TW202216151A - 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種使用嘧啶化合物或其鹽之腫瘤之治療方法。 本發明之抗腫瘤劑係包含通式(I)所表示之嘧啶化合物或其鹽者，且用以與其他抗腫瘤劑併用投予。
Figure 110125847-A0101-11-0001-1
(式中，R 1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R 2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R 3表示氫原子、或可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R 4表示氫原子、或C1-C4烷基； R 5表示可具有1個至3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。

Description

含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合
本發明係關於一種使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物或其鹽、與其他抗腫瘤劑之組合、及其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果增強劑。
HER2(亦稱為ErbB2)係屬於ErbB家族之受體型酪胺酸激酶。 HER2被認為係致癌基因，於各種癌症中報告有HER2之基因擴增或過度表現、突變等。根據非臨床/臨床研究資料，認為於伴有該等HER2之基因異常/過度表現等之癌細胞中，HER2及下游訊號之活化於癌細胞之存活/增殖等中承擔重要之作用(非專利文獻1)。 因此，假定可控制HER2之激酶活性之抑制劑於具有HER2之基因擴增、或過度表現、突變之癌細胞中抑制HER2及下游訊號傳遞，藉此發揮抗腫瘤效果，由此認為可用於癌症患者之治療、延長壽命或QOL(Quality of life，生活質量)提昇。
據報告，大約25-40%之肺癌、大約15-30%之乳癌、及一定比例之其他複數種癌症會發生腦轉移(非專利文獻2、3)。實際上，據報告，大約20-30%之HER2陽性乳癌會發生腦轉移(非專利文獻4)。
作為具有HER2抑制活性之化合物，拉帕替尼(Lapatinib)、來那替尼(Neratinib)等已被批准作為HER2陽性乳癌之治療劑。然而，據報告，由於均為p-gp(p-glycoprotein，p-糖蛋白)、Bcrp(breast cancer drug resistance protein，乳腺癌耐藥蛋白)之底物，故於非臨床試驗中腦轉移性有限(非專利文獻5)。實際上，於拉帕替尼、來那替尼之臨床試驗中，並未獲得對於腦轉移癌之充分效果(非專利文獻6、7、8、9)。 就控制包括腦轉移病灶在內之病情之觀點而言，期望有一種對於HER2具有抑制活性，且亦具有腦轉移性之HER2抑制劑。
據報告，作為HER2突變之一的HER2ex20ins突變於肺癌等中為活化突變(非專利文獻10)，目前狀況為，雖已實施了複數次臨床試驗，但治療方法尚未確立。因此，需要對於HER2ex20ins突變具有抑制活性之HER2抑制劑。
由HER2抑制劑與其他抗腫瘤劑之組合所帶來之抗腫瘤效果被報告過多次。例如報告有曲妥珠單抗與紫杉醇(非專利文獻11)或紫杉醇/白金化合物(非專利文獻12)等之併用。又，報告有拉帕替尼與卡培他濱(非專利文獻13)、5-FU(非專利文獻14)或S-1(非專利文獻15)等之併用。
有報告稱，EGFR(亦稱為「ErbB1」)係屬於ErbB家族之受體型酪胺酸激酶，於正常組織中主要於上皮組織中與表皮生長因子(Epidermal Growth Factor)(亦稱為「EGF」)結合而有助於細胞增殖或細胞凋亡抑制(非專利文獻16)。
EGFR被認為係致癌基因，於各種癌中報告有EGFR之基因擴增或過度表現、突變等。根據非臨床/臨床研究資料，認為於伴隨該等EGFR之基因異常/過度表現等之癌細胞中，EGFR及下游訊號之活化於癌細胞之存活/增殖等中擔負重要之作用。例如，關於EGFR之外顯子19區之第746～750號胺基酸缺失之突變(亦稱為「外顯子19缺失突變」)、外顯子21區之第858號胺基酸自白胺酸突變為精胺酸者(亦稱為「L858R突變」)，認為藉由不依賴EGF地對EGFR進行自磷酸化而誘導激酶活性，從而有助於癌細胞之存活/增殖(非專利文獻17)。關於該等突變，有報告稱，於東亞存在於約30～50%之非小細胞肺癌中，於歐美存在於約10%之非小細胞肺癌中(非專利文獻18)。
因此，由於假定能夠控制EGFR之激酶活性之抑制劑於具有EGFR之基因擴增、過度表現、及/或突變之癌細胞中藉由抑制EGFR及下游訊號傳遞而發揮抗腫瘤效果，故而認為對癌患者之治療、延長壽命、及提高QOL(Quality of Life，生活質量)有用。
因此，對於EGFR抑制劑，先前以來進行了複數次將之作為抗癌劑之研究開發，用於對EGFR突變陽性腫瘤之治療。例如，核准阿法替尼、吉非替尼、厄洛替尼等藥劑作為對具有外顯子19缺失突變或L858R突變之EGFR突變陽性肺癌之治療劑。又，關於奧希替尼，核准作為除了外顯子19缺失突變或L858R突變以外，亦具有外顯子20區之第790號胺基酸自蘇胺酸突變為甲硫胺酸者(亦稱為「T790M突變」)之EGFR突變陽性肺癌之治療劑。
外顯子20區中***有一個以上胺基酸之突變(亦稱為「外顯子20***突變」)於肺癌等中亦被認為係活化突變(非專利文獻19)，但關於具有該等突變之癌，報告有對複數種既有之EGFR抑制劑為低敏感性之傾向。例如據報告，作為阿法替尼對於EGFR突變陽性肺癌之臨床效果，有與對外顯子19缺失突變或L858R突變之效果相比，對外顯子20***突變之效果明顯較低之傾向(非專利文獻20)。對於具有EGFR之外顯子20***突變之肺癌，實施了複數個臨床試驗，但處於尚未確立治療法之狀況。因此，要求對外顯子20***突變具有抑制活性之EGFR抑制劑。
又，據報告，EGFR之突變大多於肺癌中，但有約25～40%之肺癌發生腦轉移之報告。
就亦包括腦轉移病灶在內之病情控制之觀點而言，期望對EGFR突變具有抑制活性且亦具有腦移行性之EGFR抑制劑。
關於由EGFR抑制劑與其他抗腫瘤劑之組合帶來之抗腫瘤效果亦有報告。例如作為EGFR抑制劑之埃羅替尼與CDDP(Cisplatin，順鉑)之組合被發現有併用效果(非專利文獻21)。又，關於埃羅替尼與RAD001之組合，亦報告有併用效果(非專利文獻22)。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2017/146116號 [專利文獻2]國際公開第2017/038838號 [非專利文獻]
[非專利文獻1] Cancer Treatment Reviews, 40, p.770 - 780 (2014) [非專利文獻2] Current Oncology, 25, p. S103 - S114 (2018)  [非專利文獻3] Breast Cancer Reseach, 18 (1), 8, p. 1 - 9 (2016)  [非專利文獻4] Journal of Clinical Oncology, 28, p3271 - 3277 (2010)  [非專利文獻5] Journal of Medicinal Chemistry, 59, p10030 - 10066 (2016)  [非專利文獻6] Journal of Medicinal Chemistry, 26, p2999 - 3005 (2008) [非專利文獻7] Journal of Clinical Oncology, 26, p1993 - 1999 (2008) [非專利文獻8] Journal of Clinical Oncology, 28, p1301 - 1307 (2010) [非專利文獻9] Journal of Clinical Oncology, 34, p945 - 952 (2016) [非專利文獻10] Proc Natl Acad Sci USA., 106, p474 - 479 (2009) [非專利文獻11] N. Engl. J. Med., vol. 344, pp783 - 792 (2001) [非專利文獻12] J. Natl. Cancer Inst., 96, pp739-749 (2004) [非專利文獻13] Biologics., vol. 2, pp61-65 (2008) [非專利文獻14] Oncol.Rep., vol. 27, pp1639 - 1645 (2012) [非專利文獻15] Mol. Cancer Ther., vol. 9, pp1198 - 1207 (2010) [非專利文獻16] Nat. Rev. Cancer., vol. 6, pp803 - 812 (2006) [非專利文獻17] Nature Medicine., vol. 19, pp1389 - 1400 (2013) [非專利文獻18] Nat. Rev. Cancer., vol. 7, pp169 - 181 (2007)  [非專利文獻19] Signal Transduct Target Ther., vol. 4: 5, pp.1 - 10 (2019)  [非專利文獻20] Lancet Oncol. vol. 16, pp830 - 838 (2015)  [非專利文獻21] Neoplasia. vol. 17, pp190 - 200 (2015)  [非專利文獻22] Clin Cancer Res., vol.13, ppS4628 - 4631 (2007)
本發明之課題在於提供一種使用嘧啶化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑之腫瘤之治療方法。
即，本發明之一態樣係提供以下[1]～[17]。 [1]一種抗腫瘤劑，其係包含下述通式(I)所表示之嘧啶化合物或其鹽者，且用以與其他抗腫瘤劑併用投予， [化1]
Figure 02_image003
(式中，R 1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R 2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R 3表示氫原子、或可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R 4表示氫原子、或C1-C4烷基； R 5表示可具有1個至3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。
[2]如[1]記載之抗腫瘤劑，其中上述嘧啶化合物為下述通式(II)所表示之化合物， [化2]
Figure 02_image005
(式中，R 1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R 2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R 3表示氫原子、或可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R 4表示氫原子、或C1-C4烷基； R 5表示可具有1至3個選自由氟原子及氯原子所組成之群中之取代基之苯基)。
[3]如[1]或[2]記載之抗腫瘤劑，其中上述嘧啶化合物之通式(I)或(II)中， R 1為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、1-甲基-1-甲氧基乙基、或環丙基， R 2為甲基、乙基、甲氧基甲基、或乙氧基甲基， R 3為甲基、乙基、或三氟甲基， R 4為氫原子、或甲基， R 5為苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、或3,5-二氟苯基。
[4]如[1]至[3]中任一項記載之抗腫瘤劑，其中上述嘧啶化合物之通式(I)或(II)中， R 1為甲基、第三丁基、或環丙基， R 2為甲基、乙基、或甲氧基甲基， R 3為甲基， R 4為氫原子， R 5為苯基。
[5]如[1]至[4]中任一項記載之抗腫瘤劑，其中上述嘧啶化合物為選自以下(1)～(3)中之化合物。 (1)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-苯基乙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (2)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (3)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺
[6]如[1]至[5]中任一項記載之抗腫瘤劑，其中其他抗腫瘤劑為選自抗代謝劑、分子靶向藥、鉑系藥劑及生物鹼系藥劑中之至少1種。
[7]如[1]至[6]中任一項記載之抗腫瘤劑，其中其他抗腫瘤劑為選自5-氟尿嘧啶(5-FU)、三氟尿苷、吉西他濱、卡培他濱、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗美坦辛、AZD8055、依維莫司、達托里昔布、布帕尼西、泰尼西布、帕博西尼、氟維司群、順鉑及紫杉醇中之至少1種。
[8]如[1]至[7]中任一項記載之抗腫瘤劑，其用以治療腫瘤。
[9]如[1]至[8]中任一項記載之抗腫瘤劑，其中向投予有其他抗腫瘤劑之腫瘤患者或將要其他抗腫瘤劑之腫瘤患者投予上述嘧啶化合物或其鹽。
[10]如[1]至[9]中任一項記載之抗腫瘤劑，其用以經口投予。
[11]一種組合醫藥，其係嘧啶化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑之組合醫藥，且 上述嘧啶化合物為下述通式(I)所表示之化合物， [化3]
Figure 02_image007
(式中，R 1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R 2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R 3表示氫原子、或可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R 4表示氫原子、或C1-C4烷基； R 5表示可具有1個至3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。
[12]如[11]記載之組合醫藥，其係使用於腫瘤之治療，且將上述嘧啶化合物或其鹽及上述其他抗腫瘤劑同時、逐次、或隔著間隔進行投予。 [12a]如[11]或[12]記載之組合醫藥，其中上述嘧啶化合物為[2]至[5]中任一項記載之化合物。 [12b]如[11]、[12]、或[12a]記載之組合醫藥，其中上述其他抗腫瘤劑為[6]或[7]中記載者。 [12c]如[11]、[12]、[12a]或[12b]記載之組合醫藥，其中上述嘧啶化合物或其鹽係經口投予。
[13]一種套組製劑，其包括：如[1]至[10]中任一項記載之抗腫瘤劑或如[11]或[12]記載之組合醫藥；及說明書，其記載有併用投予上述嘧啶化合物或其鹽及上述其他抗腫瘤劑。
[14]一種嘧啶化合物或其鹽之用途，其用以製造在腫瘤之治療中與其他抗腫瘤劑組合使用之醫藥，且 上述嘧啶化合物為下述通式(I)所表示之化合物， [化4]
Figure 02_image009
(式中，R 1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R 2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R 3表示氫原子、或可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R 4表示氫原子、或C1-C4烷基； R 5表示可具有1個至3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。 [14a]如[14]記載之嘧啶化合物或其鹽之用途，其中上述嘧啶化合物為[2]～[5]中任一項記載之化合物。 [14b]如[14]或[14a]記載之嘧啶化合物或其鹽之用途，其中上述其他抗腫瘤劑為[6]或[7]中記載者。 [14c]如[14]、[14a]或[14b]記載之嘧啶化合物或其鹽之用途，其中上述嘧啶化合物或其鹽係經口投予。
[15]一種抗腫瘤效果增強劑，其係用以增強其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果者，且包含 下述通式(I)所表示之嘧啶化合物或其鹽， [化5]
Figure 02_image011
(式中，R 1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R 2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R 3表示氫原子、或可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R 4表示氫原子、或C1-C4烷基； R 5表示可具有1個至3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。
[16]一種治療腫瘤之方法，其包括向需要該治療之患者投予如[1]至[10]中任一項記載之抗腫瘤劑及其他抗腫瘤劑、或者如[11]或[12]記載之組合醫藥之有效量。
[17]一種與其他抗腫瘤劑併用來治療腫瘤之方法，其包括向需要該治療之患者投予嘧啶化合物或其鹽之有效量，且 上述嘧啶化合物為下述通式(I)所表示之化合物， [化6]
Figure 02_image013
(式中，R 1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R 2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R 3表示氫原子、或可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R 4表示氫原子、或C1-C4烷基； R 5表示可具有1個至3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。 [18]一種嘧啶化合物或其鹽，其用以與其他抗腫瘤劑併用且使用於腫瘤之治療，且上述嘧啶化合物為下述通式(I)所表示之化合物， [化7]
Figure 02_image015
(式中，R 1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R 2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R 3表示氫原子、或可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R 4表示氫原子、或C1-C4烷基； R 5表示可具有1個至3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。 [19]一種嘧啶化合物或其鹽之用途，其用以與其他抗腫瘤劑併用且使用於腫瘤之治療，且上述嘧啶化合物為下述通式(I)所表示之化合物， [化8]
Figure 02_image017
(式中，R 1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R 2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R 3表示氫原子、或可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R 4表示氫原子、或C1-C4烷基； R 5表示可具有1個至3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。 [20]如[14]或[19]記載之用途、如[15]記載之抗腫瘤效果增強劑、如[17]記載之方法、或如[18]記載之嘧啶化合物或其鹽，其中上述嘧啶化合物為[2]至[5]中任一項記載之化合物。 [21]如[14]、[19]或[20]記載之用途、如[15]或[20]記載之抗腫瘤效果增強劑、如[17]或[20]記載之方法、或者如[18]或[20]記載之嘧啶化合物或其鹽，其中上述其他抗腫瘤劑為[6]或[7]中記載者。 [22]如[14]、[19]、[20]或[21]記載之用途、如[15]、[20]或[21]記載之抗腫瘤效果增強劑、或者如[17]、[20]、或[21]記載之方法、或者如[18]、[20]、或[21]記載之嘧啶化合物或其鹽，其中上述嘧啶化合物或其鹽係經口投予。
本發明亦關於以下態樣。 ・一種用以治療腫瘤之醫藥組合物，其包含上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽、及其他抗腫瘤劑。 ・一種上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽，其用以與其他抗腫瘤劑併用且使用於腫瘤之治療。 ・一種上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽之用途，其用以與其他抗腫瘤劑併用且治療腫瘤。 ・一種其他抗腫瘤劑，其用以與上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽併用且使用於腫瘤之治療。 ・一種其他抗腫瘤劑之用途，其用以與上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽併用且治療腫瘤。 ・一種其他抗腫瘤劑之用途，其用以製造於腫瘤之治療中與嘧啶化合物或其鹽組合使用之醫藥。 ・一種嘧啶化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑之組合之用途，其用以製造腫瘤之治療中之醫藥。 ・一種上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽，其用以增強其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果。 ・一種上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽之用途，其用以增強其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果。 ・一種其他抗腫瘤劑，其用以增強上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽之抗腫瘤效果。 ・一種其他抗腫瘤劑之用途，其用以增強上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽之抗腫瘤效果。 ・一種上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽之用途，其用以製造其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果增強劑。 ・一種其他抗腫瘤劑之用途，其用以製造上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽之抗腫瘤效果增強劑。 ・一種腫瘤之治療方法，其包括如下步驟：將上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽、與其他抗腫瘤劑加以組合，將治療上有效量向患者進行投予。 ・一種腫瘤之治療方法，其包括如下步驟：向投予有其他抗腫瘤劑之腫瘤患者投予治療上有效量之上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽。 ・一種腫瘤之治療方法，其包括如下步驟：向將要投予其他抗腫瘤劑(預定投予)之腫瘤患者投予治療上有效量之上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽。 ・一種腫瘤之治療方法或抗腫瘤效果增強方法，其包括如下步驟：向投予有上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽之腫瘤患者投予治療上有效量之其他抗腫瘤劑。 ・一種腫瘤之治療方法、或抗腫瘤效果增強方法，其包括如下步驟：向將要投予上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽(預定投予)之腫瘤患者投予治療上有效量之其他抗腫瘤劑。 ・一種抗腫瘤效果增強方法，其包括如下步驟：向投予有其他抗腫瘤劑之腫瘤患者投予治療上有效量之上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽。 ・一種作為組合製品之包含上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽、及其他抗腫瘤劑之製品，其用以在治療腫瘤時同時、逐次、或隔著間隔來使用。 ・一種上述通式(I)或(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽、與其他抗腫瘤劑之組合，其用以於腫瘤之治療中同時、逐次、或隔著間隔來使用。
於上述態樣之一實施方式中，上述腫瘤係具有HER2過度表現、HER2基因擴增、或HER2突變之惡性腫瘤，上述其他抗腫瘤劑係選自抗代謝劑、Her2抑制藥、PI3K/AKT/mTOR抑制藥、CDK4/6抑制藥、***受體拮抗藥、鉑系藥劑、及植物生物鹼系藥劑中之至少1種。 於上述態樣之一實施方式中，上述腫瘤係具有EGFR過度表現、EGFR基因擴增、或EGFR突變之惡性腫瘤，上述其他抗腫瘤劑係選自抗代謝劑、PI3K/AKT/mTOR抑制藥、CDK4/6抑制藥、***受體拮抗藥、鉑系藥劑、及植物生物鹼系藥劑中之至少1種。
於上述態樣之一實施方式中，上述腫瘤係HER2陽性腫瘤，上述其他抗腫瘤劑係選自抗代謝劑、Her2抑制藥、PI3K/AKT/mTOR抑制藥、CDK4/6抑制藥、***受體拮抗藥、鉑系藥劑、及植物生物鹼系藥劑中之至少1種。 於上述態樣之一實施方式中，上述腫瘤係EGFR陽性腫瘤，上述其他抗腫瘤劑係選自抗代謝劑、PI3K/AKT/mTOR抑制藥、CDK4/6抑制藥、***受體拮抗藥、鉑系藥劑、及植物生物鹼系藥劑中之至少1種。
根據本發明，提供一種使用嘧啶化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑之新穎之腫瘤之治療方法。 本發明之抗腫瘤劑能夠進行抑制產生副作用且發揮較高抗腫瘤效果(尤其是腫瘤縮小效果、腫瘤增殖延遲效果(延長壽命效果))的腫瘤之治療。
本發明之一形態係關於一種以嘧啶作為基本骨架之式(I)所表示之嘧啶化合物或其鹽、與具有其他抗腫瘤效果之化合物(其他抗腫瘤劑)的組合。若併用兩者，則抗腫瘤效果可以較各自單獨使用時增強，進而可以抑制毒性增強而抑制產生副作用。因此，根據該組合，能夠實現一面抑制副作用產生，一面發揮優異之抗腫瘤效果的腫瘤之治療。 本發明中，與其他抗腫瘤劑組合使用而帶來優異協同作用的化合物係下述通式(I)所表示之嘧啶化合物或其鹽。 [化9]
Figure 02_image019
(式中，R 1～R 5如上述定義所述)
本發明之一較佳形態中，與其他抗腫瘤劑組合而帶來優異協同作用之化合物係下述通式(II)所表示之嘧啶化合物或其鹽。 [化10]
Figure 02_image021
(式中，R 1～R 5如上述定義所述)
本發明之上述通式(I)或通式(II)所表示之化合物係以吡咯并[2,3-d]嘧啶作為基本結構之化合物，係上述之任一先前技術文獻等中均未記載之新穎之化合物。以下，亦將上述通式(I)或通式(II)所表示之化合物或其鹽稱為「本發明之嘧啶化合物或其鹽」。
本說明書中，作為「鹵素原子」，具體而言，可例舉：氯原子、溴原子、氟原子、碘原子，較佳為氯原子、氟原子，更佳為氟原子。
本說明書中，所謂「烷基」，表示直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基，具體而言，可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基等，較佳為碳數1～4之直鏈狀或支鏈狀之烷基，更佳為甲基、第三丁基。
本說明書中，所謂「鹵代烷基」，表示直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基中1個～全部之氫原子由上述之鹵素原子取代所得之基，具體而言，可例舉：單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、單氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、1,1-二氯乙基等，較佳為碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基中1個～3個氫原子由上述之鹵素原子取代所得之基，更佳為單氟甲基。
本說明書中，所謂「環烷基」，表示碳數3～7之單環式或多環式之飽和烴基，具體而言，可例舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，較佳為環丙基、環丁基。
本說明書中，所謂「芳香族烴基」，表示具有不飽和鍵之包含碳及氫之環狀之取代基，且於環狀之π電子系中包含4e＋2個(e為1以上之整數)電子之取代基。
本說明書中，所謂「C6-C14芳香族烴基」，表示碳數6～14之單環式或多環式之芳香族烴基，具體而言，可例舉：苯基、萘基、四氫萘基、蒽基等，較佳為苯基。
本說明書中，所謂「芳烷基」，表示經上述芳香族烴基取代之上述烷基，具體而言，可例舉：苄基、苯基乙基、苯基丙基、萘基甲基、萘基乙基等C7-C16芳烷基，較佳為苄基。
本說明書中，所謂「不飽和烴基」，表示包含至少一個碳-碳雙鍵或三鍵之碳數2～6之直鏈狀或支鏈狀之烴基，具體而言，可例舉：乙烯基、烯丙基、甲基乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、乙炔基、2-丙炔基等，較佳為乙烯基、烯丙基、1-丙烯基。
本說明書中，所謂「烯基」，表示包含至少一個碳-碳雙鍵之碳數2～6之直鏈狀或支鏈狀之烴基，具體而言，可例舉：乙烯基、烯丙基2-甲基-2-丙烯基、異丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、2-、3-或4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、5-己烯基等C2-C6烯基，較佳為乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基。
本說明書中，作為「炔基」，表示具有至少1個(例如1～2個、較佳為1個)三鍵之直鏈狀或支鏈狀之不飽和烴基，具體而言，可例舉：乙炔基、1-或2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基等C2-C6炔基，較佳為乙炔基、2-丙炔基。
本說明書中，所謂「C3-C10環狀不飽和烴基」，表示包含至少一個碳-碳雙鍵之碳數3～10之單環式或多環式之烴基，具體而言，可例舉：環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基、環壬基等，較佳為包含至少一個碳-碳雙鍵之碳數3～7之單環式或多環式之烴基，更佳為環丙烯基。
本說明書中，所謂「烷氧基」，表示具有上述烷基之氧基，具體而言，可例舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基、異戊氧基及己氧基等C1-C6烷氧基，較佳為甲氧基、乙氧基，更佳為甲氧基。
本說明書中，作為「鹵代烷氧基」，表示具有至少1個(較佳為1～13個、更佳為1～3個)鹵素原子之上述烷氧基，具體而言，可例舉：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、氟乙氧基、1,1,1-三氟乙氧基、單氟正丙氧基、全氟正丙氧基、全氟異丙氧基等C1-C6鹵代烷氧基。
本說明書中，作為「環烷氧基」，表示具有上述環烷基之氧基，具體而言，可例舉：環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及環庚氧基等C3-C7環烷氧基，較佳為環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。
本說明書中，作為「芳烷氧基」，表示具有上述芳烷基之氧基，具體而言，可例舉：苄氧基、苯乙氧基、萘基甲氧基、茀基甲氧基等C7-C20芳烷氧基，較佳為苄氧基。
本說明書中，作為「烷硫基」，表示具有上述烷基之硫氧基，具體而言，可例舉：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基、異戊硫基、己硫基等C1-C6烷硫基，較佳為甲硫基、乙硫基、正丙硫基。
本說明書中，作為「烷氧基烷基」，表示具有至少1個上述烷氧基之上述烷基，具體而言，可例舉：甲氧基甲基、乙氧基乙基、甲氧基乙基、甲氧基丙基等C1-C6烷氧基-C1-C6烷基。
本說明書中，所謂「烷基胺基」，表示1個或2個氫原子由碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀之烴基取代之胺基，具體而言，可例舉：甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基、二乙基胺基、乙基甲基胺基等，較佳為1個或2個氫原子由碳數1～3之直鏈狀或支鏈狀之烴基取代之胺基。
本說明書中，所謂「單烷基胺基」，表示1個氫原子由直鏈狀或支鏈狀之烴基取代之胺基，具體而言，可例舉：甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、異丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基、己基胺基等，較佳為1個氫原子由碳數1～3之直鏈狀或支鏈狀之烴基取代之胺基。
本說明書中，所謂「二烷基胺基」，表示2個氫原子由碳數1～6之直鏈狀或支鏈狀之烴基取代之胺基，具體而言，可例舉：二甲基胺基、二乙基胺基、乙基甲基胺基等，較佳為2個氫原子由碳數1～3之直鏈狀或支鏈狀之烴基取代之胺基，更佳為二甲基胺基。
本說明書中，所謂「醯基」，表示氫原子由直鏈狀或支鏈狀之烴基取代之甲醯基，具體而言，可例舉：乙醯基、正丙醯基、異丙醯基、正丁醯基、第三丁醯基等，較佳為甲醯基之氫原子由碳數1～3之直鏈狀或支鏈狀之烴基取代所得之基，更佳為乙醯基。
本說明書中，「醯氧基」表示具有上述醯基之氧基，具體而言，可例舉：烷基羰氧基或芳基羰氧基，較佳為甲醯基之氫原子由碳數1～3之直鏈狀或支鏈狀之烴基取代之氧基，較佳為烷基羰氧基。
本說明書中，作為「烷氧基羰基」，表示具有上述烷氧基之羰基，具體而言，可例舉：甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、異丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、戊氧基羰基、異戊氧基羰基及己氧基羰基等(C1-C6烷氧基)羰基，較佳為第三丁氧基羰基。
本說明書中，作為「芳烷氧基羰基」，表示具有上述芳烷氧基之羰基，具體而言，可例舉：苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、萘基甲氧基羰基、茀基甲氧基羰基等(C6-C20芳烷基)氧基羰基，較佳為苄氧基羰基。
本說明書中，作為「飽和雜環基」，表示具有至少1個(較佳為1～5個、更佳為1～3個)選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之單環式或多環式之飽和之雜環基，具體而言，可例舉：氮丙啶基、氮雜環丁基、咪唑啶基、𠰌啉基、吡咯啶基、哌啶基、哌𠯤基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、噻唑啶基、㗁唑啶基等，較佳為氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基，更佳為氮雜環丁基、吡咯啶基。
本說明書中，作為「不飽和雜環基」，表示具有至少1個(較佳為1～5個、更佳為1～3個)選自氮原子、氧原子及硫原子中之雜原子之單環式或多環式之完全不飽和或部分不飽和之雜環基，具體而言，可例舉：咪唑基、噻吩基、吡咯基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、㗁二唑基、吡唑基、***基、四唑基、吡啶基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、吲哚基、異吲哚基、吲唑基、***并吡啶基、苯并咪唑基、苯并㗁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、呋喃基、苯并呋喃基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹㗁啉基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基、二氫苯并呋喃基等，較佳為咪唑基、吡唑基、噻唑基、異㗁唑基、呋喃基，更佳為咪唑基、吡唑基、噻唑基，最佳為咪唑基。
本說明書中，作為「飽和雜環氧基」，表示具有上述飽和雜環基之氧基，具體而言，可例舉：𠰌啉氧基、1-吡咯啶氧基、哌啶氧基、哌𠯤氧基、4-甲基-1-哌𠯤氧基、四氫呋喃氧基、四氫吡喃氧基、四氫噻吩氧基、噻唑啶氧基、㗁唑啶氧基等，較佳為1-吡咯啶氧基、哌啶氧基、哌𠯤氧基。
本發明之通式(I)或通式(II)所表示之化合物中，R 1為可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基。
作為R 1所表示之「可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基」中之「C1-C4烷氧基」，較佳為甲氧基、或乙氧基，最佳為甲氧基。此處，取代基之個數較佳為1個至3個，最佳為1個。於取代基為2個以上之情形時，取代基可相同或不同。
作為R 1所表示之「可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基」中之「C1-C4烷基」，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基，更佳為甲基、乙基、異丙基、或第三丁基，最佳為甲基、或第三丁基。
作為R 1所表示之「可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基」，較佳為可具有1個至3個甲氧基作為取代基之C1-C4烷基，更佳為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、或1-甲基-1-甲氧基乙基，最佳為甲基、或第三丁基。
作為R 1所表示之「C3-C4環烷基」，較佳為環丙基、或環丁基，最佳為環丙基。
R 1較佳為可具有1個至3個C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基。
R 1更佳為可具有1個至3個甲氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基。
R 1更佳為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、1-甲基-1-甲氧基乙基、或環丙基。
R 1最佳為甲基、第三丁基、或環丙基。
本發明之通式(I)或通式(II)所表示之化合物中，R 2為氫原子、鹵素原子、可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基。
作為R 2所表示之「鹵素原子」，較佳為氟原子或氯原子。
作為R 2所表示之「可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基」之「C1-C4烷氧基」，較佳為甲氧基、乙氧基，最佳為甲氧基。
作為R 2所表示之「可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基」之「C1-C6烷基」，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基，最佳為甲基。
作為R 2所表示之「可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基」，較佳為可分別具有1個至5個甲氧基、乙氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基(具體而言，甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基等)，更佳為C1-C6烷基，更佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基，最佳為甲基。
作為R 2所表示之「C1-C6烷氧基」，較佳為甲氧基、或乙氧基，最佳為甲氧基。
R 2較佳為可具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基。一實施方式中，R 2為可分別具有1個至5個甲氧基、乙氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基。又一實施方式中，R 2為可分別具有1個至5個甲氧基、乙氧基或氟原子作為取代基之甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基(較佳為甲基或乙基、更佳為甲基)。
R 2更佳為可具有1個至5個C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C6烷基。一實施方式中，R 2為可分別具有1個至5個甲氧基、乙氧基作為取代基之C1-C6烷基。又一實施方式中，R 2為可分別具有1個至5個甲氧基或乙氧基作為取代基之甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基(較佳為甲基或乙基、更佳為甲基)。又一實施方式中，R 2為甲基、乙基、甲氧基甲基、或乙氧基甲基。
R 2進而更佳為C1-C6烷基。
R 2進而較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基。 R 2尤佳為甲基或乙基。 R 2最佳為甲基。
本發明之通式(I)或通式(II)所表示之化合物中，R 3為氫原子、可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基。
作為R 3所表示之「可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基」之「C1-C4烷基」，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基，更佳為甲基、或乙基，最佳為甲基。
作為R 3所表示之「可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基」，較佳為甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、或乙基，更佳為甲基、三氟甲基、或乙基，最佳為甲基。
R 3較佳為可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基。
R 3更佳為甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基。
R 3更佳為甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、或乙基。
R 3進而較佳為甲基、三氟甲基、或乙基。 R 3尤佳為甲基、或乙基。 R 3最佳為甲基。
本發明之通式(I)或通式(II)所表示之化合物中，R 4為氫原子、或C1-C4烷基。
作為R 4所表示之「C1-C4烷基」，較佳為甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基，更佳為甲基、或乙基，最佳為甲基。
R 4較佳為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基。
R 4更佳為氫原子、甲基、或乙基。
R 4進而較佳為氫原子、或甲基。 R 4最佳為氫原子。
本發明之通式(I)或通式(II)所表示之化合物中，R 5為可具有1個至3個選自由氟原子及氯原子所組成之群中之取代基之苯基。
R 5較佳為可具有1個或2個選自由氟原子及氯原子所組成之群中之取代基之苯基。
R 5進而較佳為苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、或3,5-二氟苯基。
R 5最佳為苯基。
本發明之嘧啶化合物較佳為如下化合物或其鹽，即於通式(I)或通式(II)中，R 1為可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基， R 2為可具有1個至5個C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C6烷基， R 3為可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基， R 4為氫原子、或C1-C4烷基， R 5為可具有1個或2個選自由氟原子及氯原子所組成之群中之取代基之苯基。
更佳為如下化合物或其鹽，即於通式(I)或通式(II)中，R 1為甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、1-甲基-1-甲氧基乙基、環丙基、或環丁基， R 2為甲基、乙基、正丙基、第三丁基、甲氧基甲基、或乙氧基甲基， R 3為甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、乙基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、正丙基、異丙基、或第三丁基， R 4為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基， R 5為苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2,4-二氟苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、2,4-二氯苯基、或3,5-二氯苯基。
更佳為如下化合物或其鹽，即於通式(II)中，R 1為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、1-甲基-1-甲氧基乙基、或環丙基， R 2為甲基、乙基、甲氧基甲基、或乙氧基甲基， R 3為甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、或乙基， R 4為氫原子、甲基、或乙基， R 5為苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、或3,5-二氟苯基。
進而較佳為如下化合物或其鹽，即通式(II)中，R 1為甲基、第三丁基、或環丙基， R 2為甲基、乙基、甲氧基甲基、或乙氧基甲基， R 3為甲基、三氟甲基、或乙基， R 4為氫原子、或甲基， R 5為苯基。
進而較佳為如下化合物或其鹽，即通式(II)中，R 1為甲基、第三丁基、或環丙基， R 2為甲基、乙基、或甲氧基甲基， R 3為甲基， R 4為氫原子， R 5為苯基。
尤佳為如下化合物或其鹽，即通式(II)中，R 1為甲基、第三丁基、或環丙基， R 2為甲基， R 3為甲基， R 4為氫原子， R 5為苯基。
