CN104523695A - 一种治疗过度增生性疾病的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种治疗过度增生性疾病的药物组合物，属于药物制剂领域。该组合物包含1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮、其溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐或它们的组合作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，所述活性成分至少占组合物重量的30％。该组合物易于吞咽、减少给药次数，可显著提高患者顺应性，且具有良好的溶出特性、优良的生物利用度、高度的稳定性和足够的硬度，适用于癌症的临床治疗。本发明提供的药物组合物的制备方法简单易行，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗过度增生性疾病的药物组合物，具体而言，是涉及一种包含Ibrutinib的药物组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
Ibrutinib是一种小分子的酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，其化学名为1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，具体结构如下：
Ibrutinib可选择性地抑制酪氨酸激酶(BTK)，该酶是细胞生理活动中的一个重要蛋白，参与介导调控B细胞成熟和生存的胞内信号通路。在恶性B细胞中，B细胞受体信号通路过度活跃，Ibrutinib通过与酪氨酸激酶(BTK)活性中心的半胱氨酸残基形成强有力的共价键，从而抑制恶性B细胞中过度活跃的生存信号的传输，达到抑制肿瘤生长和转移的效果。
目前，未见Ibrutinib制剂相关文献。口服药物组合物必须提供足以产生有效治疗的血浆活性剂水平。这取决于活性成分的溶解性和释放行为，就固体药物组合物而言，重要的是溶出性和稳定性。另外固体制剂的尺寸不应太大以致无法良好吞咽，其尺寸取决于有效治疗所需的活性剂的用量以及赋形剂的用量。开发一种服用方便，增加病人顺应性的固体的口服抗肿瘤药物组合物非常有必要。
发明内容
发明概述
本发明旨在提供一种包含高浓度Ibrutinib的药物组合物，该药物组合物易吞咽、减少给药次数，可显著提高患者顺应性，并且显示出良好的溶出特性、优良的生物利用度、高度的稳定性和足够的硬度，适用于癌症的临床治疗。
本发明第一方面提供一种包含高浓度Ibrutinib的药物组合物。
本发明第二方面提供所述药物组合物的制备方法。
术语定义
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本发明的上文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
发明详述
第一方面，本发明涉及包含高浓度的Ibrutinib的药物组合物，该药物组合物包含Ibrutinib以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
本发明提供一种药物组合物，它包含1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮、其溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐或它们的组合作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，所述活性成分至少占组合物重量的30％。
本发明所述的药学上可接受的赋形剂包括但不限于一种或多种药学上可接受的填充剂、一种或多种药学上可接受的崩解剂、一种或多种药学上可接受的粘合剂、一种或多种药学上可接受的润滑剂、一种或多种药学上可接受的表面活性剂、一种或多种药学上可接受的膜包衣剂、一种或多种药学上可接受的助流剂、一种或多种药学上可接受的增塑剂、一种或多种药学上可接受的色素。
填充剂包括但不限于甘露醇、乳糖、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、右旋糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糊精、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、硅酸化微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸钠、磷酸钠或其组合。以组合物的总重量计，药物组合物中填充剂的含量是0％-55％。
崩解剂包括但不限于交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、波拉克林钾、淀粉、羟基乙酸淀粉钠、部分水解淀粉、羧甲基淀粉钠或其组合。以组合物的总重量计，药物组合物中崩解剂的含量是0％-15％。
粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、预胶化淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、液体葡萄糖、海藻酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸盐、明胶或其组合。以组合物的总重量计，药物组合物中粘合剂的含量是0％-15％。
润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、富马酸、硬脂酰富马酸钠、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯或其组合。以组合物的总重量计，药物组合物中润滑剂的含量是0％-5％。
