.94(t,2H,J=6.3Hz),2.96(s,3H),2.88(s,3H),2.06(m,2H)。质谱(LCMS,ESI pos.)对于C13H19N4O3Cl的计算值：315.1(M+H)。实测值：315.4。
实施例14
[3-{5-氯-3-(哌啶基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐
Figure A9980662600801
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和哌啶制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.67(bs,4H),7.10(t,1H,J=2.0Hz),6.98(t,1H,J=2.0Hz),6.87(dd,1H,J=2.4Hz,1.3Hz),4.14(t,2H,J=6.2Hz),3.94(t,2H,J=6.4Hz),2.06(pentet,2H,J=6.3Hz),1.60-1.24(m,6H)。质谱(LCMS,ESI pos.)对于C16H23N4O3Cl的计算值：355.1(M+H)。实测值：355.3。
实施例15
[3-{5-氯-3-(4-[2-吡啶基]哌嗪基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和4-(2-吡啶基)哌嗪制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.19(s,1H),8.11(m,1H),7.77(bs,3H),7.62(m,1H),7.14(t,1H,J=2.1Hz),7.08(t,1H,J=1.5Hz),6.97(dd,1H,J=23Hz,1.3Hz),6.90(d,1H,J=8.7Hz),6.71(dd,1H,J=6.8Hz,5.2Hz),4.15(t,2H,J=6.4 Hz),3.95(t,2H,J=6.4Hz),3.70-3.42(bm,8H),2.07(pentet,2H,J=6.3Hz)。质谱(LCMS,ESI pos.)对于C20H25N6O3Cl的计算值：433.2(M+H)。实测值：431.6。
实施例16
[3-{5-氯-3-(2-[1,2,3,4-四氢]异喹啉基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐
Figure A9980662600811
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和1,2,3,4-四氢异喹啉制备标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)对于C20H23N4O3Cl的计算值：403.1(M+H)。实测值：403.3。
实施例17
[3-{5-氯-3-(azaperhydroepinyl羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐
Figure A9980662600812
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和N,N-环己基亚胺制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H),7.79(bs,4H),7.08(t,1H,J=2.1Hz),6.97(m,1H),6.86(dd,1H,J=2.3Hz,1.3Hz),4.13(t,2H,J=6.3Hz),3.94(t,2H,J=6.4Hz),3.53(t,2H,J=5.8Hz),3.27(m,2H),2.08(m,2H),1.71(bm,2H),1.53(bm,6H)。质谱(LCMS,ESI pos.)对于C17H25N4O3Cl的计算值：369.2(M+H)。实测值：369.3。
实施例18
3-({5-[3-(脒基氨基氧基)丙氧基]-3-氯苯基}-N-苄基羰基氨基)丙酸乙酯三氟乙酸盐
Figure A9980662600821
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和苄基(3-乙基丙酸基)胺制备标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)对于C23H29N4O5Cl的计算值：477.2(M+H)。实测值：477.4。
实施例19
1-({5-[3-(脒基氨基氧基)丙氧基]-3-氯苯基}羰基)哌啶-4-羧酸乙酯三氟乙酸盐
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和4-(羧乙基)哌啶制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H),7.81(bs,4H),7.11(t,1H,J=2.1Hz),7.00(t,1H,J=1.6Hz),6.90(dd,1H,J=2.3Hz,1.2Hz),4.13(t,2H,J=6.3Hz),4.08(q,2H,J=7.1Hz),3.94(t,2H,J=6.4Hz),3.09-2.89(bm,2H),2.63(tt,1H,J=10.9Hz,3.8Hz),2.07(pentet,2H,J=6.3Hz),1.89(bm,2H),1.52(bm,2H),1.18(t,3H,J=7.1Hz)。质谱(LCMS,ESI pos.)对于C19H27N4O5Cl的计算值：427.2(M+H)。实测值：427.3。
实施例20
[3-{5-氯-3-(吗啉-4-基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐
Figure A9980662600831
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和吗啉制备标题化合物。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H),7.80(bs,4H),7.12(t,1H,J=2.1Hz),7.03(t,1H,J=1.6Hz),6.93(dd,1H,J=2.3Hz,1.2Hz),4.14(t,2H,J=6.3Hz),3.94(t,2H,J=6.4Hz),3.59(bm,6H),3.31(bm,2H),2.07(pentet,2H,J=6.3Hz)。质谱(LCMS,ESI pos.)对于C15H21N4O4Cl的计算值：357.2(M+H)。实测值：357.6。
