UA55526C2 - Гідроксаміди (4-сульфоніламіно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти - Google Patents

Гідроксаміди (4-сульфоніламіно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти Download PDF

Info

Publication number
UA55526C2
UA55526C2 UA2000105720A UA00105720A UA55526C2 UA 55526 C2 UA55526 C2 UA 55526C2 UA 2000105720 A UA2000105720 A UA 2000105720A UA 00105720 A UA00105720 A UA 00105720A UA 55526 C2 UA55526 C2 UA 55526C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cio
aryl
heteroaryl
disease
alkyl
Prior art date
Application number
UA2000105720A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Лоренс Алан Рейтер
Original Assignee
Пфайзер Продактс Інк.
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Інк., Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Інк.
Publication of UA55526C2 publication Critical patent/UA55526C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Abstract

Сполука формули (І), де Q є таким, як визначено, що використовується для лікування станів, вибраних з групи, що включає артрит (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальну хворобу кишечнику, хворобу Крона, емфізему, хронічну обструктивну хворобу легенів, хворобу Альцгеймера, токсичний ефект трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, гіперчутливість по типу контактного дерматиту, злоякісну пухлину, покриття виразками тканин, рестеноз, захворювання періодонту, булезний епідермоліз, остеопороз, ослаблення імплантованого штучного суглоба, атеросклероз (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму артерій головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, ішемію головного мозку, черепно-мозкову травму, травму спинного мозку, нейродегенеративні захворювання, (гострі і хронічні), автоімунні розлади, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, ослаблення уваги або інтелектуальної діяльності, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, ангіогенез судин в рогівці очей, травму рогівки, дегенерацію плями, аномальне загоєння ран, опіки, діабет, проростання пухлини, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання сітчатки, склерит, СНІД, сепсис і септичний шок. Крім того, сполуки згідно винаходу можуть бути використані в терапії разом з стандартними нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (НСПЗЛЗ) і анальгетиками, і в поєднанні з цитотоксичними лікарськими засобами, такими як адріаміцин, дауноміцин, цис-платина, етопозид, таксол, таксотер і інші алкалоїди, такі як вінкристин, при лікуванні раку.

