CN105263496A - 依鲁替尼联合疗法 - Google Patents

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布雷特·霍尔
A·凯特·萨瑟
迈克尔·谢弗
库克·戴维斯
蒂妮克·卡斯纽夫
马蒂亚斯·凡赛尔
威廉·里格腾伯格
贝蒂·张
S·巴拉苏布拉马尼安
理查德·克罗利
旭平·郭
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Janssen Pharmaceuticals Inc
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Ortho McNeil Janssen Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本文提供了布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂如1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮与第二抗癌剂的组合。还提供了通过施用布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)抑制剂如1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮与第二抗癌剂的组合来治疗癌症和自身免疫性病症的方法。

Description

依鲁替尼联合疗法
相关申请
本申请要求2013年4月8日提交的名称为“依鲁替尼联合疗法(IBRUTINIBCOMBINATIONTHERAPY)”的第61/809,810号美国临时专利申请的权益，该临时专利申请通过引用整体并入本文。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)，即非受体酪氨酸激酶Tec家族的一个成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。Btk在将细胞表面B细胞受体(BCR)刺激连接到下游细胞内应答的B细胞信号途径中发挥至关重要的作用。
Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节剂。另外，Btk在众多其他造血细胞信号途径中起作用，例如，巨噬细胞中Toll样受体(TLR)和细胞因子受体介导的TNF-α产生，肥大细胞中IgE受体的信号传导，B系淋巴样细胞中Fas/APO-1凋亡信号传导的抑制，和胶原刺激的血小板聚集。
1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮根据其IUPAC命名还被称为1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮或1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-2-丙烯-1-酮，并且已给予了USAN名称——依鲁替尼(Ibrutinib)。对依鲁替尼给出的各种名称在本文中可互换使用。
发明内容
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗B细胞增殖性病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：a.依鲁替尼；和b.第二抗癌剂，其中该抗癌剂抑制Bcl-2、Janus激酶2(JAK2)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)或热休克蛋白90(Hsp90)，其中与单独施用依鲁替尼或该抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该依鲁替尼为治疗有效量的。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制Bcl-2。在一些实施方案中，该抑制Bcl-2的抗癌剂选自ABT-737、ABT-199和HA14-1。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制JAK2。在一些实施方案中，该抑制JAK2的抗癌剂是TG-101348。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制ALK。在一些实施方案中，该抑制ALK的抗癌剂是NVP-TAE684。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制Hsp90。在一些实施方案中，该抑制Hsp90的抗癌剂是17-DMAG。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高危CLL或非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤、急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞白血病。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“活化B细胞”(ABC)DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“生发中心B细胞样”(GCB)DLBCL。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量为约10mg至约100mg，100mg至约200mg，或约200至约300mg，或约300至约500mg，或约500至约840mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量为约140mg。在一些实施方案中，该抗癌剂以约5mg至约1000mg的量施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂在联合剂型中。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂在单独的剂型中。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂并行施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂同时、基本上同时或在同一治疗方案内施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂顺序地施用。在一些实施方案中，依鲁替尼与该抗癌剂之比为约9:1、约4:1、约7:3、约3:2、约1:1、约2:3、约3:7、约1:4或约1:9。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗B细胞增殖性病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：a.依鲁替尼；和b.第二抗癌剂，其中该抗癌剂是糖皮质激素、长春花生物碱、抗代谢物、DNA损伤剂、来那度胺、利妥昔单抗或PKC干扰原(perturbagen)，其中与单独施用依鲁替尼或该抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，依鲁替尼为治疗有效量的。在一些实施方案中，该抗癌剂是糖皮质激素。在一些实施方案中，该抗癌剂选自***和***龙。在一些实施方案中，该抗癌剂是长春花生物碱。在一些实施方案中，该抗癌剂是长春新碱。在一些实施方案中，该抗癌剂是抗代谢物。在一些实施方案中，该抗癌剂是吉西他滨。在一些实施方案中，该抗癌剂是DNA损伤剂。在一些实施方案中，该DNA损伤剂选自卡铂和苯丁酸氮芥。在一些实施方案中，该抗癌剂是来那度胺。在一些实施方案中，该抗癌剂是利妥昔单抗。在一些实施方案中，该抗癌剂是PKC干扰原。在一些实施方案中，该PKC干扰原选自恩扎妥林和GF109203X。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高危CLL或非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤、急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞白血病。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“活化B细胞”(ABC)DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“生发中心B细胞样”(GCB)DLBCL。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量为约10mg至约100mg，100mg至约200mg，或约200至约300mg，或约300至约500mg，或约500至约840mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量为约140mg。在一些实施方案中，该抗癌剂以约5mg至约1000mg的量施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂在联合剂型中。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂在单独的剂型中。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂并行施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂同时、基本上同时或在同一治疗方案内施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂顺序地施用。在一些实施方案中，依鲁替尼与该抗癌剂之比为约9:1、约4:1、约7:3、约3:2、约1:1、约2:3、约3:7、约1:4或约1:9。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗B细胞增殖性病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：a.依鲁替尼；和b.第二抗癌剂，其中该抗癌剂抑制选自Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ和IKK的B细胞受体途径激酶，其中与单独施用依鲁替尼或该抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，依鲁替尼为治疗有效量的。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制选自Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ和IKK的B细胞受体途径激酶。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制Lyn/Fyn。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制Syk。在一些实施方案中，该抗癌剂是R406。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制PKCβ。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制IKK。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制PI3K。在一些实施方案中，该抑制PI3K的抗癌剂选自IPI-145、BKM120、BEZ235、GDC-0941、AMG319、CAL-101和A66。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高危CLL或非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤、急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞白血病。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“活化B细胞”(ABC)DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“生发中心B细胞样”(GCB)DLBCL。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量为约10mg至约100mg，100mg至约200mg，或约200至约300mg，或约300至约500mg，或约500至约840mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量为约140mg。在一些实施方案中，该抗癌剂以约5mg至约1000mg的量施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂在联合剂型中。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂在单独的剂型中。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂并行施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂同时、基本上同时或在同一治疗方案内施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂顺序地施用。在一些实施方案中，依鲁替尼与该抗癌剂之比为约9:1、约4:1、约7:3、约3:2、约1:1、约2:3、约3:7、约1:4或约1:9。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗B细胞增殖性病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：a.依鲁替尼；和b.第二抗癌剂，其中该抗癌剂抑制20s蛋白酶体、IRF-4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)、拓扑异构酶II、PLK；DNA甲基转移酶、Ras/MAPK途径或FGFR1酪氨酸激酶，其中与单独施用依鲁替尼或该抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，依鲁替尼为治疗有效量的。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制20s蛋白酶体。在一些实施方案中，该抗癌剂是卡非佐米。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制IRF-4。在一些实施方案中，该抗癌剂是LEN。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制IRAK4。在一些实施方案中，该抗癌剂是ND-2158。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制EZH2。在一些实施方案中，该抗癌剂选自EI1、GSK343和EPZ005687。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制CXCR4。在一些实施方案中，该抗癌剂是AMD3100。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制CXCR5。在一些实施方案中，该抗癌剂是抗CXCR5抗体。在一些实施方案中，其中该抗癌剂抑制GLS。在一些实施方案中，该抗癌剂是JNJ-16。在一些实施方案中，其中该抗癌剂抑制CDK4/6。在一些实施方案中，该抗癌剂是JNJ-08。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制拓扑异构酶II。在一些实施方案中，该抗癌剂选自多柔比星和依托泊苷。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制PLK。在一些实施方案中，该抗癌剂选自BI-2536和GSK461364。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制DNA甲基转移酶。在一些实施方案中，该抗癌剂是阿扎胞苷。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制Ras/MAPK途径。在一些实施方案中，该抗癌剂选自索拉非尼和PLX-4032。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制FGFR1酪氨酸激酶。在一些实施方案中，该抗癌剂是JNJ-13。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高危CLL或非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤、急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞白血病。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“活化B细胞”(ABC)DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“生发中心B细胞样”(GCB)DLBCL。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量为约10mg至约100mg，100mg至约200mg，或约200至约300mg，或约300至约500mg，或约500至约840mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量为约140mg。在一些实施方案中，该抗癌剂以约5mg至约1000mg的量施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂在联合剂型中。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂在单独的剂型中。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂并行施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂同时、基本上同时或在同一治疗方案内施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂顺序地施用。在一些实施方案中，依鲁替尼与该抗癌剂之比为约9:1、约4:1、约7:3、约3:2、约1:1、约2:3、约3:7、约1:4或约1:9。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗B细胞增殖性病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：a.依鲁替尼；和b.第二抗癌剂，其中该抗癌剂选自AZD0503，达沙替尼和尼洛替尼，和JNJ-20，其中与单独施用依鲁替尼或该抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，依鲁替尼为治疗有效量的。在一些实施方案中，该抗癌剂是AZD0503。在一些实施方案中，该抗癌剂是达沙替尼。在一些实施方案中，该抗癌剂是尼洛替尼。在一些实施方案中，该抗癌剂是JNJ-20。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高危CLL或非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤、急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞白血病。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“活化B细胞”(ABC)DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“生发中心B细胞样”(GCB)DLBCL。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量为约10mg至约100mg，100mg至约200mg，或约200至约300mg，或约300至约500mg，或约500至约840mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量为约140mg。在一些实施方案中，该抗癌剂以约5mg至约1000mg的量施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂在联合剂型中。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂在单独的剂型中。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂并行施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂同时、基本上同时或在同一治疗方案内施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和该抗癌剂顺序地施用。在一些实施方案中，依鲁替尼与该抗癌剂之比为约9:1、约4:1、约7:3、约3:2、约1:1、约2:3、约3:7、约1:4或约1:9。
