CN107427498A

CN107427498A - 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的医药配方

Info

Publication number: CN107427498A
Application number: CN201680016710.0A
Authority: CN
Inventors: 哈里莎·阿特卢里; 庄清华; 罗伯特·屈尔; 陈晓明
Original assignee: Pharmacyclics LLC
Current assignee: Pharmacyclics LLC
Priority date: 2015-03-03
Filing date: 2016-03-02
Publication date: 2017-12-01
Also published as: BR122023020985A2; RU2017133990A3; MX2021015408A; KR20170122220A; DK3265084T3; SI3265084T1; IL293284A; US20190015340A1; AU2016226279B2; TWI632912B; JP2022141701A; JP7149076B2; IL253995A0; BR112017018931A2; US10213386B2; TW201636023A; EP3265084A4; EP4338738A2; US10828259B2; AU2023202671A1

Abstract

本文描述了布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)抑制剂1‑((R)‑3‑(4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑并[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)哌啶‑1‑基)丙‑2‑烯‑1‑酮的医药配方。还公开了使用单独或与其它治疗剂组合的Btk抑制剂用于治疗自体免疫疾病或病状、异种免疫疾病或病状、癌症(包括淋巴瘤)以及发炎性疾病或病状的方法。

Description

布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的医药配方

相关申请的交叉引用

本申请要求2015年3月3日提交的美国临时申请号62/127,717和2015年7月16日提交的美国临时申请号62/193,518的权益，这些临时申请以其全文引用的方式并入本文中。

技术领域

本文描述了布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，Btk)抑制剂1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，包括其医药组合物、溶剂化物和医药学上可接受的盐，以及包括Btk抑制剂的医药配方和使用Btk抑制剂组合物或配方治疗将受益于Btk活性的抑制的疾病或病状的方法。

背景技术

布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)，非受体酪氨酸激酶的Tec家族的一名成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞以外的所有造血细胞类型中表达的关键信号传导酶。Btk在将细胞表面B细胞受体(BCR)刺激与下游细胞内反应联系起来的B细胞信号传导路径中起到不可或缺的作用。

Btk是B细胞发育、活化、信号传导以及存活的关键调控因子。另外，Btk在许多其它造血细胞信号传导路径中起作用，例如，巨噬细胞中Toll样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生、肥大细胞中IgE受体(FcεRI)信号传导、B系淋巴样细胞中Fas/APO-1凋亡信号传导的抑制、以及胶原蛋白刺激的血小板聚集。

1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮也以其IUPAC名称被称为1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-2-丙烯-1-酮，且已经给出USAN名称依鲁替尼(ibrutinib)。对于依鲁替尼所给出的各种名称在本文中可互换使用。

发明内容

本文描述了Btk抑制剂1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮，包括其医药学上可接受的组合物、配方以及使用方法。还描述了Btk抑制剂1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的医药学上可接受的组合物和配方，其用于制造用以治疗与Btk活性相关联的疾病或病状的药剂。1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮是不可逆Btk抑制剂。进一步描述了Btk抑制剂1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的医药组合物和配方，以及使用Btk抑制剂治疗疾病或病状(包括Btk的不可逆抑制为患有疾病或病状的哺乳动物提供治疗效益的疾病或病状)的方法。

本文还描述了一种通过湿式制粒方法制备1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的医药组合物的工艺。进一步描述了包括通过湿式制粒方法制备的1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮的医药组合物的医药配方。

在一个方面是一种包含依鲁替尼的医药组合物，其中依鲁替尼是具有化合物1的结构的化合物，

并且其中这种医药组合物包含至少50％w/w的依鲁替尼。

在另一个实施方案中是一种包含依鲁替尼的医药组合物，其中这种医药组合物包含约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种包含依鲁替尼的医药组合物，其中这种医药组合物包含约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种包含依鲁替尼的医药组合物，其中这种医药组合物包含约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种包含依鲁替尼的医药组合物，其中这种医药组合物包含约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种包含至少50％w/w的依鲁替尼的医药组合物，其中这种医药组合物包含颗粒内和颗粒外成分。在另一个实施方案中是一种包含至少50％w/w的依鲁替尼的医药组合物，其中这种医药组合物是使用湿式制粒方法制备。在另一个实施方案中是一种包含至少50％w/w的依鲁替尼的医药组合物，其进一步包含至少一种医药学上可接受的赋形剂。

在另一个实施方案中是一种包含医药组合物的高负荷固体片剂配方，这种医药组合物包含至少50％w/w的依鲁替尼、约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼、约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼、约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼、或约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中是一种包含医药组合物的高负荷固体片剂配方，这种医药组合物包含至少50％w/w的依鲁替尼、约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼、约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼、约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼、或约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这一种或多种赋形剂以约10％w/w至约50％w/w的量存在。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含至少50％w/w的依鲁替尼、约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼、约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼、约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼、或约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这一种或多种赋形剂选自由稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂以及表面活性剂组成的群组。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是稀释剂。在一些实施方案中，稀释剂选自由乳糖、蔗糖、葡萄糖、葡萄糖结合剂(dextrates)、麦芽糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、纤维素、微晶纤维素、微纤维素(microcellulose)以及滑石组成的群组。在一些实施方案中，稀释剂是纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约5％w/w、1％w/w至约2％w/w、约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w或约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂包含乳糖和微晶纤维素。在一些实施方案中，乳糖以约10％w/w至约15％w/w的量存在并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w的量存在。在一些实施方案中，乳糖以约14％w/w的量存在并且微晶纤维素以约2％w/w至约5％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂选自由天然淀粉、预胶凝淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、可斯卡麦勒斯(croscarmellose)、可斯卡麦勒斯钠(croscarmellose sodium)、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联可斯卡麦勒斯、诸如羟基乙酸淀粉钠的交联淀粉、诸如交聚维酮(crospovidone)的交联聚合物、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土以及树胶组成的群组。在一些实施方案中，崩解剂是可斯卡麦勒斯钠；并且可斯卡麦勒斯钠以约0至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约6％w/w至约8％w/w、约4％w/w至约6％w/w、或约2％w/w至约4％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是粘合剂。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基纤维素；并且羟丙基纤维素以约0至约10％w/w、约0至约5％w/w、约0至约2％w/w、约0.1％w/w至约1.1％w/w、或约0.1％w/w至约1％w/w的量存在。在一些实施方案中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮以约0至约10％w/w、约1至约5％w/w、或约2％w/w的量存在。在一些实施方案中，配方包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，表面活性剂是约0至约10％w/w、约0.5至约5％w/w、约1至约4％w/w、约4％w/w至约8％w/w、或约5％w/w至约6％w/w的量的月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是助流剂。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)并且硅石(胶态二氧化硅)以约0至约5％w/w、0.1％w/w至约1.5％w/w、约0.4％w/w至约0.8％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁并且硬脂酸镁以约0.01％w/w至约5％w/w、0.01％w/w至约2％w/w、0.1％w/w至约0.7％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，赋形剂包含以下、基本上由以下组成、或由以下组成：乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中，赋形剂包含以下、基本上由以下组成、或由以下组成：乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、月桂基硫酸钠、交聚维酮、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含至少50％w/w的依鲁替尼、约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼、约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼、约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼、或约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂；其中颗粒内赋形剂包含以下、基本上由以下组成、或由以下组成：乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素；并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含至少50％w/w的依鲁替尼、约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼、约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼、约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼、或约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，其中颗粒内赋形剂包含

约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约15％w/w、或约8％w/w至约14％w/w的量的乳糖；

约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量的微晶纤维素；

约0至约10％w/w、约2％w/w至约5％w/w、或约2％w/w至约4％w/w的量的可斯卡麦勒斯钠；以及

约0％w/w至约2％w/w、约0.1％w/w至约1.1％w/w、或约0.1％w/w至约1％w/w的量的羟丙基纤维素；并且

颗粒外赋形剂包含

约0％w/w至约5％w/w、约2％w/w至约5％w/w、或约2％w/w至约5％w/w的量的可斯卡麦勒斯钠；

约0％w/w至约10％w/w、约4％w/w至约8％w/w、或约5％w/w至约6％w/w的量的月桂基硫酸钠；

约0.1％w/w至约1.5％w/w、约0.4％w/w至约0.8％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量的胶态二氧化硅；以及

约0.1％w/w至约1.5％w/w、约0.4％w/w至约0.8％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量的硬脂酸镁。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含至少50％w/w的依鲁替尼、约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼、约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼、约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼、或约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂；其中颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮以及可斯卡麦勒斯钠；并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含至少50％w/w的依鲁替尼、约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼、约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼、约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼、或约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，其中颗粒内赋形剂包含

约10％w/w至约20％w/w、或约12％w/w至约15％w/w的量的乳糖；

约1％w/w至约10％w/w、约2％w/w至约5％w/w的量的微晶纤维素；

约0％w/w至约5％w/w、约1％w/w至约3％w/w的量的聚乙烯吡咯烷酮；

约1％w/w至约10％w/w、或约3％w/w至约7％w/w的量的可斯卡麦勒斯钠；以及

约0至约2％w/w、约0.5％w/w至约1.5％w/w的量的月桂基硫酸钠；并且

颗粒外赋形剂包含

约0至约5％w/w、约1％w/w至约3％w/w的量的可斯卡麦勒斯钠；

约0至约10％w/w或约0％w/w至约4％w/w的量的月桂基硫酸钠；

约0.4％w/w至约0.8％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量的胶态二氧化硅；以及

约0.4％w/w至约0.8％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量的硬脂酸镁。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含

a)约69％w/w至约71％w/w的依鲁替尼，

b)约13％w/w至约15％w/w的乳糖，

c)约2％w/w至约5％w/w的微晶纤维素，

d)约1％w/w至约3％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，

e)约6％w/w至约8％w/w的可斯卡麦勒斯钠，

f)约1％w/w至约4％w/w的月桂基硫酸钠，

g)约0.4％w/w至约0.6％w/w的胶态二氧化硅，以及

h)约0.4％w/w至约0.6％w/w的硬脂酸镁。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含

a)约70％w/w的依鲁替尼，

b)约14％w/w的一水合乳糖，

c)约5％w/w的微晶纤维素，

d)约2％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，

e)约7％w/w的可斯卡麦勒斯钠，

f)约1％w/w的月桂基硫酸钠，

g)约0.5％w/w的胶态二氧化硅，以及

h)约0.5％w/w的硬脂酸镁。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含

a)约70％w/w的依鲁替尼，

b)约14％w/w的一水合乳糖，

c)约2％w/w的微晶纤维素，

d)约2％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，

e)约7％w/w的可斯卡麦勒斯钠，

f)约4％w/w的月桂基硫酸钠，

g)约0.5％w/w的胶态二氧化硅，以及

h)约0.5％w/w的硬脂酸镁。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含

a)约70％w/w的依鲁替尼，

b)约16％w/w的乳糖，

c)约2％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，

d)约1％w/w的月桂基硫酸钠，

e)约10％w/w的交聚维酮，

f)约0.5％w/w的胶态二氧化硅，以及

g)约0.5％w/w的硬脂酸镁。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含

a)约59％w/w至约61％w/w的依鲁替尼，

b)约13％w/w至约15％w/w的乳糖，

c)约13％w/w至约15％w/w的微晶纤维素，

d)约4％w/w至约6％w/w的可斯卡麦勒斯钠，

e)约5％w/w至约7％w/w的月桂基硫酸钠，

f)约0.4％w/w至约0.6％w/w的胶态二氧化硅，以及

g)约0.4％w/w至约0.6％w/w的硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂的总重量为约934mg。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含

a)约59％w/w至约61％w/w的依鲁替尼，

b)约13％w/w至约14％w/w的乳糖，

c)约13％w/w至约14％w/w的微晶纤维素，

d)约2％w/w至约3％w/w的可斯卡麦勒斯钠(颗粒内)，

e)约0.8％w/w至约1.2％w/w的羟丙基纤维素，

f)约2％w/w至约3％w/w的可斯卡麦勒斯钠(颗粒外)，

g)约5.5至约6.5％w/w的月桂基硫酸钠，

h)约0.4％w/w至约0.6％w/w的胶态二氧化硅，以及

i)约0.4％w/w至约0.6％w/w的硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂的总重量为约934mg。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含

a)约69％w/w至约71％w/w的依鲁替尼，

b)约8％w/w至约9％w/w的乳糖，

c)约8至约9％w/w的微晶纤维素，

d)约2.5至约3.5％w/w的可斯卡麦勒斯钠(颗粒内)，

e)约2.5至约3.5％w/w的可斯卡麦勒斯钠(颗粒外)，

g)约5.5至约6.5％w/w的月桂基硫酸钠，

h)约0.4％w/w至约0.6％w/w的胶态二氧化硅，以及

i)约0.4％w/w至约0.6％w/w的硬脂酸镁。

本文所用的乳糖可以是无水乳糖和/或含水乳糖，诸如一水合乳糖。在一些实施方案中，乳糖是无水乳糖。在一些特定的实施方案中，乳糖是含水乳糖。在更特定的实施方案中，乳糖是一水合乳糖。

在一些实施方案中，片剂的总重量为约800mg。

在本文所描述的高负荷固体片剂配方的一些实施方案中，依鲁替尼的量为每片约35mg至约840mg。在本文所描述的高负荷固体片剂配方的一些实施方案中，依鲁替尼的量为每片约140mg至约840mg。在本文所描述的高负荷固体片剂配方的一些实施方案中，依鲁替尼的量为每片约140mg、约280mg、约420mg、约560mg或约840mg，或这些值中的任两者之间的任何范围，端点包括在内。在本文所描述的高负荷固体片剂配方的一些实施方案中，依鲁替尼的量为约560mg。在本文所描述的高负荷固体片剂配方的一些实施方案中，依鲁替尼呈微粉化形式。在本文所描述的高负荷固体片剂配方的一些实施方案中，配方用于一天给药一次。在本文所描述的高负荷固体片剂配方的一些实施方案中，配方呈含有治疗有效量的依鲁替尼的口服剂型。

在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方。

在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的自体免疫疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方。在一些实施方案中，自体免疫疾病是类风湿性关节炎或狼疮。

在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的异种免疫疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方。

在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方。在一些实施方案中，癌症是B细胞增殖病症。在一些实施方案中，癌症是B细胞增殖病症并且B细胞增殖病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。在一些实施方案中，癌症是B细胞恶性病。在一些实施方案中，癌症是B细胞恶性病并且B细胞恶性病选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)以及多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是淋巴瘤、白血病或实体肿瘤。在一些实施方案中，癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病(burkitt lymphoma/leukemia)、或淋巴瘤样肉芽肿病。

在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的肥大细胞增多症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方。

在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的骨质疏松症或骨再吸收病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方。

在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的发炎性疾病或病状的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方。

在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的狼疮的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方。

在一些实施方案中，本文所描述的配方和方法可以用于治疗脑、肾、肝、肾上腺、膀胱、***、胃、胃肿瘤、卵巢、结肠、直肠、***、胰、肺、***、子宫颈、睾丸、泌尿生殖道、食道、喉、皮肤、骨或甲状腺的癌瘤；肉瘤；成胶质细胞瘤；成神经细胞瘤；多发性骨髓瘤；胃肠癌，尤其结肠癌或结肠直肠腺瘤；颈部和头部的肿瘤；表皮过度增生；牛皮癣；***增生；赘瘤；具上皮特征的赘瘤；腺瘤；腺癌；角化棘皮瘤；表皮样癌；大细胞癌；非小细胞肺癌；霍奇金氏(Hodgkins)和非霍奇金氏(Non-Hodgkins)淋巴瘤；乳腺癌；滤泡癌；未分化癌；***状癌；***瘤；黑素瘤；或惰性多发性骨髓瘤的冒烟型。

在一些实施方案中，本文所描述的配方和方法可以用于治疗中枢神经***(CNS)恶性病。在一些实施方案中，CNS恶性病是原发性CNS淋巴瘤。在一些实施方案中，原发性CNS淋巴瘤是神经胶质瘤。在一些实施方案中，神经胶质瘤是星形细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤。在一些实施方案中，CNS恶性病是星形细胞肿瘤，诸如青少年毛细胞型、室管膜下、分化良好型或中度分化型间变性星形细胞瘤；间变性星形细胞瘤；多形性成胶质细胞瘤；室管膜肿瘤，诸如粘液性***状和分化良好型室管膜瘤、间变性室管膜瘤、成室管膜细胞瘤；少突胶质细胞肿瘤，包括分化良好型少突神经胶质瘤和间变性少突神经胶质瘤；混合型肿瘤，诸如混合型星形细胞瘤-室管膜瘤、混合型星形细胞瘤-少突神经胶质瘤、混合型星形细胞瘤室管膜瘤-少突神经胶质瘤；或成神经管细胞瘤。

在一些实施方案中，本文所描述的配方和方法可以用于治疗血液恶性病，诸如(但不限于)白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T细胞恶性病或B细胞恶性病。在一些实施方案中，血液恶性病是初治的血液恶性病。在一些实施方案中，血液恶性病是复发性或难治性血液恶性病。

在一些实施方案中，血液恶性病是T细胞恶性病。在一些实施方案中，T细胞恶性病是非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管成免疫细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、原始NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、血液脾型γ-δT细胞淋巴瘤、成淋巴细胞淋巴瘤、鼻型NK/T细胞淋巴瘤或治疗相关的T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，T细胞恶性病是复发性或难治性T细胞恶性病。在一些实施方案中，T细胞恶性病是初治的T细胞恶性病。

在一些实施方案中，血液恶性病是B细胞增殖病症。在一些实施方案中，癌症是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL、非CLL/SLL淋巴瘤或幼淋巴细胞白血病(PLL)。在一些实施方案中，癌症是滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞淋巴瘤、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，DLBCL进一步分成亚型：活化的B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCB DLBCL)以及双重打击(DH)DLBCL。在一些实施方案中，ABC-DLBCL的特征为CD79B突变。在一些实施方案中，ABC-DLBCL的特征为CD79A突变。在一些实施方案中，ABC-DLBCL的特征为MyD88、A20中的突变，或其组合。在一些实施方案中，癌症是急性或慢性骨髓性(或髓系)白血病、骨髓增生异常综合症或急性成淋巴细胞白血病。在一些实施方案中，B细胞增殖病症是复发性和难治性B细胞增殖病症。在一些实施方案中，B细胞增殖病症是初治的B细胞增殖病症。

在一些实施方案中，本文所描述的配方和方法可以用于治疗纤维化。在一些实施方案中，纤维化与移植物抗宿主疾病(GVHD)无关联。在一些实施方案中，纤维化与硬皮GVHD、肺慢性GVHD或肝慢性GVHD无关联。在一些实施方案中，纤维化是肝、肺、胰、肾、骨髓、心脏、皮肤、肠或关节的纤维化。在一些实施方案中，纤维化是肝纤维化。在一些实施方案中，纤维化是肺纤维化。在一些实施方案中，纤维化是胰纤维化。在一些实施方案中，患者患有肝硬化、慢性胰腺炎或囊肿性纤维化。

在另一个方面是一种制备包含如本文所描述的依鲁替尼的医药组合物或片剂配方的工艺，其中这种工艺包括湿式制粒方法。

在另一个方面是一种包含依鲁替尼的高负荷固体片剂配方，其中依鲁替尼是具有化合物1的结构的化合物，

并且片剂包含约560mg依鲁替尼。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其中依鲁替尼呈微粉化形式。在另一个实施方案中，依鲁替尼呈喷雾干燥形式。在另一个实施方案中，依鲁替尼不呈喷雾干燥形式。在另一个实施方案中，粒度为约或小于30微米。在一个实施方案中，依鲁替尼呈微粉化形式并且粒度为约1-30微米。在另一个实施方案中，粒度为约或小于10微米。在另一个实施方案中，粒度<1微米。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其中片剂用于一天经口给药一次。

在另一个方面，本文提供了通过施用化合物1治疗患者的方法。在一些实施方案中，本文提供了一种在哺乳动物中抑制酪氨酸激酶，诸如Btk的活性，或治疗将受益于酪氨酸激酶，诸如Btk的抑制的疾病、病症或病状的方法，其包括向哺乳动物施用治疗有效量的化合物1，或医药学上可接受的盐、医药学上有活性的代谢物、医药学上可接受的前药或医药学上可接受的溶剂化物。

在另一个方面，本文提供了化合物1用于抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)活性或用于治疗将受益于布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)活性的抑制的疾病、病症或病状的用途。

在一些实施方案中，包含结晶化合物1的医药组合物施用于人类。在一些实施方案中，包含非晶化合物1的医药组合物施用于人类。

在一些实施方案中，包含结晶化合物1的医药组合物经口施用。在一些实施方案中，包含非晶化合物1的医药组合物经口施用。

在一些实施方案中，包含结晶化合物1的医药组合物用于抑制酪氨酸激酶活性的药剂的配方。在一些其它实施方案中，包含结晶化合物1的医药组合物用于抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)活性的药剂的配方。在一些实施方案中，包含非晶化合物1的医药组合物用于抑制酪氨酸激酶活性的药剂的配方。在一些其它实施方案中，包含非晶化合物1的医药组合物用于抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(Btk)活性的药剂的配方。

在一些实施方案中，在本文所公开的实施方案(包括组合物、方法、用途、配方、组合疗法等等)中的任一者中，化合物1或其医药学上可接受的盐或溶剂化物是光学纯的(即，大于99％手性纯度，通过HPLC)。在一些实施方案中，在本文所公开的实施方案(包括组合物、方法、用途、配方、组合疗法等等)中的任一者中，化合物1或其医药学上可接受的盐或溶剂化物用以下替代：a)更低手性纯度的化合物1或其医药学上可接受的盐或溶剂化物；b)任何光学纯度的1-((S)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其医药学上可接受的盐或溶剂化物；或c)外消旋1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮或其医药学上可接受的盐或溶剂化物。

在本文所公开的实施方案(包括组合物、方法、用途、配方、组合疗法等等)中的任一者中，使用非晶化合物1。在本文所公开的实施方案(包括组合物、方法、用途、配方、组合疗法等等)中的任一者中，使用结晶化合物1。

在一些实施方案中，在本文所公开的实施方案(包括组合物、方法、用途、配方、组合疗法等等)中的任一者中，化合物1或其医药学上可接受的盐用化合物1的活性代谢物替代。在一些实施方案中，活性代谢物呈结晶形式。在一些实施方案中，活性代谢物处于非晶相。在其它实施方案中，代谢物经过分离。在一些实施方案中，在本文所公开的实施方案(包括组合物、方法、用途、配方、组合疗法等等)中的任一者中，化合物1或其医药学上可接受的盐用化合物1的前药、或化合物1或其医药学上可接受的盐的氘化类似物替代。

本文所描述的方法和组合物的其它目标、特征以及优点从以下详细描述将变得显而易见。然而，应了解，详细描述和特定实施例虽然指示特定实施方案，但仅仅作为说明而给出，这是因为在本公开的精神和范围内的各种变化和修改从这个详细描述将对于本领域的技术人员来说变得显而易见。本文所用的章节标题仅仅出于组织的目的并且不被解释为限制所描述的主题。本申请中所引用的所有文献或文献部分，包括(但不限于)专利、专利申请、文章、书籍、手册以及论文出于任何目的以全文引用的方式特此明确并入。

援引并入

本说明书中所提及的所有公布和专利申请以引用的方式并入本文中达到适用和相关的程度。

附图说明

图1示出了在胶囊配方对比三种不同湿片剂配方以单次口服剂量施用于禁食比格犬(剂量＝140mg)之后依鲁替尼的平均血浆浓度-时间型态。

图2示出了在胶囊配方对比两种不同干片剂配方以单次口服剂量施用于禁食比格犬(剂量＝140mg)之后依鲁替尼的平均血浆浓度-时间型态。

图3是实施例的照片：(A)包含140mg依鲁替尼的胶囊(配方A)，和经过设计分别包含560mg、420mg、280mg以及140mg依鲁替尼的本发明的片剂(B-E)。

具体实施方式

Btk信号传导在各种造血细胞功能，例如B细胞受体活化中所起的多样化作用表明小分子Btk抑制剂，诸如化合物1，适用于降低受造血谱系的许多细胞类型影响或影响造血谱系的许多细胞类型的多种疾病的风险或治疗这些疾病，包括例如自体免疫疾病、异种免疫病状或疾病、发炎性疾病、癌症(例如，B细胞增殖病症)以及血栓栓塞病症。此外，不可逆Btk抑制剂化合物，诸如化合物1，可以用于抑制通过具有可以与不可逆抑制剂形成共价键的半胱氨酸残基(包括Cys 481残基)而与Btk共享同源性的一小子组的其它酪氨酸激酶。

在一些实施方案中，包含化合物1的组合物或片剂配方可以用于治疗哺乳动物的自体免疫疾病，其包括(但不限于)类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔氏病(Still's disease)、青少年关节炎、狼疮、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奥德氏甲状腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷夫斯氏病修格兰氏综合症(Graves'diseasesyndrome)、多发性硬化症、格林-巴利综合症(Guillain-Barrésyndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、眼球阵挛-肌阵挛综合症、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合症、再生障碍性贫血、自体免疫性肝炎、乳糜泻、古德帕斯彻氏综合症(Goodpasture's syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、赖特尔氏综合症(Reiter's syndrome)、高安氏动脉炎(Takayasu's arteritis)、颞动脉炎、温和型自体免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、牛皮癣、普秃、***( disease)、慢性疲劳、自主神经异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病以及外阴痛。

在一些实施方案中，包含化合物1的组合物或片剂配方可以用于治疗哺乳动物的异种免疫疾病或病状，其包括(但不限于)移植物抗宿主疾病、移植、输血、过敏反应、过敏(例如，对植物花粉、乳汁、药物、食物、昆虫毒素、动物毛发、动物皮屑、尘螨或蟑螂花萼过敏)、I型超敏反应、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎以及异位性皮炎。

在一些实施方案中，包含化合物1的组合物或片剂配方可以用于治疗哺乳动物的发炎性疾病，其包括(但不限于)哮喘、发炎性肠病、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、子***、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎以及外阴炎。在一些实施方案中，发炎性疾病是哮喘、阑尾炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、子***、胆管炎、胆囊炎、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子***、肠炎、肠结肠炎、上髁炎、***、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、胃肠炎、肝炎、化脓性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、肾炎、***、***、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局限性肺炎、肺炎、直肠炎、***炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃体炎、葡萄膜炎、***炎、血管炎或外阴炎。在一些实施方案中，自体免疫疾病是发炎性肠病、关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔氏病、青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎、奥德氏甲状腺炎、格雷夫斯氏病修格兰氏综合症、多发性硬化症、格林-巴利综合症、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏病、眼球阵挛-肌阵挛综合症、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合症、再生障碍性贫血、自体免疫性肝炎、乳糜泻、古德帕斯彻氏综合症、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、赖特尔氏综合症、高安氏动脉炎、颞动脉炎、温和型自体免疫性溶血性贫血、韦格纳氏肉芽肿病、牛皮癣、普秃、***、慢性疲劳、自主神经异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经性肌强直、硬皮病或外阴痛。

在其它实施方案中，本文所描述的方法可以用于治疗癌症，例如B细胞增殖病症，其包括(但不限于)弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、以及淋巴瘤样肉芽肿病。

