ES2287971T3 - Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada. - Google Patents
Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2287971T3 ES2287971T3 ES98305960T ES98305960T ES2287971T3 ES 2287971 T3 ES2287971 T3 ES 2287971T3 ES 98305960 T ES98305960 T ES 98305960T ES 98305960 T ES98305960 T ES 98305960T ES 2287971 T3 ES2287971 T3 ES 2287971T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- drug
- hpmcas
- dispersion
- composition according
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/02—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of powders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2/00—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic
- B01J2/02—Processes or devices for granulating materials, e.g. fertilisers in general; Rendering particulate materials free flowing in general, e.g. making them hydrophobic by dividing the liquid material into drops, e.g. by spraying, and solidifying the drops
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J8/00—Chemical or physical processes in general, conducted in the presence of fluids and solid particles; Apparatus for such processes
- B01J8/005—Separating solid material from the gas/liquid stream
Abstract
UNAS DISPERSIONES SOLIDAS Y SECAS PARA PULVERIZACION, QUE COMPRENDEN UN FARMACO ESCASAMENTE SOLUBLE Y SUCCINATO DE ACETATO DE HIDROXIPROPILMETILCELULOSA (HPMCAS) PROPORCIONAN UN AUMENTO DE LA SOLUBILIDAD EN AGUA Y/O DE LA BIODISPONIBILIDAD EN EL AMBIENTE EN QUE SE UTILIZA.
Description
Dispersiones farmacéuticas sólidas con
biodisponibilidad incrementada.
Esta invención se refiere a composiciones de
fármacos que tienen concentración incrementada en agua, a procesos
para preparar tales composiciones, y a métodos de utilización de
dichas composiciones. En particular, la misma se refiere a
composiciones que comprenden una dispersión secada por pulverización
de un fármaco moderadamente soluble en
acetato-succinato de
hidroxipropilmetil-celulosa.
Es sabido en las técnicas farmacéuticas que los
fármacos de solubilidad baja exhiben a menudo biodisponibilidad
deficiente o absorción irregular, viéndose afectado el grado de
irregularidad por factores tales como nivel de dosis, estado de
alimentación del paciente, y forma del fármaco.
Las dispersiones sólidas de un fármaco en una
matriz pueden prepararse por formación de una solución o masa
fundida homogénea del fármaco y material matriz seguida por
solidificación de la mezcla por enfriamiento o eliminación del
disolvente. Tales dispersiones se conocen desde hace más de dos
décadas. Dichas dispersiones sólidas de fármacos cristalinos
exhiben a menudo una biodisponibilidad incrementada cuando se
administran por vía oral con relación a las composiciones orales
que comprenden fármaco cristalino no dispersado.
En general, se sabe que el uso de polímeros
solubles en agua como el material matriz produce generalmente
resultados satisfactorios. Ejemplos de polímeros solubles en agua
que se han empleado incluyen polivinilpirrolidona (PVP),
hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC),
hidroxipropil-celulosa (HPC),
metil-celulosa (MC), copolímeros de bloques de
óxido de etileno y óxido de propileno (PEOIPPO), y polietilenglicol
(PEG). En una revisión de 1986 de dispersiones amorfas sólidas,
véase Ford, J.L., Pharm. Acta. Helv., 61: 3 (1986), se establecen
criterios para seleccionar una matriz adecuada, denominada en dicho
documento un "portador". El primer y más importante criterio
enumerado en dicho documento es que el portador "debe ser
libremente soluble en agua con propiedades intrínsecas de
disolución rápida". Como resultado de esta opinión, que se
mantiene en la actualidad de modo generalizado, la mayoría de los
informes de dispersiones amorfas sólidas de fármacos en polímeros
utilizan polímeros que se disuelven rápidamente en agua o fluido
gástrico tales como PVP, PEG, u otros polímeros solubles en
agua.
Se han producido un número relativamente pequeño
de informes acerca de la utilización de polímeros insolubles en
agua como el material matriz para dispersiones amorfas sólidas,
aunque en algunos casos tales polímeros son solubles en base
acuosa. El foco evidente de la mayoría de estos informes reside en
la consecución de una liberación sostenida del fármaco, en
oposición al aumento de biodisponibilidad. Por ejemplo,
carboximetilcelulosa sódica (NaCMC) y
acetato-succinato de
hidroxipropilmetil-celulosa (HPMCAS), polímeros que
son ambos insolubles en agua o en el fluido gástrico pero solubles
en base acuosa, tales como soluciones que contienen base suficiente
para alcanzar un pH de 6,5 o mayor después de la disolución de
HPMCAS, se han utilizado en un intento de encapsular y formar
simultáneamente una dispersión de fármaco por un proceso de secado
por pulverización. Véase Wan et al., Drug Development and
Industrial Pharmacy, 18:9, 997-1011 (1992). Los
autores intentaron formar una dispersión de teofilina en HPMCAS por
dispersión de cristales de teofilina y partículas de HPMCAS en agua.
Ni el fármaco ni el HPMCAS se disolvían apreciablemente en el agua.
La suspensión espesa resultante se secó por pulverización y dio
como resultado un producto (p. 1009, línea 11) constituido por
teofilina semejante a agujas largas delgadas con partículas de
HPMCAS dispersadas. Los autores llegaron a la conclusión (p. 1010,
línea 5) de que, entre los polímeros estudiados, únicamente HPMCAS
resultaba inadecuado para su proceso. Los autores indican que la
intención del proceso era retardar más bien que aumentar la tasa de
liberación del fármaco. De hecho, para todos los polímeros
descritos, los ensayos in vitro exhibían concentraciones de
fármaco que eran las mismas o menores que la obtenida con el
fármaco solo.
Miyajima et al., patente U.S. No.
4.983.593, describen, entre otras cosas, la formulación de HPMCAS
con un fármaco designado como NZ-105. La patente
describía que se forma "una composición que tiene una
biodisponibilidad notablemente mejorada y fácilmente preparada en
tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, y análogos...". La patente
expone que las formulaciones pueden prepararse por disolución de
NZ-105 y HPMCAS en un disolvente orgánico y
eliminación del disolvente por medio de secado a vacío, secado por
pulverización, liofilización, o análogos, o por recubrimiento de
una carga tal como una sal inorgánica (v.g., hidrogenofosfato de
calcio) o un azúcar (v.g., lactosa, sacarosa, etcétera) y análogos
por medio de un método de granulación en lecho fluidizado, un
método de recubrimiento por centrifugación, o un método de
recubrimiento en bandeja para producir gránulos. La patente
describe que pueden prepararse también gránulos por adición de un
disolvente a una carga y amasado de la mixtura seguido por secado.
Todos los ejemplos en la patente se describen la formación de una
dispersión de HPMCAS y NZ-105 por (1) o bien
granulación en lecho fluidizado por recubrimiento de partículas de
hidrogenofosfato de calcio o cristales de lactosa para formar
partículas grandes de hasta 1400 \mum de diámetro o (2) secado a
vacío con lactosa para formar una torta sólida que se pulveriza
luego para formar un material pulverulento.
Nakamichi et al., patente U.S. No.
5.456.923 describen, entre otras cosas, un proceso para producir
dispersiones sólidas por paso de una mixtura de un fármaco y un
vehículo polímero a través de un extrusor de composición de
tornillos gemelos. Se menciona HPMCAS como un polímero de entre un
grupo de polímeros adecuados que pueden utilizarse. La patente U.S.
No. 5.456.923, concedida a Shogo et al., describe un método
de extrusión para fabricar dispersiones sólidas. Se incluye HPMCAS
en una lista de materiales polímeros, con inclusión de materiales
tales como almidón o gelatina, que pueden utilizarse como materiales
matriz.
Takeichi et al., Chem. Pharm. Bull.,
38(9), 2547-2551 (1990) intentaron utilizar
una dispersión sólida de HPMCAS y uracilo producida por molienda en
un molino de bolas para mejorar la absorción rectal, pero llegaron
a la conclusión de que la absorción del uracilo era menor que en el
caso de materiales matriz de peso molecular bajo tales como caprato
de sodio. El uso de HPMCAS no se recomendaba.
Baba, et al., Chem. Pharm. Bull.
38(9), 2542-2546 (1990) fabricaron mezclas
molidas de uracilo y HPMCAS junto con otros 50 materiales matriz.
Aunque se observó cierta mejora (aproximadamente un factor de 2) en
la disolución del uracilo en el material HPMCAS molido
conjuntamente con relación a una mezcla simple de fármaco cristalino
y HPMCAS, la mejora disminuía a medida que aumentaba la relación de
polímero a fármaco. Esto llevó a los investigadores a la conclusión
de que el HPMCAS se adsorbía en la superficie del uracilo e inhibía
con ello la disolución del uracilo. Su uso no se recomendaba.
T. Yamaguchi et al., Yakuzaigaku,
53(4), 221-228 (1993) prepararon dispersiones
amorfas sólidas de
4''-0-(4-metoxifenil)acetiltilosina
(MAT) en HPMCAS y CMEC. Los ensayos de disolución a pH 4,0
exhibieron concentraciones sobresaturadas de MAT 9 veces mayores
que la de MAT cristalina con dispersiones de HPMCAS. Esta
concentración era comparable a la obtenida con la disolución del
fármaco amorfo solo. Sin embargo, la presencia de HPMCAS mantenía la
sobresaturación más tiempo que el fármaco amorfo solo. No obstante,
los autores informaron que se obtenían resultados mejores aún con
las dispersiones de CMEC; lo que motivó que los autores llegaran a
la conclusión de que CMEC es la matriz de dispersión preferida.
En un primer aspecto, esta invención proporciona
una composición que comprende una dispersión sólida secada por
pulverización, dispersión que comprende un fármaco moderadamente
soluble en agua y HPMCAS en donde la relación en peso de fármaco a
HPMCAS es de 1/0,4 a 1/20; estando dicho fármaco dispersado
molecularmente y en estado amorfo en dicha dispersión;
satisfaciendo dicha dispersión cualquiera de los
ensayos siguientes:
- (a)
- proporcionar una concentración máxima de dicho fármaco en MFD (fluido modelo duodenal en ayunas) que es al menos 1,5 veces mayor con relación a una composición de control;
- en donde MFD es agua que es 82 mM en NaCl, 20 mM en Na_{2}HPO_{4}, 47 mM en KH_{2}PO_{4}, 14,7 mM en taurocolato de sodio y 2,8 mM en 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina para dar un pH de la solución de aproximadamente 6,5 y una presión osmótica de aproximadamente 290 mOsm/kg, o bien
- (b)
- alcanzar, in vivo, una concentración máxima de fármaco observada en sangre (C_{max}), que es al menos 1,25 veces mayor con relación a una composición de control,
en donde la composición de control
es idéntica a la composición de ensayo excepto que comprende fármaco
puro en su forma de equilibrio y no comprende HPMCAS, o el HPMCAS
está reemplazada por una cantidad igual de diluyente sólido inerte
no adsorbente tal como celulosa microcristalina, y la composición de
ensayo y la composición de control se ensayan en condiciones
iguales o normalizadas, tales como 500 ml de MFD, velocidad de
paleta de 100 rpm y
37ºC.
En otro aspecto, esta invención proporciona un
proceso para producir una dispersión sólida secada por pulverización
que comprende
- A.
- formar una solución que comprende (i) HPMCAS, (ii) un fármaco moderadamente soluble en agua, y (iii) un disolvente en el cual son solubles tanto (i) como (ii); y
- B.
- secar por pulverización dicha solución, formando con ello partículas secadas por pulverización que tienen un diámetro máximo menor que 100 \mum, en donde la relación en peso de fármaco a HPMCAS es de 1/0,4 a 1/20. En una realización preferida, la concentración de fármaco en el disolvente es menor que 20 g/100 g de disolvente con un contenido total de sólidos menor que 25% en peso, preferiblemente menor que 15% en peso. En otra realización preferida, el secado por pulverización se conduce en condiciones en las cuales las gotitas se solidifican en menos de 20 segundos.
Los fármacos moderadamente solubles adecuados
para uso en esta invención pueden ser cristalinos o amorfos en su
estado no dispersado. Un fármaco cristalino, una vez dispersado, es
sustancialmente no cristalino como se determina por calorimetría de
barrido o difracción de rayos X.
El término "fármaco" en esta memoria
descriptiva y las reivindicaciones adjuntas es convencional,
designando un compuesto que tiene propiedades profilácticas y/o
terapéuticas beneficiosas cuando se administra a un animal, con
inclusión de los humanos.
Un ambiente de utilización puede ser o bien el
ambiente in vivo del tracto gastrointestinal de un animal,
particularmente un humano, o el ambiente in vitro de una
solución de ensayo, siendo un ejemplo solución de "MFD" (para
modelo duodenal en ayunas). Una dispersión (o una composición que
comprende una dispersión) puede ensayarse correspondientemente
in vivo o, más convenientemente, ensayarse in vitro
como se expone y discute adicionalmente más adelante para averiguar
si la misma está dentro del alcance de la invención.
En una realización preferida, la dispersión
fármaco/HPMCAS secada por pulverización propiamente dicha está
constituida esencialmente por fármaco moderadamente soluble y
HPMCAS. Pueden incluirse otros componentes en la dispersión si los
mismos son inertes en el sentido de que no afectan desfavorablemente
a la concentración sobresaturada máxima (MSSC) de fármaco
alcanzable con la dispersión en un entorno de utilización. Pueden
incluirse también componentes que afectan de hecho a la MSSC, con
tal que los mismos no afecten de modo sensiblemente desfavorable
(es decir, en el sentido de disminuir) a la MSSC, lo que significa
que la totalidad de dichos componentes en la dispersión no deben
reducir la MSSC en más de 20% con relación a la dispersión secada
por pulverización que no contiene tales componentes. Los
componentes que no afectan, o mejoran de hecho la MSSC, pueden
incluirse en cualquier cantidad. Por lo general, la cantidad de
HPMCAS y fármaco en la dispersión, sin contar ningún disolvente
residual, debe ser mayor que 75% en peso.
In vitro, una composición de materia que
comprende una dispersión secada por pulverización de un fármaco
moderadamente soluble en HPMCAS está dentro del alcance de la
invención si, cuando dicha dispersión se ensaya en solución, la
concentración sobresaturada máxima de dicho fármaco alcanzable con
dicha dispersión es al menos 1,5 veces mayor con relación a la
concentración de equilibrio alcanzada ensayando en solución una
composición que comprende una cantidad equivalente de fármaco no
dispersado. "Ensayo en solución" se refiere a un ensayo
normalizado repetible que emplea, como medio de ensayo, un líquido
acuoso en el cual es soluble el HPMCAS. Generalmente, los líquidos
acuosos (es decir, soluciones en agua) que tienen un pH de 6 y mayor
después de disolución de HPMCAS, son satisfactorios. Por supuesto,
el ensayo debería ser capaz también de evaluar reproduciblemente
las concentraciones en equilibrio y/o sobresaturadas de un fármaco.
Un ensayo de disolución conveniente emplea solución de MFD como
medio de ensayo en un aparato USP-2 como se describe
en la Farmacopea de los Estados Unidos XXIII (USP Dissolution Test
Chapter 711, Apparatus 2). El volumen de solución, la velocidad de
la paleta y la temperatura no se consideran críticos con tal que
las dispersiones de ensayo y los controles se ensayen en
condiciones iguales o normalizadas, por ejemplo 500 ml de MFD,
velocidad de paleta de 100 rpm, y 37ºC. Peden emplearse oros
valores para estos parámetros con tal que los mismos se mantengan
constantes de tal manera que las concentraciones a medir se
determinen en las mismas condiciones. El ensayo de disolución se
conduce típicamente por comparación de una composición de ensayo
que comprende una dispersión fármaco/HPMCAS con una composición de
control idéntica excepto que la misma contiene fármaco puro en su
forma de equilibrio - sea cristalina o amorfa. La composición de
control es típicamente la misma que la composición de ensayo excepto
por la inclusión de HPMCAS. El HPMCAS puede simplemente omitirse
por completo y añadirse sólo el fármaco al resto de la composición,
o bien el HPMCAS puede reemplazarse por una cantidad igual de un
diluyente sólido inerte, no adsorbente, tal como celulosa
microcristalina. Así pues, la composición de control debería
contener también cualesquiera excipientes y/u otros componentes, en
las cantidades en que dichos otros componentes están contenidos en
la composición de
ensayo.
ensayo.
Las dispersiones preferidas son aquéllas para
las cuales la concentración del fármaco in vitro (v.g., MFD)
desciende hasta no menos de 25% de la MSSC durante los 15 minutos
después de alcanzarse la MSSC, con preferencia 30 minutos después
que se alcanza la MSSC.
Del mismo modo, una composición de materia que
comprende una dispersión secada por pulverización de un fármaco
moderadamente soluble en HPMCAS está dentro del alcance de la
invención si, cuando una composición que comprende dicha dispersión
se ensaya in vivo, la Cmax alcanzada con dicha composición es
al menos 1,25 veces mayor que (es decir, 25% mayor) con relación a
la Cmax alcanzada con una composición que comprende una cantidad
equivalente de fármaco no dispersado. Como se ha indicado arriba,
Cmax es una abreviatura para la concentración máxima de fármaco en
suero o plasma del individuo sometido al ensayo. Pueden diseñarse
protocolos de ensayo in vivo de diversas maneras. La
composición de ensayo puede evaluarse por medida del valor Cmax para
una población a la cual se ha administrado la composición de ensayo
y comparación de la misma con el valor Cmax para la misma población
a la que se ha administrado también el control.
