TW202126636A - 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物 - Google Patents

Abstract

本發明提供由式Ia 表示之化合物：

， 及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1a 、R^1b 、R^1c 、R² 、R³ 、L、M及G定義如本說明書中所闡述。本發明亦提供用以治療對menin抑制有反應之病狀或病症(諸如癌症)之式Ia 化合物。

Description

作為MENIN抑制劑之六氫吡啶化合物

本發明提供作為menin抑制劑之化合物及治療其中抑制menin提供益處之病狀及疾病的治療方法。

混合系白血病(MLL)為一種最初發現於人類白血病中之染色體易位位點處的原癌基因。歸因於染色體易位，MLL與超過40種不同伴侶蛋白質融合以產生嵌合融合蛋白之相異集合。MLL蛋白為一種對染色體進行共價修飾且在急性白血病之某些子集中突變之組織蛋白甲基轉移酶。許多融合伴侶組成性激活MLL之新穎轉錄效應子特性，該等特性通常與其在急性白血病之動物模型中的致癌可能性相關。MLL通常與一組高度保守之輔因子結合以形成包括menin之大分子複合物，該大分子複合物為MEN1腫瘤抑制基因之產物。MEN1基因在遺傳性及偶發性內分泌腫瘤中突變。

Menin涉及相異蛋白質-蛋白質相互作用網絡。Cierpicki及Grembecka,Future Med. Chem. 6 :447-462 (2014)。menin之過度表現產生對經Ras轉化細胞之抑制。Menin與轉錄因子JunD及NF-κB相互作用且抑制其基因轉錄之活化。關於此等相互作用蛋白質之研究表明，menin主要經由對轉錄之抑制作用而發揮其作用。但一替代可能性為menin經由靶基因之轉錄激活而介導其作用。另外，menin與RPA2相互作用，該RPA2為涉及DNA修復及複製之單股DNA結合蛋白質之組分。Menin亦與FANCD2相互作用，該FANCD2為在維持具有乳癌1基因(Brea1)產物之基因組穩定性方面扮演重要角色之核蛋白質。

與其他蛋白質不具有顯著同源性之menin藉以充當腫瘤抑制因子的機制不完全已知。Menin在調節細胞增殖方面起作用，此係因為Men1基因剔除小鼠顯示在神經內分泌組織中增殖增加，上皮細胞中menin之下調增加增殖，且如藉由氚化胸苷併入所分析，Men1基因剔除纖維母細胞比野生型細胞更快速增殖。MEN1細胞亦對DNA損傷劑具有增加的敏感性。Menin與HOX基因之啟動子相互作用。

某些致癌MLL融合蛋白經由起始經MLL介導之白血病生成所需的高親和力相互作用而穩定地與menin結合。Menin為維持MLL相關聯但無其他癌基因誘導之骨髓轉化所必需的。menin之急性基因消融將由ML-menin啟動子相關聯之複合物介導之HOX基因表現逆轉，且特定言之消除MLL轉化白血病母細胞之分化遏止及致癌特性。

MLL融合蛋白質(獲得性基因畸變之結果)經由兩種替代機制藉由構成性轉錄效應子活性或誘導強制性MLL二聚化及寡聚化而轉化造血細胞。兩種機制導致HOX基因之子集(特定而言HOXA9)的不當表現，其一致表現為人類MLL白血病之典型特徵。

HOX 基因之異常表現亦見於NPM1 中具有突變之AML患者中。NPM1主要位於細胞核中且在不同細胞過程，包括核糖體組裝、核小體組裝及細胞增殖中起作用。NPM1突變產生異常細胞質定位且構成AML中第二最頻繁突變之一，在所有AML患者中佔幾乎30%。近來已證實menin有助於調變HOX基因及活體外及活體內NPM1突變型AML細胞中之細胞增殖，但該機制仍大部分未知。

Menin與以下各者相互作用：轉錄活化子，例如sc-Myb、MLL1、SMAD 1,3,5、Pem、Runx2、Hlbx9、ER、PPARγ、維生素D受體；轉錄抑制子，例如JunD、Sin3A、HDAC、EZH2、PRMT5、NFκB、Sirt1、CHES1；細胞信令蛋白質，例如AKT、SOS1/GEF、β-索烴素、SMAD 1,3,5、NFκB；及其他蛋白質例如細胞循環：RPA2、ASK；DNA修復：FANCD2；細胞結構：GFAP、vimenten、NMMHCIIA、IQGAP1；其他：涉及調節基因轉錄及細胞信令之HSP70、CHIP (「menin相互作用蛋白質」)。Matkar,Trends in Biochemical Sciences 38 : 394-402 (2013)。靶向menin與小分子之相互作用，例如menin-MLL相互作用呈有吸引力的研發新抗癌劑之策略。參見例如Cierpicki及Grembecka,Future Med. Chem. 6 :447-462 (2014); He等人,J. Med. Chem. 57 :1543-1556 (2014);及Borkin等人,Cancer Cell 27 :589-602 (2015); Krivtsov等人Cancer Cell 36 : 660-673 (2019); Klossowski等人J. Clin. Invest. 130 :981-997 (2020); Uckelmann等人Science 367 :586-590 (2020)。

破壞MLL與menin之相互作用之小分子揭示於以下中：美國專利第9,212,180號及第9,216,993號；及美國專利申請公開案第2011/0065690號、第2014/0275070號、第2016/0045504號、第2016/0046647號及第2019/0152947號；以及第WO 2018/183857號、第WO 2019/191526號及第WO 2020/072391號。破壞MLL與menin之相互作用的肽揭示於美國專利申請公開案第2009/0298772號中。

持續需要新的試劑，例如小分子以用於治療癌症及對menin抑制有反應之其他疾病。

在一個態樣中，本發明提供六氫吡啶及由以下式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示之相關類似物，以及其醫藥學上可接受之鹽，以上各者在本文中統稱為「本發明化合物」。「本發明化合物」為menin之抑制劑且因而適用於治療其中對menin之抑制向患者提供治療益處之疾病或病狀。

在另一態樣中，本發明提供一種不可逆地抑制患者體內之menin之方法，該方法包含向患者投與有效量之本發明化合物。

在另一態樣中，本發明提供藉由向有需要之患者，例如人類投與治療有效量之本發明化合物來治療病狀或疾病的方法。疾病或病狀可藉由抑制menin來治療，例如癌症(例如白血病)、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒性感染。亦提供預防非所需增殖性細胞，諸如癌症在個體體內增殖之方法，其包含向處於發展特徵在於非所需增殖性細胞之病狀之風險下的個體投與治療有效量之本發明化合物。在一些實施例中，本發明化合物藉由在彼等細胞中誘導細胞死亡及/或分化來減少非所需細胞之增殖。

在另一態樣中，本發明提供一種抑制個體體內之menin之方法，該方法包含向個體投與有效量之至少一種本發明化合物。

在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含本發明之化合物及賦形劑及/或藥學上可接受之載劑。

在另一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含本發明之化合物及賦形劑及/或醫藥學上可接受之載劑，以用於治療其中對menin之抑制提供益處之疾病或病狀，例如癌症。

在另一態樣中，本發明提供一種組合物，其包含：(a)本發明化合物；(b)第二治療活性劑；及(c)視情況選用之賦形劑及/或醫藥學上可接受之載劑。

在另一態樣中，本發明提供一種用於治療所關注疾病或病狀，例如癌症之本發明化合物。

在另一態樣中，本發明提供一種本發明之化合物之用途，其用於製造用於治療所關注疾病或病狀，例如癌症的藥劑。

在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含本發明化合物，及視情況選用之包含適用於治療所關注疾病或病狀之第二治療劑的經封裝組合物，以及含有用於治療疾病或病狀，例如癌症之說明的藥品說明書。

在另一態樣中，本發明提供製備本發明化合物之方法。

應理解，前述發明內容與以下實施方式僅為例示性及解釋性的，且不限制如所主張之本發明。

相關申請

本申請案主張2019年9月30日提交之美國臨時申請案第62/908,462號及2020年4月8日提交之美國臨時申請案第63/007,037號的權益，其各者之揭示內容以全文引用之方式併入。 美國政府許可權

本發明係在美國政府支持下，在由美國國家衛生研究院(National Institutes of Health)授予的批准號CA208267下進行。美國政府享有本發明的某些權利。

本發明之化合物為menin抑制劑。在一些實施例中，本發明化合物與menin共價結合且抑制menin之功能。

在一個實施例中，本發明化合物為由式I 表示之化合物：

，

及其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R^1a 、R^1b 及R^1c 各自獨立地選自由氫及鹵基組成之群；

G為-SO₂ -X-Z² ；

R² 係選自由以下組成之群：

；

R³ 係選自由以下組成之群：

；

L為

，其中L之氮原子連接至

；

R^10a 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C_{1 - 4} 烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及羥基；

X係選自由以下組成之群：

；

其中Y連接至Z² ；

Y為-C(=O)-；

o及p各自獨立地為0、1、2或3；

Z² 係選自由以下組成之群：-C(R^13a )=C(R^13b )(R^13c )、-C≡CR^13d 及R^a4 ，其中當X為X-10時，Z² 不存在；

R^8a 及R^8b 獨立地選自由以下組成之群：氫及鹵基；

R^13a 、R^13b 、R^13c 及R^13d 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基及二甲基胺基甲基；

R^a3 係選自由以下組成之群：烷氧基羰基及烷基磺醯基；

R^a4 為-N(H)CH₂ CH=CH-R^a5 ；且

R^a5 係選自由以下組成之群：烷氧基羰基及烷基磺醯基；

其限制條件為：

當X為X-1，o及p各自為0，且Z² 為C(R^13a )=C(R^13b )(R^13c )時，則R^13a 、R^13b 及R^13c 中無一者為二甲基胺基甲基；

當X為X-1，R^10a 為氫、F、OH、甲基或甲氧基，Z² 為-C≡CR^13d ，且R² 為

時，則R^13d 不為氫或甲基；

當X為X-1，Z² 為CH=CH₂ ，且R² 為

時，則R^10a 不為氫、F、OH、氟甲基、甲基或甲氧基；

當X為X-9且Z² 為CH=CH₂ 時，則R^10a 不為氫、F或甲基；且

式(I)化合物不為

。

在一個實施例中，本發明化合物為由式Ia 表示之化合物：

或其醫藥學上可接受之鹽，其中

L-M-G為

；

R^1a 、R^1b 及R^1c 各自獨立地選自由氫及鹵基組成之群；

G為-SO₂ -X-Z² 或-CH₂ -X-Z² ；

R² 係選自由以下組成之群：

；

R³ 係選自由以下組成之群：

；

L為

，其中L之氮原子連接至M； 各R^10a 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C_{1 - 4} 烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及羥基；

X係選自由以下組成之群：

；

其中Y連接至Z² ；

Y為-C(=O)-；

o及p各自獨立地為0、1、2或3；

Z² 係選自由以下組成之群：-C(R^13a )=C(R^13b )(R^13c )、-C≡CR^13d 及R^a4 ，

當X為X-10時或當X為X-45時，Z² 不存在；

R^8a 及R^8b 獨立地選自由以下組成之群：氫、-SO₂ -C₁ -C₆ 烷基及鹵基；

R^13a 、R^13b 、R^13c 及R^13d 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₆ 烷基及二-C₁ -C₆ 烷基胺基C₁ -C₄ 烷基。

R^a3 係選自由以下組成之群：C₁ -C₆ 烷氧基羰基-、雜環基-羰基-、經鹵基取代之雜環基-羰基-、C₁ -C₆ 烷基醯胺及C₁ -C₆ 烷基磺醯基；

R^a4 為-N(H)CH₂ CH=CH-R^a5 ；且

R^a5 係選自由以下組成之群：C₁ -C₆ 烷氧基羰基-、雜環基-羰基-、經鹵基取代之雜環基-羰基-、C₁ -C₆ 烷基醯胺及C₁ -C₆ 烷基磺醯基；

其限制條件為：

當X為X-1，o及p各自為0，且Z² 為C(R^13a )=C(R^13b )(R^13c )時，則R^13a 、R^13b 及R^13c 中無一者為二甲基胺基甲基；

當X為X-1或X-20，R^10a 為氫、F、OH、甲基或甲氧基，Z² 為-C≡CR¹³ ，且R² 為

時，則R^13d 不為氫或甲基；

當X為X-1或X-20，Z² 為CH=CH₂ ，且R² 為

時，則R^10a 不為氫、F、OH、氟甲基、甲基或甲氧基； 當X為X-9且Z² 為CH=CH₂ 時，則R^10a 不為氫、F或甲基； 當X為X-45且R³ 為

時，則R² 不為

且

式(I)化合物不為

。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I 或式Ia 表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中：R^10a 為氫、氟、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基或羥基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I 或式Ia 表示之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R² 為

；

R³ 為

；

X為X-1；

Z² 係選自由以下組成之群：-C(R^13a )=C(R^13b )(R^13c )及-C≡CR^13d ；

R^8a 及R^8b 獨立地選自由以下組成之群：氫及氟；且

R^13a 、R^13b 、R^13c 及R^13d 各自獨立地選自由以下組成之群：氫及二甲基胺基甲基。

在另一實施例中，本發明化合物為由以下中之任何一或多者表示之化合物：式Ib - Ie ：

，

或式Ic ：

；

或式Id ：

；

或式Ie ：

；

或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1a 、R^1b 、R^1c 、R² 、R³ 、R^8a 、R^8b 、R^10a 、L、G及其餘變數如上文根據式I 或式Ia 所定義。

在另一實施例中，本發明化合物為由以下中之任何一或多者表示之化合物：式Ig -Ij ：

，

或式Ih ：

，

或式Ii ：

，

或式Ij ：

，

或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1a 、R^1b 、R^1c 、R² 、R³ 、R^8a 、R^8b 、L、X、Z² 及其餘變數如上文根據式I 或式Ia 所定義。

在另一實施例中，本發明化合物為由以下中之任何一或多者表示之化合物：式XI - XIc ：

，

或式XIa ：

，

或式XIb ：

，

或式XIc ：

，

或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1a 、R^1b 、R² 、R³ 、R^8a 、R^8b 、R^10a 、X、Z² 及其餘變數如上文根據式I 或式Ia 所定義。

在另一實施例中，本發明化合物為由以下中之任何一或多者表示之化合物：式XII - XIIc ：

，

或式XIIa ：

，

或式XIIb ：

，

或式XIIc ：

，

或其醫藥學上可接受之鹽，其中R^10a 、X、Z² 及其餘變數如上文根據式I 或式Ia 所定義。

在另一實施例中，本發明化合物為由式II-IX 中之任何一或多者表示之化合物：

，

及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1a 、R^1b 、R^1c 、R² 、R³ 、R^8a 、R^8b 、L、X及Z² 如關於式I 或式Ia 所定義。

在另一實施例中，本發明化合物為由式X 表示之化合物：

，

及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1a 、R² 、R^8a 、L、X及Z² 如關於式I 或式Ia 所定義。在另一實施例中，本發明化合物為由具有式X之化合物表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1a 及R^8a 獨立地為氟，且R² 、L、X及Z² 如關於式I 或式Ia 所定義。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - X 中之任何一或多者表示之化合物，及其醫藥學上可接受之鹽。在另一實施例中，本發明化合物為由具有式XI ' 之化合物表示的化合物：

， 及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1a 、R^1b 、R^1c 、R² 、R³ 、R^10a 、R^8a 、R^8b 、X及Z² 如關於式I 或式XI 所定義。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1a 為氫。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1b 為氫。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1c 為氫。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1a 為鹵素。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1a 為氟。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1b 為鹵素。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1b 為氟。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1c 為鹵素。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1c 為氟。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 中之至少一者為鹵素。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 中之至少一者為氟。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a3 為烷氧基羰基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a3 為烷基磺醯基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a3 為甲氧基羰基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a3 為乙氧基羰基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a3 為甲磺醯基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a3 為經鹵基取代之雜環基-羰基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z² 為R^a4 。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a5 為烷氧基羰基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a5 為甲氧基羰基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a5 為乙氧基羰基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a5 為烷基磺醯基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a5 為甲磺醯基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a5 為雜環基-羰基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a5 為經鹵基取代之雜環基-羰基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^a5 為經氟取代之雜環基-羰基。

本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為

。

本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為

。

本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為

。

本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為

。

本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為

。

本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為

。

本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為

。

本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為

。

本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為

。

本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為

。

本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為

。

本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為

。

本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為

。

本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為

。

本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R³ 為

。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^8a 及R^8b 為氫。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^8a 及R^8b 中之至少一者為氟。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^8a 及R^8b 皆為氟。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中：R^10a 為氫、氟、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基或羥基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^10a 為氫。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^10a 為氟。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^10a 為氰基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^10a 為甲基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^10a 為甲氧基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^10a 為乙氧基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^10a 為羥基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-1。在另一實施例中，o及p為0。在另一實施例中，X-1係選自由以下組成之群：

。

在另一實施例中，X-1係選自由以下組成之群：

。

在另一實施例中，X-1係選自由以下組成之群：

。

在另一實施例中，X-1係選自由以下組成之群：

。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-9。

在另一實施例中，X-9係選自由以下組成之群：

。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-10。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-12。

在另一實施例中，本發明化合物為彼等化合物，其中X為X-21、X-22、X-23、X-24、X-25、X-26、X-27、X-28、X-29、X-30、X-31、X-32、X-33、X-34、X-35、X-36、X-37、X-38、X-39、X-40、X-41、X-42、X-43、X-44或X-46。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X為X-45。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中X係選自由以下組成之群：X-21、X-22、X-23、X-24、X-25、X-26、X-27、X-28、X-29、X-30、X-31、X-32、X-33、X-34、X-35、X-36、X-37、X-38、X-39、X-40、X-41、X-42、X-43、X-44及X-46。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z² 為-C(R^13a )=C(R^13b )(R^13c )。在另一實施例中，R^13a 、R^13b 及R^13c 各自為氫。在另一實施例中，R^13a 為二甲基胺基甲基，且R^13b 及R^13c 獨立地選自由以下組成之群：氫及甲基。在另一實施例中，R^13a 為氫，且R^13b 及R^13c 獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基及二甲基胺基甲基。在另一實施例中，R^13a 及R^13b 為氫，且R^13c 為二甲基胺基甲基或甲基。在另一實施例中，R^13a 及R^13b 為氫，且R^13c 為二甲基胺基甲基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^13a 、R^13b 、R^13c 及R^13d 各自為氫。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^13a 、R^13b 、R^13c 及R^13d 各自獨立地選自由以下組成之群：氫及二甲基胺基甲基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^13a 、R^13b 、R^13c 及R^13d 各自獨立地選自由以下組成之群：氫及甲基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^13a 、R^13b 、R^13c 及R^13d 中之兩者各自獨立地選自由以下組成之群：甲基及二甲基胺基甲基。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^13a 、R^13b 、R^13c 及R^13d 中之不超過一者與氫不同。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中R^13a 、R^13b 、R^13c 及R^13d 中之一或兩者不為氫。

在另一實施例中，本發明化合物為由式I - XII 、 Ia - Ij 、 XIa - XIc 、 XIIa - XIIc 中之任何一或多者表示的化合物及其醫藥學上可接受之鹽，其中Z² 為-C≡CR^13d 。在另一實施例中，R^13d 為氫。在另一實施例中，R^13d 為甲基。

在另一實施例中，本發明化合物為由選自表1及表1A之化合物中之任何一或多者的式I 或Ia 表示之化合物。表1及1A進一步提供由Chemdraw^® Professional版本16.0產生之表1及1A之化合物的化學名稱。若在其化學結構與化學名稱之間具有任何不明確性，本發明之化合物由其化學結構限定。

表1

化合物編號	結構	MS (ESI) m/z [M+H]+
1	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(((R)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	839.59
2	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(((R)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)氮雜環庚烷-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	869.75
3	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(((R)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-氟氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	843.75
4	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(((R)-1-((E)-4-(二甲基胺基)丁-2-烯醯基)六氫吡啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	839.75
5	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(2-氟-4-((3-(((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)胺甲醯基)苯基)磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	886.60
6	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(2-氟-4-((3-(((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)胺甲醯基)苯基)磺醯基)苯基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	882.60
7	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((S)-4-丙烯醯基-1,4-㗁氮雜環庚烷-6-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	796.01
8	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((R)-4-丙烯醯基-1,4-㗁氮雜環庚烷-6-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	796.48
9	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((R)-4-丙烯醯基-1,4-㗁氮雜環庚烷-6-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	814.67
10	N-((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)丙醯胺	791.01
11	N-((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)異丁醯胺	805.72
12	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	781.00
13	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-氟氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	799.61
14	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	777.63
15	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	795.60
16	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-3-氰基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	788.60
17	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-氰基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	806.61
18	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((R)-4-丙烯醯基-1,4-㗁氮雜環庚烷-6-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-氰基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	809.59
19	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((S)-1-丙烯醯基氮雜環庚烷-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-氰基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	807.60
20	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(2-氟-4-(((R)-1-(((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)胺甲醯基)六氫吡啶-3-基)磺醯基)苯基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	889.64
21	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(2-氟-4-(((R)-1-(((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)胺甲醯基)六氫吡啶-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	875.60
22	(E)-4-((R)-3-((4-(3-((4-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)六氫吡啶-1-基)甲基)-3-氟氮雜環丁-1-基)-3-氟苯基)磺醯基)六氫吡啶-1-甲醯胺基)-2-丁烯酸乙酯	887.65
23	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(2-氟-4-(((S)-1-(((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)胺甲醯基)氮雜環庚烷-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	907.60
24	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(2-氟-4-(((R)-1-(((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)胺甲醯基)氮雜環庚烷-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	907.61
25	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(2-氟-4-(((S)-4-(((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)胺甲醯基)-1,4-㗁氮雜環庚烷-6-基)磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	909.60
26	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(2-氟-4-(((R)-4-(((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)胺甲醯基)-1,4-㗁氮雜環庚烷-6-基)磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	909.58
27	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-(丁-2-炔醯基)-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	805.73
28	((1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	811.67
29	N-((1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)乙醯胺	777.69
30	N-((1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)乙醯胺	795.64
31	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(((1R,4R)-5-(丁-2-炔醯基)-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	805.66
32	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-((E)-丁-2-烯醯基)-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	807.63
33	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-乙氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	795.53
34	((1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-乙氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	825.61
35	((1S,2R)-2-(2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(2-氟-4-((1-(((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)胺甲醯基)氮雜環丁-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	865.51
36	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-3-羥基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	779.04
37	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(二甲基胺基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	781.05
38	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	763.07
39	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)-2-氟苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	781.60
40	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-((甲氧基羰基)胺基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	811.40
41	((1S,2R)-2-((S)-2-乙醯胺基-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	795.45
42	1-((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)-3-甲基脲	810.48
43	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	850.75
44	3-((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)-1,1-二甲基脲	824.80
45	3-((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((R)-4-丙烯醯基-1,4-㗁氮雜環庚烷-6-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)-1,1-二甲基脲	827.58
46	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-((E)-丁-2-烯醯基)-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-氟氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	813.67
47	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(2-氟-4-(((1S,4S)-5-甲丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	813.62
48	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-氰基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基氮雜環丁-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	820.77
49	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-氰基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	777.46
50	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-氟氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-N-嗎啉基乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	800.52
51	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-氟氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(1H-1,2,3-***-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	782.56
52	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-氟氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(3-甲基氮雜環丁-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	784.47
53	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-氟氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)-2-(4-羥基-4-甲基六氫吡啶-1-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	828.52
54	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	820.98
55	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-氟氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	809.48
56	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁-3-基)磺醯基)-3-((3-氟氮雜環丁-1-基)甲基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	821.34
57	(E)-4-(3-((4-(3-((4-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)六氫吡啶-1-基)甲基)-3-氟氮雜環丁-1-基)-3-氟苯基)磺醯基)苯甲醯胺基)2-丁稀酸乙酯	880.61
58	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(2,6-二氟-4-((3-(((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)胺甲醯基)苯基)磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	925
59	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(2,6-二氟-4-(((R)-1-(((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)胺甲醯基)六氫吡啶-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	932
60	((1S,2R)-2-((S)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-((1-(2-氟-4-(((R)-1-(((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)胺甲醯基)六氫吡啶-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	914