实施例21
2-({5-[3-(脒基氨基氧基)丙氧基]-3-氯苯基}-N-甲基羰基氨基)乙酸甲酯三氟乙酸盐
按照与实施例2的步骤h和i类似的方式从化合物30和甲基(2-甲基丙酮酸基)胺制备标题化合物。质谱(LCMS,ESI pos.)对于C15H21N4O5Cl的计算值：373.2(M+H)。实测值：373.5。
实施例22
片剂制备
按以下所述制备分别含有25.0、50.0和100.0mg活性化合物(实施例1的化合物21)的片剂：
含有25-100mg活性化合物的剂量的片剂
                      量-mg活性化合物        25.0     50.0    100.00微晶纤维素        37.25   100.0    200.0改性食用玉米淀粉  37.25    4.25      8.5硬脂酸镁           0.50    0.75      1.5
所有的活性化合物、纤维素和一部分的玉米淀粉进行混合并粒化成10％玉米淀粉浆料。所获得的粒料进行过筛,干燥和与玉米淀粉的剩余部分和硬脂酸镁进行掺混。所获得的粒料然后被压制成分别含有25.0,50.0和100.0mg活性成分/片的片剂。
实施例23
静脉内溶液制剂
如下制备以上所述活性化合物的静脉内剂型：
活性化合物       0.5-10.0mg
柠檬酸钠         5-50mg
柠檬酸           1-15mg
氯化钠           1-8mg
注射用水(USP)    适量至1ml
通过采用上述用量，在室温下将活性化合物(21)溶于氯化钠、柠檬酸和柠檬酸钠在注射用水(USP，参见1995年的“United StatesPharmacopeia/National Formulary”的第1636页，由UnitedStates Pharmacopeial Convention,Inc.,Roekville,Maryland(1994)出版)中的预先制备溶液中。
实施例24
纯化酶的体外抑制作用
试剂：所有的缓冲盐都从Sigma Chemical Company(St.Louis,MO)获得，并是能获得的最高纯度。酶底物，N-苯甲酰基-PHe-Val-Arg-对-硝基苯胺(Sigma B7632)，N-苯甲酰基-Ile-Glu-Gly-Arg-对-硝基苯胺盐酸盐(Sigma B2291)，N-对-甲苯磺酰基-Gly-Pro-Lys-对-硝基苯胺(Sigma T6140)，N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-PHe-对-硝基苯胺(Sigma S7388)和N-CBZ-Val-Gly-Arg-对-硝基苯胺(Sigma C7271)是从Sigma获得。N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Arg-对-硝基苯胺(BACHEML-1720)和N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Val-对-硝基苯胺(BACHEM L-1770)是从BACHEM(King of Prussia,PA)获得。
人a-凝血酶、Ⅹa因子和人纤溶酶来自酶研究实验室(EnzymeResearch Laboratories)(South Bend,Indiana)。牛α-胰凝乳蛋白酶(SigmaC4129)、牛胰蛋白酶(SigmaT8642)和人肾细胞尿激酶(SigmaU5004)来自Sigma。人白细胞弹性蛋白酶来自Elastin Products(Pacific,Mo)。
Ki测定：所有分析均基于试验化合物抑制肽对-硝基苯胺底物的酶催化水解的能力。在一般Ki测定中，在DMSO中制备底物并在分析缓冲液中稀释，所述分析缓冲液由50mM HEPES,200mM NaCl,pH7.5组成。各底物的最终浓度如下所示。通常，底物浓度低于Km的实验测定值。将试验化合物制成1.0mg/ml的DMSO溶液。在DMSO中制备稀释液得到8种包括200倍浓度范围的最终浓度。在分析缓冲液中以如下所列的浓度制备酶溶液。
在一般Ki测定中，向96孔板的各孔中加入280mL底物溶液、10mL试验化合物溶液，然后将平板在Molecular Devices平扳读数器中于37℃热平衡15分钟以上。加入10mL酶的等份液引发反应并记录405nm下吸收值的增加计15分钟。将相应于低于10％总底物水解的数据用于计算。将不含试验化合物的样品速率(吸收值随时间的变化速率)除以含试验化合物的样品的速率并作为试验化合物浓度的函数绘图。将数据进行线性回归拟合，计算直线的斜率值。该斜率的倒数是试验测定的Ki值。
凝血酶：通过测定水解该底物N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Arg-对硝基苯胺的能力来测定凝血酶活性。在分析缓冲液中制备浓度为32mM(32mM＜＜Km=180mM=的底物溶液。最终DMSO浓度为4.3％。将纯化的人a-凝血酶在分析缓冲液中稀释至浓度为15nM。最终的试剂浓度为：[凝血酶]=0.5nM，[底物N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Arg-对硝基苯胺]=321mM。
Ⅹ因子[FXa]：通过测定水解该底物  N-苯甲酰基-Ile-Glu-Gly-Arg-对硝基苯胺盐酸盐的能力来测定FXa活性。在分析缓冲液中制备浓度为51mM(51＜＜Km=1.3mM=的底物溶农。最终DMSO浓度为4.3％。将纯化的活化人因子Ⅹ在分析缓冲液中稀释至浓度为300nM。最终的试剂浓度为：[FXa]=10nM，[N-苯甲酰基-Ile-Glu-Gly-Arg-对硝基苯胺盐酸盐]=51mM。
纤溶酶：通过测定水解N-对甲苯磺酰基-Gly-Pro-Lys-对硝基苯胺的能力来测定纤溶酶活性。在分析缓冲液中制备浓度为37mM(37mM＜＜Km=243mM)的底物溶液。最终DMSO浓度为4.3％。将纯化的人纤溶酶在分析缓冲液中稀释至浓度为240nM。最终的试剂浓度为：[纤溶酶]=8nM，[N-对甲苯磺酰基-Gly-Pro-Lys-对硝基苯胺]=37mM。