作為具體之通式(I)或通式(II)中之化合物，可例示以下之實施例中所製造之化合物，但並不限定於該等。 本發明之一實施方式為選自以下之(1)～(19)中之化合物或其鹽。本發明之一實施方式為選自下述之(1)～(15)中之化合物或其鹽。 (1)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-苯基乙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (2)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (3)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (4)7-(R)-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (5)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(2-苯基丙烷-2-基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (6)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-苯基丙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (7)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (8)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-(3-氯苯基))乙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (9)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (10)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(丙-1-炔-1-基)-N-((S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (11)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-(2-苯基丙烷-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (12)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-(2,3-二氟苯基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (13)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (14)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(丁-1-炔-1-基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (15)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-6-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (16)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-乙基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-苯基乙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (17)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-乙基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (18)7-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (19)7-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-(乙氧基甲基)吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺
作為較佳之通式(I)或通式(II)中之化合物，可例示選自以下之(1)～(3)中之化合物或其鹽。 (1)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-苯基乙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (2)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (3)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺
本發明中之最佳之嘧啶化合物為7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺。
＜式(I)所表示之化合物之製造方法＞ 本發明之化合物例如可藉由下述製造方法或實施例中所示之方法進行製造。但是，本發明之化合物之製造方法並不限定於該等例。 本發明之嘧啶化合物(I)及(II)例如可使用下述製造方法進行製造。 ＜製造方法＞ [化11]
Figure 02_image023
[式中，L 1、L 2、L 3相同或不同地表示脫離基，P 1、P 2相同或不同地表示保護基，其他符號與上述同義]
＜第1步驟＞ 本步驟係藉由式1所表示之化合物與市售之或可藉由公知之方法製造之式2所表示之化合物之光延反應而獲得式3所表示之化合物之方法。光延反應通常於光延試劑及膦試劑之存在下進行。 式2所表示之化合物(式2中，P 1表示胺基之保護基)之使用量係相對於式1所表示之化合物(1莫耳)，可使用1～10當量，較佳為1～3當量。 作為「胺基之保護基」，只要為具有其功能者，則並無特別限定，可例舉：例如苄基、對甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、鄰硝基苄基、對硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基、異丙苯基等芳烷基；例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、特戊醯基、三氟乙醯基、三氯乙醯基等低級烷醯基；例如苯甲醯基；例如苯基乙醯基、苯氧基乙醯基等芳基烷醯基；例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等低級烷氧基羰基；例如對硝基苄氧基羰基、苯乙氧基羰基等芳烷氧基羰基；例如三甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基等低級烷基矽烷基；例如四氫吡喃基；例如三甲基矽烷基乙氧基甲基；例如甲基磺醯基、乙基磺醯基、第三丁基磺醯基等低級烷基磺醯基等；例如第三丁基亞磺醯基等低級烷基亞磺醯基等；例如苯磺醯基、甲苯磺醯基等芳基磺醯基等；例如鄰苯二甲醯亞胺基等醯亞胺基，尤佳為三氟乙醯基、乙醯基、第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、三甲基矽烷基乙氧基甲基、或異丙苯基。
作為光延試劑，可使用偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯等。光延試劑之使用量相對於式1所表示之化合物(1莫耳)，通常為約1～100莫耳，較佳為約1～10莫耳左右。 作為膦試劑，可使用三苯基膦、三丁基膦、三呋喃基膦等。膦試劑之使用量相對於式1所表示之化合物(1莫耳)，通常為約1～100莫耳，較佳為約1～10莫耳左右。 作為溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可例舉：烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或該等之混合物等。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0℃～100℃。 如此獲得之式3所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法進行單離純化或不進行單離純化而供至下一步驟。
＜第2步驟＞ 本步驟係藉由使式3所表示之化合物與氨或其鹽反應而獲得式4所表示之化合物之方法。 作為氨或其鹽，其使用量相對於式3所表示之化合物(1莫耳)，可使用1～1000當量，較佳為1～100當量。 作為溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可例舉：烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或該等之混合物等。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0℃～150℃。 如此獲得之式4所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法進行單離純化或不進行單離純化而供至下一步驟。
＜第3步驟＞ 本步驟係將式4所表示之化合物於一氧化碳氛圍下、例如過渡金屬觸媒、鹼及醇存在下獲得式5所表示之化合物之方法。 本步驟中，一氧化碳之壓力通常為1氣壓至20氣壓，較佳為1氣壓至10氣壓。 作為醇，例如可例舉：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、二乙基胺基乙醇、異丁醇、4-(2-羥基乙基)𠰌啉、3-𠰌啉基丙醇、二乙基胺基丙醇等。 醇之使用量相對於式4所表示之化合物(1莫耳)，通常為1～100莫耳，較佳為約1～50莫耳左右。
作為過渡金屬觸媒，例如可使用鈀觸媒(例如乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、鈀碳等)等，亦可視需要添加使用配體(例如三苯基膦、三第三丁基膦等)。過渡金屬觸媒之使用量根據觸媒之種類而異，相對於化合物4(1莫耳)，通常為約0.0001～1莫耳，較佳為約0.01～0.5莫耳左右，配體之使用量相對於式4所表示之化合物(1莫耳)，通常為約0.0001～4莫耳，較佳為約0.01～2莫耳左右。
作為鹼，例如可例舉：有機胺類(例如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等)、鹼金屬鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(例如氫化鉀、氫化鈉等)、鹼金屬烷氧化物(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等)、二矽氮烷鹼金屬鹽(例如二矽氮烷鋰鹽、二矽氮烷鈉鹽、二矽氮烷鉀鹽等)等。其中，較佳為碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀等鹼金屬鹽、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物、三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機胺類等。鹼之使用量相對於式4所表示之化合物(1莫耳)，通常為0.1～50莫耳，較佳為約1～20莫耳左右。
作為溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可例舉：烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺、N-甲基吡咯啶酮等)、水或該等之混合物等。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0℃～150℃。
該反應後，可對與所使用之醇對應之酯體、或酯體與式5所表示之化合物之混合物進行水解反應，藉此對式5所表示之化合物進行轉換處理。 作為鹼，較佳為使用碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等，使用量相對於式4所表示之化合物(1莫耳)，通常為0.5～100莫耳，較佳為約1～10莫耳左右。 作為溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可單獨或混合使用水、甲醇、乙醇、異丙醇、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、N,N-二甲基甲醯胺等。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0℃～100℃。 如此獲得之式5所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法進行單離純化或不進行單離純化而供至下一步驟。
＜第4步驟＞ 本步驟係向式5所表示之化合物之羧基導入保護基而獲得式6所表示之化合物(式6中，P 2表示羧基之保護基)之方法。作為保護之方法，可藉由通常公知之方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis third edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley ＆ Sons (1999年)中所記載之方法、或依據其之方法而進行。 作為「羧基之保護基」，只要為具有其功能者，則並無特別限定，可例舉：例如甲基、乙基、丙基、異丙基、第三丁基等低級烷基；例如2,2,2-三氯乙基等鹵代低級烷基；例如烯丙基等低級烯基；例如三甲基矽烷基乙氧基甲基；例如苄基、對甲氧基苄基、對硝基苄基、二苯甲基、三苯甲基等芳烷基等，尤佳為甲基、乙基、第三丁基、烯丙基、苄基、對甲氧基苄基、或三甲基矽烷基乙氧基甲基。 本反應中，較佳為導入例如第三丁酯基、甲酯基、乙酯基等保護基。 本反應之保護基化劑例如可例舉2-第三丁基-1,3-二異丙基異脲等。該等保護基化劑之使用量相對於式5所表示之化合物(1莫耳)，通常為1～50莫耳，較佳為約1～10莫耳左右。 作為溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可例舉：烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃、第三丁基甲醚等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或該等之混合物等。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0℃～100℃。 如此獲得之式6所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法進行單離純化或不進行單離純化而供至下一步驟。
＜第5步驟＞ 本步驟係使式6所表示之化合物鹵化而獲得式7所表示之化合物(式7中，L 3表示鹵素原子)之方法。鹵化例如可藉由使用氟、氯、溴、碘等之方法、使用N-氯丁二醯亞胺、N-溴丁二醯亞胺、N-碘丁二醯亞胺等之方法而進行。本反應中，較佳為使用N-氯丁二醯亞胺、N-溴丁二醯亞胺、N-碘丁二醯亞胺等之方法。 N-氯丁二醯亞胺、N-溴丁二醯亞胺、N-碘丁二醯亞胺等相對於式6所表示之化合物(1莫耳)，可使用1～10當量，較佳為1～3當量。 作為溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可例舉：烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或該等之混合物等。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0℃～100℃。 如此獲得之式7所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法進行單離純化或不進行單離純化而供至下一步驟。
＜第6步驟＞ 本步驟係將式7所表示之化合物之胺基之保護基(式7中之P 1)進行脫保護而獲得之式8所表示之化合物之方法。作為脫保護之方法，可藉由通常公知之方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis third edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley ＆ Sons (1999年)中所記載之方法、或依據其之方法而進行。 作為保護基，可例示第三丁氧基羰基等。例如，於使用第三丁氧基羰基作為保護基之情形時，較佳為於酸性條件下之脫保護，作為酸，可例舉：鹽酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、對甲苯磺酸等。 酸之使用量相對於式7所表示之化合物(1莫耳)，較佳為約1～100當量。 作為反應中所使用之溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可使用醇類(例如甲醇等)、烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、或該等之混合物。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0～100℃，較佳為0～50℃。 如此獲得之式8所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法進行單離純化或不進行單離純化而供至下一步驟。
＜第7步驟＞ 本步驟係藉由式8所表示之化合物之胺基與丙烯醯鹵或丙烯酸酐之醯胺化反應而獲得式9所表示之化合物之方法。 於使用丙烯醯鹵或丙烯酸酐之情形時，相對於式8所表示之化合物(1莫耳)，丙烯醯鹵或丙烯酸酐通常為0.5～10莫耳，較佳為約1～5莫耳左右。再者，該丙烯醯鹵或丙烯酸酐可使用市售品或依據公知之方法進行製造。 又，可視需要添加鹼。作為鹼，例如可例舉：有機胺類(例如三甲基胺、三乙基胺、異丙基乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等)、鹼金屬鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(例如氫化鉀、氫化鈉等)、鹼金屬烷氧化物(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等)等。鹼之使用量相對於式8所表示之化合物(1莫耳)，通常為1～100莫耳，較佳為約1～10莫耳左右。 作為反應中所使用之溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可使用醇類(例如甲醇等)、烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)或該等之混合物。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0℃～100℃。 如此獲得之式9所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法進行單離純化或不進行單離純化而供至下一步驟。
＜第8步驟＞ 本步驟係藉由使式9所表示之化合物與市售品或可藉由公知之方法製造之乙炔衍生物進行薗頭反應而獲得式10所表示之化合物之方法。 作為乙炔衍生物，其使用量相對於式9所表示之化合物(1莫耳)，可使用1～50當量，較佳為1～10當量。 作為過渡金屬觸媒，例如可使用鈀觸媒(例如乙酸鈀、氯化鈀、四(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)鈀、二氯雙(三苯基膦)二鈀等)、鎳觸媒(例如氯化鎳等)等，亦可視需要添加配體(例如三苯基膦、三第三丁基膦等)，使用銅觸媒(例如碘化銅、溴化銅、氯化銅)等作為共觸媒。過渡金屬觸媒之使用量根據觸媒之種類而不同，相對於式9所表示之化合物(1莫耳)，通常為約0.0001～1莫耳，較佳為約0.01～0.5莫耳左右，配體之使用量相對於式9所表示之化合物(1莫耳)，通常為約0.0001～4莫耳，較佳為約0.01～2莫耳左右，銅觸媒之使用量相對於式9所表示之化合物(1莫耳)，通常為約0.0001～4莫耳，較佳為約0.010～2莫耳左右。
作為鹼，例如可例舉：有機胺類(例如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等)、鹼金屬鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(例如氫化鉀、氫化鈉等)、鹼金屬烷氧化物(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等)、二矽氮烷鹼金屬鹽(例如二矽氮烷鋰鹽、二矽氮烷鈉鹽、二矽氮烷鉀鹽等)等。其中，較佳為碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀等鹼金屬鹽、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等鹼金屬烷氧化物、三乙基胺、二異丙基乙基胺等有機胺類等。鹼之使用量相對於式9所表示之化合物(1莫耳)，通常為0.1～10莫耳，較佳為約1～5莫耳左右。 作為溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可例舉：烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、醇類(例如甲醇、乙醇等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)、水或該等之混合物等。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0℃～150℃。 如此獲得之式10所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法進行單離純化或不進行單離純化而供至下一步驟。
＜第9步驟＞ 本步驟係將式10所表示之化合物之羧基之保護基(式10中之P 2)進行脫保護而獲得式11所表示之化合物之方法。作為脫保護之方法，通常可藉由公知之方法、例如Protective Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, John Wiley ＆ Sons (1981年)中所記載之方法或依據其之方法進行。 作為保護基，可例示第三丁酯等。例如，於使用第三丁酯基作為保護基之情形時，較佳為於酸性條件下之脫保護，作為酸，可例舉：鹽酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、對甲苯磺酸等。 酸之使用量相對於式10所表示之化合物(1莫耳)，較佳為約1～100當量。 作為反應中所使用之溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可使用醇類(例如甲醇等)、烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)或該等之混合物。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0～100℃，較佳為0～50℃。 如此獲得之式11所表示之化合物可藉由公知之分離純化方法進行單離純化或不進行單離純化而供至下一步驟。
＜第10步驟＞ 本步驟係藉由式11所表示之化合物之羧基與市售品或可藉由公知之方法製造之胺之醯胺化反應而獲得式(I)所表示之化合物之方法。 醯胺化之方法可藉由先前公知之方法進行，可例示：於縮合劑之存在下使之反應之方法；及藉由先前公知之方法使羧酸部分活化而製成反應性衍生物，繼而使該衍生物與胺進行醯胺化之方法(任一方法均參照「肽合成之基礎及實驗」(泉屋信夫等人，丸善股份有限公司，1983年))。 作為縮合劑，可例舉：N,N'-二環己基碳二醯亞胺(DCC)、N,N'-二異丙基碳二醯亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(WSC)、疊氮基磷酸二苯酯(DPPA)、苯并***-1-基-氧基三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽(BOP)、苯并***-1-基-氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、7-氮雜苯并***-1-基氧基三吡咯啶基鏻磷酸鹽(PyAOP)、溴三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽(BroP)、氯三(吡咯啶-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyCroP)、3-(二乙氧基磷醯氧基)-1,2,3-苯并三𠯤-4(3H)-酮(DEPBT)、O-(氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)、4-(5,6-二甲氧基-1,3,5-三𠯤-2-基)-4-甲基𠰌啉鹽酸鹽(DMTMM)等，作為此時之添加劑，可例舉：1-羥基苯并***(HOBt)、1-羥基-7-氮雜苯并***(HOAt)、N-羥基丁二醯亞胺(HOSu)等。該等之使用量相對於式11所表示之化合物(1莫耳)，通常為1～100莫耳，較佳為約1～10莫耳左右。
又，可視需要添加鹼。作為鹼，例如可例舉：有機胺類(例如三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯、吡啶、N,N-二甲基苯胺等)、鹼金屬鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸鈉、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、金屬氫化物(例如氫化鉀、氫化鈉等)、鹼金屬烷氧化物(例如甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等)等。鹼之使用量相對於式11所表示之化合物(1莫耳)，通常為1～100莫耳，較佳為約1～10莫耳左右。 作為反應中所使用之溶劑，只要為不對反應造成不良影響者即可，例如可使用醇類(例如甲醇等)、烴類(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵化烴類(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、腈類(例如乙腈等)、醚類(例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃等)、非質子性極性溶劑(例如N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、六甲基磷醯胺等)或該等之混合物。反應時間為0.1～100小時，較佳為0.5～24小時。反應溫度為0℃～溶劑沸騰之溫度，較佳為0℃～100℃。 如此獲得之化合物(I)及(II)可藉由公知之分離純化方法、例如濃縮、減壓濃縮、結晶化、溶劑萃取、再沈澱、層析法等進行單離純化。 上述製造方法中，依序進行「向式5所表示之化合物之羧基導入保護基」(第4步驟)至「式11所表示之化合物之羧基與市售品或可藉由公知之方法製造之胺之醯胺化反應」(第10步驟)，但可調換該順序。又，可省略「向式5所表示之化合物之羧基導入保護基」(第4步驟)及「式10所表示之化合物之羧基之保護基之脫保護」(第9步驟)。
具體而言，可按照「式11所表示之化合物之羧基與市售品或可藉由公知之方法製造之胺之醯胺化反應」(第10步驟)、「將式6所表示之化合物鹵化」(第5步驟)、「式7所表示之化合物之胺基之保護基之脫保護」(第6步驟)、「式8所表示之化合物之胺基與丙烯醯鹵或丙烯酸酐之醯胺化反應」(第7步驟)、「於式9所表示之化合物之L3具有鹵素等脫離基之情形時，與市售品或可藉由公知之方法製造之乙炔衍生物之薗頭反應」(第8步驟)之順序經過各步驟，從而導出式(I)及(II)所表示之化合物。各步驟之條件與上述之條件相同。
本發明之嘧啶化合物具有光學異構物、立體異構物、旋轉異構物、互變異構物等異構物之情形時，只要無特別說明，則任一異構物及混合物均包含於本發明之嘧啶化合物。例如，於本發明之嘧啶化合物存在光學異構物之情形時，只要無特別說明，則外消旋體及自外消旋體分割之光學異構物亦包含於本發明之嘧啶化合物。
本發明之嘧啶化合物之鹽係指藥學上所容許之鹽，可例舉：鹼加成鹽或酸加成鹽。
本發明之嘧啶化合物或其鹽還包含其前藥。前藥係指於活體內之生理條件下因由酵素或胃酸等產生之反應會轉化為本發明之嘧啶化合物或其鹽的化合物、即發生酶促氧化、還原、水解等而會轉化為本發明之嘧啶化合物或其鹽的化合物、因胃酸等發生水解而會轉化為本發明之嘧啶化合物或其鹽的化合物。又，亦可為如廣川書店1990年刊發之「醫藥品之開發」第7卷分子設計第163頁至第198頁所記載的於生理條件下會轉化為本發明之嘧啶化合物或其鹽者。
本發明之嘧啶化合物或其鹽可以為非晶質，亦可以為結晶，且可以晶形單一亦可以為多晶混合物，均包括在本發明之嘧啶化合物或其鹽中。關於結晶，可藉由應用公知之結晶化法進行結晶化來製造。本發明之嘧啶化合物或其鹽可以為溶劑合物(例如水和物等)，亦可以為無溶劑合物，均包括在本發明之嘧啶化合物或其鹽中。本發明之嘧啶化合物或其鹽亦包括經同位素(例如 3H、 14C、 35S、 125I等)等標記之化合物。
作為其他抗腫瘤劑，並無特別限制，例如可例舉：抗代謝劑、分子靶向藥、鉑系藥劑、植物生物鹼系藥劑等。其他抗腫瘤劑可單獨使用1種或組合複數種使用。
作為抗代謝劑，並無特別限制，可例舉：5-氟尿嘧啶(5-FU)、5-氟-2'-去氧尿苷(FdUrd)、替加氟、替加氟/尿嘧啶複合劑(例：UFT(註冊商標)、替加氟/吉莫斯特/奧替拉西複合劑(例：TS-1(註冊商標)、三氟尿苷(FTD)、三氟尿苷/鹽酸替吡嘧啶複合劑(例：Lonsurf(註冊商標)、吉西他濱、卡培他濱、阿糖胞苷等，較佳為5-氟尿嘧啶(5-FU)、三氟尿苷(FTD)、吉西他濱、或卡培他濱。抗代謝劑可單獨使用1種或組合使用複數種。
作為分子靶向藥，例如可例舉：ErbB家族(EGFR、Her2、Her3、Her4)抑制藥、PI3K/AKT/mTOR抑制藥、CDK4/6抑制藥、***受體拮抗藥等。分子靶向藥可單獨使用1種或組合使用複數種。
作為ErbB家族(EGFR、Her2、Her3、Her4)抑制藥，較佳為Her2抑制藥，更佳為曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗美坦辛、曲妥珠單抗德魯替康、曲妥珠單抗杜卡馬嗪等抗Her2抗體，更佳為曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、或曲妥珠單抗美坦辛。ErbB家族抑制藥可單獨使用1種或組合使用複數種。於一實施方式中，ErbB家族抑制藥係曲妥珠單抗及帕妥珠單抗。
作為PI3K/AKT/mTOR抑制藥，係抑制PI3K/AKT/mTOR之訊號路徑之化合物，例如可例舉：AZD5363、AZD8055、依維莫司(RAD001)、達托里昔布(BEZ235)、布帕尼西(BKM120)、泰尼西布(GDC-0032)、MK2206、反-3-胺基-1-甲基-3-[4-(3-苯基-5H-咪唑[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]㗁 𠯤-2-基)苯基]-環丁醇等，較佳為AZD8055、依維莫司、達托里昔布、布帕尼西、泰尼西布、或MK2206。PI3K/AKT/mTOR抑制藥可單獨使用1種或組合使用複數種。
作為CDK4/6抑制藥，例如可例舉：帕博西尼、玻瑪西林等，較佳為帕博西尼。CDK4/6抑制藥可單獨使用1種或組合使用複數種。
作為***受體拮抗藥，例如可例舉：氟維司群、他莫昔芬、美雄烷等，較佳為氟維司群。***受體拮抗藥可單獨使用1種或組合使用複數種。
作為鉑系藥劑，例如可例舉：奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、奈達鉑等，較佳為順鉑。鉑系藥劑可單獨使用1種或組合使用複數種。
作為植物生物鹼系藥劑，例如可例舉：紫杉醇、歐洲紫杉醇、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、長春瑞賓、埃立布林等微管抑制藥、伊立替康、拓樸替康、依託泊苷等拓樸異構酶抑制藥，更佳為紫杉醇、歐洲紫杉醇等紫杉烷系微管抑制藥、伊立替康、拓樸替康等拓樸異構酶I抑制藥，更佳為紫杉醇、或伊立替康。植物生物鹼系藥劑可單獨使用1種或組合使用複數種。
作為其他抗腫瘤劑，較佳為抗代謝劑、分子靶向藥、鉑系藥劑、或植物生物鹼系藥劑之至少一種，更佳為抗代謝劑、ErbB家族(EGFR、Her2、Her3、Her4)抑制藥、PI3K/AKT/mTOR抑制藥、CDK4/6抑制藥、***受體拮抗藥、鉑系藥劑、或植物生物鹼系藥劑之至少一種，更佳為抗代謝劑、Her2抑制藥、PI3K/AKT/mTOR抑制藥、CDK4/6抑制藥、***受體拮抗藥、鉑系藥劑、或植物生物鹼系藥劑之至少一種，更佳為抗代謝劑、Her2抑制藥、PI3K/AKT/mTOR抑制藥、CDK4/6抑制藥、***受體拮抗藥、鉑系藥劑、微管抑制藥、或拓樸異構酶I抑制藥之至少一種，更佳為抗代謝劑、Her2抑制藥、PI3K/AKT/mTOR抑制藥、CDK4/6抑制藥、***受體拮抗藥、鉑系藥劑、紫杉烷系微管抑制藥、或拓樸異構酶I抑制藥之至少一種，更佳為5-氟尿嘧啶(5-FU)、5-氟-2'-去氧尿苷(FdUrd)、替加氟、替加氟/尿嘧啶複合劑(例：UFT(註冊商標)、替加氟/吉莫斯特/奧替拉西複合劑(例：TS-1(註冊商標)、三氟尿苷、三氟尿苷/鹽酸替吡嘧啶複合劑(例：Lonsurf(註冊商標)、吉西他濱、卡培他濱、阿糖胞苷、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗美坦辛、曲妥珠單抗德魯替康、曲妥珠單抗杜卡馬嗪、AZD5363、AZD8055、依維莫司、達托里昔布、布帕尼西、泰尼西布、MK2206、反-3-胺基-1-甲基-3-[4-(3-苯基-5H-咪唑[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]㗁 𠯤-2-基)苯基]-環丁醇、帕博西尼、玻瑪西林、氟維司群、他莫昔芬、美雄烷、奧沙利鉑、卡鉑、順鉑、奈達鉑、紫杉醇、或歐洲紫杉醇之至少一種，更佳為5-氟尿嘧啶(5-FU)、三氟尿苷、吉西他濱、卡培他濱、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗美坦辛、AZD8055、依維莫司、達托里昔布、布帕尼西、泰尼西布、帕博西尼、氟維司群、順鉑、或紫杉醇之至少一種，尤佳為卡培他濱、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗或曲妥珠單抗美坦辛之至少一種。 再者，其他抗腫瘤劑亦包含其等之DDS製劑，例如「紫杉醇」包括白蛋白懸浮型紫杉醇(例：Abraxane(註冊商標)及紫杉醇膠束(例：NK105)等，「順鉑」包括順鉑膠束(例：NC-6004)等。
於本發明之一實施方式中，其他抗腫瘤劑之例包括：化學療法劑(例如細胞毒性劑)、免疫療法劑、激素劑及抗激素劑、靶向療法劑、及抗血管新生劑。大多數抗腫瘤劑可以歸入該等群之1個群以上。儘管某抗腫瘤劑被歸入本說明書中之特定組或子組內，但該等藥劑中之大部分藥劑如目前該技術領域中所理解，亦可以記載於1個或複數個其他組或子組內。抗腫瘤劑並無特別限定，可例舉：化學療法劑、有絲***抑制劑、植物生物鹼、烷化劑、鉑製劑類似物、酵素、抗代謝劑、拓樸異構酶抑制劑、類視色素、氮丙啶、抗生素、激素劑、抗激素劑、抗***劑、抗雄激素劑、抗腎上腺劑、雄激素、靶向治療藥、免疫療法劑、生物應答調節劑、細胞激素抑制劑、腫瘤疫苗、單株抗體、免疫檢查點抑制劑、抗PD-1劑、抗PD-L1劑、菌落刺激因子、免疫調節劑、免疫調節性醯亞胺(IMiDs)、抗CTLA4劑、抗LAG1劑、抗OX40劑、GITR促效劑、CAR-T細胞、雙特異性T細胞銜接器(BiTE)、訊號傳遞抑制劑、增殖因子抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、EGFR抑制劑、 HER2抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、細胞週期抑制劑、抗血管新生劑、金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、肝細胞增殖因子抑制劑、TOR抑制劑、KDR抑制劑、VEGF抑制劑、HIF-1α抑制劑、HIF-2α抑制劑、纖維母細胞增殖因子(FGF)抑制劑、RAF抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、MCL-1抑制劑、BCL-2抑制劑、SHP2抑制劑、BRAF抑制劑、RAS抑制劑、基因表現調節藥、自噬作用抑制劑、誘導細胞凋亡藥、抗增殖藥、糖酵解抑制劑。
作為化學療法劑之非限定性例，可例舉：有絲***抑制劑及植物生物鹼、烷化劑、抗代謝劑、鉑製劑類似物、酵素、拓樸異構酶抑制劑、類視色素、氮丙啶、及抗生素。
關於有絲***抑制劑及植物生物鹼之非限定性例，可例舉：紫杉烷、例如卡巴他賽、歐洲紫杉醇、拉洛他賽、拉洛他賽、紫杉醇、及替司他賽；地美可辛；埃博黴素；埃立布林；依託泊苷(VP16) ；依託泊苷磷酸鹽；諾維本；那可汀；替尼泊苷；厚果糖松草鹼；長春花鹼；長春新鹼；長春地辛；長春氟寧；及長春瑞賓。
作為烷化劑之非限定性例，可例舉：氯芥苯丁酸、萘氮芥、氯磷醯胺、環磷醯胺、雌莫司汀、異環磷醯胺、甘露氮芥、二氯甲基二乙胺、二氯甲基二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖、新氮芥、潑尼莫司汀、三(2-氯乙基)胺、曲磷胺、及尿嘧啶氮芥等氮芥；白消安、英丙舒凡、及哌泊舒凡等烷磺酸鹽；卡莫司汀、氯脲黴素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、雷莫司汀、鏈脲佐菌素、及TA-07等亞硝基脲；六甲蜜胺、噻替派、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基硫代磷醯胺、三伸乙基磷醯胺、三羥甲基三聚氰胺等伸乙基亞胺、及甲基蜜胺；氨莫司汀；苯達莫司汀；達卡巴仁；環磷醯胺；伊托格魯；伊洛福芬；馬磷醯胺；二溴甘露醇；二溴衛矛醇；哌泊溴烷；甲基苄肼；替莫唑胺；蘇消安；及三亞胺醌。
作為抗代謝劑之非限定性例，可例舉：胺基喋呤、二甲葉酸、依達曲沙、甲胺喋呤、蝶羅呤、雷替曲塞、及三甲曲沙等葉酸類似物；6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉濱、呋咯地辛、硫咪嘌呤、及硫鳥嘌呤等克拉屈濱；5-氟尿嘧啶(5-FU)、替加氟/吉莫斯特/奧替拉西鉀、替加氟/尿嘧啶、三氟尿苷、三氟尿苷/鹽酸替吡嘧啶、6-氮雜尿苷、安西他濱、阿紮胞苷、卡培他濱、卡莫氟、阿糖胞苷、地西他濱、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷、加洛他濱、吉西他濱、及沙帕他濱等嘧啶類似物；3-胺基吡啶-2-甲醛縮胺基硫脲；氟尿苷；克拉屈濱；環磷醯胺；阿糖胞苷；乙嘧替氟；羥基脲；巰嘌呤；奈拉濱；培美曲塞；噴司他丁；替加氟；及曲沙他濱。
作為鉑製劑類似物之非限定性例，可例舉：卡鉑、順鉑、二環鉑、庚鉑、樂鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、沙鉑、及四硝酸三鉑。
作為酵素之非限定性例，可例舉：門冬醯胺酶及培門冬酶。
作為拓樸異構酶抑制劑之非限定性例，可例舉：吖啶羧醯胺、氨萘非特、安吖啶、貝洛替康、依利醋銨、依喜替康、吲哚并咔唑、伊立替康、勒托替康、米托蒽醌、雷佐生、魯比替康、SN-38、索布佐生、及托泊替康。
作為類視色素之非限定性例，可例舉：阿利維A酸、蓓薩羅丁、芬維A胺、異維生素A酸、利阿唑、RII維甲醯胺、及維生素A酸。
作為氮丙啶之非限定性例，可例舉：苯佐替派、卡波醌、美妥替派、及左旋多巴。
作為抗生素之非限定性例，可例舉：嵌入(intercalating)抗生素；蒽二酮；阿克拉黴素、氨柔比星、柔紅黴素、多柔比星、表柔比星、艾達黴素、美諾立爾、諾加黴素、吡柔比星、及戊柔比星等蒽環黴素系抗生素；6-重氮-5-側氧基-L-甘白胺酸；阿克拉黴素；放射菌素；氨茴黴素；氮絲胺酸；博來黴素；放線菌素C；卡奇黴素；卡拉比星；洋紅黴素；嗜癌素；色黴素；放線菌素；地托比星；依索比星；埃斯波黴素；格爾德黴素；馬塞羅黴素；絲裂黴素；絲裂黴素C；黴酚酸；橄欖黴素；米托蒽醌；培洛黴素；波弗黴素；泊非黴素；嘌呤黴素；三鐵阿黴素；蝴蝶黴素；羅多比星；鏈黑黴素；鏈佐星；坦螺旋黴素；殺結核菌素；烏苯美司；淨司他丁；淨司他丁斯酯；及佐柔比星。
作為激素及抗激素劑之非限定性例，可例舉：阿比特龍、阿帕魯胺、比卡魯胺、達洛魯胺、恩雜魯胺、氟他胺、戈舍瑞林、亮丙瑞林、及尼魯米特等抗雄激素劑；4-羥基他莫昔芬、抑制芳香酶之4(5)-咪唑、EM-800、磷雌酚、氟維司群、鹽酸雷洛昔芬、LY 117018、奧那斯酮、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬、及曲沃昔芬等抗***劑；氨魯米特、右旋氨魯米特、密妥坦、曲洛司坦等抗腎上腺劑；卡魯睾酮、丙酸屈他雄酮、環硫雄醇、美雄烷、及睾內脂等雄激素；阿巴瑞克；阿那曲唑；思則凱；地洛瑞林；依西美坦；法倔唑；非那雄胺；福美司坦；組氨瑞林(RL 903)；人絨毛膜性腺促素；蘭瑞肽；LDI 200(Milkhaus)；來曲唑；亮丙瑞林；米非司酮；納發阮林；萘福昔定；奧沙特隆；強的松；甲狀腺促素α；及曲普瑞林。
作為免疫療法劑(即，免疫療法)之非限定性例，可例舉：生物學應答調節劑、細胞激素抑制劑、腫瘤疫苗、單株抗體、免疫檢查點抑制劑、菌落刺激因子、及免疫調節劑。
作為包含干擾素及介白素等細胞激素抑制劑(細胞激素)之生物學應答調節劑之非限定性例，可例舉：干擾素α-2、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-nl、干擾素α-n3、複合α干擾素(interferon alfacon-1)、聚乙二醇干擾素α-2a、聚乙二醇干擾素α-2b、及白血球α干擾素等干擾素α；干擾素β-1a、及干擾素β-1b等干擾素β；天然干擾素γ-1a、及干擾素γ-1b等干擾素γ；阿地白介素；介白素-1β；介白素-2；重組人白介素；索納明；他索爾明；及膽紅素。
腫瘤疫苗之非限定性例可例舉：APC 8015、AVICINE、膀胱癌疫苗、癌疫苗(Biomira)、抑胃素17免疫原、丸山疫苗、黑色素瘤溶解物疫苗、黑色素瘤腫瘤溶解物疫苗(紐約醫學院)、黑色素瘤疫苗(紐約大學)、黑色素瘤疫苗(斯隆凱特林研究所)、TICE(註冊商標)BCG(Bacillus Calmette-Guerin，卡介苗)、及病毒黑色素瘤細胞溶解物疫苗(皇家紐卡斯爾醫院(Royal Newcastle Hospital))。
作為單株抗體之非限定性例，可例舉：阿巴伏單抗、阿德木單抗、阿柏西普、阿侖單抗、博納吐單抗、本妥昔單抗、CA 125 Mab(Biomira)、癌症Mab(Japan Pharmaceutical Development)、達克珠單抗、達雷木單抗、地舒單抗、依決洛單抗、吉姆單抗奧佐米星、HER-2 and Fc MAb(Medarex)、替伊莫單抗、遺傳型105AD7 MAb(CRC Technology)、遺傳型CEA MAb(Trilex)、伊匹單抗、林妥珠單抗、LYM-1-碘131 MAb(Techni clone)、米妥莫單抗、莫西莫單抗、奧法木單抗、多形性上皮黏蛋白-釔90 MAb(Antisoma)、雷珠單抗、利妥昔單抗、維妥珠單抗、及曲妥珠單抗。
關於免疫檢查點抑制劑之非限定性例，可例舉：西米普利單抗、納武單抗、及帕博利珠單抗等抗PD-1劑或抗PD-1抗體；阿特珠單抗、阿維魯單抗、及度伐魯單抗等抗PD-L1劑或抗PD-L1抗體；伊匹單抗及曲美木單抗等抗CTLA-4劑或抗CTLA-4抗體；抗LAG1劑；及抗OX40劑。
作為菌落刺激因子之非限定性例，可例舉：達貝泊汀α、依泊汀α、依泊丁β、非格司亭、粒細胞巨噬細胞菌落刺激因子、來格司亭、來立司亭、米立司亭、莫拉司亭、那托司亭、培非格司亭、及沙格司亭。
作為免疫治療藥之進一步非限定性例，可例舉：BiTE、CAR-T細胞、GITR促效劑、咪喹莫特、免疫調節性醯亞胺(IMiDs)、失配雙股RNA(Ampligen)、雷西莫特、SRL 172、及胸腺法新。
靶向治療藥包括例如單株抗體及低分子藥物。作為靶向治療劑之非限定性例，可例舉：訊號傳遞抑制劑、增殖因子抑制劑、酪胺酸激酶抑制劑、EGFR抑制劑、HER2抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑、蛋白酶體抑制劑、細胞週期抑制劑、血管新生抑制劑、金屬蛋白酶(MMP)抑制劑、肝細胞增殖因子抑制劑、TOR抑制劑、KDR抑制劑、VEGF抑制劑、纖維母細胞增殖因子(FGF)抑制劑、RAF抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、MCL-1抑制劑、BCL-2抑制劑、SHP2抑制劑、BRAF抑制劑、RAS抑制劑、基因表現調節藥、自噬作用抑制劑、誘導細胞凋亡藥、抗增殖藥、及糖酵解抑制劑。
關於訊號傳遞抑制劑之非限定性例，可例舉：酪胺酸激酶抑制劑、多激酶抑制劑、安羅替尼、阿泊替尼、阿西替尼、達沙替尼、多韋替尼、伊馬替尼、樂伐替尼、氯尼達明、尼洛替尼、帕唑帕尼、培維索孟、泊那替尼、凡德他尼、及EGFR及/或HER2抑制劑(即，通式(I)所表示之嘧啶化合物或其鹽以外)。
作為EGFR抑制劑之非限定性例，可例舉：阿法替尼、布加替尼、厄洛替尼、吉非替尼、拉帕替尼、來那替尼、達可替尼、凡德他尼、及奧希替尼等EGFR之低分子拮抗劑；包含可部分或完全阻斷由EGFR天然配體引起之EGFR活化之任意抗EGFR抗體或抗體片段的抗體基底之EGFR抑制劑；及特異性反義核苷酸或siRNA。關於抗體基底之EGFR抑制劑，例如可例舉：Modjtahedi, H., et al., 1993, Br. J. Cancer 67: 247-253； Teramoto, T., et al., 1996, Cancer 77: 639-645；Goldstein et al, 1995, Clin. Cancer Res. 1 : 1311-1318；Huang, S. M., et al., 1999, Cancer Res. 15:59(8): 1935-40；及Yang, X., et al., 1999, Cancer Res. 59: 1236-1243中所記載之抑制劑；單株抗體Mab E7.6.3(Yang, 1999 supra)；Mab C225(ATCC寄存編號HB-8508)、或具有其結合特異性之抗體或抗體；西妥昔單抗；馬妥珠單抗；耐昔妥珠單抗；尼妥珠單抗；帕尼單抗；及紮魯木單抗。
作為HER2抑制劑之非限制例，可例舉：阿法替尼、拉帕替尼、來那替尼、及妥卡替尼等HER2酪胺酸激酶抑制劑；及曲妥珠單抗、曲妥珠單抗美坦辛(T-DM1)、帕妥珠單抗、馬吉妥昔單抗、曲妥珠單抗德魯替康(DS-8201a)、曲妥珠單抗杜卡馬嗪等抗HER2抗體或其藥物複合體。
作為組蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑制劑之非限定性例，可例舉：貝利司他、帕比司他、羅米地辛、及伏立諾他。
作為蛋白酶體抑制劑之非限定性例，可例舉：硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米、馬利佐米(Salinosporamide a)、及奧潑佐米。