表1A

化合物編號	結構/ 名稱	MS (ESI) m/z [M+H]+
61	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((3-芳基醯胺苯基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)(甲基)胺基甲酸甲酯	820.10
62	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(2-氟-4-((3-(((E)-4-(3-氟氮雜環丁-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲醯基)苯基)磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	909.27
64	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(((R)-1-(((E)-4-(氮雜環丁-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲醯基)六氫吡啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-氟氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	898.10
65	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(2-氟-4-(((R)-1-(((E)-4-(3-氟氮雜環丁-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲醯基)六氫吡啶-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	916.64
66	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(((R)-1-(((E)-4-(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲醯基)六氫吡啶-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-氟氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	934.67
67	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(2-氟-4-(((R)-1-(((E)-4-N-嗎啉基-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲醯基)六氫吡啶-3-基)磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	910
70	((1S,2R)-2-((S)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-((1-(3-氟-5-(((R)-1-(((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)胺甲醯基)六氫吡啶-3-基)磺醯基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	915
71	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((S)-1-丙烯醯基氮雜環庚烷-3-基)磺醯基)苯基)-3-氟氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)(甲基)胺基甲酸甲酯	796.71
72	((1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-(((R)-6-丙烯醯基-6-氮雜螺[2.5]辛-4-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	806.61
73	((1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-(((S)-6-丙烯醯基-6-氮雜螺[2.5]辛-4-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	806.60
74	((1S,2R)-2-((S)1-(1-((1-(4-(((1S,4R,6S)-2-丙烯醯基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-6-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	792.28
75	((1RS,2SR)-2-((S)1-(1-((1-(4-(((1SR,4SR,5R)-2-丙烯醯基-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-5-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	792.34
76	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((5-丙烯醯基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	807.10
77	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((2-丙烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	807.11
78	((1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-((6-丙烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	807.66
79	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((6-丙烯醯基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	793.53
80	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((1-丙烯醯基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	793.47
81	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((6-丙烯醯基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-1-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	793.09
82	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((2-丙烯醯基-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-5-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	807.34
83	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((1-丙烯醯基-1,6-二氮雜螺[3.3]庚烷-6-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	811.12
84	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((5-(丁-2-炔醯基)-2,5-二氮雜螺[3.4]辛-2-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	819.64
85	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((3-丙烯醯胺氮雜環丁-1-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	767.54
86	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((3-丙烯醯胺-3-甲基氮雜環丁-1-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	799.05
87	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((S)-3-丙烯醯胺吡咯啶-1-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	781.00
88	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((R)-3-丙烯醯胺吡咯啶-1-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	781.01
89	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((S)-3-丙烯醯胺六氫吡啶-1-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	795.05
90	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((R)-3-丙烯醯胺六氫吡啶-1-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	795.07
91	((1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-((4-丙烯醯基哌𠯤-1-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	781.63
92	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((4-丙烯醯基-6,6-二氟-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	831.16
93	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((4-丙烯醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	795.47
94	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1R,5R)-6-丙烯醯基-3,6-二氮二環[3.2.0]庚烷-3-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	793.30
95	((1S,2R)-2-((S)2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-(環戊-1-烯-1-羰基)-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	793.24
96	((1S,2R)-2-((S)1-(1-((1-(4-(((1S,5S)-6-丙烯醯基-3,6-二氮二環[3.2.0]庚烷-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	811.24
97	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,5S)-6-丙烯醯基-3,6-二氮二環[3.2.0]庚烷-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-氟氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	799.21
98	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,5S)-6-丙烯醯基-3,6-二氮二環[3.2.0]庚烷-3-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	793.29
99	((1S,2R)-2-((S)1-(1-((1-(4-(((1S,5S)-6-丙烯醯基-3,6-二氮二環[3.2.0]庚烷-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-甲基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	795.19
100	1-(4-(((1S,5S)-6-丙烯醯基-3,6-二氮二環[3.2.0]庚烷-3-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-((4-((R)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)環戊基)乙基)六氫吡啶-1-基)甲基)氮雜環丁-3-甲腈	818.19
101	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((3aS,6aS)-1-丙烯醯基六氫吡咯[3,4-b] 吡咯-5(1H)-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	807.31
102	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((3aR,6aR)-1-丙烯醯基六氫吡咯[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	807.28
103	((1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-((3-丙烯醯基-3,6-二氮二環[3.1.1]庚烷-6-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	793.57
104	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1R,5S)-6-丙烯醯基-3,6-二氮二環[3.1.1]庚烷-3-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	793.24
105	((1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-((3-丙烯醯基-3,8-二氮二環[3.2.1]辛-8-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	807.46
106	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(5-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)噻唑-2-基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	800.18
107	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)-2-(甲基磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	871.25
108	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(5-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)噻吩-2-基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	799.21
109	((1S,2R)-2-((S)-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-氰基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)(氰基)(3-氟苯基)甲基)環戊基)胺基甲酸甲酯	762.11
110	1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.1]庚烷-2-基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-((4-((R)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-(2-側氧基㗁唑啶-3-基)環戊基)乙基)六氫吡啶-1-基)甲基)氮雜環丁-3-甲腈	818.14
111	((1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-(((1R,4R)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.2]辛-2-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	807.59
112	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1S,4S)-5-丙烯醯基-2,5-二氮二環[2.2.2]辛-2-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	807.20
113	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(((1R,4R)-5-(丁-2-炔醯基)-2,5-二氮二環[2.2.2]辛-2-基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	819.27
114	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-(((1-丙烯醯基氮雜環丁-3-基)甲基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	766.59
115	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(((1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁-3-基)甲基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	778.60
116	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((((S)-1-丙烯醯基氮雜環丁-2-基)甲基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	766.55
117	((1S,2R)-2-((S)-1-(1-((1-(4-((((R)-1-丙烯醯基氮雜環丁-2-基)甲基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	766.52
118	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((((S)-1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁-2-基)甲基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	778.55
119	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((((R)-1-(丁-2-炔醯基)氮雜環丁-2-基)甲基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	778.52
120	((1S,2R)-2-((S)2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((2-(丁-2-炔醯胺)環丁基)磺醯基)-2-氟苯基)-3-乙氧基氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	810.33
121	((1S,2R)-2-((S)2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((3-氟-1-(2-氟-4-((2-(N-甲基丁-2-炔醯胺)環丁基)磺醯基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	798.20
122	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-((1-(((E)-4-(二甲基胺基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺甲醯基)氮雜環丁-3-基)甲基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	772
123	((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-(1-((1-(4-((1-(((E)-3-(甲基磺醯基)烯丙基)胺甲醯基)氮雜環丁-3-基)甲基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯	779

本發明化合物抑制menin且適用於治療多種疾病及病狀。特定言之，本發明之化合物適用於治療其中抑制menin提供益處之疾病或病狀，例如癌症及增殖性疾病之方法中。本發明之方法包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明化合物。除本發明化合物以外，本發明方法亦涵蓋向個體投與之第二治療劑。第二治療劑選自已知為適用於治療折磨有需要之個體的疾病或病狀之藥物，例如已知為適用於治療特定癌症之化學治療劑及/或輻射。

本發明化合物之鹽亦可用於本文所揭示之方法中。本發明進一步包括本發明化合物之所有可能立體異構體及幾何異構體，從而包括外消旋化合物及光學活性異構體兩者。當需要本發明化合物作為單一對映異構體時，其可藉由離析最終產物或藉由自任一異構性純淨起始物質進行立體特異性合成或使用對掌性輔助反應劑而獲得，例如見Z. Ma等人，Tetrahedron:Asymmetry, 8(6) , 第883-888頁(1997)。最終產物、中間產物或起始物質之離析可藉由此項技術中已知的任何合適之方法來達成。另外，在其中本發明化合物之互變異構體為可能的情形中，本發明意欲包括化合物之所有互變異構形式。

在一個實施例中，本發明化合物係經對映異構性富集的，例如藉由對掌性HPLC所量測，該化合物的對映異構體係過量的或該化合物之「ee」為約5%或更多。在另一實施例中，ee為約10%。在另一實施例中，ee為約20%。在另一實施例中，ee為約30%。在另一實施例中，ee為約40%。在另一實施例中，ee為約50%。在另一實施例中，ee為約60%。在另一實施例中，ee為約70%。在另一實施例中，ee為約80%。在另一實施例中，ee為約85%。在另一實施例中，ee為約90%。在另一實施例中，ee為約91%。在另一實施例中，ee為約92%。在另一實施例中，ee為約93%。在另一實施例中，ee為約94%。在另一實施例中，ee為約95%。在另一實施例中，ee為約96%。在另一實施例中，ee為約97%。在另一實施例中，ee為約98%。在另一實施例中，ee為約99%。

本發明涵蓋本發明化合物之鹽的製備及用途。如本文所用，藥物「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明之化合物之鹽或兩性離子形式。本發明化合物之鹽可在化合物之最終分離及純化期間製備，或單獨藉由使化合物與具有適當陽離子之酸反應來製備。本發明化合物之醫藥學上可接受之鹽可為藉由醫藥學上可接受之酸形成的酸加成鹽。可用以形成醫藥學上可接受之鹽之酸的實例包括無機酸，諸如硝酸、硼酸、氫氯酸、氫溴酸、硫酸及磷酸；及有機酸，諸如草酸、馬來酸、丁二酸及檸檬酸。本發明化合物之鹽的非限制性實例包括但不限於氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、褐藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、甲酸鹽、丁二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、抗壞血酸鹽、羥乙磺酸鹽、水楊酸鹽、甲磺酸鹽、均三甲苯磺酸鹽、萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、三氯乙酸鹽、三氟乙酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、乙烷二磺酸鹽、苯磺酸鹽及對甲苯磺酸鹽。另外，存在於本發明化合物中之可用胺基可經以下各者四級銨化：甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；二甲基、二乙基、二丁基及二戊基硫酸鹽；癸基、十二烷基、十四烷基及固醇氯化物、溴化物及碘化物；以及苄基及苯乙基溴化物。鑒於前述內容，本文中所出現之本發明的任何參考化合物意欲包括本發明化合物之化合物以及其醫藥學上可接受之鹽。

本發明提供作為menin抑制劑之本發明化合物，其用於治療其中抑制menin具有有益效果之疾病及病狀。本發明化合物通常具有小於100 μM，例如小於50 μM、小於25 μM及小於5 μM、小於約1 µM、小於約0.5 µM、小於約0.1 µM、小於約0.05 µM或小於約0.01 µM之與menin的結合親和力(IC₅₀ )。在一個實施例中，本發明係關於一種治療罹患其中抑制menin提供益處之疾病或病狀之個體的方法，該方法包含向有需要之個體投與治療有效量之本發明之化合物。

可藉由投與本發明化合物來治療由menin介導之疾病及病狀，此係因為此等化合物為menin之抑制劑。本發明因而大體上針對一種用於治療在罹患病狀或病症或處於罹患該病狀或病症之風險下的動物，例如人類體內對menin之抑制有反應之病狀或病症的方法，該方法包含向動物投與有效量之一或多種本發明化合物。

本發明進一步針對一種在有需要之動物體內抑制menin之方法，該方法包含向動物投與有效量之至少一種本發明化合物。

本發明之方法可藉由以純化合物或以醫藥組合物形式投與本發明之化合物來實現。本發明化合物之醫藥組合物或純化合物之投與可在所關注疾病或病狀發病期間或之後執行。通常，醫藥組合物為無菌的，且不含有會在投與時引起不良反應之有毒、致癌或誘變化合物。進一步提供套組，其包含經單獨或一起封裝之本發明之化合物及視情況選用之第二治療劑，以及具有使用此等活性劑之指示的說明書。

在一個實施例中，本發明之化合物與適用於治療其中抑制menin提供益處之疾病或病狀的第二治療劑結合投與。第二治療劑不同於本發明之化合物。本發明之化合物與第二治療劑可同時或依序投與以達成所需效果。此外，本發明之化合物及第二治療劑可自單一組合物或兩種單獨組合物投與。

以提供其所要療效之量投與第二治療劑。各第二治療劑之有效劑量範圍為此項技術中已知的，且在此類已確立範圍內向有需要之個體投與第二治療劑。

本發明之化合物與第二治療劑可以單一單位劑量或單獨以多單位劑量一起投與，其中本發明之化合物在第二治療劑之前投與或反之亦然。可投與一或多個劑量之本發明化合物及/或一或多個劑量之第二治療劑。因此，本發明之化合物可與例如但不限於抗癌劑之一或多種第二治療劑結合使用。

可藉由本發明之方法治療的疾病及病狀包括但不限於癌症及其他增生性病症、炎性疾病、敗血症、自體免疫疾病及病毒感染。在一個實施例中，用本發明化合物或包含本發明化合物之醫藥組合物來治療人類患者，其中在患者體內以足以抑制menin活性之量投與化合物。在另一實施例中，人類患者為需要治療疾病之18歲以上的人類成人。在另一實施例中，人類患者為需要治療疾病之不超過18歲的人類兒童。

在另一態樣中，本發明提供一種治療個體之癌症之方法，其包含投與治療有效量之本發明之化合物。儘管不限於特定機制，但在一些實施例中，本發明之化合物藉由抑制menin來治療癌症。可治療癌症之實例包括但不限於表2之癌症中之任何一或多者。

表2

腎上腺癌	淋巴上皮瘤
腺泡細胞癌	淋巴瘤
聽神經瘤	急性淋巴球性白血病
肢端雀斑樣痣原位黑素瘤	急性骨髓性白血病
肢端汗腺瘤	慢性淋巴球性白血病
急性嗜酸性白血病	肝癌
急性類紅血球性白血病	小細胞肺癌
急性淋巴母細胞白血病	非小細胞性肺癌
急性巨核母細胞性白血病	MALT淋巴瘤
急性單核球性白血病	惡性纖維組織細胞瘤
急性前髓細胞性白血病	惡性周圍神經鞘瘤
腺癌	惡性蠑螈瘤
腺樣囊性癌	套細胞淋巴瘤
腺瘤	邊緣區B細胞淋巴瘤
腺瘤樣牙源性腫瘤	肥大細胞白血病
腺鱗癌瘤	縱隔生殖細胞腫瘤
脂肪組織贅瘤	***髓質癌
腎上腺皮質癌	甲狀腺髓樣癌，
成年人T細胞白血病/淋巴瘤	神經管胚細胞瘤
侵襲性NK細胞白血病	黑素瘤，
AIDS相關淋巴瘤	脊膜瘤，
肺泡橫紋肌肉瘤	默克爾細胞癌(merkel cell cancer)
軟組織肺泡狀肉瘤	間皮瘤
成釉細胞性纖維瘤	轉移性尿道上皮癌
多形性大細胞淋巴瘤	混合性苗勒氏管腫瘤(mixed Mullerian tumor)
未分化甲狀腺癌	黏液性腫瘤
血管免疫母細胞T細胞淋巴瘤，	多發性骨髓瘤
血管肌脂瘤	肌肉組織贅瘤
血管肉瘤	蕈樣黴菌病
星形細胞瘤	黏液樣脂肪肉瘤
非典型畸胎樣橫紋肌樣瘤	黏液瘤
B細胞慢性淋巴球性白血病	黏液肉瘤
B細胞前淋巴球性白血病	鼻咽癌
B細胞淋巴瘤	神經鞘瘤
基底細胞癌	神經母細胞瘤
膽道癌	神經纖維瘤
膀胱癌	神經瘤
母細胞瘤	節狀黑素瘤
骨癌	眼部癌症
布倫納氏瘤(Brenner tumor)	寡樹突星狀膠質細胞瘤
棕色瘤	少突膠質細胞瘤
勃奇氏(Burkitt's)淋巴瘤	嗜酸性腺瘤
乳癌	視神經鞘腦膜瘤
腦癌	視神經腫瘤
癌瘤	口腔癌
原位癌	骨肉瘤
癌肉瘤	卵巢癌
軟骨瘤	肺上溝瘤
齒堊質瘤	甲狀腺乳頭狀癌
骨髓肉瘤	副神經節瘤
軟骨瘤	松果體母細胞瘤
脊索瘤	松果體細胞瘤
絨毛膜癌	垂體細胞瘤
脈絡叢乳頭狀瘤	垂體腺瘤
腎透明細胞肉瘤	垂體瘤
顱咽管瘤	漿細胞瘤
皮膚T細胞淋巴瘤	多胚瘤
宮頸癌	前體T淋巴母細胞性淋巴瘤
大腸直腸癌	原發性中樞神經系統淋巴瘤
德戈斯疾病(Degos disease)	原發性滲出性淋巴瘤
促結締組織增生小型圓形細胞腫瘤	原發性腹膜癌
彌漫性大型B細胞淋巴瘤	***癌
胚胎發育不良性神經上皮腫瘤	胰臟癌
無性細胞瘤	咽癌
胚胎性癌	腹膜假黏液瘤
內分泌腺體贅瘤	腎細胞癌
內胚層竇瘤	腎臟髓性癌
腸病相關T細胞淋巴瘤	視網膜胚細胞瘤
食道癌	橫紋肌瘤
胚內胎	橫紋肌肉瘤
纖維瘤	里希特氏轉化(Richter's transformation)
纖維肉瘤	直腸癌
濾泡性淋巴瘤	肉瘤
濾泡性甲狀腺癌	許旺細胞瘤病(Schwannomatosis)
神經節細胞瘤	精原細胞瘤
胃腸癌	塞特利氏細胞腫瘤(Sertoli cell tumor)
生殖細胞腫瘤	卵巢性腺間質腫瘤
妊娠絨毛膜癌	印戒細胞癌
巨細胞纖維母細胞瘤	皮膚癌
骨巨細胞瘤	小藍圓形細胞瘤
膠質瘤	小細胞癌
多形性膠質母細胞瘤	軟組織肉瘤
神經膠質瘤	生長抑制素瘤
腦膠質瘤病	菸塵疣
升糖素瘤	脊椎腫瘤
性腺母細胞瘤	脾邊緣區淋巴瘤
粒層細胞瘤	鱗狀細胞癌
半陰陽胚細胞瘤	滑膜肉瘤
膽囊癌	塞澤里氏疾病(Sezary's disease)
胃癌	小腸癌
毛細胞白血病	鱗狀癌
血管母細胞瘤	胃癌
頭頸癌	T細胞淋巴瘤
血管外皮瘤	睾丸癌
惡性血液病	泡膜細胞瘤
肝母細胞瘤	甲狀腺癌
肝脾T細胞淋巴瘤	轉移細胞癌
霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)	咽喉癌
非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)	臍尿管癌
侵襲性小葉癌	泌尿生殖癌
腸癌	尿道上皮癌
腎癌	葡萄膜黑色素瘤
喉癌	子宮癌
惡性雀斑樣痣	疣狀癌
致死性中線癌	視覺路徑神經膠質瘤
白血病	外陰癌
雷迪格細胞腫瘤(leydig cell tumor)	***癌
脂肪肉瘤	瓦爾登斯特倫氏(Waldenstrom's)巨球蛋白血症
肺癌	沃辛氏腫瘤(Warthin's tumor)
***瘤	威耳姆士腫瘤(Wilms'tumor)
***肉瘤	尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)
子宮內膜癌	骨髓發育不良症候群
骨髓發育不良/骨髓增生贅瘤

在另一實施例中，該癌症為實體腫瘤。在另一實施例中，癌症為血液癌。例示性血液癌包括但不限於表3中列舉之癌症。在另一實施例中，血液癌為急性淋巴球性白血病、慢性淋巴球性白血病(包括B細胞慢性淋巴球性白血病)或急性骨髓性白血病。在另一實施例中，血液癌為骨髓發育不良症候群。

表3

急性淋巴球性白血病(ALL)	急性嗜酸性白血病
急性骨髓性白血病(AML)	急性類紅血球性白血病
慢性淋巴球性白血病(CLL)	急性淋巴母細胞白血病
小淋巴球性淋巴瘤(SLL)	急性巨核母細胞性白血病
多發性骨髓瘤(MM)	急性單核球性白血病
霍奇金氏淋巴瘤(HL)	急性前髓細胞性白血病
非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)	急性骨髓性白血病
套細胞淋巴瘤(MCL)	B細胞前淋巴球性白血病
邊緣區B細胞淋巴瘤	B細胞淋巴瘤
脾邊緣區淋巴瘤	MALT淋巴瘤
濾泡性淋巴瘤(FL)	前體T淋巴母細胞性淋巴瘤
瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(WM)	T細胞淋巴瘤
彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)	肥大細胞白血病
邊緣區淋巴瘤(MZL)	成人T細胞白血病/淋巴瘤
毛細胞白血病(HCL)	侵襲性NK細胞白血病
伯基特氏淋巴瘤(BL)	血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤
里希特氏轉化	骨髓發育不良症候群

在另一實施例中，癌症為白血病，例如選自以下之白血病：急性單核球性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病(MLL)。在另一實施例中，白血病為NPM1c突變型急性骨髓性白血病。在另一實施例中，白血病為MLL-r急性骨髓性白血病。在另一實施例中，白血病為MLL-r急性淋巴球性白血病。在另一實施例中，癌症為NUT-中線癌。在另一實施例中，癌症為多發性骨髓瘤。在另一實施例中，癌症為肺癌，諸如小細胞肺癌(SCLC)。在另一實施例中，癌症為神經母細胞瘤。在另一實施例中，癌症為伯基特氏淋巴瘤。在另一實施例中，癌症為宮頸癌。在另一實施例中，癌症為食道癌。在另一實施例中，癌症為卵巢癌。在另一實施例中，癌症為大腸直腸癌。在另一實施例中，癌症為***癌。在另一實施例中，癌症為乳癌。在另一個實施例中，癌症為尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)。

在另一實施例中，本發明提供一種治療良性增生性病症之方法，該良性增生性病症諸如但不限於良性軟組織腫瘤、骨腫瘤、腦及脊髓腫瘤、眼瞼及眼眶腫瘤、肉芽腫瘤、脂肪瘤、腦膜瘤、多發性內分泌瘤、鼻息肉、垂體腫瘤、促乳素瘤、假腦瘤、皮脂溢性角化症、胃息肉、甲狀腺結節、胰臟囊性贅瘤、血管瘤、聲帶結節、息肉及囊腫、卡斯特萊曼病(Castleman disease)、慢性潛毛疾病、皮膚纖維瘤、毛髮囊腫、化膿性肉芽腫及青少年多發性息肉症候群。

本發明之化合物亦可藉由向需要此類治療之哺乳動物，尤其人類投與有效量之本發明化合物來治療感染性及非感染性炎症事件以及自體免疫及其他炎性疾病。使用本文所述之化合物及方法治療之自體免疫及炎性疾病、病症及症候群之實例包括炎性骨盆疾病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、齒齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、無γ球蛋白血症、牛皮癬、過敏、克羅恩氏病(Crohn's disease)、腸激躁症候群、潰瘍性結腸炎、休格連氏病(Sjogren's disease)、組織移植排斥反應、移植器官之超急性排斥、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自體免疫多腺疾病(亦稱為自體免疫多腺症候群)、自體免疫禿髮、惡性貧血、絲球體腎炎、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮病、脈管炎、自體免疫溶血性及血小板減少性病況、古巴斯德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、動脈粥樣硬化、艾迪森氏病(Addison's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、I型糖尿病、敗血性休克、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、青少年關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少性紫癜、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、異位性皮膚炎、退化性關節病、白斑病、自體免疫垂體機能減退、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、***(Behcet's disease)、硬腫症、蕈樣黴菌病、急性炎性反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及局部缺血/再灌注損傷)及格雷夫氏病(Graves' disease)。

