PT107846B - Produção de nano- partículas de dispersões sólidas amorfas por co-precipitação controlada - Google Patents

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Abstract

A INVENÇÃO DETALHA UM MÉTODO DE PRODUÇÃO DE NANO-PARTÍCULAS DE DISPERSÕES SÓLIDAS AMORFAS POR CO-PRECIPITAÇÃO CONTROLADA USANDO MICROREACTORES/MICROFLUIDIZAÇÃO COM O INTUITO DE PROMOVER A INTERACÇÃO/MISTURA A NÍVEL MOLECULAR DAS CORRENTES ENVOLVIDAS NO PROCESSO. O MÉTODO DE PREPARAÇÃO CONSISTE EM DUAS CORRENTES, UM SOLVENTE E UM ANTI-SOLVENTE, QUE SAO ALIMENTADAS POR UMA BOMBA DE ALTA PRESSÃO, A CAUDAIS CONTROLADOS INDEPENDENTEMENTE, E FORÇADAS A INTERAGIR EM MICROCANAIS E/OU MICROREACTORES. A INVENÇÃO TAMBÉM DESCREVE DISPERSÕES SÓLIDAS AMORFAS PRODUZIDAS DE ACORDO COM O MÉTODO DE PREPARAÇÃO DA INVENÇÃO E A UTILIZAÇÃO DAS DISPERSÕES SÓLIDAS AMORFAS, NA FORMULAÇÃO DE UMA FORMA FARMACÊUTICA.

Description

Produção de nano-partículas de dispersões sólidas amorfas por co-precipitação controlada
Domínio da invenção
à pr esente invenção· ref ere- se a um método de produção de dispersões sólidas amorfas por eo--prec:ipitaçãò eontrolada por solvente / anti-solvente em sistemas de micro canais o ou camâras de reacção que visam promover a interacção ao nível molecular dos dispersos componentes, doravante denominado por Tecnologia de Micro-Reacção (TMR). Em particular, a presente invenção refere-se a um método de produção de dispersões solidas amorfas de substâncias s açtivas farmacêuticas (API) sob a forma de partículas secas com um tamanho compreendido na gama do sub-micron, dispersões solidas amorfas obtidas pelo método e seus usos. 0 método de produção tem aplicabilidade na área f armacêut ica par t1cu1arraent a no process amento de o substâncias activas farmacêuticas (API), produtos intermediários ou formulados. Acresce que o processo aqui descrito é compatível com a abordagem de produção contínua, permitindo acoplar num único passo de produção a síntese da dispersão sólida amorfa e a engenharia de s partículas. De notar que. segundo a presente invenção o produto sob a forma de. partículas amorfas apresenta propriedades vantajosas nomeadamente ao nível do tamanho de partícula e densidade o Descrição do estado da técnica
Um número até 90% dcs novas substâncias activas farmacêuticas em desenvolvimento apresenta problemas de solubilidade em água, pertencendo às classes II e. IV do sistema de classificação biofarmacêutico BCS (do inglês Biopharmziceutical Classifícation System) . A baixa.
solubilidade tipicamente condiciona a eficácia terapêutica da substância activa farmacêutica, e por conseguinte a. biodisponibilidade no paciente. De modo a ultrapassar este problema e promover o desenvolvimento de um maior número de novas moléculas, diferentes plataformas de formulação e 10 de engenharia farmacêutica têm sido implementadas, tais como a redução do tamanho de partícula, formação de sistemas lipídicos e auto-emulsi.ona.ntes, complexação com cíclodextrínas, formação de sais, co-cristais ou dispersões sólidas amorfas. De entre as alternativas, o uso de dispersões sólidas amorfas estabilizadas tem vindo a ser a plataforma preferencial, actualmente com vários casos de sucesso no mercado. Tipicamente uma dispersão sólida compreende pelo menos dois componente, geralmente um agente de estabilização - e.g. polímero - e a 2Θ substância activa farmacêutica. A vantagem mais notória das dispersões sólidas amorfas, quando comparadas com outras abordagens de formulação, prende-se com o facto de a substância activa farmacêutica atingir estados de supersaturaçao, i.e. concentrações superiores à solubilidade intrínseca da substância activa farmacêutica, no local de absorção.
conseguido
O incremento da biodisponibilidade pode ser através da optímização da cinética de dissolução (aplicável ao compostos da Classe lia segundo o sistema de classificação BCS), e / ou através do noremento da concentração máxima da substancia activa farmacêutica em solução (aplicável aos compostos da Classe BCS Ilb) . Nos casos em que a cinética de dissolução é o factor limitante as propriedades da dispersão sólida, nomeadamente o tamanho das partículas, pode desempenhar um 5 papel importante no perfil de dissolução do produto farmacêutico *
Embora haja vários métodos reportados referentes â preparação de dispersões sólidas (por exemplo, secagem por atomização, congelamento por atomização ou extrusão a quente) o estado da técnica é relativamente pobre em tecnologias que permitam o controlo do tamanho das partículas na região sub-mícron enquanto mantém a natureza amorfa da dispersão sólida. Por exemplo as partículas produzidas por secagem por atomização são tipicamente ocas e caracterizadas por uma baixa densidade e um tamanho na gama dos 2-120 mícron. Num outro extremo as partículas produzidas por extrusão a quente são geralmente muito densas e de grandes dimensões sendo que tendencialmente requez^em um processamento a jusante para a obtenção de 2a material mais fino.
Um dos objectivos da invenção aqui proposta é apresentar um processo alternativo de co-precipitação assente na Tecnologia de Mícro-Reacção ou microfluidização que visa promover o contacto ou interacção molecular entre as 2S correntes compreendendo as substâncias activas, excipientes tais como agentes estabilizantes, é sistemas solvente / anti-solvente a fim de obter um produto sob a forma de partículas de uma dispersão sólida amorfa caracterizada pelo seu reduzido tamanho na zona sub-mícron 3Q e alta densidade.
No campo de aplicação na produção de compostos inorgânicos
Filipa Castro e colaboradores (PhD thesi-s, Process
Pntensifícãtipn for the Producti&n of Hydroxyapatíte
Nanopartíoles, Univ. Minho, 2013) apresentaram um método envolvendo a Tecnologia de Mícro-Reacção para optimízar a produção e características de nano-partículas de hydroxiãpatite. Comparando com os métodos tradicionais, como reacção em tanques agitados, Filipa Castro e colaboradores denotaram melhorias na. qualidade do produto devido ao incremento da área superficial específica e resultante incremento da. transferência de massa e energia.
No campo de aplicação dos compostos farmacêuticos, o estado da técnica inclui alguns exemplos de abordagens envolvendo a Tecnologia de Micro·· Reacção aplicados à 15 produção de partículas compostas unicamente pela substância activa farmacêutica e / ou na produção de material cristalino, A patente US8367004B2 descreve um método de produção de cristais ou formas polimõrficas com tamanho de. partícula compreendidos na gama do sub-mícron.
Hany Ali e colaboradores (Iranían Journal of
Phax'niaceutical Research, 1.3 (3) , 2014, 785-795) descreveram uma técnica de produção de nano-cristaís de budesonida. Hong Zhao et al, (Ind. Eng. Chem.. Res. , 4 6 (24), 2007, 8229-8235) descreve um método de produção de partículas cristalinas compostas unicamente. pelo substância activa farmacêutica na gama do sub-mícron. A patente chinesa CN201337903YA detalha uma configuração de um equipamento para a produção de partículas amorfas compostas unicamente pela substância activa farmacêutica 30 cefuroxima axetilo. Embora as contribuições acima referidas contribuam para a evolução da. compreensão dos processos de micro-fluidização e /ou de Micro-R.eacção é surpreendente que os métodos de co-precipitação de dispersões sólidas amorfas na gama sub-mícron nunca tenham sido contemplados no estado da técnica.
termo microreacçâo refere-se â tecnologia que envolve reacções químicas ou físicas usando microreactores, mi croag.it adores e outros componentes da tecnologia microfluidica.
ίο O termo microfluidização refere-se á tecnologia de reacção microfluidica TMR (MRT-Microfluidic reaction technology). A TRM pode ser usada para a produção de nanoparticulas e/ou aumentar a velocidade de reacções químicas por diminuição das limitações de difusão entre correntes de reagentes monofásicas e multifásícas, A tecnologia envolve alta tensão de corte, processamento contínuo de
fluidos através de uma geometria fixa que proporciona uma
mistura intensa e uniforme na gama da meso- e micro-
mistura e pro< luz vórtices e produtos na gama dos
nanómetros.
O termo dispersão sólida amorfa. é definido como a dispersão de pelo menos uma substância activa farmacêutica numa matriz, presente no estado amorfo. A matriz pode incluir polímeros, agentes tensioactivos ou mistura dos mesmos. No contexto desta invenção o termo é ainda usado para referir a co-precipitados, na forma de nanapartículas amorfas contendo tanto a substância activa farmacêutica como a matriz.
No caso das dispersões sólidas amorfas farmacêuticas, a selecção dos ingredientes, do sistema de solvente e/ou anti-solvente, das concentrações de cada espécie e das condições de mistura são determinantes e cruciais para o processo de precipitação ou co--precipitação de todos os constituintes de tal modo que a composição das partículas 5 resultantes corresponda à formulação pretendida. O método aqui apresentado aborda não só o desafio da produção de dispersões sólidas amorfas como ainda contempla o controlo do tamanho das partículas na região sub-mícron. Tendo portanto a aplicabilidade indicada para abordar os o compostos farmacêuticos com limitações tanto ao nível da cinética de dissolução como da solubilidade, compostos designados como compostos BCS classe II.