作為包含CDK抑制劑之細胞週期抑制劑之非限定性例，可例舉：玻瑪西林、阿夫西地、帕博西尼、及瑞博西林。
作為抗血管新生劑(或血管新生抑制劑)之非限定性例，可例舉：金屬蛋白酶(MMP)抑制劑；VEGF抑制劑；EGFR抑制劑；依維莫司或替西羅莫司等TOR抑制劑；克拉尼布等PDGFR激酶抑制劑；PX 478等HIF-1α抑制劑；Belzutifan、及WO2015/035223中記載之HIF-2α抑制劑等HIF-2α抑制劑；B-FGF或RG 13577等FGF或FGFR抑制劑；肝細胞增殖因子抑制劑；KDR抑制劑；抗Ang1或抗Ang2抑制劑；Tie2激酶抑制劑；Tek拮抗劑(US 2003/0162712；US 6,413,932)；抗TWEAK劑(US6,727,225)；對於與配體之結合，與整合素發生拮抗之ADAM去整合素結構域(US 2002/0042368)；抗eph受體及/或抗eph抗體或者抗原結合區(US 5,981,245；5,96,110；6,596,852；6,232,447；及6,057,124)；及與PDGF-BB配體特異性地結合之抗PDGF-BB拮抗劑、抗體或抗原結合區，但不限定於其等。
作為金屬蛋白酶(MMP)抑制劑之非限定性例，可例舉：MMP-2(金屬蛋白酶2)抑制劑、MMP-9(金屬蛋白酶9)抑制劑、普啉司他、RO 32-3555、及RS 13-0830。有用之金屬蛋白酶抑制劑例如可例舉：WO 96/33172、WO 98/27583、EP 1004578、WO 98/07697、WO 98/34918、WO 98/33768、WO 98/30566、EP 0606046、EP093178、WO 99/52889、WO 99/29667、WO 1999/007675、EP178675、EP11817、US 2009/0012085、US 5,863,949、US 5,861,510、及EP 0780386中記載者。MMP-2及MMP-9抑制劑較佳為幾乎或完全沒有抑制MMP-1之活性者。更佳為對於其他金屬蛋白酶(即，MMP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP7、MMP8、MMP-10、MMP-11、MMP-12、及MMP-13)，選擇性地抑制MMP-2及/或MMP-9者。
作為VEGF及VEGFR抑制劑之非限定性例，可例舉：貝伐單抗、西地尼布、CEP 7055、CP 547632、KRN 633、奧安替尼、帕唑帕尼、哌加他尼、哌加他尼鈉、司馬沙尼、索拉非尼、舒尼替尼、VEGF拮抗劑(丹麥Borean)、及VEGF-TRAP TM。
作為其他抗血管新生劑，可例舉：2-甲氧基***、AE 941、阿侖單抗、α-D148 Mab(美國安進)、α斯達汀、醋酸阿奈可他、Angiocidin、血管新生抑制劑(美國SUGEN)、血管抑制素、抗Vn Mab(荷蘭Crucell)、阿替莫德、阿西替尼、AZD 9935、BAY RES 2690(德國拜耳)、BC 1(意大利熱那亞國家癌症研究院)、貝洛拉尼、氟草胺(美國Lane Labs)、卡博替尼、CDP 791(英國Celltech Group)、軟骨素酶AC、西侖吉肽、康普立停A4前藥、CP 564959(美國OSI)、CV247、CYC 381(美國哈佛大學)、E 7820、EHT 0101、內皮抑制素、鹽酸恩紮滔林、ER-68203-00(美國IVAX)、血纖維蛋白原片段E、Flk-1(美國ImClone Systems)、forms of FLT 1(VEGFR 1)、FR-111142、GCS-100、GW 2286(英國GlaxoSmithKline)、IL-8、伊洛馬司他、IM-862、伊索拉定、KM-2550(日本Kyowa Hakko)、來那度胺、樂伐替尼、MAb α5β3整合素、VEGF(英國Xenova)、馬馬司他、乳腺絲抑蛋白(日本Sosei)、轉移抑素、莫托普胺C、M-PGA、奧瑞布林、OXI4503、PI 88、血小板第4因子、PPI 2458、雷莫盧單抗、由rBPI 21與BPI衍生之血管新生抑制劑(美國XOMA)、瑞戈非尼、SC-236、SDX-7784(美國Pfizer)、SDX 103(美國加利福尼亞大學聖迭戈分校)、SG 292(美國Telios)、SU-0879(美國Pfizer)、TAN-1120、TBC-1635、泰西伐替尼、四硫鉬酸鹽、沙利竇邁、血小板反應素1抑制劑、Tie-2配體(美國Regeneron)、組織因子路徑抑制劑(美國EntreMed)、腫瘤壞死α抑制劑、人腫瘤抑素、TZ 93、尿激酶纖溶酶原活化因子抑制劑、伐地美生、凡塔藍尼、血管新生抑制素、瓦他拉尼、VE-鈣黏素-2拮抗劑、黃根醇、XL 784(美國Exelixis)、阿柏西普(ziv-aflibercept)、及ZD 6126，但並不限定於其等。
又，其他抗腫瘤劑可為破壞或抑制RAS-RAF-ERK或PI3K-AKT-TOR訊號傳遞路徑之活性劑，或者亦可為PD-1及/或PD-L1拮抗劑。其等之例包括RAF抑制劑、EGFR抑制劑、MEK抑制劑、ERK抑制劑、PI3K抑制劑、AKT抑制劑、TOR抑制劑、MCL-1抑制劑、BCL-2抑制劑、SHP2抑制劑、蛋白酶體抑制劑、或單株抗體、免疫調節醯亞胺(IMiDs)、抗PD-1、抗PD-L1、抗CTLA4、抗LAG1、及抗OX40劑、GITR促效劑、包含CAR-T細胞及BiTE之免疫療法，但並不限定於其等。
作為RAF抑制劑之非限定性例，可例舉：達拉非尼、康奈非尼、瑞戈菲尼、索拉非尼、及維莫非尼。
作為MEK抑制劑之非限定性例，可例舉：貝美替尼、CI-1040、考比替尼、PD318088、PD325901、PD334581、PD98059、瑞法替尼、司美替尼、及曲美替尼。
作為ERK抑制劑之非限定性例，可例舉：LY3214996、LTT462、MK-8353、SCH772984、Ravoxertinib(ERK激酶抑制劑)、烏利替尼、及ASTX029。
作為PI3K抑制劑之非限定性例，可例舉：17-羥基渥曼青黴素類似物(例如，WO 06/044453)；AEZS-136；阿培利司；AS-252424；布帕尼西；CAL263；庫潘尼西；CUDC-907；達托里昔布(WO 06/122806)；脫甲綠膠酶素；杜韋利西布；GNE-477；GSK1059615；IC87114；艾代拉里斯；INK1117；LY294002；PaloMid 529；帕沙利西布；哌立福新；PI-103鹽酸鹽；匹克昔布(例如，WO 09/036,082；WO 09/055,730)；PIK 90；PWT33597；SF1126；索諾昔布；TGI 00-115；TGX-221；XL 147；XL-765；渥曼青黴素、泰尼西布(GDC-0032)；及ZSTK474。
作為AKT抑制劑之非限定性例，可例舉：Akt-1-1(抑制Akt1)(Barnett et al. (2005) Biochem. J., 385 (Pt. 2)；Akt-1-1,2(Barnett et al. (2005) Biochem. J. 385 (Pt. 2), 399-408)；API-59CJ-Ome(e.g., Jin et al. (2004) Br. J. Cancer 91, 1808-12)；1-H-咪唑[4,5-c]吡啶基化合物(例如WO05/011700)；吲哚-3-甲醇及其衍生物(例如U.S. Patent No. 6,656,963；Sarkar and Li (2004) J Nutr. 134(12 Suppl), 3493S-3498S)；哌立福辛(Dasmahapatra et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10(15), 5242-52, 2004)；磷脂醯肌醇醚脂質類似物(例如Gills and Dennis (2004) Expert. Opin. Investig. Drugs 13, 787-97)；曲西瑞賓(Yang et al. (2004) Cancer Res. 64, 4394-9); 4394-9)；包含反-3-胺基-1-甲基-3-[4-(3-苯基-5H-咪唑[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]㗁 𠯤-2-基)苯基]-環丁醇鹽酸鹽之咪唑㗁 𠯤化合物(WO 2012/137870)；福瑞塞替；卡帕塞替尼；8-[4-(1-胺基環丁基)苯基]-9-苯基-1,2,4-***并[3,4-f][1,6]㖠啶-3(2H)-酮(MK2206)及其藥學上所容許之鹽；AZD5363；反-3-胺基-1-甲基-3-(4-(3-苯基-5H-咪唑[1,2-c]吡啶并[3,4-e][1,3]㗁 𠯤-2-基)苯基)環丁醇(TAS-117)及其藥學上所容許之鹽；以及帕他色替(Patasertib)。
作為TOR抑制劑之非限定性，可例舉：42-(二甲基亞膦醯)雷帕黴素；包含PI-103、PP242、PP30、及Torin 1之ATP競爭TORC1/TORC2抑制劑；替西羅莫司、依維莫司、包含WO 9409010之雷帕黴素及其衍生物；例如WO 98/02441及WO 01/14387、例如AP23573、AP23464、或AP23841中所揭示之雷帕黴素類似物；40-(2-羥乙基)雷帕黴素；40-表-(四唑基)-雷帕黴素(亦稱為ABT578)；AZD8055；32-去氧雷帕黴素；16-戊氧基-32(S)-二氫雷帕黴素；及WO 05/005434中記載之其他衍生物；US 5,258,389、WO 94/090101、WO 92/05179、US 5,118,677、US 5,118,678、US 5,100,883、US 5,151,413、US 5,120,842、WO 93/111130、WO 94/02136、WO 94/02485、WO 95/14023、WO 94/02136、WO 95/16691、WO 96/41807、WO 96/41807及US 5,256,790中記載之衍生物；及含磷雷帕黴素衍生物(例如WO 05/016252)。
作為MCL-1抑制劑之非限定性例，可例舉：AMG-176、MIK665、及S63845。
作為SHP2抑制劑之非限定性例，可例舉：JAB-3068、RMC-4630、TNO155、SHP-099、RMC-4550、及WO 2019/167000、WO 2020/022323及WO2021/033153中記載之SHP2抑制劑。
關於RAS抑制劑之非限定性例，可例舉：AMG510、MRTX849、LY3499446、JNJ-74699157(ARS-3248)、ARS-1620、ARS-853、RM-007、及RM-008。
作為其他抗腫瘤劑之進一步非限定性例，可例舉：2-乙基醯肼、2',2'-三氯三乙胺、ABVD、醋葡醛內酯、乙醯嗎喃、醛磷醯胺糖苷、鐳-223氯化物(Alpharadin)、阿密磷定、胺基乙醯丙酸、阿那格雷、ANCER、安塞司亭、抗CD22免疫毒素、抗腫瘤性草藥、阿帕奇醌、阿格拉賓、三氧化砷、硫唑嘌呤、BAM 002(Novelos)、bcl-2(Genta)、阿莫司汀、比立考達、比生群、溴麥角環肽、溴他利星、苔蘚抑素、丁硫氨酸硫酸亞胺、花萼海綿誘癌素、細胞週期非特異性抗腫瘤劑、西莫白介素、氯屈膦酸鹽、克黴唑、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、DA 3030(Dong-A)、地磷醯胺、地尼白介素、右雷佐生、地吖醌、二氯乙酸、擴冠嗪、圓皮海綿內酯、1-二十二醇、度骨化醇、依地福新、依氟鳥氨酸、EL532(Elan)、依洛尼塞、依沙蘆星、恩尿嘧啶、依他硝唑、依昔舒林、鐵銹醇、葉酸等葉酸補充劑、加胞嘧啶、硝酸鎵、吉莫斯特/奧替拉西/替加氟複合劑(S-1)、格里考品、二鹽酸組胺、HIT雙氯芬酸、HLA-B7基因治療(Vical)、人類胚胎α-胎蛋白、伊班膦酸、ICE化學療法、亞美克松、碘苄胍、IT-101(CRLX101)、拉尼喹達、LC 9018(Yakult)、來氟米特、香菇多醣、左旋咪唑＋氟尿嘧啶、洛伐他汀、硫蒽酮、馬索羅酚、美拉胂醇、甲氧氯普胺、米普昔芬、米托胍腙、米托唑胺、莫哌達醇、莫特沙芬釓、MX6(Galderma)、納洛酮＋噴他佐辛、噴他佐辛、諾拉曲特、NSC 631570奧曲肽(Ukrain)、奧拉帕尼、P-30蛋白、PAC-1、帕利夫明、帕米膦酸、戊糖多硫酸鈉、蛋氨氮芥、溶鏈菌、匹杉瓊、鉑、鬼臼酸、卟吩姆鈉、PSK(雲芝多糖-K)、兔抗胸腺細胞多株抗體、拉斯伯門特(rasburiembodiment)、視黃酸、錸186依替膦酸、羅莫泰德、來昔屈南釤(153 Sm)、裂褶菌多糖、苯基乙酸鈉、胺基磺酸、鍺螺胺、氯化鍶-89、蘇拉明、苦馬豆素、他拉泊芬、他立喹達、他紮羅汀、替加氟-尿嘧啶、替莫泊芬、細交鏈孢菌酮酸、四氯十氧化物、血小板生成素、乙基錫初紫紅素、替拉紮明、TLC ELL-12、托西莫單抗-碘131、三氟尿苷及替吡嘧啶複合劑、肌鈣蛋白I(美國哈佛大學)、胺基甲酸酯、伐司撲達、維替泊芬、唑來膦酸、及唑喹達。
本說明書中所謂「HER2」，包括人或非人哺乳動物之HER2，較佳為人HER2。人HER2之NCBI基因ID為2064。又，「HER2」這一用語包括同功異型物。
本說明書中所謂「EGFR」，包括人或非人哺乳動物之EGFR，較佳為人EGFR。人EGFR之NCBI基因ID為1956。又，「EGFR」這一用語包括同功異型物。
關於本發明中作為對象之腫瘤，只要為發揮抗腫瘤劑之抗腫瘤效果之範圍，則無特別限制，較佳為通式(I)所表示之嘧啶化合物或其鹽會發揮抗腫瘤效果之腫瘤，更佳為與HER2相關之惡性腫瘤或與EGFR相關之惡性腫瘤。此處所謂「與HER2相關之惡性腫瘤」，可例舉：藉由缺失、抑止及/或抑制HER2之功能來實現發病率之降低，症狀之緩解、緩和，及/或痊癒的惡性腫瘤。作為此種惡性腫瘤，較佳為具有HER2過度表現、HER2基因擴增、或HER2突變之惡性腫瘤。於一實施方式中，「與HER2相關之惡性腫瘤」係HER2陽性腫瘤。又，所謂「與EGFR相關之惡性腫瘤」，可例舉：藉由缺失、抑止及/或抑制EGFR之功能來實現發病率之降低，症狀之緩解、緩和，及/或痊癒的惡性腫瘤。作為此種惡性腫瘤，較佳為具有EGFR過度表現、EGFR基因擴增、或EGFR突變之惡性腫瘤。於一實施方式中，「與EGFR相關之惡性腫瘤」係EGFR陽性腫瘤。於一實施方式中，本發明中作為對象之腫瘤係具有HER2過度表現、HER2基因擴增、或HER2突變之惡性腫瘤；或具有EGFR過度表現、EGFR基因擴增、或EGFR突變之惡性腫瘤。於一實施方式中，本發明中作為對象之腫瘤係HER2陽性腫瘤或EGFR陽性腫瘤。
本發明之一實施方式提供一種抗腫瘤劑，其係包含本發明之嘧啶化合物或其鹽者，且用以與其他抗腫瘤劑併用投予。本發明之一實施方式提供一種抗腫瘤劑，其將本發明之嘧啶化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑併用投予。本發明之一實施方式提供一種本發明之嘧啶化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑之組合(組合醫藥、組合方法、組合製品、或治療組合)。 本發明之一實施方式提供一種抗腫瘤劑，其係用以治療腫瘤之包含本發明之嘧啶化合物或其鹽者，且用以與其他抗腫瘤劑併用投予。本發明之一實施方式提供一種本發明之嘧啶化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑之組合(組合醫藥、組合方法、組合製品、或治療組合)，其用以治療腫瘤。本發明之一實施方式提供一種本發明之嘧啶化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑之組合(組合醫藥、組合方法、組合製品、或治療組合)的用途，其用以治療腫瘤。本發明之一實施方式提供一種抗腫瘤劑，其中向投予有其他抗腫瘤劑之腫瘤患者或將要投予其他抗腫瘤劑(預定投予)之腫瘤患者投予本發明之嘧啶化合物或其鹽。本發明之一實施方式提供一種抗腫瘤劑，其中向投予有本發明之嘧啶化合物或其鹽之腫瘤患者或將要投予本發明之嘧啶化合物或其鹽(預定投予)之腫瘤患者投予其他抗腫瘤劑。 於本發明之一實施方式中，抗腫瘤劑係經口投予。 於本發明之一實施方式中，提供一種本發明之嘧啶化合物或其鹽之用途，其用以製造於腫瘤之治療中與其他抗腫瘤劑組合使用之醫藥。於本發明之一實施方式中，提供一種其他抗腫瘤劑之用途，其用以製造於腫瘤之治療中與本發明之嘧啶化合物或其鹽組合使用之醫藥。本發明之一實施方式中，提供一種本發明之嘧啶化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑之組合之用途，其用以製造腫瘤之治療中之醫藥。 又，本發明之一實施方式提供一種用以增強其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果之抗腫瘤效果增強劑，其含有本發明之嘧啶化合物或其鹽。 又，本發明之一實施方式提供一種本發明之嘧啶化合物或其鹽、或者本發明之嘧啶化合物或其鹽之用途，其用以與其他抗腫瘤劑併用且使用於腫瘤之治療。本發明之一實施方式提供一種其他抗腫瘤劑、或其他抗腫瘤劑之用途，其用以與本發明之嘧啶化合物或其鹽併用且使用於腫瘤之治療。本發明之一實施方式提供一種本發明之嘧啶化合物或其鹽、或者本發明之嘧啶化合物或其鹽之用途，其用以治療投予有其他抗腫瘤劑之腫瘤患者或將要投予其他抗腫瘤劑(預定投予)之腫瘤患者。本發明之一實施方式提供一種其他抗腫瘤劑、或其他抗腫瘤劑之用途，其用以治療投予有本發明之嘧啶化合物或其鹽之腫瘤患者或將要投予本發明之嘧啶化合物或其鹽(預定投予)之腫瘤患者。 又，本發明之一實施方式提供一種組合而成之抗腫瘤劑，其係將本發明之嘧啶化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑併用投予。本發明之一實施方式提供一種本發明之嘧啶化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑之組合(組合醫藥、組合方法、組合製品、或治療組合)，其中將上述嘧啶化合物或其鹽及上述其他抗腫瘤劑於腫瘤之治療中同時、逐次、或隔著間隔進行投予。 又，本發明之一實施方式提供一種本發明之嘧啶化合物或其鹽，其用以增強其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果。本發明之一實施方式中，提供一種本發明之嘧啶化合物或其鹽之用途，其用以增強其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果。 本發明之一實施方式提供一種腫瘤之治療方法，其包括如下步驟：將本發明之嘧啶化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑組合並將治療上有效量投予至患者。本發明之一實施方式提供一種腫瘤之治療方法，其包括如下步驟：向需要該治療之患者投予本發明之嘧啶化合物或其鹽及其他抗腫瘤劑之有效量。本發明之一實施方式提供一種治療腫瘤之方法，其包括如下步驟：向需要該治療之患者投予本發明之嘧啶化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑之組合(組合醫藥、或組合製品)之有效量。本發明之一實施方式提供一種腫瘤之治療方法，其包括如下步驟：向投予有其他抗腫瘤劑之腫瘤患者或將要投予其他抗腫瘤劑(預定投予)之腫瘤患者投予治療上有效量之本發明之嘧啶化合物或其鹽。本發明之一實施方式提供一種與其他抗腫瘤劑併用來治療腫瘤之方法，其包括如下步驟：向需要該治療之患者投予本發明之嘧啶化合物或其鹽之有效量。 本發明之一實施方式提供一種醫藥組合物，其包含本發明之嘧啶化合物或其鹽、及其他抗腫瘤劑且用以腫瘤之治療。 本發明之一實施方式提供一種腫瘤之治療方法、或抗腫瘤效果增強方法，其包括如下步驟：向投予有本發明之嘧啶化合物或其鹽之腫瘤患者或將要投予本發明之嘧啶化合物或其鹽(預定投予)之腫瘤患者投予治療上有效量之其他抗腫瘤劑。本發明之一實施方式提供一種抗腫瘤效果增強方法，其包括如下步驟：向投予有其他抗腫瘤劑之腫瘤患者或將要投予本發明之嘧啶化合物或其鹽(預定投予)之腫瘤患者投予治療上有效量之本發明之嘧啶化合物或其鹽。
本發明之一實施方式提供一種抗腫瘤劑，其係包含7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽者，且用以與其他抗腫瘤劑併用投予。本發明之一實施方式提供一種抗腫瘤劑，其中將7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽及其他抗腫瘤劑併用投予。本發明之一實施方式提供一種7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽與其他抗腫瘤劑之組合(組合醫藥、組合方法、組合製品、或治療組合)。 本發明之一實施方式提供一種抗腫瘤劑，其係用以腫瘤且包含7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽者，且用以與其他抗腫瘤劑併用投予。本發明之一實施方式提供一種7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽與其他抗腫瘤劑之組合(組合醫藥、組合方法、組合製品、或治療組合)，其用以治療腫瘤。本發明之一實施方式提供一種7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽與其他抗腫瘤劑之組合(組合醫藥、組合方法、組合製品、或治療組合)之用途，其用以治療腫瘤。本發明之一實施方式提供一種抗腫瘤劑，其中向投予有其他抗腫瘤劑之腫瘤患者或將要投予其他抗腫瘤劑(預定投予)之腫瘤患者投予7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽。本發明之一實施方式提供一種抗腫瘤劑，其中向投予有7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽之腫瘤患者或將要投予7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽(預定投予)之腫瘤患者投予其他抗腫瘤劑。 本發明之一實施方式中，抗腫瘤劑係經口投予。 本發明之一實施方式中，提供一種7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽之用途，其用以製造於腫瘤之治療中與其他抗腫瘤劑組合使用之醫藥。本發明之一實施方式中，提供一種其他抗腫瘤劑之用途，其用以製造於腫瘤之治療中與7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽組合使用之醫藥。本發明之一實施方式中，提供一種7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽與其他抗腫瘤劑之組合之用途，其用以製造腫瘤之治療中之醫藥。 又，本發明之一實施方式提供一種用以增強其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果之抗腫瘤效果增強劑，其含有7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽。 又，本發明之一實施方式提供一種7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽、或者7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽之用途，其用以與其他抗腫瘤劑併用且用以腫瘤之治療。本發明之一實施方式提供一種其他抗腫瘤劑、或其他抗腫瘤劑之用途，其用以與7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽併用且用以腫瘤之治療。本發明之一實施方式提供一種7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽、或者7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽之用途，其用以治療投予有其他抗腫瘤劑之腫瘤患者或將要投予其他抗腫瘤劑(預定投予)之腫瘤患者。本發明之一實施方式提供一種其他抗腫瘤劑、或者其他抗腫瘤劑之用途，其用以治療投予有7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽之腫瘤患者或將要投予7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽(預定投予)之腫瘤患者。 又，本發明之一實施方式提供一種組合而成之抗腫瘤劑，其中將7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽與其他抗腫瘤劑併用投予。本發明之一實施方式提供一種7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽與其他抗腫瘤劑之組合(組合醫藥、組合方法、組合製品、或治療組合)，其中於腫瘤之治療中將上述化合物或其鹽及上述其他抗腫瘤劑同時、逐次、或隔著間隔進行投予。 又，本發明之一實施方式提供一種7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽，其用以增強其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果。本發明之一實施方式中，提供一種7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽之用途，其用以增強其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果。本發明之一實施方式中，提供一種7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽之用途，其用以增強其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果。 本發明之一實施方式中，提供一種腫瘤之治療方法，其包括如下步驟：將7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽與其他抗腫瘤劑加以組合並將治療上有效量投予至患者。本發明之一實施方式中，提供一種腫瘤之治療方法，其包括如下步驟：向需要該治療之患者投予7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽及其他抗腫瘤劑之有效量。本發明之一實施方式提供一種治療腫瘤之方法，其包括向需要該治療之患者投予7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽與其他抗腫瘤劑之組合(組合醫藥、或組合製品)之有效量。本發明之一實施方式提供一種腫瘤之治療方法，其包括如下步驟：向投予有其他抗腫瘤劑之腫瘤患者或將要投予其他抗腫瘤劑(預定投予)之腫瘤患者投予治療上有效量之7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽。本發明之一實施方式中，提供一種與其他抗腫瘤劑併用來治療腫瘤之方法，其包括：向需要該治療之患者投予7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽之有效量。 本發明之一實施方式提供一種醫藥組合物，其包含7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽及其他抗腫瘤劑且用以治療腫瘤。 本發明之一實施方式提供一種腫瘤之治療方法、或抗腫瘤效果增強方法，其包括如下步驟：向投予有7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽之腫瘤患者或將要投予7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽(預定投予)之腫瘤患者投予治療上有效量之其他抗腫瘤劑。本發明之一實施方式提供一種抗腫瘤效果增強方法，其包括如下步驟：向投予有其他抗腫瘤劑之腫瘤患者或將要投予其他抗腫瘤劑(預定投予)之腫瘤患者投予治療上有效量之7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺或其鹽。
本發明之一實施方式係一種使用於與HER2相關之惡性腫瘤之治療的抗腫瘤劑，其中與本發明之嘧啶化合物或其鹽組合使用之其他抗腫瘤劑係抗代謝劑、Her2抑制藥、PI3K/AKT/mTOR抑制藥、CDK4/6抑制藥、***受體拮抗藥、鉑系藥劑、或植物生物鹼系藥劑之至少一種。 本發明之一實施方式係一種使用於與EGFR相關之惡性腫瘤之治療的抗腫瘤劑，其中與本發明之嘧啶化合物或其鹽組合使用之其他抗腫瘤劑係抗代謝劑、PI3K/AKT/mTOR抑制藥、CDK4/6抑制藥、***受體拮抗藥、鉑系藥劑、或植物生物鹼系藥劑之至少一種。
本發明之抗腫瘤劑可以為以外科方式將腫瘤摘除後為了防止復發所進行之術後輔助化學療法所使用者，亦可以為出於以外科方式將腫瘤摘除之目的而事先進行之術前輔助化學療法。
人野生型HER2基因例如為序列編號1所示者，人野生型HER2蛋白質例如包含序列編號2所示之胺基酸序列。人野生型HER2基因之鹼基序列資訊可根據NCBI參照序列：NM_004448獲得，人野生型HER2蛋白質之胺基酸序列資訊可根據NCBI參照序列：NP_004439等獲得。
於若干實施方式中，本發明之嘧啶化合物或其鹽對於如下突變型HER2呈抑制活性，該突變型HER2係以序列編號2所示之胺基酸序列作為基準，且包含G309A、S310F、R678Q、L755S、L755_T759del、D769H、A775_G776insYVMA、V777L、V842I、R896C中之一者以上之***突變、點突變、或缺失突變等。於其他實施方式中，本發明之嘧啶化合物或其鹽對於如下突變型HER2呈抑制活性，該突變型HER2係以序列編號2所示之胺基酸序列作為基準，且包含A775_G776insYVMA。
又，於若干實施方式中，關於某HER2同功異型物中之突變，即便於因胺基酸之缺失或***而與序列編號2所示之胺基酸之位置有所不同的情形時，亦可以理解為與相當於序列編號2所示之胺基酸之位置的位置之突變相同。因此，例如序列編號2所表示之HER2中之第309位之甘胺酸於包含序列編號4所示之胺基酸序列之HER2中相當於第294位的甘胺酸。因此，例如「G309A」係指序列編號2所表示之HER2之第309位之甘胺酸突變為丙胺酸，但於包含序列編號4所示之胺基酸序列之HER2中為相當於第294位之胺基酸的位置，因此包含序列編號4所示之胺基酸序列之HER2中之「G294A」相當於序列編號2所表示之HER2中的「G309A」。再者，某HER2同功異型物之某胺基酸是否為相當於序列編號2所示之胺基酸之某一位置的胺基酸，例如可藉由BLAST之多序列對準進行確認。
序列表 [表A]
序列編號1 寄存編號：NM_004448 CDS：262..4029         1 gcttgctccc aatcacagga gaaggaggag gtggaggagg agggctgctt gaggaagtat    61 aagaatgaag ttgtgaagct gagattcccc tccattggga ccggagaaac caggggagcc  121 ccccgggcag ccgcgcgccc cttcccacgg ggccctttac tgcgccgcgc gcccggcccc  181 cacccctcgc agcaccccgc gccccgcgcc ctcccagccg ggtccagccg gagccatggg  241 gccggagccg cagtgagcac catggagctg gcggccttgt gccgctgggg gctcctcctc  301 gccctcttgc cccccggagc cgcgagcacc caagtgtgca ccggcacaga catgaagctg  361 cggctccctg ccagtcccga gacccacctg gacatgctcc gccacctcta ccagggctgc  421 caggtggtgc agggaaacct ggaactcacc tacctgccca ccaatgccag cctgtccttc  481 ctgcaggata tccaggaggt gcagggctac gtgctcatcg ctcacaacca agtgaggcag  541 gtcccactgc agaggctgcg gattgtgcga ggcacccagc tctttgagga caactatgcc  601 ctggccgtgc tagacaatgg agacccgctg aacaatacca cccctgtcac aggggcctcc  661 ccaggaggcc tgcgggagct gcagcttcga agcctcacag agatcttgaa aggaggggtc  721 ttgatccagc ggaaccccca gctctgctac caggacacga ttttgtggaa ggacatcttc  781 cacaagaaca accagctggc tctcacactg atagacacca accgctctcg ggcctgccac  841 ccctgttctc cgatgtgtaa gggctcccgc tgctggggag agagttctga ggattgtcag  901 agcctgacgc gcactgtctg tgccggtggc tgtgcccgct gcaaggggcc actgcccact  961 gactgctgcc atgagcagtg tgctgccggc tgcacgggcc ccaagcactc tgactgcctg 1021 gcctgcctcc acttcaacca cagtggcatc tgtgagctgc actgcccagc cctggtcacc 1081 tacaacacag acacgtttga gtccatgccc aatcccgagg gccggtatac attcggcgcc 1141 agctgtgtga ctgcctgtcc ctacaactac ctttctacgg acgtgggatc ctgcaccctc 1201 gtctgccccc tgcacaacca agaggtgaca gcagaggatg gaacacagcg gtgtgagaag 1261 tgcagcaagc cctgtgcccg agtgtgctat ggtctgggca tggagcactt gcgagaggtg 1321 agggcagtta ccagtgccaa tatccaggag tttgctggct gcaagaagat ctttgggagc 1381 ctggcatttc tgccggagag ctttgatggg gacccagcct ccaacactgc cccgctccag 1441 ccagagcagc tccaagtgtt tgagactctg gaagagatca caggttacct atacatctca 1501 gcatggccgg acagcctgcc tgacctcagc gtcttccaga acctgcaagt aatccgggga 1561 cgaattctgc acaatggcgc ctactcgctg accctgcaag ggctgggcat cagctggctg 1621 gggctgcgct cactgaggga actgggcagt ggactggccc tcatccacca taacacccac 1681 ctctgcttcg tgcacacggt gccctgggac cagctctttc ggaacccgca ccaagctctg 1741 ctccacactg ccaaccggcc agaggacgag tgtgtgggcg agggcctggc ctgccaccag 1801 ctgtgcgccc gagggcactg ctggggtcca gggcccaccc agtgtgtcaa ctgcagccag 1861 ttccttcggg gccaggagtg cgtggaggaa tgccgagtac tgcaggggct ccccagggag 1921 tatgtgaatg ccaggcactg tttgccgtgc caccctgagt gtcagcccca gaatggctca 1981 gtgacctgtt ttggaccgga ggctgaccag tgtgtggcct gtgcccacta taaggaccct 2041 cccttctgcg tggcccgctg ccccagcggt gtgaaacctg acctctccta catgcccatc 2101 tggaagtttc cagatgagga gggcgcatgc cagccttgcc ccatcaactg cacccactcc 2161 tgtgtggacc tggatgacaa gggctgcccc gccgagcaga gagccagccc tctgacgtcc 2221 atcatctctg cggtggttgg cattctgctg gtcgtggtct tgggggtggt ctttgggatc 2281 ctcatcaagc gacggcagca gaagatccgg aagtacacga tgcggagact gctgcaggaa 2341 acggagctgg tggagccgct gacacctagc ggagcgatgc ccaaccaggc gcagatgcgg 2401 atcctgaaag agacggagct gaggaaggtg aaggtgcttg gatctggcgc ttttggcaca 2461 gtctacaagg gcatctggat ccctgatggg gagaatgtga aaattccagt ggccatcaaa 2521 gtgttgaggg aaaacacatc ccccaaagcc aacaaagaaa tcttagacga agcatacgtg 2581 atggctggtg tgggctcccc atatgtctcc cgccttctgg gcatctgcct gacatccacg 2641 gtgcagctgg tgacacagct tatgccctat ggctgcctct tagaccatgt ccgggaaaac 2701 cgcggacgcc tgggctccca ggacctgctg aactggtgta tgcagattgc caaggggatg 2761 agctacctgg aggatgtgcg gctcgtacac agggacttgg ccgctcggaa cgtgctggtc 2821 aagagtccca accatgtcaa aattacagac ttcgggctgg ctcggctgct ggacattgac 2881 gagacagagt accatgcaga tgggggcaag gtgcccatca agtggatggc gctggagtcc 2941 attctccgcc ggcggttcac ccaccagagt gatgtgtgga gttatggtgt gactgtgtgg 3001 gagctgatga cttttggggc caaaccttac gatgggatcc cagcccggga gatccctgac 3061 ctgctggaaa agggggagcg gctgccccag ccccccatct gcaccattga tgtctacatg 3121 atcatggtca aatgttggat gattgactct gaatgtcggc caagattccg ggagttggtg 3181 tctgaattct cccgcatggc cagggacccc cagcgctttg tggtcatcca gaatgaggac 3241 ttgggcccag ccagtccctt ggacagcacc ttctaccgct cactgctgga ggacgatgac 3301 atgggggacc tggtggatgc tgaggagtat ctggtacccc agcagggctt cttctgtcca 3361 gaccctgccc cgggcgctgg gggcatggtc caccacaggc accgcagctc atctaccagg 3421 agtggcggtg gggacctgac actagggctg gagccctctg aagaggaggc ccccaggtct 3481 ccactggcac cctccgaagg ggctggctcc gatgtatttg atggtgacct gggaatgggg 3541 gcagccaagg ggctgcaaag cctccccaca catgacccca gccctctaca gcggtacagt 3601 gaggacccca cagtacccct gccctctgag actgatggct acgttgcccc cctgacctgc 3661 agcccccagc ctgaatatgt gaaccagcca gatgttcggc cccagccccc ttcgccccga 3721 gagggccctc tgcctgctgc ccgacctgct ggtgccactc tggaaaggcc caagactctc 3781 tccccaggga agaatggggt cgtcaaagac gtttttgcct ttgggggtgc cgtggagaac 3841 cccgagtact tgacacccca gggaggagct gcccctcagc cccaccctcc tcctgccttc 3901 agcccagcct tcgacaacct ctattactgg gaccaggacc caccagagcg gggggctcca 3961 cccagcacct tcaaagggac acctacggca gagaacccag agtacctggg tctggacgtg 4021 ccagtgtgaa ccagaaggcc aagtccgcag aagccctgat gtgtcctcag ggagcaggga 4081 aggcctgact tctgctggca tcaagaggtg ggagggccct ccgaccactt ccaggggaac 4141 ctgccatgcc aggaacctgt cctaaggaac cttccttcct gcttgagttc ccagatggct 4201 ggaaggggtc cagcctcgtt ggaagaggaa cagcactggg gagtctttgt ggattctgag 4261 gccctgccca atgagactct agggtccagt ggatgccaca gcccagcttg gccctttcct 4321 tccagatcct gggtactgaa agccttaggg aagctggcct gagaggggaa gcggccctaa 4381 gggagtgtct aagaacaaaa gcgacccatt cagagactgt ccctgaaacc tagtactgcc 4441 ccccatgagg aaggaacagc aatggtgtca gtatccaggc tttgtacaga gtgcttttct 4501 gtttagtttt tacttttttt gttttgtttt tttaaagatg aaataaagac ccagggggag 4561 aatgggtgtt gtatggggag gcaagtgtgg ggggtccttc tccacaccca ctttgtccat 4621 ttgcaaatat attttggaaa acagctaaaa aaaaaaaaaa aaaa   
序列編號2 寄存編號：NM_004448    MELAALCRWG LLLALLPPGA ASTQVCTGTD MKLRLPASPE THLDMLRHLY QGCQVVQGNL    60 ELTYLPTNAS LSFLQDIQEV QGYVLIAHNQ VRQVPLQRLR IVRGTQLFED NYALAVLDNG        120 DPLNNTTPVT GASPGGLREL QLRSLTEILK GGVLIQRNPQ LCYQDTILWK DIFHKNNQLA         180 LTLIDTNRSR ACHPCSPMCK GSRCWGESSE DCQSLTRTVC AGGCARCKGP LPTDCCHEQC       240 AAGCTGPKHS DCLACLHFNH SGICELHCPA LVTYNTDTFE SMPNPEGRYT FGASCVTACP        300 YNYLSTDVGS CTLVCPLHNQ EVTAEDGTQR CEKCSKPCAR VCYGLGMEHL REVRAVTSAN   360 IQEFAGCKKI FGSLAFLPES FDGDPASNTA PLQPEQLQVF ETLEEITGYL YISAWPDSLP               420 DLSVFQNLQV IRGRILHNGA YSLTLQGLGI SWLGLRSLRE LGSGLALIHH NTHLCFVHTV         480 PWDQLFRNPH QALLHTANRP EDECVGEGLA CHQLCARGHC WGPGPTQCVN CSQFLRGQEC  540 VEECRVLQGL PREYVNARHC LPCHPECQPQ NGSVTCFGPE ADQCVACAHY KDPPFCVARC     600 PSGVKPDLSY MPIWKFPDEE GACQPCPINC THSCVDLDDK GCPAEQRASP LTSIISAVVG           660 ILLVVVLGVV FGILIKRRQQ KIRKYTMRRL LQETELVEPL TPSGAMPNQA QMRILKETEL           720 RKVKVLGSGA FGTVYKGIWI PDGENVKIPV AIKVLRENTS PKANKEILDE AYVMAGVGSP        780 YVSRLLGICL TSTVQLVTQL MPYGCLLDHV RENRGRLGSQ DLLNWCMQIA KGMSYLEDVR    840 LVHRDLAARN VLVKSPNHVK ITDFGLARLL DIDETEYHAD GGKVPIKWMA LESILRRRFT        900 HQSDVWSYGV TVWELMTFGA KPYDGIPARE IPDLLEKGER LPQPPICTID VYMIMVKCWM      960 IDSECRPRFR ELVSEFSRMA RDPQRFVVIQ NEDLGPASPL DSTFYRSLLE DDDMGDLVDA         1020 EEYLVPQQGF FCPDPAPGAG GMVHHRHRSS STRSGGGDLT LGLEPSEEEA PRSPLAPSEG        1080 AGSDVFDGDL GMGAAKGLQS LPTHDPSPLQ RYSEDPTVPL PSETDGYVAP LTCSPQPEYV       1140 NQPDVRPQPP SPREGPLPAA RPAGATLERP KTLSPGKNGV VKDVFAFGGA VENPEYLTPQ         1200 GGAAPQPHPP PAFSPAFDNL YYWDQDPPER GAPPSTFKGT PTAENPEYLG LDVPV                     1255   