在另一實施例中，本發明提供一種藉由向需要此種治療之哺乳動物，特定而言人類投與有效量之本發明化合物，來治療諸如LPS誘導之內毒素休克及/或細菌誘導之敗血症的全身性炎性反應症候群之方法。

在另一實施例中，本發明提供一種用於治療病毒感染及疾病之方法。使用本文中所描述之化合物及方法來治療之病毒感染及疾病的實例包括基於游離基因之DNA病毒，包括但不限於人類乳頭狀瘤病毒、疱疹病毒、艾司坦-巴爾(Epstein-Barr)病毒、人類免疫不全病毒、B型肝炎病毒及C型肝炎病毒。

在另一個實施例中，本發明提供在上述疾病，尤其癌症、炎性疾病及/或病毒性疾病中，藉由向需要此類療法之個體投與治療有效量之本發明化合物來調節活體內蛋白質甲基化、基因表現、細胞增殖、細胞分化及/或凋亡的治療方法。

在另一實施例中，本發明提供一種藉由使細胞與本發明化合物接觸來調節內源或異源啟動子活性的方法。

在本發明之方法中，向有需要之人類投與通常根據醫藥學實踐所調配之治療有效量之本發明的化合物。是否指示此種治療視個體情況而定且經受醫療評估(診斷)，該醫療評估考慮存在產生特定體徵、症狀及/或功能障礙之風險的體徵、症狀及/或功能障礙及其他因素。

本發明之化合物可藉由任何適合途徑投與，例如藉由以下投與：經口、頰內、吸入、舌下、經直腸、經***、經由腰椎穿刺之腦池內或鞘內、經尿道、經鼻、經皮(亦即透皮)或非經腸(包括靜脈內、肌肉內、皮下、冠狀動脈內、皮內、***內、腹膜內、關節內、鞘內、眼球後、肺內注射及/或手術植入於特定部位處)。非經腸投與可使用穿刺及注射器或使用高壓技術來實現。

醫藥組合物包括其中以有效量投與本發明化合物以達成其預期目的之彼等組合物。精確調配物、投與途徑及劑量藉由個別醫師鑒於所診斷病狀或疾病來判定。劑量及間隔可經單獨調整以提供足以維持治療效果之水準之本發明的化合物。

本發明化合物之毒性及治療功效可藉由標準醫藥學程序在細胞培養基中或實驗動物體內測定，例如以用於確定化合物之最大耐受劑量(MTD)，該最大耐受劑量定義為在動物體內不產生毒性之最高劑量。最大耐受劑量與治療效果(例如對腫瘤生長之抑制)之間的劑量比率為治療指數。劑量可視所採用劑型及所使用投與途徑而定在此範圍內變化。尤其鑒於本文中所提供之詳細揭示內容，對治療有效量之確定完全在熟習此項技術者之能力範圍內。

用於治療所需之治療有效量的本發明化合物隨所治療病狀之性質、所要活性之時間長度及患者之年齡及病狀而變化，且最終藉由主治醫師來確定。劑量及間隔時間可經單獨調節以提供足以維持所要治療效果之血漿水準的menin抑制劑。所需劑量可宜以單一劑量投與，或以適當間隔作為多個劑量投與，例如以每天一次、兩次、三次、四次或更多次子劑量。在一個實施例中，每天一次(QD)投與本發明化合物。在另一實施例中，每天兩次(BID)投與本發明化合物。多個劑量通常為所需或需要的。舉例而言，本發明化合物可以以下頻率投與：以四天間隔作為一個劑量/天遞送之四個劑量(q4d×4)；以三天間隔作為一個劑量/天遞送之四個劑量(q3d×4)；以五天間隔每天遞送一個劑量(qd×5)；每週一個劑量持續三週(qwk3)；五次每日劑量，休息兩天，且進行另一個五次每日劑量(5/2/5)；或測定適合於情況之任何給藥方案。

在本發明之方法中使用的本發明之化合物可以每劑量約0.005至約500毫克、每劑量約0.05至約250毫克或每劑量約0.5至約100毫克之量投與。舉例而言，本發明之化合物可以每劑量約0.005、約0.05、約0.5、約5、約10、約20、約30、約40、約50、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400、約450或約500毫克之量投與，包括0.005與500毫克之間的所有劑量。

含有本發明之化合物的組合物或含有該化合物之組合物的劑量可為約1 ng/kg至約200 mg/kg，約1 μg/kg至約100 mg/kg，或約1 mg/kg至約50 mg/kg。組合物之劑量可為任何劑量，包括但不限於約1 μg/kg。組合物之劑量可為任何劑量，包括但不限於約1 μg/kg、約10 μg/kg、約25 μg/kg、約50 μg/kg、約75 μg/kg、約100 μg/kg、約125 μg/kg、約150 μg/kg、約175 μg/kg、約200 μg/kg、約225 μg/kg、約250 μg/kg、約275 μg/kg、約300 μg/kg、約325 μg/kg、約350 μg/kg、約375 μg/kg、約400 μg/kg、約425 μg/kg、約450 μg/kg、約475 μg/kg、約500 μg/kg、約525 μg/kg、約550 μg/kg、約575 μg/kg、約600 μg/kg、約625 μg/kg、約650 μg/kg、約675 μg/kg、約700 μg/kg、約725 μg/kg、約750 μg/kg、約775 μg/kg、約800 μg/kg、約825 μg/kg、約850 μg/kg、約875 μg/kg、約900 μg/kg、約925 μg/kg、約950 μg/kg、約975 μg/kg、約1 mg/kg、約5 mg/kg、約10 mg/kg、約15 mg/kg、約20 mg/kg、約25 mg/kg、約30 mg/kg、約35 mg/kg、約40 mg/kg、約45 mg/kg、約50 mg/kg、約60 mg/kg、約70 mg/kg、約80 mg/kg、約90 mg/kg、約100 mg/kg、約125 mg/kg、約150 mg/kg、約175 mg/kg、約200 mg/kg或更大。上述劑量為平均情況之示例，但可存在值得更高或更低劑量之個別情況，且此類均在本發明之範疇內。實際上，醫師判定最適合於個別患者之實際給藥方案，該給藥方案可隨特定患者之年齡、體重及反應而變化。

如上所陳述，本發明之化合物可與第二治療活性劑組合投與。在一些實施例中，第二治療劑為後生藥物。如本文所用，術語「表觀遺傳藥物」係指靶向表觀遺傳調節子之治療劑。表觀遺傳調控因子之實例包括組織蛋白離胺酸甲基轉移酶、組織蛋白精胺酸甲基轉移酶、組織蛋白去甲基酶、組蛋白去乙醯基酶、組織蛋白乙醯基轉移酶及DNA甲基轉移酶。組蛋白去乙醯酶抑制劑包括但不限於伏立諾他(vorinostat)。

在另一實施例中，化學治療劑或其他抗增殖劑可與本發明化合物組合以治療增殖性疾病及癌症。可與本發明之化合物組合使用之療法及抗癌劑之實例包括手術、放射線療法(例如γ輻射、中子束放射線療法、電子放射線療法、質子療法、近接療法及全身性放射性同位素)、內分泌療法、生物反應調節劑(例如干擾素、介白素、腫瘤壞死因子(TNF)、高溫及超低溫療法、用以減弱任何不良影響之藥劑(例如抗嘔劑)及任何其他經批准的化學治療藥物。

在另一實施例中，本文所述之本發明化合物及醫藥組合物可與一或多種選自以下之物質組合使用：抗血管生成劑、信號轉導抑制劑、抗增生劑、糖酵解抑制劑、自體吞噬抑制劑、去甲基化劑、DOT1L抑制劑、IDH1抑制劑、IDH2抑制劑、IDH1/IDH2雙重抑制劑、LSD1抑制劑、XPO1抑制劑或達沙替尼(dastinib)。在另一實施例中，本發明化合物可與選自以下之第二治療劑組合使用：去甲基化劑、DOT1L抑制劑、IDH1抑制劑、IDH2抑制劑、IDH1/IDH2雙重抑制劑、LSD1抑制劑、XPO1抑制劑及達沙替尼。

去甲基化劑包括抑制或干擾DNA甲基化之物質。在一些實例中，去甲基化劑為DNA甲基轉移酶抑制劑。例示性非限制性去甲基化劑包括5-氮雜胞苷、地西他濱(decitabine)、甲胺喋呤、依達曲沙(edatrexate)、2'-去氧-5-氮雜胞苷、6-硫代鳥嘌呤、5-氟-2'-去氧胞苷、假異胞苷、5,6-二氫-5-氮雜胞苷、法紮拉濱(fazarabine)、澤布拉林(zebularine)、2'-去氧-5,6-二氫-5-氮雜胞苷、4'-硫代-2'-去氧胞苷、5-氮雜-4'-硫代-2'-去氧胞苷、RX-3117、SGI-110、NPEOC-DAC、CP-4200及2'3'5'三乙醯基-5-氮雜胞苷。

組蛋白甲基轉移酶DOTlL之抑制劑之例示性非限制性實例包括EPZ-5676、SGC-0946及EPZ004777。

例示性非限制性IDH1抑制劑包括替布索沃(ivosidnib)、AG-881、AG-120、FT-2102 (olutasidenib)、BAY1436032、IDH-305及ZX-06。IDH2抑制劑之例示性非限制性實例包括恩西地平(idhifa)(艾那尼布(enasidenib)；AG-221)、AG-881、AGl-6780、SH1573及TQ05310。例示性非限制性IDH1/IDH2雙重抑制劑包括HMPL-306。

LSD1抑制劑之例示性非限制性實例包括ORY-1001、OG-L002、SP2509、4SC-202、GSK2879552、T-3775440及RN-1。

XPO1抑制劑之例示性非限制性實例包括塞利尼索(selinexor)(KPT-330)、KPT-8602、KPT25 l及SL-801。

抗血管生成劑，諸如MMP-2(基質金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(基質金屬蛋白酶9)抑制劑及COX-II(環加氧酶II)抑制劑可與本文所述之本發明化合物及醫藥組合物結合使用。例示性非限制性抗血管生成劑包括雷帕黴素(rapamycin)、坦羅莫司(temsirolimus)(CCI-779)、依維莫司(everolimus)(RAD001)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)及貝伐單抗(bevacizumab)。例示性非限制性COX-II抑制劑包括CELEBREXTM (阿萊昔布(alecoxib))、伐地昔布(valdecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)。例示性非限制性基質金屬蛋白酶抑制劑包括WO 96/33172(1996年10月24日公開)、WO 96/27583(1996年3月7日公開)、歐洲專利申請案第97304971.1號(1997年7月8日申請)、歐洲專利申請案第99308617.2號(1999年10月29日申請)、WO 98/07697(1998年2月26日公開)、WO 98/03516(1998年1月29日公開)、WO 98/34918 (1998年8月13日公開)、WO 98/34915 (1998年8月13日公開)、WO 98/33768 (1998年8月6日公開)、WO 98/30566 (1998年7月16日公開)、 歐洲專利公開案606,046(1994年7月13日公開)、歐洲專利公開案931,788(1999年7月28日公開)，WO 90/05719(1990年5月31日公開)、WO 99/52910(1999年10月21日公開)、WO 99/52889(1999年10月21日公開)、WO 99/29667(1999年6月17日公開)、PCT國際申請案第PCT/IB98/01113號(1998年7月21日申請)、歐洲專利申請案第99302232.1號(1999年3月25日申請)、大不列顛專利申請案第9912961.1號(1999年6月3日申請)、 美國臨時申請案第60/148,464號(1999年8月12日申請)、美國專利5,863,949(1999年1月26日授權)，美國專利5,861,510(1999年1月19日授權)及歐洲專利公開案780,386(1997年6月25日公開)，其皆以全文引用之方式併入本文中。在某些實施例中，MMP-2及MMP-9抑制劑具有極少或無抑制MMP-1之活性。在某些實施例中，相對於其他基質金屬蛋白酶(例如MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-11、MMP-12及MMP-13)，MMP-2及MMP-9抑制劑選擇性抑制MMP-2及/或AMP-9。例示性非限制性MMP抑制劑包括AG-3340、RO 32-3555及RS 13-0830。

例示性非限制性自體吞噬抑制劑包括氯喹(chloroquine)、3-甲基腺嘌呤、羥氯喹(hydroxychloroquine)(Plaquenil™)、巴弗洛黴素A1 (bafilomycin A1)、5-胺基-4-咪唑甲醯胺核苷(AICAR)、岡田井酸(okadaic acid)、抑制2A型或1型蛋白質磷酸酶之自體吞噬抑制性藻類毒素、cAMP類似物，及提高cAMP含量的藥物，諸如腺苷、LY204002、N6-巰基嘌呤核苷及長春鹼。另外，亦可使用抑制蛋白質表現的反義或siRNA，包括但不限於ATG5 (其涉及自體吞噬)。

抗增殖化合物之實例包括但不限於芳香酶抑制劑；抗***；抗雄性激素；性腺釋素促效劑；拓樸異構酶I抑制劑；拓樸異構酶II抑制劑；微管活性劑；烷化劑；類視黃素、類胡蘿蔔素或生育酚；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗代謝產物；鉑化合物；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；抗增殖抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異構物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療惡性血液病之化合物；Flt-3抑制劑；Hsp90抑制劑；運動素紡錘蛋白質抑制劑；MEK抑制劑；抗腫瘤抗生素；亞硝基脲；有絲***抑制劑，靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物、靶向/降低蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物或任何其他抗血管生成之化合物。

非限制性例示性芳香酶抑制劑包括但不限於類固醇，諸如阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)；及非類固醇，諸如胺格魯米特(aminoglutethimide)、羅谷亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睪內酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。

非限制性抗***包括但不限於他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷諾昔酚(raloxifene)及雷諾昔酚氫氯酸鹽。抗雄性激素包括但不限於比卡魯胺(bicalutamide)。性腺釋素促效劑包括但不限於阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)。

例示性拓樸異構酶I抑制劑包括但不限於拓朴替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼及其類似物、9-硝基喜樹鹼及巨分子喜樹鹼結合物PNU-166148。拓樸異構酶II抑制劑包括但不限於蒽環黴素(anthracycline)，諸如阿黴素(doxorubicin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、艾達黴素(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)；蒽醌，諸如米托蒽醌(mitoxantrone)及洛索蒽醌(losoxantrone)；及鬼臼毒素(podophillotoxine)，諸如依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。

微管活性劑包括微管穩定、微管不穩定化合物，且微管蛋白聚合抑制劑包括但不限於紫杉烷，諸如太平洋紫杉醇及多烯紫杉醇；長春花生物鹼，諸如長春鹼、硫酸長春花鹼、長春新鹼及長春新鹼硫酸鹽及長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙鹼及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。

例示性非限制性烷基化劑包括環磷醯胺、異環磷醯胺、美法侖(melphalan)及亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)及洛莫司汀(lomustine)。

例示性非限制性環加氧酶抑制劑包括Cox-2抑制劑、經5-烷基取代之2-芳胺基苯乙酸及衍生物，諸如塞內昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、依他昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)，或5-烷基-2-芳胺基苯乙酸，諸如魯米昔布(lumiracoxib)。

例示性基非限制性質金屬蛋白酶抑制劑(「MMP抑制劑」)包括膠原蛋白肽模擬物及非肽模擬物抑制劑、四環素衍生物、巴馬司他(batimastat)、馬立馬司他(marimastat)、普啉司他(prinomastat)、美他司他(metastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B及AAJ996。

例示性非限制性mTOR抑制劑包括抑制哺乳動物雷帕黴素目標(mTOR)且擁有抗增殖活性之化合物，諸如西羅莫司(sirolimus)、依維莫司(everolimus)、CCI-779及ABT578。

例示性非限制性抗代謝物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)；卡培他濱(capecitabine)；吉西他濱(gemcitabine)；DNA去甲基化合物，諸如5-氮胞苷及地西他濱(decitabine)；甲胺喋呤及依達曲沙(edatrexate)；及葉酸拮抗劑，諸如培美曲塞(pemetrexed)。

例示性非限制性鉑化合物包括卡鉑、順-鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。

例示性非限制性甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑包括苯胍麥或其衍生物及PPI-2458。

例示性非限制性雙膦酸鹽包括依替酮酸(etridonic acid)、氯膦酸、替魯羅酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。

例示性非限制性抗增殖抗體包括曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗-DMl、西妥昔單抗(cetuximab)、貝伐單抗(bevacizumab)、利妥昔單抗(rituximab)、PR064553及2C4。術語「抗體」意謂包括完整單株抗體、多株抗體、由至少兩種完整抗體形成之多特異性抗體以及抗體片段，只要其呈現所需生物活性即可。

例示性非限制性肝素酶抑制劑包括靶向、降低或抑制硫酸肝素分解之化合物，諸如PI-88及OGT2115。

如本文中所使用，術語「Ras致癌同功異構物之抑制劑」，諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性的化合物，例如法呢基(farnesyl)轉移酶抑制劑，諸如L-744832、DK8G557、替吡法尼(tipifarnib)及洛那法尼(lonafarnib)。

例示性非限制性端粒酶抑制劑包括靶向、降低或抑制端粒酶之活性的化合物，諸如抑制端粒酶受體之化合物，諸如特羅他汀(telomestatin)。

例示性非限制性蛋白酶體抑制劑包括靶向、降低或抑制蛋白酶體之活性的化合物，包括但不限於硼替佐米(bortezomid)。

如本文所用，片語「用於治療血液科惡性疾病中之化合物」包括FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性的化合物；干擾素、I-β-D阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)及白消安(bisulfan)；ALK抑制劑，其為靶向、降低或抑制退行性淋巴瘤激酶的化合物；及BH3模擬物，其為靶向、降低或抑制來自BCL-2家族之抗凋亡蛋白的化合物。

例示性非限制性Flt-3抑制劑包括吉列替尼(gilteritinib)、PKC412、米哚妥林(midostaurin)、星形孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。

例示性非限制性Hsp90抑制劑包括靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性；或經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90之內在ATP酶活性的化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性的化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基、17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG)，一種格爾德黴素衍生物；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑。

例示性非限制性BH3模擬物包括維納妥拉(venetoclax)。

如本文所用，片語「靶向蛋白質或脂質激酶/降低其活性的化合物；或靶向蛋白質或脂質磷酸酶/降低其活性的化合物；或任何其他抗血管生成化合物」包括蛋白酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如a)靶向血小板衍生之生長因子受體(PDGFR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向PDGFR、降低或抑制其活性的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼(imatinib)、SUlOl、SU6668及GFB-111； b)靶向纖維母細胞生長因子受體(FGFR)、降低或抑制其活性的化合物；c)靶向似胰島素生長因子受體I (IGF-IR)、降低或抑制其活性的化合物，諸如靶向IGF-IR、降低或抑制其活性的化合物；d)靶向Trk受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物，或艾普瑞林(ephrin) B4抑制劑； e)靶向Axl受體酪胺酸激酶家族、降低或抑制其活性的化合物；f)靶向Ret受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物；g)靶向Kit/SCFR受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向c-Kit受體酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如伊馬替尼； i)靶向c-Abl家族之成員、其基因融合產物(例如Bcr-Abl激酶)及突變體、降低或抑制其活性的化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib)；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955；或達沙替尼(dasatinib)； j)靶向絲胺酸/蘇胺酸激酶之蛋白激酶C (PKC)及Raf家族之成員、MEK之成員、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt及Ras/MAPK家庭成員及/或週期素依賴性激酶家族(CDK)之成員、降低或抑制其活性的化合物，諸如美國專利第5,093,330號中所揭示的星形孢菌素衍生物，諸如米哚妥林；其他化合物的實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素(bryostatin) 1、哌立福新(perifosine)；伊莫福新(ilmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；法呢基轉移酶抑制劑；PD184352或QAN697或AT7519； k)靶向蛋白質-酪胺酸激酶、降低或抑制其活性的化合物，諸如甲磺酸伊馬替尼或泰福斯汀(tyrphostin)，諸如泰福斯汀A23/RG-50810；AG 99；泰福斯汀AG 213；泰福斯汀AG 1748；泰福斯汀AG 490；泰福斯汀B44；泰福斯汀B44 (+)對映異構體；泰福斯汀AG 555；AG 494；泰福斯汀AG 556、AG957及阿達斯汀(adaphostin) (4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410、阿達斯汀)； 1)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(作為均二聚體或雜二聚體之EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突變體之活性的化合物，諸如CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠單抗、西妥昔單抗、吉非替尼(gefitinib)、埃羅替尼(erlotinib)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、抗體E1.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3及E7.6.3以及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；及靶向、降低或抑制c-Met受體之活性的化合物。

靶向蛋白質或脂質磷酸酶、降低或抑制其活性之例示性化合物包括磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，諸如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。

其他抗血管生成化合物包括具有另一種與蛋白質或脂質激酶抑制不相關的針對其活性之機制的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)及TNP-470。

額外非限制性例示性化學治療性化合物包括：道諾黴素(daunorubicin)、阿德力黴素(adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、艾達黴素(idarubicin)、卡鉑(carboplatinum)、PKC412、6-巰基嘌呤(6-MP)、磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)、奧曲肽(octreotide)、SOM230、FTY720、6-硫鳥嘌呤、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤、噴司他丁(pentostatin)、羥基脲、2-羥基-lH-異吲哚-l,3-二酮衍生物、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞𠯤或其醫藥學上可接受之鹽、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞𠯤丁二酸鹽、血管生長抑素、內皮生長抑素、鄰胺基苯甲酸醯胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、貝伐單抗(bevacizumab)、rhuMAb、rhuFab、macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、RPI 4610、貝伐單抗、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫皮質酮、11-a-表氫化皮質醇、皮質酮、17a-羥基孕酮、皮質固酮、去氧皮質固酮、睪固酮、雌酮、***(dexamethasone)、膚輕鬆(fluocinolone)、植物生物鹼、激素化合物及/或拮抗劑、生物反應調節劑(諸如淋巴介質或干擾素)、反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shRNA及siRNA，該等化學治療性化合物中之一或多者可與本發明之化合物組合使用。

第二治療劑之其他實例包括但不限於：用於阿茲海默症之治療劑，諸如多奈哌齊(donepezil)及雷斯替明(rivastigmine)；用於帕金森氏病之治療劑，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)及金剛胺(amantadine)；用於治療多發性硬化(MS)之藥劑，諸如β干擾素(例如AVONEX®及REBIF®)、醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)及米托蒽醌(mitoxantrone)；用於哮喘之治療劑，諸如沙丁胺醇(albuterol)及孟魯司特(montelukast)；用於治療精神***症之藥劑，諸如金普薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)及氟六氫吡啶醇；抗炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤、環磷醯胺及柳氮磺胺吡啶；免疫調節劑，包括免疫抑制劑，諸如環孢素、他克莫司、雷帕黴素、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及柳氮磺胺吡啶；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗痙攣劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)或抗帕金森藥劑；用於治療心血管疾病之藥劑，諸如β阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑或士他汀(statin)；用於治療肝病之藥劑，諸如皮質類固醇、消膽胺、干擾素及抗病毒藥劑；用於治療血液病症之藥劑，諸如皮質類固醇、抗白血病藥劑或生長因子；或用於治療免疫缺乏病症之藥劑，諸如γ球蛋白，本發明化合物亦可組合該等第二治療劑中之一或多者。

上述第二治療活性劑如此項技術中所描述來製備及投與，該等第二治療活性劑中之一或多者可與本發明之化合物組合使用。

本發明化合物通常與針對既定投與途徑及標準醫藥學慣例選擇之醫藥學載劑混合投與。根據本發明供使用之醫藥組合物以習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑進行調配，該等生理學上可接受之載劑包含有助於本發明化合物之加工的賦形劑及/或助劑。