在其它实施方案中，本文所描述的方法可以用于治疗血栓栓塞病症，其包括(但不限于)心肌梗塞、心绞痛(包括不稳定性绞痛)、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术后再闭塞或再狭窄、中风、短暂缺血、外周动脉闭塞病症、肺栓塞以及深静脉血栓。

血液恶性病

在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体的血液恶性病的方法，其包括：向个体施用包含一定量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。

在一些实施方案中，血液恶性病是非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在一些实施方案中，血液恶性病是慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高风险CLL或非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，血液恶性病是滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤(MM)、边缘区淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特高级别B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，血液恶性病是急性或慢性骨髓性(或髓系)白血病、骨髓增生异常综合症、急性成淋巴细胞白血病或前体B细胞急性成淋巴细胞白血病。在一些实施方案中，血液恶性病是慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一些实施方案中，血液恶性病是套细胞淋巴瘤(MCL)。在一些实施方案中，血液恶性病是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，血液恶性病是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)ABC亚型。在一些实施方案中，血液恶性病是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)GCB亚型。在一些实施方案中，血液恶性病是瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)。在一些实施方案中，血液恶性病是多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施方案中，血液恶性病是伯基特氏淋巴瘤。在一些实施方案中，血液恶性病是滤泡性淋巴瘤(FL)。在一些实施方案中，血液恶性病是转化型滤泡性淋巴瘤。在一些实施方案中，血液恶性病是边缘区淋巴瘤。

在一些实施方案中，血液恶性病是复发性或难治性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在一些实施方案中，血液恶性病是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)、复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)、复发性或难治性CLL、复发性或难治性SLL、复发性或难治性多发性骨髓瘤、复发性或难治性瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)、复发性或难治性边缘区淋巴瘤、复发性或难治性伯基特氏淋巴瘤、复发性或难治性非伯基特高级别B细胞淋巴瘤、复发性或难治性结外边缘区B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，血液恶性病是复发性或难治性急性或慢性骨髓性(或髓系)白血病、复发性或难治性骨髓增生异常综合症、复发性或难治性急性成淋巴细胞白血病、或复发性或难治性前体B细胞急性成淋巴细胞白血病。在一些实施方案中，血液恶性病是复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)。在一些实施方案中，血液恶性病是复发性或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)。在一些实施方案中，血液恶性病是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，血液恶性病是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)ABC亚型。在一些实施方案中，血液恶性病是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)GCB亚型。在一些实施方案中，血液恶性病是复发性或难治性瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(WM)。在一些实施方案中，血液恶性病是复发性或难治性多发性骨髓瘤(MM)。在一些实施方案中，血液恶性病是复发性或难治性伯基特氏淋巴瘤。在一些实施方案中，血液恶性病是复发性或难治性滤泡性淋巴瘤(FL)。

在一些实施方案中，血液恶性病是归类为高风险的血液恶性病。在一些实施方案中，血液恶性病是高风险CLL或高风险SLL。

B细胞淋巴增生病症(BCLD)是血液的赘生物并且尤其包涵非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤以及白血病。BCLD可以起源于淋巴组织(如在淋巴瘤的情况下)或骨髓(如在白血病和骨髓瘤的情况下)，并且其全部与淋巴细胞或白血球的不受控生长有关。存在BCLD的许多亚型，例如慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。BCLD的病程和治疗取决于BCLD亚型；然而，即使在每种亚型内，临床表现、形态外观以及对疗法的反应也是各异的。

恶性淋巴瘤是主要驻留于淋巴样组织内的细胞的赘生性转化。两组恶性淋巴瘤是霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。两种类型的淋巴瘤都浸润网状内皮组织。然而，其不同之处在于起源的赘生性细胞、疾病部位、全身症状的存在以及对治疗的反应(Freedman等,《非霍奇金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's Lymphomas)》第134章,《癌症医学(Cancer Medicine)》(美国癌症协会(American Cancer Society)的获准公布),B.C.Decker Inc.,Hamilton,Ontario,2003)。

非霍奇金氏淋巴瘤

在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体的非霍奇金氏淋巴瘤的方法，其包括：向个体施用包含一定量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。

在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体的复发性或难治性非霍奇金氏淋巴瘤的方法，其包括：向个体施用治疗有效量的化合物1。在一些实施方案中，非霍奇金氏淋巴瘤是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤、复发性或难治性滤泡性淋巴瘤、或复发性或难治性CLL。

非霍奇金淋巴瘤(NHL)是主要起源于B细胞的一组多样化的恶性病。NHL可以在与淋巴***相关联的任何器官中发展，诸如脾、***或扁桃腺并且可以在任何年龄发生。NHL常常以肿大的***、发热以及减重为标志。NHL归类为B细胞或T细胞NHL。与骨髓或干细胞移植之后的淋巴增生病症相关的淋巴瘤通常是B细胞NHL。在工作分型(WorkingFormulation)分类方案中，NHL已经依据其自然历史分成低、中以及高级别的类别(参看《非霍奇金氏淋巴瘤病理分类计划(The Non-Hodgkin's Lymphoma PathologicClassification Project)》《癌症(Cancer)》49(1982):2112-2135)。低级别淋巴瘤是惰性的，具有5至10年的中位存活期(Horning和Rosenberg(1984)《新英格兰医学期刊(N.Engl.J.Med.)》311:1471-1475)。尽管化学疗法可以诱导绝大多数惰性淋巴瘤的缓解，但治愈是罕见的并且大多数患者最终复发，需要进一步疗法。中级别和高级别淋巴瘤是更具侵袭性的肿瘤，但其有更大的机会用化学疗法治愈。然而，显著比例的这些患者将复发并且需要进一步治疗。

B细胞NHL的非限制性清单包括伯基特氏淋巴瘤(例如，地方性伯基特氏淋巴瘤和散发性伯基特氏淋巴瘤)、皮肤B细胞淋巴瘤、皮肤边缘区淋巴瘤(MZL)、弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、弥漫性混合型小和大细胞淋巴瘤、弥漫性小裂细胞、弥漫性小淋巴细胞淋巴瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性小裂细胞(1级)、滤泡性混合型小裂和大细胞(2级)、滤泡性大细胞(3级)、血管内大B细胞淋巴瘤、血管内淋巴瘤病、大细胞成免疫细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤(LCL)、成淋巴细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、成免疫细胞大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、结外边缘区B细胞淋巴瘤-粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、毛细胞白血病、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症以及原发性中枢神经***(CNS)淋巴瘤。额外的非霍奇金氏淋巴瘤预期在本发明的范围内并且为本领域的一般技术人员显而易见。

DLBCL

在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体的DLCBL的方法，其包括：向个体施用包含一定量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体的复发性或难治性DLCBL的方法，其包括：向个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。

如本文所用的术语“弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)”指的是具有弥漫性生长模式和高-中增殖指数的生发中心B淋巴细胞的赘生物。DLBCL代表所有淋巴瘤中的约30％并且可以呈现有若干形态变异体，包括成中心细胞、成免疫细胞、富T细胞/组织细胞、间变性以及成浆细胞亚型。基因测试已经显示存在DLBCL的不同亚型。这些亚型似乎具有不同的前景(预后)和治疗反应。DLBCL可以影响任何年龄组，但大多在老年人(平均年龄在60岁中期)中发生。

在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体的弥漫性大B细胞淋巴瘤，活化的B细胞样亚型(ABC-DLBCL)的方法，其包括：向个体施用300毫克/天至并且包括1000毫克/天的量的不可逆Btk抑制剂。弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型(ABC-DLBCL)据信由在胞质分化期间停滞的生发中心后B细胞产生。DLBCL的ABC亚型(ABC-DLBCL)占总DLBCL诊断的约30％。其被认为是最少可治愈的DLBCL分子亚型，并且这样的话，诊断患有ABC-DLBCL的患者与患有其它类型的DLCBL的个体相比通常展现显著降低的存活率。ABC-DLBCL最常与使生发中心主调控因子BCL6失调的染色体易位并且与使PRDM1基因失活的突变相关联，这个PRDM1基因编码浆细胞分化所需的转录抑制因子。

在ABC-DLBCL的发病机理中特别相关的信号传导路径是由核因子(NF)-κB转录复合物介导的路径。NF-κB家族包含5名成员(p50、p52、p65、c-rel以及RelB)，其形成同源二聚体和异源二聚体并且发挥转录因子的功能以介导多种增殖、凋亡、发炎以及免疫反应并且对于正常B细胞发育和存活是至关重要的。NF-κB由真核细胞广泛用作控制细胞增殖和细胞存活的基因的调控因子。这样的话，许多不同类型的人类肿瘤具有误调的NF-κB：就是说，NF-κB是组成上具活性的。活性NF-κB开启基因的表达，这些基因保持细胞增殖并且保护细胞免受病状侵害，这些病状否则将经由凋亡导致细胞死亡。

ABC DLBCL对NF-kB的依赖取决于包含CARD11、BCL10以及MALT1(CBM复合物)的IkB激酶上游的信号传导路径。CBM路径的干扰压制ABC DLBCL细胞中的NF-kB信号传导并且诱导凋亡。NF-kB路径的组成性活性的分子基础是本研究的主题，但ABC DLBCL的基因组的一些体细胞变异明确借助这个路径。举例来说，在DLBCL中CARD11的卷曲螺旋域的体细胞突变促使这种信号传导支架蛋白能够使得与MALT1和BCL10的蛋白质-蛋白质相互作用自发成核，引起IKK活性和NF-kB活化。B细胞受体信号传导路径的组成性活性已经牵涉到具有野生型CARD11的ABC DLBCL中NF-kB的活化，并且这与B细胞受体亚单位CD79A和CD79B的胞质尾内的突变相关联。信号传导适配体MYD88中的致癌活化突变使NF-kB活化并且与B细胞受体信号传导协同维持ABC DLBCL细胞的存活。另外，NF-kB路径的负调控因子A20中的失活突变几乎完全在ABC DLBCL中发生。

确实，影响NF-κB信号传导路径的多个组分的基因变异最近已经在多于50％的ABC-DLBCL患者中鉴别到，其中这些损害促进组成性NF-κB活化，从而有助于淋巴瘤生长。这些包括淋巴细胞特异性胞质支架蛋白CARD11的突变(约10％的情况)，其与MALT1和BCL10一起形成BCR信号体，这个信号体将信号从抗原受体传递至NF-κB活化的下游介体。甚至更大分数的情况(约30％)携带双等位基因的基因损害，使负NF-κB调控因子A20失活。此外，NF-κB靶基因的高表达水平已经在ABC-DLBCL肿瘤样品中观测到。参看例如U.Klein等,(2008),《自然免疫学综述(Nature Reviews Immunology)》8:22-23；R.E.Davis等,(2001),《实验医学杂志(Journal of Experimental Medicine)》194:1861-1874；G.Lentz等,(2008),《科学(Science)》319:1676-1679；M.Compagno等,(2009),《自然(Nature)》459:712-721；以及L.Srinivasan等,(2009),《细胞(Cell)》139:573-586)。

ABC亚型的DLBCL细胞，诸如OCI-Ly10，具有慢性活性BCR信号传导并且对本文所描述的Btk抑制剂非常敏感。本文所描述的不可逆Btk抑制剂强有力地并且不可逆地抑制OCI-Ly10的生长(EC₅₀连续暴露＝10nM，EC₅₀ 1小时脉冲＝50nM)。另外，如由半胱天冬酶活化、膜联蛋白V流式细胞术以及亚G0分数的增加所示的凋亡的诱导在OCILy10中观测到。敏感性与抗性细胞都在类似水平上表达Btk，并且Btk的活性位点如使用荧光标记的亲和探针所示在这两者中都由抑制剂完全占据。OCI-Ly10细胞显示具有慢性活性BCR信号传导至NF-kB，这受本文所描述的Btk抑制剂剂量依赖性地抑制。在本文所研究的细胞系中Btk抑制剂的活性也通过比较信号转导型态(Btk、PLCγ、ERK、NF-kB、AKT)、细胞因子分泌型态以及mRNA表达型态(存在与不存在BCR刺激)来表征，并且这些型态中观测到的显著差异产生临床生物标志物，其鉴别对Btk抑制剂治疗最敏感的患者群体。参看美国专利号7,711,492和Staudt等,《自然(Nature)》,第463卷,2010年1月7日,第88-92页，其内容以全文引用的方式并入。

滤泡性淋巴瘤

在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体的滤泡性淋巴瘤的方法，其包括：向个体施用包含一定量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体的复发性或难治性滤泡性淋巴瘤的方法，其包括：向个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。

如本文所用的术语“滤泡性淋巴瘤”指的是若干类型的非霍奇金氏淋巴瘤中的任一者，其中淋巴瘤性细胞聚集成结节或滤泡。使用术语滤泡性，因为细胞趋向于在***中以环状或结状模式生长。患有这种淋巴瘤的人的平均年龄为约60岁。

CLL/SLL

在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体的CLL或SLL的方法，其包括：向个体施用包含一定量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体的复发性或难治性CLL或SLL的方法，其包括：向个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。

慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)通常被认为是具有略微不同的表现的相同疾病。癌细胞集合之处确定其被称为CLL还是SLL。当癌细胞主要在***，即淋巴***(主要具有在体内发现的微小血管的***)的利马豆形结构中发现时，其被称为SLL。SLL占所有淋巴瘤的约5％至10％。当大多数癌细胞在血流和骨髓中时，其被称为CLL。

CLL与SLL都是缓慢生长的疾病，不过更为常见的CLL倾向于更缓慢地生长。CLL和SLL以相同方式治疗。其通常并不认为用标准治疗可治愈，但取决于疾病的分期和生长速率，大多数患者生存10年以上。偶尔随着时间流逝，这些缓慢生长的淋巴瘤可能转化成更具侵袭性的淋巴瘤类型。

慢性淋巴性白血病(CLL)是最常见的白血病类型。据估计美国100,760人伴有CLL生活或正在缓解中。新诊断患有CLL的大多数(>75％)人超过50岁。当前，CLL治疗集中于控制疾病和其症状而不是彻底治愈。CLL通过化学疗法、放射线疗法、生物疗法或骨髓移植来治疗。症状有时用手术治疗(脾切除术去除肿大的脾)或通过放射线疗法(“大块切除”肿胀的***)治疗。尽管CLL在大多数情况下进展缓慢，但认为其一般不可治愈。某些CLL归类为高风险。如本文所用的“高风险CLL”意指由以下至少一者表征的CLL：1)17p13-；2)11q22-；3)未突变的IgVH连同ZAP-70+和/或CD38+；或4)12三体。

当患者的临床症状或血球计数指示疾病已经进展至可能影响患者的生活质量时，通常施用CLL治疗。

小淋巴细胞白血病(SLL)非常类似于上文所描述的CLL，并且也是B细胞的癌症。在SLL中，异常淋巴细胞主要影响***。然而，在CLL中，异常细胞主要影响血液和骨髓。脾在两种病状中都可能受影响。SLL占非霍奇金淋巴瘤的所有病例的约1/25。其可以在青年成年期至老年的任何时间发生，但在50岁以下是罕见的。SLL被认为是惰性淋巴瘤。这意味着疾病进展非常缓慢，并且患者倾向于在诊断后生存许多年。然而，大多数患者经诊断患有晚期疾病，并且尽管SLL对多种化学疗法药物反应良好，但认为其一般不可治愈。尽管一些癌症倾向于在一种性别或另一种性别中更常发生，但病例和因SLL所致的死亡在男性与女性之间平均分配。在诊断之时的平均年龄是60岁。

尽管SLL是惰性的，但其在持续进展中。这种疾病的常规模式是对放射线疗法和/或化学疗法的高反应率之一，伴有一段时期的疾病缓解。接着在数月或数年后是不可避免的复发。再治疗引起再次反应，但疾病将再次复发。这意味着尽管SLL的短期预后是相当好的，但随着时间流逝，许多患者发展出复发疾病的致命性并发症。考虑到通常诊断患有CLL和SLL的个体的年龄，在本领域中需要疾病的简单和有效的治疗而伴有最小的副作用，这些副作用不会阻碍患者的生活质量。本发明满足本领域中这种长期存在的需要。

套细胞淋巴瘤

在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体的套细胞淋巴瘤的方法，其包括：向个体施用包含一定量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体的复发性或难治性套细胞淋巴瘤的方法，其包括：向个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。

如本文所用的术语“套细胞淋巴瘤”指的是B细胞淋巴瘤的亚型，这归因于围绕正常生发中心滤泡的套区内的CD5阳性抗原初始生发中心前B细胞。MCL细胞一般归因于DNA中的t(11:14)染色体易位而过度表达周期素D1。更具体地说，易位是在t(11；14)(q13；q32)处。只有约5％的淋巴瘤是这种类型。细胞是小至中等大小的。男性最常受影响。患者的平均年龄在60岁早期。淋巴瘤当诊断出时通常广泛分布，累及***、骨髓并且很多时候是脾。套细胞淋巴瘤不是很快生长的淋巴瘤，但难以治疗。

边缘区B细胞淋巴瘤

在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体的边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：向个体施用包含一定量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体的复发性或难治性边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：向个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。

如本文所用的术语“边缘区B细胞淋巴瘤”指的是一组相关的B细胞赘生物，其累及边缘区，即滤泡性套区外部的斑块区域中的淋巴样组织。边缘区淋巴瘤占淋巴瘤的约5％至10％。这些淋巴瘤中的细胞在显微镜下看起来很小。存在3种主要类型的边缘区淋巴瘤，包括结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤以及脾边缘区淋巴瘤。

MALT

在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体的MALT的方法，其包括：向个体施用一定量的化合物1。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体的复发性或难治性MALT的方法，其包括：向个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。

如本文所用的术语“粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤”指的是边缘区淋巴瘤的结外表现。大多数MALT淋巴瘤是低级别的，不过少数最初表现为中级别非霍奇金淋巴瘤(NHL)或从低级别形式演化。大多数MALT淋巴瘤在胃中发生，并且约70％的胃MALT淋巴瘤与幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori)感染相关联。已经鉴别了若干细胞遗传学异常，最常见的是3三体或t(11；18)。这些其它MALT淋巴瘤中许多也已经与细菌或病毒感染联系起来。患有MALT淋巴瘤的患者的平均年龄为约60岁。

结边缘区B细胞淋巴瘤

在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体的结边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：向个体施用包含一定量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体的复发性或难治性结边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：向个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。

术语“结边缘区B细胞淋巴瘤”指的是主要在***中发现的惰性B细胞淋巴瘤。这种疾病是罕见的并且只占所有非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)的1％。其最常在老年患者中诊断出，女性比男性更易感染。这种疾病归类为边缘区淋巴瘤，这是因为突变在B细胞的边缘区中发生。归因于其局限在***中，这种疾病也归类为结的。

脾边缘区B细胞淋巴瘤

在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体的脾边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：向个体施用包含一定量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体的复发性或难治性脾边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：向个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。

术语“脾边缘区B细胞淋巴瘤”指的是在世界卫生组织(World HealthOrganization)分类中合并的特异性低级别小B细胞淋巴瘤。特有的特征是脾肿大、具有绒毛形态的中度淋巴细胞增多、各种器官(尤其骨髓)累及的窦样腔内模式、以及相对惰性的过程。在少数患者中观测到具有急变形式增加和侵袭行为的肿瘤进展。分子学和细胞遗传学研究已经显示各异的结果，这可能是因为标准化诊断准则的缺乏。

伯基特淋巴瘤

在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体的伯基特淋巴瘤的方法，其包括：向个体施用包含一定量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体的复发性或难治性伯基特淋巴瘤的方法，其包括：向个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。

术语“伯基特淋巴瘤”指的是通常影响儿童的非霍奇金淋巴瘤(NHL)的类型。其为常常始于并且累及除***外的身体部分的B细胞淋巴瘤的高侵袭性类型。尽管其有快速生长的性质，但伯基特氏淋巴瘤常常用当今的强化疗法可治愈。存在两大类型的伯基特氏淋巴瘤-散发性和地方性种类：

地方性伯基特氏淋巴瘤：这种疾病涉及儿童比成人多得多，并且在95％的病例中与爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein Barr Virus，EBV)感染有关。其主要发生在赤道非洲，其中所有儿童期癌症中约一半是伯基特氏淋巴瘤。其特征性地有很高的机会累及颌骨，这一相当独特的特征在散发性伯基特氏淋巴瘤中很罕见。其通常还累及腹部。

散发性伯基特氏淋巴瘤：影响世界其它地区，包括欧洲和美洲的伯基特氏淋巴瘤的类型是散发型。这里也一样，其主要是儿童中的疾病。爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)之间的联系不如与地方性种类一样强，不过EBV感染的直接证据存在于无名患者中的一名中。比***累及更多的是在超过90％的儿童中显著受影响的腹部。骨髓累及比在散发性种类中更常见。

瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症

在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体的瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，其包括：向个体施用包含一定量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体的复发性或难治性瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，其包括：向个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。

术语“瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症”，也称作淋巴浆细胞淋巴瘤，是累及称为淋巴细胞的白血球的亚型。其特征为终末分化的B淋巴细胞的不受控克隆性增殖。其特征也为制造称为免疫球蛋白M(IgM)的抗体的淋巴瘤细胞。IgM抗体在血液中大量循环，并且引起血液的液体部分变稠，如同糖浆一样。这可以导致到达许多器官的血流减少，从而可以引起视力问题(由于眼底的血管中循环不良)和由脑内不良血流引起的神经问题(诸如头痛、眩晕以及昏愦)。其它症状可以包括感觉疲劳和虚弱，以及趋向于容易出血。潜在病源并未完全了解，但已经鉴别了许多风险因子，包括染色体6上的基因座6p21.3。在具有具自体抗体的自体免疫疾病个人史的人中发展WM的风险增加2至3倍并且特别是与肝炎、人类免疫缺陷病毒以及立克次体病相关联的风险升高。

多发性骨髓瘤

在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体的骨髓瘤的方法，其包括：向个体施用包含一定量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体的复发性或难治性骨髓瘤的方法，其包括：向个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。

多发性骨髓瘤，也称作MM、骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤或卡勒氏病(Kahler's disease)(在图卡勒(Otto Kahler)之后)，是称作浆细胞的白血球的癌症。一种类型的B细胞，即浆细胞，是负责人类和其它脊椎动物中产生抗体的免疫***的关键部分。其在骨髓中产生并且经淋巴***转运。

白血病

在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体的白血病的方法，其包括：向个体施用包含一定量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体的复发性或难治性白血病的方法，其包括：向个体施用包含治疗有效量的化合物1的本文所描述的组合物或片剂配方。

白血病是特征为血球，通常是白细胞(白血球)的异常增加的血液或骨髓的癌症。白血病是覆盖一系列疾病的广义术语。第一种划分是在其急性与慢性形式之间：(i)急性白血病的特征为不成熟血球的快速增加。这种集聚使得骨髓不能产生健康的血球。在急性白血病中需要即时治疗，这归因于恶性细胞的快速进展和积累，这些恶性细胞然后外溢进入血流中并且传播至身体的其它器官。白血病的急性形式是儿童中白血病的最常见形式；(ii)慢性白血病的区别之处在于相对成熟但仍然异常的白血球的过度积聚。进展通常耗费数月或数年，这些细胞以比正常细胞高得多的速率产生，导致血液中有许多异常白血球。慢性白血病主要发生在老年人中，但可以理论上在任何年龄组发生。另外，疾病根据哪种血球受影响而进行细分。这种拆分将白血病分为成淋巴细胞或淋巴细胞白血病和髓系或骨髓性白血病：(i)成淋巴细胞或淋巴细胞白血病，癌变在通常继续形成作为抗击感染的免疫***细胞的淋巴细胞的髓细胞类型中发生；(ii)髓系或骨髓性白血病，癌变在通常继续形成红血球、一些其它类型的白细胞、以及血小板的髓细胞类型中发生。

在这些主要类别内，存在若干子类别，包括(但不限于)急性成淋巴细胞白血病(ALL)、前体B细胞急性成淋巴细胞白血病(前体B-ALL；也称为前体B成淋巴细胞白血病)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)以及毛细胞白血病(HCL)。因此，在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体的急性成淋巴细胞白血病(ALL)、前体B细胞急性成淋巴细胞白血病(前体B-ALL；也称为前体B成淋巴细胞白血病)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)或毛细胞白血病(HCL)的方法，其包括：向个体施用一定量的化合物1。在一些实施方案中，白血病是复发性或难治性白血病。在一些实施方案中，白血病是复发性或难治性急性成淋巴细胞白血病(ALL)、复发性或难治性前体B细胞急性成淋巴细胞白血病(前体B-ALL；也称为前体B成淋巴细胞白血病)、复发性或难治性急性骨髓性白血病(AML)、复发性或难治性慢性骨髓性白血病(CML)、或复发性或难治性毛细胞白血病(HCL)。

上文所提及的病状中的每一者的症状、诊断测试以及预后测试是已知的。参看例如第16版,2004,The McGraw-Hill Companies,Inc.Dey等(2006),Cytojournal 3(24)，和“修订欧美淋巴瘤”(Revised European American Lymphoma，REAL)分类***(参看例如由国家癌症研究所(National Cancer Institute)维护的网站)。

许多动物模型适用于确立不可逆Btk抑制剂化合物，诸如化合物1用于治疗前述疾病中的任一者的治疗有效剂量的范围。

化合物1用于前述疾病中的任一者的治疗功效可以在治疗过程期间优化。举例来说，正在治疗的受试者可以经历诊断性评估以使疾病症状或病态的减轻与通过施用给定剂量的化合物1达成的体内Btk活性的抑制相互关联。在本领域中已知的细胞检验可以用于确定在存在或不存在不可逆Btk抑制剂的情况下Btk的体内活性。举例来说，因为活化的Btk在酪氨酸223(Y223)和酪氨酸551(Y551)处磷酸化，所以P-Y223或P-Y551阳性细胞的磷酸化特异性免疫细胞化学染色可以用于检测或定量细胞群体中Btk的活化(例如，通过染色对比未染色细胞的FACS分析)。参看例如Nisitani等(1999),《国家科学研究院学报(Proc.Natl.Acad.Sci)》,USA 96:2221-2226。因此，施用于受试者的Btk抑制剂化合物的量可以按需增加或减少以维持对于治疗受试者的疾病病况最佳的Btk抑制的水平。

化合物1可以不可逆地抑制Btk并且可以用于治疗罹患布鲁顿氏酪氨酸激酶依赖性或布鲁顿氏酪氨酸激酶介导的病状或疾病，包括(但不限于)癌症、自体免疫以及其它发炎性疾病的哺乳动物。化合物1已经在本文所描述的广泛多种疾病和病状中显示出功效。

在一些实施方案中，化合物1用于制造用以治疗前述病状(例如，自体免疫疾病、发炎性疾病、过敏病症、B细胞增殖病症或血栓栓塞病症)中的任一者的药剂。

化合物1和其医药学上可接受的盐

本文所描述的Btk抑制剂化合物(即，化合物1)对Btk和激酶有选择性，这些激酶具有与Btk中半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源的酪氨酸激酶的氨基酸序列位置中的半胱氨酸残基。Btk抑制剂化合物可以与Btk的Cys 481形成共价键(例如，经由迈克尔反应(Michael reaction))。

“化合物1”或“1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮”或“1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮”或“1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-2-丙烯-1-酮”或依鲁替尼或任何其它适合的名称指的是具有以下结构的化合物：