Description

Даний винахід відноситься до похідних гідроксаміду (4-сульфоніламіно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти і до фармацевтичних композицій, і до способів лікування.
Сполуки по даному винаходу є інгібіторами цинк-металоендопептидаз, особливо тих, які належать до підродин матриксних металопротеїназ (які також називаютьмМР або матриксином); і репролізину (також відомого як адамілзин) метцинкінів (Каміїпд5, еї а!Ї., МешШоайв5 іп Епгутоіоду, 248, 183 - 228 (1995) апа
Зіоскег, еї: аі. Ргоївїіп 5сієпсе. 4, 823 - 840 (1995)).
Підродина ферментівмМР на теперішній час містить сімнадцять членів (ММР-1,ММР-2,М МР-3,ММР- 7,ММР-8,ММР-9, М МР-10,ММР-11, ММР-12, ММР-13, ММР-14, ММР-15,мМ3-16,ММР-17, ММР-18, ММР-19,ММР- 20). Ферменти підродинимМР найбільш відомі своєю роллю в регуляції обороту білків міжклітинних тканин, і в такій якості грають важливу роль в таких важливих фізіологічних процесах як репродукція, розвиток і диференціювання. Крім того, ферментимМР виразно присутні в багатьох патологічних ситуаціях, в яких здійснюється аномальний метаболізм з'єднувальної тканини, Наприклад,МмМР-13, фермент, що володіє сильною деградуючою активністю відносно колагену типу ІЇ (основний тип колагену в хрящі), як показано, присутній в надмірних кількостях в остеоартритному хрящі (Міїспеї, еї аї., У.Сііп. Іпме5і. 97Ю 761 (1996)).
Інші ферменти:мММР (ММР-2,ММР-3,ММР-8,ММР-9,ММР-12) також присутні в надмірних кількостях в остеоартритному хрящі, і інгібування деяких або всіх цих ферментів підродинимМР, як очікується, буде сповільнювати або блокувати прискорену втрату хрящової тканини, типову для хвороб суглобів, таких як остеоартрит або ревматоїдний артрит.
Репролізини ссавців відомі як АЮАМ (А бОізіпіедгіп Апа Меїаїппоргоїеіпазе) (Муотбегад. еї аї., 9У.Сеї! Віо!., 131, 275 - 278 (1995)) і містять домен дизінтегрину в доповнення до домену, подібного металопротеїназі. У цей час ідентифіковані двадцять три різних АСАМ.
АБАМ-17, також відомий як фермент, що перетворює фактор некрозу пухлини - альфа (ТАСЕ), представляє собою найбільш відомий АБАМ. АЮ АМ-17 (Т АСЕ) є відповідальним за розщеплення пов'язаного з клітинами фактора некрозу пухлини - альфа (ТМЕ-о також відомий в якості кахектину). ТМЕ-о, як спостерігалося, бере участь в багатьох інфекційних і аутоїмунних захворюваннях (М/. Егіег5, ЕЕВЗ І еЦегв. 285, 199 (1991)). Більш того показано, що ТМЕ-х є первинним медіатором запальної реакції, що спостерігається при сепсисі і септичному шоку (Зроопег, еї а!., Сіїпіса! ІттипоЇоду апа Іттипораїоіоду, 62 511 (1992)). Існують дві форми ТМЕ-со, мембранний білок типу ІІ з відносною молекулярною масою 26000 (26кДа) і розчинна форма з молекулярною масою 17кДа, що генерується із зв'язуючого клітини білка шляхом специфічного протеолітичного розщеплення. Розчинна форма ТМЕ-о з молекулярною масою 17кДа вивільняється клітиною і асоційована з шкідливими ефектами ТМЕ-а. Ця форма ТМЕ-а є також здібною до дії в областях, віддалених від області синтезу. Таким чином, інгібітори ТАСЕ запобігають утворенню розчинного ТМЕ-о; і запобігають шкідливим ефектам розчинного фактора.
Вибрані сполуки по даному винаходу є сильними інгібіторами агреканази, ферменту, що грає важливу роль при деградації агрекану хрящів. Агреканаза, як вважають, також є АОАМ. Втрата агрекану з міжклітинної тканини хряща являє собою важливий фактор при розвитку таких захворювань суглобів, як остеоартрит і ревматоїдний артрит, і інгібування агреканази, як очікується, буде сповільнювати або блокувати втрату хрящової тканини при цих захворюваннях.
Інші АБАМ, які, як показано, виражено присутні в патологічних ситуаціях, включають АБАМ Т15-1 (Кипо, еї а!., у. Віої. Снет., 272. 556 - 562 (1997)), і АСАМ 10, 12 ії 15 (Уми, еї аі, Віоспет. Віорпуз. Ве5. Сотт., 235, 437 - 442, (1997)). Наскільки відомо, виражена присутність, наявність фізіологічних субстрат і зв'язок АОАМ із захворюваннями збільшує загальну значущість ролі інгібування цього класу ферментів, яке буде зустрінуте з вдячністю.
Захворювання, при яких інгібування ферментівмМР і/або АСАМ буде забезпечувати терапевтичну перевагу, включають: артрит (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальну хворобу кишечнику, хворобу Крона, емфізему, гострий респіраторний дистрес-синдром, бронхіальну астму, хронічну обструктивну хворобу легенів, хворобу Альцгеймера, токсичний ефект трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, гіперчутливість по типу контактного дерматиту, злоякісну пухлину, покриття виразками тканин, рестеноз, захворювання періодонту, булезний епідермоліз, остеопороз, ослаблення імплантованого штучного суглоба, атеросклероз, (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму артерій головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, ішемію головного мозку, черепно-мозкову травму, травму спинного мозку, нейродегенеративні захворювання (гострі і хронічні), аутоїмунні захворювання, хвороба
Хантінгтону, хвороба Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, ослаблення уваги або інтелектуальної діяльності, бічний аміотрофічний склероз, неуважний склероз, ангіогенез в рогівці очей, травму рогівки, дегенерацію плями сітчатки, аномальне загоєння ран, опіки, цукровий діабет, проростання пухлини, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання сітчатки, склерит, СНІД, сепсис, септичний шок, і інші захворювання, що характеризуються вираженою експресією металопротеїнази або АОАМ.
Даний винахід також відноситься до способу використання сполук по даному винаходу для лікування вказаних вище захворювань ссавців, зокрема, людей, і до фармацевтичних композицій, придатних для цього.
Помічено, що різні поєднаннямМР і АВБАМ присутні в різних патологічних ситуаціях. Тому інгібитори зі специфічними селективностями до індивідуальних АВАМ і/абомМР можуть бути переважними для окремих захворювань. Наприклад, ревматоїдний артрит являє собою запальне захворювання суглобів, що характеризується надмірними рівнями ТМЕ і втратами складових міжклітинної тканини суглоба. У цьому випадку, сполука, яка інгібує ТАСЕ і агреканазу, а такожмМР, такі якмМР-13, можуть являти собою переважну терапію. У протилежність цьому, при захворюванні суглоба з меншим запаленням, такому як остеоартрит, можуть бути переважними сполуки, які інгібуютьмМР, що руйнують міжклітинну тканину, такі якММР-13, але не ТАСЕ.
Автори даного винаходу також виявили, що є можливим створення інгібіторів з диференційованою активністю до металопротеаз. Зокрема, наприклад, автори даного винаходу виявилися здатними створювати молекули, які селективно інгібують матриксну металопротеазу-13 (ММР-13) переважно в порівнянні змМР-1.
Інгібітори матриксної металопротеїнази і репролізину добре відомі в літературі. Зокрема, публікація
РСТ УМО /96/33172, опублікована 24 жовтня 1996 року, відноситься до циклічних арилсульфоніламіногідроксамових кислот, які придатні для використання в якості інгібіторівмМР. Патент
США 5672615, публікація РСТ УМО 97/20824, публікація РСТ УМО 98/08825, публікація РСТ УМО 98/27069, і публікація РСТ УМО 98/34918, опублікована 13 серпня 1998 року, озаглавлена "АгуізиМопу! Нуагохатіс Асій
Оегімаймев", всі відносяться до циклічних гідроксамових кислот, які є придатними для використання в якості інгібіторівмМР.
Публікації РСТ УМО 96/27583 і МО 98/07697, опубліковані 7 березня, 1996 і 26 лютого 1998 року, відповідно, відносяться до арилсульфоніл гідроксамових кислот. Публікація РСТ УМО 98/03516, опублікована 29 січня 1998 року, відноситься до фосфінатів з активністю по відношеннюм МР. Публікація
РСТ 98/34915, опублікована 13 серпня 1998 року, озаглавлена "М-Нуагоху-р-5йцІопу! Ргоріопатіде
Оегімаймев" відноситься до пропіонілгідроксамідів як придатних для використання інгібіторівмМР. Публікація
РСТ УМО 98/33768, опублікована б серпня 1998 року, озаглавлена "АгуізиМопуїатіпо Нуагохатіс Асіай
Оегімайме5" відноситься до М-заміщених арилсульфоніламіно гідроксамових кислот. Публікація РСТ УМО 98/30566, опублікована 16 липня 1998 року, озаглавлена "Сусіїс Бийцітопе Оегімайме5," відноситься до циклічних сульфон гідроксамових кислот в якості інгібіторівмМР. Попередня заявка на патент США 60/55208, подана 8 серпня 1997 року, відноситься до біарилгідроксамових кислот в якості інгібіторівмМР.
Попередня заявка на патент США серійний Мо. 60/55207, подана 8 серпня 1997 року, озаглавлена "Агуіохуагуізцопуїатіпо Нуйгохатіс Асій Оегімайме5" відноситься до арилоксисульфонілгідроксамових кислот в якості інгібіторівмМР. Попередня заявка на патент США 60/62766, подана 24 жовтня 1997 року, озаглавлена "Те О5е оїмМР-13 Зеїесіїме Іппіріюг5 Бог Тпе Тгеайтепі ої Овівеоапйпіїз апа ОїШег ММР
Меадіаїей Оізогадегв," відноситься до використання селективних інгібіторів ММР-13 для лікування запалення і інших розладів. Попередня заявка на патент США серійний Мо.60/68261, подана 19 грудня 1997 року, відноситься до використання інгібіторівмМР для лікування утворення судин на рогівці очей і інших розладів.
Кожна із згаданих вище публікацій і заявок тим самим включається сюди як посилання у всій її повноті.
Короткий опис винаходу Даний винахід відноситься до сполуки формули о екоЗ "вега (в) або її фармацевтичне прийнятним солям, де
О являє собою (С1-Св) алкіл, (Св-Сіо) арил, (С2-Се) гетероарил, (Св-Сіо) арилокси (Сі1-Св) алкіл, (Св-Счіо) арилокси (Св-Сіо) арил, (Св-Сіо) арилокси (С2-Се) гетеро-арил, (Сев-Сзо) арил (Сі-Св) алкіл, (Св-Сіо) арил (Св-
Сіо) арил, (Се-Сіо) арил (С2-Се) гетероарил, (Се-Сіо) арил (Св-Сіо) арил (Сі-Св) алкіл, (Св-Сіо) арил (Св-Счо) арил, (Сев-Сіо) арил (Св-Сіо) арил, (Се-Сіо) арил (Св-Сіо) арил (С2-Се) гетероарил, (С2-Се) гетероарил (Сі1-Св) алкіл, (Со-Се) гетероарил (Св-Сіо) арил, (Со-Се) гетероарил (С2-Се) гетероарил, (Св-Сіо) арил (С1-Св)- алкокси-( Сі-Св) алкіл, (Св-Сіо) арил (Сі-Свє) алкокси (Св-Сіо) арил, (Се-Сіо) арил (Сі-Св) алкокси (С2-Сво) гетероарил, (С2-Се) гетероарилокси (С1-Сє) алкіл, (С2-Се) гетероарилокси (Св-Сіо) арил, (С2-Све) гетероарилокси (С2-Се) гетероарил, (С2-Се) гетероарил (С1-Св)-алкокси (С1-Св) алкіл, (Сго-Се) гетероарил (Сі1-
Св) алкокси (Се-Сіо) арил або (С2-Со) гетероарил (С1-Св) алкокси (С2-Се) гетероарил; де кожний з (Се-Сіо) арильних або (С2-Се) гетероарильних залишків вказаних (Св-Сіо)арилу, (С2-Се) гетероарилу, (Св-С1іо) арилокси (С1-Св) алкілу, (Св-Сіо)дарилокси(Св-Сіо)дарилу, (Св-Сіо) арилокси (С2-Сое) гетероарилу, (Св-Сіо) арил (Сі1і-Св) алкілу, (Св-Сіо) арил (Св-Сіо) арилу, (Се-Сіо) арил (С2-Се) гетероарилу, (Св-Сіо) арил (Св-Сіо) арил (С1-Св) алкілу, (Се-Сіо) арил (Св-Сіо) арил (Сев-Сто) арилу, (Св-Сіо) арил (Св-Сто) арил (С2-Се) гетероарилу, (С2-Се) гетероарил (С1-Св) алкілу, (Сг-Се) гетероарил (Св-С1іо) арилу, (Се2-Св) гетероарил (С2-Се) гетероарилу, (Сев-Сіо) арил (С1-Св) алкокси (С1-Св) алкілу, (Св-Сіо) арил (С1-Сє) алкокси (Се-Сіо) арилу, (Св-Сіо) арил (С1-Св) алкокси (С2-Се) гетероарилу, (С2-Се)-гетероарилокси (Сі1-Св) алкілу, (Со-
Се) гетероарилокси(Св-Сіо)дарилу, (С2-Се) гетероарилокси (С2-Се) гетероарилу, (С2-Се) гетероарил (Сі-Св) алкокси (Сі-Свє) алкілу, (Со-Се) гетероарил (С1-Св) алкокси (Св-Сіо) арилу або (Со-Сое) гетероарил (Сі1-Св) алкокси (С2-Се) гетероарилу є необов'язково заміщеним на будь-якому з атомів вуглецю на кільці, здатних до утворення додаткового зв'язку, за допомогою одного або декількох заступників на кожному кільці, незалежно вибраних з фтору, хлору, брому, (Сі-Св)алкілу, (С1-Св) алкокси, перфтор-(С1-Сз) алкілу, перфтор (С1-Сз) алкокси і (С1-Сз) арилокси; або до її фармацевтичне прийнятної солі.
Термін "алкіл", як він використовується тут, якщо не вказано іншого, включає насичені одновалентні вуглеводневі радикали, що містять прямі, розгалужені або циклічні групи, або їх поєднання.
Термін "алкокси", як він використовується тут, включає О-алкільні групи, де "алкіл" є таким, як визначено вище.
Термін "арил", як він використовується тут, якщо не вказано іншого, включає органічний радикал,
похідний ароматичного вуглеводню шляхом видалення одного атома водню, такий як феніл або нафтил, необов'язково заміщений 1-3 заступниками, вибраними з групи, що включає фтор, хлор, бром, перфтор (С1-
Св) алкіл (включаючи трифторметил), (С1і-Св) алкокси, (Се-Сіо) арилокси, перфтор (Сі-Сз) алкокси (включаючи трифторметокси і дифторметокси) і (С1-Св) алкіл.
Термін "гетероарил", як він використовується тут, якщо не вказано іншого, включає органічний радикал, похідний ароматичної гетероциклічної сполуки шляхом видалення одного атома водню, такого як піридил, фурил, піроїл, тієніл, ізотіазоліл, імідазоліл, бензімідазоліл, тетразоліл, піразиніл, піримідил, хіноліл, ізохіноліл, бензофурил, ізобензофурил, бензотієніл, піразоліл, індоліл, ізоіїндоліл, пуриніл, карбазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, бензтіазоліл, або бензоксазоліл, необов'язково замішений 1-2 заступниками, вибраними з групи, що включає фтор, хлор, трифторметил, (С1і-Св)алкокси, (Св-Сіо)дарилокси, трифторметокси, дифторметокси і (С1-Св)алкіл. Переважні гетероарили включають піридил, фурил, тієніл, ізотіазоліл, піразиніл, піримідил, піразоліл, ізоксазоліл, тіазоліл або оксазоліл. Найбільш переважні включають піридил, фурил або тієніл.
Переважні сполуки формули І включають такі, де О являє собою необов'язково заміщений (Се-Сіо)арил, (Св-Сто)дарил (Св-Сіо) арил, (Св-Стіо) арилокси (Сев-Сіо) арил, (Св-Сіо) арилокси (С2-Се) гетероарил, (С2-Со) гетероарил, (С2-Се)гетероарил (Сг2-Се) гетероарил, (Се-Сзіо) арил (С2-Се) гетероарил, (С2-Се) гетероарил (Св-
Сто) арил, (С2-Се) гетероарилокси (Св-С:іо) арил, (Св-Сіо) арил (С1і-Сє) алкокси (Св-Сіо) арил, або (Сг2-Се) гетероарил (С1-Св) алкокси (Св-Стіо) арил.
Інші переважні сполуки формули І включають такі, де О являє собою необов'язково заміщений (Св-Ст10) арилокси (Се-Сіо) арил.
Конкретні переважні сполуки формули | включають наступні сполуки:
Гідроксиамід 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
Гідроксиамід 4-(4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
Гідроксиамід 4-І4-(фенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
Гідроксиамід 4-І4-(4-піридилокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
Гідроксиамід 4-І4-(4-фторфеніл)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
Гідроксиамід 4-І4-(4-фторфенілметокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти;
Гідроксиамід 4-І4-(фенілметокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти; і
Гідроксиамід 4-І4-(4-фторфенілетокси)бензолсульфоніламіно|тгетрагідропіран-4-карбонової кислоти.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичної композиції для лікування станів, вибраних з групи, що включає артрит (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальну хворобу кишечнику, хворобу
Крона, емфізему, гострий респіраторний дистрес-синдром, бронхіальну астму, хронічну обструктивну хворобу легенів, хворобу Альцгеймера, токсичний ефект трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, гіперчутливість по типу контактного дерматиту, злоякісну пухлину (таку як солідні ракові пухлини, включаючи рак прямої киппш, рак молочної залози, рак легенів і рак простати, і гематопоетичні злоякісні захворювання, лейкемії і лімфоми), виразку тканин, рестеноз, захворювання періодонту, булезний епідермоліз, остеопороз, ослаблення імплантованого штучного суглоба, атеросклероз, (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму артерій головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, ішемію головного мозку, черепно-мозкову травму, травму спинного мозку, нейродегенеративні захворювання (гострі і хронічні), аутоїмунні захворювання, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, 5?7/адрення уваги або інтелектуальної діяльності, бічний аміотрофічний склероз, неуважний склероз, ангіогенез в рогівці очей, травму рогівки, дегенерацію плями сітчатки, аномальне загоєння ран, опіки, цукровий діабет, проростання пухлини, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання сітчатки, склерит, СНІД, сепсис, септичний шок, і інші захворювання, що характеризується активністю репролізину, у ссавців, включаючи людину, що включає кількість сполуки формули І або її фармацевтичне прийнятної солі, ефективної при таких лікуваннях, і фармацевтичне прийнятного носія.
Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій для інгібування (а) матриксних металопротеїназ або інших металопротеїназ, що беруть участь в деградації міжклітинної тканини, або (Б) репролізину ссавців (таких як агреканаза або АСАМ 5-1, 10, 12, 15 і 17, найбільш переважно АСАМ-17) у ссавців, включаючи людину, що містить ефективну кількість сполуки формули | або її фармацевтичне прийнятної солі.
Даний винахід також відноситься до способу лікування станів, вибраних з групи, що включає артрит (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальну хворобу кишечнику, хворобу Крона, емфізему, хронічну обструктивну хворобу легенів, хворобу Альцгеймера, токсичний ефект трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, гіперчутливість по типу контактного дерматиту, злоякісну пухлину, покриття виразками тканин, рестеноз, захворювання періодонту, булезний епідермоліз, остеопороз, ослаблення імплантованого штучного суглоба, атеросклероз, (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму артерій головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, церебральну ішемію, черепно-мозкову травму, травму спинного мозку, нейродегеративні захворювання (гострі і хронічні), аутоіїмунні розлади, хворобу
Хантінгтона, хвороба Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, ослаблення уваги або інтелектуальної діяльності, бічний аміотрофічний склероз, неуважний склероз, ангіогенез в рогівці очей, травму рогівки, дегенерацію плями сітчатки, аномальне загоєння ран, опіки, цукровий діабет, проростання пухлини, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання сітчатки, склерит, СНІД, сепсис, септичний шок, і інших захворювань, що характеризуються активністю металопротеїнази, і інших захворювань, що характеризуються активністю репролізину, у ссавців, включаючи людину, що включає введення вказаному ссавцеві кількості сполуки формули І! або її фармацевтично прийнятної соли, еффективної при лікуванні подібних станів.