No que respeita à aplicabilidade na produção de partículas na região sub-mícron através de co-precipitação controlada 5 o estado da técnica inclui vários exemplos elucidativos. A patente US7037528B2 detalha um processo onde as partículas co~precipitadas são obtidas através da co-precipitação com recurso a água fria acidificada enquanto anti-solvente e polímeros entéricos enquanto agentes dispersantes. A c jusante do passo de co-precipitação, a patente acrescenta a execução dum passo altamente energético para a obtenção de partículas com tamanho compreendido na gama 0.4 até 2.0 mícron. .Contudo o referido método não permite p controlo adequado do estado sólido do material que por sua vez pode 5 ser amorfo, cristalino ou semi-cristalino. Ademais, o uso de um terceiro passo após o passo de co-precipitação revela que o tamanho das partículas é estabilizado apenas após o dito passo altamente energético. Uma outra limitação da. dita técnica prende-se com o uso obrigatório
s de tensioactivos na formulação. A presente invenção aborda eficazmente todas as limitações acima referidas. WO2013105894A1 descreve um método de produção de nanopartículas híbridas amorfas assente na mistura de duas correntes líquidas e respectíva. dispersão em. gotas e posterior secagem. Contudo o método obriga ã utilização de fluídos supercrí ticos numa das correntes de modo a se conseguir a precipitação do material antes do passo de dispersão e recolha das partículas resultantes da pluma
ΙΟ dispersa. Portanto embora o método seja passível de ser utilizado para a produção de dispersões sólidas amorfas com. tamanho compreendido na região sub-mícron a sua utilização encontra-se limitada aos compostos com solubilidade em fluídos supercríticos, tipicamente dióxido
20 de carbono. Ademais o processamento de correntes gasosas e de fluidos supercríticos em escalas industriais a temperatura e pressão elevadas é de extrema dificuldade técnica e constitui uma séria limitação para a prática industrial e respectiva comercialização. Assim os inventores da presente invenção detectaram a necessidade de desenvolver um método de produção de suspensões sólidas amorfas na forma de partículas na gama sub-micron., O objectivo foi conseguido através do método da presente invenção, que permite a produção de partículas
25 farmacêuticas solidas amoi*fas dispersas com um tamanho estável até cerca de 50nm num único passo de produção. 0 método usa a m i c r o re a c ç ão ou m i c ro f1u id i z ação para promover o contacto molecular ou interacçãp entne as correntes compreendendo as substâncias activas para obter
30 dispersões solidas amorfas na gama sub-micron com alta
Ί densidade. Adicionalmente tecnologia é facilmente escalável até escala comercial e adaptável, à manufactura continua. Acresce o facto de a limitação referente à solubilidade dos ingredientes ser minimizada pois estes podem ser dissolvidos no sistema de solventes e/ou no sistema de anti-solventes.
Sumário da invenção
De acordo com um aspecto da presente invenção é .10 apresentado um método de produção de uma dispersão solida amorfa na forma de partículas, que compreende os seguintes passos:
i) preparação de uma solução compreendendo pelo menos uma substância activa farmacêutíca(API) e uma is solução compreendendo pelo menos um agente de estabilização em que cada solução é preparada usando um primeiro solvente, e ii) : misturar as soluções cóm um segundo solvente que compreende pelo menos um anti-solvente por meio de 20 microfluidização ou microreacçao para obter uma suspensão de partículas amorfas por coprecipitação.
Preferencialmente a solução compreendendo pelo menos uma substância activa farmacêutica e a. solução compreendendo 25 pelo menos um agente de estabilização são combinadas de modo a formarem uma primeira corrente, antes da mistura com o segundo solvente que pode ser um anti-solvente para ambos a. substância activa farmacêutica e o agente de estabilização. Preferencialmente, a solução compreendendo ao o agente de estabilização é. combinada com o segundo solvente para formar a segunda corrente, que compreende um antí-solvente para a substância activa farmacêutica.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é apresentada um método de produção de dispersões solidas amorfas na forma de partículas que compreende os seguintes PASSOSy
i) preparação de uma solução compreendendo pelo menos uma substância activa farmacêutica usando um primeiro solvente e uma solução compreendendo um agente de estabilização usando um segundo solvente, em que o segundo solvente é um anti-solvente para a substância activa farmacêutica, e ii) mistura das soluções por meio de microfluidização ou mícroreacção para obter uma suspensão de partículas amorfas por go-precipitação-
Preferencialmente o método compreende um passo de isolamento parei isolar as partículas na forma, de um pó.
De acordo com outro aspecto da presente invenção, é apresentada uma dispersão solida amorfa obtida pelo método da presente invenção compreendendo 5 a 95% (peso/peso) da substância activa farmacêutica e 95% a 5% (peso/peso) do agente de estabilização. O agente de estabilização é preferencialmente um de agentes tensioactívos e/ou polímeros.
De acordo com outro aspecto da presente invenção é apresentada uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão solida amorfa na forma de partículas.
De acordo com outro aspecto da presente invenção é apresentada uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão solida amorfa na forma de partículas para uso como medicamento.
De acordo com outro aspecto da presente invenção é apresentada uma dispersão solida amorfa para uso no aumento da bí©disponibilidade da substância activa farmacêut ica.
As características e vantagens acima descritas e outras serão mais facilmente compreendidas através da descrição detalhada da invenção e respectívas figuras.
Breve descrição das figuras
As figuras ilustram alguns aspectos da invenção e não devem ser usadas para definir ou limitar a mesma.
Figura 1-- mostra uma representação esquemática do processo da invenção.
Figura 2- mostra os difractogramas (XRPD) correspondentes a um co-precipitado com 10% (peso) e coni 40% (peso substância activa farmacêutica) Itraconazole:Eudragit®
LI00 (Al. e A. 2. respec tivamente),
Figura 3- mostra os difractogramas (XRPD) corre spondente s
a um co-precipitado com 10% (peso) C innar i z ine;Eudragit ®
LlOO isolado por filtração e seco numa estufa (Bl) e isolado via secagem por atomização (B2),
Figura 4-· mostra micrografias SEM correspondentes a um coprecipitado com 10% peso Cinazerina:Eudragit® L100 isolado por secagem por atomízação com uma amplificação de a)lOOOx b)10,000x e c)30,000x.
Figura 5- mostra os difractogramas (XRPD) correspondentes a um coprecipitados com 10% (peso) e com 40% (peso substância activa farmacêutica) Nílotinib;Eudragit® L.10 0 (Cl e G2 respectivaraente).
Figura 6- mostra os perfis de dissolução dos pós obtidos ao longo de 2.4 0 minutos, para a formulação nanoamorfa com 5 4Q% Nilotinib: Eudragit® L100 (A) ; para a f ormulação microamorfa 40% Nilotinib;Eudragit® (B) e Nilotinib no estado cristalino (C)
Figura 7- mostra os difractogramas (XRPD) correspondentes a 20% carbamazepina:Eudragit® Ll 00 após co-precipitação ίο (A) e apôs isolamento por secagem por atomização (B).
Figura 8 mostra as micrografias SEM correspondentes a um coprecipitado com carbamazepina:Eudragit® L100 apõs por secagem por atomização com uma amplificação de a)l,500x b) 3,00 0x, c) 10, 00 Qx e d) 40,0 0 0 .
is Figura 9 mostra as micrografias SEM correspondentes a carbamazepina:Eudragit® LI 00 após: isolamento por secagem por atomização com uma amplificação de a) 5 0Ox, b) 1,000x, ç)5,00Qx. e d)20,000.
Figura 10 mostra os perfis de dissolução ir vitro para os produtos produzidos de acordo com a invenção (nanoamorfos)
A) e por secagem por atomização B).
Figura 11 mostra os perfis fármaco-cinéticos obtidos ao longo de 18Q minutos, para a formulação com 20% de carbamazepina:Eudragit ® L100 (nanoamorfa) (A), microamorfa (B) e carbamazepina no estado cristalino (C)Descrição detalhada da invenção
A presente invenção apresenta um método de produção de dispersões sólidas amorfas farmacêuticas sob a forma de 30: partículas compreendendo pelo menos uma substância activa farmacêutica e pelo menos um agente de estabilização com um tamanho na gama sub-mícron.
O processo de fabrico, detalhado na Figura 1, divide-se em três passos:
s
Passo (i) - dois solventes: (o primeiro solvente e o segundo solvente) são seleccionados .Os solventes são sel.ecciona.dos de modo a que a substância activa farmacêutica de interesse tenha uma solubilidade parcial 10 num solvente doravante aqui denominado apenas por o
solvente e seja subst :anc ia1mente insolúvel no outro
solvente doravante aqui denominado apenas por ’’o ant ί-
solvente . Numa configuração preferencial, tanto a ου. as
substância(s) activa(s) farmacêutica(s) como os agentes de is estabilização (i.e. polímero(s) e / ou tensioactivo(s)) estão dissolvidos ou parcialmente dissolvidos ao primeiro solvente , e o segundo solvente compreende um antisolvente para ambos a substância activa farmacêutica e o agente de estabilização. Numa configuração preferida a ou 20 as substâncias activas farmacêuticas estão dissolvidas ou parcialmente dissolvidas no primeiro solvente e o segundo solvente é um anti-solvente para a ou as substâncias activas farmacêuticas. Numa configuração preferida., p agente de e stabx1ização (i.e. po1ímeros ê/ou b tens íoaç 11 vos) e s tá dissolvido pare ia 1 mente no s egundp solvente, sendo este um anti-solvente para a substância activa farmacêutica. 0 termo anti-solvente ê aqui utilizado para descrever um solvente em que uma dada substância(s)/composto(s) apresenta uma baixa 30 solubilidade. Quando mais do que uma substância/cômpôsto é misturada num anti-solvente comum, as ditas substâncias precipitam no seio do anti-solvente, em vez de se dissolverem, formando preferencialmente partículas compósitas constituídas pelas substâncias em causa.
s Preferencialmente: o termo anti-solvente é utilizado aqui como referencia a um solvente ou misturas de solventes em qual a substância em causa apresenta uma solubilidade substancialmente inferior quando comparada com o solvente. Preferencialmente o termo anti-solvente é usado aqui 10 para descrever um solvente no qual a substância é eomp1etamente inso1ú ve1.
Preferencialmente termo solvente e utilizado aqui para descrever um solvente ou mistura de solventes no qual a dita substância apresentei solubilidade numa proporção até :í.s 50 volumes ,/g de soluto.
perito na. matéria será competente para seleccionar qual o solvente a utilizar como solvente para um determinado composto e como anti-solvente para outro composto.
Preferencialmente o termo solúvel significa que 10 a 30 20 partes de solvente são necessárias para dissolver 1 parte de soluto.
Preferenoialmente o termo solub.il idade substancialmente inferior significa que 100 a 1,000 partes de solvente são necessárias para dissolver 1 parte de soluto.
as P .refere nc ia .1 mente o termo s ub s t anc ia .1 mente i n s o 1 ú ve 1 significa que 1,000 a 10,000 partes de solvente são necessárias para dissolver 1 parte de soluto; e o termo insolúvel significa que mais de 10,000 partes de solvente são necessárias para dissolver 1 parte de soluto.
No passo i) é preparada uma. primeira corrente (1)
compreendendo uma solução de uma. ou mais substâncias
activas farmacêuticas e um ou mais agentes de
e s tab i1i zaçãos (i.e. polímero(s) e/ou tensioactivo(s)) que
são capazes de se formar um co-precipitado em pelo menos um sistema solvente/anti-solvente.
Preferencialmente a solução de uma ou mais substâncias activas farmacêuticas e a solução de um ou mais agentes de
estabilizaçãos (i.e. polímero(s) e/ou tensioactivo(s)) são
preparadas separadamente e combinadas para formar a primeira corrente. É preparada uma segunda corrente {2}
c omp r e e n d e ndo um segundo solvente compreendendo: um anti-
solvente para a substância, activa farmacêutica e para o
agente de esta] oilização.