在一些实施方案中，本文公开了一种药物组合物，其包含：a.治疗有效量的依鲁替尼；和b.抗癌剂，其中该抗癌剂抑制Bcl-2、Janus激酶2(JAK2)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)或热休克蛋白90(Hsp90)；或者该抗癌剂是糖皮质激素、长春花生物碱、抗代谢物、DNA损伤剂、来那度胺、利妥昔单抗或PKC干扰原；或者该抗癌剂抑制选自Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ和IKK的B细胞受体途径激酶；或者该抗癌剂抑制20s蛋白酶体、IRF-4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)、拓扑异构酶II、PLK；DNA甲基转移酶、Ras/MAPK途径或FGFR1酪氨酸激酶；或者该抗癌剂选自AZD0503，达沙替尼和尼洛替尼，和JNJ-20；其中与单独施用依鲁替尼或该抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该组合物进一步包含药学上可接受的载体或佐剂。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制Bcl-2；Janus激酶2(JAK2)；间变性淋巴瘤激酶(ALK)；或热休克蛋白90(Hsp90)。在一些实施方案中，该抗癌剂是糖皮质激素、长春花生物碱、抗代谢物、DNA损伤剂、来那度胺、利妥昔单抗或PKC干扰原。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制选自Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ和IKK的B细胞受体途径激酶。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制20s蛋白酶体、IRF-4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)、拓扑异构酶II、PLK；DNA甲基转移酶、Ras/MAPK途径或FGFR1酪氨酸激酶。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量为约10mg至约100mg，100mg至约200mg，或约200至约300mg，或约300至约500mg，或约500至约840mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量为约140mg。在一些实施方案中，该抗癌剂以约5mg至约1000mg的量施用。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制Bcl-2。在一些实施方案中，该抑制Bcl-2的抗癌剂选自ABT-737、ABT-199和HA14-1。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制JAK2。在一些实施方案中，该抑制JAK2的抗癌剂是TG-101348。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制ALK。在一些实施方案中，该抑制ALK的抗癌剂是NVP-TAE684。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制Hsp90。在一些实施方案中，该抑制Hsp90的抗癌剂是17-DMAG。在一些实施方案中，该抗癌剂是糖皮质激素。在一些实施方案中，该抗癌剂选自***和***龙。在一些实施方案中，该抗癌剂是长春花生物碱。在一些实施方案中，该抗癌剂是长春新碱。在一些实施方案中，该抗癌剂是抗代谢物。在一些实施方案中，该抗癌剂是吉西他滨。在一些实施方案中，该抗癌剂是DNA损伤剂。在一些实施方案中，该DNA损伤剂选自卡铂和苯丁酸氮芥。在一些实施方案中，该抗癌剂是来那度胺。在一些实施方案中，该抗癌剂是利妥昔单抗。在一些实施方案中，该抗癌剂是PKC干扰原。在一些实施方案中，该PKC干扰原选自恩扎妥林和GF109203X。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制选自Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ和IKK的B细胞受体途径激酶。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制Lyn/Fyn。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制Syk。在一些实施方案中，该抗癌剂是R406。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制PKCβ。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制IKK。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制PI3K。在一些实施方案中，该抑制PI3K的抗癌剂选自IPI-145、BKM120、BEZ235、GDC-0941、AMG319、CAL-101和A66。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制20s蛋白酶体。在一些实施方案中，该抗癌剂是卡非佐米。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制IRF-4。在一些实施方案中，该抗癌剂是LEN。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制IRAK4。在一些实施方案中，该抗癌剂是cND-2158在一些实施方案中，该抗癌剂抑制EZH2。在一些实施方案中，该抗癌剂选自EI1、GSK343和EPZ005687。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制CXCR4。在一些实施方案中，该抗癌剂是AMD3100。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制CXCR5。在一些实施方案中，该抗癌剂是抗CXCR5抗体。在一些实施方案中，其中该抗癌剂抑制GLS。在一些实施方案中，该抗癌剂是JNJ-16。在一些实施方案中，其中该抗癌剂抑制CDK4/6。在一些实施方案中，该抗癌剂是JNJ-08。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制拓扑异构酶II。在一些实施方案中，该抗癌剂选自多柔比星和依托泊苷。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制PLK。在一些实施方案中，该抗癌剂选自BI-2536和GSK461364。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制DNA甲基转移酶。在一些实施方案中，该抗癌剂是阿扎胞苷。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制Ras/MAPK途径。在一些实施方案中，该抗癌剂选自索拉非尼和PLX-4032。在一些实施方案中，该抗癌剂抑制FGFR1酪氨酸激酶。在一些实施方案中，该抗癌剂是JNJ-13。在一些实施方案中，依鲁替尼为治疗有效量的。在一些实施方案中，该抗癌剂是AZD0503。在一些实施方案中，该抗癌剂是达沙替尼。在一些实施方案中，该抗癌剂是尼洛替尼。在一些实施方案中，该抗癌剂是JNJ-20。
附图说明
图1例示了单独的或与IRF-4抑制剂来那度胺(Len)或IRAK4抑制剂ND2158联合的依鲁替尼对TMD8WT或TMD8依鲁替尼抗性细胞中的细胞生长抑制的影响。(A)在TMD8WT细胞中联合或不联合来那度胺的依鲁替尼；(B)在TMD8WT细胞中联合或不联合ND2158的依鲁替尼；(C)在TMD8R细胞中联合或不联合来那度胺的依鲁替尼；(D)在TMD8R细胞中联合或不联合ND2158的依鲁替尼。
图2例示了单独的或与IRF-4抑制剂来那度胺(Len)或IRAK4抑制剂ND2158联合的依鲁替尼对HBL1或Ly10细胞中的细胞生长抑制的影响。(A)在HBL1细胞中联合或不联合来那度胺的依鲁替尼；(B)在HBL1细胞中联合或不联合ND2158的依鲁替尼；(C)在Ly10细胞中联合或不联合来那度胺的依鲁替尼；(D)在Ly10细胞中联合或不联合ND2158的依鲁替尼。
图3例示了单独的或与IRF-4抑制剂来那度胺(Len)或IRAK4抑制剂ND2158联合的依鲁替尼对Ly3或DHL2细胞中的细胞生长抑制的影响。(A)在Ly3细胞中联合或不联合来那度胺的依鲁替尼；(B)在Ly3细胞中联合或不联合ND2158的依鲁替尼；(C)在DHL2细胞中联合或不联合来那度胺的依鲁替尼；(D)在DHL2细胞中联合或不联合ND2158的依鲁替尼。
图4例示了单独的或与IRF-4抑制剂来那度胺(Len)或IRAK4抑制剂ND2158联合的依鲁替尼对U2932细胞中的细胞生长抑制的影响。(A)在U2932细胞中联合或不联合来那度胺的依鲁替尼；(B)在Ly3细胞中联合或不联合ND2158的依鲁替尼。
图5例示了单独的或与SYK抑制剂R406联合的依鲁替尼对TMD8WT、TMD8依鲁替尼抗性、HBL1或Ly10细胞中的细胞生长抑制的影响。(A)在TMD8WT细胞中联合或不联合R406的依鲁替尼；(B)在TMD8-R细胞中联合或不联合R406的依鲁替尼；(C)在HBL1细胞中联合或不联合R406的依鲁替尼；(D)在Ly10细胞中联合或不联合R406的依鲁替尼。
图6例示了单独的或与SYK抑制剂R406联合的依鲁替尼对Ly3、DHL2或U2932细胞中的细胞生长抑制的影响。(A)在Ly3细胞中联合或不联合R406的依鲁替尼；(B)在DHL2细胞中联合或不联合R406的依鲁替尼；(C)在HBL1细胞中联合或不联合R406的依鲁替尼；(D)在U2932细胞中联合或不联合R406的依鲁替尼。
图7例示了单独的或与BCL-2抑制剂ABT-199联合的依鲁替尼对TMD8WT或TMD8依鲁替尼抗性细胞中的细胞生长抑制的影响。(A)在TMD8WT细胞中联合或不联合ABT-199的依鲁替尼；(B)在TMD8-R细胞中联合或不联合ABT-199的依鲁替尼。
图8例示了单独的或与BCL-2抑制剂ABT-199联合的依鲁替尼(ib)对TMD8WT、TMD8依鲁替尼抗性或HBL1细胞中的细胞生长抑制的影响。(A)在TMD8WT细胞中联合或不联合ABT-199的依鲁替尼；(B)在TMD8-R细胞中联合或不联合ABT-199的依鲁替尼；(C)在HBL1细胞中联合或不联合ABT-199的依鲁替尼。
图9例示了单独的或与BCL-2抑制剂ABT-199联合的依鲁替尼(ib)对Ly3、Ly10、DHL2或U2932细胞中的细胞生长抑制的影响。(A)在Ly3细胞中联合或不联合ABT-199的依鲁替尼；(B)在Ly10细胞中联合或不联合ABT-199的依鲁替尼；(C)在DHL2细胞中联合或不联合ABT-199的依鲁替尼；(D)在U2932细胞中联合或不联合ABT-199的依鲁替尼。
图10例示了单独的或与EZH2抑制剂EI1、GSK343或EPZ005687联合的依鲁替尼对TMD8WT或TMD8依鲁替尼抗性细胞中的细胞生长抑制的影响。(A)在TMD8WT细胞中联合或不联合EI1、GSK343或EPZ005687的依鲁替尼；(B)在TMD8-R细胞中联合或不联合EI1、GSK343或EPZ005687的依鲁替尼。
图11例示了单独的或与EZH2抑制剂EI1、GSK343或EPZ005687联合的依鲁替尼对DHL4、DHL5、HBL1、Ly3或Ly10细胞中的细胞生长抑制的影响。(A)在DHL4细胞中联合或不联合EI1、GSK343或EPZ005687的依鲁替尼；(B)在DHL5细胞中联合或不联合EI1、GSK343或EPZ005687的依鲁替尼；(C)在HBL1细胞中联合或不联合EI1、GSK343或EPZ005687的依鲁替尼；(D)在Ly3细胞中联合或不联合EI1、GSK343或EPZ005687的依鲁替尼；(E)在Ly10细胞中联合或不联合EI1、GSK343或EPZ005687的依鲁替尼。
图12例示了单独的或与CXCR4抑制剂AMD3100联合的依鲁替尼对TMD8WT或TMD8依鲁替尼抗性细胞(TMD8-ibR)中的细胞生长抑制的影响。(A)在TMD8WT细胞中联合或不联合AMD3100的依鲁替尼；(B)在TMD8-ibR细胞中联合或不联合AMD3100的依鲁替尼。
图13例示了单独的或与CXCR4抑制剂AMD3100联合的依鲁替尼对Ly10、HBL1、Ly3、SUDHL2或U2932细胞中的细胞生长抑制的影响。(A)在Ly10细胞中联合或不联合AMD3100的依鲁替尼；(B)在HBL1细胞中联合或不联合AMD3100的依鲁替尼；(C)在Ly3细胞中联合或不联合AMD3100的依鲁替尼；(D)在SUDHL2细胞中联合或不联合AMD3100的依鲁替尼；(E)在U2932细胞中联合或不联合AMD3100的依鲁替尼。
图14例示了与IgG抗体(对照)或抗PD-1抗体(J110、J-116或EH12.1)联合的依鲁替尼对DB、RCK8、Ly3、DHL2、U2932、TMD8依鲁替尼抗性、DHL4、DHL5、HBL1或TMD8细胞中的细胞生长抑制的影响。(A)在DB细胞中联合IgG、J110、J116或EH12.1的依鲁替尼；(B)在RCK8细胞中联合IgG、J110、J116或EH12.1的依鲁替尼；(C)在Ly3细胞中联合IgG、J110、J116或EH12.1的依鲁替尼；(D)在DHL2细胞中联合IgG、J110、J116或EH12.1的依鲁替尼；(E)在U2932细胞中联合IgG、J110、J116或EH12.1的依鲁替尼；(F)在TMD8-R细胞中联合IgG、J110、J116或EH12.1的依鲁替尼；(G)在DHL4细胞中联合IgG、J110、J116或EH12.1的依鲁替尼；(H)在DHL5细胞中联合IgG、J110、J116或EH12.1的依鲁替尼；(I)在HBL1细胞中联合IgG、J110、J116或EH12.1的依鲁替尼；(J)在TMD8WT细胞中联合IgG、J110、J116或EH12.1的依鲁替尼。
图15例示了与IgG抗体(对照)或抗PD-L1或PD-L2抗体联合的依鲁替尼(Ib)对DB、RCK8、Ly3、DHL2、U2932、TMD8依鲁替尼抗性、DHL4、DHL5、HBL1或TMD8细胞中的细胞生长抑制的影响。(A)在DB细胞中联合IgG、抗-PD-L1或抗-PD-L2的依鲁替尼；(B)在RCK8细胞中联合IgG、抗-PD-L1或抗-PD-L2的依鲁替尼；(C)在Ly3细胞中联合IgG、抗-PD-L1或抗-PD-L2的依鲁替尼；(D)在DHL2细胞中联合IgG、抗-PD-L1或抗-PD-L2的依鲁替尼；(E)在U2932细胞中联合IgG、抗-PD-L1或抗-PD-L2的依鲁替尼；(F)在TMD8-R细胞中联合IgG、抗-PD-L1或抗-PD-L2的依鲁替尼；(G)在DHL4细胞中联合IgG、抗-PD-L1或抗-PD-L2的依鲁替尼；(H)在DHL5细胞中联合IgG、抗-PD-L1或抗-PD-L2的依鲁替尼；(I)在HBL1细胞中联合IgG、抗-PD-L1或抗-PD-L2的依鲁替尼；(J)在TMD8WT细胞中联合IgG、抗-PD-L1或抗-PD-L2的依鲁替尼。
图16例示了与IgG抗体(对照)或抗CXCR5抗体联合的依鲁替尼(Ib)对DB、RCK8、Ly3、DHL2、U2932、TMD8依鲁替尼抗性、DHL4、DHL5、HBL1或TMD8细胞中的细胞生长抑制的影响。(A)在DB细胞中联合IgG或抗-CXCR5的依鲁替尼；(B)在RCK8细胞中联合IgG或抗-CXCR5的依鲁替尼；(C)在Ly3细胞中联合IgG或抗-CXCR5的依鲁替尼；(D)在DHL2细胞中联合IgG或抗-CXCR5的依鲁替尼；(E)在U2932细胞中联合IgG或抗-CXCR5的依鲁替尼；(F)在TMD8-R细胞中联合IgG或抗-CXCR5的依鲁替尼；(G)在DHL4细胞中联合IgG或抗-CXCR5的依鲁替尼；(H)在DHL5细胞中联合IgG或抗-CXCR5的依鲁替尼；(I)在HBL1细胞中联合IgG或抗-CXCR5的依鲁替尼；(J)在TMD8WT细胞中联合IgG或抗-CXCR5的依鲁替尼。
图17例示了与卡非佐米联合的依鲁替尼对TMD8依鲁替尼敏感性和TMD8依鲁替尼抗性ABC-DLBCL细胞中的细胞生长抑制的影响。
图18例示了与依鲁替尼联合的21种抗癌剂的协同作用。JNJ-02是依鲁替尼。JNJ-03是PCI-45292。JNJ-05是阿贝司他(Abexinostat)。测试了17种弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞系。
图19例示了与糖皮质激素联合的JNJ-02的协同作用。图19A示出了协同作用得分热图。在DOHH-2(图19B)、HBL-2(图19C)和TMD8(图19D)细胞系中测试了***和***龙。JNJ-02是依鲁替尼。***和***龙显示出强协同作用和良好的活性幅度。
图20例示了与长春花生物碱联合的JNJ-02的协同作用。图20A示出了协同作用得分热图。在HBL-1(图20B)、SU-DHL-8(图20C)和OCI-Ly3(图20D)细胞系中测试了硫酸长春新碱。JNJ-02是依鲁替尼。
图21例示了与TOPOII抑制剂联合的JNJ-02的协同作用。图21A示出了与多柔比星HCl或依托泊苷联合的JNJ-02的协同作用得分热图。在HBL-1(图21B)、Pfeiffer(图21C)和TMD8(图21D)细胞系中测试了多柔比星HCl。JNJ-02是依鲁替尼。
图22例示了与抗代谢物联合的JNJ-02的协同作用。图22A示出了协同作用得分热图。在HBL-1(图22B)、OCI-Ly7(图22C)和SU-DHL-5(图22D)细胞系中测试了吉西他滨。JNJ-02是依鲁替尼。
图23例示了与DNA烷化剂/损伤剂联合的JNJ-02的协同作用。图23A示出了与苯丁酸氮芥或卡铂联合的JNJ-02的协同作用得分热图。在TMD8(图23B)和HBL-1(图23C)细胞系中测试了苯丁酸氮芥。JNJ-02是依鲁替尼。
图24例示了与来那度胺联合的JNJ-02的协同作用。图24A示出了协同作用得分热图。在DOHH-2(图24B-图24C)、OCI-Ly18(图24D-图24E)和TMD8(图24F-图24G)细胞系中测试了来那度胺。在DOHH-2和OCI-Ly18细胞系中，来那度胺作为单药具有活性，但是显示与JNJ-02没有协同作用。然而，在TMD8细胞系中，来那度胺作为单药没有活性，但是与JNJ-02协同作用。JNJ-02是依鲁替尼。
图25例示了与利妥昔单抗联合的JNJ-02的协同作用。图25A示出了与利妥昔单抗和JNJ-0001(司妥昔单抗)联合的JNJ-02的协同作用得分热图。在OCI-Ly1(图25B)、SU-DHL-6(图25C)和DOHH-2(图25D)细胞系中测试了利妥昔单抗。观察到与利妥昔单抗的协同作用，但是没有观察到与JNJ-0001(司妥昔单抗)的协同作用。JNJ-02是依鲁替尼。
图26例示了与SYK抑制剂联合的JNJ-02的协同作用。图26A示出了协同作用得分热图。在HBL-1(图26B-图26C)、SU-DHL-6(图26D-图26E)和TMD8(图26F-图26G)细胞系中测试了R406。JNJ-02是依鲁替尼。
图27例示了与PI3K途径抑制剂联合的JNJ-02的协同作用。图27A示出了协同作用得分热图。在HT(图27B)、SU-DHL-6(图27C)和TMD8(图27D)细胞系中测试了CAL-101和A66。JNJ-02是依鲁替尼。
图28例示了与NF-ΚB途径抑制剂联合的JNJ-02的协同作用。图28A示出了协同作用得分热图。在TMD8(图28B)、OCI-Ly1(图28C)和SU-DHL-8(图28D)细胞系中测试了IKK抑制剂VII和JNJ-20。IKK抑制剂VII显示出强协同作用和良好的活性幅度。JNJ-20在SU-DHL-8细胞系中协同作用。JNJ-02是依鲁替尼。
图29例示了与PKC干扰原联合的JNJ-02的协同作用。图29A示出了协同作用得分热图。在OCI-Ly18(图29B)、SU-DHL-6(图29C)和TMD8(图29D)细胞系中测试了恩扎妥林和GF109203X。JNJ-02是依鲁替尼。
图30例示了与JAK抑制剂联合的JNJ-02的协同作用。图30A示出了协同作用得分热图。在HBL-1(图30B-图30C)、OCI-Ly1(图30D-图30E)和TMD8(图30F-图30G)细胞系中测试了TG-101348。JNJ-02是依鲁替尼。
图31例示了与细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(Cdk4/6)抑制剂JNJ-08联合的JNJ-02的协同作用。图31A示出了协同作用得分热图。在HBL-1(图31B-图31C)、SU-DHL-6(图31D-图31E)和TMD8(图31F-图31G)细胞系中测试了JNJ-08(Cdk4/6抑制剂)。JNJ-02是依鲁替尼。
图32例示了与BCL2抑制剂联合的JNJ-02的协同作用。图32A示出了协同作用得分热图。在HBL-1(图32B)、OCI-Ly10(图32C)和TMD8(图32D)细胞系中测试了ABT-737和HA14-1。ABT-737显示出强协同作用和良好的活性幅度。HA14-1在选定的细胞系中显示出适度的协同作用。JNJ-02是依鲁替尼。
图33例示了与PLK1抑制剂联合的JNJ-02的协同作用。图33A示出了协同作用得分热图。在DOHH-2(图33B)、HBL-1(图33C)和TMD8(图33D)细胞系中测试了BI2536和GSK461364。JNJ-02是依鲁替尼。
图34例示了与GLS抑制剂JNJ-16和阿托伐他汀联合的JNJ-02的协同作用。图34A示出了协同作用得分热图。在OCI-Ly1(图34B)、SU-DHL-6(图34C)和TMD8(图34D)细胞系中测试了GLS抑制剂JNJ-16和阿托伐他汀。GLS抑制剂JNJ-16显示出强协同作用和良好的活性幅度。阿托伐他汀与JNJ-02协同作用。JNJ-02是依鲁替尼。
图35例示了与DNA甲基转移酶联合的JNJ-02的协同作用。图35A示出了协同作用得分热图。在TMD8(图35B-图35C)、HBL-1(图35D-图35E)和OCI-Ly18(图35F-图35G)细胞系中测试了阿扎胞苷。JNJ-02是依鲁替尼。
图36例示了与Ras/MAPK途径抑制剂联合的JNJ-02的协同作用。图36A示出了协同作用得分热图。在OCI-Ly1(图36B)、SU-DHL-8(图36C)和SU-DHL-6(图36D)细胞系中测试了索拉非尼和PLX-4032。JNJ-02是依鲁替尼。
图37例示了与AKT/mTOR途径抑制剂联合的JNJ-02的协同作用。图37A示出了协同作用得分热图。在TMD8(图37B)、SU-DHL-6(图37C)和OCI-Ly10(图37D)细胞系中测试了JNJ-18和西罗莫司。JNJ-02是依鲁替尼。
图38例示了与酪氨酸激酶受体抑制剂联合的JNJ-02的协同作用。图38A示出了协同作用得分热图。在TMD8(图38B)和OCI-Ly1(图38C)细胞系中测试了AZD0530、达沙替尼和尼洛替尼。JNJ-02是依鲁替尼。
图39例示了与FGFR1酪氨酸激酶抑制剂JNJ-13联合的JNJ-02的协同作用。图39A示出了协同作用得分热图。在TMD8(图39B-图39C)、DOHH-2(图39D-图39E)和OCI-Ly1(图39F-图39G)细胞系中测试了JNJ-13。JNJ-02是依鲁替尼。
具体实施方式
小分子Btk抑制剂，如依鲁替尼，可用于治疗多种影响造血谱系的许多细胞类型或受其影响的疾病或降低该疾病的风险，该疾病包括例如自身免疫性疾病、异种免疫病况或疾病、炎性疾病、癌症(例如B细胞增殖性疾病)和血栓栓塞病症。
某些术语
除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语与所请求保护的主题所属领域的技术人员所一般了解的含义相同。应当理解，前面的一般性描述和下面的详细描述仅是示例性的和说明性的，并不是对所请求保护的任何主题的限制。在本申请中，除非另有特别说明，否则单数形式的使用包括复数形式。必须指出，除非上下文另有明确说明，否则本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式的指示物。在本申请中，除非另有说明，“或”的使用意为“和/或”。此外，术语“包括”以及其他形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。
本文中所使用的章节标题仅用于组织目的，不应解释为限制所描述的主题。在本申请中引用的所有文件或文件的部分，包括但不限于专利、专利申请、文章、书籍、手册和论文，均在此通过引用明确地整体并入本文以用于任何目的。
本文中针对制剂、组合物或成分使用的术语“可接受的”或“药学上可接受的”，意思是对被治疗的受试者的一般健康状况没有持续的不利影响，或者不消除化合物的生物活性或性质，并且相对无毒。
“生物利用度”是指依鲁替尼在给药后被递送到所研究的动物或人的全身循环中的百分比。当静脉内施用时，药物的总暴露(AUC(0-∞))通常被定义为100％可生物利用的(F％)。“口服生物利用度”是指当口服药物组合物时，与静脉内注射相比，依鲁替尼被吸收到全身循环中的程度。
“血浆浓度”是指依鲁替尼在受试者血液的血浆成分中的浓度。可以理解，由于在代谢方面的变化性和/或与其他治疗剂可能的相互作用，依鲁替尼的血浆浓度在受试者之间可能显著地不同。根据本文公开的一个实施方案，依鲁替尼的血液或血浆浓度在受试者与受试者之间可能不同。同样地，诸如最大血浆浓度(Cmax)或达到最大血浆浓度的时间(Tmax)或血浆浓度时间曲线下的总面积(AUC(0-∞))等数值在受试者与受试者之间可能不同。由于这种变化性，依鲁替尼构成“治疗有效量”所需要的量在受试者与受试者之间可能不同。
如本文所用的术语“共同施用”或类似用语意在涵盖对单一患者施用选定的多种治疗剂，并且意在包括通过相同或不同的施用途径或者在相同或不同的时间施用多种药剂的治疗方案。
如本文所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指所施用的药剂或化合物的足够量，该量将在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一种或多种症状。结果可以是疾病的体征、症状或病因的减少和/或减轻，或者生物***的任何其他期望的变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是包含如本文公开的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状的临床上显著的下降而不产生过度的不利副作用所需要的。在任意单独的情况中，适当的“有效量”可使用诸如剂量递增研究等技术来确定。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文公开的化合物的“有效量”是有效地达到所需药理效果或治疗改善而没有过度的不利副作用的量。可以理解，由于依鲁替尼的代谢、受试者的年龄、体重、一般情况、所治疗的病况、所治疗的病况的严重程度和处方医师的判断的不同，“有效量”或“治疗有效量”在受试者与受试者之间可以不同。仅举例来说，治疗有效量可通过包括但不限于剂量递增临床试验的常规实验来确定。
术语“增强”意指在效力或持续时间上增加或延长所需的效果。举例来说，“增强”治疗剂的效果是指在疾病、病症或病况的治疗期间，在效力或持续时间上增加或延长治疗剂效果的能力。如本文所用的“增强有效量”是指在疾病、病症或病况的治疗中，足以增强治疗剂效果的量。当在患者中使用时，对这种应用有效的量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和进程，先前的治疗，患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断。
术语“受试者”、“患者”和“个体”可以互换使用。如本文所用的，它们是指动物。仅举例来说，受试者可以是但不限于哺乳动物，包括但不限于人。这些术语不需要医学专业人员的监督(连续的或间断的)。
如本文所用的术语“治疗”包括减轻、缓和或改善疾病或病况的症状，预防额外的症状，改善或预防症状的根本代谢原因，抑制疾病或病况，例如阻止疾病或病况的发展、缓解疾病或病况、使疾病或病况消退、缓解疾病或病况引起的状况或者停止疾病或病况的症状。术语“治疗”包括但不限于预防性和/或治疗性处理。
如本文所用的IC50是指特定测试化合物的量、浓度或剂量，其在测量这样的反应的试验中，达到最大反应的50％抑制，例如Btk的抑制。
如本文所用的EC50是指特定测试化合物的剂量、浓度或量，其引起的剂量依赖性反应处于由特定测试化合物诱导、引起或加强的特定反应的最大表达的50％。
