MX2011004759A - Nuevas formas solidas de antibioticos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a nuevas formas sólidas de fluoroquinolonas, en particular a cocristales complejos y a los solvatos, hidratos y polimorfos de los mismos. Estas sustancias son útiles para preparar una composición farmacéutica que contiene al mismo como ingrediente activo útil como antibiótico. Dichos compuestos presentan una estabilidad de almacenamiento constante y superior a sales e hidratos del mismo.

Description

NUEVAS FORMAS SÓLIDAS DE ANTIBIÓTICOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas formas sólidas de fluoroquinolonas , en particular a cocristales complejos y a los solvatos, hidratos y polimorfos de los mismos, y su uso en la preparación de una composición farmacéutica útil como antibiótico.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas formas sólidas (NFS) de fluoroquinolonas , en particular a cristales complejos, que tienen una calidad constante y propiedades fisicoquímicas mejoradas tales como estabilidad física y química y mayor velocidad de disolución.

La presente invención describe cocristales obtenidos a partir de una sal de fluoroquinolona y un coformador neutro, donde ambos son sólidos a temperatura ambiente. Para este caso los llamaremos "cocristales complejos", que poseen propiedades fisicoquímicas mejoradas, tales como una mayor solubilidad, velocidad de disolución, mejor propiedad de flujo y mejor estabilidad.

Para la presente invención, las NFS son también llamadas cocristales, obtenidas mediante experimentación técnica. Los cocristales son entidades químicas con propiedades fisicoquímicas distintas a las sales o polimorfos del principio activo base, debido a la naturaleza de las interacciones intermoleculares entre la molécula en cuestión y un segundo constituyente sólido, este último denominado coformador.

Un cocristal es un cristal muíticomponente , en el cual los componentes de partida son sólidos en condiciones ambientales cuando están en su forma pura, y en el cual los dos o más componentes del cocristal forman agregados que se caracterizan por estar unidos por interacciones - tales como fuerzas de Van der Waals, apilamientos-n, - puentes de hidrógeno ó interacciones electrostáticas, pero sin formar enlaces covalentes. Mediante el empleo de técnicas de ingeniería de cristales se puede obtener una nueva sustancia con propiedades fisicoquímicas modificadas que difiere de polimorfos, sales, hidratos y/o solvatos existentes. Los parámetros ajustables de exploración son mayores, por lo que se pueden optimizar las propiedades físicas del principio activo con relevancia clínica.

Los cocristales farmacéuticos son cocristales que contienen por lo menos una molécula terapéutica y un coformador farmacéuticamente aceptable. En estas sustancias dichos componentes coexisten en una proporción estequiométrica bien definida entre el principio activo y el coformador. Los cocristales en forma sólida tienden a ser más estables que los solvatos o hidratos existentes.

Las fluoroquinolonas son un grupo de agentes antimicrobianos sintéticos. Estructuralmente consisten de un heterociclo derivado de la 4-quinolona con un átomo de flúor unido al C6, como se muestra en el Esquema I, y con diversos grupos sustituyentes Rl, R2 , R3 y R4 que pueden ser entre otros hidrógeno, cadenas alquílicas, grupos alcoxi, amino, ciclopropoxi y/o anillos heteroaromáticos tales como piperazina, piridopiridina y cinolina en la posición 7 (R2).

Esquema I. Estructura general de las fluoroquinolonas .

Rl puede ser un H, una cadena alquilica o un carboxilo; puede ser una amina heterocíclica como una piridina piperazina, piperidina, pirrolpiridina, pirrolpiperazina, cinolina, morfolina, pirrol, pirrolidona; R3 puede ser un H, una cadena alquilica o un alcoxi; R4 puede ser un H, una cadena alquilica, carboxilo, ciclo propil, indol, etanol, una cadena alquilica o un carboxilo lineal o unida a un alcoxi, que pueden o no formar un ciclo con R3.

Las fluoroquinolonas más representativas son: ofloxacino, levofloxacino (enantiómero S(-) de ofloxacino) , enoxacino y pefloxacino, lomefloxacino, norfloxacino, ciprofloxacino, grepafloxacino (análogo de ciprofloxacino) , sparfloxacino, tosufloxacino, gatifloxacino, trovafloxacino , clinafloxacino, sitafloxacino, moxifloxacino y gemifloxacino. En la presente invención se desarrolla un método de obtención de cocristales y otras formas sólidas partiendo de las sales de algunas de estas fluoroquinolonas , por ejemplo moxifloxacino, levofloxacino o ciprofloxacino .

El moxifloxacino es un antibiótico de cuarta generación del grupo de las fluoroquinolonas . Su fórmula estructural se muestra en el Esquema II.

