HRP970453A2 - Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives - Google Patents

Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Info

Publication number
HRP970453A2
HRP970453A2 HR60/024,675A HRP970453A HRP970453A2 HR P970453 A2 HRP970453 A2 HR P970453A2 HR P970453 A HRP970453 A HR P970453A HR P970453 A2 HRP970453 A2 HR P970453A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
aryl
amino
heteroaryl
benzenesulfonyl
Prior art date
Application number
HR60/024,675A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralph P Robinson
Original Assignee
Ralph P. Robinson
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ralph P. Robinson filed Critical Ralph P. Robinson
Publication of HRP970453A2 publication Critical patent/HRP970453A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Description

Stanje tehnike
Opisani izum odnosi se na derivate arilsulfonilamino hidroksamske kiseline, koji su inhibitori matričnih metaloproteinaza ili proizvodnje faktora tumorne nekroze (TNF), a kao takvi su primjenjivi u tretiranju stanja odabranog iz grupe koju čine artritis, karcinom, ulcer tkiva, restenozis, periodontalno oboljenje, epidermolizis buloza, skleritis i druga oboljenja karakterizirana aktivnošću matrične metaloproteinaze, AIDS, sepsis, sepstički šok i druga oboljenja koja obuhvaćaju proizvodnju TNF. Dodatno, spojevi opisanog izuma mogu se koristiti u kombiniranoj terapiji sa standardnim ne-steroidnim anti-inflamatornim lijekovima (u daljnjem tekstu: NSAID'S) i analgeticima za tretiranje artritisa i u kombinaciji sa citotoksičnim lijekovima, takvim kao što su adriamicin, daunomicin, cis-platina, etopozid, taksol, taksoter i alkaloidi, takvi kao što je vinkristin, u tretiranju karcinoma.
Ovaj se izum također odnosi na postupak korištenja takvih spojeva u tretiranju gornjih oboljenja kod sisavaca, naročito kod ljudi i na farmaceutske preparate primjenjive za takav tretman.
Postoje brojni enzimi koji vrše strukturno raskidanje proteina i koji su strukturno slični metaloproteazama. Matrično-razlažujuće metaloproteinaze, takve kao što su želatinaza, stromelizin i kolagenaza učestvuju u tkivnoj matričnoj degradaciji (npr. kolagenski kolaps) i učestvuju u mnogim patološkim stanjima koja obuhvaćaju nenormalan metabolizam vezivnog tkiva i matrice bazne membrane, takvim kao što su artritis (npr. osteoartritis i reumatoidni artritis), ulcer tkiva (npr. kornealni, epidermalni i gastrični ulcer), nenormalno zacjeljenje rana, periodontalno oboljenje, koštano oboljenje (npr. Paget-ovo oboljenje i osteoporoza), tumorna matastaza ili invazija, kao i HIV-infekcija (J. Leuk. Biol., 52 (2), 244 - 248, 1992.).
Poznato je da faktor tumorne nekroze učestvuje u mnogim infektivnim i autoimunim oboljenjima (W. Fiers, FEBS Letters, 1991., 285, 199). Dalje je pokazano, da je TNF primarni uzročnik inflamatornog odgovora koji se opaža kod sepse i sepstičnog šoka (C.E. Spooner, i dr., Clinical Immunology and Immunopathology, 1992., 62, S11).
Kratki opis izuma
Opisani izum se odnosi na spoj formule:
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje
n je 1 do 6;
X je OR1, gdje je R1 kako je definirano niže: azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, indolinil, izoindolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, piperazinil ili premošten diazabicikloalkil prsten odabran iz grupe koju čine:
[image]
gdje r je 1, 2 ili 3;
m je 1 ili 2; i
p je 0 ili 1;
gdje svaka heterociklična grupa može po izboru biti supstituirana sa jednom ili dvije grupe odabranih između hidroksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C10)acil, (C1-C10)aciloksi, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil, hidroksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)aciloksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkiltio (C1-C6)alkil, (C6-C10)ariltio, (C6-C10)ariltio (C1-C6)alkil, R9R10N, R9R10NSO2, R9R10NCO, R9R10NCO (C1-C6)alkil, gdje su R9 i R10 svaki nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil ili (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil, ili R9 i R10 mogu zajedno sa atomom dušika na koji su spojeni formirati azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili tiomorfolinil prsten; R12SO2, R12SO2NH, gdje je R12 trifluorometil, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil ili (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil; R13CONR9, gdje je R9 kako je definirano naprijed i R13 je vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C1-C6)aril (C1-C6)alkil (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi ili (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil; R14OOC, R14OOC (C1-C6)alkil, gdje R14 je (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, 5-indanil, CHR5OCOR6, gdje je R15 vodik ili (C1-C6)alkil i R6 je (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili (C6-C10)aril; CH2CONR7R8, gdje su R7 i R8 svaki nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, ili mogu zajedno sa atomom dušika na koji su vezani formirati azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili tiomorfolinil prsten; ili R15O(C1-C6) alkil, gdje R15 je H2N(CHR16)CO, gdje je R16 bočni lanac prirodne D- ili L-amino kiseline;
R1 je (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, 5-indanil, CHR5OCOR6 ili CH2CONR7R8, gdje su R5, R6, R7 i R8 kako je definirano naprijed;
R3 i R4 se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine vodik, (C1-C6)alkil, trifluorometil, trifluorometil (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil (difluorometilen), C1-C3)alkil (difluorometilen) C1-C3)alkil, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil (C1-C6)alkil, hidroksi (C1-C6)alkil, (C1-C10)aciloksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)aciloksi (C1-C6)alkil, (C1-C10)acilamino (C1-C6)alkil, piperidil, (C1-C6)alkil piperidil, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiltio (C1-C6)alkil, (C6-C10)ariltio (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfinil (C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfinil (C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonil (C1-C6)alkil, amino (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino (C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkilamino)2 (C1-C6)alkil, R17CO(C1-C6)alkil, gdje R17 je R14O ili R7R8N, gdje su R7, R8 i R14 kako je definirano naprijed; ili R18(C1-C6)alkil, gdje je R18 piperazinil, (C1-C10)acil piperazinil, (C6-C10)aril piperazinil, (C5-C9)heteroaril piperazinil, (C1-C6)alkil piperazinil, (C6-C10)aril (C1-C6)alkilpiperazinil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkilpiperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, piperidil, (C1-C6)alkil piperidil, (C6-C10)aril piperidil, (C5-C9)heteroaril piperidil, (C6-C10)aril (C1-C6)alkilpiperidil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkilpiperidil ili (C1-C10)acilpiperidil; ili
R3 i R4 mogu zajedno formirati (C3-C6)cikloalkil, oksacikloheksil, tiocikloheksil, indanil ili tetralinil prsten ili grupu formule
[image]
gdje je R21 vodik, (C1-C10)acil, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkilsulfonil; i
Q je (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi (C5-C9)heteroaril, (C5-C9)heteroaril, (C1-C6)alkil (C6-C10)aril, (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroariloksi (C6-C10)aril, (C1-C6)alkil (C5-C9)heteroaril, (C1-C6)alkoksi (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C5-C9)heteroaril, (C5-C9)heteroariloksi (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroariloksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril, (C1-C6)alkil (C5-C9)heteroariloksi (C6-C10)aril, (C1-C6)alkil (C6-C10)ariloksi (C5-C9)heteroaril, (C1-C6)alkoksi (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril, (C1-C6)alkoksi (C5-C9)hetreoariloksi (C6-C10)aril ili (C1-C6)alkoksi (C6-C10)ariloksi (C5-C9)heteroaril, gdje je svaka aril grupa po izboru supstituirana sa fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro (C1-C6)alkil;
uz pretpostavku da X mora biti supstituiran kada je definiran kao azetidinil, pirolidinil, morfolinil, tiomorfolinil, indolinil, izoidnolinil, tetrahidrohinolinil tetrahidroizohinolinil, piperazinil, (C1-C10)acilpiperazinil, (C1-C6) alkilpiperazinil, (C6-C10)arilpiparazinil, (C5-C9)heteroarilpiperazinil ili premošten diazabicikloalkil prsten.
Termin “alkil”, kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naglašeno, uključuje zasićene monovalentne ugljikovodične radikale koji imaju normalne, račvaste ili ciklične dijelove ili njihove kombinacije.
Termin “alkoksi”, kako je korišteno ovdje, uključuje O-alkil grupe gdje je “alkil” kako je definirano naprijed.
Termin “aril”, kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naznačeno, uključuje organski radikal izveden iz aromatičnog ugljika uklanjanjem jednog vodika, takvog kao što je fenil ili naftil, po izboru supstituiran sa 1 do 3 supstituenata odabranih iz grupe koju čine fluoro, kloro, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi i (C1-C6)alkil.
Termin “heteroaril”, kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naglašeno, uključuje organski derivat izveden iz aromatičnog heterocikličnog spoja uklanjanjem jednog vodika, takvog kao što je piridil, furil, piroil, tienil, izotienil, izotiazolil, imidazolil, benzimidazolil, tetrazolil, pirazinil, pirimidil, hinolil, izohinolil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, pirazolil, indolil, izoindolil, purinil, karbazolil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, benzotiazolil ili benzoksazolil, po izboru supstituiran sa 1 do 2 supstituenata odabranih iz grupe koju čine fluoro, kloro, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi i (C1-C6)alkil.
Termin “acil” kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naglašeno, uključuje radikal opće formule RCO, gdje je R alkil, alkoksi, aril, arilalkil ili arilalkiloksi i termini “alkil” ili “aril” su kako je definirano naprijed.
Termin “aciloksi” kako je korišteno ovdje, uključuje O-acil grupe, gdje je “acil” definiran naprijed.
Termin “D- ili L-amino kiselina” kako je korišteno ovdje, ako nije drugačije naglašeno, uključuje glicin, alanin, valin, leuicin, izoleucin, fenilalanin, asparagin, glutamin, triptofan, prolin, serin, treonin, tirozin, hidroksiprolin, cistein, cistin, metionin, aspartinsku kiselinu, lizin, arginin ili histidin.
Spojevi formule I mogu imati čiralne centre, i stoga postojati u različitim enantiomernim oblicima. Ovaj izum odnosi se na sve optičke izomere i stereoizomere spojeva formule I i na njihove smjese.
Poželjni spojevi formule I uključuju one, gdje n je 2.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one, gdje bilo koji od R3 ili R4 nije vodik.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one, gdje Ar je (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, 4-fluorofenoksi (C6-C10)aril, 4-fluorobenziloksi (C6-C10)aril ili (C1-C6)alkil (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril.
Drugi poželjni spojevi formule I uključuju one, gdje je X indolinil ili piperidinil.
Još poželjniji spojevi formule I uključuju one, gdje n je 2; bilo koji od R3 ili R4 nije vodik; Ar je (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, 4-fluorofenoksi (C6-C10)aril, 4-fluorobenziloksi (C6-C10)aril ili (C1-C6)alkil (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril; i X je indolinil ili piperidinil.
Specifični poželjni spojevi formule I uključuju slijedeće spojeve:
indan-5-il estar 3-[(cikloheksilhidroksikarbamoilmetil)-(4-metoksibenzensulfonil)-amino]-propionske kiseline;
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-il estar octene kiseline;
2-cikloheksil-N-hidroksi-2-[[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-okso-propil]-(4-metoksi-benzensulfonil)amino] acetamid;
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-il estar benzoeve kiseline;
N-hidroksi-2-[[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-oksopropil]-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-3-metilbutiramid;
1-{3-[(cikloheksil-hidroksikarbamoil-metil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina;
etil estar 1-{3-[(cikloheksil-hidroksikarbamoil-metil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline;
2-cikloheksil-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-aminopiperidin-1-il)-3-oksipropil]amino} acetamid;
3-(4-klorofenil)-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-aminopiperidin-1-il)-3-oksipropil]amino} propionamid;
3-cikloheksil-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-aminopiperidin-1-il)-3-oksipropil] amino}propionamid;
N-hidroksi-2-[{3-[4-(2-hidroksi-2-metilpropil)piperazin-1-il]-3-oksopropil}-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-3-metilbutiramid;
2-(4-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]propionil}piperazin-1-il)-etil estar 2,2-dimetilpropionske kiseline;
2-(4-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil}piperazin-1-il)-etil estar benzoeve kiseline.
Drugi specifični spojevi formule I uključuju slijedeće spojeve:
2-cikloheksil-N-hidroksi-2-[{3-[4-(2-hidroksietil)piperidin-1-il]-3-oksopropil}-(4-metoksibenzensulfonil)amino] acetamid;
N-hidroksi-2-[{3-[5-(2-hidroksietil)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]-hept-2-il]-3-oksopropil}-(4-metoksi-benzensulfonil) amino]-3-metilbutiramid;
2-{(4-benziloksibenzensulfonil)-[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-oksopropil]amino}-N-hidroksi-3-metilbutiramid;
2-cikloheksil-2-{[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-[3-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-3-oksopropil]-amino}-N-hidroksiacetamid;
2-{[4-(4-butilfenoksi)benzensulfonil]-[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-oksopropil]-amino}-N-hidroksi-3-metilbutiramid;
hidroksamid 1-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metilaminopiperidin-1il)-3-okso-propil]amino}-ciklopentankarboksilne kiseline;
etil estar 4-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]-propionil}piperazin-2-karboksilne kiseline;
etoksikarboniloksimetil estar 3-[(cikloheksil-hidroksikarbamoil-metil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino] propionske kiseline;
etoksikarboniloksimetil estar 3-[(1-hidroksikarbamoilpentil)-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]propionske kiseline;
etoksikarboniloksimetil estar 3-[[4-(4-fluorobenziloksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksi-karbamoil-2-metil-propil)-amino]-propionske kiseline; i
etoksikarboniloksimetil estar 3-[[4-(4-fluorofenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksi-karbamoil-2-metil-propil)-amino]-propionske kiseline.