序列編號3 寄存編號：NM_001289936 CDS：583..4305         1 aagttcctgt gttctttatt ctactctccg ctgaagtcca cacagtttaa attaaagttc    61 ccggattttt gtgggcgcct gccccgcccc tcgtccccct gctgtgtcca tatatcgagg  121 cgatagggtt aagggaaggc ggacgcctga tgggttaatg agcaaactga agtgttttcc  181 atgatctttt ttgagtcgca attgaagtac cacctcccga gggtgattgc ttccccatgc  241 ggggtagaac ctttgctgtc ctgttcacca ctctacctcc agcacagaat ttggcttatg  301 cctactcaat gtgaagatga tgaggatgaa aacctttgtg atgatccact tccacttaat  361 gaatggtggc aaagcaaagc tatattcaag accacatgca aagctactcc ctgagcaaag  421 agtcacagat aaaacggggg caccagtaga atggccagga caaacgcagt gcagcacaga  481 gactcagacc ctggcagcca tgcctgcgca ggcagtgatg agagtgacat gtactgttgt  541 ggacatgcac aaaagtgaga tacttcaaag attccagaag atatgccccg ggggtcctgg  601 aagccacaag tgtgcaccgg cacagacatg aagctgcggc tccctgccag tcccgagacc  661 cacctggaca tgctccgcca cctctaccag ggctgccagg tggtgcaggg aaacctggaa  721 ctcacctacc tgcccaccaa tgccagcctg tccttcctgc aggatatcca ggaggtgcag  781 ggctacgtgc tcatcgctca caaccaagtg aggcaggtcc cactgcagag gctgcggatt  841 gtgcgaggca cccagctctt tgaggacaac tatgccctgg ccgtgctaga caatggagac  901 ccgctgaaca ataccacccc tgtcacaggg gcctccccag gaggcctgcg ggagctgcag  961 cttcgaagcc tcacagagat cttgaaagga ggggtcttga tccagcggaa cccccagctc 1021 tgctaccagg acacgatttt gtggaaggac atcttccaca agaacaacca gctggctctc 1081 acactgatag acaccaaccg ctctcgggcc tgccacccct gttctccgat gtgtaagggc 1141 tcccgctgct ggggagagag ttctgaggat tgtcagagcc tgacgcgcac tgtctgtgcc 1201 ggtggctgtg cccgctgcaa ggggccactg cccactgact gctgccatga gcagtgtgct 1261 gccggctgca cgggccccaa gcactctgac tgcctggcct gcctccactt caaccacagt 1321 ggcatctgtg agctgcactg cccagccctg gtcacctaca acacagacac gtttgagtcc 1381 atgcccaatc ccgagggccg gtatacattc ggcgccagct gtgtgactgc ctgtccctac 1441 aactaccttt ctacggacgt gggatcctgc accctcgtct gccccctgca caaccaagag 1501 gtgacagcag aggatggaac acagcggtgt gagaagtgca gcaagccctg tgcccgagtg 1561 tgctatggtc tgggcatgga gcacttgcga gaggtgaggg cagttaccag tgccaatatc 1621 caggagtttg ctggctgcaa gaagatcttt gggagcctgg catttctgcc ggagagcttt 1681 gatggggacc cagcctccaa cactgccccg ctccagccag agcagctcca agtgtttgag 1741 actctggaag agatcacagg ttacctatac atctcagcat ggccggacag cctgcctgac 1801 ctcagcgtct tccagaacct gcaagtaatc cggggacgaa ttctgcacaa tggcgcctac 1861 tcgctgaccc tgcaagggct gggcatcagc tggctggggc tgcgctcact gagggaactg 1921 ggcagtggac tggccctcat ccaccataac acccacctct gcttcgtgca cacggtgccc 1981 tgggaccagc tctttcggaa cccgcaccaa gctctgctcc acactgccaa ccggccagag 2041 gacgagtgtg tgggcgaggg cctggcctgc caccagctgt gcgcccgagg gcactgctgg 2101 ggtccagggc ccacccagtg tgtcaactgc agccagttcc ttcggggcca ggagtgcgtg 2161 gaggaatgcc gagtactgca ggggctcccc agggagtatg tgaatgccag gcactgtttg 2221 ccgtgccacc ctgagtgtca gccccagaat ggctcagtga cctgttttgg accggaggct 2281 gaccagtgtg tggcctgtgc ccactataag gaccctccct tctgcgtggc ccgctgcccc 2341 agcggtgtga aacctgacct ctcctacatg cccatctgga agtttccaga tgaggagggc 2401 gcatgccagc cttgccccat caactgcacc cactcctgtg tggacctgga tgacaagggc 2461 tgccccgccg agcagagagc cagccctctg acgtccatca tctctgcggt ggttggcatt 2521 ctgctggtcg tggtcttggg ggtggtcttt gggatcctca tcaagcgacg gcagcagaag 2581 atccggaagt acacgatgcg gagactgctg caggaaacgg agctggtgga gccgctgaca 2641 cctagcggag cgatgcccaa ccaggcgcag atgcggatcc tgaaagagac ggagctgagg 2701 aaggtgaagg tgcttggatc tggcgctttt ggcacagtct acaagggcat ctggatccct 2761 gatggggaga atgtgaaaat tccagtggcc atcaaagtgt tgagggaaaa cacatccccc 2821 aaagccaaca aagaaatctt agacgaagca tacgtgatgg ctggtgtggg ctccccatat 2881 gtctcccgcc ttctgggcat ctgcctgaca tccacggtgc agctggtgac acagcttatg 2941 ccctatggct gcctcttaga ccatgtccgg gaaaaccgcg gacgcctggg ctcccaggac 3001 ctgctgaact ggtgtatgca gattgccaag gggatgagct acctggagga tgtgcggctc 3061 gtacacaggg acttggccgc tcggaacgtg ctggtcaaga gtcccaacca tgtcaaaatt 3121 acagacttcg ggctggctcg gctgctggac attgacgaga cagagtacca tgcagatggg 3181 ggcaaggtgc ccatcaagtg gatggcgctg gagtccattc tccgccggcg gttcacccac 3241 cagagtgatg tgtggagtta tggtgtgact gtgtgggagc tgatgacttt tggggccaaa 3301 ccttacgatg ggatcccagc ccgggagatc cctgacctgc tggaaaaggg ggagcggctg 3361 ccccagcccc ccatctgcac cattgatgtc tacatgatca tggtcaaatg ttggatgatt 3421 gactctgaat gtcggccaag attccgggag ttggtgtctg aattctcccg catggccagg 3481 gacccccagc gctttgtggt catccagaat gaggacttgg gcccagccag tcccttggac 3541 agcaccttct accgctcact gctggaggac gatgacatgg gggacctggt ggatgctgag 3601 gagtatctgg taccccagca gggcttcttc tgtccagacc ctgccccggg cgctgggggc 3661 atggtccacc acaggcaccg cagctcatct accaggagtg gcggtgggga cctgacacta 3721 gggctggagc cctctgaaga ggaggccccc aggtctccac tggcaccctc cgaaggggct 3781 ggctccgatg tatttgatgg tgacctggga atgggggcag ccaaggggct gcaaagcctc 3841 cccacacatg accccagccc tctacagcgg tacagtgagg accccacagt acccctgccc 3901 tctgagactg atggctacgt tgcccccctg acctgcagcc cccagcctga atatgtgaac 3961 cagccagatg ttcggcccca gcccccttcg ccccgagagg gccctctgcc tgctgcccga 4021 cctgctggtg ccactctgga aaggcccaag actctctccc cagggaagaa tggggtcgtc 4081 aaagacgttt ttgcctttgg gggtgccgtg gagaaccccg agtacttgac accccaggga 4141 ggagctgccc ctcagcccca ccctcctcct gccttcagcc cagccttcga caacctctat 4201 tactgggacc aggacccacc agagcggggg gctccaccca gcaccttcaa agggacacct 4261 acggcagaga acccagagta cctgggtctg gacgtgccag tgtgaaccag aaggccaagt 4321 ccgcagaagc cctgatgtgt cctcagggag cagggaaggc ctgacttctg ctggcatcaa 4381 gaggtgggag ggccctccga ccacttccag gggaacctgc catgccagga acctgtccta 4441 aggaaccttc cttcctgctt gagttcccag atggctggaa ggggtccagc ctcgttggaa 4501 gaggaacagc actggggagt ctttgtggat tctgaggccc tgcccaatga gactctaggg 4561 tccagtggat gccacagccc agcttggccc tttccttcca gatcctgggt actgaaagcc 4621 ttagggaagc tggcctgaga ggggaagcgg ccctaaggga gtgtctaaga acaaaagcga 4681 cccattcaga gactgtccct gaaacctagt actgcccccc atgaggaagg aacagcaatg 4741 gtgtcagtat ccaggctttg tacagagtgc ttttctgttt agtttttact ttttttgttt 4801 tgttttttta aagatgaaat aaagacccag ggggagaatg ggtgttgtat ggggaggcaa 4861 gtgtgggggg tccttctcca cacccacttt gtccatttgc aaatatattt tggaaaacag 4921 ctaaaaaaaa aaaaaaaaaa   
序列編號4 寄存編號：NM_001289936    MPRGSWKPQV CTGTDMKLRL PASPETHLDM LRHLYQGCQV VQGNLELTYL PTNASLSFLQ       60 DIQEVQGYVL IAHNQVRQVP LQRLRIVRGT QLFEDNYALA VLDNGDPLNN TTPVTGASPG       120 GLRELQLRSL TEILKGGVLI QRNPQLCYQD TILWKDIFHK NNQLALTLID TNRSRACHPC           180 SPMCKGSRCW GESSEDCQSL TRTVCAGGCA RCKGPLPTDC CHEQCAAGCT GPKHSDCLAC     240 LHFNHSGICE LHCPALVTYN TDTFESMPNP EGRYTFGASC VTACPYNYLS TDVGSCTLVC          300 PLHNQEVTAE DGTQRCEKCS KPCARVCYGL GMEHLREVRA VTSANIQEFA GCKKIFGSLA        360 FLPESFDGDP ASNTAPLQPE QLQVFETLEE ITGYLYISAW PDSLPDLSVF QNLQVIRGRI                420 LHNGAYSLTL QGLGISWLGL RSLRELGSGL ALIHHNTHLC FVHTVPWDQL FRNPHQALLH        480 TANRPEDECV GEGLACHQLC ARGHCWGPGP TQCVNCSQFL RGQECVEECR VLQGLPREYV    540 NARHCLPCHP ECQPQNGSVT CFGPEADQCV ACAHYKDPPF CVARCPSGVK PDLSYMPIWK      600 FPDEEGACQP CPINCTHSCV DLDDKGCPAE QRASPLTSII SAVVGILLVV VLGVVFGILI                660 KRRQQKIRKY TMRRLLQETE LVEPLTPSGA MPNQAQMRIL KETELRKVKV LGSGAFGTVY       720 KGIWIPDGEN VKIPVAIKVL RENTSPKANK EILDEAYVMA GVGSPYVSRL LGICLTSTVQ            780 LVTQLMPYGC LLDHVRENRG RLGSQDLLNW CMQIAKGMSY LEDVRLVHRD LAARNVLVKS  840 PNHVKITDFG LARLLDIDET EYHADGGKVP IKWMALESIL RRRFTHQSDV WSYGVTVWEL       900 MTFGAKPYDG IPAREIPDLL EKGERLPQPP ICTIDVYMIM VKCWMIDSEC RPRFRELVSE             960 FSRMARDPQR FVVIQNEDLG PASPLDSTFY RSLLEDDDMG DLVDAEEYLV PQQGFFCPDP       1020 APGAGGMVHH RHRSSSTRSG GGDLTLGLEP SEEEAPRSPL APSEGAGSDV FDGDLGMGAA     1080 KGLQSLPTHD PSPLQRYSED PTVPLPSETD GYVAPLTCSP QPEYVNQPDV RPQPPSPREG           1140 PLPAARPAGA TLERPKTLSP GKNGVVKDVF AFGGAVENPE YLTPQGGAAP QPHPPPAFSP         1200 AFDNLYYWDQ DPPERGAPPS TFKGTPTAEN PEYLGLDVPV                                                            1240   
人野生型EGFR基因例如為序列編號5所表示者，人野生型EGFR蛋白質例如包含序列編號6所表示之胺基酸序列。人野生型EGFR基因之鹼基序列資訊可藉由NCBI參考序列: NM_005228而獲得，人野生型EGFR蛋白質之胺基酸序列資訊可藉由NCBI參考序列: NP_005219等而獲得。
於若干實施方式中，本發明之嘧啶化合物或其鹽對突變型EGFR顯示出抑制活性。本說明書中，所謂「突變型EGFR」，係指於人野生型EGFR之外顯子18區、外顯子19區、外顯子20區、外顯子21區等中具有***突變、點突變、或缺失突變等1種以上之活化突變或耐受性獲得突變之EGFR。
本說明書中，所謂「外顯子18」，表示人野生型EGFR蛋白質(例如包含序列編號6所表示之胺基酸序列之蛋白質)之胺基酸序列中之688-728之區。
本發明中，所謂「外顯子18突變」，係指人野生型EGFR蛋白質(例如包含序列編號6所表示之胺基酸序列之蛋白質)之外顯子18區中之胺基酸之點突變、或缺失突變。作為外顯子18之點突變，例如可例舉：外顯子18區之第709號之麩胺酸或第719號之甘胺酸被置換為任意之胺基酸之點突變即E709X或G719X。作為E709X，例如可例舉：外顯子18區之第709號之麩胺酸被置換為離胺酸之點突變即E709K、被置換為丙胺酸之點突變即E709A。作為G719X，例如可例舉：外顯子18區之第719號之甘胺酸被置換為丙胺酸之點突變即G719A、被置換為絲胺酸之點突變即G719S、被置換為半胱胺酸之點突變即G719C。又，作為外顯子18區之缺失突變，不僅包含由於外顯子18區之一部分胺基酸缺失而造成之突變，亦包含除了該胺基酸缺失以外***有1個或複數個任意胺基酸之突變。作為外顯子18之缺失突變，例如可例舉於外顯子18區之第709號之麩胺酸及第710號之蘇胺酸缺失後***有天冬胺酸之突變(Del E709-T710insD)。
本說明書中，所謂「外顯子19」，表示人野生型EGFR蛋白質(例如包含序列編號6所表示之胺基酸序列之蛋白質)之胺基酸序列中之729-761之區。
本說明書中，所謂「外顯子19突變」，係指於人野生型EGFR蛋白質(例如包含序列編號6所表示之胺基酸序列之蛋白質)之外顯子19區缺失1個以上之胺基酸之突變。作為外顯子19區之缺失突變，不僅包含由於外顯子19區之一部分胺基酸缺失而造成之突變，亦包含除了該胺基酸缺失以外***有1個或複數個任意胺基酸之突變。作為外顯子19缺失突變，例如可例舉：外顯子19區之第746號之麩胺酸至第750號之丙胺酸之5個胺基酸缺失之突變(Del E746-A750(或亦稱為d746-750))、外顯子19區之第747號之白胺酸至第753號之脯胺酸之7個胺基酸缺失後***有絲胺酸之突變(Del L747-P753insS)、外顯子19區之第747號之白胺酸至第751號之蘇胺酸之5個胺基酸缺失之突變(Del L747-T751)、外顯子19區之第747號之白胺酸至第750號之丙胺酸之4個胺基酸缺失後***有脯胺酸之突變(Del L747-A750insP)等。本發明之較佳之一實施方式中，外顯子19缺失突變係外顯子19區之第746號之麩胺酸至第750號之丙胺酸之5個胺基酸缺失之突變(Del E746-A750)。
本說明書中，所謂「外顯子20」，表示人野生型EGFR蛋白質(例如包含序列編號6所表示之胺基酸序列之蛋白質)之胺基酸序列中之762-823之區。
本發明中，所謂「外顯子20突變」，係指人野生型EGFR蛋白質(例如包含序列編號6所表示之胺基酸序列之蛋白質)之外顯子20區中之胺基酸之點突變、***突變、缺失突變等。作為外顯子20突變，例如可例舉：A763insFQEA、A767insASV、S768dupSVD、V769insASV、D770insNPG、D770insSVD、D773insNPH等(Nature medicine, 24, p638 - 646, 2018)。本發明之較佳之一實施方式中，外顯子20突變係選自V769_D770insASV、D770_N771insNPG、D770_N771insSVD、H773_V774insNPH、及T790M中之1個以上之***突變或點突變。
本說明書中，所謂「外顯子21」，表示人野生型EGFR蛋白質(例如包含序列編號6所表示之胺基酸序列之蛋白質)之胺基酸序列中之824-875之區。
本發明中，所謂「外顯子21突變」，係指人野生型EGFR蛋白質(例如包含序列編號6所表示之胺基酸序列之蛋白質)之外顯子21區之胺基酸中之點突變。作為外顯子21之點突變，例如可例舉外顯子21區之1個胺基酸經置換之點突變，可較佳地例舉外顯子21區之第858號之白胺酸或第861號之白胺酸被置換為任意之胺基酸之點突變即L858X或L861X。作為L858X，例如可例舉外顯子21區之第858號之白胺酸被置換為精胺酸之點突變即L858R。作為L861X，例如可例舉外顯子21區之第861號之白胺酸被置換為麩醯胺之點突變即L861Q。本發明之較佳之一實施方式中，外顯子21之點突變為L858R。
又，於若干實施方式中，某EGFR同功型中之突變中，藉由胺基酸之缺失或***而與序列編號6所表示之胺基酸之位置不同之情形時，亦可理解為與相當於序列編號6所表示之胺基酸之位置的位置之突變相同。因此，例如序列編號6所表示之EGFR中之第790號之蘇胺酸於包含序列編號8所表示之胺基酸序列之EGFR中相當於第745號之蘇胺酸。因此，例如「T790M」意指序列編號6所表示之EGFR之第790號之蘇胺酸突變為甲硫胺酸，但由於在包含序列編號8所表示之胺基酸序列之EGFR中為相當於第745號之胺基酸之位置，故而包含序列編號8所表示之胺基酸序列之EGFR中之「T745M」相當於序列編號6所表示之EGFR中之「T790M」。又，例如序列編號6所表示之EGFR中之第790號之蘇胺酸於包含序列編號10所表示之胺基酸序列之EGFR中相當於第523號之蘇胺酸。因此，例如「T790M」意指序列編號6所表示之EGFR之第790號之蘇胺酸突變為甲硫胺酸，但由於在包含序列編號10所表示之胺基酸序列之EGFR中為相當於第523號之胺基酸之位置，故而包含序列編號10所表示之胺基酸序列之EGFR中之「T523M」相當於序列編號6所表示之EGFR中之「T790M」。再者，例如可藉由BLAST之多序列比對(Multiple Alignment)來確認某EGFR同功型之某胺基酸為相當於序列編號6所表示之胺基酸之哪一位置之胺基酸。 [表B]
EGFR 突變1    鹼基序列(序列編號5) ATGCGACCCTCCGGGACGG CCGGGGCAGCGCTCCTGGCGCTGCTGGCTGCGCTCTGCCCGGCGAGTCGGGCTCTGGAGGAAAAGAAAGT TTGCCAAGGCACGAGTAACAAGCTCACGCAGTTGGGCACTTTTGAAGATCATTTTCTCAGCCTCCAGAGG ATGTTCAATAACTGTGAGGTGGTCCTTGGGAATTTGGAAATTACCTATGTGCAGAGGAATTATGATCTTT CCTTCTTAAAGACCATCCAGGAGGTGGCTGGTTATGTCCTCATTGCCCTCAACACAGTGGAGCGAATTCC TTTGGAAAACCTGCAGATCATCAGAGGAAATATGTACTACGAAAATTCCTATGCCTTAGCAGTCTTATCT AACTATGATGCAAATAAAACCGGACTGAAGGAGCTGCCCATGAGAAATTTACAGGAAATCCTGCATGGCG CCGTGCGGTTCAGCAACAACCCTGCCCTGTGCAACGTGGAGAGCATCCAGTGGCGGGACATAGTCAGCAG TGACTTTCTCAGCAACATGTCGATGGACTTCCAGAACCACCTGGGCAGCTGCCAAAAGTGTGATCCAAGC TGTCCCAATGGGAGCTGCTGGGGTGCAGGAGAGGAGAACTGCCAGAAACTGACCAAAATCATCTGTGCCC AGCAGTGCTCCGGGCGCTGCCGTGGCAAGTCCCCCAGTGACTGCTGCCACAACCAGTGTGCTGCAGGCTG CACAGGCCCCCGGGAGAGCGACTGCCTGGTCTGCCGCAAATTCCGAGACGAAGCCACGTGCAAGGACACC TGCCCCCCACTCATGCTCTACAACCCCACCACGTACCAGATGGATGTGAACCCCGAGGGCAAATACAGCT TTGGTGCCACCTGCGTGAAGAAGTGTCCCCGTAATTATGTGGTGACAGATCACGGCTCGTGCGTCCGAGC CTGTGGGGCCGACAGCTATGAGATGGAGGAAGACGGCGTCCGCAAGTGTAAGAAGTGCGAAGGGCCTTGC CGCAAAGTGTGTAACGGAATAGGTATTGGTGAATTTAAAGACTCACTCTCCATAAATGCTACGAATATTA AACACTTCAAAAACTGCACCTCCATCAGTGGCGATCTCCACATCCTGCCGGTGGCATTTAGGGGTGACTC CTTCACACATACTCCTCCTCTGGATCCACAGGAACTGGATATTCTGAAAACCGTAAAGGAAATCACAGGG TTTTTGCTGATTCAGGCTTGGCCTGAAAACAGGACGGACCTCCATGCCTTTGAGAACCTAGAAATCATAC GCGGCAGGACCAAGCAACATGGTCAGTTTTCTCTTGCAGTCGTCAGCCTGAACATAACATCCTTGGGATT ACGCTCCCTCAAGGAGATAAGTGATGGAGATGTGATAATTTCAGGAAACAAAAATTTGTGCTATGCAAAT ACAATAAACTGGAAAAAACTGTTTGGGACCTCCGGTCAGAAAACCAAAATTATAAGCAACAGAGGTGAAA ACAGCTGCAAGGCCACAGGCCAGGTCTGCCATGCCTTGTGCTCCCCCGAGGGCTGCTGGGGCCCGGAGCC CAGGGACTGCGTCTCTTGCCGGAATGTCAGCCGAGGCAGGGAATGCGTGGACAAGTGCAACCTTCTGGAG GGTGAGCCAAGGGAGTTTGTGGAGAACTCTGAGTGCATACAGTGCCACCCAGAGTGCCTGCCTCAGGCCA TGAACATCACCTGCACAGGACGGGGACCAGACAACTGTATCCAGTGTGCCCACTACATTGACGGCCCCCA CTGCGTCAAGACCTGCCCGGCAGGAGTCATGGGAGAAAACAACACCCTGGTCTGGAAGTACGCAGACGCC GGCCATGTGTGCCACCTGTGCCATCCAAACTGCACCTACGGATGCACTGGGCCAGGTCTTGAAGGCTGTC CAACGAATGGGCCTAAGATCCCGTCCATCGCCACTGGGATGGTGGGGGCCCTCCTCTTGCTGCTGGTGGT GGCCCTGGGGATCGGCCTCTTCATGCGAAGGCGCCACATCGTTCGGAAGCGCACGCTGCGGAGGCTGCTG CAGGAGAGGGAGCTTGTGGAGCCTCTTACACCCAGTGGAGAAGCTCCCAACCAAGCTCTCTTGAGGATCT TGAAGGAAACTGAATTCAAAAAGATCAAAGTGCTGGGCTCCGGTGCGTTCGGCACGGTGTATAAGGGACT CTGGATCCCAGAAGGTGAGAAAGTTAAAATTCCCGTCGCTATCAAGGAATTAAGAGAAGCAACATCTCCG AAAGCCAACAAGGAAATCCTCGATGAAGCCTACGTGATGGCCAGCGTGGACAACCCCCACGTGTGCCGCC TGCTGGGCATCTGCCTCACCTCCACCGTGCAGCTCATCACGCAGCTCATGCCCTTCGGCTGCCTCCTGGA CTATGTCCGGGAACACAAAGACAATATTGGCTCCCAGTACCTGCTCAACTGGTGTGTGCAGATCGCAAAG GGCATGAACTACTTGGAGGACCGTCGCTTGGTGCACCGCGACCTGGCAGCCAGGAACGTACTGGTGAAAA CACCGCAGCATGTCAAGATCACAGATTTTGGGCTGGCCAAACTGCTGGGTGCGGAAGAGAAAGAATACCA TGCAGAAGGAGGCAAAGTGCCTATCAAGTGGATGGCATTGGAATCAATTTTACACAGAATCTATACCCAC CAGAGTGATGTCTGGAGCTACGGGGTGACTGTTTGGGAGTTGATGACCTTTGGATCCAAGCCATATGACG GAATCCCTGCCAGCGAGATCTCCTCCATCCTGGAGAAAGGAGAACGCCTCCCTCAGCCACCCATATGTAC CATCGATGTCTACATGATCATGGTCAAGTGCTGGATGATAGACGCAGATAGTCGCCCAAAGTTCCGTGAG TTGATCATCGAATTCTCCAAAATGGCCCGAGACCCCCAGCGCTACCTTGTCATTCAGGGGGATGAAAGAA TGCATTTGCCAAGTCCTACAGACTCCAACTTCTACCGTGCCCTGATGGATGAAGAAGACATGGACGACGT GGTGGATGCCGACGAGTACCTCATCCCACAGCAGGGCTTCTTCAGCAGCCCCTCCACGTCACGGACTCCC CTCCTGAGCTCTCTGAGTGCAACCAGCAACAATTCCACCGTGGCTTGCATTGATAGAAATGGGCTGCAAA GCTGTCCCATCAAGGAAGACAGCTTCTTGCAGCGATACAGCTCAGACCCCACAGGCGCCTTGACTGAGGA CAGCATAGACGACACCTTCCTCCCAGTGCCTGAATACATAAACCAGTCCGTTCCCAAAAGGCCCGCTGGC TCTGTGCAGAATCCTGTCTATCACAATCAGCCTCTGAACCCCGCGCCCAGCAGAGACCCACACTACCAGG ACCCCCACAGCACTGCAGTGGGCAACCCCGAGTATCTCAACACTGTCCAGCCCACCTGTGTCAACAGCAC ATTCGACAGCCCTGCCCACTGGGCCCAGAAAGGCAGCCACCAAATTAGCCTGGACAACCCTGACTACCAG CAGGACTTCTTTCCCAAGGAAGCCAAGCCAAATGGCATCTTTAAGGGCTCCACAGCTGAAAATGCAGAAT ACCTAAGGGTCGCGCCACAAAGCAGTGAATTTATTGGAGCATGA    胺基酸序列(序列編號6) MRPSGTAGAALLALLAALCPASRALEEKKVCQGTSNKLTQLGTFEDHFLSLQRMFNNCEVVLGNLEITYV QRNYDLSFLKTIQEVAGYVLIALNTVERIPLENLQIIRGNMYYENSYALAVLSNYDANKTGLKELPMRNL QEILHGAVRFSNNPALCNVESIQWRDIVSSDFLSNMSMDFQNHLGSCQKCDPSCPNGSCWGAGEENCQKL TKIICAQQCSGRCRGKSPSDCCHNQCAAGCTGPRESDCLVCRKFRDEATCKDTCPPLMLYNPTTYQMDVN PEGKYSFGATCVKKCPRNYVVTDHGSCVRACGADSYEMEEDGVRKCKKCEGPCRKVCNGIGIGEFKDSLS INATNIKHFKNCTSISGDLHILPVAFRGDSFTHTPPLDPQELDILKTVKEITGFLLIQAWPENRTDLHAF ENLEIIRGRTKQHGQFSLAVVSLNITSLGLRSLKEISDGDVIISGNKNLCYANTINWKKLFGTSGQKTKI ISNRGENSCKATGQVCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGRECVDKCNLLEGEPREFVENSECIQCHP ECLPQAMNITCTGRGPDNCIQCAHYIDGPHCVKTCPAGVMGENNTLVWKYADAGHVCHLCHPNCTYGCTG PGLEGCPTNGPKIPSIATGMVGALLLLLVVALGIGLFMRRRHIVRKRTLRRLLQERELVEPLTPSGEAPN QALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANKEILDEAYVMASVD NPHVCRLLGICLTSTVQLITQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAA RNVLVKTPQHVKITDFGLAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTF GSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLV IQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFSSPSTSRTPLLSSLSATSNNSTVACI DRNGLQSCPIKEDSFLQRYSSDPTGALTEDSIDDTFLPVPEYINQSVPKRPAGSVQNPVYHNQPLNPAPS RDPHYQDPHSTAVGNPEYLNTVQPTCVNSTFDSPAHWAQKGSHQISLDNPDYQQDFFPKEAKPNGIFKGS TAENAEYLRVAPQSSEFIGA   
EGFR 突變5    鹼基序列(序列編號7) ATGCGACCCTCCGGGACGG CCGGGGCAGCGCTCCTGGCGCTGCTGGCTGCGCTCTGCCCGGCGAGTCGGGCTCTGGAGGAAAAGAAAGT TTGCCAAGGCACGAGTAACAAGCTCACGCAGTTGGGCACTTTTGAAGATCATTTTCTCAGCCTCCAGAGG ATGTTCAATAACTGTGAGGTGGTCCTTGGGAATTTGGAAATTACCTATGTGCAGAGGAATTATGATCTTT CCTTCTTAAAGACCATCCAGGAGGTGGCTGGTTATGTCCTCATTGCCCTCAACACAGTGGAGCGAATTCC TTTGGAAAACCTGCAGATCATCAGAGGAAATATGTACTACGAAAATTCCTATGCCTTAGCAGTCTTATCT AACTATGATGCAAATAAAACCGGACTGAAGGAGCTGCCCATGAGAAATTTACAGGGCCAAAAGTGTGATC CAAGCTGTCCCAATGGGAGCTGCTGGGGTGCAGGAGAGGAGAACTGCCAGAAACTGACCAAAATCATCTG TGCCCAGCAGTGCTCCGGGCGCTGCCGTGGCAAGTCCCCCAGTGACTGCTGCCACAACCAGTGTGCTGCA GGCTGCACAGGCCCCCGGGAGAGCGACTGCCTGGTCTGCCGCAAATTCCGAGACGAAGCCACGTGCAAGG ACACCTGCCCCCCACTCATGCTCTACAACCCCACCACGTACCAGATGGATGTGAACCCCGAGGGCAAATA CAGCTTTGGTGCCACCTGCGTGAAGAAGTGTCCCCGTAATTATGTGGTGACAGATCACGGCTCGTGCGTC CGAGCCTGTGGGGCCGACAGCTATGAGATGGAGGAAGACGGCGTCCGCAAGTGTAAGAAGTGCGAAGGGC CTTGCCGCAAAGTGTGTAACGGAATAGGTATTGGTGAATTTAAAGACTCACTCTCCATAAATGCTACGAA TATTAAACACTTCAAAAACTGCACCTCCATCAGTGGCGATCTCCACATCCTGCCGGTGGCATTTAGGGGT GACTCCTTCACACATACTCCTCCTCTGGATCCACAGGAACTGGATATTCTGAAAACCGTAAAGGAAATCA CAGGGTTTTTGCTGATTCAGGCTTGGCCTGAAAACAGGACGGACCTCCATGCCTTTGAGAACCTAGAAAT CATACGCGGCAGGACCAAGCAACATGGTCAGTTTTCTCTTGCAGTCGTCAGCCTGAACATAACATCCTTG GGATTACGCTCCCTCAAGGAGATAAGTGATGGAGATGTGATAATTTCAGGAAACAAAAATTTGTGCTATG CAAATACAATAAACTGGAAAAAACTGTTTGGGACCTCCGGTCAGAAAACCAAAATTATAAGCAACAGAGG TGAAAACAGCTGCAAGGCCACAGGCCAGGTCTGCCATGCCTTGTGCTCCCCCGAGGGCTGCTGGGGCCCG GAGCCCAGGGACTGCGTCTCTTGCCGGAATGTCAGCCGAGGCAGGGAATGCGTGGACAAGTGCAACCTTC TGGAGGGTGAGCCAAGGGAGTTTGTGGAGAACTCTGAGTGCATACAGTGCCACCCAGAGTGCCTGCCTCA GGCCATGAACATCACCTGCACAGGACGGGGACCAGACAACTGTATCCAGTGTGCCCACTACATTGACGGC CCCCACTGCGTCAAGACCTGCCCGGCAGGAGTCATGGGAGAAAACAACACCCTGGTCTGGAAGTACGCAG ACGCCGGCCATGTGTGCCACCTGTGCCATCCAAACTGCACCTACGGATGCACTGGGCCAGGTCTTGAAGG CTGTCCAACGAATGGGCCTAAGATCCCGTCCATCGCCACTGGGATGGTGGGGGCCCTCCTCTTGCTGCTG GTGGTGGCCCTGGGGATCGGCCTCTTCATGCGAAGGCGCCACATCGTTCGGAAGCGCACGCTGCGGAGGC TGCTGCAGGAGAGGGAGCTTGTGGAGCCTCTTACACCCAGTGGAGAAGCTCCCAACCAAGCTCTCTTGAG GATCTTGAAGGAAACTGAATTCAAAAAGATCAAAGTGCTGGGCTCCGGTGCGTTCGGCACGGTGTATAAG GGACTCTGGATCCCAGAAGGTGAGAAAGTTAAAATTCCCGTCGCTATCAAGGAATTAAGAGAAGCAACAT CTCCGAAAGCCAACAAGGAAATCCTCGATGAAGCCTACGTGATGGCCAGCGTGGACAACCCCCACGTGTG CCGCCTGCTGGGCATCTGCCTCACCTCCACCGTGCAGCTCATCACGCAGCTCATGCCCTTCGGCTGCCTC CTGGACTATGTCCGGGAACACAAAGACAATATTGGCTCCCAGTACCTGCTCAACTGGTGTGTGCAGATCG CAAAGGGCATGAACTACTTGGAGGACCGTCGCTTGGTGCACCGCGACCTGGCAGCCAGGAACGTACTGGT GAAAACACCGCAGCATGTCAAGATCACAGATTTTGGGCTGGCCAAACTGCTGGGTGCGGAAGAGAAAGAA TACCATGCAGAAGGAGGCAAAGTGCCTATCAAGTGGATGGCATTGGAATCAATTTTACACAGAATCTATA CCCACCAGAGTGATGTCTGGAGCTACGGGGTGACTGTTTGGGAGTTGATGACCTTTGGATCCAAGCCATA TGACGGAATCCCTGCCAGCGAGATCTCCTCCATCCTGGAGAAAGGAGAACGCCTCCCTCAGCCACCCATA TGTACCATCGATGTCTACATGATCATGGTCAAGTGCTGGATGATAGACGCAGATAGTCGCCCAAAGTTCC GTGAGTTGATCATCGAATTCTCCAAAATGGCCCGAGACCCCCAGCGCTACCTTGTCATTCAGGGGGATGA AAGAATGCATTTGCCAAGTCCTACAGACTCCAACTTCTACCGTGCCCTGATGGATGAAGAAGACATGGAC GACGTGGTGGATGCCGACGAGTACCTCATCCCACAGCAGGGCTTCTTCAGCAGCCCCTCCACGTCACGGA CTCCCCTCCTGAGCTCTCTGAGTGCAACCAGCAACAATTCCACCGTGGCTTGCATTGATAGAAATGGGCT GCAAAGCTGTCCCATCAAGGAAGACAGCTTCTTGCAGCGATACAGCTCAGACCCCACAGGCGCCTTGACT GAGGACAGCATAGACGACACCTTCCTCCCAGTGCCTGGTGAGTGGCTTGTCTGGAAACAGTCCTGCTCCT CAACCTCCTCGACCCACTCAGCAGCAGCCAGTCTCCAGTGTCCAAGCCAGGTGCTCCCTCCAGCATCTCC AGAGGGGGAAACAGTGGCAGATTTGCAGACACAGTGA    胺基酸序列(序列編號8) MRPSGTAGAALLALLAALCPASRALEEKKVCQGTSNKLTQLGTFEDHFLSLQRMFNNCEVVLGNLEITYV QRNYDLSFLKTIQEVAGYVLIALNTVERIPLENLQIIRGNMYYENSYALAVLSNYDANKTGLKELPMRNL QGQKCDPSCPNGSCWGAGEENCQKLTKIICAQQCSGRCRGKSPSDCCHNQCAAGCTGPRESDCLVCRKFR DEATCKDTCPPLMLYNPTTYQMDVNPEGKYSFGATCVKKCPRNYVVTDHGSCVRACGADSYEMEEDGVRK CKKCEGPCRKVCNGIGIGEFKDSLSINATNIKHFKNCTSISGDLHILPVAFRGDSFTHTPPLDPQELDIL KTVKEITGFLLIQAWPENRTDLHAFENLEIIRGRTKQHGQFSLAVVSLNITSLGLRSLKEISDGDVIISG NKNLCYANTINWKKLFGTSGQKTKIISNRGENSCKATGQVCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGREC VDKCNLLEGEPREFVENSECIQCHPECLPQAMNITCTGRGPDNCIQCAHYIDGPHCVKTCPAGVMGENNT LVWKYADAGHVCHLCHPNCTYGCTGPGLEGCPTNGPKIPSIATGMVGALLLLLVVALGIGLFMRRRHIVR KRTLRRLLQERELVEPLTPSGEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIK ELREATSPKANKEILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLITQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLL NWCVQIAKGMNYLEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGLAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALES ILHRIYTHQSDVWSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDA DSRPKFRELIIEFSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFS SPSTSRTPLLSSLSATSNNSTVACIDRNGLQSCPIKEDSFLQRYSSDPTGALTEDSIDDTFLPVPGEWLV WKQSCSSTSSTHSAAASLQCPSQVLPPASPEGETVADLQTQ   