此等醫藥組合物可例如藉由習知混合、溶解、成粒、糖衣錠形成、乳化、囊封、包覆或凍乾過程來製造。適當之調配物視所選擇之投與途徑而定。當經口投與治療有效量之本發明之化合物時，組合物通常呈錠劑、膠囊、散劑、溶液或酏劑之形式。當以錠劑形式投與時，組合物另外可含有固體載劑，諸如明膠或佐劑。錠劑、膠囊及粉劑含有約0.01%至約95%，且較佳地約1%至約50%之本發明化合物。當以液體形式投與時，可添加液體載劑，諸如水、石油或動植物來源的油。液體形式之組合物可進一步含有生理鹽水溶液、右旋糖或其他醣溶液或二醇。當以液體形式投與時，組合物含有約0.1重量%至約90重量%，且較佳約1重量%至約50重量%之本發明之化合物。

當藉由靜脈內、皮膚或皮下注射投與治療有效量之本發明之化合物時，組合物呈無熱原質、非經腸可接受之水溶液形式。適當考慮pH、等張性、穩定性及其類似者製備此類非經腸可接受溶液在此項技術之技能範圍內。用於靜脈內、皮膚或皮下注射之較佳組合物通常含有等張媒劑。

本發明之化合物可易於與此項技術中熟知的醫藥學上可接受之載劑組合。標準醫藥學載劑描述於Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 第19版.1995中。此類載劑實現將本發明化合物調配為用於待治療患者口服攝取之錠劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿料、懸浮液及其類似者。經口使用之醫藥製劑可藉由以下操作而獲得：將本發明化合物添加至賦形劑，視情況研磨所得混合物，且必要時在添加合適助劑之後加工顆粒之混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸芯。適合的賦形劑包括例如填充劑及纖維素製劑。視需要，可添加崩解劑。

本發明化合物可經調配以藉由注射(例如藉由快速注射或連續輸注)而非經腸投與。注射用調配物可呈單位劑型，例如以安瓿或多劑量容器形式，其中添加有防腐劑。組合物可採取諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液之形式，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之調配劑。

用於非經腸投與之醫藥組合物包括水溶性形式之活性劑的水溶液。另外，可按適當油性注射懸浮液形式來製備本發明之化合物之懸浮液。適合之親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液之黏度的物質。視情況，懸浮液亦可含有適合的穩定劑或增加化合物溶解性且允許製備高度濃縮溶液之藥劑。或者，本發明之組合物可呈粉末形式，以便在使用前用適合之媒劑(例如無菌無熱原質水)復原。

本發明之化合物亦可調配於直腸組合物中，諸如例如含有習知栓劑基質之栓劑或保留灌腸劑。除先前所描述調配物以外，本發明化合物亦可經調配為貯存製劑。此類長效調配物可藉由植入(例如皮下或肌肉內)或藉由肌肉內注射來投與。因此，舉例而言，本發明化合物可經調配有合適之聚合物或疏水性材料(例如作為呈可接受油狀之乳液)或離子交換樹脂。

特定言之，本發明之化合物可以含有賦形劑(諸如澱粉或乳糖)之錠劑的形式、或以膠囊或卵形栓劑形式(單獨或與賦形劑摻合)或呈含有調味劑或著色劑之酏劑或懸浮液形式經口、頰內或舌下投與。此類液體製劑可用醫藥學上可接受之添加劑，諸如懸浮劑製備。本發明之化合物亦可非經腸注射，例如靜脈內、肌肉內、皮下或冠狀動脈內注射。對於非經腸投與，本發明之化合物通常以可含有其他物質之無菌水溶液的形式使用以製得與血液等張之溶液，該等其他物質例如鹽或單醣，諸如甘露醇或葡萄糖。

本發明提供與治療個體之疾病有關之以下特定實施例。

實施例1.一種治療有需要之個體的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之本發明化合物，其中該個體患有癌症。

實施例2.如實施例1之方法，其中該癌症為表2之癌症中之任何一或多者。

實施例3.如實施例2之方法，其中該癌症為血液癌。

實施例4.如實施例3之方法，其中該血液癌為表3之癌症中之任何一或多者。

實施例5.如實施例1至4中任一項之方法，其進一步包含投與適用於治療癌症之治療有效量之第二治療劑。

實施例6.一種醫藥組合物，其包含本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑，其用於治療癌症。

實施例7.如實施例6之醫藥組合物，其中該癌症為表2之癌症中之任何一或多者。

實施例8.如實施例7之醫藥組合物，其中該癌症為血液癌。

實施例9.如實施例8之醫藥組合物，其中該血液癌為表3之癌症中之任何一或多者。

實施例10.一種本發明之化合物，其用於治療癌症。

實施例11.如實施例10之化合物，其中該癌症為表2之癌症中之任何一或多者。

實施例12.如實施例11之化合物，其中該癌症為血液癌。

實施例13.如實施例12之化合物，其中該血液癌為表3之癌症中之任何一或多者。

實施例14.一種本發明之化合物之用途，其用於製造用於治療癌症之藥劑。

實施例15.如實施例14之化合物，其中該癌症為表2之癌症中之任何一或多者。

實施例16.如實施例15之用途，其中該癌症為血液癌。

實施例17.如實施例16之用途，其中該血液癌為表3之癌症中之任何一或多者。

在另一實施例中，本發明提供包含本發明化合物(或包含本發明化合物之組合物)之套組，該等套組以有助於其用以實踐本發明之方法的方式進行封裝。在一個實施例中，套組包括封裝於諸如密封瓶或器皿之容器中之本發明化合物(或包含本發明化合物之組合物)，其中描述化合物或組合物實踐本發明之方法之用途的標籤貼附於容器或包括於套組中。在一個實施例中，該化合物或組合物以單位劑型封裝。套組進一步可包括適用於根據預期投與途徑投與組合物之裝置。

為了促進對本發明的理解，在下文中定義多個術語及片語。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「鹵基」係指-Cl、-F、-Br或-I。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「硝基」係指-NO₂ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「氰基」係指-CN。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「羥基」係指-OH。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷基」係指含有以下各者之未經取代的直鏈或支鏈脂族烴：一個至十二個碳原子，亦即C_{1 - 12} 烷基或C₁ -C₁₂ 烷基；或指定碳原子數目，例如諸如甲基之C₁ 烷基、諸如乙基之C₂ 烷基、諸如丙基或異丙基之C₃ 烷基、諸如甲基、乙基、丙基或異丙基之C_{1 - 3} 烷基等。在一個實施例中，烷基為C_{1 - 10} 烷基。在另一實施例中，烷基為C_{1 - 6} 烷基。在另一實施例中，烷基為C_{1 - 4} 烷基。在另一實施例中，烷基為直鏈C_1-10 烷基。在另一實施例中，烷基為支鏈C_{3 - 10} 烷基。在另一實施例中，烷基為直鏈C_{1 - 6} 烷基。在另一實施例中，烷基為支鏈C_{3 - 6} 烷基。在另一實施例中，烷基為直鏈C_{1 - 4} 烷基。在另一實施例中，烷基為直鏈C_3-4 烷基。在另一實施例中，烷基為直鏈或支鏈C_{3 - 4} 烷基。非限制性例示性C_{1 - 10} 烷基包括：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基、異丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。非限制性例示性C_{1 - 4} 烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、第三丁基及異丁基。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「視情況經取代之烷基」係指未經取代或經獨立地選自由以下組成之群中之一個、兩個或三個取代基取代的烷基：硝基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺醯胺基、烷羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基及烷基羰氧基。在一個實施例中，視情況經取代之烷基經兩個取代基取代。在另一實施例中，視情況經取代之烷基經一個取代基取代。在另一實施例中，視情況經取代之烷基未經取代。非限制性例示性經取代之烷基包括-CH₂ CH₂ NO₂ 、-CH₂ SO₂ CH₃ 、CH₂ CH₂ SO₂ CH₃ ,-CH₂ CH₂ CO₂ H、-CH₂ SCH₃ 、-CH₂ CH₂ SO₂ CH₃ 、-CH₂ CH₂ COPh及-CH₂ OC(=O)CH₃ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「環烷基」係指含有一個至三個具有三個至十二個碳原子(亦即C_{3 - 12} 環烷基)或指定碳數目之環的未經取代之飽和或部分不飽和(例如含有一個或兩個雙鍵)環脂族烴。在一個實施例中，環烷基具有兩個環。在另一實施例中，環烷基具有一個環。在另一實施例中，環烷基為飽和的。在另一實施例中，環烷基為不飽和的。在另一實施例中，環烷基為C_{3 - 8} 環烷基。在另一實施例中，環烷基為C_{3 - 6} 環烷基。術語「環烷基」意欲包括其中環-CH₂ -經-C(=O)-置換之基團。非限制性例示性環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片烷基、十氫萘、金剛烷基、環己烯基、環戊烯基及環戊酮。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「視情況經取代之環烷基」係指未經取代或經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之環烷基：鹵基、硝基、氰基、羥基、烷基羰氧基、環烷基羰氧基、胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、烷氧基烷基、(胺基)烷基、(甲醯胺基)烷基、(雜環)烷基、-OC(=O)-胺基、-N(R^19a )C(=O)-R^19b 及-N(R^20a )SO₂ -R^20b ， 其中R^19a 係選自由氫及烷基組成之群，R^19b 係選自由胺基、烷氧基、烷基及視情況經取代之芳基組成之群，R^20a 係選自由氫及烷基組成之群，且R^20b 係選自由胺基、烷基及視情況經取代之芳基組成之群。術語視情況經取代之環烷基包括具有稠合視情況經取代之芳基，例如苯基或融合視情況經取代之雜芳基，例如吡啶基的環烷基。具有稠合視情況經取代之芳基或稠合視情況經取代之雜芳基的視情況經取代之環烷基可連接至分子之其餘部分，在環烷基環上之任何可用碳原子處。在一個實施例中，視情況經取代之環烷基經兩個取代基取代。在另一實施例中，視情況經取代之環烷基經一個取代基取代。在另一實施例中，視情況經取代之環烷基未經取代。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「芳基」係指具有六個至十四個碳原子之未經取代的單環或雙環芳環系統，亦即C_{6 - 14} 芳基。非限制性的例示性芳基包括苯基(縮寫為「Ph」)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、聯苯基、伸聯苯基及茀基。在一個實施例中，芳基為苯基或萘基。

在本發明中，本身或作為另一基團之一部分的如本文所用之術語「視情況經取代之芳基」係指未經取代或經一至五個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之芳基：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、視情況經取代之烷基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、(環烷基)烷基磺醯基、芳磺醯基、雜芳基磺醯基、雜環磺醯基、羧基、羧基烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、烷氧基羰基、烷氧基烷基、(胺基)烷基、(甲醯胺基)烷基及(雜環)烷基。

在一個實施例中，視情況經取代之芳基為視情況經取代之苯基。在另一實施例中，視情況經取代之苯基具有四個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之苯基具有三個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之苯基具有兩個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之苯基具有一個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之苯基為未經取代的。非限制性例示性經取代之芳基包括：2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基,3-甲氧基苯基、2-乙基,3-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-(吡啶-4-基磺醯基)苯基。術語視情況經取代之芳基包括具有稠合視情況經取代之環烷基或稠合視情況經取代之雜環基之苯基。具有稠合視情況經取代之環烷基或稠合視情況經取代之雜環基的視情況經取代之苯基可連接至分子之其餘部分，在苯環上之任何可用碳原子處。非限制性實例包括：

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在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烯基」係指含有一個、兩個或三個碳-碳雙鍵之烷基。在一個實施例中，烯基具有一個碳-碳雙鍵。在另一實施例中，烯基為C_{2 - 6} 烯基。在另一實施例中，烯基為C_{2 - 4} 烯基。非限制性例示性烯基包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、第二丁烯基、戊烯基及己烯基。

在本發明中，如在本文中由其本身或作為另一基團之部分使用，術語「視情況經取代之烯基」係指未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之一個、兩個或三個取代基取代的烯基：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、羥烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、雜芳基及視情況經取代之雜環。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「炔基」係指含有一個至三個碳-碳參鍵之烷基。在一個實施例中，炔基具有一個碳-碳參鍵。在另一實施例中，炔基為C_{2 - 6} 炔基。在另一實施例中，炔基為C_{2 - 4} 炔基。非限制性例示性炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基及己炔基。

在本發明中，如在本文中單獨或作為部分使用，術語「視情況經取代之炔基」係指未經取代或經獨立地選自由以下各者組成之群中之一個、兩個或三個取代基取代的炔基：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷磺醯基、芳磺醯基、羧基、羧基烷基、視情況經取代之烷基、環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基及雜環。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「鹵烷基」係指經一或多個氟、氯、溴及/或碘原子取代之烷基。在一個實施例中，烷基經一個、兩個或三個氟及/或氯原子取代。在另一實施例中，鹵基烷基為C_{1 - 4} 鹵烷基。非限制性例示性鹵烷基包括氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基及三氯甲基。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「羥烷基」係指經一個、兩個或三個羥基取代之烷基。在一個實施例中，羥烷基為單羥烷基，亦即經一個羥基取代之羥烷基。在另一實施例中，羥烷基為二羥烷基，亦即經兩個羥基取代之羥烷基。非限制性例示性羥烷基包括羥甲基、羥乙基、羥丙基及羥丁基，諸如1-羥乙基、2-羥乙基、1,2-二羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基、3-羥丁基、4-羥丁基、2-羥基-1-甲基丙基及1,3-二羥丙-2-基。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「(環烷基)烷基」係指經情況經取代之環烷基取代之烷基。在一個實施例中，(環烷基)烷基為「(C_{3 - 6} 環烷基)C_{1 - 4} 烷基」，亦即經視情況經取代之C_{3 - 6} 環烷基取代之C_{1 - 4} 烷基。非限制性例示性(環烷基)烷基包括：

。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷磺醯基」係指磺醯基，亦即經視情況經取代之烷基取代之-SO₂ -。在一個實施例中，烷基為C_{1 - 6} 烷基。在另一實施例中，烷基為C_{1 - 4} 烷基。非限制性例示性烷基磺醯基為-SO₂ CH₃ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「鹵烷磺醯基」係指磺醯基，亦即經鹵烷基取代之-SO₂ -。非限制性例示性烷基磺醯基為-SO₂ CF₃ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「環烷基磺醯基」係指經視情況經取代之環烷基取代之磺醯基，亦即-SO₂ -。非限制性例示性烷基磺醯基包括-SO₂ -環丙基及-SO₂ -環戊基。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「(環烷基)烷基磺醯基」係指經(環烷基)烷基取代之磺醯基，亦即-SO₂ -。非限制性例示性(環烷基)烷基磺醯基包括：

。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「芳基磺醯基」係指經視情況經取代之芳基取代之磺醯基，亦即-SO₂ -。非限制性例示性芳基磺醯基為−SO₂ Ph。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「雜芳基磺醯基」係指經視情況經取代之雜芳基取代之磺醯基，亦即-SO₂ -。非限制性例示性雜芳基磺醯基包括：

。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「雜環磺醯基」係指經情況經取代之雜環基取代之磺醯基，亦即-SO₂ -。非限制性例示性雜環磺醯基為：

。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「磺醯胺基」係指式-SO₂ NR^21a R^21b 之基團，其中R^21a 及R^21b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、視情況經取代之烷基及視情況經取代之芳基，或R^21a 及R^21b 與其所連接之氮一起來自3員至8員雜環基。非限制性例示性磺醯胺基包括-SO₂ NH₂ 、-SO₂ N(H)CH₃ 、-SO₂ N(CH₃ )₂ 及-SO₂ N(H)Ph。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷氧基」係指與末端氧原子連接的視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之烯基或視情況經取代之炔基。在一個實施例中，烷氧基為連接至末端氧原子之視情況經取代之烷基。在一個實施例中，烷氧基為連接至末端氧原子之C_{1 - 6} 烷基。在另一實施例中，烷氧基為與末端氧原子連接之C_1-4 烷基。非限制性例示性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、第三丁氧基及-OCH₂ SO₂ CH₃ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷硫基」係指與末端硫原子連接之視情況經取代之烷基。在一個實施例中，烷硫基為C_1-4 烷硫基。非限制性例示性烷硫基包括-SCH₃ 及-SCH₂ CH₃ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷氧基烷基」係指經烷氧基取代之視情況選用的烷基。非限制性例示性烷氧烷基包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、異丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、第三丁氧基甲基、異丁氧基甲基、第二丁氧基甲基及戊氧基甲基。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「鹵烷氧基」係指與末端氧原子連接之鹵烷基。非限制性例示性鹵烷氧基包括：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基以及2,2,2-三氟乙氧基。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「芳氧基」係指與末端氧原子連接之視情況經取代之芳基。非限制性例示性芳氧基為PhO-。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「芳烷氧基」係指與末端氧原子連接之芳烷基。非限制性例示性芳烷氧基包括PhCH₂ O-及PhCH₂ CH₂ O-。

在本發明中，術語「雜芳基」係指具有5至14個環原子之未經取代之單環及雙環芳族環系統，亦即5員至14員雜芳基，其中環中之一者之至少一個碳原子獨立地經選自由氧、氮及硫組成之群的雜原子置換。在一個實施例中，雜芳基含有獨立地選自由以下組成之群中之1個、2個、3個或4個雜原子：氧、氮及硫。在一個實施例中，雜芳基具有三個雜原子。在另一實施例中，雜芳基具有兩個雜原子。在另一實施例中，雜芳基具有一個雜原子。在另一實施例中，雜芳基為5員至10員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基為5員或6員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基具有5個環原子，例如噻吩基，一種具有四個碳原子及一個硫原子之5員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基具有6個環原子，例如吡啶基，一種具有五個碳原子及一個氮原子之6員雜芳基。非限制性例示性雜芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻嗯基、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并㗁酮基、𠳭烯基、𠮿基、2H -吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、噠𠯤基、異吲哚基、3H -吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、異喹啉基、喹啉基、酞𠯤基、㖠啶基、㖕啉基、喹唑啉基、喋啶基、4aH -咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、啡啶基、吖啶基、嘧啶基、啡啉基、啡𠯤基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、異㗁唑基、呋呫基及啡㗁𠯤基。在一個實施例中，雜芳基係選自由以下組成之群：噻吩基(例如，噻吩-2-基及噻吩-3-基)、呋喃基(例如，2-呋喃基及3-呋喃基)、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基及1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2H-咪唑-2-基及2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基及1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基及嘧啶-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基及噻唑-5-基)、異噻唑基(例如，異噻唑-3-基、異噻唑-4-基及異噻唑-5-基)、㗁唑基(例如，㗁唑-2-基、㗁唑-4-基及㗁唑-5-基)及異㗁唑基(例如，異㗁唑-3-基、異㗁唑-4-基及異㗁唑-5-基)及吲唑基(例如1H-吲唑-3-基)。術語「雜芳基」亦意欲包括可能的N-氧化物。非限制性的例示性N-氧化物為吡啶基N-氧化物。

在一個實施例中，雜芳基為5員或6員雜芳基。在一個實施例中，雜芳基為5員雜芳基，亦即雜芳基為具有5個環原子之單環芳環系統，其中環之至少一個碳原子經獨立地選自氮、氧及硫之雜原子置換。非限制性例示性5員雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、㗁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基及異㗁唑基。在另一實施例中，雜芳基為6員雜芳基，例如雜芳基為具有6個環原子之單環芳環系統，其中環之至少一個碳原子經氮原子替換。非限制性例示性6員雜芳基包括吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基及噠𠯤基。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「視情況經取代之雜芳基」係指未經取代或經一個、三個或四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代之雜芳基：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺醯基、鹵烷基磺醯基、環烷基磺醯基、(環烷基)烷基磺醯基、芳磺醯基、雜芳基磺醯基、羧基、羧基烷基、視情況經取代之烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環、烷氧基烷基、(胺基)烷基、(甲醯胺基)烷基及(雜環)烷基。在一個實施例中，視情況經取代之雜芳基具有一個取代基。在另一實施例中，視情況經取代之雜芳基未經取代。任何可用的碳或氮原子可經取代。術語視情況經取代之雜芳基包括具有稠合視情況經取代之環烷基或稠合視情況經取代之雜環基的雜芳基。具有稠合視情況經取代之環烷基或稠合視情況經取代之雜環基的視情況經取代之雜芳基可連接至分子之其餘部分，在雜芳環上之任何可用碳原子處。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「雜環」係指含有一個、兩個或三個具有三個至十四個環成員之環的未經取代之飽和及部分不飽和(例如含有一個或兩個雙鍵)環狀基團，亦即3至14員雜環，其中環中之一者之至少一個碳原子經雜原子置換。各雜原子獨立地選自由以下組成之群：氧、硫(包括亞碸及碸)及/或氮原子(其可經氧化或四級銨化)。術語「雜環」包括其中環-CH₂ -經-C(=O)-置換之基團，例如環狀脲基，諸如2-咪唑啶酮，及環醯胺基，諸如β-內醯胺、γ-內醯胺、δ-內醯胺、ε-內醯胺及六哌𠯤-2-酮。術語「雜環」亦包括具有稠合的視情況經取代之芳基的基團，例如吲哚啉基或𠳭烷-4-基。在一個實施例中，雜環基為C_{4 - 6} 雜環，亦即含有一個環及一或兩個氧原子及/或氮原子之4、5或6員環狀基團。在一個實施例中，雜環基為含有一個環及一個氮原子之C_{4 - 6} 雜環。雜環可視情況經由任何可用碳原子或氮原子連接至分子之其餘部分。非限制性例示性雜環基包括氮雜環丁基、二氧雜環己烷基、四氫哌喃基、2-側氧基吡咯啶-3-基、哌𠯤-2-酮、哌𠯤-2,6-二酮、2-咪唑啶酮、六氫吡啶基、嗎啉基、哌𠯤基、吡咯啶基及吲哚啉基。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「視情況經取代之雜環基」係指未經取代或經一個、兩個、三個或四個獨立地選自由以下組成之群的取代基取代的雜環基：鹵基、硝基、氰基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、鹵烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲醯胺基、磺醯胺基、烷基羰基、環烷基羰基、烷氧基羰基、CF₃ C(=O)-、芳基羰基、烷基磺醯基、芳磺醯基、羧基、羧基烷基、烷基、視情況經取代之環烷基、烯基、炔基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環基、烷氧基烷基、(胺基)烷基、(甲醯胺基)烷基或(雜環基)烷基。取代可在任何可用碳原子或氮原子或兩者上發生。非限制性例示性經取代之雜環基包括：

。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「胺基」係指式-NR^22a R^22b 之基團，其中R^22a 及R^22b 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、芳烷基、羥烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環及視情況經取代之雜芳基，或R^22a 及R^22b 一起形成3員至8員視情況經取代之雜環。非限制性例示性胺基包括-NH₂ 、-N(H)(CH₃ )、

。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「(胺基)烷基」係指經胺基取代之C_{1 - 6} 烷基。在一個實施例中，(胺基)烷基為-CH₂ NR^22a R^22b ，其中R^22a 及R^22b 獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、芳烷基、羥烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環及視情況經取代之雜芳基，或R^22a 及R^22b 一起形成3員至8員視情況經取代之雜環。在另一實施例中，R^22a 及R^22b 獨立地為氫或C_{1 - 4} 烷基。非限制性例示性(胺基)烷基包括-CH₂ NH₂ 、-CH₂ N(H)CH₃ 、-CH₂ N(CH₃ )₂ 、-CH₂ CH₂ N(CH₃ )₂ 、