广泛多种医药学上可接受的盐由化合物1形成并且包括：

-通过使化合物1与有机酸反应形成的酸加成盐，这种有机酸包括脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸、烷二酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸、氨基酸等等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸，等等；

-通过使化合物1与无机酸反应形成的酸加成盐，这种无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸，等等。

关于化合物1的术语“医药学上可接受的盐”指的是化合物1的盐，其不会对所施用的哺乳动物产生显著刺激并且不会实质上消除化合物的生物活性和特性。

应了解，提及医药学上可接受的盐包括溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计算或非化学计算量的溶剂，并且在产物形成或与医药学上可接受的溶剂分离的工艺期间形成，这些溶剂诸如水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二恶烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈，等等。在一个方面，溶剂化物使用(但不限于)第3类溶剂形成。溶剂的类别在例如人用药品注册技术要求国际协调会(International Conference on Harmonization of Technical Requirements forRegistration of Pharmaceuticals for Human Use)(ICH),《杂质：残留溶剂指南(Impurities:Guidelines for Residual Solvents)》,Q3C(R3),(2005年11月)中定义。当溶剂是水时形成水合物，或当溶剂是醇时形成醇化物。在一些实施方案中，化合物1或其医药学上可接受的盐的溶剂化物便利地在本文所描述的工艺期间制备或形成。在一些实施方案中，化合物1的溶剂化物是无水的。在一些实施方案中，化合物1或其医药学上可接受的盐以未溶剂化形式存在。在一些实施方案中，化合物1或其医药学上可接受的盐以未溶剂化形式存在并且是无水的。

在其它实施方案中，化合物1或其医药学上可接受的盐以各种形式制备，包括(但不限于)非晶相、结晶形式、研磨形式以及纳米微粒形式。在一些实施方案中，化合物1或其医药学上可接受的盐是无定形的。在一些实施方案中，化合物1或其医药学上可接受的盐是非晶和无水的。在一些实施方案中，化合物1或其医药学上可接受的盐是结晶的。在一些实施方案中，化合物1或其医药学上可接受的盐是结晶和无水的。

在一些实施方案中，化合物1如美国专利号7,514,444中所概述来制备。

某些术语

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语具有与所要求的主题所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。应了解，以上一般描述和以下详细描述仅仅是例示性和解释性的并且不限制所要求的任何主题。在本申请中，除非另有特别规定，否则单数的使用包括复数。必须注意的是，除非上下文另有明确指示，否则如本说明书和随附权利要求书中所用的单数形式“一(a/an)”和“这(the)”包括复数指示物。在本申请中，除非另有规定，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式，诸如“包括有(include)”、“包括了(includes)”和“已包括(included)”的使用不具限制性。

本文所用的章节标题仅仅出于组织的目的并且不被解释为限制所描述的主题。本申请中所引用的所有文献或文献部分，包括(但不限于)专利、专利申请、文章、书籍、手册以及论文出于任何目的以全文引用的方式特此明确并入。

术语“约”当在数值之前使用时指示这个值可以在合理的范围内变化，诸如在规定值的±10％、±5％或±1％以内。

如本文所用的术语“包含”或其语法变型欲意味着组合物和方法等等包括所列举的要素，但不排除其它。“基本上由……组成”或其语法变型当用于定义组合物和方法时，应意味着排除对用于预期用途的组合有任何根本影响的其它要素，但不排除不会本质上影响组合物或方法的特征的要素。“由……组成”或其语法变型应意味着排除未特别列举的要素。由这些过渡术语中的每一者定义的实施方案在本发明的范围内。举例来说，当配方被描述为包含成分A、B以及C时，基本上由A、B以及C组成的配方和由A、B以及C组成的配方独立地在本发明的范围内。

如本文所用的关于配方、组合物或成分的术语“可接受的”或“医药学上可接受的”意味着对所治疗的受试者的一般健康状况不具有持续的有害影响或并不消除化合物的生物活性或特性，并且是相对无毒的。

如本文所用的术语“激动剂”指的是一种化合物，其存在使得蛋白质的生物活性与存在蛋白质，诸如Btk的天然存在的配体所产生的生物活性相同。

如本文所用的术语“部分激动剂”指的是一种化合物，其存在使得蛋白质的生物活性与存在蛋白质的天然存在的配体所产生的生物活性属相同类型，但具有更低量级。

如本文所用的术语“拮抗剂”指的是一种化合物，其存在使得蛋白质的生物活性的量级降低。在某些实施方案中，拮抗剂的存在使得蛋白质，诸如Btk的生物活性完全抑制。在某些实施方案中，拮抗剂是抑制剂。

如本文所用的通过施用特定化合物或医药组合物对特定疾病、病症或病状的“改善”指的是可以归功于化合物或组合物的施用或与施用相关联的严重性的任何减轻、发作的延迟、进展的减缓或持续时间的缩短，无论是永久的还是暂时的、持久的还是短暂的。

“生物利用度”指的是递送至正在研究的动物或人类的周身循环中的所给与的化合物1的百分比。当静脉内施用时药物的总暴露(AUC_(0-∞))通常定义为100％生物可利用(F％)。“口服生物利用度”指的是当医药组合物经口服用时与静脉内注射相比化合物1吸收至周身循环中的程度。

“血浆浓度”指的是受试者血液的血浆组分中化合物1的浓度。应了解，化合物1的血浆浓度可能在受试者之间显著变化，这归因于关于代谢的可变性和/或与其它治疗剂可能的相互作用。根据本文所公开的一个实施方案，化合物1的血浆浓度可能因受试者而异。同样地，诸如最大血浆浓度(C_max)或达到最大血浆浓度的时间(T_max)或血浆浓度时间曲线下总面积(AUC_(0-∞))的值可能因受试者而异。归因于这种可变性，构成化合物1的“治疗有效量”所必需的量可能因受试者而异。

如本文所用的术语“布鲁顿氏酪氨酸激酶”指的是来自智人的布鲁顿氏酪氨酸激酶，如在例如美国专利号6,326,469中所公开(GenBank入藏号NP_000052)。

如本文所用的术语“共同施用”等等意欲包涵所选择的治疗剂施用于单一患者，并且欲包括药剂通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用的治疗方案。在一些实施方案中，术语“共同施用”等等意欲包涵在相同周期中施用所选择的治疗剂。在这些实施方案中，所选择的治疗剂可以在周期的相同或不同天数施用。

如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”指的是正在施用的药剂或化合物的足够量，其将使正在治疗的疾病或病状的症状中的一者或多者减轻至一定程度。结果可以是疾病的征象、症状或病因的减少和/或缓和，或生物***的任何其它所需的改变。举例来说，用于治疗用途的“有效量”是提供疾病症状的临床上显著的减少而无过度的不良副作用所需要的包括如本文所公开的化合物的组合物的量。在任何个别病例中的适当“有效量”可以使用诸如剂量递增研究的技术来确定。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文所公开的化合物的“有效量”是有效达成所需的药理作用或治疗性改善而无过度的不良副作用的量。应了解，“作用量”或“治疗有效量”可能因受试者而异，这归因于化合物1的代谢的变化，受试者的年龄、体重、一般状况，正在治疗的病状，正在治疗的病状的严重性，以及处方医师的判断。仅举例来说，治疗有效量可以通过常规实验确定，包括(但不限于)剂量递增临床试验。

术语“增强”意味着增加或延长所需作用的效力或持续时间。举例来说，“增强”治疗剂的作用指的是增加或延长在治疗疾病、病症或病状期间治疗剂作用的效力或持续时间的能力。如本文所用的“增强有效量”指的是足以增强治疗剂在治疗疾病、病症或病状中的作用的量。当用于患者中时，有效用于这种用途的量将取决于疾病、病症或病状的严重性和过程，先前疗法，患者的健康状态和对药物的反应，以及治疗医师的判断。

如本文所用的术语“抑制”或激酶的“抑制剂”指的是酶促磷酸转移酶活性的抑制。

如本文所用的术语“不可逆抑制剂”指的是一种化合物，其与靶蛋白(例如，激酶)接触后即与蛋白质或在蛋白质内形成新的共价键，借此靶蛋白的生物活性中的一者或多者(例如，磷酸转移酶活性)减小或消除，不管后续存在或不存在不可逆抑制剂。

如本文所用的术语“不可逆Btk抑制剂”指的是可以与Btk的氨基酸残基形成共价键的Btk抑制剂。在一个实施方案中，不可逆Btk抑制剂可以与Btk的Cys残基形成共价键；在特定实施方案中，不可逆抑制剂可以与Btk的Cys 481残基(或其同源物)或另一种酪氨酸激酶的同源对应位置中的半胱氨酸残基形成共价键。

如本文所用的术语“调节”意味着直接或间接与标靶相互作用以改变标靶的活性，包括(仅举例来说)增强标靶的活性、抑制标靶的活性、限制标靶的活性、或延长标靶的活性。

如本文所用的术语“调节剂”指的是改变分子的活性的化合物。举例来说，调节剂可以使得分子的某种活性的量级与不存在调节剂的情况下活性的量级相比增加或减小。在某些实施方案中，调节剂是抑制剂，其减小分子的一种或多种活性的量级。在某些实施方案中，抑制剂完全阻止分子的一种或多种活性。在某些实施方案中，调节剂是活化剂，其增加分子的至少一种活性的量级。在某些实施方案中，调节剂的存在产生在不存在调节剂的情况下不会出现的活性。

如本文所用的术语“预防有效量”指的是应用于患者的组合物的量，其将使正在治疗的疾病、病状或病症的症状中的一者或多者减轻至一定程度。在这类预防性应用中，这类量可以取决于患者的健康状态、体重等等。在本领域的技术内充分考虑到通过常规实验，包括(但不限于)剂量递增临床试验确定这类预防有效量。

如本文所用的术语“个体”、“受试者”或“患者”指的是作为治疗、观测或实验的目标的动物。仅举例来说，受试者可以是(但不限于)哺乳动物，包括(但不限于)人类。

如本文所用的术语“湿式制粒”指的是使用制粒液体(水、有机溶剂或溶液)形成颗粒。

如本文所用的术语“干式制粒”指的是在不使用制粒液体(水、有机溶剂或溶液)的情况下形成颗粒。

如本文所用的术语“高负荷固体片剂配方”指的是每片包含至少50％w/w的依鲁替尼的固体片剂配方。

如本文所用的IC₅₀指的是在测量最大反应的检验中达成这种反应的50％抑制，诸如Btk的抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。

如本文所用的EC₅₀指的是引出在由特定测试化合物诱导、引发或加强的特定反应的最大表达的50％下的剂量依赖性反应的特定测试化合物的剂量、浓度或量。

医药组合物/配方

如本文所用的医药组合物或医药配方指的是化合物1与其它化学组分的混合物，这些化学组分诸如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂。医药组合物有助于化合物施用于哺乳动物。化合物可以单独地或与作为混合物组分的一种或多种治疗剂组合使用。

如本文所用的术语“医药组合”意指通过混合或组合多于一种活性成分而得的产物并且包括活性成分的固定与非固定组合。术语“固定组合”意味着活性成分，例如化合物1与联合剂(co-agent)都以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意味着活性成分，例如化合物1和联合剂作为独立的实体同时、并行或依序施用于患者而无特定的间隔时间限制，其中这种施用提供了两种化合物在患者体内的有效水平。后者还应用于鸡尾酒疗法，例如，施用三种或更多种活性成分。

在一些实施方案中，结晶化合物1合并至医药组合物中以提供固定口服剂型，诸如粉末、即时释放配方、控制释放配方、快速熔融配方、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放配方、长期释放配方、脉冲释放配方、多微粒配方、以及混合型即时和控制释放配方。

依鲁替尼当前以420mg或560mg的单位剂量用于临床中，这种单位剂量在每个胶囊包含140mg依鲁替尼的三个或四个胶囊中经口施用。高负荷片剂配方将允许每次剂量施用一个片剂。然而，满足医药学上可接受的特性，诸如适合的可压缩性、可压实性、颗粒可流动性、颗粒密度、在制造、运输以及储存期间的完整性、适当的硬度、稳定性、施用时的可吞咽性和崩解特性的高负荷片剂配方考虑看来比胶囊形式更难制备，这归因于有限量的赋形剂可以用于调整片剂特性。此外，片剂配方与胶囊配方相比倾向于具有更低的C_max，这归因于其在施用后崩解和吸收的过程，尤其对于具有极低水溶性的依鲁替尼。制备具有医药学上可接受的特性与所需的PK特性，诸如高C_max的依鲁替尼的高负荷片剂配方是有挑战性的。

在一些实施方案中是一种包含依鲁替尼的医药组合物，其中依鲁替尼是具有化合物1的结构的化合物，

并且其中这种医药组合物包含至少50％w/w的依鲁替尼。

在另一个实施方案中是一种包含依鲁替尼的医药组合物，其中这种医药组合物包含至少约20％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种包含依鲁替尼的医药组合物，其中这种医药组合物包含约20％w/w至约90％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种包含依鲁替尼的医药组合物，其中这种医药组合物包含约30％w/w至约90％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种包含依鲁替尼的医药组合物，其中这种医药组合物包含约40％w/w至约90％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种包含依鲁替尼的医药组合物，其中这种医药组合物包含约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种包含依鲁替尼的医药组合物，其中这种医药组合物包含约40％w/w至约80％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种包含依鲁替尼的医药组合物，其中这种医药组合物包含约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种包含依鲁替尼的医药组合物，其中这种医药组合物包含约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种包含依鲁替尼的医药组合物，其中这种医药组合物包含约50％w/w至约75％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种包含依鲁替尼的医药组合物，其中这种医药组合物包含约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种包含至少50％w/w的依鲁替尼的医药组合物，其中这种医药组合物包含颗粒内和颗粒外成分。在另一个实施方案中是一种包含至少50％w/w的依鲁替尼的医药组合物，其中这种医药组合物是使用湿式制粒方法制备。在另一个实施方案中是一种包含至少50％w/w的依鲁替尼的医药组合物，其进一步包含至少一种医药学上可接受的赋形剂。

在一些实施方案中，本文所描述的医药组合物是通过包括湿式制粒方法的工艺制备。

在另一个实施方案中是一种包含依鲁替尼的固体片剂配方，其中这种固体片剂配方包含至少约20％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种包含依鲁替尼的固体片剂配方，其中这种固体片剂配方包含约20％w/w至约90％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含至少20％w/w或30％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含至少40％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含至少50％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约30％w/w至约90％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约40％w/w至约90％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约40％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约50％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含至少50％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这一种或多种赋形剂以约10％w/w至约50％w/w的量存在。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这一种或多种赋形剂以约10％w/w至约50％w/w的量存在。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这一种或多种赋形剂以约20％w/w至约40％w/w的量存在。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这一种或多种赋形剂以约25％w/w至约40％w/w的量存在。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含至少50％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这一种或多种赋形剂选自由稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂以及表面活性剂组成的群组。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是稀释剂。在一些实施方案中，稀释剂选自由乳糖、蔗糖(例如，)、葡萄糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露糖醇、木糖醇(例如，)、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、纤维素、微晶纤维素(例如，)、微纤维素以及滑石组成的群组。在一些实施方案中，稀释剂是纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约5％w/w、1％w/w至约2％w/w、约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w或约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂包含乳糖和微晶纤维素。在一些实施方案中，乳糖以约10％w/w至约15％w/w的量存在并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w的量存在。在一些实施方案中，乳糖以约14％w/w的量存在并且微晶纤维素以约2％w/w至约5％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂选自由天然淀粉、预胶凝淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素(例如，)、可斯卡麦勒斯、可斯卡麦勒斯钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联可斯卡麦勒斯、诸如羟基乙酸淀粉钠的交联淀粉、诸如交聚维酮的交联聚合物、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土以及树胶组成的群组。在一些实施方案中，崩解剂是可斯卡麦勒斯钠；并且可斯卡麦勒斯钠以约0至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约6％w/w至约8％w/w、约4％w/w至约6％w/w、或约2％w/w至约4％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是粘合剂。在一些实施方案中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(例如，PVP K15、PVP K19、PVPK25、XL-10以及K-12)。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮以约0至约10％w/w、约1至约5％w/w、或约2％w/w的量存在。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基纤维素；并且羟丙基纤维素以约0至约10％w/w、约0至约5％w/w、约0至约2％w/w、约0.1％w/w至约1.1％w/w、或约0.1％w/w至约1％w/w的量存在。在一些实施方案中，配方包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是月桂基硫酸钠(SLS)。在一些实施方案中，表面活性剂是约0至约10％w/w、约0.5至约5％w/w、约1至约4％w/w、约4％w/w至约8％w/w、或约5％w/w至约6％w/w的量的月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是助流剂。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)并且硅石(胶态二氧化硅)以约0至约5％w/w、0.1％w/w至约1.5％w/w、约0.4％w/w至约0.8％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁并且硬脂酸镁以约0.01％w/w至约5％w/w、0.01％w/w至约2％w/w、0.1％w/w至约0.7％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含至少50％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂；其中颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素；并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中，颗粒内赋形剂包含：

约0％w/w至约10％w/w、约2％w/w至约5％w/w、或约2％w/w至约4％w/w的量的可斯卡麦勒斯钠；以及

颗粒外赋形剂包含：

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含至少50％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂；其中颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮以及可斯卡麦勒斯钠；并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中，颗粒内赋形剂包含：

约10％w/w至约20％w/w、或约12％w/w至约15％w/w的量的乳糖；

约1％w/w至约10％w/w、约2％w/w至约5％w/w的量的微晶纤维素；

约0％w/w至约2％w/w、约0.5％w/w至约1.5％w/w的量的月桂基硫酸钠；并且

颗粒外赋形剂包含：

约0％w/w至约5％w/w、约1％w/w至约3％w/w的量的可斯卡麦勒斯钠；

约0％w/w至约10％w/w或约0％w/w至约4％w/w的量的月桂基硫酸钠；

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这一种或多种赋形剂选自由稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂以及表面活性剂组成的群组。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是稀释剂。在一些实施方案中，稀释剂选自由乳糖、蔗糖、葡萄糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、纤维素、微晶纤维素、微纤维素以及滑石组成的群组。在一些实施方案中，稀释剂是纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约5％w/w、1％w/w至约2％w/w、约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w或约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂包含乳糖和微晶纤维素。在一些实施方案中，乳糖以约10％w/w至约15％w/w的量存在并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w的量存在。在一些实施方案中，乳糖以约14％w/w的量存在并且微晶纤维素以约2％w/w至约5％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂选自由天然淀粉、预胶凝淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、可斯卡麦勒斯、可斯卡麦勒斯钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联可斯卡麦勒斯、诸如羟基乙酸淀粉钠的交联淀粉、诸如交聚维酮的交联聚合物、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土以及树胶组成的群组。在一些实施方案中，崩解剂是可斯卡麦勒斯钠；并且可斯卡麦勒斯钠以约0至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约6％w/w至约8％w/w、约4％w/w至约6％w/w、或约2％w/w至约4％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是粘合剂。在一些实施方案中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮以约0至约10％w/w、约1至约5％w/w、或约2％w/w的量存在。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基纤维素；并且羟丙基纤维素以约0至约10％w/w、约0至约5％w/w、约0至约2％w/w、约0.1％w/w至约1.1％w/w、或约0.1％w/w至约1％w/w的量存在。在一些实施方案中，配方包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，表面活性剂是约0至约10％w/w、约0.5至约5％w/w、约1至约4％w/w、约4％w/w至约8％w/w、或约5％w/w至约6％w/w的量的月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是助流剂。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)并且硅石(胶态二氧化硅)以约0至约5％w/w、0.1％w/w至约1.5％w/w、约0.4％w/w至约0.8％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁并且硬脂酸镁以约0.01％w/w至约5％w/w、0.01％w/w至约2％w/w、0.1％w/w至约0.7％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂；其中颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素；并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中，颗粒内赋形剂包含：

颗粒外赋形剂包含：

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂；其中颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮以及可斯卡麦勒斯钠；并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中，颗粒内赋形剂包含：

约10％w/w至约20％w/w、或约12％w/w至约15％w/w的量的乳糖；

约1％w/w至约10％w/w、约2％w/w至约5％w/w的量的微晶纤维素；

颗粒外赋形剂包含

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这一种或多种赋形剂选自由稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂以及表面活性剂组成的群组。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是稀释剂。在一些实施方案中，稀释剂选自由乳糖、蔗糖、葡萄糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、纤维素、微晶纤维素、微纤维素以及滑石组成的群组。在一些实施方案中，稀释剂是纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约5％w/w、1％w/w至约2％w/w、约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w或约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂包含乳糖和微晶纤维素。在一些实施方案中，乳糖以约10％w/w至约15％w/w的量存在并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w的量存在。在一些实施方案中，乳糖以约14％w/w的量存在并且微晶纤维素以约2％w/w至约5％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂选自由天然淀粉、预胶凝淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、可斯卡麦勒斯、可斯卡麦勒斯钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联可斯卡麦勒斯、诸如羟基乙酸淀粉钠的交联淀粉、诸如交聚维酮的交联聚合物、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土以及树胶组成的群组。在一些实施方案中，崩解剂是可斯卡麦勒斯钠；并且可斯卡麦勒斯钠以约0至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约6％w/w至约8％w/w、约4％w/w至约6％w/w、或约2％w/w至约4％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是粘合剂。在一些实施方案中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮以约0至约10％w/w、约1至约5％w/w、或约2％w/w的量存在。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基纤维素；并且羟丙基纤维素以约0至约10％w/w、约0至约5％w/w、约0至约2％w/w、约0.1％w/w至约1.1％w/w、或约0.1％w/w至约1％w/w的量存在。在一些实施方案中，配方包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，表面活性剂是约0至约10％w/w、约0.5至约5％w/w、约1至约4％w/w、约4％w/w至约8％w/w、或约5％w/w至约6％w/w的量的月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是助流剂。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)并且硅石(胶态二氧化硅)以约0至约5％w/w、0.1％w/w至约1.5％w/w、约0.4％w/w至约0.8％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁并且硬脂酸镁以约0.01％w/w至约5％w/w、0.01％w/w至约2％w/w、0.1％w/w至约0.7％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂；其中颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素；并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中，颗粒内赋形剂包含：

颗粒外赋形剂包含：

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂；其中颗粒内赋形剂包含乳糖、月桂基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮以及可斯卡麦勒斯钠；并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中，颗粒内赋形剂包含：

约10％w/w至约20％w/w、或约12％w/w至约15％w/w的量的乳糖；

颗粒外赋形剂包含：

约1％w/w至约10％w/w、约2％w/w至约5％w/w的量的微晶纤维素；

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这一种或多种赋形剂选自由稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂以及表面活性剂组成的群组。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是稀释剂。在一些实施方案中，稀释剂选自由乳糖、蔗糖、葡萄糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、纤维素、微晶纤维素、微纤维素以及滑石组成的群组。在一些实施方案中，稀释剂是纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约5％w/w、1％w/w至约2％w/w、约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w或约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂包含乳糖和微晶纤维素。在一些实施方案中，乳糖以约10％w/w至约15％w/w的量存在并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w的量存在。在一些实施方案中，乳糖以约14％w/w的量存在并且微晶纤维素以约2％w/w至约5％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂选自由天然淀粉、预胶凝淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、可斯卡麦勒斯、可斯卡麦勒斯钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联可斯卡麦勒斯、诸如羟基乙酸淀粉钠的交联淀粉、诸如交聚维酮的交联聚合物、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土以及树胶组成的群组。在一些实施方案中，崩解剂是可斯卡麦勒斯钠；并且可斯卡麦勒斯钠以约0至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约6％w/w至约8％w/w、约4％w/w至约6％w/w、或约2％w/w至约4％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是粘合剂。在一些实施方案中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮以约0至约10％w/w、约1至约5％w/w、或约2％w/w的量存在。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基纤维素；并且羟丙基纤维素以约0至约10％w/w、约0至约5％w/w、约0至约2％w/w、约0.1％w/w至约1.1％w/w、或约0.1％w/w至约1％w/w的量存在。在一些实施方案中，配方包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，表面活性剂是约0至约10％w/w、约0.5至约5％w/w、约1至约4％w/w、约4％w/w至约8％w/w、或约5％w/w至约6％w/w的量的月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是助流剂。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)并且硅石(胶态二氧化硅)以约0至约5％w/w、0.1％w/w至约1.5％w/w、约0.4％w/w至约0.8％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁并且硬脂酸镁以约0.01％w/w至约5％w/w、0.01％w/w至约2％w/w、0.1％w/w至约0.7％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂；其中颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素；并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中，颗粒内赋形剂包含

颗粒外赋形剂包含

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂；其中颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮以及可斯卡麦勒斯钠；并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中，颗粒内赋形剂包含：

约10％w/w至约20％w/w、或约12％w/w至约15％w/w的量的乳糖；

约1％w/w至约10％w/w、约2％w/w至约5％w/w的量的微晶纤维素；

颗粒外赋形剂包含

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这一种或多种赋形剂选自由稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂以及表面活性剂组成的群组。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是稀释剂。在一些实施方案中，稀释剂选自由乳糖、蔗糖、葡萄糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、纤维素、微晶纤维素、微纤维素以及滑石组成的群组。在一些实施方案中，稀释剂是纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约5％w/w、1％w/w至约2％w/w、约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w或约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂包含乳糖和微晶纤维素。在一些实施方案中，乳糖以约10％w/w至约15％w/w的量存在并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w的量存在。在一些实施方案中，乳糖以约14％w/w的量存在并且微晶纤维素以约2％w/w至约5％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂选自由天然淀粉、预胶凝淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、可斯卡麦勒斯、可斯卡麦勒斯钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联可斯卡麦勒斯、诸如羟基乙酸淀粉钠的交联淀粉、诸如交聚维酮的交联聚合物、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土以及树胶组成的群组。在一些实施方案中，崩解剂是可斯卡麦勒斯钠；并且可斯卡麦勒斯钠以约0至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约6％w/w至约8％w/w、约4％w/w至约6％w/w、或约2％w/w至约4％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是粘合剂。在一些实施方案中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮以约0至约10％w/w、约1至约5％w/w、或约2％w/w的量存在。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基纤维素；并且羟丙基纤维素以约0至约10％w/w、约0至约5％w/w、约0至约2％w/w、约0.1％w/w至约1.1％w/w、或约0.1％w/w至约1％w/w的量存在。在一些实施方案中，配方包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，表面活性剂是约0至约10％w/w、约0.5至约5％w/w、约1至约4％w/w、约4％w/w至约8％w/w、或约5％w/w至约6％w/w的量的月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是助流剂。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)并且硅石(胶态二氧化硅)以约0至约5％w/w、0.1％w/w至约1.5％w/w、约0.4％w/w至约0.8％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁并且硬脂酸镁以约0.01％w/w至约5％w/w、0.01％w/w至约2％w/w、0.1％w/w至约0.7％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂；其中颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素；并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中，颗粒内赋形剂包含：

颗粒外赋形剂包含：

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂；其中颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮以及可斯卡麦勒斯钠；并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中，颗粒内赋形剂包含：