胰凝乳蛋白酶：通过测定水解N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-PHe-对硝基苯胺的能力来测定胰凝乳蛋白酶活性。在分析缓冲液中制备浓度为14mM(14mM＜＜Km=62mM=的底物溶液。最终DMSO浓度为4.3％。将纯化的牛胰凝乳蛋白酶在分析缓冲液中稀释至浓度为81nM。最终的试剂浓度为：[胰凝乳蛋白酶]=2.7nM，[N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-PHe-对硝基苯胺]=14mM。
胰蛋白酶：通过测定水解N-苯甲酰基-PHe-Val-Arg-对硝基苯胺的能力来测定胰蛋白酶活性。在分析缓冲液中制备浓度为13mM(13mM＜＜Km=291mM)的底物溶液。最终DMSO浓度为4.3％。将纯化的牛胰蛋白酶在分析缓冲液中稀释至浓度为120nM。最终的试剂浓度为：[胰蛋白酶]=4nM，[N-苯甲酰基-PHe-Val-Arg-对硝基苯胺]=13mM。
弹性蛋白酶：通过测定水解N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Val-对硝基苯胺的能力来测定弹性蛋白酶活性。在分析缓冲液中制备浓度为19mM(19mM＜＜Km=89mM)的底物溶液。最终DMSO浓度为4.3％。将纯化的人白细胞弹性蛋白酶在分析缓冲液中稀释至浓度为750nM。最终的试剂浓度为：[弹性蛋白酶]=25nM，[N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-VaL-对硝基苯胺]=19mM。
尿激酶：通过测定水解N-CBZ-Val-Gly-Arg-对硝基苯胺的能力来测定尿激酶活性。在分析缓冲液中制备浓度为100mM(100mM＜＜Km=1.2mM=的底物溶液。最终DMSO浓度为4.3％。将纯化的人肾尿激酶在分析缓冲液中稀释至浓度为1.2mM。最终的试剂浓度为：[尿激酶]=40nM，[N-CBZ-Val-Gly-Arg-对硝基苯胺]=100mM。
本发明的那些举例化合物对于凝血酶具有在20nM和12μM之间的Ki值。
结果表明本发明的化合物是蛋白酶类包括凝血酶的抑制剂。
在完整描述本发明之后，所属领域的那些普通技术人员将会理解，在不影响本发明的范围或其任何实施方案的前提下本发明能够在这些条件、配方和其它参数的宽和等同的范围内来进行。这里引用的所有专利和出版物以其全部内容被引入本文供参考。

Claims (57)

1．具有式Ⅰ的化合物：
Figure A9980662600021
或其溶剂化物，水合物或可药用的盐；其中：L表示-C(O)-或-SO2-；R1表示以下基团：R2表示以下基团：
Figure A9980662600023
或R1和R2可与它们所连接的氮原子一起形成三到七元环，它们中的任一个含有另外的氮或氧原子，以及该环任选是苯并或吡啶并稠合的，该环是饱和的或部分不饱和的，以及该环在环碳或环氮上有一个或两个任选取代基，该取代基选自卤素，羟基，酰氧基，烷氧基，芳氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳(C1-4)烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，羟基烷氧基烷基，氰基(C2-10)烷基，羟基(C2-10)烷基，烷氧基(C2-10)烷基，烷氧基烷基，单烷基氨基(C2-C10)烷基和二烷基氨基(C2-10)烷基，羧基，烷氧基羰基，酰胺基，甲酰基，链烷酰基，芳酰基，芳链烷酰基，磺酰基，烷基磺酰基，烷氧基磺酰基，和当环碳上存在该任选取代基时，NR13N14；
R12表示氢，C3-7环烷基，C3-7环链烯基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环链烯基，芳基，或杂芳基，这些基团任选被C1-6烷基或羟基取代，或R12表示二芳基甲基，二杂芳基甲基，二环烷基甲基或(芳基)(杂芳基)CH-；
Z和Z’独立地表示一个键，C1-C6烷基链，C3-6链烯基链，或C3-6炔基链，其中在各链上可任选含有一个或两个氮，氧或硫原子，以及这些链任选被一个或多个基团取代，这些基团选自卤素，羟基，CN,C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6酰氧基，NR13R14,NHCOR15,NHSO2R16,COR15,CO2R15,CONR13R14,和SO2NR17R18；
附加条件是，当R1或R2中的一个为C3-8烷基，环烷基，C3-8链烯基，C3-8炔基，芳基，芳烷基，或杂芳基，它们中的任何一个任选被取代时，则R1或R2中的另一个不是氢，烷基，芳烷基，芳基，羟基(C2-10)烷基，氨基(C2-10)烷基，单烷基氨基(C2-10)烷基，二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基；
R13-R16表示氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，单-或二-羟基(C6-10)芳基，C6-10芳(C1-4)烷基，吡啶基，吡啶基(C1-4)烷基，羧基(C1-6)-烷基，C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基，氰基(C2-6)烷基，羟基(C2-6)烷基，C1-4烷氧基(C2-6)烷基，单-和二-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基；
或R13和R14与它们所连接的氮一起形成C3-7杂环烷基环，
或R16另外可表示三氟甲基；
R17和R18独立地选自氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C6-10芳(C1-4)烷基，吡啶基，吡啶基(C1-4)烷基，羧基(C1-6)烷基，C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基，氰基(C2-6)烷基，羟基(C2-6)烷基，C1-4烷氧基(C2-6)烷基，和单-和二-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基，