。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「二烷胺基烷基」係指連接至經二(C_{1 - 6} 烷基)取代之胺基的C_{1 - 4} 烷基。非限制性例示性二烷胺基烷基包括-CH₂ N(CH₃ )₂ 、-CH₂ CH₂ N(CH₃ )₂ 、-CH₂ CH₂ CH₂ N(CH₃ )₂ 、-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ N(CH₃ )₂ 及-CH₂ N(CH₂ CH₃ )₂ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「甲醯胺基」係指式-C(=O)NR^23a R^23b 之基團，其中R^23a 及R^23b 各自獨立地選自由以下各者組成之群：氫、視情況經取代之烷基、羥烷基、視情況經取代之環烷基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之雜環及視情況經取代之雜芳基，或R^23a 及R^23b 與其所連接之氮一起形成3員至8員視情況經取代之雜環基。在一個實施例中，R^23a 及R^23b 各自獨立地為氫或視情況經取代之烷基。在一個實施例中，R^23a 及R^23b 結合在一起從而與其所連接之氮一起形成3員至8員視情況經取代之雜環基。非限制性例示性甲醯胺基包括-CONH₂ 、-CON(H)CH₃ 、-CON(CH₃ )₂ 、-CON(H)Ph、

。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷基醯胺」係指式-C(=O)NR^24a R^24b 之基團，其中R^24a 係選自由氫及烷基組成之群，且R^24b 為烷基。在一個實施例中，R^24a 為氫且R^24b 為C_{1 - 6} 烷基。在另一實施例中，R^24a 為氫且R^24b 為C_{1 - 4} 烷基。在另一實施例中，R^24a 及R^24b 各自獨立地為C_{1 - 6} 烷基。在另一實施例中，R^24a 及R^24b 各自獨立地為C_{1 - 4} 烷基。非限制性例示性烷基醯胺基包括-CON(H)CH₃ 、-CON(CH₃ )₂ 、-CON(H)CH₂ CH₃ 及-CON(CH₂ CH₃ )₂ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷羰基」係指經烷基取代之羰基，亦即-C(=O)-。非限制性例示性烷基羰基包括-C(=O)CH₃ 及-C(=O)CH₂ CH₂ CH₂ CH₃ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「環烷基羰基」係指羰基，亦即經環烷基取代之-C(=O)-。非限制性例示性環烷基羰基為-C(=O)-環丙基。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「芳基羰基」係指經視情況經取代之芳基取代之羰基，亦即-C(=O)-。非限制性的例示性芳基羰基為-COPh。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷氧羰基」係指羰基，亦即經烷氧基取代之-C(=O)-。在一個實施例中，烷氧基為C_{1 - 4} 烷氧基。在另一實施例中，烷氧基為C_{1 - 6} 烷氧基。非限制性例示性烷氧羰基包括-C(=O)OMe、-C(=O)OEt及-C(=O)OtBu。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「(烷氧羰基)烷基」係指經烷氧羰基取代之烷基。非限制性例示性(烷氧基羰基)烷基包括CH₂ C(=O)OMe、-CH₂ C(=O)OEt及-CH₂ C(=O)OtBu。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「羧基」係指式-CO₂ H之基團

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「羧基烷基」係指經-CO₂ H取代之烷基。非限制性例示性羧基烷基為-CH₂ CO₂ H。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「芳烷基」係指經一個、兩個或三個視情況經取代之芳基取代之烷基。在一個實施例中，芳烷基為經一個視情況經取代之C₅ 或C₆ 芳基取代之C_{1 - 4} 烷基。在另一實施例中，芳烷基為經一個視情況經取代之芳基取代之C₁ 烷基。在另一實施例中，芳烷基為經一個視情況經取代之芳基取代之C₂ 烷基。在另一實施例中，芳烷基為經一個視情況經取代之芳基取代之C₃ 烷基。在一個實施例中，芳烷基為經一個視情況經取代之苯基取代之C₁ 或C₂ 烷基。非限制性例示性芳烷基包括苯甲基、苯乙基、-CHPh₂ 、-CH(CH₃ )Ph、-CH₂ (4-F-Ph)、-CH₂ (4-Me-Ph)、-CH₂ (4-CF₃ -Ph及-CH(4-F-Ph)₂ 。

在本發明中，如單獨或由另一基團之部分使用，術語「(雜環基)烷基」係指經視情況經取代之雜環基取代之烷基。在一個實施例中，(雜環基)烷基為經一個視情況經取代之雜環基取代的C_{1 - 4} 烷基。非限制性例示性(雜環)烷基包括：

。

在本發明中，如單獨或由另一基團之部分使用，術語「(雜芳基)烷基」係指經視情況經取代之雜芳基取代之烷基。在一個實施例中，(雜芳基)烷基為經一個視情況經取代之雜芳基取代之C_{1 - 4} 烷基。在另一實施例中，(雜芳基)烷基為經一個視情況經取代之雜芳基取代之C₁ 烷基。非限制性例示性(雜芳基)烷基包括：

。

在本發明中，如單獨或由另一基團之部分使用，術語「(甲醯胺基)烷基」係指經一或兩個甲醯胺基取代之烷基。在一個實施例中，(甲醯胺基)烷基為經一個甲醯胺基取代之C_{1 - 4} 烷基，亦即(甲醯胺基)C_{1 - 4} 烷基。在另一實施例中，(甲醯胺基)烷基為經兩個甲醯胺基取代之C_{1 - 4} 烷基。非限制性例示性(甲醯胺基)烷基包括-CH₂ CONH₂ 、-C(H)CH₃ -CONH₂ 及-CH₂ CON(H)CH₃ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「(芳氧基)烷基」係指經芳氧基取代之烷基。在一個實施例中，「(芳氧基)烷基」為經芳氧基取代之C_{1 - 4} 烷基。在一個實施例中，「(芳氧基)烷基」為經芳氧基取代之C_{2 - 4} 烷基。非限制性例示性(芳氧基)烷基包括-CH₂ CH₂ OPh及-CH₂ CH₂ CH₂ OPh。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「烷基羰氧基」係指伸氧基，例如經烷基羰基取代之-O-。非限制性例示性「烷基羰氧基」包括-OC(=O)CH₂ CH₃ 、-OC(=O)CH₃ ，亦即乙醯氧基-OC(=O)CH₂ CH₂ CH₃ 及-OC(=O)CH(CH₃ )₂ 。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「環烷基羰基氧基」係指經環烷基羰基取代之氧基，例如-O-。非限制性例示性「環烷基羰基氧基」包括-OC(=O)-環丙基、-OC(=O)-環丁基及-OC(=O)-環戊基。

在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「雜環基羰基」係指經視情況經取代之雜環基取代之羰基，亦即，-C(=O)-。非限制性例示性雜環基羰基包括：

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在本發明中，如單獨或作為另一基團之部分使用，術語「經鹵基取代之雜環基羰基」係指連接至經至少一個鹵基取代之雜環基的羰基，亦即-(C=O)-。在一個實施例中，雜環基經一個鹵基取代。在另一實施例中，雜環基經兩個鹵基取代。非限制性例示性經鹵基取代之雜環基羰基包括：

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如本文中所使用，術語「menin抑制劑」或「menin之抑制劑」係指干擾(例如抑制)menin-MLL融合蛋白質相互作用之化合物。

術語「其中抑制menin提供益處之疾病或病狀」係關於其中menin及/或menin與menin相互作用蛋白質之相互作用對於例如彼疾病或病狀之發作、進展或表現為重要或必要之疾病或病狀，或已知藉由menin抑制劑治療之疾病或病狀。此類病狀之實例包括但不限於癌症、慢性自體免疫疾病、炎性疾病、增殖性疾病、敗血症及病毒性感染。一般熟習此項技術者易於能夠例如藉由可適宜地用以評估特定化合物之活性的檢定，來判定化合物是否治療由任何特定細胞類型之menin介導之疾病或病狀。

術語「第二治療劑」係指不同於本發明之化合物且已知治療所關注疾病或病狀之治療劑。舉例而言，當癌症為所關注疾病或病狀時，第二治療劑可為如紫杉醇之已知化學治療藥物或例如輻射。

術語「疾病」或「病狀」表示障礙及/或異常，其一般而言被視為病理學病狀或功能，且自身可以特定體徵、症狀及/或故障之形式顯現。如下文所證實，本發明之化合物為menin抑制劑且可用於治療其中menin抑制提供益處之疾病及病狀。

如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」及其類似者係指消除、減輕或改善疾病或病狀及/或與其相關之症狀。儘管不排除，但治療疾病或病狀無需將疾病、病狀或與其相關之症狀完全消除。如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」及其類似者可包括「預防性治療」，其係指降低個體之疾病或病狀復發之機率或先前所控制疾病或病狀之復發機率，該個體未患但處於疾病或病狀復發或疾病或病狀之再發之風險下或易復發疾病或病狀或易受疾病或病狀之復發影響。術語「治療」及同義詞涵蓋向需要此類治療之個體投與治療有效量之本發明之化合物。

在本發明之含義內，「治療」亦包括復發預防或階段預防以及治療急性或慢性體徵、症狀及/或功能障礙。治療可根據症狀定向，例如以抑制症狀。其可在較短時段內實現、在中等時期內定向或可為長期治療，例如在維持療法之上下文內。

如本文中所使用，術語「治療有效量」或「有效劑量」係指在藉由本發明之方法投與時足以向有需要之個體有效遞送用於治療所關注病狀或疾病之活性成份之活性成份的量。在癌症或其他增殖病症之情況下，治療有效量之藥劑可減少(亦即在一定程度上延緩且較佳地終止)非所需細胞增殖；減少癌細胞之數目；減小腫瘤大小；抑制(亦即在一定程度上延緩且較佳地終止)癌細胞浸潤至周邊器官中；抑制(亦即在一定程度上延緩且較佳地終止)腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；降低靶細胞中之menin相互作用；及/或在一定程度上緩解與癌症相關聯之症狀中之一或多者。在所投與之化合物或組合物阻止生長及/或殺死現有癌細胞之情況下，其可為細胞抑制性的及/或細胞毒性的。

術語「容器」意謂因而適用於儲存、運送、分配及/或操縱醫藥產品之任何盛器及密封件。

術語「說明書」意謂隨附醫藥產品之資訊，該資訊提供對如何投與產品以及允許醫師、藥劑師及患者考慮產品之用途而做出知情決策所需的安全性及功效資料之描述。包裝說明書大體上視為醫藥產品之「標籤」。

「並行(Concurrent)投與」、「組合投與」、「同時(simultaneous)投與」及類似片語意謂向正在治療之個體同時投與兩種或更多種試劑。「並行」意謂以任何次序在不同時間點同時或依序投與各藥劑。然而，若不同時投與，則意謂以使得提供所要療效且可協同作用之次序及在時間上充分接近地向個體投與該等藥劑。舉例而言，本發明之化合物可作為第二治療劑同時或以任何次序在不同時間點依序投與。本發明化合物及第二治療劑可以任何適當形式且藉由任何合適之途徑單獨投與。當不同時投與本發明化合物及第二治療劑時，應理解，其可以任何次序向有需要之個體投與。舉例而言，本發明化合物可在向有需要之個體投與第二治療劑治療模式之前(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之前)、與其同時或在其之後(例如5分鐘、15分鐘、30分鐘、45分鐘、1小時、2小時、4小時、6小時、12小時、24小時、48小時、72小時、96小時、1週、2週、3週、4週、5週、6週、8週或12週之後)進行投與。在各種實施例中，本發明化合物與第二治療劑相隔1分鐘、相隔10分鐘、相隔30分鐘、相隔少於1小時、相隔1小時、相隔1小時至2小時、相隔2小時至3小時、相隔3小時至4小時、相隔4小時至5小時、相隔5小時至6小時、相隔6小時至7小時、相隔7小時至8小時、相隔8小時至9小時、相隔9小時至10小時、相隔10小時至11小時、相隔11小時至12小時、相隔不超過24小時或相隔不超過48小時進行投與。在一個實施例中，組合療法之組分相隔約1分鐘至約24小時投與。

如本文所用，術語「立體異構體」對於個別分子的所有異構體為通用術語，該個別分子僅在空間中其原子取向上不同。其包括具有一個以上對掌性中心之化合物的對映異構體及不為彼此鏡像之異構體(非對映異構體)。

術語「對掌性中心」或「非對稱碳原子」係指與四個不同基團連接之碳原子。

術語「對映異構體」及「對映異構」係指不能疊加於其鏡像上且因此具有光學活性的分子，其中對映異構體沿一個方向旋轉偏光平面，其鏡像化合物則沿相反方向旋轉偏光平面。

術語「外消旋」係指等份之對映異構體之混合物且該混合物為光學無活性的。在一個實施例中，本發明之化合物為外消旋的。

術語「絕對組態」係指對掌性分子實體(或基團)之原子的空間排列及其立體化學描述，例如R或S。

除非另有指示，否則本說明書中所使用之立體化學術語及定則意謂與Pure & Appl . Chem 68 :2193 (1996)中所描述之彼等一致。

術語「對映異構體過量」或「ee」係指一種對映異構體與另一種對映異構體相比存在多少之量度。對於R 及S 對映異構體之混合物，對映異構過量百分比經限定為│R - S │*100，其中R 及S 為對映異構體於混合物中之各別莫耳或重量分數以使得R +S =1。藉由對掌性物質之旋光度的瞭解，對映異構體過量百分比定義為([α]_obs /[α]_max ) *100，其中[α]_obs 為對映異構體之混合物的旋光度且[α]_max 為純對映異構體之旋光度。使用包括NMR光譜分析、對掌性管柱層析或光學旋光測定法之多種分析技術來測定對映異構過量為可能的。

除非另有指示，否則術語「一(a/an)」、「該」及類似參考物在本發明之上下文中(尤其在申請專利範圍之上下文中)解釋為涵蓋單數及複數兩者。除非本文中另有指示，否則本文中對值的範圍之敍述意欲充當各自參考屬於所述範圍內之各單獨值的速記方法，且各單獨值併入至本說明書中，如同其在本文中各自敍述一般。除非另外主張，否則本文提供之任何及所有實例或例示性語言(例如，「諸如」)之使用旨在更好地說明本發明，而非對本發明之範疇的限制。本說明書之語言均不應解釋為指示任何非主張之要素對於本發明之實踐為必不可少的。

如本文所用之術語「約」在與數值或值範圍組合使用時意謂值或值之範圍可偏離至對於一般熟習此項技術者而言認為合理的程度。

態樣I

態樣1. 一種化合物，其具有式I ：

，

及其醫藥學上可接受之鹽，其中：

R^1a 、R^1b 及R^1c 各自獨立地選自由氫及鹵基組成之群；

G為-SO₂ -X-Z² ；

R² 係選自由以下組成之群：

；

R³ 係選自由以下組成之群：

；

L為

，其中L之氮原子連接至

；

R^10a 係選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C_{1 - 4} 烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及羥基；

X係選自由以下組成之群：

；

其中Y連接至Z² ；

Y為-C(=O)-；

o及p各自獨立地為0、1、2或3；

Z² 係選自由以下組成之群：-C(R^13a )=C(R^13b )(R^13c )、-C≡CR^13d 及R^a4 ，其中當X為X-10時，Z² 不存在；

R^8a 及R^8b 獨立地選自由以下組成之群：氫及鹵基；

R^13a 、R^13b 、R^13c 及R^13d 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基及二甲基胺基甲基；

R^a3 係選自由以下組成之群：烷氧基羰基及烷基磺醯基；

R^a4 為-N(H)CH₂ CH=CH-R^a5 ；且

R^a5 係選自由以下組成之群：烷氧基羰基及烷基磺醯基；

其限制條件為：

當X為X-1，o及p各自為0，且Z² 為C(R^13a )=C(R^13b )(R^13c )時，則R^13a 、R^13b 及R^13c 中無一者為二甲基胺基甲基；

當X為X-1，R^10a 為氫、F、OH、甲基或甲氧基，Z² 為-C≡CR^13d ，且R² 為

時，則R^13d 不為氫或甲基；

當X為X-1，Z² 為CH=CH₂ ，且R² 為

時，則R^10a 不為氫、F、OH、氟甲基、甲基或甲氧基；

當X為X-9且Z² 為CH=CH₂ 時，則R^10a 不為氫、F或甲基；且

式(I)化合物不為

。

態樣2. 如態樣1之化合物，其具有式II ：

，

或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣3. 如態樣1之化合物，其具有式XI

。

或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣4. 如態樣1至3中任一項之化合物，其中：

R² 係選自由以下組成之群：

；

R^10a 係選自由以下組成之群：氫、氟、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基及羥基；

Z² 係選自由以下組成之群：-C(R^13a )=C(R^13b )(R^13c )及-C≡CR^13d ；

R^8a 及R^8b 獨立地選自由以下組成之群：氫及氟；且

R^13a 、R^13b 、R^13c 及R^13d 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基及二甲基胺基甲基。

態樣5. 如態樣1至4中任一項之化合物，其中R² 為

；

或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣6. 如態樣1至4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為

；

或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣7. 如態樣4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為

。

態樣8. 如態樣1至7中任一項之化合物，其中R^8a 及R^8b 為氫，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣9. 如態樣1至7中任一項之化合物，其中R^8a 為氟，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣10.   如態樣1至9中任一項之化合物，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 中之至少一者為氟或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣11.   如態樣1至10中任一項之化合物，其中R^10a 為氫或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣12.   如態樣1至10中任一項之化合物，其中R^10a 為氟，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣13.   如態樣1至12中任一項之化合物，其中X為X-1、X-9或X-12，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣14.   如態樣1至13中任一項之化合物，其中X為X-1，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣15.   如態樣1至13中任一項之化合物，其中X為X-9，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣16.   如態樣1至12中任一項之化合物，其中X為X-10，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣17.   如態樣1至13中任一項之化合物，其中X為X-12，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣18.   如態樣1至17中任一項之化合物，其中R³ 為

；

或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣19.   如態樣1至18中任一項之化合物，其中R³ 為

；

或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣20.   如態樣1至19中任一項之化合物，其中Z² 為-C(R^13a )=C(R^13b )(R^13c )，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣21.   如態樣20之化合物，其中R^13a 及R^13b 為氫，且R^13c 為二甲基胺基甲基，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣22.   如態樣20之化合物，其中R^13c 為甲基，且R^13a 及R^13b 為氫，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣23.   如態樣20之化合物，其中R^13a 、R^13b 及R^13c 中之每一者為氫，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣25.   如態樣1至12及18至24中任一項之化合物，其中X係選自由以下組成之群：

，

其中羰基連接至Z² ，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣26.   如態樣1至19中任一項之化合物，其中Z² 係選自由以下組成之群：

；

或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣27.   如態樣1之化合物，其中該化合物為表1之化合物中之任何一或多者，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣28.   一種醫藥組合物，其包含如態樣1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。

態樣29.   一種治療患者之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之態樣1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者患有癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染。

態樣30.   如態樣29之方法，其中該患者患有癌症。

態樣31.   如態樣30之方法，其中該癌症為表2之癌症中之任何一或多者。

態樣32.   如態樣31之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性單核球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、混合系白血病、NUT-中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、神經母細胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、宮頸癌、食道癌、卵巢癌、大腸直腸癌、***癌及乳癌。

態樣33.   如態樣29至32中任一項之方法，其進一步包含投與適用於治療疾病或病狀之治療有效量之第二治療劑。

態樣34.   如態樣28之醫藥組合物，其用於治療癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染。

態樣35.   如態樣34之醫藥組合物，其用於治療癌症。

態樣36.   如態樣35之醫藥組合物，其中該癌症為表2之癌症中之任何一或多者。

態樣37.   如態樣36之醫藥組合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性單核球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、混合系白血病、NUT-中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、神經母細胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、宮頸癌、食道癌、卵巢癌、大腸直腸癌、***癌及乳癌。

態樣38.   如態樣1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染。

態樣39.   如態樣38之化合物，其用於治療癌症。

態樣40.   如態樣39之化合物，其中該癌症為表2之癌症中之任何一或多者。

態樣41.   如態樣40之化合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性單核球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、混合系白血病、NUT-中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、神經母細胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、宮頸癌、食道癌、卵巢癌、大腸直腸癌、***癌及乳癌。

態樣42.   一種如態樣1至27中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染之藥劑。

態樣43.   如態樣42之用途，其用於治療癌症。

態樣44.   如態樣43之用途，其中該癌症為表2之癌症中之任何一或多者。

態樣45.   如態樣44之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性單核球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病、混合系白血病、NUT-中線癌、多發性骨髓瘤、小細胞肺癌、神經母細胞瘤、伯基特氏淋巴瘤、宮頸癌、食道癌、卵巢癌、大腸直腸癌、***癌及乳癌。

態樣II

態樣1. 一種具有式Ia 之化合物，

或其醫藥學上可接受之鹽，其中

L-M-G為

；

R^1a 、R^1b 及R^1c 各自獨立地選自由氫及鹵基組成之群；

G為-SO₂ -X-Z² 或-CH₂ -X-Z² ；

R² 係選自由以下組成之群：

；

R³ 係選自由以下組成之群：

；

L為

，其中L之氮原子連接至M；

各R^10a 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C_{1 - 4} 烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及羥基；

X係選自由以下組成之群：

；

其中Y連接至Z² ；

Y為-C(=O)-；

o及p各自獨立地為0、1、2或3；

Z² 係選自由以下組成之群：-C(R^13a )=C(R^13b )(R^13c )、-C≡CR^13d 及R^a4 ，

當X為X-10時或當X為X-45時，Z² 不存在；

R^8a 及R^8b 獨立地選自由以下組成之群：氫、-SO₂ -C₁ -C₆ 烷基及鹵基；

R^13a 、R^13b 、R^13c 及R^13d 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₆ 烷基及二-C₁ -C₆ 烷基胺基C₁ -C₄ 烷基。

R^a3 係選自由以下組成之群：C₁ -C₆ 烷氧基羰基-、雜環基-羰基-、經鹵基取代之雜環基-羰基-、C₁ -C₆ 烷基醯胺及C₁ -C₆ 烷基磺醯基；

R^a4 為-N(H)CH₂ CH=CH-R^a5 ；且

R^a5 係選自由以下組成之群：C₁ -C₆ 烷氧基羰基-、雜環基-羰基-、經鹵基取代之雜環基-羰基-、C₁ -C₆ 烷基醯胺及C₁ -C₆ 烷基磺醯基；

其限制條件為：

當X為X-1，o及p各自為0，且Z² 為C(R^13a )=C(R^13b )(R^13c )時，則R^13a 、R^13b 及R^13c 中無一者為二甲基胺基甲基；

當X為X-1，R^10a 為氫、F、OH、甲基或甲氧基，Z² 為-C≡CR^13d ，且R² 為

時，則R^13d 不為氫或甲基；

當X為X-1，Z² 為CH=CH₂ ，且R² 為

時，則R^10a 不為氫、F、OH、氟甲基、甲基或甲氧基；

當X為X-9且Z² 為CH=CH₂ 時，則R^10a 不為氫、F或甲基；

僅當X為X-12時，R² 為-CN；且

式(I)化合物不為

。

態樣2. 如態樣1之化合物，其具有式II ：

，

或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣3. 如態樣1之化合物，其具有式XI

，

或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣4. 如態樣1至3中任一項之化合物，其中：

R² 係選自由以下組成之群：

；

R^10a 係選自由以下組成之群：氫、氟、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基及羥基；

Z² 係選自由以下組成之群：-C(R^13a )=C(R^13b )(R^13c )及-C≡CR^13d ；

R^8a 及R^8b 獨立地選自由以下組成之群：氫及氟；且

R^13a 、R^13b 、R^13c 及R^13d 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基及二甲基胺基甲基。

態樣5. 如態樣1至4中任一項之化合物，其中R² 為

；

或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣6. 如態樣1至4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為

；

或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣7. 如態樣4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為