Las composiciones de acuerdo con la invención
exhiben al menos un factor de mejora de 1,25 en el valor AUC, que
es una determinación del área bajo una curva (AUC) que representa la
concentración del fármaco en suero o plasma en el eje de ordenadas
(eje Y) frente al tiempo en abscisas (eje X). Generalmente, los
valores para AUC representan cierto número de valores tomados de
todos los individuos en una población de ensayo de pacientes y son,
por tanto, valores medios promediados en la población total de
ensayo. Por medida del valor AUC para una población a la cual se ha
administrado la composición de ensayo y comparación del mismo con el
valor AUC para la misma población a la que se ha administrado el
control, puede evaluarse la composición de ensayo. Los valores AUC
son herramientas perfectamente comprendidas, utilizadas con
frecuencia en la técnica farmacéutica y han sido descritos
extensamente, por ejemplo en "Phamacokinetics Processes and
Mathematics", Peter E. Welling, ACS Monograph 185; 1986. Los
valores AUC para esta invención se determinaron típicamente a lo
largo de un periodo de 48 ó 72 horas partiendo del momento en que
se administró por primera vez la dispersión o el control.
\newpage
Así pues, una composición está dentro del
alcance de la invención si la misma exhibe in vivo un valor
Cmax o un valor AUC que es 1,25 veces mayor que el valor Cmax o AUC
correspondiente exhibido por una composición que comprende una
cantidad equivalente de fármaco no dispersado. En una realización
preferida, las composiciones de acuerdo con la invención, además de
exhibir al menos un factor de mejora de 1,25 en Cmax como se ha
expuesto anteriormente, exhiben también al menos un factor de
mejora de 1,25 en AUC.
Cmax y AUC pueden determinarse en humanos o en
un modelo animal adecuado, tal como perros.
Un "fármaco moderadamente soluble" tal como
se emplea anteriormente, se aplica a fármacos que son en esencia
totalmente insolubles en agua o moderadamente solubles en agua. De
modo más específico, el término se aplica a cualquier agente
terapéutico beneficioso que tenga una relación de dosis (mg) a
solubilidad en agua (mg/ml) mayor que 100 ml, donde la solubilidad
del fármaco es la de la forma neutra (v.g., base libre o ácido
libre) en agua no tamponada. Esta definición incluye, pero sin
carácter limitante, fármacos que no exhiben esencialmente
solubilidad alguna en agua (menos de 1,0 \mug/ml) dado que se ha
determinado que la invención presenta ventajas para dichos
fármacos. En general, el fármaco se dispersa en el HPMCAS de tal
manera que la mayor parte del fármaco no está presente en forma de
cristales mayores que aproximadamente 0,1 \mu de diámetro. El
fármaco puede estar presente en dominios amorfos ricos en fármaco
con tal que el fármaco se disuelva para formar soluciones
sobresaturadas en los ensayos in vitro descritos más
adelante. Sin embargo, generalmente se prefiere que el fármaco esté
dispersado molecularmente de tal modo que exista poco o nada de
fármaco presente como dominios amorfos
separados.
separados.
Para los propósitos de esta invención, un
"fármaco amorfo moderadamente soluble" es un fármaco que, en su
estado amorfo, es moderadamente soluble como se ha descrito arriba
y además, después de almacenamiento durante 30 días a 30ºC, no
exhibe tendencia alguna a cristalizar tal como se mide por técnicas
calorimétricas o por difracción de rayos X en polvo. Un ejemplo de
un fármaco de este tipo es
N-terc-butil-2-{3-[3-(3-cloro-fenil)-ureido]-8-metil-2-oxo-5-fenil-2,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]-azepin-1-il]-acetamida,
que tiene una solubilidad en agua (pH 6,5) menor que 3,0 \mug/ml
y un intervalo de fusión amplio de 115º a 137ºC.
Una clase preferida de compuestos para uso en
esta invención son los inhibidores de
glucogeno-fosforilasa, tales como los descritos en
el documento PCT/IB95/00443, publicado internacionalmente como
WO96/39385 en fecha 12 de diciembre de 1996. Compuestos específicos
incluyen aquéllos que tienen las estructuras
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Otra clase preferida de compuestos para uso en
esta invención son los inhibidores de
5-lipoxigenasa, tales como los descritos en
PCT/JP94/01349, publicado como WO95/05360. Un compuesto preferido
tiene la estructura
Otra clase preferida de compuestos para uso en
esta invención son los inhibidores de la hormona de liberación de
corticotropina (CRH) tales como los descritos en el documento
PCT/IB95/00439 publicado como WO95/33750. Compuestos específicos
incluyen aquéllos que tienen la estructura siguiente:
y
Otra clase preferida de compuestos son los
antipsicóticos. Un compuesto particularmente preferido es
ziprasidona.
Otros compuestos preferidos incluyen
griseofulvina, nifedipina, y fenitoína.
Debe entenderse que los compuestos y clases
específicos arriba descritos incluyen todas las formas de los
mismos, con inclusión de sales, hidratos, polimorfos, y
estereoisómeros farmacéuticamente aceptables.
"MFD" es un acrónimo que significa fluido
"duodenal modelo en ayunas" que se emplea como un medio de
ensayo in vitro para propósitos de determinación de si una
dispersión particular fármaco/HPMCAS cae dentro del alcance de esta
invención. El medio de ensayo MFD permite ensayar en condiciones y
ambiente más convenientes in vitro en virtud de mimetizar un
ambiente in vivo. Para los propósitos de esta invención, MFD
es agua que tiene una concentración 82 mM (milimolar) en NaCl, 20
mM en Na_{2}HPO_{4}, 47 mM en KH_{2}PO_{4}, 14,7 mM en
taurocolato de sodio y 2,8 mM en
1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina
para producir un pH de solución de aproximadamente 6,5 y una
presión osmótica de aproximadamente 290 en mOsm/kg. MFD se describe
con mayor detalle más adelante.
El término "HPMCAS", tal como se utiliza en
esta memoria, se refiere a una familia de derivados de celulosa que
pueden tener (1) dos tipos de sustituyentes éter, metilo y/o
2-hidroxipropilo, y (2) dos tipos de sustituyentes
éster, acetilo y/o succinilo. Se hace referencia al mismo en la
bibliografía científica como acetato-succinato de
O-(2-hidroxipropil)-O-metil-celulosa.
El grado de sustitución para cada uno de los cuatro tipos generales
que acaban de indicarse puede variar dentro de un intervalo amplio
para obtener las propiedades químicas y físicas del polímero. Esta
versatilidad de HPMCAS permite optimizar su estructura a fin de
obtener una eficiencia satisfactoria con un fármaco de interés
particular. HPMCAS puede sintetizarse como se indica más adelante o
adquirirse comercialmente. Tres ejemplos de HPMCAS disponibles
comercialmente incluyen Shin-Etsu AQOAT®-LF,
Shin-Etsu AQOAT®-MF, y Shin-Etsu
AQOAT®-HF. Estos tres polímeros son fabricados todos ellos por
Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Tokio, Japón), y
todos ellos han demostrado ser adecuados para uso en la práctica de
la presente invención. La calidad específica que produce la
eficiencia óptima para obtener y mantener la sobresaturación en los
ensayos in vitro y conseguir biodisponibilidad in vivo
satisfactoriamente alta, varía dependiendo de las propiedades
químicas y físicas específicas del fármaco a suministrar. Un
intervalo medio preferido de peso molecular medio ponderal
preferido para HPMCAS es 10.000 hasta un millón de daltons,
preferiblemente 10.000 a 400.000 daltons, como se determina
utilizando patrones de poli(óxido de etileno).
Los fármacos que se prefieren para uso en esta
invención incluyen aquéllos que tienen una dosis de solubilidad en
agua mayor que 100, donde la solubilidad en agua se mide en agua sin
tamponar. Para los compuestos ionizables, la solubilidad apropiada
es la de la base libre, el ácido libre, o el ion híbrido, es decir,
la solubilidad de la forma neutra. Fármacos que se beneficiaran
particularmente de la formulación en dispersiones de HPMCAS secadas
por pulverización de esta invención incluyen aquellos fármacos que
tienen una relación de dosis a solubilidad en agua mayor que 500.
Ejemplos de tales fármacos se describen en los ejemplos de esta
memoria.
Por regla general, cuando se hace referencia a
"solubilidad", debe entenderse solubilidad en agua a no ser que
se indique otra cosa.
Se ha determinado que una dispersión sólida
secada por pulverización de un fármaco moderadamente soluble en
HPMCAS tiene propiedades exclusivas que la hacen generalmente útil
para preparación de formas de dosificación oral. Si bien no se
desea quedar ligados por ninguna teoría o mecanismo particulares, se
cree que para que una dispersión amorfa sólida de un fármaco en un
material matriz funcione óptimamente en la mejora de la
biodisponibilidad de fármacos moderadamente solubles, el material
matriz tiene que proporcionar en general las funciones
siguientes:
- 1.
- dispersar el fármaco, previniendo o retardando con ello la velocidad de cristalización en el estado sólido,
- 2.
- disolverse in vivo, permitiendo con ello la liberación del fármaco en el tracto gastrointestinal,
- 3.
- inhibir la precipitación o cristalización del fármaco acuoso disuelto.
Se ha determinado que una dispersión sólida
secada por pulverización de un fármaco moderadamente soluble en
HPMCAS es superior en lo que respecta a las funciones
1-3 anteriores, y que tales dispersiones
proporcionan formulabilidad y solubilidad inesperadamente
satisfactorias.
Si un fármaco no tiene una tendencia acusada a
cristalizar a partir del estado sólido amorfo, entonces se
requieren únicamente las dos últimas funciones. Cuando se prepara
una dispersión amorfa sólida de un fármaco en HPMCAS, el fármaco
deberá alcanzar, sea antes o después de la disolución de la
dispersión del fármaco HPMCAS, una concentración sustancialmente
mayor que la solubilidad en equilibrio del fármaco solo. Esto es, el
fármaco deberá alcanzar una concentración sobresaturada, y esta
concentración sobresaturada se mantendrá durante un periodo de
tiempo relativamente largo. HPMCAS se comporta satisfactoriamente
bien en los tres aspectos indicados anteriormente, de tal manera
que es exclusivo entre los materiales matriz conocidos por su
aptitud para inhibir la precipitación o cristalización de una
amplia gama de fármacos moderadamente solubles a partir de una
solución sobresaturada. Adicionalmente, y de nuevo sin desear
quedar ligados por la teoría, se cree que el secado por
pulverización produce una eliminación rápida del disolvente de tal
modo que la cristalización del fármaco y HPMCAS se impide en gran
parte, o al menos se minimiza con relación a otros métodos de
formación de dispersiones, que incluyen otros procesos de
eliminación del disolvente tales como evaporación rotativa.
Adicionalmente, en muchos casos el secado por pulverización produce
una eliminación del disolvente con suficiente rapidez, de tal modo
que incluso la separación de fases del fármaco amorfo y el HPMCAS se
impide o se minimiza en gran parte. Así, HPMCAS y el secado por
pulverización proporcionan una dispersión mejor y más verdaderamente
homogénea en la cual el fármaco está dispersado más eficientemente
en el polímero. La eficiencia de dispersión incrementada del secado
por pulverización proporciona, con relación a otros métodos de
preparación de dispersiones, una concentración mayor de fármaco en
los ensayos in vitro.
Sorprendentemente, una dispersión amorfa sólida
que comprende una mezcla secada por pulverización de HPMCAS y un
fármaco amorfo moderadamente soluble, es decir, una que muestra poca
tendencia a cristalizar a partir de su estado amorfo, puede
beneficiarse de esta invención. Las dispersiones sólidas de tales
fármacos en HPMCAS exhiben sorprendentemente grados y duraciones
elevadas de sobresaturación en ensayos de disolución in vitro
con relación a las composiciones que comprenden el fármaco amorfo
no dispersado. Este descubrimiento choca con la creencia
convencional en el sentido de que los intentos de mejora de la
biodisponibilidad de los fármacos por fabricación de dispersiones
amorfas sólidas se han dirigido exclusivamente hacia fármacos que,
en su estado puro, son cristalinos o, en caso de ser amorfos,
progresan espontáneamente hacia el estado cristalino. De hecho, en
el curso del desarrollo de un material matriz apropiado, se han
desarrollado dos métodos de investigación in vitro (véanse
los Ejemplos 2 y 3) y se han empleado en investigar una extensa gama
de fármacos. Los resultados de estos ensayos de investigación in
vitro, basados en niveles de fármaco en solución MFD, son
predictivos de la biodisponibilidad in vivo basada en los
niveles de fármaco en sangre cuando se dosifican por vía oral a
perros o humanos. Los resultados obtenidos de estos ensayos de
investigación, respaldan el descubrimiento sorprendente de que
dispersiones amorfas de fármacos hidrófobos que, o bien son amorfas
en su estado puro, o exhiben poca tendencia a la cristalinidad (es
decir, las fuerzas cristalinas son bajas) tienen también grados
notablemente mejorados y duraciones de sobresaturación en ensayos de
disolución in vitro con relación a los fármacos amorfos
solos. Este descubrimiento es sorprendente en el sentido de que el
criterio convencional defiende que la función de dispersión de un
fármaco en un material matriz es prevenir o retardar su
cristalización, y por tanto que la utilización de dichas matrices
debería contribuir poco a aumentar la solubilidad de un fármaco,
que es esencialmente no cristalino.
La Figura 1 es un diagrama esquemático de un
aparato secador de Pulverización Mini utilizado para los
ejemplos.
La Figura 2 es un diagrama esquemático de un
aparato de secado por micro-pulverización utilizado
para los ejemplos.
La síntesis de HPMCAS puede conducirse por
tratamiento de
O-(hidroxipropil)-O-metil-celulosa
con anhídrido acético y anhídrido succínico, como se indica en
Tezuka et al., Carbohydrate Research 222 (1991)
255-259 y en Onda et al., patente U.S. No.
4.385.078, cuyas doctrinas se incorporan en esta memoria por
referencia. Aunque tales derivados de celulosa se consideran a
menudo en la bibliografía como simples poseedores de cantidades
medias variables de los cuatro sustituyentes unidos a los tres
grupos hidroxilo en cada una de las unidades repetidas de glucosa
de la celulosa, la investigación por ^{13}C-NMR
sugiere que la mayoría de los grupos hidroxilo inicialmente
presentes en los grupos 2-hidroxipropilo están
sustituidos por metilo, acetilo, succinilo, o un segundo grupo
2-hidroxipropilo, véase el documento US 4.385.078.
Aunque puede utilizarse esencialmente cualquier grado de
sustitución de los diversos grupos con tal que el polímero
resultante sea soluble al pH del intestino delgado, v.g., pH 6 a 8,
las cantidades de los sustituyentes metoxi, hidroxipropoxi,
acetilo, y succinilo, están comprendidas por regla general
respectivamente dentro del intervalo de 10 a 35% en peso, 3 a 15%
en peso, 3 a 20% en peso, y 2 a 30% en peso. Preferiblemente, las
cantidades de los sustituyentes son respectivamente 15 a 30% en
peso, 4 a 11% en peso, 4 a 15% en peso, y 3 a 20% en peso.
Alternativamente, HPMCAS puede adquirirse fácilmente de diversos
suministradores comerciales.
La cantidad de HPMCAS con relación a la cantidad
de fármaco presente en las dispersiones de la presente invención
puede variar ampliamente desde una relación en peso fármaco:polímero
de 1 a 0,2 hasta 1 a 100. Sin embargo, en la mayoría de los casos
se prefiere que la relación de fármaco a polímero sea mayor que 1 a
20 y menor que 1 a 0,4. La relación mínima fármaco:polímero que
proporciona resultados satisfactorios es mayor que 1 a 20 y menor
que 1 a 0,4. La relación mínima fármaco:polímero que proporciona
resultados satisfactorios varía de un fármaco a otro y se determina
óptimamente en los ensayos de disolución in vitro descritos
más adelante.
Aunque los ingredientes fundamentales presentes
en las composiciones amorfas sólidas de la presente invención son
simplemente el fármaco a suministrar y HPMCAS, la inclusión de otros
excipientes en la dispersión puede ser útil e incluso preferida.
Por ejemplo, polímeros distintos de HPMCAS que son solubles en
soluciones acuosas a lo largo de al menos una porción del intervalo
de pH 1,0 a 8,0 pueden incluirse en la dispersión junto con HPMCAS.
Por ejemplo, se ha encontrado que dispersiones amorfas de fármaco y
materiales matriz convencionales tales como PVP, HPC, o HPMC pueden
formarse y triturarse luego con HPMCAS y tendrán, para algunos
fármacos, eficiencia superior con relación a las mismas
dispersiones sin HPMCAS. En tales casos, parece ser, tanto si el
fármaco es cristalino como si es amorfo, HPMCAS puede tener como su
ventaja fundamental la inhibición de la precipitación o
cristalización del fármaco de la solución sobresaturada. Como una
realización preferida de esta invención se incluyen dispersiones en
las cuales el fármaco, HPMCAS, y uno o más polímeros adicionales
se secan conjuntamente por pulverización, en donde fármaco y HPMCAS
constituyen no más de 75% de la dispersión.
Otro tipo de excipiente útil como componente de
las dispersiones de esta memoria es un agente tensioactivo tal como
un ácido graso y alquil-sulfonato; agentes
tensioactivos comerciales tales como los vendidos bajo nombres
comerciales tales como cloruro de bencetanio (Hyamine® 1622,
disponible de Lonza, Inc., Fairlawn, NJ), docusato de sodio
(disponible de Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, MO) y ésteres de
ácidos grasos de polioxietilen-sorbitán (Tween®,
disponible de ICI Americas Inc., Wilmington DE), Liposorb®
P-20, disponible de Lypochem Inc., Patterson, NJ, y
Capmul® POE-0, disponible de Abitec Corp.,
Janesville, WI), y agentes tensioactivos naturales tales como
taurocolato de sodio,
1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina,
lecitina, y otros fosfolípidos y mono- y diglicéridos. Tales
materiales pueden emplearse ventajosamente para aumentar la
velocidad de disolución por facilitar la humectación, incrementado
con ello la concentración máxima de fármaco y el grado de
sobresaturación alcanzado, así como para inhibir la cristalización o
precipitación del fármaco por interacción con el fármaco disuelto
mediante mecanismos tales como complejación, formación de complejos
de inclusión, formación de micelas o adsorción a la superficie de
un fármaco sólido, cristalino o amorfo. Estos agentes tensioactivos
pueden comprender hasta 25% de la dispersión secada por
pulverización.