或R17和R18可与它们所连接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自N-吗啉代磺酰基；N-哌嗪基磺酰基，在4-位任选被C1-6烷基，C1-6羟烷基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C1-6烷基羰基，吗啉代或C6-10芳基羰基取代；N-吡咯基磺酰基；N-哌啶基磺酰基；N-吡咯烷基磺酰基；N-二氢吡啶基磺酰基；N-吲哚基磺酰基；其中该杂环中任何一个可任选被C-取代；
R3,R4,R5和R6各自独立地为氢，烷基，环烷基，链烯基，炔基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，三氟甲基，卤素，羟烷基，氰基，硝基，酰胺基，-CO2Rx，-CH2ORx或-ORx，或当在相邻碳原子上存在时，R3和R4也可一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-，其中q为2-6，以及R5和R6如以上定义；
Rx是氢，烷基或环烷基，其中该烷基或环烷基可任选具有一个或多个不饱和；
Y为-O-,-NR19-,-S-,-CHR19-或共价键；
R19是氢，C1-6烷基，苄基，苯基，C2-10羟烷基，C2-10氨基烷基，C1-4单烷基氨基(C2-8)烷基，C1-4二烷基氨基(C2-8)烷基或C2-10羧基烷基；
R7是氢，烷基，芳烷基，芳基，羟烷基，氨基烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，羧基烷基，羟基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，或单-或二-烷基氨基，条件是，当R7为羟基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，或单-或二-烷基氨基时，n不是0；
R8,R9和R10各自独立地为氢，烷基，芳烷基，芳基，羟烷基，氨基烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基或羧基烷基；
或R7和R8一起形成-(CH2)y-，其中y为0(一个键)，1或2，而R9和R10如以上所定义；或R7和R10一起形成-(CH2)t-，其中t为0(一个键)，或1-8，而R8和R9如以上所定义；或R8和R9一起形成-(CH2)r-，其中r为2-8，而R7和R10如以上所定义；
X为氧或NH；
R11为氢，烷基，芳烷基，芳基，羟烷基，氨基烷基，单烷基氨基(C2-10)烷基，二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基；
Ra，Rb和Rc独立为氢，烷基，羟基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，烷氧基羰氧基，氰基或-CO2Rw；
Rw为烷基，三氯乙基，环烷基，苯基，苄基，其中Rd和Re独立为氢，C1-6烷基，C2-6链烯基或苯基，Rf为氢，C1-6烷基，C2-6链烯基或苯基，R8为氢，C1-6烷基，C2-6链烯基或苯基，和Rh为芳烷基或C1-6烷基；
n为0-8；和
m为0-4。
2．权利要求1的化合物，其中-L-NR1R2结构部分以间位连接到苯环上。
3．具有式Ⅰa结构的化合物：其中R1表示以下基团：
Figure A9980662600053
R2表示以下基团：或R1和R2可与它们所连接的氮原子一起形成三到七元环，它们中的任一个含有另外的氮或氧原子，以及该环任选是苯并或吡啶并稠合的，该环是饱和的或部分不饱和的，以及该环在环碳或环氮上有一个或两个任选取代基，该取代基选自卤素，羟基，酰氧基，烷氧基，芳氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳(C1-4)烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，羟基烷氧基烷基，氰基(C2-10)烷基，羟基(C2-10)烷基，烷氧基(C2-10)烷基，烷氧基烷基，单烷基氨基(C2 -10)烷基和二烷基氨基(C2-10)烷基，羧基，烷氧基羰基，酰胺基，甲酰基，链烷酰基，芳酰基，芳链烷酰基，磺酰基，烷基磺酰基，烷氧基磺酰基，和当环碳上存在该任选取代基时，NR13R14；
R12表示氢，C3-7环烷基，C3-7环链烯基，C3-7杂环烷基，C3-7杂环链烯基，芳基，或杂芳基，这些基团任选被C1-6烷基或羟基取代，或R12表示二芳基甲基，二杂芳基甲基，二环烷基甲基或(芳基)(杂芳基)CH-；
Z和Z’独立地表示一个键，C1-C6烷基链，C3-6链烯基链，或C3-6炔基链，其中在各链上可任选含有一个或两个氮，氧或硫原子，以及这些链任选被一个或多个基团取代，这些基团选自卤素，羟基，CN,C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基(C1-6)烷基，C1-6酰氧基，NR13R14,NHCOR15,NHSO2R16,COR15,CO2R15,CONR13R14，和SO2NR17R18；
附加条件是，当R1或R2中的一个为C3-8烷基，环烷基，C3-8链烯基，C3-8炔基，芳基，芳烷基，或杂芳基，它们中的任何一个任选被取代时，则R1或R2中的另一个不是氢，烷基，芳烷基，芳基，羟基(C2-10)烷基，氨基(C2-10)烷基，单烷基氨基(C2-10)烷基，二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基；
R13-R16表示氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，单-或二-羟基(C6-10)芳基，C6-10芳(C1-4)烷基，吡啶基，吡啶基(C1-4)烷基，羧基(C1-6)-烷基，C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基，氰基(C2-6)烷基，羟基(C2-6)烷基，C1-4烷氧基(C2-6)烷基，单(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基和二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基；