约10％w/w至约20％w/w、或约12％w/w至约15％w/w的量的乳糖；

约1％w/w至约10％w/w、约2％w/w至约5％w/w的量的微晶纤维素；

颗粒外赋形剂包含：

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含：

a)约69％w/w至约71％w/w的依鲁替尼，

b)约13％w/w至约15％w/w的一水合乳糖，

c)约2％w/w至约5％w/w的微晶纤维素，

d)约1％w/w至约3％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，

e)约6％w/w至约8％w/w的可斯卡麦勒斯钠，

f)约1％w/w至约4％w/w的月桂基硫酸钠，

g)约0.4％w/w至约0.6％w/w的胶态二氧化硅，以及

h)约0.4％w/w至约0.6％w/w的硬脂酸镁。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含：

a)约70％w/w的依鲁替尼，

b)约14％w/w的一水合乳糖，

c)约5％w/w的微晶纤维素，

d)约2％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，

e)约7％w/w的可斯卡麦勒斯钠，

f)约1％w/w的月桂基硫酸钠，

g)约0.5％w/w的胶态二氧化硅，以及

h)约0.5％w/w的硬脂酸镁。

在一个实施方案中，片剂配方如上文所描述并且可斯卡麦勒斯钠为约5％内和约2％外。在另一个实施方案中，月桂基硫酸钠为约1％内和约0％外。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含：

a)约70％w/w的依鲁替尼，

b)约14％w/w的一水合乳糖，

c)约2％w/w的微晶纤维素，

d)约2％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，

e)约7％w/w的可斯卡麦勒斯钠，

f)约4％w/w的月桂基硫酸钠，

g)约0.5％w/w的胶态二氧化硅，以及

h)约0.5％w/w的硬脂酸镁。

在一个实施方案中，片剂配方如上文所描述并且可斯卡麦勒斯钠为约5％内和约2％外。在另一个实施方案中，月桂基硫酸钠为约1％内和约3％外。

在另一个实施方案中，高负荷固体片剂包含乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、月桂基硫酸钠、交聚维酮、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含：

a)约65％w/w至约75％w/w、或约70％w/w的依鲁替尼，

b)约14％w/w至约18％w/w、或约16％w/w的一水合乳糖，

c)约1％w/w至约3％w/w、或约2％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，

d)约0.5％w/w至约1.5％w/w、或约1％w/w的月桂基硫酸钠，

e)约5％w/w至约15％w/w、或约10％w/w的交聚维酮，

f)约0.3％w/w至约0.7％w/w、或约0.5％w/w的胶态二氧化硅，以及

g)约0.3％w/w至约0.7％w/w、或约0.5％w/w的硬脂酸镁。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含：

a)约59％w/w至约61％w/w的依鲁替尼，

b)约13％w/w至约15％w/w的乳糖，

c)约13％w/w至约15％w/w的微晶纤维素，

d)约4％w/w至约6％w/w的可斯卡麦勒斯钠，

e)约5％w/w至约7％w/w的月桂基硫酸钠，

f)约0.4％w/w至约0.6％w/w的胶态二氧化硅，以及

g)约0.4％w/w至约0.6％w/w的硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂的总重量为约934mg。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含：

a)约59％w/w至约61％w/w的依鲁替尼，

b)约13％w/w至约14％w/w的乳糖，

c)约13％w/w至约14％w/w的微晶纤维素，

d)约2％w/w至约3％w/w的可斯卡麦勒斯钠(颗粒内)，

e)约0.8％w/w至约1.2％w/w的羟丙基纤维素，

f)约2％w/w至约3％w/w的可斯卡麦勒斯钠(颗粒外)，

g)约5.5至约6.5％w/w的月桂基硫酸钠，

h)约0.4％w/w至约0.6％w/w的胶态二氧化硅，以及

i)约0.4％w/w至约0.6％w/w的硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂的总重量为约934mg。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其包含：

a)约69％w/w至约71％w/w的依鲁替尼，

b)约8％w/w至约9％w/w的乳糖，

c)约8至约9％w/w的微晶纤维素，

d)约2.5至约3.5％w/w的可斯卡麦勒斯钠(颗粒内)，

e)约2.5至约3.5％w/w的可斯卡麦勒斯钠(颗粒外)，

g)约5.5至约6.5％w/w的月桂基硫酸钠，

h)约0.4％w/w至约0.6％w/w的胶态二氧化硅，以及

i)约0.4％w/w至约0.6％w/w of硬脂酸镁。

在本文所描述的片剂的一些实施方案中，片剂的总重量为约50mg至约1.2g，诸如约50mg、约100mg、约200mg、约400mg、约600mg、约800mg或约1.2g，或这些值中的任两者之间的任何范围，端点包括在内。在一些实施方案中，片剂的总重量为约800mg。

在本文所描述的高负荷固体片剂配方的一些实施方案中，依鲁替尼的量为每片约35mg至约840mg，诸如约35mg、约70mg、约140mg、约280mg、约420mg、约560mg或约840mg，或这些值中的任两者之间的任何范围，端点包括在内。在本文所描述的高负荷固体片剂配方的一些实施方案中，依鲁替尼的量为约560mg。在本文所描述的高负荷固体片剂配方的一些实施方案中，依鲁替尼呈微粉化形式。在本文所描述的高负荷固体片剂配方的一些实施方案中，配方用于一天给药一次。在本文所描述的高负荷固体片剂配方的一些实施方案中，配方呈含有治疗有效量的依鲁替尼的口服剂型。

在一些实施方案中，本文所描述的高负荷固体片剂配方是通过包括湿式制粒方法的工艺制备。

在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的自体免疫疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方。在一些实施方案中，自体免疫疾病是类风湿性关节炎或狼疮。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的类风湿性关节炎的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的狼疮的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方。

在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方。在一些实施方案中，癌症是B细胞增殖病症。在一些实施方案中，癌症是B细胞增殖病症并且B细胞增殖病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。在一些实施方案中，癌症是B细胞增殖病症并且B细胞增殖病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症是B细胞增殖病症并且B细胞增殖病症是滤泡性淋巴瘤。

在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是B细胞恶性病。在一些实施方案中，癌症是B细胞恶性病并且B细胞恶性病选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)以及多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症是B细胞恶性病并且B细胞恶性病是慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。在一些实施方案中，癌症是B细胞恶性病并且B细胞恶性病是套细胞淋巴瘤(MCL)。在一些实施方案中，癌症是B细胞恶性病并且B细胞恶性病是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些实施方案中，癌症是B细胞恶性病并且B细胞恶性病是多发性骨髓瘤。

在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是淋巴瘤、白血病或实体肿瘤。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是淋巴瘤。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是白血病。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是实体肿瘤。

在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结边缘区B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、或淋巴瘤样肉芽肿病。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是弥漫性大B细胞淋巴瘤。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是滤泡性淋巴瘤。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是慢性淋巴细胞淋巴瘤。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是B细胞幼淋巴细胞白血病。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是淋巴浆细胞淋巴瘤/瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是脾边缘区淋巴瘤。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是浆细胞骨髓瘤。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是浆细胞瘤。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是结外边缘区B细胞淋巴瘤。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是结边缘区B细胞淋巴瘤。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是套细胞淋巴瘤。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是血管内大B细胞淋巴瘤。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是原发性渗出性淋巴瘤。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是伯基特淋巴瘤/白血病。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的癌症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方，其中癌症是淋巴瘤样肉芽肿病。

在一些实施方案中，组合物用于治疗肉瘤或癌瘤。在一些实施方案中，组合物用于治疗肉瘤。在一些实施方案中，组合物用于治疗癌瘤。在一些实施方案中，肉瘤选自腺泡状横纹肌肉瘤；腺泡状软组织肉瘤；成釉细胞瘤；血管肉瘤；软骨肉瘤；脊索瘤；软组织透明细胞肉瘤；去分化脂肉瘤；硬纤维瘤；促***增生性小圆细胞肿瘤；胚胎性横纹肌肉瘤；上皮样纤维肉瘤；上皮样血管内皮瘤；上皮样肉瘤；成感觉神经细胞瘤；尤文肉瘤(Ewingsarcoma)；肾外横纹肌样肿瘤；骨外粘液样软骨肉瘤；骨外骨肉瘤；纤维肉瘤；巨细胞肿瘤；血管外皮细胞瘤；婴儿纤维肉瘤；发炎性成肌纤维细胞肿瘤；卡波西肉瘤(Kaposisarcoma)；骨平滑肌肉瘤；脂肉瘤；骨脂肉瘤；恶性纤维组织细胞瘤(MFH)；骨的恶性纤维组织细胞瘤(MFH)；恶性间叶瘤；恶性外周神经鞘肿瘤；间叶性软骨肉瘤；粘液纤维肉瘤；粘液样脂肉瘤；粘液发炎性成纤维细胞肉瘤；具有血管周上皮样细胞分化的赘生物；骨肉瘤；骨旁骨肉瘤；具有血管周上皮样细胞分化的赘生物；骨膜骨肉瘤；多形性脂肉瘤；多形性横纹肌肉瘤；PNET/骨外尤文肿瘤(extraskeletal Ewing tumor)；横纹肌肉瘤；圆细胞脂肉瘤；小细胞骨肉瘤；孤立性纤维肿瘤；滑膜肉瘤；毛细血管扩张性骨肉瘤。在一些实施方案中，癌瘤选自腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、间变癌、大细胞癌或小细胞癌。在一些实施方案中，实体肿瘤选自***癌；阑尾癌；胆管癌(即，胆管细胞癌)；膀胱癌；脑肿瘤；乳癌；HER2扩增的乳癌；子***；结肠癌；未明原发癌(CUP)；食道癌；眼癌；输卵管癌；肾癌；肾细胞癌；肝癌；肺癌；成神经管细胞瘤；黑素瘤；口腔癌；卵巢癌；胰腺癌；胰腺导管癌；甲状旁腺疾病；***癌；垂体肿瘤；***癌；直肠癌；皮肤癌；胃癌；睾丸癌；喉癌；甲状腺癌；子宫癌；***癌；或外阴癌。在一些实施方案中，癌瘤是乳癌。在一些实施方案中，乳癌是浸润性导管癌、导管原位癌、浸润性小叶癌或小叶原位癌。在一些实施方案中，癌瘤是胰腺癌。在一些实施方案中，胰腺癌是腺癌或胰岛细胞癌。在一些实施方案中，癌瘤是结肠直肠癌。在一些实施方案中，结肠直肠癌是腺癌。在一些实施方案中，实体肿瘤是结肠息肉。在一些实施方案中，结肠息肉与家族性腺瘤性息肉病相关联。在一些实施方案中，癌瘤是膀胱癌。在一些实施方案中，膀胱癌是移行细胞膀胱癌、鳞状细胞膀胱癌、或腺癌。在一些实施方案中，癌瘤是肺癌。在一些实施方案中，肺癌是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，非小细胞肺癌是腺癌、鳞状细胞肺癌或大细胞肺癌。在一些实施方案中，非小细胞肺癌是大细胞肺癌。在一些实施方案中，肺癌是小细胞肺癌。在一些实施方案中，癌瘤是***癌。在一些实施方案中，***癌是腺癌或小细胞癌。在一些实施方案中，癌瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，卵巢癌是上皮性卵巢癌。在一些实施方案中，癌瘤是胆管癌。在一些实施方案中，胆管癌是近端胆管癌或远端胆管癌。

在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的骨质疏松症或骨再吸收病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的骨质疏松症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方。在另一个实施方案中是一种治疗有治疗需要的患者的骨再吸收病症的方法，其包括向患者施用治疗有效量的本文所描述的医药组合物或配方。

在另一个方面是一种制备本文所描述的医药组合物的工艺，其中这种工艺包括湿式制粒方法。

在另一个方面是一种制备包含依鲁替尼的医药组合物的工艺，其中依鲁替尼是具有化合物1的结构的化合物，

这种工艺包括湿式制粒方法；并且这种医药组合物包含至少50％w/w的依鲁替尼。

在另一个实施方案中是一种制备包含依鲁替尼的医药组合物的工艺，其中这种工艺包括湿式制粒方法并且这种医药组合物包含约30％w/w至约90％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种制备包含依鲁替尼的医药组合物的工艺，其中这种工艺包括湿式制粒方法并且这种医药组合物包含约40％w/w至约90％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种制备包含依鲁替尼的医药组合物的工艺，其中这种工艺包括湿式制粒方法并且这种医药组合物包含约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种制备包含依鲁替尼的医药组合物的工艺，其中这种工艺包括湿式制粒方法并且这种医药组合物包含约40％w/w至约80％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种制备包含依鲁替尼的医药组合物的工艺，其中这种工艺包括湿式制粒方法并且这种医药组合物包含约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种制备包含依鲁替尼的医药组合物的工艺，其中这种工艺包括湿式制粒方法并且这种医药组合物包含约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种制备包含依鲁替尼的医药组合物的工艺，其中这种工艺包括湿式制粒方法并且这种医药组合物包含约50％w/w至约75％w/w的依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种制备包含依鲁替尼的医药组合物的工艺，其中这种工艺包括湿式制粒方法并且这种医药组合物包含约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼。

在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含至少50％w/w的依鲁替尼、约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼、约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼、约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼、或约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含至少30％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含至少40％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含至少50％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约30％w/w至约90％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约40％w/w至约90％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约40％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约50％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，和一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。

在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含至少50％w/w的依鲁替尼、约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼、约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼、约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼、或约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，和以约10％w/w至约50％w/w的总量存在的一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含至少50％w/w的依鲁替尼，和以不超过约50％w/w的总量存在的一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼，和以约10％w/w至约50％w/w的总量存在的一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，和以约20％w/w至约50％w/w的总量存在的一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，和以约20％w/w至约40％w/w的总量存在的一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，和以约25％w/w至约40％w/w的总量存在的一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。

在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含至少50％w/w的依鲁替尼，和选自由稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂以及表面活性剂组成的群组的一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是稀释剂。在一些实施方案中，稀释剂选自由乳糖、蔗糖、葡萄糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、纤维素、微晶纤维素、微纤维素以及滑石组成的群组。在一些实施方案中，稀释剂是纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约5％w/w、1％w/w至约2％w/w、约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w或约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂包含乳糖和微晶纤维素。在一些实施方案中，乳糖以约10％w/w至约15％w/w的量存在并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w的量存在。在一些实施方案中，乳糖以约14％w/w的量存在并且微晶纤维素以约2％w/w至约5％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂选自由天然淀粉、预胶凝淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、可斯卡麦勒斯、可斯卡麦勒斯钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联可斯卡麦勒斯、诸如羟基乙酸淀粉钠的交联淀粉、诸如交聚维酮的交联聚合物、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土以及树胶组成的群组。在一些实施方案中，崩解剂是可斯卡麦勒斯钠；并且可斯卡麦勒斯钠以约0至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约6％w/w至约8％w/w、约4％w/w至约6％w/w、或约2％w/w至约4％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是粘合剂。在一些实施方案中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮以约0至约10％w/w、约1至约5％w/w、或约2％w/w的量存在。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基纤维素；并且羟丙基纤维素以约0至约10％w/w、约0至约5％w/w、约0至约2％w/w、约0.1％w/w至约1.1％w/w、或约0.1％w/w至约1％w/w的量存在。在一些实施方案中，配方包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，表面活性剂是约0至约10％w/w、约0.5至约5％w/w、约1至约4％w/w、约4％w/w至约8％w/w、或约5％w/w至约6％w/w的量的月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是助流剂。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)并且硅石(胶态二氧化硅)以约0至约5％w/w、0.1％w/w至约1.5％w/w、约0.4％w/w至约0.8％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁并且硬脂酸镁以约0.01％w/w至约5％w/w、0.01％w/w至约2％w/w、0.1％w/w至约0.7％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。

在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含至少50％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂；其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素，并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含至少50％w/w的依鲁替尼，其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含

颗粒外赋形剂包含

在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含至少50％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂；其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮以及可斯卡麦勒斯钠，并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含至少50％w/w的依鲁替尼，其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含

约10％w/w至约20％w/w、或约12％w/w至约15％w/w的量的乳糖；

约1％w/w至约10％w/w、约2％w/w至约5％w/w的量的微晶纤维素；

颗粒外赋形剂包含

在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼，和选自由稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂以及表面活性剂组成的群组的一种或多种医药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是稀释剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在一些实施方案中，稀释剂选自由乳糖、蔗糖、葡萄糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、纤维素、微晶纤维素、微纤维素以及滑石组成的群组。在一些实施方案中，稀释剂是纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约5％w/w、1％w/w至约2％w/w、5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w或约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂包含乳糖和微晶纤维素。在一些实施方案中，乳糖以约10％w/w至约15％w/w的量存在并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w的量存在。在一些实施方案中，乳糖以约14％w/w的量存在并且微晶纤维素以约2％w/w至约5％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂选自由天然淀粉、预胶凝淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、可斯卡麦勒斯、可斯卡麦勒斯钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联可斯卡麦勒斯、诸如羟基乙酸淀粉钠的交联淀粉、诸如交聚维酮的交联聚合物、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土以及树胶组成的群组。在一些实施方案中，崩解剂是可斯卡麦勒斯钠；并且可斯卡麦勒斯钠以约0至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约6％w/w至约8％w/w、约4％w/w至约6％w/w、或约2％w/w至约4％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是粘合剂。在一些实施方案中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮以约0至约10％w/w、约1至约5％w/w、或约2％w/w的量存在。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基纤维素；并且羟丙基纤维素以约0至约10％w/w、约0至约5％w/w、约0至约2％w/w、约0.1％w/w至约1.1％w/w、或约0.1％w/w至约1％w/w的量存在。在一些实施方案中，配方包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，表面活性剂是约0至约10％w/w、约0.5至约5％w/w、约1至约4％w/w、约4％w/w至约8％w/w、或约5％w/w至约6％w/w的量的月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是助流剂。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)并且硅石(胶态二氧化硅)以约0至约5％w/w、0.1％w/w至约1.5％w/w、约0.4％w/w至约0.8％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁并且硬脂酸镁以约0.01％w/w至约5％w/w、0.01％w/w至约2％w/w、0.1％w/w至约0.7％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。

在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂；其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素，并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼，其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含

颗粒外赋形剂包含

在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂；其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮以及可斯卡麦勒斯钠，并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼，其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含

约10％w/w至约20％w/w、或约12％w/w至约15％w/w的量的乳糖；

约1％w/w至约10％w/w、约2％w/w至约5％w/w的量的微晶纤维素；

颗粒外赋形剂包含

在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，和选自由稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂以及表面活性剂组成的群组的一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是稀释剂。在一些实施方案中，稀释剂选自由乳糖、蔗糖、葡萄糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、纤维素、微晶纤维素、微纤维素以及滑石组成的群组。在一些实施方案中，稀释剂是纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约5％w/w、1％w/w至约2％w/w、约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w或约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂包含乳糖和微晶纤维素。在一些实施方案中，乳糖以约10％w/w至约15％w/w的量存在并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w的量存在。在一些实施方案中，乳糖以约14％w/w的量存在并且微晶纤维素以约2％w/w至约5％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂选自由天然淀粉、预胶凝淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、可斯卡麦勒斯、可斯卡麦勒斯钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联可斯卡麦勒斯、诸如羟基乙酸淀粉钠的交联淀粉、诸如交聚维酮的交联聚合物、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土以及树胶组成的群组。在一些实施方案中，崩解剂是可斯卡麦勒斯钠；并且可斯卡麦勒斯钠以约0至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约6％w/w至约8％w/w、约4％w/w至约6％w/w、或约2％w/w至约4％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是粘合剂。在一些实施方案中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮以约0至约10％w/w、约1至约5％w/w、或约2％w/w的量存在。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基纤维素；并且羟丙基纤维素以约0至约10％w/w、约0至约5％w/w、约0至约2％w/w、约0.1％w/w至约1.1％w/w、或约0.1％w/w至约1％w/w的量存在。在一些实施方案中，配方包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，表面活性剂是约0至约10％w/w、约0.5至约5％w/w、约1至约4％w/w、约4％w/w至约8％w/w、或约5％w/w至约6％w/w的量的月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是助流剂。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)并且硅石(胶态二氧化硅)以约0至约5％w/w、0.1％w/w至约1.5％w/w、约0.4％w/w至约0.8％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁并且硬脂酸镁以约0.01％w/w至约5％w/w、0.01％w/w至约2％w/w、0.1％w/w至约0.7％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。

在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼以及颗粒内和颗粒外赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素，并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含

颗粒外赋形剂包含

在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮以及可斯卡麦勒斯钠，并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含

约10％w/w至约20％w/w、或约12％w/w至约15％w/w的量的乳糖；

约1％w/w至约10％w/w、约2％w/w至约5％w/w的量的微晶纤维素；

颗粒外赋形剂包含

在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，和选自由稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂以及表面活性剂组成的群组的一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是稀释剂。在一些实施方案中，稀释剂选自由乳糖、蔗糖、葡萄糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、纤维素、微晶纤维素、微纤维素以及滑石组成的群组。在一些实施方案中，稀释剂是纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约5％w/w、1％w/w至约2％w/w、约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w或约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂包含乳糖和微晶纤维素。在一些实施方案中，乳糖以约10％w/w至约15％w/w的量存在并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w的量存在。在一些实施方案中，乳糖以约14％w/w的量存在并且微晶纤维素以约2％w/w至约5％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂选自由天然淀粉、预胶凝淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、可斯卡麦勒斯、可斯卡麦勒斯钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联可斯卡麦勒斯、诸如羟基乙酸淀粉钠的交联淀粉、诸如交聚维酮的交联聚合物、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土以及树胶组成的群组。在一些实施方案中，崩解剂是可斯卡麦勒斯钠；并且可斯卡麦勒斯钠以约0至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约6％w/w至约8％w/w、约4％w/w至约6％w/w、或约2％w/w至约4％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是粘合剂。在一些实施方案中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮以约0至约10％w/w、约1至约5％w/w、或约2％w/w的量存在。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基纤维素；并且羟丙基纤维素以约0至约10％w/w、约0至约5％w/w、约0至约2％w/w、约0.1％w/w至约1.1％w/w、或约0.1％w/w至约1％w/w的量存在。在一些实施方案中，配方包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，表面活性剂是约0至约10％w/w、约0.5至约5％w/w、约1至约4％w/w、约4％w/w至约8％w/w、或约5％w/w至约6％w/w的量的月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是助流剂。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)并且硅石(胶态二氧化硅)以约0至约5％w/w、0.1％w/w至约1.5％w/w、约0.4％w/w至约0.8％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁并且硬脂酸镁以约0.01％w/w至约5％w/w、0.01％w/w至约2％w/w、0.1％w/w至约0.7％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。

在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素，并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含

颗粒外赋形剂包含

在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮以及可斯卡麦勒斯钠，并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼，其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含

约10％w/w至约20％w/w、或约12％w/w至约15％w/w的量的乳糖；

约1％w/w至约10％w/w、约2％w/w至约5％w/w的量的微晶纤维素；

颗粒外赋形剂包含

在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，和选自由稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂以及表面活性剂组成的群组的一种或多种医药学上可接受的赋形剂，其中这种工艺包括湿式制粒方法。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是稀释剂。在一些实施方案中，稀释剂选自由乳糖、蔗糖、葡萄糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、纤维素、微晶纤维素、微纤维素以及滑石组成的群组。在一些实施方案中，稀释剂是纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是乳糖；并且乳糖以约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约1％w/w至约5％w/w、1％w/w至约2％w/w、约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂是微晶纤维素并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w或约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。在一些实施方案中，稀释剂包含乳糖和微晶纤维素。在一些实施方案中，乳糖以约10％w/w至约15％w/w的量存在并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w的量存在。在一些实施方案中，乳糖以约14％w/w的量存在并且微晶纤维素以约2％w/w至约5％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是崩解剂。在一些实施方案中，崩解剂选自由天然淀粉、预胶凝淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、可斯卡麦勒斯、可斯卡麦勒斯钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联可斯卡麦勒斯、诸如羟基乙酸淀粉钠的交联淀粉、诸如交聚维酮的交联聚合物、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土以及树胶组成的群组。在一些实施方案中，崩解剂是可斯卡麦勒斯钠；并且可斯卡麦勒斯钠以约0至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约6％w/w至约8％w/w、约4％w/w至约6％w/w、或约2％w/w至约4％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是粘合剂。在一些实施方案中，粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮以约0至约10％w/w、约1至约5％w/w、或约2％w/w的量存在。在一些实施方案中，粘合剂是羟丙基纤维素；并且羟丙基纤维素以约0至约10％w/w、约0至约5％w/w、约0至约2％w/w、约0.1％w/w至约1.1％w/w、或约0.1％w/w至约1％w/w的量存在。在一些实施方案中，配方包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，表面活性剂是约0至约10％w/w、约0.5至约5％w/w、约1至约4％w/w、约4％w/w至约8％w/w、或约5％w/w至约6％w/w的量的月桂基硫酸钠。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是助流剂。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)。在一些实施方案中，助流剂是硅石(胶态二氧化硅)并且硅石(胶态二氧化硅)以约0至约5％w/w、0.1％w/w至约1.5％w/w、约0.4％w/w至约0.8％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，至少一种赋形剂是润滑剂。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁。在一些实施方案中，润滑剂是硬脂酸镁并且硬脂酸镁以约0.01％w/w至约5％w/w、0.01％w/w至约2％w/w、0.1％w/w至约0.7％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。在一些实施方案中，赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。

在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂；其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素；并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含

颗粒外赋形剂包含

在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，以及颗粒内和颗粒外赋形剂；其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮以及可斯卡麦勒斯钠，并且颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。在另一个实施方案中提供了一种制备高负荷固体片剂配方的工艺，这种高负荷固体片剂配方包含约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，其中这种工艺包括湿式制粒方法，颗粒内赋形剂包含