Btk抑制剂化合物，包括依鲁替尼及其药学上可接受的盐
在一些实施方案中，本文所述的Btk抑制剂化合物对Btk和在酪氨酸激酶的氨基酸序列位置上具有与Btk中半胱氨酸481的氨基酸序列位置同源的半胱氨酸残基的激酶具有选择性。该Btk抑制剂化合物可以与Btk的Cys481形成共价键(例如，通过Michael反应)。
在一些实施方案中，该Btk抑制剂为(R)-1-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(即PCI-32765/依鲁替尼)。
在一些实施方案中，该Btk抑制剂化合物是AVL-263(AvilaTherapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-292(AvilaTherapeutics/CelgeneCorporation)、AVL-291(AvilaTherapeutics/CelgeneCorporation)、BMS-488516(Bristol-MyersSquibb)、BMS-509744(Bristol-MyersSquibb)、CGI-1746(CGIPharma/GileadSciences)、CTA-056、GDC-0834(Genentech)、GDC-0853(Genentech)、HY-11066(也称CTK4I7891、HMS3265G21、HMS3265G22、HMS3265H21、HMS3265H22、439574-61-5、AG-F-54930)、ONO-4059(OnoPharmaceuticalCo.,Ltd.)、ONO-WG37(OnoPharmaceuticalCo.,Ltd.)、PLS-123(PekingUniversity)、RN486(Hoffmann-LaRoche)或HM71224(HanmiPharmaceuticalCompanyLimited)。
在一些实施方案中，该Btk抑制剂是4-(叔丁基)-N-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺(CGI-1746)；7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1H-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5H)-酮(CTA-056)；(R)-N-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺(GDC-0834)；6-环丙基-8-氟-2-(2-羟甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2H-异喹啉-1-酮(RN-486)；N-[5-[5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基]硫基-1,3-噻唑-2-基]-4-[(3,3-二甲基丁烷-2-基氨基)甲基]苯甲酰胺(BMS-509744、HY-11092)；或N-(5-((5-(4-乙酰基哌嗪-1-羰基)-4-甲氧基-2-甲基苯基)硫基)噻唑-2-基)-4-(((3-甲基丁烷-2-基)氨基)甲基)苯甲酰胺(HY11066)。
在一些实施方案中，该Btk抑制剂是：
在一些实施方案中，该Btk抑制剂是依鲁替尼。“依鲁替尼”或“1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮”或“1-{(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮”或“1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基-2-丙烯-1-酮”或依鲁替尼或任何其他合适的名称是指具有下列结构的化合物：
PCI-45227，依鲁替尼的一种代谢物，是指1-((R)-3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基)-2,3-二羟基丙-1-酮。
由依鲁替尼形成多种药学上可接受的盐，其包括：
—通过依鲁替尼与有机酸反应而形成的酸加成盐，该有机酸包括脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香酸、脂肪族和芳香族磺酸、氨基酸等，并且包括，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等；—通过依鲁替尼与无机酸反应而形成的酸加成盐，该无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、氢氟酸、亚磷酸等。
涉及依鲁替尼的术语“药学上可接受的盐”是指依鲁替尼的盐，该盐不对施用该盐的哺乳动物引起显著的刺激，并且基本上不消除所述化合物的生物活性和性质。
应当理解，提到的药学上可接受的盐包括溶剂加成形式(溶剂化物)。溶剂化物含有化学计量的或非化学计量的量的溶剂，并且在产物形成或分离过程中与药学上可接受的溶剂形成，该溶剂例如是水、乙醇、甲醇、甲基叔丁基醚(MTBE)、二异丙醚(DIPE)、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、异丙醇、甲基异丁基酮(MIBK)、甲基乙基酮(MEK)、丙酮、硝基甲烷、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷(DCM)、二氧杂环己烷、庚烷、甲苯、苯甲醚、乙腈等。在一个方面，溶剂化物使用但限于使用第三类溶剂而形成。溶剂的类别例如在国际人用药物注册技术要求协调会议(ICH),“Impurities:GuidelinesforResidualSolvents,Q3C(R3),(2005年11月)中定义。当溶剂是水时，形成水合物，或者当溶剂是醇时，形成醇化物。在一些实施方案中，依鲁替尼的溶剂化物或其药学上可接受的盐在本文所述的过程中很方便地制备或形成。在一些实施方案中，依鲁替尼的溶剂化物是无水的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以非溶剂化的形式存在。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐以非溶剂化的形式存在并且是无水的。
在另外其他的实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐被制备成多种形式，包括但不限于无定形相、结晶形式、磨碎形式和纳米颗粒形式。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是无定形的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是无定形的且无水的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是结晶的。在一些实施方案中，依鲁替尼或其药学上可接受的盐是结晶的且无水的。
在一些实施方案中，依鲁替尼如美国专利号7,514,444所述制备。
与第二抗癌剂的组合
在某些实施方案中，本文公开了包含Btk抑制剂化合物和第二抗癌剂的药物组合，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Bcl-2、Janus激酶2(JAK2)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)或热休克蛋白90(Hsp90)，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Bcl-2。在一些实施方案中，该抑制Bcl-2的第二抗癌剂选自ABT-737、ABT-199和HA14-1。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制JAK2。在一些实施方案中，该抑制JAK2的第二抗癌剂是TG-101348。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制ALK。在一些实施方案中，该抑制ALK的第二抗癌剂是NVP-TAE684。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Hsp90。在一些实施方案中，该抑制Hsp90的第二抗癌剂是17-DMAG。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂是糖皮质激素、长春花生物碱、抗代谢物、DNA损伤剂、来那度胺、利妥昔单抗或PKC干扰原，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是糖皮质激素。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自***和***龙。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是长春花生物碱。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是长春新碱。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是抗代谢物。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是吉西他滨。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是DNA损伤剂。在一些实施方案中，该DNA损伤剂选自卡铂和苯丁酸氮芥。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是来那度胺。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是利妥昔单抗。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是PKC干扰原。在一些实施方案中，该PKC干扰原选自恩扎妥林和GF109203X。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制选自Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ和IKK的B细胞受体途径激酶，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制选自Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ和IKK的B细胞受体途径激酶。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Lyn/Fyn。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Syk。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是R406。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制PKCβ。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制IKK。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制PI3K。在一些实施方案中，该抑制PI3K的第二抗癌剂选自IPI-145、BKM120、BEZ235、GDC-0941、AMG319、CAL-101和A66。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制20s蛋白酶体、IRF-4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)、拓扑异构酶II、PLK；DNA甲基转移酶、Ras/MAPK途径或FGFR1酪氨酸激酶，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制20s蛋白酶体。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是卡非佐米。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制IRF-4。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是LEN。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制IRAK4。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是ND-2158。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制EZH2。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自EI1、GSK343和EPZ005687。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制CXCR4。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是AMD3100。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制CXCR5。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是抗CXCR5抗体。在一些实施方案中，其中该第二抗癌剂抑制GLS。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-16。在一些实施方案中，其中该第二抗癌剂抑制CDK4/6。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-08。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制拓扑异构酶II。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自多柔比星和依托泊苷。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制PLK。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自BI-2536和GSK461364。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制DNA甲基转移酶。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是阿扎胞苷。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Ras/MAPK途径。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自索拉非尼和PLX-4032。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制FGFR1酪氨酸激酶。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-13。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自AZD0503，达沙替尼和尼洛替尼，和JNJ-20，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是AZD0503。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是达沙替尼。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是尼洛替尼。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-20。
在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂并行地(例如同时、基本上同时或在同一治疗方案内)或顺序地共同施用。
在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂在单独的剂型中共同施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂在联合剂型中共同施用。
在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用提高了依鲁替尼的口服生物利用度。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用提高了依鲁替尼的Cmax。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用提高了依鲁替尼的AUC。
在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的Cmax相比，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约20倍至约40倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约25倍至约35倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约20倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约21倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约22倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约23倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约24倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约25倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约26倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约27倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约28倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约29倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约30倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约31倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约32倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约33倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约34倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约35倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约36倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约37倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约38倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约39倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的Cmax提高约40倍。
在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约15倍至约35倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约20倍至约30倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约20倍至约35倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约20倍至约30倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约20倍至约25倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约20倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约15倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约10倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约5倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约4倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约15倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约2倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约3倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约4倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约5倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约6倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约7倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约8倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约9倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约10倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约11倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约12倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约13倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约14倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约15倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约16倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约17倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约18倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约19倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约20倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约21倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约22倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约23倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约24倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约25倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约26倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约27倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约28倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约29倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约30倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约31倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约32倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约33倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约34倍。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用使依鲁替尼的AUC提高约35倍。