Numa configuração preferida, a solução de um ou mais agentes de estabilização é combinada, com o segundo solvente para formar a segunda corrente ou o agente de estabilização pode ser adicionado directamente ao segundo
solvente para formar a segunda corrente. Neste caso o
segundo solvente pode actuar como solvente para o agente de estabilização e como anti-solvente para a ou as substâncias activas farmacêuticas presentes na primeira corrente.
Preferencialmente o rácio entre a substância activa farmacêutica e os agentes de estabilização presentes na(s) solução(ões)pode variar entre cerca de 95 para 5 (% p/p) até cerca de 5 para 95 (% p/p)Passo (íi) - A primeira corrente (1) e a segunda mistura (2) são misturadas sob condições controladas num
dispositivo (3) para promover microfluidização ou
microreacção. O dispositivo para promover microfluidização é preferencialmente um mícroreactor ou um dipositivo com tecnologia de reacção micrifluidica (MRT microfluidic reaction technology) ou outro equivalente que promova a interacção molecular efectiva na(s) câmara(s) de reacção ou microcanais de modo a formar uma suspensão (4) de nanoparticulas amorfas por co-precipitação das substâncias presentes nas duas correntes. Preferencialmente a câmara
de reacção compreende um ou mais canais de diâmetro e
;.O tamanho bem definidos. Pre f erenci aImente o diâmetro dos
canais está na gama de cerca de 50 microns s a cerca de 400
microns.
Mais preferencialmente, o diâmetro é na gama de cerca de 50 a cerca de 200 microns.
is Um ou mais dispositivos por exemplo microreactores ou TRM podem ser usados em serie ou em paralelo. O processo que é levado a cabo no dispositivo é preferencialmente um processo contínuo.
Preferencialmente as soluções são introduzidas por meio de 20 uma bomba na câmara de reacção onde são misturadas e se dá a reacção (reacção em fluxo continuo.
A primeira e segunda correntes são preferencialmente alimentadas a uma ou mais que uma bomba intensificadora a diferentes caudais controlados individualmente 25 estabelecidos de modo a que interacção entre as correntes seja substancialmente controlada antes da alimentação das mesmas ao dispositivo (3) de microfluidização ou microreacção.
Preferencialmente, o caudal total i.e. o caudal das duas 30 correntes compreendendo à(s) substância(s) farmacêuticas,
1.5 excipientes (agentes de estabilização) , solvente e antisolvente é controlado usando pelo menos uma bomba intensificadora. O caudal total pode ser : até 50 Kg/h. Preferencialmente, uma bomba peristáltica pode ser usada 5 para controlar o caudal de pelo menos uma das duas correntes i.e. a corrente de solvente e de anti-solvente.
Os caudais de ambas as correntes podem ser controlados individualmente e portanto o caudal de cada corrente pode variar de 0 a 50 Kg/h.
Seguidamente, as duas correntes são pressurizadas a pressão elevada na bomba. intensificadora e formam uma corrente combinada que flui a. altas pressões para o dispositivo promovendo deste modo a interseção à nano/micro -escala dentro do dispositivo dos diferentes 15 constituintes da primeira e segunda correntes.
Preferencialmente a pressão de processo encontra-se na gama, mas não estã limitada, de cerca de 345 bar a 3500 bar
A selecção dos rãcios de mistura, da pressão de processo e 20 da concentração de cada ingrediente deverá ser optimizada consoante o tamanho de partícula preferencial da aplicação desejada. Preferenciaimente, o rãcio de mistura .seivente /anti-solvente encontra-se na gama, mas não esta limitado a, de cerca de 1:2 a 1:50. Pref erençiãlmente, a concentração de sólidos encontra-se na gama, mas não está limitada a, de cerca de 1 a 30% peso/peso.
As condições de co-precipitação,tais como, o sistema de solvente / anti-solvente e as condições de mistura são determinantes para definir a natureza amorfa, o tamanho 30 das partículas e morfologia dos sólidos produzidos. 0 rácio de solvente / anti.-solvente é dependente das características dos solventes e das substâncias empregues, tais como o nível de supersaturação nos solventes e taxas de precipitação das substâncias. Tipicamente o rácio entre o anti - solvente e o solvente varia, entre 2 a 30 vezes.
Preferencialmente a temperatura dos sistemas de solvente e anti-solvente deverá ser controlado para manipular tanto a supersaturação como a taxa de precipitação.Preferencialmente a temperatura do solvente 10 e/ou do anti-solvente com os constituintes encontra-se na gama , mas não está limitada, a, -10:’C a SQ^CPasso iii) - 0 método da presente invenção compreende um passo opcional de isolamento (5) para separar as nanopartícuias amorfas sob a forma de pó (5) por remoção 15 dos solventes da dispersão obtida compreendendo a substância activa farmacêutica e o agente de estabilização. A remoção dos solventes poderá ser efectuada por qualquer tecnologia adequada conhecida por um perito da matéria. Preferencialmente o passo de remoção 20 dos constituintes líquidos compreende a destilação, secagem, secagem por atomização, filtração ou qualquer combinação dos mesmos. A morfologia das partículas da dispersão sólida, pode ser manipulada durante o referido passo de isolamento pelos parâmetros de processo.
Por exemplo, a morfologia das partículas solidas amorfas dispersa, tais como nível de agregação, porosidade dos agregado e a densidade do pó pode ser controlada, preferencialmente através da atomização usada no processo de secagem por atomização e/ou no processo de secagem a uma temperatura adequada para remover o excesso de solvente residual no produto final.
O método da presente invenção inclui a preparação de uma solução compreendendo pelo menos uma substância activa farmacêutica e uma solução que compreende pelo menos um agente de estabilização. Preferencialmente, é preparada uma solução que compreende ambos a substância activa farmacêutica e o agente de estabilização.
A substância activa farmacêutica e o agente de .10 estabilização são capazes de formar co-precipitados amorfos em pelo menos um sistema solvente e / ou antisolvente. A solução ou soluções é então misturada com um segundo solvente, por meio de microfluidização ou microreacção para obter uma suspensão de partículas 15 amorfas por co-precipitação. Q segundo solvente compreende pelo menos um anti-solvente da substância activa farmacêutica e / ou do agente de estabilização. As partículas amorfas podem ser isoladas sob a forma de um pó de uma maneira conhecida. As partículas amorfas são nano20 partículas com um tamanho de particuia na gama submicron.
O tamanho de partícula das nano-partícuias amorfas esta na gama de cerca de 50 nm a cerca de 10 um; preferencialmente desde cerca de 50 nm a cerca de 1 um e mais preferencialmente entre na gama de 50 nm a cerca de 500
5 nm.
Numa configuração preferida da invenção, o método compreende: (i) preparação de uma solução compreendendo a pelo menos uma substância activa farmacêutica utilizando um primeiro solvente: e de uma solução que compreende: pelo 30 menos um agente de estabilização, utilizando um segundo solvente; em que o segundo solvente é ura ant i - solvente da substância activa farmacêutica; e (íi) misturar as soluções por meio de microfluidização ou mícroreacção para obter uma suspensão de partículas amorfas por coprec ipi taçao,
Numa configuração preferida da invenção, o método compreende: (ij preparação de uma solução compreendendo a pelo menos uma substância activa farmacêutica, e pelo menos um agente de estabilização utilizando um primeiro
solvente; e ííi) mistura da solução com um segundo
solvente que compreende pelo meno s um an t i-; solvente da
substância activa farmacêutica e o agente de
e s t. ab i 1 i z aç ã o , por meio de microfluid ÍZHÇâO OU
mi croreacção para obter uma suspensão de partícuias
amorfas por co-precipitação.
Numa configuração preferida da invenção o método
compreende: (i) preparação de uma solução compreendendo a pelo menos uma substância activa farmacêutica e uma solução que compreende pelo menos um agente de estabilização, em que cada uma das soluções é preparada utilizando um primeiro solvente; e (ií) misturar as soluções com um segundo solvente que compreende pelo menos um anti^-solvente do substância activa farmacêutica e o agente de estabilização, por meio de microfluidização ou mícroreacção para obter uma suspensão de partículas amorfas por co-precípitação. De preferência, as soluções são combinadas para formar uma única corrente antes de se misturarem com o segundo solvente.
De preferência, a solução que compreende a pelo menos uma substância activa farmacêutica e a solução que compreende pelo menos ura agente de estabilização são combinadas para formar uma primeira corrente, antes de se misturar com o segundo solvente, por meio de microfluidização, ou tnicroreacção. De um modo preferido, o segundo solvente é 5 um anti-solvente de ambos a substância activa farmacêutica e o agente de estabilização.
De preferência, a solução que compreende o agente de estabilização é combinada com. o segundo solvente para formar uma segunda corrente. A segunda corrente pode 10 compreender um anti-solvente da substancia activa farmacêutica. Neste caso, a solução que compreende a substância activa farmacêutica. forma uma primeira corrente.
O agente de. estabilização utilizado no método da presente is invenção pode compreender pelo menos um polímero e / ou pelo menos um agente tensioactivd. 0 polímero e ./ ou agente tensioactivo pode estar presente numa quantidade na gama, de solida cerca de sreferência eleccionado de entre o grupo que compreende tensioact anióníco um:
tensioact ivo catiónico, um não: iónico, e uma combinação
De preferência a primeira cor compreendendo a farmacêutica e o agente de estabilização é combinada com a egunda compreendendo o anti-solvente da substância activa farmacêutica agente de e s t abí1i zação, a uma para interaeção dos componentes alimentada um ou mais cana reac tal modo que os componentes das correntes reagem a uma micro e / nano escala para, formar uma suspensão de nano-partículas amorfas por co-precipitação.
De um modo preferido, a primeira corrente compreendendo a substância activa farmacêutica é combinada com a segunda 5 corrente que compreende o agente de estabilização e o anti-solvente da substância activa farmacêutica, a uma. pressão suficiente para provocar a interacção dos componentes das correntes e alimentada a um ou mais canais nas câmaras de reacção de tal modo que os componentes das 10 correntes reagem a uma micro e ./ ou nano escala para formar uma suspensão de nano-partículas amorfas por coprecipitação .
método da presente invenção pode, ainda compreender o passo de arrefecimento ou de têmpera das correntes 1.5 combinadas após interacção dentro do micro-reactor ou TRM.