。

態樣8. 如態樣1至7中任一項之化合物，其中R^8a 及R^8b 為氫，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣9. 如態樣1至7中任一項之化合物，其中R^8a 為氟，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣10.   如態樣1至9中任一項之化合物，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 中之至少一者為氟，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣11.   如態樣1至10中任一項之化合物，其中R^10a 為氫，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣12.   如態樣1至10中任一項之化合物，其中R^10a 為氟，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣13.   如態樣1至12中任一項之化合物，其中X為X-1、X-9或X-12，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣14.   如態樣1至13中任一項之化合物，其中X為X-1，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣15.   如態樣1至13中任一項之化合物，其中X為X-9，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣16.   如態樣1至12中任一項之化合物，其中X為X-10，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣17.   如態樣1至13中任一項之化合物，其中X為X-12，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣18.   如態樣1至17中任一項之化合物，其中R³ 為

；

或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣19.   如態樣1至18中任一項之化合物，其中R³ 為

；

或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣20.   如態樣1至19中任一項之化合物，其中Z² 為-C(R^13a )=C(R^13b )(R^13c )，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣21.   如態樣20之化合物，其中R^13a 及R^13b 為氫，且R^13c 為二甲基胺基甲基，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣22.   如態樣20之化合物，其中R^13c 為甲基，且R^13a 及R^13b 為氫，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣23.   如態樣20之化合物，其中R^13a 、R^13b 及R^13c 中之每一者為氫，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣24.   如態樣1至12及18至23中任一項之化合物，其中X係選自由以下組成之群：

，

其中羰基連接至Z² ，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣25.   如態樣1至19中任一項之化合物，其中Z² 係選自由以下組成之群：

；

或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣26.   如態樣1之化合物，其中該化合物為表1之化合物中之任何一或多者，或其醫藥學上可接受之鹽。

態樣27.   一種醫藥組合物，其包含如態樣1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。

態樣28.   一種治療患者之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之態樣1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者患有癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染。

態樣29.   如態樣28之方法，其中該患者患有癌症。

態樣30.   如態樣29之方法，其中該癌症為表2之癌症中之任何一或多者。

態樣31.   如態樣30之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性單核細胞性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病。

態樣32.   如態樣28至31中任一項之方法，其進一步包含投與適用於治療疾病或病狀之治療有效量之第二治療劑。

態樣33.   如態樣27之醫藥組合物，其用於治療癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染。

態樣34.   如態樣33之醫藥組合物，其用於治療癌症。

態樣35.   如態樣34之醫藥組合物，其中該癌症為表2之癌症中之任何一或多者。

態樣36.   如態樣34之醫藥組合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性單核細胞性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病。

態樣37.   如態樣1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染。

態樣38.   如態樣37之化合物，其用於治療癌症。

態樣39.   如態樣38之化合物，其中該癌症為表2之癌症中之任何一或多者。

態樣40.   如態樣38之化合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性單核細胞性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病。

態樣41.   一種如態樣1至26中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染之藥劑。

態樣42.   如態樣41之用途，其用於治療癌症。

態樣43.   如態樣42之用途，其中該癌症為表2之癌症中之任何一或多者。

態樣44.   如態樣42之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性單核細胞性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病。

實例

實例1

S7 之合成

S1 之合成

在0℃下，向(1R,2S)-2-胺基環丁烷鹽酸鹽S0 (11 g，79.9 mmol)及Boc₂ O (20.9 g，95.9 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中，逐滴添加Et₃ N (20.9 mL，119.9 mmol)。使反應混合物升溫至室溫。在攪拌隔夜之後，用飽和鹽水洗滌反應混合物，且用二氯甲烷萃取水相兩次。經合併之有機溶劑經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且真空濃縮。藉由急驟管柱層析來純化殘餘物，得到呈油狀之中間物S1 (15.5 g，96%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 4.85 (s, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.86-1.77 (m, 2H), 1.70-1.65 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。

S2 之合成

在-35℃下，向亞硫醯二氯(7 mL，96.3 mmol)於無水乙腈(150 mL)中之溶液中，添加中間物S1 (15.5 g，77.0 mmol)於乙腈(150 mL)中之溶液。接著，逐滴添加吡啶(18.7 mL，231 mmol)，且使反應混合物緩慢升溫至室溫。在攪拌隔夜之後，濃縮反應混合物，且添加水及乙酸乙酯。分離有機層且用乙酸乙酯萃取水層三次。經合併之有機溶劑經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且濃縮。藉由管柱層析來純化殘餘物，得到呈油狀之中間物S2 (18.8 g，98%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.74 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 4.46 (s, 1H), 2.14-2.09 (m, 1H), 1.90-1.68 (m, 5H), 1.52 (s, 9H)。

S3 之合成

在0℃下，向中間物S2 (18.8 g，76 mmol)於乙腈(100 mL)及H₂ O (100 mL)中之溶液中，逐份添加NaIO₄ (24.4 g，114 mmol)，隨後添加RuCl₃ .3H₂ O (315 mg，1.5 mmol)。反應物在室溫下攪拌2小時。接著，用二***萃取水層三次。經合併之有機溶劑經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且濃縮。藉由管柱層析來純化殘餘物，得到呈白色固體狀之標題化合物S3 (19 g，95%)。¹ H NMR (400 MHz, CDCl₃ ) δ 5.18-5.15 (m, 1H), 4.56-4.53 (m, 1H), 2.23-2.18 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 3H), 1.87-1.77 (m, 2H), 1.55 (s, 9H)。針對C₁₀ H₁₇ NO₅ S [M+Na]⁺ 之ESI-MS計算值=286.07，實驗值：286.10。

S5 之合成

向2-(3-氟苯基)乙腈(5 g，37.01 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中，添加甲醇鈉(12 mL，55.52 mmol，25 wt%於甲醇中)，且短暫攪拌。向此溶液中添加1-苯甲基六氫吡啶-4-酮(7.01 g，37.01 mmol)，且使反應物回流。在隔夜之後，移除溶劑，添加水及EtOAc且進行分離。水層另外用EtOAc萃取兩次，經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且濃縮，得到S4 ，其不經進一步純化即使用。

將粗產物S4 (37.01 mmol)再溶解於MeOH (50 mL)中，且緩慢添加NaBH₄ (4.2 g，111.03 mmol)。在隔夜之後，藉由TLC檢查反應(若反應不完全，則添加更多NaBH₄ )。在完成S4 轉化為S5 之後，添加8 mL水，且濃縮反應物，接著添加更多H₂ O及EtOAc且進行分離。水層用EtOAc萃取三次，經Na₂ SO₄ 脫水，過濾，濃縮且藉由管柱層析(DCM/EtOAc梯度)來純化，得到呈油狀之S5 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.44-7.38 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 4H), 7.27-7.22 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 2H), 3.98 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 1H), 1.79-1.72 (m, 1H), 1.59-1.52 (m, 1H), 1.50-1.39 (m, 2H)；針對C₂₀ H₂₁ FN₂ [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值= 309.17，實驗值：309.16。

S7 及 S8 之合成

向乾燥圓底燒瓶中，添加化合物S5 (2.18 g，7.07 mmol)、18-冠-6 (5.61 g，21.21 mmol)及化合物S3 (5.58 g，21.21 mmol)。接著，燒瓶用擦拭紙覆蓋且在真空乾燥器中乾燥1-2天。在乾燥步驟之後，自乾燥器移出燒瓶且迅速用隔膜封蓋。對系統抽真空且保護在氮氣氛圍下。接著，將燒瓶中之內含物用60 mL新鮮蒸餾THF徹底溶解。接著，對溶液短暫抽真空，接著置於氮氣氛圍下(另外重複此吹掃兩次)。將反應物冷卻至0℃，逐滴添加KHMDS (0.5 M於甲苯中，42.4 mL，21.21 mmol)，且接著使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。在隔在隔夜之後，添加濃H₂ SO₄ (0.6 mL，11.31 mmol)於H₂ O (10 mL)中之溶液(注意：溶液之pH應＜7)，且劇烈攪拌溶液隔夜。接著，反應混合物經緩慢淬滅且用飽和NaHCO₃ 鹼化，用乙酸乙酯萃取三次。經合併之有機溶劑經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且濃縮。藉由管柱層析來純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之比率為3:2的非對映異構體混合物(2.5 g，73%)。接著，藉由逆相製備型HPLC來分離非對映異構體，分別得到呈三氟乙酸之鹽之對映體純標題化合物S7 (1.2 g，36%)及S8 (0.8 g，24%)。

藉由在比率為4:1之己烷與二氯甲烷溶液中再結晶來分離對映純化合物S7 。S7 之數據 ： ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.44-7.39 (m, 1H), 7.35 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 6H), 7.11-7.06 (m, 1H), 3.82-3.77 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 2.91 (t,J = 12.5 Hz, 2H), 2.81-2.76 (m, 1H), 2.07-1.93 (m, 5H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.62-1.46 (m, 5H), 1.33 (s, 9H), 1.27-1.17 (m, 2H)；C₃₀ H₃₈ FN₃ O₂ [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值=492.29，實驗值：492.36。[α]_D ²⁰ = + 23.1, (c 1.17×10^-3 g/mL, MeOH);t _R (UPLC) =4.46 min。S8 之數據 ： ¹ H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.50-7.43 (m, 6H), 7.27 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.20 (d,J = 9.9 Hz, 1H), 7.14 (t,J = 8.3 Hz, 1H), 4.24 (s, 2H), 4.02-3.98 (m, 1H), 3.54-3.45 (m, 2H), 3.08 (t,J = 11.4 Hz, 2H), 2.88-2.83 (m, 2H), 2.59 (t,J = 11.8 Hz, 1H), 2.25 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 1.99-1.87 (m, 2H), 1.79-1.74 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 3H), 1.46 (s, 9H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.33-1.18 (m, 1H)；C₃₀ H₃₈ FN₃ O₂ [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值=492.29，實驗值：492.36。[α]_D ²⁰ = + 9.4, (c 1.07 ×10^-3 g/mL, MeOH);t _R (UPLC) = 4.63 min。

S13 及S16 之合成

S9 之合成

向乾燥RB燒瓶中添加S7 (3 g，6.1 mmol)，用擦拭紙覆蓋且置於已置於真空1-2天之乾燥器中。在真空抽吸步驟之後，自乾燥器移出燒瓶，且迅速用隔膜封蓋，且在N₂ 氛圍下對系統進行抽真空。向燒瓶中添加無水甲苯(30 ml，Sigma，目錄號244511)，接著在冰浴中冷卻至0℃。在0℃下，在攪拌下，用注射器緩慢將二異丁基氫化鋁(25%於甲苯中，16.4 mL，24.4 mmol，4當量)注射至反應混合物中。接著，移出冰浴，使用UPLC-質譜監測反應(約4 h)。在S7 之質譜(492)之後，在0℃下，將20 ml NaOH (1 M)溶液緩慢添加至反應混合物中，以淬滅反應物。在攪拌5 min之後，移出冰浴且添加額外20 ml飽和鹽水。接著，添加約50 mL EA，形成凝膠。凝膠用矽藻土過濾，且用EA洗滌，合併溶劑。溶液分別用EA、二氯甲烷(DCM)萃取兩次。有機溶劑經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且在旋轉真空下濃縮。接著添加DCM (50 ml)，且再次濃縮(重複兩次以完全移除EA)。

接著，將殘餘物再溶解於MeOH (100 mL)中，在0℃下緩慢添加NaBH₄ (461 mg，12.2 mmol，4當量)。在添加NaBH₄ 完成後，在室溫下攪拌反應混合物，同時使用UPLC-Mass(超效能液相層析質法)監測其(約2天)。若仍存在亞胺中間物(質量：495)，則每12小時添加NaBH₄ (1當量)。在亞胺中間物消失之後，濃縮反應混合物，且用水稀釋。分別用EA、DCM萃取溶液兩次。有機溶劑經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且旋轉真空濃縮，得到無需進一步純化之粗產物S9 (質量：496)。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.41-7.35 (m, 1H), 7.33-7.23 (m, 6H), 7.18 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.99-6.95 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.24 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.35-2.29 (m, 1H), 2.12-2.04 (m, 2H), 2.01-1.94 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 1H), 1.61-1.58 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41-1.29 (m, 3H), 1.22-1.14 (m, 2H)；C₃₀ H₄₂ FN₃ O₂ [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值=496.33，實驗值：496.48。

S10 之合成

向中間物S9 (3 g，6.05 mmol)於乙腈(150 mL)中之溶液中，添加1,3-二溴丙烷(1.47 g，0.74 ml，7.26 mmol，1.2當量)、K₂ CO₃ (2.51 g，18 mmol，3當量)及KI (100 mg，0.6 mmol，0.1當量)。在80℃下攪拌混合物1到2天。接著，用矽藻土過濾混合物，以移除大部分K₂ CO₃ 固體。濃縮混合物，且將其溶解於水中，分別用乙酸乙酯及DCM萃取兩次，經Na₂ SO₄ 脫水，且真空蒸發溶劑，得到無需進一步純化之粗產物S10 。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.47-7.40 (m, 6H), 7.16-7.03 (m, 3H), 4.52-4.46 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.19-4.10 (m, 2H), 4.19 (s, 2H), 3.70-3.66 (m, 1H), 3.44-3.40 (m, 3H), 3.01-2.90 (m, 2H), 2.79-2.73 (m, 1H), 2.56-2.46 (m, 1H), 2.42-2.36 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 4H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 3H), 1.37-1.29 (m, 1H), 1.22 (s, 9H), 1.06-0.98 (m, 1H)。C₃₃ H₄₆ FN₃ O₂ [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值=536.36，實驗值：536.44。

S11 之合成

將化合物S10 (2.55 g，4.76 mmol)溶解於二氯甲烷(5 mL)中，且在0℃下緩慢添加三氟乙酸(10 mL)。在室溫下攪拌2 h之後，真空濃縮反應混合物，且將其再溶解於100 mL DCM中。添加Amberlyst® A21 (3 g)(樹脂，Sigma，目錄號216410)，且攪拌30 min，以中和TFA。接著，過濾樹脂，且濃縮有機溶劑，得到無需進一步純化之粗產物S11 。針對C₂₈ H₃₈ FN₃ [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值=436.30，實驗值：436.32。

S12 之合成

將S11 (2.07 g，4.75 mmol)溶解於無水二氯甲烷(50 mL)中。接著，在0℃下添加N,N-二異丙基乙胺 (3.31 mL，19 mmol)及二碳酸二甲酯(764 mg，5.7 mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌2 h之後，在真空下濃縮反應混合物。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物S12 。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48-7.40 (m, 6H), 7.14-7.10 (m, 2H), 7.02 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.52-4.47 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.11 (d, J = 15. 6 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.46-3.41 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.77-2.71 (m, 1H), 2.55-2.48 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.05-2.02 (m, 2H), 1.99-1.95 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 1H), 1.77-1.73 (m, 1H), 1.69-1.61 (m, 3H), 1.43-1.34 (m, 1H), 1.07-0.97 (m, 1H)；C₃₀ H₄₀ FN₃ O₂ [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值=494.31，實驗值：494.45。

S13 之合成

在N2氛圍下，向三氟乙酸鹽S12 (1.6 g，3.24 mmol)於甲醇(50 mL)中之溶液中添加10% Pd/C(344 mg，0.1 eq，Sigma目錄號205699)。隨後，在攪拌下將燒瓶脫氣三次。接著，在室溫下，於氫氣氛圍(正常壓力)下，攪拌混合物2 h。在過濾出Pd/C催化劑之後，藉由旋轉蒸發移除溶劑，得到標題化合物S13 。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.48-7.43 (m, 1H), 7.16-7.06 (m, 3H), 4.51-4.45 (m, 2H), 4.38-4.27 (m, 2H), 4.10 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.77 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.55-3.52 (m, 1H), 3.40-3.33 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 1H), 2.58-2.48 (m, 1H), 2.46-2.39 (m, 1H), 2.05-1.93 (m, 5H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.68-1.54 (m, 3H), 1.39-1.30 (m, 1H), 1.08-1.02 (m, 1H)；C₂₃ H₃₄ FN₃ O₂ [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值=404.26，實驗值：404.42。

S13 可轉化成適用於製備一些所主張之化合物(例如化合物27-29及35)的各種中間化合物。對應於S13 之其他化合物中之基團可類似地藉由選擇適當S7 起始物質來製備。遵循下文所描述之用於將S13 轉化為S15 之程序之變化形式，可製備S15 之類似物。舉例而言，使用適當S14 a類似物(其中對應於R^10a 之基團為例如H、甲基、F、CN等)，可製備S15 之類似物。

S14a 之合成

在-78℃下在氬氣氛圍下向DMSO(0.78 mL，11.0 mmol)於DCM(30 mL)中之溶液中添加(COCl)₂ (2.8 mL，2M於DCM中)。在0.5 h之後，添加S14 (800 mg，3.68 mmol)，且在-78℃下攪拌混合物2 h。接著，添加Et₃ N (3.1 mL，22.0 mmol)，且在用飽和NH₄ Cl (aq)將其淬滅之前再攪拌混合物0.5 h。用DCM萃取溶液3次。經合併之有機溶劑用鹽水洗滌且經Na₂ SO₄ 脫水，過濾且旋轉真空濃縮，得到無需進一步純化之粗產物S14 a。

S15 之合成

向S13 (1.40 g，3.48 mmol)於DCE (30 mL)中之溶液中，添加Et₃ N (1.2 mL，8.70 mmol)，隨後添加AcOH (0.8 mL，13.9 mmol)及S14 a (748 mg，3.48 mmol)。在3 h之後，添加NaBH(OAc)₃ (2.21 g，10.4 mmol)。攪拌混合物隔夜，用水淬滅且真空濃縮。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物S15 。1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 7.37 (td, J = 8.4, 6.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.01 (m, 2H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 1H), 4.14 - 3.93 (m, 4H), 3.86 - 3.68 (m, 4H), 3.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.28 - 3.14 (m, 6H), 2.99 (tp, J = 23.5, 11.8, 11.2 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 9.1 Hz, 1H), 2.46 (dq, J = 11.5, 9.2 Hz, 1H), 2.34 (m, 1H), 2.00 - 1.83 (m, 4H), 1.78 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.70 (dt, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 1.64 - 1.47 (m, 3H), 1.36 (m, 11H)。C₃₃ H₅₂ FN₄ O₅ [M+H]⁺ 之ESI-MS計算值=603.39，實驗值：603.13。

S16 之合成

將化合物S15 (2.20 g，3.48 mmol)溶解於DCM (50 mL)中，接著添加三氟乙酸(5.0 mL，73.1 mmol)。在室溫下攪拌2 h之後，蒸發反應混合物，得到無需進一步純化之粗標題產物S16 。

實例2

或者，S13 或其類似物可根據以下流程轉化成S18 或其類似物：

S18 之合成

向中間物S13 (400 mg，0.991 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液添加化合物S17 (548 mg，1.19 mmol)、K₂ CO₃ (274 mg，0.198 mmol)及KI (16 mg，0.099 mmol)。將混合物在80℃下攪拌隔夜。隨後，用二氯甲烷萃取混合物，用鹽水洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥，且在真空下蒸發溶劑。藉由逆相製備型HPLC純化殘餘物，得到S18 之 三氟乙酸鹽。S18 可用於製備化合物35。

實例3

S16 或其類似物(其中，例如，對應於R^10a 之基團為H、F、氰基等)可藉由使其與結構上可概述為以下之各種化合物反應而轉化成最終產物：

根據以下流程：

S19 化合物之各種類似物可根據熟習此項技術者已知之各種方法製備。

S19-1 之合成

將A1 (3.63 g，13.00 mmol)及A2 (1.58 g，10.84 mmol)溶解於50 mL之乙腈中，隨後添加K₂ CO₃ (2.39g，17.34 mmol)，且使反應物回流。在隔夜之後，將反應物冷卻，添加水，且用乙酸乙酯萃取溶液三次。在管柱純化之後，得到3.26 g之A3 。

將mCPBA (77% w/w，1.40g，6.25 mmol)添加至冷卻溶液，將0℃之A3 (3.27g，2.50 mmol)溶解於10 mL之DCM中。使溶液升溫至室溫，隨後在4小時之後，用飽和NaHCO₃ 溶液將其淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。在管柱純化之後，得到3.1 g之S19 - 1 。

根據用以製得S19 - 1 之程序來合成中間物S19 - 2 至S19 - 4 。

根據用以製得S19 - 1 之程序來合成中間物S20 - 1 至S20 - 2 。

S19-5 之合成

將甲磺醯氯(213 µL，2.76 mmol)添加至***液，將0℃之A4 (500 mg，2.30 mmol)及三甲胺(960 µL，6.90 mmol)溶解於4 mL之DCM中。在1h之後，添加水且用DCM萃取反應物三次，濃縮並藉由柱純化，得到714 mg之A5 。

將碳酸鉀(432 mg，3.129 mmol)添加至A5 (308 mg，1.18 mmol)及A6 (267 mg，2.08 mmol)於3 mL之乙腈中之溶液且回流。在隔夜之後，將反應物冷卻，添加水，且用乙酸乙酯萃取溶液三次。在管柱純化之後，得到307 mg之A7 。

將mCPBA (77%w/w，526 mg，2.35 mmol)添加至冷卻溶液，將0℃之A7 (307 mg，0.939 mmol)溶解於5 mL之DCM中。使溶液升溫至室溫，隨後在4小時之後，用飽和NaHCO₃ 溶液將其淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。在管柱純化之後，得到305 mg之S19 - 5 。

根據用以製得S19 - 5 之程序來合成中間物S19 -6 至S19 - 11 。

S19-12 之合成

將三苯基膦(1.83g，6.967 mmol)及CBr₄ (2.31g，6.967 mmol)添加至A8 (1.0g，4.645 mmol)於16 mL之THF中之溶液。在攪拌隔夜之後，用水稀釋反應物，用二***萃取，濃縮且藉由管柱層析純化，產生588 mg之A9 。

將碳酸鉀(436 mg，3.162 mmol)添加至A9 (293 mg，1.054 mmol)及A10 (270 mg，2.108 mmol)於3 mL之乙腈中之溶液且回流。在隔夜之後，將反應物冷卻，添加水，且用乙酸乙酯萃取溶液三次。在管柱純化之後，得到325 mg之A11 。

將mCPBA (77% w/w，559 mg，2.497 mmol)添加至冷卻溶液，將0℃之A11 (325mg，0.999 mmol)溶解於5 mL之DCM中。使溶液升溫至室溫，隨後在4小時之後，用飽和NaHCO₃ 溶液將其淬滅且用乙酸乙酯萃取三次。在管柱純化之後，得到303 mg之S19 - 12 。

根據用以製得S19 - 12 之程序來合成中間物S19 - 13 。

S19-14 之合成

將(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷A12 (1.0 g，5.05 mmol)添加至溶解於40 mL之DCM中的A13 (1.08 g，5.55 mmol)及三甲胺(2.1 mL，15.2 mmol)之0℃***液。在5h之後，添加水且用DCM萃取反應物三次，濃縮並藉由管柱純化以得到1.61 g之S19-14 。

實例4

製備((1S,2R)-2-((S)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-((1-(3-氟-5-(((R)-1-(((E)-3-(甲磺醯基)烯丙基)胺甲醯基)六氫吡啶-3-基)磺醯基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(化合物 70 )

步驟 A ： 3 -(( 6 - 氯 - 5 - 氟吡啶 - 3 - 基 ) 硫基 ) 丙酸甲酯

在100℃下在N₂ 氛圍下製備5-溴-2-氯-3-氟吡啶(5.0 g，23.761 mmol，1.0當量)、3-巰基丙酸甲酯(2.86 g，23.761 mmol，1.0當量)、Pd₂ (dba)₃ (1.09 g，1.188 mmol，0.05當量)、XantPhos (0.69 g，1.19 mmol，0.05 當量)及DIPEA (9.20 g，71.283 mmol，3.0當量)於甲苯(25 mL)中之混合物持續16h。隨後在減壓下濃縮反應溶液且藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之3-((6-氯-5-氟吡啶-3-烯基)硫基)丙酸甲酯(2.3 g，產率39%)。LC-MS: 250 (M+H)⁺ 。