EGFR vIII    鹼基序列(序列編號9) ATGCGACCCTCCGGGACGG CCGGGGCAGCGCTCCTGGCGCTGCTGGCTGCGCTCTGCCCGGCGAGTCGGGCTCTGGAGGAAAAGAAAGG TAATTATGTGGTGACAGATCACGGCTCGTGCGTCCGAGCCTGTGGGGCCGACAGCTATGAGATGGAGGAA GACGGCGTCCGCAAGTGTAAGAAGTGCGAAGGGCCTTGCCGCAAAGTGTGTAACGGAATAGGTATTGGTG AATTTAAAGACTCACTCTCCATAAATGCTACGAATATTAAACACTTCAAAAACTGCACCTCCATCAGTGG CGATCTCCACATCCTGCCGGTGGCATTTAGGGGTGACTCCTTCACACATACTCCTCCTCTGGATCCACAG GAACTGGATATTCTGAAAACCGTAAAGGAAATCACAGGGTTTTTGCTGATTCAGGCTTGGCCTGAAAACA GGACGGACCTCCATGCCTTTGAGAACCTAGAAATCATACGCGGCAGGACCAAGCAACATGGTCAGTTTTC TCTTGCAGTCGTCAGCCTGAACATAACATCCTTGGGATTACGCTCCCTCAAGGAGATAAGTGATGGAGAT GTGATAATTTCAGGAAACAAAAATTTGTGCTATGCAAATACAATAAACTGGAAAAAACTGTTTGGGACCT CCGGTCAGAAAACCAAAATTATAAGCAACAGAGGTGAAAACAGCTGCAAGGCCACAGGCCAGGTCTGCCA TGCCTTGTGCTCCCCCGAGGGCTGCTGGGGCCCGGAGCCCAGGGACTGCGTCTCTTGCCGGAATGTCAGC CGAGGCAGGGAATGCGTGGACAAGTGCAACCTTCTGGAGGGTGAGCCAAGGGAGTTTGTGGAGAACTCTG AGTGCATACAGTGCCACCCAGAGTGCCTGCCTCAGGCCATGAACATCACCTGCACAGGACGGGGACCAGA CAACTGTATCCAGTGTGCCCACTACATTGACGGCCCCCACTGCGTCAAGACCTGCCCGGCAGGAGTCATG GGAGAAAACAACACCCTGGTCTGGAAGTACGCAGACGCCGGCCATGTGTGCCACCTGTGCCATCCAAACT GCACCTACGGATGCACTGGGCCAGGTCTTGAAGGCTGTCCAACGAATGGGCCTAAGATCCCGTCCATCGC CACTGGGATGGTGGGGGCCCTCCTCTTGCTGCTGGTGGTGGCCCTGGGGATCGGCCTCTTCATGCGAAGG CGCCACATCGTTCGGAAGCGCACGCTGCGGAGGCTGCTGCAGGAGAGGGAGCTTGTGGAGCCTCTTACAC CCAGTGGAGAAGCTCCCAACCAAGCTCTCTTGAGGATCTTGAAGGAAACTGAATTCAAAAAGATCAAAGT GCTGGGCTCCGGTGCGTTCGGCACGGTGTATAAGGGACTCTGGATCCCAGAAGGTGAGAAAGTTAAAATT CCCGTCGCTATCAAGGAATTAAGAGAAGCAACATCTCCGAAAGCCAACAAGGAAATCCTCGATGAAGCCT ACGTGATGGCCAGCGTGGACAACCCCCACGTGTGCCGCCTGCTGGGCATCTGCCTCACCTCCACCGTGCA GCTCATCACGCAGCTCATGCCCTTCGGCTGCCTCCTGGACTATGTCCGGGAACACAAAGACAATATTGGC TCCCAGTACCTGCTCAACTGGTGTGTGCAGATCGCAAAGGGCATGAACTACTTGGAGGACCGTCGCTTGG TGCACCGCGACCTGGCAGCCAGGAACGTACTGGTGAAAACACCGCAGCATGTCAAGATCACAGATTTTGG GCTGGCCAAACTGCTGGGTGCGGAAGAGAAAGAATACCATGCAGAAGGAGGCAAAGTGCCTATCAAGTGG ATGGCATTGGAATCAATTTTACACAGAATCTATACCCACCAGAGTGATGTCTGGAGCTACGGGGTGACTG TTTGGGAGTTGATGACCTTTGGATCCAAGCCATATGACGGAATCCCTGCCAGCGAGATCTCCTCCATCCT GGAGAAAGGAGAACGCCTCCCTCAGCCACCCATATGTACCATCGATGTCTACATGATCATGGTCAAGTGC TGGATGATAGACGCAGATAGTCGCCCAAAGTTCCGTGAGTTGATCATCGAATTCTCCAAAATGGCCCGAG ACCCCCAGCGCTACCTTGTCATTCAGGGGGATGAAAGAATGCATTTGCCAAGTCCTACAGACTCCAACTT CTACCGTGCCCTGATGGATGAAGAAGACATGGACGACGTGGTGGATGCCGACGAGTACCTCATCCCACAG CAGGGCTTCTTCAGCAGCCCCTCCACGTCACGGACTCCCCTCCTGAGCTCTCTGAGTGCAACCAGCAACA ATTCCACCGTGGCTTGCATTGATAGAAATGGGCTGCAAAGCTGTCCCATCAAGGAAGACAGCTTCTTGCA GCGATACAGCTCAGACCCCACAGGCGCCTTGACTGAGGACAGCATAGACGACACCTTCCTCCCAGTGCCT GAATACATAAACCAGTCCGTTCCCAAAAGGCCCGCTGGCTCTGTGCAGAATCCTGTCTATCACAATCAGC CTCTGAACCCCGCGCCCAGCAGAGACCCACACTACCAGGACCCCCACAGCACTGCAGTGGGCAACCCCGA GTATCTCAACACTGTCCAGCCCACCTGTGTCAACAGCACATTCGACAGCCCTGCCCACTGGGCCCAGAAA GGCAGCCACCAAATTAGCCTGGACAACCCTGACTACCAGCAGGACTTCTTTCCCAAGGAAGCCAAGCCAA ATGGCATCTTTAAGGGCTCCACAGCTGAAAATGCAGAATACCTAAGGGTCGCGCCACAAAGCAGTGAATT TATTGGAGCATGA    胺基酸序列(序列編號10) MRPSGTAGAALLALLAALCPASRALEEKKGNYVVTDHGSCVRACGADSYEMEEDGVRKCKKCEGPCRKVC NGIGIGEFKDSLSINATNIKHFKNCTSISGDLHILPVAFRGDSFTHTPPLDPQELDILKTVKEITGFLLI QAWPENRTDLHAFENLEIIRGRTKQHGQFSLAVVSLNITSLGLRSLKEISDGDVIISGNKNLCYANTINW KKLFGTSGQKTKIISNRGENSCKATGQVCHALCSPEGCWGPEPRDCVSCRNVSRGRECVDKCNLLEGEPR EFVENSECIQCHPECLPQAMNITCTGRGPDNCIQCAHYIDGPHCVKTCPAGVMGENNTLVWKYADAGHVC HLCHPNCTYGCTGPGLEGCPTNGPKIPSIATGMVGALLLLLVVALGIGLFMRRRHIVRKRTLRRLLQERE LVEPLTPSGEAPNQALLRILKETEFKKIKVLGSGAFGTVYKGLWIPEGEKVKIPVAIKELREATSPKANK EILDEAYVMASVDNPHVCRLLGICLTSTVQLITQLMPFGCLLDYVREHKDNIGSQYLLNWCVQIAKGMNY LEDRRLVHRDLAARNVLVKTPQHVKITDFGLAKLLGAEEKEYHAEGGKVPIKWMALESILHRIYTHQSDV WSYGVTVWELMTFGSKPYDGIPASEISSILEKGERLPQPPICTIDVYMIMVKCWMIDADSRPKFRELIIE FSKMARDPQRYLVIQGDERMHLPSPTDSNFYRALMDEEDMDDVVDADEYLIPQQGFFSSPSTSRTPLLSS LSATSNNSTVACIDRNGLQSCPIKEDSFLQRYSSDPTGALTEDSIDDTFLPVPEYINQSVPKRPAGSVQN PVYHNQPLNPAPSRDPHYQDPHSTAVGNPEYLNTVQPTCVNSTFDSPAHWAQKGSHQISLDNPDYQQDFF PKEAKPNGIFKGSTAENAEYLRVAPQSSEFIGA
本發明中，所謂「HER2陽性腫瘤」，係指檢測出HER2蛋白質或HER2基因之腫瘤。HER2蛋白質及HER2基因亦包括點突變、***突變、或缺失突變等突變型HER2蛋白質及突變型HER2基因。
HER2蛋白質之檢測方法例如可例舉：使用與HER2蛋白質特異性結合之抗體之ELISA(enzyme linked immunosorbent assay，酵素結合免疫吸附分析)法、西方墨點法、或免疫染色法等通常慣用之檢測法。與HER2蛋白質特異性結合之抗體可使用市售品或利用通常慣用之方法進行製作。
又，HER2基因之檢測方法例如可例舉：北方墨點法、南方墨點法、RT-PCR(reverse transcription-polymerase chain reaction，反轉錄-聚合酶鏈反應)法、即時PCR法、數位PCR法、DNA微陣列法、原位(in situ)雜交法、序列分析法等通常慣用之檢測法。
本發明中，所謂「EGFR陽性腫瘤」，係指檢測出EGFR蛋白質或EGFR基因之腫瘤。EGFR蛋白質及EGFR基因中亦包括點突變、***突變、或缺失突變等突變型EGFR蛋白質及突變型EGFR基因。
EGFR蛋白質之檢測方法例如可例舉：使用與EGFR蛋白質特異性結合之抗體之ELISA法、西方墨點法、或免疫染色法等通常慣用之檢測法。與EGFR蛋白質特異性結合之抗體可使用市售品或利用通常慣用之方法進行製作。
又，EGFR基因之檢測方法例如可例舉：北方墨點法、南方墨點法、RT-PCR(reverse transcription-polymerase chain reaction，反轉錄-聚合酶鏈反應)法、即時PCR法、數位PCR法、DNA微陣列法、原位(in situ)雜交法、序列分析法等通常慣用之檢測法。又，亦可例舉使用市售之作為EGFR基因突變檢測套組之Cobas EGFR突變檢測套組(Roche Diagnostics)等之檢測方法。
本說明書中，本發明之嘧啶化合物及其他抗腫瘤劑之「有效量」的用語係指引起對象之生物學應答或醫學應答、例如酶或蛋白質活性之減少或抑制、或改善症狀、緩和狀態、延緩或延遲疾病之進展、或預防疾病等之本發明之嘧啶化合物及其他抗腫瘤劑的量(治療有效量)。 本說明書中，「對象」之用語包含哺乳動物及非哺乳動物。作為哺乳動物之例，並無限定，可例舉：人、黑猩猩、類人猿、猴、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔、狗、貓、大鼠、小鼠、豚鼠、刺蝟、袋鼠、鼴鼠、野豬、熊、虎、獅等。作為非哺乳動物之例，並無限定，可例舉鳥類、魚類、蟲類等。一實施方式中，對象為人，可為診斷為需要用於本說明書中所揭示之症狀、狀態、或疾病之處置之人。
使用本發明之嘧啶化合物或其鹽及其他抗腫瘤劑作為醫藥時，視需要調配藥學上所容許之載體，根據治療目的，可採用各種投予形態，作為該形態，例如可為經口劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、貼附劑等之任一種，較佳為採用經口劑。該等投予形態可分別藉由業者公知慣用之製劑方法進行製造。本發明之嘧啶化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑可以同一劑型進行投予，亦可以不同劑型進行投予。
本發明之嘧啶化合物或其鹽及其他抗腫瘤劑之投予排程係於各有效成分會發揮抗腫瘤效果之範圍內適當選擇，各有效成分係同時或隔著間隔分開進行投予。於分開進行投予之情形時，先投予哪個有效成分並無限制。
本發明之嘧啶化合物或其鹽及其他抗腫瘤劑可基於各有效成分之投予形態或投予排程，將各有效成分製劑化成複數種劑型，亦可製劑化成一種劑型。又，可將各製劑彙集到適於併用之1個套裝中以製造售賣，又，亦可將各製劑分到不同之套裝中以製造售賣。 一實施方式中，本發明之嘧啶化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑存在於同一製劑中。例如可以製成包含本發明之嘧啶化合物或其鹽及其他抗腫瘤劑、與藥學上所容許之載體的醫藥組合物。 一實施方式中，本發明之嘧啶化合物或其鹽與其他抗腫瘤劑存在於不同之製劑中。例如可以為包含本發明之嘧啶化合物或其鹽及藥學上所容許之載體的醫藥組合物、與包含其他抗腫瘤劑及藥學上所容許之載體的醫藥組合物的組合。 本發明之一實施方式係一種套組製劑，其包含：上述抗腫瘤劑或組合醫藥、及說明書，其記載有併用投予上述嘧啶化合物或其鹽及上述其他抗腫瘤劑。
作為藥學上所容許之載體，可使用作為製劑素材慣用之各種有機或無機載體物質，可作為固體製劑中之賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、著色劑、液狀製劑中之溶劑、增溶劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑、鎮痛劑等而調配。又，亦可視需要使用防腐劑、抗氧化劑、甜味劑、穩定劑等製劑添加物。
於製備經口用固體製劑之情形時，可於本發明之嘧啶化合物中添加賦形劑，視需要添加結合劑、崩解劑、潤滑劑、著色劑、矯味/矯臭劑等後，藉由常規方法製造錠劑、包衣錠劑、顆粒劑、散劑、膠囊劑等。 於製備注射劑之情形時，可於本發明之嘧啶化合物中添加pH值調節劑、緩衝劑、穩定劑、等張劑、局部麻醉劑等，藉由常規方法製造皮下、肌內及靜脈內用注射劑。
上述之各投予單元形態中所應調配之本發明之嘧啶化合物或其鹽之量根據應應用本發明之嘧啶化合物之對象之症狀、其劑形等而並不固定，一般而言較佳為每種投予單元形態，以嘧啶化合物計，經口劑設為0.05～1000 mg，注射劑設為0.01～500 mg，栓劑設為1～1000 mg。 關於應調配於上述各投予單位形態中之其他抗腫瘤劑之量，根據應適用其之對象之症狀、劑型、抗腫瘤劑之種類等，並不固定，通常每種投予單位形態，較佳為如下，即當經口劑時設為0.05～1000 mg，當注射劑時設為0.01～500 mg，當坐劑時設為1～1000 mg。 又，關於具有上述投予形態之藥劑之每天之投予量，根據對象之症狀、體重、年齡、性別等而有所不同，無法一概而定，作為本發明之嘧啶化合物，通常成人(體重50 kg)每天設為0.05～5000 mg、較佳為0.1～1000 mg即可。又，其他抗腫瘤劑之量亦根據對象之症狀、體重、年齢、性別、抗腫瘤劑之種類等而有所不同，無法一概而定，若舉一例，則通常成人(體重50 kg)每天設為0.05～5000 mg、較佳為0.1～1000 mg即可。
再者，本發明中，關於嘧啶化合物或其鹽及其他抗腫瘤劑之每天之投予量，可以為在藉由臨床試驗等所確定之不會產生嚴重副作用而可安全使用之範圍內帶來最大治療效果的投予量。具體而言，可例舉：日本獨立行政法人醫藥品醫療機器綜合機構(PMDA；Pharmaceuticals and Medical Devices Agency)、美國食品醫藥品局(FDA；Food and Drug Administration)、歐州醫藥品廳(EMA；European Medicines Agency)等公共機關或團體所核准、推薦、勸告且記載於附件、Interview Form、治療指南等中之投予量，較佳為PMDA、FDA或EMA中之任一公共機關所核准之投予量。
成為本發明之對象之惡性腫瘤並無特別限制，例如可例舉：腦瘤、頭頸癌、消化系統癌(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽道癌(膽嚢/膽管癌等)、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、間皮瘤等)、乳癌、生殖系統癌(卵巢癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌等)等)、泌尿系統癌(腎癌、膀胱癌、***癌、睾丸瘤等)、造血系統腫瘤(白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)、骨/軟組織腫瘤、皮膚癌等，較佳為腦瘤、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌、或子宮癌，更佳為腦瘤、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、或膽道癌。
一實施態樣中，本發明之對象腫瘤係具有HER2過度表現、HER2基因擴增、或HER2突變之惡性腫瘤，具體之惡性腫瘤可例舉：腦瘤、頭頸癌、消化系統癌(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽道癌(膽嚢/膽管癌等)、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、間皮瘤等)、乳癌、生殖系統癌(卵巢癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌等)等)、泌尿系統癌(腎癌、膀胱癌、***癌、睾丸瘤等)、造血系統腫瘤(白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)、骨/軟組織腫瘤、皮膚癌等，較佳為腦瘤、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌、或子宮癌，更佳為腦瘤、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、或膽道癌。
一實施態樣中，本發明之對象腫瘤係HER2陽性腫瘤，具體之惡性腫瘤可例舉：腦瘤、頭頸癌、消化系統癌(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽道癌(膽嚢/膽管癌等)、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、間皮瘤等)、乳癌、生殖系統癌(卵巢癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌等)等)、泌尿系統癌(腎癌、膀胱癌、***癌、睾丸瘤等)、造血系統腫瘤(白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)、骨/軟組織腫瘤、皮膚癌等，較佳為腦瘤、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌、或子宮癌，更佳為腦瘤、肺癌、乳癌、胃癌、膀胱癌、或膽道癌。
一實施態樣中，成為本發明之對象之腫瘤係具有EGFR過度表現、EGFR基因擴增、或EGFR突變之惡性腫瘤，具體之惡性腫瘤可例舉：腦瘤、頭頸癌、消化系統癌(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽道癌(膽嚢/膽管癌等)、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、間皮瘤等)、乳癌、生殖系統癌(卵巢癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌等)等)、泌尿系統癌(腎癌、膀胱癌、***癌、睾丸瘤等)、造血系統腫瘤(白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)、骨/軟組織腫瘤、皮膚癌等，較佳為腦瘤、頭頸癌、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌、或子宮癌，更佳為腦瘤、肺癌、乳癌、或結腸直腸癌。
一實施態樣中，成為本發明之對象之腫瘤係EGFR陽性腫瘤，具體之腫瘤可例舉：腦瘤、頭頸癌、消化系統癌(食道癌、胃癌、十二指腸癌、肝癌、膽道癌(膽嚢/膽管癌等)、胰腺癌、結腸直腸癌(結腸癌、直腸癌等)等)、肺癌(非小細胞肺癌、小細胞肺癌、間皮瘤等)、乳癌、生殖系統癌(卵巢癌、子宮癌(子宮頸癌、子宮體癌等)等)、泌尿系統癌(腎癌、膀胱癌、***癌、睾丸瘤等)、造血系統腫瘤(白血病、惡性淋巴瘤、多發性骨髓瘤等)、骨/軟組織腫瘤、皮膚癌等，較佳為腦瘤、頭頸癌、肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌、或子宮癌，更佳為腦瘤、肺癌、乳癌、或結腸直腸癌。
一實施態樣中，腫瘤係腦瘤。本發明之嘧啶化合物可對需要血腦障壁之通透的腦之症狀之治療有用。一實施態樣之嘧啶化合物具有用於向腦傳遞之血腦障壁之較佳之通透性、即優異之腦移行性。作為化合物向腦之移行性之指標，有腦內之化合物濃度、Kp值(腦相對於血漿中藥物濃度比)。 本發明中供治療之腦瘤包含轉移性腦瘤及原發性腦瘤。 腦瘤並無特別限制，例如可例舉：轉移性腦瘤(例如肺癌、乳癌、胃癌、結腸直腸癌、膀胱癌、膽道癌、子宮癌等(較佳為肺癌、乳癌或胃癌)之腦轉移)、毛狀細胞星細胞瘤、彌漫性星細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤/寡樹突星細胞瘤、分化不良性星細胞瘤/分化不良性寡樹突神經膠細胞瘤、分化不良性寡樹突星細胞瘤、神經膠母細胞瘤、室管膜瘤、分化不良性室管膜瘤、神經節神經膠質瘤、中樞性神經細胞瘤、神經管胚細胞瘤、胚細胞瘤(germinoma)、中樞神經系統惡性淋巴瘤、腦膜瘤、神經鞘瘤、產GH(growth hormone，生長激素)型下垂體腺瘤、產PRL(prolactin，催乳素)型下垂體腺瘤、產ACTH(adreno-cortico-tropic-hormone，促腎上腺皮質激素)型下垂體腺瘤、非功能性下垂體腺瘤、顱咽管瘤、脊索瘤、血管母細胞瘤、表皮樣囊腫等。 [實施例]
以下例舉實施例詳細地說明本發明，但本發明並不限定於實施例。 本說明書中，「室溫」通常表示約10℃至約35℃。另外，以下之化合物之實施例中，只要無特別說明，則%表示重量百分比。 關於實施例中所使用之各種試劑，只要無特別記載，則使用市售品。矽膠層析法使用Biotage公司製造之Biotage SNAP Cartridge Ultra或鹼性矽膠層析法使用Biotage公司製造之Biotage SNAP Cartridge Isolute Flash-NH2。 製備用薄層層析法使用Merck公司製造之Kieselgel TM60F254, Art. 5744或富士膠片和光純藥股份有限公司製造之NH2 Silicagel 60F254 Plate-Wako。 1H-NMR使用JEOL公司製造之AL400(400 MHz)、Varian公司製造之Mercury(400 MHz)或Varian公司製造之Inova(400 MHz)，以四甲基矽烷作為標準物質進行測定。另外，質譜使用Waters公司製造之Micromass ZQ或SQD，利用電噴霧離子化法(ESI)或大氣壓化學離子化法(APCI)進行測定。微波反應使用Biotage公司製造之Initiator。 以下示出簡略符號之含義。 s：單峰 d：雙峰 t：三重峰 q：四重峰 dd：雙雙峰 dt：雙三重峰 td：三雙峰 tt：三三重峰 ddd：雙雙雙峰 ddt：雙雙三重峰 dtd：雙三雙峰 tdd：三雙雙峰 m：多重峰 br：寬峰 ATP：三磷酸腺苷 DMSO-d6：氘代二甲基亞碸 CDCl 3：氘代氯仿 EDTA：乙二胺四乙酸 THF：四氫呋喃 DMF：N,N-二甲基甲醯胺 DMSO：二甲基亞碸 NMP：N-甲基吡咯啶酮 HATU：O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽 HPMC：羥丙甲纖維素 PdCl 2(PPh 3) 2：二氯雙(三苯基膦)鈀(II) po：經口投予 iv：靜脈內投予 T-mab：曲妥珠單抗(Trastuzumab) P-mab：帕妥珠單抗(Pertuzumab)
參考例1 參考例1(1) (2S,4R)-4-(4-胺基-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 將(2S,4S)-4-羥基-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(19.0 g)及4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(13.1 g)溶解於THF(190 mL)，冷卻至0℃後，添加三苯基膦(37.2 g)及偶氮二羧酸二異丙酯(28.1 mL)，升溫至室溫並攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮後，將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)進行純化，獲得對應之偶合體。所獲得之化合物不進一步純化而用於接下來之反應。 向耐壓管中添加所獲得之偶合體、THF(114 mL)、及氨水(114 mL)，於100℃下攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注入至水(285 mL)中，於室溫下攪拌5小時。濾取所析出之固體，利用水洗淨，並進行乾燥，藉此獲得目標物(34.5 g)。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.27 (s, 1H) 7.15 (s, 1H) 5.55 - 5.73 (m, 2H) 5.12 - 5.25 (m, 1H) 3.86 - 4.18 (m, 2H) 3.43-3.57 (m, 1H) 2.59 - 2.69 (m, 1H) 1.92 - 2.03 (m, 1H) 1.48 (s, 9H) 1.30 - 1.40 (m, 3H) ESI-MS m/z 444 (MH+)
參考例1(2) 4-胺基-7-((3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸 向耐壓管中添加參考例1(1)之化合物(28.0 g)、10%鈀碳觸媒(720 mg)、NMP(84 mL)、甲醇(26 mL)、三乙基胺(17.6 mL)後，進行一氧化碳置換，於100℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加2 M氫氧化鈉水溶液(79 mL)，於80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，進行矽藻土過濾，利用甲醇洗淨，將濾液之甲醇進行減壓濃縮。進而添加水後，將水層利用第三丁基甲醚洗淨。向水層中添加1 M硫酸氫鉀水溶液而將pH值調整為約3，濾取所析出之固體，利用水洗淨，並進行乾燥，藉此獲得目標物(23.4 g)。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.14 (s, 1H) 8.08 (s, 1H) 5.16 - 4.93 (m, 1H) 4.07 - 3.79 (m, 2H) 3.61 - 3.45 (m, 1H) 2.53 (m, 1H) 2.33 - 2.02 (m, 1H) 1.42 (s, 9H) 1.29 (d, J = 6.1 Hz, 3H) ESI-MS m/z 362 (MH+)
實施例 實施例1(1) 4-胺基-6-溴-7-((3R,5S)-1-(第三丁氧基羰基)-5-甲基吡咯啶-3-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸第三丁酯 於氮氣氛圍下，將參考例1(2)之化合物(15.0 g)溶解於氯仿(150 mL)，添加2-第三丁基-1,3-二異丙基異脲(25 mL)，升溫至60℃並攪拌2小時。進而添加2-第三丁基-1,3-二異丙基異脲(25 mL)並攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，進行減壓濃縮。向所獲得之殘渣中添加第三丁基甲醚，濾取所析出之固體，利用第三丁基甲醚洗淨。進而，將濾液進行減壓濃縮，向所獲得之殘渣中添加第三丁基甲醚，濾取所析出之固體，利用第三丁基甲醚洗淨。將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)進行純化，獲得第三丁酯體。所獲得之化合物不進一步進行純化而用於接下來之鹵化反應。 將所獲得之第三丁酯體溶解於氯仿(140 mL)，添加N-溴丁二醯亞胺(11.8 g)，於室溫下攪拌24小時。向反應混合物中依序添加氯仿、10%亞硫酸氫鈉水溶液後，利用氯仿進行萃取。將合併之有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)進行純化，獲得目標物(13.8 g)。 1HNMR (CDCl3) δ: 8.02 (s, 1H) 5.74 - 5.13 (m, 2H) 4.07 - 3.64 (m, 2H) 2.43 - 2.29 (m, 1H) 2.07 - 1.97 (m, 1H) 1.63 (s, 9H) 1.48 (m, 12H) ESI-MS m/z 496, 498 (MH+)
實施例1(2) 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-溴-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸第三丁酯 將實施例1(1)之化合物(11.4 g)溶解於THF(57 mL)，冷卻至0℃後，添加4 M氯化氫之1,4-二㗁烷溶液(114 mL)，於0℃下攪拌10小時。向反應混合物中添加5 M氫氧化鈉水溶液(92 mL)、乙腈(57 mL)、二異丙基乙基胺(20 mL)、丙烯醯氯(2.0 mL)並攪拌30分鐘。將反應混合物利用乙酸乙酯進行萃取，將合併之有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(己烷：丙酮)進行純化，獲得目標物(7.72 g)。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.26 - 8.16 (m, 1H) 6.62 - 6.30 (m, 2H) 5.81 - 5.64 (m, 1H) 5.33 - 5.14 (m, 1H) 4.81 - 3.75 (m, 3H) 3.07 - 2.86 (m, 1H) 2.67 - 2.33 (m, 1H) 1.69 - 1.61 (m, 9H) 1.60 - 1.51 (m, 3H) ESI-MS m/z 450, 452 (MH+)
實施例1(3) 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸第三丁酯 向實施例1(2)之化合物(7.72 g)、乙腈(154 mL)、三乙基胺(7.2 mL)、PdCl 2(PPh 3) 2(1.2 g)、碘化銅(I)(330 mg)中添加1.0 M丙炔之DMF溶液(85.7 mL)，進行氮氣置換後，於70℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液後，利用乙酸乙酯進行萃取，將合併之有機層利用水、繼而利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(己烷：丙酮)進行純化，獲得目標物(4.06 g)。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.29 - 8.17 (m, 1H) 6.63 - 6.30 (m, 2H) 5.81 - 5.63 (m, 1H) 5.42 - 5.15 (m, 1H) 4.66 - 3.81 (m, 3H) 3.01 - 2.82 (m, 1H) 2.65 - 2.32 (m, 1H) 2.92 - 2.13 (m, 3H) 1.65 - 1.59 (m, 9H) 1.57 - 1.49 (m, 3H) ESI-MS m/z 410 (MH+)
實施例1(4) 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸 將實施例1(3)之化合物(1.52 g)溶解於氯仿(5 mL)後，添加三氟乙酸(5 mL)，於室溫下攪拌2小時，將反應混合物進行減壓濃縮。向殘渣中添加氯仿，再次進行減壓濃縮。將殘渣進行減壓乾燥，藉此獲得目標物(1.25 g)。 ESI-MS m/z 354 (MH+)
實施例1(5) 7-(R)-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-(3,5-二氟苯基)乙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 向實施例1(4)之化合物(100 mg)之DMF(1.0 mL)溶液中添加(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺(89.0 mg)、二異丙基乙基胺(0.25 mL)、HATU(215 mg)，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，利用乙酸乙酯進行萃取。將合併之有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(己烷：丙酮)進行純化，獲得標題化合物(60 mg)。 1HNMR (DMSO-d6) δ: 8.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 7.25 - 7.07 (m, 3H) 6.74 - 6.47 (m, 1H) 6.25 - 6.08 (m, 1H) 5.78 - 5.58 (m, 1H) 5.41 - 5.21 (m, 1H) 5.21 - 5.06 (m, 1H) 4.45 - 4.29 (m, 1H) 4.24 - 3.91 (m, 2H) 2.78 - 2.58 (m, 1H) 2.52 - 2.41 (m, 1H) 2.23 (s, 3H) 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H) 1.39 (d, J = 6.1 Hz, 3H) ESI-MS m/z 493 (MH+)
實施例2 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-苯基乙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例1(5)中，使用(R)-1-苯基乙烷-1-胺代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，與實施例1同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (DMSO-d6) δ: 8.35 (d, J = 7.8 Hz, 1H) 8.17 - 8.13 (m, 1H) 7.48 - 7.23 (m, 5H) 6.76 - 6.46 (m, 1H) 6.28 - 6.06 (m, 1H) 5.81 - 5.58 (m, 1H) 5.43 - 5.02 (m, 2H) 4.42 - 4.28 (m, 1H) 4.21 - 3.96 (m, 2H) 2.74 - 2.59 (m, 1H) 2.54 - 2.41 (m, 1H) 2.17 (s, 3H) 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3H) 1.42 - 1.33 (m, 3H) ESI-MS m/z 457 (MH+)
實施例3 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(2-苯基丙烷-2-基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例1(5)中，使用2-苯基丙烷-2-胺代替(R)-1-(3.5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，與實施例1同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (DMSO-d6) δ: 8.26 (s, 1H) 8.16 - 8.08 (m, 1H) 7.44 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H) 7.38 - 7.28 (m, 2H) 7.21 (tt, J = 7.3, 1.27 Hz, 1H) 6.76 - 6.50 (m, 1H) 6.25 - 6.10 (m, 1H) 5.79 - 5.62 (m, 1H) 5.45 - 5.19 (m, 1H) 4.45 - 4.30 (m, 1H) 4.26 - 4.01 (m, 2H) 2.79 - 2.42 (m, 2H) 2.29 - 2.22 (m, 3H) 1.71 (s, 6H) 1.43 - 1.36 (m, 3H) ESI-MS m/z 471(MH+)
實施例4 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-苯基丙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例1(5)中，使用(R)-1-苯基丙烷-1-胺代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，與實施例1同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (DMSO-d6) δ: 8.35 (brd, J = 8.0 Hz, 1H) 8.17 - 8.11 (m, 1H) 7.46 - 7.22 (m, 5H) 6.74 - 6.50 (m, 1H) 6.26 - 6.08 (m, 1H) 5.79 - 5.60 (m, 1H) 5.40 - 5.21 (m, 1H) 4.99 - 4.87 (m, 1H) 4.43 - 4.30 (m, 1H) 4.23 - 3.94 (m, 2H) 2.76 - 2.42 (m, 2H) 2.21 (s, 3H) 1.95 - 1.74 (m, 2H) 1.44 - 1.34 (m, 3H) 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ESI-MS m/z 471 (MH+)
實施例5 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例1(5)中，使用2-(2-氟苯基)丙烷-2-胺代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，與實施例1同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (CDCl3) δ: 8.28 (s, 1H) 8.11 (d, J = 4.4 Hz, 1H) 8.02 (s, 1H) 7.47 - 7.42 (m, 1H) 7.29 - 7.23 (m, 1H) 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H) 7.02 (ddd, J = 12.5, 8.1, 1.1 Hz, 1H) 6.58 - 6.35 (m, 2H) 5.79 - 5.70 (m, 1H) 5.30 - 5.19 (m, 1H) 4.53 (t, J = 10.1 Hz, 0.7H) 4.38 - 4.25 (m, 1.6H) 3.92 (t, J = 8.8 Hz, 0.7H) 2.91 - 2.78 (m, 1H) 2.70 - 2.60 (m, 0.3H) 2.54 - 2.43 (m, 0.7H) 2.28 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.88 (dt, J = 10.0, 5.0 Hz, 6H) 1.53 (t, J = 6.2 Hz, 3H) ESI-MS m/z 489 (MH+)
實施例6 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-(3-氯苯基)乙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例1(5)中，使用(R)-(+)-1-(3-氯苯基)乙基胺鹽酸鹽代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，與實施例1同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (CDCl3) δ: 8.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H) 7.75 (d, J = 7.0 Hz, 1H) 7.38 (s, 1H) 7.35 - 7.27 (m, 3H) 6.58 - 6.33 (m, 2H) 5.78 - 5.66 (m, 1H) 5.29 - 5.19 (m, 2H) 4.56 (t, J = 10.3 Hz, 0.7H) 4.39 - 4.20 (m, 1.6H) 3.89 (t, J = 8.8 Hz, 0.7H) 2.94 - 2.82 (m, 1H) 2.66 - 2.58 (m, 0.3H) 2.46 (dt, J = 14.5,6.1 Hz, 0.7H) 2.18 (d, J = 11.0 Hz, 3H) 1.60 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.55 - 1.51 (m, 3H) ESI-MS m/z 491,493 (MH+)
實施例7 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-(2,4-二氟苯基)乙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例1(5)中，使用(R)-(+)-1-(2,4-二氟苯基)乙基胺鹽酸鹽代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，與實施例1同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.20 (d, J = 5.9 Hz, 1H) 7.98 (d, J = 7.7 Hz, 1H) 7.37 - 7.31 (m, 1H) 6.90 - 6.81 (m, 2H) 6.58 - 6.35 (m, 2H) 5.78 - 5.65 (m, 1H) 5.44 - 5.37 (m, 1H) 5.30 - 5.19 (m, 1H) 4.56 (t, J = 10.1 Hz, 0.7H) 4.38 - 4.23 (m, 1.6H) 3.88 (t, J = 8.8 Hz, 0.7H) 2.94 - 2.83 (m, 1H) 2.66 - 2.57 (m, 0.3H) 2.51 - 2.42 (m, 0.7H) 2.27 (d, J = 9.2 Hz, 3H) 1.61 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.56 - 1.51 (m, 3H) ESI-MS m/z 493 (MH+)
實施例8 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(丙-1-炔-1-基)-N-((S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例1(5)中，使用(S)-2,2,2-三氟-1-苯基乙烷-1-胺代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，與實施例1同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 8.16 (s, 1H) 7.44 (s, 5H) 6.58 - 6.38 (m, 2H) 5.92 - 5.84 (m, 1H) 5.81 - 5.69 (m, 1H) 5.29 - 5.19 (m, 1H) 4.55 (t, J = 10.3 Hz, 0.7H) 4.41 - 4.24 (m, 1.6H) 3.91 (t, J = 8.6 Hz, 0.7H) 2.92 - 2.80 (m, 1H) 2.70 - 2.61 (m, 0.3H) 2.54 - 2.46 (m, 0.7H) 2.35 (d, J = 8.4 Hz, 3H) 1.54 (t, J = 7.3 Hz, 3H) ESI-MS m/z 511 (MH+)
實施例9 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-(2-苯基丙烷-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例1(3)中，使用環丙基乙炔代替1.0 M丙炔之DMF溶液，實施例1(5)中，使用2-苯基丙烷-2-胺代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，與實施例1同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.15 (s, 1H) 8.00 (s, 1H) 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 2H) 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 2H) 7.32 - 7.27 (m, 1H) 6.66 - 6.30 (m, 2H) 5.81 - 5.69 (m, 1H) 5.38 - 5.24 (m, 1H) 4.48 (t, J = 9.9 Hz, 0.7H) 4.42 - 4.29 (m, 1.6H) 4.22 (t, J = 10.4 Hz, 0.7H) 2.77 - 2.68 (m, 1H) 2.67 - 2.60 (m, 0.3H) 2.59 - 2.52 (m, 0.7H) 1.83 (s, 6H) 1.60 - 1.52 (m, 4H) 1.08 - 1.01 (m, 2H) 0.92 - 0.88 (m, 2H) ESI-MS m/z 497 (MH+)
實施例10 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-(2,3-二氟苯基)乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例1(3)中，使用環丙基乙炔代替1.0 M丙炔之DMF溶液，實施例1(5)中，使用(R)-(+)-1-(2,3-二氟苯基)乙基胺代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，與實施例1同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H) 8.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7.15 - 7.05 (m, 3H) 6.58 - 6.36 (m, 2H) 5.80 - 5.68 (m, 1H) 5.49 - 5.42 (m, 1H) 5.34 - 5.24 (m, 1H) 4.52 (t, J = 10.1 Hz, 0.7H) 4.37 - 4.23 (m, 1.6H) 3.92 (t, J = 8.8 Hz, 0.7H) 2.86 - 2.76 (m, 1H) 2.69 - 2.63 (m, 0.3H) 2.52 - 2.46 (m, 0.7H) 1.73 - 1.63 (m, 4H) 1.55 (t, J = 5.3 Hz, 3H) 1.14 - 1.07 (m, 2H) 1.01 - 0.92 (m, 2H) ESI-MS m/z 519 (MH+)
實施例11 實施例11(1) (2S,4R)-4-(4-胺基-6-溴-5-(((R)-1-苯基乙基)胺甲醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 添加參考例1(2)之化合物(1.00 g)、(R)-(+)-1-苯基乙基胺(0.503 g)、二異丙基乙基胺(1.79g)、N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)，繼而添加HATU(1.58 g)並於室溫下整夜攪拌。向反應混合物中添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，將合併之有機層利用水、繼而利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(己烷：丙酮)進行純化，獲得醯胺體(1.53 g)。所獲得之化合物不進一步純化而用於接下來之反應。 向醯胺體(1.53 g)中添加氯仿(15 mL)，冷卻至0℃後，添加N-溴丁二醯亞胺(0.88 g)，於0℃下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)進行純化，獲得目標物(1.39 g)。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.21 (s, 1H) 7.42-7.28 (m, 5H) 6.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 5.36 - 5.29 (m, 1H) 5.20 - 5.07 (m, 1H) 4.30 (t, J = 10.3 Hz, 1H) 4.04 - 3.72 (m, 2H) 3.00 - 2.86 (m, 1H) 2.38 (dt, J = 14.3, 6.0 Hz, 1H) 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.53 - 1.43 (m, 12H) ESI-MS m/z 543, 545 (MH+)