Даний також відноситься до способу інгібування (а) матриксних металопротеїназ або інших металопротеїназ, що беруть участь в деградації міжклітинної тканини, або (Б) репролізину ссавців (такого як агреканаза або АСАМ Т5-1, 10, 12, 15 і 17, переважно АБАМ-17) у ссавців, включаючи людину, що включає введення ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі.
Даний винахід також визначає фармацевтичні композиції, що включають сполуки-попередники сполук формули І. Даний винахід також визначає способи лікування або профілактики розладів, які можуть бути вилікувані або відвернені шляхом інгібування матриксних металопротеїназ або інгібування репролізину ссавців, що включають введення сполук-попередників сполук формули І. Сполуки формули І, що мають вільні аміно, амідо, гідрокси або карбоксильні групи, можуть бути перетворені в сполуки-попередники.
Сполуки-попередники включають сполуки, де амінокислотний залишок або поліпептидний ланцюг з двох або більш (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амінокислотних залишків, які ковалентно приєднані через пептидні зв'язки до вільних аміно, гідрокси груп або груп карбонових кислот сполук формули |.
Амінокислотні залишки включають всі 20 існуючих в природі амінокислот, що звичайно означаються символами з трьох букв, а також включають 4-гідроксипролін, гідроксилізин, демозин, ізодемозин, 3- метилгістидин, норвалін, бета-аланін, гама-аміномасляну кислоту, цитрулін, гомоцистеїн, гомосерин, орнітин, і метіонін сульфон. Сполуки-попередники також включають сполуки, де карбонати, карбамати, аміди і алкілові складні ефіри ковалентне пов'язані з вказаним заступником формули | через бічний вуглецевий ланцюг карбонільної групи сполуки-попередника.
Фахівець в даній області помітить, що сполуки по даному винаходу є придатними для використання при лікуванні широкого ряду захворювань. Фахівець в даній області також помітить, що при використанні сполуки по даному винаходу для лікування конкретного захворювання, сполуки по даному винаходу можуть об'єднуватися з різними існуючими терапевтичними агентами, що використовуються при такій хворобі.
Для лікування ревматоїдного артриту сполуки по даному винаходу можуть об'єднуватися з такими агентами, як інгібітори ТМЕ-о, наприклад, анти-ТМЕ моноклональні антитіла і молекули імуноглобулінів рецепторів ТМЕ (такі як ЕпргеІФ), з малими дозами метотрексату, лефуніміду, гідроксихлорхіну, д- пеніциламіну, ауранофіну, або парентерального або перорального золота.
Сполуки по даному винаходу можуть бути також використані в поєднанні з існуючими терапевтичними агентами для лікування остеоартриту. Відповідні агенти для комбінованого використання включають стандартні нестероїдні протизапалювальні засоби (тут і далі НСПЗЛЗ), такі як піроксикам, диклофенак, пропіонові кислоти, такі як напроксен, флубіпрофен, фенопрофен, кетопрофен і ібупрофен, фенамати, такі як мефенамова кислота, індометацин, суліндак, апазон, піразолони, такі як фенілбутазон, саліцилати, такі як аспірин, СОХ-2 інгібітори, такі як целекоксиб і рофекоксиб, анальгетики і речовини для внутрісуглобної терапії, такі як кортикостероїди і хіалуронові кислоти, такі як хіалган і синвіск.
Сполуки по даному винаходу можуть бути також використані в поєднанні з протираковими засобами, такими як ендостатин і ангіостатин або цитотоксичними лікарськими засобами, такими як адріаміцин, дауноміцин, цис-платина, етопозид, таксол, таксотер, і алкалоїдами, такими ж вінкристин, і антиметаболітами, такими як метотрексат.
Сполуки по даному винаходу можуть бути також використані в поєднанні з серцево-судинними засобами, такими як блокатори кальцієвих каналів, з агентами, що понижують рівень ліпідів, такими як статини, фібрати, бета-блокатори, інгібітори Асе, антагоністи рецепторів ангіотензину-2 і інгібітори агрегації бляшок.
Сполуки по даному винаходу можуть бути також використані в поєднанні з агентами для центральної нервової системи, такими як антидепресанти (такі як сертралін), ліками від хвороби Паркінсона (такі як депреніл, І-допа, реквіп, міратекс, інгібітори МАОВ, такі як селегін, і расагілін, інгібітори сотР такі як
Тазтаг, інгібітори А-2, інгібітори повторного витягання допаміну, антагоністи ММОА, агоністи нікотину, агоністи допаміну, і інгібітори нейронної синтази окислу азоту), і ліками проти хвороби Альцгеймера, такими як арицепт, такрин, інгібітори СОХ-2, пропетоофілін або метрифонат.
Сполуки по даному винаходу можуть бути також використані в поєднанні з агентами проти остеопорозу, такими як дролоксифен або фосомакс і імунодепресивними агентами, такими як ЕК-506 і рапаміцин.
Докладний опис винаходу
Приведена далі схема реакції ілюструє отримання сполук по даному винаходу. Якщо не вказано по іншому, О в схемах реакції і в дискусії, яка слідує далі, визначається також як і вище.
Схема ка
А
4 а Же х - Ми Ж ! -К ня итУу
М и М
МІ тт
НЕ ї -щ ід ши ; і пд "І о о. ва-ю й ще ча
Схема 1 (продовження) пи доб ворта т З М
За
Я Квота в й й 1 й ; х / х і у, , х
Н х ні Кк о ї на не. В, ОМ у
І й їх во я-о ши от тво, и . ' Ге! ' ж
Схема 1 відноситься до отримання сполук формули І.
Звертаючись до схеми 1, сполуки формули І отримують з карбонової кислоти формули Ії иляхом обробки 1-(З-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодиімідом і 1-гідроксибензтриазолом в Толярному розчиннику, такому як М.М-диметилформамід, з подальшим доданням гідроксиламіну реакційну суміш через період часу в межах між приблизно 15 хвилинами і приблизно 1 годиною, переважно, приблизно через 30 хвилин.
Гідроксиламін переважно отримують іп 5йи з сольової юрми, такої як гідроксиламін гідрохлорид, в присутності основи, такої як триетиламін.
Альтернативно, сполука формули | може бути отримана із сполуки формули Ії шляхом взаємодії із захищеним похідним гідроксиламіну або його сольовою формою, де гідроксильна група є захищеною в якості трет-бутилового, бензилового, алілового або 2-триметилсилілетилового простого ефіру. Видалення гідроксильної захисної групи здійснюється шляхом гідрогенолізу, для бензильної захисної групи (595 паладій на сульфаті барію є переважним каталізатором), або шляхом обробки сильною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, для трет-бутильної захисної групи. Алільна захисна група може бути видалена шляхом обробки гідридом трибутилолова і оцтовою кислотою в присутності каталізатора бісс(трифенілфосфін)паладій(П) хлориду. 2-Триметилсилілетиловий простий ефір може бути видалений шляхом взаємодії з сильною кислотою, такою як трифтороцтова кислота або шляхом взаємодії з джерелом фтору, таким як ефірат трифториду бору.
Взаємодія сполуки ІІ з гідроксиаміном, сіллю гідроксиламіну, захищеним похідним гідроксиламіну або сіллю захищеного похідного гідроксиламіну може бути також здійснена в присутності (бензтриазол-1- илокси)трис(ідиметиламіно)фосфоній гексафторфосфату і основи, такої як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид. Реакційну суміш перемішують при температурі в межах приблизно між 0"С і приблизно 50"С, переважно, при кімнатній температурі, протягом періоду часу в межах між приблизно 1 годиною і приблизно З днями, переважно протягом приблизно 1 дня.
Інша процедура перетворення сполуки формули ІІ в сполуку формули І являє собою взаємодію сполуки формули 0 з О-бензилгідроксиламінгідрохлоридом в присутності (бензтриазол-1-илокси)трис- (диметіашно)фосфоній гексафторфосфату і триетиламіну, з використанням метиленхлориду як розчинника.
Подальше видалення О-бензильної захисної групи для отримання сполуки формули І здійснюється потім шляхом гідрування при тиску водню З атмосфери і при кімнатній температурі, з використанням 595 паладію на сульфаті барію як каталізатора. Переважний розчинник являє собою метанол. Час реакції може змінюватися від близько 1 години до близько 2 днів (8 годин є переважним часом).
Переважна процедура для перетворення сполуки формули ІІ в сполуку формули | являє собою взаємодію сполуки формули ІІ з оксалілхлоридом в метиленхлориді в присутності каталітично ефективної кількості ДМФ протягом 16 годин. Отриманий хлорангідрид взаємодіє при 0"Сб з М,О- біс(стриметилсиліл)гідроксиламіном, отриманим шляхом взаємодії гідроксиламін гідрохлориду з хлортриметилсиланом в пірідині, при температурі від 0"С до кімнатної температури. Продукт формули отримують після декількох годин взаємодії при температурі від 0"С до кімнатної температури з подальшою обробкою кислим водним розчином, яка видаляє всі триметилсилільні залишки.
У певних випадках є переважним отримання сполуки формули | шляхом взаємодії гідроксиламіну, солі гідроксиламіну, захищеного похідного гідроксиламіну або солі захищеного похідного гідроксиламіну з активованим складним ефіром формули І. Взаємодію здійснюють в інертному розчиннику, такому як М,М- диметилформамід, при температурі, що знаходиться в межах приблизно від кімнатної температури до приблизно 80"С, переважно близько 60"С, протягом періоду часу від близько 1 години до близько 2 днів.
Якщо використовується захищене похідне гідроксиламіну або сіль захищеного похідного гідроксиламіну, видалення захисної групи здійснюють так, як описано вище. Похідне активованого складного ефіру формули ПІ отримують шляхом обробки сполуки формули І! (бензтриазол-1- илокси)трис(ідиметиламіно)фосфоній гексафторфосфатом і основою, такою як триетиламін, в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид. Реакційну суміш перемішують при температурі, що знаходиться між приблизно 0"С і приблизно 50"С, переважно, при кімнатній температурі, протягом періоду часу в межах між приблизно 1 годиною і приблизно З днями, переважно протягом приблизно 1 дня.
Проміжну сполуку формули І отримують шляхом омилення сполуки формули ІМ. Взаємодія здійснюється в розчиннику, такому як водний розчин етанолу, з надлишком гідроксидів металів, таких як гідроксид натрію або гідроксид літію, при температурі від близько 207С до близько 100"С, (тобто, від кімнатної температури до температури дефлегмації розчинника), переважно близько 80"С. Реакційну суміш, як правило, перемішують при кімнатній температурі протягом періоду часу в межах між приблизно 30 хвилинами і приблизно 1 тижнем, переважно, протягом приблизно 16 годин.
Сполуку формули ІМ отримують шляхом взаємодії сполуки формули М з реакційноспроможним функціональним похідним сульфонової кислоти (0502ОН), наприклад, сульфонілхлоридом (05052СІ), в присутності основи. Відповідні основи включають гідроксид натрію, триетиламін або диізопропілетиламін, переважно триетиламін. Відповідні розчинники включають диметилформамід (ДМФ), метиленхлорид, тетрагідрофуран, діоксан, воду або ацетонітрил, переважно ДМФ. Реакційну суміш перемішують при температурі, що знаходиться в межах між близько 0"С і близько 50"С, переважно, від близько 207 до близько 25"7С (тобто кімнатна температура), протягом періоду часу в межах між приблизно 10 хвилинами і приблизно 2 днями, переважно, протягом приблизно 1 дня.
Сполуку формули М отримують шляхом гідролізу сполуки формули ІМ. Конкретно, сполуку формули МІ обробляють водним розчином кислоти, переважно, в присутності органічного розчинника, що не змішується, такого як етиловий ефір, диіїзопропіловий ефір або метиленхлорид. Відповідні кислоти включають соляну кислоту і сірчану кислоту. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі в межах між близько 07"С і близько 50"С, переважно, від близько 207С до близько 25"С (тобто кімнатна температура), протягом періоду часу між близько 10 хвилинами і близько 2 днями, переважно, протягом близько 1 дня.
Сполуку формули МІ отримують шляхом взаємодії амінокислотної похідної формули МІ! із сполукою формули МІ! в присутності основи і розчинника, де Х являє собою СІ, Вт, І, тозилат або мезилат. Відповідні основи включають етиленгліколь, гідрид натрію, диізопропіламід літію або гексаметилдисилазид натрію.
Відповідні розчинники включають диметиловий ефір, диметилформамід, тетрагідрофуран або диметилсульфоксид. Реакційну суміш перемішують при температурі в межах від близько - 207С до близько 25"С, переважно, від близько 0"С до близько 20"С (тобто кімнатна температура), протягом періоду часу між приблизно 10 хвилинами і приблизно 2 днями, переважно протягом приблизно 1 дня.
Сполуки формули МІЇ їі МІ! можуть бути отримані способами, добре відомими фахівцям в даній області.
Приклади таких сполук включають метилгліцинбензофенонімін і етилгліцинбензофенонімін.
Фармацевтичне прийнятні солі кислотних сполук по даному винаходу є солями, утвореними з основами, а саме, катіонними солями, такими як солі лужних і лужноземельних металів, таких як натрій, літій, калій, кальцій, магній, а також солями амонію, такими як солі амонію, триметиламонію, діетиламонію і трис- (гідроксиметил)метиламонію.
Подібно цьому, кислотноадитивні солі, таких кислот як неорганічні кислоти, органічні карбонові і органічні сульфонові кислоти, наприклад, хлористоводнева кислота, метансульфонова кислота, малеінова кислота, які також здатні взаємодіяти з основною групою, такою як піридил, становлять частину структури.
Здатність сполук формули І або їх фармацевтичне прийнятних солей (що далі також згадуються тут як сполуки по даному винаходу) інгібувати металопротеїнази або репролізин ссавців, і, як наслідок, демонструвати їх ефективність при лікуванні захворювань, що характеризуються металопротеїназою або продукуванням фактора некрозу пухлини, продемонстрована за допомогою приведених далі досліджень іп
УйгО.
Біологічне дослідження
Інгібування колагенази людини (ММР-1)
Рекомбінатну колагеназу людини активують трипсином. Кількість трипсину оптимізують для кожної порції колагенази-1, але при типовій взаємодії використовують наступне відношення: 5мкг трипсину на
100мкг колагенази. Трипсин і колагеназу інкубують при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, потім додають п'ятикратний надлишок (50мг/10 мг трипсину) інгібітору трипсину з соєвих бобів.
Готують початкові розчини (10 М) інгібіторів в диметилсульфоксиді, а потім їх розбавляють, використовуючи наступну схему: 10мММ -» 120мкМ -» 12мкМ -» 1,2мкМ -» 0,12МмкМ
Двадцять п'ять мікролітрів розчину кожної концентрації потім додають трикратно у відповідну лунку 96- лункового планшета для мікрофлуоресцентного аналізу. Кінцева концентрація інгібітору після додавання ферменту і субстрату буде являти собою розбавлення 1 : 4. Позитивний контроль (фермент, без інгібітору) розміщується в лунках 007-012, і негативний контроль (без ферменту, без інгібітору) розміщується в лунках 01-06.
Колагеназу-1 розбавляють до концентрації 24Онг/мл, а потім додають по 25мл у відповідну лунку планшета для мікрофлуоресцентного аналізу. Кінцева концентрація колагенази в дослідженнях становить бонг/мл.
Субстрат (ОМР-Рго-Сна-Сту-Сувз(Ме)-Ніз-Аїа-І уз (ММА)-МН»е) приготовляють як 5ММ початковий розчин в диметилсульфоксиді, а потім розбавляють до 20мкМ в буфері для аналізу. Аналіз ініціюється шляхом додавання по 50мл субстрату на лунку планшета для мікрофлуоресцентного аналізу з отриманням кінцевої концентрації 10мММ.
Відліки флуоресценції (збудження ЗбОнм, випущення 46б0онм) здійснюють в момент часу 0, а потім через хвилинні інтервали. Дослідження проводиться при кімнатній температурі з типовим часом проведення аналізу З години.
Графік залежності інтенсивності флуоресценції від часу будують потім як для контрольних, так і для утримуючих колагеназу зразків (усереднюються дані від трикратних визначень). Момент часу, який забезпечує хороший сигнал (щонайменше, в п'ять разів більше ніж контроль), і який знаходиться в лінійній частині кривій (як правило, біля 120 хвилин) вибирають для визначення значень ІСзо. Сигнал в нульовий момент часу використовується як контроль для кожної сполуки при кожній концентрації, і ці значення віднімають з даних для 120 хвилин. Дані представляють на графіку як залежність концентрації інгібітору від бо контролю (інтенсивність флуоресценції інгібітору, ділена на інтенсивність флуоресценції самої колагенази х 100). Значення ІСво визначають з концентрації інгібітору, яка дає сигнал, що становить 5095 від контролю.
Якщо значення, що отримуються ІСво складають менше ніж 0,03мМ, інгібітори досліджують при концентраціях 0,3ММ, 0,0З3мММ, і 0,003мММ.
Інгібування желатинази (ММР-2)
Рекомбінантну желатиназу людини масою 72кД (ММР-2, желатиназа А) активують протягом 16 - 18 годин 1мММ п-амінофеніл-ртуть ацетатом (з свіжевиготовленого 100мММ початкового розчину в 0,2н маон) при 4"С, з легким похитуванням. 10мММ Початкові розчини інгібіторів в диметилсульфоксиді розбавляють послідовно в буфері для аналізу (5О0мМ Тріс, рН 7,5, 200мМ Масі, 5мМ СасС1і», 20мкМ 2пСіІ» і 0,0295 ВКІЮО-35 (об'єм/об'єм)), використовуючи наступну схему: 10мММ -» 120мкМ -» 12мкМ -» 1,2мкМ -» 0,12МмкМ
Подальші розбавлення проводяться, якщо це необхідно, слідуючи цій же схемі. Щонайменше, в кожному дослідженні готують чотири концентрації інгібітору для кожної сполуки. 25мкл кожної концентрації потім додають трикратно в лунку чорного 96-лункового планшета для мікрофлуоресцентного аналізу з круглим дном. Оскільки кінцевий об'єм проби становить 100мкл, кінцеві концентрації інгібітору отримують внаслідок ще одного розбавлення 1 : 4 (тобто ЗОМмкМ -» ЗмкМ -» 0,3мМкМ -» 0,03мкМ, і так далі). Також приготовляють трикратний абсолютний (без ферменту, без інгібітору) і позитивний ферментний контроль (з ферментом, без інгібітору).
Активований фермент розбавляють до 100нг/мл в буфері для аналізів, по 25мкл на лунку додають у відповідну лунку мікропланшета. Кінцева концентрація ферменту при дослідженнях становить 25нг/мл (0,34нМ).
Початковий п'яти-мМ розчин субстрат (Мса-Рго-І еи-Спіу-І еи-Юра-Аіа-Агд-МНг2) в диметилсульфоксиді розбавляють в буфері для аналізів до 20мкМ. Дослідження ініціюються шляхом додавання 5Омкл розбавленого субстрату з отриманням кінцевої концентрації при аналізі субстрату 1О0мкМ. У нульовий момент часу безпосередньо записують відлік інтенсивності флуоресценції (збудження 320 випромінювання 390), і подальші відліки виробляють кожні п'ятнадцять хвилин при кімнатній температурі з допомогою
Регзеріїме Віозузієтв СуювіІшог Мийі-Уеї! ріаїе Кеадег з приростом по 90 одиниць.
