DE19920907A1

DE19920907A1 - Verfahren zur Herstellung eines Cyclohexylglycin-Bausteins

Info

Publication number: DE19920907A1
Application number: DE19920907A
Authority: DE
Inventors: Rolf Jansen
Original assignee: BASF SE
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 1999-05-06
Filing date: 1999-05-06
Publication date: 2000-11-09

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyclohexylglycinbenzylester mit hohen Raum-Zeit-Ausbeuten.

Description

Cyclohexylglycin ist ein häufig vorkommendes Strukturelement biologisch aktiver Substanzen. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cyclohexylglycinbenzylester mit hohen Raum-Zeit-Ausbeuten.

Literaturbekannte Wege, die z. B. beim Cyclohexylalanin zu einem geeigneten Synthesebaustein geführt haben, lassen sich aufgrund der Besonderheiten des Cyclohexylglycins nicht realisieren. Ursache hierfür ist das Löslichkeits- und Kristallisationsverhal ten der Salze des Cyclohexylglycins oder des Cyclohexylglycinben zylesters.

Wird das für Cyclohexylalanin in WO 98/4761 beschriebene Ver fahren auf das Cyclohexylglycin zu übertragen, wurde beobachtet, daß das para-Toluolsulfonat des Cyclohexylglycinbenzylesters extrem voluminös kristallisierte und für die Weiterverarbeitung sehr schlecht geeignet war. Gleichzeitig ist dieses Salz schlecht wasserlöslich, so daß anstelle der Reinigung der Substanz über eine Kristallisation auch eine Reinigung über die Extraktion in die wäßrige Phase nicht möglich war.

Das HCl-Salz des Cyclohexylglycinbenzylesters wird in der Literatur (z. B. WO 98/07697) als Ausgangsprodukt für weitere Umsetzungen beschrieben.

Es wurden Versuche mit etherischer HCl und wäßriger Salz säure unternommen direkt das Produkt aus Boc-Cyclohexylglycin mit Benzylalkohol herzustellen. Sowohl mit konzentrierter HCl als auch mit etherischer HCl-Lösung waren die Ergebnisse unbe friedigend, weil sich das HCl-Salz des Cyclohexylglycin bildet, in dem Lösungsmittelgemisch aus Benzylalkohol und Toluol ausfällt und somit eine Weiterreaktion zum Ester verhindert wird.

Die Verwendung von Trifluoressigsäure hat den Nachteil, daß diese auf Grund des Siedepunkts von 73°C zusammen mit Wasser abgeschieden wird.

Es bestand also die Aufgabe, ein Verfahren zu entwickeln, welches in vertretbaren Raum-Zeit-Ausbeuten den Cyclohexylglycinbenzyl ester mit hoher Reinheit zugänglich macht.

Ein solches Verfahren konnte überraschenderweise einstufig mit der Verwendung von Methansulfonsäure ausgehend von einem Cyclo hexylglycinderivat der Formel I gefunden werden.

Die Verwendung von Methansulfonsäure bei der sauren Veresterung von Cyclohexylglycin zum Cyclohexylglycinbenzylester führt zu einem sehr einfachen Verfahren zur Bereitstellung der Substanz im Technikumsmaßstab mit guten Raum-Zeit-Ausbeuten. Ursache ist das günstige Löslichkeitsverhalten der sich zwischen der Methan sulfonsäure und dem Cyclohexylglycin bzw. Cyclohexylglycinbenzyl ester bildenden Salze. Bei der ersten Salzbildung wird die Lös lichkeit in dem Reaktionsgemisch der Veresterung gewährleistet, im Falle des zweiten Salzes ist die Herstellung einer wäßrigen Lösung möglich, welches die Reinigung des Produkts erlaubt.

wobei P bedeutet H, Boc, Alloc oder eine andere säurespaltbare Schutzgruppe,
Lösungsmittel bedeutet ein wasserschleppendes Lösungs mittel, wie z. B. Toluol, Benzol, Xylole oder Xylol gemische, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. CH₂Cl₂, HCCl₃, 1,2-Dichlorethan, 1,1-Dichlorethan, und
R bedeutet Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Nitro, Halogen (insbesondere Cl).

Die Umsetzung erfolgt durch Lösung von Cyclohexylglycinderivat der Formel I in einem geeigneten Gemisch von Benzylalkohol und einem Wasser schleppenden Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol. Unter diesen Bedingungen erfolgt die Bildung des Salzes III mit der Methansulfonsäure und die weitergehende Veresterung zum Cyclohexylalycinestersalz der Formel IV

Die Verbindungen der Formel III und IV sind neu und können aus den entsprechenden Lösungen isoliert werden.

Das Cyclohexylglycinbenzylestersalz der Formel IV kann nun durch Extraktion mit Wasser in eine wäßrige Phase überführt werden. Durch Wäsche der wäßrigen Phase mit organischen Lösungsmitteln, bevorzugt Ether, Methyl-tert.-Butylether und Toluol, werden organische Verunreinigungen abgetrennt. Anschließendes basisch stellen der wäßrigen Phase mit nachfolgender Extraktion, bevor zugt mit Lösungsmitteln wie Ether, Methyl-tert.-Butylether, Toluol und Dichlormethan, ergibt nach Wäsche der organischen Phase eine zur Weiterverarbeitung gut geeignete Form des Cyclo hexylglycinbenzylesters II.

Geeignete Ausgangsmaterialien sind Cyclohexylglycinderivate der Formel I, welche entweder keine Schutzgruppe auf der Aminfunktion aufweisen oder eine unter den sauren Bedingungen abspaltbare wie z. B. die Boc-Schutzgruppe.