Opisani izum također se odnosi na farmaceutski preparat za: (a) tretiranje stanja odabranog iz grupe koju čine artritis, karcinom, sinergija sa citotoksičnim antikarcinomnim agensima, ulcer tkiva, makularna degeneracija, restenozis, periodontalno oboljenje, epidermolizis bulosa, skleritis, u kombinaciji sa standardnim NSAID'S i analgeticama, i druga oboljenja koja su karaketrizirana sa aktivnošću matrične metaloproteinaze, AIDS, sepsa, sepstični šok i druga oboljenja koja obuhvaćaju proizvodnju faktora tumorne nekroze (TNF); ili (b) inhibiciju matričnih metaloproteinaza ili proizvodnje faktora tumorne nekroze (TNF) kod sisavaca, uključujući i ljude, koji obuhvaća takvu količinu spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u takvim tretmanima i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Opisani izum se također odnosi na postupak za inhibiciju: (a) matričnih metaloproteinaza; ili (b) inhibiciju proizvodnje faktora tumorne nekroze (TNF) kod sisavaca, uključujući i ljude, koji obuhvaća primjenu kod spomenutih sisavaca efikasne količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Opisani izum se također odnosi na postupak za tretiranje stanja odabranog iz grupe koju čine artritis, karcinom, ulcer tkiva, makularna degeneracija, restenozis, periodontalno oboljenje, epidermolizis bulosa, skleritis. Spojevi formule I mogu se koristiti u kombinaciji sa standardnim NSAID'S i analgeticima, te u kombinaciji sa citotoksičnim antikarcinomnim agensima, i za druga oboljenja koja su karaketrizirana sa aktivnošću matrične metaloproteinaze, AIDS, sepsis, sepstični šok i druga oboljenja koja obuhvaćaju proizvodnju faktora tumorne nekroze (TNF) kod sisavaca, uključujući i ljude, koji obuhvaća primjenu kod spomenutih sisavaca takve količine spoja formule I ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvog stanja.
Detaljni opis izuma
Slijedeće reakcijske sheme ilustriraju dobivanje spojeva opisanog izuma. Ako nije drugačije naglašeno, n, R3, R4, X i Ar u reakcijskim shemama i diskusiji koja sledi su kako je definirano naprijed.
[image]
[image]
U reakcijskoj shemi 1, amino kiselinski spoj formule VII, gdje R16 je (C1-C6) alkil, benzil, alil ili terc-butil, prevodi se u odgovarajući spoj formule VI reakcijom spoja VII sa reaktivnim funkcionalnim derivatom arilsulfonske kiseline, takvim kao što je arilsulfonil klorid, u prisustvu baze, takve kao što je trietilamin, i polarnog otapala, takvog kao što je tetrahidrofuran, dioksan, voda ili aecetonitril, poželjno smjesa dioksana i vode. Reakcijska smjesa se miješa, na sobnoj temperaturi, tokom vremenskog perioda između oko 10 minuta do oko 24 sata, poželjno oko 60 minuta.
U reakciji 2 sheme 1, arilsulfonil amino spoj formule VI, gdje R16 je (C1-C6) alkil, benzil, alil ili terc-butil, prevodi se u odgovarajući spoj formule V, gdje n je 1,3,4,5 ili 6, reagiranjem spoja formule VI sa reaktivnim derivatom alkohola formule
[image]
takvim kao što je klorid, bromid ili jodid derivat, poželjno jodid derivat, gdje R17 zaštitna grupa je (C1-C6) alkil, benzil, alil ili terc-butil, u prisustvu baze takve kao što je kalij karbonat ili natrij hidrid, poželjno natrij hidrad, i polarnog otapala, takvog kao što je dimetilformamid. Reakcijska smjesa se miješa na sobnoj temperaturi, tokom vremenskog perioda između 60 minuta do oko 48 sati, poželjno oko 18 sati. R17 zaštitna grupa bira se tako da se može selektivno ukloniti u prisustvu i bez gubitka R16 zaštitne grupe, stoga R17 ne može biti isto kao R17. Uklanjanje R17 zaštitne grupe iz spoja formule V radi dobivanja odgovarajuće karboksilne kiseline formule IV, u reakciji 3 sheme 1, izvodi se pod uvjetima koji su odgovarajući za određenu R17 zaštitnu grupu u primjeni koja neće utjecati na R16 zaštitnu grupu. Takvi uvjeti uključuju: (a) saponifikaciju, gdje R17 je (C1-C6)alkil i R16 je terc-butil; (b) hidrogenolizu, gdje je R17 je benzil, a R16 je terc-butil ili (C1-C6)alkil; (c) tretiranje sa jakom kiselinom, takvom kao što je trifluorooctena kiselina ili klorovodična kiselina, gdje je R17 terc-butil, a R16 je (C1-C6)alkil, benzil ili alil; ili (d) tretiranje sa tributilkalaj-hidridom i octenom kiselinom u prisustvu katalitičkog bis(trifenilfosfin) paladij (II) klorida, gdje je R17 alil, a R16 je (C1-C6)alkil, benzil ili terc-butil.
U reakciji 4 sheme 1, karboksilna kiselina formule IV kondenzira se sa spojem HX ili sa njegovom solju, gdje je X kako je definirano naprijed, radi dobivanja odgovarajućeg amidnog spoja formule III. Formiranje amida iz primarnih ili sekundarnih amina ili amonijaka i karboksilnih kiselina ostvaruje se pomoću konverzije karboksilne kiseline u aktivni funkcionalni derivat, koji se zatim podvrgava reakciji sa primarnim ili sekundarnim aminom ili amonijakom radi formiranja amida. Aktivni funkcionalni derivat može se izolirati prije reakcije sa primarnim ili sekundarnim aminom ili amonijakom. Alternativno, karboksilna kiselina može se tretirati sa oksalil kloridom ili tionil kloridom, bez ili u inertnom otapalu, takvom kao što je kloroform, na temperaturi između oko 25 °C do oko 80 °C, poželjno oko 50 °C, radi dobivanja odgovarajućeg klorida kiseline kao funkcionalnog derivata. Inertno otapalo i nešto zaostalog oksalil klorida ili tionil klorida, tada se uklanja pomoću isparavanja pod vakuumom. Zaostali klorid kiseline kao funkcionalni derivat tada reagira sa primarnim ili sekundarnim aminom ili amonijakom u inertnom otapalu, takvom kao što je metilen klorid, radi formiranja amida. Poželjni postupak za kondenezaciju karboksilne kiseline formule IV sa spojem formule HX, gdje je X kako je definirano naprijed, radi dobivanja odgovarajućeg spoja formule III, je tretiranje spoja formule IV sa (benzotriazol-1-iloksi)tris-(dimetilamino)fosfonij heksafluorofosfatom u prisustvu baze, takve kao što je trietilamin, radi dobivanja benzotriazol-1-oksi estra in situ koji reagira sa spojem formule HX, u inertnom otapalu, takvom kao što je metilen klorid, na sobnoj temperaturi radi dobivanja spoja formule III.
Uklanjanje R16 zaštitne grupe iz spoja formule III radi dobivanja odgovarajuće karboksilne kiseline formule II, u reakciji 5 sheme 1, vrši se pod uvjetima koji su odgovarajući za određenu R16 grupu koja se koristi. Takvi uvjeti uključuju: (a) saponifikaciju, gdje je R16 niži alkil; (b) hidrogenolizu, gdje je R16 benzil; (c) tretiranje sa jakom kiselinom, takvom kao što je trifluorooctena kiselina ili klorovodična kiselina, gdje je R16 terc-butil; ili (d) tretiranje sa tributilkalaj-hidridom i octenom kiselinom u prisustvu katalitičkog bis(trifenilfosfin) paladij (II) klorida, gdje je R16 alil.
U reakciji 6 sheme 1, karboksilna kiselina spoja formule II prevodi se u hidroksaminsku kiselinu spoja formule I, tretiranjem spoja formule II sa 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimidom i 1-hidroksibenzitriazolom u polarnom otapalu, takvom kao što je dimetilformamid, što je praćeno dodavanjem hidroksilamina u reakcijsku smjesu poslije vremenskog perioda između oko 15 minuta do oko 1 sata, poželjno oko 30 minuta. Hidroksilamin se poželjno formira in situ iz oblika soli, takve kao što je hidroksilamin hidroklorid, u prisustvu baze, takve kao što je N-metilmorfolin. Alternativno, zaštićen derivat hidroksil-amina ili njegovog oblika soli, gdje je hidroksi grupa zaštićena kao terc-butil, benzil, alil ili trimetilsililetar, može se koristiti u prisustvu (benzotriazol-1-iloksi)-tris(dimetilamino) fosfonij heksafluorofosfata i baze, takve kao što je N-metilmorfolin. Uklanjanje hidroksilamin zaštitne grupe vrši se pomoću hidrogenolize za benzil zaštitnu grupu ili tretiranja sa jakom kiselinom, takvom kao što je trifluorooctena kiselina, za terc-butil zaštitnu grupu. Alil zaštitna grupa može se ukloniti pomoću tretiranja sa tributilkalaj-hidridom i octenom kiselinom u prisustvu katalitičkog bis(trifenilfosfin) paladij (II) klorida. 2-trimetilsililetil etar može se ukloniti pomoću reakcije sa jakom kiselinom, takvom kao što je trifluorooctena kiselina ili pomoću reakcije sa izvorom fluorida, takvim kao što je bor trifluorid eterat. N,O-bis(4-metoksibenzil) hidroksilamin može se također koristiti kao zaštićen hidroksilamin derivat, gdje se uklanjanje zaštite vrši uz korištenje smjese metansulfonske kiseline i trifluorooctene kiseline.
U reakciji 1 sheme 2, arilsulfonilamino spoj formule VI, gdje R16 je (C1-C6) alkil, benzil ili terc-butil prevodi se u odgovarajući spoj formule VIII reakcijom spoja formule VI sa reaktivnim funkcionalnim derivatom, takvim kao što je halid, poželjno jodid derivat 3-(terc-butildimetilsililoksi)-1-propanola u prisustvu baze, takve kao što je natrij hidrid. Reakcija se vrši u polarnom otapalu, takvom kao što je dimetilformamid, na sobnoj temperaturi, tokom vremenskog perioda između oko 2 sata i oko 48 sati, poželjno oko 18 sati.
U reakciji 2 sheme 2, spoj formule VIII prevodi se u alkohol spoja formule IX, tretiranjem spoja formule VIII sa viškom kiseline, takve kao što je octena kiselina, ili viškom Lewis-ove kiseline, takve kao što je bor trifluorid eterat. Kada se koristi kiselina, takva kao što je octena kiselina, dodaje se voda, a vodeno-topljivo ko-otapalo, takavo kao što je tetrahidrofuran može se dodati radi poboljšanja topljivosti. Reakcija se miješa tokom vremenskog perioda između oko 18 sati i oko 72 sata, poželjno oko 24 sata, na temperaturi između oko sobne temperature do oko 60 °C, poželjno oko 50 °C. Kada se koristi Lewis-ova kiselina, takva kao što je bor trifluorid eterat, reakcija se miješa u otapalu, takvom kao što je metilen klorid, tokom vremenskog perioda između oko 10 minuta do oko 6 sati, poželjno oko 20 minuta, na temperaturi između oko -20 °C do oko sobne temperature, poželjno oko sobne temperature.
U reakciji 3 sheme 2, alkohol spoja formule IX oksidira se do karboksilne kiseline spoja formule IV, gdje n je 2, pomoću reagiranja spoja formule IX sa viškom natrij perijodata i katalitičke količine rutenij triklorida u smjesi otapala koju čine acetonitril, voda i ugljik tetraklorid, na sobnoj temperaturi, tokom vremenskog perioda između oko 1 sat do oko 24 sata, poželjno oko 4 sata.
Spoj formule IV, gdje n je 2, dalje reagira radi dobivanja hidroksamske kiseline spoja formule I, gdje n je 2, prema proceduri opisanoj naprijed u reakcijama 4, 5 i 6 sheme 1.
Farmaceutski prihvatljive soli kiselinskih spojeva izuma su soli izgrađene sa bazama, tj. kationske soli takve kao što su soli alkalnih i zemno alkalnih metala, takvih kao što su natrij, litij, kalij, kalcij, magnezij, kao i amonijeve soli, takve kao što su amonij trimetil-amonij dietilamonij i tris-(hidroksimetil)-metilamonij soli.
Slično, za kiselinske adicijske soli, takve kao što su soli mineralnih kiselina, organskih karboksilnih i organskih sulfonskih kiselina, npr. klorovodična kiselina, metansulfonska kiselina, maleinska kiselina, također je moguće da sadrže i baznu grupu, takvu kao što je piridil, koja čini dio njihove strukture.
Sposobnost spojeva formule I ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli (ovdje kasnije također označeni kao “spojevi opisanog izuma”) za inhibiranje matričnih metaloproteinaza ili proizvodnju faktora tumorne nekroze (TNF) i stoga pokazivanje njihove efikasnosti za tretiranje oboljenja karakteriziranih pomoću matričnih metaloproteinaza ili faktora tumorne nekroze pokazana je prateći in vitro testne pokuse.
BIOLOŠKO ISPITIVANJE
Inhibicija ljudske kolagenaze (MMP-1)
Ljudska rekombinantna kolagenaza aktivira se sa tripsinom, uz korištenje slijedećeg odnosa: 10 µg tripsina na 100 µg kolagenaze. Tripsin i kolagenaza inkubiraju se na sobnoj temperaturi tokom 10 minuta, i tada se doda peterostruki višak (50 µg/10 µg trispina) tripsinskog inhibitora soje.