A presente invenção também diz respeito a uma dispersão sólida amorfa de partículas, que compreende 5 a 95% (peso/ peso) da substância activa farmacêutica e 95 a 5% (peso / peso) do agente de estabilização, que são de preferência 20 agentes tensioactivos e / ou polímeros. As partículas podem ter um tamanho de partícula na gama de cerca de 50 nm a cerca de 10 um, de preferência na gama de cerca de 50 nm a cerca de 10 um, mais preferivelmente na gama de 50 nm a cerca de 500 nm.
Preferencialmente as partículas da dispersão solida tem uma densidade na gama de cerca de o.i g/ml a 1.0: g/ml.
Compostos orgânicos passíveis de ser utilizados no contexto da presente invenção são todos aqueles cuja solubilidade possa ssr diferente entre os sistemas de '30 solvente / anti-solvente. O composto orgânico: poderá incluir uma ou mais substâncias activas farmacêuticas entre os quais, preferencialmente mas não exclusivamente as substâncias activas farmacêuticas que apresentem baixa solubilidade, compostos termosensíveis ou com reduzida 5 estabilidade, ou ainda produtos que requeiram um tamanho de partícula reduzido com elevadas densidades.
No contexto da presente invenção os termos solubilidade reduzida, pouco solúveis e fracamente solúveis em água'' referem-se aos termos associados à classificação 10 BCS, do inglês Bá.opharmaceutics; Ciassificatxon System. De acordo com a classificação BCS, os compostos podem ser divididos em quatro classes que se diferenciam relativamente à solubilidade {de acordo com a Farmacopeia Americana) e permeabilidade intestinal. Compostos na is Classe I são compostos que apresentam elevada permeabilidade e solubilidade; compostos na Classe II apresentam elevada permeabilidade e baixa, solubilidade; compostos na Classe III são caracterízados por apresentam baixa permeabilidade e elevada solubilidade e compostos na 20 Classe IV apresentam baixa permeabilidade e solubilidade.
Os compostos aqui referidos como de reduzida solubilidade referem-se aos compostos pertencentes à Classe II e Classe IV.
Exemplos de compostos de reduzida solubilidade destacamse, mas não se limitam, a:: agentes anti-fúngicos como intraconazole ou farmacos semelhantes tais como f luoconazole, terconazole, ketoconazole e saperconazole substâncias activas farmacêuticas anti-inflamatórios, tais como .griseofulvina e compostós semelhantes (e.g.
griseoverdína)substâncias activas farmacêuticas anti~ malária (e.g. Atovaquone) ; inibidores da. proteína, cinase tais como Afatinib , Axitinib , Bosutinib , Cetuximab , Crizotinibe , Dasatinib , Erlotinib f Fostamatinib , gefitinib , Ibrutinib , Imatinib , Zemurasenib , Lapatinib , Eenvatinib t Múbritinib ou nilotinib ; moduladorés do Sistema imunitário (por exemplo, ciclosporina ) ; substâncias activas farmacêuticas cardiovasculares (por exemplo, digoxina e espironolactona ) ; íbuprofeno ;
esterôis ou esteróides; substâncias activas farmacêuticas de entre o grupo que inclui danazol , aciclovir , dapsona , indinavír, nifedipina , nitrofurantxon , phentytoin , ritonavír, saquinavir , sulfametoxazol , ácido valpróico , trimetropina , acetazolamida , azatioprina , ácido iopanqico , ácido nalidíxico , Ne vi rapina , praziquantel rifampicina , albendazol , amitrptyline , artemeter lumefantrina , cloropromazina , ciproflo.xac.ina , clofazimina , efavirenz, iopinavir , ácido fálico glibenclamida , haloperidol, ívermectina , mebendazol ,
Mclosamida. , pirantel , pii'imetamina , retinol, su.lfadiazi.na , sulfasalazina , triclabendazole , e cinarizína .
A lista de grupos de compostos pouco solúveis preferenciais inclui, mas não se limita a, substâncias 25 activas farmacêuticas ou compostos bio-activos do grupo dos inibitores da ACE, hormonas adenohipofoseal., agentes d.e bloqueio de neurónios adrenérgicos, esteróides adrenocorticaís, ínibídores da biosíntese de esteróides adrenocorticais, agonistas alfa-adrenérgicos, antagonistas 30 alfa--adrenérgicos, agonistas alfa-adrenérgicos selectivos,
2.3 analgé androgéneos, antiaddictive, diuréti antipirét cos ant erase, anticoagulant e procinéticos hípertensores, enxaqueca., oplásicos antipa agentes barbitúricos, composição de agente agentes agentes agentes anti arrítmicos, agent anti-androgénios agentes aqente antidiabét agentes ant1 -ep ilépt i anti fúngico.
antimicrobianos, agente ant imuscaríni agentes anti antiant i~ anti·· ant i agentes agentes agentes antiplaquetários, antiproge itireoidianos, que afectam a drogas agentes ant idepressivos, benzodiazepínicos, agoms agentes fluidos corporais.
si tripa t i ç omimé t i c a rea t i vadores, asas p i r o d e c a n e d i o n e s be η z o t h i adia z i. de s , antagoni stas beta beta. sub. 2 ·· adrenérqicos que bloqueador
a.m o volume e canal de :atecolaminas e co1inérgicos, agentes alcaloide erase da cravagem, estrogéneos, agentes agentes estimulantes bloqueio ganglionar, hidantcína agentes acidez· e tratamento de úlceras pépti agentes hematopoiét hi s taminas, antagonistas histámi
5: - h i droxi t r ip t am i na, gástrica para tratamento de hiperlipoproteineiT hipnóticos e. sedativos, agentes imunosupressores, .laxantes, metilxa.nt inas, inibidores da monoamina oxidase, agentes bloqueadores neuromusculares, nitratos orgânicos, analgésicos opíôides e antagonistas, enzimas pancreáticas, 5 fenotiazinas, progestinas, prostaglandinas, agentes para o tratamento de distúrbios psiquiátricos, retinóides, bloqueadores de canais de sódio, agentes para espasticidade e espasmos musculares agudos, succinimidas, ti qxant i nas, agentes trombo 1 i t i c o s, agentes da t ir ói de:, o anti-depressivos tricíclicos, inibidores do transporte tubular de compostos orgânicos, drogas que afectam a mobilidade uterina, vasodilatadores, vitaminas e semelhantes, sozinhos ou em combinação,
Preferencialment.e a substância, activa. farmacêutica é um inibidor da proteína cinase seleccionado do grupo compreendendo Axitinib, Crizotinibe , Dasatinib Erlotinib , gefitinib, Imatinib , Zemurasenib , Lapatinib , nilotinib , pazotinib, regorafenib, ruxotinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vermurafenib e o combinações dos mesmos.
Exemplos preferidos fde activas farmacêuticas incluem limitados itraconazole, inarizina, carbamazepina o- combinações
Preferencialmente a farmacêutica nilotinib.
gama farmacêut pode es numa de cerca de
0.1. a 95% da usado no método acordo om a presente invenção, é preferencialmente um solvente ou mistura de solventes na qual um ou mais compostos orgânicos, de preferência, substâncias activas farmacêuticas apresentam pelo menos solubilidade parcial..
Preferencialmente o solvente ou mistura de solventes é um em que excipientes tais como agentes estabilizantes (polímeros, agentes de estabilização) são pelo menos parcialmente solúveis Ao solvente pode-se adicionar um ou. mais tensioactivos tais como: tensioactivos aniónicos, catiónicos ou não iónicos. Tensioactivos são compostos que permitem a. redução da tensão superficial entre os dois líquidos ou entre o liquido e o sólido. Tensioactivos podem actuar como detergentes, agentes molhastes, emulsificadores, agentes espumantes e / ou dispersantes. Inclui-se, mas não se limita, como exemplos de solventes, água, acetona, cloreto metanol, etanol, dimetil dimetilacetamída , ácido pentanol , n - prqpanol , et.i leno glicol , propileno de metilo, dimetilformamida, sulfóxido , metiletilcetona , láctico , isopropanol , 3 glicerol , butileno gliçol , glicol , dimetilo isosorbido , tétra-hidrofurano , 1,4 - dioxanepolietileno gliçol , polietileno ésteres de glicol, sorbitanos de polietilenoglícôl , éteres monoalquílicos de polietílenoglicol , polipropilenoglicol , alginato de polípropileno , butanodiol ou uma mistura dos mesmos.
0 anti-solvente, de acordo com a presente invenção pode ser miscível ou imíscível com o solvente, desde que os componentes apresentem uma solubilidade reduzida ou sejam completamente insolúveis na mistura de ambos. O antisolvente pr e f e r enc i a 1 é, ma s não exc 1 u s i vame n t e, uma 3ó solução aquosa ao qual pode ser adicionado um ou mais tensioactivos opcionais tais como um tensioactivo aniónico, um tensioactivo catiónico ou um tensioactivo não iónico. Preferencialmente a solução aquosa compreende agua de sionizada.
Preferencialmente, pelo menos um agente tensioactivo pode ser usado como agente de estabilização. O agente tensioactivo ê, mas não exclusívamente, um tensioactivo aniónico, um tensioactivo catiónico, um tensioactivo não iónico ou uma combinação dos mesmos.
to De entre os tensioactivos aniónicos adequadas destacam-se, não exclusivamente, laurato de potássio, laurila sulfata de sódio, dodecilsulfato de sódio, sulfatos de alquilo de palioxietileno, alginato de sódio, sulfossuccinato de dioctilo de sódio, fosfatidilcolina ., fosfatidil:15 glicerol, fosfatid.il - inosina, fosfátidilserina, ácido fosfatídico e respectivos sais, de sódio carboximetilcelulose, ácido eólico e outros ácidos biliares (por exemplo, ácido deoxicólico , ácido glicocôlico , ácida tauracólico , ácido glicodesoxicólico ) e respectivos sais (por exemplo, desoxícolato de sódio) ou uma combinação dos mesmos ,
De entre os tensioactivos catiónicos adequados destacamse, não exclusivamente, compostos de amónio quaternários, tais coma cloreto de benzalcónio , brometo de 25 cetiltrimetílamónio , cloreto de lauryl dimetil benzi1 amónio, cloridratos acilo de aarnitina , ou haletos de alquilo p i r ídínium.
De entre os tensioactivos não iónicos adequados destacamse, não exclusivamente, éteres de polioxietileno de 30 álcoois gordos, ésteres de ácidos gordos de polioxíetileno-sorbitano, ésteres de ácidos gordos de polioxietileno, ésteres de sorbitano, monoestearato de glícerol, glicóis de polieti.le.no, glicóis de polipropileno, álcool, cetílico, álcool cetoestearí lico , álcool estearílico , álcoois de poliéter de alquilo arilo de polioxietileno - polioxipropileno, copolímeros (poloxomers), polaxamines , metiIcelulose, hidroxicelulose, hidroxipropiIcelulose, hidroxipropilmetilcelulose celulose não cristalina , o ίο álcool polivinílico, ésteres de glicerilo, e polivinilpirrolidona ou combinações dos mesmos.