或R13和R14与它们所连接的氮一起形成C3-7杂环烷基环；
或R16另外可表示三氟甲基；
R17和R18独立地选自氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C6-10芳(C1-4)烷基，吡啶基，吡啶基(C1-4)烷基，羧基(C1-6)烷基，C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基，氰基(C2-6)烷基，羟基(C2-6)烷基，C1-4烷氧基(C2-6)烷基，和单(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基和二(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基，
或R17和R18可与它们所连接的氮原子一起形成杂环，该杂环选自N-吗啉代磺酰基；N-哌嗪基磺酰基，在4-位任选被C1-6烷基，C1-6羟烷基，C6-10芳基，C6-10芳基(C1-6)烷基，C1-6烷基磺酰基，C6-10芳基磺酰基，C1-6烷基羰基，吗啉代或C6-10芳基羰基取代；N-吡咯基磺酰基；N-哌啶基磺酰基；N-吡咯烷基磺酰基；N-二氢吡啶基磺酰基；N-吲哚基磺酰基；其中该杂环中的任何一个可任选被C-取代；
R3,R4,R5和R6各自独立地为氢，烷基，环烷基，链烯基，炔基，任选取代的芳基，任选取代的芳烷基，任选取代的杂芳基，三氟甲基，卤素，羟烷基，氰基，硝基，酰胺基，-CO2Rx，-CH2ORx或-ORx中的一个，或当在相邻碳原子上存在时，R3和R4也可一起形成-CH=CH-CH=CH-或-(CH2)q-中的一个，其中q为2-6，以及R5和R6如以上定义；
Rx是氢，烷基或环烷基，其中该烷基或环烷基可任选具有一个或多个不饱和；
Y为-O-,-NR19-,-S-,-CHR19-或共价键；
R19是氢，C1-6烷基，苄基，苯基，C2-10羟烷基，C2-10氨基烷基，C1-4单烷基氨基(C2-8)烷基，C1-4二烷基氨基(C2-8)烷基或C2-10羧基烷基；
R7是氢，烷基，芳烷基，芳基，羟烷基，氨基烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基，羧基烷基，羟基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，或单-或二-烷基氨基，条件是，当R7为羟基，烷氧基，芳烷氧基，芳氧基，杂芳氧基，或单-或二-烷基氨基时，n不是0；
R8,R9和R10独立地为氢，烷基，芳烷基，芳基，羟烷基，氨基烷基，单烷基氨基烷基，二烷基氨基烷基或羧基烷基；
或R7和R8一起形成-(CH2)y-，其中y为0(一个键)，1或2，而R9和R10如以上所定义；或R7和R10一起形成-(CH2)t-，其中t为0(一个键)，或1-8，而R8和R9如以上所定义；或R8和R9一起形成-(CH2)r-，其中r为2-8，而R7和R10如以上所定义；
X为氧或NH；
R11为氢，烷基，芳烷基，芳基，羟烷基，氨基烷基，单烷基氨基(C2-10)烷基，二烷基氨基(C2-10)烷基或羧基烷基；
Ra,Rb和Rc独立为氢，烷基，羟基，烷氧基，芳氧基，芳烷氧基，烷氧基羰氧基，氰基或-CO2Rw；
Rw为烷基，三氯乙基，环烷基，苯基，苄基，其中Rd和Re独立为氢，C1-6烷基，C2-6链烯基或苯基，Rf为氢，C1-6烷基，C2-6链烯基或苯基，Rg为氢，C1-6烷基，C2-6链烯基或苯基，和Rh为芳烷基或C1-6烷基；
n为0-8；和
m为0-4。
4．权利要求3的化合物，其中R2表示以下基团
Figure A9980662600082
其中
Z’是C3-6链烯基或C1-6烷基；和R12是氢，C3-7杂环烷基，芳基，或杂芳基。
5．权利要求4的化合物，其中Z’是烯丙基，甲基，乙基，丙基或戊基。
6．权利要求4的化合物，其中Z’在链中含有氧基。
7．权利要求4的化合物，其中Z’在链中含有氧基，和该链被选自羟基，C1-6烷氧基，NHSO2R16,CO2R15,CONR13R14，或SO2NR17R18的基团取代。
8．权利要求4的化合物，其中R12是吡咯烷，吗啉，被CO2R15取代的苯基，被羟基取代的噁二唑，***，或被C1-6烷基取代的四唑。
9．权利要求3的化合物，其中R1表示以下基团
Z是一个键或C1-6烷基，和R12是氢，C3-7环烷基，芳基，或杂芳基。
10．权利要求3的化合物，其中Z表示一个键，和R12是C3-7环烷基或被C1-6烷基或羟基取代的苯基。
11．权利要求10的化合物，其中R12是环丁基，环戊基，环己基，二苯甲基或二环己基甲基。
12．权利要求11的化合物，其中Z表示C1-4烷基，和R12是氢，环烷基或杂芳基。
13．权利要求3的化合物，其中R3是氢，C1-3烷基，卤素，或C1-2烷氧基。
14．权利要求3的化合物，其中R4,R5和R6独立地表示氢或卤素。
15．权利要求3的化合物，其中Y是二价氧(-O-),-NR19-或共价键。
16．权利要求3的化合物，其中R19是氢，C1-6烷基或C3-6环烷基。
17．权利要求3的化合物，其中R11是氢或C1-6烷基。
18．权利要求3的化合物，其中R7,R8,R9和R10独立地是氢，C1-6烷基，C6-10芳(C1-6)烷基，C6-10芳基，C2-10羟烷基或C2-7羧基烷基中的一个。
19．权利要求18的化合物，其中R7,R8,R9和R10独立地是氢，甲基，乙基，丙基，正丁基，苄基，苯乙基，2-羟乙基，3-羟丙基，4-羟丁基，2-羧甲基，3-羧乙基和4-羧丙基。
20．权利要求3的化合物，其中R7和R8一起形成-(CH2)y-和y是2。
21．权利要求3的化合物，其中R8和R9一起形成-(CH2)r-和r是2。
22．权利要求3的化合物，其中X是0。
23．权利要求3的化合物，其中Ra,Rb和Rc独立地是氢，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基或-CO2Rw，其中Rw在每种情况下选自C1-4烷基，三氯乙基，C4-7环烷基和苄氧基羰基。
24．权利要求23的化合物，其中Ra,Rb和Rc独立地选自氢，甲基，乙基，丙基，正丁基，羟基，甲氧基，乙氧基，氰基，-CO2CH3,-CO2CH2CH3和-CO2CH2CH2CH3。
25．权利要求24的化合物，其中Ra,Rb和Rc各自是氢。