Bevorzugt sind Cyclohexylglycine und deren Derivate in enantio merenreiner Form (< 98% ee). Besonders bevorzugt ist das R-Enan tiomere. Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft racemisierungs frei (< 98% ee).

Für die Veresterung besonders bevorzugt ist der Benzylalkohol.

Lösungsmittelgemische sollten einen hinreichend hohen Anteil an Benzylalkoholderivat aufweisen, um die Löslichkeit des gebildeten Salzes der Formel III zu gewährleisten. Als besonders geeignet haben sich Verhältnisse erwiesen, bei denen der Benzylalkohol derivatanteil mindestens 20 Gew.-% betragen sollte. Bevorzugt wird der Bereich zwischen 30 und 45 Gew.-%.

Die Abspaltung der Schutzgruppe falls vorhanden kann im Temperaturbereich < 10°C erfolgen; bevorzugt wird der Bereich zwischen 15 bis 30°C.

Die Abtrennung sich bildenden Wassers sollte unter den literatur bekannten Bedingungen erfolgen, bevorzugt wird hier die Wasser abscheidung mit Toluol bei Toluol abdestillierenden Bedingungen. Das Wasser sollte solange abgeschieden werden, daß ein Groß teil des Benzylalkohols zu Dibenzylether abreagiert, was die Abtrennung organischer Verunreinigungen erleichtert.

Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich insbesondere zur Her stellung im technischen Maßstab (< 10 kg, insbesondere < 50 kg Produkt).

Beispiel 1

Zu einer Vorlage von 1,2 kg Toluol, 700 g Benzylalkohol (6,5 mol) und 330 g Boc-Cyclohexylglycin (1,3 mol) wurden 175 g Methan sulfonsäure (1,8 mol) zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde auf Rückfluß erhitzt (starke Gas entwicklung) und 14 Stunden Wasser abgeschieden. Die Lösung wurde auf 25°C abgekühlt und 2 l Wasser zugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase zweimal mit 500 ml MtB- Ether extrahiert. Die abgetrennte wäßrige Phase wurde mit 1 l 2 N Natronlauge auf pH 11 gestellt und zweimal mit 500 ml MtB- Ether extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden einmal mit 1,0 l Wasser gewaschen. Die MtB-Ether-Produktlösung stellt eine gut weiterverarbeitbare Form des Synthesebausteins Cyclohexylglycinbenzylesters dar und wurde in einer Reinheit von besser 90% in Ausbeuten von 80% und mehr bereitgestellt.

Beispiel 2 Methansulfonat des Cyclohexylglycins

Es wurden 5 g Boc-D-cyclohexylglycin in 65 ml Toluol gelöst, 1,85 g Methansulfonsäure zugetropft und auf Rückfluß erhitzt. Es konnte eine starke Kohlendioxid-Entwicklung und eine Fällung des Salzes beobachtet werden. Nach einer Stunde wurde abgekühlt und die Kristalle abfiltriert. Die Kristalle wurden mit 10 ml Toluol und 10 ml Methyl-tert.butyl-ether gewaschen und anschließend getrocknet. Es konnten 4,9 g feines Kristallisat isoliert werden.
Smp.: 180-185°C
¹H-NMR (400 MHz, DMSO): 3,78 (1 H, m), 2,25 (3 H, s), 1,55-1,85 (6 H, m), 1,0-1,3 (5 H, m).

Beispiel 3 Methansulfonat des Cyclohexylglycinbenzylesters

Es wurde 1 g des D-Cyclohexylglycinbenzylesters bei Raum temperatur in 5 ml Methyl-tert.butyl-ether vorgelegt und 0,17 g Methansulfonsäure zugetropft. Es bildete sich eine kristalline Fällung. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Methyl-tert.- butyl-ether gewaschen. Es konnten 1,1 g des Methansulfonats isoliert werden.
Smp.: 96-98°C
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 7,95 (2 H, s breit), 7,35 (5 H, m breit), 5,4 (1 H, s breit), 5,25 (1 H, d), 5,18 (1 H, d), 3,95 (1 H, m breit), 2,75 (3 H, s), 1,95 (1 H, m breit), 1,5-1,8 (5 H, m), 0,95-1,3 (5 H, m).

Claims

1. Verfahren zur Darstellung von Cyclohexylglycinester der allgemeinen Formel II
umfassend die Umsetzung von Cyclohexylglycin der allgemeinen Formel I
mit Methansulfonsäure und einem Benzylalkoholderivat
in einem Lösungsmittel,
wobei
P bedeutet H, Boc, Alloc oder eine andere säure spaltbare Schutzgruppe,
Lösungsmittel bedeutet ein wasserschleppendes Lösungsmittel, wie z. B. Toluol, Benzol, Xylole oder Xylolgemische, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. CH₂Cl₂, HCCl₃, 1,2-Dichlorethan, 1,1-Dichlor ethan, und
R bedeutet Wasserstoff, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Nitro, Halogen (insbesondere Cl).

2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel IV
durch Extraktion in Wasser isoliert wird und anschließend das Produkt der allgemeinen Formel I durch basisch Stellen der wässrigen Phase in ein organisches Lösungsmittel überführt wird.

3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, wobei das wasserschleppende Lösungsmittel Toluol ist.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Lösungsmittel/Benzylalkoholderivatgemisch zwischen 20 und 45 Gew.-% Benzylalkoholderivat enthält.

5. Verbindung der allgemeinen Formel III

6. Verbindung der allgemeinen Formel IV
mit R entspricht H, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy, Nitro, Halogen.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das Cyclo hexylglycin und dessen Derivate enantiomeren rein vorliegen.

8. Verbindung nach Anspruch 5 oder 6 in enantiomeren reiner Form.