在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的Tmax和T1/2相比，依鲁替尼和第二抗癌剂的共同施用不会显著影响依鲁替尼的Tmax或T1/2。
在一些实施方案中，当与第二抗癌剂联合施用时，依鲁替尼的每日剂量为约10mg至约140mg。在一些实施方案中，与第二抗癌剂联合施用的依鲁替尼的每日剂量为低于约10mg。在一些实施方案中，当与第二抗癌剂联合施用时，依鲁替尼的每日剂量为大于约140mg。在一些实施方案中，当与第二抗癌剂联合施用时，依鲁替尼的每日剂量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施方案中，当与第二抗癌剂联合施用时，依鲁替尼的每日剂量为约40mg至约70mg。在一些实施方案中，当与第二抗癌剂联合施用时，依鲁替尼的每日剂量为约40mg。
第二抗癌剂的任何合适的每日剂量均预期与本文公开的组合物、剂型和方法一起使用。第二抗癌剂的每日剂量取决于许多因素，该因素的确定在本领域技术人员的技术范围内。例如，第二抗癌剂的每日剂量依赖于第二抗癌剂的强度。弱第二抗癌剂将比中度第二抗癌剂需要更高的每日剂量，而中度第二抗癌剂将比强第二抗癌剂需要更高的每日剂量。
示例性的第二抗癌剂
在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Bcl-2、Janus激酶2(JAK2)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)或热休克蛋白90(Hsp90)，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Bcl-2。在一些实施方案中，该抑制Bcl-2的第二抗癌剂选自ABT-737、ABT-199和HA14-1。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制JAK2。在一些实施方案中，该抑制JAK2的第二抗癌剂是TG-101348。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制ALK。在一些实施方案中，该抑制ALK的第二抗癌剂是NVP-TAE684。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Hsp90。在一些实施方案中，该抑制Hsp90的第二抗癌剂是17-DMAG。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂是糖皮质激素、长春花生物碱、抗代谢物、DNA损伤剂、来那度胺、利妥昔单抗或PKC干扰原，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是糖皮质激素。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自***和***龙。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是长春花生物碱。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是长春新碱。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是抗代谢物。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是吉西他滨。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是DNA损伤剂。在一些实施方案中，该DNA损伤剂选自卡铂和苯丁酸氮芥。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是来那度胺。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是利妥昔单抗。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是PKC干扰原。在一些实施方案中，该PKC干扰原选自恩扎妥林和GF109203X。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制选自Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ和IKK的B细胞受体途径激酶，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制选自Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ和IKK的B细胞受体途径激酶。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Lyn/Fyn。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Syk。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是R406。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制PKCβ。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制IKK。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制PI3K。在一些实施方案中，该抑制PI3K的第二抗癌剂选自IPI-145、BKM120、BEZ235、GDC-0941、AMG319、CAL-101和A66。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制20s蛋白酶体、IRF-4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)、拓扑异构酶II、PLK；DNA甲基转移酶、Ras/MAPK途径或FGFR1酪氨酸激酶，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制20s蛋白酶体。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是卡非佐米。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制IRF-4。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是LEN。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制IRAK4。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是ND-2158。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制EZH2。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自EI1、GSK343和EPZ005687。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制CXCR4。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是AMD3100。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制CXCR5。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是抗CXCR5抗体。在一些实施方案中，其中该第二抗癌剂抑制GLS。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-16。在一些实施方案中，其中该第二抗癌剂抑制CDK4/6。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-08。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制拓扑异构酶II。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自多柔比星和依托泊苷。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制PLK。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自BI-2536和GSK461364。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制DNA甲基转移酶。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是阿扎胞苷。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Ras/MAPK途径。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自索拉非尼和PLX-4032。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制FGFR1酪氨酸激酶。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-13。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自AZD0503，达沙替尼和尼洛替尼，和JNJ-20，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是AZD0503。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是达沙替尼。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是尼洛替尼。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-20。
任何合适的第二抗癌剂均预期与本文公开的组合物、剂型和方法一起使用。第二抗癌剂的选择取决于许多因素，并且第二抗癌剂的选择在本领域技术人员的技术范围内。例如，将要考虑的因素包括依鲁替尼的每日剂量的所需减少、第二抗癌剂的任何额外的药物相互作用和第二抗癌剂可以施用的长度。在某些情况下，第二抗癌剂是可以长期例如慢性施用的第二抗癌剂。
在某些实施方案中，本文公开了提高依鲁替尼的Cmax的方法，其包括共同施用依鲁替尼和第二抗癌剂的组合。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的Cmax相比，依鲁替尼的Cmax提高约20倍至约40倍，或约25倍至约35倍。在一些实施方案中，该方法提高了依鲁替尼的AUC。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约15倍至约35倍，或约20倍至约30倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约35倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约30倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约25倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约20倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约15倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约10倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约5倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约4倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的Tmax和T1/2相比，该方法不会显著影响依鲁替尼的Tmax或T1/2。
在某些实施方案中，本文公开了提高依鲁替尼的AUC的方法，其包括施用依鲁替尼和第二抗癌剂的组合。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约15倍至约35倍，或约20倍至约30倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约35倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约30倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约25倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约20倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约15倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约10倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约5倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约4倍。在一些实施方案中，该方法提高了依鲁替尼的Cmax。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的Cmax相比，依鲁替尼的Cmax提高约20倍至约40倍，或约25倍至约35倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的Tmax和T1/2相比，该方法不会显著影响依鲁替尼的Tmax或T1/2。
使用方法
在一些实施方案中是一种治疗有需要的个体中的癌症的方法，其包括施用Btk抑制剂与第二抗癌剂的组合。在一些实施方案中，该癌症包括肿瘤。在一些实施方案中，该肿瘤是肉瘤、癌、神经纤维瘤或淋巴瘤。在一些实施方案中，该淋巴瘤是增大的***或结外淋巴瘤。在一些实施方案中，该受试者患有脑癌、乳腺癌、膀胱癌、骨癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、皮肤癌或近端或远端胆管癌。在一些实施方案中，该受试者患有血液***癌症。在一些实施方案中，该癌症是淋巴瘤。在一些实施方案中，该受试者患有非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，该非霍奇金淋巴瘤是慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，该非霍奇金淋巴瘤是复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，该受试者患有T细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，该T细胞恶性肿瘤是非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母细胞性NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾(hematosplenic)γ-δT细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、鼻NK/T细胞淋巴瘤或治疗相关的T细胞淋巴瘤。
在一些实施方案中，该受试者患有膀胱癌、脑癌、乳腺癌、膀胱癌、骨癌、***、结肠癌、食道癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、近端或远端胆管癌、***癌、皮肤癌、胃癌、甲状腺癌或子宫癌。在一些实施方案中，该受试者患有转移性癌症。在一些实施方案中，该受试者患有癌症，该癌症为急性淋巴母细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性髓样白血病、急性早幼粒细胞白血病、腺癌、腺瘤、肾上腺癌、肾上腺皮质癌、AIDS相关的癌症、AIDS相关的淋巴瘤、***癌、阑尾癌、星形细胞瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤、脑干胶质瘤、脑癌、癌、小脑星形细胞瘤、大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚瘤、视通路或下丘脑胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、伯基特淋巴瘤、类癌瘤、癌、中枢神经***淋巴瘤、***、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓增生性病症、结肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、***增生性小圆细胞肿瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、表皮样癌、食道癌、尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆道癌、眼癌/眼内黑色素瘤、眼癌/视网膜母细胞瘤、胆囊癌、胆结石肿瘤、胃/胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤、巨细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、胶质瘤、毛细胞瘤、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌/肝癌、霍奇金淋巴瘤、增生、增生性角膜神经肿瘤、原位癌、下咽癌、肠神经节瘤、胰岛细胞瘤、卡波西肉瘤、肾/肾细胞癌、喉癌、平滑肌瘤肿瘤、唇和口腔癌、脂肪肉瘤、肝癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、淋巴瘤、巨球蛋白血症、恶性类癌、骨的恶性纤维组织细胞瘤、恶性高钙血症、恶性黑色素瘤、马方综合征样习性肿瘤、髓样癌、黑色素瘤、梅克尔细胞癌、间皮瘤、转移性皮肤癌、转移性鳞状颈癌、口腔癌、粘膜神经瘤、多发性骨髓瘤、蕈样肉芽肿病、骨髓增生异常综合征、骨髓瘤、骨髓增生性病症、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、颈癌、神经组织癌、神经母细胞瘤、口癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢上皮肿瘤、卵巢生殖细胞瘤、胰腺癌、甲状旁腺癌、***癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、松果体星形细胞瘤、松果体生殖细胞瘤、松果体母细胞瘤、垂体腺瘤、胸膜肺母细胞瘤、真性红细胞增多症、原发性脑肿瘤、***癌、直肠癌、肾细胞瘤、网状细胞肉瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、***瘤、塞扎里综合征、皮肤癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、鳞状颈癌、胃癌、幕上原始神经外胚瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、甲状腺癌、局部皮肤病变、滋养细胞瘤、尿道癌、子宫/子宫内膜癌、子宫肉瘤、***癌、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症或维尔姆斯瘤(Wilm'stumor)。
在一些实施方案中，该受试者患有实体瘤。在一些实施方案中，该受试者患有肉瘤、癌、神经纤维瘤或淋巴瘤。在一些实施方案中，该受试者患有结肠癌。在一些实施方案中，该受试者患有肺癌。在一些实施方案中，该受试者患有卵巢癌。在一些实施方案中，该受试者患有胰腺癌。在一些实施方案中，该受试者患有***癌。在一些实施方案中，该受试者患有近端或远端胆管癌。在一些实施方案中，该受试者患有乳腺癌。在一些实施方案中，该受试者患有HER2阳性乳腺癌。在一些实施方案中，该受试者患有HER2阴性乳腺癌。
在一些实施方案中，所述癌症为血液***癌症。在一些实施方案中，癌症为白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些实施方案中，癌症为非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症为霍奇金淋巴瘤。
在一些实施方案中，该癌症是T细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，该T细胞恶性肿瘤是非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母细胞性NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾(hematosplenic)γ-δT细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、鼻NK/T细胞淋巴瘤或治疗相关的T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，该受试者患有多发性骨髓瘤。
在一些实施方案中，该受试者患有复发性或难治性癌症。在一些实施方案中，该复发性或难治性癌症为膀胱癌。在一些实施方案中，该复发性或难治性癌症为结肠癌。在一些实施方案中，该复发性或难治性癌症为肺癌。在一些实施方案中，该复发性或难治性癌症为卵巢癌。在一些实施方案中，该复发性或难治性癌症为胰腺癌。在一些实施方案中，该复发性或难治性癌症为***癌。在一些实施方案中，该复发性或难治性癌症为近端或远端胆管癌。在一些实施方案中，该复发性或难治性癌症为乳腺癌。
在一些实施方案中，该受试者患有复发性或难治性血液***癌症。在一些实施方案中，该复发性或难治性血液***癌症为白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。在一些实施方案中，该复发性或难治性血液***癌症为非霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，该复发性或难治性血液***癌症为霍奇金淋巴瘤。在一些实施方案中，该复发性或难治性血液***癌症为B细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，该B细胞恶性肿瘤为慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤、活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤(ABC-DLBCL)、生发中心弥漫性大B细胞淋巴瘤(GCBDLBCL)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤(PMBL)、伯基特淋巴瘤、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体B淋巴母细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、B细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤或淋巴瘤样肉芽肿病。在一些实施方案中，该复发性或难治性血液***癌症为T细胞恶性肿瘤。在一些实施方案中，该T细胞恶性肿瘤为非特指型外周T细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、成人T细胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母细胞性NK细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾(hematosplenic)γ-δT细胞淋巴瘤、淋巴母细胞淋巴瘤、鼻NK/T细胞淋巴瘤或治疗相关的T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，该受试者患有复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，该复发性或难治性癌症的退行(regression)停止。
