UA74141C2 - Фармацевтична композиція на основі тонкоподрібненого еплеренону (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування розладів, опосередкованих альдостероном (варіанти) - Google Patents

Abstract

Винахід стосується пероральної фармацевтичної композиції, до складу якої входить еплеренон, розміри щонайменше 90% частинок якого становлять від приблизно 25 мкм до приблизно 400 мкм, в кількості від приблизно 10 мг до приблизно 1000 мг, і один або кілька носіїв, а також пероральних форм цієї композиції, способу її одержання та способів лікування опосередкованих альдостероном станів.

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується фармацевтичних композицій, до складу яких як активний інгредієнт входить сполука 2 еплеренон, і, зокрема, фармацевтичних композицій, які включають тонкоподрібнений еплеренон, способів лікування, які включають введення таких фармацевтичних композицій суб'єкту, який потребує цього, і використання таких композицій при виготовленні лікарських препаратів.

Про сполуку метилводень 9,110; -епокси-17о; -гідрокси-З-оксопрегн-4-єн-75; , 21-дикарбоксилату у -лактон уперше було повідомлено |в патенті США Мо4,559,3321, виданому на ім'я Гроб (Сгорб) і інших, в якому описується 70 | заявляється клас 9,11-епоксистероїднихсПолук і їхніх солей разом зі способами отримання таких сполук.

Зазначені 9,11-епоксистерощнісПолуки описані як антагоністи альдостерону, які можуть вводитися в терапевтично ефективній кількості для лікування патологічних станів, пов'язаних із гіперальдостеронізмом, наприклад, гіпертензії, серцевої недостатності і цирозу печінки. У (патенті США Мо4,559,3321| містяться загальні посилання на лікарські форми для введення зазначених 9,11-епоксистероїднихсПолук, наприклад, 12 таблетки і капсули.

Нг (Ма) і інші, (МУО 98/25948), пізніше розкрили додаткові способи синтезу для отримання такого класу 9,11-епоксистероїднихсПолук і їхніх солей, включаючи еплеренон. Як (патент США Мо4,559,332, так і МО 98/25948)| включені до цього опису як посилання.

Еплеренон в структурному відношенні відповідає Формулі І, представленій далі: о () не ев" см й се " й б бсосн, о ше «-

Спіронолактон, ще один 20-спіроксанстерощ, який має активність антагоніста альдостерону, є комерційно «І доступним для лікування гіпертензії. Спіронолактон в структурному відношенні відповідає Формулі І, представленій далі: - (1) М ? і - й з Нї

ЗОЛИ « « С з с о "веснз з о .

Спіронолактон, однак, демонструє антиандрогенну активність, наслідком якої може бути гінекомастія і -І імпотенція у чоловіків, і слабку гестагенну активність, що викликає порушення менструального циклу у жінок.

До складу комерційних лікарських форм спіронолактону (які продаються під назвою АІдасіопе тм) входять 25мгГ, т- Б5Омг або 100мг дози спіронолактону в матриці, яка включає, нарівні з іншими носіями, дигідросульфат кальцію - як розріджувач, кукурудзяний крохмаль як дезінтегратор, повід он К-30 як зв'язувальну речовину, стеарат 5р магнію як пом'якшувальний компонент, а також коригент, барвну речовину і покривні інгредієнти, до складу яких т- входить гідроксипропілметилцелюлоза і поліетиленгліколь 400. - М Гаспаро (Сазраго) і інші, МЮУ. -(егоїд Кев., 22 (18): 223-227 (1989)), повідомляють про використання спіронолактону і епоксимексренону в дослідженнях зі скріплення рецепторів. Зазначені матеріали, зі спіронолактоном в комерційній лікарській формі з розміром частинок 5мкм і епоксимексреноном з розміром вв частинок 20мкм в композиції, не введеній до складу лікарської форми, були використані також іп мімо для вивчення виведення натрію з сечею. іФ) Існує необхідність розроблення додаткових активних антагоністів альдостерону, наприклад, еплеренону, які ко в мінімальній мірі взаємодіють з іншими системами стероїдних рецепторів, наприклад, системами рецепторів глюкокортикоїдних, прогестинових і андрогенних стероїдів, і/або забезпечують більш широкий діапазон бо терапевтичних можливостей. Існує також необхідність в композиціях на основі еплеренону, які забезпечують легкорозчинну форму еплеренону. У представленому далі обговоренні розкриваються композиції на основі еплеренону, які допомагають задовольнити таку необхідність.

Ефективне введення еплеренону суб'єкту ускладнюється низькою розчинністю і низькою стисливістю зазначеної сполуки, а також іншими її фізичними і хімічними властивостями. Були, однак, відкриті 65 фармацевтичні композиції, які включають тонкоподрібнений еплеренон і фармацевтично прийнятний носій, які можуть забезпечити ефективну доставку суб'єкту терапевтично переважної кількості зазначеної сполуки.

Додатково до цього, були виявлені унікальні комбінації носія і тонкоподрібненого еплеренону, які забезпечують ще кращі характеристики солюбілізації. Було встановлено, що зазначені комбінації активної сполуки і носія мають поліпшену біологічну доступність, хімічну стійкість, фізичну стійкість, профілі розчинності, час дезінтеграції, нешкідливість, а також інші поліпшені фармакокінетичні, хімічні і/або фізичні властивості. Цей винахід включає ці фармацевтичні композиції, стандартні дозовані лікарські форми на їх основі, а також способи отримання і використання як зазначених композицій, так і стандартних дозованих лікарських форм на їх основі.

На малюнках, які являють собою складову частину опису винаходу, Фіг.1, що представлена двома частинами 70. «ФіглЛА ї Фіг.18), є принциповою схемою процесу виробництва композиції, відповідної цьому винаходу.

Було встановлено, що фармацевтичні композиції, до складу яких як активний інгредієнт входить тонкоподрібнений еплеренон в добовій дозі, яка становить від приблизно 1Омг до приблизно 100Омг, разом з фармацевтично прийнятним носієм, являють собою унікальні композиції, які демонструють чудові характеристики як блокатори рецептора альдостерону. Такі фармацевтичні композиції в зазначеному діапазоні /5 дозування демонструють чудову активність, дієвість, нешкідливість і терапевтичну ефективність. Такі композиції забезпечують введення еплеренону пацієнту в дозі, достатній для забезпечення пролонгованого блокування рецепторів альдостерону, і, тим самим, надають необхідні терапевтичні переваги із збереженням безпечного часу виведення лікарського засобу. У разі зазначених фармацевтичних композицій, що відповідні цьому винаходу, небажані побічні ефекти, наприклад (однак без обмеження ними), подразнення шлунково-кишкового тракту, антиандрогенна активність і гестагенна активність, також зводяться до мінімального рівня.

Ці фармацевтичні композиції найкращим чином використовуються для блокування рецепторів альдостерону і, нарівні з іншими фармакологічними діями, можуть підвищувати виділення натрію і води з одночасним ефектом "утримання" калію. Такі композиції можуть, зокрема, використовуватися для профілактики і лікування сч ов серцево-судинних захворювань, наприклад, серцевої недостатності; гіпертензії (зокрема, для лікування гіпертензії початкової і помірної стадій); набряку, пов'язаного з печінковою недостатністю; постінфарктних і) станів; цирозу печінки; профілактики апоплексії; і зниження частоти серцевих скорочень у суб'єктів, які демонструють підвищену частоту серцевих скорочень. Ці фармацевтичні композиції демонструють, нарівні з іншими відрізняльними особливостями, (ії) підвищену вибірність відносно рецепторів альдостерону, (ії) знижену «- зо Здатність до скріплення з рецепторами прогестерону і андрогену, і (ії) знижене придушення з боку білків плазми.

Нарівні із придатністю для лікування людей, ці композиції є придатними також для ветеринарного лікування - свійських тварин, екзотичних тварин і сільськогосподарських тварин, включаючи ссавців, гризунів тощо. До - п числа більш переважних тварин, за винятком людини, відносяться коні, собаки і кішки.

Еплеренон, який не входить до складу лікарської форми і є введеним в капсульованому вигляді, погано « з5 абсорбується в шлунково-кишковому тракті. Відповідно, існує потреба у придатних стандартних дозованих ча лікарських формах еплеренону. Фармацевтичні композиції, що відповідають цьому винаходу, надають зазначені стандартні дозовані лікарські форми і демонструють одну або кілька властивостей, перевершуючих властивості еплеренону, який не входить до складу лікарських форм, і/або властивості інших композицій, які включають еплеренон. До числа зазначених чудових властивостей відносяться, однак ними не обмежуються, одна або «

Кілька з таких: з с (1) підвищена біологічна доступність; (2) підвищена розчинність зазначеної фармацевтичної композиції; ;» (3) зменшений час дезінтеграції стандартних дозованих пероральних лікарських форм негайного вивільнення лікарської речовини; (4) зменшений час розчинення стандартних дозованих пероральних лікарських форм негайного вивільнення -І лікарської речовини; (5) поліпшені профілі розчинення стандартних дозованих пероральних лікарських форм регульованого ве вивільнення лікарської речовини; - (6) знижена крихкість таблеток; (7) підвищена твердість таблеток; ве (8) підвищена нешкідливість стандартних дозованих пероральних лікарських форм; як (9) знижений вологовміст і/або гігроскопічність стандартних дозованих пероральних лікарських форм; (10) підвищена змочуваність композиції; (11) поліпшений гранулометричний склад еплеренону; (12) підвищена стисливість композиції; (13) поліпшені реологічні властивості композиції;

Ф) (14) підвищена хімічна стійкість кінцевої стандартної дозованої пероральної лікарської форми; ка (15) підвищена фізична стійкість кінцевої стандартної дозованої пероральної лікарської форми; (16) зменшений розмір таблеток; во (17) підвищена однорідність суміші; (18) підвищена однорідність дози; (19) підвищена щільність гранул композицій, отриманихсПособом мокрої грануляції; (20) знижена водопотреба для мокрої грануляції; (21) скорочений час мокрої грануляції; і/або 65 (22) скорочення часу сушення сумішей, отриманих способом мокрої грануляції.

Тонкоподрібнений еплеренон

Незважаючи на те, що фармацевтичні композиції мають ефективність в широкому діапазоні розміру частинок вихідного матеріалу (еплеренону), використаного в зазначених композиціях, було встановлено, що біологічна доступність еплеренону може бути поліпшена у разі зменшення розміру частинок до рівня розміру Осо, тобто до розміру в межах від приблизно 25мкм до приблизно 400мкм. Частки еплеренону, які мають розмір частинок Осо, тобто розмір в межах від приблизно 25мкм до приблизно 40Омкм, називаються в даному описі тонкоподрібненими частинками еплеренону або тонкоподрібненим еплереноном.

Відповідним чином, розмір частинок ЮОоо (тобто розмір як мінімум 9095 всіх частинок) еплеренону, використаного як вихідний матеріал в композиції, становить менш ніж приблизно 40Омкм, відповідно до 7/0 переважного варіанту менш ніж приблизно 200мкм, відповідно до більш переважного варіанту менш ніж приблизно 15О0мкм, відповідно до ще більш переважного варіанту менш ніж приблизно 10Омкм, і відповідно до ще більш переважного варіанту менш ніж приблизно У9Омкм. Особливо переважний розмір частинок Юоо становить від приблизно ЗОмкм до приблизно 11Омкм, і відповідно до ще більш переважного варіанту від приблизно ЗОмкм до приблизно 50мкм. Відповідно до інших переважних варіантів здійснення цього винаходу особливо переважний розмір частинок Ооо становить від приблизно 5Омкм до приблизно 15Омкм, і відповідно до ще більш переважного варіанту від приблизно 75мкм до приблизно 125мкм. У тонкоподрібненому еплереноні з частинками такого розміру є присутніми, як правило, частинки розміру О 40, тобто частинки, які мають розмір менше за 1Омкм. Наприклад, як показано в Прикладі ЗО, зниження розміру частинок О 90 вихідного матеріалу (еплеренону) від приблизно 220мкм до приблизно 9Омкм може істотним чином підвищити біологічну доступність 2о зазначеної фармацевтичної композиції.

Доза еплеренону в фармацевтичній композиції

До складу фармацевтичних композицій, що відповідають цьому винаходу, тонкоподрібнений еплеренон включається в кількості від приблизно 1Омг до приблизно 100Омг. Відповідно до переважного варіанту тонкоподрібнений еплеренон включається до складу фармацевтичних композицій в кількості від приблизно 20мг сч ов ДО приблизно 40Омг, відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 25мг до приблизно 2ООмг, і відповідно до ще більш переважного варіанту від приблизно 25мг до приблизно 150мг. і)

Лікування конкретних станів і розладів

Фармацевтичні композиції, що відповідають цьому винаходу, є придатними в тих випадках, коли показано введення блокатора рецепторів альдостерону. Було встановлено, що ці композиції є особливо ефективними при -/- де зо лікуванні серцево-судинних захворювань, наприклад, серцевої недостатності; гіпертензії (зокрема, для лікування гіпертензії початкової і помірної стадій); набряку, пов'язаного з печінковою недостатністю; - постінфарктних станів; цирозу печінки; профілактики апоплексії; і зниження частоти серцевих скорочень у «- суб'єктів, які демонструють підвищену частоту серцевих скорочень.

Для лікування серцевої недостатності, зазначена фармацевтична композиція відповідно до переважного « варіанту забезпечує добову дозу еплеренону в кількості від приблизно 25мг до приблизно 200мг, відповідно до ї- більш переважного варіанту від приблизно 25мг до приблизно 75мг, і відповідно до ще більш переважного варіанту приблизно 50мг. Придатною може бути добова доза від приблизно 0,ЗЗмг/кг маси тіла до 2,67мг/кг маси тіла (виходячи з середньої маси тіла приблизно 75кг), відповідно до переважного варіанту від приблизно 0,З3Змг/кг маси тіла до приблизно 1,0Омг/кг маси тіла, і відповідно до найбільш переважного варіанту 0,67мг/кг « 70 маси тіла. Зазначена добова доза може вводитися від одного разу до чотирьох разів на день, відповідно до 7-3) с переважного варіанту один раз на день.

Для лікування гіпертензії зазначена фармацевтична композиція відповідно до переважного варіанту з забезпечує добову дозу еплеренону в кількості від приблизно 5Омг до приблизно ЗбОмг, відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 5О0мг до приблизно 15Омг, і відповідно до ще більш переважного варіанту приблизно 100мг. Придатною може бути добова доза від приблизно 0,67мг/кг маси тіла до 4,0Омг/кг маси тіла, -І відповідно до переважного варіанту від приблизно 0,67мг/кг маси тіла до приблизно 2,0Омг/кг маси тіла, і відповідно до найбільш переважного варіанту приблизно 1,3З3мг/кг маси тіла. Зазначена добова доза може о вводитися від одного разу до чотирьох разів на день, відповідно до переважного варіанту один раз на день. - Для лікування набряку, пов'язаного з печінковою недостатністю, зазначена фармацевтична композиція 5о Відповідно до переважного варіанту забезпечує добову дозу еплеренону в кількості від приблизно 5О0мг до пи приблизно Б50Омг, відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 100мг до приблизно 400ОМмг, і шк відповідно до ще більш переважного варіанту приблизно З0Омг. Придатною може бути добова доза від приблизно 0,б7мг/кг маси тіла до 6б,б7мг/кг маси тіла, відповідно до переважного варіанту від приблизно 1,3Змг/кг маси тіла до приблизно 5,3Змг/кг маси тіла, і відповідно до найбільш переважного варіанту приблизно 4,0Омг/кг маси тіла. Зазначена добова доза може вводитися від одного разу до чотирьох разів на день, відповідно до переважного варіанту один раз на день.

Ф) Було встановлено, що зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають цьому винаходу, забезпечують ка терапевтичний ефект як блокатори рецепторів альдостерону при пероральному введенні людям протягом періоду часу від приблизно 12год. до 24год., відповідно до переважного варіанту протягом приблизно 24год. во Загалом, зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають винаходу, забезпечують добову дозу еплеренону, достатню для підвищення концентрацій реніну і альдостерону в сироватці крові людей при пероральному введенні протягом періоду часу від приблизно 12год. до 24год., відповідно до переважного варіанту протягом приблизно 24 год. Конкретно, зазначені композиції забезпечують добову дозу еплеренону, достатню для середнього підвищення концентрації реніну в сироватці крові, після приймання зазначеної 65 композиції всередину, яке становить як мінімум приблизно 1095, протягом періоду часу від приблизно 12год. до 24год., відповідно до переважного варіанту протягом приблизно 24год. Таким же чином, зазначені композиції забезпечують добову дозу еплеренону, достатню для середнього підвищення концентрації альдостерону в сироватці крові, після приймання зазначеної композиції всередину, яке становить як мінімум приблизно 50965, протягом періоду часу від приблизно 12год. до 24год., відповідно до переважного варіанту протягом приблизно 24год.

Було встановлено також, що зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають цьому винаходу, забезпечують добову дозу еплеренону, достатню для середнього підвищення /сд 40 співвідношення натрію/калію в сечі людей, після приймання зазначеної композиції всередину, протягом періоду часу від приблизно 12год. до 24год., відповідно до переважного варіанту протягом приблизно 24год. 70 Було встановлено також, що зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають цьому винаходу, забезпечують добову дозу еплеренону, достатню для середнього зниження діастолічного кров'яного тиску у людей, після приймання зазначеної композиції всередину, яке становить як мінімум приблизно 595, протягом періоду часу від приблизно 12год. до 24год., відповідно до переважного варіанту протягом приблизно 24год.

Стандартні дози

До складу стандартних дозованих лікарських форм зазначених фармацевтичних композицій може, як правило, входити, наприклад, 1Омг, 20мг, 25мг, 37,5мг, 5Омг, 75мг, 10Омг, 125мг, 150мг, 175мг, 200мг, 25Омг,

ЗбОмг, З5Омг або 400мг еплеренону. Переважні стандартні дозовані лікарські форми включають приблизно 25мгГ,

Б5Омг, 100мг або 150мг тонкоподрібненого еплеренону. Зазначена стандартна дозована лікарська форма може підбиратися таким чином, щоб забезпечувати необхідну частоту введення, яка використовується для отримання 2о певної добової дози. Кількість зазначеної стандартної дозованої лікарської форми фармацевтичної композиції, яка вводиться, і схема приймання лікарського засобу для лікування зазначеного стану або розладу, залежать від цілого ряду чинників, в тому числі віку, маси, статі і медичного стану суб'єкта, важкості зазначеного стану або розладу, шляху і частоти введення, і, таким чином, як добре відомо, можуть змінюватися в широких межах.

Було встановлено, однак, що у разі композицій, опис яких приведений в цій заявці, ефективність необхідної сч добової дози зазначених фармацевтичних композицій, відповідних цьому винаходу, видно, істотно не розрізнюється при однократному або двократному введенні. Не бажаючи зв'язувати себе теоретичними і) положеннями, автори цього винаходу припускають, що зазначені композиції, відповідні цьому винаходу, забезпечують доставку такої кількості еплеренону, яка виявляється достатньою для пригноблення тривалої геномної відповіді, викликаної скріпленням альдостерону з ділянкою скріплення альдостерону. Наслідком «- зо припинення процесу скріплення альдостерону, викликаного еплереноном, є припинення синтезу індукованого альдостероном генного продукту, що забезпечує тривалий період функціонального блокування рецепторів - альдостерону, внаслідок чого виключається необхідність тривалої підтримки концентрації еплеренону в плазмі. «-

Відповідно, з міркувань зручності, переважним для таких таблеток є введення один раз на день.

Отримання еплеренону -

Еплеренон нових зазначених фармацевтичних композицій, відповідних цьому винаходу, може бути ча отриманий за допомогою способів, викладених в патенті США Мо4,559,332 |на ім'я Гроб (Сгоб) і інших), і в заявці МО 98/25948 (Нг (Ма) і інші), зокрема, представлених на схемі 1 (заявка МО 98/25948, Нг (МО) і іншії, які включені в цей опис як посилання.

Лікарські форми фармацевтичних композицій «

Зазначені фармацевтичні композиції, відповідні цьому винаходу, включають тонкоподрібнений еплеренон в гл») с поєднанні з одним або кількома нетоксичними, фармацевтично прийнятними носіями, наповнювачами і/або ад'ювантами (які, спільно, іменуються в цьому описі "носіями"). Зазначені носії прийнятні з точки зору їх ;» сумісності з іншими інгредієнтами зазначеної композиції і не заподіюють шкоди реципієнту. Зазначені фармацевтичні композиції, відповідні цьому винаходу, можуть бути пристосовані для введення будь-яким прийнятним шляхом за допомогою підбору відповідних носіїв і дозування еплеренону, ефективного для -І передбачуваного лікування. Наприклад, ці композиції можуть бути отримані в формі, придатній для введення пероральним, внутрішньосудинним, внутрішньоочеревинним, підшкірним, внутрішньом'язовим (ІМ) або пи ректальним шляхами. Відповідно, носій, який використовується, може бути твердим або рідким, або тим і іншим, - і в переважному варіанті використовується в поєднанні з зазначеною сполукою для отримання стандартної дозованої композиції, наприклад, таблетки, до складу якої може входити від приблизно 195(мас.) до приблизно о 9595 (мас), в переважному варіанті від приблизно 1095(мас.) до приблизно 7595 (мас), в більш переважному

Кк варіанті від приблизно 2095(мас.) до приблизно 6095 (мас), і в ще більш переважному варіанті від приблизно 2090(мас.) до приблизно 4095(мас.) тонкоподрібненого еплеренону. Такі фармацевтичні композиції, відповідні цьому винаходу, можуть бути отримані за допомогою будь-якого з добре відомих способів фармацевтичної ов Галузі, які полягають по суті в змішуванні зазначених компонентів.

Пероральне введення (Ф, Для перорального введення зазначена фармацевтична композиція може включати необхідну кількість ка тонкоподрібненого еплеренону і мати форму, наприклад, таблетки, твердої або м'якої капсули, коржика, крохмальної капсули, порошку, гранул, суспензії, еліксиру, рідини, або будь-яку іншу форму, пристосовану в бо розумних межах для перорального введення. Таку фармацевтичну композицію відповідно до переважного варіанту виготовляють в формі дискретної стандартної дозованої одиниці, яка включає наперед визначену кількість еплеренону, наприклад, таблеток або капсул. До складу таких пероральних стандартних дозованих форм можуть додатково входити, наприклад, буферні речовини. Таблетки, пілюлі тощо, в доповнення до цього, можуть виготовлятися з ентеросолюбільними покриттями. Перевага віддається стандартним дозованим 65 таблеткам або капсулам.

До числа фармацевтичних композицій, придатних для трансбукального (під'язикового) введення, відносяться,

наприклад, коржики, до складу яких входить еплеренон в ароматизованій основі, наприклад, сахарозі, аравійській камеді або трагаканті, і пастилки, до складу яких входить еплеренон в інертній основі, наприклад, желатині і гліцерині або сахарозі і аравійській камеді.

Рідкі стандартні дозовані лікарські форми для перорального введення можуть включати фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири, до складу яких входять інертні розріджувачі, які традиційно використовуються в цій галузі, наприклад, вода. Такі композиції можуть включати також, наприклад, зволожувальні компоненти, емульгувальні компоненти, суспендувальні агенти, підсолоджувальні речовини, коригенти для поліпшення смаку і коригенти для поліпшення запаху. 70 Прикладами відповідних рідких стандартних дозованих лікарських форм є, однак ними не обмежуються, водні розчини, до складу яких входить еплеренон і В-циклодекстрин або водорозчинна похідна В-циклодекстрину, наприклад, сульфобутиловий ефір В-циклодекстрину; гептакіс-2,6-ди-О-метил-В-циклодекстрин; гідроксипропіл-В-циклодекстрин; і диметил-В-цикл рдекстрин.

Введення за допомогою ін'єкцій

Зазначені фармацевтичні композиції, відповідні цьому винаходу, можуть вводитися також за допомогою ін'єкцій (внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно або шляхом безголкових ін'єкцій). У таких композиціях, призначених для ін'єкцій, як придатні носії можуть використовуватися, наприклад, фізіологічний розчин, декстроза або вода. Значення рН такої композиції може регулюватися, у разі необхідності, за допомогою придатної кислоти, основи або буферного розчину. До складу зазначеної композиції можуть включатися також придатні заповнювачі, диспергувальні речовини, зволожувальні компоненти або суспендувальні агенти, в тому числі маніт і поліетиленгліколь (наприклад, РЕС 400). Придатна парентеральна композиція може включати також еплеренон в ампулах для ін'єкцій. Для розчинення зазначеної композиції перед ін'єкцією можуть додаватися водні розчини.

Ректальне введення с

Зазначені фармацевтичні композиції можуть вводитися в формі супозиторія тощо. До складу таких ректальних лікарських форм може входити тонкоподрібнений еплеренон в загальній кількості, наприклад, від і) 0,07590(мас.) до ЗбОоо(мас.), відповідно до переважного варіанту від 0,290(мас.) до 2090(мас.), і відповідно до найбільш переважного варіанту від 0,4905(мас.) до 1590(мас.). У таких композиціях можуть бути використані носії, наприклад, какаова олія, і інші масляні і поліетиленглікольні супозиторні основи. У разі необхідності можуть «- зо Використовуватися також інші носії, такі як покриття (наприклад, гідроксипропілметилцелюлозне плівкове покриття) і дезінтегратори (наприклад, кроскармелоза натрію і структурований повідон). -

Як вказувалося раніше, ці фармацевтичні композиції можуть бути отримані будь-яким придатним способом «- фармацевтики, який включає етап об'єднування еплеренону і носія або носіїв. Загалом, зазначені композиції отримують шляхом однорідного і тісного змішування зазначеної активної сполуки з рідким або « дрібноподрібненим твердим носієм, або ж з тим і іншим, з подальшим, у разі необхідності, приданням ї- отриманому продукту необхідної форми. Наприклад, таблетку можна виготовити пресуванням або формуванням порошку або гранул зазначеної сполуки факультативно з одним або кількома додатковими інгредієнтами.

Пресовані таблетки можуть бути отримані пресуванням, на відповідній машині, зазначеної сполуки в легкосипкій формі, наприклад, в формі порошку або гранул факультативно змішаних зі зв'язувальною речовиною, «

Змащувальною речовиною, інертним розріджувачем, поверхнево-активною // речовиною(-ами) Мабо у с дезінтегратором(-ами). Формовані таблетки можуть виготовлятися формуванням, у відповідній машині, . зазначеної порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем. а Носії

Як вказувалося раніше, для терапевтичних цілей зазначені фармацевтичні композиції, відповідні цьому винаходу, включають тонкоподрібнений еплеренон в необхідній кількості в поєднанні з одним або кількома -І фармацевтично прийнятними носіями, відповідними вказаному шляху введення. Пероральні стандартні дозовані форми зазначених фармацевтичних композицій, відповідних цьому винаходу, відповідно до переважного пи варіанту включають тонкоподрібнений еплеренон в необхідній кількості, змішаний з одним або кількома носіями, - обраними із групи, яка включає розріджувачі, дезінтегратори, зв'язувальні речовини і адгезиви, зволожувальні 5р Компоненти, змащувальні речовини, речовини, які перешкоджають прилипанню і/або інші носії. Відповідно до о більш переважного варіанту такі композиції таблетуються або включаються в желатинову капсулу для ке традиційного введення. Такі капсули або таблетки можуть бути в формі капсул або таблеток із негайною дією (негайним вивільненням лікарської речовини) або ж можуть включати лікарську форму з регульованим вивільненням лікарської речовини, яка може являти собою, наприклад, дисперсію еплеренону в дв Підроксипропілметилцелюлозі.

Стандартні дозовані форми для ін'єкцій відповідно до переважного варіанту є пристосованими для

Ф) парентерального введення. Зазначені стандартні дозовані форми відповідно до переважного варіанту ка включають тонкоподрібнений еплеренон у водних або неводних ізотонічних стерильних розчинах або суспензіях для ін'єкцій, наприклад, еплеренон, суспендований або розчинений у воді, поліетиленгліколі, пропіленгліколі, бо етанолі, кукурудзяній олії, бавовняній олії, арахісовій олії, кунжутній олії, бензиловому спирті, хлориді натрію і/або різних буферних речовинах. Ці розчини і суспензії можуть бути отримані зі стерильних порошків або гранул, які мають один або кілька носіїв або розріджувачів, які використовуються в лікарських формах для перорального введення.

Вибір і комбінування носіїв, використаних в зазначених фармацевтичних композиціях, що відповідають цьому 65 Винаходу, забезпечують можливість отримання композицій, які мають поліпшені характеристики, які відносяться, нарівні з іншими властивостями, до ефективності, біологічної доступності, часу виведення лікарських речовин,

стійкості, сумісності еплеренону і носіїв, нешкідливості, профілю розчинності, профілю дезінтеграції і/або інших фармакокінетичних, хімічних і/або фізичних властивостей. Зазначені носії відповідно до переважного варіанту є водорозчинними або вододисперговними, і мають змочуваність, яка компенсує низьку розчинність у воді або гідрофобність еплеренону. У тому випадку, коли зазначена композиція виготовляється у вигляді таблетки, комбінація відібраних носіїв забезпечує отримання таких таблеток, які, нарівні з іншими властивостями, мають поліпшені профілі розчинення або дезінтеграції, твердість, міцність на роздавлення і/або крихкість.