La adición de modificadores del pH tales como
ácidos, bases, o tampones puede ser también beneficiosa. Los
modificadores de pH pueden servir ventajosamente para retardar la
disolución de la dispersión (v.g., ácidos tales como ácido cítrico
o ácido succínico) o, alternativamente, para aumentar la velocidad
de disolución de la dispersión (v.g., bases tales como acetato de
sodio o aminas). La adición de materiales matriz convencionales,
agentes tensioactivos, cargas, desintegrantes, o ligantes pueden
añadirse como parte de la dispersión propiamente dicha, añadirse
mediante granulación por vía húmeda o mecánica u otros medios.
Cuando se incluyen dichos aditivos como parte de la dispersión
propiamente dicha, los mismos pueden mezclarse con fármaco y HPMCAS
en el disolvente de secado por pulverización, y pueden disolverse o
no junto con el fármaco y HPMCAS antes de formar la dispersión
mediante secado por pulverización. Estos materiales pueden
comprender hasta 25% de la dispersión fármaco/HPMCAS/aditivos.
Además del fármaco y HPMCAS (y otros polímeros
como se ha expuesto inmediatamente arriba), pueden emplearse otros
excipientes de formulación convencionales en las composiciones de
esta invención, con inclusión de los excipientes bien conocidos en
la técnica. Generalmente, excipientes tales como cargas, agentes
desintegrantes, pigmentos, aglomerantes, lubricantes, saborizantes,
etcétera pueden utilizarse para propósitos convencionales y en
cantidades típicas sin afectar a las propiedades de las
composiciones. Estos excipientes se utilizan después que se ha
formado la dispersión de HPMCAS/fármaco, a fin de formular la
dispersión en tabletas, cápsulas, suspensiones, polvos para
suspensión, cremas, parches transdérmicos, y análogos.
El término secado por pulverización se utiliza
convencionalmente y se refiere en sentido general a procesos que
implican la rotura de mixturas líquidas en pequeñas gotitas
(atomización) y eliminación rápida del disolvente de la mixtura en
un recipiente (aparato de secado por pulverización) en los cuales
existe una fuerza impulsora potente para la evaporación del
disolvente de las gotitas. La fuerza impulsora potente para la
evaporación del disolvente es proporcionada generalmente por
mantenimiento de la presión parcial del disolvente en el aparato de
secado por pulverización muy por debajo de la presión de vapor del
disolvente a la temperatura de las gotitas que se secan. Esto se
consigue (1) por mantenimiento de la presión en el aparato de secado
por pulverización a un vacío parcial (v.g., 0,01 a 0,50 atm); (2)
por mezcla de las gotitas líquidas con un gas de secado caliente; o
(3) por ambos factores. Por ejemplo, una solución de fármaco y
HPMCAS en acetona puede secarse convenientemente por pulverización,
pulverizando la solución a una temperatura de 50ºC (la presión de
vapor de la acetona a 50ºC es aproximadamente 0,8 atm) en una cámara
mantenida a 0,01 hasta 0,2 atm de presión total por conexión de la
salida a una bomba de vacío. Alternativamente, la solución en
acetona puede pulverizarse en una cámara en la cual se mezcla la
misma con nitrógeno u otro gas inerte a una temperatura de 80ºC a
180ºC y una presión de 1,0 a 1,2 atm.
Generalmente, la temperatura y el caudal del gas
de secado se eligen de tal modo que las gotitas de solución
HPMCAS/fármaco estén lo bastante secas en el momento en que aquéllas
alcanzan la pared del aparato para que las mismas sean
esencialmente sólidas, a fin de que formen un polvo fino y no se
peguen a la pared del aparato. La tardanza real en alcanzar este
nivel de secado depende del tamaño de las gotitas. Los tamaños de
gotita están comprendidos generalmente entre 1 \mum y 500 \mum
de diámetro, siendo más típico un diámetro de 5 a 100 \mum. La
gran relación de superficie a volumen de las gotitas y la gran
fuerza impulsora de la evaporación del disolvente conducen a
tiempos reales de secado de unos cuantos segundos o menos. Este
secado rápido es crítico para que las partículas mantengan una
composición uniforme y homogénea en lugar de separarse en fases
rica en fármaco y rica en polímero. Dichas dispersiones que tienen
una composición homogénea pueden considerarse soluciones sólidas y
pueden estar sobresaturadas de fármaco. Dichas dispersiones
homogéneas se prefieren en el sentido de que el valor MSSC obtenido
cuando se dosifica una gran cantidad de fármaco puede ser mayor para
tales dispersiones con relación a las dispersiones para las cuales
al menos una porción del fármaco está presente como una fase amorfa
o cristalina rica en fármaco. Los tiempos de solidificación deben
ser menores que 20 segundos, preferiblemente menores que 5
segundos, y más preferiblemente menores que 2 segundos. En general,
para alcanzar esta solidificación rápida de la solución
fármaco/polímero, se prefiere que el tamaño de las gotitas formadas
durante el proceso de secado por pulverización sea menor que 100
\mum de diámetro, preferiblemente menor que 50 \mum de
diámetro, y más preferiblemente menor que 25 \mum de diámetro. Las
partículas sólidas resultantes así formadas son generalmente
menores que 100 \mum de diámetro, preferiblemente menores que 50
\mum de diámetro, y más preferiblemente menores que 25 \mum de
diámetro.
Después de la solidificación, el polvo sólido
puede mantenerse en la cámara de secado por pulverización durante 5
a 50 segundos, evaporándose adicionalmente disolvente del polvo
sólido. El contenido final de disolvente de la dispersión sólida
cuando sale del secador debería ser bajo, dado que esto reduce la
movilidad de las moléculas de fármaco en la dispersión, mejorando
con ello su estabilidad. Generalmente, el contenido residual de
disolvente de la dispersión debería ser menor que 10% en peso, y
preferiblemente menor que 2% en peso.
Las dispersiones pueden
post-procesarse luego para preparar las mismas para
administración utilizando métodos conocidos en la técnica tales
como compactación con rodillos, aglomeración en lecho fluido, o
recubrimiento por pulverización.
Los procesos de secado por pulverización y el
equipo de secado por pulverización se describen generalmente en
Perry's Chemical Engineers' Handbook, 6ª edición (R.H. Perry, D.W.
Green, J.O. Maloney, compiladores) McGraw-Hill Book
Co. 1984, páginas 20-54 a 20-57. Más
detalles acerca de procesos y equipos de secado por pulverización
han sido revisados por Marshall ("Atomization and
Spray-Drying", Chem. Eng. Prog. Monogr. Series,
50 [1954] 2).
La solución secada por pulverización para formar
la dispersión de HPMCAS/fármaco puede contener únicamente fármaco y
HPMCAS en un disolvente. Típicamente, la relación de fármaco a
HPMCAS en la solución está comprendida entre 1 y 0,2 y 1 a 100, y
preferiblemente oscila desde 1 a 0,4 hasta 1 a 20. Sin embargo,
cuando la dosis de fármaco es baja (menor que 20 mg), la parte de
HPMCAS puede ser mayor aún que 20. Esencialmente, los disolventes
adecuados para el secado por pulverización pueden ser cualquier
compuesto orgánico en el cual el fármaco y HPMCAS son mutuamente
solubles. Con preferencia, el disolvente es también volátil, con un
punto de ebullición de 150ºC o inferior. Disolventes preferidos
incluyen alcoholes tales como metanol, etanol,
n-propanol, isopropanol, y butanol; cetonas tales
como acetona, metil-etil-cetona y
metil-iso-butil-cetona;
ésteres tales como acetato de etilo y acetato de propilo; y
diversos otros disolventes tales como acetonitrilo, cloruro de
metileno, tolueno, y 1,1,1-tricloroetano. También
pueden utilizarse disolventes de volatilidad inferior tales como
dimetil-acetamida o dimetilsulfóxido. Asimismo
pueden emplearse mezclas de disolventes, al igual que pueden
utilizarse mezclas con agua con tal que el polímero y HPMCAS sean
suficientemente solubles para hacer práctico el proceso de secado
por pulverización.
Las soluciones secadas por pulverización y las
dispersiones resultantes pueden contener también diversos aditivos
que favorecen la estabilidad, disolución, fabricación de tabletas, o
procesamiento de la dispersión. Como se ha mencionado
anteriormente, ejemplos de tales aditivos incluyen: agentes
tensioactivos, sustancias controladoras del pH (v.g., ácidos,
bases, tampones), cargas, desintegrantes, o aglomerantes. Dichos
aditivos pueden añadirse directamente a la solución de secado por
pulverización de tal modo que el aditivo se disuelve o suspende en
la solución en forma de un lodo. Alternativamente, dichos aditivos
pueden añadirse después del proceso de secado por pulverización
para favorecer la formación de la forma de dosificación final.
En un aspecto adicional, esta invención
proporciona un ensayo in vitro para evaluar la eficiencia de
las composiciones de dispersión de HPMCAS candidato, permitiendo
con ello la identificación de las composiciones de dispersión que
proporcionarán biodisponibilidad satisfactoria in vivo del
fármaco cuando se ingieren por vía oral. Se ha determinado que la
disolución in vitro de una dispersión en la solución duodenal
modelo en ayunas (MFD) es un buen indicador de la eficiencia y
biodisponibilidad in vivo. En particular, una dispersión
candidato puede ensayarse en solución por adición de la misma a la
solución de MFD y agitación para favorecer la disolución. En este
ensayo, la cantidad de dispersión se selecciona de tal manera que si
el fármaco se disuelve totalmente, se obtiene una solución
sobresaturada 1,5 veces o más. Una dispersión está dentro del
alcance de esta invención si la concentración sobresaturada máxima
de fármaco excede, por un factor de al menos 1,5, la concentración
de equilibrio de una composición de control que comprende una
cantidad equivalente de fármaco no dispersado. Como se ha expuesto
previamente, la composición de comparación es convenientemente el
fármaco no dispersado solo (v.g., fármaco puro en su estado de
equilibrio - sea cristalino o amorfo) o el fármaco no dispersado
más un peso de diluyente inerte equivalente al peso de HPMCAS en la
composición de ensayo. Preferiblemente, la concentración
sobresaturada de fármaco alcanzada con la dispersión de ensayo
excede de la concentración de fármaco en equilibrio por un factor
de al menos 3, y muy preferiblemente por un factor de al menos
5.
Un ensayo típico puede conducirse por (1)
disolución de una cantidad suficiente de composición de control,
típicamente el fármaco candidato solo, hasta alcanzar la
concentración de fármaco en equilibrio; (2) disolución de una
cantidad suficiente de dispersión de ensayo hasta alcanzar una
concentración de fármaco sobresaturada máxima; y (3) determinación
de si la concentración sobresaturada excede de la concentración de
equilibrio por un factor de al menos 1,5. La concentración de
fármaco disuelto se mide típicamente en función del tiempo tomando
muestras de la solución y representando gráficamente la
concentración frente al tiempo a fin de que pueda determinarse el
máximo de concentración. Para fines de evitación de partículas de
fármaco que pudieran dar lugar a una determinación errónea en el
ensayo, la solución de ensayo se filtra o se centrifuga. Se
considera típicamente como "fármaco disuelto" aquel material
que o bien pasa a través de un filtro de jeringuilla de 0,45 \mum
o, alternativamente, aquel material que queda en el sobrenadante
después de la centrifugación. La filtración puede conducirse
utilizando un filtro de jeringuilla de poli(difluoruro de
vinilideno) de 13 mm, 0,45 \mum, vendido por Scientific Resources
bajo la marca comercial Titan®. La centrifugación se lleva a cabo
típicamente en un tubo de microcentrífuga de polipropileno
centrifugando a 13.000 G durante 60 segundos utilizando cualquier
centrífuga adecuada para el propósito. Pueden emplearse otros
métodos similares de filtración o centrifugación y obtenerse
resultados útiles. Por ejemplo, la utilización de otros tipos de
microfiltros puede proporcionar valores algo mayores o menores (más
o menos 10 a 40%) que el obtenido con el filtro arriba
especificado, pero permitirá todavía la identificación de
dispersiones adecuadas.
Las dispersiones pueden ensayarse también en
perros como sigue:
A perros Beagle (típicamente n =
4-6) que se han mantenido en ayunas durante el día
anterior se administra la formulación en estado de ayuno o después
de tomar alimento (estado de ayuno: no se permite alimento alguno
hasta después de una toma de muestra de sangre de 8 horas; estado
alimentado: una comida de 14 g de alimento seco para perros y 8 g
de aceite de oliva (esta comida imita el desayuno FDA rico en
grasa'') inmediatamente antes de la dosificación de la composición
de ensayo o de control, y raciones regulares después de la muestra
de 8 h).
Las formulaciones de ensayo y de control se
administran, por medio de una sonda esofágica oral en agua o
polisorbato 80 acuoso al 0,2% para favorecer la humectación,
mediante tubería PE205 conectada a una jeringuilla. Los perros se
devuelven a jaulas de metabolismo con acceso normal a agua.
Alternativamente, la dosificación puede hacerse por cápsulas o
tabletas, con la provisión de que las formulaciones de ensayo y de
control sean idénticas, excepto en lo que respecta a la presencia o
ausencia de HPMCAS.
Se toman muestras de sangre de la vena yugular
utilizando una jeringuilla desechable de 10 ml con una aguja de
calibre 20 al cabo de 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 (y ocasionalmente
12 horas) después de la administración de la dosis. Pueden
utilizarse otros tiempos de toma de muestra con las condiciones de
que T_{max} esté horquillado por los intervalos de toma de
muestra y que pueda calcularse un valor AUC exacto. Las muestras se
transfieren inmediatamente a tubos de cultivo limpios de vidrio que
contienen heparina. Las muestras se centrifugan a la temperatura
ambiente a 3.000 rpm durante 5 minutos. Se transfiere plasma a
viales de vidrio limpios de 1 dram (1,77 g) utilizando una pipeta
Pasteur de 5 1/4'' (13,3 cm). Las muestras de plasma se congelan en
hielo seco y se guardan en un congelador de laboratorio hasta su
ensayo por HPLC.
A partir de las concentraciones de fármaco en
plasma o suero, se calculan los parámetros farmacocinéticos
típicos, tales como C_{max}, T_{max} y AUC para cada perro, y se
promedia luego para la población de ensayo.
Las dispersiones pueden ensayarse in vivo
en humanos como sigue. En un diseño cruzado, se dosifican 4 o más
individuos humanos sanos con una suspensión de fármaco cristalino (o
fármaco amorfo si el fármaco no cristaliza) o una suspensión de
dispersión fármaco/HPMCAS secada por pulverización. Se toman
muestras de sangre antes de la dosificación y en diversos momentos
después de la dosificación, seleccionándose el número y la
distribución temporal de los tiempos de toma de muestra a fin de
horquillar Tmax y permitir la medida exacta de AUC. Se mide la
concentración de fármaco en plasma o suero por un ensayo apropiado,
y se determinan C_{max}, T_{max}, y AUC. Una dispersión de esta
invención es una dispersión fármaco/HPMCAS secada por pulverización
que, cuando se ensaya en una especie animal:
- (a)
- exhibe un valor C_{max} de fármaco que es mayor que 1,25 veces el valor C_{max} determinado después de dosificación del fármaco cristalino solo (o fármaco amorfo si el fármaco no cristaliza), o
- (b)
- exhibe un valor AUC de fármaco que es mayor que 1,25 veces el valor AUC determinado después de dosificación del fármaco cristalino solo (o fármaco amorfo si el fármaco no cristaliza).
Dispersiones fármaco/HPMCAS preferidas son
aquéllas que satisfacen a la vez los criterios (a) y (b)
anteriores.
Las composiciones de esta invención pueden
utilizarse en una gran diversidad de formas para administración de
fármacos por vía oral. Formas de dosificación ilustrativas son
polvos o gránulos que pueden tomarse por vía oral sea secos o
reconstituidos por adición de agua para formar una pasta, lodo,
suspensión o solución; tabletas, cápsulas, o píldoras. Diversos
aditivos pueden mezclarse, molerse, o granularse con las
composiciones de esta invención para formar un material adecuado
para las formas de dosificación anteriores. Aditivos potencialmente
beneficiosos caen por regla general en las clases siguientes: otros
materiales matriz o diluyentes, agentes tensioactivos, agentes
complejantes de fármaco o solubilizantes, cargas, desintegrantes,
aglomerantes, lubricantes, y modificadores del pH (v.g., ácidos,
bases, o tampones).
Ejemplos de otros materiales matriz, cargas,
diluyentes incluyen lactosa, manitol, xilitol, celulosa
microcristalina, difosfato de calcio, y almidón.
Ejemplos de agentes tensioactivos incluyen
lauril-sulfato de sodio y polisorbato 80.
Ejemplos de agentes complejantes de fármacos o
solubilizantes incluyen los polietilenglicoles, cafeína, xanteno,
ácido gentísico y ciclodextrinas.
Ejemplos de desintegrantes incluyen
almidón-glicolato de sodio, alginato de sodio,
carboximetil-celulosa sódica,
metil-celulosa, y croscarmelosa sódica.
Ejemplos de aglomerantes incluyen
metil-celulosa, celulosa microcristalina, almidón, y
gomas tales como goma guar, y tragacanto.