10 mM otopine podloge inhibitora izgradi se u dimetil sulfoskidu i tada se razblaži uz korištenje slijedeće sheme:
10 mM → 120 µM → 12 µM → 1,2 µM → 0,12 µM
Dvadeset pet mikrolitara svake koncentracije, doda se tada u triplikatu u odgovarajuća okna mikrofluorne ploče od 96 okana. Konačna koncentracija inhibitora biti će 1 : 4 razblaženja poslije dodavanja enzima i supstrata. Pozitivne kontrole (enzim, bez inhibitora) postave se u okna D1 - D6, a slijepe probe (bez enzima, bez inhibitora) postave se u okna D7 - D12.
Kolagenaza se razblaži do 400 ng/ml, i tada se doda 25 µl u odgovarajuća okna mikrofluorne ploče. Konačna koncentracija kolagenaze u ispitiavnju je 100 ng/ml.
Supstrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) napravi se kao 5 mM podloga u dimetil sulfoksidu, i tada se razblaži do 20 µM u spremniku za ispitivanje. Ispitivanje otpočinje pomoću dodavanja 50 µl supstrata po oknu mikrofluorne ploče radi dobivanja konačne koncentracije od 10 µM.
Očitavanja fluorescencije (360 nM ekscitacija, 460 nm emisija) vrše se u vremenu 0, a zatim na 20 minutnim intervalima. Ispitivanje se vrši na sobnoj temperaturi, obično sa vremenom trajanja ispitivanja od 3 sata.
Tada se prikaže fluorescencija prema vremenu za slijepe probe i uzorke koji sadrže kolagenazu (podaci iz triplikatnih određivanja uzimaju se kao prosječne vrijednosti). Vremenska točka koja daje dobar signal (slijepa proba) i ona na linearnom dijelu krivulje (obično na oko 120 minuta) odabrane su za određivanje IC50 vrijednosti. Vrijeme nula koristi se kao slijepa proba za svaki spoj na svakoj koncentraciji i ove vrijednosti se oduzimaju od podataka za 120 minuta. Podaci se prikazuju kao koncentracija inhibitora prema postotku kontrole (inhibitorska fluorescencija podijeljena sa fluorescencijom same kolagenaze × 100). IC50 vrijednosti određuju se iz koncentracije inhibitora koja daje signal koji je 50 % kontrolnog.
Ako se pokaže da su IC50 vrijednosti manje od 0,03 µM, tada se inhibitori ispituju pri koncentracijama od 0,3 µM, 0,03 µM i 0,003 µM.
Inhibicija želatinaze (MMP-2)
Inhibicija želatinazne aktivnosti vrši se uz korištenje Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2 supstrata (10 µM), pod istim uvjetima kao inhibicija ljudske kolagenaze (MMP-1).
72 kD želatinaze aktivira se sa 1 mM APMA (p-aminofenil merkuri acetat) tokom 15 sati na 4 °C i razblaži se radi dobivanja konačne koncentracije pri ispitivanju od 100 mg/ml. Inhibitori se razblaže kao za inhibiciju ljudske kolagenaze (MMP-1) radi dobivanja konačnih koncentracija u ispitivanju od 30 µM, 3 µM, 0,3 µM i 0,03 µM. Svaka koncentracija se koristi u triplikatu.
Očitavanja fluorescencije (360 nm ekscitacija, 460 nm emisija) vrše se u vremenu 0, a zatim na 20 minutnim intervalima tokom 4 sata.
IC50 vrijednosti određuju se kao za inhibiciju ljudske kolagenaze (MMP-1). Ako se pokaže da su IC50 vrijednosti manje od 0,03 µM, tada se inhibitori ispituju pri koncentracijama od 0,3 µM, 0,03 µM i 0,003 µM.
Inhibicija stromelizinske aktivnosti (MMP-3)
Inhibicija stromelizinske aktivnosti bazirana je na modificiranom spektrofotometrijskom ispitivanju koje su opisali Weingarten H. i Feder J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem., 147, 437 - 440, 1985. Hidroliza tio peptolidnoog supstrata [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH2CH(CH3)2]CO-Leu-Gly-OC2H5] daje merkaptanski fragment koji može biti praćen u prisustvu Ellman-ovog reagensa.
Ljudski rekombinantni prostromelizin aktivira se sa tripsinom uz korištenje slijedećeg odnosa: 1 µg 10 mg/ml tripsinske podloge na 26 µg stromelizina. Tripsin i stromelizin inkubiraju se na 37 °C tokom 15 minuta što je praćeno inkubiranjem 10 µl 10 mg/ml tripsinskog inhibitora tokom 10 minuta na 37 °C radi zaustavljanja tripsinske aktivnosti.
Ispitivanja se vrše u ukupnom volumenu od 250 µl spremnika za ispitivanje (200 mM natrij klorida, 50 mM MES i 10 mM kalcij klorida, pH 6,0) u mikrolitarskim pločama sa 96 okana. Aktivirani stromelizin razblaži se u spremniku za ispitivanje do 25 µg/ml. Ellman-ov reagens (3-karboksi-4-nitrofenil disulfid) napravi se kao 1M podloga u dimetil formamidu i razblaži se do 5 mM u spremniku za ispitivanje sa 50 µl po oknu radi dobivanja 1 mM konačne koncentracije.
10 mM otopine podloge izgradi se u dimetil sulfoksidu i serijski se razblaži u spremniku za ispitivanje tako da dodavanje 50 µL u odgovarajuća okna daje konačne koncentracije od 0,3 µM, 0,3 µM, 0,003 µM i 0,0003 µM. Sve se radi u triplikatu.
300 mM dimetil sulfoksidni otopina podloge peptidnog supstarta razblaži se do 15 mM u spremniku za ispitivanje i ispitivanje počinje sa dodavanjem 50 µl u svako okno radi postizanja konačne koncentracije od 3 mM supstrata. Slijepe probe sadrže peptidni supstrat i Ellman-ovu otopinu bez enzima. Formiranje proizvoda prati se na 405 nm sa Molecular Devices UVmax čitačem ploča.
IC50 vrijednosti određuju se na isti način kao za kolagenazu.
Inhibicija MMP-13
Ljudski rekombinantni MMP-13 aktivira se sa 2mM APMA-om (p-aminofenil merkuri acetat) tokom 1,5 sata na 37 °C i razblaži se do 400 mg/ml u spremniku za ispitivanje (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM natrij klorid, 5 mM kalicij klorid, 20 µM cink klorid, 0,02 % brij-a). Dvadeset-pet mikrolitara razblaženog enzima doda se po oknu 96 mikrofluorne ploče. Enzim se tada razblaži u odnosu 1 : 4 u pokusu pomoću dodavanja inhibitora i supstrata radi dobivanja konačne koncentracije za ispitivanje od 100 mg/ml.
10 mM otopine podloge inhibitora izgradi se u dimetil sulfoksidu, i tada se razblaži u spremniku za ispitivanje kao po navedenoj shemi za razblaživanje inhibitora za inhibiciju ljudske kolagenaze (MMP-1). Dvadeset pet mikrolitara svake koncentracije doda se u triplikatu na mikrofluornu ploču. Konačne koncentracije pri ispitivanju su 30 µM, 3µM, 0,3 µM i 0,03 µM.
Supstrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) pripremi se kao za inhibiciju ljudske kolagenaze (MMP-1), i svakom oknu doda se 50 µl radi dobivanja konačne koncentracije za ispitivanje od 10 µM. Očitavanja fluorescencije (360 nM ekscitacija; 450 nm emisija) tada se vrše u vremenu 0, a zatim na svakih 5 minuta tokom 1 sata.
Pozitivne kontrole sadrže enzim i supstrat bez inhibitora, a slijepe probe sadrže samo supstrat.
IC50 vrijednosti određuju se kao za inhibiciju ljudske kolagenaze (MMP-1). Ako se pokaže da su IC50 vrijednosti manje od 0,03 µM, tada se inhibitori ispituju pri koncentracijama od 0,3 µM, 0,03 µM, 003 µM i 0,0003 µM.
Inhibicija proizvodnje TNF
Sposobnost spojeva ili njegovih farmaceutski prihvatljivih soli da inhibiraju proizvodnju TNF, i stoga pokazivanje njihove efikasnosti za tretiranje oboljenja koja obuhvaćaju proizvodnju TNF, pokazana je pomoću slijedećeg in vitro ispitivanja.
Ljudske mononuklearne stanice izoliraju se iz anti-koagulirane ljudske krvi uz korištenje jednostupanjske Ficoll-hypaque tehnike. (2) Ljudske mononuklearne stanice isperu se tri puta u Hanks-ovoj ravnotežnoj otopini soli (HBSS) sa dvovalentnim kationima, i resuspendiraju se do gustoće od 2 × 106 stanica/ml u HBSS koji sadrži 1 % BSA. Diferencijalne vrijednosti određuju se korištenjem Abbot Cell Dyn 3500 analizatora. Na ovaj način pokazano je da monociti čine od 17 do 24 % svih stanica u ovim preparatima.
180 µl stanične suspenzije izdvoji se na ravno dno ploča sa 96 okana (Costar). Dodavanja spojeva i LPS (100 ng/ml konačne koncentracije) daje konačni volumen od 200 µl. Sve se ponavlja u triplikatu. Poslije 4 sata inkubacije na 37 °C u vlažnom CO2 inkubatoru, ploče se uklone i centrifugiraju (10 minuta na oko 250 × g), a supernatanti se uklone i ispituju na TNF� korištenjem opreme R&D ELISA Kit.
Za primjenu kod sisavaca, uključujući i ljude, za inhibiciju matričnih metaloproteinaza ili inhibiciju proizvodnje faktora tumorne nekroze (TNF), mogu se koristiti razni uobičajeni načini primjene uključujući oralni, parenteralni i topikalni. Općenito, aktivni spoj biti će primjenjivan oralno i pareneteralno pri dozama između oko 0,1 i 25 mg/kg tjelesne mase subjekta koji se tretira na dan, poželjno od oko 0,3 do 5 mg/kg. Međutim, izvjesno variranje u dozi biti će potrebno izvesti zavisno od stanja subjekta koji se tretira. Osoba odgovorna za primjenu, u svakom će slučaju odrediti odgovarajuću dozu za svaki individualni subjekt.
Spojevi opisanog izuma mogu se primjenjivati u velikom mnoštvu različitih doznih oblika. Općenito, terapeutski efikasni spojevi ovog izuma su prisutni u takvim doznim oblicima pri koncentracijskim nivoima koji idu od oko 5,0 do oko 70 masenih postotaka.
Za oralnu primjenu, tablete koje sadrže različite ekscipijente, takve kao što su mikrokristalna celuloza, natrij citrat, kalcij karbonat, dikalcij fosfat i glicin mogu se koristiti zajedno sa različitim dizintegrantima, takvim kao što su škrob (poželjno škrob kukuruza, krumpira ili tapioke), alginska kiselina i izvjesni kompleksni silikati, zajedno sa granulacijskim vezivima takvim kao što su polivinilpirolidon, saharoza, želatina i akacija. Dodatno agensi za podmazivanje, takvi kao što su magnezij stearat, natrij lauril sulfat i talk, često su vrlo korisni za svrhe tabletiranja.
Čvrsti preparati sličnog tipa mogu se također koristiti kao punila u želatinskim kapsulama; poželjni materijali u vezi sa ovim također uključuju laktozu ili mliječni šećer, isto kao i polietilen glikole visoke molekulske mase. Kada se žele vodene suspenzije i/ili eliksiri za oralnu primjenu, aktivni sastojak može biti sjedinjen sa različitim agensima za ukus ili zaslađivanje, sa obojenim materijama ili bojama i, ako se želi, emulgirajućim i/ili suspendirajućim agensima, zajedno sa takvim razblaživačima, kao što su voda, etanol, propilen glikol, glicerin i njihove različite kombinacije. U slučaju primjene kod životinja, prikladno je da budu sadržani u hrani za životinje ili pijućoj vodi u koncentraciji od 5 do 5000 ppm, poželjno 25 do 500 ppm.
Za parenteralnu primjenu, npr. za intramuskularno, intraperitonelno, potkožno i intarvensko korištenje, obično se priprema sterilni injektibilna otopina aktivnog sastojka. Otopine terapeutskog spoja opisanog izuma, bilo u sezamovom, bilo u ulju kikirikija ili vodenom propilen glikolu, mogu se koristiti. Vodene otopine trebaju biti prikladno podešeni i pohranjeni, poželjno na pH vrijednost veću od 8, i ako je potrebno tekući razblaživač prvo treba osigurati izotoničnost sa krvlju ovih otopina. Ove vodene otopine prikladne su za svrhe intravenskog injektiranja. Uljne otopine prikladne su za svrhe intrazglobnog, intarmuskularnog i potkožnog injektiranja. Dobivanje svih ovih otopina pod sterilnim uvjetima lako se postiže pomoću standardnih farmaceutskih tehnika, koje su dobro poznate stručnjacima u ovoj oblasti tehnike. U slučaju životinja, spojevi se mogu primjenjivati intramuskularno ili potkožno pri doznim nivoima od oko 0,1 do 50 mg/kg/dan, prikladno od 0,2 do 10 mg/kg/dan u jednoj dozi ili izdijeljeno u do tri doze na dan.
Opisani je izum ilustriran pomoću slijedećih primjera, ali nije ograničen na njihove detalje.