Esquema II. Estructura de moxifloxacino En las preparaciones farmacéuticas comerciales el moxifloxacino se encuentra en forma de sal de clorhidrato, la cual es soluble en agua, presenta una biodisponibilidad absoluta de 86 a 92%, tiene una unión a proteínas plasmáticas de 30% a 50%, presenta una vida media entre 11.5 y 15.6 horas (dosis única) y su excreción es por vía hepática [Zhanel GG y otros "A critical review of the fluoroquinolones" , Drugs, 62 (1), pp . 13-59 (2002)] . Esta fluoroquinolona es activa contra bacterias gram-positivas y gram-negativas . Su administración es por vía oral o parenteral en una sola dosis de 400 mg una vez al día y presenta un buen perfil farmacocinético . Aproximadamente el 45% de una dosis oral o intravenosa de moxifloxacino se excreta como fármaco inalterado (~ 20% en la orina y ~ 25% en las heces) [Rodvold KA y otros. "Pharmacokinetics and pharmacodynamics of fluoroquinolones" , Pharmacotherapy, 21 (10 Pt 2), pp. 233S-252S (2001)].

El levofloxacino es un antibiótico de amplio espectro, que consiste en el isómero S(-) del ofloxacino (Esquema III) . En las composiciones farmacéuticas comerciales se emplea levofloxacino hemihidrato. La biodisponibilidad es de 99%, tiene una unión a proteínas plasmáticas de 24% a 38%, presenta una vida media entre 6 y 8 horas (dosis única) , su administración es de 250mg a 500mg una o dos veces al día y su excreción es por vía urinaria. [Pharmaceutical Press. Martindale: The complete Drug Reference. Levofloxacin. 2011. Consultado en http://www.medicinescomplete.com. 12 abril 2011] .

Esquema III. Estructura de levofloxacino El ciprofloxacino es un antibiótico de amplio espectro que pertenece a la familia de antibióticos llamados fluoroquinolonas , y su fórmula química se muestra en el Esquema IV. Es efectivo contra bacterias gram-positivas y gram-negativas , funciona inhibiendo el ADN-girasa, un tipo II de topoisomerasa que es la enzima necesaria para separar el ADN replicado, inhibiendo la división celular. Para las composiciones farmacéuticas se emplea ciprofloxacino clorhidrato, una sal que es soluble en agua y alcohol. En una solución en agua al 2.5% tiene un pH de 3.5 a 4.5. Se debe proteger de la luz. Ciprofloxacino se absorbe bien y rápidamente en el tracto gastrointestinal . La biodisponibilidad oral es de 70% a 80%, la absorción de tabletas de ciprofloxacino puede ser retrasada por la presencia de alimentos, pero no es sustancialmente afectada en su conjunto; tiene una unión a proteínas plasmáticas de 20% a 40%, presenta una vida media entre 3 y 5 horas (dosis única) y su excreción es por vía renal. [Pharmaceutical Press. artindale : The complete Drug Reference. Ciprofloxacin . 2011. Consultado en http://www.medicinescomplete.com. 12 abril 2011].

Esquema IV. Estructura de ciprofloxacino Efectos adversos En general, las fluoroquinolonas son bien toleradas, sin embargo, los efectos adversos más frecuentes son: efectos sobre el crecimiento articular, erosión del cartílago articular en crecimiento, sobre todo en las articulaciones que soportan peso. Por esta razón no deben ser administradas en niños y adolescentes menores de 18 años. El efecto adverso más importante es especialmente de tipo cardiológico ya que se puede ver afectada la duración del intervalo QT del electrocardiograma. Si dicho intervalo se encuentra anormalmente prolongado, se pueden generar arritmias.

Interacciones con otros medicamentos Las fluoroquinolonas potencian el efecto de los anticoagulantes y pueden potenciar el efecto hipoglucemiante de las sulfonilureas . Por otra parte, las sales de aluminio (incluyendo sucralfato) , magnesio, calcio, hierro y zinc, reducen significativamente la biodisponibilidad de las fluoroquinolonas por la formación de quelatos no absorbibles .

Antecedentes El documento WO2009/136408 (Institute of Life Sciences) , describe la obtención de cocristales de quinolonas de segunda generación, específicamente del ciprofloxacino y norfloxacino en su forma base. El documento mencionado comprende cocristales de ciprofloxacino con los coformadores eugenol, ácido ferúlico, ácido isoferúlico, ácido cítrico, o ácido tartárico. El cocristal de norfloxacino se presenta con coformadores del tipo de eugenol, ácido ferúlico, ácido isoferúlico, cafeína, ácido cítrico, ácido glutámico, vainillina, fenilalanina o resveratrol.

La presente invención, a diferencia de los cocristales citados en el documento WO2009/136408 , comprende cocristales "complejos", que son obtenidos a partir de sales de una fluoroquinolona como puede ser moxifloxacino o ciprofloxacino o levofloxacino y que no se encuentran en su forma neutra. Los cocristales de la presente invención se obtienen con coformadores del tipo de ácido glicólico, ácido 3 -hidroxibenzoico, ácido 4 -hidroxibenzoico, ácido 2,4-dihidroxibenzoico, ácido 2 , 5-dihidroxibenzoico, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, ácido 3 , 5-dihidroxibenzoico, ácido gálico, ácido DL-málico, ácido tartárico, catecol, resorcinol, ácido 4 -aminobenzoico y 4 -hidroxibenzamida . Dichos coformadores poseen uno o varios grupos hidroxilo y/o ácido (s) carboxílico (s) , que forman un agregado con el clorhidrato de fluoroquinolona, que sin limitar puede ser seleccionada de moxifloxacino, ciprofloxacino o levofloxacino .