约10％w/w至约20％w/w、或约12％w/w至约15％w/w的量的乳糖；

约1％w/w至约10％w/w、约2％w/w至约5％w/w的量的微晶纤维素；

颗粒外赋形剂包含

在另一个实施方案中提供了一种制备包含依鲁替尼的高负荷固体片剂配方的工艺，其中这种工艺包括湿式制粒方法，并且这种配方包含：

a)约69％w/w至约71％w/w的依鲁替尼，

b)约13％w/w至约15％w/w的乳糖，

c)约2％w/w至约5％w/w的微晶纤维素，

d)约1％w/w至约3％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，

e)约6％w/w至约8％w/w的可斯卡麦勒斯钠，

f)约1％w/w至约4％w/w的月桂基硫酸钠，

g)约0.4％w/w至约0.6％w/w的胶态二氧化硅，以及

h)约0.4％w/w至约0.6％w/w的硬脂酸镁。

a)约70％w/w的依鲁替尼，

b)约14％w/w的乳糖，

c)约5％w/w的微晶纤维素，

d)约2％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，

e)约7％w/w的可斯卡麦勒斯钠，

f)约1％w/w的月桂基硫酸钠，

g)约0.5％w/w的胶态二氧化硅，以及

h)约0.5％w/w的硬脂酸镁。

a)约70％w/w的依鲁替尼，

b)约14％w/w的乳糖，

c)约2％w/w的微晶纤维素，

d)约2％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，

e)约7％w/w的可斯卡麦勒斯钠，

f)约4％w/w的月桂基硫酸钠，

g)约0.5％w/w的胶态二氧化硅，以及

h)约0.5％w/w的硬脂酸镁。

在另一个实施方案中提供了一种制备包含依鲁替尼的高负荷固体片剂配方的工艺，其中这种工艺包括湿式制粒方法，并且其中这种配方包含：

a)约65％w/w至约75％w/w、或约70％w/w的依鲁替尼，

b)约14％w/w至约18％w/w、或约16％w/w的一水合乳糖，

c)约1％w/w至约3％w/w、或约2％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，

d)约0.5％w/w至约1.5％w/w、或约1％w/w的月桂基硫酸钠，

e)约5％w/w至约15％w/w、或约10％w/w的交聚维酮，

f)约0.3％w/w至约0.7％w/w、或约0.5％w/w的胶态二氧化硅，以及

g)约0.3％w/w至约0.7％w/w、或约0.5％w/w的硬脂酸镁。

a)约59％w/w至约61％w/w的依鲁替尼，

b)约13％w/w至约15％w/w的乳糖，

c)约13％w/w至约15％w/w的微晶纤维素，

d)约4％w/w至约6％w/w的可斯卡麦勒斯钠，

e)约5％w/w至约7％w/w的月桂基硫酸钠，

f)约0.4％w/w至约0.6％w/w的胶态二氧化硅，以及

g)约0.4％w/w至约0.6％w/w的硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂的总重量为约934mg。

a)约59％w/w至约61％w/w的依鲁替尼，

b)约13％w/w至约14％w/w的乳糖，

c)约13％w/w至约14％w/w的微晶纤维素，

d)约2％w/w至约3％w/w的可斯卡麦勒斯钠(颗粒内)，

e)约0.8％w/w至约1.2％w/w的羟丙基纤维素，

f)约2％w/w至约3％w/w的可斯卡麦勒斯钠(颗粒外)，

g)约5.5至约6.5％w/w的月桂基硫酸钠，

h)约0.4％w/w至约0.6％w/w的胶态二氧化硅，以及

i)约0.4％w/w至约0.6％w/w的硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂的总重量为约934mg。

a)约69％w/w至约71％w/w的依鲁替尼，

b)约8％w/w至约9％w/w的乳糖，

c)约8至约9％w/w的微晶纤维素，

d)约2.5至约3.5％w/w的可斯卡麦勒斯钠(颗粒内)，

e)约2.5至约3.5％w/w的可斯卡麦勒斯钠(颗粒外)，

g)约5.5至约6.5％w/w的月桂基硫酸钠，

h)约0.4％w/w至约0.6％w/w的胶态二氧化硅，以及

i)约0.4％w/w至约0.6％w/w的硬脂酸镁。

在一些实施方案中，片剂的总重量为约800mg。

在包含依鲁替尼并且使用湿式制粒方法制备的本文所描述的高负荷固体片剂配方的一些实施方案中，依鲁替尼的量为约560mg。在包含依鲁替尼并且使用湿式制粒方法制备的本文所描述的高负荷固体片剂配方的一些实施方案中，依鲁替尼呈微粉化形式。在包含依鲁替尼并且使用湿式制粒方法制备的本文所描述的高负荷固体片剂配方的一些实施方案中，配方用于一天给药一次。在包含依鲁替尼并且使用湿式制粒方法制备的本文所描述的高负荷固体片剂配方的一些实施方案中，配方呈含有治疗有效量的依鲁替尼的口服剂型。

此外，包括化合物1的本文所描述的医药组合物可以配制成任何适合的剂型，包括(但不限于)固体口服剂型、控制释放配方、快速熔融配方、泡腾配方、片剂、粉末、丸剂、胶囊、延迟释放配方、长期释放配方、脉冲释放配方、多微粒配方、以及混合型即时和控制释放配方。在一些实施方案中，本文所描述的片剂用于即时释放并且不包含增粘剂，诸如泊洛沙姆(poloxamer)或山嵛酸甘油酯。

在一些实施方案中，本文所公开的固体剂型可以呈片剂的形式，包括混悬片剂、快速熔融片剂、嚼崩片剂、快速崩解片剂、泡腾片剂、或囊片。在其它实施方案中，医药配方呈粉末的形式。在其它实施方案中，医药配方呈片剂的形式，包括(但不限于)快速熔融片剂。另外，本文所描述的医药配方可以作为单一胶囊或在多个胶囊剂型中施用。在一些实施方案中，医药配方在两个或三个或四个片剂中施用。

在一些实施方案中，本文所描述的组合物是通过混合化合物1的粒子与一种或多种医药赋形剂以形成散装掺合组合物来制备。当将这些散装掺合组合物称作均质时，意味着化合物1的粒子均匀分散于整个组合物中以使得组合物可以容易地细分成同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂以及胶囊。个别单位剂量还可以包括薄膜包衣，其在经口摄入后或在与稀释剂接触后即崩解。

在一些实施方案中，湿式制粒方法包括在制粒条件，诸如高剪切制粒条件下用制粒液体，诸如纯化水将依鲁替尼与颗粒内赋形剂的混合物制粒，以形成颗粒。

在一些实施方案中，本文所描述的组合物或配方是通过以下方法制备，其包括(1)混合依鲁替尼与颗粒内赋形剂，诸如填充剂、粘合剂、崩解剂以及表面活性剂；(2)在高剪切制粒条件下用纯化水或水性粘合剂溶液将依鲁替尼与颗粒内赋形剂的混合物制粒以形成颗粒；(3)干燥颗粒以形成干燥的颗粒；(4)研磨干燥的颗粒；(5)掺合研磨的颗粒与颗粒外赋形剂，诸如填充剂、崩解剂、表面活性剂以及润滑剂；以及(6)压缩研磨的颗粒与颗粒外赋形剂的混合物以形成片剂。

本文所描述的医药组合物或配方可以进一步包括调味剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。在其它方面，使用标准包覆程序，诸如《雷明顿氏医药科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)》,第20版(2000)中所描述的那些，围绕着化合物1的配方提供薄膜包衣。在一个实施方案中，包覆化合物1的粒子中的一些或全部。在另一个实施方案中，微囊封化合物1的粒子中的一些或全部。在另一个实施方案中，化合物1的粒子并未微囊封并且未被包覆。

用于本文所描述的组合物或配方中的适合的抗氧化剂包括例如丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸钠以及生育酚。

应了解，在本文所描述的固体剂型中使用的添加剂之间存在相当大的重叠。因此，上文所列出的添加剂应被视为仅仅是例示性的，并且不限制可以包括于本文所描述的组合物或配方中的添加剂的类型。这类添加剂的量可以容易地由本领域的技术人员根据所需的特定特性来确定。

压缩片剂是通过压实上文所描述的配方的散装掺合物而制备的固体剂型。在各种实施方案中，经过设计以在口中溶解的压缩片剂将包括一种或多种调味剂。在其它实施方案中，压缩片剂将包括包围最终压缩片剂的薄膜。在一些实施方案中，薄膜包衣可以提供化合物1从配方中的延迟释放。在其它实施方案中，薄膜包衣有助于患者的依从性(例如，包衣或糖衣)。包括的薄膜包衣通常在片剂重量的约1％至约3％的范围内。在其它实施方案中，压缩片剂包括一种或多种赋形剂。

在一些实施方案中，本文所描述的组合物或配方可以配制成肠溶包衣延迟释放口服剂型，即，利用肠溶衣以影响在胃肠道的小肠中的释放的如本文所描述的医药组合物的口服剂型。肠溶包衣剂型可以是含有本身经过包覆或未包覆的活性成分和/或其它组成组分的颗粒、粉末、丸粒、珠粒或粒子的压缩或模制或挤出片剂/模具(包覆或未包覆)。肠溶包衣口服剂型还可以是含有本身经过包覆或未包覆的固体载剂或组合物的丸粒、珠粒或颗粒的胶囊(包覆或未包覆)。

如本文所用的术语“延迟释放”指的是递送以便可以在肠道中比在尚未存在延迟释放变化的情况下将实现的释放更远端的某个一般可预测的位置处实现释放。在一些实施方案中，用于释放延迟的方法是包衣。任何包衣应涂覆至足够的厚度以使得整个包衣在低于约5的pH下的胃肠液中并不溶解，但在约5和以上的pH下溶解。预期展现pH依赖性溶解度型态的任何阴离子聚合物可以在本文所描述的方法和组合物中用作肠溶衣以达成递送至下胃肠道。在一些实施方案中，本文所描述的聚合物是阴离子羧酸聚合物。在其它实施方案中，聚合物和其相容混合物以及其特性中的一些包括(但不限于)：

虫胶，也称为纯化紫胶，从昆虫的树脂状分泌物获得的精炼产品。这种包衣在pH>7的介质中溶解；

丙烯酸类聚合物.丙烯酸类聚合物的性能(主要是其在生物流体中的溶解度)可以基于取代的程度和类型而变化。适合的丙烯酸类聚合物的实例包括甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸铵共聚物。尤特奇(Eudragit)系列E、L、S、RL、RS以及NE(Rohm Pharma)作为溶解于有机溶剂中、水性分散体或干粉可用。尤特奇系列RL、NE以及RS在胃肠道中不可溶，但是可渗透的并且主要用于结肠靶向。尤特奇系列E在胃中溶解。尤特奇系列L、L-30D以及S在胃中不可溶并且在肠中溶解；

纤维素衍生物.适合的纤维素衍生物的实例是：乙基纤维素；纤维素与邻苯二甲酸酐的偏乙酸酯的反应混合物。性能可以基于取代的程度和类型而变化。邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)在pH>6下溶解。夸特克(Aquateric，FMC)是水基***并且是具有<1μm的粒子的喷雾干燥的CAP假胶乳。夸特克中的其它组分可以包括普朗尼克(pluronic)、吐温(Tween)以及乙酰化单酸甘油酯。其它适合的纤维素衍生物包括：偏苯三酸乙酸纤维素(Eastman)；甲基纤维素(Pharmacoat,Methocel)；邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)；琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCS)；以及琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素(例如，AQOAT(Shin Etsu))。性能可以基于取代的程度和类型而变化。举例来说，HPMCP，诸如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F级别是适合的。性能可以基于取代的程度和类型而变化。举例来说，琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素的适合的级别包括(但不限于)AS-LG(LF)，在pH 5下溶解；AS-MG(MF)，在pH 5.5下溶解；以及AS-HG(HF)，在更高pH下溶解。这些聚合物作为颗粒或作为用于水性分散体的细粉提供；聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)。PVAP在pH>5下溶解，并且对水蒸气和胃液的渗透性小得多。

在一些实施方案中，包衣可以并且通常含有增塑剂和可能存在的其它包衣赋形剂，诸如着色剂、滑石和/或硬脂酸镁，这些在本领域中是众所周知的。适合的增塑剂包括柠檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、乙酰柠檬酸三乙酯(Citroflec A2)、碳蜡400(Carbowax 400，聚乙二醇400)、邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三丁酯、乙酰化单酸甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇以及邻苯二甲酸二丁酯。特别地，阴离子羧酸丙烯酸类聚合物通常将含有10-25重量％的增塑剂，尤其邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯以及三醋精。采用常规包覆技术，诸如喷雾或锅包衣来涂覆包衣。包衣厚度必须足以确保口服剂型保持完整直至达到肠道中局部递送的所需部位。

除增塑剂以外，着色剂、防粘剂、表面活性剂、消泡剂、润滑剂(例如，巴西棕榈蜡(carnuba wax)或PEG)可以添加至包衣中以溶解或分散包衣材料，并且改善包衣性能和包覆的产品。

在其它实施方案中，包括化合物1的本文所描述的配方使用脉冲剂型递送。脉冲剂型能够在受控的滞后时间后的预定时间点或在特定的部位处提供一次或多次即时释放脉冲。许多其它类型的控制释放***为本领域的一般技术人员所知并且适合与本文所描述的配方一起使用。这类递送***的实例包括例如基于聚合物的***，诸如聚乳酸和聚乙醇酸、聚酸酐和聚己内酯；多孔基质；基于非聚合物的***，其为脂质，包括固醇，诸如胆固醇、胆固醇酯以及脂肪酸，或天然脂肪，诸如单酸甘油酯、二酸甘油酯以及三酸甘油酯；水凝胶释放***；硅橡胶***；基于肽的***；蜡包衣、生物溶蚀性剂型、使用常规粘合剂的压缩片剂，等等。参看例如Liberman等,《医药剂型(Pharmaceutical Dosage Forms)》,第2版,第1卷,第209-214页(1990)；Singh等,《医药技术百科全书(Encyclopedia of PharmaceuticalTechnology)》,第2版,第751-753页(2002)；美国专利号4,327,725、4,624,848、4,968,509、5,461,140、5,456,923、5,516,527、5,622,721、5,686,105、5,700,410、5,977,175、6,465,014以及6,932,983，其中每一者特定地以引用的方式并入。

在一些实施方案中，提供了医药配方，其包括化合物1的粒子和至少一种分散剂或悬浮剂用于经口施用于受试者。配方可以是用于悬浮的粉末和/或颗粒，并且在与水掺混后，即获得实质上均匀的悬浮液。

应了解，在本文所描述的水性分散体或悬浮液中使用的上文所列出的添加剂之间存在重叠，这是因为给定的添加剂常常由领域中的不同从业医师以不同方式归类，或通常用于若干不同功能中的任一者。因此，上文所列出的添加剂应被视为仅仅是例示性的，并且不限制可以包括于本文所描述的配方中的添加剂的类型。这类添加剂的量可以容易地由本领域的技术人员根据所需的特定特性来确定。

给药和治疗方案

在一些实施方案中，施用于哺乳动物的化合物1的量为300毫克/天至并且包括1000毫克/天。在一些实施方案中，施用于哺乳动物的化合物1的量为420毫克/天至并且包括840毫克/天。在一些实施方案中，施用于哺乳动物的化合物1的量为约420毫克/天、约560毫克/天、或约840毫克/天。在一些实施方案中，施用于哺乳动物的化合物1的量为约420毫克/天。在一些实施方案中，施用于哺乳动物的化合物1的量为约560毫克/天。在一些实施方案中，化合物1的AUC_0-24介于约150与约3500ng·h/mL之间。在一些实施方案中，化合物1的AUC_0-24介于约500与约1100ng·h/mL之间。在一些实施方案中，化合物1经口施用。在一些实施方案中，化合物1每天施用一次，每天施用两次，或每天施用三次。在一些实施方案中，化合物1每天施用。在一些实施方案中，化合物1每天施用一次。在一些实施方案中，化合物1每隔一天施用。在一些实施方案中，化合物1是维持疗法。

化合物1可以用于制备药剂，这些药剂用于抑制Btk或其同源物，或用于治疗将至少部分受益于Btk或其同源物的抑制的疾病或病状，包括诊断患有血液恶性病的受试者。另外，治疗有治疗需要的受试者的本文所描述的疾病或病状中的任一者的方法涉及将含有化合物1或其医药学上可接受的盐、医药学上可接受的N-氧化物、医药学上有活性的代谢物、医药学上可接受的前药或医药学上可接受的溶剂化物的医药组合物以治疗有效量施用于所述受试者。

可以施用含有化合物1的组合物用于预防性、治疗性或维持性治疗。在一些实施方案中，施用含有化合物1的组合物用于治疗性应用(例如，施用于诊断患有血液恶性病的受试者)。在一些实施方案中，施用含有化合物1的组合物用于治疗性应用(例如，施用于易患上或以其它方式处于发展血液恶性病的风险下的受试者)。在一些实施方案中，含有化合物1的组合物作为维持疗法施用于正在缓解中的患者。

化合物1的量将取决于用途(例如，治疗性、预防性或维持性)。化合物1的量将取决于疾病或病状的严重性和过程，先前疗法，患者的健康状态、体重和对药物的反应，以及治疗医师的判断。在本领域的技术内充分考虑到通过常规实验(包括(但不限于)剂量递增临床试验)确定这类治疗有效量。在一些实施方案中，化合物1的量为300毫克/天至并且包括1000毫克/天。在一些实施方案中，化合物1的量为420毫克/天至并且包括840毫克/天。在一些实施方案中，化合物1的量为400毫克/天至并且包括860毫克/天。在一些实施方案中，化合物1的量为约360毫克/天。在一些实施方案中，化合物1的量为约420毫克/天。在一些实施方案中，化合物1的量为约560毫克/天。在一些实施方案中，化合物1的量为约840毫克/天。在一些实施方案中，化合物1的量为2毫克/公斤/天至并且包括13毫克/公斤/天。在一些实施方案中，化合物1的量为2.5毫克/公斤/天至并且包括8毫克/公斤/天。在一些实施方案中，化合物1的量为2.5毫克/公斤/天至并且包括6毫克/公斤/天。在一些实施方案中，化合物1的量为2.5毫克/公斤/天至并且包括4毫克/公斤/天。在一些实施方案中，化合物1的量为约2.5毫克/公斤/天。在一些实施方案中，化合物1的量为约8毫克/公斤/天。

在一个实施方案中，在犬中具有140mg剂量的本发明的片剂配方产生约260至400ng/mL(进食)和约300至400ng/mL(禁食)的C_max。在另一个实施方案中，配方产生约280至380ng/mL(进食)和约360至380ng/mL(禁食)的C_max。在一个特定实施方案中，配方产生约290ng/mL(进食)和约370ng/mL(禁食)的C_max。在另一个特定实施方案中，配方产生约370ng/mL(进食)和约370ng/mL(禁食)的C_max。在一个实施方案中，配方是湿式制粒配方。在一个实施方案中，片剂配方是配方BK02、BK21A或BK21B。在一个特定实施方案中，片剂配方是配方BK21A。在另一个特定实施方案中，片剂配方是配方BK21B。(表1E和1F)。

在一个实施方案中，在犬中具有140mg剂量的本发明的片剂配方产生约850至1050ng·h/mL(进食)和约850至1050ng·h/mL(禁食)的AUC。在另一个实施方案中，配方产生约870至1050ng·h/mL(进食)和约840至1000ng·h/mL(禁食)的AUC。在一个特定实施方案中，配方产生约875ng·h/mL(进食)和约1000ng·h/mL(禁食)的AUC。在另一个特定实施方案中，配方产生约1000ng·h/mL(进食)和约850ng·h/mL(禁食)的AUC。在一个实施方案中，配方是湿式制粒配方。在一个实施方案中，片剂配方是配方BK02、BK21A或BK21B。在一个特定实施方案中，片剂配方是配方BK21A。在另一个特定实施方案中，片剂配方是配方BK21B。(表1E和1F)。

在一个实施方案中，在犬中具有140mg剂量的本发明的片剂配方产生约150-250(进食)和100-160(禁食)的％F_rel(片剂/胶囊)(C_max)值。在一个特定实施方案中，配方产生约170(进食)和约110(禁食)的％F_rel(片剂/胶囊)(C_max)值。在另一个特定实施方案中，配方产生约230(进食)和约150(禁食)的％F_rel(片剂/胶囊)(C_max)值。在一个实施方案中，配方是湿式制粒配方。在一个实施方案中，片剂配方是配方BK02、BK21A或BK21B。在一个特定实施方案中，片剂配方是配方BK21A。在另一个特定实施方案中，片剂配方是配方BK21B。(表1E和1F)。

在一个实施方案中，在犬中具有140mg剂量的本发明的片剂配方产生约110-150(进食)和100-140(禁食)的％F_rel(片剂/胶囊)(AUC)值。在一个特定实施方案中，配方产生约120(进食)和约110(禁食)的％F_rel(片剂/胶囊)(AUC)值。在另一个特定实施方案中，配方产生约150(进食)和约130(禁食)的％F_rel(片剂/胶囊)(AUC)值。在一个实施方案中，配方是湿式制粒配方。在一个实施方案中，片剂配方是配方BK02、BK21A或BK21B。在一个特定实施方案中，片剂配方是配方BK21A。在另一个特定实施方案中，片剂配方是配方BK21B。(表1E和1F)。

在一个实施方案中，在犬中具有140mg剂量的本发明的片剂配方产生约90-105的％F_rel(进食/禁食)(C_max)值。在一个特定实施方案中，配方产生约95的％F_rel(进食/禁食)(C_max)值。在另一个特定实施方案中，配方产生约100的％F_rel(进食/禁食)(C_max)值。在一个实施方案中，配方是湿式制粒配方。在一个实施方案中，片剂配方是配方BK02、BK21A或BK21B。在一个特定实施方案中，片剂配方是配方BK21A。在另一个特定实施方案中，片剂配方是配方BK21B。(表1E和1F)。

在一个实施方案中，在犬中具有140mg剂量的本发明的片剂配方产生约90-140的％F_rel(进食/禁食)(AUC)值。在一个特定实施方案中，配方产生约100的％F_rel(进食/禁食)(AUC)值。在一个实施方案中，配方是湿式制粒配方。在一个实施方案中，片剂配方是配方BK02、BK21A或BK21B。在一个特定实施方案中，片剂配方是配方BK21A。在另一个特定实施方案中，片剂配方是配方BK21B。(表1E和1F)。

在一些实施方案中，本文所描述的医药组合物包括约140mg化合物1。在一些实施方案中，制备包括约140mg化合物1的片剂配方。在一些实施方案中，每天施用2个、3个、4个或5个片剂配方。在一些实施方案中，每天施用3个或4个胶囊。在一些实施方案中，片剂每天施用一次。在一些实施方案中，胶囊每天施用一次。在其它实施方案中，片剂一天施用多次。

并且片剂包含约560mg依鲁替尼。

在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其中片剂用于一天经口给药一次。本文所描述的高负荷固体片剂配方使得一天施用一个片剂成为可能并且每片含有约420mg至约840mg的大量依鲁替尼，诸如约420mg、约560mg或约840mg，或这些值中的任两者之间的任何范围，端点包括在内。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其中片剂包含560mg依鲁替尼。在另一个实施方案中是一种高负荷固体片剂配方，其中依鲁替尼呈微粉化形式。

在一些实施方案中，化合物1每天施用。在一些实施方案中，化合物1每隔一天施用。

在一些实施方案中，化合物1每天施用一次。在一些实施方案中，化合物1每天施用两次。在一些实施方案中，化合物1每天施用三次。在一些实施方案中，化合物1每天施用三次。

在一些实施方案中，施用化合物1直至疾病进展、不可接受的毒性或个体选择为止。在一些实施方案中，每天施用化合物1直至疾病进展、不可接受的毒性或个体选择为止。在一些实施方案中，每隔一天施用化合物1直至疾病进展、不可接受的毒性或个体选择为止。

在患者的状态改善的情况下，在医生判定后，可以连续地给与化合物的施用；或者，可以暂时减少或暂时停止正在施用的药物的剂量持续一定时长(即，“休药期”)。休药期的长度可以在2天与1年之间变化，包括(仅举例来说)2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在休药期期间的剂量减少可以为10％-100％，包括(仅举例来说)10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。

一旦患者的病状已经出现改善，即在必要时施用维持剂量。随后，施用的剂量或频率或两者可以随着症状变化而减少至改善的疾病、病症或病状得以保持的水平。然后，患者在症状的任何复发后可能需要长期的间歇性治疗。

将对应于这样的量的所给与的药剂的量将取决于以下因素而变化，诸如特定化合物、疾病的严重性、需要治疗的受试者或宿主的身份(例如，体重)，但仍然可以常规地以本领域中已知的方式根据围绕病例的特定情形来确定，包括例如正在施用的特定药剂、施用途径以及正在治疗的受试者或宿主。一般来说，然而，成人治疗所采用的剂量将通常在每天0.02-5000mg或每天约1-1500mg的范围内。所需剂量可以便利地呈现为单次剂量或同时(或经过一段短的时段)或以适当的时间间隔施用的分次剂量，例如，每天两个、三个、四个或更多个子剂量。

本文所描述的医药组合物或配方可以呈适合于单次施用精确剂量的单位剂型。在单位剂型中，配方分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以呈含有离散量的配方的包装形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊，以及小瓶或安瓿中的粉末。水性悬浮液组合物可以包装在单剂量不可重封容器中。或者，可以使用多剂量可重封容器，在这种情况下典型的是在组合物中包括防腐剂。在一些实施方案中，每个单位剂型包含140mg化合物1。在一些实施方案中，每天向个体施用1个单位剂型。在一些实施方案中，每天向个体施用2个单位剂型。在一些实施方案中，每天向个体施用3个单位剂型。在一些实施方案中，每天向个体施用4个单位剂型。

前述范围仅仅是示意性的，因为关于个别治疗方案的变量的数目是很大的，并且从这些推荐值的相当大的偏移并不少见。这类剂量可以取决于许多变量而改变，这些变量不限于所使用的化合物的活性、有待治疗的疾病或病状、施用模式、个别受试者的需求、正在治疗的疾病或病状的严重性、以及从业医师的判断。

这类治疗方案的毒性和治疗功效可以通过标准医药程序在细胞培养物或实验动物中确定，包括(但不限于)LD₅₀(使50％的群体致死的剂量)和ED₅₀(在50％的群体中治疗有效的剂量)的确定。毒性与治疗作用之间的剂量比是治疗指数并且其可以表述为LD₅₀与ED₅₀之间的比率。展现高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养检验和动物研究获得的数据可以用于制定供人类使用的剂量的范围。这类化合物的剂量优选地处于包括具有最小毒性的ED₅₀的循环浓度的范围内。取决于所采用的剂型和所利用的施用途径，剂量可以在这个范围内变化。

组合疗法

在某些情况下，与另一种治疗剂组合施用化合物1是适当的。

在一个实施方案中，本文所描述的组合物和方法还与其它治疗剂联合使用，这些治疗剂针对其对正在治疗的病状的特定适用性而选择。一般来说，本文所描述的组合物并且在采用组合疗法的实施方案中其它药剂并不必须在同一医药组合物中施用，并且由于不同的物理和化学特征，因此通过不同途径施用。在一个实施方案中，初始施用根据既定方案进行，并且然后基于所观测的作用，进一步修改剂量、施用模式以及施用时间。

在各种实施方案中，并行(例如，同时、基本上同时或在相同治疗方案内)或依序施用化合物，这取决于疾病的性质、患者的病状以及所使用的化合物的实际选择。在某些实施方案中，施用顺序的确定和在治疗方案期间每种治疗剂的施用重复的次数是基于正在治疗的疾病和患者的病状的评估。

对于本文所描述的组合疗法，共同施用的化合物的剂量取决于所采用的联合药物(co-drug)的类型、所采用的特定药物、正在治疗的疾病或病状等等而变化。

这类组合的个别化合物在独立或组合的医药配方中依序或同时施用。在一个实施方案中，个别化合物将在组合的医药配方中同时施用。已知的治疗剂的适当剂量将为本领域的技术人员所了解。

本文所提及的组合便利地连同医药学上可接受的稀释剂或载剂一起呈现用于以医药组合物的形式使用。

在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体的癌症的方法，其包括：向个体施用一定量的化合物1。在一些实施方案中，这种方法进一步包括施用第二种癌症治疗方案。

在一些实施方案中，在第二种癌症治疗方案之前施用Btk抑制剂减少对第二种癌症治疗方案的免疫介导的反应。在一些实施方案中，在奥法木单抗(ofatumumab)之前施用化合物1减少对奥法木单抗的免疫介导的反应。