Ejemplos de lubricantes incluyen estearato de
magnesio y estearato de calcio.
Ejemplos de modificadores del pH incluyen ácidos
tales como ácido cítrico, ácido acético, ácido ascórbico, ácido
láctico, ácido aspártico, ácido succínico, ácido fosfórico, y
análogos; bases tales como acetato de sodio, acetato de potasio,
óxido de calcio, óxido de magnesio, fosfato trisódico, hidróxido de
sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de aluminio, y análogos, y
tampones que comprenden generalmente mezclas de ácidos y las sales
de dichos ácidos. Al menos una función de la inclusión de tales
modificadores del pH es controlar la velocidad de disolución del
fármaco, el polímero matriz, o ambos, controlando de este modo la
concentración local de fármaco durante la disolución. En algunos
casos se ha determinado que los valores MSSC para algunos fármacos
son mayores cuando la dispersión de fármaco amorfo sólida se
disuelve de modo relativamente lento en lugar de rápido, v.g.,
durante más de 60 a 180 minutos en lugar de menos de 60 minutos.
Como se ha expuesto anteriormente, pueden
incorporarse aditivos en la dispersión amorfa sólida durante o
después de su formación.
Además de los aditivos o excipientes anteriores,
el uso de cualesquiera materiales y procedimientos convencionales
para formulación y preparación de formas de dosificación oral
utilizando las composiciones de esta invención conocidas por los
expertos en la técnica son potencialmente útiles.
Otras características y realizaciones de la
invención resultarán evidentes por los ejemplos que siguen que se
dan para ilustración de la invención en lugar de limitar su alcance
propuesto. En los ejemplos, se hace referencia a un secador de
Pulverización Mini (ilustrado esquemáticamente en la Figura 1) y a
un secador de micro-pulverización, representado
esquemáticamente en la Figura 2. Estos secadores de pulverización
fueron adaptados de secadores de pulverización disponibles
comercialmente, vendidos por NIRO para reducir el tamaño de los
mismos a un tamaño adecuado para producción a escala de laboratorio
de fármacos secados por pulverización.
En los ejemplos, "mgA" es un acrónimo para
"miligramos de fármaco activo", es decir, la base libre o el
ácido libre no salinos si el compuesto es ionizable. "\mugA"
significa, análogamente, microgramos de fármaco activo.
El secador de Pulverización Mini presentado en
la Figura 1 está constituido por un atomizador en la cápsula
superior de un tubo de acero inoxidable orientado verticalmente,
representado generalmente como 10. El atomizador es una tobera de
dos fluidos (Spraying Systems Co., cápsula de fluido 1650 y cápsula
de aire 64) en la cual el gas de atomización es nitrógeno
suministrado por la tubería 12 a la tobera a 100ºC y un caudal de
15 g/min, y la solución de ensayo a pulverizar se suministra por la
tubería 14 a la tobera a la temperatura ambiente y a un caudal de
1,0 gramos/min utilizando una bomba de jeringuilla (Harwood
Apparatus, Syringe Infusion Pump 22, no representada). Un papel de
filtro 16 con una pantalla de soporte (no representada) se sujeta al
fondo del tubo para recoger el material sólido secado por
pulverización y dejar que escapen el nitrógeno y el disolvente
evaporado.
El secador de
micro-pulverización presentado en la Figura 2 está
constituido por un aplicador 102 en la parte superior de un matraz
de vacío 100 mantenido a 40ºC por un baño de agua 104. El atomizador
102 es una tobera de pulverización de dos fluidos 102 (NIRO
Aeromatic, cápsula de aire de 2,7 mm de diámetro interior, cápsula
de fluido de 1,0 mm de diámetro interior), donde el gas de
atomización es nitrógeno suministrado a la tobera a la temperatura
ambiente y a 20 psi (1,41 kg/cm^{2}), y la solución de ensayo
fármaco/polímero 106 se suministra a la tobera 102 a 40ºC a un
caudal de 1,0 g/min utilizando una bomba peristáltica 108
(Masterflex, modelo 7553-60, con cabeza de bombeo
#7013-20, y tubería Norprene
#6404-13). Se monta un dedal de extracción de
celulosa microporosa 110 (Whatman Filter Co.) en una trampa de
vacío 114 para recoger el material sólido secado por pulverización,
y se ejerce un vacío de 400 mbar (monitorizado por el manómetro 112)
en el sistema por medio de la bomba de vacío 116, que favorece la
evaporación del disolvente.
Se preparó una solución de compuesto y polímero
disolviendo 133,0 mg de
[R-(R*,S*)]-5-cloro-N-[2-hidroxi-3-(metoximetilamino)-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]-1-H-indol-2-carboxamida
(Compuesto 1, representado a continuación) y 67,0 mg de
HPMCAS-MF (Shin Etsu, que contiene 23,4% de
metoxilo, 7,2% de hidroxipropilo, 9,4% de acetilo, 11,0% de
succinoílo, PM = 8,0*10^{4}, Mn = 4,4*10^{4}) en 10 g de
acetona de calidad HPLC (Burdick & Jackson). La solución
compuesto/polímero se puso luego en una jeringuilla de 20 ml que se
insertó después en una bomba de jeringuilla.
Se eliminó rápidamente el disolvente de la
solución anterior por pulverización del mismo en el aparato secador
de Pulverización Mini que se muestra en la Figura 1, al que se hace
referencia en esta memoria como el secador de Pulverización
"Mini". El material resultante era un polvo blanco, seco y
sustancialmente amorfo.
Este ejemplo describe un ensayo de disolución
in vitro denominada el método "jeringuilla/filtro". En
este método, se determina la concentración de compuesto de ensayo
en solución en función del tiempo. Se mantiene la solución de
ensayo en una jeringuilla desde la cual se expulsan las muestras a
través de un filtro en momentos predeterminados. Entremedias de la
expulsión de las muestras de la jeringuilla se hace girar la misma
(50 rpm) sobre una rueda mantenida en un horno a 37ºC.
Se pusieron 7,5 mg del material del Ejemplo 1 en
una jeringuilla vacía desechable de 10 ml (Aldrich, Fortuna). Se
fijó una aguja hipodérmica 20 GA en la jeringuilla, y se aspiraron
en la jeringuilla 10 ml de una solución duodenal de modelo en
ayunas (MFD) a 37ºC. La solución MFD estaba compuesta de solución
salina tamponada con fosfato (NaCl 82 mM, Na_{2}HPO_{4} 20 mM,
KH_{2}PO_{4} 47 mM, pH 6,5, 290 mOsm/kg) que contenía
taurocolato de sodio 14,7 mM (Fluka) y (Avanti Polar Lipids).
La solución MFD se preparó utilizando el
procedimiento siguiente. En un matraz de 100 ml con fondo redondo
se pesaron 0,788 g del taurocolato de sodio, que se disolvió luego
en 5,0 ml de metanol HPLC ambiente (Burdick & Jackson). Se
añadieron a esta solución 15,624 g de la
1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina
en cloroformo, suministrada por Avanti Polar Lipids como una
solución de 20 mg/ml. Esta mixtura se mezcló luego concienzudamente
por medio de un mezclador vorticial (Fisher Vortex Genie) y el
disolvente se eliminó rápidamente por medio de un evaporador
rotativo (Rotavapor RE121, Büchi), dejando una dispersión
superficial blanca y seca que recubría el matraz. La dispersión
superficial se reconstituyó luego con 200 ml de la solución salina
tamponada con fosfato a 37ºC.
La aguja se reemplazó luego con un filtro de
jeringuilla de poli(difluoruro de vinilideno) de 13 mm, 0,45
\mum (Scientific Resources, Titan), y la jeringuilla se agitó
enérgicamente durante 30 s. Después de 30 s, se expulsaron 6 gotas
de la solución y se suministró una muestra subsiguiente de 13 gotas
a un tubo de ensayo. Después de expulsar la muestra, el émbolo de
la jeringuilla se hizo retroceder para aspirar una burbuja de aire
en la jeringuilla a fin de favorecer la mezcladura subsiguiente y la
jeringuilla se introdujo de nuevo en una rueda rotativa en un horno
a 37ºC. La muestra se diluyó en relación 1:1 con una solución que
contenía una mezcla 60/40 de ascorbato de amonio al 1,7% en peso en
acetonitrilo, y la concentración de compuesto se analizó por HPLC
(Hewlett Packard 1090 HPLC, Phenomenex Ultracarb ODS 20, columna
analítica, medición de absorbancia a 215 nm con un
espectrofotómetro de red diódica). La solución remanente en la
jeringuilla se mezcló por rotación sobre una rueda a 50 rpm en una
cámara controlada por temperatura a 37ºC.
Se tomaron muestras después de 5, 30, 60 y 180
minutos como se ha descrito arriba, se analizaron, y se calcularon
las concentraciones de compuesto. Se encontró que la concentración
de compuesto en el filtrado en función del tiempo transcurrido
(tiempo = 0 cuando el material sólido del Ejemplo 1 se mezcla por
primera vez con la solución acuosa) era 17 \mugA/ml a los 5 min,
70 \mugA/ml a los 10 min, 120 \mugA/ml a los 30 min, 127
\mugA/ml a los 60 min y 135 \mugA/ml a los 180 min, y 38
\mugA/ml a los 1200 min. (véase Tabla I, Ejemplo 9). Este
resultado demostró que la dispersión amorfa sólida HPMCAS/Compuesto
1 produce rápidamente una concentración elevada de compuesto
disuelto (al menos 12 veces mayor que su solubilidad en equilibrio
de 9 \mugA/ml) en el medio de disolución y esta concentración
sobresaturada se mantuvo durante al menos 180 minutos. Cuando el
compuesto cristalino se trituró y se sometió al mismo ensayo de
disolución, se obtuvo una concentración máxima de Compuesto 1 de 10
\mugA/ml (véase el Ejemplo Comparativo 1). A lo largo de los
ejemplos, la expresión material triturado indica que el material se
molió ligeramente a mano durante 60 segundos utilizando un
mortero.
Este ejemplo describe un ensayo de disolución
in vitro denominado el método "de centrífuga". Este
método se utilizó para comprobar la disolución del material
producida esencialmente por el mismo método que el descrito en el
Ejemplo 1 excepto que la concentración de Compuesto 1 se redujo por
un factor de 2 a 66,5 mg de tal modo que la relación de compuesto a
polímero era 1:1 (véase Ejemplo 7, Tabla I).
En una cámara de temperatura controlada a 37ºC,
se pesaron exactamente 1,8 mg de producto sólido del Ejemplo 1 en
un tubo de microcentrífuga vacío (polipropileno, Sorenson Bioscience
Inc.). La concentración máxima teórica del compuesto en solución
(v.g., si se hubiera disuelto todo el compuesto) era 383 \mugA/ml
[1,8 mg de dispersión (1000 \mug/1 mg) (0,5 \mug
compuesto/\mug dispersión) (pureza de compuesto 0,764)/1,8 ml =
393 \mugA/ml]. Este valor se denomina la concentración
sobresaturada máxima teórica y se abrevia MSSC teórica. Se añadieron
al tubo 1,8 ml de una solución salina tamponada con fosfato a 37ºC
(NaCl 8,2 mM, Na_{2}HPO_{4} 1,1 mM, KH_{2}PO_{4} 4,7 mM, pH
6,5, 290 mOsm/kg) que contenía taurocolato de sodio 14,7 mM (Fluka)
y
1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina
2,8 mM (Avanti Polar Lipids). Se cerró el tubo de centrífuga y se
puso en marcha un cronómetro. Se mezcló luego el tubo continuamente
a la máxima velocidad en un mezclador vorticial (Fisher Vortex Genie
2) durante 60 segundos. Se transfirió el tubo a una centrífuga
(Marathon Modelo Micro A), se mantuvo en reposo sin perturbación
alguna durante 6 minutos, y se centrifugó luego a 13.000 G durante
60 segundos. Se retiró una muestra de 25 \mul del sobrenadante
exento de sólidos en el tubo de centrífuga mediante una pipeta
(Gilson Pipetman P-100) 10 minutos después de la
puesta en marcha del cronómetro. Los sólidos contenidos en el tubo
de centrífuga se suspendieron de nuevo mezclando la muestra
continuamente en el mezclador vorticial durante 30 segundos. El
tubo de centrífuga se devolvió a la centrífuga y se dejó en reposo
sin perturbación alguna hasta que se tomó la muestra siguiente.
Cada muestra se centrifugó, se muestreó y se resuspendió como se ha
descrito previamente. Se diluyó cada muestra en relación 1:1 con
una solución que contenía una mezcla 60/40 de ascorbato de amonio
al 1,77% en peso/acetonitrilo, y se determinó la concentración de
compuesto por HPLC (columna analítica Hewlett Packard 1090 HPLC,
Phenomenex Ultracarb ODS 20, medición de absorbancia a 215 nm con un
espectrofotómetro de red diódica). Se tomaron muestras después de
10, 30, 60, 180, y 1200 minutos como se ha descrito arriba, se
analizaron y se calcularon las concentraciones de compuesto. La
concentración de compuesto en la solución sobrenadante
correspondiente a los tiempos arriba enumerados era 96, 121, 118,
125, y 40 \mugA/ml, respectivamente. La composición y los datos
de eficiencia se resumen en la Tabla I como Ejemplo 7. La
concentración máxima de compuesto observada, 125 \mugA/ml se
designa como la concentración sobresaturada máxima de compuesto y
se abrevia MSSC.
Una solución del compuesto y polímero se preparó
disolviendo 200,0 mg de
[R-(R*,S*)]-5-cloro-N-[2-hidroxi-3-(metoximetilamino)-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]-1-H-indol-2-carboxamida
(Compuesto 1) y 1,8 g de HP-MCAS-MF
(Shin Etsu, que contenía 23,4% de metoxil, 7,2% de hidroxipropil,
9,4% acetil, 11,0% succinoil, PM = 8,0*10^{-4},
Mn = 4,4*10^{-4}) en 118 g de acetona de grado HPLC (Burdich & Jackson). La solución compuesto/polímero se secó luego por pulverización.
Mn = 4,4*10^{-4}) en 118 g de acetona de grado HPLC (Burdich & Jackson). La solución compuesto/polímero se secó luego por pulverización.
Se eliminó rápidamente el disolvente de la
solución anterior por pulverización de la misma en el aparato de
secado por pulverización representado en la Figura 2, el secador de
Pulverización "micro". El material resultante era un polvo
seco, blanco, sustancialmente amorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 5 a
14
Se prepararon dispersiones secadas por
pulverización de Compuesto 1 ilustrativas de la invención, como se
describe en el Ejemplo 1 (secador Mini Spray) o en el Ejemplo 4
(secador Micro Spray) excepto por lo indicado en la Tabla I. Las
dispersiones se ensayaron por el método descrito en el Ejemplo 2 o
el Ejemplo 3 como se indica en la Tabla I, y los resultados se
recogen en la Tabla I.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos comparativos C1 a
C4
Los ensayos del Compuesto 1 siguientes se
realizaron para ayudar a la demostración de las solubilidades
excelentes de las dispersiones de acuerdo con la invención con
relación a las formas convencionales del Compuesto 1. Se condujeron
ensayos de disolución utilizando el ensayo jeringuilla/filtro
descrito en el Ejemplo 2 con cuatro materiales: 1) compuesto
cristalino triturado solo (Ejemplo C1), 2) una dispersión sólida
secada por pulverización de Compuesto 1 y PVAP (Ejemplo C2), 3) una
dispersión sólida secada por pulverización de Compuesto 1 y HPMCP
(Ejemplo C3), y 4) una dispersión sólida secada por pulverización
del Compuesto 1 y PVP (Ejemplo C4). La composición de cada material
y los resultados de los ensayos de disolución se enumeran en la
Tabla II y deben compararse con los Ejemplos 5 a 14 de la Tabla I.
Todas las dispersiones de HPMCAS exhibían concentraciones mucho
mayores de compuesto disuelto (80 a 520 \mugA/ml) que el
compuesto cristalino solo (10 \mugA/ml) y la concentración de
compuesto incluso después de 1200 minutos era 20 a 520 \mugA/ml,
al menos el doble de la solubilidad en equilibrio (a saber, 8 a 10
\mugA/ml). Adicionalmente, puede verse que aunque las dispersiones
compuestas de polímeros matriz distintos de HPMCAS (PVAP, HPMCP,
PVP) exhiben sobresaturación, esta sobresaturación no se mantiene
tan satisfactoriamente como en el caso de HPMCAS (los valores
C_{1200} son aproximadamente iguales a la solubilidad en
equilibrio (9 a 13 \mugA/ml) mientras que los valores C_{1200}
para las dispersiones de HPMCAS son generalmente 40 a 520
\mugA/ml).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En este ejemplo, se preparó una dispersión
amorfa sólida de Compuesto 1 utilizando un secador de pulverización
relativamente grande que produce dispersiones a un ritmo de
aproximadamente 0,5 a 1,0 g/min. Se preparó una solución
compuesto/polímero disolviendo 6 g de Compuesto 1 y 3 g de
HPMCAS-MF en 600 g de acetona. La solución
compuesto/polímero se puso luego en un recipiente de presión que
suministra la solución compuesto/polímero a un ritmo controlado a
un secador de pulverización comercial. (Mobile Minor
Hi-Tec para el Secador de Pulverización de
Alimentación No Acuosa, fabricado por NIRO A/S, Soburg,
Dinamarca).
El secador de pulverización Niro está
constituido por un atomizador que se adapta a la parte superior de
una cámara de secado. El atomizador es una tobera de dos fluidos.