26．权利要求3的化合物，其中Ra,Rb和Rc独立地是-CO2Rw，其中Rw是以下基团中的一种
Figure A9980662600101
其中Rd,Re,Rf,Rg和Rh与权利要求3中定义相同。
27．权利要求3的化合物，其中Rd,Re和Rg各自是氢，Rf是甲基，和Rh是苄基或叔丁基。
28．权利要求3的化合物，其中n是0,1或2。
29．权利要求3的化合物，其中m是0,1,2或3。
30．权利要求3的化合物，其中
R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选苯并稠合的和任选包括氧原子或附加的氮原子的C3-7杂环烷基或C3-7杂环链烯基，它们可任选被C1-6烷基，羟基，C1-4烷氧基，C2-6烷氧基羰基，甲酰基，(C6-10)芳(C1-4)烷基，C6-10芳基，吡啶基，羟基烷氧基烷基，卤素，或NR13R14取代；
R13和R14独立地表示氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C6-10芳(C1-4)烷基，吡啶基，吡啶基(C1-4)烷基，羧基(C1-6)-烷基，C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基，氰基(C2-6)烷基，羟基(C2-6)烷基，C1-4烷氧基(C2-6)烷基，单-和二-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基；
或R13和R14与它们所连接的氮一起形成C3-7杂环烷基环；
R3是氢，C1-3烷基，卤素或C1-2烷氧基；
R4,R5和R6是氢或卤素；
Y是-O-；
Ra,Rb和Rc各自是以下基团中的一个：氢，C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，苯氧基，C1-4烷氧基羰基，苄氧基羰基，氰基，
Figure A9980662600111
其中Rh是苄基，甲基，乙基，异丙基，仲丁基或叔丁基，和其中Rf是氢或C1-6烷基；
R11是氢，C1-6烷基，C6-10芳(C1-6)烷基，C6-10芳基，C2-10羟基烷基，C2-10氨基烷基，单(C1-4)烷基氨基(C2-8)烷基，二(C1-4)烷基氨基(C2-8)烷基或C2-10羧基烷基中的一个；
R7,R8,R9和R10独立地是氢，C1-6烷基，C2-10羧基烷基或C2-10羟基烷基中的一个，或R7和R8一起形成-(CH2)y-，其中y是0、1或2，而R9和R10如以上所定义；或R7和R10一起形成-(CH2)t-，其中t是0(一个键)，或1,2或3，而R8和R9如以上所定义；或R8和R9一起形成-(CH2)r-，其中r是2,3或4，而R7和R10如以上所定义；
n是0-4；和m是0-4。
31．权利要求3的化合物，其中
R1是C3-7环烷基或C3-7环链烯基，两者中任一个任选被C1-6烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素，羧酸，C1-4羧酸酯基，或NR13R14取代，和R2是C3-6链烯基，或C3-6炔基，两者中任一个任选被C1-6烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素，羧酸，C1-4羧酸酯基，或NR13R14取代；
R13和R14独立地表示氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C6-10芳(C1-4)烷基，吡啶基，吡啶基(C1-4)烷基，羧基(C1-6)-烷基，C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基，氰基(C2-6)烷基；羟基(C2-6)烷基，C1-4烷氧基(C2-6)烷基，单-和二-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基；
或R13和R14与它们所连接的氮一起形成C3-7杂环烷基环；
R3是氢，C1-3烷基，卤素或C1-2烷氧基；
R4,R5和R6是氢或卤素；
Y是-O-；
Ra,Rb和Rc各自是以下基团中的一个：氢，C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，苯氧基，C1-4烷氧基羰基，苄氧基羰基，氰基，其中Rh是苄基，甲基，乙基，异丙基，仲丁基或叔丁基，其中Rf是氢或C1-6烷基；
R11是氢，C1-6烷基，C6-10芳(C1-6)烷基，C6-10芳基，C2-10羟基烷基，C2-10氨基烷基，单(C1-4)烷基氨基(C2-8)烷基，二(C1-4)烷基氨基(C2-8)烷基或C2-10羧基烷基中的一个；
R7,R8,R9和R10独立地是氢，C1-6烷基，C2-10羧基烷基或C2-10羟基烷基中的一个，或R7和R8一起形成-(CH2)y-，其中y是0,1或2，而R9和R10如以上所定义；或R7和R10一起形成-(CH2)t-，其中t是0(一个键)，或1,2或3，而R8和R9如以上所定义；或R8和R9一起形成-(CH2)r-，其中r是2,3,或4，而R7和R10如以上所定义；
n是0-4；和m是0-4。
32．权利要求3的化合物，其中
R1是C3-7杂环烷基(C1-6)烷基，C3-7杂环链烯基(C1-6)烷基，杂芳基(C1-6)烷基，C3-7杂环烷基(C3-6)链烯基，C3-7杂环链烯基(C3-6)链烯基，杂芳基(C3-6)链烯基，C3-7杂环烷基(C3-6)炔基，C3-7杂环链烯基(C3-6)炔基，杂芳基(C3-6)炔基，二(C5-10芳基)(C1-3)烷基，二(C3-8环烷基)(C1-3)烷基或二(C3-8环链烯基)(C1-3)烷基，它们中的任何一个任选被C1-6烷基，羟基，C1-4烷氧基，卤素，羧酸，C1-4羧酸酯基或NR13R14取代；
R13和R14独立地表示氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，C6-10芳(C1-4)烷基，吡啶基，吡啶基(C1-4)烷基，羧基(C1-6)-烷基，C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基，氰基(C2-6)烷基，羟基(C2-6)烷基，C1-4烷氧基(C2-6)烷基，单-和二-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基；