表面活性剂包括但不限于卵磷脂、苯扎氯铵、山梨糖醇单油酸酯、聚山梨酯类、失水山梨醇单棕榈酸酯、十二烷基硫酸钠、二辛基磺基琥珀酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、甘油单硬脂酸酯、脂肪酸与聚乙烯醇的酯、聚乙二醇失水山梨醇单月桂酸酯、聚乙二醇失水山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇失水山梨醇单油酸酯、脂肪醇与聚乙烯醇的醚、氧化乙烯与氧化丙烯的共聚物以及乙氧基化甘油三酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯。以组合物的总重量计，药物组合物中表面活性剂的含量是0％-8％。
本发明所述药物组合物最终制备成迅速释放活性成分的适当剂型，如胶囊剂、片剂、糖衣片、咀嚼片、分散片、颗粒剂、丸剂。
当本发明所述药物组合物为片剂时，进一步还可以经薄膜进行包衣。其中薄膜包衣剂包含包衣材料、助流剂、增塑剂、色素。其中包衣材料包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素；助流剂包括但不限于滑石粉、微粉硅胶；增塑剂包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、聚山梨酯、蓖麻油；色素包括但不限于颜料、无机颜料、FD&C红色3号、FD&C红色20号、FD&C黄色6号、FD&C蓝色2号、D&C绿色5号、D&C橙色5号、D&C红色8号、焦糖、氧化铁红、氧化铁黄、二氧化钛。
在一些实施方案中，以组合物的重量计，所述药物组合物包含至少45％活性成分。
在一些实施方案中，以组合物的重量计，所述药物组合物包含至少60％活性成分。
在一些实施方案中，以组合物的重量计，所述药物组合物包含至少30％的活性成分、0％-55％填充剂、0％-15％粘合剂、0％-15％崩解剂、0％-8％表面活性成分和0％-5％润滑剂。
在一些实施方案中，以组合物的重量计，它包含至少30％的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮、0％-55％的甘露醇作为填充剂、0％-15％微晶纤维素作为粘合剂、0％-15％交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂、0％-8％十二烷基硫酸钠作为表面活性剂和0％-5％硬脂酸镁作为润滑剂。
第二方面，本发明涉及制备所述药物组合物的制备方法。
湿法制粒是被广泛使用的制备胶囊或压缩片剂的方法。用该方法制备胶囊或片剂所需的步骤分为如下：(1)称重并混合药物成分；(2)制备湿颗粒；(3)将湿颗粒筛成小球或颗粒、干燥湿颗粒；(4)干颗粒过筛；(5)润滑并混合；(6)填充至胶囊或压缩成片剂。在称重活性成分和将活性成分与崩解剂混合中，并不总是将崩解剂的全部量都加入到药物与其它赋形剂混合物中，而是将一部分保留下来，与润滑剂一起加入到已制备好的药物颗粒中。通过向粉末状混合物中加入造粒溶液，使湿润的物质通过想要的目径的筛网，干燥颗粒，然后通过目径更小的第二个筛网以进一步减小颗粒的尺寸，完成所述制粒。通常，将湿润的颗粒挤压通过网孔。全部物质均被转化成颗粒后，将颗粒干燥。干燥后，通常将润滑剂加至颗粒中，以便使每个颗粒都覆盖了润滑剂，最后将其填充至胶囊或压制成片剂。
在湿法制粒方法中，制粒溶剂可以是纯化水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙酮，溶剂为挥发性组份，其并不保留于最终产物中。将活性成分、崩解剂及除润滑剂以外的其他赋形剂预混合，通常使用高剪切应力制粒机制粒。
干法制粒法是通过将大量混合物压缩，随后再被粉碎并将这些碎片制成更小的颗粒以形成颗粒，然后再填充至胶囊或压缩成大的平片或药丸。
粉末直压法是不经过制粒过程直接把药物和辅料过筛，混合均匀，进行填充胶囊或压片。
在一些实施方案中，制备药物组合物的方法包括：
(1)在高剪切造粒机中混合除润滑剂和崩解剂外的所有成分；
(2)使用纯净水作为造粒流体进行造粒；
(3)在流化床造粒机中干燥颗粒；
(4)用振动筛碾磨干燥的颗粒，达到适当的颗粒尺寸；
(5)以适当尺寸将过筛的颗粒与润滑剂混合均匀；
(6)填充至胶囊或压制成片剂。
在一些实施方案中，制备药物组合物的方法包括：
(1)在高剪切造粒机中混合除润滑剂和外加部分崩解剂外的所有成分；
(2)使用纯净水作为造粒流体进行造粒；
(3)在流化床造粒机中干燥颗粒；
(4)用振动筛碾磨干燥的颗粒，达到适当的颗粒尺寸；
(5)以适当尺寸将过筛的颗粒与外加部分的崩解剂混合；
(6)加入润滑剂并混合均匀；
(7)填充至胶囊或压制成片剂。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，min表示分钟，mg表示毫克，mL表示毫升。
实施例1
处方
| 组分 | 处方比例(％) | 处方量(mg) |
| Ibrutinib | 75.0 | 140.0 |
| 甘露醇 | 10.7 | 20.0 |
| 微晶纤维素 | 5.8 | 10.8 |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 6.6 | 12.3 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.1 | 2.1 |
| 硬脂酸镁 | 0.8 | 1.5 |
制备方法：
(1)在高剪切造粒机中混合140.0mg Ibrutinib、20.0mg甘露醇、10.8mg微晶纤维素、12.3mg交联羧甲基纤维素钠和2.1mg十二烷基硫酸钠；
(2)使用纯净水作为造粒流体进行造粒；
(3)在流化床造粒机中干燥颗粒；
(4)用振动筛碾磨干燥的颗粒，达到适当的颗粒尺寸；
(5)以适当尺寸将过筛的颗粒与1.5mg硬脂酸镁混合均匀；
(6)装至胶囊，制备成胶囊剂。
实施例2
处方
| 组分 | 处方比例(％) | 处方量(mg) |
| Ibrutinib | 60.0 | 280.0 |
| 微晶纤维素 | 20.8 | 97.1 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 9.0 | 42.0 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 8.3 | 38.7 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.9 | 4.2 |