在一些实施方案中，第二种癌症治疗方案包含化学治疗剂、类固醇、免疫治疗剂、靶向疗法，或其组合。在一些实施方案中，第二种癌症治疗方案包含B细胞受体路径抑制剂。在一些实施方案中，B细胞受体路径抑制剂是CD79A抑制剂、CD79B抑制剂、CD19抑制剂、Lyn抑制剂、Syk抑制剂、PI3K抑制剂、Blnk抑制剂、PLCγ抑制剂、PKCβ抑制剂，或其组合。在一些实施方案中，第二种癌症治疗方案包含抗体、B细胞受体信号传导抑制剂、PI3K抑制剂、IAP抑制剂、mTOR抑制剂、免疫化学疗法、放射免疫治疗剂、DNA损伤剂、蛋白酶体抑制剂、Cyp3A4抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂、刺猬抑制剂(hedgehog inhibitor)、Hsp90抑制剂、端粒酶抑制剂、Jak1/2抑制剂、蛋白酶抑制剂、PKC抑制剂、PARP抑制剂，或其组合。

在一些实施方案中，第二种癌症治疗方案包含苯丁酸氮芥(chlorambucil)、异环磷酰胺(ifosphamide)、阿霉素(doxorubicin)、美沙拉嗪(mesalazine)、沙利度胺(thalidomide)、来那度胺(lenalidomide)、替西罗莫司(temsirolimus)、依维莫司(everolimus)、氟达拉滨(fludarabine)、福他替尼(fostamatinib)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)、奥法木单抗、利妥昔单抗(rituximab)、***(dexamethasone)、强的松(prednisone)、CAL-101、异贝莫单抗(ibritumomab)、托西莫单抗(tositumomab)、硼替佐米(bortezomib)、喷司他丁(pentostatin)、内皮抑素(endostatin)、EPOCH-R、DA-EPOCH-R、利福平(rifampin)、色林克(selinexor)、吉西他滨(gemcitabine)、阿托珠单抗(obinutuzumab)、卡莫司汀(carmustine)、阿糖胞苷(cytarabine)、美法仑(melphalan)、乌妥昔单抗(ublituximab)、帕博西尼(palbociclib)、ACP-196(Acerta Pharma BV)、TGR-1202(TG Therapeutics,Inc.)、TEDDI、TEDD、MEDI4736(AstraZeneca)、ABT-0199(AbbVie)、CC-122(Celgene Corporation)、LD-AraC、酮康唑(ketoconazole)、依托泊苷(etoposide)、卡铂(carboplatin)、莫西沙星(moxifloxacin)、叶醛酸(citrovorum)、甲氨蝶呤(methotrexate)、非格司亭(filgrastim)、美司纳(mesna)、长春新碱(vincristine)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、红霉素(erythromycin)、伏立康唑(voriconazole)、纳武单抗(nivolumab)，或其组合。

在一些实施方案中，第二种癌症治疗方案包含环磷酰胺、羟基柔红霉素(hydroxydaunorubicin)、长春新碱和强的松，以及任选地，利妥昔单抗。

在一些实施方案中，第二种癌症治疗方案包含苯达莫司汀(bendamustine)和利妥昔单抗。

在一些实施方案中，第二种癌症治疗方案包含氟达拉滨、环磷酰胺以及利妥昔单抗。

在一些实施方案中，第二种癌症治疗方案包含环磷酰胺、长春新碱和强的松，以及任选地，利妥昔单抗。

在一些实施方案中，第二种癌症治疗方案包含依托泊苷、阿霉素、长春新碱、环磷酰胺、强的松龙(prednisolone)，以及任选地，利妥昔单抗。

在一些实施方案中，第二种癌症治疗方案包含***和来那度胺。

在一些实施方案中，第二种癌症治疗包含蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中，第二种治疗包含硼替佐米。在一些实施方案中，第二种癌症治疗包含环氧酮。在一些实施方案中，第二种癌症治疗包含环氧霉素(epoxomicin)。在一些实施方案中，第二种癌症治疗包含四肽环氧酮。在一些实施方案中，第二种癌症治疗包含卡非佐米(carfilzomib)。在一些实施方案中，第二种癌症治疗包含双硫仑(disulfram)、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯(epigallocatechin-3-gallate)、放线菌内酰胺A(salinosporamide A)、ONX 0912m CEP-18770、MLN9708或MG132。

在一些实施方案中，第二种癌症治疗包含Cyp3A4抑制剂。在一些实施方案中，第二种癌症治疗包含茚地那韦(indinavir)、奈非那韦(nelfinavir)、利托那韦(ritonavir)、克拉霉素(clarithromycin)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑、奈法唑酮(nefazodone)。在一些实施方案中，第二种癌症治疗包含酮康唑。

在一些实施方案中，第二种癌症治疗包含两面神激酶(Janus Kinase，JAK)抑制剂。在一些实施方案中，第二种治疗包含来他替尼(Lestaurtinib)、托法替尼(Tofacitinib)、鲁索替尼(Ruxolitinib)、CYT387、巴瑞克替尼(Baricitinib)或帕瑞替尼(Pacritinib)。

在一些实施方案中，第二种癌症治疗包含组蛋白脱乙酰酶抑制剂(HDAC抑制剂，HDI)。在一些实施方案中，第二种癌症治疗包含异羟肟酸(或异羟肟酸盐)，诸如曲古菌素A(trichostatin A)、伏立诺他(vorinostat，SAHA)、贝利司他(belinostat，PXD101)、LAQ824以及帕比司他(panobinostat，LBH589)；环状四肽，诸如曲柏辛B(trapoxin B)；缩酚肽；苯甲酰胺，诸如恩替诺特(entinostat，MS-275)、CI994以及莫西司他(mocetinostat，MGCD0103)；亲电酮；或脂肪酸化合物，诸如苯丁酸盐和丙戊酸。

额外的癌症治疗方案包括氮芥，诸如苯达莫司汀、苯丁酸氮芥、甲川氯(chlormethine)、环磷酰胺、异环磷酰胺(ifosfamide)、美法仑、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)；烷基磺酸盐，如白消安(busulfan)、甘露舒凡(mannosulfan)、曲奥舒凡(treosulfan)；乙烯亚胺，如卡波醌(carboquone)、塞替派(thiotepa)、三亚胺醌(triaziquone)；亚硝基脲，如卡莫司汀、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、司莫司汀(semustine)、链脲菌素(streptozocin)；环氧化物，诸如依托格鲁(etoglucid)；其它烷化剂，诸如达卡巴嗪(dacarbazine)、二溴甘露醇(mitobronitol)、哌泊溴烷(pipobroman)、替莫唑胺(temozolomide)；叶酸类似物，诸如甲氨蝶呤、培美曲塞(permetrexed)、普拉曲沙(pralatrexate)、雷替曲塞(raltitrexed)；嘌呤类似物，诸如克拉屈滨(cladribine)、氯法拉滨(clofarabine)、氟达拉滨、巯基嘌呤(mercaptopurine)、奈拉滨(nelarabine)、硫鸟嘌呤(tioguanine)；嘧啶类似物，诸如阿扎胞苷(azacitidine)、卡培他滨(capecitabine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、地西他滨(decitabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨、替加氟(tegafur)；长春花生物碱，诸如长春碱(vinblastine)、长春新碱、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)；鬼臼毒素衍生物，诸如依托泊苷、替尼泊苷(teniposide)；秋水仙碱衍生物，诸如秋水仙胺(demecolcine)；紫杉烷(taxane)，诸如多烯紫杉醇、太平洋紫杉醇、聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex)；其它植物生物碱和天然产物，诸如曲贝替定(trabectedin)；放线菌素(actinomycine)，诸如放线菌素D(dactinomycin)；蒽环霉素(antracycline)，诸如阿柔比星(aclarubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、阿霉素、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星(pirarubicin)、戊柔比星(valrubicin)、佐柔比星(zorubincin)；其它细胞毒性抗生素，诸如博莱霉素(bleomycin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、丝裂霉素(mitomycin)、普卡霉素(plicamycin)；铂化合物，诸如卡铂、顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、赛特铂(satraplatin)；甲肼，诸如丙卡巴肼(procarbazine)；敏化剂，诸如氨基乙酰丙酸、乙丙昔罗(efaproxiral)、氨基乙酰丙酸甲酯、卟吩姆钠(porfimer sodium)、替莫泊芬(temoporfin)；蛋白激酶抑制剂，诸如达沙替尼(dasatinib)、埃罗替尼(erlotinib)、依维莫司、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕佐纳尼(pazonanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、替西罗莫司；其它抗赘生剂，诸如阿利维甲酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、安吖啶(amzacrine)、阿那格雷(anagrelide)、三氧化二砷、天冬酰胺酶、蓓萨罗丁(bexarotene)、硼替佐米、塞来昔布(celecoxib)、地尼白介素(denileukin diftitox)、雌莫司汀(estramustine)、羟基脲(hydroxycarbamide)、伊立替康(irinotecan)、氯尼达明(lonidamine)、马索罗酚(masoprocol)、米替福新(miltefosein)、米托胍腙(mitoguazone)、米托坦(mitotane)、奥利默森(oblimersen)、培门冬酶(pegaspargase)、喷司他丁、罗米地辛(romidepsin)、塞西马集(sitimageneceradenovec)、噻唑呋林(tiazofurine)、拓扑替康(topotecan)、维甲酸(tretinoin)、伏立诺他；***，诸如乙烯雌酚(diethylstilbenol)、乙炔***(ethinylestradiol)、磷雌酚(fosfestrol)、聚磷酸***(polyestradiol phosphate)；孕激素，诸如孕诺酮(gestonorone)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)；***释放激素类似物，诸如布舍瑞林(buserelin)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、曲普瑞林(triptorelin)；抗***，诸如氟维司群(fulvestrant)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)；抗雄激素，诸如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide)；酶抑制剂，氨鲁米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、福美司坦(formestane)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorozole)；其它激素拮抗剂，诸如阿巴瑞克(abarelix)、地加瑞克(degarelix)；免疫刺激剂，诸如二盐酸组胺(histamine dihydrochloride)、米伐木肽(mifamurtide)、匹多莫德(pidotimod)、普乐沙福(plerixafor)、罗喹美克(roquinimex)、胸腺五肽(thymopentin)；免疫抑制剂，诸如依维莫司、胍立莫司(gusperimus)、来氟米特(leflunomide)、霉酚酸(mycophenolic acid)、西罗莫司(sirolimus)；钙调磷酸酶(calcineurin)抑制剂，诸如环孢素(ciclosporin)、他克莫司(tacrolimus)；其它免疫抑制剂，诸如硫唑嘌呤(azathioprine)、来那度胺、甲氨蝶呤、沙利度胺；以及放射性药品，诸如碘苄胍(iobenguane)。

额外的癌症治疗方案包括干扰素、白介素、肿瘤坏死因子、生长因子，等等。

额外的癌症治疗方案包括免疫刺激剂，诸如安西司亭(ancestim)、非格司亭、来格司亭(lenograstim)、莫拉司亭(molgramostim)、培非格司亭(pegfilgrastim)、沙格司亭(sargramostim)；干扰素，诸如天然干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、复合干扰素(interferon alfacon-1)、干扰素α-n1、天然干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、聚乙二醇化干扰素α-2a、聚乙二醇化干扰素α-2b；白介素，诸如阿地白介素(aldesleukin)、奥普瑞白介素(oprelvekin)；其它免疫刺激剂，诸如BCG疫苗、醋酸格拉替雷(glatirameracetate)、二盐酸组胺、免疫花青(immunocyanin)、香菇多糖(lentinan)、黑素瘤疫苗、米伐木肽、培加酶(pegademase)、匹多莫德、普乐沙福、多聚I:C、多聚ICLC、罗喹美克、他索纳明(tasonermin)、胸腺五肽；免疫抑制剂，诸如阿巴西普(abatacept)、阿贝莫司(abetimus)、阿法西普(alefacept)、抗淋巴细胞免疫球蛋白(马)、抗胸腺细胞免疫球蛋白(兔)、依库珠单抗(eculizumab)、依法珠单抗(efalizumab)、依维莫司、胍立莫司、来氟米特、莫柔单抗-CD3(muromab-CD3)、霉酚酸、那他珠单抗(natalizumab)、西罗莫司；TNFα抑制剂，诸如阿达木单抗(adalimumab)、阿非莫单抗(afelimomab)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumabpegol)、依那西普(etanercept)、戈利木单抗(golimumab)、英利昔单抗(infliximab)；白介素抑制剂，诸如阿那白滞素(anakinra)、巴利昔单抗(basiliximab)、康纳单抗(canakinumab)、达利珠单抗(daclizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)、利纳西普(rilonacept)、托珠单抗(tocilizumab)、优特克单抗(ustekinumab)；钙调磷酸酶抑制剂，诸如环孢素、他克莫司；其它免疫抑制剂，诸如硫唑嘌呤、来那度胺、甲氨蝶呤、沙利度胺。

额外的癌症治疗方案包括阿达木单抗、阿仑单抗(alemtuzumab)、巴利昔单抗、贝伐单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、聚乙二醇化赛妥珠单抗、达利珠单抗、依库珠单抗、依法珠单抗、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、异贝莫单抗替坦(ibritumomabtiuxetan)、英利昔单抗、莫罗单抗-CD3(muromonab-CD3)、那他珠单抗、帕尼单抗(panitumumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、利妥昔单抗、托西莫单抗、曲妥珠单抗(trastuzumab)等等，或其组合。

额外的癌症治疗方案包括单克隆抗体，诸如阿仑单抗、贝伐单抗、卡妥索单抗(catumaxomab)、西妥昔单抗、依决洛单抗(edrecolomab)、吉妥珠单抗、奥法木单抗、帕尼单抗、利妥昔单抗、曲妥珠单抗、免疫抑制剂、依库珠单抗、依法珠单抗、莫柔单抗-CD3、那他珠单抗；TNFα抑制剂，诸如阿达木单抗、阿非莫单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗、戈利木单抗、英利昔单抗、白介素抑制剂、巴利昔单抗、康纳单抗、达利珠单抗、美泊利单抗、托珠单抗、优特克单抗、放射性药品、异贝莫单抗替坦、托西莫单抗；其它单克隆抗体，诸如阿巴伏单抗(abagovomab)、阿德木单抗(adecatumumab)、阿仑单抗、抗CD30单克隆抗体Xmab2513、抗MET单克隆抗体MetMab、阿泊珠单抗(apolizumab)、阿扑单抗(apomab)、阿西莫单抗(arcitumomab)、巴利昔单抗、双特异性抗体2B1、布利莫单抗(blinatumomab)、贝伦妥单抗维多汀(brentuximab vedotin)、卡罗单抗喷地肽(capromab pendetide)、西妥木单抗(cixutumumab)、克地西单抗(claudiximab)、可那木单抗(conatumumab)、达西珠单抗(dacetuzumab)、地诺单抗(denosumab)、依库珠单抗、依帕珠单抗(epratuzumab)、依帕珠单抗、厄马索单抗(ertumaxomab)、埃达珠单抗(etaracizumab)、芬妥木单抗(figitumumab)、非苏木单抗(fresolimumab)、加利昔单抗(galiximab)、盖尼塔单抗(ganitumab)、吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin)、格莱木单抗(glembatumumab)、异贝莫单抗、英妥珠单抗奥唑米星(inotuzumab ozogamicin)、伊匹单抗(ipilimumab)、来沙木单抗(lexatumumab)、林妥珠单抗(lintuzumab)、林妥珠单抗、鲁卡木单抗(lucatumumab)、马帕木单抗(mapatumumab)、马妥珠单抗(matuzumab)、米拉珠单抗(milatuzumab)、单克隆抗体CC49、奈西木单抗(necitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、奥法木单抗、奥戈伏单抗(oregovomab)、帕妥珠单抗(pertuzumab)、拉马库单抗(ramacurimab)、兰尼单抗、希普利珠单抗(siplizumab)、奈匹珠单抗(sonepcizumab)、他尼珠单抗(tanezumab)、托西莫单抗、曲妥珠单抗、曲美木单抗(tremelimumab)、图妥珠单抗西莫白介素(tucotuzumabcelmoleukin)、维妥珠单抗(veltuzumab)、维西珠单抗(visilizumab)、伏洛昔单抗(volociximab)、扎鲁木单抗(zalutumumab)。

额外的癌症治疗方案包括影响肿瘤微环境，诸如细胞信号传导网络(例如，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)信号传导路径、来自B细胞受体和IgE受体的信号传导)的药剂。在一些实施方案中，第二种药剂是PI3K信号传导抑制剂或syc激酶抑制剂。在一个实施方案中，syk抑制剂是R788。在另一个实施方案中是PKCγ抑制剂，诸如(仅举例来说)恩扎妥林(enzastaurin)。

在一些实施方案中，额外的治疗剂包含镇痛剂，诸如对乙酰氨基酚(acetaminophen)。

在一些实施方案中，额外的治疗剂包含选自以下的药剂：LYN、SYK、JAK、PI3K、PLCγ、MAPK、MEK或NFκB的抑制剂。

影响肿瘤微环境的药剂的实例包括PI3K信号传导抑制剂、syc激酶抑制剂、蛋白激酶抑制剂，诸如达沙替尼、埃罗替尼、依维莫司、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、尼洛替尼、帕佐纳尼、索拉非尼、舒尼替尼、替西罗莫司；其它血管生成抑制剂，诸如GT-111、JI-101、R1530；其它激酶抑制剂，诸如AC220、AC480、ACE-041、AMG 900、AP24534、Arry-614、AT7519、AT9283、AV-951、阿西替尼(axitinib)、AZD1152、AZD7762、AZD8055、AZD8931、巴氟替尼(bafetinib)、BAY 73-4506、BGJ398、BGT226、BI 811283、BI6727、BIBF 1120、BIBW 2992、BMS-690154、BMS-777607、BMS-863233、BSK-461364、CAL-101、CEP-11981、CYC116、DCC-2036、地纳利布(dinaciclib)、乳酸多韦替尼(dovitinib lactate)、E7050、EMD 1214063、ENMD-2076、福他替尼二钠(fostamatinib disodium)、GSK2256098、GSK690693、INCB18424、INNO-406、JNJ-26483327、JX-594、KX2-391、利尼伐尼(linifanib)、LY2603618、MGCD265、MK-0457、MK1496、MLN8054、MLN8237、MP470、NMS-1116354、NMS-1286937、ON 01919.Na、OSI-027、OSI-930、Btk抑制剂、PF-00562271、PF-02341066、PF-03814735、PF-04217903、PF-04554878、PF-04691502、PF-3758309、PHA-739358、PLC3397、祖细胞生成素(progenipoietin)、R547、R763、雷莫芦单抗(ramucirumab)、瑞戈非尼(regorafenib)、RO5185426、SAR103168、SCH727965、SGI-1176、SGX523、SNS-314、TAK-593、TAK-901、TKI258、TLN-232、TTP607、XL147、XL228、XL281RO5126766、XL418、XL765。

与Btk抑制剂化合物组合使用的抗癌剂的其它实例包括丝裂原活化蛋白激酶信号传导的抑制剂，例如，U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青霉素(wortmannin)或LY294002；Syk抑制剂；mTOR抑制剂；以及抗体(例如，瑞图宣(rituxan))。

可以与Btk抑制剂化合物组合采用的其它抗癌剂包括亚德里亚霉素(adriamycin)、放线菌素D、博莱霉素、长春碱、顺铂、阿西维辛(acivicin)；阿柔比星；盐酸阿可达佐(acodazole hydrochloride)；阿克罗宁(acronine)；阿多来新(adozelesin)；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素(ambomycin)；醋酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；氨鲁米特；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑；蒽霉素(anthramycin)；天冬酰胺酶；曲林菌素(asperlin)；阿扎胞苷；阿扎替派(azetepa)；阿佐霉素(azotomycin)；巴马司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡鲁胺；盐酸比生群(bisantrenehydrochloride)；二甲磺酸双奈法德(bisnafide dimesylate)；比折来新(bizelesin)；硫酸博莱霉素(bleomycin sulfate)；布喹那钠(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放线菌素C(cactinomycin)；卡鲁睾酮(calusterone)；卡拉酰胺(caracemide)；卡贝替姆(carbetimer)；卡铂；卡莫司汀；盐酸卡柔比星(carubicinhydrochloride)；卡折来新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥；西罗霉素(cirolemycin)；克拉屈滨；甲磺酸克立那托(crisnatol mesylate)；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；盐酸柔红霉素(daunorubicin hydrochloride)；地西他滨；右奥马铂(dexormaplatin)；地扎胍宁(dezaguanine)；甲磺酸地扎胍宁(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；阿霉素；盐酸阿霉素(doxorubicin hydrochloride)；屈洛昔芬(droloxifene)；柠檬酸屈洛昔芬(droloxifene citrate)；丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)；达佐霉素(duazomycin)；依达曲沙(edatrexate)；盐酸依氟鸟氨酸(eflornithine hydrochloride)；依沙芦星(elsamitrucin)；恩洛铂(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；盐酸表柔比星(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；盐酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸钠(estramustine phosphate sodium)；依他硝唑(etanidazole)；依托泊苷；磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)；艾托卜宁(etoprine)；盐酸法屈唑(fadrozolehydrochloride)；法扎拉滨(fazarabine)；维甲酰酚胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶；氟西他滨(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星钠(fostriecin sodium)；吉西他滨；盐酸吉西他滨(gemcitabine hydrochloride)；羟基脲(hydroxyurea)；盐酸伊达比星(idarubicin hydrochloride)；异环磷酰胺；伊莫福新(iimofosine)；白介素Il(包括重组白介素II或rlL2)；干扰素α-2a；干扰素α-2b；干扰素α-n1；干扰素α-n3；干扰素β-la；干扰素γ-lb；异丙铂(iproplatin)；盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；醋酸兰瑞肽(lanreotide acetate)；来曲唑；醋酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)；盐酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索钠(lometrexol sodium)；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；马索罗酚；美登素(maytansine)；盐酸二氯甲基二乙胺(mechlorethamine hydrochloride)；醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)；醋酸美仑孕酮(melengestrol acetate)；美法仑；美诺立尔(menogaril)；巯基嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠(methotrexate sodium)；氯苯氨啶(metoprine)；美乌替派(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托克星(mitocarcin)；米托罗明(mitocromin)；米托洁林(mitogillin)；米托马星(mitomalcin)；丝裂霉素；米托司培(mitosper)；米托坦；盐酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；霉酚酸；诺考达唑(nocodazoie)；诺加霉素(nogalamycin)；奥马铂(ormaplatin)；奥昔舒仑(oxisuran)；培门冬酶；培利霉素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培洛霉素(peplomycin sulfate)；培磷酰胺(perfosfamide)；哌泊溴烷；哌泊舒凡(piposulfan)；盐酸吡罗蒽醌(piroxantronehydrochloride)；普卡霉素；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆钠；泊非霉素(porfiromycin)；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤霉素(puromycin)；盐酸嘌呤霉素(puromycin hydrochloride)；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；罗谷亚胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；盐酸沙芬戈(safingolhydrochloride)；司莫司汀；辛曲秦(simtrazene)；磷乙酰天冬氨酸钠(sparfosatesodium)；司帕霉素(sparsomycin)；盐酸螺旋锗(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺铂(spiroplatin)；链黑菌素(streptonigrin)；链脲菌素；磺氯苯脲(sulofenur)；他利霉素(talisomycin)；替可加兰钠(tecogalan sodium)；替加氟；盐酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆(teroxirone)；睾内酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鸟嘌呤(thioguanine)；塞替派；噻唑羧胺核苷(tiazofurin)；替拉扎明(tirapazamine)；柠檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；醋酸曲托龙(trestolone acetate)；磷酸曲西立滨(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；乌瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；维替泊芬(verteporfin)；硫酸长春碱(vinblastine sulfate)；硫酸长春新碱(vincristine sulfate)；长春地辛；硫酸长春地辛(vindesine sulfate)；硫酸长春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸长春苷酯(vinglycinate sulfate)；硫酸长春罗辛(vinleurosine sulfate)；酒石酸长春瑞滨(vinorelbine tartrate)；硫酸长春罗定(vinrosidine sulfate)；硫酸长春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑；折尼铂(zeniplatin)；净司他丁(zinostatin)；盐酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)。