El gas de atomización era nitrógeno suministrado a la tobera a un
caudal de 180 g/min. La solución Compuesto/polímero arriba descrita
se suministró a la tobera a la temperatura ambiente a un régimen de
45 g/min. El gas de secado se suministró a la cámara de secado a
través de un conducto de entrada que circunda la tobera de 2
fluidos. El gas de secado era nitrógeno calentado a 120ºC y
suministrado a la cámara de secado a 1500 s/min. El material secado
por pulverización salía de la cámara con el gas de secado a través
de conductos de transporte hasta entrar en un ciclón. En el extremo
superior del ciclón existe una válvula de escape que permite el
escape del nitrógeno y el disolvente evaporado. El material secado
por pulverización se recogió en un cartucho. El material era un
polvo seco, blanco, sustancialmente amorfo.
La dispersión se ensayó utilizando el método
descrito en el Ejemplo 2. Se utilizó en este ensayo una cantidad
suficiente de dispersión de tal modo que la concentración máxima
teórica de Compuesto 1 (en caso de estar disuelto todo
completamente) era 500 \mugA/ml. La concentración máxima observada
de Compuesto 1 era 137 \mugA/ml. Noventa minutos después del
comienzo de este ensayo, la concentración de Compuesto 1 era 130
\mugA/ml y al cabo de 1200 minutos la concentración era 22
\mugA/ml. La comparación de estos resultados con los del Ejemplo
9 de la Tabla I muestra que la dispersión producida en el secador de
pulverización grande se comportaba análogamente a la producida en
el secador de Pulverización Mini.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 16 a
18
Dispersiones secadas por pulverización de
Compuesto 2,
3,5-dimetil-4-(3'-pentoxi)-2-(2',4',6'-trimetilfen-oxi)piridina,
cuya estructura se muestra a continuación, ilustrativo de la
invención, se prepararon como se describe en el Ejemplo 1 (secador
de Pulverización Mini), excepto por lo indicado en la Tabla III. Las
dispersiones se ensayaron por el método descrito en el Ejemplo 3 e
indicado en la Tabla III, recogiéndose los resultados en la Tabla
III.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos comparativos C5 y
C6
Los ensayos siguientes del Compuesto 2 en forma
cristalina, sea solo o triturado simplemente a mano (como se
describe en el Ejemplo 2) con HPMCAS tienen por objeto servir de
comparación para los Ejemplos 16 a 18 en la Tabla III. La
composición de los materiales y los resultados de los ensayos de
disolución se muestran en la Tabla IV. Se alcanzaron
concentraciones de compuesto mucho mayores con las dispersiones de
HPMCAS con relación al compuesto cristalino solo o mezclado (pero
no dispersado) en HPMCAS. Esto demuestra que el compuesto debería
dispersarse en forma amorfa en el HPMCAS de acuerdo con esta
invención en lugar de triturar el compuesto cristalino con HPMCAS
para alcanzar niveles altos de sobresaturación que se mantienen
durante periodos de largo tiempo.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Ejemplos 19 a
22
Dispersiones secadas por pulverización de
Compuesto 3,
5-(2-(4-(3-bencisotiazolil)-piperazinil)etil-6-cloro-oxiindol(ziprasidona),
representado a continuación, ilustrativas de la invención, se
prepararon como se describe en el Ejemplo 1 (secador de
Pulverización Mini) excepto por lo indicado en la Tabla V. Las
dispersiones se ensayaron por el método descrito en el Ejemplo 3
como se indica en la Tabla V, recogiéndose los resultados en la
Tabla V.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos comparativos C7 y
C8
Los ensayos siguientes del Compuesto 3 en forma
cristalina solo y triturado con HPMCAS tienen por objeto servir de
comparación para los Ejemplos 19 a 22 en la Tabla V. La composición
de los materiales y los resultados de los ensayos de disolución se
muestran en la Tabla VI. Las dispersiones de HPMCAS producían
concentraciones mucho mayores de compuesto que el compuesto
cristalino solo o el compuesto cristalino triturado a mano con
HPMCAS, demostrando la excelente eficiencia de la composición de la
invención y la importancia de dispersar el compuesto en HPMCAS en
forma amorfa. Los resultados presentados en la Tabla 5 demuestran
también que para las dispersiones del Compuesto 3,
HPMCAS-HF mantiene una concentración mayor de
compuesto (compárense los valores C_{90}), en comparación con
HPMCAS-MF y HPMCAS-LF.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se preparó una dispersión de Compuesto 3
disolviendo 10 g de Compuesto 3 y 90 g de HPMCAS-HF
en 2400 g de metanol. Esta solución compuesto/polímero se secó por
pulverización utilizando el secador de pulverización Niro como se
describe en el Ejemplo 15. La solución compuesto/polímero se
suministró a la tobera de dos fluidos a la temperatura ambiente a
un caudal de 25 g/min. Todas las restantes condiciones eran las
mismas que las descritas en el Ejemplo 15.
Esta dispersión se ensayó utilizando el método
descrito en el Ejemplo 3 (el método "de centrífuga"). Se ensayo
suficiente dispersión para que la concentración del Compuesto 3
fuese 200 \mugA/ml si estuviera disuelto todo el compuesto. La
concentración máxima de compuesto observada (C_{max}) era 107
\mugA/ml. La concentración de compuesto al cabo de 90 minutos y
1200 minutos era 70 \mugA/ml y 32 \mugA/ml, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó como sigue una comparación de la
eficiencia de las dispersiones de la presente invención (secadas
por pulverización) con las preparadas convencionalmente por
evaporación lenta del disolvente. Se preparó una dispersión de la
presente invención (Ejemplo 24) a partir de 500 gramos de solución
compuesto/polímero que comprendía 0,2% en peso de Compuesto 3 y
1,8% en peso de HPMCAS-HF en metanol (grado
USP-NF) utilizando el secador de pulverización Niro
y el procedimiento descrito en el Ejemplo 23. Se recuperaron 5,8
gramos de dispersión secada por pulverización.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos comparativos C9 y
C10
Se preparó como sigue una dispersión
convencional (Ejemplo C9) como sigue. Se pusieron 100 gramos de
solución compuesto/polímero de la misma composición que la
utilizada en el Ejemplo 24 en un matraz de 500 ml con fondo
redondo. Se eliminó el disolvente de la solución a presión reducida
a 40ºC utilizando un evaporador rotativo. Al cabo de 30 minutos, el
material parecía seco y se retiró del matraz por raspado. La
dispersión convencional se mantuvo a vacío durante varias horas
para eliminar cualesquiera trazas de disolvente. Se recuperaron 1,8
gramos de dispersión convencional.
Las dos dispersiones arriba descritas (Ejemplo
24 y Ejemplo C9) y el compuesto cristalino (Ejemplo Comparativo
C10) se ensayaron utilizando el método de la centrífuga descrito en
el Ejemplo 3. Los resultados de este ensayo se presentan en la
Tabla VII. La dispersión preparada por secado mediante pulverización
se comportaba mucho mejor que la dispersión preparada por
evaporación rotativa convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Ejemplos 25 a
27
Dispersiones secadas por pulverización de
Compuesto 4, griseofulvina,
7-cloro-4,6-dimetoxi-cumaran-3-ona-2-espiro-1'-(2'-metoxi-6'-metilciclohex-2'-en-4'-ona),
representada a continuación, ilustrativas de la invención se
prepararon como se describe en el Ejemplo 4 (secador de
Pulverización Micro) excepto por lo indicado en la Tabla VIII. Las
dispersiones se ensayaron por el método descrito en el Ejemplo 2
como se indica en la Tabla VIII, y los resultados se recogen en la
Tabla VIII.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
C11
Este ejemplo muestra los resultados de un ensayo
de disolución de Compuesto 4 en su forma cristalina en la Tabla IX
para comparación con los Ejemplos 25 a 27, Tabla VIII. Se alcanzan
concentraciones de compuesto mucho mayores con las dispersiones de
HPMCAS que con el compuesto cristalino solo.
Una dispersión secada por pulverización de
Compuesto 5, nifedipina, éster dimetílico del ácido
1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridina-carboxílico,
cuya estructura se muestra a continuación, ilustrativo de la
invención, se preparó como se describe en el Ejemplo 4 (secador de
Pulverización Micro) excepto por lo indicado en la Tabla X. La
dispersión se ensayó por el método descrito en el Ejemplo 2 como se
indica en la Tabla X y los resultados se recogen en la Tabla X.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo comparativo
C12
Este ejemplo muestra los resultados de un ensayo
de disolución de Compuesto 5 en su forma cristalina en la Tabla XI
para comparación con el Ejemplo 28. Se alcanza una concentración de
compuesto mucho mayor y se mantiene durante 1200 minutos con la
dispersión de HPMCAS con relación al compuesto cristalino solo.
Ejemplo 29 y ejemplos comparativos
C13 y
C14
Una comparación de la eficiencia de una
dispersión de Compuesto 6, 5,5-difenilhidantoína
(fenitoína), representada a continuación, y HPMCAS de la presente
invención (secado por pulverización) con las preparadas
convencionalmente por evaporación lenta del disolvente se realizó
como sigue. Una dispersión de la presente invención (Ejemplo 29) se
preparó a partir de 720 gramos de una solución compuesto/polímero
preparada disolviendo 0,10% en peso de Compuesto 6 (Aldrich) y
0,90% en peso de HPMCAS-MF
(Shin-Etsu) en acetona (grado HPLC). Esta solución
compuesto/polímero se secó por pulverización utilizando el secador
de pulverización Niro y el procedimiento descrito en el Ejemplo 23.
Se recuperaron 6,8 gramos de dispersión secada por
pulverización.
Se preparó una dispersión convencional (Ejemplo
C13) a partir de 90 gramos de una solución compuesto/polímero de la
misma composición que la utilizada en el Ejemplo 29 utilizando el
procedimiento descrito para el Ejemplo Comparativo C9 excepto que
el disolvente se evaporó a 30ºC. Después de 30 minutos, el material
recubría la superficie del matraz como una torta sólida y se retiró
del matraz por raspado. Se recuperaron 0,9 gramos de producto.
Las dos dispersiones arriba descritas (Ejemplo
29 y Ejemplo Comparativo C13) y el compuesto cristalino (Ejemplo
Comparativo C14) se ensayaron utilizando el método de la centrífuga
descrito en el Ejemplo 3. Los resultados de este ensayo se
presentan en la Tabla XII.
Los resultados muestran claramente que a lo
largo de los primeros 40 minutos de disolución, las dispersiones de
la presente invención alcanzan concentraciones de compuesto
significativamente mayores que el compuesto cristalino (Ejemplo
Comparativo C14) o la dispersión convencional (Ejemplo Comparativo
C13).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30 y ejemplo comparativo
C15
Una dispersión secada por pulverización de
Compuesto 7,
(+)-N-{3-[3-(4-fluorofenoxi)fenil]-2-ciclopenten-1-il}-N-hidroxiurea,
cuya estructura se muestra a continuación, ilustrativo de la
invención se preparó como se describe en el Ejemplo 1 (secador de
Pulverización Mini) excepto por lo indicado en la Tabla XIII. La
dispersión, junto con el Compuesto 7 cristalino (Ejemplo
Comparativo C15), se ensayaron por el método descrito en el Ejemplo
3 como se indica en la Tabla XIII y los resultados se recogen en la
Tabla XIII. La concentración observada de Compuesto 7 era mucho
mayor para la dispersión con relación al compuesto cristalino.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 y ejemplo comparativo
C16
Una dispersión secada por pulverización de
Compuesto 8,
[3,6-dimetil-2-(2,4,6-trimetilfenoxi)-piridin-4-il]-(1-etil-propil)-amina,
representado a continuación, ilustrativa de la invención se preparó
como se describe en el Ejemplo 1 (secador de Pulverización Mini)
excepto por lo indicado en la Tabla XIV. La dispersión, junto con el
Compuesto 8 cristalino (Ejemplo Comparativo C16) se ensayaron por
el método descrito en el Ejemplo 3 y se incluyen en la Tabla XIV,
recogiéndose los resultados en la Tabla XIV. La concentración
observada de Compuesto 8 era mucho mayor para la dispersión con
relación al compuesto cristalino.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 y ejemplo comparativo
C17
Una dispersión secada por pulverización de
Compuesto 9,
1H-indol-2-carboxamida,
5-cloro-N-[3-(3,4-dihidroxi-1-pirrolidinil)-2-hidroxi-3-oxo-1-(fenilmetil)propil]-,
[R-[R*,S*-(cis)]]-, ilustrativo de la invención se preparó como se
describe en el Ejemplo 1 (secador de Pulverización Mini) excepto
por lo indicado en la Tabla XV. La dispersión, junto con el
Compuesto 9 cristalino (Ejemplo Comparativo C17), se ensayaron por
el método descrito en el Ejemplo 3 como se indica en la Tabla XV y
los resultados se recogen en la Tabla XV. La concentración
observada de Compuesto 9 era mucho mayor para la dispersión con
relación al compuesto cristalino.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo demuestra que las dispersiones
secadas por pulverización de Compuesto 1 y HPMCAS, cuando se
dosifican por vía oral a perros beagle, proporcionan una exposición
sistémica mayor del compuesto (Cmax y AUC) que la observada después
de dosificación de una suspensión acuosa de Compuesto 1 cristalino.
Se dosificaron por vía oral las formulaciones siguientes:
- Formulación A:
- Suspensión acuosa de compuesto cristalino 1 en metilcelulosa al 0,5%. Se dosificaron 5 mgA/kg a 2 ml/kg.
- Formulación B:
- Solución del Compuesto 1 a 10 mgA/ml en polietilenglicol-400 (PEG-400). Se dosificaron 10 mg/kg a 1 ml/kg.
- Formulación C:
- Suspensión acuosa de una dispersión 1:1 (p/p) Compuesto 1/HPMCAS, secada por pulverización a 2,5 mgA/ml en polisorbato-80 al 2%. Se dosificaron 3,7 mgA/kg a 2 ml/kg.
- Formulación D:
- Cápsula (tamaño #2) que contiene 53,1 mgA de Compuesto 1 como una dispersión 1:1 (p/p) Compuesto 1/HPMCAS secada por pulverización. La composición de llenado de la cápsula se presenta en la Tabla XVI.
- Formulación E:
- Cápsula (tamaño #0) que contiene 200 mgA de Compuesto 1 como una dispersión 2:1 (p/p) de Compuesto 1/HPMCAS secada por pulverización. La composición de llenado de la cápsula se presenta en la Tabla XVI.
- Formulación F:
- Cápsula (tamaño #0) que contiene 200 mgA de Compuesto 1 como una dispersión 2:1 (p/p) de Compuesto 1/HPMCAS secada por pulverización. La composición de llenado de la cápsula se presenta en la Tabla XVI.
Se dosificaron perros después de una noche en
ayunas, o después de una comida compuesta de 14 g de comida seca
para perros, 8 g de aceite de oliva, y 50 ml de agua. Se recogió
sangre (3 ml) de la vena yugular antes de la dosificación y 0,17,
0,5, 1, 2, 4, 7, 10, 24, 32, y 48 horas después de la
dosificación.
A 100 \mul de una muestra de plasma se
añadieron 5 ml de
metil-terc-butil-éter (MTBE) y 1 ml
de tampón de carbonato de sodio 500 mM (pH 9), y la muestra se
agitó enérgicamente durante 1 min, después de lo cual se centrifugó
durante 5 min. La porción acuosa de la muestra se congeló en un baño
de hielo seco/acetona y la capa de MTBE se decantó y se evaporó en
un evaporador vorticial a 55ºC. La muestra se reconstituyó con 75
\mul de una fase móvil compuesta de 45% acetonitrilo, 55%
NaH_{2}PO_{4} 50 mM/trietilamina 30 mM (pH 3). El análisis se
llevó a cabo por HPLC, utilizando una columna Waters
Nova-Pak C-18 (3,9 mm x 150 mm), con
una columna de guarda C18/5u, a una temperatura de 26ºC, con un
caudal de 1 ml/min. La detección se realizó por fluorescencia
(longitud de onda de excitación 290 nm; longitud de onda de emisión
348 nm).
Los datos farmacocinéticos se presentan en la
Tabla XVII. C_{max} es la concentración máxima observada de
compuesto I en plasma, promediada para el número de perros
dosificados con cada formulación. AUC 0-\infty es
el área media bajo la curva de concentración de Compuesto 1 en
plasma en función del tiempo.
Estos datos demuestran que las dispersiones
Compuesto 1/HPMCAS secadas por pulverización, cuando se dosifican
por vía oral a perros beagle proporcionan una exposición sistémica
de Compuesto 1 mayor que después de la dosificación de una
suspensión acuosa del Compuesto 1 cristalino.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Este ejemplo demuestra que la dosificación de
una dispersión secada por pulverización de ziprasidona/HPMCAS a los
perros da como resultado una exposición sistémica mayor a
ziprasidona que la observada después de dosificación de ziprasidona
cristalina. La exposición sistémica se midió como el área bajo la
curva de concentración de ziprasidona en plasma frente al tiempo
(AUC).
En dos ocasiones, después de una noche en
ayunas, se dosificaron cinco perros beagle con 20 mgA de ziprasidona
en (a) una cápsula que contenía una dispersión 9:1 de
HPMCAS-MF/ziprasidona secada por pulverización, o
(b) una cápsula que contenía una formulación de polvo de
ziprasidona cristalina (30,2% de hidrocloruro de ziprasidona, 58,6%
de lactosa hidratada, 10% de almidón pregelatinizado, 1,25% de
estearato de Mg). Después de la administración de la cápsula, se
proporcionaron a los perros 50 ml de agua mediante sonda esofágica.
El agua y la comida se suprimieron hasta 8 horas después de la
dosificación.
Antes de la dosificación, y al cabo de 0,5, 1,
1,5, 2, 3, 4, 6, y 8 horas después de la dosificación, se tomaron
muestras de sangre, y se recogió el plasma. Se ensayó la
concentración de ziprasidona utilizando un ensayo HPLC. La fase
móvil estaba constituida por NaH_{2}PO_{4} (0,005
M)/acetonitrilo 40/60 acuoso, y la columna era una columna
CN-Chromega, 5 \mu, CN+NP, 25 cm x 4,6 mm (ES
Industries). El caudal era 1,5 ml/min, y la detección se realizó a
315 nm.