El documento WO2004091619 , describe un proceso de obtención de la forma cristalina III de moxifloxacino clorhidrato o monohidrato . Dicho compuesto se obtiene mediante un proceso de reflujo azeotrópico de moxifloxacino monoclorhidrato, en una selección de solventes orgánicos con posteriores lavados en alcohol para su purificación y separación. La forma cristalina III obtenida es estable y puede emplearse en la fabricación de una composición farmacéutica sólida para el uso como antibiótico. La presente invención a diferencia del documento WO2004091619 comprende cocristales de moxifloxacino clorhidrato; dichos cocristales presentan mejores propiedades fisicoquímicas, o de proceso, como son una mejor solubilidad, velocidad de disolución, biodisponibilidad, estabilidad y/o propiedades de flujo.

El documento WO2005089375 , describe un proceso para obtener cocristales de principios activos a través de ultrasonido y cristalización. Para obtener los cocristales es necesario preparar los componentes que formarán el cocristal, que se preparan por separado ya sea en soluciones o emulsiones, por un lado el ingrediente activo y por el otro el coformador; se saturan las mezclas en un disolvente o mezcla de disolventes, posteriormente se combinan los preparados en al menos un ambiente de temperatura de 1°C y se someten a ultrasonido, lo que finalmente dará la formación de cocristales .

A diferencia de este proceso, la presente invención es específica para la obtención de cocristales de fluoroquinolonas principalmente por el método de cristalización en solución empleando un exceso del coformador, o por los métodos de transformación en fase sólida (slurry) y/o molienda, con el empleo de un mínimo de disolventes y en condiciones de medio ambiente sin llevarlo al punto de congelación. Este proceso de obtención abate el costo de operación de equipos para la obtención de cocristales y tiene un impacto mínimo en el medio ambiente ya que prácticamente no se emplean disolventes orgánicos .

JUSTIFICACIÓN DE LA INVENCIÓN El uso racional de antibióticos tiene como objetivo obtener el mayor beneficio para las personas que lo utilizan, limitar el desarrollo de microorganismos resistentes y minimizar los gastos económicos. De ahí la importancia de contar con un fármaco que genere el mismo efecto terapéutico con menor dosis y con esto disminuir los efectos adversos, logrando un mayor apego al tratamiento y por consiguiente disminuir la creación de cepas resistentes.

Moxifloxacino, ciprofloxacino y levofloxacino son antibióticos de amplio espectro y de empleo delicado, por lo que existe la necesidad de contar con cocristales complejos que incrementen la actividad y permitan la disminución de la dosis en el paciente.

No existe en el estado de la técnica información acerca de la formación de cocristales complejos de sales de moxifloxacino, ciprofloxacino o levofloxacino . Durante el proceso de obtención de cocristales se puede pensar en una gran cantidad de combinaciones con los posibles coformadores. No obstante, no todas las combinaciones generan un cocristal o una forma sólida estable. Además los cocristales que de manera inesperada se logran obtener pueden o no presentar mejores propiedades reólogicas, de solubilidad o físico-químicas .

Aunque se tenga un buen entendimiento de la fisicoquímica de los componentes de un cocristal, resulta prácticamente imposible su elucidación a priori ya que las interacciones que determinan la estructura son relativamente débiles y el número de grados de libertad del problema de optimización es inconmensurable. En el caso de las sales, su formación no es tan difícil como la de los cocristales, sin embargo, no se tiene una forma confiable de determinar a priori si sus características fisicoquímicas tales como solubilidad, estabilidad química y física serán adecuadas para una composición farmacéutica. Por estas razones, las nuevas formas sólidas presentadas en este documento no resultan obvias para una persona versada en la materia.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención pone a disposición varios compuestos inéditos de moxifloxacino, ciprofloxacino y otras fluoroquinolonas, que se identifican como cocristales complejos, formados a partir de una sal del antibiótico y un coformador neutro. Dichos cocristales tienen propiedades fisicoquímicas y biofarmacéuticas mejoradas, lo que le confiere ventajas para la elaboración de composiciones farmacéuticas, tales como mejor biodisponibilidad, mejor solubilidad, velocidad de disolución, mejor procesabilidad del fármaco y/o mejores propiedades farmacocinéticas , y por ende menores efectos adversos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las figuras 1-22 ilustran el resultado de la caracterización de los cocristales de moxifloxacino obtenidos en la presente invención.

Las figuras 23-32 ilustran el resultado de la caracterización de los cocristales de ciprofloxacino obtenidos en la presente invención.