Preferencialmente pode ainda adicionar ao anti-solvente um agente para ajustar o pH. Exemplos de agentes para ajustar o pH incluem, não exclusivamente, hidróxido de sódio, is ácido clorídrico, tris (hidroximetil) aminom.eta.no, cítrico, acético, láctico, meglumina ou semelhantes.
No modo preferencial da presente invenção pelo menos um polímero poderá ser utilizado para promover a estabilidade da forma amorfa. Polímeros adequados para o propósito 20 incluem-se, não exclusivamente, éster de celulose, éter de celulose, óxido de polialquileno, poliacrilato, po 1. i me t ac r il a to, po 1 ia cr i lam ida, ál coo 1 poli vi ní lico, polímero de acetato de vinilo, olígossacárído, po1i s sacá rido, hidroxipr opi1c e1u1ose, polivinilpirrolidona, hídroxíalquilceluloses, hydroxi a1qui1a1 qu i1ce11u1ose, hidroxípropíImeti1ce1ulose, ftalato de celulose, succinato de celulose, acetato ftalato de celulose, ftalato de hidroxípropi1me ti1ce1u1ose, h idrox iprqpi1me t iIce1u1ose 30 succinato de etilo, óxido de polietileno, óxido de
2.8 polipropileno, copolímero de óxido de etileno e óxido de propileno, ácido metacrílíco / acrilato de etilo, ácido metacrílico / metacrilato de meti.lo, succinato de hidroxipropilmetilcelulose, metacrilato de butilo / 25 dimetilaminoetil metacrilato, poli (acrilato de hidrpxialquilo) , poli (metacrílato do hidroxialquílo) , gelatina, copolímero de acetato de vinilo e ácido crotónico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolisado, carragenano, galactomanano, gomas de alta viscosidade ou i.o goma de xantano, ou qualquer combinação dos mesmos
Para além da substância activa farmacêutica e agente de estabilização, a. mistura pode ainda incluir agentes que possibilitem um incremento do desempenho da formulação como por exemplo agentes plasticizant.es ou agentes que 15 possam ser utilizados para modelar o perfil de dissolução da substância activa farmacêutica.
As partículas obtidas pelo método aqui descrito podem sei* formuladas numa forma farmacêutica final. Exemplos de formas farmacêuticas para administração de dispersões 20 sólidas produzidas pela presente invenção poderão ser comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós. As formulações poderão apresentar um desempenho acrescido ao nível por exemplo, mas não exclusivamente, do estado de supersaturação, taxa de dissolução, libertação controlada 25 ou dissimulação de sabor.
A invenção refere-se genericamente a um método para o fabrico de dispersões sólidas amorfas em forma de partículas, que compreende: a preparação de uma solução compreendendo pelo menos uma substância activa 30 farmacêutica e um agente de estabilização que são capazes de formar ura co-precipitado amorfo num solvente; a mistura da solução com pelo menos um anti-solvente, por meio de um micro-reactox ou microfluidização obtendo por coprecipitação uma suspensão de nano-partículas amorfas.
Opcionalmente, o método pode compreender um passo de isolamento para separar as partículas sob a forma de um pó. A interacçao das soluções e do anti-solvente no microeactor é eficaz para definir a natureza amorfa da nano-s suspensão. A mistura. dentro do microreactor é 0 promovida por meio de microfluidização e de cavitação. De preferência a mistura da solução e anti-solventes de mistura é realizada a altas pressões.
Em comparação com os métodos convencionais para a produção de dispersões sólidas amorfas conhecidos no estado da s técnica, o método da presente invenção apresenta várias vantagens. Os métodos convencionais para a produção de dispersões de sólidos amorfos, por exemplo, secagem por atomizaçãoe a extrusão a quente, não são adequados para o fabrico de compostos com baixa solubilidade em solventes o orgânicos voláteis e / ou com pontos de fusão elevados. O método da. presente invenção pode utilizar uma grande v a r i e dade de si s t era s de solvente / an t i - s o 1 vente, evitando a utilização d.e altas temperaturas de processamento. As condições de processo e de formulação, s tais como st energia de mistura, a proporção de solvente / anti-solvente, temperatura, tempo de residência, a composição e concentração, podem ser manipuladas para atingir as propriedades de partícula desejadas, tais como a densidade do pó, o tamanho de partícula, área de o superficial s a taxa de dissolução. As partículas em suspensão, obtidas pelo método da presente invenção apresentam-se d.e forma consistente no estado sólido amorfo. Além, disso, a dispersão sólida amorfa na forma de partículas produzida pelo método da presente invenção está 5 na gama sub-mícron, é estável e tem alta densidade.
Além disso, as dispersões de sólidas amorfas obtidas pelo
método da. presente invenção estão na forma de p a rt í c u 1 as
estáveis, evitando passos sub sequentes de est :abilização.
0 tamanho de partícula das nano-part :ícuias obtidas pelo
ic método da presente invenção está dentro da gama submicron, evitando subsequente processamentos de alta energia que podem levar a mudanças de estado sólido, por exemplo, moagem, mistura por tensão de corte elevada.
Além disso, na presente invenção o isolamento das is partículas pode ser efectuado, mantendo as característícas de pó. O isolamento das partículas pode também ser realizado para ajustar / melhorar as característícas de pó. Mais uma vantagem é que o processo pode ser adaptado para o processamento contínuo e é facilmente escalãvel.
A presente invenção diz também respeito a uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida amorfa na forma de partículas de acordo com a presente invenção.
A presente invenção diz também respeito a uma composição farmacêutica compreendendo uma dispersão sólida amorfa na 25 forma de partículas de acordo com a presente invenção para utilização como medicamento.
A presente invenção diz também respeito a uma dispersão sólida amorfa na forma de partículas para uso no aumento da bíodisponibílidade de uma substância activa 30 farmacêutica.
Exemplos adequados são descritos abaixo. Estes, têm a intenção de ilustrar a presente invenção, e não limitam o seu âmbito.
EXEMPLO 1
Duas soluções de Itraconazole: (3CD/DCS Classe llb, Tm/Tg
-1.32, Log P 4.4) e copolímero 1:1 de metacrilato de metilo e ácido metacríliço (Eudragít1 Li00, Evoník Rõhm
GmbH, Darmstadt, Alemanha) foram preparadas. Ambos os componentes:, em: um racio peso/peso (p/p) de 10:90 (massa total de sólidos 2 g) e 40:60 (massa total de sólidos 1
g) , foram dissolvidos em misturas independentes de etanol/acetona em uma proporção volumétrica de 1:1. 0 volume total de cada solução foi de 1.0Ό mL, logo a is concentração de sólidos em uma das soluções foi de -2.5 % p/p, enquanto na outra foi de ~1.3 % p/p, respectivamente.
Como anti-solvente, uma massa de água desionizada correspondente a 10 vezes a massa da solução, foi utilizada. 0 pH da água foi ajustada para 2.10 utilizando20 se uma solução de ácido clorídrico (a 37%) e a temperatura da água foi reduzida a 5 ± 2 C.
Co-precipitados foram produzidos usando o equipamento -PoreNã-no™ Microfluidícs Reaçtion Technology /Model MRT
CR5) com as câmaras de 7 5 pm e 200 /zm montadas uma a 25 seguir à outra. Os valores de 75 /zm e. 200 /zm correspondem ao diâmetro dos canais de reacção das câmaras. A bomba peristáltica foi regulada para manter um rácio de 1:10 de solvente e anti-solvente, respectivamente< A bomba intensificadora foi regulada de modo a impor uma pressão 30 de aproximadamente 20 kPsi.
Após o processo de co-precip.itação, as suspensões obtidas foram filtradas a vácuo, sendo que os produtos molhados finais obtidos foram secos em uma estufa, a uma temperatura de 70'C durante ~4 8h. No final do processo de secagem, os produtos foram analisados por difracção de ra.ios-X para caracterização do estado sólido, i.e. para avaliar a potencial presença de material cristalino.
A FIG.2 mostra os difratogramas correspondentes aos coprecipitados de Itraconazole: Eudragit' L100 com 10% e 40%, em peso, de carga de substância activa farmacêutica na formulação (espectros Al e A2, respectivamente), As análises de difracção de raio-X foram realizadas em um e quipãment q D 8 Advance Eiruker AXS The t a - 2 The ta com uma fonte, de radiação de cobre (Cu Kalpha2, comprimento de onda - 1.5406 Â) , voltagem 40 kV, e emissão do filamento 3 5 mA. As amostras foram analisadas no intervalo 2? de 3 até 70’, com um passo de 0.017° e tempo de passo de 50 s.
Ambas as formulações exibiram o halo característico do estado amorfo. Picos característicos do difratograma do Itraconazole puro não foram observados. Estes resultados indicam que a amortização do Itraconazole foi bem sucedida por meio da implementação do método descrito na presente invenção. Adicionalmente, e graças à presença do polímero que também confere estabilidade á substância activa farmacêutica, formulações amorfas foram possíveis de serem produzidas até a uma carga de substanciei activa farmacêutica de 40% ρ/ρ.
EXEMPLO 2
Uma solução de Cinarizina (BCS Classe XI, Tm/Tg -1.40, Log P -5.77) e copolímerg 1:1 de metacrilato de metilo e ácido metacrílico (Eudragit’' L100, Evonik Rôhm GmbH, Darmstadt, Alemanha) foi preparada. Ambos os componentes, em um rácio 5 peso/peso de 10:90 (massa total de sólidos 2 g) foram dissolvidos em uma mistura de etanol/acetona em uma proporção volumétrica dé 1:1. Q volume total de cada solução foi de 100 ml, logo a concentração de sólidos na solução foi de -2.5 % p/p. Como anti-solvente, uma massa io de água desionizada correspondente a 10 vezes a massa da solução, foi utilizada. O pH da água foi ajustada para 2.10 utilizando-se uma solução de ácido clorídrico (a 37%) e a temperatura da água foi reduzida a 5 + 2 ”C. O processamento da solução foi idêntico a.o procedimento 15 implementado no EXEMPLO 1, com a excepção de que após o processo de oo-precipitação, a suspensão resultante foi dividida em duas partes iguais - em uma das partes, a suspensão foi filtrada e seca numa estufa (iguais condições às do EXEMPLO 1 foram utilizadas), enquanto que 20 a outra parte foi seca em um secador por atomização (Búchi, modelo B-290) equipado com um atomizador com bico de duplo fluido, com o objectivo de demonstrar que o passo de isolamento não afecta nem o estado sólido nem a estabilidade física final da substância activa 25 farmacêutica. O processo foi realizado em modo de ciclo aberto, ou seja, sem recirculação do gás de secagem, neste caso azoto. Antes de alimentar a suspensão ao atomizador, a unidade foi estabilizada com azoto, para garantir a estabilização da temperatura de entrada (1^,..^,-141^0 e 30 temperatura de saída (Tssiíía=80oO do gás de secagem. Após estabilização, a suspensão foi alimentada ao atomizador por via de uma bomba peristáltica (Q,r. 44 kg/h) e atomizada no bico do atomizador - 4 kg/h) . As gotas foram secas na câmara de secagem graças à corrente 5 de azoto de secagem em co-corrente (Q„ât·. .,„..,,,.=35 kg/h) . A corrente de azoto contendo o produto foi dirigida para um ciclone para separar os sólidos do gás. No final do processo, ambos os produtos obtidos foram analisados por difracção de raios-X (igual método experimental ao 10: descrito no EXEMPLO 1), enquanto que apenas o produto isolado por secagem por atomização foi analisado por microscopia electrónica de varrimento.