可以与Btk抑制剂化合物组合采用的其它抗癌剂包括：20-表-1,25-二羟基维生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙(abiraterone)；阿柔比星；酰基富烯(acylfulvene)；腺环戊醇(adecypenol)；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；氨莫司汀(ambamustine)；阿米多克(amidox)；氨磷汀(amifostine)；氨基乙酰丙酸；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯(andrographolide)；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形态发生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗雄激素，***癌；抗***；抗瘤酮(antineoplaston)；反义寡核苷酸；甘氨酸阿非迪霉素(aphidicolin glycinate)；凋亡基因调节剂；凋亡调控剂；无嘌呤酸；阿糖-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨酶；奥沙那宁(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿西他汀1(axinastatin1)；阿西他汀2(axinastatin 2)；阿西他汀3(axinastatin 3)；阿扎司琼(azasetron)；阿扎毒素(azatoxin)；重氮酪氨酸(azatyrosine)；浆果赤霉素III(baccatin III)衍生物；巴览醇(balanol)；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢卟吩(benzochlorin)；苯甲酰星孢菌素(benzoylstaurosporine)；β内酰胺衍生物；β-阿理新(beta-alethine)；β克拉霉素B(betaclamycin B)；白桦脂酸(betulinic acid)；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群(bisantrene)；二吖丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；双奈法德(bisnafide)；比斯塔汀A(bistratene A)；比折来新；贝瑞法特(breflate)；溴匹立明；布朵替坦(budotitane)；丁硫氨酸亚砜胺(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇(calcipotriol)；卡弗他丁C(calphostin C)；喜树碱(camptothecin)衍生物；金丝雀痘IL-2(canarypox IL-2)；卡培他滨；甲酰胺-氨基-***；羧胺***(carboxyamidotriazole)；CaRest M3；CARN 700；软骨源性抑制剂；卡折来新；酪蛋白激酶抑制剂(ICOS)；栗精胺(castanospermine)；抗菌肽B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；二氢卟吩(chlorln)；氯喹喔啉磺酰胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；顺卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈滨；氯米芬(clomifene)类似物；克霉唑(clotrimazole)；碰撞霉素A(collismycinA)；碰撞霉素B(collismycin B)；考布他汀A4(combretastatin A4)；考布他汀(combretastatin)类似物；克纳宁(conagenin)；甘蓝海绵素816(crambescidin 816)；克立那托(crisnatol)；念珠藻素8(cryptophycin 8)；念珠藻素A(cryptophycin A)衍生物；库拉素A(curacin A)；环戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)；环铂(cycloplatam)；塞培霉素(cypemycin)；阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)；溶细胞因子(cytolyticfactor)；细胞抑素(cytostatin)；达昔单抗(dacliximab)；地西他滨；脱氢膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；德舍瑞林(deslorelin)；***；右异环磷酰胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右维拉帕米(dexverapamil)；地吖醌；膜海鞘素B(didemnin B)；地多克(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氢-5-氮杂胞苷；9-二氧霉素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；二十二醇；多拉司琼(dolasetron)；脱氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬；屈***酚(dronabinol)；倍癌霉素SA(duocarmycin SA)；依布硒林(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依决洛单抗；依氟鸟氨酸(eflornithine)；榄香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；爱普列特(epristeride)；雌莫司汀类似物；***激动剂；***拮抗剂；依他硝唑；磷酸依托泊苷；依西美坦；法屈唑(fadrozole)；法扎拉滨；维甲酰酚胺；非格司亭；非那雄胺(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟海星酮(fluasterone)；氟达拉滨；盐酸氟多诺辛(fluorodaunorunicinhydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀；德卟啉钆(gadolinium texaphyrin)；硝酸镓；加洛他滨(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；庚胺磺酰(hepsulfam)；调蛋白(heregulin)；六亚甲基双乙酰胺；金丝桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊达比星；艾多昔芬(idoxifene)；伊决孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛马司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮(imidazoacridone)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激肽；胰岛素-诸如生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘阿霉素(iododoxorubicin)；4-甘薯苦醇(ipomeanol,4-)；伊罗普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；异本格唑(isobengazole)；异高软海绵素B(isohomohalicondrin B)；伊他司琼(itasetron)；结丝立得(jasplakinolide)；卡哈拉得F(kahalalide F)；三醋酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)；兰瑞肽(lanreotide)；雷拉霉素(leinamycin)；来格司亭；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；雷托他汀(leptolstatin)；来曲唑；白血病抑制因子；白细胞α干扰素；亮丙瑞林(leuprolide)+***+孕酮；亮丙瑞林；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；线性聚胺类似物；亲脂二糖肽；亲脂铂化合物；噻唑啉海洋环肽7(lissoclinamide 7)；洛铂(lobaplatin)；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼达明；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立宾(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉镥(lutetium texaphyrin)；利索茶碱(lysofylline)；裂解肽；美坦辛(maitansine)；甘露他汀A(mannostatin A)；马立马司他(marimastat)；马索罗酚；乳腺丝抑蛋白(maspin)；基质溶解素(matrilysin)抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；美巴龙(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；甲硫氨酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制剂；米非司酮(mifepristone)；米替福新(miltefosine)；米立司亭(mirimostim)；错配双股RNA；米托胍腙；二溴卫矛醇(mitolactol)；丝裂霉素类似物；米托萘胺(mitonafide)；丝裂毒素成纤维细胞生长因子-皂草素(mitotoxin fibroblast growth factor-saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀(mofarotene)；莫拉司亭；单克隆抗体，人绒毛膜***；单磷酰脂质A+分枝杆菌细胞壁sk；莫哌达醇(mopidamol)；多药耐药基因抑制剂；基于多肿瘤抑制因子1的疗法；芥类抗癌剂；印度洋海绵B(mycaperoxide B)；分枝杆菌细胞壁提取物；迈泼龙(myriaporone)；N-乙酰地那林(N-acetyldinaline)；N-取代的苯甲酰胺；那法瑞林(nafarelin)；那瑞替喷(nagrestip)；纳洛酮+喷他佐辛(naloxone+pentazocine)；纳帕维(napavin)；萘萜二醇(naphterpin)；那托司亭(nartograstim)；奈达铂(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性肽链内切酶；尼鲁米特；二左霉素(nisamycin)；一氧化氮调节剂；硝基氧抗氧化剂；尼多林(nitrullyn)；O6-苯甲基鸟嘌呤；奥曲肽(octreotide)；冲蒽酮(okicenone)；寡核苷酸；奥那司酮(onapristone)；昂丹司琼(ondansetron)；昂丹司琼；奥瑞新(oracin)；口服细胞因子诱导剂；奥马铂；奥沙特隆(osaterone)；奥沙利铂；厄诺霉素(oxaunomycin)；帕劳胺(palauamine)；棕榈酰根霉素(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；人参三醇(panaxytriol)；帕诺米芬(panomifene)；副细菌素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培门冬酶；培得星(peldesine)；戊聚糖多硫酸钠(pentosan polysulfate sodium)；喷司他丁；喷托唑(pentrozole)；全氟溴烷(perflubron)；培磷酰胺；紫苏醇(perillyl alcohol)；吩嗪霉素(phenazinomycin)；苯乙酸盐；磷酸酶抑制剂；毕西巴尼(picibanil)；盐酸匹鲁卡品(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星；吡曲克辛(piritrexim)；普拉色汀A(placetinA)；普拉色汀B(placetin B)；纤溶酶原活化物抑制剂；铂络合物；铂化合物；铂-三胺络合物；卟吩姆钠；泊非霉素；强的松；丙基双吖啶酮(propyl bis-acridone)；***素J2(prostaglandin J2)；蛋白酶体抑制剂；基于蛋白A的免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂，微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素(purpurin)；吡唑并吖啶(pyrazoloacridine)；吡哆醛化血红蛋白聚氧乙烯偶联物(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylerie conjugate)；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼(ramosetron)；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；脱甲基化瑞替普汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸铼Re 186(rhenium Re 186etidronate)；根霉素(rhizoxin)；核酶；RII维甲酰胺(RII retinamide)；罗谷亚胺；罗希吐碱(rohitukine)；罗莫肽(romurtide)；罗喹美克；卢比格酮B1(rubiginone B1)；如波希尔(ruboxyl)；沙芬戈；沙因托品(saintopin)；SarCNU；肌肉叶绿醇A(sarcophytol A)；沙格司亭；Sdi 1模拟物；司莫司汀；衰老源性抑制剂1；有义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；单链抗原结合蛋白；西佐喃(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡钠(sodiumborocaptate)；苯乙酸钠；索尔醇(solverol)；生长调节素结合蛋白；索纳明(sonermin)；斯帕磷酸(sparfosic acid)；穗霉素D(spicamycin D)；螺莫司汀；脾脏五肽(splenopentin)；海绵抑素1(spongistatin1)；角鲨胺；干细胞抑制剂；干细胞***抑制剂；斯替匹酰胺(stipiamide)；基质溶解素(stromelysin)抑制剂；萨菲诺辛(sulfinosine)；强效血管活性肠肽拮抗剂；素拉迪塔(suradista)；苏拉明(suramin)；苦马豆素(swainsonine)；合成葡糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；甲碘化他莫昔芬(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他扎罗汀(tazarotene)；替可加兰钠；替加氟；特弗林(tellurapyrylium)；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)；四氮明(tetrazomine)；菌体胚素(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲状腺激素；锡乙基初紫红素(tin ethyletiopurpurin)；替拉扎明；二氯环戊二烯钛(titanocene bichloride)；拓扑森汀(topsentin)；托瑞米芬；全能干细胞因子；翻译抑制剂；维甲酸；三乙酰尿苷(triacetyluridine)；曲西立滨(triciribine)；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼(tropisetron)；妥罗雄脲(turosteride)；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)；UBC抑制剂；乌苯美司(ubenimex)；泌尿生殖窦源性生长抑制因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；瓦若林B(variolin B)；载体***，红细胞基因疗法；维拉雷琐(velaresol)；藜芦胺(veramine)；瓦尔丁(verdins)；维替泊芬；长春瑞滨；威科萨汀(vinxaltine)；维他辛(vitaxin)；伏氯唑；扎诺特隆(zanoterone)；折尼铂；亚苄维C(zilascorb)；以及净司他丁苯马聚合物(zinostatin stimalamer)。

可以与Btk抑制剂化合物组合采用的其它抗癌剂包括烷化剂、抗代谢物、天然产物或激素，例如，氮芥(例如，二氯甲基二乙胺(mechloroethamine)、环磷酰胺、苯丁酸氮芥等等)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀(lomusitne)等等)，或三氮烯(氮烯咪胺(decarbazine)等等)。抗代谢物的实例包括(但不限于)叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。

可以与Btk抑制剂化合物组合采用的烷化剂的实例包括(但不限于)氮芥(例如，二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、苯丁酸氮芥、美法仑(meiphalan)等等)、乙烯亚胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺、塞替派)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、链脲菌素等等)，或三氮烯(氮烯咪胺等等)。抗代谢物的实例包括(但不限于)叶酸类似物(例如，甲氨蝶呤)或嘧啶类似物(例如，氟尿嘧啶、氟尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷)、嘌呤类似物(例如，巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁)。

激素和拮抗剂的实例包括(但不限于)肾上腺皮质类固醇(例如，强的松)、孕激素(例如，己酸羟孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮(medroxyprogesterone acetate))、***(例如，己烯雌酚(diethlystilbestrol)、乙炔***(ethinyl estradiol))、抗***(例如，他莫昔芬)、雄激素(例如，丙酸睾酮(testosterone propionate)、氟***(fluoxymesterone))、抗雄激素(例如，氟他胺)、***释放激素类似物(例如，亮丙瑞林)。

可以在本文所描述的方法和组合物中使用以供治疗或预防癌症的其它药剂包括铂配位络合物(例如，顺铂、卡铂(carboblatin))、蒽二酮(例如，米托蒽醌)、取代的脲(例如，羟基脲)、甲肼衍生物(例如，丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(例如，米托坦、氨鲁米特)。

通过使G2-M期的细胞由于稳定的微管而停滞来起作用并且可以与Btk抑制剂化合物组合使用的抗癌剂的实例包括(但不限于)以下市场化的药物和开发中的药物：厄布洛唑(也称作R-55104)、尾海兔素10(Dolastatin 10)(也称作DLS-10和NSC-376128)、羟乙基磺酸米伏布尔(Mivobulin isethionate)(也称作CI-980)、长春新碱、NSC-639829、圆皮海绵内酯(Discodermolide)(也称作NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，也称作E-7010)、阿托海汀(Altorhyrtin)(诸如阿托海汀A和阿托海汀C)、海绵抑素(Spongistatin)(诸如海绵抑素1、海绵抑素2、海绵抑素3、海绵抑素4、海绵抑素5、海绵抑素6、海绵抑素7、海绵抑素8以及海绵抑素9)、盐酸西马多丁(Cemadotin hydrochloride)(也称作LU-103793和NSC-D-669356)、埃博霉素(Epothilone)(诸如埃博霉素A、埃博霉素B、埃博霉素C(也称作脱氧埃博霉素A或dEpoA)、埃博霉素D(也称为KOS-862、dEpoB以及脱氧埃博霉素B)、埃博霉素E、埃博霉素F、埃博霉素B N-氧化物、埃博霉素AN-氧化物、16-氮杂-埃博霉素B、21-氨基埃博霉素B(也称作BMS-310705)、21-羟基埃博霉素D(也称作脱氧埃博霉素F和dEpoF)、26-氟埃博霉素)、澳瑞他汀PE(Auristatin PE)(也称作NSC-654663)、索利多汀(Soblidotin)(也称作TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia，也称作LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，也称作LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-112378(Aventis)、硫酸长春新碱、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，也称作WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF，也称作ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、念珠藻素52(Cryptophycin 52)(也称作LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，也称作AVE-8063A和CS-39.HCI)、AC-7700(Ajinomoto，也称作AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCI以及RPR-258062A)、维替乐福酰胺(Vitilevuamide)、微管蛋白裂解素A(Tubulysin A)、加纳单索(Canadensol)、矢车菊黄素(Centaureidin)(也称作NSC-106969)、T-138067(Tularik，也称作T-67、TL-138067以及TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，也称作DDE-261和WHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、奥克西丁A1(Oncocidin A1)(也称作BTO-956和DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、非将诺来B(Fijianolide B)、劳力莫大环内酯(Laulimalide)、SPA-2(Parker HughesInstitute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，也称作SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，也称作MF-569)、乐咳平(Narcosine)(也称作NSC-5366)、诺斯卡品(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，也称作MF-191)、TMPN(Arizona State University)、乙酰丙酮二茂钒(Vanadoceneacetylacetonate)、T-138026(Tularik)、蒙萨曲尔(Monsatrol)、来诺可因(lnanocine)(也称作NSC-698666)、3-lAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tularik，也称作T-900607)、RPR-115781(Aventis)、艾榴素(Eleutherobin)(诸如脱甲基艾榴素(Desmethyleleutherobin)、脱乙酰基艾榴素(Desaetyleleutherobin)、异艾榴素A(lsoeleutherobin A)以及Z-艾榴素(Z-Eleutherobin))、卡巴斯德(Caribaeoside)、卡巴林(Caribaeolin)、大田软海绵素B(Halichondrin B)、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、含氯环肽A(Diazonamide A)、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、根薯酮内酯A(TaccalonolideA)、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、戴佐斯他汀(Diozostatin)、(-)-苯阿斯汀((-)-Phenylahistin)(也称作NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(AstaMedica)、肌基质蛋白B(Myoseverin B)、D-43411(Zentaris，也称作D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(也称作SPA-110，三氟乙酸盐)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、瑞伐斯他汀磷酸钠(Resverastatinphosphate sodium)、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)以及SSR-250411(Sanofi)。

配方可以与一种或多种其它抗血栓栓塞剂以任何组合使用以治疗或预防血栓栓塞病症(例如，中风)。抗血栓栓塞剂的实例包括(但不限于)以下任一者：血栓溶解剂(例如，阿替普酶(alteplase)、阿尼普酶(anistreplase)、链激酶、尿激酶或组织纤溶酶原活化剂)、肝素(heparin)、亭扎肝素(tinzaparin)、华法林(warfarin)、达比加群(dabigatran)(例如，达比加群酯(dabigatran etexilate))、因子Xa抑制剂(例如，磺达肝素(fondaparinux)、依达肝素(draparinux)、利伐沙班(rivaroxaban)、DX-9065a、奥米沙班(otamixaban)、LY517717或YM150)、噻氯匹定(ticlopidine)、氯吡格雷(clopidogrel)、CS-747(普拉格雷(prasugrel)、LY640315)、希美加群(ximelagatran)或BIBR 1048。

在一些实施方案中，额外的抗癌剂是Bcl-2抑制剂。

在一些实施方案中，额外的抗癌剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是程序性死亡-配体1(PD-L1，也称作B7-H1、CD274)、程序性死亡1(PD-1)、CTLA-4、PD-L2(B7-DC、CD273)、LAG3、TIM3、2B4、A2aR、B7H1、B7H3、B7H4、BTLA、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD160、CD226、CD276、DR3、GAL9、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、ICOS(可诱导的T细胞共刺激因子)、KIR、LAIR1、LIGHT、MARCO(具有胶原结构的巨噬细胞受体)、PS(磷脂酰丝氨酸)、OX-40、SLAM、TIGHT、VISTA、VTCN1或其任何组合的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1、PD-1、CTLA-4、LAG3或TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-1的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是CTLA-4的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是LAG3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是TIM3的抑制剂。在一些实施方案中，免疫检查点抑制剂是PD-L2的抑制剂。

在一些实施方案中，配方与CD20抑制剂组合施用。例示性CD20抑制剂包括(但不限于)异贝莫单抗替坦、奥法木单抗、利妥昔单抗、托西莫单抗以及阿托珠单抗。

在一些实施方案中，与本文所描述的配方组合使用的额外抗癌剂包括CDK4抑制剂(例如，帕博西尼)。

在一些实施方案中，额外的癌症药剂是蛋白酶体抑制剂。在一些实施方案中，蛋白酶体抑制剂选自硼替佐米或卡非佐米。

在一些实施方案中，可以与配方组合施用的额外癌症药剂是HDAC抑制剂。在一些实施方案中，HDAC抑制剂是阿贝司他(abexinostat)或其盐。在一些实施方案中，阿贝司他或其盐是盐酸阿贝司他(abexinostat HCl)。在一些实施方案中，阿贝司他或其盐是甲苯磺酸阿贝司他(abexinostat tosylate)。

在一些实施方案中，可以与配方组合施用的额外癌症药剂是MALT1抑制剂、MCL-1抑制剂、IDH1抑制剂、TLR抑制剂或PIM抑制剂。

在一些实施方案中，可以与配方组合施用的额外抗癌剂是免疫调节剂。例示性免疫调节剂包括(但不限于)来那度胺、沙利度胺以及泊马度胺(pomalidomide)。

在个体正罹患或处于罹患自体免疫疾病、发炎性疾病或过敏性疾病的风险中的情况下，化合物1可以与以下治疗剂中的一者或多者以任何组合使用：免疫抑制剂(例如，他克莫司、环孢素(cyclosporin)、雷帕霉素(rapamycin)、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、霉酚酸酯(mycophenolate)或FTY720)、糖皮质激素(例如，强的松、醋酸可的松(cortisone acetate)、强的松龙、甲基强的松龙(methylprednisolone)、***、倍他米松(betamethasone)、曲安西龙(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasone)、醋酸氟氢可的松(fludrocortisone acetate)、醋酸脱氧皮质酮(deoxycorticosterone acetate)、醛固酮(aldosterone))、非类固醇消炎药(例如，水杨酸盐、芳基烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、昔康类(oxicam)、昔布类(coxib)或磺苯胺(sulphonanilide))、Cox-2特异性抑制剂(例如，伐地昔布(valdecoxib)、塞来昔布或罗非昔布(rofecoxib))、来氟米特、硫代葡萄糖金(gold thioglucose)、硫代苹果酸金(gold thiomalate)、奥若芬(aurofin)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、羟基氯喹(hydroxychloroquinine)、米诺环素(minocycline)、TNF-α结合蛋白(例如，英利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、阿巴西普、阿那白滞素、干扰素-β、干扰素-γ、白介素-2、过敏疫苗、抗组胺、抗白三烯、β-激动剂、茶碱或抗胆碱能剂。

试剂盒/制品

对于在本文所描述的用途的治疗方法中使用，本文还描述了试剂盒和制品。这类试剂盒包括载体、包装或容器，其经过分区以接收一个或多个容器，诸如小瓶、管等等，每个容器包含有待用于本文所描述的方法中的独立要素之一。适合的容器包括例如瓶、小瓶、注射器以及试管。在一个实施方案中，容器由多种材料形成，诸如玻璃或塑料。

本文所提供的制品含有包装材料。用于包装医药产品的包装材料包括例如美国专利号5,323,907。医药包装材料的实例包括(但不限于)泡罩包装、瓶、管、袋、容器、瓶，以及适合于所选配方以及预期施用模式和治疗的任何包装材料。

在一些实施方案中，本文所描述的化合物或组合物在包装或分配器装置中呈现，这个包装或分配器装置可以含有一个或多个含有活性成分的单位剂型。本文所描述的化合物或组合物单独包装，或与另一种化合物或另一种成分或添加剂一起包装。在一些实施方案中，包装含有一个或多个填充有医药组合物的一种或多种成分的容器。在一些实施方案中，包装包含金属或塑料箔，诸如泡罩包装。在一些实施方案中，包装或分配器装置附有施用的说明书，诸如施用化合物或组合物以供治疗赘生性疾病的说明书。在一些实施方案中，包装或分配器伴有与容器相关联的通知，其呈由管控药品的制造、使用或销售的政府机构指定的形式，这个通知反映了机构批准用于人类或兽医施用的药物的形式。在一些实施方案中，举例来说，这样的通知是由美国食品和药物管理局(U.S.Food and DrugAdministration)批准用于处方药物的标签，或获批准的产品插页。在一些实施方案中，组合物包括在相容的医药载剂中配制的本文所描述的化合物，其经过制备，放置于适当的容器中，并且加以标记以供治疗指示的病状。

举例来说，容器包括化合物1，任选地在组合物中或与如本文所公开的另一种药剂组合。这类试剂盒任选地包括与其在本文所描述的方法中的用途有关的识别性描述或标签或说明书。

试剂盒通常包括列出内含物的标签和/或使用说明书，以及具有使用说明书的包装插页。通常还将包括一组说明书。

在一个实施方案中，标签在容器上或与容器相关联。在一个实施方案中，标签在容器上，此时形成标签的字母、数字或其它字符附着、模制或蚀刻至容器本身；标签与容器相关联，此时其存在于也容纳容器的接受器或载体内，例如，作为包装插页。在一个实施方案中，标签用于指示内含物有待用于特定的治疗性应用。标签还指示了内含物，诸如在本文所描述的方法中的用途的指南。

在某些实施方案中，医药组合物在包装或分配器装置中呈现，这个包装或分配器装置含有一个或多个含有本文所提供的化合物的单位剂型。举例来说，包装含有金属或塑料箔，诸如泡罩包装。在一个实施方案中，包装或分配器装置附有施用的说明书。在一个实施方案中，包装或分配器还伴有与容器相关联的通知，其呈由管控药品的制造、使用或销售的政府机构指定的形式，这个通知反映了机构批准用于人类或兽医施用的药物的形式。举例来说，这样的通知是由美国食品和药物管理局批准用于处方药物的标签，或获批准的产品插页。在一个实施方案中，含有在相容的医药载剂中配制的本文所提供的化合物的组合物也经过制备，放置于适当的容器中，并且加以标记以供治疗指示的病状。

实施例

用于实施本文所公开的方法的以下成分、配方、工艺以及程序对应于上文所描述的。

实施例1：用于制备依鲁替尼的高负荷片剂配方的湿式制粒方法

高剪切混合器装有依鲁替尼；颗粒内组分，诸如一水合乳糖；任选地微晶纤维素；以及任选地可斯卡麦勒斯钠和羟丙基纤维素，按照如表1A-1F中所描述的W/W比例。然后混合这些成分并且逐步添加水(或水性粘合剂溶液)。一旦制粒，即在流化床干燥器中在60℃的内部温度下干燥湿颗粒直至干燥失重(LOD)<1.5％。然后使干燥的制粒物质穿过配备有0.04英寸筛的整粒机(comil)。然后将颗粒外组分，诸如可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠以及胶态二氧化硅与颗粒在掺合机中混合20分钟。将硬脂酸镁装入掺合机。使最终混合物再掺合两分钟。然后排出最终掺合物并且压缩成片剂。将片剂储存于室温下直至使用为止。

下表1A-1F中所示的湿式制粒片剂配方W1-W19、W22、W23-W24以及BK01-BK02、BK04、BK06-BK09、BK21A以及BK21B如同或类似于上文所描述的来制备。

表1A：湿式制粒片剂配方

表1B：湿式制粒片剂配方

表1C：湿式制粒片剂配方

表1D：湿式制粒片剂配方

表1E：湿式制粒片剂配方

表1F：湿式制粒片剂配方

成分	BK21A	BK21B
			依鲁替尼(内)	70％	70％
一水合乳糖(内)	14％	14％
			微晶纤维素(外)	5％	2％
粘合剂(PVP K25)(内)	2％	2％
			SLS(％内/％外)	1％(1/0)	4％(1/3)
可斯卡麦勒斯钠(％内/外)	7％(5/2)	7％(5/2)
			胶态二氧化硅(外)	0.5％	0.5％
硬脂酸镁(外)	0.5％	0.5％

实施例2：用于制备依鲁替尼片剂配方的干式制粒方法

使依鲁替尼、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠以及任选地硬脂酸镁穿过1000微米筛网。然后使混合物掺合10分钟。将预掺合物装入滚筒压实机并且以0.6kN/cm压实。使所得带状物穿过配备有0.8mm筛的振动研磨机。然后将研磨的颗粒与以下颗粒外组分组合：微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠以及任选地硬脂酸镁，并且掺合10分钟。然后使用单站手压机将掺合物压缩成片剂。

下表2中所示的干式制粒片剂配方D1和D5如上文所描述的来制备。

表2：干式制粒片剂配方

实施例3：制备依鲁替尼的即时释放高负荷片剂配方

遵循来自实施例1的程序使用表3中所示的组分制备即时释放片剂配方。

表3：即时释放片剂配方的组分

成分	范围
		依鲁替尼	80至90％
乳糖	0至10％
		可斯卡麦勒斯钠	1至10％
微晶纤维素	0至10％
		胶态二氧化硅	0至1％
硬脂酸镁	0.25％至2.5％
		总计	片剂重量范围：622mg至700mg

实施例4：制备依鲁替尼的胶囊配方

胶囊配方A制造工艺包括以下步骤：称重所指示的量的组分，混合在一起并且添加至适当大小的胶囊中，并且封闭胶囊。将胶囊储存于室温下直至使用为止。

实施例5：依鲁替尼的高负荷湿式和干式制粒片剂配方以及依鲁替尼胶囊配方的体内评估

在禁食雄性比格犬中在拉丁方交叉设计中施用的140mg依鲁替尼配方的单次经口施用之后研究胶囊(配方A)对比不同湿式制粒(分别对应于实施例1中的配方W8、W10以及W11的配方B、C以及D)和干式制粒(分别对应于实施例2中的配方D1和D5的配方E和F)片剂配方中依鲁替尼的药物代谢动力学。在两个平行组中研究湿式制粒(配方B、C以及D)和干式制粒(配方E和F)片剂，在每个组中用胶囊作为内部对照。片剂配方的组成和药物负荷呈现于表4中。

表4：依鲁替尼片剂配方-药物负荷和组成

配方	A	B	C	D	E	F
							工艺	--	湿式	湿式	湿式	干式	干式
组分	w/w％	w/w％	w/w％	w/w％	w/w％	w/w％
							依鲁替尼	42.0	60.0	60.0	70.0	50.0	42.0
一水合乳糖NF	0	14	13.5	8.5	0	0
							微晶纤维素NF	46.5	14	13.5	8.5	37.5	46.5
羟丙基纤维素NF	0	0	1.0	0	0	0
							可斯卡麦勒斯钠NF	7.0	5.0	5.0	6.0	7.0	7.0
月桂基硫酸钠NF	4.0	6.0	6.0	6.0	5.0	4.0
							胶态二氧化硅NF	0	0.5	0.5	0.5	0	0
硬脂酸镁NF	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5	0.5
							片剂重量	333.3	233.3	233.3	200.0	280.0	333.3

图1和图2示出了在三种不同湿的和两种干的依鲁替尼片剂配方以单次口服剂量分别施用于禁食比格犬(剂量＝140mg)之后依鲁替尼的平均血浆浓度-时间型态。一般来说，测试的所有湿式制粒配方片剂(B、C以及D)显示与胶囊配方可比的浓度。具体地说，湿式制粒片剂配方B、C以及D显示在72至110％范围内的平均％F_rel值(表5)。然而，干式制粒片剂配方E和F与胶囊相比显示更低的浓度，具有在43至52％范围内的平均％F_rel值(表6)。此外，湿式制粒配方当与胶囊配方相比时观测到依鲁替尼暴露的可变性降低(表5和7)。在一些实施方案中，片剂配方当在禁食和进食状况下施用时依据C_max与AUC的％CV提供了依鲁替尼暴露的意想不到的低可变性，参看例如与胶囊配方A以及片剂配方BK02和BK21A相比的配方BK21B(表7)。在一些实施方案中，片剂配方当在进食状况下施用时与禁食状况相比提供了食物效应在C_max和T_max中意想不到的缺乏，预期这当在有无食物下服用时促成更加可预测的治疗功效和副作用，参看例如表7。

表5：在三种不同湿片剂依鲁替尼配方以单次剂量施用于禁食比格犬(n＝7)之后平均(％CV)依鲁替尼血浆PK参数

F_rel：对于以交叉方式已经接受胶囊与片剂配方的每只犬，(AUC_{配方B、C、D、E或F}/AUC_配方A)×100；^an＝1；^bn＝3；N/A：不适用；ND：未测得

表6：在两种不同干片剂依鲁替尼配方以单次剂量施用于禁食比格犬(n＝8)之后平均(％CV)依鲁替尼血浆PK参数

F_rel：对于以交叉方式已经接受胶囊与片剂配方的每只犬，(AUC_{配方B、C、D、E或F}/AUC_配方A)×100；N/A：不适用；ND：未测得

表7：在禁食和进食状态下犬中胶囊与三种片剂配方(140mg剂量)的比较

^a：AUC_最末

^b：对于以交叉方式已经接受胶囊与片剂配方的每只犬计算

^c：在给药前15分钟向进食犬施用液体浓缩膳食

^d：n＝15

^e：％变异系数(CV)，值以平均值(％CV)呈现

^f：在给药前45分钟向禁食犬施用12mg/kg皮下五肽胃泌素(pentagastrin)