Будують графік залежності інтенсивності флуоресценції ферменту і абсолютного контролю від часу.
Один з ранніх моментів часу на лінійній частині цієї кривої вибирають для визначення значення ІСво.
Значення в нульовий момент часу для кожної сполуки при кожному розбавленні віднімається із значення в більш пізні моменти часу, і дані потім виражаються як процент від контролю з ферментом (інтенсивність флуоресценції інгібітору, ділена на інтенсивність флуоресценції позитивного контролю з ферментом х 100).
Будують графік залежності концентрації інгібітору від процента контролю з ферментом. Значення ІСзо визначають як концентрацію інгібітору, яка дає сигнал, що становить 5095 від позитивного контролю з ферментом.
Інгібування активності стромелізину (ММР-3)
Рекомбінантний стромелізин людини (ММР-3, стромелізин-1) активують протягом 20 - 22 годин 2ММ ацетату п-амінофеніл-ртуті (з свіжовиготовленого 100мММ початкового розчину в 0,2н Маон) при 37"С. 10мММ Початкові розчини інгібіторів в диметилсульфоксиді розбавляють послідовно в буфері для аналізу (50мМ Тріс, рН 7,5, 150мМ Масі, 10мМ Сасіг, і 0,0595 ВКІ9О-35 (об'єм/об'єм)), використовуючи наступну схему: 10мММ -» 120мкМ -» 12мкМ -» 1,2мкМ -» 0,12МмкМ
Подальші розбавлення проводяться, якщо це необхідно, слідуючи цій же схемі. Щонайменше, по чотири концентрації інгібітору для кожної сполуки приготовляють в кожному дослідженні. 25мкл розчину кожної концентрації, потім додають трикратно в лунку чорного 96б-лункового планшета для мікрофлуоресцентного аналізу з круглим дном. Оскільки кінцевий об'єм проби становить 100мкл, кінцеві концентрації інгібітору отримують внаслідок ще одного розбавлення 14 (тобто ЗОмкМ -» ЗмкМ -» 0,3мМкМ -»
О,0З3мМкМ, і так далі). Також приготовляють трикратний абсолютний (без ферменту, без інгібітору) і позитивний ферментний контроль (з ферментом, без інгібітору).
Активований фермент розбавляють до 200нг/мл в буфері для аналізу, додають по 25мкл на лунку у відповідну лунку мікропланшета. Кінцева концентрація ферменту при дослідженнях становить 5Онг/мл (0,875НМ).
У початковий десяти-мМ розчин субстрату (Мса-Аго-Рго-І уз-Рго-МаІ-стіи-Мма-Ттр-Аго-ІГ ув(Опр)-МН»г). в диметилсульфоксиді розбавляють в буфері для аналізів до бмкМ. Дослідження ініціюються шляхом додавання 50мкл розбавленого субстрату з отриманням кінцевої концентрації при аналізі субстрату ЗмкМ.
У нульовий момент часу безпосередньо записують відлік інтенсивності флуоресценції (збудження 320, випромінювання 390), і подальші відліки виробляють кожні п'ятнадцять хвилин при кімнатній температурі з допомогою Регзеріїме Віозузіет5 СуювРіцог Мийі-Умеї! Ріаєге Кеадег з приростом по 90 одиниць.
Будують графік залежності середньої інтенсивності флуоресценції ферменту і абсолютного контролю від часу. Один з ранніх моментів часу на лінійній частині цієї кривої вибирають для визначення значення
ІСво. Значення в нульовий момент часу для кожної сполуки при кожному розбавленні віднімається із значення в більш пізні моменти часу, і дані потім виражаються як процент від контролю з ферментом (інтенсивність флуоресценції інгібітору, ділена на інтенсивність флуоресценції позитивного контролю з ферментом х 100). Будують графік залежності концентрації інгібітору від процента контролю з ферментом.
Значення ІСзо визначають як концентрацію інгібітору, яка дає сигнал, що становить 5095 від позитивного контролю з ферментом.
Інгібуванням МР-13
РекомбінантнумМР-13 людини активують 24М АРМА (ацетат п-амінофенілртуті) протягом 2,0 годин, при 37"С і розбавляють до 24Онг/мл у буфері для аналізів (50ММ Тріс, рн 7,5, 200мМ хлориду натрію, ЗмММ хлориду кальцію, 20ММ хлориду цинку, 0,0295 ВКІЮ 35). По двадцять п'ять мікролітрів розбавленого ферменту додають на лунку 96-лункового планшета для мікрофлуоресцентного аналізу. Потім фермент при аналізі розбавляють у відношенні 1:4 шляхом додавання інгібітору і субстрату з отриманням кінцевої концентрації в пробі бонг/мл.
Початкові розчини інгібіторів (10мММ) готують в диметилсульфоксиді, а потім розбавляють в буфері для аналізів таким же чином, як в схемі розбавлення інгібітору для інгібування колагенази-1 людини (ММР-1):
По двадцять п'ять мікролітрів розчину кожної концентрації додають трикратно на планшет для мікрофлуоресцентного аналізу. Кінцеві концентрації в дослідженні становлять ЗОММ, ЗМММ, 0,ЗммМ, і 0, оЗ3мМммММ.
Субстрат. (Опр-Рго-Спа-сіу-Сув(Ме)-Ніз-Аїа-І уз(ММА)-МНг) отримують таким же чином, як і для інгібування колагенази людини (ММР-1), і по 50О0мкл додають в кожну лунку з отриманням кінцевої концентрації проби 10мкМ. Відліки флуоресценції (збудження ЗбОнМ; випущення 450нМ) прочитують в момент часу 0 і кожні 5 хвилин протягом 1 години.
Позитивні контролі і негативні контролі приготовляють трикратно, як описано для дослідженням МР-1.
Значення ІСво визначаються так само, як при інгібування колагенази людини (ММР-1). Якщо отримане значення ІСво складає менше, ніж 0,03мМ, інгібітори потім досліджують при кінцевих концентраціях ої 0,З3мММ, 0,03мМММ, 0,003мМММмМ і 0,0003мММ.
Інгібування продукування ТМЕ
Здатність сполук або їх фармацевтично прийнятних солей до інгібування продукування ТМЕ ії, як наслідок, щоб продемонструвати їх ефективність для лікування захворювань, що включають продукцію
ТМЕ, демонструється за допомогою наступного дослідження іп міо:
Моноцити людини виділяють з обробленої антикоагулянтом крові людини з використанням одностадійного методу розділення з допомогою фікол-хайпак. (2) Моноцити промивають три рази в збалансованому сольовому розчині Хенкса (НВ5О5) з двовалентними катіонами і повторно суспендують з щільністю 2 х 105/мл в НВ5Б, що містить 195 ВБА. Диференціальні відліки, які зчитуються з використанням аналізатора Арройїї СеїЇ буп 3500, показують, що моноцити становлять оті 7 до 2495 від загального числа клітин в цих препаратах. 18Омкл клітинної суспензії аліквотують в 96-лункові планшети з плоским дном (Совзіаг). Додатки сполук і
І Р5 (кінцева концентрація 10Онг/мл) дає кінцевий об'єм 200мкл. Всі умови відтворюються трикратно. Після чотирьох годин інкубації при 37"С в інкубаторі з атмосферою зволоженого СОа планшети видаляють і центрифугують (10 хвилин приблизно при 250 х 9), і супернатанти видаляють і досліджують на зміст ТМЕ-о; з використанням набору К2О ЕГІ5А КІЇ.
Інгібування продукування розчинного ТМЕ-о;
Здатність сполук або їх фармацевтично прийнятних солей до інгібування вивільнення клітинами ТМЕ-о. і як наслідок, щоб продемонструвати їх ефективність при лікуванні захворювань, що включають дисрегуляцію розчинного ТМЕ-с, демонструється за допомогою наступних досліджень іп міго:
Спосіб оцінки активності рекомбинантного ферменту, перетворюючого ТМЕ-о;
Експресія рекомбінантного ТАСЕ
Фрагмент ДНК, що кодує сигнальну послідовність, препродомен, продомен і каталітичний домен ТАСЕ (амінокислоти 1-473), може бути ампліфікований за допомогою ланцюгової реакції полімерази з використанням бібліотеки комплементарної ДНК легеня людини як матриці. Ампліфікований фрагмент потім клонують у вектор рРазіВас. Послідовність ДНК вставки підтверджується для обох спіралей. Бакмід, отриманий з використанням рГРавзіВас у Е. соїї ОНІОВас, трансфікують в клітини комах 59. Вірусні частки потім ампліфікують до стадій РІ, Р2, РЗ. Вірус РЗ інфікують в клітини комах, як ЗЕ9, так і Нідп Ріме, і вирощують при 27"С протягом 48 годин. Середовище збирають і використовують для досліджень і подальшого очищення.
Отримання субстрат з гасінням флуоресценції:
Готують модельний лептидний субстрат ТМЕ-о (І У-ЛейцинАланінГлютамінАланінВалін-АгринінСерин-
СеринЛізин(СТтМА)-Агринін(! У-Люцифер жовтий; СТМК-Карбокситетраметил-Родамін)), і концентрацію встановлюють по поглинанню на 5боОнм (Езво, 60000 М-1СМ-1) по методу сСеодпедап, КЕ, "Іптргомеа тетоа тог сопмепіпд ап иптоаійєа рерііде (о ап епегду-ігапвіег зирзігайїе юг а ргоїєїпазе" Віосопіддаге Спет. 7, 385 - 391 (1995). Цей пептид включає позицію розщеплення на про-ТМЕ, який розщеплюється іп мімо з допомогою
ТАСЕ.
Експресія рекомбінантного ТАСЕ
Фрагмент ДНК, що кодує сигнальну послідовність, препродомен, продомен і каталітичний домен ТАСЕ (амінокислоти 1-473), ампліфікують за допомогою ланцюгової реакції полімерази з використанням бібліотеки комплементарної ДНК легеня людини як матриці, Ампліфікований фрагмент потім клонують у вектор рЕРазіВас. Послідовність ДНК вставки підтверджується для обох спіралей. Бакміду, отриману з використанням рЕазіВас у Е. сої ОНІОВас, трансфікують в клітини комах 59. Вірусні частки потім розмножуються до стадій Р11, Р2, РЗ. Вірус РЗ інфікують в клітини комах, як ЗЕ9, так і Нідп Ріме, і вирощують при 27"С протягом 48 годин. Середовище збирають і використовують для досліджень і подальшого очищення.
Ферментативна реакція
Реакція, та, що проводиться на 96-лунковому планшеті (Оупаїесп) складається з 70мкл буферного розчину (25мМ Нерез-НСЇ, рН 7,5, плюс 20мкМ 2псСб), 10мкл 100мкМ субстрату з гасінням флуоресценції, 10мкл розчину сполуки, що досліджується в ДМСО (5965), і кількостей ферменту І-ТАСЕ, яке викликає 5095 розщеплення через 60 хвилин - при загальному об'ємі 100мкл. Специфічність ферментативного розщеплення амідного зв'язку між аланіном і валіном перевіряють з допомогою ВЕРХ і мас-спектрометрії.
Початкові швидкості розщеплення відстежують шляхом вимірювання швидкості збільшення інтенсивності флуоресценції на 53Онм (збудження на 409нм) протягом 30 хвилин. Експеримент контролюють таким чином: 1) по базовій флуоресценції субстрату; 2) по флуоресценції повністю розщепленого субстрату; 3) по гасінню або приросту флуоресценції розчинами, що містять, сполуку, що досліджується.
Дані аналізують таким чином. Швидкості "контрольних" реакцій, що не містять сполуки, що досліджується, опосереднюють для визначення значення 10095. Швидкість реакції в присутності сполуки, що досліджується порівнюють з швидкістю у відсутність сполуки і табулюють як "процент від контролю, що не містить сполуки, що досліджується". Будують графіки "бо від контролю" як функції від логарифму концентрації сполуки, і визначають положення точки, відповідної половині максимального значення функції або значенню ІСзо.
Всі сполуки по даному винаходу мають значення ІСво, менші, ніж їмкМ, переважно, менші, ніж 5ОНМ.
Найбільш переважні сполуки по даному винаходу, є, щонайменше, в 100 разів менш сильнодіючими по відношенню до /-ММР-1, ніж у вказаних вище дослідженнях ТАСЕ.
Дослідження моноцитів людини
Моноцити людини виділяють з обробленої антикоагулянтом крові людини з використанням одностадійного методу розділення з допомогою фікол-хайпак. (2) Моноцити промивають три рази в збалансованому сольовому розчині Хенкса (НВ55) з двовалентними катіонами і повторно суспендують з щільністю 2 х 10б/мл в НВ55, що містить 195 ВА. Диференціальні відліки, що зчитуються з використанням аналізатора Аррой СеїЇ Оуп 3500, показують, що моноцити складають від 17 до 24905 від загального числа клітин в цих препаратах. 18Омкл клітинної суспензії аліквотують в 96-лункові планшети з плоским дном (Совзіаг). Додатки сполук і
І Р5 (кінцева концентрація 10Онг/мл) дає кінцевий об'єм 200мкл. Всі умови відтворюються трикратно. Після чотирьох годин інкубації при 37"С в інкубаторі з атмосферою зволоженого СО» планшети видаляють і центрифугують (10 хвилин приблизно при 250 х 9) і супернатанти видаляють і досліджують на зміст ТМЕ-о; з використанням набору 80 ЕГІ5А КІЇ.
Дослідження агреканази
Первинні свині хондроцити з хряща суглобів кінцівки виділяють за допомогою послідовного розщеплення трипсину і колагенази з подальшим розщепленням колагенази протягом ночі і розміщують по 2 х 105 клітин на лунку в 48-лункові планшети при 5мкКюри/мл 355 (1000 Кюрі/ммоль) сірки, в планшети, покриті колагеном типу І. Клітинам надають можливість інкорпорувати мітку в їх протеоглікановий матрикс (близько 1 тижня) при 37"С, в атмосфері з 595 СО».
У ніч перед початком дослідження моношари хондроцитів промивають два рази ОМЕМ/195 РЗРЕ)/Б, а потім залишають для інкубації протягом ночі в свіжому ОМЕМ /195 ЕВ5.
На наступний ранок хондроцити промивають один раз в ОМЕМ/190РЗЕ/5. Останній промивці дозволяють осісти на планшети в інкубаторі під час здійснення розбавлення.
Середовища і розбавлення можуть бути отримані, як описано нижче в таблиці.
ВО сс ПОН середовища Тільки ОМЕМ (контрольні середовища
Розбавлення лікарських засобів на наступний день послідовних розбавлень в ОМЕМ з 1-1 до 5мкМ, 50ОнМ і 5ОнМ.
Відсмоктування останньої промивки з лунок і додавання 50мкл сполуки з вказаних вище розбавлень до 450мкл середовищ І1І--1 у відповідні лунки 48-лункових планшетів. Кінцеві концентрації сполуки рівні 500НМ, 5ОНМ і ЗНМ. Всі вільні лунки заповнюються трикратно пробами з контролем і одним тільки 1-1 в кожній лунці
Планшети мітять і використовують тільки внутрішні 24 лунки на планшеті. На одному з планшетів декілька рядів лунок позначають як ІЇІ-1 (без ліків) і контроль (без ІІ-1, без ліків). З цих контрольних рядів періодично знімаються відліки для відстеження виходу протеоглікану, міченого 355. Середовища з контролем і І--1 додають в лунки (450мкл) з подальшим додаванням сполуки (5Омкл) таким чином, щоб ініціювати дослідження. Планшети інкубують при 37"С, в атмосфері з 595 СО».
При 40 - 5095 вивільнення (коли число відліків на хвилину від серед 1І-1 в 4 - 5 разів більше ніж в контрольних середовищах), що оцінюється по відліках сцинтиляцій в рідині (І 5С) зразків середовищ, дослідження закінчують (через 9 - 12 годин). Середовища видаляють з всіх лунок і вміщують в сцинтиляційні пробірки. Додають сцинтиляційну рідину, і реєструють відліки радіоактивності (50). Для солюбілізації шарів клітин в кожну лунку додають 500мкл буферу з папаіновим гідролізатом (0,2М Тріс, рн 7,0, мМ ЕОТА, 5мМ ОТТ, і мг/мл папаіну). Планшети з розщеплюючим розчином інкубують при 607С протягом ночі. Шар клітин видаляють з планшета на наступний день і вміщують в сцинтиляційні пробірки.
Потім додають сцинтилят, і реєструють відліки зразків (І 5С).
Процент відліків від вивільненого ферменту визначається від загальної кількості, присутньої в кожній лунці. Визначаються середні значення по трьох точках, і віднімаються значення для контролю для кожної лунки. Процент інгібування для сполуки відлічують від зразків з І/-1 в якості 095 інгібування (10095 від загального числа відліків).
Для введення ссавцям, включаючи людей, для інгібування матриксних металопротеїназ або продукування фактора некрозу пухлини (ТМЕ), може бути використана безліч звичайних способів, включаючи пероральне, парентеральне і місцеве введення. Як правило, активну сполуку вводять перорально і парентерально при дозуванні в межах від близько 0,1 і 25мг/кг маси тіла суб'єкта, що зазнає лікування, на добу, переважно від близько 0,3 до 5мг/кг. Однак обов'язково буде здійснюватися деякі зміни дозування в залежності від стану суб'єкта, що зазнає лікування. Обличчя, відповідальне за введення, буде в кожному випадку визначати відповідне дозування для індивідуального суб'єкта.
Сполуки по даному винаходу можуть вводитися у вигляді великого числа різних лікарських форм, як правило, терапевтичне ефективні сполуки по даному винаходу присутні в таких дозованих формах при рівнях концентрації, що знаходяться в межах від близько 5,095 до близько 7095 масових.
Для перорального введення, можуть бути використані таблетки, що включають різні наповнювачі, такі як мікрокристалічна целюлоза, цитрат натрію, карбонат кальцію, фосфат дикальцію і гліцин, разом з різними розрихлювачами, такими як крохмаль (і переважно крохмаль з кукурудзи, картоплі і тапіоки), альгінова кислота і деякі комплексні силікати, разом із зв'язуючими для гранулювання, такими як полівінілпіролідон, сахароза, желатин і смола акації. Крім того, для цілей таблетування часто є дуже корисними мастячі агенти, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції подібного типу можуть також бути використані як наповнювачі в желатинових капсулах; переважні матеріали в зв'язку з цим також включають лактозу або молочний цукор, а також високомолекулярні поліетиленгліколи. Коли для перорального введення є бажаними водні суспензії і/або еліксири, активний інгредієнт може бути об'єднаний з різними підсолоджуючими або ароматизуючими агентами, фарбувальним матеріалом або барвником, і, якщо це бажане, з емульгуючими і/або суспендуючими агентами, а також з такими розріджувачами як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин, і з різними подібними їх поєднаннями. У випадку тварин вони переважно містяться в кормі або питній воді при концентрації 5-5000 частин на мільйон, переважно від 25 до 500 частин на мільйон.
Для парентерального введення (внутрішньом'язового, внутрішньочеревного, підшкірного (Іі внутрішньовенного використання), як правило, приготовляють стерильний розчин для ін'єкцій активного інгредієнта. Можуть бути використані розчини терапевтичної сполуки по даному винаходу або в кунжутному або в арахісовому маслі, або у водному розчині пропіленгліколю. У водних розчинах повинен міститися буфер, і повинен бути встановлений рн, більший, ніж 8, якщо, це необхідне, і рідкий розріджувач спочатку повинен бути зроблений ізотонічним. Ці водні розчини є придатними для внутрішньовенних ін'єкцій. Масляні розчини є придатними для внутрішньосуглобних, внутрішньом'язових і підшкірних ін'єкцій. Приготування всіх цих розчинів в стерильних умовах легко здійснюють за допомогою стандартних фармацевтичних методик, добре відомих фахівцям в даній області. У випадку тварин, сполуки можуть вводитися внутрішньом'язово або підшкірне при рівнях доз від близько 0,1 до 50мг/кг/день, переважно від 0,2 до 1Омг/кг/день, в одній дозі або аж до З розділених доз.
Для місцевого очного введення безпосереднє нанесення на підлягаюче впливу око може використовуватися в формі приготування очних крапель, аерозолів, гелів або мазей, або може бути включене в очний щиток з колагену (такого як полі-2-гідроксиетилметакрилат і його співполімери), або з гідрофільного полімеру. Матеріали можуть також наноситися у вигляді контактної лінзи або за допомогою локального резервуара, або як субкон'юктивальний препарат.
Для введення в очниці, як правило, готують стерильний розчин для ін'єкцій активного інгредієнта.