Para la cápsula que contenía ziprasidona
cristalina, el valor AUC (0-inf.) medio observado
era 561,6 ngxh/ml. Para la cápsula que contenía la dispersión
ziprasidona/HPMCAS, el valor AUC medio era 1056 ngxh/ml.
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet\hskip0,3cm US 4983593 A
- \bullet\hskip0,3cm WO9505360 A
- \bullet\hskip0,3cm US 5456923 A
- \bullet\hskip0,3cm WO9533750 A
- \bullet\hskip0,3cm WO9639385 A
- \bullet\hskip0,3cm US 4385078 A, Onda
\bullet\hskip0,3cm JP
6001349
W
\vskip1.000000\baselineskip
- \bullet
- FORD, J. L. Pharm Acta Helv., \underbar{1986}, vol. 61, 3 [0004]
- \bullet
- WAN et al. Drug Development and Industrial Pharmacy, \underbar{1992}, vol. 18 (9), 997-1011 [0005]
- \bullet
- TAKEICHI et al. Chem. Pharm. Bull, \underbar{1990}, vol. 38 (9), 2542-2546 [0009]
- \bullet
- BABA et al. Chem. Pharm. Bull, \underbar{1990}, vol. 38 (9), 2542-2446 [0009]
- \bullet
- T. YAMAGUCHI et al, Yakuzaigaku, \underbar{1993}, vol. 53 (4), 221-228 [0010]
- \bullet
- PETER E. WELLING. Pharmacokinetics Procedded and Mathematics. ACS Monograph, \underbar{1986}, 185 [0020]
- \bullet
- TEZUKA et al. Carbohidrate Research, \underbar{1991}, vol. 222, 255-259 [0040]
- \bullet
- PERRY'S. Chemical Engineers' Handbook. McGraw-Hill Book Co, \underbar{1984}, 20-5420-57 [0050]
- \bullet
- MARSHALL. Atomization and Spray-Drying. Chem. Eng. Prog. Monogr. Serries, \underbar{1954}, vol. 50, 2 [0050]
Claims (22)
1. Una composición que comprende una
dispersión sólida secada por pulverización, dispersión que comprende
un fármaco moderadamente soluble en agua y HPMCAS en donde la
relación en peso de fármaco a HPMCAS es de 1/0,4 a 1/20; estando
dicho fármaco dispersado molecularmente y en estado amorfo en dicha
dispersión;
satisfaciendo dicha dispersión cualquiera de los
ensayos siguientes:
- (a)
- proporcionar una concentración máxima de dicho fármaco en MFD (fluido modelo duodenal en ayunas) que es al menos 1,5 veces mayor con relación a una composición de control;
- en donde MFD es agua que es 82 mM en NaCl, 20 mM en Na_{2}HPO_{4}, 47 mM en KH_{2}PO_{4}, 14,7 mM en taurocolato de sodio y 2,8 mM en 1-palmitoil-2-oleoil-glicero-3-fosfocolina para dar un pH de la solución de aproximadamente 6,5 y una presión osmótica de aproximadamente 290 mOsm/kg, o bien
- (b)
- alcanzar, in vivo, una concentración máxima de fármaco observada en sangre (C_{max}), que es al menos 1,25 veces mayor con relación a una composición de control,
en donde la composición de control
es idéntica a la composición de ensayo excepto que comprende fármaco
puro en su forma de equilibrio y no comprende HPMCAS, o el HPMCAS
está reemplazado por una cantidad igual de diluyente sólido inerte
no adsorbente tal como celulosa microcristalina, y la composición de
ensayo y la composición de control se ensayan en condiciones
iguales o normalizadas, tales como 500 ml de MFD, velocidad de
paleta de 100 rpm y
37ºC.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde dicha concentración máxima de dicho
fármaco en MFD es al menos tres veces mayor con relación a una
composición de control.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 2, en donde dicha concentración máxima de dicho
fármaco en MFD es al menos cinco veces mayor con relación a una
composición de control.
4. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde la concentración de fármaco en MFD
disminuye hasta no menos de 25% de la concentración sobresaturada
máxima durante los 15 minutos siguientes al tiempo en el que se
alcanza la concentración sobresaturada máxima.
5. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde el ambiente in vivo es el tracto
gastrointestinal.
6. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde dicho fármaco tiene una relación de dosis
a solubilidad en agua mayor que 100.
7. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde dicho fármaco es cristalino cuando no
está dispersado.
8. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde dicho fármaco es amorfo cuando no está
dispersado.
9. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde dicha dispersión se encuentra en la forma
de partículas menores que 100 \mum de diámetro.
10. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde dicho fármaco es un inhibidor de
glucógeno-fosforilasa.
11. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en donde dicho inhibidor de
glucógeno-fosforilasa es
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
12. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 10, en donde dicho inhibidor de
glucógeno-fosforilasa es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
13. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde dicho fármaco es un inhibidor de
5-lipoxigenasa.
14. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 13, en donde dicho inhibidor de
5-lipoxigenasa es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
15. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde dicho fármaco es un inhibidor de CRH.
16. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 15, en donde dicho inhibidor de CRH es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
\newpage
17. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 15, en donde dicho inhibidor de CRH es
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
18. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde dicho fármaco es un antipsicótico.
19. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 18, en donde dicho antipsicótico es ziprasidona.
20. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en donde dicho fármaco se selecciona de
griseofulvina, nifedipina, y fenitoína.
21. Un proceso para preparación de una
dispersión sólida secada por pulverización de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende:
- A.
- formar una solución que comprende (i) HPMCAS, (ii) un fármaco moderadamente soluble en agua, y (iii) un disolvente en el cual son solubles tanto (i) como (ii); y
- B.
- secar dicha solución por pulverización, formando con ello partículas secadas por pulverización que tienen un diámetro medio menor que 100 \mum,
en donde la relación en peso de
fármaco a HPMCAS es de 1/0,4 a
1/20.
22. Un proceso de acuerdo con la
reivindicación 21, en donde la concentración de fármaco en dicho
disolvente es menor que 20 g/100 g de disolvente.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US5522197P | 1997-08-11 | 1997-08-11 | |
| US55221P | 1997-08-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2287971T3 true ES2287971T3 (es) | 2007-12-16 |
Family
ID=21996463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES98305960T Expired - Lifetime ES2287971T3 (es) | 1997-08-11 | 1998-07-27 | Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US8263128B2 (es) |
| EP (1) | EP0901786B1 (es) |
| JP (1) | JP2984661B2 (es) |
| CN (3) | CN101450212A (es) |
| AT (1) | ATE364374T1 (es) |
| BR (1) | BR9803144A (es) |
| CA (1) | CA2245269C (es) |
| CY (1) | CY1107726T1 (es) |
| DE (1) | DE69837903T2 (es) |
| DK (1) | DK0901786T3 (es) |
| ES (1) | ES2287971T3 (es) |
| IL (1) | IL125627A (es) |
| PT (1) | PT901786E (es) |
| TW (1) | TWI230079B (es) |
Families Citing this family (228)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2287971T3 (es) | 1997-08-11 | 2007-12-16 | Pfizer Products Inc. | Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada. |
| IL127497A (en) * | 1997-12-18 | 2002-07-25 | Pfizer Prod Inc | Medicinal products containing piperazinyl-heterocyclic compounds for the treatment of psychiatric disorders |
| US6150366A (en) * | 1998-06-15 | 2000-11-21 | Pfizer Inc. | Ziprasidone formulations |
| EP1970052A2 (en) * | 1999-02-09 | 2008-09-17 | Pfizer Products Inc. | Basic drug compositions with enhanced bioavailability |
| EP1027887B1 (en) * | 1999-02-10 | 2008-08-13 | Pfizer Products Inc. | Matrix controlled release device |
| EP1027888B1 (en) * | 1999-02-10 | 2009-06-10 | Pfizer Products Inc. | Osmotic system for delivery of solid amorphous dispersions of drugs |
| ES2307482T3 (es) | 1999-02-10 | 2008-12-01 | Pfizer Products Inc. | Dispersiones farmaceuticas solidas. |
| US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
| EP1088824B1 (en) * | 1999-09-30 | 2004-01-07 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic pyrrolyl amides as glycogen phosphorylase inhibitors |
| US6264981B1 (en) * | 1999-10-27 | 2001-07-24 | Anesta Corporation | Oral transmucosal drug dosage using solid solution |
| CO5271670A1 (es) * | 1999-10-29 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas |
| AP2002002552A0 (en) * | 1999-12-23 | 2002-06-30 | Pfizer Prod Inc | Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations. |
| EP1242055B1 (en) * | 1999-12-23 | 2008-04-23 | Pfizer Products Inc. | Hydrogel-driven drug dosage form |
| CA2396380C (en) * | 1999-12-23 | 2015-04-21 | David Hayes | Improved pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs |
| AR028253A1 (es) | 2000-03-16 | 2003-04-30 | Pfizer Prod Inc | Inhibidores de la glucogeno fosforilasa |
| PE20011184A1 (es) * | 2000-03-16 | 2001-11-15 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la glucogeno-fosforilasa |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| US7115279B2 (en) | 2000-08-03 | 2006-10-03 | Curatolo William J | Pharmaceutical compositions of cholesteryl ester transfer protein inhibitors |
| WO2002038126A2 (en) * | 2000-11-08 | 2002-05-16 | Aeromatic-Fielder Ag | A process for production of particles for pharmaceutical compositions having increased bioavailability |
| WO2002043696A1 (en) * | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Solvent systems for pharmaceutical agents |
| US20100074949A1 (en) | 2008-08-13 | 2010-03-25 | William Rowe | Pharmaceutical composition and administration thereof |
| US6904706B2 (en) * | 2001-04-24 | 2005-06-14 | U Turn Sports Co., Llc Mo Llc. | Sandal, thong or the like with reversible tongue, vamp, or strap |
| EP1269994A3 (en) | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
| KR20040011549A (ko) | 2001-06-22 | 2004-02-05 | 화이자 프로덕츠 인크. | 저용해도 및(또는) 산-민감성 약물 및 중화된 산성중합체를 포함하는 제약 조성물 |
| SK15742003A3 (sk) | 2001-06-22 | 2005-01-03 | Pfizer Products Inc. | Farmaceutická kompozícia zahrnujúca adsorbát amorfného liečiva |
| JP2004534811A (ja) * | 2001-06-22 | 2004-11-18 | ファイザー・プロダクツ・インク | ポリマーと薬剤の集合体を含む医薬組成物 |
| ES2333645T3 (es) | 2001-06-22 | 2010-02-25 | Bend Research, Inc. | Composiciones farmaceuticas de dispersiones de medicamentos y polimeros neutros. |
| BR0210520A (pt) * | 2001-06-22 | 2004-06-22 | Pfizer Prod Inc | Composições farmacêuticas de dispersões de fármacos amorfos misturados com polìmeros |
| MXPA04007438A (es) * | 2002-02-01 | 2004-10-11 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas. |
| BR0307516A (pt) * | 2002-02-01 | 2004-12-07 | Pfizer Prod Inc | Formas de dosagem de liberação imediata contendo dispersões de uma droga sólida |
| CA2472028C (en) | 2002-02-01 | 2010-03-30 | Pfizer Products Inc. | Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus |
| AU2003239463B2 (en) | 2002-02-01 | 2007-10-18 | Pfizer Products Inc. | Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles |
| EP1920766B1 (en) | 2002-02-01 | 2017-08-23 | Bend Research, Inc | Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials |
| AR038375A1 (es) | 2002-02-01 | 2005-01-12 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo |
| UA76325C2 (uk) * | 2002-02-26 | 2006-07-17 | Астразенека Аб | Лікарський препарат іресси, який містить водорозчинне похідне целюлози (варіанти), та спосіб його одержання |
| RU2005103625A (ru) | 2002-08-12 | 2005-08-20 | Пфайзер Продактс Инк. (Us) | Фармацевтические композиции полуупорядоченных лекарств и полимеров |
| US7423004B2 (en) | 2003-01-31 | 2008-09-09 | Smithkline Beecham Corporation | Solid dispersion compositions |
| JP2004339162A (ja) * | 2003-05-16 | 2004-12-02 | Shin Etsu Chem Co Ltd | 難溶性薬物を含む医薬用固形製剤とその製造方法 |
| GB0317663D0 (en) * | 2003-07-29 | 2003-09-03 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical composition |
| MXPA06001417A (es) | 2003-08-04 | 2006-05-15 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de adsorbatos de farmacos amorfos y materiales que forman microfases lipofilas. |
| CL2004001884A1 (es) | 2003-08-04 | 2005-06-03 | Pfizer Prod Inc | Procedimiento de secado por pulverizacion para la formacion de dispersiones solidas amorfas de un farmaco y polimeros. |
| US8377952B2 (en) * | 2003-08-28 | 2013-02-19 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage formulation |
| US8025899B2 (en) * | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| WO2005020929A2 (en) * | 2003-09-02 | 2005-03-10 | Imran Ahmed | Sustained release dosage forms of ziprasidone |
| WO2005046644A1 (en) * | 2003-11-14 | 2005-05-26 | Pfizer Products Inc. | Solid amorphous dispersions of an mtp inhibitor for treatment of obesity |
| PL380665A1 (pl) * | 2003-12-19 | 2007-03-05 | Schering Corporation | Farmaceutyczne kompozycje |
| AP2006003685A0 (en) | 2004-02-04 | 2006-08-31 | Pfizer Prod Inc | Substituted quinoline compounds |
| KR20050104152A (ko) | 2004-04-28 | 2005-11-02 | 최승호 | 경구용 약물의 흡수를 증진하는 약제학적 조성물 |
| CA2467538C (en) * | 2004-05-14 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | New amorphous ziprasidone hydrochloride (5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride) and processes to produce the same |
| CA2568056A1 (en) | 2004-05-25 | 2005-12-08 | Pfizer Products Inc. | Tetraazabenzo[e]azulene derivatives and analogs thereof |
| EP1753402B1 (en) * | 2004-05-28 | 2008-10-01 | Pfizer Products Incorporated | Pharmaceutical compositions with enhanced performance comprising a hpmca polymer |
| RU2373923C2 (ru) * | 2004-06-08 | 2009-11-27 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Фармацевтические композиции |
| US20070237828A1 (en) * | 2004-06-11 | 2007-10-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Ziprasidone Dosage Form |
| CA2471219A1 (en) | 2004-06-14 | 2005-12-14 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved preparation of an anhydrate form of 5-[2-[4-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl]-6-chloro-1,3-dihydro-2h-indol-2-one hydrochloride (ziprasidone hydrochloride) |
| LT2489659T (lt) | 2004-06-24 | 2018-03-26 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Atp rišančios kasetės transporterių moduliatoriai |
| JP2008511609A (ja) * | 2004-08-31 | 2008-04-17 | ファイザー・プロダクツ・インク | 低−溶解性薬物の速放及び徐放を組み合わせた制御放出型投薬形態 |
| CN101123951A (zh) | 2004-08-31 | 2008-02-13 | 辉瑞产品公司 | 包括低溶解性药物和聚合物的药物剂型 |
| US20080096924A1 (en) * | 2004-12-17 | 2008-04-24 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Amorphous Composition |
| WO2006069159A2 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-29 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising amorphous benzimidazole compounds |
| PT1855652E (pt) | 2005-01-28 | 2016-01-26 | Bend Res Inc | Secagem de partículas contendo fármacos |
| GB0502790D0 (en) * | 2005-02-10 | 2005-03-16 | Univ London Pharmacy | Solid dispersion of hydrophobic bioactive |
| WO2006112649A1 (en) * | 2005-04-20 | 2006-10-26 | Ctc Bio, Inc. | Pharmaceutical composition containing sibutramine free base and manufacturing method thereof |
| DE102005026755A1 (de) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Basf Ag | Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung |
| JP5243247B2 (ja) * | 2005-07-28 | 2013-07-24 | アイエスピー インヴェストメンツ インコーポレイテッド | スプレー乾燥された粉体及び粒状化された材料の特性の改良方法、並びにそれによって製造した製品 |
| AU2006273355B2 (en) * | 2005-07-28 | 2012-01-19 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising 2 , 3-dihydro-6-nitroimidazo [2 , 1-B] oxazole derivatives |
| AU2006280511A1 (en) * | 2005-08-12 | 2007-02-22 | Astrazeneca Ab | Process |
| PT1926476E (pt) * | 2005-08-29 | 2013-07-10 | Sanofi Aventis Us Llc | Dispersões sólidas amorfas de 7-cloro-n,n,5-trimetil-4-oxo-3- fenil-3,5-di-hidro-4h-piridazino[4,5-b]indole-1-acetamida |