Primjer 1
2-cikloheksil-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-aminopiperidin-1-il)-3-oksopropil]amino} acetamid
A) Otopini hidroklorida benzil estra D-cikloheksilglicina (17,0 grama, 59,9 mmola) i trietilamina (17,6 ml, 126,3 mmola) u vodi (60 ml) i 1,4-dioksanu (100 ml) doda se 4-metoksibenzensulfonil klorid (13,0 grama, 62,9 mmola). Smjesa se miješa na sobnoj temperaturi tokom 16 sati i tada se glavnina otapala ukloni isparavanjem pod vakuumom. Smjesa se razblaži sa etil acetatom i ispere uzastopno sa razblaženom otopinom klorovodične kiseline, zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom otopinom. Organska otopina osuši se iznad magnezij sulfata i koncentrira radi dobivanja benzil estra N-(4-metoksibenzensulofonil)-D-cikloheksilglicina u obliku bijele čvrste supstance, 24,51 grama (99 %).
B) Benzil estar N-(4-metoksibenzensulofonil)-D-cikloheksilglicin (12,0 grama, 29,16 mmola) doda se suspenziji natrij hidrida (0,78 grama, 32,5 mmola) u suhom N,N-dimetilformamidu (100 ml), a poslije 20 minuta doda se terc-butil-(3-jodopropoksi)-dimetilsilan (9,2 grama, 30,6 mmola). Dobivena se smjesa miješa na sobnoj temperaturi tokom 16 sati i tada se reakcija zaustavlja dodatkom zasićeneg otopine amonij klorida. Tada se N,N-dimetilformamid ukloni isparavanjem pod vakuumom. Ostatak se uzme u dietil etar i ispere uzastopno sa razblaženom otopinom klorovodične kiseline, vodom i slanom otopinom. Poslije sušenja iznad magnezij sulfata, dietil etar se ispari pod vakuumom radi dobivanja žutog ulja iz koga se izdvaja benzil estar [[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil](4-metoksi-benzensulfonil)-amino]cikloheksiloctene kiseline u obliku bistrog ulja (13,67 grama, 79 %) pomoću pulsne kromatografije na silikagelu uz eluiranje sa 10 % etil acetatom u heksanu.
C) Otopini benzil estra [[3-(terc-butildimetilsilaniloksi)propil](4-metoksi-benzensulfonil)-amino]cikloheksil octene kiseline (13,67 grama, 23,2 mmola) u metilen kloridu (60 ml), na sobnoj temperaturi, doda se bor trifluorid eterat (21 ml, 171 mmola). Poslije 20 minuta, reakcija se zaustavlja pomoću dodavanja zasićeneg otopine amonij klorida i uzastopnim dodavanjem etil acetata i vode. Organska faza se odvoji, ispere sa slanom otopinom i osuši iznad magnezij sulfata. Isparavanje otapala pod vakuumom daje ulje iz koga se izolira benzil estar cikloheksil[(3-hidroksipropil)(4-metoksi-benzensulfonil)amino]octene kiseline, u obliku bistrog ulja (11,25 grama, 100 %) pomoću pulsne kromatografije na silikagelu uz eluiranje sa 20 % etil acetatom u heksanu i zatim sa 40 % etil acetatom u heksanu.
D) Benzil estar cikloheksil[(3-hidroksipropil)(4-metoksi-benzensulfonil)amino]octene kiseline (45,8 grama, 96 mmola) i natrij perijodat (92,6 grama, 433 mmola) otope se u smjesi acetonitrila (345 ml), ugljik tetraklorida (345 ml) i vode (460 ml). Uz hlađenje sa ledenom kupkom tada se doda rutenij triklorid monohidrat (4,4 grama, 21 mmola). Dobivena smjesa mehanički se miješa uz hlađenje sa ledenom kupkom tokom 30 minuta. Kupka se ukloni i miješanje se nastavlja na sobnoj temperaturi tokom 4 sata. Reakcijska se smjesa razblaži sa etil acetatom i profiltrira kroz diatomatejsku zemlju. Organski se sloj odvoji i vodeni sloj se ekstrahira sa etil acetatom. Sjedinjeni organski slojevi isperu se sa vodom i zasićenom slanom otopinom. Poslije sušenja iznad magenzij sulfata, otapala se upare radi dobivanja tamnog ulja iz kojeg se izolira 3-[(benziloksikarbonilciklo-heksilmetil)(4-metoksi-benzensulfonil)amino]propionska kiselina u obliku bijele pjene (28,1 grama, 60 %) pomoću pulsne kromatografije na silikagelu, uz eluiranje sa kloroformom i 1 % metanolom u kloroformu.
E) Otopini 3-[(benziloksikarbonilciklo-heksilmetil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionske kiseline (1,57 grama, 3,21 mmola) u metilen kloridu (45 ml) dodaju se uzastopno trietilamin (1,12 ml, 8,04 mmola), terc-butil estar metil-piperidin-4-il karbamske kiseline (0,89 grama, 4,15 mmola) i (benzotriazol-1-iloksi)tris (dimetilamino)-fosfonij heksafluoroborat (1,56 grama. 3,53 mmola). Dobivena smjesa miješa se tokom 16 sati na sobnoj temperaturi i tada se razblaži sa metilen kloridom. Otopina se ispere uzastopno sa 0,5 M otopinom klorovodične kiseline, zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom otopinom. Otopina se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira radi dobivanja ulja koje se kromatografira na silikagelu koji se eluira sa 50 % etil acetatom u heksanu radi dobivanja benzil estra [{3-[4-(tercbutoksikarbonilmetilamino)piperidin-1-il]-3-oksopropil}(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]cikloheskiloctene kiseline u obliku ulja (1,98 grama, 86 %).
F) Otopini benzil estra [{3-[4-(terc-butoksikarbonilmetilamino)piperidin-1-il]-3-okso-propil}(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]cikloheskiloctene kiseline (1,89 grama, 2,76 mmola) se doda 10 % paladija na aktivnom ugljiku (0,32 grama). Smjesa se miješa pod tlakom vodika od 3,039 bara u Parr mućkalici tokom 2 sata. Katalizator se ukloni pomoću filtriranja kroz najlon (veličina pora 0,45 µm) i otapalo se ispari radi dobivanja [{3-[4-(terc-butoksikarbonilmetilamino)-piperidin-1-il]-3-okso-propil}(4-metoksi-benzensulfonil)-amino] cikloheskiloctene kiseline u obliku bijele pjene (1,65 grama, 100 %).
G) Otopini [{(3-[4-(terc-butoksikarbonilmetilamino)-piperidin-1-il]-3-okso-propil}(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]cikloheskiloctene kiseline (1,65 grama, 2,76 mmola) u metilen kloridu (30 ml) dodaju se uzastopno O-benzilhidroksiamin hidroklorid (0,47 grama, 2,94 mmola), trietilamin (1,25 ml, 9,0 mmola) i (benzotriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonij heksafluoroborat (1,36 grama, 3,07 mmola). Dobivena smjesa miješa se tokom 24 sata na sobnoj temperaturi i koncentrira na vakuumu. Ostatak se uzme u etil acetat i ispere uzastopno sa 0,5 M otopinom klorovodične kiseline, vodom, zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom otopinom. Otopina se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira radi dobivanja ulja, koje se kromatografira na silikagelu uz eluiranje sa 40 % heksanom u etil acetatu radi dobivanja terc-butil estra (1-{3-[(benziloksikarbamoilcikloheksilmetil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-il)metil karbamske kiseline u obliku bistrog ulja (1,86 grama, 96 %).
H) Otopini terc-butil estra (1-{3-[(benziloksikarbamoilcikloheksilmetil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino] propionil}piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline (1,86 grama, 2,65 mmola) u metanolu (80 ml) doda se 5 % paladija na barij sulfatu (0,85 grama). Smjesa se miješa pod tlakom vodika od 3,039 bara u Parr mućkalici tokom 2,5 sata. Katalizator se ukloni pomoću filtriranja kroz najlon (veličina pora 0,45 mm) i otapalo se ispari radi dobivanja terc-butil estra (1-{3-[(cikloheksil-hidroksikarbamoilmetil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino] propionil}piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline u obliku bijele pjene (1,53 grama, 95 %).
Spojevi iz naslova primjera 2 - 8 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-valina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina u stupnju E.
Primjer 2
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksibenzensulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-il estar octene kiseline
Spojen je sa piperidin-4-il estrom octene kiseline. MS: 500 (M+1).
Primjer 3
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksibenzensulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-il estar butirne kiseline
Spojen je sa piperidin-4-il estrom butirne kiseline. MS: 528 (M+1).
Primjer 4
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksibenzensulfonil)amino]propionil}piperidin-4-il estar benzoeve kiseline
Spojen je sa piperidin-4-il estrom benzoeve kiseline. MS: 562 (M+1).
Analiza za C27H35N3O8S•1,75 H2O Izračunato: C 54,67; H 6,54; N 7,08.
Nađeno: C 54,52; H 6,14; N 7,85.
Primjer 5
N-hidroksi-2-[[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-oksopropil]-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-3-metilbutiramid
Spojen je sa 4-hidroksipiperidinom MS: 458 (M+1).
Analiza za C20H31N3O7S•H2O Izračunato: C 50,51; H 6,99; N 8,84.
Nađeno: C 50,04; H 6,84; N 9,14.
Primjer 6
Terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]-propionil}piperidin-4-il)metil karbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-il karbamske kiseline.
Primjer 7
Etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]-propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 513 (M+1).
Primjer 8
Etil estar (4-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]-propionil}piperazin-1-il)-octene kiseline
Spojen je sa etil estrom piperazin-iloctene kiseline.
HRMS izračunato za C23H37N4S8S (M+1): 529,2332; nađeno 529,2366.
Spojevi iz naslova primjera 9 - 10 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-leucina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina u stupnju E.
Primjer 9
Terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3-metilbutil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]-propionil}piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-ilkarbmske kiseline. MS: 585 (M+1).
Primjer 10
Etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3-metilbutil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]-propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. Točka topljenja 78 - 80 °C. MS: 528 (M+1).
Spojevi iz naslova primjera 11 - 13 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-norleucina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina ili alkohola u stupnju E.
Primjer 11
Terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoilpentil)(4-metoksibenzen-sulfonil)amino]-propionil}-piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-il karbamske kiseline.
Primjer 12
Etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoilpentil)(4-metoksibenzen-sulfonil)amino]-propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil esterom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 528 (M+1).
Primjer 13
Indan-5-il estar 3-[(1-hidroksikarbamoilpentil)(4-metoksibenzen-sulfonil)amino]-propionske kiseline
Spojen je sa 5-indanolom. MS: 505 (M+1).
Spojevi iz naslova primjera 14 - 15 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-terc-butilalanina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina u stupnju E.
Primjer 14
Terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3,3-dimetilbutil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil} piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-il karbamske kiseline. MS: 599 (M+1).
Primjer 15
Etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3,3-dimetilbutil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 542 (M+1).
Spojevi iz naslova primjera 16 - 18 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-cikloheksilglicina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina ili alkohola u stupnju E.
Primjer 16
2-cikloheksil-N-hidroksi-2-[[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-oksopropil]-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]acetamid
Spojen je sa 4-hidroskipiperidinom. MS: 498 (M+1).
Analiza za C23H35N3O7S•0,5H2O Izračunato: C 54,53; H 7,16; N 8,29.
Nađeno: C 54,21; H 6,98; N 8,21.
Primjer 17
Etil estar 1-{3-[(cikloheksilhidroksikarbamoilmetil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 554 (M+1).
Analiza za C26H39N3O8S•0,5H2O Izračunato: C 55,59; H 7,16; N 7,47.
Nađeno: C 55,53; H 7,18; N 7,57
Primjer 18
Indan-5-il estar 3-[(cikloheksilhidroksikarbamoilmetil)-(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionske kiseline
Spojen je sa 5-indanolom. MS: 531 (M+1).
Analiza za C27H34N2O7S•H2O Izračunato: C 59,11; H 6,61; N 5,10.
Nađeno: C 59,40; H 6,17; N 5,06.
Spojevi iz naslova primjera 19 - 20 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-fenilalanina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina u stupnju E.
Primjer 19
Terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-feniletil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-il karbamske kiseline. MS: 619 (M+1).
Primjer 20
Etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-feniletil)-(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 561 (M+1).
Spojevi iz naslova primjera 21 - 22 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-4-fluorofenilalanina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina u stupnju E.
Primjer 21
Terc-butil estar (1-{3-[[2-(4-fluorofenil)-1-hidroksikarbamoiletil]-(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil} piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-il karbamske kiseline.
Primjer 22
Etil estar 1-{3-[[2-(4-fluorofenil)-1-hidroksikarbamoiletil](4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 580 (M+1).
Analiza za C27H34FN3O8S Izračunato: C 55,95; H 5,91; N 7,25.
Nađeno: C 55,72; H 5,79; N 7,08.
Spojevi iz naslova primjera 23 - 24 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-4-homofenilalanina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina u stupnju E.
Primjer 23
Terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3-fenilpropil)-(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-il karbamske kiseline. MS: 633 (M+1).
Primjer 24
Etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3-fenilpropil)-(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 576 (M+1).
Spojevi iz naslova primjera 25 - 26 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-O-terc-butilserina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina u stupnju E.
Primjer 25
Terc-butil estar (1-{3-[(2-terc-butoksi-1-hidroksikarbamoiletil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil} piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-il karbamske kiseline. MS: 615 (M+1).
Primjer 26
Etil estar 1-{3-[(2-terc-butoksi-1-hidroksikarbamoiletil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 558 (M+1).
Spojevi iz naslova primjera 27 - 28 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-cikloheksilalanina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina u stupnju E.
Primjer 27
Terc-butil estar (1-{3-[(2-cikloheksil-1-hidroksikarbamoiletil)-(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil} piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-il karbamske kiseline. MS: 625 (M+1).