A FIG.3 mostra os difratogramas correspondentes aos coprecipitados isolados por filtração seguida de secagem em 15 estufa (Bl) e isolados por secagem por atomização (B2) de
Cinarizina: Eudragit L1.00 com 10 % p/p de carga de substância activa farmacêutica na formulação.
Não foram observadas diferenças significativas entre ambos os difratogramas. À semelhança do EXEMPLO 1, ambos os 20 produtos exibiram o halo característico do estado amorfo, sendo que picos característicos do difratograma da Cinarizina pura não foram observados. Estes resultados indicam que (1) o método descrito na presente invenção pode ser utilizado para produzir dispersões sólidas 25 amorfas/soluções sólidas amorfas a partir de diferentes moléculas terapêuticas com diferentes propriedades físicoquímicas é que (2) o estado sólido final d substância activa farmacêutica na formulação não é dependente do processo de isolamento escolhido. A secagem por atomização 3 0 funciona como um método de separação de partículas, e não influencia nem o estado sólido, nem a estabilidade física da substância activa farmacêutica na formulação.
As FlG.4a a 4d mostram as imagens obtidas por microscopia electrônica de varrimento dos co-precipitados de Cinarizina:Eudragit L100 a 10% p/p de carga de substância activa farmacêutica isolada por secagem por atomização, obtidas às seguintes ampliações: lOOOx, 3000x, 10,000% and 30,OOOx, respectívamente,
A. observação da superfície das partículas em alta ampliação (FIG. 4c e 4d) permitiu concluir que os aglomerados consistiam em partículas individuais, apresentando na sua maioria um diâmetro a rondar os 100 nm.
EXEMPLO 3 de : Ni 1 o t i n í be
Tm/Tg cLog e copolímero 1:1 me tac r ilato de metilo c ompon e n t e s, em (E· udragi foram
LI 00
Evonik
Róhm de
g) e foram puro. O volume de concentração de sólidos enquanto na preparadas.
Ambos os (massa otal de soluções independentes cada solução foi de 100 mL em uma das soluções foi de etano.1 logo a foi de -1.3 % p/p,.......respeçtivamente, uma massa de água desionízada correspondente a 10 da utilizada. 0 pH da água ajustada para 2.10 utilizandouma solução de ácido clorídrico (a e a temperatura da água foi reduzida a da solução foi idêntico ao procedimento aplicado no EXEMPLO 1. e EXEMPLO 2. Após o processo de co-precipítação, a suspensão obtida foi filti'ada a vácuo, seguido de secagem do produto molhado em uma estufa. No final do processo, s ambos os produtos obtidos foram analisados por difracção de raios-X de acordo com o método experimental já descrito nos exemplos anteriores.
A FIG.5 mostra os difratograma: 3 correspondentes aos co-
precipitados de Nilotinibe:: Eud: ragi t' LI 00 com 10% e 4 0%
Σ0 p/p de carga de substância activa farmacêutica na
formulação (es pectros Cl e C2, respectívamente). Ã
semelhança do EXEMPLO 1 e EXEMPLO 2, ambos os produtos exibiram o ha.lo característico do estado amorfo, sendo que picos característícos do difratograma do Nilotínibe puro is não foram observados.
EXEMPLO 4
Um teste adi c iona 1 j com. 40 > e 60% p/p de carga de Nilotinibe e Eudragit' L1.00 na formulação, réspectívamente, foi realizado de acordo com as condições experimentais descritas no EXEMPLO 3. O produto co-precipitado foi isolado utilizando secagem por atomização utilizando as mesmas condições experimentais descritas no EXEMPLO 2. Estes produtos, secos por secagem por atomização, passam doravante a ser- designados por Nanoamorfos devido ao tamanho de partícula se encontrar na gama. do sub~ TTboiçbpthêlbbeeee^^
Por motivos de comparação, a mesma formulação de Nilotinibe e Eudrag.it' LI 00 a 40 % p/p de carga de substância activa farmacêutica foi produzida usando exclusivamente a secagem por atomização. Estes produtos finais passam doravante a ser designados por MicroAmorfos devido ao tamanho de partícula se encontrar na gama do micrômetro. As condições experimentais utilizadas foram 5 idênticas às apresentadas no EXEMPLO 2.
Ambos os materiais foram comparados em termos do seu perfil de dissolução ín vitro. 0 perfil de dissolução do Nilotinibe cristalino também foi avaliado. Os perfis de dissolução foram obtidos utilizando um equipamento de ίο dissolução USP tipo II (DIS 6000, Çopley Scientific,
Nottingham, UK) em 900 mL de fluido intestinal simulado, em jejum, a pH δ.5 (FaSSIF, biorelevant, Croydon, UK) . A rotação das pás foi de 100 rpm, e a. temperatura do banho manteve-se constante entre os 37cC±0.5°C. Os testes de ia dissolução foram realizados sob condições de saturação e a carga de substância activa farmacêutica estudada foi a de 200 mg de Nilot inibe. Amostras (15 mL) de cada um dos vasos foram recolhidas a diferentes tempos apôs o início do teste (15, 30, 60, 120 e 240 min) sem substituição do 20 meio de dissolução. As amostras recolhidas foram de imediato filtradas (filtro de seringa Acrodisc' 25mm com membrana (GHP) de 0.45 gm de polipropileno) e 4.5 mL do filtrado foram diluídos em 0.5 mL de eta.no 1. As soluções apresentaram-se homogéneas e translúcidas mediante .25 inspecção visual antes da quantificação. A quantificação de Nilotinib nas amostras foi efectuada usando a Lei de Lamberb- Beer com um leitor UV-Visível de duplo feixe Hitachi L-2000 (Hitachi Ltd., Tóquio, Japão) a 265 nm.
Antes dos ensalos de dissolução ín vitro propriãmenté 3 0 ditos, a densidade a granel e a densidade batida de ambos
8 os produtos foram medidas usando uma proveta graduada. Verificou-se que ambos os valores de densidade para o produto Nanoamorfo foram cerca de duas vezes superiores aos valores obtidos para o produto Microamorfo (i.e.,
0.432 g/mL contra 0.215 g/mL para a densidade a granel e
0.4 80 g/mL contra 0.239 g/mL· para a densidade batida, respectivamente).
A secagem por atomização é conhecida pela produção de partículas ocas que exibem baixa densidade e pobre ίο fluidez. Em oposição, o pó produzido no âmbito da presente invenção é composto por partículas maciças e compactas, com maior densidade e fluidez melhorada, pelo que se trata de uma vantagem para o processamento a jusante, í.e. produção de comprimidos, enchimento de cápsulas, etc.
is A FIG.6 mostra os perfis de dissolução, obtidos para as seguintes formulações de 40% p/p de NilotinibetEudragit LI00 durante 240 minutos: formulação Nanoamorfa (Ai, formulação Microamorfa ÇB) e Nilotinibe no estado cristalino.
Como seria de esperar, as formulações Nanoamorfa e Microamorfa exibiram taxas de dissolução mais rápidas comparativamente com a respectiva referência cristalina. Ao comparar exclusivamente as formulações Nanoamorfa e Microamorfa, ao tempo 15 minutos, observou-se que a 25 primeira atingiu um nível de supersaturação
Significativamente maior e.m comparação com a última. 0 aumento da taxa de dissolução deveu-se à elevada ãrea de superfície das nano-partículas produzidas pelo processo de precipitação controlada, que favoreceu a obtenção de >0 níveis mais elevados de concentração de Nilotinibe em solução quando comparadas com microparti.cu.las amorfas obtidas por secagem por atomizaçao.
EXEMPLO 5
Uma solução de Carbamazepina (BCS/DCS Classe lia, Tm/Tg -1,4, Log P -2,6) e copolímero 1:1 de metacrilato de metilo e ácido metacrílico (Eudragi í? L200, Evonik Rôhm GmbH, Darmstadt, Alemanha) foi preparada. Ambos os componentes, em um rácio peso/peso de 20:80 (massa total o de sólidos 3 g) foram dissolvidos em metanol puro. O volume total da solução foi de 4 4 mL·, logo a concentração de sólidos na solução foi de 8% p/p. Como anti-solvente, uma massa de água desionizada correspondente a 10 vezes a massa da solução, foi utilizada. O pH da água foi ajustada 5 para 2.10 utilizando--se uma solução de ácido clorídrico (37%) e a temperatura da água foi reduzida a. 5 + 2 ’C.
processamento da solução foi idêntico ao procedimento experimental aplicado nos exemplos anteriores. O produto co-precipitado foi isolado utilizando secagem por o atomizaçao. O processo de secagem foi realizado em modo de ciclo aberto, ou seja., sem recirculação do gãs de secagem, neste caso azoto. .Antes de alimentar a suspensão ao atomizador, a unidade foi estabilizada com azoto, para garantir a estabilização da temperatura de entrada
-156 O e temperatura de saída (TS3?dâ 80 °C) do gás de secagem. Após estabilização, a suspensão foi alimentada ao atomizador por via de uma bomba peristáltica (G3;<tsçafí-0 .81 kg/h) e atomizada no bico do atomizador (Q,...,;n.z,.,So=:l, 4 kg/h).
As gotas foram secas na câmara de secagem graças à o corrente de azoto de secagem em co-corrente ^.,dq^=4 0 kg/h). A corrente de azoto contendo o produto foi dirigida para um ciclone para separar os sólidos do gás. No final do processo, o produto obtido foi analisado por difracção de raios-X e por microscopia electrónica de varrimento. 0 estado amorfo do produto obtido foi confirmado pela Figra 7A. À semelhança dos exemplos anteriores o halo característico do estado amorfo foi observado, sendo que picos característicos do difratograma da Carbamazepina pura não foram observados.