Figura 1. Patrón de difracción de rayos X de polvos del cocristal de Moxifloxacino HC1 con ácido 4 -hidroxibenzoico .

Figura 2. Análisis calorimétrico DSC-TGA del cocristal de Moxifloxacino HC1 con ácido 4 -hidroxibenzoico .

Figura 3. Espectro de TF-Infrarrojo del cocristal de Moxifloxacino HC1 con ácido 4 -hidroxibenzoico.

Figura 4. Espectro de RMN 13C CP-MAS de a) moxifloxacino, b) Mezcla física 1 a 1 de moxifloxacino y ácido 4 -hidroxibenzoico y c) cocristal de moxifloxacino con ácido -hidroxibenzoico .

Figura 5. Estructura cristalina del cocristal de Moxifloxacino HC1 con ácido 4 -hidroxibenzoico.

Figura 6A. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Moxifloxacino HC1 con ácido 2,5-dihidroxibenzoico anhidro.

Figura 6B. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Moxifloxacino HC1 con ácido 2,5-dihidroxibenzoico hidratado.

Figura 6C. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Moxifloxacino HC1 con ácido 2,5-dihidroxibenzoico solvato MeOH.

Figura 7. Análisis calorimétrico DSC-TGA del cocristal de Moxifloxacino HC1 con ácido 2 , 5 -dihidroxibenzoico .

Figura 8. TF- Infrarroj o del cocristal de Moxifloxacino HC1 con ácido 2 , 5-dihidroxibenzoico .

Figura 9. Estructura cristalina del cocristal de Moxifloxacino HC1 con ácido 2 , 5 -dihidroxibenzoico .

Figura 10. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Moxifloxacino HC1 con ácido 3-hidroxibenzoico .

Figura 11. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Moxifloxacino HC1 con ácido 2,4-dihidroxibenzoico .

Figura 12A. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Moxifloxacino HCl con ácido 3,4-dihidroxibenzoico anhidro.

Figura 12B. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Moxifloxacino HCl con ácido 3,4-dihidroxibenzoico sesquihidrato.

Figura 13. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal del monohidrato de Moxifloxacino HCl con ácido 3 , 5-dihidroxibenzoico.

Figura 1 . Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Moxifloxacino HCl con ácido gálico.

Figura 15. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Moxifloxacino HCl con catecol .

Figura 16. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Moxifloxacino HCl con resorcinol.

Figura 17. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Moxifloxacino HCl con ácido glicólico .

Figura 18. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Moxifloxacino HCl con ácido DL-málico .

Figura 19. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Moxifloxacino HCl con ácido D-tartárico .

Figura 20. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Moxifloxacino HCl con 4-hidroxibenzamida .

Figura 21. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Moxifloxacino HCl con ácido 4-aminobenzoico .

Figura 22. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Moxifloxacino HCl con 4- idroxibencil alcohol.

Figura 23. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Ciprofloxacino HCl con ácido 4-hidroxibenzoico .

Figura 24. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Ciprofloxacino HCl con ácido 3-hidroxibenzoico .

Figura 25. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Ciprofloxacino HCl con ácido 2,3-dihidroxibenzoico .

Figura 26. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Ciprofloxacino HCl con ácido 2,4-dihidroxibenzóico .

Figura 27. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Ciprofloxacino HCl con ácido 2,5-dihidroxibenzoico .

Figura 28. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Ciprofloxacino HCl con ácido 3,4-dihidroxibenzoico .

Figura 29. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Ciprofloxacino HCl con ácido 3,5-dihidroxibenzoico .

Figura 30. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Ciprofloxacino HCl con catecol.

Figura 31. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Ciprofloxacino HCl con resorcinol.

Figura 32. Espectro de difracción de rayos X de polvos obtenido del cocristal de Ciprofloxacino HCl con hidroquinona .

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Uno de los retos al que se enfrentó el desarrollo de la presente invención es la obtención de un compuesto de fluoroquinolona estable, con alta pureza, con propiedades fisicoquímicas adecuadas para elaborar una composición farmacéutica y que mejore las formas existentes en cuanto a estabilidad, solubilidad y/o velocidad de disolución. Debido a la complejidad de las interacciones en una estructura sólida, la estructura final y por lo tanto las propiedades de las nuevas formas sólidas son imposibles de predecir de manera teórica, de tal forma que se tuvo que llevar a cabo un gran número de experimentos para hallar los compuestos descritos en este documento.

Los cocristales complejos de la presente invención, en su modalidad preferida, se forman a partir de una sal fluoroquinolona-halogenuro y un coformador neutro, siendo ambos sólidos a temperatura ambiente. La NFS obtenida de la combinación de estos sólidos, esta constituida por un agregado en donde los componentes de la sal de fluoroquinolona y la molécula del coformador neutro interaccionan a través de puentes de hidrógeno, interacciones tipo Van der Waals o electrostáticas. Las nuevas formas sólidas obtenidas en la presente invención ofrecen la ventaja de generar sólidos de principios activos con propiedades fisicoquímicas mejoradas, como pueden ser mejor solubilidad, estabilidad o facilidad de flujo.