Розріджувачі 70 Зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають цьому винаходу, факультативно можуть включати один або кілька розріджувачів як носії. До придатних розріджувачів можуть відноситися, самостійно або в поєднанні, такі розріджувачі, як лактоза (фармакопея США); безводна лактоза (фармакопея США); лактоза, отримана за допомогою розпилювального сушення (фармакопея США); крохмаль (фармакопея США); крохмаль, що безпосередньо пресується; маніт (фармакопея США); сорбіт; декстрози моногідрат; мікрокристалічна /5 Челюлоза (доповнення до фармакопеї США); двохосновний гідрофосфат кальцію (доповнення до фармакопеї

США); розріджувачі на основі сахарози; кондитерський цукор; одноосновний моногідросульфат кальцію; дигідросульфат кальцію (доповнення до фармакопеї США); гранульований тригідролактат кальцію (доповнення до фармакопеї США); декстрати (доповнення до фармакопеї США) (наприклад, Етаех тм); СеІшартм; декстроза (наприклад, Сегеоветм; інозит; гідролізовані сухі речовини зернових, наприклад, Майгопветм і Мог-Кехтм; 2о амілоза; Кехсеїтм; порошкоподібна целюлоза (наприклад, ЕІсетатм); карбонат кальцію; гліцин; бентоніт; полівінілпіролідон тощо. До складу цих фармацевтичних композицій входить один або кілька розріджувачів в межах від приблизно 596 до приблизно 9995, відповідно до переважного варіанту від приблизно 2595 до приблизно 9090, і відповідно до ще більш переважного варіанту від приблизно 4095 до приблизно 8095 від загальної маси зазначеної композиції. Зазначений обраний розріджувач або розріджувачі відповідно до «С переважного варіанту демонструють відповідну стисливість і реологічні властивості перед пресуванням. о

Переважними розріджувачами є мікрокристалічна целюлоза (наприклад, Амісеі?, рНІО1) і лактоза, самостійно або в поєднанні (присутні обидва розріджувачі) Обидва розріджувачі з хімічно сумісними з тонкоподрібненим еплереноном. Для підвищення твердості таблетки і/або збільшення часу її дезінтеграції, нарівні із внутрішньогранулярною мікрокристалічною целюлозою (тобто мікрокристалічною целюлозою, доданою (ж7- до зазначеної композиції під час або перед етапом мокрої грануляції), можна використати позагранулярну « мікрокристалічну целюлозу (тобто мікрокристалічну целюлозу, додану до композиції, яка зазнає мокрої грануляції, після етапу висушування). Особливо переважною є лактоза, зокрема, моногідрат лактози. Лактоза, як ж правило, забезпечує можливість отримання фармацевтичних композицій, які мають придатну швидкість - виділення еплеренону, стабільність, текучість перед пресуванням і висушуваність при порівняно низькій вартості розріджувача. -

Дезінтегратори

Зазначені фармацевтичні композиції, відповідні цьому винаходу, можуть факультативно включати один або кілька дезінтеграторів як носії, зокрема, у разі таблетованих лікарських форм. До придатних дезінтеграторів « можуть відноситися, самостійно або в поєднанні, такі дезінтегратори, як крохмаль; натрій(крохмаль)гліколят; глини (такі як Меедит тм НМ) целюлози (такі як очищена целюлоза, метилцелюлоза (і ші с натрійкарбоксиметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза); альгінати; набряклі кукурудзяні крохмалі (такі як "» Майопаїтм 1551 і МаКопаїтм 1550); кросповідон (доповнення до фармакопеї США); камеді (такі як агар, гуарова " камедь, камедь бобів робінії, Кагауатм, пектин і трагакант). Дезінтегратори можуть додаватися на будь-якому придатному етапі в процесі отримання зазначеної фармацевтичної композиції, зокрема, перед гранулюванням або на етапі введення змащувальної речовини перед пресуванням. До складу цих фармацевтичних композицій - входить один або кілька дезінтеграторів в межах від приблизно 0,595 до приблизно 3095, відповідно до «їз» переважного варіанту від приблизно 195 до приблизно 10905, і відповідно до ще більш переважного варіанту від приблизно 295 до приблизно 6595 від загальної маси зазначеної композиції. - Переважним дезінтегратором для таблетованих лікарських форм є кроскармелоза натрію, відповідно до «їз» 20 переважного варіанту в межах від приблизно 195 до приблизно 1095, відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 295 до приблизно 655, і відповідно до ще більш переважного варіанту в межах приблизно 595 від ть загальної маси зазначеної композиції.

Зв'язувальні речовини і адгезиви

Зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають цьому винаходу, можуть факультативно включати 29 одну або кілька зв'язувальних речовин або адгезивів як носій. Такі зв'язувальні речовини і адгезиви

Ф! відповідно до переважного варіанту наділяють порошки достатньою здатністю до злипання для забезпечення можливості нормального технологічного оброблення, наприклад, придання необхідних розмірів, введення о змащувальних речовин, пресування і пакування, і, нарівні з цим, дозволяють таблетці розпадатися, а зазначеній композиції розчинятися при прийманні всередину. До придатних зв'язувальних речовин і адгезивів можуть 60 відноситися, самостійно або в поєднанні, такі зв'язувальні речовини і адгезиви, як аравійська камедь; трагакант; сахароза; желатин; глюкоза; крохмаль; целюлози, наприклад (однак без обмеження ними), метилцелюлоза і натрійкарбоксиметилцелюлоза (наприклад, Туіозетм); альгінова кислота і солі альгінової кислоти; алюмосилікат магнію; поліетиленгліколь; гуарова камедь; полісахаридні кислоти; бентоніти; полівінілпіролідон (повідон); поліметакрилати; гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС); гідроксипропілцделюлоза бо (Кінсеї!тм); егилцелюлоза (Е(ШПосеїм); набряклий крохмаль (наприклад, Майопа!тм 1511 і Єгагсп 1500). До складу цих фармацевтичних композицій входить одна або кілька зв'язувальних речовин і/або адгезивів в межах від приблизно 0,595 до приблизно 2595, відповідно до переважного варіанту від приблизно 0,7595 до приблизно 1595, і відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 195 до приблизно 1095 від загальної маси зазначеної композиції.

Переважною зв'язувальною речовиною, яка використовується, є гідроксипропілметилцелюлоза, яка наділяє когезійними властивостями порошкову суміш зазначеної лікарської форми еплеренону. Зазначені композиції відповідно до переважного варіанту включають гідроксипропілметилцелюлозу як зв'язувальну речовину в межах від приблизно 0,595 до приблизно 1095, відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 195 до 76 приблизно 8595, і відповідно до ще більш переважного варіанту від приблизно 295 до приблизно 495 від загальної маси зазначеної композиції. Використовуватися, як правило, може низькомолекулярна гідроксипропілметилцелюлоза, яка має в'язкість в межах від приблизно 2сП до приблизно 8сСП, хоч перевага віддається в'язкості в межах від приблизно 2сП до приблизно бсП, особливо, в'язкості від приблизно 2сП до приблизно 4сП. В'язкість визначається в 295 розчині у воді при температурі 2020. Вміст метоксильної складової 75 гідроксипропілметилцелюлози становить, як правило, від приблизно 1595 до приблизно 3595, в той час як вміст гідроксипропільної складової знаходиться, як правило, в межах до 15905, відповідно до переважного варіанту в межах від приблизно 295 до приблизно 1295.

Зволожувальні компоненти

Еплеренон, навіть тонкоподрібнений еплеренон, практично не розчиняється у водному розчині. Відповідно, зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають цьому винаходу, можуть факультативно включати як носії один або кілька зволожувальних компонентів, зокрема у разі таблетованих лікарських форм. Такі зволожувальні компоненти відповідно до переважного варіанту підтримують еплеренон в розчині і підвищують біологічну доступність такої фармацевтичної композиції. До відповідних зволожувальних компонентів можуть відноситися, самостійно або в поєднанні, такі зволожувальні компоненти як олеїнова кислота; гліцерилмоностеарат; с сорбітанмоноолеат; сорбітанмонолаурат; триетаноламінолеат; поліоксіетиленсорбітанмоноолеат; поліоксіетиленсорбітанмонолаурат; олеат натрію і лаурилсульфат натрію. Перевага віддається зволожувальним о компонентам, які є аніонними поверхнево-активними речовинами. До складу цих фармацевтичних композицій входить один або кілька зволожувальних компонентів в межах від приблизно 0,195 до приблизно 1595, відповідно до переважного варіанту від приблизно 0,2595 до приблизно 10965, і відповідно до більш переважного варіанту від че приблизно 0,595 до приблизно 595 від загальної маси зазначеної композиції.

Переважним зволожувальним компонентом для таблетованих лікарських форм є лаурилсульфат натрію. До З складу зазначених композицій, що відповідають цьому винаходу, лаурилсульфат натрію як зволожувальний «- компонент входить відповідно до переважного варіанту в межах від приблизно 0,2595 до приблизно 795, відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 0,495 до приблизно 495, і відповідно до ще більш в переважного варіанту в межах від приблизно 0,595 до приблизно 275 від загальної маси зазначеної композиції. ча

Змащувальні речовини

Зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають цьому винаходу, можуть факультативно включати як носії одну або кілька змащувальних речовин і/або компонентів, які підвищують ковзання. До відповідних змащувальних речовин і/або компонентів, які підвищують ковзання, відносяться, самостійно або в поєднанні, « такі змащувальні речовини і/або компоненти, які підвищують ковзання, як гліцерилбегенат (Сотргйо! тм 888); у с стеарати металів (наприклад, стеарати магнію, кальцію і натрію); стеаринова кислота; гідрогенізовані рослинні ц олії (наприклад, біегоїехтм); тальк; віск; Зіеагомейтм; борна кислота; бензоат натрію і ацетат натрію; хлорид "» натрію; ОіІ -лейцин; поліетиленгліколі (наприклад, Сагрожахтм 4000 і Сагрожахтм 6000); олеат натрію; бензоат натрію; ацетат натрію; лаурилсульфат натрію; стеарилфумарат натрію (Ргимтм); і лаурилсульфат магнію. До складу цих фармацевтичних композицій входить одна або кілька змащувальних речовин в межах від приблизно - 0,195 до приблизно 1095, відповідно до переважного варіанту від приблизно 0,295 до приблизно 8595, і відповідно їз до більш переважного варіанту від приблизно 0,2595 до приблизно 595 від загальної маси зазначеної композиції.

Переважною змащувальною речовиною, яка використовується для зниження тертя між обладнанням і - гранулятом в процесі пресування, є стеарат магнію. їз 20 Речовини, які перешкоджають прилипанню, або компоненти, які підвищують ковзання

Зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають цьому винаходу, можуть факультативно включати як -. носій одну або кілька речовин, які перешкоджають прилипанню, або компонентів, які підвищують ковзання. До придатних речовин, які перешкоджають прилипанню, або компонентів, які підвищують ковзання, відносяться, самостійно або в поєднанні, такі речовини, які перешкоджають прилипанню, як тальк, кукурудзяний крохмаль, Сар-О-5іїтм, Зуоіїатм, ОСІ -лейцин, лаурилсульфат натрію і стеарати металів. До складу цих фармацевтичних

Ге) композицій входить одна або кілька речовин, які перешкоджають прилипанню, або компонентів, які підвищують ковзання, в межах від приблизно 0,195 до приблизно 1595, відповідно до переважного варіанту від приблизно о 0,2595 до приблизно 10595, і відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 0,595 до приблизно 595 від загальної маси зазначеної композиції. 60 Тальк є переважною речовиною, яка перешкоджає прилипанню, або компонентом, який підвищує ковзання, яка використовується для зниження прилипання лікарської форми до поверхні обладнання, а також для зниження заряду статичної електрики в зазначеній суміші. До складу зазначених композицій відповідно до переважного варіанту тальк входить в межах від приблизно 0,195 до приблизно 1095, відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 0,2595 до приблизно 5905, і відповідно до ще більш переважного варіанту від бо приблизно 0,595 до приблизно 295 від загальної маси зазначеної композиції.

У фармацевтичній галузі відомі інші носії (такі як барвні речовини, коригенти і підсолоджувальні речовини), а також способи введення, які можуть використовуватися при отриманні фармацевтичних композицій, відповідних цьому винаходу. Таблетки можуть мати покриття або бути непокритими.

Відповідно до одного з варіантів здійснення цього винаходу зазначені фармацевтичні композиції включають тонкоподрібнений еплеренон в необхідній кількості і один або кілька целюлозних носіїв. Зазначений термін "целюлозні носії" означає носії, які включають целюлозу або похідну целюлози, такі як очищена целюлоза; мікрокристалічна целюлоза; алкілцелюлоза, їхні похідні і солі (наприклад, метилцелюлозу, натрійкарбоксиметилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, кроскармелозу натрію, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу тощо). Відповідно до переважного варіанту як мінімум одним носієм є целюлоза, /о яка обрана із групи, яка включає С і-Св-алкілцелюлози, їхні похідні і солі. Відповідно до ще більш переважного варіанту зазначену целюлозу обирають із групи, яка включає гідроксіалкілалкілцелюлози, їхні похідні і солі.

Відповідно до ще більш переважного варіанту зазначену целюлозу обирають із групи, яка включає гідрокси(Со-С-алкіл)уС.-С-алкіл)уцелюлози, їхні похідні і солі.

Ці фармацевтичні композиції, які включають тонкоподрібнений еплеренон в необхідній кількості, і один або кілька целюлозних носіїв, відповідно до переважного варіанту додатково включають один або кілька носіїв, обраних із групи, яка включає розріджувачі, дезінтегратори, зв'язувальні речовини, зволожувальні компоненти, змащувальні речовини і речовини, які перешкоджають прилипанню. Відповідно до більш переважного варіанту ці фармацевтичні композиції включають один або кілька носіїв, обраних із групи, яка включає лактозу, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, гідроксипропілметилцелюлозу, лаурилсульфат натрію, 2о стеарат магнію і тальк. Відповідно до ще більш переважного варіанту ці фармацевтичні композиції включають моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію і гідроксипропілметилцелюлозу.

Відповідно до ще більш переважного варіанту ці фармацевтичні композиції додатково включають один або кілька носіїв, обраних із групи, яка включає лаурил сульфат натрію, стеарат магнію і тальк.

Окремі фармацевтично прийнятні носії, описані у вищезазначеному варіанті здійснення цього винаходу, сч ов Можуть факультативно замінятися, у разі необхідності, іншими придатними носіями. Прийнятні замінні носії хімічно сумісні як з еплереноном, так і з іншими носіями. Незважаючи на можливість використання інших і) розріджувачів, дезінтеграторів, зв'язувальних речовин і адгезивів, зволожувальних компонентів, змащувальних речовин і/або речовин, які перешкоджають прилипанню, або компонентів, які підвищують ковзання, було встановлено, однак, що зазначені фармацевтичні композиції, які включають тонкоподрібнений еплеренон, «- зо лактозу, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію і тгідроксипропілметилцелюлозу, а також факультативно лаурилсульфат натрію, стеарат магнію і/або тальк, мають чудове поєднання фармакокінетичних, - хімічних і/або фізичних властивостей відносно інших таких композицій. «-

Відповідно до іншого варіанту здійснення цього винаходу, зазначена фармацевтична композиція включає: від приблизно 195(мас.) до приблизно 9595(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; - від приблизно 59б(мас.) до приблизно 9995(мас.) фармацевтично прийнятного розріджувача; ї- від приблизно 0,590(мас.) до приблизно З09б(мас.) фармацевтично прийнятного дезінтегратора; і від приблизно 0,590(мас.) до приблизно 2590(мас.) фармацевтично прийнятної зв'язувальної речовини. Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,2595(мас.) до приблизно 1596(мас.) фармацевтично прийнятного зволожувального компонента; від приблизно 0,190(мас.) до приблизно «

ЛОУо(мас.) фармацевтично прийнятної змащувальної речовини; від приблизно 0,195(мас.) до приблизно шщ с 1596(мас.) фармацевтично прийнятної речовини, яка перешкоджає прилипанню. . Зазначений термін "масовий процент" (Уб(мас.)), використаний в цьому описі, означає масовий процент и? певного інгредієнта, виходячи з загальної маси всіх інгредієнтів зазначеної композиції.

У відповідності з ще одним варіантом здійснення цього винаходу зазначена фармацевтична композиція

Включає тонкоподрібнений еплеренон і целюлозний носій, причому зазначені композиції виготовлені у вигляді -І пероральних стандартних дозованих лікарських форм, в переважному варіанті таблеток або капсул. Відповідно до переважного варіанту зазначена композиція додатково включає один або кілька носіїв, обраних із групи, яка о включає моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, гідроксипропілметилцелюлозу, - лаурилсульфат натрію, тальк і стеарат магнію. Особлива перевага віддається тому, щоб різні компоненти 5р зазначеної композиції були присутніми в кількостях або масових частках, вказаних далі. ве Відповідно до ще одного варіанту здійснення цього винаходу зазначені фармацевтичні композиції мають

Кк форму стандартних дозованих таблеток або капсул.

Відповідно до ще одного варіанту здійснення цього винаходу зазначені фармацевтичні композиції, які включають тонкоподрібнений еплеренон і один або кілька носіїв, мають пероральну стандартну дозовану форму, придатну для перорального одно- або дворазового введення на день. Відповідно до ще більш переважного варіанту ці фармацевтичні композиції включають тонкоподрібнений еплеренон і один або кілька носіїв, обраних (Ф, із групи, яка включає моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, ка гідроксипропілметилцелюлозу, лаурилсульфат натрію, тальк і стеарат магнію. Особлива перевага віддається тому, щоб різні компоненти зазначеної композиції були присутніми в кількостях або масових частках, вказаних во далі.

Відповідно до ще одного варіанту здійснення цього винаходу зазначені фармацевтичні композиції включають тонкоподрібнений еплеренон і один або кілька носіїв, які у разі перорального введення пацієнту-людині, що потребує їх, забезпечують після перорального введення терапевтичний ефект як блокатори рецепторів альдостерону протягом проміжку часу від приблизно 12 год до приблизно 24год., відповідно до переважного 65 варіанту протягом як мінімум приблизно 24 год. Відповідно до ще більш переважного варіанту ці фармацевтичні композиції включають тонкоподрібнений еплеренон і один або кілька носіїв, обраних із групи, яка включає моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, гідроксипропілметилцелюлозу, лаурилсульфат натрію, тальк і стеарат магнію. Особлива перевага віддається тому, щоб різні компоненти зазначеної композиції були присутніми в кількостях або масових частках, вказаних далі.

Відповідно до ще одного варіанту здійснення цього винаходу, зазначені фармацевтичні композиції включають тонкоподрібнений еплеренон і один або кілька носіїв, які у разі перорального введення пацієнту-людині, що потребує їх, спричиняють після приймання зазначеної композиції всередину середнє збільшення концентрації реніну в сироватці крові, яке становить як мінімум приблизно 1095, протягом проміжку часу від приблизно 12год. до приблизно 24год., відповідно до переважного варіанту протягом приблизно 24год. Відповідно до ще більш 7/0 переважного варіанту ці фармацевтичні композиції включають тонкоподрібнений еплеренон і один або кілька носіїв, обраних із групи, яка включає моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, гідроксипропілметилцелюлозу, лаурилсульфат натрію, тальк і стеарат магнію. Особлива перевага віддається тому, щоб різні компоненти зазначеної композиції були присутніми в кількостях або масових частках, вказаних далі.

Відповідно до ще одного варіанту здійснення цього винаходу зазначені фармацевтичні композиції включають тонкоподрібнений еплеренон і один або кілька носіїв, які у разі перорального введення пацієнту-людині, що потребує їх,сСПричиняють після приймання зазначеної композиції всередину середнє збільшення концентрації альдостерону в сироватці крові, яке становить як мінімум приблизно 5095, протягом проміжку часу від приблизно 12год. до 24год., відповідно до переважного варіанту протягом приблизно 24 год. Відповідно до ще більш 2о переважного варіанту ці фармацевтичні композиції включають тонкоподрібнений еплеренон і один або кілька носіїв, обраних із групи, яка включає моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, гідроксипропілметилцелюлозу, лаурилсульфат натрію, тальк і стеарат магнію. Особлива перевага віддається тому, щоб різні компоненти зазначеної композиції були присутніми в кількостях або масових частках, вказаних далі. сч

Відповідно до ще одного варіанту здійснення цього винаходу, зазначені фармацевтичні композиції включають тонкоподрібнений еплеренон і один або кілька носіїв, які у разі перорального введення пацієнту-людині, що і) потребує їх, спричиняють після приймання зазначеної композиції всередину середнє зниження діастолічного кров'яного тиску, яке становить як мінімум приблизно 595, протягом проміжку часу від приблизно 12 год до 24 год, відповідно до переважного варіанту протягом приблизно 24год. Відповідно до ще більш переважного «- зо варіанту ці фармацевтичні композиції включають тонкоподрібнений еплеренон і один або кілька носіїв, обраних із групи, яка включає моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, - гідроксипропілметилцелюлозу, лаурилсульфат натрію, тальк і стеарат магнію. Особлива перевага віддається «- тому, щоб різні компоненти зазначеної композиції були присутніми в кількостях або масових частках, вказаних далі. «

Відповідно до ще одного варіанту здійснення цього винаходу зазначені фармацевтичні композиції включають ї- тонкоподрібнений еплеренон і один або кілька носіїв, які у разі перорального введення пацієнту-людині, що потребує їх, спричиняють після приймання зазначеної композиції всередину середнє підвищення 0494 (40 співвідношення натрію/калію в сечі людей протягом проміжку часу від приблизно 12год. до 24год., відповідно до переважного варіанту протягом приблизно 24год. Відповідно до ще більш переважного варіанту ці « фармацевтичні композиції включають тонкоподрібнений еплеренон і один або кілька носіїв, обраних ізгрупи, яка пл») с включає моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, гідроксипропілметилцелюлозу, . лаурилсульфат натрію, тальк і стеарат магнію. Особлива перевага віддається тому, щоб різні компоненти и?» зазначеної композиції були присутніми в кількостях або масових частках, вказаних далі. Лікарські форми з негайним вивільненням лікарської речовини Пероральна доставка зазначених фармацевтичних композицій, що

Відповідають цьому винаходу, може включати композиції з негайним вивільненням лікарської речовини, а також -І композиції з регульованим вивільненням лікарської речовини. Відповідно до переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції мають форму таблеток або капсул із негайним вивільненням лікарської речовини. ве Зазначені композиції з негайним вивільненням лікарської речовини включають тонкоподрібнений еплеренон в - кількості, достатній для забезпечення необхідної добової дози еплеренону, тобто в кількості від приблизно 10мг до приблизно 100Омг, відповідно до більш переважного варіанту в кількості від приблизно 20мг до ве приблизно 40Омг, відповідно до ще більш переважного варіанту в кількості від приблизно 25мг до приблизно шк 200мг, відповідно до ще більш переважного варіанту в кількості від приблизно 25мг до приблизно 150ОМмгГ, і відповідно до ще більш переважного варіанту в кількості від приблизно 5Омг до 10Омг. Таблетка або капсула з негайним вивільненням лікарської речовини, призначена для одноразового приймання протягом дня, включає дв еплеренон в кількості, наприклад, від приблизно 50мг до приблизно 10Омг. Відповідно до переважного варіанту та ж сама порція може використовуватися для отримання таблеток (або капсул) іншої ефективності за

Ф) допомогою пресування таблеток різних розмірів (або за допомогою включення лікарської речовини в желатинові ка капсули різних розмірів або ж за допомогою заповнення зазначених капсул різною кількістю зазначеної лікарської речовини). Незважаючи на те, що кількість еплеренону в таких нових композиціях відповідно до бо переважного варіанту знаходиться в межах, які раніше обговорювалися, зазначені лікарські форми можуть також бути придатними для введення такої кількості еплеренону, яка виходить за межі розкритих діапазонів дозування.

Профіль розчинення

Зазначеними композиціями, що відповідають цьому винаходу, відповідно до переважного варіанту є композиції з негайним вивільненням лікарської речовини, з яких приблизно 5095 тонкоподрібненого еплеренону 65 розчиняється іп міго протягом приблизно 15хв., відповідно до більш переважного варіанту як мінімум приблизно 8095 еплеренону розчиняється іп міго протягом приблизно ЗОхв., і відповідно до ще більш переважного варіанту як мінімум приблизно 9095 еплеренону розчиняється іп мйго протягом приблизно 45хв. із використанням. 195 розчину додецилсульфату натрію (505) у воді як розчинювальному середовищі при температурі 37 С при аналізі розчинності, обговорення якого приводиться далі. Відповідно до більш переважного варіанту іп мйго розчинювальним середовищем при проведенні зазначеного аналізу є 0,1М розчин НСІ у воді при температурі 372С, і приблизно 5095 тонкоподрібненого еплеренону розчиняється протягом приблизно 20хв., приблизно 8090 розчиняється протягом приблизно 45хв. і більш ніж приблизно 9095 розчиняється протягом приблизно 9Охв.

Відповідно до більш переважного варіанту приблизно 5095 тонкоподрібненого еплеренону розчиняється протягом приблизно 15хв., приблизно 8095 розчиняється протягом приблизно ЗОхв. і приблизно 9095 або більше 70 розчиняється протягом приблизно 45хв.

Профіль дезінтеграції

Відповідно до переважного варіанту носії для композицій з негайним вивільненням лікарської речовини підбираються таким чином, щоб забезпечувався час дезінтеграції, який становить менш ніж приблизно ЗОхв., відповідно до переважного варіанту приблизно 20хв. або менше, відповідно до більш переважного варіанту 75 приблизно 18хв. або менше і відповідно до ще більш переважного варіанту приблизно 14хв. або менше.

Розмір частинок і реологічні властивості гранулята

Незважаючи на те, що зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають цьому винаходу, можуть бути отримані шляхом, наприклад, безпосереднього включення лікарської речовини в желатинову капсулу або безпосереднього пресування, їх відповідно до переважного варіанту отримують способом мокрої грануляції перед включенням лікарської речовини в желатинову капсулу або пресуванням. При мокрому гранулюванні, нарівні з іншим, відбувається ущільнення зазначених композицій, наслідком чого є поліпшення реологічних властивостей, поліпшення характеристик здатності до пресування і полегшення дозування або розподілу (розливу з дозуванням) готових композицій. Середній розмір частинок гранулята відповідно до переважного варіанту забезпечує можливість зручного переміщення і технологічного оброблення і, у разі таблеток, Ге забезпечує можливість отримання суміші, яка піддається безпосередньому пресуванню, що забезпечує о можливість отримання фармацевтично прийнятних таблеток. Необхідний насипний об'єм утруски і об'ємна щільність зазначеного гранулята знаходяться, як правило, в межах від приблизно 0,Зг/мл до приблизно 1,Ог/мл, відповідно до переважного варіанту в межах від приблизно 0,4г/мл до приблизно 0,8г/мл.

Твердість ч

Для отримання таблетованих лікарських форм зазначена фармацевтична композиція в кількості, достатній для виготовлення однорідної партії таблеток, піддається таблетуванню на традиційній промисловій таблетковій т машині з нормальним тиском стиснення (наприклад, в межах від приблизно 1КН до приблизно 50ОКН). Може ч-- використовуватися будь-яка твердість таблеток, зручна з точки зору переміщення, виготовлення, зберігання і приймання всередину. Прийнятна, як правило, твердість в межах від приблизно З,5КкП до приблизно 22КП, т причому для 25мг таблеток переважна твердість в межах від приблизно З,5КкП до приблизно 9КП, для 50мг ч- таблеток переважна твердість в межах від приблизно 5кП до приблизно 13КП і для 100мг таблеток переважна твердість в межах від приблизно 8КкП до приблизно 22кКП. Зазначена суміш, однак, не повинна стискуватися до такої міри, щоб це в подальшому викликало ускладнення з гідратацією при дії шлункового соку. «

Крихкість

Для таблетованих лікарських форм відповідно до переважного варіанту крихкість таблетки повинна - с становити менш ніж приблизно 0,895, відповідно до більш переважного варіанту менш ніж приблизно 0,495. а Переважні композиції "» Відповідно до переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції даного варіанту здійснення цього винаходу включають: від приблизно 195(мас.) до приблизно 9095(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; -і від приблизно 59б(мас.) до приблизно 9095(мас.) лактози; 1» від приблизно 59б(мас.) до приблизно 9095(мас.) мікрокристалічної целюлози; і від приблизно 0,590(мас.) до приблизно 1095(мас.) гідроксипропілметилцелюлози. - Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 195(мас.) до 1» 50 приблизно 10905(мас.) кроскармелози натрію; від приблизно 0,190(мас.) до приблизно 79(мас.) лаурилсульфату натрію; від приблизно 0,190(мас.) до приблизно 1095(мас.) тальку; і/або від приблизно 0,195(мас.) до приблизно -. й 1095(мас.) стеарату магнію.