B细胞增殖性病症
在一些实施方案中是一种治疗有需要的个体中的癌症的方法，其包括施用Btk抑制剂与第二抗癌剂的组合。在一些实施方案中，该癌症为B细胞增殖性病症。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗B细胞增殖性病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：a.治疗有效量的依鲁替尼；和b.第二抗癌剂，其中该第二抗癌剂抑制Bcl-2、Janus激酶2(JAK2)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)或热休克蛋白90(Hsp90)，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Bcl-2。在一些实施方案中，该抑制Bcl-2的第二抗癌剂选自ABT-737、ABT-199和HA14-1。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制JAK2。在一些实施方案中，该抑制JAK2的第二抗癌剂是TG-101348。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制ALK。在一些实施方案中，该抑制ALK的第二抗癌剂是NVP-TAE684。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Hsp90。在一些实施方案中，该抑制Hsp90的第二抗癌剂是17-DMAG。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高危CLL或非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤、急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞白血病。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“活化B细胞”(ABC)DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“生发中心B细胞样”(GCB)DLBCL。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗B细胞增殖性病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：a.治疗有效量的依鲁替尼；和b.第二抗癌剂，其中该第二抗癌剂是糖皮质激素、长春花生物碱、抗代谢物、DNA损伤剂、来那度胺、利妥昔单抗或PKC干扰原，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是糖皮质激素。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自***和***龙。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是长春花生物碱。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是长春新碱。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是抗代谢物。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是吉西他滨。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是DNA损伤剂。在一些实施方案中，该DNA损伤剂选自卡铂和苯丁酸氮芥。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是来那度胺。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是利妥昔单抗。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是PKC干扰原。在一些实施方案中，该PKC干扰原选自恩扎妥林和GF109203X。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高危CLL或非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤、急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞白血病。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“活化B细胞”(ABC)DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“生发中心B细胞样”(GCB)DLBCL。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗B细胞增殖性病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：a.依鲁替尼；和b.第二抗癌剂，其中该第二抗癌剂抑制选自Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ和IKK的B细胞受体途径激酶，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制选自Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ和IKK的B细胞受体途径激酶。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Lyn/Fyn。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Syk。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是R406。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制PKCβ。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制IKK。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制PI3K。在一些实施方案中，该抑制PI3K的第二抗癌剂选自IPI-145、BKM120、BEZ235、GDC-0941、AMG319、CAL-101和A66。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高危CLL或非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤、急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞白血病。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“活化B细胞”(ABC)DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“生发中心B细胞样”(GCB)DLBCL。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗B细胞增殖性病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：a.治疗有效量的依鲁替尼；和b.第二抗癌剂，其中该第二抗癌剂抑制20s蛋白酶体、IRF-4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)、拓扑异构酶II、PLK；DNA甲基转移酶、Ras/MAPK途径或FGFR1酪氨酸激酶，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制20s蛋白酶体。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是卡非佐米。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制IRF-4。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是LEN。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制IRAK4。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是ND-2158。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制EZH2。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自EI1、GSK343和EPZ005687。在一些实施方案中，其中该第二抗癌剂抑制CXCR4。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是AMD3100。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制CXCR5。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是抗CXCR5抗体。在一些实施方案中，其中该第二抗癌剂抑制GLS。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-16。在一些实施方案中，其中该第二抗癌剂抑制CDK4/6。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-08。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制拓扑异构酶II。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自多柔比星和依托泊苷。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制PLK。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自BI-2536和GSK461364。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制DNA甲基转移酶。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是阿扎胞苷。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Ras/MAPK途径。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自索拉非尼和PLX-4032。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制FGFR1酪氨酸激酶。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-13。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高危CLL或非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤、急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞白血病。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“活化B细胞”(ABC)DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“生发中心B细胞样”(GCB)DLBCL。
在一些实施方案中，本文公开了一种治疗B细胞增殖性病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：a.治疗有效量的依鲁替尼；和b.第二抗癌剂，其中该第二抗癌剂选自AZD0503，达沙替尼和尼洛替尼，和JNJ-20，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是AZD0503。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是达沙替尼。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是尼洛替尼。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-20。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高危CLL或非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤、急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞白血病。在一些实施方案中，该B细胞增殖性病症是DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“活化B细胞”(ABC)DLBCL。在一些实施方案中，该DLBCL是“生发中心B细胞样”(GCB)DLBCL。
在一些实施方案中，所述癌症是慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)、高危型CLL或非CLL/SLL淋巴瘤。在一些实施方案中，该癌症是滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，该癌症是急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞白血病。在一些实施方案中，该癌症是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、复发性或难治性套细胞淋巴瘤、复发性或难治性滤泡性淋巴瘤、复发性或难治性CLL、复发性或难治性SLL、复发性或难治性多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，该癌症是高危型CLL或高危型SLL。
在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量为约10mg至约100mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量为约40mg至约100mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量为约40mg至约70mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量为约40mg。在一些实施方案中，该方法提高了依鲁替尼的Cmax。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的Cmax相比，依鲁替尼的Cmax提高约20倍至约40倍，或约25倍至约35倍。在一些实施方案中，该方法提高了依鲁替尼的AUC。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约15倍至约35倍，或约20倍至约30倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约35倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约30倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约25倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约20倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约15倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约10倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约5倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该方法使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约4倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的Tmax和T1/2相比，该方法不会显著影响依鲁替尼的Tmax或T1/2。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂在联合剂型中。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂在单独的剂型中。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂并行施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂同时、基本上同时或在同一治疗方案内施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂顺序地施用。在一些实施方案中，依鲁替尼为无定形的或结晶的。
B细胞增殖性病症(BCPD)是血液的肿瘤，并且包括，尤其是，非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。BCPD可起源于淋巴组织中(如在淋巴瘤的情况下)或骨髓中(如在白血病和骨髓瘤的情况下)，并且它们都与淋巴细胞或白细胞的不受控生长有关。BCPD存在多种亚型，例如，慢性淋巴细胞白血病(CLL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。BCPD的病程和治疗取决于BCPD亚型；然而，甚至在每个亚型中，临床表现、形态外观和对治疗的反应都是不均一的。
恶性淋巴瘤是主要存在于淋巴样组织中的细胞的致瘤性转化。两组恶性淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤(NHL)。这两种类型的淋巴瘤均浸润网状内皮组织。然而，它们在赘生性起源细胞、病变部位、全身症状的出现和对治疗的反应上存在不同(Freedman等人,“Non-Hodgkin'sLymphomas”第134章,CancerMedicine,(美国癌症学会(AmericanCancerSociety)的核准出版物,B.C.DeckerInc.,Hamilton,Ontario,2003)。
非霍奇金淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体中的非霍奇金淋巴瘤的方法，其包括：施用Btk抑制剂与第二抗癌剂的组合。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体中的非霍奇金淋巴瘤的方法，其包括：施用依鲁替尼与第二抗癌剂的组合。
在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体中的复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用Btk抑制剂与第二抗癌剂的组合。在一些实施方案中，该非霍奇金淋巴瘤是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，复发性或难治性套细胞淋巴瘤，或复发性或难治性滤泡性淋巴瘤。
在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体中的复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤的方法，其包括：向该个体施用依鲁替尼与第二抗癌剂的组合。在一些实施方案中，该非霍奇金淋巴瘤是复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，复发性或难治性套细胞淋巴瘤，或复发性或难治性滤泡性淋巴瘤。
非霍奇金淋巴瘤(NHL)是主要为B细胞起源的不同种类的恶性肿瘤。NHL可在任何与淋巴***相关的器官如脾脏、***或扁桃体中发展，并且可以在任何年龄时发生。NHL通常以***增大、发烧及体重减轻为特征。NHL被分类为B细胞或T细胞NHL。与骨髓或干细胞移植后的淋巴增生性疾病相关的淋巴瘤通常为B细胞NHL。在工作分类(WorkingFormulation)方案中，根据它们的自然史，已将NHL分为低度、中度和高度类别(参见“TheNon-Hodgkin'sLymphomaPathologicClassificationProject,”Cancer49(1982):2112-2135)。低度淋巴瘤是进展缓慢的，具有5至10年的生存中值(Horning和Rosenberg(1984)N.Engl.J.Med.311:1471-1475)。尽管化学治疗可以诱导大部分缓慢进展淋巴瘤的缓解，但极少治愈，大多数患者最终会复发，而需要进一步的治疗。中度和高度淋巴瘤是更具侵袭性的肿瘤，但其采用化学治疗治愈的机会更大。然而，相当比例的这些患者将会复发且需要进一步的治疗。
B细胞NHL的非限制性列表包括伯基特淋巴瘤(例如，地方性伯基特淋巴瘤和散发性伯基特淋巴瘤)、皮肤B细胞淋巴瘤、皮肤边缘区淋巴瘤(MZL)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、弥散性混合小细胞和大细胞淋巴瘤、弥散性小卵裂细胞、弥散性小淋巴细胞淋巴瘤、结外边缘区B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡性小卵裂细胞(1级)、滤泡性混合小卵裂和大细胞(2级)、滤泡性大细胞(3级)、血管内大B细胞淋巴瘤、血管内淋巴瘤病、大细胞免疫母细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤(LCL)、淋巴母细胞淋巴瘤、MALT淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、免疫母细胞大细胞淋巴瘤、前体B-淋巴母细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、结外边缘区B细胞淋巴瘤-粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤、纵膈大B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤、原发性纵膈B细胞淋巴瘤、淋巴浆细胞性淋巴瘤(lymphoplasmocyticlymphoma)、多毛细胞白血病、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和原发性中枢神经***(CNS)淋巴瘤。其他非霍奇金淋巴瘤包含在本发明的范围内，并且对本领域普通技术人员而言是显而易见的。
DLBCL
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体中的DLCBL的方法，其包括：施用Btk抑制剂与第二抗癌剂的组合。
在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体中的DLCBL的方法，其包括：施用依鲁替尼与第二抗癌剂的组合。
如本文所用的术语“弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)”是指具有弥散性生长模式以及高-中度增殖指数的生发中心B淋巴细胞的肿瘤。DLBCL占全部淋巴瘤的大约30％，并且可能以若干形态学变异形式呈现，包括中心母细胞性、免疫母细胞性、富含T细胞/组织细胞的、间变性和浆母细胞性亚型。遗传试验已表明存在不同亚型的DLBCL。这些亚型似乎对治疗有不同的前景(预后)和反应。DLBCL可以影响任何年龄组，但大多在老年人中出现(平均年龄是60多岁)。