Можуть бути використані розчини терапевтичної сполуки по даному винаходу у водному розчині або суспензії (розмір часток, менший, ніж 10 мікрон). Водні розчини повинні містити відповідний буфер, і значення рН повинні бути встановлені переважно між 5 і 8, якщо необхідно, і рідкий розріджувач спочатку повинен бути зроблений ізотонічним. Для збільшення в'язкості або для сповільнення вивільнення можуть бути додані невеликі кількості полімерів (таких як целюлозні полімери, декстран, поліетиленгліколь, або альгінова кислота). Такі розчини придатні для використання з метою введення в очницю. Приготування всіх цих розчинів в стерильних умовах легко здійснюється за допомогою стандартних фармацевтичних методик, добре відомих фахівцям в даній області. У випадку тварин, сполуки можуть вводитися в очницю при рівнях доз від близько 0,1 до 50мг/кг/день, переважно від 0,2 до 10мг/кг/день, в одній дозі або аж до З розділених доз.
Активні сполуки по даному винаходу також можуть бути представлені у вигляді ректальних композицій, таких як супозиторії, або клізм, що втримуються, наприклад, що містять звичайні основи для супозиторіїв, такі як масло какао або інші гліцериди.
Для назального введення або введення шляхом інгаляції, активні сполуки по даному винаходу можуть бути зручно доставлені у вигляді розчину або суспензії з контейнера із закачаним спреєм, який стискується або прокачується пацієнтом, або у вигляді аерозолю з контейнера, що знаходиться під тиском або розпилювача з використанням відповідного пропеланту, наприклад, дихлордифторметану, трихлорфторметану, дихлортетрафторетану, двоокису вуглецю або іншого відповідного газу. У випадку аерозолю, що знаходиться під тиском, стандартне дозування може визначатися шляхом створення клапана для доставки відміряної кількості. Контейнер, що знаходиться під тиском або розпилювач може містити розчин або суспензію активної сполуки. Капсули і картріджи (виготовлені, наприклад, з желатину) для використання в інгаляторі або при вдуванні можуть бути виготовлені, як утримуючу порошкоподібну суміш сполуки по даному винаходу і відповідної порошкоподібної основи, такої як лактоза або крохмаль.
Даний винахід ілюструється за допомогою наступних далі прикладів приготування і прикладів, але не є обмеженим їх деталями.
Приклад 1
Гідроксиамід /4-І4-(4-фторфенокси)бензолсудьфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (А) Етиловий ефір 4-ІМ-(дифенілметилен)аміно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти
До суспензії гідриду натрію (6,56 грам 0,164 моль) в диметиловому ефірі етиленгліколю (150мл) при 0"7С по краплях через лійку додають розчин етилового ефіру М-(дифенілметилен)гліцину (20,60 грам, 0,07398 моль) в диметиловому ефірі етиленгліколю (50мл). Розчин 2-брометилового ефіру (23,21 грам, 0,090 моль) в диметиловому ефірі етиленгліколю (50мл) потім додають приблизно протягом 5 хвилин, 10мл частинами, до розчину диметилового ефіру етиленгліколю. Крижану баню видаляють і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш розбавляють діетиловим ефіром і промивають водою.
Водний шар екстрагують діетиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивають насиченим сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію, і концентрують з отриманням каламутного жовтого масла (28,692 грам). Хроматографія на силікагелі, елюювання спочатку 4л 595 етилацетату/гексану, потім 4 літрами 1095 етилацетату/гексану дає етиловий ефір 4-|М-(дифенілметилен)аміно|-тетрагідропіран-4- карбонової кислоти у вигляді прозорого жовтого масла (16,114г, 64905).
ІНЯМР (СОСІз) 5 7,58 (д, 2Н), 7,36 (м, 4Н), 7,28 (т, 2Н), 7,08 (м, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 3,70, (м, 2Н), 3,66 (кв, 2Н), 2,10 (м, 2Н), 1,99 (м, 2Н), 1,08 (т, ЗН). М5 Мас-спектри при хімічній іонізації і при атмосферному тиску: 338 (М 1) (В) Етиловий ефір 4-амінотетрагідропіран-4-карбонової кислоти
До розчину етилового ефіру 4-ІМ-(дифенілметилен)аміно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти (16,0 грам 0,047 моль) в діетиловому ефірі (120мл) додають ЇМ водний розчин соляної кислоти (100мл). Суміш інтенсивно перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин. Шари відділяють і водний шар промивають діетиловим ефіром. Водний шар доводять до значення рН 10 за допомогою розбавленого водного розчину гідроксиду амонію і екстрагують дихлорметаном. Органічний екстракт сушать над сульфатом натрію і концентрують з отриманням етилового ефіру 4-амінотетрагідропіран-4-карбонової кислоти (7,128г, 71,790) у вигляді масла.
ІН ЯМР (СОсСдз) 5 4,15 (кв, 2Н), 3,82 (м, 2Н), 3,62 (м, 2Н), 2,07 (м, 2Н), 1,60 (с, 2Н), 1,44 (м, 2Н), 1,24 (т,
ЗН). ЗС ЯМР (СОсСдз) а 176,48, 63,70, 61,09, 54,78, 35,05, 14,15. М5 Мас-спектри при хімічній іонізації і при атмосферному тиску: 210 (МУ -- 1). (С) Етиловий ефір 4-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіноЇгетрагідропіран-4-карбонової кислоти
До розчину етилового ефіру 4-амінотетрагідропіран-4-карбонової кислоти (7,00 грам, 0,0404 моль) в
М,М-диметилформаміді (4О0мл) додають триетиламін (5,94мл, 0,043 моль). Додають по частинах твердий 4- (4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид (12,165 грам, 0,0424 моль). Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин, і потім велику частину розчинника видаляють шляхом випаровування у вакуумі. Залишок розподіляють між насиченим розчином бікарбонату натрію і дихлорметаном. Водний шар екстрагують дихлорметаном. Об'єднані органічні шари промивають насиченим сольовим розчином і сушать над сульфатом натрію. Випаровування розчинника у вакуумі дає сирий етиловий ефір 4-(4--4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти у вигляді янтарного масла (21,05 грам). Флеш-хроматографія на силікагелі з елююванням 2595 етилацетатом/гексаном, а потім 5095 етилацетатом/гексаном дає етиловий ефір 4-|4-(4- фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти у вигляді майже білого кристалічного твердого продукту (12,15 грам, 71905, т.пл. 116 - 11770). 1Н ЯМР (СОС Із) 5 7,79 (д, 2Н), 7,09 (т, 2Н) 7,02 (м, 2Н), 6,97 (д, 2Н), 5,10 (3, 1Н), 4,01 (кв, 2Н), 3,60 (м,
АН), 2,08 (м, 2Н). 1,84 (ушир, д, 2Н), 1,23 (т, ЗН). МС Мас-спектри при хімічній іонізації і при атмосферному тиску: 424 (М 4-1). (0) 4-(4--4-Фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонова кислота
Спосіб А
Розчин етилового ефіру 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (12,1 грам, 0,0286 моль) в тетрагідрофурані (190мл) обробляють водним розчином З М гідроксиду натрію (95мл, 0,286 моль) і перемішують при кімнатній температурі протягом 4 днів. Розчинник випаровують у вакуумі і залишок розподіляють між водою і діетиловим ефіром. Водний шар промивають діетиловим ефіром, підкисляють до рн, рівного 1, Зн водним розчином соляної кислоти і екстрагують дихлорметаном.
Після промивання водою, органічний екстракт сушать над сульфатом натрію і концентрують з отриманням 4-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти (11,241 грам, 9995) у вигляді жовтуватої твердої піни.
Спосіб В
Розчин етилового ефіру 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (34,19 грам, 0,807 моль) в етанолі (330мл) обробляють водним розчином ЗМ гідроксиду натрію (ЗЗОмл, 0,990 моль) і нагрівають із зворотним холодильником протягом ночі. Розчинник випаровують у вакуумі і залишок розподіляють між водою і діетиловим ефіром. Водний шар промивають діетиловим ефіром, підкисляють до рН 1 водним розчином Зн соляної кислоти і екстрагують етилацетатом. Після промивання водою органічний екстракт сушать над сульфатом натрію і концентрують з отриманням 4-(4-(4- фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (31,26 грам, 98905) у вигляді білого кристалічного твердого продукту.
ІН ЯМР (СОСІз) б 7,73 (д, 2Н), 7,03 (т, 2Н) 6,96 (м, 2Н), 6,91 (д, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 3,43 (ушир, м, ЗН), 2,01 (м, 2Н). 1,80 (ушир, д, 2Н). МС Мас-спектри при хімічній іонізації і при атмосферному тиску: 394 (М" - 1) (- іон). (Е) М-бензилоксиамід /4-І(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти
Диізопропілетиламін (3,89 грам, 0,030 моль) і (бензотіазол-1-илокси)трис(ідиметиламіно)фосфоній гексафторфосфат (13,27 грам, 0,030 моль) додають послідовно до розчину 4-І4--4-фторфенокси)- бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (11,22 грам 0,028 моль) в безводному М,М- диметилформаміді (140мл). Отриманий розчин перемішують при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Потім ще додають диїізопропілетіламін (4,О0мл, 0,051 моль) і О-бензилгідроксиламінгідрохлорид (5,46 грам 0,034 моль) і отриману суміш перемішують при 60"С протягом 18 годин. Після концентрування у вакуумі залишок обробляють 0,5н водним розчином соляної кислоти і екстрагують етилацетатом. Органічний екстракт промивають насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водою, і насиченим сольовим розчином. Розчин сушать над сульфатом магнію, відфільтровують і концентрують до однієї четвертої від початкового об'єму. Додавання такого ж об'єму гексану оосаджає М-бензилоксиамід 4-|4-(4- фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (11,595г, 81,6905) у вигляді білого кристалічного твердого продукту (т.пл. 175 - 17675).
ІН ЯМР (СОсСІв) б 7,76 (д, 2К), 7,35 (м, 5Н), 7,05 (т, 2Н), 6,96 (м, 4Н) 5,38 (ушир.с, 1Н), 4,86 (3, 2Н), 3 57 (м, 2Н), 344 (м, 2Н), 2,01 (м, 2Н), 1,77 (ушир, д, 2Н), 1 54 (ушир, з, 1Н). МС при хімічній іонізації і при атмосферному тиску: 501 (МУ -- 1). (Р) Гідроксиамід 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл-аміно|Їгетрагідропіран-4-карбонової кислоти
Спосіб А
Розчин М-бензилоксиаміду 4-(4--4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно)тетрагідроліран-4-карбонової кислоти (11,28 грам, 0,0225 моль) в етилацетаті (ббОомл) обробляють 595 паладієм на сульфаті барію (5,0 грам) і гідрують в апараті Парра зі струшуванням при тиску З атмосфери протягом 18 годин. Після фільтрування через найлон (розмір пір 0,45мМ) для видалення каталізатора, шар на фільтрі промивають метанолом. Об'єднаний фільтрат і промивну рідину випаровують і залишок витягують гарячим метанолом.
Охолоджування дає сирий гідроксиамід 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4- карбонової кислоти (5,941 грам, 6495, т.пл. 176 - 177"С) у вигляді білого кристалічного твердого продукту.
Маточну рідину випаровують і залишок кристалізують з 5090 метанол/дихлорметану з отриманням ще гідроксиаміда 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (0,660 грам, т.пл. 184 - 1857) у вигляді білих голок. Маточну рідину знов випаровують і залишок кристалізують з метанол/дихлорметану з отриманням ще продукту (1,861 грам, т.пл. 176 - 177"С). Перекристалізація першої порції З метанолу/дихлорметану дає аналітичне чистий гідроксиамід 4-І4-(4- фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідропіран-4-карбонової кислоти (3,091 грам, т.пл. 184 - 18570).
Спосіб В
Оксалілхлорид (11,83 грам, 0,0932 моль, 1,їекв;)» і ДМФ (0,1Змл) додають до суспензії, що перемішується карбонової кислоти (33,25 грам, 0,0841 моль) в сухому метиленхлориді (З0Омл) при кімнатній температурі. Спостерігається деяке утворення пухирців. Суспензію, яка повільно стає жовтуватим розчином, перемішують протягом ночі при кімнатній температурі У цей час, розчин гідрохлориду гідроксиламіну (7,65 грам, 0,110 моль. 1,3екв.) в сухому пірідині (51,4мл, 0,635 моль, 7,5екв.) при 0"7С обробляють хлортриметилсиланом, спричиняючи утворення білого осадка. Цю суспензію перемішують при кімнатній температурі протягом ночі. Обидві колби потім охолоджують до 0"С і додають розчин хлорангідриду кислоти до суспензії силілованого гідроксиламіну. Отриману суміш перемішують при 0"С протягом 1 години і при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додають 1000мл водного розчину 2н НСІ Її перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години. Шари розділяють, водний шар екстрагують три рази етилацетатом (500мл). Об'єднані органічні шари промивають водою і насиченим сольовим розчином і сушать над сульфатом магнію, відфільтровують, і об'єм фільтрату зменшують до З0Омл, при цьому осаджується велика кількість білого кристалічного твердого продукту. Його охолоджують протягом ночі в холодильнику. Твердий продукт збирають шляхом вакуумного фільтрування, промивають холодним 1: 1 етилацетатом/гексаном і сушать у високому вакуумі з отриманням 30,311 грамів бажаної гідроксамової кислоти (87,890) у вигляді білого кристалічного твердого продукту (т.пл. 189-190). 1ТЕ ЯМР (дє ДМСО) 5 10 35 (ушир, з, 1Н), 8,68 (ушир, 3, 1Н), 7,78 (ушир, з, 1Н), 7,74 (д, 2Н), 7,26 (т, 2Н), 7,16 (м, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 3,40 (м, 2Н), 3,31 (м, 2Н), 1,78 (м, 4Н). ЗС ЯМР (ОМ50О) 5 169,65, 160,66, 137,50, 129,39, 122,34, 122,25, 117,75, 117,44, 117,24, 62,94, 58,45, 33,34. М5 Мас-спектри при хімічній іонізації і при атмосферному тиску: 409 (МУ - 1) (- іон)
Приклад приготування А 4-(4-Фторфенокси)бензолсульфонілхлорид
Хлорсульфонову кислоту (2бмл, 0,392 моль) додають по краплях до охолодженого на льоді 4- фторфеноксибензолу (36,9 грам, 0,196 моль) з механічним перемішуванням. Коли завершується додавання, суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суміш потім виливають у воду з льодом. Продукт, 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид (18,6 грам, 3395), збирають шляхом фільтрування і сушать на повітрі.
Приклад приготування В
Натрій 4-(З-метилбутокси)бензолсульфонат
Розчин 4-гідроксибензолсульфонової кислоти (10,0 грам, 43,1мМоль) і гідроксиду натрію (3,3 грам, 8З3мМоль) у воді (40мл) перемішують з розчином 1-йод-3З-метилбутану (11,3мл, 86,4ММоль) в ізопропанолі (бОмл), і отриману суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 днів. Ізопропанол видаляють шляхом випаровування у вакуумі. Вказану в заголовку сполуку, 10,0 грам (87905), збирають шляхом фільтрування і промивають ізопропанолом.
Приклад приготування С 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонілхлорид
Суміш натрій 4-(3-метилбутокси)бензолсульфонату (2,5 грам, 94мМоль), тіонілхлориду (1Омл) і 5 крапель К,К-диметилформаміду нагрівають із зворотним холодильником протягом 5 годин. Після охолоджування надлишок тіонілхлориду випаровують і залишок витягують етилацетатом. Розчин охолоджують на крижаній бані і додають воду. Органічну фазу випаровують і промивають водою і насиченим сольовим розчином. Після сушки над сульфатом натрію розчинник випаровують з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла, 2,34 грама (95965).
Приклад приготування Ю
Натрій 4-(2-циклопентилетокси)бензолсульфонат
Розчин 4-гідроксибензолсульфонової кислоти (6,5 грам, 28,2мМоль) і гідроксиду натрію (2,2 грам 55ММоль) у воді (15мл) змішують з розчином 2-(брометил)циклопентану (15,0 грам, 84,7мММоль) в ізопропанолі (4Омл) і отриману суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 днів. Ізопропанол видаляють шляхом випаровування у вакуумі. Вказану в заголовку сполуку, 4,7 грам (5795), збирають шляхом фільтрування і промивають ізопропанолом.
Приклад приготування Е 4-(3-Метилбутокси)бензолсульфонілхлорид
Суміш натрій 4-(2-циклопентилетокси)бензолсульфонату (2,5 грам, 8,6мМоль), тионілхлориду (15мл), і декількох крапель М,М-диметилформаміду нагрівають із зворотним холодильником протягом 5 годин. Після охолоджування надлишок тіонілхлориду випаровують і залишок витягують етилацетатом. Розчин охолоджують на крижаній бані і додають воду. Органічну фазу відділяють і промивають водою і насиченим сольовим розчином. Після сушки над сульфатом натрію розчинник випаровують з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді масла, 2,24 грами (90965).
Приклад приготування Е 4-Фторбіфенілсульфонілхлорід
Хлорсульфонову кислоту (8,7мл, 0,13 моль) додають по краплях до 4-фторбіфенілу (10,2 грам, 59мМоль), перемішуючи при цьому на крижаній бані. Перемішування продовжують з охолоджуванням на льоду протягом 0,5 години, і потім реакційну суміш виливають на лід. Отриманий білий осадок збирають шляхом фільтрування і розчиняють в хлороформі. Розчин хлороформу промивають водою і насиченим сольовим розчином, сушать над сульфатом магнію і концентрують з отриманням білого твердого продукту.
Бажаний продукт, 4-фторбіфенілсульфоніл хлорид (4,3 грам, 2795), відділяють від /(4- фторбіфенілсульфонової кислоти (небажаний побічний продукт) шляхом кристалізації останнього з етилацетату і кристалізації матеріалу, що залишився з гексану.
Приклад приготування о
Натрій 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонат
До розчину 4-гідроксибензолсульфонової кислоти (5,13 грам, 22,1мМоль) у водному розчині 1 н гідроксиду натрію (23мл) додають розчин 4-фторбензилброміду (3,3мл, 26,5мММоль) в етанолі (20мл).
Отриману суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 2 днів. При охолоджуванні і відстоюванні осаджується білий твердий продукт. Осаджений продукт, натрій 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонат, 4,95 грам (7495) збирають шляхом фільтрування і промивають етилацетатом і діетиловим ефіром.
Приклад приготування Н 4-(4-Фторбензилокси)бензолсульфонілхлорид
До суспензії натрій 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонату (0,5 грам, 1,64мМоль) в метиленхлориді (бБмл) додають пентахлорид фосфору (275мг, 1,31мМоль). Отриману суміш нагрівають із зворотним холодильником протягом 7 годин. Після охолоджування на крижаній бані і гасіння водою (15мл) суміш екстрагують етилацетатом. Органічну фазу промивають насиченим сольовим розчином, сушать над сульфатом натрію і концентрують з отриманням 4-(4-фторбензилокси)бензолсульфонілхлориду у вигляді білого твердого продукту (130мг, 2690).
Приклад приготування 4-(4-Хлорфенокси) бензолсульфонілхлорид
Хлорсульфонову кислоту (9,7мл, 0,147 моль) додають по краплях до 4-хлорфеноксибензолу (12,бмл, 73, А4ММоль) при кімнатній температурі з перемішуванням. Коли додавання закінчується, суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 години і потім виливають у воду з льодом. Твердий продукт збирають шляхом фільтрування, сушать на повітрі, і перекристалізовують з петролейного ефіру і етилацетату з отриманням 4-(4-хлорфенокси)бензолсульфонілхлориду (7,43 грам, 33905).