Відповідно до більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції даного варіанту здійснення цього винаходу включають: від приблизно 1995(мас.) до приблизно 4095(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 3290(мас.) до приблизно 5290(мас.) лактози; о від приблизно 890(мас.) до приблизно 2895(мас.) мікрокристалічної целюлози; іме) від приблизно 195(мас.) до приблизно 1095(мас.) кроскармелози натрію; і від приблизно 195(мас.) до приблизно 890(мас.) гідроксипропілметилцелюлози. 60 Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,190(мас.) до приблизно 795(мас.) лаурилсульфату натрію; від приблизно 0,190(мас.) до приблизно 10905(мас.) тальку; і від приблизно 0,190(мас.) до приблизно 1095(мас.) стеарату магнію. Відповідно до переважного варіанту гідроксипропілметилцелюлоза має в'язкість від приблизно 2сП до приблизно 8сП, відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 2сП до приблизно бсП, як вказувалося раніше. Зазначені композиції 65 відповідно до переважного варіанту мають форму стандартних дозованих таблеток.

Відповідно до ще більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції даного варіанту здійснення цього винаходу включають: від приблизно 2490(мас.) до приблизно З590(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 3790(мас.) до приблизно 4705(мас.) лактози; від приблизно 1395(мас.) до приблизно 2395(мас.) мікрокристалічної целюлози; від приблизно 290(мас.) до приблизно боб(мас.) кроскармелози натрію; і від приблизно 290(мас.) до приблизно 495(мас.) гідроксипропілметилцелюлози.

Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,2595(мас.) до приблизно 490(мас.) лаурилсульфату натрію; від приблизно 0,195(мас.) до приблизно 590(мас.) тальку; і від 76 приблизно 0,2595(мас.) до приблизно 5БоОб(мас.) стеарату магнію. Відповідно до переважного варіанту гідроксипропілметилцелюлоза має в'язкість від приблизно 2сП до приблизно 8сП, як вказувалося раніше.

Відповідно до ще більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції даного варіанту здійснення цього винаходу включають: від приблизно 2890(мас.) до приблизно З195(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 4195(мас.) до приблизно 4390(мас.) моногідрату лактози; від приблизно 1795(мас.) до приблизно 1995(мас.) мікрокристалічної целюлози; від приблизно 4,5905(мас.) до приблизно 5,590(мас.) кроскармелози натрію; і від приблизно 2,595(мас.) до приблизно З,590(мас.) гідроксипропілметилцелюлози.

Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,590(мас.) до приблизно 1,596(мас.) лаурилсульфату натрію; від приблизно 0,595(мас.) до приблизно 1,590(мас.) тальку; і від приблизно 0,2595(мас.) до приблизно 0,7590(мас.) стеарату магнію. Відповідно до переважного варіанту гідроксипропілметилцелюлоза має в'язкість від приблизно 2сП до приблизно 4сП, як вказувалося раніше.

Відповідно до ще більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції даного варіанту здійснення цього винаходу мають форму покритої або непокритої стандартної дозованої таблетки, де зазначена сч Непокрита таблетка або зазначена покрита таблетка перед нанесенням покриття включає: приблизно 29,495(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; і) приблизно 4295(мас.) лактози; приблизно 18,195(мас.) мікрокристалічної целюлози; приблизно 590(мас.) кроскармелози натрію; «- зо приблизно З9о(мас.) гідроксипропілметилцелюлози; приблизно 195(мас.) лаурилсульфату натрію; - приблизно 195(мас.) тальку; і - приблизно 0,590(мас.) стеарату магнію.

Відповідно до іншого варіанту зазначені фармацевтичні композиції даного варіанту здійснення цього « з5 винаходу включають: ча від приблизно 20мг до приблизно 11Омг тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно ЗОмг до приблизно 15Омг лактози; від приблизно 1Омг до приблизно 7Омг мікрокристалічної целюлози; і від приблизно 1мг до приблизно 15мг гідроксипропілметилцелюлози. «

Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно їмг до приблизно пт») с 25мг кроскармелози натрію; від приблизно 0,25мг до приблизно 5мг лаурилсульфату натрію; від приблизно 0,5мг до приблизно 5мг тальку; і від приблизно 0,5мг до приблизно Змг стеарату магнію. Відповідно до переважного з варіанту гідроксипропілметилцелюлоза має в'язкість від приблизно 2сП до приблизно 8сП, відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 2сП до приблизно бсП, як обговорювалося раніше.

Відповідно до іншого варіанту зазначені фармацевтичні композиції даного варіанту здійснення цього -І винаходу включають: від приблизно 2Змг до приблизно 27мг тонкоподрібненого еплеренону; пи від приблизно З4мг до приблизно Звмг лактози; - від приблизно 14мг до приблизно 17мг мікрокристалічної целюлози; від приблизно Змг до приблизно бмг кроскармелози натрію; і ве від приблизно 1мг до приблизно 4мг гідроксипропілметилцелюлози. як Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,25мг до приблизно 1,5мг лаурилсульфату натрію; від приблизно 0,25мг до приблизно 1,5мг тальку; і від приблизно 0,1мг до приблизно 1мг стеарату магнію. Відповідно до переважного варіанту гідроксипропілметилцелюлоза має в'язкість від приблизно 2сП до приблизно бсП, як обговорювалося раніше. Зазначені композиції відповідно до переважного варіанту мають форму стандартних дозованих таблеток.

Ф) Відповідно до іншого варіанту зазначені фармацевтичні композиції даного варіанту здійснення цього ка винаходу включають: від приблизно 48мг до приблизно 52мг тонкоподрібненого еплеренону; во від приблизно 7Омг до приблизно 7Змг лактози; від приблизно 29мг до приблизно ЗЗмг мікрокристалічної целюлози; від приблизно бмг до приблизно 1Омг кроскармелози натрію; і від приблизно 4мг до приблизно бмг гідроксипропілметилцелюлози.

Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 1мг до приблизно 65 2,5мг лаурилсульфату натрію; від приблизно 1мг до приблизно 2,5мг тальку; і від приблизно 0,5мг до приблизно 1,5мг стеарату магнію. Відповідно до переважного варіанту гідроксипропілметилцелюлоза має в'язкість від приблизно 2сСП до приблизно бсП, як обговорювалося раніше. Зазначені композиції відповідно до переважного варіанту мають форму стандартних дозованих таблеток.

Відповідно до іншого варіанту зазначені фармацевтичні композиції даного варіанту здійснення цього винаходу включають: від приблизно 98мг до приблизно 102мг тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 141мг до приблизно 145мг лактози; від приблизно бОмг до приблизно б4мг мікрокристалічної целюлози; від приблизно 1бмг до приблизно 18мг кроскармелози натрію; і 70 від приблизно Умг до приблизно 11мг гідроксипропілметилцелюлози.

Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно Змг до приблизно 4мг лаурилсульфату натрію; від приблизно Змг до приблизно 4мг тальку; і від приблизно 1мг до приблизно 2мг стеарату магнію. Відповідно до переважного варіанту гідроксипропілметилцелюлоза має в'язкість від приблизно 2СП до приблизно бсП, як обговорювалося раніше. Зазначені композиції відповідно до переважного варіанту /5 мають форму стандартних дозованих таблеток.

Відповідно до іншого варіанту зазначені фармацевтичні композиції, відповідні даному варіанту здійснення цього винаходу, включають лактозу, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, гідроксипропілметилцелюлозу, лаурил сульфат натрію, тальк і стеарат магнію.

Відповідно до ще одного варіанту здійснення цього винаходу зазначені фармацевтичні композиції 2о вивільняють іп міго як мінімум 50905 еплеренону, який входить до складу зазначеної композиції, протягом приблизно 15хв. в середовищі, яке містить додецилсульфат натрію (505). Відповідно до більш переважного варіанту приблизно 5095 тонкоподрібненого еплеренону розчиняється протягом приблизно 20хв., приблизно 8090 розчиняється протягом приблизно 45хв. і більш ніж приблизно 9095 розчиняється протягом приблизно УОхв. при використанні для аналізу 0,1М розчину НС. Відповідно до ще більш переважного варіанту приблизно 5095 с тонКоподрібненого еплеренону розчиняється протягом приблизно 15хв., приблизно 8095 розчиняється протягом приблизно ЗОхв. і приблизно 9095 або більше розчиняється протягом приблизно 45хв. і)

Відповідно до ще одного варіанту здійснення цього винаходу зазначені фармацевтичні композиції включають тонкоподрібнений еплеренон і один або кілька носіїв в пероральній стандартній дозованій формі, придатній для одно-або дворазового перорального введення в день і здатної до вивільнення іп мійго як мінімум 5095 - зо еплеренону, який входить до складу зазначеної композиції, протягом приблизно 15хв. в середовищі, яке містить додецилсульфат натрію (505). Відповідно до більш переважного варіанту приблизно 5095 тонкоподрібненого - еплеренону розчиняється протягом приблизно 20хв. при використанні для аналізу 0,1М розчину НСЇ. Відповідно «- до ще більш переважного варіанту приблизно 5095 тонкоподрібненого еплеренону розчиняється протягом приблизно 15бхв., приблизно 8095 розчиняється протягом приблизно ЗОхв. і приблизно 9095 або більше -

Зв розчиняється протягом приблизно 45хв. Відповідно до ще більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні ї- композиції включають еплеренон і один або кілька носіїв, вибираних із групи, яка включає моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, кроскармелозу натрію, гідроксипропілметилцелюлозу, лаурилсульфат натрію, тальк і стеарат магнію. Особлива перевага віддається тому, щоб різні компоненти зазначеної композиції були присутніми в кількостях або масових частках, вказаних раніше. «

Відповідно до іншого варіанту зазначені фармацевтичні композиції даного варіанту здійснення цього з с винаходу включають: від приблизно 1590(мас.) до приблизно З590(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; ;» від приблизно 4895(мас.) до приблизно 680(мас.) лактози; від приблизно 295(мас.) до приблизно 2290(мас.) мікрокристалічної целюлози; і від приблизно 0,195(мас.) до приблизно 1095(мас.) кроскармелози натрію. -І Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,190(мас.) до приблизно 795(мас.) лаурилсульфату натрію; від приблизно 0,190(мас.) до приблизно 1095(мас.) тальку; від о приблизно 0,195(мас.) до приблизно 10905(мас.) стеарату магнію; і від приблизно 0,190(мас.) до приблизно - 1095(мас.) колоїдного діоксиду кремнію. Зазначені композиції відповідно до переважного варіанту мають форму стандартних дозованих капсул. ве Відповідно до ще більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції даного варіанту

Кк здійснення цього винаходу включають: від приблизно 2090(мас.) до приблизно З09о(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 5395(мас.) до приблизно 6Зоб(мас.) лактози; від приблизно 6,590(мас.) до приблизно 16,595(мас.) мікрокристалічної целюлози; і від приблизно 0,5905(мас.) до приблизно боб(мас.) кроскармелози натрію.

Ф) Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,2595(мас.) до ка приблизно 490(мас.) лаурилсульфату натрію; від приблизно 0,595(мас.) до приблизно 590(мас.) тальку; і від приблизно 0,2590(мас.) до приблизно 590о(мас.) стеарату магнію; і від приблизно 0,190(мас.) до приблизно бо Зв(мас.) колоїдного діоксиду кремнію.

Відповідно до ще більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції даного варіанту здійснення цього винаходу включають: від приблизно 2390(мас.) до приблизно 2790(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 569б(мас.) до приблизно бОЗо(мас.) моногідрату лактози; 65 від приблизно 9,590(мас.) до приблизно 13,595(мас.) мікрокристалічної целюлози; і від приблизно 0,5905(мас.) до приблизно З3,595(мас.) кроскармелози натрію.

Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,2595(мас.) до приблизно 1,590(мас.) лаурилсульфату натрію; від приблизно 195(мас.) до приблизно 495(мас.) тальку; і від приблизно 0,195(мас.) до приблизно 195(мас.) стеарату магнію; і від приблизно 0,195(мас.) до приблизно 59б(мас.) колоїдного діоксиду кремнію.

Відповідно до ще більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції даного варіанту здійснення цього винаходу, які мають форму капсули, включають: приблизно 25,090(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; приблизно 57,995(мас.) лактози; 76 приблизно 11,395(мас.) мікрокристалічної целюлози; приблизно 290(мас.) кроскармелози натрію; приблизно 0,595(мас.) лаурилсульфату натрію; приблизно 2,590(мас.) тальку; приблизно 0,390(мас.) стеарату магнію; і приблизно 0,595(мас.) колоїдного діоксиду кремнію.

Відповідно до іншого варіанту зазначені фармацевтичні композиції даного варіанту здійснення цього винаходу включають: від приблизно 20мг до приблизно 11Омг тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 48мг до приблизно 242мг лактози; і від приблизно 2мг до приблизно 56бмг мікрокристалічної целюлози.

Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,25мг до приблизно 18мг кроскармелози натрію; від приблизно 0,1мг до приблизно 5мг лаурилсульфату натрію; від приблизно 0,5мг до приблизно 8мг тальку; від приблизно 0,1мг до приблизно 5мг стеарату магнію; і від приблизно 0,1мг до приблизно 5мг колоїдного діоксиду кремнію. сч

Відповідно до іншого варіанту зазначені фармацевтичні композиції даного варіанту здійснення цього о винаходу включають: від приблизно 2Змг до приблизно 27мг тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 5бмг до приблизно бОомг лактози; від приблизно 9,5мг до приблизно 13,5мг мікрокристалічної целюлози; і «- зо від приблизно 0,5мг до приблизно 3,5мг кроскармелози натрію.

Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,1мг до приблизно - 1,5мг лаурилсульфату натрію; від приблизно 0,25мг до приблизно 4,5мг тальку; від приблизно 0,1мг до «- приблизно 1,5мг стеарату магнію; і від приблизно 0,195(мас.) до приблизно 2,596(мас.) колоїдного діоксиду кремнію. Зазначені композиції відповідно до переважного варіанту мають форму стандартних дозованих капсул. «

Відповідно до іншого варіанту зазначені фармацевтичні композиції даного варіанту здійснення цього ї- винаходу включають: від приблизно 48мг до приблизно 52мг тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 114мг до приблизно 118мг лактози; від приблизно 21мг до приблизно 25мг мікрокристалічної целюлози; і « від приблизно 2мг до приблизно бмг кроскармелози натрію. з с Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 1мг до приблизно 2,5мг лаурилсульфату натрію; від приблизно 2мг до приблизно 8мг тальку; від приблизно 0,25мг до приблизно ;» 1,5мг стеарату магнію; і від приблизно 0,195(мас.) до приблизно Зоо(мас.) колоїдного діоксиду кремнію.

Зазначені композиції відповідно до переважного варіанту мають форму стандартних дозованих капсул.

Відповідно до іншого варіанту зазначені фармацевтичні композиції даного варіанту здійснення цього -І винаходу включають: від приблизно 98мг до приблизно 102мг тонкоподрібненого еплеренону; пи від приблизно 229мг до приблизно 234мг лактози; - від приблизно 4Змг до приблизно 48мг мікрокристалічної целюлози; і від приблизно бмг до приблизно 10мг кроскармелози натрію. ве Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,5мг до приблизно як 4мг лаурилсульфату натрію; від приблизно 8мг до приблизно 12мг тальку; від приблизно 0,5мг до приблизно Змг стеарату магнію; і від приблизно О,5мг до приблизно 4мг колоїдного діоксиду кремнію. Зазначені композиції відповідно до переважного варіанту мають форму стандартних дозованих капсул.

Пероральні лікарські форми з регульованим вивільненням лікарської речовини

Пероральна доставка зазначених фармацевтичних композицій, що відповідають цьому винаходу, може

Ф) включати лікарські форми з регульованим вивільненням лікарської речовини, включаючи лікарські форми з ка регульованим вивільненням лікарської речовини, добре відомі в даній галузі, які забезпечують пролонговану або тривалу доставку зазначеного лікарського засобу в шлунково-кишковий тракт будь-якою кількістю механізмів. бо Такі механізми пролонгованого або тривалого вивільнення лікарської речовини можуть включати (однак ними не обмежуватися) чутливе до рН вивільнення лікарської речовини зі стандартної дозованої форми, засноване на зміні рН тонкого відділу кишечнику; повільне руйнування таблетки або капсули; затримку в шлунку, засновану на фізичних властивостях лікарської форми; біоадгезію стандартної дозованої форми до слизової вистілки шлунково-кишкового тракту; або ферментативне вивільнення еплеренону з зазначеної стандартної дозованої 65 форми. Передбачуваний ефект полягає в продовженні періоду часу, протягом якого еплеренон доставляється до місця дії, за допомогою маніпулювання зазначеною стандартною дозованою формою. Таким чином, лікарські форми з ентеросолюбільним покриттям і лікарські форми з регульованим вивільненням лікарської речовини і ентеросолюбільним покриттям виявляються в межах обсягу цього винаходу.

Зазначені композиції з регульованим вивільненням лікарської речовини включають тонкоподрібнений еплеренон в необхідній кількості, відповідно до переважного варіанту в діапазоні, який обговорювався раніше, тобто в кількості від приблизно 1Омг до приблизно 100Омг, відповідно до більш переважного варіанту в кількості від приблизно 20мг до 400Омг, відповідно до ще більш переважного варіанту в кількості від приблизно 25мг до 20Омг, і відповідно до ще більш переважного варіанту в кількості від приблизно 25мг до 150мг.

Переважні композиції з регульованим вивільненням лікарської речовини мають форму таблеток або капсул, /о зокрема, таблеток або капсул, які включають тонкоподрібнений еплеренон в кількості 25мг, 100мг або 15Омг.

Зазначеним композиціям із регульованим вивільненням лікарської речовини може надаватися або може не надаватися разова стандартна дозована форма. Таким композиціям із регульованим вивільненням лікарської речовини, однак, відповідно до переважного варіанту надається стандартна дозована пероральна форма.

Таблетка або капсула з контрольованим вивільненням лікарської речовини для одноразового введення протягом /5 дня, як правило, включає еплеренон в межах від приблизно 25мг до приблизно 150мг.

Дозована форма з регульованим вивільненням лікарської речовини згідно з визначенням, приведеним в

Фармакопеї США ХХІЇ, включає дозовані форми із пролонгованим вивільненням лікарської речовини, які дозволяють як мінімум в два рази зменшити частоту введення дози в порівнянні з лікарським засобом, представленим у вигляді традиційної дозованої лікарської форми, і дозовані форми з уповільненим вивільненням лікарської речовини, які виділяють зазначену лікарську речовину в інший час, а не відразу ж після введення. Зазначена композиція з регульованим вивільненням лікарської речовини може бути і, відповідно до переважного варіанту, являє собою лікарську форму із тривалим вивільненням лікарської речовини або лікарську форму з уповільненим/модифікованим вивільненням лікарської речовини.

Один із типів композиції з регульованим вивільненням лікарської речовини, наприклад, забезпечує сч об регульоване вивільнення лікарської речовини за допомогою матричної таблетованої композиції. Придатними матеріалами для утворення матриці є воски (наприклад, карнаубський віск, бджолиний віск, парафіновий віск, і) церезин, шелак, жирні кислоти і жирні спирти); масла, затвердлі масла або жири (наприклад, затвердла рапсова олія, касторова олія, яловичий жир, пальмова олія і соєва олія); полімери (наприклад, гідроксипропілцелюлоза, полівінілпіролідон, гідроксипропілметилцелюлоза, поліетиленгліколь, метакрилати (РММА --

Зо (поліметилметакрилат) і карбомер); альгінати; ксантанова смола; і інші носії, відомі рядовим фахівцям в даній галузі. До числа інших придатних матричних таблетованих матеріалів відносяться (однак ними не обмежуються) - мікрокристалічна целюлоза, порошкова целюлоза, гідроксипропілцелюлоза і етилцелюлоза. Композиції 3 п регульованим вивільненням лікарської речовини інших типів можуть забезпечувати регульоване вивільнення лікарської речовини завдяки використанню гранулятів, покритих порошків, таблеток тощо, за допомогою -

Зз5 Використання багатошаровості і/або використання відповідних покриттів. До інших композицій з регульованим ї- вивільненням лікарської речовини відноситься осмотичний насос Інаприклад, описаний в патенті ОВ 2207052, опублікованому 25 січня 1989 року) або комбінації вищенаведеного.

До придатних покривних матеріалів для використання при отриманні композицій з регульованим вивільненням лікарської речовини відносяться, однак ними не обмежуються, будь-який фармацевтично « прийнятний полімер, наприклад, етилцелюлоза, ацетобутират целюлози, ацетати целюлози, поліметакрилати, /- с які включають групи четвертинного амонію, або інші фармацевтично прийнятні полімери, поліетиленгліколь, . гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон і полі вініловий спирт; мономерні а матеріали, наприклад, цукри, включаючи лактозу, сахарозу, фруктозу і маніт; солі, включаючи хлорид натрію, хлорид калію і похідні; органічні кислоти, включаючи фумарову кислоту, бурштинову кислоту, молочну кислоту і

Винну кислоту, а також їх суміші; ентеросолюбільні полімери, включаючи полівінілацетофталат, ацетофталат -І целюлози, ацетотримелітат целюлози, шелак, зеїн і поліметакрилати, які включають карбоксильні групи. Ці полімери можуть використовуватися як розчини або латекси. Можуть використовуватися інші бар'єри, о наприклад, воски. - Зазначена покривна композиція може пластифікуватися у відповідності із властивостями покривної суміші, 50о наприклад, температурою склування основного компонента або суміші компонентів, або розчинника, ве використаного для нанесення зазначених покривних композицій. Відповідні пластифікатори можуть додаватися в

Кк кількості від приблизно 095 до приблизно 5095 від маси зазначеної покривної композиції. До числа таких пластифікаторів відноситься, наприклад, група, яка включає діетилфталат, цитратний ефір, поліетиленгліколь, гліцерин, ацетильовані гліцериди і касторову олію. 5Б Таблетки або капсули, які включають тонкоподрібнений еплеренон, можуть покриватися безпосередньо з отриманням дози з регульованим вивільненням лікарської речовини, або можуть включати безліч покритих

Ф) каркасів, які містять еплеренон. Зазначений термін "каркас", використаний в даному описі, означає елемент ка композиції, який включає еплеренон і різні носії. Кожний каркас може включати кількість тонкоподрібненого еплеренону в межах від приблизно 0,195(мас.) до 9595(мас.), відповідно до переважного варіанту від приблизно 6о ЛОдо(мас.) до 8075(мас.) від загальної маси каркаса. Діаметр зазначеного каркаса, як правило, може складати від 200мкм до 1700мкм. Гранула являє собою покритий каркас із покриттям, яке являє собою будь-яке придатне покриття.

Зазначені композиції з регульованим вивільненням лікарської речовини можуть бути отримані за допомогою гранулювання стверджуванням капельок розпилених розплавлених солей, розпилювальним сушенням, 65 нанесенням покриття в дражирувальному казані, гранулюванням із розплаву, гранулюванням, нанесенням покриття за допомогою вурстера, нанесенням покриття шляхом розбризкування по дотичній, нанесенням покриття шляхом розбризкування верхнім соплом, таблетуванням, екструдуванням, коацервацією тощо. Розмір частинок регульовано вивільнюваних компонентів, крім тонкоподрібненого еплеренону, в зазначеній стандартній дозованій формі залежить від використаної технології. Розміри частинок у разі порошкових технологій (суміші, Возпилювальне сушення, дисперсії тощо) можуть коливатися в межах від субмікронних розмірів до 50Омкм; у разі покривних технологій (нанесення покриття за допомогою вурстера, нанесення покриття розбризкуванням верхнім соплом, нанесення покриття розбризкуванням нижнім соплом, розпилювальне сушення, екструзія, багатошаровість тощо) вони можуть коливатися в межах від 5мкм до 170Омкм; у разі технологій таблетування вони можуть коливатися в межах від їмм до 20мм. У подальшому зазначені лікарські форми з регульованим 7/0 вивільненням лікарської речовини об'єднуються в разову стандартну дозовану форму таким чином, що кількість еплеренону в зазначеній композиції, відповідній цьому винаходу, забезпечує необхідну дозу. Можуть бути використані стандартні процедури нанесення покриттів, |наприклад, описані в Кетіпдіоп'5 РНагтасеціїса

Зсіепсевз. 18 видання (1990)|.

Зазначені композиції можуть включати тонкоподрібнений еплеренон в формі з негайним вивільненням в /5 поєднанні з тонкоподрібненим еплереноном в формі з регульованим вивільненням. Зазначена форма з негайним вивільненням таких композицій може включати кількість тонкоподрібненого еплеренону, яка становить від приблизно 0,595 до приблизно 9095 від загальної кількості еплеренону зазначеної композиції, з зазначеною формою з регульованим вивільненням, яка містить іншу кількість тонкоподрібненого еплеренону. Внаслідок цього, кінцева композиція забезпечує кількість тонкоподрібненого еплеренону для негайного виділення після 2о введення і додаткову кількість тонкоподрібненого еплеренону для регульованого вивільнення.

Представлений далі необмежувальний приклад ілюструє використання компонентів, перелічених раніше, для отримання композиції відповідно до цього винаходу.

У тих випадках, коли зазначена композиція, що відповідає цьому винаходу, має форму гранульованого продукту, зазначені гранули можуть бути представлені у вигляді саше, капсули або таблетки. У с необмежувальному прикладі, представленому далі, приведений опис гранул (частинок розміром від 200мкм до 1700мкм) в капсулі. Всі зазначені діапазони являють собою масові проценти. і)

Численні елементи, які містять тонкоподрібнений еплеренон, або каркаси, отримують шляхом екструдування/сфероїдизації або ж шляхом нанесення шару еплеренону (або суміші еплеренону з іншими носіями) на інертні носії за допомогою різних способів. Самі каркаси можуть бути з негайним вивільненням «- зо лікарської речовини або з регульованим вивільненням лікарської речовини, в залежності від матеріалів і способів отримання. Зазначені каркаси можуть містити тонкоподрібнену лікарську речовину в необхідній - кількості відповідно до конкретної дози еплеренону, необхідного розміру, необхідної форми представлення і «- подальших процесів (нанесення покриття тощо). Зазначені каркаси можуть включати тонкоподрібнений еплеренон в діапазоні від приблизно 0,195 до приблизно 10095, в залежності від необхідної дози, активності, «

Зз5 способу виготовлення і інших властивостей. ча

Екструдований каркас, як правило, включає тонкоподрібнений еплеренон і, наприклад, розріджувач/дезінтегратор, такий як мікрокристалічна целюлоза (в межах від приблизно 0,595 до приблизно 99,990), зв'язувальну речовину, таку як гідроксипропілцелюлоза (в межах від приблизно 0,595 до приблизно 5095); наповнювач, такий як лактоза (в межах від приблизно 0,595 до приблизно 9095); і інші носії. Зазначений « екструдований каркас може, у разі необхідності, містити лише лікарський засіб і зв'язувальну речовину. з с Екструдований каркас із властивостями регульованого вивільнення лікарської речовини, як правило, включає тонкоподрібнений оеплеренон і полімер, який сприяє набуханню/полімер-гелеутворювач, такий як ;» гідроксипропілцелюлоза (в межах від приблизно 0,595 до приблизно 5095), або гідрофобний матеріал, такий як цетиловий спирт (в межах від приблизно 1095 до приблизно 9095). Покритий каркас може включати тонкоподрібнений еплеренон і інертний носій, наприклад, цукрові кульки (в межах від приблизно 1095 до -і приблизно 90905) із зв'язувальною речовиною (в межах від приблизно 0,196 до приблизно 5095). Зазначений каркас може включати розріджувачі, зволожувальні компоненти і інші домішки. Зазначена зв'язувальна речовина о може підбиратися таким чином, щоб забезпечувати негайне вивільнення лікарської речовини (така як - гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза тощо), регульоване вивільнення лікарської речовини 5ор (така як етилцелюлоза, ацетобутират целюлози тощо) або уповільнене/модифіковане вивільнення лікарської ве речовини (наприклад, ентеросолюбільні зв'язувальні матеріали, такі як фталат гідроксипропілметилцелюлози, як полівінілацетофталат тощо).

Частиною готової стандартної дозованої форми можуть, бути каркаси з негайним вивільненням лікарської речовини, отримані за допомогою вищеописаних способів. Відповідно до альтернативного варіанту зазначені

Каркаси з негайним вивільненням лікарської речовини можуть покриватися покриттям, яке швидко розпадається або розчиняється, в естетичних цілях, з метою маніпулювання або з міркувань стійкості, придатними

Ф) матеріалами є полівінілпіролідон, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, поліетиленгліколь |і ка поліметакрилати, які включають вільні аміногрупи. Такі матеріали можуть включати пластифікатори, антиадгезиви і/або розріджувачі. Загальноприйнято, що доповнення покривного матеріалу масою, яка становить бор приблизно Зо від маси каркаса, забезпечує безперервне покриття для цього гранулометричного діапазону.