或R13和R14与它们所连接的氮一起形成C3-7杂环烷基环；
R3是氢，C1-3烷基，卤素或C1-2烷氧基；
R4,R5和R6是氢或卤素；
Y是-O-；
Ra,Rb和Rc各自是以下基团中的一个：氢，C1-4烷基，羟基，C1-4烷氧基，苯氧基，C1-4烷氧基羰基，苄氧基羰基，氰基，
Figure A9980662600131
其中Rh是苄基，甲基，乙基，异丙基，仲丁基或叔丁基，其中Rf是氢或C1-6烷基；
R11是氢，C1-6烷基，C6-10芳(C1-6)烷基，C6-10芳基，C2-10羟基烷基，C2-10氨基烷基，单(C1-4)烷基氨基(C2-8)烷基，二(C1-4)烷基氨基(C2-8)烷基或C2-10羧基烷基中的一个；
R7,R8,R9和R10独立地是氢，C1-6烷基，C2-10羧基烷基或C2-10羟基烷基中的一个，或R7和R8一起形成-(CH2)y-，其中y是0,1或2，而R9和R10如以上所定义；或R7和R10一起形成-(CH2)t-，其中t是0(一个键)，或1,2或3，而R8和R9如以上所定义；或R8和R9一起形成-(CH2)r-，其中r是2,3,或4，而R7和R10如以上所定义；
n是0-4；和m是0-4。
33．具有式Ⅱa的权利要求3的化合物：
Figure A9980662600141
或其溶剂化物，水合物，可药用的盐或前体药物，其中：R1A表示以下基团：
Figure A9980662600142
其中ZA表示一个键或C1-6烷基；和R12A表示氢，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，任选被卤素取代的芳基，羟基，杂芳基，二苯甲基或二环己基甲基；
R2A表示以下基团：
Figure A9980662600143
其中ZB表示任选被CO2R15或COR15取代的C3-6链烯基或C1-6烷基；R12B表示氢，C1-6烷氧基，单-或二-C1-3烷基氨基，被CO2R15取代的苯基，被羟基取代的噁二唑，或未取代的C-连接四唑基团；和R15是C1-3烷基或单-或二-羟基苯基；
或R1A和R2A能够与它们所连接的氮原子一起形成3-7元环，它们中的任一个含有附加的氮或氧原子，和该环任选是苯并或吡啶并稠合的，该环是饱和的或部分不饱和的，和该环在环碳或环氮上具有1或2个任选取代基，该取代基选自卤素，羟基，酰氧基，烷氧基，芳氧基，烷基，环烷基，链烯基，炔基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳(C1-4)烷基，羧基烷基，烷氧基羰基烷基，羟基烷氧基烷基，氰基(C2-10)烷基，羟基(C2-10)烷基，烷氧基(C2-10)烷基，烷氧基烷基，单烷基氨基(C2-10)烷基和二烷基氨基(C2-10)烷基，羧基，烷氧基羰基，酰胺基，甲酰基，链烷酰基，芳酰基，芳链烷酰基，磺酰基，烷基磺酰基，烷氧基磺酰基，和当在环碳上存在该任选取代基时，NR13N14；
R13和R14独立地表示氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，羟基(C6-10)芳基，C6-10芳(C1-4)烷基，吡啶基，吡啶基(C1-4)烷基，羧基(C1-6)-烷基，C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基，氰基(C2-6)烷基，羟基(C2-6)烷基，C1-4烷氧基(C2-6)烷基，单-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基或二-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基；
或R13和R14与它们所连接的氮一起形成C3-7杂环烷基环；
R3A表示C1-3烷基或卤素；
R11A表示氢，C6-10芳(C1-4)烷基或C1-4烷基；
XA是氧或NH；
Ra,Rb和Rc是氢；和
a是0-8。
34．权利要求33的化合物，其中XA是氧。
35．权利要求33的化合物，其中
R1A表示以下基团：
Figure A9980662600151
其中ZA表示一个键或C1-6烷基；和R12A表示氢，C3-7环烷基，C1-6烷氧基，任选被卤素或羟基取代的芳基，或杂芳基；
R2A表示以下基团：
Figure A9980662600161
其中ZB表示任选被CO2R15或COR15取代的C3-6链烯基或C1-6烷基；R12B表示氢，C1-6烷氧基，或单-或二-C1-3烷基氨基；和R15是C1-3烷基或单-或二-羟基苯基；
或R1A和R2A与它们所连接的氮原子一起形成任选苯并稠合和任选包括氧原子或附加氮原子的C3-7杂环烷基或C3-7杂环链烯基，和该环可任选被C1-6烷基，羟基，C1-4烷氧基，C2-6烷氧基羰基，甲酰基，(C6-10)芳(C1-4)烷基，C6-10芳基，吡啶基，羟基(C1-4)烷氧基(C1-4)烷基，卤素或NR13R14取代；
R13和R14独立地表示氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C6-10芳基，羟基(C6-10)芳基，C6-10芳(C1-4)烷基，吡啶基，吡啶基(C1-4)烷基，羧基(C1-6)-烷基，C1-4烷氧基羰基(C1-4)烷基，氰基(C2-6)烷基，羟基(C2-6)烷基，C1-4烷氧基(C2-6)烷基，单-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基或二-(C1-4)烷基氨基(C2-6)烷基；
或R13和R14与它们所连接的氮一起形成C3-7杂环烷基环；
R3A表示卤素；
XA是-O-；
R11A表示氢，C6-10芳(C1-4)烷基或C1-4烷基；
Ra,Rb和Rc是氢；和a是1。
36．权利要求35的化合物，其中R3A是甲基。
37．权利要求35的化合物，其中R3A是氯。
38．权利要求33的化合物，它是[3-{5-氯-3-(N-环戊基-N-[丙-2-烯基]氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒盐酸盐。
39．权利要求33的化合物，它是以下化合物中的一种：