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体中的弥漫性大B细胞淋巴瘤活化B细胞样亚型(ABC-DLBCL)的方法，其包括：向该个体施用依鲁替尼与第二抗癌剂的组合。弥漫性大B细胞淋巴瘤的ABC亚型(ABC-DLBCL)被认为是从浆细胞分化期间停滞的后生发中心B细胞产生的。DLBCL的ABC亚型(ABC-DLBCL)占全部DLBCL诊断的大约30％。其被认为是DLBCL分子亚型中最难治愈的，因此，被诊断为患有ABC-DLBCL的患者与患其他类型的DLCBL的个体相比，通常显现出显著降低的存活率。ABC-DLBCL最常见地是与解除对生发中心主调节物BCL6的调节的染色体易位相关，并与使编码浆细胞分化所需的转录阻遏物的PRDM1基因失活的突变相关。
ABC-DLBCL的发病机制中特别相关的信号传导途径是由核因子(NF)-κB转录复合物介导的途径。NF-κB家族包括5个成员(p50、p52、p65、c-rel和RelB)，它们形成同二聚体和异二聚体，并作为转录因子起作用来介导多种增殖、凋亡、炎症和免疫应答，对正常的B细胞发育和存活是至关重要的。NF-κB被真核细胞广泛用作控制细胞增殖和细胞存活的基因的调节物。因此，许多不同类型的人类肿瘤具有错误调控的NF-κB：换言之，NF-κB具有组成性活性。活性NF-κB开启了基因的表达，该基因保持细胞增殖并保护细胞免于遭受能通过凋亡使其死亡的状况。
ABCDLBCL对NF-κB的依赖性取决于由CARD11、BCL10和MALT1构成(CBM复合物)的IkB激酶上游的信号传导途径。对CBM途径的干扰压制了ABCDLBCL细胞中的NF-κB信号传导，并诱导凋亡。NF-κB途径的组成性活性的分子基础是目前研究的课题，但ABCDLBCL基因组的一些体细胞改变显然唤醒了此途径。例如，在DLBCL中，CARD11的卷曲螺旋域的体细胞突变使该信号传导支架蛋白能够自发地使与MALT1和BCL10的蛋白质-蛋白质相互作用成核(nucleate)，导致IKK活性和NF-κB激活。B细胞受体信号传导途径的组成性活性已经涉及到野生型CARD11对ABCDLBCL中的NF-κB的激活，并且这与B细胞受体亚单位CD79A和CD79B的胞质尾区内的突变相关。信号传导衔接子MYD88中的致癌性激活突变激活了NF-κB，并在维持ABCDLBCL细胞存活上与B细胞受体信号传导协同作用。此外，NF-κB途径的负调节物A20中的失活突变几乎仅出现在ABCDLBCL中。
实际上，最近已经在超过50％的ABC-DLBCL患者中鉴定出影响NF-κB信号传导途径多个组分的遗传改变，其中这些损伤促进组成型NF-κB激活，从而有助于淋巴瘤生长。其包括CARD11的突变(～10％的病例)，CARD11是一种能与MALT1和BCL10一起形成BCR信号小体的淋巴细胞特异性胞质支架蛋白，能将信号从抗原受体传递至NF-κB激活的下游调节物。更高比例的病例(～30％)携带使负向NF-κB调节物A20失活的双等位基因遗传损伤。此外，已经在ABC-DLBCL肿瘤样品中观察到NF-κB靶基因的高水平表达。参见，例如，U.Klein等人,(2008),NatureReviewsImmunology8:22-23；R.E.Davis等人,(2001),JournalofExperimentalMedicine194:1861-1874；G.Lentz等人,(2008),Science319:1676-1679；M.Compagno等人,(2009),Nature459:712-721；和L.Srinivasan等人,(2009),Cell139:573-586。
ABC亚型的DLBCL细胞，如OCI-Ly10，具有长期的活性BCR信号传导，并且对本文所述的Btk抑制剂非常敏感。本文所述的不可逆Btk抑制剂强有力地并且不可逆地抑制OCI-Ly10的生长(EC50持续暴露＝10nM，EC501小时脉冲＝50nM)。此外，在OCILy10中观察到凋亡的诱导，如胱天蛋白酶(capsase)激活、膜联蛋白V流式细胞术和亚-G0组分的增多所示。敏感性和抗性细胞均以相似水平表达Btk，并且在两者中Btk的活性位点均完全被该抑制剂占据，如使用荧光标记的亲和探针所示。OCI-Ly10细胞被证明具有向NF-κB的长期活性BCR信号传导，NF-κB剂量依赖性地被本文所述的Btk抑制剂所抑制。Btk抑制剂在本文所研究的细胞系中的活性也通过比较在存在及不存在BCR刺激时的信号转导谱(Btk、PLCk、ERK、NF-κB、AKT)、细胞因子分泌谱和mRNA表达谱进行了表征，并且观察到这些谱中的显著差异，导致能鉴定对Btk抑制剂治疗最敏感的患者群体的临床生物标志物。参见美国专利号7,711,492和Staudt等人,Nature,Vol.463,2010年1月7日,pp.88-92，其内容通过引用整体并入。
滤泡性淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体中的滤泡性淋巴瘤的方法，其包括：施用Btk抑制剂与第二抗癌剂的组合。
在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体中的滤泡性淋巴瘤的方法，其包括：施用依鲁替尼与第二抗癌剂的组合。
如本文所用的术语“滤泡性淋巴瘤”是指若干非霍奇金淋巴瘤类型中的任意一种，其中淋巴瘤细胞聚簇成结节或滤泡。使用术语滤泡性是因为细胞在***内趋于以环状或结节状模式生长。患有这种淋巴瘤的人的平均年龄为大约60岁。
CLL/SLL
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体中的CLL或SLL的方法，其包括：施用Btk抑制剂与第二抗癌剂的组合。
在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体中的CLL或SLL的方法，其包括：施用依鲁替尼与第二抗癌剂的组合。
慢性淋巴细胞白血病和小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)通常被认为是具有略微不同的表现的同一种疾病。癌细胞在何处聚集决定了其被称为CLL还是SLL。当癌细胞主要发现于***，即淋巴***(体内发现的主要为微小脉管的***)的利马豆状结构中时，称其为SLL。SLL占所有淋巴瘤的约5％至10％。当大多数癌细胞在血流和骨髓中时，称其为CLL。
CLL和SLL均为缓慢生长的疾病，尽管更为常见的CLL倾向于生长得更慢。用相同的方式治疗CLL和SLL。通常认为它们用标准治疗是无法治愈的，但取决于疾病的阶段和生长速度，大多数患者能存活超过10年。偶尔随着时间推移，这些缓慢生长的淋巴瘤可能转化为更具侵袭性的淋巴瘤类型。
慢性淋巴样白血病(CLL)是最常见的白血病类型。据估计，美国有100,760人患有CLL或处于CLL缓解期。大部分(>75％)新近诊断为患有CLL的人超过50岁。目前CLL治疗主要集中在控制疾病及其症状而不是完全治愈。CLL用化学疗法、放射疗法、生物疗法或骨髓移植来治疗。有时候通过手术(脾切除术去除增大的脾脏)或放射疗法(“缩减”肿大的***)来治疗症状。尽管在大多数病例中CLL进展缓慢，但一般认为它是不可治愈的。某些CLL被归类为高危型。如本文所用的“高危型CLL”意指其特征为以下至少一个的CLL：1)17p13-；2)11q22-；3)未突变的IgVH与ZAP-70+和/或CD38+；或4)12号染色体三体。
CLL治疗通常在当患者的临床症状或血细胞计数表明疾病已经进展到一个可能影响患者生活质量的节点时施用。
小淋巴细胞白血病(SLL)同以上描述的CLL非常相似，也是一种B细胞癌症。在SLL中，异常的淋巴细胞主要影响***。然而，在CLL中，异常细胞主要影响血液和骨髓。在这两种病况下，脾脏均可能受到影响。SLL占所有非霍奇金淋巴瘤病例的约1/25。它可以在从成年早期到老年的任何时间发生，但在50岁以下罕见。SLL被认为是一种缓慢进展的淋巴瘤。这意味着该疾病进展非常缓慢，患者常常在诊断后存活许多年。然而，大多数患者被诊断为疾病晚期，并且尽管SLL对多种化学治疗药物有很好的反应，但是一般认为它是不可治愈的。尽管一些癌症倾向于更经常地出现在一个性别或另一个性别中，但由SLL引起的病例和死亡平均分布在男性和女性之间。诊断时的平均年龄为60岁。
尽管SLL进展缓慢，但其持续进展。此疾病的通常模式是对放射疗法和/或化学疗法的高反应率中的一种，具有疾病缓解期。数月或数年后必然复发。再治疗会再次引起反应，但疾病会再次复发。这意味着尽管SLL的短期预后相当好，但是随着时间的推移，许多患者出现复发性疾病的致命性并发症。考虑到通常被诊断为CLL和SLL的个体的年龄，本领域需要一种简单有效的、副作用最小因而不会妨碍患者生活质量的治疗此疾病的疗法。本发明满足了本领域中的这一长期存在的需要。
套细胞淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体中的套细胞淋巴瘤的方法，其包括：施用Btk抑制剂与第二抗癌剂的组合。
在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体中的套细胞淋巴瘤的方法，其包括：施用依鲁替尼与第二抗癌剂的组合。
如本文所用的术语“套细胞淋巴瘤”是指B细胞淋巴瘤的一种亚型，它是由围绕正常生发中心滤泡的外套层内的CD5阳性的、未接触过抗原的生发中心前B细胞引起的。由于DNA中的t(11:14)染色体易位，MCL细胞通常过表达细胞周期蛋白D1。更具体地，该易位位于t(11；14)(q13；q32)。只有约5％的淋巴瘤属于这种类型。细胞是从小到中等大小。男性最常受到影响。患者的平均年龄是60岁出头。淋巴瘤在确诊时通常已广泛分布，累及***、骨髓，并且很常见的是累及脾脏。套细胞淋巴瘤不是生长非常快的淋巴瘤，但是难以治疗。
边缘区B细胞淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体中的边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：施用Btk抑制剂与第二抗癌剂的组合。
在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体中的边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：施用依鲁替尼与第二抗癌剂的组合。
如本文所用的术语“边缘区B细胞淋巴瘤”是指一组相关的B细胞肿瘤，其累及边缘区的淋巴样组织，边缘区即滤泡外套层外部的缀块状区域。边缘区淋巴瘤占淋巴瘤的大约5％至10％。这些淋巴瘤的细胞在显微镜下看起来很小。边缘区淋巴瘤有3种主要类型，包括结外边缘区B细胞淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤和脾边缘区淋巴瘤。
MALT
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体中的MALT的方法，其包括：施用Btk抑制剂与第二抗癌剂的组合。
在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体中的MALT的方法，其包括：施用依鲁替尼与第二抗癌剂的组合。
如本文所用的术语“粘膜相关淋巴样组织(MALT)淋巴瘤”是指边缘区淋巴瘤的结外临床表现形式。大多数MALT淋巴瘤是低度的，尽管小部分最初表现为中度非霍奇金淋巴瘤(NHL)，或从低度形式演变而来。大多数MALT淋巴瘤发生在胃部，大致70％的胃MALT淋巴瘤与幽门螺杆菌感染相关。已经确定了若干细胞遗传异常，其中最常见的是3号染色体三体或t(11；18)。这些其他MALT淋巴瘤中的许多也已经与细菌或病毒感染联系起来。MALT淋巴瘤患者的平均年龄为约60岁。
结节边缘区B细胞淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体中的结节边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：施用Btk抑制剂与第二抗癌剂的组合。
在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体中的结节边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：施用依鲁替尼与第二抗癌剂的组合。
术语“结节边缘区B细胞淋巴瘤”是指多见于***中的进展缓慢的B细胞淋巴瘤。此疾病是罕见的，只占所有非霍奇金淋巴瘤(NHL)的1％。最常见的是在老年患者中确诊，女性比男性更易感。因为突变发生在B细胞的边缘区，所以此疾病被归类为边缘区淋巴瘤。由于其限制在***中，此疾病也被归类为结节淋巴瘤。
脾边缘区B细胞淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体中的脾边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：施用Btk抑制剂与第二抗癌剂的组合。
在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体中的脾边缘区B细胞淋巴瘤的方法，其包括：施用依鲁替尼与第二抗癌剂的组合。
术语“脾边缘区B细胞淋巴瘤”是指世界卫生组织(WorldHealthOrganization)分类中所含的特定的低度小B细胞淋巴瘤。特有的特征在于脾肿大，具有绒毛形态的中度淋巴细胞增多，累及多个器官尤其是骨髓的窦状腺内模式，以及病程相对进展缓慢。在少数患者中观察到肿瘤进展伴随着母细胞(blastic)形式和侵袭性行为增多。分子和细胞遗传学研究显示出不一致的结果，这可能是因为缺乏规范化的诊断标准。
伯基特淋巴瘤
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体中的伯基特淋巴瘤的方法，其包括：施用Btk抑制剂与第二抗癌剂的组合。
在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体中的伯基特淋巴瘤的方法，其包括：施用依鲁替尼与第二抗癌剂的组合。
术语“伯基特淋巴瘤”是指一类通常影响儿童的非霍奇金淋巴瘤(NHL)。它是一类高度侵袭性的B型细胞淋巴瘤，通常起始于并累及***以外的身体部位。伯基特淋巴瘤尽管具有快速生长的性质，但是用现代的强化治疗通常是可以治愈的。伯基特淋巴瘤有两大类型——散发性和地方性类型。
地方性伯基特淋巴瘤：该疾病涉及儿童远多于成人，并且在95％的病例中与EB病毒(EBV)感染相关。它主要发生在赤道非洲地区，在这里所有儿童癌症中约一半是伯基特淋巴瘤。它特征性地具有累及颚骨的高几率，这是在散发性伯基特淋巴瘤中罕见的区别性特征。它通常也累及腹部。
散发性伯基特淋巴瘤：影响世界其他地区(包括欧洲和美洲)的伯基特淋巴瘤类型是散发性类型。同样，这也主要是儿童中的疾病。它与EB病毒(EBV)之间的关联性不如地方性类型强，尽管五分之一的患者中存在EBV感染的直接证据。除了累及***，在超过90％的儿童中，显著受到影响的是腹部。骨髓累及比在散发性类型中更为常见。瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体中的瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，其包括：施用Btk抑制剂与第二抗癌剂的组合。
在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体中的瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症的方法，其包括：施用依鲁替尼与第二抗癌剂的组合。
术语“瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症”，也称为淋巴浆细胞性淋巴瘤，是涉及到被称为淋巴细胞的白细胞亚型的癌症。其特征在于终末分化的B淋巴细胞的不受控制的克隆增殖。其特征还在于产生被称为免疫球蛋白M(IgM)的抗体的淋巴瘤细胞。IgM抗体大量在血液中循环，并导致血液的液体部分增稠，像糖浆一样。这可导致流向许多器官的血流减少，这可引起视力方面的问题(因为眼睛后部血管中的循环较差)，以及由于脑部血流不畅引起神经方面的问题(如头痛、头晕和意识错乱)。其他症状可包括感到疲倦和虚弱，和容易出血的倾向。根本的病因尚未完全了解，但已经确定了一些危险因素，包括6号染色体上的基因座6p21.3。有自身免疫性疾病个人病史、具有自身抗体的人患WM的风险增加2至3倍，患有肝炎、人免疫缺陷病毒、立克次体病的人的风险尤其增加。
多发性骨髓瘤
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体中的骨髓瘤的方法，其包括：施用Btk抑制剂与第二抗癌剂的组合。
在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体中的骨髓瘤的方法，其包括：施用依鲁替尼与第二抗癌剂的组合。
多发性骨髓瘤，也称为MM、骨髓瘤、浆细胞骨髓瘤，或称为卡勒氏病(取名于OttoKahler)，是一种被称为浆细胞的白细胞的癌症。一类B细胞，即浆细胞，是人类和其他脊椎动物中负责产生抗体的免疫***的重要部分。它们在骨髓中生成并通过淋巴***运送。
白血病
在某些实施方案中，本文公开了一种治疗有需要的个体中的白血病的方法，其包括：施用Btk抑制剂与第二抗癌剂的组合。
在某些实施方案中，本文进一步公开了一种治疗有需要的个体中的白血病的方法，其包括：施用依鲁替尼与第二抗癌剂的组合。
白血病是一种血液或骨髓癌症，其特征在于血细胞，通常是白血球(白细胞)的异常增加。白血病是一个涵盖一系列疾病的广义术语。第一级划分是其急性和慢性形式：(i)急性白血病的特征在于未成熟血细胞的快速增多。这种拥挤使得骨髓无法产生健康的血细胞。急性白血病需要立即治疗，因为恶性细胞会迅速发展并积累，随后蔓延到血流中，并扩散至身体的其他器官。白血病的急性形式是儿童白血病的最常见的形式；(ii)慢性白血病的特征在于相对成熟但仍异常的白细胞的过度积聚。其进展通常需要数月或数年，这些细胞以比正常细胞高得多的速度产生，导致血液中存在许多异常白细胞。慢性白血病大多发生于老年人中，但理论上可以在任何年龄组中发生。此外，根据受影响的血细胞种类，可细分该疾病。这种区分将白血病分成淋巴母细胞或淋巴细胞白血病和髓样或髓性白血病：(i)淋巴母细胞或淋巴细胞白血病，癌变发生于一类通常继续形成淋巴细胞的骨髓细胞中，淋巴细胞是抗击感染的免疫***细胞；(ii)髓样或髓性白血病，癌变发生在一类通常继续形成红细胞、一些其他类型的白细胞和血小板的骨髓细胞中。
在这些主要类别中，存在几个亚类，包括但不限于急性淋巴母细胞白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性髓性白血病(CML)和多毛细胞白血病(HCL)。
上述各种病况的症状、诊断试验和预后试验是已知的。参见，例如，Harrison’sPrinciplesofInternal第16版,2004,TheMcGraw-HillCompanies,Inc.Dey等人.(2006),Cytojournal3(24)，和“修订的欧美淋巴瘤”(“RevisedEuropeanAmericanLymphoma”(REAL))分类***(参见，例如，由国家癌症研究所(NationalCancerInstitute)维护的网站)。
许多动物模型可用于确立用于治疗前述任何疾病的不可逆Btk抑制剂化合物如依鲁替尼的治疗有效剂量的范围。
依鲁替尼对任何前述疾病之一的治疗功效可以在治疗过程中进行优化。例如，被治疗的受试者可以经历诊断评估，以将疾病症状或病理学的缓解与通过施用给定剂量的依鲁替尼而达到的体内Btk活性的抑制关联起来。本领域已知的细胞试验可以用来测定在不可逆Btk抑制剂的存在或缺乏时Btk的体内活性。例如，因为激活的Btk在酪氨酸223(Y223)和酪氨酸551(Y551)处被磷酸化，P-Y223或P-Y551-阳性细胞的磷酸特异性免疫细胞化学染色可用来检测或量化细胞群体中Btk的激活(例如，通过对比染色的/未染色的细胞的FACS分析)。参见，例如，Nisitani等人(1999),Proc.Natl.Acad.Sci,USA96:2221-2226。因此，对受试者施用的Btk抑制剂化合物的量可以根据需要增加或减少，以维持对治疗该受试者的疾病状态而言最佳的Btk抑制水平。
依鲁替尼可以不可逆地抑制Btk，并可用于治疗患有布鲁顿酪氨酸激酶依赖的或布鲁顿酪氨酸激酶介导的病况或疾病的哺乳动物，该病况或疾病包括但不限于癌症、自身免疫性疾病和其他炎性疾病。依鲁替尼已在多种本文所述的疾病和病况中显现出效果。
在一些实施方案中，Btk抑制剂和第二抗癌剂用于制备治疗任何前述病况(例如，自身免疫性疾病、炎性疾病、***反应病症、B细胞增殖性病症或血栓栓塞病症)的药物。
在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂用于制备治疗任何前述病况(例如，自身免疫性疾病、炎性疾病、***反应病症、B细胞增殖性病症或血栓栓塞病症)的药物。
额外的联合疗法
在某些情况下，将Btk抑制剂和第二抗癌剂与额外的治疗剂联合施用是合适的。在某些情况下，将依鲁替尼和第二抗癌剂与额外的治疗剂联合施用是合适的。额外的治疗剂针对其对于正在治疗的病况的特定有用性而选择。通常，额外的治疗剂不需要与依鲁替尼和/或第二抗癌剂在同一药物组合物中、在同一时间或经由相同的途径施用。在一个实施方案中，根据已确定的方案进行初始施用，然后基于观察到的效果进一步修改剂量、施用模式和施用次数。
在一些实施方案中，额外的治疗剂并行地(例如同时、基本同时或在同一治疗方案内)或顺序地施用，这取决于疾病的性质，患者的状况，和使用的化合物的实际选择。在某些实施方案中，治疗方案期间各治疗剂的施用次序和重复施用次数的确定基于对所治疗的疾病和患者状况的评估。
额外的治疗剂的剂量根据额外的治疗剂、正在治疗的疾病或病况等而变。
药物组合物/制剂