步驟 B 及 C ： ( R )- 3 -(( 6 - 氯 - 5 - 氟吡啶 - 3 - 基 ) 硫基 ) 六氫吡啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯

在-65℃下在N₂ 氛圍下向3-((6-氯-5-氟吡啶-3-基)硫基)丙酸甲酯(1.6 g，6.408 mmol，1.0當量)於THF(20 mL)中之溶液中添加t-BuOK (1.08 g，9.612 mmol，1.5當量，於5 mL THF中)。隨後將反應混合物在此溫度下攪拌30分鐘。隨後反應混合物未經任何進一步純化即直接用於下一步驟中。LC-MS: 164 (M+H)⁺ 。

向以上混合物中添加(S)-3-((甲磺醯基)氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.15 g，7.690 mmol，1.2當量)及K₂ CO₃ (1.77 g，12.816 mmol，2.0當量)。隨後在N₂ 氛圍下將混合物加熱至80℃持續16小時。反應混合物用H₂ O (20 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(R)-3-((6-氯-5-氟吡啶-3-基)硫基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.0 g，產率45%)。LC-MS: 347 (M+H)⁺ 。

步驟 D ： ( R )- 3 -(( 6 - 氯 - 5 - 氟吡啶 - 3 - 基 ) 磺醯基 ) 六氫吡啶 - 1 - 甲酸第三丁酯

向(R)-3-((6-氯-5-氟吡啶-3-基)硫基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(620 mg，1.787 mmol，1.0當量)於丙酮(15 mL)及水(5 mL)中之混合物中逐份添加過硫酸氫鉀(2.74 g，4.469 mmol，2.5當量)。在25℃下攪拌混合物16 h。反應混合物用H₂ O (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之(R)-3-((6-氯-5-氟吡啶-3-基)磺醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(370 mg，產率55%)。LC-MS: 379 (M+H)⁺ 。

步驟 E ： ( R )- 3 -(( 6 -( 3 -(( 4 -(( S )- 2 -( 2 - 乙基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 )- 1 -( 3 - 氟苯基 )-1-(( 1R , 2S )- 2 -(( 甲氧羰基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 乙基 ) 六氫吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 5 - 氟吡啶 - 3 - 基 ) 磺醯基 ) 六氫吡啶 - 1 - 甲酸 第三丁 酯

在100℃下在N₂ 氛圍下攪拌((1S,2R)-2-((S)-1-(1-(氮雜環丁-3-基甲基)六氫吡啶-4-基)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(284 mg，0.55 mmol，1.0當量)、(R)-3-((6-氯-5-氟吡啶-3-基)磺醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(270 mg，0.72 mmol，1.3當量)、Pd₂ (dba)₃ (10 mg，0.011 mmol，0.02當量)、Xant-Phos (10 mg，0.021 mmol，0.04當量)及Cs₂ CO₃ (538 mg，1.65 mmol，3.0當量)於甲苯(10 mL)中之混合物持續16h。反應混合物用H₂ O (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之(R)-3-((6-(3-((4-((S)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧羰基)胺基)環戊基)乙基)六氫吡啶-1-基)甲基)氮雜環丁-1-基)-5-氟吡啶-3-基)磺醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg，產率28%)。LC-MS: 854 (M+H)⁺ 。

步驟 F ： (( 1S , 2R )- 2 -(( S )- 2 -( 2 - 乙基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 )- 1 -( 1 -(( 1 -( 3 - 氟 - 5 -(( R )- 六氫吡啶 - 3 - 基 ) 磺醯基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 - 4 - 基 )- 1 -( 3 - 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺 基甲酸甲酯

在室溫下攪拌(R)-3-((6-(3-((4-((S)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)六氫吡啶-1-基)甲基)氮雜環丁-1-基)-5-氟吡啶-3-基)磺醯基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.176 mmol)及TFA (2 ml)於DCM (6 mL)中之溶液1 h。隨後在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之((1S,2R)-2-((S)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-((1-(3-氟-5-((R)-六氫吡啶-3-基)磺醯基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(130 mg，TFA鹽)。LC-MS: 754 (M+H)⁺ 。

步驟 G ： (( 1S , 2R )- 2 -(( S )- 2 -( 2 - 乙基 - 1H - 咪唑 - 1 - 基 )- 1 -( 1 -(( 1 -( 3 - 氟 - 5 -((( R )- 1 -((( E )- 3 -( 甲磺醯基 ) 烯丙基 ) 胺甲醯基 ) 六氫吡啶 - 3 - 基 ) 磺醯基 ) 吡啶 - 2 - 基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 - 4 - 基 )- 1 -( 3 - 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺 基甲酸甲酯 ( 化合物 70 )

向3-(甲磺醯基)丙-2-烯-1-胺(47 mg，0.345 mmol，2.0當量)於THF(15 mL)中之溶液(E)中添加TEA(0.12 mL，0.862 mmol，5.0當量)及CDI(67 mg，0.414 mmol，2.4當量)。在室溫下攪拌1 h之後，將((1S,2R)-2-((S)-2-(2-乙基-1H-咪唑-1-基)-1-(1-((1-(3-氟-5-(((R)六氫吡啶-3-基)磺醯基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(130 mg，0.172 mmol)添加至以上混合物中。隨後在此溫度下攪拌混合物16小時。反應混合物用H₂ O (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析及RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色半固體狀之化合物 70 (33 mg，產率21%)。LC-MS: 915 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD-d₄ ) δ 8.28 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.44 (m, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.85 (dt, 1H), 6.61 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.50 - 4.45 (m, 2H), 4.15 - 4.05 (m, 3H), 4.01 - 3.94 (m, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.50 - 3.45 (m, 3H), 3.20 - 3.05 (m, 6H), 2.95 (s, 3H), 2.90 - 2.83 (m, 1H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.32 - 2.27 (m, 1H), 2.17 - 2.11 (m, 1H), 2.06 - 2.04 (m, 1H), 1.98 - 1.78 (m, 4H), 1.59 - 1.53 (m, 4H), 1.45 - 1.41 (m, 3H), 1.40 - 1.37 (m, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 3H), 1.06 - 0.94 (m, 1H)。

實例5

製備 (( 1S , 2R )- 2 -(( S )- 2 -( 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 1 -( 1 -(( 1 -( 4 -(( 1 -((( E )- 4 -( 二甲基胺基 )- 4 - 側氧基丁 - 2 - 烯 - 1 - 基 ) 胺 基甲醯基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 - 4 - 基 )- 1 -( 3 - 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 ( 化合物 122 )

步驟 A ： 3 -( 4 - 溴苯甲基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯

在H₂ 氛圍(1 atm)下攪拌3-(4-溴苯甲基茚)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(F1) (600 mg，1.851 mmol，1.0當量；參考：WO2016/30310，2016，A1第43頁)及10% Pd/C(60 mg)於EtOAc(15 mL)中之混合物2小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析純化殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(4-溴苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(F2)(500 mg，產率83%)。LC-MS: 326, 328 (M+H)⁺ 。

步驟 B ： 3 -( 4 -( 3 -(( 4 -(( S )- 2 -( 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 1 -( 3 - 氟苯基 )- 1 -(( 1R , 2S )- 2 -(( 甲氧基羰基 ) 胺基 ) 環戊基 ) 乙基 ) 六氫吡啶 - 1 - 基 ) 甲基 ) 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 苯甲基 ) 氮雜環丁烷 - 1 - 甲酸第三丁酯

在100℃下在N₂ 氛圍下攪拌((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-(氮雜環丁-3-甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(300 mg，0.635 mmol，1.0當量)、3-(4-溴苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(412 mg，1.269 mmol，2.0當量)、Pd₂ (dba)₃ (116 mg，0.127 mmol，0.2當量)、X-Phos (60.54 mg，0.127 mmol，0.2當量)及Cs₂ CO₃ (621 mg，1.905 mmol，3.0當量)於甲苯(15 mL)中之混合物16小時。隨後反應混合物用H₂ O (10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化，得到呈白色油狀之3-(4-(3-((4-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)六氫吡啶-1-基)甲基)氮雜環丁-1-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(255 mg，產率56%)。LC-MS: 718 (M+H)⁺ 。

步驟 C ： (( 1S , 2R )- 2 -(( S )- 2 -( 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 1 -( 1 -(( 1 -( 4 -( 氮雜環丁 - 3 - 基甲基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 - 4 - 基 )- 1 -( 3 - 氟苯基 ) 乙基 )) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯

向3-(4-(3-((4-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(3-氟苯基)-1-((1R,2S)-2-((甲氧基羰基)胺基)環戊基)乙基)六氫吡啶-1-基)甲基)氮雜環丁-1-基)苯甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(255 mg，0.355 mmol)於DCM(10 mL)中之攪拌溶液中添加TFA (1 mL)。隨後在室溫下攪拌反應溶液16小時。隨後用飽和NaHCO₃ 溶液(30 mL)稀釋反應混合物且用DCM(20 mL×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經Na₂ SO乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(氮雜環丁-3-基甲基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(210 mg，產率96%)。LC-MS: 618 (M+H)⁺ 。

步驟 D ： ( E )-( 4 -( 二甲胺基 ) - 4 - 側氧基丁 - 2 - 烯 - 1 - 基 ) 胺基甲酸第三丁酯

向(E)-4-((第三丁氧基羰基)胺基)丁-2-烯酸(350 mg，1.739 mmol，1.0當量；參考：Angewandte Chemie-International Edition；第57卷；nb.35; (2018);第11193-11197頁)、HATU(992 mg，2.6 mmol，1.5當量)、二甲胺(2.0 M於THF中，1.1 mL，2.2 mmol，1.27當量)於DCM(15 mL)中之混合物中添加TEA(0.5 mL，3.479 mmol，2.0當量)。在25℃下攪拌混合物16 h。隨後反應混合物用H₂ O(10 mL)稀釋且用EtOAc(10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮，殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化，得到(E)-(4-(二甲胺基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，產率25%)。LC-MS: 229 (M+H)⁺ 。

步驟 E ： ( E )- 4 - 胺基 - N , N - 二甲基丁 - 2 - 烯醯胺

在室溫下攪拌(E)-(4-(二甲胺基)-4-側氧基丁-2-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(100 mg，0.44 mmol)及TFA(0.2 mL)於DCM(5 mL)中之混合物2小時。隨後在減壓下濃縮反應混合物，得到呈黃色油狀之(E)-4-胺基-N,N-二甲基丁-2-烯醯胺(130 mg，TFA鹽)。LC-MS: 129 (M+H)⁺ 。

步驟 F ： (( 1S , 2R )- 2 -(( S )- 2 -( 氮雜環丁 - 1 - 基 ) 1 -( 1 -(( 1 -( 4 -(( 1 -((( E )- 4 -( 二甲胺基 )- 4 - 側氧基丁 - 2 - 烯 - 1 - 基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 - 4 - 基 )- 1 -( 3 - 氟苯基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 ( 化合物 122 )

在室溫下攪拌(E)-4-胺基-N,N-二甲基丁-2-烯醯胺(50 mg，0.388 mmol，2.4當量)、TEA(0.09 mL，0.648 mmol，4.0當量)及CDI(63 mg，0.388 mmol，2.4當量)於THF(15 mL)中之溶液1小時。隨後向反應物中添加((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(氮雜環丁-3-基甲基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(100 mg，0.162 mmol，1.0當量)。在16小時之後，反應混合物用H₂ O(10 mL)稀釋且用EtOAc(10 mL×3)萃取。經合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na₂ SO₄ 乾燥且在減壓下濃縮。藉由矽膠急驟管柱層析及RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色半固體狀之化合物122(3 mg，產率2%)。LC-MS: 772 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD-d₄ ) δ 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.91 (td, 1H), 6.67 (dt, 1H), 6.45 (dt, 1H), 6.41 (d, 2H), 3.98 - 3.92 (m, 5H), 3.88 (dd, 2H), 3.62 (dd, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.41 (dd, 2H), 3.38 - 3.36 (m, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.08 - 3.06 (m, 1H), 3.02 - 2.99 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.97 - 2.87 (m, 3H), 2.85 - 2.75 (m, 3H), 2.67 - 2.60 (m, 2H), 2.52 (dd, 1H), 2.18 (t, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 8H), 1.84 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.51 (m, 6H), 0.93 -0.87 (m, 2H)。

實例6

製備 (( 1S , 2R )- 2 -(( S )- 2 -( 氮雜環丁 - 1 - 基 )- 1 -( 3 - 氟苯基 )- 1 -( 1 -(( 1 -( 4 -(( 1 -((( E )- 3 -( 甲基磺醯基 ) 烯丙基 ) 胺甲醯基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 甲基 ) 苯基 ) 氮雜環丁 - 3 - 基 ) 甲基 ) 六氫吡啶 - 4 - 基 ) 乙基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸甲酯 ( 化合物 123 )

在0℃下向(E)-3-(甲磺醯基)丙-2-烯-1-胺(44 mg，0.324 mmol，0.2當量)於THF(5 mL)中之溶液中添加TEA(0.1 mL，0.81 mmol，5.0當量)及CDI(52 mg，0.32 mmol，0.2當量)。在N₂ 氛圍下，在室溫下攪拌混合物1小時。隨後將於THF(5 mL)中之((1S,2R)-2-((S)-2-(氮雜環丁-1-基)-1-(1-((1-(4-(氮雜環丁-3-基甲基)苯基)氮雜環丁-3-基)甲基)六氫吡啶-4-基)-1-(3-氟苯基)乙基)環戊基)胺基甲酸甲酯(F5) (100 mg，0.16 mmol，1.0當量)逐滴添加至以上混合物中。在室溫下攪拌混合物3小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由製備型TLC及RP-製備型HPLC純化殘餘物，得到呈白色固體狀之化合物123(2 mg，產率2%)。LC-MS: 779 (M+H)⁺ 。¹ H NMR (400 MHz, MeOD-d₄ ) δ 7.50 - 7.44 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 7.07 - 7.03 (m, 3H), 6.84 (dt, 1H), 6.58 (dt, 1H), 6.43 (d, 2H), 4.59 - 4.29 (m, 5H), 4.15 (d, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 6H), 3.83 - 3.71 (m, 2H), 3.63 (dd, 2H), 3.56 - 3.47 (m, 5H), 3.36 (d, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 4H), 2.88 - 2.72 (m, 3H), 2.64 - 2.37 (m, 3H), 2.13 - 1.96 (m, 5H), 1.83 - 1.53 (m, 6H), 1.50 - 1.42 (m, 1H)。

實例7

本發明化合物之合成及表徵

本發明之其他化合物可使用前述流程及前述實例中所述之方法以及相關方法來製備，參見例如WO 2017/192543、WO 2018/183857、WO 2019/191526、WO 2020/072391。藉由此等方法來製備之代表性本發明化合物之LCMS(ESI)資料提供於表1及1A中。

本發明其他化合物之¹ H NMR提供於表4中。

表4

化合物編號	NMR
58	1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 8.38 (t, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.69 (t, 1H), 7.50 - 7.33 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.94 (dt, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (dd, 2H), 4.61 (d, 2H), 4.45 - 4.33 (m, 3H), 4.24 (dd, 2H), 4.00 - 3.97 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.14 - 3.08 (m, 1H), 3.01 - 2.92 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 4H), 2.64 - 2.55 (m, 1H), 2.36 - 2.16 (m, 3H), 2.05 (d, 1H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.71 (d, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.36 - 1.17 (m, 8H), 0.80 - 0.60 (m, 1H)
59	1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 7.59 - 7.41 (m, 4H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.85 (dt, 1H), 6.67 - 6.56 (m, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 2H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.99 - 3.96 (m, 2H), 3.87 - 3.59 (m, 7H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 3.23 - 3.10 (m, 5H), 3.08 - 3.00 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.81 - 2.58 (m, 3H), 2.38 -2.30 (m, 1H), 2.17 - 1.79 (m, 6H), 1.79 - 1.48 (m, 4H), 1.47 - 1.27 (m, 7H), 1.25 - 1.14 (m, 2H)
60	1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 7.53 - 7.44 (m, 4H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 7.15 - 6.95 (m, 1H), 6.84 (dt, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 2H), 4.80 (d, 1H), 4.62 (d, 1H), 4.32 (t, 2H), 4.15 (d, 1H), 3.98 - 3.87 (m, 5H), 3.75 - 3.66 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.49 - 3.42 (m, 3H), 3.14 - 3.06 (m, 4H), 2.97 - 2.95 (m, 4H), 2.70 - 2.63 (m, 2H), 2.32 - 2.26 (m, 1H), 2.14 - 2.01 (m, 3H), 1.91 - 1.72 (m, 4H), 1.59 - 1.50 (m, 3H), 1.44 - 1.28 (m, 9H)
64	1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.58 - 7.42 (m, 3H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 6.02 (dt, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 4.42 - 4.18 (m, 9H), 4.14 (d, 1H), 4.04 (t, 1H), 3.98 (t, 1H), 3.89 (dt, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 4H), 3.59 (t, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 4H), 3.05 - 2.72 (m, 4H), 2.59 - 2.37 (m, 2H), 2.36 - 2.14 (m, 3H), 2.13 - 2.03 (m, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.90 - 1.60 (m, 7H), 1.57 - 1.41 (m, 2H), 1.24 - 1.05 (m, 1H)
66	1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.58 - 7.43 (m, 3H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.79 (dt, 1H), 6.70 (t, 1H), 6.06 (dt, 1H), 4.67 - 4.57 (m, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.42 - 4.23 (m, 8H), 4.24 - 4.10 (m, 2H), 3.94 - 3.87 (m, 1H), 3.82 - 3.68 (m, 5H), 3.59 (t, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 1H), 3.37 (s, 1H), 3.23 - 3.04 (m, 4H), 3.01 - 2.73 (m, 3H), 2.60 - 2.27 (m, 3H), 2.12 - 2.03 (m, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 2H), 1.93 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.60 (m, 3H), 1.56 - 1.43 (m, 2H), 1.22 - 1.05 (m, 1H)
67	1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4 ) δ 7.50 (dd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.36 (dd, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 2H), 7.00 (td, 1H), 6.71 (dt, 1H), 6.61 (t, 1H), 6.46 (d, 1H), 4.31 - 4.27 (m, 2H), 4.20 - 4.13 (m, 1H), 3.94 - 3.82 (m, 5H), 3.71 - 3.61 (m, 8H), 3.49 (s, 3H), 3.27 - 3.22 (m, 4H), 3.15 - 3.08 (m, 6H), 3.00 - 2.94 (m, 1H), 2.59 - 2.41 (m, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 6H), 1.87 - 1.74 (m, 5H), 1.67 - 1.42 (m, 8H), 1.35 - 1.25 (m, 2H)
76	1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.71 (d, 2H), 7.49 (q, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.07 (d, 1H), 6.64 (d, 2H), 6.54 (dd, 1H), 6.18 (dd, 1H), 5.70 (dd, 1H), 4.69 (d, 2H), 4.60 - 4.46 (m, 2H), 4.44 - 4.34 (m, 2H), 4.31 (d, 2H), 4.17 (d, 1H), 4.03 - 3.92 (m, 2H), 3.80 (d, 1H), 3.67 - 3.53 (m, 9H), 3.52 (s, 3H), 3.20 - 3.01 (m, 2H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 1H), 2.47 (s, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 5H), 1.93 (t, 2H), 1.90 - 1.74 (m, 5H), 1.74 - 1.61 (m, 4H), 1.62 - 1.47 (m, 1H), 1.24 - 1.05 (m, 1H)
80	1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.77 - 7.65 (m, 2H), 7.53 - 7.44 (m, 1H), 7.23 - 7.12 (m, 2H), 7.12 - 7.01 (m, 1H), 6.72 - 6.58 (m, 2H), 6.33 - 6.10 (m, 2H), 5.76 - 5.58 (m, 1H), 4.52 (d, 3H), 4.43 - 4.24 (m, 4H), 4.21 - 4.10 (m, 2H), 4.06 (t, 2H), 4.02 - 3.91 (m, 2H), 3.84 - 3.73 (m, 3H), 3.58 (s, 4H), 3.52 (s, 4H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.88 - 2.74 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 2.51 - 2.41 (m, 1H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.16 - 1.94 (m, 4H), 1.94 - 1.76 (m, 2H), 1.75 - 1.59 (m, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.27 - 1.04 (m, 1H)
94	1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.50 (q, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 2H), 6.38 (dd, 0.5H), 6.30 - 6.22 (m, 1H), 5.82 - 5.74 (m, 1H), 4.97 (dd, 0.5H), 4.77 (dd, 0.5H), 4.62 - 4.44 (m, 2H), 4.42 - 4.32 (m, 3H), 4.29 (d, 2H), 4.17 (d, 1H), 4.08 (dd, 0.5H), 3.94 (t, 3H), 3.89 - 3.70 (m, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 5H), 3.55 - 3.43 (m, 4H), 3.23 - 3.01 (m, 3H), 2.90 - 2.68 (m, 4H), 2.61 (dd, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 2.15 - 1.95 (m, 5H), 1.95 - 1.76 (m, 2H), 1.76 - 1.61 (m, 3H), 1.61 - 1.47 (m, 1H), 1.24 - 1.06 (m, 1H)
98	1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.70 - 7.64 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.22 - 7.13 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.65 - 6.57 (m, 2H), 6.38 (dd, 0.5H), 6.30 - 6.25 (m, 1H), 5.81 - 5.74 (m, 1H), 4.97 (dd, 0.5H), 4.77 (dd, 0.5H), 4.62 - 4.47 (m, 2H), 4.44 - 4.32 (m, 3H), 4.31 - 4.25 (m, 2H), 4.17 (d, 1H), 4.08 (dd, 0.5H), 4.00 - 3.90 (m, 3H), 3.89 - 3.71 (m, 3H), 3.65 - 3.55 (m, 5H), 3.52 (d, 4H), 3.21 - 3.01 (m, 3H), 2.90 - 2.68 (m, 3H), 2.61 (dd, 1H), 2.57 - 2.40 (m, 2H), 2.16 - 1.95 (m, 5H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 3H), 1.55 (d, 1H), 1.27 - 1.04 (m, 1H)
111	1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.50 (q, 1H), 7.18 (t, 2H), 7.08 (d, 1H), 6.67 (dd, 0.5H), 6.63 - 6.57 (m, 2H), 6.42 (dd, 0.5H), 6.22 (ddd, 1H), 5.74 (ddd, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.38 (s, 3H), 4.34 - 4.24 (m, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 2H), 4.02 - 3.90 (m, 2H), 3.80 (d, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 5H), 3.55 - 3.40 (m, 7H), 3.21 - 3.02 (m, 2H), 2.82 (d, 1H), 2.63 - 2.39 (m, 2H), 2.16 - 1.97 (m, 5H), 1.96 - 1.62 (m, 9H), 1.62 - 1.47 (m, 2H), 1.26 - 1.03 (m, 2H)
112	1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.50 (q, 1H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 1H), 6.67 (dd, 0.5H), 6.63 - 6.57 (m, 1H), 6.42 (dd, 0.5H), 6.22 (ddd, 1H), 5.74 (ddd, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.38 (s, 3H), 4.29 (dd, 2H), 4.24 - 4.09 (m, 2H), 4.01 - 3.89 (m, 2H), 3.80 (d, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 5H), 3.55 - 3.41 (m, 7H), 3.20 - 3.00 (m, 2H), 2.89 - 2.76 (m, 1H), 2.63 - 2.38 (m, 2H), 2.17 - 1.98 (m, 5H), 1.98 - 1.61 (m, 9H), 1.62 - 1.44 (m, 2H), 1.26 - 1.00 (m, 2H)
114	1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.69 (d, 2H), 7.47 (q, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.61 (d, 2H), 6.29 - 6.15 (m, 2H), 5.70 (dd, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 2H), 4.42 - 4.25 (m, 4H), 4.19 - 4.01 (m, 3H), 3.99 - 3.91 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 2H), 3.73 - 3.60 (m, 2H), 3.59 - 3.39 (m, 7H), 3.15 - 2.95 (m, 3H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.60 - 2.32 (m, 3H), 2.12 - 1.91 (m, 5H), 1.93 - 1.73 (m, 3H), 1.73 - 1.42 (m, 6H), 1.21 - 1.03 (m, 1H).
116	1 H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4 ) δ 7.71 (d, 2H), 7.47 (q, 1H), 7.21 - 7.10 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.60 (d, 2H), 6.27 - 6.09 (m, 2H), 5.69 (dd, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.29 (d, 1H), 4.27 - 4.18 (m, 1H), 4.18 - 4.10 (m, 2H), 4.00 - 3.88 (m, 3H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 2H), 3.50 - 3.49 (m, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.12 - 2.90 (m, 3H), 2.85 - 2.72 (m, 1H), 2.58 - 2.39 (m, 3H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.10 - 1.91 (m, 5H), 1.86 - 1.75 (m, 2H), 1.72 - 1.58 (m, 4H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 1.15 - 1.00 (m, 1H)