Claims (11)

1. Сполука формули (в, шрш о 1 де О являє собою (Сі-Св)алкіл, (Се-Сіо)арил, (С2-Со)гетероарил, (Се-С1іо)арилоксі(Сі-Сб)алкіл, (Се-Сіо)арилоксі(Се-Сіо)арил, (Се-Сіо)дарилокси(С2-Со)гетероарил, (Се-Сіо)арил(Сі-Св)алкіл, (Се-Сіо)арил(Се-Сіо)арил, (Се-Сіо)дарил(С2-Со)гетероарил, (Се-Сіо)арил(Се-Сіод)арил(Сі- Св)алкіл, (Се-Сіо)арил(Се-Сіо)арил(Се-Сіо)арил, (Се-Сіо)дарил(Се-Сіо)арил(Со-Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(Сі1-Св)алкіл, (Со-Со)гетероарил(Се-Сіо)арил, (Со-Со)гетероарил(Со- Со)гетероарил, (Се-Сіо)арил(С1-Св)алкокец(Сі-Св)алкіл, (Се-Сіо)дарил(Сі1-Св)алкоксі(Се- Сіо)арил, (Се-Сіо)арил(С1-Св)алкокси(С2-Со)гетероарил, (Со-Со)гетероарилоксі(Сі1-Св)алкіл, (С2-Со)гетероарилоксі(Се-Сіо)арил, (С2о-Со)гетероарилокси(С2-Со)гетероарил, (С- Со)гетероарил(Сі1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкіл, (Со-Со)гетероарил(Сі1-Св)алкоксі(Се-Сіо)арил або (С2-Со)гетероарил(С1-Св)алкокси(С2-Со)гетероарил; де кожний з (Сб-Сіод)арильних або (С2-Со)гетероарильних залишків вказаних (Сб-Сіод)арилу, (С2-Со)гетероарилу, /(Себ-Сіо)арилоксі(Сі-Св)алкілу, (Себ-Сіо)арилоксі(Се-Сіо)дарилу, (Св- Сіо)дарилокси(С2-Со)гетероарилу, (Се-Сіо)арил(С1-Св)алкілу, (Се-Сіо)дарил(Сев-Сіо)арилу, (Св- Сіо)дарил(Со-Со)гетероарилу, (Се-С1іо)арил(Се-Сіо)арил(Сі-Сбв)-алкілу, (Се-Сіо)арил(Се- Сіо)дарил(Се-Сіо)арилу, (Се-Сіо)арил(Св-Сіо)дарил(Со-Со)гетероарилу, (С2-Со)гетероарил(Сі1- Св)алкілу, (С2-Со)гетероарил(Се-Сіо)арилу, / (Со-Со)гетероарил(Со-Со)гетероарилу, /(Се- Сіодарил(Сі1-Св)алкоксе((С1-Св)алкілу, (Се-Сіо)дарил(С1-Св)алкоксі(Се-Сто)арилу, (Се- Сіо)дарил(С1-Св)алкокси(С2-Со )гетероарилу, (С2о-Со)гетероарилоксі(Сі1-Св)алкілу, (С- Со)гетероарилоксі(Се-Сто)арилу, (С»-Со)гетероарилокси(С2-Со)гетероарилу, (Со- Со)гетероарил(Сі1-Св)алкоксі(Сі1-Св)алкілу, (С2-Со)гетероарил(Сі1-Св)алкоксі(Се-Сіо)арилу або (С2-Со)гетероарил(С1-Св)алкокси(С2-Со)гетероарилу є необов'язково заміщеним по будь- якому з атомів вуглецю на кільці, здатних до утворення додаткового зв'язку за допомогою одного або декількох замісників в кільці, незалежно вибраного з фтору, хлору, брому, (Сі1- Св)алкілу, (С1-Св)алкокси, перфтор(С1-Сз)алкілу, перфтор(С1-Сз)алкокси і (Се-Сіо)арилокси, або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, де О являє собою необов'язково заміщений (Се-Сіо)арил, (Се-Сід)арил(Св- Сіо)арил, (Се-Сіо)дарилоксі(Се-Сіо)арил, (Се-Сіо)дарилокси(С2-Со)гетероарил, (С- Со)гетероарил, (С2-Со)гетероарил(Со-Со)гетероарил, (Се-С10о)-арил(Со-Со)гетероарил, (Со- Со)гетероарил(Се-Сіо)арил, (Со-Со)гетероарилоксі(Се-Сіо)арил, (Се-Сіо)арил(Сі1- Св)алкоксе(Се-Сіо)арил або (С2-Со)гетероарил(С1-Св)алкоксі(Се-Сіо)арил.
3. Сполука за п. 1, де О являє собою необов'язково заміщений (Се-Сіо)дарилоксі(Се-Сіо)арил.
4. Сполука за п. 3, де кільце (С6-Сі0)арилокси вказаної (Се-Сіо)арилоксі(Се-Сіо)дарильної групи є необов'язково монозаміщеним в 4-ому положенні кільця.
5. Сполука за п. 1, де вказана сполука вибрана з групи, що включає: гідроксіамід 4-І4-(4-фторфенокси )бензолсульфоніламіно |тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід 4-ІА-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно |-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід 4-І4-(фенокси)бензолсульфоніламіно |-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід 4-(4-(4- піридилокси)бензолсульфоніламіно |-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід 4-І4--4-фторфеніл)бензолсульфоніламіно |-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід 4-ІА-(4-фторфенілметокси) ||бензолсульфоніламіно |тетрагідропіран-4- карбонової кислоти;
гідроксіамід 4-ІА-(фенілметокси)бензолсульфоніламіно |тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід /4-І4--4-фторфенілетокси)бензолсульфоніламіно |тетрагідропіран-4-карбонової кислоти.
6. Фармацевтична композиція для лікування станів, вибраних з групи, що включає артрит (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запальну хворобу кишечнику, хворобу Крона, емфізему, хронічну обструктивну хворобу легенів, хворобу Альцгеймера, токсичний ефект трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, гіперчутливість по типу контактного дерматиту, злоякісну пухлину, покриття виразками тканин, рестеноз, захворювання періодонту, булезний епідермоліз, остеопороз, ослаблення імплантованого штучного суглоба, атеросклероз (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму артерій головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, ішемію головного мозку, черепно-мозкову травму, травму спинного мозку, нейродегенеративні захворювання (гострі і хронічні), аутоімунні захворювання, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, ослаблення уваги або інтелектуальної діяльності, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, ангіогенез судин в рогівці очей, травму рогівки, дегенерацію плями, аномальне загоєння ран, опіки, цукровий діабет, проростання пухлини, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання сітчатки, склерит, СНІД, сепсис і септичний шок у ссавця, включаючи людину, що містить ефективну при таких лікуваннях кількість сполуки за п. І 1 фармацевтично прийнятний носій.
7. Спосіб лікування станів, вибраних з групи, що включає артрит (включаючи остеоартрит 1 ревматоїдний артрит), запальну хворобу кишечнику, хворобу Крона, емфізему, хронічну обструктивну хворобу легенів, хворобу Альцгеймера, токсичний ефект трансплантації органів, кахексію, алергічні реакції, гіперчутливість по типу контактного дерматиту, злоякісну пухлину, покриття виразками тканин, рестеноз, захворювання періодонту, булезний епідермоліз, остеопороз, ослаблення імплантованого штучного суглоба, атеросклероз (включаючи відрив атеросклеротичних бляшок), аневризму аорти (включаючи аневризму черевної аорти і аневризму артерій головного мозку), застійну серцеву недостатність, інфаркт міокарда, інсульт, ішемію головного мозку, черепно-мозкову травму, травму спинного мозку, нейродегенеративні захворювання (гострі 1 хронічні), аутоїмунні захворювання, хворобу Хантінгтона, хворобу Паркінсона, мігрень, депресію, периферичну нейропатію, біль, церебральну амілоїдну ангіопатію, ослаблення уваги або інтелектуальної діяльності, бічний аміотрофічний склероз, розсіяний склероз, ангіогенез судин в рогівці очей, травму рогівки, дегенерацію плями, аномальне загоєння ран, опіки, цукровий діабет, проростання пухлини, зростання пухлини, метастази пухлини, рубцювання сітчатки, склерит, СНІД, сепсис і септичний шок у ссавця, включаючи людину, який полягає в тому, що вводять вказаному ссавцеві ефективну при лікуванні такого стану кількість сполуки за п.
1.
8. Фармацевтична композиція для лікування стану, який може бути вилікуваний шляхом інгібування матриксних металопротеїназ у ссавця, включаючи людину, що містить ефективну для такого лікування кількість сполуки за п. 1 1 фармацевтично прийнятний носій.
9. Фармацевтична композиція для лікування стану, який може бути вилікуваний шляхом інгібування репролізину у ссавців, включаючи людину, що містить ефективну для такого лікування кількість сполуки за п. 1 1 фармацевтично прийнятний носій.
10. Спосіб інгібування матриксних металопротеїназ у ссавця, включаючи людину, який полягає в тому, що вводять вказаному ссавцеві ефективну кількість сполуки за п. 1.
11. Спосіб інгібування репролізину у ссавців, включаючи людину, який полягає в тому, що вводять вказаному ссавцеві ефективну кількість сполуки за п. 1.
UA2000105720A 1998-04-10 1999-03-24 Гідроксаміди (4-сульфоніламіно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти UA55526C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8136498P 1998-04-10 1998-04-10
PCT/IB1999/000505 WO1999052889A1 (en) 1998-04-10 1999-03-24 (4-arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA55526C2 true UA55526C2 (uk) 2003-04-15