Primjer 28
Etil estar 1-{3-[(2-cikloheksil-1-hidroksikarbamoiletil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 568 (M+1).
Spojevi iz naslova primjera 29 - 30 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 1, uz korištenje benzil estra D-1-naftilalanina kao polaznog materijala u stupnju A i naznačenog amina u stupnju E.
Primjer 29
Terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-naftalen-1-iletil)-(4-metoksibenzen-sulfonil)amino]propionil} piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline
Spojen je sa terc-butil estrom metil-piperidin-4-il karbamske kiseline.
Primjer 30
Etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-naftalen-1-iletil)(4-metoksibenzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spojen je sa etil estrom piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 611 (M+1).
Primjer 31
2-cikloheksil-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-amino-piperidin-1-il)-3-oksopropil]-amino}acetamid
Otopina terc-butil estra 1-{3-[(cikloheksilhidroksikarbamoilmetil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]-propionil} piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline (1,53 grama, 2,50 mmola) u metilen kloridu (70 ml) se barbotira sa plinovitom klorovodičnom kiselinom tokom 2 minute. Kupka se ukloni i reakcijska smjesa se ostavi da se miješa na sobnoj temperaturi tokom 1 sata. Otapalo se ispari i ostatku se dva puta doda metanol i smjesa se ispari radi dobivanja 2-cikloheksil-N-hidroksi-2-{(4-metoksi-benzensulfonil)-[3-(4-metil-amino-piperidin-1-il)-3-oksopropil]-amino}acetamid hidroklorid dihidrata u obliku bijele čvrste supstance (1,22 grama, 90 %). MS: 511 (M+1).
Analiza za C24H39ClN4O6S•2H2O Izračunato: C 49,43; H 7,43; N 9,61.
Nađeno: C 49,86; H 7,23; N 9,69.
Spojevi iz naslova primjera 32 - 41 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 33, uz korištenje naznačeneg polaznog materijala.
Primjer 32
N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)[3-(4-metil-amino-piperidin-1-il)-3-oksopropil]amino}-3-metilbutiramid hidroklorid
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksibenzensulfonil)-amino] propionil}piperidin-4-il)-metilkarbamske kiseline uz korištenje terc-butil estra metil-piperidin-4-il karbamske kiseline. MS: 471 (M+1).
Primjer 33
Hidroksiamid hidroklorid 2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metilamino-piperidin-1-il)-3-okso-propil]-amino}4-metilpentanoinske kiseline
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3-metilbutil)(4-metoksibenzensulfonil)amino] propionil}piperidin-4-il)metilkarbamske kiseline. Točka topljenja 170 - 173 °C. MS: 485 (M+1).
Primjer 34
Hidroksiamid hidroklorid 2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metilamino-piperidin-1-il)-3-okso-propil]amino} heksanoinske kiseline
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-pentil)-(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]-propionil}piperidin-4-il)metil-karbamske kiseline. MS: 485 (M+1).
Analiza za C21H34N4O6S•HCl•4H2O Izračunato: C 43,50; H 7,48; N 9,67.
Nađeno: C 43,65; H 7,03; N 9,79.
Primjer 35
Hidroksiamid hidroklorid 2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metilamino-piperidin-1-il)-3-okso-propil]amino}-4,4-dimetilpentanoinske kiseline
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksi-karbamoil-3,3-dimetilbutil)(4-metoksi-benzensulfonil)amino] propionil}piperidin-4-il)metil-karbamske kiseline. MS: 499 (M+1).
Primjer 36
N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metilamino-piperidin-1-il)-3-oksopropil]amino}-3-fenilpropionamid hidroklorid
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-(1-hidroksi-karbamoil-2-feniletil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino] propionil}piperidin-4-il)metil-karbamske kiseline. MS: 519 (M+1).
Primjer 37
3-(4-fluorofenil)-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metilamino-piperidin-1-il)-3-okso-propil]amino} propionamid hidroklorid
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-[[2-(4-fluorofenil)-1-hidroksi-karbamoiletil]-(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil}-piperidin-4-il)metil-karbamske kiseline (primjer 21). MS: 537 (M+1).
Analiza za C25H33FN4O6S•HCl•2H2O Izračunato: C 49,30; H 6,29; N 9,20.
Nađeno: C 49,14; H 5,82; N 9,24.
Primjer 38
N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metilamino-piperidin-1-il)-3-oksopropil]amino}-4-fenilbutiramid hidroklorid
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksi-karbamoil-3-fenilpropil)(4-metoksi-benzensulfonil)amino] propionil}piperidin-4-il)metil-karbamske kiseline Točka topljenja 160 - 170 °C. MS: 533 (M+1).
Analiza za C26H36N4O6S•HCl•1,5H2O Izračunato: C 52,38; H 6,76; N 9,40.
Nađeno: C 52,25; H 6,40; N 9,00.
Primjer 39
3-terc-butoksi-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-3-(4-metil-amino-piperidin-1-il)-3-oksopropil]amino} propionamid hidroklorid
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-[(2-terc-butoksi-1-hidroksi-karbamoiletil)-(4-metoksi-benzensulfonil) amino]propionil}piperidin-4-il)metil-karbamske kiseline MS: 515 (M+1).
Primjer 40
3-cikloheksil-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-amino-piperidin-1-il)-3-oksopropil]amino} propionamid hidroklorid
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-[(2-cikloheksil-1-hidroksi-karbamoiletil)-(4-metoksi-benzensulfonil)amino] propionil}piperidin-4-il)metil-karbamske kiseline MS: 525 (M+1).
Primjer 41
N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-amino-piperidin-1-il)-3-oksopropil]amino}-3-naftalen-1-il-propionamid hidroklorid
Polazni materijal: terc-butil estar (1-{3-[(1-hidroksi-karbamoil-2-naftalen-1-iletil)-(4-metoksi-benzensulfonil) amino]propionil}piperidin-4-il)metil-karbamske kiseline MS: 569 (M+1).
Primjer 42
1-{3-[(cikloheksilhidroksikarbamoilmetil)(4-metoksibenzensulfonil)-amino]-propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
U otopinu etil estra 1-{3-[(cikloheksilhidroksikarbamoilmetil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil} piperidin-4-karboksilne kiseline (0,62 grama, 1,16 mmola) (primjer 17) u etanolu (45 ml) i vodi (5 ml) doda se litij hidroksid monohidrat (0,24 grama, 5,72 mmola). Poslije miješanja tokom 3 sata na sobnoj temperaturi dodaju se etanol,ispran sa Amberliti IR-120 i ionsko izmjenjivačka smola (6 grama). Miješanje se nastavlja tokom 15 minuta i smjesa se tada profiltrira. Filtrat se koncentrira na vakuumu radi dobivanja 1-{3-[(cikloheksilhidroksikarbamoil metil)(4-metoksibenzensulfonil)amino]propionil}-piperidin-4-karboksilne kiseline monohidrata u obliku bijele čvrste supstance (0,52 grama, 88 %). MS: 526 (M+1).
Analiza za C24H35N3O8S•H2O Izračunato: C 53,03; H 6,86; N 7,73.
Nađeno: C 53,53; H 7,15; N 7,70.
Spojevi iz naslova primjera 43 - 53 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 45, uz korištenje naznačenog polaznog materijala.
Primjer 43
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksibenzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksi-benzensulfonil)amino] propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 486 (M+1).
Primjer 44
(4-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksibenzen-sulfonil)amino]propionil}piperazin-1-il)octena kiselina
Polazni materijal: etil estar (4-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-propionil}piperidin-1-il) octene kiseline (primjer 8). MS: 500 (M+1).
Primjer 45
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3-metilbutil)(4-metoksibenzen-sulfonil)-amino]-propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3-metilbutil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline. Točka topljenja 118 - 120 °C. MS: 500 (M+1).
Primjer 46
1-{3-[(1-hidroksikarbamoilpentil)(4-metoksibenzen-sulfonil)amino]-propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoilpentil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil} piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 500 (M+1).
Primjer 47
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3,3-dimetilbutil)(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3,3-dimetilbutil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino] propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 514 (M+1).
Primjer 48
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-feniletil)(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]-propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-fenil-etil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil} piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 534 (M+1).
Primjer 49
1-{3-[[2-(4-fluorofenil)-1-hidroksikarbamoiletil](4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[[2-(4-fluorofenil)-1-hidroksikarbamoiletil](4-metoksi-benzensulfonil)amino] propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 552 (M+1).
Analiza za C25H30FN3O8S•0,5H2O Izračunato: C 53,56; H 5,57; N 7,50.
Nađeno: C 53,53; H 5,39; N 7,28.
Primjer 50
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3-fenilpropil)(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]-propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-3-fenil-propil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil} piperidin-4-karboksilne kiseline. Točka topljenja 85 - 92 °C. MS: 598 (M+1).
Primjer 51
1-{3-[(2-terc-butoksi-1-hidroksikarbamoil-etil)(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[(2-terc-butoksi-1-hidroksikarbamoiletil)(4-metoksi-benzensulfonil)-amino] propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 529 (M+1).
Primjer 52
1-{3-[(2-cikloheksil-1-hidroksikarbamoil-etil)(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[(2-cikloheksil-1-hidroksikarbamoiletil)(4-metoksi-benzensulfonil) amino]propionil} piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 540 (M+1).
Primjer 53
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-naftalen-1-iletil)(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Polazni materijal: etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-naftalen-1-iletil)(4-metoksi-benzensulfonil)amino] propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline. MS: 584 (M+1).
Primjer 54
N-hidroksi-2-[{3-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-3-oksopropil}-(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]-3-metilbutiramid
A) U otopinu benzil estra 2-[(2-karoksietil)-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-3-metilbutirne kiseline (koji je dobiven polazeći od benzil estra D-valina prema proceduri iz primjera 1, stupnjevi A do D) (1,35 grama, 3,0 mmola) u metilen kloridu (45 ml) se uzastopno dodaju trietilamin (0,92 ml, 6,9 mmola), 2-piperazin-1-iletanol (0,43 grama, 3,3 mmola) i (benzotriazol-1-iloksi)tris-(dimetilamino)-fosfonij heksafluoroborat (1,53 grama, 3,45 mmola). Dobivena smjesa se miješa tokom 16 sati na sobnoj temperaturi i tada se koncentrira na vakuumu. Ostatak se uzme u etil acetat i ispere sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata i slanom otopinom. Otopina se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira radi dobivanja ulja koje se kromatografira na silikagelu koji se eluira sa 5 % metanolom u kloroformu radi dobivanja benzil estra 2-[{3-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-3-okso-propil}(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-3-metilbutirne kiseline u obliku ulja (1,40 grama, 83 %). Prevođenje u hidrokloridnu sol uzastopno se izvodi uz korištenje anhidrirane klorovodične kiseline u hladnom (0 °C) metilen kloridu.
B) U otopinu hidroklorida benzil estra 2-[{3-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-3-oksopropil}-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-3-metilbutirne kiseline (1,49 grama, 2,49 mmola) u etanolu (80 ml) doda se 10 % paladija na aktivnom ugljiku (0,11 grama). Smjesa se miješa pod tlakom vodika od 3,039 bara u Parr mućkalici tokom 16 sati. Katalizator se ukloni pomoću filtriranja kroz najlon (veličina pora 0,45 µm) i otopina se ispari radi dobivanja hidroklorida 2-[{3-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-3-okso-propil}(4-metoksi-benzensulfonil) amino]-3-metilbutirne kiseline u obliku bijele čvrste supstance (1,16 grama, 92 %).
C) U otopinu hidroklorida 2-[{3-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-3-okso-propil}(4-metoksi-benzensulfonil) amino]-3-metilbutirne kiseline (1,10 grama, 2,17 mmola) u metilen kloridu (50 ml) i N,N-dimetilformaidu (0,5 ml) dodaju se uzastopno O-benzilhidroksiamin hidroklorid (0,41 grama, 2,60 mmola), trietilamin (0,91 ml, 6,5 mmola) i (benzotriazol-1-iloksi)tris-(dimetilamino)-fosfonij heksafluoroborat (1,20 grama, 2,71 mmola). Dobivena smjesa se miješa tokom 16 sati na sobnoj temperaturi i tada se koncentrira na vakuumu. Ostatak se uzme u etil acetat i ispere uzastopno sa zasićenom otopinom natrij bikarbonata, vode i slanom otopinom. Otopina se osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira radi dobivanja ulja koje se kromatografira na silikagelu i eluira sa 3 % metanolom u kloroformu radi dobivanja N-benziloksi-2-[{3-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-3-oksopropil}(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-3-metilbutiramida u obliku bistrog ulja (0,85 grama, 68 %). Prevođenje u hidrokloridnu sol se vrši uzastopno uz korištenje anhidrirane klorovodične kiseline u hladnom (0 °C) metilen kloridu.
D) U otopinu N-benziloksi-2-[{3-[4-(2-hidroksietil)piperazin-1-il]-3-oksopropil}-(4-metoksi-benzensulfonil) amino]-3-metilbutiramid hidroklorida (0,39 grama, 0,63 mmola) u metanolu (30 ml) doda se 5 % paladija na barij sulfatu (0,19 grama). Smjesa se miješa pod tlakom vodika od 3,039 bara u Parr mućkalici tokom 2,25 sata. Katalizator se ukloni pomoću filtriranja kroz najlon (veličina pora 0,45 µm) i otapalo se ispari radi dobivanja tamno žute pjene koja se kromatografira na silikagelu i eluira sa 15 % metanolom u kloroformu koji sadrži 0,5 % amonij hidroksida. Bistre frakcije koje sadrže željeni proizvod uzmu se u zasićenoj otopini natrij bikarbonata. Dobivena smjesa se ekstrahira više puta sa etil acetatom, a spojeni ekstrakti se koncentriraju radi dobivanja N-hidroksi-2-[{3-[4-(2-hidroksietil)-piperazin-1-il]-3-oksopropil}-(4-metoksi-benzensulfonil)amino] -3-metil-butiramida u obliku ulja. Hidrokloridna sol (0,20 grama, 61 %) formira se uz korištenje anhidrirane klorovodične kiseline u hladnom (0 °C) metanolu. MS: 487 (M+1).