En la presente invención se partió de una sal de fluoroquinolona que puede ser, por ejemplo, moxifloxacino o ciprofloxacino en forma de clorhidrato.

Moxifloxacino clorhidrato se hizo reaccionar con una variedad de posibles coformadores en presencia de disolventes tales como tetrahidrofurano (THF) , metanol (MeOH) , dimetil sulfóxido (DMSO) , dimetilformamida (DMF) , acetona, acetonitrilo o agua. En la modalidad preferida se prepararon soluciones saturadas de los respectivos coformadores a las cuales se les fue adicionando pequeñas cantidades del sólido de moxifloxacino clorhidrato bajo agitación constante. El sólido adicionado se disuelve y las adiciones se interrumpen debido a la aparición de una nueva forma sólida insoluble en el medio de disolución. De estas reacciones se realizaron diversas combinaciones posibles entre moxifloxacino, coformador y disolvente. El producto de estas reacciones fue caracterizado por medio del ensayo de difracción de rayos X de polvos. Dicha prueba mostró que se generaban NFS ya sea como solvatos, hidratos y cocristales . De los resultados de estas pruebas se concluye que la formación de cocristales no es simple ni predecible. Las nuevas fases sólidas que forman un agregado con el clorhidrato de moxifloxacino, se pueden 1 obtener por diversos métodos como son la molienda, la transformación de fase sólida (slurry) y/o la cristalización de soluciones saturadas .

En la presente invención se trabajó, entre otros, con los siguientes coformadores : ácidos carboxílicos alif ticos, ácidos carboxílicos aromáticos, ácidos hidroxibenzoicos aromáticos, ácidos hidroxicarboxílieos , polioles (polioles aromáticos) , derivado de benzamida, alcohol bencílico, dextrinas, derivados de aminoácidos, disacáridos, polisacáridos , monosacáridos y/o polifenoles como son ácido gálico (conocidos como galatos) , flavonas, ácido cinámico y sus derivados como son quercetina, catequinas, epigalocatequina y/o resveratrol . En los primeros ensayos de la presente invención, se encontraron nuevas formas sólidas (NFS) que resultaron estables con coformadores como ácido glicólico, ácido 3-hidroxibenzoico y ácido 4 -hidroxibenzoico . Estas NFS obtenidas corresponden a compuestos en donde el coformador neutro posee un grupo hidroxilo y un ácido carboxílico, algunas además contienen al fenilo como parte de su estructura.

Adicionalmente y con el fin de delimitar la diversidad estructural de los coformadores que generan cocristales, se llevaron a cabo otras reacciones, ahora con ácidos hidroxicarboxílicos y ácidos dicarboxílicos aromáticos y alifáticos, como son los ácidos benzoico, itálico, isoftálico, tereftálico, y trans-cinámico, las cuales no generaron una NFS como producto. Otras reacciones se realizaron con ácidos monocarboxílicos aromáticos con dos y tres grupos hidroxilos, como son ácido vainillínico, ácido 2 , 4 -dihidroxibenzoico, ácido 2 , 5-dihidroxibenzoico, ácido 3 , 4 -dihidroxibenzoico, ácido 3 , 5-dihidroxibenzoico y el ácido gálico. Se obtuvieron NFS con estos coformadores excepto con ácido vainillínico.

Para determinar si la sustitución del ácido carboxílico por una amida en los ácidos 4 -hidroxibenzoico y el ácido salicílico influía en la obtención de NFS, se examinaron las benzamidas correspondientes (4-hidroxibenzamida y salicilamida) . También se probaron el ácido 4 -aminobenzoico y el alcohol 4 -hidroxibencilico . De igual manera, se utilizaron los análogos de la nicotinamida e isonicotinamida, en los cuales el grupo amino fue reemplazado por el grupo carboxílico dando lugar a los respectivos ácidos nicotínico e isonicotínico . Adicionalmente, se incluyó el ácido picolínico para completar el estudio en este tipo de compuestos. En el estudio también se incluyeron al ácido 2-hidroxinicotínico y el catecol, con el fin de explorar la necesidad del grupo fenilo y del ácido carboxílico en la estructura de los formadores. Adicionalmente se empleó al resorcinol como coformador, realizando la cristalización en solución saturada en metanol .

Al trabajar con compuestos de cadena alifática, se esperaba obtener NFS utilizando ácidos dicarboxilicos tales como ácido fumárico, ácido adípico y ácido pimélico, como lo comenta S. L. Childs et. al. [J. Am. Chem Soc . 2004, 126, pp.13335]. Como resultado de trabajar con compuestos alifáticos, se obtuvo una NFS con el ácido glicólico pero no con los ácidos dicarboxilicos. Se experimentó con otros ácidos carboxílieos alif ticos, esperando la formación de NFS, sin embargo, no se obtuvieron éstas con ácido láctico ni con glicina. Para los polioles alifáticos xilitol y ácido L-ascórbico, tanto en DMSO como en DMF, no se obtuvieron NFS. Con ácido DL-málico y ácido D-tartárico sí se obtuvieron NFS, lo que refleja nuevamente que la formación de NFS no es predecible .