Family

ID=22163679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2000105720A UA55526C2 (uk) 1998-04-10 1999-03-24 Гідроксаміди (4-сульфоніламіно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти

Country Status (42)

Country Link
US (1) US6087392A (uk)
EP (1) EP1070058B1 (uk)
JP (1) JP3660873B2 (uk)
KR (1) KR100430183B1 (uk)
CN (1) CN1296481A (uk)
AP (1) AP968A (uk)
AR (1) AR019263A1 (uk)
AT (1) ATE239005T1 (uk)
AU (1) AU758701B2 (uk)
BG (1) BG104917A (uk)
BR (1) BR9909562A (uk)
CA (1) CA2327758C (uk)
CO (1) CO5050369A1 (uk)
CZ (1) CZ20003737A3 (uk)
DE (1) DE69907435T2 (uk)
DK (1) DK1070058T3 (uk)
DZ (1) DZ2753A1 (uk)
EA (1) EA004227B1 (uk)
ES (1) ES2192397T3 (uk)
GT (1) GT199900043A (uk)
HR (1) HRP20000648A2 (uk)
HU (1) HUP0101613A3 (uk)
ID (1) ID26222A (uk)
IL (1) IL138637A0 (uk)
IS (1) IS5619A (uk)
MA (1) MA24832A1 (uk)
MY (1) MY132929A (uk)
NO (1) NO20005076L (uk)
NZ (1) NZ506806A (uk)
OA (1) OA11498A (uk)
PA (1) PA8469501A1 (uk)
PE (1) PE20000414A1 (uk)
PL (1) PL343518A1 (uk)
PT (1) PT1070058E (uk)
SA (1) SA99200091A (uk)
SK (1) SK284154B6 (uk)
TN (1) TNSN99053A1 (uk)
TR (1) TR200002951T2 (uk)
UA (1) UA55526C2 (uk)
WO (1) WO1999052889A1 (uk)
YU (1) YU57500A (uk)
ZA (1) ZA992629B (uk)