Analiza za C21H34N4O7S•HCl•0,5H2O Izračunato: C 47,41; H 6,82; N 10,53.
Nađeno: C 47,41; H 7,11; N 9,91.
Spojevi iz naslova primjera 55 - 57 dobivaju se analogno kako je opisano u primjeru 58, uz korištenje naznačenog amina u stupnju A.
Primjer 55
2-[[3-(4-dimetilaminopiperidin-1-il)-3-oksopropil](4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]-N-hidroksi-3-metilbutiramid
Spojen je sa dimetilpiperidin-4-ilaminom. MS: 485 (M+1).
Primjer 56
N-hidroksi-2-[{3-[4-(3-hidroksipropil)piperazin-1-il]-3-oksopropil}-(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]-3-metilbutiramid
Spojen je sa 3-piperazin-1-ilpropan-1-ol-om. MS: 500 (M+1).
Primjer 57
2-[(3-[1,4']bipiperidinil-1'-il-3-oksopropil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]-N-hidroksi-3-metilbutiramid
Spojen je sa korištenjem [1,4']bipiperidinila. MS: 525 (M+1).
Analiza C25H40N4O6S•HCl•1,5H2O Izračunato za: C 51,05; H 7,54; N 9,52.
Nađeno: C 50,80; H 7,45; N 9,36.
Primjer 58
Etil estar 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-fenoksi-benzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline
Spoj iz naslova se dobiva analogno kako je opisano u primjeru 1 uz korištenje benzil estra D-valina i 4-fenoksibenzensulfonil klorida kao polaznih materijala u stupnju A i etil estra piperidin-4-karboksilne kiseline u stupnju E.
Analiza za C28H37N3O8S•0,1CH2Cl2 Izračunato: C 57,78; H 6,42; N 7,19.
Nađeno: C 57,46; H 6,41; N 7,11.
Primjer 59
1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-fenoksi-benzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina
Spoj iz naslova se dobiva analogno kako je opisano u primjeru 42 uz korištenje etil estra 1-{3-[(1-hidroksi karbamoil-2-metilpropil)-(4-fenoksi-benzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline (primjer 58) kao polaznog materijala. MS: 548 (M+1).
Analiza za C26H33N3O8S•0,5H2O Izračunato: C 56,10; H 6,16; N 7,75.
Nađeno: C 55,99; H 6,06; N 7,43.

Claims (10)

1. Spoj formule : [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time što n je 1 do 6; X je OR1, gdje je R1 kako je definirano niže: azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, indolinil, izoindolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, piperazinil ili premošten diazabicikloalkil prsten odabran iz grupe koju čine: [image] r je 1, 2 ili 3; m je 1 ili 2; i p je 0 ili 1; gdje svaka heterociklična grupa može po izboru biti supstituirana sa jednom ili dvije grupe odabranih između hidroksi, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C1-C10)acil, (C1-C10)aciloksi, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil, hidroksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)aciloksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiltio, (C1-C6)alkiltio (C1-C6)alkil, (C6-C10)ariltio, (C6-C10)ariltio (C1-C6)alkil, R9R10N, R9R10NSO2, R9R10NCO, R9R10NCO (C1-C6)alkil, gdje su R9 i R10 svaki nezavisno vodik, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil ili (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil ili R9 i R10 mogu zajedno sa atomom dušika na koji su spojeni formirati azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili tiomorfolinil prsten; R12SO2, R12SO2NH, gdje je R12 trifluorometil, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil ili (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil; R13CONR9, gdje je R9 kako je definirano naprijed, a R13 je vodik, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C1-C6)aril (C1-C6)alkil (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi ili (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil; R14OOC, R14OOC (C1-C6)alkil, gdje R14 je (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, 5-indanil, CHR5OCOR6, gdje je R15 vodik ili (C1-C6)alkil i R6 je (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili (C6-C10)aril; CH2CONR7R8, gdje su R7 i R8 svaki nezavisno vodik, (C1-C6)alkil ili mogu zajedno sa atomom dušika na koji su vezani formirati azetidinil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil ili tiomorfolinil prsten; ili R15O(C1-C6) alkil, gdje R15 je H2N(CHR16)CO, gdje je R16 je bočni lanac prirodne D- ili L-amino kiseline; R1 je (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, 5-indanil, CHR5OCOR6 ili CH2CONR7R8, gdje su R5, R6, R7 i R8 kako je definirano naprijed; R3 i R4 se svaki nezavisno bira iz grupe koju čine vodik, (C1-C6)alkil, trifluorometil, trifluorometil (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil (difluorometilen), C1-C3)alkil (difluorometilen) C1-C3)alkil, (C6-C10)aril, (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C3-C6)cikloalkil, (C3-C6)cikloalkil (C1-C6)alkil, hidroksi (C1-C6)alkil, (C1-C10)aciloksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)aciloksi (C1-C6)alkil, (C1-C10)acilamino (C1-C6)alkil, piperidil, (C1-C6)alkil piperidil, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkiltio (C1-C6)alkil, (C6-C10)ariltio (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilsulfinil (C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfinil (C1-C6)alkil, (C6-C10)arilsulfonil (C1-C6)alkil, amino (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkilamino (C1-C6)alkil, ((C1-C6)alkilamino)2 (C1-C6)alkil, R17CO(C1-C6)alkil, gdje R17 je R14O ili R7R8N, gdje su R7, R8 i R14 kako je definirano naprijed; ili R18(C1-C6)alkil, gdje je R18 piperazinil, (C1-C10)acil piperazinil, (C6-C10)aril piperazinil, (C5-C9)heteroaril piperazinil, (C1-C6)alkil piperazinil, (C6-C10)aril (C1-C6)alkilpiperazinil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkilpiperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperidinil, pirolidinil, piperidil, (C1-C6)alkil piperidil, (C6-C10)aril piperidil, (C5-C9)heteroaril piperidil, (C6-C10)aril (C1-C6)alkilpiperidil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkilpiperidil ili (C1-C10)acilpiperidil; ili R3 i R4 mogu zajedno formirati (C3-C6)cikloalkil, oksacikloheksil, tiocikloheksil, indanil ili tetralinil prsten ili grupu formule [image] gdje je R21 vodik, (C1-C10)acil, (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroaril (C1-C6)alkil ili (C1-C6)alkilsulfonil; i Q je (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C6-C10)aril (C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi (C5-C9)heteroaril, (C5-C9)heteroaril, (C1-C6)alkil (C6-C10)aril, (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroariloksi (C6-C10)aril, (C1-C6)alkil (C5-C9)heteroaril, (C1-C6)alkoksi (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C5-C9)heteroaril, (C5-C9)heteroariloksi (C5-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi (C1-C6)alkil, (C5-C9)heteroariloksi (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkil (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril, (C1-C6)alkil (C5-C9)heteroariloksi (C6-C10)aril, (C1-C6)alkil (C6-C10)ariloksi (C5-C9)heteroaril, (C1-C6)alkoksi (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril, (C1-C6)alkoksi (C5-C9)hetreoariloksi (C6-C10)aril ili (C1-C6)alkoksi (C6-C10)ariloksi (C5-C9)heteroaril, gdje svaka aril grupa je po izboru supstituirana sa fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi ili perfluoro (C1-C6)alkil; uz predpsotavku da X mora biti supstituiran kada je definiran kao azetidinil, pirolidinil, morfolinil, tiomorfolinil, indolinil, izoidnolinil, tetrahidrohinolinil tetrahidroizohinolinil, piperazinil, (C1-C10)acilpiperazinil, (C1-C6)alkilpiperazinil, (C6-C10)arilpiparazinil, (C5-C9)heteroarilpiperazinil ili premošten diazabicikloalkil prsten.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što n je 2.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što bilo koji od R3 ili R4 nije vodik.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što Q je (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, fenoksi (C6-C10)aril, 4-fluorofenoksi (C6-C10)aril, 4-fluorobenziloksi (C6-C10)aril ili (C1-C6)alkil (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što je X indolinil ili piperidinil.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što tamo gdje n je 2; bilo koji od R3 ili R4 nije vodik; Q je (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril, 4-fluorofenoksi (C6-C10)aril, fenoksi (C6-C10)aril, 4-fluorobenziloksi (C6-C10)aril ili (C1-C6)alkil (C6-C10)ariloksi (C6-C10)aril; i X je indolinil ili piperidinil.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time što se spomenuti spoj bira iz grupe koju čine slijedeći spojevi: indan-5-il estar 3-[(cikloheksilhidroksikarbamoilmetil)-(4-metoksibenzensulfonil)-amino]-propionske kiseline; 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-il estar octene kiseline; 2-cikloheksil-N-hidroksi-2-[[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-okso-propil]-(4-metoksi-benzensulfonil)amino] acetamid; 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-il estar benzoeve kiseline; N-hidroksi-2-[[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-oksopropil]-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-3-metilbutiramid; 1-{3-[(cikloheksil-hidroksikarbamoil-metil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina; etil estar 1-{3-[(cikloheksil-hidroksikarbamoil-metil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilne kiseline; 2-cikloheksil-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-aminopiperidin-1-il)-3-oksipropil]amino} acetamid; 3-(4-klorofenil)-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-aminopiperidin-1-il)-3-oksipropil] amino}propionamid; 3-cikloheksil-N-hidroksi-2-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metil-aminopiperidin-1-il)-3-oksipropil]amino} propionamid; N-hidroksi-2-[{3-[4-(2-hidroksi-2-metilpropil)piperazin-1-il]-3-oksopropil}-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]-3-metilbutiramid; 2-(4-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil}piperazin-1-il)-etil estar 2,2-dimetilpropionske kiseline; 2-(4-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzensulfonil)-amino]propionil}piperazin-1-il)-etil estar benzoeve kiseline. 2-cikloheksil-N-hidroksi-2-[{3-[4-(2-hidroksietil)piperidin-1-il]-3-oksopropil}-(4-metoksibenzensulfonil) amino] acetamid; 2-hidroksi-2-[{3-[5-(2-hidroksietil)-2,5-diazabiciklo[2,2,1]-hept-2-il]-3-oksopropil}-(4-metoksi-benzensulfonil) amino]-3-metilbutiramid; 2-{(4-benziloksibenzensulfonil)-[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-oksopropil]amino}-N-hidroksi-3-metilbutiramid; 2-cikloheksil-2-{[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil]-[3-(4-hidroksi-piperidin-1-il)-3-oksopropil]-amino}-N-hidroksiacetamid; 2-{[4-(4-butilfenoksi)benzensulfonil]-[3-(4-hidroksipiperidin-1-il)-3-oksopropil]-amino}-N-hidroksi-3-metilbutiramid; hidroksamid 1-{(4-metoksibenzensulfonil)-[3-(4-metilaminopiperidin-1il)-3-okso-propil]amino}-ciklopentankarboksilne kiseline; etil estar 4-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino]-propionil}piperazin-2-karboksilne kiseline; etoksikarboniloksimetil estar 3-[(cikloheksil-hidroksikarbamoil-metil)-(4-metoksi-benzen-sulfonil)amino] propionske kiseline; etoksikarboniloksimetil estar 3-[(1-hidroksikarbamoilpentil)-(4-metoksi-benzensulfonil)amino]propionske kiseline; 1-{3-[(1-hidroksikarbamoil-2-metilpropil)-(4-fenoksi-benzensulfonil)-amino]propionil}piperidin-4-karboksilna kiselina; etoksikarboniloksimetil estar 3-[[4-(4-fluorobenziloksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksi-karbamoil-2-metil-propil)-amino]-propionske kiseline; i etoksikarboniloksimetil estar 3-[[4-(4-fluorofenoksi)-benzensulfonil]-(1-hidroksi-karbamoil-2-metil-propil)-amino]-propionske kiseline.
8. Farmaceutski preparat za: (a) tretiranje stanja odabranog iz grupe koju čine artritis, karcinom, ulcer tkiva, makularna degeneracija, restenozis, periodontalno oboljenje, epidermolizis bulosa, skleritis, u kombinaciji sa standardnim NSAID'S i analgeticama i u kombinaciji sa drugim citoksičnim antikarcinomnim agensima, i za druga oboljenja koja su karakterizirana sa aktivnošću matrične metaloproteinaze, AIDS, sepsis, septični šok i druga oboljenja koja obuhvaćaju proizvodnju faktora tumorne nekroze (TNF); ili (b) inhibiciju matričnih metaloproteinaza ili proizvodnje faktora tumorne nekroze (TNF) kod sisavaca, uključujući i ljude, naznačen time što obuhvaća takvu količinu spoja prema zahtjevu 1, koja je efikasna u takvom tretmanom i farmaceutski prihvatljiv nosač.
9. Postupak za inhibiciju: (a) matričnih metaloproteinaza; ili (b) inhibiciju proizvodnje faktora tumorne nekroze (TNF) kod sisavaca, uključujući i ljude, naznačen time što obuhvaća primjenu kod spomenutih sisavaca efikasnu količinu spoja prema zahtjevu 1.