| WO2007066189A2 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Pfizer Products Inc. | Salts, prodrugs and formulations of 1-[5-(4-amino-7-isopropyl-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-5-carbonyl)-2-methoxy-phenyl]-3-(2,4-dichloro-phenyl)-urea |
| RS60205B1 (sr) | 2005-12-28 | 2020-06-30 | Vertex Pharma | Farmaceutske kompozicije amorfnog oblika n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida |
| MX2008011976A (es) * | 2006-03-20 | 2009-04-07 | Vertex Pharma | Composiciones farmaceuticas. |
| JP2009530415A (ja) * | 2006-03-20 | 2009-08-27 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
| MX2008012945A (es) | 2006-04-07 | 2009-01-15 | Vertex Pharma | Moduladores de transportadores de cartucho de union a adenosina-trifosfato celular (atp). |
| US10022352B2 (en) | 2006-04-07 | 2018-07-17 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modulators of ATP-binding cassette transporters |
| US7645789B2 (en) | 2006-04-07 | 2010-01-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indole derivatives as CFTR modulators |
| PL379569A1 (pl) * | 2006-04-28 | 2007-10-29 | Pliva Kraków Zakłady Farmaceutyczne Spółka Akcyjna | Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej substancję aktywną ziprasidone lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól zwiększający rozpuszczalność i biodostępność tego leku, kompozycja farmaceutyczna i zastosowanie hydrofilowych substancji pomocniczych |
| JP5052051B2 (ja) * | 2006-06-16 | 2012-10-17 | トーアエイヨー株式会社 | 腸溶性顆粒剤及びその製造方法 |
| US7772213B2 (en) * | 2006-07-27 | 2010-08-10 | Nathan Strick | Composition for the treatment of inflammatory conditions |
| US20080085315A1 (en) * | 2006-10-10 | 2008-04-10 | John Alfred Doney | Amorphous ezetimibe and the production thereof |
| US8563573B2 (en) | 2007-11-02 | 2013-10-22 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Azaindole derivatives as CFTR modulators |
| WO2008063888A2 (en) | 2006-11-22 | 2008-05-29 | Plexxikon, Inc. | Compounds modulating c-fms and/or c-kit activity and uses therefor |
| PE20081506A1 (es) | 2006-12-12 | 2008-12-09 | Infinity Discovery Inc | Formulaciones de ansamicina |
| WO2008076780A2 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Isp Investments Inc. | Amorphous valsartan and the production thereof |
| US8613946B2 (en) * | 2006-12-21 | 2013-12-24 | Isp Investment Inc. | Carotenoids of enhanced bioavailability |
| MX2009006806A (es) * | 2006-12-22 | 2009-08-27 | Vertex Pharma | Secado por rocio fluidizado. |
| US7638541B2 (en) | 2006-12-28 | 2009-12-29 | Metabolex Inc. | 5-ethyl-2-{4-[4-(4-tetrazol-1-yl-phenoxymethyl)-thiazol-2-yl]-piperidin-1-yl}-pyrimidine |
| WO2008092046A2 (en) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Isp Investments Inc. | Amorphous oxcarbazepine and the production thereof |
| WO2008092057A2 (en) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Isp Investments Inc. | Formulation process method to produce spray dried products |
| CA2695004C (en) | 2007-07-17 | 2016-01-19 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| CN101754962B (zh) | 2007-07-19 | 2013-12-25 | 赛马拜制药公司 | 作为rup3或gpr119受体的激动剂治疗糖尿病和代谢性病症的n-氮杂环状经取代吡咯、吡唑、咪唑、***和四唑衍生物 |
| US20090062538A1 (en) * | 2007-09-05 | 2009-03-05 | Surya Narayana Devarakonda | Amorphous valganciclovir hydrochloride |
| EP2191830A4 (en) * | 2007-09-21 | 2011-11-23 | Shionogi & Co | SOLID PREPARATION COMPRISING A NPYY5 RECEPTOR ANTAGONIST |
| US9254268B2 (en) | 2007-09-25 | 2016-02-09 | Solubest Ltd. | Compositions comprising lipophilic active compounds and method for their preparation |
| DE102008004893A1 (de) | 2008-01-17 | 2009-07-23 | Add Technologies Ltd. | Trägerpellets, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| US20100048912A1 (en) | 2008-03-14 | 2010-02-25 | Angela Brodie | Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens, In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity |
| US20110065800A1 (en) | 2008-05-14 | 2011-03-17 | Haihong Fan | Formulations for cathepsin k inhibitors |
| US8632805B2 (en) * | 2008-06-20 | 2014-01-21 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof |
| US7794750B2 (en) * | 2008-06-20 | 2010-09-14 | Mutual Pharmaceutical Company, Inc. | Controlled-release formulations, method of manufacture, and use thereof |
| DE102008045854A1 (de) | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Partikel aus Ziprasidone und einem Sprengmittel enthaltende Pharmazeutische Zusammensetzung |
| WO2010067233A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Pfizer Inc. | 1,2,4 triazolo [4, 3 -a] [1,5] benzodiazepin-5 (6h) -ones as agonists of the cholecystokinin-1 receptor (cck-ir) |
| ES2552087T3 (es) | 2009-02-05 | 2015-11-25 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Nuevos profármacos de inhibidores de CYP17 esteroidales/antiandrógenos |
| WO2010102065A1 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives |
| KR101955863B1 (ko) | 2009-03-20 | 2019-03-07 | 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법 |
| NZ594398A (en) | 2009-04-03 | 2014-03-28 | Plexxikon Inc | Propane-1-sulfonic acid (3-[5-(4-chloro-phenyl)-1h-pyrrol [2, 3-b] pyridine-3-carbonyl]-2,4-difluoro-phenyl} -amide compositions and uses thereof |
| US8329724B2 (en) | 2009-08-03 | 2012-12-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the manufacture of pharmaceutically active compounds |
| US8410127B2 (en) | 2009-10-01 | 2013-04-02 | Metabolex, Inc. | Substituted tetrazol-1-yl-phenoxymethyl-thiazol-2-yl-piperidinyl-pyrimidine salts |
| US20110112127A1 (en) | 2009-11-06 | 2011-05-12 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor |
| WO2011058473A1 (en) | 2009-11-10 | 2011-05-19 | Pfizer Inc. | N2-pyrazolospiroketone acetyl-coa carboxylase inhibitors |
| DK2499139T3 (da) | 2009-11-10 | 2014-01-27 | Pfizer | N1-pyrazolospiroketon-acetyl-coa-carboxylasehæmmere |
| NZ700556A (en) * | 2010-03-25 | 2016-04-29 | Vertex Pharma | Solid forms of (r)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide |
| US8802868B2 (en) | 2010-03-25 | 2014-08-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide |
| SG10201505700QA (en) | 2010-04-22 | 2015-08-28 | Vertex Pharma | Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds |
| EP2571860A1 (en) | 2010-05-21 | 2013-03-27 | Pfizer Inc | 2-phenyl benzoylamides |
| WO2011148253A2 (en) | 2010-05-25 | 2011-12-01 | Aurobindo Pharma Limited | Solid dosage forms of antipsychotics |
| KR20130109092A (ko) | 2010-06-09 | 2013-10-07 | 아보트 러보러터리즈 | 키나제 억제제를 함유하는 고체 분산물 |
| US9040033B2 (en) * | 2010-06-14 | 2015-05-26 | Dow Global Technologies Llc | Hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate with enhanced acetate and succinate substitution |
| BR112012032248A2 (pt) | 2010-06-23 | 2016-09-13 | Metabolex Inc | composições de 5-etil-2-{4-[-4(-4-tetrazol-1-il-fenoximetil)-tiazol-2-il]-piperidin-1-il}-pirimidina |
| PT2621493T (pt) | 2010-09-30 | 2016-11-14 | Pfizer | Inibidores de n1-pirazolospirocetona acetil-coa carboxilase |
| HUE025078T2 (en) | 2010-10-29 | 2016-01-28 | Pfizer | N1 / N2-lactam-acetyl-CoA carboxylase inhibitors |
| US9532977B2 (en) | 2010-12-16 | 2017-01-03 | Celgene Corporation | Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof |
| SI23610A (sl) | 2011-01-13 | 2012-07-31 | Diagen@d@o@o | Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji |
| ES2696023T3 (es) | 2011-02-07 | 2019-01-11 | Plexxikon Inc | Compuestos y métodos para la modulación de quinasas e indicaciones para ello |
| AR085279A1 (es) | 2011-02-21 | 2013-09-18 | Plexxikon Inc | Formas solidas de {3-[5-(4-cloro-fenil)-1h-pirrolo[2,3-b]piridina-3-carbonil]-2,4-difluor-fenil}-amida del acido propano-1-sulfonico |
| US8409560B2 (en) | 2011-03-08 | 2013-04-02 | Zalicus Pharmaceuticals Ltd. | Solid dispersion formulations and methods of use thereof |
| JP2014507424A (ja) * | 2011-03-08 | 2014-03-27 | ザリカス ファーマスーティカルズ リミテッド | 固体分散物製剤およびその使用方法 |
| HUE028602T2 (hu) | 2011-04-22 | 2016-12-28 | Pfizer | Pirazolospiroketon-származékok acetil-CoA-karboxiláz inhibitorokként történõ alkalmazásra |
| WO2013012959A1 (en) * | 2011-07-18 | 2013-01-24 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Novel compositions and methods for treating prostate cancer |
| EP2734190A1 (en) | 2011-07-21 | 2014-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Bioavailable compositions of amorphous piperidinyl compounds |
| ES2751337T3 (es) * | 2012-02-07 | 2020-03-31 | Centre Nat Rech Scient | Procedimiento y dispositivo de preparación de nanopartículas por evaporación súbita |
| NZ629199A (en) | 2012-02-27 | 2017-01-27 | Vertex Pharma | Pharmaceutical compositions comprising a solid dispersion of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide |
| EA201400990A1 (ru) | 2012-04-06 | 2015-01-30 | Пфайзер Инк. | Ингибиторы диацилглицеринацилтрансферазы 2 |
| US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
| WO2013169523A1 (en) * | 2012-05-07 | 2013-11-14 | Bpsi Holdings, Llc. | Solubility enhanced compositions |
| US9150570B2 (en) | 2012-05-31 | 2015-10-06 | Plexxikon Inc. | Synthesis of heterocyclic compounds |
| CN110354132A (zh) | 2012-06-04 | 2019-10-22 | 药品循环有限责任公司 | 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂的晶形 |
| US9012496B2 (en) | 2012-07-16 | 2015-04-21 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pharmaceutical compositions of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide and administration thereof |
| BR112014032017A2 (pt) * | 2012-07-17 | 2017-06-27 | Dow Global Technologies Llc | dispersão sólida, dispersão sólida extrudada e processo para produzir uma dispersão sólida |
| KR102138545B1 (ko) * | 2012-08-24 | 2020-07-28 | 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 | 고분자량 및 높은 균일성을 갖는 신규한 에스테르화된 셀룰로즈 에테르 |
| JP6294323B2 (ja) * | 2012-08-24 | 2018-03-14 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | 脂肪族カルボン酸の存在下でセルロースエーテルのエステルを調製する方法 |
| WO2014031422A1 (en) * | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Dow Global Technologies Llc | Novel hydroxyalkyl methyl cellulose acetate succinates |
| HUE057701T2 (hu) * | 2012-09-11 | 2022-05-28 | Medivation Prostate Therapeutics Llc | Enzalutamid kiszerelési formái |
| RU2015113434A (ru) * | 2012-09-11 | 2016-11-10 | Др. Редди'С Лабораторис Лимитед | Полиморфные формы энзалутамида и их получение |
| BR112015014775A2 (pt) * | 2012-12-20 | 2017-07-11 | Kashiv Pharma Llc | formulação, comprimido de desintegração oral, e, método para o tratamento de um indivíduo |
| US9815815B2 (en) | 2013-01-10 | 2017-11-14 | Pulmokine, Inc. | Non-selective kinase inhibitors |
| LT2950786T (lt) | 2013-01-31 | 2020-03-10 | Gilead Pharmasset Llc | Dviejų antivirusinių junginių preparatų kompozicija |
| MX363722B (es) | 2013-03-01 | 2019-03-29 | Hercules Inc | Composiciones farmaceuticas con rendimiento mejorado y capacidad de procesamiento mejorada. |
| KR101661952B1 (ko) | 2013-03-07 | 2016-10-04 | 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 | 극저점도의 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르 |
| KR102194967B1 (ko) | 2013-03-07 | 2020-12-24 | 다우 글로벌 테크놀로지스 엘엘씨 | 초고분자량의 신규한 에스테르화된 셀룰로스 에테르 |
| CA2904170A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | University Of Maryland, Baltimore | Androgen receptor down-regulating agents and uses thereof |
| CN103242542B (zh) * | 2013-05-29 | 2015-04-15 | 南京农业大学 | 非晶纤维素分散液的生产方法 |
| AU2014306698A1 (en) | 2013-08-12 | 2016-01-28 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers for treatment of neoplastic disorders using androgen-targeted therapies |
| ES2792503T3 (es) | 2013-08-27 | 2020-11-11 | Gilead Pharmasset Llc | Formulación combinada de dos compuestos antivirales |
| CA2926793C (en) | 2013-10-11 | 2022-11-22 | Lawrence S. ZISMAN | Spray-dry formulations for treating pulmonary arterial hypertension |
| WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| EP3900726A1 (en) * | 2014-01-09 | 2021-10-27 | Verastem, Inc. | Compositions and methods for treatment of abnormal cell growth |
| JP6504673B2 (ja) | 2014-02-04 | 2019-04-24 | ナショナル ユニバーシティ オブ シンガポール | 金属結晶質基板上での、パルスレーザーを用いた大面積のグラフェンの合成方法 |
| EP2913048A1 (en) * | 2014-02-27 | 2015-09-02 | ratiopharm GmbH | Pharmaceutical composition comprising trametinib |
| EA036325B1 (ru) | 2014-03-14 | 2020-10-27 | Аджиос Фармасьютикалз, Инк. | Фармацевтическая композиция на основе твердой дисперсии ингибитора idh1 |
| HUE039446T2 (hu) | 2014-03-17 | 2018-12-28 | Pfizer | Diacilglicerol-aciltranszferáz-2 inhibitorok metabolikus rendellenességek és kapcsolódó rendellenességek kezelésében történõ alkalmazásra |
| SI3131582T1 (sl) | 2014-04-15 | 2018-09-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Farmacevtski sestavki za zdravljenje bolezni, pri katerih posreduje regulator transmembranske prevodnosti |
| CN106573002A (zh) * | 2014-08-07 | 2017-04-19 | 药品循环有限责任公司 | 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的新型制剂 |
| CN104188893A (zh) * | 2014-08-18 | 2014-12-10 | 赵明亮 | 一种盐酸环丙沙星口服固体制剂及其制备工艺 |
| RU2749213C2 (ru) | 2014-10-07 | 2021-06-07 | Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед | Сокристаллы модуляторов регулятора трансмембранной проводимости при кистозном фиброзе |
| EP3209960A1 (en) | 2014-10-23 | 2017-08-30 | Bend Research, Inc. | Spray nozzle and process for making nanoparticles |
| PT3212169T (pt) | 2014-10-31 | 2021-05-06 | Bend Res Inc | Processo para formar domínios ativos dispersos numa matriz |
| JP6203702B2 (ja) * | 2014-11-18 | 2017-09-27 | 信越化学工業株式会社 | ヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステルを用いたスプレードライ用溶液及び固体分散体の製造方法 |
| MA41107A (fr) * | 2014-12-05 | 2017-10-10 | Aragon Pharmaceuticals Inc | Compositions anti-cancéreuses |
| UA123538C2 (uk) | 2014-12-05 | 2021-04-21 | Араґон Фармасьютікалз, Інк. | Протиракові композиції |
| WO2016092413A1 (en) | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate ampk |
| TW202315634A (zh) | 2015-03-03 | 2023-04-16 | 美商製藥公司 | 布魯東氏（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶抑制劑之醫藥調配物 |
| CA2976811C (en) | 2015-03-10 | 2023-06-27 | Shionogi Inc. | Solid dispersions of ospemifene |
| US11848037B2 (en) | 2015-07-29 | 2023-12-19 | National University Of Singapore | Method of protecting a magnetic layer of a magnetic recording medium |
| AR106018A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-12-06 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos |
| WO2017035408A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
| CN105223326B (zh) * | 2015-09-23 | 2017-01-18 | 天津中医药大学 | 一种中药口服速释制剂中活性成分的体外分类方法 |
| LT3362066T (lt) | 2015-10-15 | 2022-02-10 | Les Laboratoires Servier Sas | Kombinuota terapija, skirta piktybinių susirgimų gydymui |
| KR20180061372A (ko) | 2015-10-15 | 2018-06-07 | 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. | 악성 종양의 치료를 위한 조합물 요법 |
| WO2017083348A1 (en) | 2015-11-11 | 2017-05-18 | Celgene Corporation | Controlled release oral dosage forms of poorly soluble drugs and uses thereof |
| EP3463314B1 (en) | 2016-05-25 | 2020-07-22 | Dow Global Technologies LLC | Aqueous solution of cellulose ether acetate |
| GB201609222D0 (en) | 2016-05-25 | 2016-07-06 | F2G Ltd | Pharmaceutical formulation |
| AU2017290593A1 (en) | 2016-06-27 | 2019-01-03 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline and indole compounds to treat medical disorders |
| US10292983B2 (en) | 2016-08-03 | 2019-05-21 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Oxymethylene aryl compounds for treating inflammatory gastrointestinal diseases or gastrointestinal conditions |
| AR109179A1 (es) | 2016-08-19 | 2018-11-07 | Pfizer | Inhibidores de diacilglicerol aciltransferasa 2 |
| CA3036011A1 (en) | 2016-08-20 | 2018-03-01 | Ftf Pharma Private Limited | Pharmaceutical composition comprising an androgen receptor inhibitor |