Families Citing this family (296)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG72752A1 (en) * 1996-10-31 2000-05-23 Hitachi Chemical Co Ltd Heat resistant resin composition and adhesive sheet using the same
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
CN1113862C (zh) * 1997-02-03 2003-07-09 辉瑞产品公司 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030203956A1 (en) * 1998-12-23 2003-10-30 Masterrer Jaime L. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
ATE254119T1 (de) * 1999-05-28 2003-11-15 Pfizer Prod Inc 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3- carbonsäure hydroxamide
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
EP2289549A3 (en) 1999-10-01 2011-06-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
AU2001239791A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Du Pont Pharmaceuticals Company Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of abeta protein production
BR0109328A (pt) * 2000-03-21 2003-06-10 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease n-substituìdos, contendo cadeia lateral heterocìclica
MXPA02009312A (es) * 2000-03-21 2003-03-12 Procter & Gamble Inhibidores de las metaloproteasas que contienen cadenas laterales heterociclicas.
IL151250A0 (en) 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6436629B1 (en) * 2000-10-27 2002-08-20 The Regents Of The University Of California Modulating angiogenesis
PE20020801A1 (es) 2001-01-05 2002-09-06 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
JP2004527568A (ja) * 2001-05-03 2004-09-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ゼラチナーゼインヒビターと抗腫瘍剤との組み合わせ、およびその使用
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US6607550B1 (en) 2001-09-06 2003-08-19 Anodyne Therapeutics, L.L.C. Method of treating neuropathy using a photo energy device
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1466899A4 (en) * 2001-12-27 2010-01-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co "HYDROXAMIC ACID DERIVATIVE AND MMP INHIBITOR CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE"
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
EP1483268A2 (en) 2002-03-01 2004-12-08 Pfizer Inc. Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents
AR038971A1 (es) 2002-03-13 2005-02-02 Array Biopharma Inc Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek
PL374117A1 (en) 2002-05-29 2005-10-03 Merck & Co, Inc. Compounds useful in the treatment of anthrax and inhibiting lethal factor
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
RS20050430A (en) 2002-12-19 2007-08-03 Pfizer Inc., 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases
BRPI0407827B8 (pt) 2003-02-26 2021-05-25 Sugen Inc compostos de aminoeteroarila como inibidores de proteína cinase e respectivos usos
US20040215335A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Brin David S. Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
WO2004106319A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of 4-[4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxyamide
GB0319069D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
WO2005021554A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
PT2251327E (pt) 2003-11-19 2014-03-04 Array Biopharma Inc Inibidores heterocíclicos de mek
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
CN1950354A (zh) 2004-05-11 2007-04-18 默克公司 N－磺酰化－氨基酸衍生物的制备方法
PL1786785T3 (pl) 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
CN102304086B (zh) 2005-05-18 2013-12-04 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
US7820664B2 (en) 2007-01-19 2010-10-26 Bayer Schering Pharma Ag Inhibitors of MEK
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
EP1986652B1 (en) * 2006-02-15 2013-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
EP2012786B1 (en) 2006-04-18 2010-10-06 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
CA2652367A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US8404783B2 (en) * 2006-07-12 2013-03-26 Novartis Ag Polymers
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
JP4782239B2 (ja) 2007-04-18 2011-09-28 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
DK2222675T3 (da) 2007-12-19 2013-11-04 Genentech Inc 5-anilinoimidazopyridiner og fremgangsmåder til deres anvendelse
JP5710269B2 (ja) 2007-12-21 2015-04-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド アザインドリジン類と使用方法
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
SG10201605472WA (en) 2008-01-04 2016-09-29 Intellikine Llc Certain Chemical Entities, Compositions And Methods
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US8895546B2 (en) 2009-03-27 2014-11-25 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
KR20110039326A (ko) 2008-07-08 2011-04-15 인텔리카인, 인크. 키나제 억제제 및 사용 방법
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JO2870B1 (en) * 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
DK2385938T3 (en) * 2009-01-12 2015-04-27 Pfizer Ltd Sulfonamidderivater
NZ594177A (en) 2009-02-05 2014-02-28 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
EP2393814A1 (en) 2009-02-09 2011-12-14 SuperGen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CN106478496A (zh) 2009-03-27 2017-03-08 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
CA2771532C (en) 2009-08-17 2021-03-23 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
KR20120092096A (ko) 2009-09-02 2012-08-20 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 디펩티딜 펩티다제-ｉｖ 억제제로서의 아미노테트라히드로피란
WO2011037793A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
ES2534358T3 (es) 2009-10-13 2015-04-21 Allomek Therapeutics, Llc Inhibidores novedosos de MEK útiles en el tratamiento de enfermedades
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
SG10201500895XA (en) 2009-11-05 2015-04-29 Rhizen Pharmaceuticals Sa Chromen-4-one Derivatives As Kinase Modulators
AU2011215900A1 (en) 2010-02-10 2012-07-26 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
MX343383B (es) 2010-02-12 2016-11-03 Pfizer Inc * Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3, 4,5-tetrahidro-6h-acepino[5,4,3-cd]indol-6-ona.
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CN103068824B (zh) 2010-05-17 2017-09-08 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的新型3,5‑二取代‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶和3,5‑二取代‑3h‑[1,2,3]***并[4,5‑b]吡啶化合物
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
EP2582727B8 (en) 2010-06-16 2017-04-19 University of Pittsburgh- Of the Commonwealth System of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
CA2804173C (en) 2010-07-09 2015-01-13 Pfizer Limited Sulfonamide nav1.7 inhibitors
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
US9353127B2 (en) 2011-02-15 2016-05-31 Immunogen, Inc. Methods of preparation of conjugates
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CA2833935C (en) 2011-05-04 2020-09-15 Dhanapalan Nagarathnam Novel compounds as modulators of protein kinases
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
JP5914667B2 (ja) 2011-09-22 2016-05-11 ファイザー・インク ピロロピリミジンおよびプリン誘導体
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
ES2654160T3 (es) 2011-10-04 2018-02-12 Igem Therapeutics Limited Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
KR102164317B1 (ko) 2012-03-30 2020-10-13 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 C-met 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3h-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3,5- 디치환 -3h-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b] 피리딘 화합물
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3505534A1 (en) 2012-06-08 2019-07-03 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising sitespecific nonnatural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
PL3584255T3 (pl) 2012-08-31 2022-05-16 Sutro Biopharma, Inc. Modyfikowane aminokwasy zawierające grupę azydkową
ES2644758T3 (es) 2012-10-16 2017-11-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de PKM2 y métodos para su uso
LT2914296T (lt) 2012-11-01 2018-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Vėžio gydymas, panaudojant p13 kinazės izoformos moduliatorius
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014134486A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9999680B2 (en) 2013-02-28 2018-06-19 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
CA2904393A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras g12c
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
AU2014273946B2 (en) 2013-05-30 2020-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP3363800A1 (en) 2013-10-03 2018-08-22 Kura Oncology, Inc. Heterocyclic inhibitors of erk and methods of use
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MY175778A (en) 2013-10-04 2020-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3636639A1 (en) 2013-10-10 2020-04-15 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
JP6574203B2 (ja) 2014-04-30 2019-09-11 ファイザー・インク シクロアルキル結合ジヘテロ環誘導体
AP2017009690A0 (en) 2014-06-19 2017-01-31 Ariad Pharma Inc Heteroaryl compounds for kinase inhibition
EP2957283B1 (de) 2014-06-19 2022-12-21 Symrise AG Verfahren zur Identifizierung von Medikamenten zur Beschleunigung der Wundheilung
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
US10934360B2 (en) 2014-07-31 2021-03-02 The Hong Kong University Of Science And Technology Human monoclonal antibodies against EPHA4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
EA201792214A1 (ru) 2015-04-10 2018-01-31 Араксис Фарма Ллк Соединения замещенного хиназолина
JP6789239B2 (ja) 2015-04-15 2020-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法
WO2016172214A1 (en) 2015-04-20 2016-10-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
EP3288957A4 (en) 2015-05-01 2019-01-23 Cocrystal Pharma, Inc. NUCLEOSIDE ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF VIRUSES OF THE FLAVIVIIDAE FAMILY AND CANCER
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
KR20180034538A (ko) 2015-08-03 2018-04-04 톨레로 파마수티컬스, 인크. 암의 치료를 위한 병행 요법
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
AU2016355433C1 (en) 2015-11-16 2021-12-16 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
EA201891304A1 (ru) 2015-12-03 2019-01-31 Агиос Фармасьютикалс, Инк. ИНГИБИТОРЫ MAT2A ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ MTAP-null ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CA3011455A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
PT3429591T (pt) 2016-03-16 2023-06-21 Univ Michigan Regents Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina substituídos como inibidores de menina-llm e métodos de utilização
TWI743096B (zh) 2016-03-16 2021-10-21 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 Menin-mll之橋聯雙環抑制劑及使用方法
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
ES2910787T3 (es) 2016-05-12 2022-05-13 Univ Michigan Regents Inhibidores de ASH1L y métodos de tratamiento con los mismos
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
JP2019534260A (ja) 2016-10-07 2019-11-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
US10132797B2 (en) 2016-12-19 2018-11-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
BR112019012976A2 (pt) 2016-12-22 2019-12-31 Amgen Inc inibidores de kras g12c e métodos de uso dos mesmos
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
CN110382483A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的n-杂环化合物及其使用方法
AU2018213718B2 (en) 2017-01-26 2022-08-25 Zlip Holding Limited CD47 antigen binding unit and uses thereof
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液***恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
KR20200010306A (ko) 2017-05-25 2020-01-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras의 공유적 억제제
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN111655257A (zh) 2017-11-10 2020-09-11 密歇根大学董事会 Ash1l抑制剂及用其进行治疗的方法
CA3084809A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Nsd family inhibitors and methods of treatment therewith
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
AU2019262589B2 (en) 2018-05-04 2022-07-07 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3788053A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7361720B2 (ja) 2018-05-10 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療のためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
WO2020060944A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
US20210380595A1 (en) 2018-10-24 2021-12-09 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MA55136A (fr) 2018-11-19 2022-02-23 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3120383A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
JOP20210154B1 (ar) 2018-12-20 2023-09-17 Amgen Inc مثبطات kif18a
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CR20210665A (es) 2019-05-21 2022-01-25 Amgen Inc Formas en estado sólido
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
US20220281843A1 (en) 2019-08-02 2022-09-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
JP2022542319A (ja) 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
EP4048671A1 (en) 2019-10-24 2022-08-31 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
AU2020372881A1 (en) 2019-10-28 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
MX2022005360A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
AU2020379731A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021091982A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN116425742A (zh) 2019-11-08 2023-07-14 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
BR112022009390A2 (pt) 2019-11-14 2022-08-09 Amgen Inc Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
EP4087611A1 (en) 2020-01-07 2022-11-16 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
EP4139299A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
EP4168002A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
JP2023533982A (ja) 2020-07-10 2023-08-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法
TW202216151A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合
KR20230081726A (ko) 2020-09-03 2023-06-07 레볼루션 메디슨즈, 인크. Shp2 돌연변이가 있는 악성 종양을 치료하기 위한 sos1 억제제의 용도
CN117683049A (zh) 2020-09-15 2024-03-12 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
WO2022111793A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
JP2024501280A (ja) 2020-12-22 2024-01-11 キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用
WO2022161593A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
KR20240004659A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 셀진 코포레이션 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
US20230106174A1 (en) 2021-05-05 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids

Also Published As

Publication number Publication date
BG104917A (en) 2001-06-29
DZ2753A1 (fr) 2005-09-15
SK284154B6 (sk) 2004-10-05
AU758701B2 (en) 2003-03-27
PL343518A1 (en) 2001-08-27
MY132929A (en) 2007-10-31
WO1999052889A1 (en) 1999-10-21
IL138637A0 (en) 2001-10-31
EP1070058B1 (en) 2003-05-02
DE69907435D1 (de) 2003-06-05
OA11498A (en) 2004-05-07
GT199900043A (es) 2000-09-14
HUP0101613A2 (hu) 2001-12-28
EA004227B1 (ru) 2004-02-26
IS5619A (is) 2000-09-08
PA8469501A1 (es) 2000-09-29
KR100430183B1 (ko) 2004-05-03
ATE239005T1 (de) 2003-05-15
KR20010042601A (ko) 2001-05-25
NZ506806A (en) 2002-11-26
CO5050369A1 (es) 2001-06-27
CN1296481A (zh) 2001-05-23
AU3271099A (en) 1999-11-01
AP9901505A0 (en) 1999-06-30
ID26222A (id) 2000-12-07
PT1070058E (pt) 2003-07-31
TNSN99053A1 (fr) 2005-11-10
EP1070058A1 (en) 2001-01-24
EA200000919A1 (ru) 2001-02-26
AR019263A1 (es) 2002-02-13
ES2192397T3 (es) 2003-10-01
NO20005076L (no) 2000-12-07
HUP0101613A3 (en) 2003-01-28
DE69907435T2 (de) 2003-11-20
PE20000414A1 (es) 2000-05-24
DK1070058T3 (da) 2003-08-18
CZ20003737A3 (cs) 2001-09-12
SK14892000A3 (sk) 2002-03-05
CA2327758A1 (en) 1999-10-21
AP968A (en) 2001-05-29
SA99200091A (ar) 2005-12-03
MA24832A1 (fr) 1999-12-31
HRP20000648A2 (en) 2000-12-31
JP3660873B2 (ja) 2005-06-15
ZA992629B (en) 2000-10-09
YU57500A (sh) 2003-10-31
CA2327758C (en) 2006-01-10
US6087392A (en) 2000-07-11
JP2002511458A (ja) 2002-04-16
NO20005076D0 (no) 2000-10-09
TR200002951T2 (tr) 2001-01-22
BR9909562A (pt) 2000-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA55526C2 (uk) Гідроксаміди (4-сульфоніламіно)тетрагідропіран-4-карбонової кислоти
KR100390118B1 (ko) 비사이클릭 하이드록삼산 유도체
JP3188883B2 (ja) ５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸・ヒドロキシアミド誘導体
ES2263279T3 (es) Derivados del acido hidroxi-pipecolato hidroxamico como inhibidores mmp.
JP3626366B2 (ja) シクロブチル−アリールオキシアリールスルホニルアミノヒドロキサム酸誘導体
HRP970391A2 (en) Phosphinate based inhibitors of matrix metalloproteases
WO1993014112A1 (en) Substituted phosphinic acid-containing peptidyl derivatives as antidegenerative agents
JP2001261656A (ja) マトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する２−オキソ−イミダゾリジン−４−カルボン酸ヒドロキサミド化合物
JP3784645B2 (ja) ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロピラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
JP3828748B2 (ja) ３−（アリールスルホニルアミノ）−テトラヒドロフラン−３−カルボン酸ヒドロキシアミド
US6090785A (en) Substituted N-carboxyalkylpeptidyl derivatives as antidegenerative agents
MXPA00009904A (en) (4-arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides
MXPA00009901A (en) Bicyclic hydroxamic acid derivatives
MXPA99003372A (en) Derivatives of ciclobutil acid-ariloxiarilsulfonilamino hidroxam
MXPA00003181A (en) Dioxocyclopentyl hydroxamic acids