Частина дози з регульованим вивільненням лікарської речовини може забезпечуватися каркасом із регульованим вивільненням, як описано раніше, каркасом із регульованим вивільненням, який додатково модифікується нанесенням покривного шару, або каркасом із негайним вивільненням, який модифікується нанесенням покривного шару. 65 Типова покривна композиція для отримання компонента з регульованим вивільненням лікарської речовини може включати нерозчинний матричний полімер в кількості від приблизно 1595 до приблизно 8590 від маси зазначеної покривної композиції і водорозчинний матеріал в кількості від приблизно 1595 до приблизно 8595 від маси зазначеної покривної композиції. Факультативно може використовуватися або включатися ентеросолюбільний полімер в кількості від приблизно 0,195 до приблизно 10095 від маси зазначеної покривної композиції. Відповідні нерозчинні матричні полімери включають етилцелюлозу, ацетобутират целюлози, ацетати целюлози і поліметакрилати, які містять групи четвертинного амонію, або інші фармацевтично прийнятні полімери. Відповідні водорозчинні матеріали включають полімери, наприклад, поліетиленгліколь, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, полівінілпіролідон, полі вініловий спирт; мономерні матеріали, такі як цукри (наприклад, лактозу, сахарозу, фруктозу, маніт тощо); солі (наприклад, хлорид 7/0 Натрію, хлорид калію тощо); органічні кислоти (наприклад, фумарову кислоту, бурштинову кислоту, молочну кислоту, винну кислоту тощо); і їх суміші. Відповідні ентеросолюбільні полімери включають ацетосукцинатгідроксипропілметилцелюлозу (НРМСАБ5), фталат гідроксипропілметилцелюлози (НРМОСР), полівінілацетофталат, ацетофталат целюлози, ацетотримелітат целюлози, шелак, зеїн, поліметакрилати, які містять карбоксильні групи, тощо.

Зазначена покривна композиція може пластифікуватися у відповідності із властивостями покривної суміші, такими як температура склування основного компонента або суміші компонентів, або розчинника, використаного для нанесення зазначених покривних композицій. Відповідні пластифікатори можуть додаватися в кількості від приблизно 0,195 до приблизно 5095 від маси зазначеної покривної композиції. Такі пластифікатори можуть обиратися, наприклад, із групи, яка включає діетилфталат, цитратний ефір, поліетиленгліколь, гліцерин, 2о ацетильовані гліцериди, ацетильований цитратний ефір, дибутилсебацат, касторова олія тощо.

Зазначена покривна композиція може включати наповнювач. Зазначений наповнювач може становити від приблизно 0,195 до приблизно 10095 по масі, виходячи із загальної маси зазначеної покривної композиції.

Наповнювачем може бути нерозчинний матеріал, наприклад, діоксид кремнію, діоксид титану, тальк, каолін, оксид алюмінію, крохмаль, порошкова целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, полакрилін калію тощо. сч

Зазначена покривна композиція може наноситися як розчин або латекс в органічних розчинниках, водних розчинниках або їх сумішах. У разі нанесення розчинів, розчинник є присутнім в кількості від приблизно 2595 до і) приблизно 9995, відповідно до переважного варіанту від приблизно 8595 до приблизно 9795 по масі, виходячи з загальної маси розчинених твердих речовин, придатними розчинниками є вода, нижчий спирт, нижчі хлоровані вуглеводні, кетон або їх суміші. У разі нанесення латексу, розчинник є присутнім в кількості від приблизно «- зо 2595 до приблизно 9795, відповідно до переважного варіанту від приблизно 6095 до приблизно 9795 по масі, виходячи з загальної кількості полімерного матеріалу в зазначеному латексі. Зазначеним розчинником може - бути головним чином вода. «-

Придатна таблетована лікарська форма може включати тонкоподрібнений еплеренон разом із полімером, який сприяє набуханню/полімером-гелеутворювачем, таким як І -гідроксипропілцелюлоза, змішана з « з5 наповнювачем, таким як мікрокристалічна целюлоза. Таблетований носій може піддаватися обробленню ча (наприклад, розпилювальному сушенню) перед пресуванням. Матричні таблетки цього типу часто демонструють прискорене початкове вивільнення лікарської речовини до набухання і желатинування зазначених полімерів, наслідком чого є регульоване вивільнення залишку лікарської речовини.

Кількість негайно вивільненої лікарської речовини і тривалість регульованого вивільнення можуть « змінюватися за допомогою зміни кількості використаних носіїв. Якщо складова негайного вивільнення з с недостатньо велика, певна кількість тонкоподрібненого еплеренону може включатися в швидкорозчинний зовнішній покривний шар полімерів, таких як поліетиленгліколь або гідроксипропілметилцелюлоза. ;» Типова матрична таблетка може включати полімер, який сприяє набуханню/полімер-гелеутворювач в кількості від приблизно 595 до приблизно 7095 по масі виходячи з загальної маси таблетки, і розріджувач в кількості від приблизно 1595 до приблизно 9095 по масі виходячи з загальної маси таблетки. Додаткові -і розріджувачі можуть включатися в кількостях від приблизно 0,195 до приблизно 6595 по масі виходячи з загальної маси таблетки. Це можуть бути розчинні матеріали, такі як лактоза, маніт, сорбіт тощо, або нерозчинні ве матеріали, такі як триосновний фосфат кальцію, порошкова целюлоза або будь-який з різноманітних крохмалів - (кукурудзяний, пшеничний, картопляний тощо).

Додатково до цього, зазначені таблетки можуть включати змащувальну речовину в кількості від приблизно о 0,195 до приблизно 895 по масі виходячи з загальної маси таблетки. Змащувальні речовини можуть обиратися із

Кк групи, яка включає стеарати металів, стеаринову кислоту, гідрогенізовані масла, наприклад, соєву олію або касторову олію, стеарилфурнат натрію, політетрафторетилен, тальк тощо.

На зазначені таблетки може наноситися покриття в естетичних цілях, із метою маніпулювання або з в Міркувань стійкості або ж для збільшення кількості негайно вивільнюваної частки еплеренону. У останньому зазначеному випадку, тонкоподрібнений еплеренон розчиняється або суспендується в покривному розчині або (Ф, наноситься пульверизацією на таблетки доти, поки не буде додана необхідна кількість еплеренону. До числа ка придатних покривних матеріалів відносяться поліетиленгліколь, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, полі вініловий спирт, полівінілпіролідон, цукор, воски або їх суміші. во Зазначений покривний матеріал може додаватися до будь-якої необхідної товщини, однак типовим є збільшення маси в межах від приблизно 195 до приблизно 2095, відповідно до переважного варіанту від приблизно 295 до приблизно 1095 і відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 295 до приблизно 595. Зазначене покриття може пластифікуватися. Пластифікатор може бути присутнім в кількості від приблизно 0,195 до приблизно 5095 по масі, виходячи з загальної маси покривного матеріалу. Прикладами пластифікаторів в5 Є діетилфталат, цитратний ефір, ацетильований цитратний ефір, поліетиленгліколь, гліцерин, дибутилсебацат, ацетильовані моногліцериди, касторова олія тощо.

Зазначена покривна композиція може включати антиадгезив, наприклад, тальк, каолін, діоксид титану, діоксид кремнію, оксид алюмінію, крохмаль, полакрилін калію, мікрокристалічну целюлозу тощо.

Зазначені покривні матеріали можуть наноситися на частинки еплеренону, оброблені частинки еплеренону (наприклад, каркаси, гранули), готові таблетки або готові капсули.

Зазначена покривна композиція може також включати наповнювач. Зазначений наповнювач може становити від приблизно 0,195 до приблизно 10095 по масі виходячи з загальної маси зазначеної покривної композиції і може являти собою нерозчинний матеріал, наприклад, діоксид кремнію, діоксид титану, тальк, каолін, оксид алюмінію, крохмаль, порошкову целюлозу, мікрокристалічну целюлозу, полакрилін калію. Зазначена покривна 7/0 Композиція може включати інші інгредієнти, такі як барвні речовини і воски.

Зазначене покриття може наноситися як розчин або суспензія з водних або органічних розчинників із використанням концентрацій розчинів і обладнання, знайомих фахівцям в даній галузі. Зазначена покривна композиція може наноситися як розчин або латекс в органічних розчинниках, водних розчинниках або їх сумішах.

У разі нанесення розчинів розчинник присутній в кількості від приблизно 2595 до приблизно 9995, відповідно до /5 переважного варіанту від приблизно 8595 до приблизно 9795 по масі, виходячи з загальної маси розчинених твердих речовин. Відповідними розчинниками є вода, нижчі спирти, такі як етанол і ізопропанол, нижчі хлоровані вуглеводні, такі як хлороформ і дихлорметан, кетони, такі як ацетон і метилетилкетон, або їх суміші. У разі нанесення латексу, розчинник є присутнім в кількості від приблизно 2595 до приблизно 97965, відповідно до переважного варіанту від приблизно 6095 до приблизно 9795 по масі виходячи з загальної кількості полімерного матеріалу в зазначеному латексі. Зазначеним розчинником може бути головним чином вода.

Відповідно до альтернативного варіанту складова таблетки з регульованим вивільненням лікарської речовини може надаватися в формі гранул із регульованим вивільненням і зазначена складова з негайним вивільненням може включатися в тіло таблетки. Така таблетка розпадається з вивільненням лікарського засобу негайного вивільнення і гранул із регульованим вивільненням лікарської речовини. Гранули можуть бути сч ов присутніми в кількості від приблизно 195 до приблизно 6095, відповідно до переважного варіанту від приблизно 596 до приблизно 5095, і відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 595 до приблизно 4095 від маси о таблетки. Придатними матричними матеріалами для таблеток такого типу є мікрокристалічна целюлоза, крохмаль тощо.

Лікарська форма з негайним вивільненням тонкоподрібненого еплеренону може бути присутньою у вигляді «- зо шШвидкорозчинної стандартної дозованої форми. Лікарська форма з негайним вивільненням може бути представлена у вигляді твердої речовини або молекулярної дисперсії активної діючої речовини в полімерній - матриці. Зазначена полімерна матриця може обиратися з числа біологічно прийнятних полімерів, таких як «- простий ефір целюлози або складний ефір целюлози, наприклад, ацетобутирату целюлози тощо. Зазначеною лікарською формою з негайним вивільненням лікарської речовини можуть бути просто частинки еплеренону, - осаджені на каркасі, який містить еплеренон. ї-

Зазначена композиція, що відповідає цьому винаходу, будь то таблетка або подібна форма, може включати два види тонкоподрібненого еплеренону як окремі компоненти, наприклад, в багатошаровій таблетці, в якій один або кілька шарів включають тонкоподрібнений еплеренон в формі з регульованим вивільненням. Відповідно до альтернативного варіанту зазначена композиція, що відповідає цьому винаходу, може бути в формі таблетки, в « якій форма з безпосереднім вивільненням присутня в оболонці, в той час як форма з регульованим з с вивільненням утворює каркас. Відповідно до альтернативного варіанту дві зазначені форми тонкоподрібненого еплеренону можуть бути дисперговані у всьому об'ємі таблетки. ;» Зазначена композиція, що відповідає цьому винаходу, може бути отримана шляхом виготовлення каркаса, який містить складову з регульованим вивільненням тонкоподрібненого еплеренону, покриту ентеросолюбільним покриттям або покриттям з уповільненим вивільненням лікарської речовини. Зазначений каркас може бути в -І формі кульок, спресованих в таблетку. Зазначений каркас із покриттям в подальшому може пресуватися в таблетки разом із сумішшю порошків, яка включає додаткову кількість еплеренону, або засипатися в поєднанні з о еплереноном без покриття в оболонку у вигляді капсули. Як результат, готова композиція забезпечує кількість - еплеренону для негайного вивільнення після введення і додаткову кількість еплеренону для регульованого 5ор Вивільнення. о Форма тонкоподрібненого еплеренону з регульованим вивільненням є такою, яка забезпечує тривале

Кк виділення еплеренону. Відповідно до переважного варіанту зазначена форма з регульованим або тривалим вивільненням лікарської речовини забезпечує терапевтичний ефект протягом періоду часу, який перевищує приблизно 12год., причому особлива перевага віддається періоду тривалого терапевтичного ефекту від 12год. дво дО 24год.

Зазначена форма з регульованим вивільненням лікарської речовини може являти собою кульки або гранули (Ф, тонкоподрібненого еплеренону з покриттям. Зазначений покритий тонкоподрібнений еплеренон може ка поєднуватися з тонкоподрібненим еплереноном без покриття або з дуже тонким покриттям з утворенням композиції з регульованим вивільненням лікарської речовини, відповідної цьому винаходу. Зазначений термін бор "дуже тонке покриття", використаний в цьому описі, означає покриття, що швидко розпадається, яке наноситься в естетичних цілях, з метою маніпулювання або з міркувань стійкості. У подальшому весь зазначений матеріал може засипатися в капсули або йому може надаватися форма таблеток. Тонкоподрібнений еплеренон може також засипатися в желатинову мікрокапсулу з отриманням форми з регульованим вивільненням лікарської речовини. 65 Зазначеним покривним або матричним матеріалом може бути будь-який придатний матеріал. Зазначеним покривним або матричним матеріалом може бути полімер або віск. Віск може обиратися з числа будь-яких придатних восків або воскоподібних матеріалів, які включають натуральне масло і жир, а також затвердлі масла, такі як затвердла рапсова олія, затвердла касторова олія, затвердлий яловичий жир, пальмові олії тощо; воски, такі як карнаубський віск, бджолиний віск, парафіновий віск, церезин, шелак або жирну кислоту.

Додаткові лікарські форми з регульованим вивільненням лікарської речовини можуть бути отримані шляхом відповідної модифікації лікарських форм ісПособів, розкритих, наприклад, (в патенті США Мо5,190,765, виданому на ім'я Джао (дао) і інших; патенті США Мо5,160,744, виданому на ім'я Джао (асо) і інших; патенті США

Мо5,082,668, виданому на ім'я Вонг (МУопо) і інших; патенті США Мо4,847,093, виданому на ім'я Аєр (Ауеїг!) і інших; европатенті ЕР 284039 А?2, опублікованому 28 вересня 1988 року; европатенті ЕР 238189 А1, 70 опублікованому 23 вересня 1987 року; заявці МУО 94/27582, опублікованій 8 грудня 1994 року; заявці УМО 92/13547, опублікованій 20 серпня 1992 року; і заявці МО 92/00729, опублікованій 23 січня 1992 року), які включені в цей опис як посилання.

Відповідно до одного з варіантів здійснення цього винаходу зазначена фармацевтична композиція являє собою пероральну стандартну дозовану лікарську форму з регульованим вивільненням лікарської речовини, 7/5 Відповідно до переважного варіанту таблетку або капсулу, де вивільнення еплеренону регулюється за допомогою використання гідрофільної матриці, яка вивільняє тонкоподрібнений еплеренон із відносно постійною швидкістю протягом періоду часу, який становить кілька годин. Ця гідрофільна матриця може бути отримана, наприклад, шляхом включення гідроксипропілметилцелюлози в зазначену лікарську форму в поєднанні з іншими носіями. Необхідна кількість гідроксипропілметилцелюлози залежить від необхідної швидкості вивільнення лікарської речовини. У прикладах, представлених далі, є наведеним опис ілюстративних композицій, які мають різні іп міго швидкості розчинення.

У разі типової лікарської форми гідроксипропілметилцелюлоза змішується з тонкоподрібненим еплереноном і іншими носіями, після чого піддається мокрому гранулюванню в грануляторі з великими зсувними зусиллями, висушується в сушарці з киплячим шаром, перемішується і пресується з отриманням таблетованої стандартної сч ов дозованої лікарської форми. У випадку, коли гідроксипропілметилцелюлоза включається в гідрофільну матрицю для отримання стандартної дозованої лікарської форми з регульованим вивільненням лікарської речовини, і) зазначена гідроксипропілметилцелюлоза відповідно до переважного варіанту являє собою високомолекулярну (або високов'язку) гідроксипропілметилцелюлозу. Зазначений термін "високомолекулярна (або високов'язка) гідроксипропілметилцелюлоза" означає гідроксипропілметилцелюлози, які мають 295 в'язкість (тобто в'язкість 290 п зо розчину гідроксипропілметилцелюлози у воді при температурі 202С) в діапазоні від приблизно З500сСП до приблизно 5600сП. в

У випадку, коли таблетка піддається дії водного середовища, наприклад, в шлунково-кишковому тракті, її «-- поверхня зволожується і полімер починає частково гідратуватися з утворенням зовнішнього шару гелю.

Зазначений зовнішній шар гелю повністю гідратується і починає розпадатися у водному текучому середовищі. в з5 Вода продовжує проникати в напрямі каркаса таблетки, спричиняючи утворення ще одного шару гелю під че зовнішнім шаром гелю, який розчиняється. Ці послідовні концентричні шари гелю забезпечують тривале однорідне вивільнення еплеренону внаслідок дифузії з зазначеного шару і виділення внаслідок руйнування таблетки.

Загалом, підвищення концентрації полімеру в матриці збільшує в'язкість гелю, який утворюється на поверхні « таблетки, і зумовлює зменшення дифузії і виділення еплеренону. Вміст високомолекулярної шщ с гідроксипропілметилцелюлози в типових лікарських формах із двогодинним регульованим вивільненням й лікарської речовини (тобто лікарські форми виділяють біля 5095 еплеренону іп міго протягом двогодинного «» періоду часу після приймання всередину) становить від приблизно 295 до приблизно 2095, відповідно до переважного варіанту від приблизно 395 до приблизно 1795 і відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 495 до приблизно 1495 від маси композиції. Вміст високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози -і в типових лікарських формах із чотиригодинним регульованим вивільненням лікарської речовини (тобто лікарські форми виділяють біля 5095 еплеренону іп міго протягом чотиригодинного періоду часу після приймання шк всередину) становить від приблизно 595 до приблизно 4595, відповідно до переважного варіанту від приблизно - 796 до приблизно 35595 і відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 895 до приблизно 2895 від маси

Композиції. Вміст високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози в типових лікарських формах з ть шестигодинним регульованим вивільненням лікарської речовини (тобто лікарські форми виділяють біля 5090 - М еплеренону іп міго протягом шестигодинного періоду часу після приймання всередину) становить від приблизно 1095 до приблизно 4595, відповідно до переважного варіанту від приблизно 1295 до приблизно 3595 і відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 1495 до приблизно 3595 від маси композиції.

Зміни розміру і форми таблетки можуть вплинути на співвідношення площі її поверхні до об'єму і, отже, на кінетику вивільнення лікарського засобу з гідрофільної матриці зазначеної таблетки. Загалом, було іФ) встановлено, що вивільнення тонкоподрібненого еплеренону з зазначених фармацевтичних композицій, ко відповідних цьому винаходу, посилюється в тому випадку, коли розмір таблетки меншає і/або кругла форма таблетки змінюється на ковпачкоподібну. Було встановлено також, що гранулометричний склад полімеру бо Впливає на швидкість вивільнення тонкоподрібненого еплеренону з . таблетки. Вважають, що при зменшенні розміру частинок полімеру, цей полімер на поверхні таблетки гідратується швидше, наслідком чого є сповільнення вивільнення лікарської речовини. Крім того, оскільки покриття таблетки може змінювати кінетику вивільнення еплеренону, у разі таблеток із покриттям необхідно брати до уваги вплив покриття на вивільнення лікарської речовини. Результати випробувань таблеток із регульованим вивільненням лікарської речовини, 65 Відповідних цьому винаходу, показали, що виділення еплеренону з таблетки по суті не залежить від сили стиснення таблетки в межах сил стиснення від приблизно 10кКН до приблизно 40ОкН.

Відповідно до іншого варіанту здійснення цього винаходу фармацевтичні композиції включають: від приблизно 2490(мас.) до приблизно З590(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 2595(мас.) до приблизно 4590(мас.) моногідрату лактози; від приблизно 1095(мас.) до приблизно 25905(мас.) мікрокристалічної целюлози; і від приблизно 590(мас.) до приблизно 5095(мас.) гідроксипропілметилцелюлози.

Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,190(мас.) до приблизно 295(мас.) тальку; і/або від приблизно 0,2595(мас.) до приблизно 0,7590(мас.) стеарату магнію.

Відповідно до більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції, відповідні даному варіанту 76 здійснення цього винаходу, включають від приблизно 2595(мас.) до приблизно З595(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно З59б(мас.) до приблизно 4595(мас.) лактози; від приблизно 14,595(мас.) до приблизно 24,590(мас.) мікрокристалічної целюлози; від приблизно 190(мас.) до приблизно 1190(мас.) високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози; і від приблизно 0,590(мас.) до приблизно 8905(мас.) низькомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози. Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,196(мас.) до приблизно бУо(мас.) тальку; і від приблизно О0,190(мас.) до приблизно 5,595(мас.) стеарату магнію.

Відповідно до одного з варіантів здійснення цього винаходу фармацевтичні композиції є композиціями з регульованим вивільненням лікарської речовини і включають: від приблизно 2090(мас.) до приблизно 4095(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно З09о(мас.) до приблизно 5095(мас.) лактози; від приблизно 9,590(мас.) до приблизно 29,590(мас.) мікрокристалічної целюлози; від приблизно 195(мас.) до приблизно 1695(мас.) високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози; і від приблизно 0,595(мас.) до приблизно 1395(мас.) низькомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози.

Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,190(мас.) до с приблизно 1095(мас.) тальку; і від приблизно 0,195(мас.) до приблизно 1095(мас.) стеарату магнію. Відповідно до переважного варіанту низькомолекулярна гідроксипропілметилцелюлоза має в'язкість від приблизно 2сП до і) приблизно 8сП, відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 2сП до приблизно бсП, як обговорювалося раніше. Відповідно до переважного варіанту 295 в'язкість високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози становить від приблизно З3500сСП до приблизно 5600сСП, як також обговорювалося «- зо раніше. Зазначені композиції відповідно до переважного варіанту мають форму стандартних дозованих таблеток. -

Відповідно до більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають даному - п варіанту здійснення цього винаходу, включають від приблизно 2595(мас.) до приблизно З5б(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно З5Об(мас.) до приблизно 4595(мас.) лактози; від приблизно - 14,590(мас.) до приблизно 24,590(мас.) мікрокристалічної целюлози; від приблизно 190(мас.) до приблизно М 1196(мас.) високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози; і від приблизно 0,590(мас.) до приблизно 8(мас.) низькомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози. Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,190(мас.) до приблизно боб(мас.) тальку; і від приблизно 0,195(мас.) до приблизно 5,590(мас.) стеарату магнію. «

Відповідно до ще більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають даному п) с варіанту здійснення цього винаходу, включають від приблизно 2895(мас.) до приблизно 3295(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно З3890(мас.) до приблизно 42905(мас.) лактози; від приблизно ;» 17,590(мас.) до приблизно 21,590(мас.) мікрокристалічної целюлози; від приблизно 490(мас.) до приблизно 8об(мас.) високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози; і від приблизно 290(мас.) до приблизно 5б(мас.) Низькомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози. Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть -і додатково включати від приблизно 0,190(мас.) до приблизно Зоб(мас.) тальку; і від приблизно 0,195(мас.) до приблизно 2,590(мас.) стеарату магнію. ве Відповідно до іншого варіанту здійснення цього винаходу фармацевтичні композиції є композиціями з - регульованим вивільненням лікарської речовини і включають: від приблизно 2090(мас.) до приблизно 4095(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; о від приблизно 1590(мас.) до приблизно 4705(мас.) лактози;

Кк від приблизно З3,590(мас.) до приблизно 28,590(мас.) мікрокристалічної целюлози; від приблизно 195(мас.) до приблизно 4595(мас.) високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози; і від приблизно 0,595(мас.) до приблизно 1395(мас.) низькомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози.

Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,190(мас.) до приблизно 1095(мас.) тальку; і від приблизно 0,195(мас.) до приблизно 1095(мас.) стеарату магнію. Відповідно до

Ф) переважного варіанту низькомолекулярна гідроксипропілметилцелюлоза має в'язкість від приблизно 2сП до ка приблизно 8сП, відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 2сП до приблизно бспП, в той час як 295 в'язкість високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози становить від приблизно З500сСП до приблизно бо ?б00сП, як також обговорювалося раніше. Зазначені композиції відповідно до переважного варіанту мають форму стандартних дозованих таблеток.

Відповідно до більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають даному варіанту здійснення цього винаходу, включають від приблизно 2595(мас.) до приблизно З5б(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 2290(мас.) до приблизно 42905(мас.) лактози; від приблизно 65 8,5об(мас.) до приблизно 23,590(мас.) мікрокристалічної целюлози; від приблизно 5Уб(мас.) до приблизно

ЗБоб(мас.) високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози; і від приблизно 0,595(мас.) до приблизно 8б(мас.)

низькомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози. Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,190(мас.) до приблизно боб(мас.) тальку; і від приблизно 0,195(мас.) до приблизно 5,590(мас.) стеарату магнію.

Відповідно до ще більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають даному варіанту здійснення цього винаходу, включають від приблизно 2895(мас.) до приблизно 3295(мас.) тонкоподрібненрго еплеренону; від приблизно 2590(мас.) до приблизно ЗО9об(мас.) лактози; від приблизно 11,590(мас.) до приблизно 20,595(мас.) мікрокристалічної целюлози; від приблизно 1090(мас.) до приблизно

ЗБоб(мас.) високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози; і від приблизно 290(мас.) до приблизно 595(мас.) 7/0 низькомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози. Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,190(мас.) до приблизно Зоб(мас.) тальку; і від приблизно 0,195(мас.) до приблизно 2,590(мас.) стеарату магнію.

Відповідно до іншого варіанту здійснення цього винаходу фармацевтичні композиції є композиціями з регульованим вивільненням лікарської речовини і включають: від приблизно 2090(мас.) до приблизно 4095(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 20,595(мас.) до приблизно 40,595(мас.) лактози; від приблизно 590(мас.) до приблизно 2595(мас.) мікрокристалічної целюлози; від приблизно 1095(мас.) до приблизно З09б(мас.) високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози; і від приблизно 0,595(мас.) до приблизно 1395(мас.) низькомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози.

Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,190(мас.) до приблизно 1095(мас.) тальку; і від приблизно 0,195(мас.) до приблизно 1095(мас.) стеарату магнію. Відповідно до переважного варіанту низькомолекулярна гідроксипропілметилцелюлоза має в'язкість від приблизно 2сП до приблизно 8сП, відповідно до більш переважного варіанту від приблизно 2сП до приблизно бспП, в той час як 295 в'язкість високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози становить від приблизно З500сСП до приблизно сч ов ОбО0СП, як також обговорювалося раніше. Зазначені композиції відповідно до переважного варіанту мають форму стандартних дозованих таблеток. і)

Відповідно до більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають даному варіанту здійснення цього винаходу, включають від приблизно 2895(мас.) до приблизно 3295(мас.) тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 28,596(мас.) до приблизно 32,590(мас.) лактози; від приблизно - де зо Зуо(мас.) до приблизно 1790(мас.) мікрокристалічної целюлози; від приблизно 1890(мас.) до приблизно 229У0(мас.) високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози; і від приблизно 295(мас.) до приблизно 59(мас.) - низькомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози. Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть «- додатково включати від приблизно 0,190(мас.) до приблизно Зоб(мас.) тальку; і від приблизно 0,195(мас.) до приблизно 2,590(мас.) стеарату магнію. -

Відповідно до іншого варіанту фармацевтичні композиції, що відповідають даному варіанту здійснення цього ї- винаходу, включають: від приблизно 25мг до приблизно 15О0мг тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 12,5мг до приблизно 19Омг лактози; від приблизно 2мг до приблизно 100Омг мікрокристалічної целюлози; « від приблизно 1Омг до приблизно 8Омг високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози; і з с від приблизно 1мг до приблизно 25мг низькомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози.

Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,5мг до приблизно ;» 15мг тальку; і від приблизно О,їмг до приблизно 1Омг стеарату магнію. Відповідно до переважного варіанту низькомолекулярна гідроксипропілметилцелюлоза має в'язкість від приблизно 2сП до приблизно 8сП, відповідно 45. ДО більш переважного варіанту від приблизно 2сП до приблизно бсП, в той час як 290 в'язкість -І високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози становить від приблизно З3500СП до приблизно 5600сСП, як також обговорювалося раніше. ве Відповідно до іншого варіанту фармацевтичні композиції, що відповідають даному варіанту здійснення цього - винаходу, включають: від приблизно 95мг до приблизно 105мг тонкоподрібненого еплеренону; пи від приблизно 128мг до приблизно 13Омг лактози; як від приблизно бОмг до приблизно 7Омг мікрокристалічної целюлози; від приблизно 1Омг до приблизно 25мг високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози; і від приблизно 5мг до приблизно 15мг низькомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози.

Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,5мг до приблизно 8мг тальку; і від приблизно 0,1мг до приблизно 7мг стеарату магнію. Відповідно до переважного варіанту ці

Ф) композиції мають форму стандартних дозованих таблеток. ка Відповідно до більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають даному варіанту здійснення цього винаходу, включають від приблизно 98мг до приблизно 102мг тонкоподрібненого бо еплеренону; від приблизно 131їмг до приблизно 13бмг лактози; від приблизно бЗмг до приблизно 6б7мг мікрокристалічної целюлози; від приблизно 18мг до приблизно 22мг високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози; і від приблизно 8Змг до приблизно 12мг низькомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози. Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 2мг до приблизно 5мг тальку; і від приблизно 0,5905(мас.) до приблизно Зоб(мас.) стеарату магнію. 65 Відповідно до іншого варіанту фармацевтичні композиції, що відповідають даному варіанту здійснення цього винаходу, включають:

від приблизно 45мг до приблизно 55мг тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно З5мг до приблизно 55мг лактози; від приблизно 17,5мг до приблизно 27,5мг мікрокристалічної целюлози; від приблизно 37мг до приблизно 47мг високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози; і від приблизно 1мг до приблизно 1Омг низькомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози.

Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,5мг до приблизно 7мг тальку; і від приблизно 0,1мг до приблизно бмг стеарату магнію. Відповідно до переважного варіанту ці композиції мають форму стандартних дозованих таблеток. 70 Відповідно до більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають даному варіанту здійснення цього винаходу, включають від приблизно 48мг до приблизно 52мг тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 43мг до приблизно 47мг лактози; від приблизно 20,5мг до приблизно 24,5мг мікрокристалічної целюлози; від приблизно 40Омг до приблизно 44мг високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози; і від приблизно Змг до приблизно 7мг низькомолекулярної 7/5 Підроксипропілметилцелюлози. Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,5мг до приблизно Змг тальку; і від приблизно 0,195(мас.) до приблизно Зоо(мас.) стеарату магнію.

Відповідно до іншого варіанту фармацевтичні композиції, що відповідають даному варіанту здійснення цього винаходу, включають: від приблизно 95мг до приблизно 105мг тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 110Омг до приблизно 195мг лактози; від приблизно 5Омг до приблизно 7Омг мікрокристалічної целюлози; від приблизно ЗОмг до приблизно 5Омг високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози; і від приблизно 5мг до приблизно 15мг низькомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози.

Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,5мг до приблизно сч ов Вмг тальку; і від приблизно О0,їмг до приблизно 7мг стеарату магнію. Відповідно до переважного варіанту ці композиції мають форму стандартних дозованих таблеток. і)

Відповідно до більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають даному варіанту здійснення цього винаходу, включають від приблизно 98мг до приблизно 102мг тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 118мг до приблизно 122мг лактози; від приблизно 58мг до приблизно 62мг «- зо Мікрокристалічної целюлози; від приблизно З8мг до приблизно 42мг високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози; і від приблизно 8Змг до приблизно 12мг низькомолекулярної - гідроксипропілметилцелюлози. Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від -/-(пе приблизно 2мг до приблизно 5мг тальку; і від приблизно 0,5905(мас.) до приблизно Зоб(мас.) стеарату магнію.

Відповідно до іншого варіанту фармацевтичні композиції, що відповідають даному варіанту здійснення цього « з5 винаходу, включають: ча від приблизно 145мг до приблизно 155мг тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 175мг до приблизно 195мг лактози; від приблизно 87,5мг до приблизно 97,5мг мікрокристалічної целюлози; від приблизно 45мг до приблизно 55мг високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози; і « від приблизно 10мг до приблизно 20мг низькомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози. з с Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,5мг до приблизно 10мг тальку; і від приблизно 0,1мг до приблизно 8мг стеарату магнію. Відповідно до переважного варіанту ці ;» композиції мають форму стандартних дозованих таблеток.

Відповідно до більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають даному варіанту здійснення цього винаходу, включають від приблизно 148мг до приблизно 152мг тонкоподрібненого -І еплеренону; від приблизно 183мг до приблизно 187мг лактози; від приблизно 90,5мг до приблизно 94,5мг мікрокристалічної целюлози; від приблизно 48мг до приблизно 52мг високомолекулярної ве гідроксипропілметилцелюлози; і від приблизно 1Змг до приблизно 17мг низькомолекулярної - гідроксипропілметилцелюлози. Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно Змг до приблизно 7мг тальку; і від приблизно 0,595(мас.) до приблизно 4,590(мас.) стеарату магнію. ве Відповідно до іншого варіанту фармацевтичні композиції, що відповідають даному варіанту здійснення цього

Кк винаходу, включають: від приблизно 95мг до приблизно 105мг тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 96,5мг до приблизно 106,5мг лактози; від приблизно 45мг до приблизно 55мг мікрокристалічної целюлози; від приблизно 61,5мг до приблизно 71,5мг високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози; і

Ф) від приблизно 5мг до приблизно 15мг низькомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози. ка Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 0,5мг до приблизно 8мг тальку; і від приблизно 0,1мг до приблизно 7мг стеарату магнію. Відповідно до переважного варіанту ці бо Композиції мають форму стандартних дозованих таблеток.

Відповідно до більш переважного варіанту зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають даному варіанту здійснення цього винаходу, включають від приблизно 98мг до приблизно 102мг тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 99,5мг до приблизно 103,5мг лактози; від приблизно 48мг до приблизно 52мг мікрокристалічної целюлози; від приблизно 64,5мг до приблизно 68,5мг високомолекулярної 65 гідроксипропілметилцелюлози; і від приблизно 8Змг до приблизно 12мг низькомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози. Ці фармацевтичні композиції факультативно можуть додатково включати від приблизно 2мг до приблизно 5мг тальку; і від приблизно 0,5905(мас.) до приблизно Зоб(мас.) стеарату магнію.

Відповідно до іншого варіанту фармацевтичні композиції, що відповідають даному варіанту здійснення цього винаходу, включають лактозу, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, тальк і стеарат магнію.

Відповідно до ще одного варіанту здійснення цього винаходу зазначені фармацевтичні композиції вивільняють іп міго як мінімум біля 5095 еплеренону, який входить до складу зазначеної композиції, протягом як мінімум приблизно 1,5год., відповідно до переважного варіанту протягом як мінімум приблизно 1,75год. і відповідно до більш переважного варіанту протягом приблизно 2год.

Відповідно до ще одного варіанту здійснення цього винаходу зазначені фармацевтичні композиції /о вивільняють іп міго як мінімум біля 5095 еплеренону, який входить до складу зазначеної композиції, протягом як мінімум приблизно 3,5год., відповідно до переважного варіанту протягом як мінімум приблизно 3,75год. і відповідно до більш переважного варіанту протягом приблизно 4год.

Відповідно до ще одного варіанту здійснення цього винаходу зазначені фармацевтичні композиції вивільняють іп міго як мінімум біля 5095 еплеренону, який входить до складу зазначеної композиції, протягом у75. ЯК мінімум приблизно 5,5год., відповідно до переважного варіанту протягом як мінімум приблизно 5,75год. і відповідно до більш переважного варіанту протягом приблизно бгод.

Відповідно, до ще одного варіанту здійснення цього винаходу зазначені фармацевтичні композиції включають тонкоподрібнений еплеренон і один або кілька носіїв, мають пероральну стандартну дозовану форму, придатну для одноразового або дворазового перорального введення в день, і вивільняють іп мйго приблизно 5095 або більше еплеренону, який входить до складу зазначеної композиції, протягом як мінімум приблизно 1,5год. після приймання зазначеної композиції всередину. Відповідно до ще більш переважного варіанту ці фармацевтичні композиції включають еплеренон і один або кілька носіїв, обраних із групи, яка включає моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, тальк і стеарат магнію. Особлива перевага віддається тому, щоб різні компоненти зазначеної матриці з регульованим вивільненням лікарської речовини сч були присутніми в кількостях або масових частках, вказаних раніше.

Інші активні інгредієнти (8)

Зазначені фармацевтичні композиції, що відповідають цьому винаходу, придатні також для введення інших сполук 9,11-епокси-20-спіроксану, зокрема, тих сполук 9,11-епокси-20-спіроксану, які є антагоністами альдостерону. Ці фармацевтичні композиції можуть бути отримані, як вказано далі в цій заявці, шляхом «- зо заміщення еплеренону порівнянною масовою часткою необхідного 9,11-епокси-20-спіроксану.сполуки 9,11-епокси-20-спіроксану, використані для отримання таких фармацевтичних композицій, можуть бути отримані, - наприклад, відповідно до опису, наведеного |в патенті США Мо4,559,3321, виданому на ім'я Гроб (сгоб) і інших. -

До числа таких 9,11-епокси-20-спіроксанів відносяться, однак ними не обмежуються, представлені далі сполуки: 9,110; -епокси-7о; -метоксикарбоніл-15рф ,16р. -метилен-20-спіроко-4-єн-3,21-діон; « 9а,11ю5 -епокси-7о, -ізопропоксикарбоніл-20-спіроко-4-єн-3,21-діон; ї- 9а,,11ю; -епокси-7о, -етоксикарбоніл-20-спірокс-4-єн-3,21-діон;

Зо,11о5 -епокси-бр ,7р. -метилен-20-спіроко-4-єн-3,21-діон;

Уа ,11о; -епокси-бр 7р 15р ,16р -біс-метилен-20-спіроко-4-єн-3,21-діон; «

Уа ,110; -епокси-17р -гідрокси-бр ,7р. -метилен-3-оксо-17ю, -прегн-4-єн-21-карбонова кислота; метиловий ефір 9о; 110; -епокси-17Д -гідрокси-6р ,7Д3. -метилен-3-оксо-17о, -прегн-4-єн-21-карбонової кислоти; о) с метиловий ефір Зо 1105 -епокси-17Д -гідрокси-брД 0,78 015р 16р -біс-метилен-3-оксо-179,

Із» -прегн-4-єн-21-карбонової кислоти;

Зо,11о5 -епокси-б6р ,7р. -метилен-20-спірокса-1,4-дієн-3,21-діон; 9, 11; -епокси- 17 р -гідрокси-7о, -метоксикарбоніл-3-оксо-17о, -прегн-4-єн-21-карбонова кислота; - 75 диметиловий ефір 9о; 110; -епокси-17р -гідрокси-3-оксо-17 р. -прегн-4-єн-7о, ,21-дикарбонової кислоти; 9,110; -епокси-17Д -гідрокси-7о; -ізопропоксикарбоніл-3-оксо-17рф -прегн-4-єн-21-карбонова кислота; ве 9,110; -епокси-17Д -гідрокси-7о; -етоксикарбоніл-3-оксо-17о, -прегн-4-єн-21-карбонова кислота; - 9а,119,; -епокси-бо,,7о; -метилен-20-спірокс-4-єн-3,21-діон; диметиловий ефір 9о; 110; -епокси-17р -гідрокси-3-оксо-17о, -прегн-4-єн-7о, ,21-дикарбонової кислоти; і ть диметиловий ефір 9о 1105 -епокси-17ф -гідрокси-15фр ,16др -метилен-З-оксо-1754; -прегн-4-єн-7о, - 21-дикарбонової кислоти; і їхні фармацевтично прийнятні солі.

Способи лікування

Цей винахід направлений також на терапевтичні способи лікування стану або розладу, при яких показано лікування блокатором рецепторів альдостерону, причому зазначені способи включають пероральне введення

ІФ) однієї або кількох зазначених фармацевтичних композицій, опис яких був приведений раніше, пацієнту, який іме) потребує цього. Схема приймання лікарського засобу з метою запобігання, полегшення або поліпшення зазначеного стану або розладу відповідно до переважного варіанту передбачає одно- або дворазове 60 пероральне введення лікарського засобу на день, відповідно до більш переважного варіанту введення 25мгГ,

Б5Омг, 100мг або 150мг пероральних стандартних доз еплеренону, які обговорювалися раніше, однак може змінюватися відповідно до різних чинників. До числа цих чинників відносяться тип, вік, маса, стать, дієта і медичний стан зазначеного пацієнта, а також важкість захворювання. Таким чином, схема приймання лікарського засобу, яка фактично застосовується, може змінюватися в широких межах і, отже, відхилятися від переважної 65 схеми приймання лікарського засобу, згадуваної раніше.

Початкове лікування пацієнта, який страждає від стану або розладу, при якому показано лікування блокатором рецепторів альдостерону, може починатися із вказаних раніше доз. Лікування, як правило, продовжується по мірі необхідності протягом періоду часу, який становить від кількох тижнів до кількох місяців або років, доти, поки зазначений стан або розлад не вдасться поставити під контроль або ліквідувати.

Повсякденне спостереження за пацієнтами, які піддаються лікуванню композиціями, розкритими в даному описі, може здійснюватися будь-якими способами, добре відомими в даній галузі, для визначення ефективності лікування. Постійний аналіз таких даних дозволяє вносити зміни в лікувальну схему в процесі здійснення лікування, завдяки чому в будь-який час вводиться оптимальна ефективна кількість сполук, відповідних цьому винаходу, і завдяки чому також може бути визначена тривалість лікування. Таким чином, лікувальна схема/схема /о застосування лікарського засобу можуть раціонально змінюватися в ході лікування для того, щоб вводилася мінімальна кількість еплеренону, яка демонструє задовільну ефективність, і щоб зазначене введення продовжувалося протягом такого періоду часу, який був би необхідним для успішного лікування зазначеного стану або розладу.

Цим винаходом додатково передбачається використання тонкоподрібненого еплеренону і целюлозного носія 7/5 для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики опосередкованих альдостероном станів або розладів.

Спосіб отримання лікарської форми

Цей винахід направлений також на способи отримання фармацевтичних композицій, які включають тонкоподрібнений еплеренон. При необхідності отримання таблеток або капсул можуть застосовуватися такі способи, як мокра грануляція, суха грануляція, безпосереднє пресування або включення лікарської речовини в желатинову капсулу.

Мокра грануляція являє собою переважний спосіб отримання таблеток із фармацевтичних композицій, відповідних цьому винаходу. У відповідності зі способом мокрої грануляції тонкоподрібнений еплеренон (їі, У разі необхідності, будь-який носій) спочатку подрібнюється або тонко подрібнюється до необхідного розміру с ге частинок за допомогою звичайного млина або дробарки. Такі способи подрібнення або дроблення добре відомі в даній галузі, так само як і способи визначення розміру отриманих частинок і гранулометричного складу. і)

Як обговорювалося раніше, зниження розміру ЮО оо частинок еплеренону (тобто розміру як мінімум 9090 частинок еплеренону) в зазначеній композиції виготовляється в межах до менш ніж приблизно 40Омкм і більш ніж 25мкм, відповідно до переважного варіанту до менш ніж приблизно 200мкм, відповідно до більш переважного «- зо варіанту до менш ніж приблизно 15Омкм, відповідно до ще більш переважного варіанту до менш ніж приблизно 10Омкм, і відповідно до ще більш переважного варіанту до менш ніж приблизно 9УОмкм. Особливо переважний - розмір Ого частинок становить від приблизно ЗОмкм до приблизно 11Омкм, а ще більш переважний відприблизно -с де

ЗОмкм до приблизно 50мкм. Відповідно до інших переважних варіантів здійснення цього винаходу особливо переважний розмір 090 частинок становить від приблизно 5Омкм до приблизно 11Омкм, а ще більш переважний « від приблизно 75мкм до приблизно 125мкм. Тонкоподрібнений еплеренон із частинками такого розміру може ї- значно підвищити біологічну доступність еплеренону.

Тонкоподрібнений еплеренон, використаний в цьому описі в ілюстративних цілях, має, як правило, значення розміру Осо в межах від приблизно ЗОмкм до приблизно 110мкм. У деяких конкретних прикладах вказаний зразковий гранулометричний склад. «

Гранулометричні склади визначалися за допомогою приведених далі способів: в с Обладнання і реактиви 1. Лазерна дифракційна установка для визначення гранулометричного складу Зутрайестм системи НЕГО5 в ;» режимі роботи з сухим порошком, модель НО790, обладнана подавальним пристроєм МІВКІ"м і дисперсійною системою КОВО З м, 2. Об'єктив з фокусною відстанню (200-500)мм. -і З. Кукурудзяний крохмаль (доповнення до фармакопеї США) (ілюстративний еталонний стандарт: їз Оер-З31,54мкм, Отв-20,50мкм, Ово-15,15МКМ і О10-7 44мкм). 4. Контрольний зразок тонкоподрібненого еплеренону (ілюстративно: Ю90-22,01мкм, О75-13,35мкм, - ОБо-7,57мкм і О040-10,8мкм). 1» 50 Точки розподілу: 595, 1095, 50905, 75905, 9095 і 9595. Для збирання даних: Аналітична процедура: 1. Перевірити або встановити об'єктив. - й 2. Використовуючи кукурудзяний крохмаль (доповнення до фармакопеї США) (еталонний стандарт), зробити перевірку працездатності приладу у відповідності зі стандартною процедурою. 3. Виконати разову перевірку контрольного зразка тонкоподрібненого еплеренону. і пересвідчитися в тому, що гранулометричний склад подібний попереднім перевіркам. 4. Відважити приблизно 50Омг зразка і зробити потрійне визначення гранулометричного складу. і) 5. Обчислити середнє стандартне відхилення і процент відносного стандартного відхилення в кожній точці іме) розподілу. б. Зареєструвати середній розмір частинок, стандартне відхилення і п при 5, 10, 50, 75, 90 і 95 бо процентних квантилів до цілого.

Після цього подрібнений або тонкоподрібнений еплеренон змішують, наприклад, в мішалці-грануляторі з великими зсувними зусиллями, планетарній мішалці, здвоєному насосі-змішувачі або мішалці типу сигма, з одним або кількома носіями. Зазначений лікарський засіб на цьому етапі, звичайно, змішують з розріджувачем(-ами), дезінтегратором(і-ами), зв'язувальною(-ими) речовиною(-ами), і факультативно 65 зволожувальним(-ими) компонентом(-ами), хоч один або кілька носіїв можна додати (відразу або частинами) на більш пізньому етапі.

Наприклад, у разі використання як розріджувача мікрокристалічної целюлози, було встановлено, що додання частини мікрокристалічної целюлози на зазначеному етапі змішування і додання іншої частини після етапу висушування, який обговорюється далі, підвищує твердість і/або знижує крихкість отриманих таблеток. У такій ситуації відповідно до переважного варіанту від приблизно 4095 до приблизно 5095 мікрокристалічної целюлози додають внутрішньогранулярно і від приблизно 5095 до приблизно 6095 мікрокристалічної целюлози додають позагранулярно. Нарівні з цим, даний етап зазначеного способу відповідно до переважного варіанту включає змішування еплеренону, лактози, мікрокристалічної целюлози, гідроксипропілметилцелюлози і факультативно лаурилсульфату натрію. Було встановлено, що етап змішування тривалістю Зхв. може забезпечити отримання 7/о бухої порошкової суміші, яка має досить однорідний розподіл еплеренону.

Після цього до отриманої сухої порошкової суміші додають воду і отриману суміш перемішують протягом додаткового періоду часу. Вода може додаватися до зазначеної суміші відразу, поступово протягом періоду часу або кількома порціями протягом періоду часу. Відповідно до переважного варіанту вода додається поступово протягом періоду часу, відповідно до переважного варіанту як мінімум протягом від приблизно Зхв. до приблизно

Ббхв. Додатковий період змішування, який становить звичайно як мінімум від приблизно хв. до приблизно Зхв., після завершення додання води, забезпечує однорідний розподіл води в зазначеній суміші і отримання відповідним чином зволоженої гранульованої суміші.

Перевага, як правило, віддається тому, щоб отримана волога гранульована суміш включала від приблизно 2590(мас.) до приблизно 4595(мас.) води. Хоч для деяких лікарських форм може бути прийнятним більш низький 2о або більш високий вологовміст, більш низький вологовміст, як правило, знижує ефективність етапу отримання гранул, які мають необхідну стисливість і текучість, в той час як більш високий вологовміст, як правило, веде до збільшення розміру гранул.

Після цього отриману вологу гранульовану суміш сушать, наприклад, в печі або в сушарці з киплячим шаром, відповідно до переважного варіанту в сушарці з киплячим шаром. У разі необхідності зазначена волога сч гранульована суміш може піддаватися мокрому помелу, екструдуватися або сфероїдизуватися перед сушенням, хоч мокрий помел є переважним. Для процесу сушення проводиться регулювання таких умов, як температура і) повітря на вході і тривалість сушення з метою досягнення необхідного рівня вологості суміші, яка піддається сушенню. При підвищенні вологовмісту від приблизно 295 до приблизно 495 спостерігалося зниження початкової твердості таблеток. «- зо Після цього, при приготуванні гранул до пресування, проводиться зменшення розміру сухих гранул. Може бути використане традиційне обладнання для зменшення розміру частинок, наприклад, вібратори або млини з - рифленими вальцями. «-

Після цього сухі гранули вміщуються у відповідний насос-змішувач, такий як здвоєний насос-змішувам, і додають змащувальну речовину, речовину, яка перешкоджає прилипанню, і будь-які додаткові носії. Незважаючи « зв на те, що тривалість змішування залежить, частково, від технологічного обладнання, яке використовується, було ї- встановлено, що переважна тривалість змішування становить як мінімум від приблизно Ббхв. до 25хХв. У переважному варіанті здійснення даного етапу цього винаходу до зазначених гранул додають тальк і частину мікрокристалічної целюлози, яка залишилася, і отриману суміш перемішують протягом додаткового періоду часу, відповідно до переважного варіанту протягом періоду часу, достатнього для забезпечення відносного « стандартного відхилення показників однорідності суміші в межах приблизно 695 або менше. шщ с Після цього до отриманої суміші додають стеарат магнію і отриману суміш перемішують протягом . додаткового періоду часу. Як відмічалося раніше, в тих випадках, коли розріджувачі включали мікрокристалічну а целюлозу, встановили, що додання частини мікрокристалічної целюлози на цьому етапі спричиняло значне підвищення твердості таблеток. У доповнення до цього, встановили, що збільшення кількості стеарату магнію Знижувало твердість таблеток і збільшувало крихкість і час дезінтеграції. -І Після цього отриману перемішену суміш пресували в таблетки (або включали лікарську речовину в желатинові капсули, якщо необхідно було отримання капсул) необхідної маси і твердості з використанням ве оснастки необхідного розміру. Можуть бути використані традиційні способи пресування і включення лікарської - речовини в желатинові капсули, відомі рядовим фахівцям в даній галузі. У разі необхідності отримання таблеток 5ор Із покриттям можуть бути використані традиційні способи нанесення покриттів, відомі рядовим фахівцям в даній ве галузі. ко Приведені далі приклади ілюструють аспекти цього винаходу, однак вони не повинні розглядатися як обмеження. Далі детально обговорюються експериментальні процедури, використані для отримання представлених даних. Символи і умовні позначення, використані в цих прикладах, відповідають символам і дв умовним позначенням, які використовуються в сучасній фармацевтичній літературі. Якщо не вказане інше, (ї) всі проценти, які згадуються в цих прикладах, являють собою масові проценти від загальної маси композиції, (ії) (Ф, загальна маса композиції для капсул являє собою загальну масу засипки капсул і не включає масу використаної ка капсули, (ії) таблетки з покриттям покриваються традиційним покривним матеріалом, таким як Ораадгу? Уупіе (білий) У5-1-18027А (або іншого кольору), їі масова частка покриття становить біля 395 від загальної маси бор таблетки з покриттям.

Приклад 1: 25мг таблетка з негайним вивільненням лікарської речовини

Була отримана 25мг таблетка з негайним вивільненням лікарської речовини (діаметр таблетки 7/32" (5,55625мм)) такого складу:

Таблиця 1 б5

Інгредієнт Масовий 95 Кількість від маси таблетки (м с Лактози моногідрат (Мо 310, доповнення до фармакопеї США) 42,00 35,70

Мікрокристалічна целюлоза (доповнення до фармакопеї США, Амісе 9 18,09 (7,5096 внутрішньогранулярно плюс 10,5996) 15,38

РНІО1) позагранулярно)

Кроскармелоза "натрію (доповнення до фармакопеї США, Ас-5і-5о! тм)

Гідроксипропілметилцелюлоза (Ме2910, фармакопея США, РНагтасоаї тм 3,00 2,55 603) тальк (фармакопея США) (Альтернативний варіант: Ораагу? Уеїом (жовтий) у8-1-12524-А) (4,50) (3,825)

Лактози моногідрат, використаний в кожному із прикладів даної заявки, є комерційно доступним від компанії

Еоптозі Рагтз, Вагароо, штат Вісконсин. У кожному прикладі даної заявки була використана мікрокристалічна целюлоза марки Амісекю і кроскармелоза натрію марки Ас-5і-Зої"м, Обидві зазначенісПолуки є комерційно доступними від компанії ЕМС Согрогайоп, Спісадо, штат Іллінойс. У кожному прикладі даної заявки була використана гідроксипропілметилцелюлоза марки РНагтасоаітм. Ця сполука є комерційно доступною від компанії Зпіп-ЕЇїзи Спетіса! Со. Ца. Лаурилсульфат натрію, використаний в кожному прикладі даної заявки, є комерційно доступним від компанії Непке! Согрогайоп, Сіпсіппаїйі), штат Огайо. Тальк, використаний в кожному с прикладі даної заявки, є комерційно доступним від компанії Сургиз Росїе Міпега! Со., Кіпдз Моипіаїп, штат Ге)

Північна Кароліна, або від компанії І илепас Атегіса, Іпс., Епдіемооа, штат Колорадо. Стеарат магнію, використаний в кожному прикладі даної заявки, є комерційно доступним від компанії МаїїпсКгоаЄ Іпс., ЗІ.

Гоців, штат Міссурі. Покривний матеріал Орадгу?Ф Мупі(ге (білий) У5-1-18027А (і інші покриття), використаний для й . їй «- отримання таблеток із покриттям, розкритих в прикладах даної заявки, являє собою готовий до застосування покривний матеріал, що з комерційно доступним від компанії Соіогсоп, УУевзі Роіпі, штат Пенсільванія. чЕ

Приклад 2: 5Омг таблетка з негайним вивільненням лікарської речовини Була отримана 5Омг таблетка з я й й . й «- негайним вивільненням лікарської речовини (діаметр таблетки 9/32" (7,14375мм)) такого складу: «

Таблиця 2

Зо Інгредієнт Масовий 95 від маси таблетки Кількість - (м

Еплеренон 29,41 50,0 - . и? -і

ЧК» -

ЧК» -ь іме) 60 б5

Таблиця З 42,00 71,40

Інгредієнт

Масовий 95 від маси таблетки

Кількість (мг)

Еплеренон 29,41 100,00

Лактози моногідрат (Ме310, доповнення до фармакопеї США) 42,00 142,80

Мікрокристалічна целюлоза (доповнення до фармакопеї США, Амісеї! Б

РНІО1) 18,09 (7,5095 внутрішньогранулярно плюс 10,5995 позагранулярно) 61,50

Кроскармелоза натрію (доповнення до фармакопеї США, Ас-5і-Зої тм) 5,00 17,00

Гідроксипропілметилцелюлоза (Мо 2910, рармакопея США,

РНагтасоаї тм 603) 3,00 10,20

Лаурилсульфат натрію (доповнення до фармакопеї США) 1,00 3,40

Тальк (фармакопея США) 1,00 3,40

Стеарат магнію (доповнення до фармакопеї США) 0,5О с 1,70

Разом о 100 3Ао

Ораагу Є м/ніе (білий) У8-1-18027А 3,00 ч 10,20 (Альтернативний варіант: Ораагу? Кеа (червоний) Уз-1-15585-А) « (4,50) (3,825) «--

Лактози моногідрат (Мо 310, доповнення до фармакопеї США) «

Мікрокристалічна целюлоза (доповнення до фармакопеї США, Амісе! 9 |18,09 (7,5095 внутрішньогранулярно плюс 10,59965| 30,75

РНІО1) позагранулярно) ч-

Кроскармелоза натрію (доповнення до фармакопеї США, Ас-5і-Зої тм)

Гідроксипропілметилцелюлоза (Ме2910, рармакопея США, 3,00 510

РНагтасоаї тм 603) « 4 тальк (рармакотея США) з с Стварат магнію (доповнення до фармаколеї США) ;» ' Орасту З Чун (білий) Ув-1-1802тА (Альтернативний варіант: Ораагу? Ріпк (рожевий) У3-1-14762-А) (3,00) (5,10) -і Приклад 3: 100мг таблетка з негайним вивільненням лікарської речовини Була отримана 100мг таблетка з ї» негайним вивільненням лікарської речовини (діаметр таблетки 12/32" (9,525мм)) такого складу:

Приклад 4: 10мг капсула з негайним вивільненням лікарської речовини Була отримана 1Омг капсульована - лікарська форма з негайним вивільненням лікарської речовини такого складу: ть Таблиця 4

Водний розчин лактози (доповнення до фармакопеї США) зо6,8 30,68

Мікрокристалічна целюлоза (доповнення до фармакопеї США) вою 01600 о тальк (фармакопея США)

Кроскармелоза натрію (доповнення до фармакопеї США) пит Й іме) Лаурилсульфат натрію (доповнення до фармакопеї США)

Колоїдний діоксид кремнію (доповнення до фармакопеї США) бо Стеарат магнію (доповнення до фармакопеї США)

Тверда желатинова капсула, розмір Ме0, молочно-білого кольору 1 капсула | 100000 капсул

Приклад 5: 25мг капсула з негайним вивільненням лікарської речовини Була отримана 25мг капсульована 65 лікарська форма з негайним вивільненням лікарської речовини такого складу:

Кроскармелоза натрію (доповнення до фермаюлеї США) 80 1111о8о о

Приклад 6: 50мг капсула з негайним вивільненням лікарської речовини Була отримана 5Омг капсульована лікарська форма з негайним вивільненням лікарської речовини такого складу: ростарелоза неті доповнення де фармакююті США. 1 801 11оюю сч о -

Приклад 7: 100Омг капсула з негайним вивільненням лікарської речовини Була отримана 100мг капсульована - лікарська форма з негайним вивільненням лікарської речовини такого складу: - -« зв ці « 4 Кроскермелоа натю доповненнядо Фермаютеї США. 10801000 З є . » -І

Приклад 8: 200мг капсула з негайним вивільненням лікарської речовини Була отримана 200мг капсульована ве лікарська форма з негайним вивільненням лікарської речовини такого складу: - то їй з

Кроскармелоза натрію (доповнення до фермаюлеї США) 80 1111о8о о ю во

Приклад 9: Пероральний розчин

Отримали серію пероральних розчинів, які містять 2,5мг/л еплеренону, такого складу: до 2095 етанолу (в в5 об'ємному відношенні); до 1095 пропіл енгліколю (в об'ємному відношенні); від приблизно 1095 до 7095 гліцерину (в об'ємному відношенні); і від приблизно 3095 до 70905 води (в об'ємному відношенні).