| BR112019008622A2 (pt) | 2016-10-27 | 2019-07-09 | Pulmokine Inc | método para tratar uma condição |
| WO2018089810A1 (en) * | 2016-11-10 | 2018-05-17 | Regents Of The University Of Minnesota | Surfactants and methods for making same |
| WO2018142296A2 (en) * | 2017-02-01 | 2018-08-09 | Zion Azar | Systems methods devices apparatuses circuits and computer executable code for production and topical application of a therapeutic substance |
| EP3592741B1 (en) | 2017-03-10 | 2023-02-15 | Pfizer Inc. | Novel imidazo[4,5-c]quinoline derivatives as lrrk2 inhibitors |
| WO2019128991A1 (en) * | 2017-12-26 | 2019-07-04 | Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. | Lurasidone solid dispersion and preparation method thereof |
| WO2019134971A1 (en) * | 2018-01-04 | 2019-07-11 | Sandoz Ag | Encapsulated particles comprising a pharmaceutically active ingredient |
| CA3094591C (en) | 2018-04-06 | 2024-03-26 | Capsugel Belgium Nv | Spray drying process for low aspect ratio particles comprising poly[(methyl methacrylate)-co-(methacrylic acid)] |
| US10980788B2 (en) | 2018-06-08 | 2021-04-20 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Therapy for treating malignancies |
| US20230022157A1 (en) | 2018-08-20 | 2023-01-26 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders |
| EP3843740A1 (en) | 2018-08-31 | 2021-07-07 | Pfizer Inc. | Combinations for treatment of nash/nafld and related diseases |
| KR102615234B1 (ko) | 2018-09-21 | 2023-12-19 | 화이자 인코포레이티드 | Ccr6 억제제로서 유용한 n-치환된-디옥소시클로부테닐아미노-3-히드록시-피콜린아미드 |
| CN113166177A (zh) | 2018-10-05 | 2021-07-23 | 辉瑞公司 | 含硼的pde4抑制剂 |
| EP3866773A4 (en) | 2018-10-16 | 2022-10-26 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | CARBON MONOXIDE PRODRUGS FOR THE TREATMENT OF MEDICAL CONDITIONS |
| MX2021004965A (es) * | 2018-11-06 | 2021-06-15 | Beijing Innocare Pharma Tech Co Ltd | Dispersion solida amorfa que comprende 6-(1-acriloilpiperidin-4-il )-2-(4-fenoxifenil)nicotinamida. |
| EA202191371A1 (ru) * | 2018-12-14 | 2021-12-27 | Фуджифилм Корпорэйшн | Фармацевтическая композиция и способ ее получения |
| PE20212367A1 (es) | 2019-04-11 | 2021-12-21 | Bristol Myers Squibb Co | Rendimiento mejorado de formulaciones solidas y solubilizadas amorfas para lograr concentraciones de plasma terapeuticas |
| JP2022529930A (ja) | 2019-04-19 | 2022-06-27 | ファイザー・インク | Ｐａｈを処置するための抗増殖薬 |
| US11819503B2 (en) | 2019-04-23 | 2023-11-21 | F2G Ltd | Method of treating coccidioides infection |
| WO2020234726A1 (en) | 2019-05-20 | 2020-11-26 | Pfizer Inc. | Combinations comprising benzodioxol as glp-1r agonists for use in the treatment of nash/nafld and related diseases |
| US20220249388A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-08-11 | Helm Ag | Nanoparticles comprising enzalutamide |
| EP3990452A1 (en) | 2019-06-28 | 2022-05-04 | Pfizer Inc. | 5-(thiophen-2-yl)-1h-tetrazole derivatives as bckdk inhibitors useful for treating various diseases |
| TW202115086A (zh) | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 美商輝瑞大藥廠 | Bckdk抑制劑 |
| WO2021028832A1 (en) | 2019-08-15 | 2021-02-18 | Capsugel Belgium Nv | Ammonia as a processing aid for sprayed solid dispersions |
| KR20220088683A (ko) * | 2019-08-28 | 2022-06-28 | 쉔젠 칩스크린 바이오사이언스 씨오., 엘티디. | 치다미드 제약 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도 |
| MX2022003150A (es) * | 2019-09-18 | 2022-04-06 | Bristol Myers Squibb Co | Formas de dosificacion para los inhibidores de tirosina cinasa 2 (tyk2). |
| TWI771766B (zh) | 2019-10-04 | 2022-07-21 | 美商輝瑞股份有限公司 | 二醯基甘油醯基轉移酶２ 抑制劑 |
| IL293831B2 (en) | 2019-12-20 | 2024-02-01 | Pfizer | benzimidazole derivatives |
| CN111184692B (zh) * | 2020-02-14 | 2021-10-26 | 南京大渊医美生物技术有限公司 | 一种白藜芦醇的制剂及其制备方法 |
| JP2021134211A (ja) | 2020-02-24 | 2021-09-13 | ファイザー・インク | Ｎａｆｌｄ／ｎａｓｈおよび関連疾患の処置のための組合せ |
| JP2022058085A (ja) | 2020-02-24 | 2022-04-11 | ファイザー・インク | ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２阻害剤とアセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ阻害剤との組合せ |
| US20230144935A1 (en) * | 2020-03-19 | 2023-05-11 | Onza Corp. | Gas-phase antimicrobial delivery via infused crystalline and porous solids |
| EP4161927A1 (en) | 2020-06-09 | 2023-04-12 | Pfizer Inc. | Spiro compounds as melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof |
| CN111973596B (zh) * | 2020-06-15 | 2022-02-15 | 深圳市泰力生物医药有限公司 | 具有改良溶出性质的抗肺纤维化组合物 |
| TWI782599B (zh) | 2020-07-02 | 2022-11-01 | 美商輝瑞股份有限公司 | 胺基嘧啶基衍生物 |
| WO2022130175A1 (en) | 2020-12-15 | 2022-06-23 | Pfizer Inc. | Pyrido[2,3-d]imidazole derivatives and their use as inhibitors of itk for the teatment of skin disease |
| EP4263526A1 (en) | 2020-12-15 | 2023-10-25 | Pfizer Inc. | Benzimidazole derivatives and their use as inhibitors of itk for the treatment of skin disease |
| WO2022236139A1 (en) | 2021-05-07 | 2022-11-10 | Gb002, Inc. | Crystalline forms of n-{3-[(1s)-1-{[6-(3,4-dimethoxyphenyl)pyrazin-2-yl]amino}ethyl]phenyl}-5-methylpyridine-3-carboxamide and related products and methods |
| WO2023026180A1 (en) | 2021-08-26 | 2023-03-02 | Pfizer Inc. | Amorphous form of (s)-2-(5-((3-ethoxypyridin-2-yl)oxy)pyridin-3-yl)-n-(tetrahydrofuran-3- yl)pyrimidine-5-carboxamide |
| WO2023100061A1 (en) | 2021-12-01 | 2023-06-08 | Pfizer Inc. | 3-phenyl-1-benzothiophene-2-carboxylic acid derivatives as branched-chain alpha keto acid dehydrogenase kinase inhibitors for the treatment of diabetes, kidney diseases, nash and heart failure |
| WO2023105387A1 (en) | 2021-12-06 | 2023-06-15 | Pfizer Inc. | Melanocortin 4 receptor antagonists and uses thereof |
| US20240124450A1 (en) | 2022-09-21 | 2024-04-18 | Pfizer Inc. | Novel SIK Inhibitors |
| WO2024075051A1 (en) | 2022-10-07 | 2024-04-11 | Pfizer Inc. | Hsd17b13 inhibitors and/or degraders |
| WO2024084390A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Pfizer Inc. | Compounds for the activation of ampk |
| WO2024084363A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Pfizer Inc. | Use of patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 compounds |
| WO2024084360A1 (en) | 2022-10-18 | 2024-04-25 | Pfizer Inc. | Patatin-like phospholipase domain-containing protein 3 (pnpla3) modifiers |
Family Cites Families (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4127647A (en) * | 1975-04-08 | 1978-11-28 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids |
| JPS57176907A (en) | 1981-04-23 | 1982-10-30 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Readily absorbable solid pharmaceutical composition of as-56c |
| GB2132495B (en) | 1982-12-16 | 1986-09-24 | Cpc International Inc | Spray drying |
| JPS61227524A (ja) | 1985-03-30 | 1986-10-09 | Tooa Eiyoo Kk | プラゾシン製剤及びその製法 |
| US4831031A (en) * | 1988-01-22 | 1989-05-16 | Pfizer Inc. | Aryl piperazinyl-(C2 or C4) alkylene heterocyclic compounds having neuroleptic activity |
| JP2528706B2 (ja) * | 1988-05-30 | 1996-08-28 | ゼリア新薬工業株式会社 | ジヒドロピリジン化合物の製剤組成物 |
| JPH0215027A (ja) | 1988-07-01 | 1990-01-18 | Takada Seiyaku Kk | 新規なプロブコール固形製剤 |
| ATE128959T1 (de) | 1989-01-24 | 1995-10-15 | Spi Polyols Inc | Kryoschützende kristalline sorbitolkügelchen. |
| JPH0374396A (ja) | 1989-08-16 | 1991-03-28 | Mercian Corp | 抗菌性組成物 |
| EP0421582A1 (en) | 1989-10-03 | 1991-04-10 | Warner-Lambert Company | Chewable spray dried spheroidal microcapsules and polymer coated microcapsules and method for preparing same |
| US5013557A (en) * | 1989-10-03 | 1991-05-07 | Warner-Lambert Company | Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same |
| EP0421581A1 (en) | 1989-10-03 | 1991-04-10 | Warner-Lambert Company | Chewable spray dried spheroidal microcapsules and wax coated microcapsules and methods for preparing same |
| KR0182801B1 (ko) * | 1991-04-16 | 1999-05-01 | 아만 히데아키 | 고체 분산체의 제조방법 |
| TW209174B (es) * | 1991-04-19 | 1993-07-11 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| AU4198793A (en) | 1992-07-24 | 1994-01-27 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Microparticle preparation and production thereof |
| US5700485A (en) | 1992-09-10 | 1997-12-23 | Children's Medical Center Corporation | Prolonged nerve blockade by the combination of local anesthetic and glucocorticoid |
| KR100291620B1 (ko) * | 1992-09-29 | 2001-10-24 | 추후제출 | 부갑상선호르몬의활성단편의폐를통한전달방법 |
| CA2147283C (en) * | 1992-10-16 | 2007-01-16 | Kouichi Nakamichi | Method of manufacturing wax matrices |
| JP3469926B2 (ja) | 1993-11-04 | 2003-11-25 | 太田製薬株式会社 | 大腸内放出型医薬製剤用粒状物 |
| DK0748213T3 (da) * | 1994-03-07 | 2004-08-02 | Nektar Therapeutics | Fremgangsmåder og sammensætninger til pulmonal indgivelse af insulin |
| KR100424931B1 (ko) * | 1994-12-19 | 2004-07-05 | 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 | 서방성입상제제및그제조방법 |
| WO1996019239A1 (fr) | 1994-12-21 | 1996-06-27 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Composition solide a solubilite et absorbabilite ameliorees |
| TW493991B (en) | 1995-05-08 | 2002-07-11 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition for oral administration of active agent having low water solubility and process for preparation of the same |
| DK0828495T3 (da) * | 1995-06-01 | 2003-02-24 | Searle & Co | Misoprostolholdige faste stabiliserede dispersioner |
| JP3938938B2 (ja) * | 1995-07-26 | 2007-06-27 | 協和醗酵工業株式会社 | キサンチン誘導体の固体分散体または固体分散体製剤 |
| TW487582B (en) * | 1995-08-11 | 2002-05-21 | Nissan Chemical Ind Ltd | Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state |
| CA2229285A1 (en) | 1995-09-21 | 1997-03-27 | Robert Gurny | Nanoparticles in photodynamic therapy |
| ATE223722T1 (de) | 1996-03-18 | 2002-09-15 | Nissan Chemical Ind Ltd | Verfahren zur herstellung von efonidipinhaltigen arzneimitteln |
| USRE37053E1 (en) * | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| US5993858A (en) * | 1996-06-14 | 1999-11-30 | Port Systems L.L.C. | Method and formulation for increasing the bioavailability of poorly water-soluble drugs |
| WO1998000170A1 (en) * | 1996-07-01 | 1998-01-08 | Universiteit Utrecht | Hydrolysable hydrogels for controlled release |
| ZA977967B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-04 | Lilly Co Eli | Combination therapy for treatment of psychoses |
| EP0842657A1 (en) * | 1996-11-19 | 1998-05-20 | OctoPlus B.V. | Microspheres for controlled release and processes to prepare these microspheres |
| US6395302B1 (en) * | 1996-11-19 | 2002-05-28 | Octoplus B.V. | Method for the preparation of microspheres which contain colloidal systems |
| ES2287971T3 (es) | 1997-08-11 | 2007-12-16 | Pfizer Products Inc. | Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada. |
| EP1741424B1 (en) | 1997-08-11 | 2018-10-03 | Pfizer Products Inc. | Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailabilty |
| US6165506A (en) | 1998-09-04 | 2000-12-26 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose form of nanoparticulate naproxen |
| EP1970052A2 (en) | 1999-02-09 | 2008-09-17 | Pfizer Products Inc. | Basic drug compositions with enhanced bioavailability |
| US6610317B2 (en) * | 1999-05-27 | 2003-08-26 | Acusphere, Inc. | Porous paclitaxel matrices and methods of manufacture thereof |
| GB9927011D0 (en) * | 1999-11-16 | 2000-01-12 | Advanced Phytonics Ltd | Method for the production of particles |
| US8771740B2 (en) * | 1999-12-20 | 2014-07-08 | Nicholas J. Kerkhof | Process for producing nanoparticles by spray drying |
| EP1239844B1 (en) * | 1999-12-20 | 2005-06-08 | Nicholas J. Kerkhof | Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying |
| US6800297B2 (en) * | 2000-06-15 | 2004-10-05 | Acusphere, Inc. | Porous COX-2 inhibitor matrices and methods of manufacture thereof |
| JP2006140084A (ja) * | 2004-11-15 | 2006-06-01 | Koito Mfg Co Ltd | 車両用灯具 |
-
1998
- 1998-07-27 ES ES98305960T patent/ES2287971T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 DE DE69837903T patent/DE69837903T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-27 EP EP98305960A patent/EP0901786B1/en not_active Revoked
- 1998-07-27 PT PT98305960T patent/PT901786E/pt unknown
- 1998-07-27 AT AT98305960T patent/ATE364374T1/de active
- 1998-07-27 DK DK98305960T patent/DK0901786T3/da active
- 1998-08-03 IL IL125627A patent/IL125627A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-08-07 CA CA002245269A patent/CA2245269C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-08-07 TW TW087113058A patent/TWI230079B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-08-10 CN CNA2008101662969A patent/CN101450212A/zh active Pending
- 1998-08-10 CN CNA200610159389XA patent/CN1981742A/zh active Pending
- 1998-08-10 CN CN98116282A patent/CN1207896A/zh active Pending
- 1998-08-11 BR BR9803144-9A patent/BR9803144A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-11 JP JP10227328A patent/JP2984661B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-01-26 US US09/770,562 patent/US8263128B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-06-09 US US10/458,840 patent/US8257741B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-09-04 CY CY20071101144T patent/CY1107726T1/el unknown
-
2012
- 2012-07-20 US US13/554,894 patent/US8337899B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-07-27 US US13/560,731 patent/US8367118B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-07 US US13/607,452 patent/US8431159B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-03-29 US US13/853,360 patent/US20130224301A1/en not_active Abandoned
-
2014
- 2014-08-06 US US14/453,094 patent/US20150024054A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CY1107726T1 (el) | 2013-04-18 |
| EP0901786A2 (en) | 1999-03-17 |
| US20030219489A1 (en) | 2003-11-27 |
| US8257741B2 (en) | 2012-09-04 |
| US8431159B2 (en) | 2013-04-30 |
| ATE364374T1 (de) | 2007-07-15 |
| PT901786E (pt) | 2007-08-07 |
| IL125627A0 (en) | 1999-04-11 |
| CN1207896A (zh) | 1999-02-17 |
| BR9803144A (pt) | 2000-01-11 |
| US20120288542A1 (en) | 2012-11-15 |
| IL125627A (en) | 2009-02-11 |
| JPH11116502A (ja) | 1999-04-27 |
| EP0901786A3 (en) | 2000-01-19 |
| CA2245269C (en) | 2003-01-28 |
| DE69837903D1 (de) | 2007-07-26 |
| CN1981742A (zh) | 2007-06-20 |
| US20020009494A1 (en) | 2002-01-24 |
| US20120328679A1 (en) | 2012-12-27 |
| CA2245269A1 (en) | 1999-02-11 |
| US8263128B2 (en) | 2012-09-11 |
| US8367118B2 (en) | 2013-02-05 |
| JP2984661B2 (ja) | 1999-11-29 |
| US20130224301A1 (en) | 2013-08-29 |
| TWI230079B (en) | 2005-04-01 |
| DE69837903T2 (de) | 2008-02-14 |
| US20120292797A1 (en) | 2012-11-22 |
| CN101450212A (zh) | 2009-06-10 |
| US20150024054A1 (en) | 2015-01-22 |
| DK0901786T3 (da) | 2007-10-08 |
| US8337899B2 (en) | 2012-12-25 |
| EP0901786B1 (en) | 2007-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2287971T3 (es) | Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada. | |
| ES2305434T3 (es) | Composiciones framaceuticas de dispersiones amorfas de farmacos y materiales que forman microfases lipofilas. | |
| ES2306646T3 (es) | Composiciones de farmacos basicos con biodisponibilidad incrementada. | |
| US7780988B2 (en) | Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles | |
| ES2307482T3 (es) | Dispersiones farmaceuticas solidas. | |
| US9339467B2 (en) | Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions utilizing modified spray-drying apparatus | |
| EP1741424B1 (en) | Solid pharmaceutical dispersions with enhanced bioavailabilty | |
| AU2003239463A1 (en) | Method for making homogeneous spray-dried solid amorphous drug dispersions using pressure nozzles | |
| PT1653928E (pt) | Processos de secagem por pulverização para a formação de dispersões sólidas, amorfas, de drogas e de polímeros | |
| ES2317174T3 (es) | Agentes tensioactivos en forma de polvo utilizables en comprimidos o capsulas; procedimiento de preparacion y composiciones que los contienen. | |
| MXPA98006463A (es) | Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad mejorada |