10. Postupak za tretiranje stanja odabranog iz grupe koju čine artritis, karcinom, ulcer tkiva, makularna degeneracija, restenozis, periodontalno oboljenje, epidermolizis bulosa, skleritis, spojevi formule I mogu se koristiti u kombinaciji sa standardnim NSAID'S i analgeticima, te u kombinaciji sa citotoksičnim antikarcinomnim agensima, i za druga oboljenja koja su karaketrizirana sa aktivnošću matrične metaloproteinaze, AIDS, sepsis, sepstični šok i druga oboljenja koja obuhvaćaju proizvodnju faktora tumorne nekroze (TNF) kod sisavaca, uključujući i ljude, naznačen time što obuhvaća primjenu kod spomenutih sisavaca takvu količine spoja prema zahtjevu 1, koja je efikasna u tretiranju takvog stanja.
HR60/024,675A 1996-08-23 1997-08-22 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives HRP970453A2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2467596P 1996-08-23 1996-08-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP970453A2 true HRP970453A2 (en) 1998-08-31

Family

ID=21821806

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR60/024,675A HRP970453A2 (en) 1996-08-23 1997-08-22 Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6153609A (hr)
EP (1) EP0922030A1 (hr)
JP (1) JP2000501423A (hr)
KR (1) KR20000068248A (hr)
CN (1) CN1228083A (hr)
AP (1) AP733A (hr)
AR (1) AR009292A1 (hr)
AU (1) AU711585B2 (hr)
BG (1) BG103191A (hr)
BR (1) BR9711223A (hr)
CA (1) CA2264284A1 (hr)
CO (1) CO4600003A1 (hr)
EA (1) EA199900139A1 (hr)
GT (1) GT199700094A (hr)
HN (1) HN1997000110A (hr)
HR (1) HRP970453A2 (hr)
ID (1) ID18063A (hr)
IL (1) IL128189A0 (hr)
IS (1) IS4958A (hr)
MA (1) MA24307A1 (hr)
NO (1) NO990821L (hr)
OA (1) OA10978A (hr)
PA (1) PA8435301A1 (hr)
PE (1) PE99698A1 (hr)
PL (1) PL331895A1 (hr)
SK (1) SK21499A3 (hr)
TN (1) TNSN97139A1 (hr)
TR (1) TR199900387T2 (hr)
TW (1) TW397823B (hr)
WO (1) WO1998007697A1 (hr)
ZA (1) ZA977561B (hr)

Families Citing this family (285)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2238306A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-12 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses, and methods and intermediates useful for their preparation
US6500948B1 (en) 1995-12-08 2002-12-31 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors-compositions, uses preparation and intermediates thereof
US6174915B1 (en) 1997-03-25 2001-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
US5985900A (en) * 1997-04-01 1999-11-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
AU7294098A (en) * 1997-05-09 1998-11-27 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their pharmaceutical uses
AUPO721997A0 (en) * 1997-06-06 1997-07-03 Queensland Institute Of Medical Research, The Anticancer compounds
ATE217863T1 (de) * 1997-08-08 2002-06-15 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylaminohydroxamsäurederivate
PA8469301A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimientos para la preparacion de acidos hidroxamicos.
GT199900044A (es) * 1998-04-10 2000-09-14 Procedimientos para preparar haluros de fenoxifenilsulfonilo.
DK0952148T3 (da) * 1998-04-10 2004-09-20 Pfizer Prod Inc Cyclobutylaryloxyarylsulfonylaminohydroxamsyrederivater
PA8469601A1 (es) * 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento para alquilar sulfonamidas impedidas estericamente
US6340691B1 (en) 1999-01-27 2002-01-22 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
US6326516B1 (en) 1999-01-27 2001-12-04 American Cyanamid Company Acetylenic β-sulfonamido and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6313123B1 (en) 1999-01-27 2001-11-06 American Cyanamid Company Acetylenic sulfonamide thiol tace inhibitors
US6762178B2 (en) 1999-01-27 2004-07-13 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6946473B2 (en) 1999-01-27 2005-09-20 Wyeth Holdings Corporation Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors
US6200996B1 (en) 1999-01-27 2001-03-13 American Cyanamid Company Heteroaryl acetylenic sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid tace inhibitors
WO2000044723A1 (en) 1999-01-27 2000-08-03 American Cyanamid Company Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors/tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors
US6277885B1 (en) 1999-01-27 2001-08-21 American Cyanamid Company Acetylenic aryl sulfonamide and phosphinic acid amide hydroxamic acid TACE inhibitors
US6753337B2 (en) 1999-01-27 2004-06-22 Wyeth Holdings Corporation Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors
ATE245152T1 (de) * 1999-03-31 2003-08-15 Pfizer Prod Inc Dioxocyclopentylhydroxamsäure
DE19920907A1 (de) * 1999-05-06 2000-11-09 Basf Ag Verfahren zur Herstellung eines Cyclohexylglycin-Bausteins
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
US7141607B1 (en) 2000-03-10 2006-11-28 Insite Vision Incorporated Methods and compositions for treating and inhibiting retinal neovascularization
US6458822B2 (en) 2000-03-13 2002-10-01 Pfizer Inc. 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
AR032028A1 (es) 2001-01-05 2003-10-22 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
CN1610661A (zh) 2001-11-01 2005-04-27 惠氏控股公司 用作基质金属蛋白酶和tace的抑制剂的丙二烯芳基磺酰胺异羟肟酸
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1466899A4 (en) * 2001-12-27 2010-01-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co "HYDROXAMIC ACID DERIVATIVE AND MMP INHIBITOR CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE"
EP1483268A2 (en) 2002-03-01 2004-12-08 Pfizer Inc. Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents
US20050232915A1 (en) * 2002-03-08 2005-10-20 Motowo Nakajima Matrix metalloproteinase inhibitors in combination with hypothermia and/or radiotherapy for the treatment of cancer
DOP2003000613A (es) 2002-03-13 2003-09-30 Array Biopharma Inc Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek (n3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors)
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
EP1585743B1 (en) 2002-12-19 2007-05-23 Pfizer Inc. 2-(1h-indazol-6-ylamino)- benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophthalmic diseases
AU2003294917A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Novartis Ag Device and method for delivering mmp inhibitors
US7199155B2 (en) 2002-12-23 2007-04-03 Wyeth Holdings Corporation Acetylenic aryl sulfonate hydroxamic acid TACE and matrix metalloproteinase inhibitors
DK2476667T3 (da) 2003-02-26 2014-09-15 Sugen Inc Aminoheteroaryl-forbindelser som proteinkinase-inhibitorer
EA008921B1 (ru) * 2003-03-25 2007-08-31 Лаборатуар Фурнье С.А. Производные бензолсульфонамидов, способ их получения и их применение для лечения боли
MXPA06001634A (es) 2003-08-13 2006-04-28 Pfizer Prod Inc Anticuerpos humanos modificados igf-1r.
EP1660504B1 (en) 2003-08-29 2008-10-29 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
US7772234B2 (en) 2003-11-19 2010-08-10 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
KR100859891B1 (ko) 2004-08-26 2008-09-23 화이자 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 거울상이성질체적으로 순수한아미노헤테로아릴 화합물
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
KR20080019236A (ko) 2005-05-18 2008-03-03 어레이 바이오파마 인크. Ｍｅｋ의 헤테로시클릭 억제제 및 그의 사용 방법
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
WO2007121269A2 (en) 2006-04-11 2007-10-25 Ardea Biosciences, Inc. N-aryl-n'alkyl sulfamides as mek inhibitors
DE602007009663D1 (de) 2006-04-18 2010-11-18 Ardea Biosciences Inc Pyridonsulfonamide und pyridonsulfamide als mek-hemmer
EP2121626A1 (en) 2006-12-15 2009-11-25 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
EA200900959A1 (ru) 2007-01-19 2010-02-26 Арди Байосайенсиз, Инк. Ингибиторы мек
EP2146779B1 (en) 2007-04-18 2016-08-10 Pfizer Products Inc. Sulfonyl amide derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
JP5479337B2 (ja) 2007-07-30 2014-04-23 アルディア バイオサイエンス，インク． Ｍｅｋ阻害剤およびｒａｆキナーゼ阻害剤の組み合わせ、ならびにその使用
AR069803A1 (es) 2007-12-19 2010-02-17 Genentech Inc 5- anilinoimiazopiridinas y metodos de uso
CN101945875B (zh) 2007-12-21 2013-04-24 健泰科生物技术公司 氮杂吲嗪及其使用方法
CN101965336B (zh) 2008-01-04 2015-06-17 英特利凯恩有限责任公司 某些化学实体、组合物和方法
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
WO2009114870A2 (en) 2008-03-14 2009-09-17 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
ES2586032T3 (es) 2008-03-28 2016-10-11 Hale Biopharma Ventures, Llc Administración de composiciones de benzodiazepinas
CA2730106A1 (en) 2008-07-08 2010-01-14 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
KR101835033B1 (ko) 2009-02-05 2018-03-08 이뮤노젠 아이엔씨 신규한 벤조디아제핀 유도체
CN102307875A (zh) 2009-02-09 2012-01-04 苏伯俭股份有限公司 吡咯并嘧啶基axl激酶抑制剂
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
US8642834B2 (en) 2009-02-27 2014-02-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
CN102448938A (zh) 2009-03-27 2012-05-09 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
CA2760791C (en) 2009-05-07 2017-06-20 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20120128670A1 (en) 2009-07-31 2012-05-24 OSI Pharmaceuticals, LLC mTOR INHIBITOR AND ANGIOGENESIS INHIBITOR COMBINATION THERAPY
MX2012002066A (es) 2009-08-17 2012-03-29 Intellikine Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
US20120157471A1 (en) 2009-09-01 2012-06-21 Pfizer Inc. Benzimidazole derivatives
BR112012008599A2 (pt) 2009-10-13 2019-09-24 Allostem Therapeutics Llc composto da formula (i), composto da fórmula (ia), composto da fórmula (ic), composto da fórmula (ii), composto da fórmula (iia), composto, método para tratamento de um transtorno hiperproliferativo em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de uma doença, condição ou transtorno inflamatório em um mamífero, que inclui um humano, método para tratamento de um transtorno ou condição que é modulada pela cascata de meik em um mamífero, que inclui um himano, método para tratar ou prevenir câncer, composição farmacêutica e método para inibir uma enzima mek
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
CA2779574C (en) 2009-11-05 2018-12-18 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Novel kinase modulators
RU2573994C2 (ru) 2010-02-10 2016-01-27 Иммьюноджен, Инк Антитела против cd20 и их применение
KR20120127495A (ko) 2010-02-12 2012-11-21 화이자 인코포레이티드 8-플루오로-2-｛4-［(메틸아미노)메틸］페닐｝-1,3,4,5-테트라하이드로-6ｈ-아제피노［5,4,3-ｃｄ］인돌-6-온의 염 및 다형체
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP2571878B1 (en) 2010-05-17 2018-10-17 Incozen Therapeutics Pvt. Ltd. Novel 3,5-disubstitued-3h-imidazo[4,5-b]pyridine and 3,5- disubstitued -3h-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine compounds as modulators of protein kinases
ES2593256T3 (es) 2010-05-21 2016-12-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Compuestos químicos, composiciones y métodos para las modulaciones de cinasas
ES2695899T3 (es) 2010-06-16 2019-01-11 Univ Pittsburgh Commonwealth Sys Higher Education Anticuerpos contra endoplasmina y su uso
ES2543151T3 (es) 2010-10-20 2015-08-17 Pfizer Inc Derivados de 2-piridina como moduladores del receptor Smoothened
CA2817577A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
DK2663309T3 (en) 2011-01-10 2017-06-19 Infinity Pharmaceuticals Inc METHODS FOR PRODUCING ISOQUINOLINONES AND SOLID FORMS OF ISOQUINOLINONES
MX2013008833A (es) 2011-02-02 2013-12-06 Amgen Inc Metodos y composiciones relacionadas con la inhibicion de receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (igf-1r).
CA2824864C (en) 2011-02-15 2019-04-09 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
JP5808826B2 (ja) 2011-02-23 2015-11-10 インテリカイン， エルエルシー 複素環化合物およびその使用
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
TR201905909T4 (tr) 2011-04-19 2019-05-21 Pfizer Kanser tedavisi için anti-4-1bb antikorlarının ve adcc indükleyici antikorların kombinasyonları.
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
MX365160B (es) 2011-05-04 2019-05-24 Rhizen Pharmaceuticals Sa Compuestos novedosos como moduladores de proteína cinasas.
PT3415139T (pt) 2011-06-14 2022-06-20 Neurelis Inc Administração de benzodiazepina
AU2012284088B2 (en) 2011-07-19 2015-10-08 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2014000648A (es) 2011-07-19 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y sus usos.