實施例11(2) 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-溴-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 向實施例11(1)之化合物(600 mg)中添加氯仿(3 mL)，冷卻至0℃後，添加三氟乙酸(4.44 g)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，向殘渣中添加乙腈(5 mL)，再次進行減壓濃縮，獲得胺體。所獲得之化合物不進一步純化而用於接下來之反應。 向所獲得之胺體中添加乙腈(3 mL)，冷卻至0℃後，添加丙烯醯氯(99.9 mg)、二異丙基乙基胺(713 mg)，於0℃下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(乙酸乙酯：甲醇)進行純化，獲得目標物(281 mg)。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.42 - 7.36 (m, 4H) 7.32 - 7.28 (m, 1H) 7.00 - 6.94 (m, 1H) 6.57 - 6.33 (m, 2H) 5.76 - 5.66 (m, 1H) 5.36 - 5.29 (m, 1H) 5.14 - 5.08 (m, 1H) 4.71 (t, J = 9.9 Hz, 0.7H) 4.42 - 4.23 (m, 1.6H) 3.83 (t, J = 8.6 Hz, 0.7H) 3.03 - 2.92 (m, 1H) 2.60 - 2.57 (m, 0.3H) 2.44 - 2.40 (m, 0.7H) 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H) 1.56 (dd, J = 11.7, 6.2 Hz, 3H) ESI-MS m/z 497, 499 (MH+)
實施例11(3) 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 添加實施例11(2)之化合物(65 mg)、二氯雙(三苯基膦)鈀(9.2 mg)、碘化銅(I)(5.0 mg)、環丙基乙炔(13.0 mg)、三乙基胺(39.7 mg)、N,N-二甲基甲醯胺(1.3 mL)，將系統內進行氮氣置換後，於70℃下攪拌2.5小時。向反應混合物中添加乙酸乙酯、飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取，將合併之有機層利用水、繼而利用飽和食鹽水洗淨，利用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(氯仿：甲醇)進行純化，獲得目標物(50 mg)。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H) 7.82 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.43 - 7.35 (m, 4H) 7.30 (t, J = 6.8 Hz, 1H) 6.58 - 6.34 (m, 2H) 5.77 - 5.66 (m, 1H) 5.35 - 5.20 (m, 2H) 4.54 (t, J = 10.1 Hz, 0.7H) 4.35 - 4.25 (m, 1.6H) 3.88 (t, J = 8.8 Hz, 0.7H) 2.90 - 2.78 (m, 1H) 2.65 - 2.56 (m, 0.3H) 2.49 - 2.40 (m, 0.7H) 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.56 - 1.45 (m, 4H) 1.03 - 0.91 (m, 2H) 0.84 - 0.69 (m, 2H) ESI-MS m/z 483 (MH+)
實施例12 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例11(3)中，使用3,3-二甲基-1-丁炔代替環丙基乙炔，除此以外，與實施例11同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.22 (d, J = 5.9 Hz, 1H) 7.75 (d, J = 7.7 Hz, 1H) 7.38 (dt, J = 15.5, 7.1 Hz, 4H) 7.31-7.25 (m, 1H) 6.57 - 6.34 (m, 2H) 5.77 - 5.65 (m, 1H) 5.44 - 5.35 (m, 1H) 5.33 - 5.15 (m, 1H) 4.63 (t, J = 10.1 Hz, 0.7H) 4.40 - 4.20 (m, 1.6H) 3.89 (t, J = 8.8 Hz, 0.7H) 2.90 - 2.76 (m, 1H) 2.65 - 2.55 (m, 0.3H) 2.49 - 2.40 (m, 0.7H) 1.85 (s, 1H) 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.55 (d, J = 5.9 Hz, 3H) 1.26 (s, 9H) ESI-MS m/z 499 (MH+)
實施例13 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(3-甲氧基-3-甲基丁-1-炔-1-基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例11(3)中，使用3-甲氧基-3-甲基-1-丁炔代替環丙基乙炔，除此以外，與實施例11同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.17 (s, 1H) 7.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H) 7.43 - 7.35 (m, 4H) 7.30 (d, J = 7.0 Hz, 1H) 6.57 - 6.33 (m, 2H) 5.81 - 5.68 (m, 1H) 5.43 - 5.33 (m, 1H) 5.29 - 5.12 (m, 1H) 4.59 (t, J = 10.1 Hz, 0.7H) 4.38 - 4.22 (m, 1.6H) 3.92 (t, J = 8.6 Hz, 0.7H) 3.30 (s, 3H) 2.86 - 2.72 (m, 1H) 2.70 - 2.60 (m, 1.3H) 2.52 - 2.44 (m, 0.7H) 1.64 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.55 (t, J = 5.5 Hz, 3H) 1.46 (d, J = 2.2 Hz, 6H) ESI-MS m/z 515 (MH+)
實施例14 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(丁-1-炔-1-基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例11(3)中，使用1-三甲基矽烷基-1-丁炔、及氟化四正丁基銨代替環丙基乙炔，除此以外，與實施例11同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.26-8.25 (m, 1H) 7.79 (d, J = 7.3 Hz, 1H) 7.42 - 7.36 (m, 4H) 7.32 - 7.30 (m, 1H) 6.57 - 6.37 (m, 2H) 5.76 - 5.66 (m, 1H) 5.33 - 5.20 (m, 2H) 4.57 (t, J = 10.3 Hz, 0.7H) 4.36 - 4.22 (m, 1.6H) 3.88 (t, J = 8.8 Hz, 0.7H) 2.92 - 2.81 (m, 1H) 2.65 - 2.57 (m, 0.3H) 2.48 - 2.38 (m, 2.7H) 1.63 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.54 - 1.51 (m, 3H) 1.17 - 1.12 (m, 3H) ESI-MS m/z 471 (MH+)
實施例15 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(2-(2-氟苯基)丙烷-2-基)-6-(3-甲基丁-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例11(1)中，使用2-(2-氟苯基)丙烷-2-胺代替(R)-(+)-1-苯基乙基胺，實施例11(3)中，使用3-甲基-1-丁炔代替環丙基乙炔，除此以外，與實施例11同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (CDCl 3) δ: 7.92 (s, 1H) 7.44 (t, J = 7.9 Hz, 1H) 7.30 - 7.23 (m, 1H) 7.14 (t, J = 7.5 Hz, 1H) 7.02 (dd, J = 12.6，8.2 Hz, 1H) 6.58 - 6.35 (m, 2H) 5.80 - 5.69 (m, 1H) 5.33 - 5.16 (m, 1H) 4.58 (t, J = 9.9 Hz, 0.7H) 4.38 - 4.23 (m, 1.6H) 3.91 (t, J = 8.4 Hz, 0.7H) 3.03 - 2.93 (m, 1H) 2.89 - 2.75 (m, 1H) 2.69 - 2.60 (m, 0.3H) 2.53 - 2.43 (m, 0.7H) 1.88 (s, 6H) 1.55 (d, J = 5.1 Hz, 3H) 1.36 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ESI-MS m/z 517 (MH+)
實施例16 實施例16(1) (2R,4S)-4-(苄氧基)-2-((甲苯磺醯氧基)甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 將(2R,4S)-4-(苄氧基)-2-(羥基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(2.0 g)溶解於二氯甲烷(20 mL)，冷卻至0℃後，添加1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(2.2 g)及氯化甲苯磺酸鹽(1.9g)，升溫至室溫並攪拌4小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，利用乙酸乙酯進行萃取。將合併之有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)進行純化，獲得目標物(4.32 g)。 1HNMR (CDCl 3) δ: 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 7H), 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.39 - 3.96 (m, 4H), 3.61 - 3.20 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.27 - 2.02 (m, 2H), 1.48 - 1.31 (m, 9H) ESI-MS m/z 462 (MH +)
實施例16(2) (2S,4S)-4-(苄氧基)-2-乙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 於氮氣氛圍下，使碘化銅(2.04 g)懸浮於二***(12 mL)，冷卻至0℃後，添加1.04 M甲基鋰之二***溶液(0.36 mL)，於0℃下攪拌30分鐘。繼而，添加實施例16(1)之化合物(1.98 g)之二氯甲烷(4.0 mL)溶液，升溫至室溫並攪拌1小時。將反應混合物冷卻至0℃後，添加飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將合併之有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)進行純化，獲得目標物(707 mg)。 1HNMR (CDCl 3) δ 7.42 - 7.25 (m, 5H), 4.66 - 4.40 (m, 2H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.26 (m, 3H), 2.24 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.71 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 1.45 - 1.31 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ESI-MS m/z 306 (MH +)
實施例16(3) (2S,4S)-2-乙基-4-羥基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 使實施例16(2)之化合物(1.06 g)、10%氫氧化鈀碳觸媒(160 mg)懸浮於乙醇(11 mL)及THF(11 mL)後，進行氫氣置換，於室溫下攪拌20小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，利用乙醇洗淨，將濾液進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)進行純化，獲得目標物(709 mg)。 1HNMR (CDCl 3) δ 4.46 - 4.36 (m, 1H), 4.02 - 3.81 (m, 1H), 3.71 - 3.35 (m, 2H), 2.15 - 1.99 (m, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 1.46 - 1.35 (m, 1H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ESI-MS m/z 216 (MH +)
實施例16(4) (2S,4R)-4-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-乙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 將實施例16(3)之化合物(709 mg)及4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.11 g)溶解於THF(7.1 mL)，冷卻至0℃後，添加三苯基膦(1.3 g)及偶氮二羧酸二異丙酯(1.00 mL)，升溫至室溫並攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮後，將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)進行純化，獲得對應之偶合體。所獲得之化合物不進一步純化而用於接下來之反應。向耐壓管中添加所獲得之偶合體、THF(5.4 mL)、及氨水(5.4 mL)，於100℃下攪拌14小時。將反應混合物冷卻至室溫後，注入至水(12.8 mL)中，利用乙酸乙酯進行萃取。將合併之有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(己烷：丙酮)進行純化，獲得目標物(797 mg)。 1HNMR (CDCl 3) δ 8.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.67 (br s, 2H), 5.32 - 5.09 (m, 1H), 4.24 - 4.08 (m, 1H), 3.95 - 3.79 (m, 1H), 3.46 (dd, J = 9.3, 11.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.55 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.59 - 1.51 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H) ESI-MS m/z 458 (MH +)
實施例16(5) (2S,4R)-4-(4-胺基-6-溴-5-(((R)-1-苯基乙基)胺甲醯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-乙基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 使實施例16(4)之化合物(797 mg)、二氯雙(三苯基膦)鈀(25 mg)、(R)-(+)-1-苯基乙基胺(0.55 mL)懸浮於DMF(8.0 mL)後，進行一氧化碳置換，於80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。將合併之有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(己烷：丙酮)進行純化，獲得對應之醯胺體。所獲得之化合物不進一步純化而用於接下來之反應。將所獲得之醯胺體溶解於乙腈(8.2 mL)，冷卻至-10℃後，緩慢地滴加N-溴丁二醯亞胺(457 mg)之乙腈(8.2 mL)溶液，對反應混合物攪拌30分鐘。向反應混合物中添加亞硫酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將合併之有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(己烷：丙酮)進行純化，獲得目標物(650 mg)。 1HNMR (CDCl 3) δ 8.23 (s, 1H), 7.49 - 7.29 (m, 5H), 6.98 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 - 5.28 (m, 1H), 5.24 - 5.04 (m, 1H), 4.38 - 4.22 (m, 1H), 4.07 - 3.68 (m, 1H), 3.19 - 2.83 (m, 1H), 2.43 - 2.29 (m, 1H), 2.25 - 1.67 (m, 3H), 1.66 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.51 (s, 9H), 0.98 (t, J = 7.4 Hz, 3H) ESI-MS m/z 557, 559 (MH +)
實施例16(6) 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-乙基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-溴-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 向實施例16(5)之化合物(650 mg)中添加乙腈(9.7 mL)，冷卻至0℃後，添加碘化鈉(1.05 g)及氯化三甲基矽烷基(0.89 mL)，於0℃下攪拌1小時。向反應混合物中依序添加乙醇(9.7 mL)、異丙基乙基胺(2.0 mL)及丙烯酸酐(0.16 mL)，於0℃下攪拌30分鐘。向反應混合物中添加氨水及水，利用乙酸乙酯進行萃取。將合併之有機層利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(己烷：丙酮)進行純化，獲得目標物(256 mg)。 1HNMR (CDCl 3) δ 8.27-8.16 (m, 1H), 7.47-7.29 (m, 5H), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.61-6.29 (m, 2H), 5.84-5.63 (m, 1H), 5.43-5.26 (m, 1H), 5.22-5.01 (m, 1H), 4.80-3.82 (m, 3H), 3.23-2.92 (m, 1H), 2.58-2.30 (m, 1H), 2.22-1.79 (m, 2H), 1.66 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.07-0.96 (m, 3H) ESI-MS m/z 511, 513(MH +)
實施例16(7) 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-乙基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-苯基乙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 向實施例16(6)之化合物(120 mg)、乙腈(1.2 mL)、三乙基胺(0.10 mL)、PdCl 2(PPh 3) 2(8.2 mg)、碘化銅(I)(0.4 mg)中添加1.0 M丙炔之DMF溶液(0.70 mL)，進行氮氣置換後，於60℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液後，利用乙酸乙酯進行萃取，將合併之有機層利用水、繼而利用飽和食鹽水進行洗淨，並利用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(乙酸乙酯：甲醇)進行純化，獲得目標物(102 mg)。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.26 (s, 1H), 7.79 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 5H), 6.58 - 6.31 (m, 2H), 5.80 - 5.65 (m, 1H), 5.33 - 5.15 (m, 2H), 4.59 - 3.85 (m, 3H), 3.03 - 2.33 (m, 2H), 2.25 - 1.70 (m, 5H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.09 - 0.91 (m, 3H) ESI-MS m/z 471 (MH +)
實施例17 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-乙基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例16(7)中，使用環丙基乙炔代替1.0 M丙炔之DMF溶液，除此以外，與實施例16同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.31 - 8.16 (m, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 5H), 6.64 - 6.32 (m, 2H), 5.82 - 5.67 (m, 1H), 5.39 - 5.17 (m, 2H), 4.67 - 3.81 (m, 3H), 3.02 - 2.80 (m, 1H), 2.62 - 1.71 (m, 3H), 1.65 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.06 - 0.92 (m, 5H), 0.85 - 0.70 (m, 2H) ESI-MS m/z 497 (MH +)
實施例18 7-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-(甲氧基甲基)吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例16(4)中，使用(2R,4S)-4-羥基-2-(甲氧基甲基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯代替實施例16(3)之化合物，實施例16(7)中，使用環丙基乙炔代替1.0 M丙炔之DMF溶液，除此以外，與實施例16同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.29 - 8.22 (m, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.36 - 7.44 (m, 4H), 7.34 - 7.28 (m, 1H), 6.48 - 6.37 (m, 2H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 5.29 - 5.15 (m, 2H), 4.55 - 4.30 (m, 2H), 3.96 - 3.65 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.18 - 3.06 (m, 0.3H), 2.90 - 2.80 (m, 0.3H), 2.64 - 2.58 (m, 0.3H), 2.47 - 2.35 (m, 0.7H), 1.64 (d, 3H，J = 6.9Hz), 1.58 - 1.47 (m, 1H), 1.04 - 0.94 (m, 2H), 0.87 - 0.69 (m, 2H) ESI-MS m/z 513 (MH +)
實施例19 7-((3R,5R)-1-丙烯醯基-5-(乙氧基甲基)吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例16(4)中，使用第三丁基 (2R,4S)-2-(乙氧基甲基)-4-羥基吡咯啶-1-羧醯胺代替實施例16(3)之化合物，實施例16(7)中，使用環丙基乙炔代替1.0 M丙炔之DMF溶液，除此以外，與實施例16同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.28 - 8.18 (m, 1H), 7.84 (br d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 5H), 6.82 - 6.35 (m, 2H), 5.79 - 5.68 (m, 1H), 5.40 - 5.14 (m, 2H), 4.63 - 3.53 (m, 7H), 3.20 - 2.79 (m, 1H), 2.69 - 2.40 (m, 1H), 1.67 - 1.63 (m, 3H), 1.59 - 1.47 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.05 - 0.92 (m, 2H), 0.87 - 0.72 (m, 2H) ESI-MS m/z 527(MH +)
比較例1 4-胺基-N-(4-(甲氧基甲基)苯基)-7-(1-甲基環丙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 藉由國際公開第2017/146116號之實施例95中所記載之方法，獲得標題化合物。 ESI-MS m/z 390 (MH+)
比較例2 1-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(4-(2-(二甲基胺基)-2-側氧基乙基)-2,3-二甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-羧醯胺 藉由國際公開第2017/038838號之實施例79中所記載之方法，獲得標題化合物。 ESI-MS m/z 505 (MH+)
比較例3 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(環己基甲基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例1(5)中，使用環己基甲烷胺代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，與實施例1同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (DMSO-d6) δ: 8.68 - 8.31 (m, 1H) 8.20 - 8.10 (m, 1H) 8.09 - 7.97 (m, 1H) 7.59 - 7.20 (m, 1H) 6.74 - 6.49 (m, 1H) 6.25 - 6.09 (m, 1H) 5.78 - 5.60 (m, 1H) 5.40 - 5.20 (m, 1H) 4.44 - 4.29 (m, 1H) 4.23 - 3.92 (m, 2H) 3.25 - 3.12 (m, 2H) 2.76 - 2.40 (m, 2H) 2.25 (s, 3H) 1.81 - 1.45 (m, 5H) 1.43 - 1.34 (m, 3H) 1.30 - 0.90 (m, 6H) ESI-MS m/z 449 (MH+)
比較例4 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-(2-甲基苄基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例1(5)中，使用鄰甲苯基甲烷胺代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，與實施例1同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (DMSO-d6) δ: 8.37 - 8.27 (m, 1H) 8.19 - 8.09 (m, 1H) 7.39 - 7.30 (m, 1H) 7.26 - 7.11 (m, 4H) 6.68 - 6.48 (m, 1H) 6.24 - 6.07 (m, 1H) 5.80 - 5.60 (m, 1H) 5.36-5.17 (m, 1H) 4.52 (d, J = 5.7 Hz, 2H) 4.42 - 4.28 (m, 1H) 4.22 - 3.92 (m, 2H) 2.73 - 2.42 (m, 2H) 2.33 (s, 3H) 2.02 (s, 3H) 1.43 - 1.32 (m, 3H) ESI-MS m/z 457 (MH+)
比較例5 7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-甲基-N-((R)-1-苯基乙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 實施例1(5)中，使用(R)-N-甲基-1-苯基乙烷-1-胺代替(R)-1-(3,5-二氟苯基)乙烷-1-胺，除此以外，與實施例1同樣地獲得標題化合物。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.23 (d, J = 5.9 Hz, 1H) 7.50 - 7.28 (m, 4H) 7.09 - 6.88 (m, 1H) 6.57 - 6.34 (m, 2H) 5.79 - 5.64 (m, 1H) 5.22 (t, J = 9.3 Hz, 1H) 4.48 (t, J = 9.7 Hz, 0.6H) 4.39 - 4.20 (m, 1.9H) 3.90 (t, J = 8.6 Hz, 0.5H) 2.85 (s, 4H) 2.66 - 2.63 (m, 0.4H) 2.51 - 2.44 (m, 0.6H) 2.07 (s, 2H) 1.66 (d, J = 4.8 Hz, 3H) 1.52 (d, J = 5.9 Hz, 3H) ESI-MS m/z 471 (MH+)
比較例6(1) (2S,4R)-4-(4-胺基-5-(((R)-1-苯基乙基)胺甲醯基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)-2-甲基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯 向實施例11(1)(230 mg)、乙腈(4.6 mL)、三乙基胺(0.29 mL)、PdCl 2(PPh 3) 2(5.9 mg)、碘化銅(I)(1.6 mg)中添加1.0 M丙炔之DMF溶液(2.1 mL)，進行氮氣置換後，於70℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液後，利用乙酸乙酯進行萃取，將合併之有機層利用水、繼而利用飽和食鹽水洗淨，並利用無水硫酸鈉乾燥後，進行減壓濃縮。將所獲得之殘渣利用矽膠層析法(己烷：乙酸乙酯)進行純化，獲得目標物(193 mg)。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.23 (s, 1H) 7.79 (d, J = 6.8 Hz, 1H)7.46 - 7.27 (m, 5H) 5.40 - 5.17 (m, 2H) 4.28 - 3.64 (m, 3H) 2.85 - 2.68 (m, 1H) 2.46 - 2.36 (m, 1H) 2.15 - 1.97 (m, 3H) 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3H) 1.56 - 1.32 (m, 12H) ESI-MS m/z 503 (MH+)
比較例6(2) 4-胺基-7-((3R,5S)-5-甲基吡咯啶-3-基)-N-((R)-1-苯基乙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺鹽酸鹽 向比較例6(1)(530 mg)中添加4 M鹽酸之1,4-二㗁烷溶液(5 mL)，於室溫下攪拌2小時。將反應混合物進行減壓濃縮，獲得目標物(420 mg)。 ESI-MS m/z 403 (MH+)
比較例6(3) 4-胺基-7-((3R,5S)-1-((E)-丁-2-烯醯基)-5-甲基吡咯啶-3-基)-N-((R)-1-苯基乙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 向比較例6(2)(18 mg)中添加乙腈(0.5 mL)，冷卻至0℃後，添加丙烯醯氯(0.004 mL)、二異丙基乙基胺(0.036 mL)，於0℃下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮，利用逆相分取HPLC(high performance liquid chromatography，高效液相層析法)(水：乙腈(0.1%甲酸))進行純化，獲得目標物(8.7 mg)。 1HNMR (CDCl 3) δ: 8.31 (s, 1H) 8.14 (d, J = 6.2 Hz, 1H)7.77 (d, J = 7.0 Hz, 1H) 7.39 - 7.36 (m, 4H) 7.33 - 7.31 (m, 1H) 7.03 - 6.90 (m, 1H) 6.06 (dd, J = 14.3 Hz, 1H) 5.28 - 5.17 (m, 2H) 4.48 (t, J = 10.1 Hz, 1H) 4.35 - 4.20 (m, 2H) 3.88 (t, 8.8 Hz, 1H) 2.84 - 2.76 (m, 1H) 2.64 - 2.40 (m, 1H) 2.05 (d, J = 10.6 Hz, 3H) 1.92 (d, J = 6.6 Hz, 1H) 1.85 (d, J = 7.0 Hz, 2H) 1.62 (d, J = 7.0 Hz, 3H) 1.55 (dd, J = 9.0, 5.7 Hz, 3H) ESI-MS m/z 471 (MH+)
以下示出上述實施例及比較例中所合成之化合物。 [表1]
實施例編號 結構式 實施例編號 結構式
1
Figure 02_image025
 2
Figure 02_image027
3
Figure 02_image029
 4
Figure 02_image031
5
Figure 02_image033
 6
Figure 02_image035
7
Figure 02_image037
 8
Figure 02_image039
9
Figure 02_image041
 10
Figure 02_image043
11
Figure 02_image045
 12
Figure 02_image047
13
Figure 02_image049
 14
Figure 02_image051
15
Figure 02_image053
 16
Figure 02_image055
17
Figure 02_image057
 18
Figure 02_image059
19
Figure 02_image061
      
[表2]
比較例編號 結構式 比較例編號 結構式
1
Figure 02_image063
 2
Figure 02_image065
3
Figure 02_image067
 4
Figure 02_image069
5
Figure 02_image071
 6
Figure 02_image073
試驗例 1 HER2 磷酸化活性抑制作用 ( 活體外 (in vitro)) 之測定於化合物於活體外對於HER2磷酸化活性之抑制活性測定法的條件設定中，基於使用與珀金埃爾默公司之ProfilerPro Peptide 22相同序列(5-FAM-EEPLYWSFPAKKK-CONH 2)之肽作為基質的HER2激酶反應之報告(Xie H et al., PLoS One.2011; 6 (7): e21487)，將ProfilerPro Peptide 22用於基質。使用於試驗之純化重組人HER2蛋白質係自Carna Biosciences公司購入。於化合物之抑制活性測定中，首先，將本發明之嘧啶化合物利用二甲基亞碸(DMSO)進行連續稀釋。繼而，於激酶反應用緩衝液(13.5 mM 三羥甲基胺基甲烷(pH值7.5)、2 mM 二硫蘇糖醇、0.009% Tween20)中加入HER2蛋白質、基質肽(最終濃度為1 μM)、氯化錳(終濃度為10 mM)、ATP(終濃度為5 μM)、及本發明之嘧啶化合物之DMSO溶液(DMSO之終濃度為5%)，於25℃下培養30分鐘，進行激酶反應。向其中加入EDTA以使終濃度成為30 mM，藉此使反應終止。最後，利用LabChip(註冊商標)EZ Reader II(珀金埃爾默公司)，藉由微流路毛細管電泳將未磷酸化之基質肽(S)與已磷酸化之肽(P)分離並進行檢測。由S及P各自之波峰高度求出磷酸化反應量，將能夠抑制磷酸化反應50%之化合物濃度定義為IC50值(nM)並示於以下之表3。
試驗例 2 外顯子 20 ***突變型 HER2(HER2ex20insYVMA) 磷酸化活性抑制作用 ( 活體外 ) 之測定於化合物於活體外對於外顯子20***突變型HER2磷酸化活性之抑制活性測定法的條件設定中，與HER2同樣地，將ProfilerPro Peptide 22用於基質。使用於試驗之純化重組人外顯子20***突變型HER2(A775_G776insYVMA)蛋白質係自SignalChem公司購入。於化合物之抑制活性測定中，首先，將本發明之嘧啶化合物利用二甲基亞碸(DMSO)進行連續稀釋。繼而，於激酶反應用緩衝液(13.5 mM 三羥甲基胺基甲烷(pH值7.5)、2 mM 二硫蘇糖醇、0.009% Tween20)中加入外顯子20***突變型HER2蛋白質及本發明之嘧啶化合物DMSO溶液(DMSO之終濃度為5%)，於25℃下預培養30分鐘。其後，加入基質肽(終濃度為1 μM)、氯化錳(終濃度為25 mM)、氯化鎂(終濃度為20 mM)、ATP(終濃度為200 μM)，於25℃下培養220分鐘，進行激酶反應。向其中加入EDTA以使終濃度成為30 mM，藉此使反應終止。最後，利用LabChip(註冊商標)EZ Reader II(珀金埃爾默公司)，藉由微流路毛細管電泳將未經磷酸化之基質肽(S)與經磷酸化之肽(P)分離並進行檢測。由S及P各自之波峰高度求出磷酸化反應量，將能夠抑制磷酸化反應50%之化合物濃度定義為IC50值(nM)並示於以下之表3。
[表3]
實施例編號 HER2抑制活性 IC50值(nM) HER2ex20insYVMA抑制活性 IC50值(nM)
1 2.7 0.34
2 2.5 ＜0.30
3 5.8 ＜0.30
4 3.9 0.37
5 7.7 0.38
6 2.8 ＜0.30
7 4.9 0.39
8 10 ＜0.30
9 5.6 0.32
10 2.2 ＜0.30
11 3.2 ＜0.30
12 3.4 0.39
13 5.2 0.44
14 2.2 ＜0.30
15 4.6 0.42
16 3.3 0.44
17 2.9 0.54
18 2.3 ＜0.30
19 4.4 1.1
比較例1 ＞10000 ＞10000
比較例2 19 4.4
比較例3 630 380
比較例4 54 11
比較例5 130 14
比較例6 390 ＞10000
根據以上結果可知，本發明之嘧啶化合物具有HER2磷酸化之優異抑制活性及對於外顯子20***突變型HER2磷酸化之優異抑制活性。
試驗例 3 對 HER2 表現細胞株之增殖抑制活性之測定使作為HER2過度表現人類乳癌細胞株之SK-BR-3細胞於包含10%胎牛血清之McCoy's 5a培養基(Life Technologies公司製造)中懸浮。將細胞懸浮液接種至384孔平底微量板之各孔中，於含有5%二氧化碳之培養器中在37℃下培養1天。使本發明之嘧啶化合物溶解於DMSO中，使用DMSO對化合物進行稀釋以成為終濃度之500倍濃度。利用使用於細胞之懸浮之培養基對化合物之DMSO溶液進行稀釋，將其以DMSO之最終濃度成為0.2%之方式加入細胞之培養板之各孔中，於含有5%二氧化碳之培養器中在37℃下進一步培養3天。使用CellTiter-Glo2.0(Promega公司製造)進行於化合物存在下培養3天後之細胞計數，根據以下式算出增殖抑制率。將能夠抑制增殖50%之化合物濃度定義為IC50(nM)。 增殖抑制率(%)＝(C－T)/(C)×100 T：添加有受驗化合物之孔之發光強度 C：未添加受驗化合物之孔之發光強度 將結果示於以下之表4。
試驗例 4 對外顯子 20 ***突變型 HER2 表現細胞株之增殖抑制活性之測定關於對於外顯子20***突變型HER2之增殖抑制活性，使用導入有人類外顯子20***突變型HER2基因之小鼠B淋巴前驅細胞株即Ba/F3細胞來進行。Ba/F3細胞係於包含10%胎牛血清(FBS)、100 U/mL 青黴素、100 μg/mL 鏈黴素(賽默飛世爾科技)及1 ng/mL 小鼠介白素-3(mIL-3)(CST)之RPMI-1640培養基(賽默飛世爾科技)中進行維持，並利用Amaxa(註冊商標)Cell Line Nucleofector(註冊商標)套組V，藉由電穿孔法導入組入有人類外顯子20***突變型HER2基因(A775_G776insYVMA(HER2ex20insYVMA))、內部核糖體結合序列(IRES)及Kusabira-Orange基因的pCDNA3.1-hyg(+)載體。由潮黴素B(Nacalai Tesque)選擇出之表現出外顯子20***突變型HER2之Ba/F3細胞(Ba/F3-HER2insYVMA)顯示mIL-3非依賴性增殖。 評價細胞增殖抑制活性時，使Ba/F3-HER2insYVMA細胞於包含10% FBS、100 U/mL 青黴素、100 μg/mL 鏈黴素之RPMI-1640培養基中懸浮，將細胞懸浮液接種至96孔平底微量板之各孔中，於含有5%二氧化碳之培養器中在37℃下培養1天。使本發明之嘧啶化合物溶解於DMSO中，使用DMSO或使用於細胞之懸浮之培養基進行稀釋，將其以DMSO之最終濃度成為0.2%之方式加入細胞之培養板之各孔中，於含有5%二氧化碳之培養器中在37℃下進一步培養3天。於化合物存在下培養3天後之細胞計數係使用CellTiter-Glo(Promega公司製造)進行，並根據以下式算出增殖抑制率。將可抑制增殖50%之化合物濃度定義為IC50(nM)。 增殖抑制率(%)＝(C－T)/(C)×100 T：添加有受驗化合物之孔之發光強度 C：未添加受驗化合物之孔之發光強度 將結果示於以下之表4。
[表4]
實施例編號 SK-BR-3細胞增殖抑制活性IC50值(nM) HER2ex20insYVMA細胞增殖抑制活性IC50值(nM)
1 9.3 17
2 2.8 12
3 4.5 25
4 5.6 20
5 4.0 14
6 10 28
7 12 40
8 14 26
9 4.2 24
10 13 29
11 6.6 29
12 17 43
13 14 23
14 8.1 27
15 7.0 40
16 1.4 9.7
17 4.0 20
18 3.4 14
19 17 50
比較例1 ＞10000 ＞10000
比較例2 25 1900
比較例3 4300 3400
比較例4 340 900
比較例5 400 1300
比較例6 3000 4100
根據以上結果可知，本發明之嘧啶化合物組於HER2表現細胞株(SK-BR-3)及外顯子20***突變型HER2表現細胞株(Ba/F3-HER2insYVMA)中亦具有優異之細胞增殖抑制活性。
試驗例 5 對 HER2 表現細胞株 (NCI-N87) 之增殖抑制活性之測定使HER2過度表現人類胃癌細胞株即NCI-N87細胞(美國菌種中心，Cat No.ATCC(註冊商標)CRL-5822)於包含10%胎牛血清之RPMI1640培養基(富士膠片和光純藥股份有限公司)中懸浮。繼而，將細胞懸浮液接種至96孔平底微量板之各孔中，於含有5%二氧化碳之培養器中在37℃下培養1天。使本發明之嘧啶化合物溶解於DMSO中，使用DMSO對受驗化合物進行稀釋以成為終濃度之1000倍濃度。將受驗化合物之DMSO溶液利用使用於細胞之懸浮之培養基進行稀釋，將其以DMSO之最終濃度成為0.1%之方式加入細胞之培養板之各孔中。關於對照用孔，將DMSO利用使用於細胞之懸浮之培養基進行稀釋，將其以DMSO之最終濃度成為0.1%之方式加入細胞之培養板之各孔中。添加藥液後，於含有5%二氧化碳之培養器中在37℃下進一步培養3天。於化合物存在下培養3天後之細胞計數係使用CellTiter-Glo2.0(Promega公司製造)，並依據Promega公司推薦之操作說明來進行。根據以下式算出增殖抑制率，將可抑制50%增殖之受驗化合物之濃度定義為IC50值(nM)。 增殖抑制率(%)＝(C－T)/C×100 T：添加有受驗化合物之孔之發光強度 C：未添加受驗化合物之孔之發光強度 將結果示於以下之表5。
[表5]
實施例編號 NCI-N87細胞增殖抑制活性IC50值(nM)
1 10.7
2 3.0
3 4.7
4 5.6
5 7.0
6 8.5
7 11.1
8 9.7
9 6.2
10 10.5
11 9.9
12 15.0
13 11.7
14 9.1
15 11.6
16 0.9
17 2.2
18 2.6
19 7.9
根據以上結果可知，本發明之嘧啶化合物即便於HER2過度表現細胞株(NCI-N87)中亦具有優異之細胞增殖抑制活性。
試驗例 6 對野生型及突變型 EGFR 之磷酸化活性抑制作用 ( 活體外 ) 之測定化合物對野生型及突變型EGFR之活體外之抑制活性測定係委託Carna Biosciences股份有限公司來實施(Kinase Profiling Book, https://www.carnabio.com/japanese/product/search.cgi？mode＝profiling)。