De igual forma y para determinar la formación de NFS con moléculas que contengan otro tipo de donadores por puente de hidrógeno y además de grupos carboxílieos e hidroxilo terminales, se trabajó con aminoácidos como L-aspártico y L-glutamina, así como polioles como catecol, xilitol y ácido ascórbico. El resultado obtenido fue la formación de NFS sólo con catecol, no así con xilitol o ácido ascórbico.

Con fundamento en los resultados obtenidos para el moxifloxacino clorhidrato, se experimentó con la sal de ciprofloxacino clorhidrato, y en este caso se hizo reaccionar con una variedad limitada de coformadores neutros, específicamente los que contienen grupos hidroxicarboxílicos aromáticos y dioles aromáticos en presencia de disolventes tales como tetrahidrofurano (THF) , metanol (MeOH) , dimetil sulfóxido (D SO) , dimetilformamida (DMF) , acetona, acetonitrilo o agua. En la modalidad preferida se obtuvieron NFS en combinación con los coformadores ácido 3-hidroxibenzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido 2,5-dihidroxibenzoico, ácido 3 , -dihidroxibenzoico, ácido 3,5-dihidroxibenzoico, ácido 2 , 4-dihidroxibenzoico, o ácido 2,4-dihidroxibenzoico . Dentro de este grupo no se obtuvieron NFS cuando se emplearon los ácidos 2-hidroxibenzoico, o 2,6-dihidroxibenzoico en combinación con ciprofloxacino clorhidrato. Adicionalmente, se generaron NFS de la combinación con catecol, resorcinol o hidroquinona.

Resultados de la cristalización de soluciones saturadas para la obtención de NFS Los experimentos de cristalización con ácidos carboxílieos aromáticos, tales como los ácidos ftálico y tereftálico en MeOH y DMSO respectivamente, evidenció por medio de un análisis de difracción de rayos X de polvos que en ambos casos el sólido obtenido a través del método de cristalización de soluciones saturadas corresponde exactamente al moxifloxacino HC1, es decir, no se generaron NFS. Resultados similares se obtuvieron para el ácido trans-cinámico, en los que las reacciones fueron realizadas con MeOH y DMSO.

Los experimentos de cristalización con los ácidos nicotínico, isonicotínico, picolínico y 2-hidroxinicotínico, mostraron difractogramas similares a moxifloxacino HCl y a su correspondiente hidrosolvato . Con estos resultados obtenidos se descartó la formación de NFS mediante la cristalización de soluciones con estos coformadores . Estos ensayos ponen de manifiesto que las reacciones de cristalización para formar cocristales no son posibles de predecir.

Los procesos de cristalización efectuados con los ácidos hidroxibenzoicos dieron diferentes resultados, por ejemplo para la cristalización de soluciones saturadas del ácido 4-hidroxibenzoico en metanol generó una nueva fase como se muestra en la figura 1. De la misma manera empleando metanol o THF se obtuvieron NFS con los coformadores ácido 3-hidroxibenzoico (Figura 10), ácido 2 , 4-dihidroxibenzoico (Figura 11), 2 , 5 -dihidroxibenzoico (Figuras 6A, 6B y 6C) , 3 , 4 -hidroxibenzoico (Figuras 12A y 12B) y 3 , 5 -hidroxibenzoico (Figura 13) .

De las reacciones realizadas entre moxifloxacino HCl con ácido 4 -hidroxibenzoico se obtuvo la formación de cocristales estables. Esto se comprobó con análisis de Difracción de Rayos X (XRD) de polvos, calorimetría de barrido diferencial/análisis termogravimétrico (DSC/TGA) y el espectro de infrarrojo (TF-IR) , como se ilustra en las figuras anexas. En la figura 3 se muestra el patrón de difracción de rayos X de polvos del cocristal de moxifloxacino HCl con ácido 4-hidroxibenzoico . En la figura 2 se muestra un análisis calorimétrico DSC-TGA del cocristal de moxifloxacino HCl con ácido 4-hidroxibenzoico. En la figura 4 se muestra el espectro de Resonancia Magnética Nuclear (RMN) del núcleo de 13C en estado sólido (RMN 13C CP-MAS) de a) la NFS de moxifloxacino, b) la mezcla física en proporción molar 1 a 1 de moxifloxacino HCl/ácido 4-hidroxibenzoico y c) la NFS moxifloxacino ácido con 4-hidroxibenzoico.

En la figura 5 se muestra la unidad asimétrica de la estructura cristalina del cocristal de moxifloxacino HCl con ácido 4-hidroxibenzoico, obtenida con difracción de rayos X del monocristal.