實例8

Menin 結合親和力

結合檢定 1

使用螢光偏振(FP)競爭性結合檢定來測定代表性menin抑制劑之結合親和力。標記為螢光探針之FAM基於MLL1胜肽(FAM-MM2)來進行設計及合成。由蛋白質飽和實驗藉由監測由處於固定濃度下之螢光探針及具有直至完全飽和之增加濃度的蛋白質組成之混合物的總螢光偏振，來測定menin蛋白質之FAM-MM2的平衡解離常數(K _d )值。在檢定緩衝液中將蛋白質之連續稀釋液與FAM-MM2混合至200 μl之最終體積(在檢定之前添加具有0.02%牛γ-球蛋白及4% DMSO、0.01%特立通X-100之PBS)。最終FAM-MM2濃度為2 nM。在室溫下將培養盤培育30分鐘，伴以平緩振盪以確保均衡。使用Infinite M-1000板讀取器(TecanU.S., Research Triangle Park, NC)在Microfluor 196孔黑色v形底板(Thermo Scientific, Waltham, MA)中於485 nm之激發波長及530 nm之發射波長下量測微偏振單元(mP)中之FP值。FAM-MM2之K _d 值經測定為1.4 nM，該值藉由使用Graphpad Prism 6.0軟體(Graphpad Software, San Diego, CA)將S形劑量依賴型FP增加擬合為蛋白質濃度之函數來進行計算。

在競爭性結合實驗中測定代表性本發明化合物之IC₅₀ 。將5 μl含所測試化合物之DMSO與195 μl含預培育蛋白質/探針複合物溶液之檢定緩衝液的混合物，添加至在室溫下伴以平緩振盪培育30分鐘之檢定盤中。menin蛋白之最終濃度為4 nM，且最終探針濃度為2 nM。各檢定培養盤中包括僅含有蛋白質/探針複合物之陰性對照(等效於0%抑制)及僅不含探針之陽性對照(等效於100%抑制)。如上文所描述來量測FP值。藉由競爭曲線之非線性回歸擬合來測定IC₅₀ 值。

結合檢定 2

化合物結合效能亦藉由使用一種探針36之基於螢光之極化配位體移位檢定針對重組menin蛋白量測，如Zhou(2013)中所描述，具有以下修改。參見Zhou等人, Structure-Based Design of High-Affinity Macrocyclic Peptidomimetics to Block the Menin-Mixed Lineage Leukemia 1 (MLL1) Protein-Protein Interaction. J. Med. Chem., 2013; 56(3):1113-23。所有化合物製備為DMSO中之10 mM儲備溶液。

對於使用探針36之化合物之檢定，在含有100 mM磷酸鉀，pH 7.5、100 μg/ml牛γ球蛋白、0.02%疊氮化鈉、0.005%特立通X-100及2% DMSO之緩衝液中進行結合研究。首先將化合物之10點劑量反應曲線添加至孔中，隨後添加含有90 nM重組menin蛋白及6 nM探針36之緩衝溶液。使系統在室溫下在暗處平衡60分鐘，且接著在Ex480/Em530下讀取FP信號。將FP信號資料與四參數劑量方程式擬合以允許IC50資料之提取。

在前述檢定分析中測試本文所揭示之特定化合物，且測定其具有如表5中所闡述之IC50。縮寫(NT)表示未測試。

表5

化合物編號	結合分析1 IC50 (μM)	結合分析2 IC50 (μM)
1	0.0035	NT
2	0.0032	NT
3	0.0031	NT
4	0.0038	NT
5	0.0029	0.031
6	0.0028	0.035
7	0.0050	0.047
8	0.0023	0.044
9	0.0036	0.045
10	0.006	0.046
11	0.024	0.082
12	0.005	0.023 0.045 0.087 0.041 0.057
13	0.004	0.043
14	0.003	0.029
15	0.004	0.044
16	0.005	0.039
17	0.004	0.044
18	0.005	NT
19	0.007	NT
20	0.0024	0.068
21	0.0023	NT
22	0.0025	NT
23	0.002	0.033
24	0.002	0.043
25	0.002	0.035
26	0.002	0.038
27	0.003	0.026
28	0.004	0.015 0.041 0.042
29	0.004	0.043
30	0.004	0.043
31	0.002	NT
32	0.004	NT
33	0.004	NT
34	0.003	NT
35	0.001	NT
36	0.002	NT
37	0.003	0.047
38	0.003	0.034
39	0.002	0.034
40	0.006	0.027
41	0.005	0.040
42	0.003	NT
43	0.004	0.019
44	0.001	NT
45	0.005	NT
46	0.003	NT
47	0.004	NT
48	0.002	NT
49	0.004	NT
50	0.004	NT
51	0.004	NT
52	0.003	NT
53	0.004	NT
54	0.004	NT
55	0.003	NT
56	0.002	NT
57	0.001	NT
58	NT	0.034
59	NT	0.038
60	NT	0.034
61	0.003	NT
62	0.001	NT
64	0.003	0.038
65	0.003	0.023
66	0.003	0.021
67	NT	0.050
70	NT	0.029
71	0.007	NT
72	0.033	NT
73	0.032	NT
74	0.001	NT
75	0.001	NT
76	0.004	NT
77	0.005	NT
78	0.004	NT
79	0.003	NT
80	0.003	NT
81	0.003	0.023 0.047 0.045 0.045 0.030
82	0.005	0.030
83	0.003	0.026
84	0.004	NT
85	0.012	NT
86	0.004	NT
87	0.005	NT
88	0.006	NT
89	0.005	NT
90	0.005	NT
91	0.004	NT
92	0.004	NT
93	0.004	NT
94	0.004	NT
95	0.005	NT
96	0.004	NT
97	0.006	NT
98	0.005	0.060
99	0.001	NT
100	0.020	NT
101	0.01	0.044
102	0.006	0.045
103	0.005	NT
104	0.005	0.042 0.030 0.039 0.053
105	0.005	NT
106	0.015	NT
107	0.093	NT
108	0.006	0.036
109	0.032	NT
110	0.009	NT
111	0.005	NT
112	0.003	0.023
113	0.003	NT
114	0.006	NT
115	0.005	NT
116	0.001	NT
117	0.003	NT
118	0.007	NT
119	0.006	NT
120	0.006	NT
121	0.003	NT
122	NT	0.147
123	NT	NT

實例9

細胞生長抑制

程序 1

在4天或7天增殖檢定中測定代表性本發明化合物對於細胞生存力之影響。在37℃及5% CO₂ 之氛圍下，將細胞維持於具有10% FBS之適當培養基中。

在100 μl之培養基中，以2,000至3,000個細胞/孔之密度，將細胞接種於96孔平坦底部(Corning COSTAR, Corning, NY, 目錄號3595)中。將化合物連續稀釋於適當培養基中，且將100 μl之稀釋化合物添加至細胞培養盤之適當孔中。在添加化合物之後，在37℃下於5% CO₂ 之氛圍中培育細胞4或7天。在7天檢定中，根據製造商之說明書使用WST (2-(2-甲氧基-4-硝基苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-(2,4-二磺基苯基)-2H-四唑鎓，單鈉鹽)細胞計數-8套組(Dojindo Molecular Technologies, Inc., Rockville, MD)來測定細胞生存力。在4天檢定中，細胞生存力係根據製造商之說明書使用CellTiter-Glo®發光細胞生存力試劑來測定。

將細胞生存力試劑以10% (v/v)之最終濃度添加至各孔中，且隨後在37℃下培育培養盤1-2小時用於顯色。使用SPECTRAmax PLUS板讀取器(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)來量測450 nm下之吸光度。讀數經標準化為經DMSO處理之細胞數，且使用GraphPad Prism 5軟體(GraphPad Software, La Jolla, CA)，藉由非線性回歸(與可變斜率擬合、最小平方擬合且無約束條件之四參數S型)分析來計算半數最大抑制濃度(IC₅₀ )。

程序 2

在4天或7天增殖檢定中測定代表性本發明化合物對於細胞生存力之影響。在37℃及5% CO₂ 之氛圍下，將細胞維持於具有10% FBS之適當培養基中。

在50 μl之培養基中，以4,000-7,500個細胞/孔之密度，將細胞接種於96孔平坦底部(Corning COSTAR, Corning, NY,目錄號3903)中。將化合物連續稀釋於適當培養基中，且將50 μl之稀釋化合物添加至細胞培養盤之適當孔中。在添加化合物之後，在37℃下於5% CO₂ 之氛圍中培育細胞4或7天。根據製造商之說明書使用CellTiter-Glo®發光細胞生存力試劑測定細胞生存力。

將CellTiter-Glo®發光細胞生存力試劑添加至各孔中且在室溫下在定軌振盪器上培育10分鐘。使用EnSpire®盤讀取器(PerkinElmer，Waltham, MA)量測發光信號。讀數經標準化為經DMSO處理之細胞數，且使用GraphPad Prism 5軟體(GraphPad Software, La Jolla, CA)，藉由非線性回歸(與可變斜率擬合、最小平方擬合且無約束條件之四參數S型)分析來計算半數最大抑制濃度(IC₅₀ )。

在前述檢定中測試本文所揭示之特定化合物，且用如表6中所闡述之IC50測定以抑制細胞增殖。縮寫(NT)表示未測試。

表6

化合物編號	程序1 細胞生長抑制中之IC50 (nM)	程序2 細胞生長抑制中之IC50 (nM)
MV4-11	MOLM13	MV4-11	MOLM13
1	＜100	＜500	NT	NT
2	＜100	＜500	NT	NT
3	＜50	＜100	NT	NT
4	＜100	＜500	NT	NT
5	＜10	＜10	＜50	＜100
6	＜10	＜10	＜50	＜100
7	＜10	＜50	＜100	＜500
8	＜10	＜10	＜50	＜500
9	＜10	＜10	＜50	＜500
10	＜50	＜500	NT	NT
11	＜1000	＜1000	NT	NT
12	＜10	＜10	＜50	＜500
13	＜10	＜10	＜50	＜100
14	＜10	＜10	NT	NT
15	＜10	＜10	＜50	＜100
16	＜10	＜10	NT	NT
17	＜10	＜10	＜50	＜500
18	＜10	＜10	NT	NT
19	＜50	＜100	NT	NT
20	＜50	＜500	＜50	＜500 不適合
21	＜10	＜50	＜50	＜500
22	＜100	＜500	NT	NT
23	＜100	＜500	＜500	不適合
24	＜50	＜500	＜500	＞1000
25	＜50	＜100	＜100	不適合
26	＜50	＜500	＜500	不適合
27	＜50	＜50	＜500	＜1000
28	＜50	＜50	＜50	＜50
29	＜50	＜50	＜50	＜500
30	＜50	＜50	＜50	＜100
31	＜50	＜50	NT	NT
32	＜50	＜50	NT	NT
33	＜50	＜50	NT	NT
34	＜50	＜50	NT	NT
35	＜50	＜50	NT	NT
36	＜50	＜50	NT	NT
37	＜50	＜50	NT	NT
38	＜10	＜50	＜50	＜50
39	＜10	＜10	＜50	＜50
40	＜50	＜100	NT	NT
41	＜50	＜100	＜100	＜500
42	＜10	＜10	NT	NT
43	＜10	＜10	＜50	＜500
44	＜10	＜10	NT	NT
45	＜10	＜50	NT	NT
46	＜50	＜100	NT	NT
47	＜100	＜100	NT	NT
48	＜10	＜10	NT	NT
49	＜50	＜500	NT	NT
50	＜100	＜500	NT	NT
51	＜100	＜1000	NT	NT
52	＜50	＜50	NT	NT
53	＜500	＜500	NT	NT
54	＜50	＜500	NT	NT
55	＜100	＜500	NT	NT
56	＜10	＜50	NT	NT
57	＜50	＜100	NT	NT
58	NT	NT	＜50	＜500
59	NT	NT	＜100	＞1000
60	NT	NT	＜100	＜1000
61	＜50 (7d)	＜100 (7d)	NT	NT
62	＜10	＜50	NT	NT
64	＜500	＜500	NT	NT
65	＜500	＜1000	NT	NT
66	＜100	＜500	NT	NT
67	NT	NT	＜500	＞1000
70	NT	NT	＜100	＜1000
71	＜100 (7d)	＜500 (7d)	NT	NT
72	NT	NT	NT	NT
73	NT	NT	NT	NT
74	＜50 (7d)	＜100 (7d)	NT	NT
75	＜50 (7d)	＜500 (7d)	NT	NT
76	＜100 (7d)	＜500 (7d)	NT	NT
77	＜500 (7d)	＜500 (7d)	NT	NT
78	＜100 (7d)	＜500 (7d)	NT	NT
79	＜100 (7d)	＜100 (7d)	NT	NT
80	＜50 (7d)	＜50 (7d)	NT	NT
81	＜50 (7d)	＜50 (7d)	＜100	＜500
82	＜50 (7d)	＜50 (7d)	NT	NT
83	＜50 (7d)	＜100 (7d)	NT	NT
84	＜50 (7d)	＜100 (7d)	NT	NT
85	＜50 (7d)	＜50 (7d)	NT	NT
86	＜10 (7d)	＜50 (7d)	NT	NT
87	＜50 (7d)	＜50 (7d)	NT	NT
88	＜100 (7d)	＜500 (7d)	NT	NT
89	＜100 (7d)	＜100 (7d)	NT	NT
90	＜50 (7d)	＜100 (7d)	NT	NT
91	＜100 (7d)	＜500 (7d)	NT	NT
92	＜500 (7d)	＜500 (7d)	NT	NT
93	＜100 (7d)	＜500 (7d)	NT	NT
94	＜500 (7d)	＜500 (7d)	NT	NT
95	＜100 (7d)	＜500 (7d)	NT	NT
96	＜10 (7d)	＜50 (7d)	NT	NT
97	＜10 (7d)	＜10 (7d)	NT	NT
98	＜10 (7d)	＜50 (7d)	＜100	＜500
99	＜10 (7d)	＜10 (7d)	NT	NT
100	NT	NT	NT	NT
101	NT	NT	NT	NT
102	＜500 (7d)	＜1000 (7d)	NT	NT
103	＜50 (7d)	＜50 (7d)	NT	NT
104	＜50 (7d)	＜50 (7d)	NT	NT
105	＜500 (7d)	＜500 (7d)	NT	NT
106	＜50 (7d)	＜500 (7d)	NT	NT
107	＜500 (7d)	＜1000 (7d)	NT	NT
108	＜50 (7d)	＜100 (7d)	NT	NT
109	NT	NT	NT	NT
110	＜50	＜10	NT	NT
111	＜50 (7d)	＜50 (7d)	NT	NT
112	＜50 (7d)	＜100 (7d)	NT	NT
113	＜100 (7d)	＜500 (7d)	NT	NT
114	＜10 (7d)	＜50 (7d)	NT	NT
115	＜50 (7d)	＜500 (7d)	NT	NT
116	＜10 (7d)	＜50 (7d)	NT	NT
117	＜50 (7d)	＜500 (7d)	NT	NT
118	＜50 (7d)	＜500 (7d)	NT	NT
119	＜50 (7d)	＜500 (7d)	NT	NT
120	＜500	＞1000	NT	NT
121	＜500	＞1000	NT	NT
122	NT	NT	＞1000	＞1000
123	NT	NT	＜100	＜1000

現已完整描述本文中提供之方法、化合物及物質組成，熟習此項技術者將理解，在不影響本文中或其任一實施例所提供之方法、化合物及組合物之範疇的情況下，該等方法、化合物及物質組成可在病狀、調配物及其他參數之廣泛且等效範圍內執行。

本文中引用之所有專利、專利申請案及公開案全部均以其全文引用之方式併入本文中。

Claims (46)

1. 一種具有式Ia 之化合物，

   

   或其醫藥學上可接受之鹽，其中 L-M-G為

   

   ； R^1a 、R^1b 及R^1c 各自獨立地選自由氫及鹵基組成之群； G為-SO₂ -X-Z² 或-CH₂ -X-Z² ； R² 係選自由以下組成之群：

   

   

   ； R³ 係選自由以下組成之群：

   

   

   ； L為

   

   ，其中L之氮原子連接至M； 各R^10a 獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵基、氰基、C_{1 - 4} 烷基、C_{1 - 4} 烷氧基及羥基； X係選自由以下組成之群：

   

   

   

   

   ； 其中Y連接至Z² ； Y為-C(=O)-； o及p各自獨立地為0、1、2或3； Z² 係選自由以下組成之群：-C(R^13a )=C(R^13b )(R^13c )、-C≡CR^13d 及R^a4 ， 當X為X-10時或當X為X-45時，Z² 不存在； R^8a 及R^8b 獨立地選自由以下組成之群：氫、-SO₂ -C₁ -C₆ 烷基及鹵基； R^13a 、R^13b 、R^13c 及R^13d 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、C₁ -C₆ 烷基及二-C₁ -C₆ 烷基胺基C₁ -C₄ 烷基； R^a3 係選自由以下組成之群：C₁ -C₆ 烷氧基羰基-、雜環基-羰基-、經鹵基取代之雜環基-羰基-、C₁ -C₆ 烷基醯胺及C₁ -C₆ 烷基磺醯基； R^a4 為-N(H)CH₂ CH=CH-R^a5 ；且 R^a5 係選自由以下組成之群：C₁ -C₆ 烷氧基羰基-、雜環基-羰基-、經鹵基取代之雜環基-羰基-、C₁ -C₆ 烷基醯胺及C₁ -C₆ 烷基磺醯基； 其限制條件為： 當X為X-1，o及p各自為0，且Z² 為C(R^13a )=C(R^13b )(R^13c )時，則R^13a 、R^13b 及R^13c 中無一者為二甲基胺基甲基； 當X為X-1或X-20，R^10a 為氫、F、OH、甲基或甲氧基，Z² 為-C≡CR¹³ ，且R² 為

   

   時，則R^13d 不為氫或甲基； 當X為X-1或X-20，Z² 為CH=CH₂ ，且R² 為

   

   

   時，則R^10a 不為氫、F、OH、氟甲基、甲基或甲氧基； 當X為X-9且Z² 為CH=CH₂ 時，則R^10a 不為氫、F或甲基； 當X為X-45且R³ 為

   

   時，則R² 不為

   

   ；且式(I)化合物不為

   

   

   。
2. 如請求項1之化合物，其具有式II ：

   

   ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
3. 如請求項1之化合物，其具有式XI ：

   

   或其醫藥學上可接受之鹽。
4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中： R² 係選自由以下組成之群：

   

   

   ； R^10a 係選自由以下組成之群：氫、氟、氰基、甲基、甲氧基、乙氧基及羥基； Z² 係選自由以下組成之群：-C(R^13a )=C(R^13b )(R^13c )及-C≡CR^13d ； R^8a 及R^8b 獨立地選自由以下組成之群：氫及氟；且 R^13a 、R^13b 、R^13c 及R^13d 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、甲基及二甲基胺基甲基。
5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R² 為

   

   

   ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為

   

   ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
7. 如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R² 為

   

   。
8. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R^8a 及R^8b 為氫，或其醫藥學上可接受之鹽。
9. 如請求項1至7中任一項之化合物，其中R^8a 為氟，或其醫藥學上可接受之鹽。
10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 中之至少一者為氟，或其醫藥學上可接受之鹽。
11. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R^10a 為氫，或其醫藥學上可接受之鹽。
12. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中R^10a 為氟，或其醫藥學上可接受之鹽。
13. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中X為X-1、X-9或X-12，或其醫藥學上可接受之鹽。
14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中X為X-1，或其醫藥學上可接受之鹽。
15. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中X為X-9，或其醫藥學上可接受之鹽。
16. 如請求項1至12中任一項之化合物，其中X為X-10，或其醫藥學上可接受之鹽。
17. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中X為X-12，或其醫藥學上可接受之鹽。
18. 如請求項1至10中任一項之化合物，其中X為X-21、X-22、X-23、X-24、X-25、X-26、X-27、X-28、X-29、X-30、X-31、X-32、X-33、X-34、X-35、X-36、X-37、X-38、X-39、X-40、X-41、X-42、X-43、X-44或X-46。
19. 如請求項1至18中任一項之化合物，其中R³ 為

    

    

    ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
20. 如請求項1至19中任一項之化合物，其中R³ 為

    

    

    ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中Z² 為-C(R^13a )=C(R^13b )(R^13c )，或其醫藥學上可接受之鹽。
22. 如請求項21之化合物，其中R^13a 及R^13b 為氫，且R^13c 為二甲基胺基甲基，或其醫藥學上可接受之鹽。
23. 如請求項21之化合物，其中R^13c 為甲基，且R^13a 及R^13b 為氫，或其醫藥學上可接受之鹽。
24. 如請求項21之化合物，其中R^13a 、R^13b 及R^13c 中之每一者為氫，或其醫藥學上可接受之鹽。
25. 如請求項1至12及19至24中任一項之化合物，其中X係選自由以下組成之群：

    

    

    ， 其中羰基連接至Z² ，或其醫藥學上可接受之鹽。
26. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中Z² 係選自由以下組成之群：

    

    ； 或其醫藥學上可接受之鹽。
27. 如請求項1之化合物，其中該化合物為表1之化合物中之任何一或多者，或其醫藥學上可接受之鹽。
28. 如請求項1之化合物，其中該化合物為表1A之化合物中之任何一或多者，或其醫藥學上可接受之鹽。
29. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之載劑。
30. 一種治療患者之方法，該方法包含向該患者投與治療有效量之如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該患者患有癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染。
31. 如請求項30之方法，其中該患者患有癌症。
32. 如請求項31之方法，其中該癌症為表2之該等癌症中之任何一或多者。
33. 如請求項32之方法，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性單核細胞性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病。
34. 如請求項30至32中任一項之方法，其進一步包含投與治療有效量的適用於治療疾病或病狀之第二治療劑。
35. 如請求項29之醫藥組合物，其用於治療癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染。
36. 如請求項35之醫藥組合物，其用於治療癌症。
37. 如請求項36之醫藥組合物，其中該癌症為表2之該等癌症中之任何一或多者。
38. 如請求項36之醫藥組合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性單核細胞性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病。
39. 如請求項1至28中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染。
40. 如請求項39之化合物，其用於治療癌症。
41. 如請求項40之化合物，其中該癌症為表2之該等癌症中之任何一或多者。
42. 如請求項40之化合物，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性單核細胞性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病。
43. 一種如請求項1至28中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其係用於製造用以治療癌症、慢性自體免疫病症、炎性病狀、增生性病症、敗血症或病毒感染之藥劑。
44. 如請求項43之用途，其用於治療癌症。
45. 如請求項44之用途，其中該癌症為表2之該等癌症中之任何一或多者。
46. 如請求項44之用途，其中該癌症係選自由以下組成之群：急性單核細胞性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴球性白血病及混合系白血病。