Отримали ще одну серію пероральних розчинів, які містять 2,5мг/л еплеренону, до складу яких додатково входить етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколь 400, гліцерин і 7090(мас.) сорбіту.

Ще один пероральний розчин отримали таким чином. 1595 розчин гідроксипропіл-3 -диклодекстрину (20мл) вносять В колбу, яка містить еплеренон (100мг). Зазначену колбу, яка містить отриману суміш, розміщують на водяну баню/вібратор із регульованою температурою при температурі 652С і збовтують протягом 20хв. Колбу знімають із водяної бані їі охолоджують до кімнатної температури протягом приблизно Ббхв. До суміші, яка знаходиться в зазначеній колбі, додають яблучний сік (бОмл, комерційно доступний) і вміст колби акуратно перемішують.

Пероральні розчини даного прикладу особливо придатні для лікування, наприклад, неходячих хворих, педіатричних пацієнтів і пацієнтів, які відчувають ускладнення при прийманні твердих дозованих лікарських форм, наприклад, таблеток і капсул.

Приклад 10: Таблетки

Таблетки, які включають 100мг дозу еплеренону і які мають склад, представлений в Таблиці 10А, були 75 отримані способом мокрої грануляції (загальна маса порції 7Ог). Час дезінтеграції цих 10Омг таблеток становить приблизно 16хв. і середня твердість цих таблеток становить приблизно (16-17)КкП. сч о -

Склад, приведений в Таблиці ТА, в подальшому модифікувався за допомогою зміни масової частки «

Ас-Оі-боїтїм в зазначеному складі в межах від 295 до 595 при збереженні співвідношення масових часток лактози/АмісеІ? на рівні 25/37,5. Таблетки, які включають 100мг дозу еплеренону і мають ці модифіковані - склади, були отримані методом мокрої грануляції (загальна маса порції 7О0г). Середні показники дезінтеграції « для цих таблеток, які включають 10Омг дозу еплеренону, представлені в приведеній далі Таблиці 108. Наслідком збільшення масової частки Ас-0і-Зоїтм до 595 було скорочення часу дезінтеграції до менше ніж 1Охв. Інші зміни - до складу не вносилися. « о щ с х»

У й й й й - У подальшому зазначений склад зазнав додаткових змін, приведених далі в Таблиці 10С, для оцінки впливу на час дезінтеграції додання дезінтегратора позагранулярно (тобто зазначений інгредієнт додається після того, т» як волога гранульована суміш була просушена), а також внутрішньогранулярно (тобто зазначений інгредієнт - присутній в зазначеній суміші на етапі мокрої грануляції). Співвідношення масових часток лактоза/Амісе! Є для цих складів також регулювалося в межах від приблизно 43/17,5 до приблизно 45/17,5, для підвищення т» 50 стисливості зазначених композицій. Таблетки, які включають 10Омг дозу елерону і мають ці модифіковані склади, ще були отримані методом мокрої грануляції (загальна маса порції 7Ог). Середні показники дезінтеграції для цих таблеток, які включають 1ООмг дозу елерону, представлені в приведеній далі Таблиці 10С. Додання 595

Ас-0і-5оїтм або додання 1,595 Ас-Оі-5оЇтм внутрішньогранулярно/1,595 Ас-Оі-Бо! тм позагранулярно/1095 Амісе! Ф підвищувало час дезінтеграції в межах від приблизно 7хв. до приблизно Охв. Натрій(крохмаль)гліколят марки о Ехріоїартм , використаний в зазначених складах, комерційно доступний від компанії Міпаеїі. ю т б5 495 Ас-0і-ЗоЇтм внутрішньогранулярно/195 Ас-Оі- Бо! тм позагранулярно в 195 розчині лаурилсульфату натрію 8,48--0,53

Розміри порції для 295 Ас-Оі-5оЇ тм внутрішньогранулярного/195 Ас-Оі-5о| тм позагранулярного складу і 590

Ас-рі-Зоїтїм внутрішньогранулярного складу, які обговорювалися раніше, були перераховані з 70 г до 2кг.

Таблетки, які включають 10Омг дозу еплеренону і мають ці склади, були отримані методом мокрої грануляції.

Результати для цих таблеток, які включають 100мг дозу еплеренону, представлені в приведеній далі Таблиці 70 100. Зазначений термін "Тривалість грануляції", використаний в цьому прикладі і в інших прикладах даної заявки, означає загальний час додання води і перемішування після додання внутрішньогранулярно/190 внутрішньогранулярно/190 внутрішньогранулярно)

Ас-0і-5оїтм позагранулярно) |(Ас-0і-Зоїтм позагранулярно) грануляції (хв.)

Тривалість сушення 32 23 зо » кетваіннй ПИВ ПОВИ ПОН (г/см З)

З

(кп) о зе викюєт 00100000о30000100000о26000001000000-00000 шин 711 (хв.) «- зо «

У таблеток, отриманих із 2кг порції, спостерігалося зниження твердості в порівнянні з таблетками, «- отриманими з 70г порції. Враховуючи таке зниження твердості, 595 Ас-Оі-5оїтм внутрішньогранулярний склад модифікували за допомогою видалення 1095 внутрішньогранулярної Амісеїє із заміною її 1095 позагранулярної -

Зв Амісеіб. Таблетки, які включають 100мг дозу еплеренону і мають 595 Ас-0і-зоїтм внутрішньогранулярний склад че або 595 Ас-О0і-Зоїтм внутрішньогранулярний/7,595 Амісекю внутрішньогранулярний/1095 Амісекю позагранулярний склад, були отримані методом мокрої грануляції (загальна маса порції 2кг). Експериментальні результати для цих таблеток, які включають 100мг дозу еплеренону, представлені в приведеній далі Таблиці 10Е. Внаслідок « видалення 1095 внутрішньогранулярної мікрокристалічної целюлози і заміни її 1095 позагранулярної мікрокристалічної целюлози: (ії) знизилася щільність, (ії) збільшилася твердість таблеток, (ії) скоротився - с час дезінтеграції, і (м) скоротилося водоспоживання етапу мокрої грануляції. :» позагранулярно -

Тривалість грануляції 5 4,5

ОТ

-

Твердість таблеток (кП) 11 (низька сила стиснення), 11 (висока сила 14,5 (низька сила стиснення), 18 (висока сила стиснення) нині Поні Піна

Ід

Бор Ас-Оі-Зої"м внутрішньогранулярний/7,595 Амісе! У внутрішньогранулярний/1095 Амісе! У позагранулярний 25 склад був отриманий, як показано в Таблиці 10Р. Таблетки, які включають 1ООмг дозу еплеренону і які мають цей

ГФ) склад, були отримані методом мокрої грануляції (загальна маса порції 2кг і 1Окг). з во б5 -

Лаурилсульфат натрію 1 доповнення до фермают США 111 ви 00000

Експериментальні результати для цих таблеток, які включають 100мг дозу еплеренону, представлені в приведеній далі Таблиці 1005. Перерахунок цієї лікарської форми був зроблений без зниження твердості 70 таблетки із збереженням часу дезінтеграції на рівні приблизно 7хв. щ

Приклад 11: Таблетка з регульованим вивільненням лікарської речовини протягом двох годин

Була отримана таблетка з регульованим вивільненням лікарської речовини (маса таблетки 333,Змг; кругла, сч ов стандартна, увігнута, 12/32" (9,525мм)), яка включає 100мг дозу еплеренону. Зазначена таблетка мала такий склад: о - « - ідроксипропіпметилцелюлоза (Меосею? кам ретит 000090 з зв т-

Приклад 12: Таблетка з регульованим вивільненням лікарської речовини протягом чотирьох годин «

Були отримані таблетки з регульованим вивільненням лікарської речовини (круглі, стандартні, увігнуті), шщ с які включають 5Омг (9/32" (7,14375мм)), лООмг (12/32" (9,525мм)) і 150мг (14/32" (11,1125мм)) дозу й еплеренону. Зазначені таблетки мали такий склад: и? й - т -

ЧЕ

-з о Приклад 13: Таблетка з регульованим вивільненням лікарської речовини протягом шести годин

Була отримана таблетка з регульованим вивільненням лікарської речовини (маса таблетки 333,Змг; кругла, іме) стандартна, увігнута, 12/32" (9,525мм)), яка включає 100мг дозу еплеренону. Зазначена таблетка мала такий склад: 60 б5

Гідроксипропілметилцелюлоза (Меїйосеі? КАМ Ргетіит) 20,0

Приклад 14: Таблетки

Методом мокрої грануляції (загальна маса порції 1кг) були отримані таблетки, які включають 10Омг дозу або 200мг дозу еплеренону і які мають один зі складів, приведених в представленій далі Таблиці 14А. Крім того, /0 Методом мокрої грануляції (загальна маса порції 2кг) були отримані таблетки, які включають 100мг дозу або 200мг дозу еплеренону і які мають склад С, наведений в Таблиці 14А.

І хівісівівю о с

У таблеток, отриманих з 2кг порції (Склад С),спостерігалося зниження твердості і стисливості у порівнянні з таблетками, отриманими з кг порції (Склад С). Отримані з 2кг порції таблетки, які включали 100мг дозу і) еплеренону, мали середню твердість приблизно 7кП. Отримані з Ткг порції таблетки, які включали 200мг дозу еплеренону, мали середню твердість приблизно 9кП. При проведенні порівняльних випробувань було помічено, що грануляти-плацебо з високою масовою часткою мікрокристалічної целюлози (наприклад, біля 65,595) в «- таблетки не пресувалися. Відносно 2кг порції також було зроблене спостереження, яке полягало в тому, що наслідком грануляції протягом приблизно (10-12)хв. була втрата води внаслідок випаровування в процесі З грануляції, в порівнянні з їкг порцією. --

Після цього були отримані таблетки, які включали 100мг дозу еплеренону і які мали приведений раніше

Склад С або Склад С з співвідношенням масових часток лактози і Амісе!У, зміненим на зворотне. Таблетки були З отримані методом мокрої грануляції (загальна маса порції 7Ог) з різною тривалістю грануляції. Таблетки - пресували за допомогою одномісного вирубного преса БЕЗ. Як показано в приведеній далі Таблиці 148, поєднання більш тривалої грануляції і більш високого вмісту мікрокристалічної целюлози привело до зниження твердості. Чутливість до умов грануляції поменшала після того, як співвідношення лактози/мікрокристалічної « целюлози (10/35,5) було замінене на 30,5/15. - с і г» - м - т

Шо

Методом мокрої грануляції (загальна маса порції 70г) були отримані таблетки з регульованим вивільненням лікарської речовини ("СК"), які включають 100мг дозу еплеренону і які мають один зі складів, приведених в о представленій далі Таблиці 14С. Після цього визначали середній час розчинення іп міго кожної композиції в 195 розчині додецилсульфату натрію у воді. Таблетка з регульованим вивільненням лікарської речовини протягом ко 2год., яка включала 100мг дозу еплеренону, протягом 2год. розчинилася на 3795. Таблетка, з регульованим вивільненням лікарської речовини протягом 4год., яка включала 10О0мг дозу еплеренону, протягом 4год. 60 розчинилася на 4295. Таблетка з регульованим вивільненням лікарської речовини протягом бгод., яка включала 10Омг дозу еплеренону, протягом бгод. розчинилася на 5490. вв

Еплеренон зо зо зо ідроксипропіпметилцелюлоза (Меосею? кам Ретит 80 1Я 0020

Методом мокрої грануляції з перерахунком порції (загальна маса порції 2кг і 1Окг) були отримані таблетки з регульованим вивільненням лікарської речовини протягом 2год., 4год. і бгод., які включали 10Омг дозу еплеренону. Зазначені таблетки мали такий же склад, що і вказаний в Таблиці 14С, за винятком того, що масові частки високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози (МеїфШосе 9 КАМ Ргетіцт) і мікрокристалічної целюлози в складі таблеток із регульованим вивільненням лікарської речовини протягом 2год. і 4год. становили боб і 1295, і 19,595 і 17,595, відповідно. У Таблицях 140, 14Е і 14Е представлені експериментальні результати.

Профілі розчинення можуть додатково регулюватися за допомогою відповідного підбору концентрацій високомолекулярної гідроксипропілметилцелюлози. У доповнення до цього, по мірі збільшення розміру частинок гідроксипропілметилцелюлози час розчинення меншає. Це, ймовірно, зумовлене слабою гідратацією гідроксипропілметилцелюлозної матриці при збільшенні розміру частинок. Менший розмір частинок, з іншого боку, зумовлює швидку гідратацію матриці і, тим самим, більш повільну швидкість вивільнення лікарської речовини. сч лікарської речовини протягом 2год. (100мг доза еплеренону) - зо Тривалстьстенняфе) 00590106 з - - з в їх " й с лікарської речовини протягом 4год. (100мг доза еплеренону) з : 4 - гч льне тентом 000о6600000055000000о5 - т а

ГФ! лікарської речовини протягом бгод. (10О0мг доза еплеренону) м 65 ба

Отримували композиції, які включали різні кількості гідроксипропілметилцелюлози (НРМС), пресували з отриманням таблеток різних розмірів і визначали час розчинення. Масова частка гідроксипропілметилцелюлози кожної композиції приведена в представлених далі Таблицях 145 і 14Н. Масові частки еплеренону, Рпагтасоаіїтм бОЗ, тальку і стеарату магнію становили ЗОбо, Зб, 195 і 0,590, відповідно. Співвідношення лактози/мікрокристалічного целюлози дорівнювало 2:1; кількість лактози і мікрокристалічної целюлози відповідним чином регулювалася для компенсації змін концентрації гідроксипропілметилцелюлози (НРМС). У представлених далі Таблицях 140 і 14Н приведені середні значення часу розчинення зазначених композицій в 70 1956 розчині додецилсульфату натрію. У Таблиці 145 представлений середній час, протягом якого рівень розчинення таблеток іп мійго досягав 5095, в той час як в Таблиці 14Н представлений рівень розчинення іп міго в 196 розчині додецилсульфату натрію протягом 24год. Загалом, швидкість розчинення зростала при зменшенні розміру таблеток і/або в тому випадку, коли таблетці замість стандартної круглої форми надавали ковпачкоподібну форму. й доза мот) 1-0-0 1 зма яв | БВ воло) | 24500010 2 поомесавя зм 10-01 5880-01 ак завмоозняу || 550000

ОБомгсава) | алі зо) лев | - т с 5 о доза

СУ НИ НИНІ НИНІ НН НН варовю: 00508006 - зо поомесавя 1-18 в « повмосзва) 1-88 1-1 лвомосава) лот 11611 М «

У Таблиці 14! додатково узагальнені результати вищенаведеної Таблиці 1405 відносно композицій з регульованим вивільненням лікарської речовини протягом 4год. Засновуючись на експериментальних даних, для - отримання часу 5095 розчинення іп міо в 195 розчині додецилсульфату натрію (ОТ 50), рівного приблизно 4год., з 25мг, 5Омг, 100мг і 150мг дозами еплеренону можуть бути використані 3595, 2595, 12905 і 1095 концентрації гідроксипропілметилцелюлози (НРМСО). « 1 З я ч (мг) гідроксипропіл-метилцелюлози (95) нормальні умови) (мг) ОТ5о-4год з 4 - г 1611 т їз 50

Приклад 15: Тест на дезінтеграцію "6 Шість однакових таблеток роздільно вміщували в кожну з шести трубок із сітчастим дном приладу "кошик, що гойдається". Водяну баню заздалегідь нагрівали до температури 37 2С-292С і цю температуру підтримували протягом всього часу визначення дезінтеграції. На водяну баню вміщували 1000 мл хімічну склянку. У цю склянку го наливали таку кількість води, що сітчасте дно трубок знаходилося як мінімум на глибині 2,5см протягом всього

ГФ! часу визначення дезінтеграції. Кошик занурювали у воду в час-Охв. і повторно підіймали і опускали до завершення визначення, причому сітчасте дно трубок постійно залишалося як мінімум на відстані 2,5см від ю поверхні води. Часом дезінтеграції для кожної таблетки вважається час, протягом якого вся таблетка повністю пройде через сітчасте дно трубки. Середні результати для перевірених таблеток кожного типу приведені в 60 Таблиці 15. 65

Приклад 2: таблетка, яка включає 5Омг дозу еплеренону (з покриттям) Охв., 17с.

що й й .

Приклад 16: "Тест-розчинення" таблеток з негайним вивільненням лікарської речовини

Швидкість розчинення таблеток Прикладів 1, 2 і З (як із покриттям, так і без покриття) в 195 розчині додецилсульфату натрію визначали за допомогою приладу Ш.5.Р.ІЇ (з лопатями). Як розчинювальну рідину використали 100О0мл розчину 195 додецил сульфату натрію/9995 води. Температуру зазначеного розчину 70 підтримували на рівні 372С-0,595 і перемішували при проведенні тесту зі швидкістю 50об./хв. Випробуванню піддавали 12 однакових таблеток. Кожну з 12 таблеток окремо вміщували в одну з 12 стандартних судин для проведення "тесту-розчинення" у час-Охв. У час-15хв., ЗОхв., 45хв. і бОхв. з кожної судини відбирали бмл аліквоту розчину. Проби з кожної судини (фільтрували і визначали оптичну щільність кожної з них (УХ-спектрофотометр; кварцові кювети з 2мм довжиною пробігу; 243нм або максимальна довжина хвилі

УХ-випромінювання; контрольне випробування: розчинювальне середовище). Ступінь розчинення в процентах визначали, виходячи з результатів вимірювання оптичної щільності. Результати "тесту-розчинення" приведені в

Таблиці 16 А.

Таблетка Розчинення (95) в » 00770000 ЕБте

Приклад 1. таблетка, яка включає 2бм" дозу сплеренону (з покриттям 5259100 | 101.

Приклад 1: таблетка, яка включає 25" дозу еплеренону (без пориття | 82 | зв | 89.1 59

Приклад 2. таблетка, яка включає ом" дозу еплеренону (з покриттям 50 100. 102. | 103. см 5» Приклад 2: таблетка, яка включає зом" дозу еплеренону (без пориття | ве вт | зв ов. о

Приклад 3. таблетка, яка включає 100 дозу еплеренону з поритям 82959798. (Приклад З. таблетка, яка включає 100мг дозу еплеренону (без покриття) 84 | 84 96) 96

Таке ж дослідження провели з використанням таблеток із покриттям, які включали 100мг дозу еплеренону, - отриманих, як обговорювалося в Прикладі З, які мали розмір Ю оо частинок еплеренону, рівний 45мкм, як в «І

Прикладі 3, 165мкм і 227мкм. При проведенні кожного дослідження використали не 12 таблеток, як раніше, а 6 таблеток. Результати цього дослідження представлені в приведеній далі Таблиці 168. Гранулометричний склад (77 трьох зразків приведений в представленій далі Таблиці 16С. «І зв м в | юю ю

Пвитадя Песни 90870555 9 «

Прилад 3; Овоєтевмкм 57 08009005 0102 З с 7 Приклад 3: Овосоотмкм 47) ве | во 800 ;»

Значення 0 |Гранулометричний склад тонкоподрібненого еплеренону в мкм. щі

В з птн лини НИ о ПЕНЯ а » е вт -з

Приклад 17: "Тест-розчинення" таблеток з регульованим вивільненням лікарської речовини

Випробування таблеток із регульованим вивільненням лікарської речовини, які включають 100мг дозу еплеренону (Приклади 11 і 13), а також таблеток із регульованим вивільненням лікарської речовини, які о включають 5О0мг, 10Омг і 150мг дозу еплеренону (Приклад 12), проводили з використанням процедури Прикладу іме) 16 і 195 розчину додецилсульфату натрію. Середні результати "тесту-розчинення" приведені в Таблиці 17. во (год) лікарської речовини протягом 2год. (Приклад лікарської речовини протягом 4год. лікарської речовини протягом бгод. (Приклад 11:100мг доза еплеренону) | Доза Бомг | Доза 100мг | Доза 15омг |З. 100мг доза еплеренону) 50050001 61000000 в 80001518 2 18 25 27 26 15 ня оно и ПОЗА ПО НЯ ПОЛО ННЯ ПОЛО м ля

Приклад 18: Гранулометричний аналіз 70 У Таблиці 18 приведені результати гранулометричного аналізу невеликих порцій фармацевтичних композицій

Прикладів 1, 11, 12 їі 13, які піддавали мокрій грануляції перед пресуванням в таблетки. У колонці "Інтегральний процент порції" вказаний процент загальної порції, розмір частинок якої перевищує вказаний номер сита.

І

(композиція Прикладу 1) протягом 2год. (композиція 4год. (композиція Прикладу протягом бгод. (композиція

Прикладу 11) 12-100мг доза) Прикладу 13) фракція » (0,06Змм))

О,104мм)) 180 (сито Мо8О 5ТлО 65,71 52,88 5112 ен ПИКА ПОН НО ПО М і о (0,248мм)) (0,297мм)) ій зо (0,42Омм)) «

Приклад 19: Аналіз об'ємної щільності -

У Таблиці 19 приведені середні результати аналізу об'ємної щільності кількох невеликих порцій фармацевтичних композицій Прикладів 1, 11, 12 і 13, які піддавали мокрій грануляції перед пресуванням в «І 35 таблетки. м « й - с ї» -і Я

Приклад 20: Програма аналізу таблеток т» У Таблиці 20 приведені результати програми аналізу таблеток ("ТАР апаїузів") для зразків таблеток, які - мають склад Прикладів 1, 2, З, 11, 12 і 13. тою

Таблетки, які піддавали випробуванню (М-10) Середня Середня Твердість -х Пнів ек о

Мк бо б5

Приклад 21: Випробування на крихкість

Двадцять таблеток зважували і вміщували у обертовий барабан. Спочатку з барабана і таблеток видаляли сторонній пил. Барабан обертали протягом 10Охв. з частотою як мінімум 25о0о6./хв. Барабан зупиняли, таблетки виймали. Рихлий пил із таблеток і зруйновані таблетки видаляли, цілі таблетки зважували. Обчислювали процент втрати експериментальних зразків Прикладів 1, 2, З, 11, 12 ії 13. Отримані результати приведені в представленій далі Таблиці 21. а ів

Приклад 22: Отримання таблеток із негайним вивільненням лікарської речовини

Інгредієнти фармацевтичних композицій, відповідних цьому винаходу, для дрібних партій препаратів можуть бути отримані відповідно до прийнятої фармацевтичної виробничої практики способом, представленим на карті технологічного процесу на Фіг.1А і Фіг.18.

Далі представлений ілюстративний спосіб отримання лікарської форми з використанням вихідних матеріалів

Таблиці 22. Спосіб може здійснюватися з використанням як однієї порції, так і двох або більш одночасно. см й 9 таблетки (кг/порцію) й

США, АмісеІ? РНІО1) « - : зрошування з в

АмісеІ? РНІ101) « - с Помел: Помел еплеренону здійснювали на струминному млині. Значення О 40, ЮБо і Юоо отриманого а подрібненого еплеренону становили 2,65мкм, 23,Змкм і 99,93Змкм, відповідно. Іншими словами, 1095, 5095 і 9095 ,» частинок еплеренону мали розмір, менше ніж 2,65мкм, 23,3мкм і 99,9Змкм, відповідно. Для промислових масштабів перевага віддається штифтовому млину.

Сухе змішування: У ббл гранулятор Міго тм Рівідег в нижченаведеному порядку завантажували лактозу, -і еплеренон, Амісеф, Ас-Оі-БоЇїтїм, РІаптасоаітм 603 і лаурилсульфат натрію. Ці матеріали змішували до їз однорідності (біля З хв) з основною лопаттю і ножем ударного типу виставленими на повільне обертання. У промислових масштабах може бути використана така машина, як гранулятор Викіег Регкіпзтм 10001. - Мокра грануляція: Суху порошкову суміш піддавали мокрій грануляції з використанням води, відповідній ї» 20 вимогам фармакопеї США. Основна лопать і ніж ударного типу гранулятора були виставлені на прискорене обертання. У отриману суміш протягом біля Зхв. за допомогою водяного насосу Мазіетпех тм, модель 7524-00 ть (трубопровід 24" (609,59мм)) додали 5кг води. Воду додавали зі швидкістю приблизно 1,6бкг/хв. Отриману вологу суміш додатково перемішували протягом їхв. для забезпечення рівномірного розподілу води в отриманому грануляті. Мокра гранульована суміш включала біля З89б(мас.) води. 52 Сушення: Мокрий гранулят вміщували в сушарку з киплячим шаром Егецпа тм о РіІо-соаіег (РІ Б-15).

ГФ) Температуру повітря на вході підтримували на рівні приблизно 682 і гранулят сушили в сушарці з киплячим 7 шаром для зниження вологості до рівня 0,5905-2,595. Рівень вологості контролювали за допомогою аналізатора вологості Сотриїгастм, во Сухе розсівання: Сухі гранули пропускали через млин із рифленими вальцями (сито Мо20 (0,84Омм), ножі уперед, частота обертання 2400об./хв.).

Змішування і змазування: Сухі гранули завантажували в М-подібний насос-змішувач РК (2 фути? (56,6338дм)). На гранули засипали тальк і позагранулярну АмісеІ? 101 із подальшим перемішуванням отриманої суміші до однорідного стану (протягом біля 1Охв.). На отриману суміш висипали стеарат магнію і 65 додатково перемішували протягом Зхв. Для промислового виробництва може використовуватися проточний насос-змішувач Стоїм,

Пресування: Після цього отримані гранули пресували за допомогою настільного преса КіПап'тм з оснасткою відповідного розміру з отриманням таблеток необхідної маси і твердості. Цільова маса, розмір і твердість 25мг, 5Омг і 100мг таблеток приведені в представленій далі Таблиці 22А. то

Нанесення плівкового покриття: Стерильну воду для зрошування заливали в місткість із неіржавіючої сталі, обладнану електричною мішалкою з крильчаткою з неіржавіючої сталі (І ідніпіптм ТМ 2500). Мішалку включали з відповідною швидкістю. У перемішувану воду повільно додавали Орайдгує ме (білий) (у5-1-18027-А), уникаючи /5 утворення піни, з отриманням розчину зі співвідношенням Ораайгує:вода 15:85. Перемішування продовжували протягом ЗОхв. або до повного диспергування покривного матеріалу і отримання однорідної суспензії. У процесі нанесення покриття отриману суспензію продовжували повільно перемішувати. Покриття на таблетки наносили звичайним способом, використовуючи машину для нанесення покриттів Месіог тм Ні Соаіег УНО-1355, яка має

ЗБл дражирувальний казан і два розбризкувачі.

Приклад 23: Отримання таблетки з регульованим вивільненням лікарської речовини

Далі викладений ілюстративний процес отримання лікарської форми з використанням вихідних матеріалів

Таблиці 23. Зазначений процес може здійснюватися як з однією, так і з двома або більш порціями одночасно. сч ; еплеренону) (кг) Го) - »

Ргетіит) чІ пак, ій -« м

Сухе змішування: У бОл насос-змішувач ВакКег Регкіпзтм в нижченаведеному порядку завантажували лактозу, тонкоподрібнений еплеренон, Амісе!", Меїйосеї!? КАМ і Рнагтасоаєм 603. Ці матеріали перемішували протягом

Зхв. з основною лопаттю і ножем ударного типу виставленими на повільне обертання. «

Мокра грануляція: Суху порошкову суміш піддавали мокрій грануляції з використанням води, відповідній з с вимогам фармакопеї США. Основна лопать і ніж ударного типу гранулятора були виставлені на прискорене обертання. У отриману суміш протягом біля Зхв. за допомогою водяного насосу Аеготаїйіс тм додали біля З,кг ;» води. Воду додавали зі швидкістю приблизно 995г/хв. Отриману вологу суміш додатково перемішували протягом їхв. для забезпечення рівномірного розподілу води в отриманому грануляті. Мокра гранульована суміш

Включала біля З1905(мас.) води. -і Сушення: Мокрий гранулят вміщували в сушарку з киплячим шаром Аеготаїйїс тм. Температуру повітря на вході підтримували на рівні приблизно 6б02С і гранулят сушили в сушарці з киплячим шаром для зниження ть вологості до рівня 195-395. Рівень вологості контролювали за допомогою аналізатора вологості Сотриїгастм, - Сухе розсівання: Сухі гранули пропускали через млин із рифленими вальцями (ОбА) (сито Мо20 (0,84Омм), їх 50 ножі уперед, середня частота обертання (1500-2500о6./хв..)). Подрібнені гранули збирали в поліетиленові мішки.

Змазування: Сухі гранули завантажували в М-образний насос-змішувач РК (2 фути З (56,6338дм)).. На -ь гранули засипали тальк і перемішували протягом бхв. Після цього на гранулят висипали стеарат магнію і перемішували протягом Зхв.. Отриманий гранулят вивантажували з насоса-змішувача у волоконний барабан, обтягнутий подвійними поліетиленовими мішками.