En las figuras 7, 8 y 9 se presenta el termograma calorimétrico DSC-TGA, el espectro infrarrojo TF-IR y la unidad asimétrica de la estructura cristalina del cocristal de Moxifloxacino HCl con ácido 2 , 5-dihidroxibenzoico .

En la cristalización de soluciones saturadas en THF para el caso del ácido gálico, el patrón de difracción coincide con el del moxifloxacino HCl, mientras que para el ácido 3,5-dihidroxibenzoico se obtuvo una NFS con un alto grado de amorficidad. Cuando la cristalización de soluciones saturadas fue llevada a cabo en metanol, el patrón de difracción de polvos obtenido mostró una NFS tanto para el caso del ácido gálico (Figura 14) como para el ácido 3 , 5-dihidroxibenzoico (Figura 13) . El resorcinol genero también un cocristal (Figura 16), al igual que el ácido glicólico (Figura 17), DL-málico (Figura 18) y ácido D-tartárico (Figura 19) .

Las cristalizaciones con las hidroxibenzamidas aromáticas también mostraron resultados positivos. El análisis de los patrones de difracción de rayos X de polvos correspondientes a la 4-hidroxibenzamida en THF muestra la formación de una nueva fase (Figura 20) . La cristalización de soluciones saturadas de 4-aminobenzoico en metanol generó también un cocristal (Figura 21) , al igual que el alcohol 4-hidroxibencílico (Figura 22).

De las cristalizaciones realizadas entre Ciprofloxacino HC1 con el ácido 4 -hidroxibenzoico se obtuvo la formación de NFS estables, caracterizados por un patrón de difracción de rayos X distinto a los materiales de partida (Figura 23) . Empleando combinaciones con otros ácidos hidroxicarboxílieos o polioles aromáticos se generaron NFS, por ejemplo, se obtuvieron NFS de ciprofloxacino clorhidrato en combinación con los coformadores ácido 3 -hidroxibenzoico (Figura 24) , ácido 2 , 3 -dihidroxibenzoico (Figura 25), ácido 2,4-dihidroxibenzoico (Figura 26), ácido 2 , 5 -dihidroxibenzoico (Figura 27), ácido 3 , 4 -dihidroxibenzoico (Figura 28), ácido 3 , 5-dihidroxibenzoico (Figura 29), catecol (Figura 30), resorcinol (Figura 31) o hidroquinona (Figura 32) .

Nuevas Fases Sólidas obtenidas (NFS) En la modalidad preferida de la presente invención, como resultado de la experimentación se obtuvieron NFS de moxifloxacino y ciprofloxacino . A continuación se mencionan algunos ejemplos.

Combinación de sal de moxifloxacino con un compuesto químico del tipo de ácidos hidroxicarboxílicos alifáticos como ácido glicólico, ácido D-tartárico o ácido DL-málico, entre otros.

Combinación de sal de moxifloxacino con un compuesto químico de derivados de ácidos hidroxicarboxílicos y análogos aromáticos como ácido 3 -hidroxibenzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido 2 , 5-dihidroxibenzoico, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, ácido 3 , 5-dihidroxibenzoico, ácido gálico, ácido 2 , 4 -dihidroxibenzoico, -hidroxibenzamida, ácido 4-aminobenzoico entre otros .

Combinación de sal de moxifloxacino con un compuesto químico del tipo de polioles aromáticos tal como catecol, el resorcinol o el alcohol 4 -hidroxibencílico entre otros.

Combinación de sal de ciprofloxacino con un compuesto químico de derivados de ácidos hidroxicarboxílicos y análogos aromáticos como ácido 3 -hidroxibenzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido 2 , 5-dihidroxibenzoico, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, ácido 3 , 5-dihidroxibenzoico, ácido 2,4-dihidroxibenzoico, 2 , 3 -dihidroxibenzoico entre otros.

Combinación de sal de ciprofloxacino con un compuesto químico del tipo de polioles aromáticos tal como catecol, el resorcinol o la hidroquinona entre otros.

En el proceso de obtención de NFS de moxifloxacino o ciprofloxacino se puede partir adicionalmente de una sal diferente al clorhidrato, donde el cloro puede ser sustituido por otro halógeno. La sal de moxifloxacino seleccionada se combina con alguno de los coformadores mencionados anteriormente .

Claims (25)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fluoroquinolona de fórmula (I) : en donde : Rl puede ser un H, una cadena alquílica o un carboxilo; R2 puede ser una amina heterocíclica como una piridina, piperazina, piperidina, pirrolpiridina, pirrolpiperazina, cinolina, morfolina, pirrol, pirrolidona; R3 puede ser un H, una cadena alquílica o un alcoxi; R4 puede ser un H, cadena alquílica, carboxilo, ciclo propil, indol, etanol, una cadena alquílica o un carboxilo lineal o unida a un alcoxi, que pueden o no formar un ciclo con R3; X es un halogenuro, seleccionado de cloruro o bromuro; Y es un grupo formador de puentes de hidrógeno seleccionado de derivados de ácidos hidroxicarboxilicos alif ticos; derivados de ácidos hidroxicarboxilicos aromáticos; derivados de ácidos hidroxibenzoicos aromáticos; derivados de ácidos carboxílicos ; derivados de polioles aromáticos; derivado de benzamida derivado de alcohol bencílico; dextrinas ; derivados de aminoácidos; disacáridos; polisacáridos ; monosacáridos ; y polifenoles como ácido gálico, flavonas, ácido cinámico, quercetina, catequinas, epigalocatequina y/o resveratrol; y los solvatos, hidratos y polimorfos del mismo.