A FIG. 8 apresenta imagens obtidas por microscopia electrónica de varrimento dos co-precipitados de 40% p/p Carbamazepina:Eudragit' L100 a diferentes ampliações. Partículas esféricas que consistem em aglomerados de manopartículas com tamanho a rondar os 100 nm foram obtidas, à .15 semelhança das partículas obtidas no EXEMPLO 2
De modo a avaliar o perfil de dissolução das micropartícuias nanocompósitas produzidas pelo presente método descrito nes-ta invenção, testes de dissolução foram realizados. Por motivos de comparação, a mesma formulação 20 com 20 % p/p Carbamazepina: Eudragit L100 foi. produzida usando exclusivamente por secagem por atomização. As condições de secagem foram mantidas constantes. Ambos os dífractogramas obtidos (FIG. 7A e 7B) por difracçao de raio-X foram idênticos, A semelhança do EXEMPLO 4, o 25 tamanho típico das partículas obtidas por secagem por atomização está limitado à gama dos micrômetros, como se pode verificar na FIG 9.
A FIG. 10 mostra os perfis de dissolução in vi tiro, obtidos para as seguintes formulações de 20% p/p de
CarbamazepinarEudragit' L100 durante 180 min: formulação
4:1
NanoAmorfa (A) , formulação MicroAmorfa (B) , A linha a tracejado ao tempo de 50 minutos, corresponde à mudança de meio.
Os perfis de dissolução foram obtidos utilizando um método de microdissolução com mudança de pH do meio. As dissoluções foram realizadas em tubos de microcentrífuga de 2 mL em um banho termostatizado a 37°. A fase gástrica consistiu em 0.9 mL de um solução de ácido clorídrico a
0.01 N a pH~2, e a fase intestinal consistiu em um volume adicional de 0.9 mL de fluido i n t e s t i na 1 si mulado, em jejum, a pH 6.5 (FaSSIF, biorelevant, Croydon, UK) . O valor de pH final aquando a adição de 0.9 mL de fluido intestinal a -0,9 mL de fluido gástrico foi verificado utilizando uma fita de pH (pH 6-6,5). Ambos os meios foram desgasi ficados e pré-aquecidos a 37 ° C antes de serem utilizados. Os testes de dissolução foram realizados sob condições de saturação e a carga de substância activa farmacêutica estudada foi a de 850 ug de Carbamazepina. Se toda a Carbamazepina se dissolvesse no meio corresponderia a uma concentração aproximada de 5 e 2 vezes a concentração de equilíbrio da Carbamazepina no meio gástrico e intestinal, respectivamente. A mudança de pH ocorreu aos 50 minutos. A preparação das amostras antes da recolha da alíquota propriamente dita consistiu na remoção do tubo de microcentrífuga do banho termoestatizado, seguido de microçentrifugação utilizando um Micro-HIMAC CT15RE (Hitachi Koki Co, Ltd), durante 1 minuto a 13,000 rpm. Em seguida, 25 uL do sobrenadar, te foi recolhido, sendo que apenas 10 uL foram diluídos 15 vezes em metanol
4:2 em vial de cromatografia líquida. A restante solução presente no tubo de centrífuga foi agitada em vortex durante alguns segundos até se observar redispersão total sedimentas.
tubos foram novamente colocados no de água.
até ao próximo tempo recolha. A quant i f i ca.ção de
Carbamazepina mero determinada uti1í zando de cromatoqrafia líquida de alta (HPLC Waters, modelo 2695} com um deteotor de foto-díodo
A coluna
:.ilizada foi uma
Zorbax® XDB
C18 (4,6 mm x mm, 3,5 um foi 60;40, em um rácio volume ,· volume de água spectivamente. O volume de fluxo mantida mL/min.
absorvância no W foi medida a
5 nm.
temperatura da foi mantida cromatogramas foram obtidos e integrados usando Empower Versão 2.0. A quantidade de substância activa farmacêutica nas amostras foi medida contra um único padrão.
A semelhança dos exemplos anteriores, e devido à elevada área de superfície das nano-partículas amorfas produzidas com o método descrito na presente invenção, verificou-se uma melhorada taxa de dissolução em comparação com a formulação Microamorfa produzida por secagem por atomização.
De modo a estudar e a compreender o efeito sinérgico do nano+amorfo na absorção e na biodisponibilidade de substâncias activas farmacêuticas DCS Classe lia, estudos farmacocinétícos em ratinhos foram realizados com as formulações Nanoamorfa e Microamorfa.
Ratinhos fêmea adultos CD1 (22-24 g) foram adquiridos através de Charles River (Barcelona, Spain). Os animais foram alimentados com ração própria e água ad líbitum. Todas as experiências foram realizadas com a aprovação do 5 comité de ética animal local, e em conformidade com as leis portuguesas DR n ° .3:1/92, D.R. 153 1-A 67/92, e seguintes legislações. No dia da administração foi retirada a ração aos animais aproximadamente 6 horas antes do início dos testes. Este período foi considerado ίο suficiente para o esvaziamento do estômago dos ratinhos (Lab Anim. 2013, 47(4), 225-40). Os ratinhos foram administrados por sonda oral, com uma dose de 7.4 mg de Carbamazpeina por kg de ratinho (n=3) . Q veículo da.
suspensão foi agua acidificada (0,01N HC1, pH~2) e a concentração da suspensão foi ajustada de modo que uma dose apropriada estivesse contida em 0.35 mL de suspensão. Sendo o estômago do ratinho aproximadamente 0.4 mL, 0.35 mL foi considerado um volume, ideal, de modo a não exceder a capacidade do estômago do ratinho e /ou evitar refluxo gástrico (J Pharm Pharmacol. 2008, 50(1), 53-70). O intervalo de tempo entre a preparação da suspensão e a administração foi aproximadamente 30 segundos. Apôs administração os ratinhos foram mantidos em gaiolas separadas com livre acesso a água. Amostras de sangue (alíquotas de 1 mL) foram recolhidas pelo seio orbital aos
2, 5, 1.0, 15, 30, 45, 60, 120 e 180 minutos após administração. As amostras de sangue foram centrifugadas e as amostras de soro foram refrigeradas até serem quantificadas. A concentração de Carbamazepina no soro foi só quantificada usando a tecnologia IMMULXTE 2Q0CÓ χρί
Immunoassay System (Siemens Healthcare DiagnosticsΪ . Este sistema combina a quimioluminescência e reacção por imunoensaio. A quantificação é baseada na medição de luz produzia por desfosforilação de um substracto, que é 5 catalisada por uma fosfatase alcalina, que por sua vez está directamente conjugada á substância activa farmacêutica na amostra. Portanto, a quantidade de luz produzida na reacção é proporcional â quantidade de substância activa farmacêutica no soro.
Os perfis fármaco-cinéticos, obtidos durante os 180 minutos estão representados na FIG. 11 para a formulação Nanoamorfa (A) e Mícroamorfa (B) e Carbamazepina no estado cristalino. A linha a tracejado corresponde ao limite de quantificação do método por imunoensaio quimioluminescente 15 que corresponde a 1.25 mg/L. Por isso, amostras de soro com uma quantidade de Carbamazpeina abaixo do limite de quantificação do método tiveram de ser tratadas por extracção líquido-liquido seguido de quantificação por cromatografia líquida de alta eficiência. Alíquotas de 20 soro foram transferidas para tubos de microcentrífuga de 2 mL. Metanol foi o solvente de extracção escolhido e adicionado a cada tubo em uma proporção de 1:4 v/v. As misturas foram levadas ao vortex por 5 minutos. Formaramse soluções opacas e esbranquiçadas devido à precipitação 25 de proteínas solúveis em água presentes no soro. As amostras foram então centrifugadas a 2,000 rpm durante 5 min. 0 sobrenadante foi recolhido e directamente transferido para viais de cromatografia liquida. O método experimental foi o mesmo que o utilizado anteriormente. A 30 linha quebrada por ponto na FIG. 11 corresponde ao máximo de Carbamazepina que estava presente nas amostras de soro de ratinho se se considerasse um rendimento de 60% para a extracção liquido-liquido. Este valor foi obtido por' implementação do método de extracção a amostras de soro de s ratinho que deram resultados positivos e acima do limite de detecção do método de imunoensaio quirailuminescente.
Biodisponibilidade melhorada foi observada em ratinhos com a formulação Nanoamorfa produzida pelo método descrito na presente invenção quando comparada com a formulação 10 Microamorfa ou Carbamazepina cristalina. As diferenças observadas podem ser explicadas pela diferença nos tamanhos de partículas entre as formulações. A elevada ãrea de superfície das partículas Nanoamorfas quando expostas aos fluidos gastrointestinais levam a taxas de 15 dissolução muito rápidas , o que por conseguinte contribuem para uma maior quantidade e de Carbamazpina em solução.

Claims (8)

  1. Reivindicações
    1. Um método de fabrico de dispersões soi.iaas amorfas na forma de partículas, caracterizado por compreender os passos de:
    (1) preparação de uma solução compreendendo pelo menos uma substância activa farmacêutica e uma solução que compreende pelo: menos um agente de estabilização», em que cada solução é preparada utilizando um primeiro solvente, e: compreende pelo menos um anti-solvente através de mi:erç:fl:uí:djiqãçêp|squi::mí:çrprêa:eçõçí:paiaiídbfê:r:i:uma|ssu:speds:ãp|:dciílí:::::: partioulas: amorfas por co-preeipit.ação, em que o agente de estabilização é pelo menos um polímero e / ou pelo menos um agente: tensioaçtivo:.
  2. 2. 0 mérodo <ie acordo com a rei.vindicação 1, caracterizado por a solução que compreende pelo menos uma substância activa farmacêutica e a solução que compreende: pelo menos um agente de estabilização serem combinadas para formar uma primeira, corrente, antes de misturar as soluções com o segundo solvente.
  3. 3:. 0 m é l. od © de a cor d o com a r eí v i nd í c a ç ã o 2, ca r ac ter is a do p o r o segundo solvente ser um anti-solvente de ambos a substância activa farmacêutica e o agente de estabilização.
    l/l 1
  4. 4. 0 método de acordo ocm a reivindicação 1, caraoterizado por a solução que compreende o agente de estabilização ser combinada co® o segundo solvente para formar uma segunda corrente.
  5. 5. G método de acordo com. a reivindicação 4, caracterizado por a segunda corrente compreender um anti“Splvente: da substância, aotiva f a rmacêu ti c a,
  6. 6. 0 método de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado por a solução que compreende a substância activa farmacêutica formar uma primeira corrente.