Пресування: Отримані гранули пресували за допомогою настільного преса Когесптм з оснасткою 12/32", яка

ГФ) дозволяє отримувати стандартні круглі увігнуті таблетки. Цільова маса і цільова твердість для 100мг таблеток становила 333,Змг і (11-13)КП, відповідно. де Нанесення плівкового покриття: Воду (відповідну вимогам фармакопеї США) заливали в місткість із неіржавіючої сталі і повільно перемішували за допомогою електричної мішалки із крильчаткою з неіржавіючої 60 сталі. У перемішувану воду повільно додавали Орайгу? (м/ййе (білий); У8-1-18027-А). Швидкість перемішування збільшували по мірі необхідності для диспергування ОрайгуФф у воді (10965 Ораагу У/9096 води (в масовому відношенні)), уникаючи утворення піни. Перемішування продовжували протягом ЗОхв. або до повного диспергування покривного матеріалу і отримання однорідної суспензії. У процесі нанесення покриття отриману суспензію продовжували повільно перемішувати. б5 . : "

Нанесення покриття: Використали машину для нанесення покриттів Сотрціар тпм, яка має 36" (914,38мм)

дражирувальний казан і один розбризкувач. Повітря для розпилення подавали під тиском 45 фунтів/дюйм 2 (3,164кг/см?2). Таблетки зважували і визначали кількість покривної суспензії, необхідну для нанесення на таблетку з розрахунку збільшення її маси на 395. Таблетки завантажували в дражирувальний казан і підключали подачу повітря з витратою 700 футів З (19821,830дмУ). Таблетки нагрівали протягом приблизно 10хв. із періодичним поштовховим перемішуванням кожні 2хв. Температура повітря на вході становила 65 20.

Температура повітря на виході становила біля 452. Дражирувальний казан запускали з швидкістю 10об./хв. і приступали до розпилення покривного матеріалу. Швидкість розпилення становила 50г/хв. Проходження процесу контролювали за допомогою визначення і реєстрації параметрів нанесення покриття в певні проміжки 70 часу. Процес нанесення покриття здійснювали до завершення нанесення необхідної кількості покривної суспензії, після чого розпилення припиняли. Дражирувальний казан продовжував обертатися протягом від 2хв. до 5хв. Повітронагрівач відключали і дражирувальний казан зупиняли. Таблетки охолоджували протягом 10хв.; вміст дражирувального казана в процесі охолодження піддавали поштовховому перемішуванню кожні 2хв.

Таблетки з нанесеним покриттям вивантажували із дражирувального казана у волоконні барабани, обтягнуті 75 подвійними поліетиленовими мішками.

Приклад 24: Визначення фармакокінетичних характеристик і нешкідливості разової дози

Фармакокінетичні характеристики, нешкідливість і антиальдостеронову активність разових 1Омг, 5Омг, 10Омг,

ЗООмг і 7100О0мг пероральних доз еплеренону визначали за допомогою проведення одноцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого дослідження.

Встановили, що еплеренон в плазмі існує в рівновазі з неактивною формою еплеренону з розімкненим лактоновим кільцем. Визначали також фармакокінетичні характеристики цієї неактивної форми еплеренону з розімкненим лактоновим кільцем. У дослідженні було використано сім паралельних експериментальних груп, які включали по вісім здорових чоловіків. Кожний суб'єкт отримував одну разову дозу нижченаведеного типу: (і) 10мг дозу еплеренону (одна капсула з 1О0мг дозою), (її) БХОмг дозу еплеренону (дві капсули з 25мг дозою), (ії) СМ 100мг дозу еплеренону (одна капсула з 100мг дозою), (м) З0Омг дозу еплеренону (три капсули з 100мг дозою), о (М) 1000мг дозу еплеренону (п'ять капсул з 200мг дозою), (мі) 5Омг дозу спіронолактону, або (мії) плацебо.

Фармакокінетичні профілі визначали, використовуючи виміряні рівні еплеренону, форми еплеренону з розімкненим лактоновим кільцем і спіронолактону в крові і сечі.

Антиальдостеронову активність визначали, виходячи з рівнів натрію і калію в сечі після повторного «- введення флудрокортизону. Безпеку визначали, виходячи з результатів лабораторних випробувань, за « показниками життєво важливих функцій, а також за наявністю і типом негативних явищ.

Введені капсули еплеренону відповідали капсулам (або комбінаціям капсул), розкритим у вищенаведених «-

Прикладах 4, 5, 7 і 8. Як плацебо була використана звичайна капсула, яка містить лактозу. Спіронолактон, «т використаний в цьому дослідженні, був отриманий від компанії Зеагіе Сапада (СакміМе, Онтаріо). Використаний в цьому дослідженні флудрокортизон являв собою комерційно доступні таблетки флудрокортизону (Ріоїїпет, в. зацірь ВМ).

Суб'єкти, які утримувалися від їди протягом 1Огод. перед введенням дози, отримували разову пероральну дозу одного з експериментальних лікарських засобів разом із приблизно 180мл води в 08.0Огод. Всі суб'єкти « отримали 1,0мг дозу флудрокортизону за Угод. до введення зазначеного експериментального лікарського засобу; О0,5мг дозу флудрокортизону під час введення зазначеного експериментального лікарського засобу; 0,1мг т с дозу флудрокортизону через 2год., 4 год, бгод., 8год., 1Огод., 12год. і 14год. після введення зазначеного "» експериментального лікарського засобу; і 0,5мг дозу флудрокортизону через 16 год після введення зазначеного " експериментального лікарського засобу. Кожну дозу флудрокортизону вводили зі 150мл води, за винятком 1,0мг дози, яка була введена з 200мл води.

Перед введенням дози (за год.) і потім через 2год., Згод., 4год. і 24год. після введення - експериментального лікарського засобу знімалася електрокардіограма у 12 відведеннях. Перед введенням дози їз (за Лгод.) і потім через 0,25год., О,5год., год., 2год., 4год., 8год., 12год. і 24год. після введення експериментального лікарського засобу визначали температуру тіла (перорально), частоту дихання, частоту - пульсу і кров'яний тиск (після знаходження в положенні сидячи протягом Зхв.). Проби крові відбирали за їз 20 -025год. (до введення дози) і Через О,5Бгод., год., 2год., Згод., 4год., бгод., 8год., 12год., 16бгод., 24год., 28год., З2год., 48год., 72год. і Убгод. після введення дози. Проби сечі збирали в такий час: від -з -У9год. до Огод.; від Огод. до 2год.; від 2год. до 4год.; від 4год. до бгод.; від бгод. до 8год.; від вгод. до 10год.; від 1Огод. до 12год.; від 12год. до 14год.; від 14год. до 16бгод.; і від 1бгод. до 24год.

Проби плазми, які відбиралися у суб'єктів після введення еплеренону, аналізували на концентрацію 2о еплеренону і форму еплеренону з розімкненим лактоновим кільцем. Проби плазми суб'єктів, яким вводили о спіронолактон, аналізували на концентрацію спіронолактону і його активних метаболітів: канренону,

Тта-тіометилспіролактону і бр-гідрокси-7а-тіометилспіролактону. Піднабір проб плазми аналізували також на ю рівні тестостерону. Зібрану сечу аналізували для визначення концентрації і кількості еплеренону і форми еплеренону з розімкненим лактоновим кільцем, виділеної кількості натрію і калію, а також Ісд3о співвідношення 60 натрію/калію в сечі. Середні результати, отримані на суб'єктах, які брали участь в дослідженні, приведені в представлених далі Таблицях 24А-24.). Клінічно значущих змін при об'єктивних дослідженнях, показників життєво важливих функцій або результатів клінічних лабораторних досліджень не спостерігалося. Всі негативні явища мали незначний ступінь важкості. вЕ Таблиця 24А нанні он ян кнінн вн вжи кро шони о нт юв110 10191919 то 6о111111 1653 | овеє | ває | їоббє лівою | о ве 111111вма | мея | отб30ваю 0 овот/о аю 1овю | олвя | по | зо лави | о во 18 | ля | же | змію вв | о мо 11 ровом вва гово во 16 |в ви ми 1 нини а о ЕВ ЕЕ ПТ ЗО ПОТ ве 1919101 м 123 о то11119 10191914 во | о | 9 | 0 | 0 1 0 | о

Дані, отримані для експериментальних доз еплеренону, демонструють лінійну залежність між дозою еплеренону і концентрацією в плазмі. с

ОТ ви виник - » їй - « - чес після введення дози Год)

Пи кис Знає МИС « вжк00101011916161516 0 т с з 11101119 м 1 вя01тя010жвв 1101181 ю81 аз 10101191 1513061 ву 0100зв»8 що во11111116111в619о111мо|7овва і. в 11760118 88551 в г в110111175170161 581 вк

Щ в 11176116 8 ме 71116116 18

ІЧ во 11111610610106132 -3 юю 10611618 ве 11161161 1 о то111119611611061о61о зв (Ф) Концентрація еплеренону в плазмі в (15-20) разів перевищувала концентрацію в плазмі форми еплеренону з г розімкненим лактоновим кільцем. (форма еплеренону з розімкненим лактоновим кільцем)

Площе тд кривою Кнпмлуєді 100-000028 0 олбя | лобБ зва стан 00000004 мо | опе 0вм бо Ттах (гОД.) - 1,0 ІД 1,3 2,5 -д42-

тефд 01511112

Середній час снування зплязм од) | 7000028 33 | 4257

Пероральне виведення люд) 10-00 яв | яяБ2 0 овеє | зол о ни и Я ПИ ПО ПОЛЕ ПОЛЕ НОЯ ПОН лю 4р5о 146 16156 56151156 вм вв во 1351136 1 44 13814145 за во 1341136 | 43 138 14514135 11111 в 5310м4016001 88107260 нн хни Ех п с т НН НС НН см пек яти пе ечетеми рат зетнння вигеоМ оч пт ж васзюддеоюд /00000109161010

ОНИ ПОЕТИ ПОН ПОН НАННЯ ПОН - зо я вва ою» 0 бтя 0осяву - - вв отв оту 0 вл вовзу з зв 0 в0вову ву бю шоля ча 161080 сввяу 0 ато 0 ово ваводлотюд 00072400 0 пове 0лавто « 11116169) отв 0 свв и валовддетюд і 0000007/00мео0вя 0озвмо з с 1680 ств . від'отододоляюд| 010128 1моз 0 аеє | зіва г» нини ПОН ПО НЯНИ НУ ЯН НЕ СН васмодлотвюді 01926003 овов00моб2 4 10816563 бю - вдсбюдслознод 01900810м000вя00бвво ї» 119 127 01вою | свв - їз 50 -з розімкненим лактоновим кільцем, виділеної з сечею (нг/мл) (мкг) в від сетдодосюд | 01010100 о или ПН ПНЯ ПНЯ НО ПОН ю 0 зов бввлу 0 соту з вве во 0 ово вмяу0 Озввиу 0 бета тв вояяуву 0 овюя0вею вв вовну во 0 омвяу 0 фею від год. до 1Огод. 130,3 1091,0 1400,6 44251 99524

155 | ов | ов» | повхю | св 00 пвіву 0 вою 0 бу пинии ПИ НИ НЕ НУ ЗИ НО ле 11111119» | оз | в | ов | юю валвододолнюд 00000810 0лзаи0пия о 0овзвя о 0 180бвя | ові 0 оз

Виділення загального еплеренону (тобто еплеренону і його форми з розімкненим лактоновим кільцем) з 7/5 сечею становило приблизно 575 дози для всіх введених доз. Загальний еплеренон майже повністю виділявся з сечею в перші 24год. після введення дози.

Період відбору проб 000000 іоото співвідношення натріюкалювся сч щі «-

Введення агоніста альдостерону, флудрокортизону, спричиняло зниження од 40 співвідношення натрію/калію в сечі. Введення 5Омг або більшої дози еплеренону реверсувало ефект флудрокортизону протягом 12год. з в відповідним збільшенням виділення натрію. «-- з зв м ч о З с вдбоддовед | 60 | 62 | 80 | 179. | 238. зи 08 . » вдоюддотюд 85 | 00 | п | 02750042 05 1 вдлаододолвюдо 67004240 42 | 85070 | 58 - вдсбоддосюед| 53 | 68 | 73 | 56. | 100 | 881 пя гч - й їй но мг он не они кни с по но рот вдооддогюд | оз | в | о | зл | 8419815 ов о вдбеддевед 120029 мз 00152 19000099 35 ю во вдсєеддетеюд 31 | 330055 105000093 4 65 Отримані дані демонструють лінійну залежність між дозою еплеренону і антиальдостероновою активністю.

При збільшенні дози еплеренону збільшувалося виділення натрію з сечею і 0940 співвідношення натрію/калію в сечі.

Приклад 25: Дослідження абсорбування. розподілу, метаболізму і видалення з організму

Для визначення профілів абсорбування, розподілу, метаболізму і видалення з організму разової 100мг дози перорального розчину еплеренону було проведено дослідження з разовою дозою і відкритим маркуванням.

Визначали також фармакокінетичні характеристики неактивної форми еплеренону з розімкненим лактоновим кільцем.

Дослідження проводили на восьми здорових чоловіках. Кожний суб'єкт отримав разову 100мг пероральну дозу розчину |7С) еплеренону (питома активність 0,75 мкКі/мг). Проби плазми, слини, видихуваного повітря, 70 сечі і фекалій збирали через певні проміжки часу і аналізували на рівень радіоактивності і концентрацію еплеренону і його форми з розімкненим лактоновим кільцем. Нешкідливість визначали за результатами лабораторних випробувань, показниками життєво важливих функцій, а також за кількістю і типом негативних явищ.

Зазначені суб'єкти, які протягом ночі перед введенням дози утримувалися від їди, в 08.00год. отримали 75 разову 100мг пероральну дозу водного перорального розчину еплеренону з радіоактивною міткою, відновлену в суміші ВОмл яблучного соку/гідроксипропіл- Д -диклодекстрину. Суб'єкти приймали всередину по 200мл води через 1год., 2год. і Згод. після введення дози.

Перед введенням дози (за год.) і потім через 2год., Згод., 4год. і 24год. після введення експериментального лікарського засобу знімалася електрокардіограма у 12 відведеннях. Перед введенням дози (за О,Бгод.) і потім через 0,5год., Тгод., 4год. і 24год. після введення експериментального лікарського засобу визначали температуру тіла (перорально), частоту дихання, частоту пульсу і кров'яний тиск (після знаходження в положенні сидячи протягом Зхв.). Проби крові відбирали за -0,5год. (до введення дози) і через

О,бБгод., год., 1,5год., 2год., 2,5Бгод., Згод., 4год., бгод., 8в8год., 12год., 1бгод., 24год., Збгод., 48год., 72год. і 9бгод. після введення дози. Проби сечі збирали в такий час: від -12год. до Огод.; від Огод. до Ге 2год.; від 2год. до 4год.; від 4год. до дгод.; від 8год. до 12год.; від 12год. до 24год.; від 24год. до о 48год.; від 72год. до Обгод.; від Убгод. до 120Огод.; від 120год. до 144год.; і від 144год. до 1б8год. Окремі фекальні проби збирали, починаючи відразу ж після введення дози, і продовжували до 08.00год. восьмого дня. У доповнення до цього, одна фекальна проба була відібрана перед введенням дози. Проби слини відбирали за

О,Бгод. перед введенням дози і потім через 0,5год., ігод., 2год., 4год., бгод., 12год. і 24год. після ч- введення дози. Проби видихуваного повітря відбирали за 0,5год. перед введенням дози і потім через 1год., 2год., Згод., 4Агод., бгод., 8год., 12год., 24год., Збгод., 48год. і 72год. після введення дози. З

Отримані дані показують, що видалення еплеренону з організму відбувається метаболічним шляхом, а не за «- допомогою виведення еплеренону, який не зазнав змін. Середній процент виведеної дози (за загальним рівнем радіоактивності) з сечею і фекаліями становив 66,695 і 32,095, відповідно. Більша частина радіоактивності проб т сечі і фекалій була зумовлена метаболітами, в той час як на частку еплеренону припадало лише менше за 1596. ї-

Середній процент дози, виведеної з сечею у вигляді еплеренону і його форми з розімкненим лактоновим кільцем, становив 1,6595 і 4,9895, відповідно. Середній процент дози, виведеної з фекаліями у вигляді еплеренону і його форми з розімкненим лактоновим кільцем, становив 0,80795 і 2,4695, відповідно. Клінічно « значущих змін при об'єктивних дослідженнях, показників життєво важливих функцій або результатів клінічних лабораторних досліджень не спостерігалося. Серйозних негативних явищ не спостерігалося. - с Виявлюваних концентрацій загальної радіоактивності в пробах видихуваного повітря, які відбиралися в ц будь-який час від будь-якого суб'єкта виявлено не було. Середній процент загальної радіоактивності, "» пов'язаної з білками плазми в пробах, які відбиралися через 1,5год., становив 49,495. Середня концентрація загальної радіоактивності в цих пробах становила 2,3Омкг/мл. При введенні |'С| еплеренону в зразки замороженої контрольної плазми, процент зв'язаного еплеренону становив 40,495 при концентрації 14,5мкг/мл. -і Середні результати окремих випробувань представлені в приведених далі Таблицях 25А, 258, 25С і 250. т шк Фармакокінетичний параметр я. я - М Стах (нг екв./мл) 24904110 1770-80 21704280

Ттах (год.) 1,3-0,2 11-02 0,б30,1

Ф. ю нин шнннннн нини 5 вв зо 1176,3 46,9 вв вв 86 вв 6 ме 1 вв 106 ва 11996 то тов во с розімкненим лактоновим кільцем - зо васаюдлюююу | 0900000000600000000000100 - -

М зв м васжоддолюд 101 0901000222 388 відавод дотоюд | 016101

Більше за 9095 радіоактивності в сечі було виділено протягом перших 24год., що свідчить про прискорене « видалення еплеренону і його метаболітів з організму. Основний рівень радіоактивності сечі і фекалій був шщ с зумовлений метаболітами, що свідчить про екстенсивний обмін речовин в печінці.

Приклад 26: Дослідження біологічної доступності ;» Біологічну доступність і нешкідливість п'яти різних лікарських форм (кожна з яких включала 100мг дозу еплеренону) визначали за допомогою проведення рандомізованого п'ятифакторного пересічного дослідження з

Відкритим маркуванням разової дози на групі здорових дорослих людей. Зазначені суб'єкти отримали п'ять -і разових доз лікарських форм, які включали 1О0Омг еплеренону, в такому вигляді: () одна 100мг капсула еплеренону з негайним вивільненням (ІК) лікарської речовини; (ії) одна 100мг таблетка еплеренону з негайним те вивільненням (ІК) лікарської речовини; (ії) одна 100мг таблетка еплеренону з регульованим вивільненням (СК) - лікарської речовини з 5095 розчиненням іп мійго протягом 2год.; (м) одна 100мг таблетка еплеренону з 5р регульованим вивільненням (СК) лікарської речовини з 5075 розчиненням іп мйго протягом 4год.; і (М) одна о 100мг таблетка еплеренону з регульованим вивільненням (СК) лікарської речовини з 5095 розчиненням іп міго -« ЗМ протягом бгод. Дослідження було почате на 13 суб'єктах однак лише дев'яти суб'єктам зазначений експериментальний лікарський засіб був введений у всіх п'яти різновидах. Введення зазначених різновидів експериментального лікарського засобу здійснювали з інтервалом в сім днів.

Конкретний фармацевтичний склад кожної лікарської форми приведений в Таблиці 26А. о юю

Капсула НВЛР" Таблетка НВЛР / Таблетка ! Таблетка 2 Таблетка З

РВЛР РВЛР РВЛР

В и штати

Лактози моногідрат 57,86 42 40 А 30,5 (Лактоза

Раві-Ріотм) б5 -4в-

(Амісеі? РН 101) (АмісеІ? РН 102))(7,595 іпіга? плюс 1095 ехіга?)

Кроскармелога натрію (довіват) 01002051 ? Метосвю комети 00000018 преннежтення бе 711 603) еувилсульят натю 000000000000005100-33 й

Колодний діоксид фемню 000000000005610-000010-0- 2 БО9Ь розчинення іп хйго протягом 4год.

З БО9Ь розчинення іп мйго протягом бгод. " Обробка. 4 іпіга- внутрішньогранулярноо; ехіга- позагранулярно;

НВЛР- з негайним вивільненням лікарської речовини;

РВЛР- з регульованим вивільненням лікарської речовини протягом М год. 20 . ' . о. с.

Зазначені суб'єкти, які утримувалися від їди протягом 8год. і від води протягом 1год. перед введенням кожної дози, отримували разову пероральну дозу одного з експериментальних лікарських засобів у 1 день, 8 день, 15 день, 22 день і 29 день в одній з п'яти рандомізованих послідовностей обробки (АВОСЕ, ВСАЕО,

СОЕАВ, ОЕСВА їі ЕАВОС). Лікарський засіб вводили зі 180мл води в 08.00год. Проби крові відбирали за -0,5год. (перед введенням дози) і через О,5бгод., год., 2год., Згод., 4год., бгод., 8год., 1Огод., 12год., 16бгод., с 29 24год., Збгод. і 48год. після введення дози. Проби сечі збирали і змішували в періоди часу між (0-24) год і Ге) (24-48) год після введення дози. Роздільні аналізи плазми і сечі на еплеренон і його неактивну форму з розімкненим лактоновим кільцем були виконані в РНоепіх Іпіегпайопа! |Ме Зсіепсез, Квебек, Канада.

Концентрацію еплеренону і його неактивної форми з розімкненим лактоновим кільцем в плазмі і сечі визначали за допомогою обгрунтованої для даного випадку процедури високоефективного рідинного хроматографування - 3о СНРГІ С") на зазначену неактивну форму з розімкненим лактоновим кільцем. Нижні межі виявлення в сечі як для Й еплеренону, так і для його неактивної форми становили приблизно 5Онг/мл. Отримані середні результати приведені в представлених далі Таблицях 268, 26С, 260 і 26Е. У Таблиці 26Е приведений гранулометричний -- склад тонкоподрібненого еплеренону в мікронах для кількох препаратів, використаних в цьому Прикладі. «І зв Як

НВЛР НВЛР РВЛР 2год. |РВЛР 4год. РВЛР бгод. « 511111 3610601619 15 0 т с з 79 во ввіз 1 твеє 19832 7532 | БоБе і. вва жд 0овюло0вимвму г

Щ тою й веб в6001 ня |в

РВЛР-з регульованим вивільненням лікарської і речовини протягом М год. щі во з

Ттах (год.) 1,84 1,34 3,34 4,56 7,55 -Д7-

Хе 0000000100010000060010000ю0010000л6000000лт

РВЛР- з регульованим вивільненням лікарської речовини протягом М год. то

Оля т» Пт» | ть.

НВЛР НВЛР РВЛР 2 год РВЛР 4 год РВЛР 6 год ни т и А з Я ПО Я ПОЛО Я ПО вврожвє вва 171в11112в1ою

Ш вюроаявви1явє1зБ6 111 нити ЕТ ПЕ ПО ПО ПОВ сч нти ши І ЕЕ ЕХ Я ПО ПО о вве 11616 1611111о1лю ни т пи А и Я ПО Я ПОЛО ПО

РВЛР- з регульованим вивільненням лікарської речовини протягом М год. - їй їй еплеренону з розімкненим лактоновим кільцем в плазмі «Е

Капсула |Таблетка Таблетка Таблетка Таблетка з й « т що щ г»

РВЛР- з регульованим вивільненням лікарської речовини протягом М год. -І г тин ї» 50 негайним вивільненням лікарської речовини лікарської речовини, таблетки з регульованим вивільненням лікарської речовини протягом 2год., 4 ГОД І бгод. -а з о вю 1118 ю

Приклад 27: Вивчення ефекту їди 60 Для визначення фармакокінетичних профілів еплеренону в умовах їди і голодування, також для визначення нешкідливості і переносимості еплеренону було проведене рандомізоване пересічне дослідження з відкритим маркуванням. Нешкідливість оцінювали, засновуючись на кількості негативних явищ, показниках життєво важливих функцій і результатах клінічних лабораторних випробувань. Дванадцять здорових чоловіків довільно розділяли на групи для приймання разової 100мг дози еплеренону на 1 день і 8 день в таких умовах (ії) під час бо голодування або (ії) відразу ж після сніданку з високим вмістом жирів. Зазначеним суб'єктам перорально вводили разову 100мг дозу еплеренону в формі капсули, описаної в Прикладі 7, разом з (200-240)мл води в 08.00год. на 1 день і 8 день. Суб'єкти, довільно виділені в групу для приймання сніданку з високим вмістом жирів, повинні були з'їсти всю їжу за 20хв. до введення лікарського засобу. їжа з високим вмістом жирів

Включала приблизно ЗЗг білку, 75г жиру, 58г вуглеводнів і 1000 калорій. Проби крові відбирали за -0,5год. (перед введенням дози) і через О,5бгод., год., 2год., Згод., 4год., бгод., 8год., 12год., 1бгод., 24год., 28год., З2год., 48год. і 72год. після введення дози, і аналізували для визначення концентрації еплеренону і його форми з розімкненим лактоновим кільцем. Клінічно значущі зміни показників життєво важливих функцій або результатів об'єктивного обстеження були відсутні. Всі негативні явища мали незначний ступінь важкості. 7/0 Середні результати представлені в приведених далі Таблицях 27А і 278. год) : кільцем кільцем 11916196 2 вв мия 00110000 вою мя вві вяв 00000000 втях000000000юяю ж в ви0011011111106м1111105юО я 000001111100в86100000000000

Свят вра 11111111110611111111768111111111101111111111- зб 80116116 11111161 ото 16.16 «- « кільцем кільцем « о З є ;»

Поїдання сніданку з високим вмістом жирів спричиняло (як у разі еплеренону, так і його форми з 45 розімкненим лактоновим кільцем) зниження С лах і зростання Т дах, але виявляло мінімальний або взагалі не -1 виявляло впливу на Ас о ов і Т4/юо. Отримані результати вказують на те, що їжа з високим вмістом жирів виявляє мінімальний вплив на ступінь абсорбування еплеренону, однак вона знижує швидкість його абсорбування. - Відповідно, введення еплеренону можна проводити без урахування часу іди, оскільки вплив їжі має мінімальне - клінічне значення.

Приклад 28: Дослідження багаторазового приймання лікарського засобу. Переносимість багаторазових пи пероральних доз і фармакокінетику кількох доз еплеренону визначали за допомогою проведення подвійного щк сліпого, рандомізованого, плацебо-контрольованого, послідовного групового аналізу із зростаючою пероральною дозою на 40 здорових чоловіках (п'ять груп по вісім чоловік). Експериментальний лікарський засіб вводили трьома послідовними груповими дозами, причому кожна група включала еплеренон, спіронолактон і плацебо. У перший день була введена разова 100мг (одна 100мг доза), ЗО0Омг (три 100мг капсули) або 1000мг (п'ять 200мг капсул) доза еплеренону, 100Омг доза спіронолактону або плацебо. Зазначені 10Омг і 200мг капсули (Ф; відповідали капсулам, опис яких був приведений в Прикладах 7 і 8, відповідно. Після 48год. інтервалу, ко експериментальний лікарський засіб вводили один раз на день протягом 11 днів. Антиальдостеронову активність визначали після введення флудрокортизону на 12 день і 13 день. Фармакокінетичні дані по плазмі приведені в во представленій далі Таблиці 28: й 100Омг доза дюмгдоя 1111 пвдомедоа 1111 їв

Концентрації еплеренону в плазмі виявлялися через 24год. після введення у всіх експериментальних групах.

Концентрації еплеренону в плазмі і середні значення площі під кривою (АС), приведені у відповідність із дозою, після разового або багаторазового введення експериментального лікарського засобу вказують на відсутність дозозалежної пропорціональності в діапазоні (100-1000)мг доз. Результати, отримані для форми еплеренону з розімкненим лактоновим кільцем, відповідали дозозалежній пропорціональності після разового або багаторазового введення експериментального лікарського засобу. Загалом, істотного або пов'язаного з дозою накопичення еплеренону або його форми з розімкненим лактоновим кільцем не спостерігалося. с

Виділення загального еплеренону (тобто еплеренону і його форми з розімкненим лактоновим кільцем) з о сечею становило приблизно 595 дози для всіх введених доз. Загальний еплеренон майже повністю виділявся з сечею в перші 24год. після введення дози. Еплеренон значно підвищував Ід 40 співвідношення натрію/калію в сечі в дозах від 100мг до 1000мг після разового введення. Однак постійного збільшення 09 40 співвідношення натрію/калію в сечі після багаторазового введення еплеренону або спіронолактону не спостерігалося. Після - введення разових доз еплеренону значної зміни концентрацій натрію і калію в сироватці не спостерігалося, « однак після багаторазового введення спостерігалося тимчасове зниження концентрації натрію і зростання концентрації калію. Еплеренон спричиняв дозозалежне збільшення середніх рівнів реніну (активного і - загального) в плазмі і рівнів альдостерону в сироватці, однак не виявляв постійного, пролонгованого або « дозозалежного впливу на більшість статевих гормонів і профілі тиреотропіну.