具體而言，首先，利用二甲基亞碸(DMSO)將本發明之嘧啶化合物連續稀釋。繼而，向激酶反應用緩衝液(20 mM HEPES(hydroxyethyl piperazine ethane sulfonic acid，羥乙基哌𠯤乙磺酸)(pH值7.5)、1 mM 二硫蘇糖醇、0.01% Triton X-100)中添加EGFR蛋白質、基質肽(Srctide，終濃度為1 μM)、氯化鎂(終濃度為5 mM)、氯化錳(終濃度為1 mM)、ATP(終濃度為各EGFR之Km附近)、及本發明之嘧啶化合物之DMSO溶液(DMSO之終濃度為1%)，於室溫下培養1小時而進行激酶反應。向其中添加終止緩衝液(Termination Buffer)，使激酶反應停止。最後，使用LabChip TMEZ Reader II(珀金埃爾默公司)，藉由微流路毛細管電泳將未經磷酸化之基質肽(S)與經磷酸化之肽(P)分離並進行檢測。由S及P各自之波峰之高度求出磷酸化反應量，將能夠將磷酸化反應抑制50%之化合物濃度定義為IC50值(nM)，並示於以下之表。 再者，作為本發明之嘧啶化合物，使用實施例11之化合物(實施例化合物11)。
[表6]
   IC50(nmol/L)
激酶 實施例化合物11
EGFR 0.47
EGFR[d746-750] 0.25
EGFR[d746-750/T790M] 6.8
EGFR[L858R] 0.36
EGFR[T790M/L858R] 6.6
EGFR[D770_N771insNPG] 0.55
根據以上結果可知，本發明之嘧啶化合物對野生型及突變型EGFR具有優異之抑制活性。
試驗例 7 對 EGFR 過度表現細胞株及外顯子 20 ***突變型 EGFR 表現細胞株之增殖抑制活性之測定對EGFR過度表現細胞株及外顯子20***突變型EGFR表現細胞株之增殖抑制活性係使用如下細胞來評價，即，作為EGFR過度表現人乳癌細胞株之MDA-MB-468細胞(ATCC)、作為L858R及T790M突變型EGFR陽性人肺癌細胞之NCI-H1975細胞(ATCC)、對作為人正常乳腺細胞之MCF10A細胞導入EGFR基因(WT、D769_N770insASV突變型、D770_N771insSVD突變型、H773_V774insNPH突變型)而成之細胞即MCF10A_EGFR細胞、MCF10A_EGFR/V769_D770insASV細胞、MCF10A_EGFR/D770_N771insSVD細胞、MCF10A_EGFR / H773_V774insNPH細胞(公立大學法人福島縣立醫科大學)。
MDA-MB-468細胞係懸浮於包含經滅活之10%胎牛血清之Leibovitz's L-15培養基中。NCI-H1975細胞係懸浮於包含經滅活之10%胎牛血清之RPMI-1640培養基中。MCF10A_EGFR細胞、MCF10A_EGFR/V769_D770insASV細胞、MCF10A_EGFR / D770_N771insSVD細胞、MCF10A_EGFR/H773_V774insNPH細胞係懸浮於包含終濃度為10 μg/mL之胰島素、終濃度為500 ng/mL之氫皮質酮、終濃度為5 μmol/L之毛喉素、及經滅活之5%馬血清之DMEM/Ham's F-12培養基(含有L-麩醯胺、酚紅、HEPES、丙酮酸鈉)。將細胞懸浮液以每孔之細胞數成為500個之方式播種於96孔平底盤之各孔，MDA-MB-468細胞係利用不含二氧化碳之培養器，其他細胞係利用含有5%二氧化碳之培養器，以37℃培養1天。關於本發明之嘧啶化合物，利用DMSO製備成1 mM後，利用培養基稀釋成1/200而製備5 μM溶液。其後，利用用於細胞之懸浮之培養基稀釋本發明之嘧啶化合物之DMSO溶液，以受驗化合物之最高濃度之終濃度成為1000 nM之方式進行添加，MDA-MB-468細胞係利用不含二氧化碳之培養器，其他細胞係利用含有5%二氧化碳之培養器，以37℃進而培養3天。
培養開始時(day0)及培養後(day3)之細胞數之計測係使用CellTiter-Glo(註冊商標)2.0Reagent(Promega)，基於製造商推薦之操作說明進行。根據以下之式算出增殖抑制率，求出抑制50%之受驗化合物之濃度(GI50(nM))。將結果示於表7。再者，作為本發明之嘧啶化合物，使用實施例2、11、12之化合物(實施例化合物2、11、12)。
1)T day3≧C day0之情形 增殖率(%)＝(T day3－C day0)/(C day3－C day0)×100 T：添加有受驗化合物之孔之發光強度 C：未添加受驗化合物之孔之發光強度 day0：添加受驗化合物之日 day3：評價日
2)T day3＜C day0之情形 增殖率(%)＝(T day3－C day0)/(C day0)×100 T：添加有受驗化合物之孔之發光強度 C：未添加受驗化合物之孔之發光強度 day0：添加受驗化合物之日 day3：評價日
[表7]
   細胞增殖抑制活性GI50值(nM)
   MDA-MB-468 NCI-H1975 MCF10A_E GFR細胞(EGFR-WT) MCF10A_E GFR/V769_D770insASV 細胞 MCF10A_E GFR/D770_N771insSVD 細胞 MCF10A_E GFR/H773_V774insNPH 細胞
實施例化合物2 81 77 55 6.7 8.2 16
實施例化合物11 99 87 81 7.3 10 18
實施例化合物12 221 153 206 24 27 50
根據以上結果可知，本發明之嘧啶化合物組對於作為野生型EGFR過度表現株之MDA-MB-468細胞、將野生型EGFR進行基因轉殖並使之表現之MCF10A_EGFR細胞、作為L858R及T790M突變型EGFR陽性細胞之NCI-H1975細胞、外顯子20***突變型EGFR表現細胞株(MCF10A_EGFR/V769_D770insASV細胞、MCF10A_EGFR/ D770_N771insSVD細胞、MCF10A_EGFR/H773_V774insNPH細胞)均具有優異之細胞增殖抑制活性。
試驗例 8 對外顯子 20 ***突變型 EGFR 表現細胞株之增殖抑制活性之測定對外顯子20***突變型EGFR之增殖抑制活性係使用如下細胞來評價，即，使用NCI-H1975細胞藉由基因修飾使D770_N771insSVD突變型EGFR表現且剔除了內在性EGFR(T790M/L858R)之H1975-EGFRinsSVD細胞、及來自V769_D770insASV突變型EGFR陽性人肺癌患者之腫瘤即LXF 2478細胞(Charles river)。
H1975-EGFRinsSVD細胞係藉由序列選擇如下細胞，該細胞係將於NCI-H1975細胞編碼有D770_N771insSVD(insSVD)之PB-CMV-MCS-EF1-RFP＋Puro載體與Super PiggyBacTransposase表現載體一起藉由基於Amaxa(註冊商標) Cell Line Nucleofector(註冊商標) Kit R之電穿孔法導入後，利用嘌呤黴素(SIGMA)進行選擇，然後藉由基於Amaxa(註冊商標) Cell Line Nucleofector(註冊商標) Kit R之電穿孔法導入XTN(註冊商標) TALENs Site-Specific Nucleases(Transposagen)，並剔除了內在性EGFR(T790M/L858R)。
評價細胞增殖抑制效果時，使各細胞於RPMI-1640培養基中懸浮。將細胞懸浮液以每孔之細胞數成為3,000個之方式播種於96孔平底盤之各孔，於含有5%二氧化碳之培養器中以37℃培養1天。關於本發明之實施例1～15中所獲得之嘧啶化合物(實施例化合物1～15)及比較例1、2中所獲得之化合物(比較例化合物1～2)，利用DMSO溶解成1 mM後，以受驗化合物之最高濃度之終濃度成為1000 nM、公比成為3之方式，使用Tecan D300e數位分注器(Tecan)進行添加，於含有5%二氧化碳之培養器中以37℃培養3天。培養開始時(day0)及培養後(day3)之細胞數之計測係使用CellTiter-Glo(註冊商標)2.0Reagent(Promega)，基於製造商推薦之操作說明進行。藉由以下之式算出增殖抑制率，求出抑制50%之受驗化合物之濃度(GI50(nM))。將結果示於表8。
1)T day3≧C day0之情形 增殖率(%)＝(T day3－C day0)/(C day3－C day0)×100 T：添加有受驗化合物之孔之發光強度 C：未添加受驗化合物之孔之發光強度 day0：添加受驗化合物之日 day3：評價日
2)T day3＜C day0之情形 增殖率(%)＝(T day3－C day0)/(C day0)×100 T：添加有受驗化合物之孔之發光強度 C：未添加受驗化合物之孔之發光強度 day0：添加受驗化合物之日 day3：評價日
[表8]
   細胞增殖抑制活性G150值(nM)
H1975-EGFRinsSVD 細胞 LXF 2478細胞
實施例化合物1 44 29
實施例化合物2 9.5 11
實施例化合物3 77 24
實施例化合物4 13 15
實施例化合物5 33 24
實施例化合物6 29 29
實施例化合物7 33 33
實施例化合物8 25 26
實施例化合物9 65 34
實施例化合物10 39 40
實施例化合物11 17 19
實施例化合物12 52 48
實施例化合物13 48 46
實施例化合物14 30 27
實施例化合物15 101 58
比較例1 ＞1000 ＞1000
比較例2 ＞1000 ＞1000
根據以上結果可知，本發明之嘧啶化合物組於外顯子20***突變型EGFR表現細胞株(H1975-EGFRinsSVD及LXF 2478)亦具有優異之細胞增殖抑制活性。
試驗例 9 經口吸收性之評價將本發明之嘧啶化合物懸浮或溶解於0.5%HPMC水溶液、0.1 N鹽酸，對BALB/cA小鼠(CLEA Japan股份有限公司)以50 mg/kg/day之劑量進行經口投予。經口投予後，於0.5、1、2、4及6小時後自面靜脈經時採血而獲得血漿。藉由LC-MS/MS(liquid chromatography-tandem mass spectrometry，液相層析-串聯質譜法)測定所獲得之血漿中之化合物濃度，進行經口吸收性之評價。 結果如以下之表9所示。
[表9]
實施例編號 AUC 0-6 hr (μM/hr) 實施例編號 AUC 0-6 hr (μM/hr)
1 50 2 15
3 24 4 12
5 20 6 17
7 15 8 15
9 51 10 50
11 31 12 36
13 18 14 27
15 34 16 15
17 21 18 15
19 6.1 比較例2 1.5
根據以上結果顯示，本發明之嘧啶化合物被觀察到充分之血漿中濃度，顯示出良好之經口吸收性。與此相對，比較例2之經口吸收性較本發明之嘧啶化合物減弱了4倍以上。
試驗例 10 腦移行性之評價將本發明之嘧啶化合物懸浮或溶解於0.5%HPMC水溶液、0.1 N鹽酸，對BALB/cA小鼠(CLEA Japan股份有限公司)以50 mg/kg/day之劑量進行經口投予。經口投予後，於0.5小時後自面靜脈採血，然後摘除全腦而獲得血漿及腦樣品。向所獲得之腦樣品中添加3倍量之水後，使用超音波均質機進行均質化，獲得腦勻漿。藉由LC-MS/MS測定所獲得之血漿中及腦勻漿中之化合物濃度，根據腦/血漿中化合物濃度評價腦移行性。 結果如以下之表10所示。
[表10]
實施例 編號 血漿中化合物濃度 (μM) 腦中 化合物濃度 (μM) Kp值 (腦/血漿中化合物濃度)
1 9.1 1.4 0.15
2 6.6 1.8 0.27
3 11 1.4 0.13
4 8.3 2.8 0.34
5 15 2.2 0.15
6 7.5 1.3 0.17
7 7.9 1.1 0.14
8 9.9 3.3 0.33
9 13 2.4 0.18
10 13 2.4 0.18
11 12 2.7 0.23
12 11 3.2 0.29
13 13 2.8 0.22
14 9.9 2.1 0.21
15 8.1 1.2 0.15
16 12 4.4 0.35
17 17 6.5 0.39
18 7.7 1.6 0.22
19 4.9 0.7 0.14
比較例2 1.6 0.008 0.005
根據以上結果，本發明之嘧啶化合物之腦/血漿中化合物濃度(Kp值)高於比較例2，顯示出良好之腦移行性。又，比較例2之腦中化合物濃度較本發明之嘧啶化合物減弱了80倍以上。
試驗例 11 螢光素酶基因轉殖 HER2 表現細胞株 (NCI-N87-luc) 對於腦直接移植模型之抗腫瘤效果確認試驗 ( 活體內 )關於腦直接移植模型之受驗化合物之抗腫瘤效果，使用於自美國菌種中心購入之人類胃癌腫瘤細胞即於NCI-N87中導入有螢光素酶基因之NCI-N87-Luc。NCI-N87-Luc係在5% CO2培養箱中，於包含10%胎牛血清(FBS)之RPMI-1640(含有4.5 g/L 葡萄糖、10 mM HEPES及1 mM丙酮酸鈉)(富士膠片和光純藥股份有限公司)培養基中以37℃培養細胞株。 使NCI-N87-Luc細胞於PBS中以6.25×10 7個細胞/mL之濃度再懸浮。 使用小鼠用耳棒，將約6～7週齡之裸小鼠(BALB/cAJcl-nu/nu，CLEA Japan股份有限公司)固定於腦定位固定裝置，利用酒精棉將腦上部之皮膚消毒後，利用手術刀切開。 使用微型鑽孔器，於頭蓋骨上開孔，並使用針、操縱器、注射泵，將細胞懸浮液4 μL於0.8 μL/min之條件下移植至腦內。 關於腦內腫瘤量之標準，於移植約3週後針對全部存活例，使用IVIS(PerkinElmer, Inc.，型號：Lumina II)來測定總通量(光子/秒)。根據其結果，使用MiSTAT(Ver.2.00)之分組程式，以每組各6隻之方式分配動物。 受驗化合物係以1天1次之方式自分組第二天開始持續經口投予21天(Day1-21)。 判斷有無效果時，使用將判定日(Day22)之總通量進行對數變換(Log10)後所得之值。實施例2(Example 2)、及實施例11(Example 11)係以25 mg/kg/day之劑量投予，實施例12(Example 12)係以50 mg/kg/day之劑量投予。 縱軸設定為各組之將平均總通量進行對數變換(Log10)後所得之值，橫軸設定為移植後之天數(Day)而製作曲線圖，觀察藥劑投予期間中之總通量之經時推移。 作為受驗化合物，使用實施例2、實施例11、及實施例12之化合物，作為對照(Control)，使用0.1 N HCl、0.5%HPMC水溶液。
將結果示於以下之圖1至圖6中。利用鄧奈特檢驗或司徒頓t檢驗，對各組之將Day22之總通量進行對數變換(Log10)後所得之值進行分析，結果示出，受驗化合物組與對照組相比，在統計學上顯著(顯著水準兩側5%)較低(圖1：使用實施例2之化合物、P＝0.0077；圖2：使用實施例11之化合物、P＝0.0007；圖3：使用實施例12之化合物、P＝0.0012)。又，於測定體重時，使用動物用電子天秤。藉由下述式，根據第n天之體重(BWn)算出第n天體重變化率(Body Weight Change；BWCn)。 BWCn(%)＝[(第n天之體重)－(分組日之體重)]/(分組日之體重)×100 根據該試驗結果可知，本發明之嘧啶化合物對於移植至裸小鼠腦內之HER2過度表現細胞株(NCI-N87-luc)具有優異之抗腫瘤效果。又，投予有實施例2(Example 2)、實施例11(Example 11)之小鼠在全部個體中均未發現-20%以上之體重減少，因此可知沒有嚴重副作用(圖4～圖6)。
試驗例 12 對 H1975-EGFRinsSVD 細胞株之皮下移植模型之抗腫瘤效果確認試驗 ( 活體內 )H1975-EGFRinsSVD細胞株係於包含經滅活之10%胎牛血清(FBS)之RPMI-1640(含有4.5 g/L 葡萄糖、10 mM HEPES及1 mM丙酮酸鈉)(富士膠片和光純藥股份有限公司)培養基中，於5%CO 2培養箱中以37℃培養細胞株。
使H1975-EGFRinsSVD細胞以8×10 7個細胞/mL之濃度再懸浮於PBS(phosphate buffered saline，磷酸鹽緩衝鹽溶液)中。使用1 mL結核菌素用注射器及25 G之注射針，向6週齡之裸小鼠(BALB/cAJcl-nu/nu，CLEA Japan股份有限公司)之右側胸部之皮下以8×10 6個細胞/0.1 mL為單位移植細胞懸浮液。
於腫瘤生長之裸小鼠之腫瘤體積成為100-200 mm 3左右之時點，以各組之腫瘤體積之平均變均勻之方式藉由分層隨機分配而每組分配6隻。
作為受驗化合物，使用實施例2、11、12(Example 2、11、12)，作為對照(Control)，使用0.5%HPMC水溶液。實施例2、11及12(Example 2、11及12)分別以25 mg/kg/day、25 mg/kg/day及50 mg/kg/day之劑量進行經口投予。
受驗化合物或對照係按照1天1次，自分組第二天起持續經口投予14天(Day1-14)。
為了將投予各受驗化合物時之腫瘤之經時性增殖推移進行比較，經時性地以每週兩次之頻度測定腫瘤體積(Tumor volume，以下亦稱為「TV」)。又，體重之測定使用動物用電子天平。體重變化率(Body Weight Change)以下亦稱為「BWC」。根據第n天之體重(BWn)藉由下述式算出第n天之體重變化率(BWCn)。將各個體之TV及BWC之平均值之推移示於圖7及圖8。
BWCn(%)＝[(第n天之體重)－(分組日之體重)]/(分組日之體重)×100
於最終評價日(Day15)之化合物投予組之平均TV值小於對照組之平均TV值且顯示統計學顯著差異(鄧奈特型多重比較檢定)之情形時，判定為化合物有效(P＜0.001)，圖中用符號*表示。將結果示於圖7。
利用鄧奈特型多重比較檢定進行分析，結果表明，本發明之嘧啶化合物均於統計學上顯著低於對照組(P＜0.001)。根據該試驗結果，可明確實施例2、11、12(Example 2、11、12)之化合物對移植至裸小鼠腦內之外顯子20***突變型EGFR表現細胞株(H1975-EGFRinsSVD)具有優異之抗腫瘤效果。又，投予了各化合物之小鼠於所有個體中均未見20%以上之體重減少。
試驗例 13 對螢光素酶基因轉殖外顯子 20 ***突變型 EGFR 表現細胞株 (H1975-EGFRinsSVD-Luc) 之腦直接移植模型之抗腫瘤效果確認試驗 ( 活體內 )基於腦直接移植模型之本發明之嘧啶化合物之抗腫瘤效果及延長壽命效果係使用於作為人突變型EGFR導入細胞株之H1975-EGFRinsSVD中導入有螢光素酶(Luciferase)之H1975-EGFRinsSVD-Luc株來評價。
H1975-EGFRinsSVD-Luc細胞係使用將於NCI-H1975-EGFRinsSVD細胞編碼螢光素酶之pJTI(註冊商標)FAST DEST載體與pJTI(註冊商標)PhiC31 Integrase表現載體一起藉由基於Amaxa(註冊商標) Cell Line Nucleofector(註冊商標) Kit R之電穿孔法導入後，利用潮黴素B(Nacalai Tesque股份有限公司)所選擇者。
H1975-EGFRinsSVD-Luc株係於包含經滅活之10%胎牛血清(FBS)之RPMI-1640(含有4.5 g/L 葡萄糖、10 mM HEPES及1 mM丙酮酸鈉)(富士膠片和光純藥股份有限公司)培養基中，於5% CO 2培養箱中以37℃培養細胞株。
使H1975-EGFRinsSVD-Luc細胞以12.5×10 7個細胞/mL之濃度再懸浮於PBS中。 使用小鼠用耳棒將約6～7週齡之裸小鼠(BALB/cAJcl-nu/nu，CLEA Japan股份有限公司)固定於腦定位固定裝置，使用殺菌棉棒於頭頂部之皮膚塗佈含有Isodine之消毒液，藉此進行消毒後，利用手術刀切開。
使用微型鑽孔器，於顱骨開孔，使用針、操作器、及注射泵，將細胞懸浮液2 μL以0.8 μL/min之條件移植至腦內。
作為腦內腫瘤量之標準，於移植26天後，對存活例全部例，使用IVIS(PerkinElmer, Inc.，型號：Lumina II)測定總通量(Total Flux)(Photon/sec)。根據其結果，以各組之總通量之平均變均勻之方式藉由分層隨機分配而每組分配10隻。
作為受驗化合物，使用實施例11之化合物，作為對照(Control)，使用0.5%HPMC水溶液。實施例11(Example 11)係以12.5 mg/kg/day或25 mg/kg/day之劑量投予。
本發明之嘧啶化合物或對照係按照1天1次自分組日第二天起持續經口投予38天(Day27-64)。
判斷有無抗腫瘤效果係使用將自分組日第二天(Day27)起投予藥劑3週後之抗腫瘤效果之判定日(Day47)之總通量進行對數轉換(Log10)所得之值。
製作縱軸設定各組之平均總通量之值、橫軸設定移植後之天數(Day)之圖表，觀察藥劑投予期間中之總通量之經時推移。 為了判斷有無延長壽命效果，對與對照組相比之受驗化合物組之細胞移植後至延長壽命效果之最終評價日(Day0-65)為止之存活天數，使用Log-Rank檢定進行分析。
將結果示於以下之圖9及圖10。利用鄧奈特型多重比較檢定分析將各組之Day47之總通量進行對數轉換(Log10)所得之值，結果表明，受驗化合物組與對照組相比，於統計學上顯著(顯著水準兩側5%)低(P＜0.001)。根據該試驗結果，可明確本發明之嘧啶化合物對移植至裸小鼠腦內之外顯子20***突變型EGFR表現細胞株(H1975-EGFRinsSVD-Luc)具有抗腫瘤效果。 此外，對與對照組比較之受驗化合物組之細胞移植後至延長壽命效果之最終評價日(Day0-65)為止之存活天數，使用Log-Rank檢定進行分析，結果與對照組相比確認到於統計學上顯著之延長壽命效果(P＜0.05)。
試驗例 14 由嘧啶化合物與其他抗腫瘤劑之併用帶來之抗腫瘤效果 ( 活體外 )
各試劑之來源、腫瘤細胞株之來源、使用培養基、細胞接種數如以下表中所示。
[表11]
試劑 來源
胎牛血清(FBS) GIBCO或SIGMA-ALDRICH Co. LCC
McCoy's 5A培養基 賽默飛世爾科技公司
杜氏改良伊格爾培養基(DMEM) 富士膠片和光純藥股份有限公司
RPMI-1640培養基 富士膠片和光純藥股份有限公司
AZD8055 開曼化學公司
依維莫司 開曼化學公司
達托里昔布 開曼化學公司
布帕利昔 開曼化學公司
泰尼西布 Selleck Chemicals
帕博西尼 開曼化學公司
氟維司群 MedChemExpress
MK-2206 Sun-shine Chemical
5-氟尿嘧啶 富士膠片和光純藥股份有限公司
紫杉醇 富士膠片和光純藥股份有限公司
順鉑 SIGMA-ALDRICH Co. LCC
三氟尿苷(三氟胸苷) 有機合成藥品工業股份有限公司
吉西他濱 富士膠片和光純藥股份有限公司
SN-38(伊立替康活性代謝物) 東京化成工業股份有限公司
[表12]
腫瘤細胞株 (來源) 細胞株之來源 培養基 每1孔之接種細胞數 (個)
BT-474 (人類乳癌) ATCC 包含10%FBS之杜氏改良伊格爾培養基 250
SK-BR-3 (人類乳癌) 大日本製藥股份有限公司 (現：大日本住友製藥股份有限公司) 包含10%FBS之McCoy's 5A培養基 125
HCC827 (人類肺癌) ATCC 包含10%FBS之RPMI-1640培養基 250
作為源自HER2陽性人類乳癌之SK-BR-3細胞[大日本製藥股份有限公司(現)大日本住友製藥股份有限公司]係於包含滅活10%胎牛血清之McCoy's 5A培養基中懸浮。同樣地，作為源自HER2陽性人類乳癌之BT-474細胞[美國菌種中心(ATCC)]係於包含滅活10%胎牛血清之杜氏改良伊格爾培養基中懸浮。源自外顯子19突變(del E746-A750)陽性人類肺癌之HCC827細胞(ATCC)係於包含滅活10%胎牛血清之RPMI-1640培養基中懸浮。將各細胞懸浮液以25 μL/孔接種至384孔培養平底板。接種有細胞之培養板係於含有5%二氧化碳之培養器中在37℃下培養。
於接種第二天，向細胞添加將實施例11(Example 11)之化合物與其他抗腫瘤劑以各種濃度之組合加以混合後所得之藥液。
於接種第二天，利用DMSO使本發明之嘧啶化合物、及其他抗腫瘤劑溶解後，並以成為表13中記載之最大濃度之終濃度及公比的方式進行添加。具體而言，將作為本發明之嘧啶化合物之實施例11(Example 11)之化合物之8種濃度(包括0 nM)、及其他抗腫瘤劑之10種濃度(包括0 nM)以循環組合設定共計80種組合，使用Tecan D300e數位分注器(Tecan)進行添加，於含有5%二氧化碳之培養器中在37℃下培養3天。
於3天後將CellTiter-Glo TM2.0試劑(Promega Corporation)以25 μL/孔進行添加，利用讀板儀(EnSpire(R)多功能讀板儀，PerkinElmer Japan Co., Ltd.)對化學發光進行測定。
[表13]
其他抗腫瘤劑 腫瘤細胞株 其他抗腫瘤劑 Example 11
最大濃度 (nM) 公比 最大濃度 (nM) 公比
吉西他濱 BT-474 30000 3 100 3
SK-BR-3 30000 3 100 3
HCC827 30000 3 100 3
紫杉醇 BT-474 1000 3 100 3
SK-BR-3 1000 3 100 3
HCC827 100 3 100 3
5-氟尿嘧啶 BT-474 1000000 3 100 3
SK-BR-3 1000000 3 100 3
三氟尿苷 BT-474 1000000 3 100 3
SK-BR-3 1000000 3 100 3
HCC827 1000000 3 100 3
布帕尼西 BT-474 30000 3 100 3
SK-BR-3 30000 3 100 3
HCC827 30000 3 100 3
泰尼西布 BT-474 100 3 100 3
SK-BR-3 100 3 100 3
HCC827 100 3 100 3
達托里昔布 BT-474 300 3 100 3
SK-BR-3 300 3 100 3
依維莫司 BT-474 30000 3 100 3
SK-BR-3 30000 3 100 3
HCC827 30000 3 100 3
AZD8055 BT-474 1000 3 100 3
SK-BR-3 1000 3 100 3
HCC827 1000 3 100 3
MK-2206 BT-474 10000 3 100 3
SK-BR-3 10000 3 100 3
HCC827 10000 3 100 3
帕博西尼 BT-474 20000 3 100 3
SK-BR-3 20000 3 100 3
HCC827 20000 3 100 3
氟維司群 BT-474 100000 3 100 3
SK-BR-3 100000 3 100 3
HCC827 100000 3 100 3
順鉑 HCC827 10000 3 100 3
SN-38 HCC827 100 3 100 3
針對由藥劑併用帶來之效果增強，依據Chou-Talalay法(Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55, 1984)來進行評價。
根據所獲得之資料算出各組合之4孔之平均值，計算以添加有包含媒劑之培養基之對照進行了標準化之細胞存活率。藉由自1減去細胞存活率而算出Fa(Fraction of Affect)值。併用指數Combination Index (CI)係藉由將Median Effect方程式應用於實驗資料而算出。
關於用以算出CI之兩藥劑之濃度之組合，認為係如下濃度範圍，即Fa值越接近1，其中一藥劑之效果過強，越接近0，任一藥劑之效果過弱，由於不適合討論協同效應，故而自藉由實施例11(Example 11)之化合物與其他抗腫瘤劑之各濃度之組合所算出的Fa值中抽選出如0.2≦Fa≦0.8的組合。  併用效果係如以下表中所示來判定(Pharmacol Rev., 58 (3), 621-81, 2006)。
[表14]
CI之範圍(上限) 說明
0.1 非常強力之協同作用
0.3 強力之協同作用
0.7 協同作用
0.85 中等程度之協同作用
0.9 少許之協同作用
1.0 大致相加
1.2 少許之拮抗作用
1.45 中等程度之拮抗作用
3.3 拮抗作用
10 強力之拮抗作用
＞10 非常強力之拮抗作用
將結果示於以下之表中。  表中，「併用率」係表示將實施例11(Example 11)之化合物作為1之情形時之其他抗腫瘤劑的莫耳比。
實施例11(Example 11)之化合物與吉西他濱(吉西他濱)之併用
[表15]
細胞株： BT-474
併用率 吉西他濱(nM) Example 11(nM) Fa CI
8100 30000 3.70 0.331 0.890
2700 30000 11.1 0.497 0.844
900 3333 3.70 0.279 0.726
900 10000 11.1 0.476 0.784
300 3333 11.1 0.454 0.821
100 1111 11.1 0.444 0.843
1.2 13.7 11.1 0.446 0.828
0.412 4.57 11.1 0.468 0.740
0.137 4.57 33.3 0.671 0.796
[表16]
細胞株： SK-BR-3
併用率 吉西他濱(nM) Example 11(nM) Fa CI
218700 30000 0.137 0.546 0.514
72900 10000 0.137 0.485 0.633
24300 3333 0.137 0.542 0.065
24300 10000 0.412 0.478 0.740
8100 1111 0.137 0.463 0.117
8100 3333 0.412 0.488 0.208
8100 30000 3.70 0.529 0.824
2700 370 0.137 0.473 0.035
2700 1111 0.412 0.438 0.211
2700 3333 1.23 0.456 0.444
2700 10000 3.70 0.513 0.459
2700 30000 11.1 0.555 0.674
900 123 0.137 0.440 0.027
900 370 0.412 0.503 0.029
900 1111 1.23 0.411 0.421
900 3333 3.70 0.431 0.865
900 10000 11.1 0.596 0.248
900 30000 33.3 0.695 0.294
300 41.2 0.137 0.386 0.032
300 123 0.412 0.475 0.026
300 370 1.23 0.442 0.117
300 1111 3.70 0.471 0.242
300 3333 11.1 0.515 0.438
300 10000 33.3 0.641 0.434
100 13.7 0.137 0.366 0.023
100 41.2 0.412 0.367 0.068
100 123 1.235 0.458 0.068
100 370 3.704 0.484 0.159
100 1111 11.1 0.532 0.320
100 3333 33.3 0.612 0.524
100 10000 100 0.796 0.338
33.3 13.7 0.412 0.314 0.091
33.3 41.2 1.23 0.455 0.060
33.3 123 3.70 0.505 0.122
33.3 370 11.1 0.522 0.326
33.3 1111 33.3 0.666 0.345
33.3 3333 100 0.772 0.426
11.1 13.7 1.23 0.327 0.165
11.1 41.2 3.70 0.445 0.182
11.1 123 11.1 0.479 0.429
11.1 370 33.3 0.650 0.388
11.1 1111 100.0 0.795 0.341
3.70 4.57 1.23 0.232 0.422
3.70 13.7 3.70 0.294 0.592
3.70 41.2 11.11 0.498 0.372
3.70 123 33.33 0.653 0.381
3.70 370 100.00 0.745 0.545
1.23 4.57 3.70 0.245 0.886
1.23 13.7 11.11 0.427 0.598
1.23 41.2 33.33 0.595 0.574
1.23 123 100.00 0.757 0.490
0.412 4.57 11.11 0.377 0.849
0.412 13.7 33.33 0.604 0.539
0.412 41.2 100.00 0.749 0.527
0.137 4.57 33.33 0.564 0.712
0.137 13.7 100.00 0.738 0.582
0.0457 4.57 100.00 0.748 0.532
[表17]
細胞株： HCC827
併用率 吉西他濱(nM) Example 11(nM) Fa CI
24300 3333 0.137 0.519 0.018
8100 1111 0.137 0.474 0.030
2700 370 0.137 0.379 0.313
2700 1111 0.412 0.468 0.047
2700 3333 1.23 0.420 0.618
2700 10000 3.70 0.522 0.150
900 123 0.137 0.377 0.117
900 370 0.412 0.371 0.441
900 1111 1.23 0.471 0.075
900 3333 3.70 0.529 0.119
900 10000 11.1 0.551 0.310
900 30000 33.3 0.680 0.459
300 123 0.412 0.353 0.323
300 370 1.23 0.456 0.068
300 1111 3.70 0.536 0.109
300 3333 11.1 0.527 0.345
300 10000 33.3 0.673 0.478
100 123 1.23 0.336 0.676
100 370 3.70 0.526 0.113
100 1111 11.1 0.684 0.150
100 3333 33.3 0.719 0.368
33.3 123 3.70 0.387 0.297
33.3 370 11.1 0.598 0.236
33.3 1111 33.3 0.738 0.326
11.1 123 11.1 0.368 0.891
11.1 370 33.3 0.700 0.409
11.1 1111 100 0.783 0.723
3.70 123 33.3 0.695 0.422
3.70 370 100 0.760 0.849
實施例11(Example 11)之化合物與紫杉醇(Paclitaxel)之併用
[表18]
細胞株： BT-474
併用率 紫杉醇(nM) Example 11(nM) Fa CI
810 111 0.137 0.692 0.619
270 37.0 0.137 0.702 0.186
270 111 0.412 0.695 0.605
90 12.3 0.137 0.580 0.235
90 37.0 0.412 0.738 0.132
90 111 1.23 0.711 0.542
30 12.3 0.412 0.637 0.150
30 37.0 1.23 0.703 0.235
30 111 3.70 0.685 0.845
10 12.3 1.23 0.652 0.176
10 37.0 3.70 0.713 0.316
3.33 4.12 1.23 0.419 0.563
3.33 12.3 3.70 0.694 0.238
1.11 4.12 3.70 0.599 0.331
1.11 12.3 11.1 0.780 0.344
0.370 1.37 3.70 0.449 0.604
0.370 4.12 11.1 0.752 0.392
0.123 0.152 1.23 0.240 0.574
0.123 0.457 3.70 0.469 0.495
0.123 1.37 11.1 0.662 0.616
0.0412 0.152 3.70 0.458 0.502
0.0412 0.457 11.1 0.669 0.587
0.0137 0.152 11.1 0.678 0.561
[表19]
細胞株： SK-BR-3
併用率 紫杉醇(nM) Example 11(nM) Fa CI
30.0 4.12 0.137 0.452 0.671
10.0 4.12 0.412 0.497 0.525
10.0 12.3 1.23 0.778 0.208
10.0 37.0 3.70 0.769 0.677
3.33 4.12 1.23 0.442 0.847
3.33 12.3 3.70 0.761 0.312
1.11 4.12 3.70 0.526 0.713
1.11 12.3 11.1 0.787 0.427
0.370 4.12 11.1 0.681 0.605
0.123 1.37 11.1 0.567 0.888
0.041 0.457 11.1 0.630 0.619
0.0137 0.152 11.1 0.619 0.635
0.0137 0.457 33.3 0.791 0.776
[表20]
細胞株： HCC827
併用率 紫杉醇(nM) Example 11(nM) Fa CI
27 11.1 0.412 0.785 0.620
9 11.1 1.23 0.787 0.614
3 0.412 0.137 0.288 0.675
3 11.1 3.70 0.779 0.664
0.333 0.0457 0.137 0.242 0.118
0.333 3.70 11.1 0.707 0.420
0.0370 1.23 33.3 0.699 0.231
0.0123 0.41 33.3 0.681 0.159
0.0123 1.23 100 0.792 0.183
0.00412 0.137 33.3 0.581 0.261
0.00412 0.412 100 0.743 0.224
0.00137 0.0152 11.1 0.277 0.737
0.00137 0.0457 33.3 0.502 0.413
0.00137 0.137 100 0.748 0.192
0.000457 0.0152 33.3 0.486 0.450
0.000457 0.0457 100 0.675 0.345
0.000152 0.0152 100 0.702 0.274
實施例11(Example 11)之化合物與5-氟尿嘧啶(5-FU)之併用
[表21]
細胞株： BT-474
併用率 5-FU(nM) Example 11(nM) Fa CI
7290000 1000000 0.137 0.650 0.602
2430000 333333 0.137 0.497 0.760
2430000 1000000 0.412 0.626 0.756
810000 111111 0.137 0.373 0.744
810000 1000000 1.23 0.635 0.725
270000 37037 0.137 0.259 0.771
270000 333333 1.23 0.501 0.800
270000 1000000 3.70 0.651 0.703
90000 333333 3.70 0.510 0.874
90000 1000000 11.1 0.727 0.505
30000 111111 3.70 0.428 0.733
30000 333333 11.1 0.629 0.600
30000 1000000 33.3 0.794 0.585
10000 37037 3.70 0.350 0.693
10000 111111 11.1 0.574 0.584
10000 333333 33.3 0.730 0.750
3333 37037 11.1 0.525 0.625
3333 111111 33.3 0.699 0.816
1111 12346 11.1 0.544 0.533
1111 37037 33.3 0.681 0.862
370 1372 3.70 0.254 0.664
370 4115 11.1 0.501 0.625
370 12346 33.3 0.671 0.891
123 1372 11.1 0.508 0.601
123 4115 33.3 0.676 0.868
41.2 457 11.1 0.498 0.625
13.7 152 11.1 0.480 0.674
13.7 457 33.3 0.676 0.866
[表22]
細胞株： SK-BR-3
併用率 5-FU(nM) Example 11(nM) Fa CI
810000 111111 0.137 0.502 0.772
270000 37037 0.137 0.390 0.571
90000 12346 0.137 0.242 0.662
90000 37037 0.412 0.352 0.801
30000 12346 0.412 0.311 0.438
30000 37037 1.23 0.412 0.612
10000 37037 3.70 0.417 0.856
3333 4115 1.23 0.250 0.740
1111 1372 1.23 0.236 0.704
1111 37037 33.3 0.627 0.842
1111 111111 100 0.764 0.754
370 12346 33.3 0.642 0.685
370 37037 100 0.775 0.610
123 4115 33.3 0.641 0.667
123 12346 100 0.757 0.714
41.2 1372 33.3 0.617 0.796
41.2 4115 100 0.750 0.752
13.7 457 33.3 0.608 0.854
13.7 1372 100 0.759 0.684
實施例11(Example 11)之化合物與三氟尿苷(FTD)之併用
[表23]
細胞株： BT-474
併用率 FTD(nM) Example 11(nM) Fa CI
7290000 1000000 0.137 0.363 0.107
2430000 1000000 0.412 0.384 0.113
810000 1000000 1.23 0.398 0.176
270000 1000000 3.70 0.477 0.256
90000 333333 3.70 0.275 0.777
90000 1000000 11.1 0.642 0.302
30000 333333 11.1 0.530 0.534
30000 1000000 33.3 0.760 0.440
10000 111111 11.1 0.432 0.870
10000 333333 33.3 0.707 0.617
370 12346 33.3 0.661 0.805
13.7 152 11.1 0.425 0.898
13.7 457 33.3 0.642 0.893
[表24]
細胞株： SK-BR-3
併用率 FTD(nM) Example 11(nM) Fa CI
2430000 333333 0.137 0.510 0.712
810000 111111 0.137 0.456 0.332
810000 333333 0.412 0.555 0.545
270000 37037 0.137 0.225 0.581
270000 111111 0.412 0.440 0.378
270000 333333 1.23 0.504 0.767
90000 111111 1.23 0.364 0.679
90000 333333 3.70 0.540 0.664
30000 37037 1.23 0.269 0.602
30000 111111 3.70 0.381 0.775
30000 333333 11.1 0.553 0.747
30000 1000000 33.3 0.703 0.785
10000 111111 11.1 0.459 0.736
10000 333333 33.3 0.660 0.530
3333 37037 11.1 0.405 0.781
3333 111111 33.3 0.639 0.411
3333 333333 100 0.796 0.296
1111 37037 33.3 0.624 0.383
1111 111111 100 0.769 0.313
370 12346 33.3 0.526 0.765
370 37037 100 0.739 0.387
123 4115 33.3 0.573 0.523
123 12346 100 0.726 0.427
41.2 1372 33.3 0.539 0.673
41.2 4115 100 0.701 0.537
13.7 457 33.3 0.533 0.707
13.7 1372 100 0.715 0.470
4.57 152 33.3 0.592 0.444
4.57 457 100 0.688 0.599
1.52 152 100 0.702 0.527
[表25]
細胞株： HCC827
併用率 FTD(nM) Example 11(nM) Fa CI
7290000 1000000 0.137 0.478 0.789
2430000 333333 0.137 0.306 0.610
2430000 1000000 0.412 0.466 0.845
810000 1000000 1.23 0.469 0.864
30000 111111 3.70 0.233 0.717
30000 1000000 33.3 0.703 0.747
10000 37037 3.70 0.231 0.520
3333 37037 11.1 0.335 0.805
1111 12346 11.1 0.323 0.809
1111 37037 33.3 0.578 0.844
123 4115 33.3 0.569 0.859
實施例11(Example 11)之化合物與布帕尼西(BKM120)之併用
[表26]
細胞株： BT-474
併用率 BKM120(nM) Example 11(nM) Fa CI
24300 3333 0.137 0.712 0.478
24300 10000 0.412 0.789 0.861
8100 1111 0.137 0.498 0.497
8100 3333 0.412 0.741 0.409
2700 1111 0.412 0.538 0.428
2700 3333 1.23 0.760 0.387
900 370 0.412 0.238 0.760
900 1111 1.23 0.601 0.361
300 370 1.23 0.334 0.557
300 1111 3.70 0.718 0.287
100 123 1.23 0.226 0.530
100 370 3.70 0.537 0.400
33.3 123 3.70 0.428 0.464
33.3 370 11.1 0.749 0.398
11.1 41.2 3.70 0.420 0.424
11.1 123 11.1 0.696 0.465
3.70 13.7 3.70 0.426 0.398
3.70 41.2 11.1 0.697 0.451
1.23 4.57 3.70 0.380 0.463
1.23 13.7 11.1 0.666 0.505
0.412 4.57 11.1 0.687 0.464
[表27]
細胞株： SK-BR-3
併用率 BKM120(nM) Example 11(nM) Fa CI
8100 1111 0.137 0.744 0.318
2700 370 0.137 0.473 0.389
2700 1111 0.412 0.737 0.341
900 370 0.412 0.368 0.671
900 1111 1.23 0.753 0.337
300 370 1.23 0.505 0.449
300 1111 3.70 0.770 0.380
100 370 3.70 0.580 0.506
33.3 41.2 1.23 0.271 0.454
33.3 123 3.70 0.358 0.897
33.3 370 11.1 0.790 0.373
11.1 41.2 3.70 0.437 0.539
11.1 123 11.1 0.720 0.472
3.70 13.7 3.70 0.396 0.602
3.70 41.2 11.1 0.629 0.685
1.23 4.57 3.70 0.317 0.838
1.23 13.7 11.1 0.627 0.676
0.412 4.57 11.1 0.637 0.642