2. Un compuesto de fluoroquinolona de fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, en donde: Rl puede ser un H; R2 puede ser una amina heterocíclica como pirrolpiridina, piperazina o derivado de piperazina; R3 puede ser un H o una cadena alcoxi; R4 puede ser ciclopropil o una cadena alquílica que puede o no estar unida a un grupo alcoxi; X es un halogenuro, seleccionado de cloruro o bromuro, preferentemente cloruro; Y es un grupo formador de puentes de hidrógeno seleccionado de derivados de ácidos hidroxicarboxilicos alifáticos; derivados de ácidos hidroxicarboxilicos aromáticos; derivados de ácidos hidroxibenzoicos aromáticos; derivados de ácidos carboxílicos; derivados de polioles aromáticos; derivado de benzamida; derivado de alcohol bencílico,-, dextrinas; derivados de aminoácidos; disacáridos; polisacáridos; monosacáridos; polifenoles como ácido gálico, flavonas, ácido cinámico, quercetina, catequinas, epigalocatequina y/o resveratrol; y los solvatos, hidratos y polimorfos del mismo.

3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Y es un derivado de ácido hidroxicarboxilico aromático seleccionado de: ácido 3-hidroxibenzoico, ácido 4-hidroxibenzoico, ácido 2,4-dihidróxibenzoico, ácido 2 , 5-dihidroxibenzoico, ácido 3,4-dihidroxibenzoico, ácido gálico y/o ácido 3,5-dihidroxibenzoico; y los solvatos, hidratos y polimorfos del mismo .

4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Y es derivado de ácido hidroxicarboxilico alifático seleccionado de: ácido glicólico, ácido DL-málico y/o ácido D-tartárico ; y los solvatos, hidratos y polimorfos del mismo.

5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Y es un derivado de benzamida seleccionado de: 4-hidroxibenzamida; y los solvatos, hidratos y polimorfos del mismo.

6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Y es un poliol aromático seleccionado de: catecol, ácido gálico, y/o resorcinol; y los solvatos, hidratos y polimorfos del mismo.

7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Y es un derivado del alcohol bencílico seleccionado de: alcohol 4-hidroxibencílico; y los solvatos, hidratos y polimorfos del mismo.

8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque Y es un derivado de polifenol del tipo de ácido gálico, flavonas, ácido cinámico, quercetina, catequinas, epigalocatequina, resveratrol u otro; y los solvatos, hidratos y polimorfos del mismo.

9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde X es cloruro y Y es ácido 4 -hidroxibenzoico; y sus solvatos, hidratos y polimorfos.

10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde X es cloruro y Y es 2, 5-dihidroxibenzoico; y sus solvatos, hidratos y polimorfos.

11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde X es cloruro y Y es 3 -hidroxibenzoico ; y sus solvatos, hidratos y polimorfos.

12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde X es cloruro y Y es 2 , 4 -dihidroxibenzoico; y sus solvatos, hidratos y polimorfos.

13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde X es cloruro y Y es 3 , 4 -dihidroxibenzoico; y sus solvatos, hidratos y polimorfos.

14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, donde X es cloruro y Y es 3 , 5-dihidroxibenzoico; y sus solvatos, hidratos y polimorfos.

15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde X es cloruro y Y es ácido gálico; y sus solvatos, hidratos y polimorfos.

16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde X es cloruro y Y es catecol; y sus solvatos, hidratos y polimorfos.

17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde X es cloruro y Y es resorcinol; y sus solvatos, hidratos y polimorfos.

18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde X es cloruro y Y es ácido glicólico; y sus solvatos, hidratos y polimorfos.

19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde X es cloruro y Y es ácido DL-malico; y sus solvatos, hidratos y polimorfos.

20. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde X es cloruro y Y es ácido L-tartárico; y sus solvatos, hidratos y polimorfos.

21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde X es cloruro y Y es ácido 4-hidroxibenzamida; y sus solvatos, hidratos y polimorfos.

22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde X es cloruro y Y es ácido 4-aminobenzoico; y sus solvatos, hidratos y polimorfos.

23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, en donde X es cloruro y Y es alcohol 4-hidroxibencilico; y sus solvatos, hidratos y polimorfos.

24. Uso del compuesto según la reivindicación 1 o 2 para la elaboración de una composición farmacéutica útil como antibiótico .

25. Un proceso de obtención de cocristales del compuesto según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque se obtiene por molienda, cristalización de soluciones saturadas y/o transformación de fase sólida (slurry) .