Приклад 29: Аналіз лікування гіпертензії -

Нешкідливість і ефективність ряду доз еплеренону при лікуванні гіпертензії відносно плацебо оцінювали за допомогою проведення багатоцентрового, рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого, паралельного групового дослідження. Спіронолактон (5Омг, двічі на день) був включений як активний еталонний « лікарський засіб. Чотириста сімдесят пацієнтів довільно розділяли на вісім груп, які отримували нижченаведене: (ії) плацебо, двічі в день; (ії) еплеренон, 5О0мг, чотири рази на день; (ії) еплеренон, 1ООмг, - с чотири рази на день; (ім) еплеренон, 40Омг, чотири рази на день; (М) еплеренон, 25мг, два рази на день; (мі) и еплеренон, 5Омг, два рази на день; (мії) еплеренон, 200мг, два рази на день; і (мії) спіронолактон, 5Омг, -» два рази на день. Основною змінною ефективності була зміна діастолічного кров'яного тиску в манжетці (АОВР; в положенні сидячи), яке вимірювалося за кінцевими рівнями в плазмі після восьми тижнів подвійного сліпого оброблення. Другорядними вимірюваними змінними були зміна кінцевого систолічного кров'яного тиску ( А ЗВР; - в положенні сидячи), зміна середнього 24год. діастолічного кров'яного тиску ( А ОВР) і зміна середнього 24год. ї5» систолічного кров'яного тиску (А ЗВР). Основні і другорядні змінні аналізували для порівняння схем приймання лікарського засобу (два рази на день/чотири рази на день) по кожній групі доз еплеренону, а також для - порівняння еплеренону і спіронолактону із плацебо. Зміни рівнів реніну в плазмі і альдостерону в сироватці ї» 20 після восьми тижнів лікування також піддавалися аналізу як другорядні критерії ефективності.

Після восьми тижнів лікування всі дози еплеренону знизили, в порівнянні із плацебо, діастолічний і ть систолічний тиск в манжетці. При більш високих дозах еплеренону спостерігалося більше зниження діастолічного і систолічного кров'яного тиску. Загалом, при обох схемах приймання лікарського засобу (чотири рази на день/два рази на день) спостерігалося еквівалентне зниження рівнів кров'яного тиску. При двократній 29 схемі приймання лікарського засобу, однак, спостерігалася тенденція до більшого зниження. Такі ж зміни

Ф! спостерігалися і в кінцевих 24год. амбулаторних рівнях кров'яного тиску. У ході проведення дослідження середні відхилення частоти серцевих скорочень від початкового рівня були мінімальними у всіх о експериментальних групах, причому найбільше середнє збільшення і зниження частоти серцевих скорочень становило н2удари/хв. і -1,8удари/хв., відповідно. Відповідно до антагоністичної дії на рецептори 60 альдостерону, спостерігалося зростання рівня альдостерону як в експериментальній групі, яка отримувала еплеренон, так і в експериментальній групі, яка отримувала спіронолактон (в порівнянні з експериментальною групою, яка отримувала плацебо) а також збільшення рівнів як загального, так і активного реніну.

Нешкідливість оцінювали шляхом порівняння кількості негативних явищ, симптомів при стримуванні, результатів аналізу сечі, результатів лабораторних гематологічних і біохімічних досліджень експериментальної групи із бо групою, яка отримувала плацебо. -БО0-

У всіх експериментальних групах, які отримували еплеренон, спостерігалося невелике, однак стійке збільшення рівня калію і зниження рівня натрію. У експериментальних групах, які отримували еплеренон, спостерігалося збільшення азоту сечовини крові, рівнів сечової кислоти і зниження рН сечі, в порівнянні з експериментальною групою, яка отримувала плацебо. Кожна зі схем приймання еплеренону пацієнтами переносилася добре. Негативних побічних явищ при дозі 100О0мг, максимальній дозі, яка вводилася, не спостерігалося.

Конкретні фармацевтичні композиції кожної еплеренонової капсули приведені в Прикладах 5, 6, 7 і 8. Як плацебо була використана традиційна капсула, яка містила лактозу. Спіронолактон, використаний при 70 проведенні зазначеного дослідження, був отриманий від компанії Зеагіе Сапада (ОакКкміПе, Онтаріо).

Середні результати, отримані на пацієнтах, які брали участь в зазначеному дослідженні, представлені в наведених далі Таблиці 29А і Таблиці 298.

Таблиця 29А

Лікувальна схема / Основна змінна ефективність: зміна Другорядна змінна ефективність кінцевого діастолічного кров'яного Зміна кінцевого систолічного |Середня 24год. зміна Середня 24год. зміна тиску в манжетці (А ОВР) (мм ртост., кров'яного тиску в манжетці (А Ідіастолічного систолічного в положенні сидячи)) ЗВР) (мм рт.ст., в положенні кров'яного тиску (А ОВР) кров'яного тиску (А ЗВР) сидячи)) (мм рт.ст.) (мм рт.ст.) плацебо 17161120 11111196 111111оо11

Еплеренон, 5БОомг, -А А -4 6 -4 6 --ї1 чотири рази на день

Еплеренон, 1ООмг, -4,5 -6,1 -9,7 чотири рази на день

Еплеренон, 40Омг, -141 -1,6 -13,0 с чотири рази на день

Еплеренон, 25мг, -4,5 -3,9 -1А Ге) два рази на день

Еплеренон, 5Омг, -1,8 -11,8 -1,2 -12,6 два рази на день

Еплеренон, 20Омг, -9,4 -15,9 -9,3 -15,9 ьл два рази на день

Спіронолактон, -9,5 -17,6 -15,7 в 5Омг, два рази на «- день о, ! ! З

Середнє зниження діастолічного кров'яного тиску приблизно 595 або більше, спостерігалося протягом 32 приблизно (12-24) год. після введення зазначеного експериментального лікарського засобу. -

Таблиця 298

Лікувальна схема Рівень активного реніну в плазмі: середнє Рівень альдостерону в сироватці: середнє відхилення « відхилення від вихідного рівня (мОд/л) від вихідного рівня (нг/дл) но) с Еплеренон, 5Омг, чотири 2,93 рази на день . а Еплеренон, 1ООмг, чотири 13,9 10,5 рази на день

Еплеренон, 40Омг, чотири 21,2 19,2 рази на день - Еплеренон, 25мг, два рази 1,2 7,3 їз на день

Еплеренон, 5Омг, два рази 15,0 10,0 шк на день

Еплеренон, 20Омг, два рази 32,0 32,8 ве на день - З Спіронолактон, 5Омг, два 13,3 19,2 рази на день

Середнє збільшення концентрації реніну в плазмі приблизно 1095 або більше, спостерігалося протягом приблизно (12-24) год. після введення зазначеного експериментального лікарського засобу. Середнє збільшення

ГФ) концентрації альдостерону в плазмі приблизно 5095 або більше, спостерігалося протягом приблизно (12-24) год. кю після введення зазначеного експериментального лікарського засобу.

Приклад 30: Ефект розміру частинок еплеренону

Ефект розміру частинок вихідного матеріалу, еплеренону, який використовувався в фармацевтичній 60 композиції, на концентрацію еплеренону в плазмі і відносну біологічну доступність, досліджували на собаках.

Чотирьом здоровим коротконогим гончим-самицям масою від 8кг до 12кг внутрішньошлунково вводили одну капсулу з негайним вивільненням (ІК) лікарської речовини, в якій знаходилася лікарська форма, опис якої приведений в представленій далі Таблиці ЗОА, потім 10мл води. б5 Таблиця ЗОА з

Капсули, розмір Моб, молочнобілого кольору 00010000 бкалоула/

За (15-20) год. до введення зазначеної капсули собак припиняли годувати; після введення дози лікарського 75 засобу вони не отримували корму як мінімум протягом 4год. Проби крові (приблизно Змл) відбирали венопункцією в охолоджені пробірки з гепарином через Огод., О,5год., 1год., 2год., Згод., 4год., бгод., 8год. і 24год. після введення дози. Відібрані проби крові відразу ж вміщували на лід. Плазму від формених елементів відділлли за допомогою приблизно 15бхв. центрифугування. Отримані зразки плазми заморожували при температурі приблизно -202С і зберігали до проведення аналізу. Аналіз здійснювали за допомогою рідинного

Ххроматографування/спектрометрії/масс-спектроскопії.

Це дослідження проводили на тих же чотирьох собаках для трьох лікарських форм, які розрізнювалися лише розміром частинок вихідного матеріалу (еплеренону). У трьох експериментальних лікарських формах використали вихідний матеріал (еплеренон), який мав розмір частинок О 50 (тобто розмір як мінімум 9090 частинок) менш ніж приблизно 212мкм, менш ніж приблизно 8бмкм і менш ніж приблизно Збмкм, відповідно. са

Введення кожної зазначеної лікарської форми здійснювали з як мінімум п'ятитижневим проміжним періодом, (5) призначеним для вимивання (виведення) попередньої лікарської форми з організму. Наслідком зниження розміру частинок Юдо вихідного матеріалу (еплеренону) від приблизно 212мкм до менш ніж приблизно 8бмкм було майже 10095 збільшення відносної біологічної доступності. Середні результати представлені в наведених далі Таблицях ЗОВ і З0С. ч- з - « звів в « з в ля зв 2 с волю 190102 хз» - | Фармакокінетичний параметр гч - то» а

Означення

Зазначений термін "носій" означає матеріал, включений до складу фармацевтичної композиції для придания 252 останній певних бажаних властивостей. Наприклад, у разі таблетки, носій може додаватися для сповільнення

ГФ! швидкості розчинення, маскування поганого смаку або поліпшення зовнішнього вигляду таблетки.

Зазначений термін "матриця" або "матрична система" означає комбінацію всіх носіїв даної лікарської форми, о в яку включається активний лікарський засіб.

Зазначений термін "АОС(о ву означає площу під кривою залежності "концентрація в плазмі-час" від Ї-0 до 60 1-48 в одиницях ((нг/мл)год.|, визначену за допомогою лінійної формули трапецій.

Зазначений термін "АОС; осу означає площу під кривою залежності "концентрація в плазмі-час" від 1-0 до останньої концентрації ("ОС"), яка кількісно визначається, в одиницях (|(нг/мл)год.Ї, визначену за допомогою формули трапецій.

Зазначений термін "Саух" означає максимальну концентрацію, яка спостерігається. бо Зазначений термін "Туах означає час, на який припадає С дах.

Зазначений термін "Т./о" означає кінцевий період піввиведення, в одиницях часу, визначений за допомогою простої регресії залежності між натуральною логарифмічною (09 (1п)) концентрацією і часом для частинних значень на "завершальній фазі" кривої "концентрація-час". Т4/» обчислювали як -11(2)-В).

Зазначений термін "АОСу(дю у" обчислюється як АОС (04 осун ОСД-В), де СОС - остання концентрація, яка

Кількісно визначається в плазмі, В - нахил з обчислення Ту».

Зазначений термін "Спах/АОС (ді осу означає швидкість абсорбування.

Зазначений термін "ХО означає загальну кількість еплеренону (або неактивної форми еплеренону з розімкненим лактоновим кільцем) в сечі протягом кожного періоду відбору проб ((0-24) год., (24-48) год. і (0-48) год.), обчислену як концентрація лікарського засобу в сечі, помножена на об'єм сечі. 70 Зазначений термін "МКТ" означає середній час існування, обчислений як площа під моментною кривою (АОС (0-96), ділена на АиС (0-9в)).

Зазначений термін "СР" означає уявне (пероральне) виведення, обчислене як (1000х дозу в мл /А!С (0.96).

Оскільки у вищезазначені лікарські форми і методи можуть вноситися різні зміни без відхилення від обсягу цього винаходу, передбачається, що весь матеріал, який міститься у вищенаведеному описі, повинен 7/5 розглядатися як ілюстративний, а не тлумачитися в обмежуючому значенні. Всі патентні документи, перелічені в цьому описі, включені до нього як посилання.

Claims (67)

Формула винаходу

1. Фармацевтична композиція, яка містить тонкоподрібнений еплеренон, розміри щонайменше 9095 частинок якого становлять від приблизно 25 мкм до приблизно 400 мкм, в кількості від приблизно 10 мг до приблизно 1000 мг і фармацевтично прийнятний носій.

2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить тонкоподрібнений еплеренон в кількості від приблизно 20 с ге МгДдО приблизно 400 мг.

3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить тонкоподрібнений еплеренон в кількості від приблизно 25 о мг до приблизно 150 мг.

4. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить: від приблизно 2495 (мас.) до приблизно 3595 (мас.) тонкоподрібненого еплеренону; «- зо від приблизно 2595 (мас.) до приблизно 4595 (мас.) лактози; від приблизно 1095 (мас.) до приблизно 2595 (мас.) мікрокристалічної целюлози і « від приблизно 595 (мас.) до приблизно 5095 (мас.) гідроксипропілметилцелюлози. «-

5. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що зазначений носій є целюлозним, і зазначений целюлозний носій вибрано із групи, яка включає облагороджену целюлозу, мікрокристалічну целюлозу, « алкілцелюлозу, їх похідні і солі. ча б.

Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить одну або декілька фармацевтично прийнятних зв'язувальних речовин, де зазначена зв'язувальна речовина або зазначені зв'язувальні речовини присутні в кількості від приблизно 0,595 до приблизно 2595 від загальної маси композиції.

7. Фармацевтична композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що зазначені зв'язувальні речовини вибрано із « 70 Групи, яка включає аравійську камедь, трагакант, сахарозу, желатин, глюкозу, крохмаль, целюлозу, альгінову ств) с кислоту, солі альгінової кислоти, алюмосилікат магнію, поліетиленгліколь, камедь, полісахаридні кислоти, Й бентоніти, полівінілпіролідон, поліметакрилати, гідроксипропілметилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, и? етилцелюлозу і набряклий крохмаль.

8. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить один або декілька фармацевтично прийнятних розріджувачів, де зазначений розріджувач або зазначені розріджувачі присутні в кількості від приблизно 595 до -І приблизно 9995 від загальної маси композиції.

9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що зазначені розріджувачі вибрано із групи, ве яка включає лактозу, крохмаль, маніт, сорбіт, декстрозу, мікрокристалічну целюлозу, двохосновний фосфат - кальцію, розріджувачі на основі сахарози, кондитерський цукор, одноосновний гідросульфат кальцію, дигідросульфат кальцію, тригідролактат кальцію, декстрати, інозит, гідролізовані сухі речовини зернових, ве амілозу, порошкову целюлозу, карбонат кальцію, гліцин і бентоніт. шк

10. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить один або декілька фармацевтично прийнятних дезінтеграторів, де зазначені дезінтегратори присутні в кількості від приблизно 0,595 до приблизно 3095 від загальної маси композиції. 5Б

11. Фармацевтична композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що зазначені дезінтегратори вибрано із групи, яка включає крохмаль, натрійкрохмальгліколят, глини, целюлози, альгінати, набряклі крохмалі зернових, (Ф; кросповідон і камеді. ка

12. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить один або декілька фармацевтично прийнятних зволожувальних компонентів, де зазначений зволожувальний компонент або зазначені зволожувальні бо Компоненти присутні в кількості від приблизно 0,195 до приблизно 1595 від загальної маси композиції.

13. Фармацевтична композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що зазначені зволожувальні компоненти вибрано із групи, яка включає олеїнову кислоту, гліцерилмоностеарат, сорбітанмоноолеат, сорбітанмонолаурат, триетаноламінуолеат, поліоксіетиленсорбітанмоноолеат, поліоксіетиленсорбітанмонолаурат, олеат натрію і лаурилсульфат натрію. 65

14. Фармацевтична композиція за п. 71, яка містить одну або декілька фармацевтично прийнятних змащувальних речовин, де зазначена змащувальна речовина або зазначені змащувальні речовини присутні в кількості від приблизно 0,195 до приблизно 1095 від загальної маси композиції.

15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що зазначені змащувальні речовини вибрано із групи, яка включає гліцерилбегенат, стеарати, стеаринову кислоту, гідрогенізовані рослинні масла, тальк, віск, Зіеагожмеїтм, борну кислоту, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію, Оі -лейцин, поліетиленгліколі, олеат натрію, лаурилсульфат натрію і лаурилсульфат магнію.

16. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить одну або декілька фармацевтично прийнятних речовин, які перешкоджають прилипанню, або компонентів, які підвищують ковзання, де зазначена речовина, яка перешкоджає прилипанню, або зазначені речовини, які перешкоджають прилипанню, або компоненти, які 7/0 підвищують ковзання, присутні в кількості від приблизно 0,259 до приблизно 1095 від загальної маси композиції.

17. Фармацевтична композиція за п. 16, яка відрізняється тим, що зазначені речовини, які перешкоджають прилипанню, або компоненти, які підвищують ковзання, вибрано із групи, яка включає тальк, кукурудзяний крохмаль, 0 -лейцин, лаурилсульфат натрію і стеарати металів.

18. Фармацевтична композиція за п. б, яка відрізняється тим, що зазначений тонкоподрібнений еплеренон 7/5 присутній в кількості від приблизно 195 до приблизно 9595 від загальної маси композиції.

19. Фармацевтична композиція за п. 18, яка містить один або декілька носіїв, вибраних із групи, яка включає розріджувачі, зв'язувальні речовини, дезінтегратори, зволожувальні компоненти, змащувальні речовини і речовини, які перешкоджають прилипанню, або компоненти, які підвищують ковзання.

20. Фармацевтична композиція за п. 18, яка містить гідроксипропілметилцелюлозу.

21. Фармацевтична композиція за п. 18, яка містить лактозу.

22. Фармацевтична композиція за п. 18, яка містить мікрокристалічну целюлозу.

23. Фармацевтична композиція за п. 18, яка містить кроскармелозу натрію.

24. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить: лактозу в кількості від приблизно 595 до приблизно 9095 від загальної маси композиції; мікрокристалічну с целюлозу в кількості від приблизно 595 до приблизно 9095 від загальної маси композиції; гідроксипропілметилцелюлозу в кількості від приблизно 0,596 до приблизно 1095 від загальної маси о композиції.

25. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить: від приблизно 195 (мас.) до приблизно 9095 (мас.) тонкоподрібненого еплеренону; «- від приблизно 595 (мас.) до приблизно 9095 (мас.) лактози; від приблизно 595 (мас.) до приблизно 9095 (мас.) мікрокристалічної целюлози З і від приблизно 0,595 (мас.) до приблизно 1095 (мас.) гідроксипропілметилцелюлози. «--

26. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить: від приблизно 1995 (мас.) до приблизно 4095 (мас.) тонкоподрібненого еплеренону; З від приблизно 3295 (мас.) до приблизно 5295 (мас.) лактози; ча від приблизно 895 (мас.) до приблизно 2895 (мас.) мікрокристалічної целюлози і від приблизно 195 (мас.) до приблизно 895 (мас.) гідроксипропілметилцелюлози.

27. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить: « від приблизно 2495 (мас.) до приблизно 3595 (мас.) тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 3795 (мас.) до приблизно 4795 (мас.) лактози; 8 с від приблизно 1395 (мас.) до приблизно 2395 (мас.) мікрокристалічної целюлози; й від приблизно 295 (мас.) до приблизно 695 (мас.) кроскармелози натрію "» і від приблизно 295 (мас.) до приблизно 495 (мас.) гідроксипропілметилцелюлози.

28. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить: від приблизно 2895 (мас.) до приблизно 3195 (мас.) тонкоподрібненого еплеренону; -І від приблизно 4195 (мас.) до приблизно 4395 (мас.) моногідрату лактози; від приблизно 1795 (мас.) до приблизно 1995 (мас.) мікрокристалічної целюлози; шк від приблизно 4,595 (мас.) до приблизно 5,595 (мас.) кроскармелози натрію - і від приблизно 2,595 (мас.) до приблизно 3,595 (мас.) гідроксипропілметилцелюлози.

29. Фармацевтична композиція за п. 1 в формі однодозової таблетки, вкритої оболонкою або без оболонки, шк де зазначена таблетка без оболонки або зазначена вкрита оболонкою таблетка перед нанесенням оболонки -ь містить: приблизно 29,495 (мас.) тонкоподрібненого еплеренону; приблизно 4295 (мас.) лактози; приблизно 18,195 (мас.) мікрокристалічної целюлози; приблизно 595 (мас.) кроскармелози натрію; іФ) приблизно 395 (мас.) гідроксипропілметилцелюлози; ко приблизно 195 (мас.) лаурилсульфату натрію; приблизно 195 (мас.) тальку і во приблизно 0,595 (мас.) стеарату магнію.

30. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить: від приблизно 23 мг до приблизно 27 мг тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 34 мг до приблизно 38 мг лактози; від приблизно 14 мг до приблизно 17 мг мікрокристалічної целюлози; 65 від приблизно З мг до приблизно 6 мг кроскармелози натрію; від приблизно 1 мг до приблизно 4 мг гідроксипропілметилцелюлози; -Б4-

від приблизно 0,25 мг до приблизно 1,5 мг лаурилсульфату натрію; від приблизно 0,25 мг до приблизно 1,5 мг тальку і від приблизно 0,1 мг до приблизно 1 мг стеарату магнію.

31. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить: від приблизно 48 мг до приблизно 52 мг тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 70 мг до приблизно 73 мг лактози; від приблизно 29 мг до приблизно 33 мг мікрокристалічної целюлози; від приблизно 6 мг до приблизно 10 мг кроскармелози натрію; 70 від приблизно 4 мг до приблизно 6 мг гідроксипропілметилцелюлози; від приблизно 1 мг до приблизно 2,5 мг лаурилсульфату натрію; від приблизно 1 мг до приблизно 2,5 мг тальку і від приблизно 1 мг до приблизно 1,5 мг стеарату магнію.

32. Фармацевтична композиція за п. 1, яка містить: від приблизно 98 мг до приблизно 102 мг тонкоподрібненого еплеренону; від приблизно 141 мг до приблизно 145 мг лактози; від приблизно 60 мг до приблизно 64 мг мікрокристалічної целюлози; від приблизно 16 мг до приблизно 18 мг кроскармелози натрію; від приблизно 9 мг до приблизно 11 мг гідроксипропілметилцелюлози; від приблизно З мг до приблизно 4 мг лаурилсульфату натрію; від приблизно З мг до приблизно 4 мг тальку і від приблизно 1 мг до приблизно 2 мг стеарату магнію.

33. Фармацевтична композиція за п. 1, яка має форму пероральної однодозової форми.

34. Фармацевтична композиція за п. 1, яка має форму однодозової таблетки або капсули. сч

35. Фармацевтична композиція за п. 1, яка має форму однодозової таблетки.

36. Фармацевтична композиція за п. 35, яка відрізняється тим, що зазначена однодозова таблетка являє (8) собою однодозову таблетку, вкриту оболонкою.

37. Фармацевтична композиція за п. 1, яка має форму пероральної однодозової таблетки або капсули, яка містить дозу еплеренону 25 мг, 50 мг або 100 мг. «- зо

38. Фармацевтична композиція за п. 1, придатна для перорального введення один чи два рази на день як блокатор рецепторів альдостерону. -

39. Фармацевтична композиція за п. 1, яка забезпечує терапевтичний ефект як блокатор рецепторів «- альдостерону у людини протягом періоду часу від приблизно 12 год. до приблизно 24 год. після приймання всередину. -

40. Фармацевтична композиція за п. 1, яка забезпечує терапевтичний ефект як блокатор рецепторів ї- альдостерону протягом періоду часу, який становить приблизно 24 год. після приймання всередину.

41. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що щонайменше 5095 еплеренону, що міститься у цій композиції, вивільняється іп міго протягом 20 хв в 0.1М НС.

42. Фармацевтична композиція за п. 41 у формі пероральної дозованої лікарської форми - таблетки або « 70 капсули, придатної для перорального введення один чи два рази на день. в с

43. Фармацевтична композиція за п. 1 у формі пероральної дозованої лікарської форми - таблетки або Й капсули, придатної для перорального введення один раз на день, причому щонайменше 5095 тонкоподрібненого и?» еплеренону, що міститься у цій композиції, вивільняється іп міго протягом 15 хв в 0.1М НС.

44. Пероральна однодозова форма фармацевтичної композиції за п. 33, яка відрізняється тим, що ця Композиція є безпосередньо уміщеною в капсулу або безпосередньо пресованою в таблетки. -І

45. Пероральна однодозова форма фармацевтичної композиції за п. 33, яка відрізняється тим, що ця композиція є такою, що зазнала мокрої грануляції, і є уміщеною в капсулу або пресованою в таблетки. ве

46. Пероральна однодозова форма фармацевтичної композиції за п. 33, яка відрізняється тим, що ця - композиція є такою, що зазнала сухої грануляції, і є уміщеною в капсулу або пресованою в таблетки.

47. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що розміри щонайменше 9095 частинок ве тонкоподрібненого еплеренону, що використовуються для одержання цієї фармацевтичної композиції, менше ніж шк приблизно 200 мкм.

48. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що розміри щонайменше 9095 частинок тонкоподрібненого еплеренону, що використовуються для одержання цієї фармацевтичної композиції, менше ніж ов приблизно 150 мкм.

49. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що розміри щонайменше 9095 частинок Ф) тонкоподрібненого еплеренону, що використовуються для одержання цієї фармацевтичної композиції, ка становлять від приблизно 30 мкм до приблизно 110 мкм.

50. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що розміри щонайменше 9095 частинок во тонкоподрібненого еплеренону, що використовуються для одержання цієї фармацевтичної композиції, становлять від приблизно 30 мкм до приблизно 50 мкм.

51. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що розміри щонайменше 9095 частинок тонкоподрібненого еплеренону, що використовуються для одержання цієї фармацевтичної композиції, становлять від приблизно 50 мкм до приблизно 150 мкм. 65 52. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що розміри щонайменше 9095 частинок тонкоподрібненого еплеренону, що використовуються для одержання цієї фармацевтичної композиції,

становлять від приблизно 75 мкм до приблизно 125 мкм.

53. Фармацевтична композиція за п. 1, яка, після приймання цієї композиції всередину, спричиняє середнє підвищення концентрації реніну в сироватці крові людини, яке становить щонайменше приблизно 1095, протягом періоду часу від приблизно 12 год. до 24 год.

54. Фармацевтична композиція за п. 1, яка, після приймання цієї композиції всередину, спричиняє середнє підвищення концентрації альдостерону в сироватці крові людини, яке становить щонайменше приблизно 5090, протягом періоду часу від приблизно 12 год. до 24 год.

55. Фармацевтична композиція за п. 1, яка, після приймання цієї композиції всередину, спричиняє середнє 7/0 Зниження діастолічного кров'яного тиску у людини, яке становить щонайменше приблизно 595, протягом періоду часу від приблизно 12 год. до 24 год.

56. Спосіб лікування стану або розладу, при якому показане лікування блокатором рецепторів альдостерону, який включає пероральне введення композиції за п. 1, 18 або 26 пацієнту, який потребує такого лікування.

57. Спосіб за п. 56, де зазначеним станом або розладом є серцева недостатність.

58. Спосіб за п. 56, де зазначеним станом або розладом є гіпертензія.

59. Спосіб за п. 56, де зазначеним станом або розладом є набряк, пов'язаний з печінковою недостатністю.

60. Спосіб за п. 56, де зазначеним станом або розладом є постінфарктний стан.

61. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, що містить еплеренон, який включає: мокру грануляцію тонкоподрібненого еплеренону, розміри щонайменше 90905 частинок якого становлять від приблизно 25 мкм до приблизно 400 мкм, і одного або декількох носіїв з одержанням вологої гранульованої суміші; і одержання пероральної дозованої форми фармацевтичної композиції зі згаданої вологої гранульованої суміші.

62. Спосіб за п. 61, в якому зазначену фармацевтичну композицію одержують у формі пероральної однодозової форми, яка містить тонкоподрібнений еплеренон в кількості приблизно 25 мг, 50 мг або 100 мг. сч

63. Спосіб лікування або профілактики опосередкованих альдостероном станів або розладів, який включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування або профілактики, композиції, що містить еплеренон, розміри і) щонайменше 90 95 частинок якого становлять від приблизно 25 мкм до приблизно 400 мкм, та целюлозний носій.

64. Спосіб за п.61, який відрізняється тим, що згадана композиція являє собою композицію з негайним вивільненням, так що щонайменше 50 95 еплеренону розчиняється іп міго в 195 розчині додецилсульфату натрію -/- де зо протягом приблизно 15 хвилин при 37 2С.

65. Фармацевтична композиція за п. 1, яка являє собою таку пероральну дозовану форму, що щонайменше в 5095 еплеренону, що міститься у цій композиції, розчиняється іп міго в 195 розчині додецилсульфату натрію «-- протягом щонайменше приблизно 1,5 год.

66. Фармацевтична композиція за п. 1, яка являє собою таку пероральну дозовану форму, що щонайменше в 070 тонкоподрібненого еплеренону, що міститься у цій композиції, розчиняється іп мйго в 1905 розчині ча додецилсульфату натрію протягом щонайменше приблизно 3,5 год.

67. Фармацевтична композиція за п. 1, яка являє собою пероральну дозовану форму, в якій щонайменше 5095 тонкоподрібненого еплеренону, що міститься у цій композиції, вивільняється іп мйго в 195 розчині додецилсульфату натрію протягом щонайменше приблизно 5,5 год. « - с ;» -І щ» - їз 50 - Ф) іме) 60 б5 -58в-