HUE052198T2 (hu) 2011-07-21 2021-04-28 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Heterociklusos protein kináz inhibitorok
KR20140075693A (ko) 2011-08-29 2014-06-19 인피니티 파마슈티칼스, 인코포레이티드 헤테로사이클릭 화합물 및 그의 용도
CN102408411B (zh) * 2011-09-19 2014-10-22 北京康辰药业股份有限公司 一种含喹啉基的羟肟酸类化合物及其制备方法、以及含有该化合物的药物组合物及其应用
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
US9630979B2 (en) 2011-09-29 2017-04-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
EP3275902A1 (en) 2011-10-04 2018-01-31 IGEM Therapeutics Limited Ige anti-hmw-maa antibody
IN2014CN04183A (hr) 2011-11-08 2015-07-17 Pfizer
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
KR20140144726A (ko) 2012-03-30 2014-12-19 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 C-met 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3h-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3,5- 디치환 -3h-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b] 피리딘 화합물
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
KR102172897B1 (ko) 2012-06-08 2020-11-02 서트로 바이오파마, 인크. 부위-특이적 비-천연 아미노산 잔기를 포함하는 항체, 그의 제조 방법 및 그의 사용 방법
WO2014004639A1 (en) 2012-06-26 2014-01-03 Sutro Biopharma, Inc. Modified fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
PL3584255T3 (pl) 2012-08-31 2022-05-16 Sutro Biopharma, Inc. Modyfikowane aminokwasy zawierające grupę azydkową
WO2014062838A2 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
DK2914296T4 (da) 2012-11-01 2022-01-03 Infinity Pharmaceuticals Inc Behandling af cancere under anvendelse af PI3-kinase-isoform-modulatorer
EP2961434A2 (en) 2013-02-28 2016-01-06 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
EP2961435B1 (en) 2013-02-28 2019-05-01 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
KR102334260B1 (ko) 2013-03-14 2021-12-02 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. Ｊａｋ2 및 ａｌｋ2 억제제 및 이들의 사용 방법
EP3401314B1 (en) 2013-03-15 2023-11-08 Araxes Pharma LLC Covalent inhibitors of kras g12c
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
EP2970194A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
CN105246482A (zh) 2013-03-15 2016-01-13 因特利凯有限责任公司 激酶抑制剂的组合及其用途
DK3003309T3 (da) 2013-05-30 2020-12-14 Infinity Pharmaceuticals Inc Behandling af cancer med PI3-kinase-isoform modulatorer
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
WO2015006555A2 (en) 2013-07-10 2015-01-15 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
CN105636586B (zh) 2013-10-03 2018-05-29 库拉肿瘤学公司 Erk抑制剂及使用方法
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
NZ718430A (en) 2013-10-04 2021-12-24 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2015054572A1 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
EP3055298B1 (en) 2013-10-11 2020-04-29 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
US20160244452A1 (en) 2013-10-21 2016-08-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
EA033919B1 (ru) 2014-04-30 2019-12-10 Пфайзер Инк. Соединённые циклоалкилом дигетероциклические производные
CN106559991B (zh) 2014-06-19 2019-09-20 阿里亚德医药股份有限公司 用于激酶抑制的杂芳基化合物
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
CN106999578B (zh) 2014-07-31 2022-03-04 美国政府(由卫生和人类服务部的部长所代表) 针对epha4的人类单克隆抗体和其用途
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
WO2016049568A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of ras
AR102094A1 (es) 2014-09-25 2017-02-01 Araxes Pharma Llc Inhibidores de proteínas kras con una mutación g12c
ES2746839T3 (es) 2014-12-18 2020-03-09 Pfizer Derivados de pirimidina y triazina y su uso como inhibidores de AXL
ES2898765T3 (es) 2015-04-10 2022-03-08 Araxes Pharma Llc Compuestos de quinazolina sustituidos y métodos de uso de los mismos
EP3283462B1 (en) 2015-04-15 2020-12-02 Araxes Pharma LLC Fused-tricyclic inhibitors of kras and methods of use thereof
US9901574B2 (en) 2015-04-20 2018-02-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
CA2984421C (en) 2015-05-01 2024-04-09 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
EP3298021B1 (en) 2015-05-18 2019-05-01 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs having increased bioavailability
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
EP3331510A4 (en) 2015-08-03 2019-04-03 Tolero Pharmaceuticals, Inc. COMBINATORIAL THERAPIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
WO2017058915A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058805A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
JP2018533939A (ja) 2015-10-19 2018-11-22 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤をスクリーニングするための方法
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
CA3006743A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CN114796520A (zh) 2016-01-27 2022-07-29 苏特罗生物制药公司 抗cd74抗体偶联物，包含抗cd74抗体偶联物的组合物以及抗cd74抗体偶联物的使用方法
HUE061989T2 (hu) 2016-03-16 2023-09-28 Kura Oncology Inc Szubsztituált tieno[2,3-D]pirimidin származékok mint menin-MLL inhibitorai és alkalmazási eljárások
TWI743096B (zh) 2016-03-16 2021-10-21 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 Menin-mll之橋聯雙環抑制劑及使用方法
WO2017172979A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
CN109414596B (zh) 2016-05-12 2023-09-29 密歇根大学董事会 Ash1l抑制剂和用其进行治疗的方法
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
US10870694B2 (en) 2016-09-02 2020-12-22 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating B cell disorders
CN110036010A (zh) 2016-09-29 2019-07-19 亚瑞克西斯制药公司 Kras g12c突变蛋白的抑制剂
EP3523289A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Araxes Pharma LLC Heterocyclic compounds as inhibitors of ras and methods of use thereof
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
EP3362471B1 (en) 2016-12-19 2021-11-17 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
BR112019012976A2 (pt) 2016-12-22 2019-12-31 Amgen Inc inibidores de kras g12c e métodos de uso dos mesmos
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
EP3573971A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
EP3573966A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused n-heterocyclic compounds and methods of use thereof
EP3573954A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
US11358959B2 (en) 2017-01-26 2022-06-14 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
KR102607101B1 (ko) 2017-01-26 2023-11-29 제트엘아이피 홀딩 리미티드 Cd47 항원 결합 유닛 및 그것의 사용
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
TW201900633A (zh) 2017-05-25 2019-01-01 美商亞瑞克西斯製藥公司 Kras之共價抑制劑
EP3630746A1 (en) 2017-05-25 2020-04-08 Araxes Pharma LLC Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
WO2018218069A1 (en) 2017-05-25 2018-11-29 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant kras, hras or nras
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3658588A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
IL293443A (en) 2017-09-08 2022-07-01 Amgen Inc kras g12c inhibitors and methods of using them
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
EP3684361A4 (en) 2017-09-20 2021-09-08 Kura Oncology, Inc. MENINE-MLL SUBSTITUTE INHIBITORS AND METHODS OF USE
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
US10632209B2 (en) 2017-11-10 2020-04-28 The Regents Of The University Of Michigan ASH1L inhibitors and methods of treatment therewith
JP7414282B2 (ja) 2017-12-07 2024-01-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｎｓｄファミリー阻害物質及びそれによる治療の方法
BR112020020246A8 (pt) 2018-04-05 2022-10-18 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology Inc Inibidores de cinase axl e uso dos mesmos
CA3099118A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CA3099045A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP2021527064A (ja) 2018-06-07 2021-10-11 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｐｒｃ１阻害剤及びそれを用いた治療方法
AU2019284472A1 (en) 2018-06-11 2020-11-26 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors for treating cancer
WO2020050890A2 (en) 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
KR20210038906A (ko) 2018-07-26 2021-04-08 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. 비정상적 acvr1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법 및 그에 사용하기 위한 acvr1 억제제
EP3829580A1 (en) 2018-08-01 2021-06-09 Araxes Pharma LLC Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer
JP2022500454A (ja) 2018-09-17 2022-01-04 ストロ バイオファーマ インコーポレーテッド 抗葉酸受容体抗体コンジュゲートによる併用療法
KR20210083286A (ko) 2018-10-24 2021-07-06 아락세스 파마 엘엘씨 종양 전이를 억제하기 위한 g12c 돌연변이 kras 단백질의 억제제로서 2-(2-아크릴로일-2,6-디아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-6-(1h-인다졸-4-일)-벤조니트릴 유도체 및 관련 화합물
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
WO2020106640A1 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020113071A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
CN113490499A (zh) 2018-12-04 2021-10-08 大日本住友制药肿瘤公司 用作治疗癌症的活性剂的cdk9抑制剂及其多晶型物
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US20220002311A1 (en) 2018-12-20 2022-01-06 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
MX2021007158A (es) 2018-12-20 2021-08-16 Amgen Inc Heteroarilamidas utiles como inhibidores de kif18a.
TW202034924A (zh) 2018-12-20 2020-10-01 美商安進公司 Kif18a 抑制劑
JP2022520361A (ja) 2019-02-12 2022-03-30 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド 複素環式タンパク質キナーゼ阻害剤を含む製剤
KR20210146288A (ko) 2019-03-01 2021-12-03 레볼루션 메디슨즈, 인크. 이환식 헤테로사이클릴 화합물 및 이의 용도
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020191326A1 (en) 2019-03-20 2020-09-24 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (aml) with venetoclax failure
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
EP3962951A1 (en) 2019-05-03 2022-03-09 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
JOP20210310A1 (ar) 2019-05-21 2023-01-30 Amgen Inc أشكال الحالة الصلبة
CA3145864A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
MX2022001181A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2022001302A (es) 2019-08-02 2022-03-02 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
MX2022001295A (es) 2019-08-02 2022-02-22 Amgen Inc Inhibidores de kif18a.
CN114401953A (zh) 2019-08-02 2022-04-26 美国安进公司 Kif18a抑制剂
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
MX2022004656A (es) 2019-10-24 2022-05-25 Amgen Inc Derivados de piridopirimidina utiles como inhibidores de kras g12c y kras g12d en el tratamiento del cancer.
JP7340100B2 (ja) 2019-10-28 2023-09-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異型の小分子阻害薬
JP2023515235A (ja) 2019-10-31 2023-04-12 大鵬薬品工業株式会社 ４－アミノブタ－２－エンアミド誘導体及びその塩
AU2020379734A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CA3160142A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US11739074B2 (en) 2019-11-04 2023-08-29 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
AU2020380315A1 (en) 2019-11-08 2022-05-26 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
CN114728960A (zh) 2019-11-14 2022-07-08 美国安进公司 Kras g12c抑制剂化合物的改善的合成
AU2020383535A1 (en) 2019-11-14 2022-05-05 Amgen Inc. Improved synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
WO2021142026A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
WO2021178597A1 (en) 2020-03-03 2021-09-10 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021207310A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
US20230174518A1 (en) 2020-04-24 2023-06-08 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021257736A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
US11858925B2 (en) 2020-07-10 2024-01-02 The Regents Of The University Of Michigan GAS41 inhibitors and methods of use thereof
KR20230031926A (ko) 2020-07-15 2023-03-07 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 종양의 치료에 사용되는 피리미딘 화합물을 포함하는 조합
CN116209438A (zh) 2020-09-03 2023-06-02 锐新医药公司 使用sos1抑制剂治疗具有shp2突变的恶性疾病
CN116457358A (zh) 2020-09-15 2023-07-18 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
CA3203111A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Kailiang Wang Sos1 inhibitors and uses thereof
TW202309022A (zh) 2021-04-13 2023-03-01 美商努法倫特公司 用於治療具egfr突變之癌症之胺基取代雜環
CN117396231A (zh) 2021-04-30 2024-01-12 新基公司 使用抗BCMA抗体药物缀合物（ADC）与γ分泌酶抑制剂（GSI）的组合的组合疗法
EP4334321A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
EP4334324A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2022235870A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
EP4347041A1 (en) 2021-05-28 2024-04-10 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8827305D0 (en) * 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
US5506242A (en) * 1993-01-06 1996-04-09 Ciba-Geigy Corporation Arylsufonamido-substituted hydroxamic acids
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
WO1995035275A1 (en) * 1994-06-22 1995-12-28 British Biotech Pharmaceuticals Limited Metalloproteinase inhibitors
US5863949A (en) * 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP0845987A4 (en) * 1995-08-08 2000-05-24 Fibrogen Inc C-PROTEINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS RELATED TO COLLAGEN OVERPRODUCTION
US5994351A (en) * 1998-07-27 1999-11-30 Pfizer Inc. Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO990821D0 (no) 1999-02-22
EP0922030A1 (en) 1999-06-16
AR009292A1 (es) 2000-04-12
NO990821L (no) 1999-02-23
IS4958A (is) 1999-01-26
CN1228083A (zh) 1999-09-08
TNSN97139A1 (fr) 2005-03-15
WO1998007697A1 (en) 1998-02-26
TR199900387T2 (xx) 1999-04-21
IL128189A0 (en) 1999-11-30
KR20000068248A (ko) 2000-11-25
PE99698A1 (es) 1998-12-26
AU3456397A (en) 1998-03-06
US6153609A (en) 2000-11-28
BG103191A (en) 1999-11-30
CO4600003A1 (es) 1998-05-08
OA10978A (en) 2001-11-05
AP733A (en) 1999-02-12
TW397823B (en) 2000-07-11
AU711585B2 (en) 1999-10-14
BR9711223A (pt) 1999-08-17
CA2264284A1 (en) 1998-02-26
SK21499A3 (en) 2000-05-16
GT199700094A (es) 1999-02-10
ZA977561B (en) 1999-02-22
HN1997000110A (es) 1998-02-26
PA8435301A1 (es) 1999-12-27
PL331895A1 (en) 1999-08-16
ID18063A (id) 1998-02-26
AP9701078A0 (en) 1997-10-31
EA199900139A1 (ru) 1999-08-26
MA24307A1 (fr) 1998-04-01
JP2000501423A (ja) 2000-02-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP970453A2 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AP1220A (en) Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives.
EP0821671B1 (en) Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors
AP958A (en) Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives.
RU2145597C1 (ru) Производные арилсульфониламиногидроксамовой кислоты, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ ингибирования матричных металлопротеиназ и способ лечения
HRP980058A2 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
EP0895988B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU696380B2 (en) Selective thrombin inhibitors
AU776171B2 (en) Alpha-amino-beta-sulfonyl hydroxamic acid compounds
US6380219B1 (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
KR0173035B1 (ko) 선택적 트롬빈 억제제
US6509337B1 (en) Arylsulfonyl Hydroxamic Acid derivatives as MMP and TNF inhibitors
US6486193B2 (en) 3-substituted pyrrolidines useful as inhibitors of matrix metalloproteinases
MXPA99001808A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
US6107337A (en) Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CZ58999A3 (cs) Deriváty arylsulfonylaminohydroxamové kyseliny, farmaceutický prostředek, způsob inhibice matričních metalloproteinas nebo produkce faktoru nekrosy nádorů a způsob léčení

Legal Events

Date Code Title Description
AIPI Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application
A1OB Publication of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 19990822

Year of fee payment: 3

ODBC Application rejected