  7. 7. Um método de fabrico de dispersões sólidas amorfas na forma de partículas, caracterizsdo por compreender:
    substância activa farmacêutica, utilizando um primeiro solvente e de uma solução que compreende pelo menos um agente de estabilização, utilizando um segundo solvente; em que o segundo solvente é um anti-solvente da substância activa farmacêutica;
    12. 0 método do acordo com a reivindicação 11, oaracterizado por o tamanho de partícula estar na gama de 50 na a Ipm, ou na gama de 5D nm a 500 rim.
    IX 0 método de: acordo com qua. 1 quer uma das reivindicações anteriores: a, earacterizadQ por o polímero e / ou agente tensioactivo estar presente numa quantidade na gama de >3,001 a 9 Q% (p e so/pe s o) d a d i sper sã o.
    14, O método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores , oaracterizado por o polímero ser seleccianado de entre o grupo compreendendo: éster de celulose, éter de celulose, óxido de polialquileno, poliacrilato, polimetacrilató, poiiaçrilamida, álcool polivíní1ico, polímero de acetato de vinilo, o 1 igoss.a.carido, polissacárido, ihidldl:iBÍbpliliél:OõBé|iipiliiyil:lipíil:õi® h id r o x í a 1 qu i 1 ce 1 u 1 o s e s, h i d r o x 1 a 1 qu i 1 a 1 qu i 1 c e 11 u 1 o s e, hidroxipropilmetíIcelulose, ftalato de celulose, suceínatò de celulose, acetato ftalato; de celulose., ftalato^ do h i o r o x ip rop i Ime 111 c e lu 1 o s e, s u c c i n a t o d e a: ce t a t o de hidroxíprepilmetilcelulose, óxido de polietileno, óxido de polipropilena:, copal imero de oxido de etilenó e óxido de propileno, ácido metacrílico / aerilato de etilo, ácida métacríliço / metacrilato de metiio oopolímero:, succinato de
    4/ dlmetilarainoetil metacrilato^ poli (·aerilato de hidroxlalguilo) , poli (metacrilata de hidroxialquilo) , orotâníco, acetato, de polivin.ilo parcialme.n.te hidrolisado:, carragenano, galactomanano, viscosidade' elevada gomas ou goma de xantano, e wa combinação destes,.
    15. 0 método de acordo: com qualquer uma das reivindicações á:ht(éBÍÕrê:SÍ/ÍÍBárá(Çtêr:Í:ÍBdÍÍÍ::|íÕri)Õ)iB:|eh:t:éÍÍitê:hÍ:Í:ÕB©:ÍÍ:VbiiBbÍÍ:fÍl:ddé:r t(ép:S:ÍÕáÕtÍVÕ/Í[nâÕ//:i:ghÍ:ÇÕ:lÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍ:ÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍÍ::::::
    16. 0 método de acordo com a. reivindicação 15, cáracteritado por o tensioactivo anionico ser seiuccionado a partir do grupo que compreende:: laixrato de potássio., lauril sulfato de sódio, alginaro de sódio, sulfôs.succihato d.e dioctilo de sódio, f osf BtidiÍç:qÍi:nájiiiOÉi£BÍiállB|BliiBOiiiiillÉiÍldiO fosfatidilserina, ácido fos fatídico e os seus sais, oarboximetilcelulose de sódio, ácido eólico, ácido: decxicôlico, áéÍ:dg)ÍBÍl:ÇÕgdÍÍidÕlÍ)ÍedÍdÕÍÍ:tá:UtçeÕl:ásçÇl/Í):á:ÇÍdbÍÍ:|:ldb:Ódé:SÕXlbÓll:Ç:gf:::::::: e seus sais, desoxicolato de sódio, & uma cõmbinação destes.
    5/1
    17, Q método de acordo com a ré 1 vindícáção 157 carácteri.zado: por o tens ioactive cattónico ser sei encima do a partir dç grupo que compreendecompostos de a mó nto.... quat emár io, cloreto....ãe benzalcónio, brometo de cetlltrimetilamõnío, cloreto de lauríldimetilbenzílammonium, hidrochÍQrides acilo de tamitina,
    18. Q mé t o do d e á c o r do com a: r e i v i n d i cação 1 b,. ca r a c te r: i z a do por o tensíoactivo não iônlço ser seleocionado a partir do grupo que compreende: éteres de álcool gordo de poliçxletileno, ésteres: de ácidos gordos de polioxietileno-sorbitano:, ésteres de ácidos gordos de polloxietlleno, ésteres de sorbitano, monoestearato de glioerol, polietilenog11cóis, pol i p r op i 1 e n og .1 i c ó i s, á 1 coo 1 c e t i .1 i ç ç, á 1 coo 1 ç e t oe s tear .11 i c o, álcool estearílico, álcoois de políéter arilo de alquilo, cop o 1 í me r os d é p o 1 l o x i e t í 1 e r. O - p o 11 O x i p r op i Lé η o , p o 1 o z omè r s, polaxamine s, met i1oelulose, hidroxioe1u1ose, ’n idroxip r op i Icei u 1 ose, hidroxl p ropi Ime t í ice lai os e, oe 1 u lose não cristalina, o álcool polivinílico, ésteres de glicerilo, e poliyiuilpirroiidonã:, é uma combinação destes.
    lã. q: método: de acordo com qualquer uma das reivindicações ãnteriore®, caracterizado por o primeiro solvente poder ser o mesmo ou diferente para cada solução.
    6/11
    20. .0 método de acordo com. qualquer uma das) rei vi ndi cações anteriores, caracterizado por o. primeiro solvente e / ou o:
    )2)it))))0))OÍtqdõ))))0))B®rd)o))))®B)))q^^ ân)tê)ridtéi)i))))))))dâráçtêB)Llâdõí)))põr)))))õ)/ anteriores,- çaracterizado por o primeiro e í ou o segundo éõi)|êt)tei2|iil/BiÍBdÇ:ibhã)dp|sdéisõhtiéisõi2grgpp|2gúêib<õ^g)tBêtle)illl/l )âgúá))////açétõhai///çBõrêtõ//dê//®t)iiõ:i/ )ithaldLdiBi)tri)/)BBliBBil:Í)2))))®ti)litiBte)tdOi á)etdõ)/)Éáçi)lç©o/)/)sícçprppahoij)/)//|+penpá®)l)// htt/ii®:idlíillçõÍ)ii:e)ti)Í)|hp|sgiídp:l)|ipi:õ|>i)leOi(Íiltbl)|l)ÍiBÍt)lilBI)l )is)o)s)õrbÍdõ),iit:et)rá+hi:drç:fúrBnoçiil);BBdíçxsnêpõl:yé:thyl:êh)éiígl:ic)ol:i éiéBéi))))mphda)lqíií)Í)i)çõá))))dés))põliê^ qllgç!l)i))))ã)|gíúatg))))dé)))põi)lprgpllbgqk4
    23, Q método de acordo com qualquer uma. das) reivindicações )ad)tB)tl^t)tê))S)))r))))))))il)ridt)é)i)i))za:i)õ))))))))pç)i))))))))g))))))))áh)ti))i))s)g)i)iéd)té))))))))ddBprêéíh)dé)r))))))))umá)
    Bg:lÚÇ)Í©/)/)aqÚd|a)a))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))))/
    7/11 λ
    Si!
    28. 0 método de acordo com. qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterirado por a substância activa farmacêutica se.r o nilotinib,
    29. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações a n t e r 1ox es, ca r. a ct ex i z a d o p o r a substância a c t i v a f a rma c ê u 11 c a estar presente numa quantidade na gama de 0,1 a 95% (peso / anteriores apresentado um perfil de dissolução da substância activa.....farmaçêut.ica...melhorado,......caracter 1 sacio por ser adi danado um composto de p.La st. ic fração .
    31. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a miçrofluidízaçao ou a microxeacçãO: ser efectuada: usando: pelo menos uma tecnologia de reacção Miorofluidica (TRMi ou um micro-reaotor
    32. :, o 'èr.odo de acordo com: a reivindicação 31, carac:ter:Irado por ό TRM e/ou micro-reactor compreend.ex uma câmara de reacção.
    9.1
    33. 0 método de acordo: com a reivindicação 32, caracterizado por a câmara de receção compreender m ou mais canais cada um tendo w diâmetro na gama de 1Θ mierons a 40Q microns.
    34. 0 .método de acordo com a reivindicação 33, caracterizado por o: diâmetro dos canais estar na gama de 50 mierons a 200 KOi^reiíçiiííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííííisiiiiiiiiiiiiiiii
    35:. o método de acordo com qualquer uma das reivindicações .31 a :3:Í|::Çã:r:ã<ÇtéfÍCâd:Õ|::pgf(sã|Ç:RM|::ÕU|mãd:Í:qiÓêdÇtÓÍ:éS|sé:séã:r:éU(OÍ::Sb:g:SÍ:g:S: em série ou em paralelo.
    36. O método de acordo com a reivindicação 31 a 35, Caracterizado por o TRM ou o mi cr o -reactor ser um reactor de
    3 7 v Q mé todn de.....acordo· c om: qu a l qu e r uma: d a s r e i vi nd i cações 31 3 6 com réaççãq era fluxo contínuo, caracterizado por as soluções serem bombeadas continuamente para a câmara de receção.
    38. O método de acordo cora qualquer uma das reivindicações 31 a suspensão de partículas amorfas por co-precipitação caracterizado: por a primeira corrente compreendendo: a
  8. 10/1 substância activa farmacêutica e o agente de estabiliza.ção se combinada cot a segunda corrente compreendendo o anti~solvent da substância activa farmacêutica e o agente de estabilização sob pressão; é alimentadas a um ou mais canais nas câmaras de reacção·
    39. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações 31 31 com. reacção dos componentes nas correntes formando uma suspen s ã o de parti c u1a s amor fas por co-precipi t a çã o, caraoterizado por a primeira corrente compreendendo a substância activa farmacêutica ser combinada com. á. segunda corrente que compreende o agente de estabilização e o antisolvente da substância activa farmacêutica,; a uma pressão suficiente para provocar ínteracçâo dós Componentes nas correntes e alimentadas a um ou mais canais: nas câmaras de r eacção.
    40. : 0 método de acordo com a reivindicação 38 ou39, ser earacterízado por a pressão estar na gama de 345 bar a 3500 όΒ4βιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιιβ
    41. O método de acordo com qualquer uma das) reivindicações 31
    40, oaracterizado por compreender ainda o arrefecimento: ou têmpera das correntes combinadas após interacção dentro do mi c ro-r eact o r ou TRM.
    42. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a substância activa farmacêutica estar presente numa quantidade de 5 a 9.5% (peso/peso) e o agente de estabilização numa quantidade de 95 a 5% ípeso/geso; .
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