[3-{5-氯-3-(N-环戊基-N-[丙-2-烯基]氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒盐酸盐；
[3-{5-氯-3-(4-苄基哌啶基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐；
[3-{5-氯-3-(N,N-双[2-甲氧基乙基]氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐；
[3-{5-氯-3-(N-甲基-N-[2-{2-吡啶基}乙基]氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐；
[3-{5-氯-3-(N-甲基-N-[3-吡啶基甲基]氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐；
[3-{5-氯-3-(N-乙基-N-[4-吡啶基甲基]氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐；
2-[5-{3-(脒基氨基氧基)丙氧基}-3-氯苯基]-N-{2-吡啶基甲基}氨基羰基]乙酸乙酯三氟乙酸盐；
2-[5-{3-(脒基氨基氧基)丙氧基}-3-氯苯基]-N-{2-吡啶基甲基}氨基羰基]乙酸甲酯三氟乙酸盐；
[3-{5-氯-3-([2-{3,4-二羟基苯基}-2-氧代乙基]-N-甲基氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐；
[3-{5-氯-3-(N-[2-{二甲基氨基}乙基]-N-乙基氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐；
[3-{5-氯-3-(4-甲酰基哌嗪基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐；
[3-{5-氯-3-(4-苯基哌嗪基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐；
[3-{5-氯-3-(4-苄基哌嗪基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐；
[3-{5-氯-3-(N,N-二甲基氨基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐；
[3-{5-氯-3(哌啶基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐；
[3-{5-氯-3-(4-[2-吡啶基]哌嗪基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐；
[3-{5-氯-3-(4-[4-吡啶基]哌嗪基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐；
[3-{5-氯-3-(2-[1,2,3,4-四氢]异喹啉基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐；
[3-{5-氯-3-(azaperhydroepinyl羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐；
3-({5-[3-(脒基氨基氧基)丙氧基]-3-氯苯基}-N-苄基羰基氨基)丙酸乙酯三氟乙酸盐；
1-({5-[3-(脒基氨基氧基)丙氧基]-3-氯苯基}羰基)哌啶-4-羧酸乙酯三氟乙酸盐；
[3-{5-氯-3-(吗啉-4-基羰基)苯氧基}丙氧基氨基]甲脒三氟乙酸盐；和
2-({5-[3-(脒基氨基氧基)丙氧基]-3-氯苯基}-N-甲基羰基氨基)乙酸甲酯三氟乙酸盐。
40．制备权利要求1的羟基胍化合物的方法，它包括让式Ⅸ的烷氧基胺化合物：
Figure A9980662600181
其中R1-R6,Y,n,m,R7,R8,R9和R10如权利要求1中所定义，
与胍基化试剂反应。
41．权利要求40的方法，其中胍基化试剂选自氨基亚氨基磺酸，取代的1H-吡唑-1-甲脒类，和N,N’-双(叔丁氧基羰基)S-甲基异硫脲。
42．制备权利要求1的氨基胍化合物的方法，它包括让式Ⅶ的氨基胍：其中R11,Ra,Rb和Rc如权利要求1中所定义，与式Ⅷ的含羰基化合物反应
Figure A9980662600192
其中R1-R6,Y,n,m,R7,R8,R9和R10如权利要求1中所定义，形成脒基腙；之后将脒基腙的腙碳-氮双键选择性地还原。
43．权利要求42的方法，其中氨基胍作为盐提供。
44．权利要求42的方法，其中氨基胍作为硝酸盐提供。
45．权利要求42的方法，其中
(a)使用醇作为溶剂在环境温度下进行第一步；和
(b)将在二噁烷中的4N HCl加入到反应混合物中。
46．抑制哺乳动物体内蛋白质水解的药物组合物，包括用量可有效抑制蛋白质水解的权利要求1的化合物和可药用的载体或稀释剂。
47．权利要求46的药物组合物，包括有效抑制胰蛋白酶样蛋白酶的那一用量的所述化合物。
48．抑制哺乳动物体内蛋白质水解的方法，包括对哺乳动物施用权利要求46的组合物。
49．权利要求48的方法，其中抑制胰蛋白酶样蛋白酶。
50．治疗哺乳动物的胰腺炎，血栓形成，局部缺血，中风，再狭窄，肺气肿或炎症的方法，包括对哺乳动物施用权利要求46的组合物。
51．抑制血浆中凝血酶诱发的血小板凝聚和血纤维蛋白原结块的方法，包括对哺乳动物施用权利要求46的组合物。
52．抑制血液中凝血酶的方法，包括向血液中加入权利要求1的化合物。
53．抑制血液中血小板凝聚体形成的方法，包括向血液中加入权利要求1的化合物。
54．抑制血液中血栓形成的方法，包括向血液中加入权利要求1的化合物。
55．用于采血、血液循环和血液贮存的装置，其中该装置包括有效量的凝血酶抑制性化合物或大分子作为抗凝血剂，它们或者被包埋在或者以物理方式结合于构成该装置的结构的一种或多种材料中，改进之处包括使用一种或多种权利要求1的化合物作为所述凝血酶抑制剂。
56．权利要求55的装置，其中所述装置是导管，血液透析机，采血注射器，血液收集管，血液管道或体外的血液回路。
57．权利要求55的装置，其中所述装置是能够通过手术***哺乳动物体内的斯坦特固定模。
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