| 硬脂酰富马酸钠 | 1.0 | 4.7 |
制备方法：
(1)在高剪切造粒机中混合280.0mg Ibrutinib、97.1mg微晶纤维素、42.0mg聚乙烯吡咯烷酮、4.2mg十二烷基硫酸钠和20.7mg低取代羟丙基纤维素；
(2)使用纯净水作为造粒流体进行造粒；
(3)在流化床造粒机中干燥颗粒；
(4)用振动筛碾磨干燥的颗粒，达到适当的颗粒尺寸；
(5)以适当尺寸将过筛的颗粒与18.0mg崩解剂混合；
(6)加入4.7mg硬脂酰富马酸钠并混合均匀；
(7)装至胶囊，制备成胶囊剂。
实施例3
处方
| 组分 | 处方比例(％) | 处方量(mg) |
| Ibrutinib | 60.0 | 140.0 |
| 预胶化淀粉 | 15.8 | 36.9 |
| 羟丙基纤维素 | 12.6 | 29.4 |
| 交联聚乙烯吡咯烷酮 | 10.1 | 23.6 |
| 十二烷基硫酸钠 | 1.0 | 2.3 |
| 硬脂酸镁 | 0.5 | 1.2 |
制备方法：
(1)在高剪切造粒机中混合140.0mg Ibrutinib、36.9mg预胶化淀粉、29.4mg羟丙基纤维素、10.2mg交联聚乙烯吡咯烷酮和2.3mg十二烷基硫酸钠；
(2)使用纯净水作为造粒流体进行造粒；
(3)在流化床造粒机中干燥颗粒；
(4)用振动筛碾磨干燥的颗粒，达到适当的颗粒尺寸；
(5)以适当尺寸将过筛的颗粒与13.4mg交联聚乙烯吡咯烷酮混合；
(6)加入1.2mg硬脂酸镁并混合均匀；
(7)压制成片剂。
实施例4
处方
| 组分 | 处方比例(％) | 处方量(mg) |
| Ibrutinib | 80.0 | 280.0 |
| 乳糖 | 9.3 | 32.6 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 4.0 | 14.0 |
| 羧甲基纤维素钠 | 5.1 | 17.9 |
| 十二烷基硫酸钠 | 0.9 | 3.2 |
| 山嵛酸甘油酯 | 0.7 | 2.5 |
制备方法：
(1)在高剪切造粒机中混合280.0mg Ibrutinib、32.6mg乳糖、14.0mg聚乙烯吡咯烷酮、8.9mg羧甲基纤维素钠和3.2mg十二烷基硫酸钠；
(2)使用纯净水作为造粒流体进行造粒；
(3)在流化床造粒机中干燥颗粒；
(4)用振动筛碾磨干燥的颗粒，达到适当的颗粒尺寸；
(5)以适当尺寸将过筛的颗粒与9.0mg羧甲基纤维素钠混合；
(6)加入2.5mg山嵛酸甘油酯并混合均匀；
(7)压制成片剂。
实施例5稳定性试验
参照《中国药典》2010年版二部附录XIXC的药物制剂稳定性测试中的长期试验方法对实施例1～4所制备的制剂进行稳定性试验。将片剂于温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置24个月，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、24个月取样，通过高效液相色谱法(HPLC)测定活性成分含量，测试结果见表1。
表1.实施例1～4制剂长期稳定性试验结果
稳定性结果表明，本发明提供的药物组合物于温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的条件下放置24个月，活性成分含量仍然保持在98％以上，表现出优异的稳定性。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种药物组合物，它包含1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮、其溶剂合物、水合物、药学上可接受的盐或它们的组合作为活性成分，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，所述活性成分至少占组合物重量的30％。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，以组合物的重量计，它包含至少45％活性成分。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，以组合物的重量计，它包含至少60％活性成分。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，以组合物的重量计，它包含至少30％的活性成分、0％-55％填充剂、0％-15％粘合剂、0％-15％崩解剂、0％-8％表面活性成分和0％-5％润滑剂。
5.根据权利要求1-4任何一项所述的药物组合物，以组合物的重量计，它包含至少30％的1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮、0％-55％的甘露醇作为填充剂、0％-15％微晶纤维素作为粘合剂、0％-15％交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂、0％-8％十二烷基硫酸钠作为表面活性和0％-5％硬脂酸镁作为润滑剂。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其剂型为口服固体制剂。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其剂型为胶囊剂。
8.一种制备权利要求1-7任何一项所述的药物组合物的方法，包括以下步骤：
1)将活性成分和至少一种药学上可接受的赋形剂进行湿法制粒；
2)将颗粒与润滑剂或其他的药学上可接受的赋形剂混合均匀；
3)填充至胶囊或压制成片剂。
9.根据权利要求8所述的方法，可以未经制粒而对所述活性成分和至少一种药学上可接受的赋形剂进行混合，并直接填充至胶囊或压制成片。
10.根据权利要求8所述的方法，活性成分与至少一种药学上可接受的赋形剂可以经干法制粒方法处理后直接填充至胶囊或压制成片。
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