^g：n＝16

^h：n＝14

实施例6：用以评价健康成人受试者中依鲁替尼片剂配方与依鲁替尼胶囊配方A相比的药物代谢动力学的单剂量、开放标签、随机、交叉研究

这是健康成人中的单中心、开放标签、随机、交叉、单剂量研究。在提供书面知情同意书之后，在22天(-21至-2天)内筛选受试者。

主要纳入准则：介于18与55岁之间的健康男性和女性纳入在内；身体质量指数(BMI)介于18与30kg/m²之间纳入在内，并且体重不小于50kg。女性必须是绝经后或手术不育的。

合格的受试者接受依鲁替尼的单次口服剂量560mg(在每个胶囊包含140mg依鲁替尼的胶囊配方A或每片包含560mg依鲁替尼的片剂配方中)，在每个治疗时段的第1天在每次剂量之前禁食至少10小时之后接受240mL非碳酸水。在每次剂量之后的开始2小时随意取水，并且在每次剂量之后的开始4小时提供午餐。

在每个治疗时段中在给药之前和在给药之后经过48小时收集血液样品用于依鲁替尼的药物代谢动力学(PK)分析。

研究的总持续时间为约70天(21天筛选时段；4×3天治疗时段，在时段之间有7天洗脱；以及7天追踪期)。

计算包括下列的PK参数并且结果在表8中：

C_max：最大观测浓度

T_max：达到最大观测浓度的时间

AUC_最末：0至最末时间点的浓度-时间曲线下面积

AUC_∞：0至无限时间的浓度-时间曲线下面积

t_1/2：与半对数药物浓度-时间曲线的端点斜率相关联的表观消除半衰期

表8：药物代谢动力学参数和结果

^an＝22；^bn＝16；^cn＝13

在一些实施方案中，高负荷片剂配方具有医药学上可接受的特性与所需的PK特性，诸如高C_max，类似于胶囊配方(例如，BK21A)。

实施例7：在慢性淋巴细胞白血病中化合物1的安全性和耐受性研究

目的：这个研究的目的在于确立在患有B细胞慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤/弥漫性分化良好型淋巴细胞淋巴瘤的患者中经口施用的化合物1(420毫克/天)高负荷片剂的安全性和最佳剂量。

主要结果量度：化合物1的安全性和耐受性(不良事件的频率、严重性以及相关性)。

次要结果量度：药物代谢动力学/药效学评价。如由关于CLL和SLL(B细胞淋巴瘤)的最新指导定义的肿瘤反应-总反应率以及反应的持续时间。

合格：18岁及以上；两种性别都是合格的。

纳入准则：1.仅对于初治组：男性和女性≥65岁，确诊患有CLL/SLL，其需要按照NCI或国际工作组(International Working Group)指导11-14治疗。2.仅对于复发/难治组：男性和女性≥18岁，确诊患有对疗法无反应的复发性/难治性CLL/SLL(即，针对CLL/SLL的先前治疗失败≥2次并且对于患有CLL的受试者，至少1个方案必须具有嘌呤类似物[例如，氟达拉滨]。3.体重≥40kg。4.ECOG体能状态≤2。5.如果性行为活跃并且能够生育子女，那么在研究期间并且在研究药物的最末剂量之后30天同意使用避孕。6.愿意并且能够参与这个研究方案中的所有需要的评估和程序，包括毫无困难地吞咽片剂。7.能够了解研究的目的和风险并且提供署名并注明日期的知情同意书和授权来使用受保护的健康信息(根据国家和地方受试者隐私规则)。

排除准则：1.在研究者的观点看来可能使受试者的安全性受损，干扰化合物1PO的吸收或代谢，或将研究结果置于不当风险下的威胁生命的疾患、医学病状或器官***功能障碍。2.在研究药物的首次剂量之前的4周内有任何免疫疗法、化学疗法、放射疗法或实验疗法(允许皮质类固醇用于疾病相关症状，但在研究药物施用之前需要1周洗脱)。3.淋巴瘤累及中枢神经***(CNS)。4.在研究药物的首次剂量之前的4周内有大手术。5.肌酐>1.5×规定正常值上限(ULN)；总胆红素>1.5×ULN(除非因吉伯氏病(Gilbert's disease)所致)；以及天冬氨酸氨基转移酶(AST)或丙氨酸氨基转移酶(ALT)>2.5×ULN，除非与疾病有关。6.伴随使用已知引起QT延长或尖端扭转的药物。7.显著的筛查心电图(ECG)异常，包括左束支阻滞、2度AV阻滞II型、3度阻滞、心搏徐缓以及QTc>470msec。8.泌乳或怀孕。

实施例8：在患有复发性/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的受试者中化合物1的安全性和功效

这个试验的主要目标在于评估在患有套细胞淋巴瘤(MCL)的复发性/难治性受试者中化合物1的功效。次要目标在于评估在这个群体中化合物1(560毫克/天，呈片剂形式)的固定每日给药方案的安全性。

主要结果量度：在于测量对化合物1有反应的参与者的数目。

次要结果量度：在于测量具有不良事件的参与者的数目作为安全性和耐受性的量度。在于测量药物代谢动力学以帮助确定身体对研究药物的反应如何。患者报告的结果(在于测量参与者报告的结果的数目以确定健康相关的生活质量)。

合格：18岁及以上；两种性别都是合格的。

纳入准则：男性和女性≥18岁。ECOG体能状态≤2。病理确认的MCL，有文件记录周期素D1或t(11；14)的过度表达，以及可测量的疾病在横断面成像中在最长直径上≥2cm并且在2个正交尺寸上是可测量的。文件记录用最近的治疗方案无法达成至少部分反应(PR)，或文件记录在最近的治疗方案之后疾病进展。至少1个但不超过5个用于MCL的先前治疗方案(注意：已经接受≥2个使用作为单一药剂或作为组合疗法方案的一部分的硼替佐米的先前治疗周期的受试者将被视为暴露于硼替佐米)。愿意并且能够参与这个研究方案中的所有需要的评估和程序，包括毫无困难地吞咽片剂。能够了解研究的目的和风险并且提供署名并注明日期的知情同意书和授权来使用受保护的健康信息(根据国家和地方受试者隐私规则)。

主要排除准则：在研究药物的首次剂量的3周内有先前化学疗法、在6周内有亚硝基脲、在4周内有治疗性抗癌抗体、在10周内有放射性免疫偶联物或毒素-免疫偶联物、在3周内有放射线疗法、或在2周内有大手术。在研究者的观点看来可能使受试者的安全性受损，干扰化合物1高负荷片剂的吸收或代谢，或将研究结果置于不当风险下的任何威胁生命的疾患、医学病状或器官***功能障碍。临床显著的心血管疾病，诸如不受控的或有症状的心律失常、充血性心脏衰竭、或在筛查的6个月内心肌梗塞、或如由纽约心脏协会功能分类(New York Heart Association Functional Classification)定义的任何3类或4类心脏疾病。吸收不良综合症、显著影响胃肠功能的疾病、或胃或小肠切除或溃疡性结肠炎、有症状的发炎性肠病、或部分或完全肠梗阻。以下实验室异常中的任一者：1.绝对中性粒细胞计数(ANC)<750个细胞/立方毫米(0.75×109/L)，除非存在文件记录的骨髓累及。2.不依赖于输血支持的血小板计数<50,000个细胞/立方毫米(50×109/L)，除非存在文件记录的骨髓累及。3.血清天冬氨酸转氨酶(AST/SGOT)或丙氨酸转氨酶(ALT/SGPT)≥3.0×正常值上限(ULN)。4.肌酐>2.0×ULN。

实施例9：在高风险慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤患者中化合物1与利妥昔单抗的组合的2期研究

目的：这个临床调查研究的目标在于学习与利妥昔单抗组合的化合物1是否可以有助于控制慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。还将研究这个组合的安全性。

在第1天、第8天、第15天以及第22天将静脉内(IV)给与利妥昔单抗(375mg/m²)，然后继续在周期2-6期间每4周仅在第1天给与一次。化合物1将在周期1的第2天以420mg(一个420mg片剂)的剂量每天经口开始并且将每天继续。

主要结果量度：无进展存活期(PFS)[时间帧：3个月]-无进展存活期定义为从治疗至进行性疾病或死亡(无论哪个更早发生)的时间间隔。处于完全缓解(CR)、部分缓解(PR)或稳定疾病(SD)中的患者全部计数为无进展的。使用卡普兰-梅尔方法(Kaplan-Meiermethod)估算存活期或进展时间函数。

次要结果量度：毒性[时间帧：3个月]-由类型、频率以及严重性报告的毒性。每个患者的最重毒性级别针对所选的不良事件和实验室测量进行列表。基于贝叶斯模型(Bayesian model)(β-二项)通过遵循β(1,1)假设毒性的先验概率监测毒性(3级或4级)。

合格：18岁及以上；两种性别都是合格的。

纳入准则：1.患者必须具有高风险CLL/SLL的诊断并且先前用至多3线先前疗法治疗。高风险CLL和高风险SLL由17p缺失或11q缺失或TP53突变的存在定义。在先前一线化学免疫疗法，诸如方案FCR之后具有小于3年的短期缓解持续时间的任何CLL和SLL患者也满足高风险CLL/SLL的准则，不管细胞遗传学异常存在或不存在。2.考虑到CLL/SLL患者对标准前线化学免疫疗法的结果较差，具有17p缺失或TP53突变的CLL和SLL患者将不需要已经接受任何先前疗法，这类患者如果未加治疗或如果已经接受至多3线先前疗法，那么将是合格的。3.患者必须具有按照2008IWCLL准则治疗的指示。4.患者在签署知情同意书时年龄>18岁。了解并自愿签署知情同意书。能够遵照研究程序和追踪检查。5.ECOG/WHO体能状态0-1。6.有生育潜能的患者必须愿意在研究期间并且在研究药物的最末剂量之后30天实施高度有效的节育(例如，避孕套、植入物、可注射剂、复方口服避孕药、一些子宫内装置[IUD]、禁欲、或绝育的伴侣)。有生育潜能的妇女包括已经经历初潮并且尚未经受成功的手术绝育(子宫切除术、双侧输卵管结扎或双侧卵巢切除术)或不是绝经后的任何女性。绝经后定义如下：闭经>/＝连续12个月而无另外的原因并且文件记录的血清促卵泡激素(FSH)水平>35mIU/mL；有生育潜能的男性是尚未手术绝育的任何男性。7.如由下列所有指示的足够的肾和肝功能：总胆红素</＝1.5×规定正常值上限(ULN)，因吉伯氏病所致的胆红素升高的患者除外，这些患者将被允许参与；ALT</＝2.5×ULN；以及如由克罗夫特-高尔特方程式(Cockroft-Gault equation)计算的估算肌酐清除率(CrCl)>30mL/min，除非与疾病有关。8.没有先前的恶性病为期3年，例外的是当前治疗的皮肤基底细胞、鳞状细胞癌，或子宫颈或***原位癌。9.对于有生育潜能的妇女需要尿妊娠测试(第1天起7天内)。

排除准则：1.怀孕或哺乳的女性。2.在录入之前的21天内或与这个试验同时有治疗，包括化学疗法、化学免疫疗法、单克隆抗体疗法、放射疗法、高剂量皮质类固醇疗法(每天多于60mg强的松或等效物)或免疫疗法。3.在研究药物的首次剂量之前的30天内接受试验剂或先前已经服用化合物1。如果在这个时间点之前接受任何试验剂，那么在研究药物的首次剂量之前药物相关的毒性必须已经恢复至1级或更低。4.全身真菌、细菌、病毒或其它感染未受控制(定义为展现与感染有关并且毫无改善的持续征象/症状，尽管有适当的抗生素或其它治疗)。5.患有不受控的自体免疫性溶血性贫血(AIHA)或自体免疫性血小板减少症(ITP)的患者。6.如由在筛查这个方案时绝对中性粒细胞计数小于500/微升和/或血小板计数小于30,000/微升定义，具有严重造血不足的患者。7.任何其它严重的并发疾病，或具有累及心、肾、肝或其它器官***的严重器官功能障碍或疾病的历史，这可能将患者置于经历使用化合物1和利妥昔单抗的疗法的不当风险下。8.显著的心血管疾病，诸如不受控的或有症状的心律失常、充血性心脏衰竭、或在筛查的6个月内心肌梗塞、或如由纽约心脏协会功能分类定义的任何3类或4类心脏疾病。9.显著的筛查ECG异常，包括左束支阻滞、2度AV阻滞II型、3度阻滞、心搏徐缓以及QTc>470msec。10.如果受试者将参与研究，那么会将受试者置于不可接受的风险下的任何严重的医学病状、实验室异常或精神病疾患。11.在6个月内中风或脑出血的历史。12.有出血素质或凝血病的证据。13.在第1天之前的28天内有大手术程序、开放性活检或显著创伤性损伤，预期在研究过程期间需要大手术程序。14.在第1天之前的7天内有小手术程序、细针抽吸或芯活检。允许骨髓抽吸和/或活检。15.严重的非愈合性创口、溃疡或骨折。16.用香豆定(Coumadin)治疗。最近接受香豆定的患者必须在研究开始之前脱除香豆定至少7天。17.任何化学疗法(例如，苯达莫司汀、环磷酰胺、喷司他丁或氟达拉滨)、免疫疗法(例如，阿仑单抗或奥法木单抗)、骨髓移植、实验疗法或放射疗法在这个研究中的疗法期间被禁止。18.已知延长QTc间期或可能与尖端扭转(参考附录F)相关联的药物的使用在开始研究药物的7天内并且在研究药物治疗期间被禁止。

本文所描述的实施例和实施方案是说明性的并且本领域的技术人员所想到的各种修改或变化包括于本公开内。如本领域的技术人员应了解，上述实施例中所列出的特定组分可以用其它功能上等效的组分，例如稀释剂、粘合剂、润滑剂、填充剂等等替换。

Claims

1.一种包含依鲁替尼和一种或多种医药学上可接受的赋形剂的高负荷固体片剂配方，其中依鲁替尼是具有化合物1的结构的化合物，

并且其中所述高负荷固体片剂配方包含至少50％w/w的依鲁替尼。

2.如权利要求1所述的高负荷固体片剂配方，其中所述高负荷固体片剂配方包含约50％w/w至约90％w/w的依鲁替尼。

3.如权利要求1所述的高负荷固体片剂配方，其中所述高负荷固体片剂配方包含约50％w/w至约80％w/w的依鲁替尼。

4.如权利要求1所述的高负荷固体片剂配方，其中所述高负荷固体片剂配方包含约60％w/w至约80％w/w的依鲁替尼。

5.如权利要求1所述的高负荷固体片剂配方，其中所述高负荷固体片剂配方包含约60％w/w至约75％w/w的依鲁替尼。

6.如权利要求1至5中任一项所述的高负荷固体片剂配方，其中所述高负荷固体片剂配方包含颗粒内和颗粒外成分。

7.如权利要求1至6中任一项所述的高负荷固体片剂配方，其中所述一种或多种赋形剂选自由稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂以及表面活性剂组成的群组。

8.如权利要求1至7中任一项所述的高负荷固体片剂配方，其中至少一种赋形剂是稀释剂。

9.如权利要求8所述的高负荷固体片剂配方，其中所述稀释剂选自由乳糖、蔗糖、葡萄糖、葡萄糖结合剂、麦芽糊精、甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、环糊精、磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉、纤维素、微晶纤维素、微纤维素以及滑石组成的群组。

10.如权利要求8所述的高负荷固体片剂配方，其中所述稀释剂是纤维素。

11.如权利要求8所述的高负荷固体片剂配方，其中所述稀释剂是乳糖；并且乳糖以约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。

12.如权利要求8所述的高负荷固体片剂配方，其中所述稀释剂是乳糖；并且乳糖以约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。

13.如权利要求8所述的高负荷固体片剂配方，其中所述稀释剂是微晶纤维素。

14.如权利要求13所述的高负荷固体片剂配方，其中所述微晶纤维素以约5％w/w至约20％w/w、约8％w/w至约20％w/w、或约8％w/w至约15％w/w的量存在。

15.如权利要求13所述的高负荷固体片剂配方，其中所述微晶纤维素以约8.5％w/w或约14％w/w的量存在。

16.如权利要求8所述的高负荷固体片剂配方，其中所述稀释剂是乳糖和微晶纤维素。

17.如权利要求16所述的高负荷固体片剂配方，其中所述乳糖以约10％w/w至约15％w/w的量存在并且微晶纤维素以约1％w/w至约6％w/w的量存在。

18.如权利要求16所述的高负荷固体片剂配方，其中所述乳糖以约14％w/w的量存在并且微晶纤维素以约2％w/w至约5％w/w的量存在。

19.如权利要求1至18中任一项所述的高负荷固体片剂配方，其中至少一种赋形剂是崩解剂。

20.如权利要求19所述的高负荷固体片剂配方，其中所述崩解剂选自由天然淀粉、预胶凝淀粉、淀粉钠、甲基结晶纤维素、甲基纤维素、可斯卡麦勒斯、可斯卡麦勒斯钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、交联可斯卡麦勒斯、诸如羟基乙酸淀粉钠的交联淀粉、诸如交聚维酮的交联聚合物、交联聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、粘土以及树胶组成的群组。

21.如权利要求19所述的高负荷固体片剂配方，其中所述崩解剂是可斯卡麦勒斯钠；并且可斯卡麦勒斯钠以约0至约20％w/w、约1％w/w至约10％w/w、约5％w/w至约10％w/w、约6％w/w至约8％w/w、约4％w/w至约6％w/w、或约2％w/w至约4％w/w的量存在。

22.如权利要求1至21中任一项所述的高负荷固体片剂配方，其中至少一种赋形剂是粘合剂。

23.如权利要求22所述的高负荷固体片剂配方，其中所述粘合剂是羟丙基纤维素；并且羟丙基纤维素以约0至约10％w/w、约0至约5％w/w、约0至约2％w/w、约0.1％w/w至约1.1％w/w、或约0.1％w/w至约1％w/w的量存在。

24.如权利要求1至23中任一项所述的高负荷固体片剂配方，其中所述配方包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素。

25.如权利要求22所述的高负荷固体片剂配方，其中所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。

26.如权利要求25所述的高负荷固体片剂配方，其中所述聚乙烯吡咯烷酮以约0至约10％w/w、约1至约5％w/w、或约2％w/w的量存在。

27.如权利要求1至26中任一项所述的高负荷固体片剂配方，其中至少一种赋形剂是表面活性剂。

28.如权利要求27所述的高负荷固体片剂配方，其中所述表面活性剂是月桂基硫酸钠。

29.如权利要求28所述的高负荷固体片剂配方，其中所述月桂基硫酸钠以约0至约10％w/w、约0.5至约5％w/w、约1至约4％w/w、约4％w/w至约8％w/w、或约5％w/w至约6％w/w的量存在。

30.如权利要求1至29中任一项所述的高负荷固体片剂配方，其中所述配方进一步包含一种或多种助流剂。

31.如权利要求30所述的高负荷固体片剂配方，其中所述助流剂是硅石(胶态二氧化硅)。

32.如权利要求31所述的高负荷固体片剂配方，其中所述硅石(胶态二氧化硅)以约0至约5％w/w、0.1％w/w至约1.5％w/w、约0.4％w/w至约0.8％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。

33.如权利要求1至32中任一项所述的高负荷固体片剂配方，其中至少一种赋形剂是润滑剂。

34.如权利要求33所述的高负荷固体片剂配方，其中所述润滑剂是硬脂酸镁。

35.如权利要求34所述的高负荷固体片剂配方，其中所述硬脂酸镁以约0.01％w/w至约5％w/w、0.01％w/w至约2％w/w、0.1％w/w至约0.7％w/w、或约0.5％w/w至约0.6％w/w的量存在。

36.如权利要求1至22和25至35中任一项所述的高负荷固体片剂配方，其中所述赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。

37.如权利要求1至5中任一项所述的高负荷固体片剂配方，其中所述配方包含颗粒内和颗粒外赋形剂；并且所述颗粒内赋形剂包含乳糖、微晶纤维素、可斯卡麦勒斯钠以及羟丙基纤维素；并且所述颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。

38.如权利要求1至5中任一项所述的高负荷固体片剂配方，其中

所述颗粒内赋形剂包含：

约0至约2％w/w、约0.1％w/w至约1.1％w/w、或约0.1％w/w至约1％w/w的量的羟丙基纤维素；并且

所述颗粒外赋形剂包含

约0至约5％w/w、约2％w/w至约5％w/w、或约2％w/w至约5％w/w的量的可斯卡麦勒斯钠；

约0至约10％w/w、约4％w/w至约8％w/w、或约5％w/w至约6％w/w的量的月桂基硫酸钠；

39.如权利要求1至5中任一项所述的高负荷固体片剂配方，其中所述配方包含颗粒内和颗粒外赋形剂；并且所述颗粒内赋形剂包含乳糖、月桂基硫酸钠、聚乙烯吡咯烷酮以及可斯卡麦勒斯钠；并且所述颗粒外赋形剂包含可斯卡麦勒斯钠、月桂基硫酸钠、微晶纤维素、胶态二氧化硅以及硬脂酸镁。

40.如权利要求1至5中任一项所述的高负荷固体片剂配方，其中

所述颗粒内赋形剂包含：

约10％w/w至约20％w/w、或约12％w/w至约15％w/w的量的乳糖；

所述颗粒外赋形剂包含

约1％w/w至约10％w/w、约2％w/w至约5％w/w的量的微晶纤维素；

41.如权利要求1所述的高负荷固体片剂配方，其包含：

a)约69％w/w至约71％w/w的依鲁替尼，

b)约13％w/w至约15％w/w的一水合乳糖，

c)约2％w/w至约5％w/w的微晶纤维素，

d)约1％w/w至约3％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，

e)约6％w/w至约8％w/w的可斯卡麦勒斯钠，

f)约1％w/w至约4％w/w的月桂基硫酸钠，

g)约0.4％w/w至约0.6％w/w的胶态二氧化硅，以及

h)约0.4％w/w至约0.6％w/w的硬脂酸镁。

42.如权利要求1所述的高负荷固体片剂配方，其包含：

a)约70％w/w的依鲁替尼，

b)约14％w/w的一水合乳糖，

c)约5％w/w的微晶纤维素，

d)约2％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，

e)约7％w/w的可斯卡麦勒斯钠，

f)约1％w/w的月桂基硫酸钠，

g)约0.5％w/w的胶态二氧化硅，以及

h)约0.5％w/w的硬脂酸镁。

43.如权利要求1所述的高负荷固体片剂配方，其包含：

a)约70％w/w的依鲁替尼，

b)约14％w/w的一水合乳糖，

c)约2％w/w的微晶纤维素，

d)约2％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，

e)约7％w/w的可斯卡麦勒斯钠，

f)约4％w/w的月桂基硫酸钠，

g)约0.5％w/w的胶态二氧化硅，以及

h)约0.5％w/w的硬脂酸镁。

44.如权利要求1所述的高负荷固体片剂配方，其中所述配方包含：

a)约65％w/w至约75％w/w的依鲁替尼，

b)约14％w/w至约18％w/w的一水合乳糖，

c)约1％w/w至约3％w/w的聚乙烯吡咯烷酮，

d)约0.5％w/w至约1.5％w/w的月桂基硫酸钠，

e)约5％w/w至约15％w/w的交聚维酮，

f)约0.3％w/w至约0.7％w/w的胶态二氧化硅，以及

g)约0.3％w/w至约0.7％w/w的硬脂酸镁。

45.如权利要求1所述的高负荷固体片剂配方，其中所述配方包含：

a)约59％w/w至约61％w/w的依鲁替尼，

b)约13％w/w至约15％w/w的乳糖，

c)约13％w/w至约15％w/w的微晶纤维素，

d)约4％w/w至约6％w/w的可斯卡麦勒斯钠，

e)约5％w/w至约7％w/w的月桂基硫酸钠，

f)约0.4％w/w至约0.6％w/w的胶态二氧化硅，以及

g)约0.4％w/w至约0.6％w/w的硬脂酸镁。

46.如权利要求1所述的高负荷固体片剂配方，其中所述配方包含：

a)约59％w/w至约61％w/w的依鲁替尼，

b)约13％w/w至约14％w/w的乳糖，

c)约13％w/w至约14％w/w的微晶纤维素，

d)约2％w/w至约3％w/w的可斯卡麦勒斯钠(颗粒内)，

e)约0.8％w/w至约1.2％w/w的羟丙基纤维素，

f)约2％w/w至约3％w/w的可斯卡麦勒斯钠(颗粒外)，

g)约5.5％w/w至约6.5％w/w的月桂基硫酸钠，

h)约0.4％w/w至约0.6％w/w的胶态二氧化硅，以及

i)约0.4％w/w至约0.6％w/w的硬脂酸镁。

47.如权利要求1所述的高负荷固体片剂配方，其中所述配方包含：

a)约69％w/w至约71％w/w的依鲁替尼，

b)约8％w/w至约9％w/w的乳糖，

c)约8％w/w至约9％w/w的微晶纤维素，

d)约2.5％w/w至约3.5％w/w的可斯卡麦勒斯钠(颗粒内)，

e)约2.5％w/w至约3.5％w/w的可斯卡麦勒斯钠(颗粒外)，

g)约5.5％w/w至约6.5％w/w的月桂基硫酸钠，

h)约0.4％w/w至约0.6％w/w的胶态二氧化硅，以及

i)约0.4％w/w至约0.6％w/w的硬脂酸镁。

48.如权利要求1至47中任一项所述的高负荷固体片剂配方，其中依鲁替尼的量为约420或约560mg。

49.如权利要求1至48中任一项所述的高负荷固体片剂配方，其中所述高负荷固体片剂配方用于一个片剂，一天给药一次。

50.如权利要求1至49中任一项所述的高负荷固体片剂配方，其中所述高负荷固体片剂配方是使用包括湿式制粒方法的工艺制备。

51.一种治疗有治疗需要的患者的疾病的方法，其包括向所述患者施用治疗有效量的如权利要求1至49中任一项所述的高负荷固体片剂配方。

52.一种制备如权利要求1至49中任一项所述的高负荷固体片剂配方的工艺，其中所述工艺包括湿式制粒方法。

53.如权利要求52所述的工艺，其中所述湿式制粒方法包括用制粒液体将依鲁替尼与所述颗粒内赋形剂的混合物制粒以形成颗粒。

54.如权利要求52或53所述的工艺，其包括(1)混合依鲁替尼与所述颗粒内赋形剂；(2)用纯化水或水性粘合剂溶液将依鲁替尼与所述颗粒内赋形剂的混合物制粒以形成颗粒；(3)干燥所述颗粒以形成干燥的颗粒；(4)研磨所述干燥的颗粒；(5)掺合所述研磨的颗粒与所述颗粒外赋形剂；以及(6)压缩研磨的颗粒与所述颗粒外赋形剂的混合物以形成所述高负荷固体片剂配方的片剂。