在某些实施方案中，本文公开了包含(a)Btk抑制剂和第二抗癌剂的药物组合物。在某些实施方案中，本文进一步公开了包含(a)依鲁替尼和第二抗癌剂以及(b)药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Bcl-2、Janus激酶2(JAK2)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)或热休克蛋白90(Hsp90)，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Bcl-2。在一些实施方案中，该抑制Bcl-2的第二抗癌剂选自ABT-737、ABT-199和HA14-1。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制JAK2。在一些实施方案中，该抑制JAK2的第二抗癌剂是TG-101348。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制ALK。在一些实施方案中，该抑制ALK的第二抗癌剂是NVP-TAE684。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Hsp90。在一些实施方案中，该抑制Hsp90的第二抗癌剂是17-DMAG。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂是糖皮质激素、长春花生物碱、抗代谢物、DNA损伤剂、来那度胺、利妥昔单抗或PKC干扰原，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是糖皮质激素。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自***和***龙。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是长春花生物碱。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是长春新碱。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是抗代谢物。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是吉西他滨。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是DNA损伤剂。在一些实施方案中，该DNA损伤剂选自卡铂和苯丁酸氮芥。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是来那度胺。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是利妥昔单抗。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是PKC干扰原。在一些实施方案中，该PKC干扰原选自恩扎妥林和GF109203X。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制选自Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ和IKK的B细胞受体途径激酶，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制选自Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ和IKK的B细胞受体途径激酶。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Lyn/Fyn。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Syk。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是R406。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制PKCβ。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制IKK。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制PI3K。在一些实施方案中，该抑制PI3K的第二抗癌剂选自IPI-145、BKM120、BEZ235、GDC-0941、AMG319、CAL-101和A66。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制20s蛋白酶体、IRF-4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)、拓扑异构酶II、PLK；DNA甲基转移酶、Ras/MAPK途径或FGFR1酪氨酸激酶，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制20s蛋白酶体。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是卡非佐米。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制IRF-4。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是LEN。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制IRAK4。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是ND-2158。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制EZH2。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自EI1、GSK343和EPZ005687。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制CXCR4。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是AMD3100。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制CXCR5。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是抗CXCR5抗体。在一些实施方案中，其中该第二抗癌剂抑制GLS。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-16。在一些实施方案中，其中该第二抗癌剂抑制CDK4/6。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-08。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制拓扑异构酶II。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自多柔比星和依托泊苷。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制PLK。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自BI-2536和GSK461364。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制DNA甲基转移酶。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是阿扎胞苷。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Ras/MAPK途径。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自索拉非尼和PLX-4032。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制FGFR1酪氨酸激酶。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-13。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自AZD0503，达沙替尼和尼洛替尼，和JNJ-20，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是AZD0503。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是达沙替尼。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是尼洛替尼。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-20。
在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量为约10mg至约100mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量为约40mg至约100mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量为约40mg至约70mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量为约40mg。在一些实施方案中，依鲁替尼是无定形的或结晶的。在一些实施方案中，依鲁替尼是磨碎的或纳米颗粒。在一些实施方案中，该药物组合物是联合剂型。在一些实施方案中，该组合物提高了依鲁替尼的口服生物利用度。在一些实施方案中，该组合物提高了依鲁替尼的Cmax。在一些实施方案中，该组合物提高了依鲁替尼的AUC。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的Cmax相比，该组合物使依鲁替尼的Cmax提高约20倍至约40倍，或约25倍至约35倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该组合物使依鲁替尼的AUC提高约15倍至约35倍，或约20倍至约30倍。在一些实施方案中，该组合物包含一定量的第二抗癌剂，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该量有效地使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约35倍。在一些实施方案中，该组合物包含一定量的第二抗癌剂，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该量有效地使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约30倍。在一些实施方案中，该组合物包含一定量的第二抗癌剂，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该量有效地使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约25倍。在一些实施方案中，该组合物包含一定量的第二抗癌剂，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该量有效地使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约20倍。在一些实施方案中，该组合物包含一定量的第二抗癌剂，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该量有效地使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约15倍。在一些实施方案中，该组合物包含一定量的第二抗癌剂，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该量有效地使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约10倍。在一些实施方案中，该组合物包含一定量的第二抗癌剂，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该量有效地使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约5倍。在一些实施方案中，该组合物包含一定量的第二抗癌剂，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该量有效地使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约4倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的Tmax和T1/2相比，该组合物不会显著影响依鲁替尼的Tmax或T1/2。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼(fostamatinib)、紫杉醇、多西紫杉醇、奥法木单抗、利妥昔单抗、***、强的松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮他丁或其组合。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱和强的松以及任选的利妥昔单抗。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含苯达莫司汀和利妥昔单抗。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含环磷酰胺、长春新碱和强的松以及任选的利妥昔单抗。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含依托泊苷、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、***龙和任选的利妥昔单抗。在一些实施方案中，该药物组合物进一步包含***和来那度胺。
药物组合物可以使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式来配制，该载体包括赋形剂和辅料，其有利于将活性化合物加工为可药学使用的制品。合适的制剂取决于选定的给药途径。任何公知的技术、载体和赋形剂可以适当地并且如本领域所理解的那样来使用。本文所述的药物组合物的概述可见于例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第十九版(Easton,Pa.:MackPublishingCompany,1995)；Hoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCo.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编，PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,N.Y.,1980；和PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第七版(LippincottWilliams&Wilkins,1999)，其通过引用整体并入本文。
如本文所用的药物组合物是指依鲁替尼、第二抗癌剂和/或额外的治疗剂与其他化学成分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂和/或赋形剂的混合物。
在实施本文提供的治疗方法或用途时，对患有待治疗的疾病、病症或病况的患者施用治疗有效量的本文公开的化合物。在一些实施方案中，哺乳动物为人类。化合物的治疗有效量可以根据化合物、疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康以及其他因素而变化。
如本文所用的术语“组合”意指通过混合或组合依鲁替尼和第二抗癌剂(以及任何额外的治疗剂)而得到的产品，并且包括固定和非固定组合。术语“固定组合”意指依鲁替尼和第二抗癌剂两者以单一实体或剂型施用。术语“非固定组合”意指依鲁替尼和第二抗癌剂作为单独的实体或剂型同时、并行或顺序地施用，没有具体的间隔时间限制，其中这样的施用在患者体内提供这两种化合物的有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如三种或更多种活性成分的施用。
包含本文所述的化合物的药物组合物可以以常规方式制备，例如，仅举例来说，通过常规的混合、溶解、制粒、制锭、研细、乳化、囊封、包封或压制工艺。
剂型
在某些实施方案中，本文公开了包含Btk抑制剂和第二抗癌剂的剂型。在某些实施方案中，本文进一步公开了包含依鲁替尼和第二抗癌剂的剂型。在一些实施方案中，该剂型是联合剂型。在一些实施方案中，该剂型是固体口服剂型。在一些实施方案中，该剂型是片剂、丸剂或胶囊。在一些实施方案中，该剂型是控制释放剂型、延迟释放剂型、延长释放剂型、脉冲式释放剂型、多颗粒剂型或混合的立即释放和控制释放制剂。在一些实施方案中，该剂型包含控制释放包衣。在一些实施方案中，该剂型包含控制依鲁替尼的释放的第一控制释放包衣和控制第二抗癌剂的释放的第二控制释放包衣。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Bcl-2、Janus激酶2(JAK2)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)或热休克蛋白90(Hsp90)，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Bcl-2。在一些实施方案中，该抑制Bcl-2的第二抗癌剂选自ABT-737、ABT-199和HA14-1。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制JAK2。在一些实施方案中，该抑制JAK2的第二抗癌剂是TG-101348。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制ALK。在一些实施方案中，该抑制ALK的第二抗癌剂是NVP-TAE684。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Hsp90。在一些实施方案中，该抑制Hsp90的第二抗癌剂是17-DMAG。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂是糖皮质激素、长春花生物碱、抗代谢物、DNA损伤剂、来那度胺、利妥昔单抗或PKC干扰原，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是糖皮质激素。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自***和***龙。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是长春花生物碱。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是长春新碱。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是抗代谢物。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是吉西他滨。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是DNA损伤剂。在一些实施方案中，该DNA损伤剂选自卡铂和苯丁酸氮芥。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是来那度胺。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是利妥昔单抗。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是PKC干扰原。在一些实施方案中，该PKC干扰原选自恩扎妥林和GF109203X。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制选自Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ和IKK的B细胞受体途径激酶，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制选自Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ和IKK的B细胞受体途径激酶。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Lyn/Fyn。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Syk。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是R406。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制PKCβ。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制IKK。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制PI3K。在一些实施方案中，该抑制PI3K的第二抗癌剂选自IPI-145、BKM120、BEZ235、GDC-0941、AMG319、CAL-101和A66。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制20s蛋白酶体、IRF-4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)、拓扑异构酶II、PLK；DNA甲基转移酶、Ras/MAPK途径或FGFR1酪氨酸激酶，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制20s蛋白酶体。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是卡非佐米。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制IRF-4。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是LEN。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制IRAK4。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是ND-2158。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制EZH2。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自EI1、GSK343和EPZ005687。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制CXCR4。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是AMD3100。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制CXCR5。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是抗CXCR5抗体。在一些实施方案中，其中该第二抗癌剂抑制GLS。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-16。在一些实施方案中，其中该第二抗癌剂抑制CDK4/6。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-08。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制拓扑异构酶II。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自多柔比星和依托泊苷。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制PLK。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自BI-2536和GSK461364。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制DNA甲基转移酶。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是阿扎胞苷。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制Ras/MAPK途径。在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自索拉非尼和PLX-4032。在一些实施方案中，该第二抗癌剂抑制FGFR1酪氨酸激酶。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-13。
在一些实施方案中，该第二抗癌剂选自AZD0503，达沙替尼和尼洛替尼，和JNJ-20，其中与单独施用依鲁替尼或该第二抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是AZD0503。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是达沙替尼。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是尼洛替尼。在一些实施方案中，该第二抗癌剂是JNJ-20。
在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量为约5mg至约840mg。在另一实施方案中，依鲁替尼的剂量为约10mg至约100mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的治疗有效量为约40mg至约100mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量为约40mg至约70mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施方案中，依鲁替尼的剂量为约40mg。在其他实施方案中，依鲁替尼的剂量为约280mg。在另一实施方案中，依鲁替尼的剂量为约420mg。在又一实施方案中，依鲁替尼的剂量为约560mg。在又一实施方案中，依鲁替尼的剂量为约700mg。在又一实施方案中，依鲁替尼的剂量为约840mg。在一些实施方案中，依鲁替尼是无定形的或结晶的。在一些实施方案中，该剂型提高了依鲁替尼的口服生物利用度。在一些实施方案中，该剂型提高了依鲁替尼的Cmax。在一些实施方案中，该剂型提高了依鲁替尼的AUC。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的Cmax相比，该剂型使依鲁替尼的Cmax提高约20倍至约40倍，或约25倍至约35倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该剂型使依鲁替尼的AUC提高约15倍至约35倍，或约20倍至约30倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该剂型使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约35倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该剂型使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约30倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该剂型使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约25倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该剂型使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约20倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该剂型使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约15倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该剂型使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约10倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该剂型使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约5倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的AUC相比，该剂型使依鲁替尼的AUC提高约2倍至约4倍。在一些实施方案中，与没有第二抗癌剂时施用的依鲁替尼的Tmax和T1/2相比，该剂型不会显著影响依鲁替尼的Tmax或T1/2。在一些实施方案中，该剂型进一步包含苯丁酸氮芥、异环磷酰胺、多柔比星、美沙拉嗪、沙利度胺、来那度胺、坦罗莫司、依维莫司、氟达拉滨、福他替尼、紫杉醇、多西紫杉醇、奥法木单抗、利妥昔单抗、***、强的松、CAL-101、替伊莫单抗、托西莫单抗、硼替佐米、喷司他丁、内皮他丁或其组合。在一些实施方案中，该剂型进一步包含环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱和强的松以及任选的利妥昔单抗。在一些实施方案中，该剂型进一步包含苯达莫司汀和利妥昔单抗。在一些实施方案中，该剂型进一步包含氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗。在一些实施方案中，该剂型进一步包含环磷酰胺、长春新碱和强的松以及任选的利妥昔单抗。在一些实施方案中，该剂型进一步包含依托泊苷、多柔比星、长春新碱、环磷酰胺、***龙和任选的利妥昔单抗。在一些实施方案中，该剂型进一步包含***和来那度胺。
本文所述的组合物可以配制用于经由任何常规手段施用，包括但不限于口服、肠胃外(例如静脉内、皮下或肌肉内)、颊部、鼻内、直肠或透皮施用途径。如本文所用的术语“受试者”、“个体”和“患者”可以互换使用，意指动物，优选哺乳动物，包括人或非人类动物。这些术语均不需要医学专业人员的监督(连续的或其他方式)。
本文所述的药物组合物配制为任意合适的剂型，包括但不限于固体口服剂型、控制释放制剂、速熔制剂、泡腾制剂、片剂、粉末、丸剂、胶囊、延迟释放制剂、延长释放制剂、脉冲式释放制剂、多颗粒制剂和混合的立即释放和控制释放制剂。
常规药理学技术包括，例如，下列方法之一或其组合：(1)干混，(2)直接压制，(3)碾磨，(4)干法或非水法制粒，(5)湿法制粒，或(6)融合。参见，例如，Lachman等人,TheTheoryandPracticeofIndustrialPharmacy(1986)。其他方法包括例如喷雾干燥、锅包衣、熔融制粒、制粒、流化床喷雾干燥或包衣(例如沃斯特包衣法)、切向包衣、顶部喷雾、制片、挤出等。
本文描述的药物剂型可以包含一种或多种药学上可接受的添加剂，例如相容的载体、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透促进剂、湿润剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂，或其一种或多种组合。在又一些其他方面，使用标准包衣程序，例如在Remington'sPharmaceuticalSciences，第20版(2000)中描述的那些程序，围绕药物组合物提供薄膜包衣。
给药和治疗方案
在一些实施方案中，与第二抗癌剂联合施用的依鲁替尼的量是从40mg/天直到并且包括1000mg/天。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量是从约40mg/天至70mg/天。在一些实施方案中，每天施用的依鲁替尼的量为约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约125mg、约130mg、约135mg或约140mg。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量为约40mg/天。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量为约50mg/天。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量为约60mg/天。在一些实施方案中，施用的依鲁替尼的量为约70mg/天。
在一些实施方案中，与第二抗癌剂共同施用的依鲁替尼的AUC0-24为约50至约10000ng*h/mL。在一些实施方案中，与第二抗癌剂共同施用的依鲁替尼的Cmax为约5ng/mL至约1000ng/mL。
在一些实施方案中，依鲁替尼每天施用一次、每天施用两次或每天施用三次。在一些实施方案中，依鲁替尼每天施用一次。在一些实施方案中，第二抗癌剂每天施用一次、每天施用两次或每天施用三次。在一些实施方案中，第二抗癌剂每天施用一次。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂共同施用(例如，在单一剂型中)，每天一次。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂是维持疗法。
在一些实施方案中，为了预防、治疗或维持处理而施用本文公开的组合物。在一些实施方案中，为了预防应用而施用本文公开的组合物。在一些实施方案中，为了治疗应用而施用本文公开的组合物。在一些实施方案中，施用本文公开的组合物作为维持疗法，例如，用于缓解中的患者。
在患者的状态确实改善的情况下，根据医生的裁量，化合物的施用可以连续给予；或者，施用的药物剂量可以暂时减少或暂时中止某段时间(即“休药期”)。休药期的长度可以在2天到1年之间不等，仅举例来说，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。休药期期间的剂量减少可以为10％-100％，仅举例来说，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或100％。
一旦患者状况发生改善，如果必要的话，施用维持剂量。随后，剂量或施用频率或二者可以根据症状的变化而减少，达到疾病、病症或病况的改善得以保持的水平。但是，当症状有任何复发时，患者可能需要长期的间歇性治疗。
对应于此量的给定药剂的量将根据诸如特定的化合物、疾病的严重程度、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如体重)等因素而变化，不过仍可以根据该病例的特定情况以本领域已知的方式进行例行确定，所述情况包括例如施用的具体药剂、施用途径和所治疗的受试者或宿主。但是，一般而言，对成人治疗使用的剂量将一般在每天0.02-5000mg或每天约1-1500mg的范围内。所需剂量可方便地在单一剂量中或作为分开的剂量呈现，所述分开的剂量同时(或在短时间内)或以适当的间隔施用，例如每天二次、三次、四次或更多次亚剂量。
本文所述的药物组合物可以处于适合单一施用精确剂量的单位剂型中。在单位剂型中，制剂被分成含有适量的一种或多种化合物的单位剂量。单位剂量可以是含有离散量的制剂的包装的形式。非限制性实例是包装的片剂或胶囊，和在小瓶或安瓿中的粉末。水性悬浮组合物可以包装在不可再次盖紧的单剂量容器中。或者，可以使用可再次盖紧的多剂量容器，在该情况下，组合物中一般包含防腐剂。仅举例来说，用于肠胃外注射的制剂可以呈现于包括但不限于安瓿的单位剂型中，或添加了防腐剂的多剂量容器中。
前述范围仅是建议性的，因为关于个体治疗方案的变量数目很大，并且距离这些推荐值的相当大的偏离也并非不常见的。此类剂量可以根据许多变量而改变，这些变量不限于所使用的化合物的活性、所治疗的疾病或病况、给药模式、受试个体的需求、所治疗的疾病或病况的严重程度，以及从业医生的判断。
此类治疗方案的毒性和治疗效果可以通过标准药学程序在细胞培养物或实验动物中确定，包括但不限于LD50(群体的50％致死剂量)和ED50(群体的50％治疗有效剂量)的确定。毒性与治疗效果之间的剂量比是治疗指数，并且它可以表示成LD50与ED50之间的比值。显示出高治疗指数的化合物是优选的。从细胞培养试验和动物研究获得的数据可以用于制定在人体中使用的剂量范围。此类化合物的剂量优选地处于包括ED50且具有最小毒性的循环浓度的范围内。剂量可以在该范围内变化，这取决于所使用的剂型和所使用的给药途径。
在一些实施方案中，Btk抑制剂和第二抗癌剂并行施用。在一些实施方案中，Btk抑制剂和第二抗癌剂同时、基本上同时或在同一治疗方案内施用。在一些实施方案中，Btk抑制剂和第二抗癌剂顺序地施用。
在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂并行施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂同时、基本上同时或在同一治疗方案内施用。在一些实施方案中，依鲁替尼和第二抗癌剂顺序地施用。
药剂盒/制品
为了在此处描述的治疗使用方法中使用，在此还描述了药剂盒和制品。这样的药剂盒包括载具、包装或容器，该容器被区室化为接纳一个或多个容器如小瓶、管等，每个容器包含在此处描述的方法中使用的一个单独元件。合适的容器包括，例如，瓶子、小瓶、注射器和试管。在一个实施方案中，容器由多种材料如玻璃或塑料形成。
在此提供的制品含有包装材料。药物包装材料的例子包括但不限于泡罩包装、瓶子、管、袋、容器、瓶子，和任何适于选定制剂和预期给药和治疗模式的包装材料。
例如，该容器包含依鲁替尼，任选地在组合物中或与本文公开的第二抗癌剂组合。此类药剂盒任选地包括关于其在此处所述方法中的应用的识别性描述或标签或说明书。
药剂盒一般包括列出了内容物和/或使用说明的标签，以及带有使用说明的包装插页。一般也将包括一套说明书。
在一个实施方案中，标签位于容器上或与容器相关联。在一个实施方案中，当构成标签的字母、数字或其他字符附着、模塑或铭刻于容器自身时，标签位于容器上；当它存在于也支撑容器的托座或载具内时，例如作为包装插页时，标签与容器相关联。在一个实施方案中，标签用来指示内容物将用于特定的治疗性应用。标签还指示内容物的使用说明，例如在本文描述的方法中。
在某些实施方案中，该药物组合物呈现在包装或分配器装置中，该装置含有一种或多种含有本文提供的化合物的单位剂型。例如，该包装包含金属或塑料箔，如泡罩包装。在一个实施方案中，该包装或分配器装置附有施用说明书。在一个实施方案中，该包装或分配器还附有监管药物生产、使用或销售的政府机构所规定的形式的、与容器相关联的通知，该通知反映出该机构对用于人类或兽医给药的药物形式的批准。例如，这样的通知是由美国食品药品管理局对处方药批准的标签或批准的产品插页。在一个实施方案中，也制备在相容的药物载体中配制的、含有本文提供的化合物的组合物，将其置于适当的容器中，并且标示出用于所示病况的治疗。
实施例
用于实施本文公开的方法的下列成分、制剂、过程和程序对应于上文所述的成分、制剂、过程和程序。
实施例1：BTK抑制剂组合在DLBCL细胞中的体外测定
使用多种DLBCL细胞系(TMD8WT、TMD8依鲁替尼抗性、Ly3、Ly10、DHL2、U2932、HBL1、DHL4、DHL5、SUDHL2、DB或RCK8细胞)测定了BTK抑制剂依鲁替尼和额外的抗癌剂的组合。BTK抑制剂与其他癌症药物温育2天。通过阿尔玛蓝试验评估细胞抑制。
所测试的组合为：
1.依鲁替尼与IRF-4抑制剂来那度胺(Len)(图1A、1C、2A、3A和4A)。
2.依鲁替尼与IRAK4抑制剂ND2158(图1B、1E、2B、3B和4B)。
3.依鲁替尼与SYK抑制剂R406(图5和6)。
4.依鲁替尼与BCL-2抑制剂ABT-199(图7、8和9)。
5.依鲁替尼与EZH2抑制剂EI1、GSK343或EPZ005687(图10、11和12)。
6.依鲁替尼与CXCR4抑制剂AMD3100(图13和14)。
7.依鲁替尼与PD-1抗体J110、J-116或EH12.1(图15)。
8.依鲁替尼与PD-L1或PD-L2抗体(图16)。
9.依鲁替尼与CXCR5抗体(图17)。
实施例2：BTK抑制剂与99种抗癌剂的高通量筛选
针对它们对依鲁替尼联合选自照护标准和新出现的治疗剂和靶向药剂的99种抗癌剂的反应，对17种弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)细胞系进行高通量筛选。本项目的目的在于鉴定和量化与依鲁替尼的特定协同作用，以鉴定对临床反应有贡献的途径。所测试的治疗剂的实例包括一线DLBCL治疗剂：RCHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、强的松)或EPOCH(+依托泊苷)和二线治疗剂：***、强的松、依托泊苷、长春新碱、吉西他滨、卡铂、异环磷酰胺、苯达莫司汀、环磷酰胺、利妥昔单抗、来那度胺和蒽环类抗生素。
所测试的17种DLBCL细胞系为DB、DOHH-2、HBL-1、HT、NU-DHL-1、OCI-Ly1、OCI-Ly10、OCI-Ly18、OCI-Ly19、OCI-Ly3、OCI-Ly7、Pfeiffer、SU-DHL-5、SU-DHL-6、SU-DHL-8、TMD8和Toledo。这些细胞系中的8种在人MSC条件培养基(hMSC-CM)中筛选，这些细胞系中的9种用hMSC-CM+各1ug/ml的抗-IgM和抗-IgG筛选。该试验以384孔形式(6x6HFDR形式)进行，具有板内重复(依鲁替尼n＝4；增强剂n＝2；联合n＝1)、板间重复(n＝3)和20个自交叉。设计了剂量-响应矩阵筛选来检测两种类型的多靶相互作用、效价转变或效能加强。
细胞在给药前24h接种。向细胞给予如图18-39所示的不同浓度的依鲁替尼(JNJ-02)和测试化合物。在T0(给药后0h)和T72(给药后72h)获得ATP-lite原始值。细胞培养物的生长抑制如下测量：
测量在时间0(V0)(添加药物时的时间)时未处理的、(在试验终点时(72h)处理的(T)和未处理的(V))细胞培养物。
如果T>V0-100％*1-[(T–V0)/(V–V0)]
如果T<V0-100％*1-[(T–V0)/V0]
0％(无生长抑制)-处理活力信号和72h载体活力信号相匹配。(T＝V)
100％(总生长抑制)-处理活力信号和0h载体活力信号相匹配。(T＝V0)
200％(完全杀死)–处理活力信号为0。(T＝0)
生长抑制测量对细胞倍增时间敏感(例如，其测量试验期间(净)生长抑制的分数)。生长抑制提供额外的有价值的信息。例如，0％-100％(生长抑制)表示在药物温育期间相比使用载体的细胞的净增长的减少％，100％表示在T72和T0时的活力信号没有净增加(即，细胞抑制)，100％-200％(杀伤区)表示细胞毒性效应。
使用照护标准和新出现的治疗剂观察到与依鲁替尼的联合效应，包括协同效应。
依鲁替尼与糖皮质激素***和***龙的联合效应在图19中示出。
依鲁替尼与长春花生物碱和TOPOII抑制剂多柔比星和依托泊苷的联合效应在图20和21中示出。
依鲁替尼与抗代谢物吉西他滨和DNA烷化/损伤剂卡铂和苯丁酸氮芥的联合效应在图22和23中示出。
依鲁替尼与来那度胺的联合效应在图24中示出。来那度胺作为单药没有活性，但是与依鲁替尼协同作用。
依鲁替尼与抗-CD20抗体利妥昔单抗的联合效应在图25中示出。
依鲁替尼与SYK抑制剂R406的联合效应在图26中示出。
依鲁替尼与PI3K途径抑制剂CAL-101和A66R406的联合效应在图27中示出。
依鲁替尼与NF-κB途径抑制剂IKK抑制剂VII和JNJ-20的联合效应在图28中示出。
依鲁替尼与PKC干扰原恩扎妥林和GF109203X的联合效应在图29中示出。
依鲁替尼与JAK抑制剂TG-101348的联合效应在图30中示出。
依鲁替尼与Cdk4/6抑制剂JNJ-08的联合效应在图31中示出。
依鲁替尼与BCL2抑制剂ABT-737和HA14-1的联合效应在图32中示出。
依鲁替尼与PLK1抑制剂BI-2536和GSK461364的联合效应在图33中示出。
依鲁替尼与GLS抑制剂JNJ-16和阿托伐他汀的联合效应在图34中示出。
依鲁替尼与DNA甲基转移酶抑制剂阿扎胞苷的联合效应在图35中示出。
依鲁替尼与Ras/MAPK途径抑制剂索拉非尼和PLX-4032的联合效应在图36中示出。
依鲁替尼与AKT/mTOR途径抑制剂JNJ-18和西罗莫司的联合效应在图37中示出。
依鲁替尼与酪氨酸激酶受体抑制剂AZD0530、达沙替尼、伊马替尼和尼洛替尼的联合效应在图38中示出。
依鲁替尼与FGFR1酪氨酸激酶抑制剂JNJ-13的联合效应在图39中示出。
在此描述的实施例和实施方案是说明性的，并且对本领域技术人员建议的各种修改或改变将包括在本公开内容内。本领域技术人员将会理解，上述实施例中列出的具体成分可以被替换为在功能上等同的其他成分，例如，稀释剂、粘合剂、润滑剂、填充剂等等。

Claims (40)

1.一种治疗B细胞增殖性病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：
a.依鲁替尼；和
b.抗癌剂，其中该抗癌剂抑制Bcl-2、Janus激酶2(JAK2)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)或热休克蛋白90(Hsp90)，
其中与单独施用依鲁替尼或该抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。
2.如权利要求2所述的方法，其中所述抗癌剂抑制Bcl-2。
3.如权利要求3所述的方法，其中所述抑制Bcl-2的抗癌剂选自ABT-737、ABT-199和HA14-1。
4.如权利要求1所述的方法，其中所述抗癌剂抑制JAK2。
5.如权利要求4所述的方法，其中所述抑制JAK2的抗癌剂是TG-101348。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述抗癌剂抑制ALK。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述抑制ALK的抗癌剂是NVP-TAE684。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述抗癌剂抑制Hsp90。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述抑制Hsp90的抗癌剂是17-DMAG。
10.一种治疗B细胞增殖性病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：
a.依鲁替尼；和
b.抗癌剂，其中该抗癌剂是糖皮质激素、长春花生物碱、抗代谢物、DNA损伤剂、来那度胺、利妥昔单抗或PKC干扰原，
其中与单独施用依鲁替尼或该抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述抗癌剂是糖皮质激素。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述抗癌剂是长春花生物碱。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述抗癌剂是抗代谢物。
14.如权利要求10所述的方法，其中所述抗癌剂是DNA损伤剂。
15.如权利要求10所述的方法，其中所述抗癌剂是PKC干扰原。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述PKC干扰原选自恩扎妥林和GF109203X。
17.一种治疗B细胞增殖性病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：
a.依鲁替尼；和
b.抗癌剂，其中该抗癌剂抑制选自Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ和IKK的B细胞受体途径激酶，
其中与单独施用依鲁替尼或该抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。
18.如权利要求17所述的方法，其中该抗癌剂抑制选自Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ和IKK的B细胞受体途径激酶。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述抗癌剂抑制Lyn/Fyn。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述抗癌剂抑制Syk。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述抗癌剂抑制PKCβ。
22.如权利要求18所述的方法，其中所述抗癌剂抑制IKK。
23.如权利要求18所述的方法，其中所述抗癌剂抑制PI3K。
24.如权利要求23所述的方法，其中所述抑制PI3K的抗癌剂选自IPI-145、BKM120、BEZ235、GDC-0941、AMG319、CAL-101和A66。
25.一种治疗B细胞增殖性病症的方法，其包括向有需要的受试者施用治疗有效量的组合，该组合包含：
a.治疗有效量的依鲁替尼；和
b.抗癌剂，其中该抗癌剂抑制20s蛋白酶体、IRF-4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)、拓扑异构酶II、PLK；DNA甲基转移酶、Ras/MAPK途径或FGFR1酪氨酸激酶，
其中与单独施用依鲁替尼或该抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。
26.如权利要求1、10或25中任一项所述的方法，其中所述B细胞增殖性病症是弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、高危CLL或非CLL/SLL淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、多发性骨髓瘤、边缘区淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、非伯基特高度B细胞淋巴瘤或结外边缘区B细胞淋巴瘤、急性或慢性髓性(或髓样)白血病、骨髓增生异常综合征或急性淋巴母细胞白血病。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述B细胞增殖性病症是DLBCL。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述DLBCL是“活化B细胞”(ABC)DLBCL。
29.如权利要求27所述的方法，其中所述DLBCL是“生发中心B细胞样”(GCB)DLBCL。
30.如权利要求1、10或25中任一项所述的方法，其中依鲁替尼以治疗有效量施用。
31.如权利要求30所述的方法，其中依鲁替尼的所述治疗有效量为约10mg至约100mg，100mg至约200mg，或约200至约300mg，或约300至约500mg，或约500至约840mg。
32.如权利要求31所述的方法，其中依鲁替尼的所述治疗有效量为约140mg。
33.如权利要求1、10或25中任一项所述的方法，其中依鲁替尼和所述抗癌剂在联合剂型中。
34.如权利要求1、10或25中任一项所述的方法，其中依鲁替尼和所述抗癌剂在单独的剂型中。
35.如权利要求1、10或25中任一项所述的方法，其中依鲁替尼和所述抗癌剂同时、基本上同时或在同一治疗方案内施用。
36.如权利要求1、10或25中任一项所述的方法，其中依鲁替尼和所述抗癌剂顺序地施用。
37.如权利要求1、10或25中任一项所述的方法，其中所述抗癌剂以约5mg至约1000mg的量施用。
38.如权利要求1、10或25中任一项所述的方法，其中依鲁替尼与所述抗癌剂之比为约9:1、约4:1、约7:3、约3:2、约1:1、约2:3、约3:7、约1:4或约1:9。
39.一种药物组合物，其包含：
a.治疗有效量的依鲁替尼；和
b.抗癌剂，其中该抗癌剂抑制Bcl-2、Janus激酶2(JAK2)、间变性淋巴瘤激酶(ALK)或热休克蛋白90(Hsp90)；或者该抗癌剂是糖皮质激素、长春花生物碱、抗代谢物、DNA损伤剂、来那度胺、利妥昔单抗或PKC干扰原；或者该抗癌剂抑制选自Lyn/Fyn、Syk、PI3K、PKCβ和IKK的B细胞受体途径激酶；或者该抗癌剂抑制20s蛋白酶体、IRF-4、IRAK4、EZH2、CXCR4、CXCR5、GLS、细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)、拓扑异构酶II、PLK；DNA甲基转移酶、Ras/MAPK途径或FGFR1酪氨酸激酶；或者该抗癌剂选自AZD0503，达沙替尼和尼洛替尼，和JNJ-20；
其中与单独施用依鲁替尼或该抗癌剂相比，该组合提供协同治疗效果。
40.如权利要求39所述的药物组合物，其中该组合物进一步包含药学上可接受的载体或佐剂。
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