0.412 13.7 33.3 0.799 0.837
0.137 4.57 33.3 0.798 0.838
[表28]
細胞株： HCC827
併用率 BKM120(nM) Example 11(nM) Fa CI
2700 30000 11.1 0.769 0.081
300 10000 33.3 0.751 0.077
100 13.7 0.137 0.538 0.089
100 1111 11.1 0.672 0.125
100 3333 33.3 0.748 0.046
33.3 13.7 0.412 0.471 0.663
33.3 1111 33.3 0.775 0.021
11.1 41.2 3.70 0.536 0.307
11.1 123 11.1 0.643 0.058
11.1 370 33.3 0.768 0.021
3.70 4.57 1.23 0.489 0.140
3.70 41.2 11.1 0.637 0.043
3.70 123 33.3 0.768 0.021
1.23 4.57 3.70 0.544 0.049
1.23 13.7 11.1 0.604 0.053
1.23 41.2 33.3 0.734 0.032
0.412 4.57 11.1 0.621 0.038
0.412 13.7 33.3 0.754 0.025
0.137 4.57 33.3 0.730 0.033
0.0457 4.57 100 0.791 0.045
實施例11(Example 11)之化合物與泰尼西布(GDC-0032)之併用
[表29]
細胞株： BT-474
併用率 GDC-0032(nM) Example 11(nM) Fa CI
81 11.1 0.137 0.239 0.875
81 33.3 0.412 0.444 0.893
27 11.1 0.412 0.257 0.821
27 33.3 1.23 0.485 0.776
9 11.1 1.23 0.361 0.530
9 33.3 3.70 0.550 0.659
3 11.1 3.70 0.415 0.566
3 33.3 11.1 0.650 0.579
1 3.70 3.70 0.233 0.864
1 11.1 11.1 0.573 0.513
1 33.3 33.3 0.774 0.555
0.333 3.70 11.1 0.484 0.599
0.333 11.1 33.3 0.713 0.633
0.111 1.23 11.1 0.452 0.624
0.111 3.70 33.3 0.662 0.747
0.0370 0.412 11.1 0.435 0.649
0.0370 1.23 33.3 0.643 0.793
0.0123 0.137 11.1 0.390 0.779
0.0123 0.412 33.3 0.625 0.852
0.00412 0.0457 11.1 0.409 0.714
0.00412 0.137 33.3 0.643 0.780
0.00137 0.0152 11.1 0.392 0.769
0.000457 0.0152 33.3 0.618 0.872
[表30]
細胞株： SK-BR-3
併用率 GDC-0032(nM) Example 11(nM) Fa CI
729 100 0.137 0.505 0.239
243 33.3 0.137 0.408 0.230
243 100 0.412 0.559 0.140
81 11.1 0.137 0.277 0.373
81 33.3 0.412 0.358 0.420
81 100 1.23 0.531 0.210
27 11.1 0.412 0.376 0.135
27 33.3 1.23 0.519 0.101
27 100 3.70 0.566 0.195
9 3.70 0.412 0.291 0.155
9 11.1 1.23 0.317 0.349
9 33.33 3.70 0.460 0.277
9 100 11.1 0.680 0.130
3 11.1 3.70 0.396 0.318
3 33.3 11.1 0.574 0.245
3 100 33.3 0.759 0.159
1 11.1 11.1 0.501 0.370
1 33.3 33.3 0.664 0.340
1 100 100 0.800 0.304
0.333 3.70 11.1 0.440 0.535
0.333 11.1 33.3 0.560 0.699
0.333 33.3 100 0.752 0.481
0.111 1.23 11.1 0.392 0.729
0.111 3.70 33.3 0.632 0.415
0.111 11.1 100 0.746 0.501
0.0370 1.23 33.3 0.604 0.505
0.0370 3.70 100 0.688 0.813
0.0123 0.137 11.1 0.383 0.770
0.0123 0.412 33.3 0.652 0.357
0.0123 1.23 100 0.691 0.792
0.00412 0.137 33.3 0.555 0.709
0.00412 0.412 100 0.708 0.695
0.00137 0.046 33.3 0.578 0.607
0.00137 0.137 100 0.735 0.550
0.000457 0.0152 33.3 0.545 0.759
0.000457 0.0457 100 0.717 0.641
0.000152 0.0152 100 0.699 0.746
[表31]
細胞株： HCC827
併用率 GDC-0032(nM) Example 11(nM) Fa CI
243 33.3 0.137 0.448 0.733
81 11.1 0.137 0.281 0.867
27 3.70 0.137 0.294 0.265
27 11.1 0.412 0.328 0.607
27 33.3 1.235 0.456 0.726
9 100 11.1 0.719 0.404
3 11.1 3.70 0.414 0.451
1 11.1 11.1 0.383 0.871
1 33.3 33.3 0.678 0.533
0.333 3.70 11.1 0.445 0.453
0.333 11.1 33.3 0.606 0.631
0.111 1.23 11.1 0.314 0.748
0.111 3.70 33.3 0.545 0.761
0.111 11.1 100 0.761 0.774
0.0370 3.70 100 0.739 0.866
0.0123 0.412 33.3 0.528 0.778
0.00412 0.0457 11.1 0.262 0.894
0.000457 0.0152 33.3 0.593 0.582
實施例11(Example 11)之化合物與達托里昔布(BEZ235)之併用
[表32]
細胞株： BT-474
併用率 BEZ235(nM) Example 11(nM) Fa CI
729 100 0.137 0.531 0.821
243 33.3 0.137 0.441 0.599
243 100 0.412 0.543 0.749
81 33.3 0.412 0.434 0.652
81 100 1.23 0.530 0.869
27 33.3 1.23 0.484 0.466
27 100 3.70 0.559 0.766
9 33.3 3.70 0.482 0.589
9 100 11.1 0.607 0.728
9 300 33.3 0.776 0.627
3 33.3 11.1 0.552 0.617
3 100 33.3 0.748 0.577
1 11.1 11.1 0.522 0.543
1 33.3 33.3 0.699 0.671
0.333 3.7 11.1 0.426 0.739
0.333 11.1 33.3 0.654 0.789
0.111 1.23 11.1 0.386 0.824
0.111 3.70 33.3 0.641 0.817
0.0370 0.412 11.1 0.393 0.774
0.0370 1.23 33.3 0.633 0.839
0.0123 0.137 11.1 0.374 0.836
0.0123 0.412 33.3 0.635 0.828
0.00412 0.0457 11.1 0.403 0.734
0.00412 0.137 33.3 0.632 0.839
0.00137 0.0457 33.3 0.626 0.860
[表33]
細胞株： SK-BR-3
併用率 BEZ235(nM) Example 11(nM) Fa CI
729 100 0.137 0.727 0.786
243 33.3 0.137 0.646 0.443
243 100 0.412 0.725 0.801
81 11.1 0.137 0.462 0.427
81 33.3 0.412 0.653 0.428
81 100 1.235 0.785 0.511
27 3.70 0.137 0.205 0.780
27 33.3 1.23 0.641 0.473
27 100 3.70 0.777 0.557
9 3.70 0.412 0.216 0.756
9 11.1 1.23 0.352 0.883
9 33.3 3.70 0.644 0.497
9 100 11.1 0.790 0.540
3 3.70 1.23 0.289 0.528
3 11.1 3.70 0.391 0.838
3 33.3 11.1 0.675 0.493
1 11.1 11.1 0.569 0.461
1 33.3 33.3 0.753 0.433
0.333 3.70 11.1 0.487 0.486
0.333 11.1 33.3 0.620 0.688
0.111 3.70 33.3 0.634 0.528
0.111 11.1 100 0.739 0.802
0.037 0.412 11.1 0.341 0.873
0.0370 1.23 33.3 0.578 0.683
0.0123 0.412 33.3 0.623 0.512
0.00412 0.412 100 0.710 0.889
0.000457 0.0457 100 0.708 0.895
實施例11(Example 11)之化合物與依維莫司(RAD001)之併用
[表34]
細胞株： BT-474
併用率 RAD001(nM) Example 11(nM) Fa CI
2700 10000 3.70 0.658 0.289
900 123 0.137 0.422 0.768
900 3333 3.70 0.584 0.534
300 41.2 0.137 0.410 0.378
300 123 0.412 0.438 0.550
300 1111 3.70 0.586 0.366
300 3333 11.1 0.768 0.321
100 13.7 0.137 0.404 0.166
100 41.2 0.412 0.428 0.280
100 123 1.23 0.444 0.597
100 370 3.70 0.533 0.484
100 1111 11.1 0.736 0.394
33.3 4.57 0.137 0.402 0.074
33.3 13.7 0.412 0.419 0.163
33.3 41.2 1.23 0.447 0.314
33.3 123 3.70 0.544 0.381
33.3 370 11.1 0.717 0.440
11.1 4.57 0.412 0.439 0.083
11.1 13.7 1.23 0.460 0.206
11.1 41.2 3.70 0.520 0.414
11.1 123 11.1 0.723 0.424
3.70 4.57 1.23 0.460 0.186
3.70 13.7 3.70 0.534 0.376
3.70 41.2 11.1 0.705 0.470
1.23 4.57 3.70 0.545 0.355
1.23 13.7 11.1 0.718 0.436
0.412 4.57 11.1 0.709 0.461
0.412 13.7 33.3 0.796 0.795
[表35]
細胞株： SK-BR-3
併用率 RAD001(nM) Example 11(nM) Fa CI
72900 10000 0.137 0.669 0.444
24300 30000 1.23 0.795 0.039
2700 370 0.137 0.546 0.655
2700 3333 1.23 0.623 0.689
2700 10000 3.70 0.730 0.173
900 123 0.137 0.500 0.815
900 3333 3.70 0.644 0.501
300 41.2 0.137 0.533 0.117
300 123 0.412 0.550 0.224
300 370 1.23 0.579 0.330
300 1111 3.70 0.665 0.219
300 3333 11.1 0.798 0.235
100 13.7 0.137 0.462 0.276
100 41.2 0.412 0.512 0.228
100 123 1.23 0.554 0.261
100 370 3.70 0.596 0.377
100 1111 11.1 0.798 0.235
33.3 4.57 0.137 0.484 0.060
33.3 13.7 0.412 0.516 0.092
33.3 41.2 1.23 0.527 0.224
33.3 123 3.70 0.579 0.323
33.3 370 11.1 0.778 0.266
11.1 4.57 0.412 0.509 0.059
11.1 13.7 1.23 0.476 0.303
11.1 41.2 3.70 0.619 0.210
3.70 4.57 1.23 0.529 0.113
3.70 13.7 3.70 0.604 0.220
3.70 41.2 11.1 0.745 0.323
1.23 4.57 3.70 0.588 0.234
1.23 13.7 11.1 0.764 0.290
0.412 4.57 11.1 0.771 0.278
[表36]
細胞株： HCC827
併用率 RAD001(nM) Example 11(nM) Fa CI
24300 3333 0.137 0.217 0.619
2700 370 0.137 0.258 0.049
900 30000 33.3 0.636 0.196
300 1111 3.70 0.303 0.232
300 3333 11.1 0.329 0.554
300 10000 33.3 0.599 0.194
300 30000 100 0.771 0.126
100 370 3.70 0.270 0.252
100 3333 33.3 0.607 0.159
100 10000 100 0.686 0.253
33.3 123 3.70 0.245 0.290
33.3 370 11.1 0.395 0.242
33.3 1111 33.3 0.522 0.284
33.3 3333 100 0.720 0.180
11.1 123 11.1 0.418 0.198
11.1 370 33.3 0.588 0.172
11.1 1111 100 0.669 0.274
3.70 4.57 1.23 0.200 0.147
3.70 41.2 11.1 0.238 0.888
3.70 123 33.3 0.528 0.265
3.70 370 100 0.691 0.227
1.23 13.7 11.1 0.292 0.533
1.23 41.2 33.3 0.532 0.257
1.23 123 100 0.693 0.223
0.412 4.57 11.1 0.282 0.584
0.412 13.7 33.3 0.532 0.258
0.412 41.2 100 0.710 0.193
0.137 4.57 33.3 0.479 0.378
0.137 13.7 100 0.693 0.223
0.0457 4.57 100 0.706 0.199
實施例11(Example 11)之化合物與AZD8055之併用
[表37]
細胞株： BT-474
併用率 AZD8055(nM) Example 11(nM) Fa CI
2430 333 0.137 0.599 0.678
810 111 0.137 0.480 0.515
810 333 0.412 0.569 0.844
270 37.0 0.137 0.345 0.454
270 111 0.412 0.502 0.456
270 333 1.23 0.584 0.786
90 37.0 0.412 0.269 0.858
90 111 1.23 0.503 0.484
90 333 3.70 0.578 0.889
30 37.0 1.23 0.399 0.368
30 111 3.70 0.477 0.678
30 333 11.1 0.624 0.843
10 37.0 3.70 0.365 0.616
10 111 11.1 0.599 0.529
10 333 33.3 0.744 0.728
3.33 12.3 3.70 0.251 0.694
3.33 37.0 11.1 0.514 0.549
3.33 111 33.3 0.718 0.666
1.11 12.3 11.1 0.435 0.624
1.11 37.0 33.3 0.674 0.733
0.370 4.12 11.1 0.378 0.708
0.370 12.3 33.3 0.625 0.854
0.123 1.37 11.1 0.332 0.818
0.123 4.12 33.3 0.632 0.817
0.0412 0.457 11.1 0.365 0.710
0.0412 1.37 33.3 0.610 0.884
0.0137 0.152 11.1 0.429 0.558
0.0137 0.457 33.3 0.624 0.836
0.00457 0.152 33.3 0.614 0.868
[表38]
細胞株： SK-BR-3
併用率 AZD8055(nM) Example 11(nM) Fa CI
810 111 0.137 0.746 0.529
270 37.0 0.137 0.603 0.379
270 111 0.412 0.765 0.469
90 12.3 0.137 0.332 0.466
90 37.0 0.412 0.564 0.457
90 111 1.23 0.772 0.448
30 12.3 0.412 0.351 0.431
30 37.0 1.23 0.626 0.341
30 111 3.70 0.752 0.512
10 12.3 1.23 0.440 0.286
10 37.0 3.70 0.636 0.328
3.33 4.12 1.23 0.381 0.148
3.33 12.3 3.70 0.438 0.319
3.33 37.0 11.1 0.690 0.253
1.11 0.457 0.412 0.224 0.090
1.11 4.12 3.70 0.217 0.875
1.11 12.3 11.1 0.531 0.233
1.11 37.0 33.3 0.793 0.137
0.370 0.152 0.412 0.211 0.082
0.370 4.12 11.1 0.358 0.443
0.370 12.35 33.3 0.653 0.145
0.123 1.37 11.1 0.286 0.769
0.123 4.12 33.3 0.608 0.117
0.041 0.457 11.1 0.276 0.817
0.0412 1.37 33.3 0.500 0.245
0.0412 4.12 100 0.746 0.067
0.0137 0.152 11.1 0.268 0.883
0.0137 0.457 33.3 0.485 0.265
0.0137 1.37 100 0.728 0.066
0.00457 0.152 33.3 0.500 0.225
0.00457 0.457 100 0.736 0.056
0.00152 0.152 100 0.720 0.066
[表39]
細胞株： HCC827
併用率 AZD8055(nM) Example 11(nM) Fa CI
2430 333 0.137 0.794 0.815
810 111 0.137 0.684 0.637
270 37.0 0.137 0.512 0.621
270 111 0.412 0.660 0.749
90 12.3 0.137 0.392 0.434
90 37.0 0.412 0.477 0.776
90 111 1.23 0.741 0.432
30 12.3 0.412 0.313 0.764
30 37.0 1.23 0.540 0.564
30 111 3.70 0.792 0.297
10 12.3 1.23 0.331 0.794
10 37.0 3.70 0.659 0.309
3.33 12.3 3.70 0.456 0.510
3.33 37.0 11.1 0.760 0.204
1.11 4.12 3.70 0.380 0.518
1.11 12.3 11.1 0.593 0.409
0.370 1.37 3.70 0.358 0.483
0.370 4.12 11.1 0.506 0.564
0.370 12.3 33.3 0.773 0.259
0.123 0.457 3.70 0.368 0.417
0.123 1.37 11.1 0.550 0.390
0.123 4.12 33.3 0.735 0.323
0.123 12.3 100 0.796 0.570
0.0412 0.152 3.70 0.380 0.373
0.0412 0.457 11.1 0.448 0.720
0.0412 1.37 33.3 0.675 0.491
0.0137 0.152 11.1 0.466 0.635
0.0137 0.457 33.3 0.642 0.614
0.00457 0.152 33.3 0.637 0.633
實施例11(Example 11)之化合物與MK-2206之併用
[表40]
細胞株： BT-474
併用率 MK-2206(nM) Example 11(nM) Fa CI
8100 1111 0.137 0.509 0.551
2700 370 0.137 0.443 0.346
2700 1111 0.412 0.489 0.679
900 123 0.137 0.321 0.395
900 370 0.412 0.389 0.597
900 1111 1.23 0.529 0.494
900 10000 11.1 0.739 0.590
300 123 0.412 0.290 0.588
300 370 1.23 0.430 0.449
300 1111 3.70 0.550 0.483
300 3333 11.1 0.684 0.459
100 123 1.23 0.301 0.608
100 370 3.70 0.473 0.419
100 1111 11.1 0.630 0.391
100 3333 33.3 0.776 0.372
33.3 41.2 1.23 0.228 0.596
33.3 123 3.70 0.411 0.375
33.3 370 11.1 0.592 0.352
33.3 1111 33.3 0.752 0.368
11.1 41.2 3.70 0.281 0.651
11.1 123 11.1 0.567 0.341
11.1 370 33.3 0.723 0.412
3.70 41.2 11.1 0.496 0.459
3.70 123 33.3 0.699 0.462
1.23 13.7 11.1 0.476 0.489
1.23 41.2 33.3 0.701 0.449
1.23 123 100 0.793 0.730
0.412 4.57 11.1 0.460 0.523
0.412 13.7 33.3 0.674 0.521
0.137 1.52 11.1 0.453 0.539
0.137 4.57 33.3 0.663 0.555
0.137 13.7 100 0.792 0.734
0.0457 1.52 33.3 0.641 0.623
0.0457 4.57 100 0.775 0.833
0.0152 1.52 100 0.770 0.861
[表41]
細胞株： SK-BR-3
併用率 MK-2206(nM) Example 11(nM) Fa CI
24300 3333 0.137 0.591 0.880
8100 1111 0.137 0.550 0.524
8100 3333 0.412 0.601 0.767
2700 370 0.137 0.522 0.261
2700 1111 0.412 0.577 0.362
900 123 0.137 0.380 0.656
900 370 0.412 0.459 0.639
900 1111 1.23 0.626 0.193
900 10000 11.1 0.697 0.632
300 370 1.23 0.507 0.355
300 1111 3.70 0.596 0.337
300 3333 11.1 0.663 0.437
300 10000 33.3 0.720 0.662
100 123 1.23 0.393 0.598
100 370 3.70 0.562 0.225
100 1111 11.1 0.732 0.128
100 3333 33.3 0.730 0.392
100 10000 100 0.782 0.743
33.3 123 3.70 0.462 0.327
33.3 370 11.1 0.676 0.159
33.3 1111 33.3 0.744 0.295
33.3 3333 100 0.786 0.650
11.1 41.2 3.70 0.365 0.473
11.1 123 11.1 0.543 0.321
11.1 370 33.3 0.740 0.286
3.70 41.2 11.1 0.510 0.334
3.70 123 33.3 0.717 0.322
1.23 13.7 11.1 0.374 0.654
1.23 41.2 33.3 0.635 0.499
1.23 123 100 0.763 0.719
0.412 13.7 33.3 0.627 0.516
0.412 41.2 100 0.736 0.853
0.137 4.57 33.3 0.555 0.728
0.0457 1.52 33.3 0.544 0.765
[表42]
細胞株： HCC827
併用率 MK-2206(nM) Example 11(nM) Fa CI
8100 1111 0.137 0.299 0.710
8100 3333 0.412 0.389 0.847
2700 1111 0.412 0.311 0.639
900 123 0.137 0.265 0.131
900 3333 3.70 0.446 0.549
900 10000 11.1 0.593 0.420
300 370 1.23 0.298 0.334
300 1111 3.70 0.420 0.292
300 3333 11.1 0.561 0.236
100 370 3.70 0.338 0.346
100 1111 11.1 0.529 0.168
100 3333 33.3 0.769 0.040
33.3 370 11.1 0.573 0.078
33.3 1111 33.3 0.739 0.041
33.3 3333 100 0.782 0.072
11.1 123 11.1 0.507 0.124
11.1 370 33.3 0.700 0.055
11.1 1111 100 0.790 0.055
3.70 41.2 11.1 0.377 0.400
3.70 123 33.3 0.718 0.043
1.23 41.2 33.3 0.634 0.103
1.23 123 100 0.790 0.051
0.412 13.7 33.3 0.510 0.334
0.412 41.2 100 0.744 0.092
0.137 4.57 33.3 0.519 0.304
0.137 13.7 100 0.702 0.149
0.0457 1.52 33.3 0.427 0.717
0.0457 4.57 100 0.690 0.171
0.0152 1.52 100 0.611 0.381
實施例11(Example 11)之化合物與帕博西尼(Palbociclib)之併用
[表43]
細胞株： BT-474
併用率 帕博西尼(nM) Example 11(nM) Fa CI
145800 20000 0.137 0.298 0.016
48600 20000 0.412 0.231 0.076
16200 20000 1.235 0.283 0.158
5400 20000 3.704 0.272 0.510
1800 20000 11.1 0.433 0.568
600 20000 33.3 0.664 0.458
200 6667 33.3 0.593 0.698
66.7 2222 33.3 0.563 0.827
66.7 6667 100 0.785 0.589
22.2 741 33.3 0.602 0.664
22.2 2222 100 0.752 0.759
7.41 247 33.3 0.611 0.631
2.47 82.3 33.3 0.588 0.719
2.47 247 100 0.776 0.634
0.823 27.4 33.3 0.608 0.642
0.823 82.3 100 0.777 0.627
0.274 3.05 11.1 0.363 0.852
0.274 9.14 33.3 0.582 0.744
0.274 27.4 100 0.756 0.740
0.0914 3.05 33.3 0.618 0.605
0.0914 9.14 100 0.753 0.753
0.0305 3.05 100 0.783 0.599
[表44]
細胞株： SK-BR-3
併用率 帕博西尼(nM) Example 11(nM) Fa CI
145800 20000 0.137 0.685 0.039
48600 20000 0.412 0.679 0.046
16200 20000 1.23 0.693 0.048
5400 20000 3.70 0.710 0.065
1800 20000 11.1 0.759 0.101
600 20000 33.3 0.790 0.227
66.7 6667 100 0.742 0.888
7.41 247 33.3 0.523 0.841
2.47 27.4 11.1 0.310 0.741
2.47 82.3 33.3 0.510 0.885
0.274 9.14 33.3 0.510 0.886
0.0914 3.05 33.3 0.558 0.718
[表45]
細胞株： HCC827
併用率 帕博西尼(nM) Example 11(nM) Fa CI
16200 2222 0.137 0.214 0.820
600 741 1.23 0.217 0.393
200 247 1.23 0.243 0.187
66.7 82.3 1.23 0.239 0.139
66.7 741 11.1 0.382 0.604
22.2 247 11.1 0.433 0.411
22.2 741 33.3 0.615 0.550
7.41 82.3 11.1 0.470 0.328
7.41 247 33.3 0.673 0.388
7.41 741 100 0.732 0.850
2.47 27.4 11.1 0.341 0.584
2.47 82.3 33.3 0.516 0.787
0.823 9.14 11.1 0.259 0.899
0.274 3.05 11.1 0.350 0.557
0.274 9.14 33.3 0.516 0.778
0.0914 3.05 33.3 0.490 0.872
實施例11(Example 11)之化合物與氟維司群(Fulvestrant)之併用
[表46]
細胞株： BT-474
併用率 氟維司群(nM) Example 11(nM) Fa CI
729000 100000 0.137 0.283 0.654
243000 33333 0.137 0.206 0.773
81000 11111 0.137 0.205 0.281
81000 33333 0.412 0.231 0.549
81000 100000 1.23 0.293 0.699
27000 11111 0.412 0.227 0.241
27000 33333 1.23 0.232 0.677
27000 100000 3.70 0.326 0.741
9000 11111 1.23 0.268 0.261
9000 33333 3.70 0.317 0.540
9000 100000 11.1 0.496 0.618
3000 3704 1.23 0.227 0.273
3000 11111 3.70 0.273 0.587
3000 33333 11.1 0.540 0.491
3000 100000 33.3 0.690 0.765
1000 3704 3.70 0.275 0.527
1000 11111 11.1 0.531 0.503
1000 33333 33.3 0.761 0.531
333 3704 11.1 0.555 0.456
333 11111 33.3 0.787 0.459
111 1235 11.1 0.453 0.686
111 3704 33.3 0.769 0.508
37.0 412 11.1 0.458 0.673
37.0 1235 33.3 0.734 0.614
12.3 137 11.1 0.447 0.703
12.3 412 33.3 0.707 0.702
4.12 45.7 11.1 0.430 0.754
4.12 137 33.3 0.710 0.693
1.37 15.2 11.1 0.460 0.667
1.37 45.7 33.3 0.674 0.820
0.457 15.2 33.3 0.708 0.700
[表47]
細胞株： SK-BR-3
併用率 氟維司群(nM) Example 11(nM) Fa CI
729000 100000 0.137 0.283 0.706
243000 33333 0.137 0.242 0.451
81000 33333 0.412 0.273 0.314
81000 100000 1.23 0.295 0.705
27000 11111 0.412 0.357 0.056
27000 100000 3.70 0.402 0.344
9000 11111 1.23 0.350 0.118
9000 33333 3.70 0.335 0.400
9000 100000 11.1 0.470 0.474
3000 11111 3.70 0.254 0.596
3000 33333 11.1 0.489 0.385
3000 100000 33.3 0.616 0.571
1000 11111 11.1 0.467 0.421
1000 33333 33.3 0.646 0.476
333 1235 3.70 0.210 0.689
333 3704 11.1 0.482 0.385
333 11111 33.3 0.690 0.364
333 33333 100 0.753 0.720
111 412 3.7 0.241 0.529
111 1235 11.1 0.406 0.574
111 3704 33.3 0.637 0.498
111 11111 100 0.746 0.756
37.0 412 11.1 0.342 0.823
37.0 1235 33.3 0.615 0.563
37.0 3704 100 0.753 0.723
12.3 137 11.1 0.343 0.817
12.3 412 33.3 0.604 0.599
12.3 1235 100 0.746 0.756
4.12 137 33.3 0.594 0.631
4.12 412 100 0.726 0.868
1.37 15.2 11.1 0.329 0.886
1.37 45.7 33.3 0.565 0.740
1.37 137 100 0.738 0.802
0.457 15.2 33.3 0.605 0.596
0.457 45.7 100 0.732 0.833
0.152 15.2 100 0.748 0.746
[表48]
細胞株： HCC827
併用率 氟維司群(nM) Example 11(nM) Fa CI
243000 33333 0.137 0.248 0.754
81000 11111 0.137 0.301 0.128
27000 11111 0.412 0.299 0.162
9000 11111 1.23 0.245 0.475
9000 33333 3.7 0.460 0.181
9000 100000 11 0.474 0.484
3000 11111 3.70 0.398 0.236
3000 33333 11.1 0.420 0.600
3000 100000 33.3 0.693 0.252
1000 3704 3.70 0.240 0.774
1000 11111 11.1 0.386 0.696
1000 33333 33.3 0.682 0.269
1000 100000 100 0.797 0.299
333 3704 11.1 0.392 0.648
333 11111 33.3 0.635 0.376
333 33333 100 0.725 0.573
111 412 3.70 0.227 0.778
111 1235 11.1 0.354 0.835
111 3704 33.3 0.600 0.480
111 11111 100 0.736 0.520
37.0 412 11.1 0.394 0.627
37.0 1235 33.3 0.522 0.806
37.0 3704 100 0.715 0.616
12.3 412 33.3 0.627 0.396
12.3 1235 100 0.675 0.842
4.12 45.7 11.1 0.362 0.784
4.12 137 33.3 0.553 0.653
4.12 412 100 0.677 0.828
1.37 45.7 33.3 0.600 0.476
0.457 15.2 33.3 0.588 0.519
0.152 15.2 100 0.678 0.824
實施例11(Example 11)之化合物與順鉑(CDDP)之併用
[表49]
細胞株： HCC827
併用率 CDDP(nM) Example 11(nM) Fa CI
24300 3333 0.137 0.744 0.685
8100 1111 0.137 0.576 0.775
8100 3333 0.412 0.726 0.793
2700 1111 0.412 0.589 0.714
900 370 0.412 0.393 0.865
900 1111 1.23 0.626 0.560
900 3333 3.70 0.750 0.662
300 1111 3.70 0.659 0.459
300 3333 11.1 0.785 0.496
100 370 3.70 0.466 0.593
100 1111 11.1 0.673 0.448
33.3 1111 33.3 0.762 0.270
11.1 370 33.3 0.623 0.407
3.70 41.2 11.1 0.346 0.597
3.70 123 33.3 0.616 0.296
3.70 370 100 0.763 0.288
1.23 13.7 11.1 0.368 0.436
1.23 41.2 33.3 0.589 0.302
1.23 123 100 0.767 0.236
0.412 13.7 33.3 0.534 0.409
0.412 41.2 100 0.746 0.267
0.137 4.57 33.3 0.523 0.430
0.137 13.7 100 0.716 0.335
0.0457 1.52 33.3 0.497 0.507
0.0457 4.57 100 0.696 0.388
0.0152 1.52 100 0.672 0.465
實施例11(Example 11)之化合物與SN-38之併用
[表50]
細胞株： HCC827
併用率 SN-38(nM) Example 11(nM) Fa CI
81 11.1 0.137 0.562 0.441
27 3.70 0.137 0.302 0.401
27 11.1 0.412 0.501 0.556
9 3.70 0.412 0.299 0.422
9 11.1 1.23 0.496 0.582
3 3.70 1.23 0.369 0.344
3 11.1 3.70 0.517 0.579
1 3.70 3.70 0.275 0.680
1 11.1 11.1 0.588 0.528
0.333 3.70 11.1 0.401 0.606
0.333 11.1 33.3 0.686 0.496
0.111 3.70 33.3 0.546 0.641
0.0370 1.23 33.3 0.491 0.704
0.0370 3.70 100 0.748 0.530
0.0123 0.412 33.3 0.497 0.644
0.0123 1.23 100 0.664 0.809
0.00412 0.137 33.3 0.550 0.482
0.00412 0.412 100 0.674 0.743
0.00137 0.137 100 0.665 0.773
0.000457 0.0152 33.3 0.455 0.773
0.000457 0.0457 100 0.663 0.782
0.000152 0.0152 100 0.651 0.834
根據該結果顯示，藉由將作為本發明之嘧啶化合物之實施例11(Example 11)之化合物；與作為抗代謝劑之吉西他濱、5-氟尿嘧啶、三氟尿苷、作為鉑系藥劑之順鉑、作為生物鹼系藥劑之紫杉醇、作為拓樸異構酶抑制劑之SN-38、作為***受體抑制藥之氟維司群、作為PI3K/AKT/mTOR訊號路徑抑制藥之AZD8055、依維莫司、達托里昔布、布帕尼西、泰尼西布、MK-2206、或作為CDK4/6抑制劑之帕博西尼加以併用，會協同增強抗腫瘤效果。
試驗例 15 嘧啶化合物與曲妥珠單抗 (Trastuzumab) 之組合 ( 活體內 )源自人類胃癌之腫瘤細胞即4-1ST係自實驗動物中央研究所以碎片腫瘤之形式獲得。摘除於6週齡之雄性裸小鼠(BALB/cAJcl-nu/nu、CLEA Japan股份有限公司)之皮下移植繼代後約1個月的腫瘤，並製作約2 mm見方之碎片。將1個碎片裝填到移植針中，自裸小鼠之右側最後一根肋骨附近刺入皮下，進入至右背部，推壓內筒而將腫瘤擠出以進行移植。測定腫瘤直徑時，使用電子卡尺且每隻都用電子卡尺之測定面夾住腫瘤之長徑及短徑來進行測定(Day0、5、8、12及15)。由該長徑及短徑算出腫瘤體積(tumor volume、TV)。由所算出之腫瘤體積算出相對腫瘤體積變化率(T/C)。TV及T/C係藉由以下式算出。  腫瘤體積(TV)(mm 3)＝(長徑、mm)×(短徑、mm)×(短徑、mm)/2  相對腫瘤體積變化率(T/C)(%)＝(投予組之平均TV)/對照組之平均TV)×100  又，測定體重時使用動物用電子天秤。藉由以下式，由第0天之體重(BW0)及第n天之體重(BWn)算出第n天體重變化率(BWCn)。  體重變化率BWCn(%)＝(BWn－BW0)/BW0×100  篩選TV成為50～300 mm 3之裸小鼠，並以各組之TV之平均值變得均等之方式藉由等數法[MiSTAT(ver.2.1)]，每組分配6隻動物。曲妥珠單抗(Trastuzumab、賀癌平(Herceptin)、Roche)係以1天1次之方式於第1天及第8天(Day1、8)自尾靜脈投予。實施例11之化合物(Example 11)係以1天1次之方式持續經口投予14天(Day1-14)。各投予量(Dose)係設為以下表中所示之劑量。作為對照(Control)，使用未治療組。  有無併用效果及毒性之判定係藉由分組日(Day0)及判定日(Day 15)之腫瘤直徑及體重來實施。再者，投予期間中，為了算出投予液量，每天測定體重。  結果如以下之表及圖11所示。
[表51]
組 劑量 (mg/kg/day) 治療 小鼠數量 死亡數 TV (mm 3, 平均值±SE)
對照(未治療) - - 6 0 2041.3±94.7
Example 11 6.25 第1-14天, po 6 0 448.7±79.0
Example 11 12.5 第1-14天, po 6 0 62.0±6.9
曲妥珠單抗 20 第1天、第8天, iv 6 0 1621.4±273.5
曲妥珠單抗 40 第1天、第8天, iv 6 0 1518.8±204.2
Example 11＋曲妥珠單抗 6.25＋20 第1-14天, po＋第1天、第8天, iv 6 0 149.5±62.6
Example 11＋曲妥珠單抗 12.5＋20 第1-14天, po＋第1天、第8天, iv 6 0 7.4±3.5
Example 11＋曲妥珠單抗 6.25＋40 第1-14天, po＋第1天、第8天, iv 6 0 39.6±8.6
Example 11＋曲妥珠單抗 12.5＋40 第1-14天, po＋第1天、第8天, iv 6 0 17.3±3.6
組 鄧奈特檢驗vs 對照 Aspin-Welch t檢驗 vs Example 11, Tmab T/C (%) BWC (%, 平均值＋SE)
對照(未治療) - - 100.0 8.43±1.38
Example 11 *** - 22.0 3.69±0.75
Example 11 *** - 3.0 3.79±1.07
曲妥珠單抗 ns - 79.4 10.82±0.90
曲妥珠單抗 * - 74.4 9.22±1.00
Example 11＋曲妥珠單抗 *** *, ** 7.3 6.43±1.11
Example 11＋曲妥珠單抗 *** ***, ** 0.4 3.03±1.09
Example 11＋曲妥珠單抗 *** **, *** 1.9 5.76±0.50
Example 11＋曲妥珠單抗 *** ***,*** 0.8 4.81±0.99
縮寫：Tmab, trastuzumab(曲妥珠單抗)；po, per os(經口)；iv, intravenous(靜脈內)；SE, standard error(標準誤差)；ns, not significant(不顯著)；*, p＜0.05；**, p＜0.01；***, p＜0.001
利用鄧奈特檢驗，對各組之第15天(Day15)之TV進行分析(鄧奈特檢驗vs對照)，結果顯示，曲妥珠單抗(將20 mg/kg/day投予組除外)或Example 11之單獨投予組、及曲妥珠單抗/Example 11投予組(Example 11＋曲妥珠單抗)之併用投予組之TV顯著低於對照組。進而利用Aspin-Welch之t檢驗進行分析，結果顯示，曲妥珠單抗/Example 11(Example 11＋曲妥珠單抗)之併用投予組之TV顯著低於曲妥珠單抗組或Example 11之單獨投予組。又，關於判定日之併用投予組之平均體重變化率(BWC)，與曲妥珠單抗組或Example 11組之單獨投予組相比，未伴有毒性增強。
試驗例16 嘧啶化合物、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、及帕妥珠單抗(Pertuzumab)之組合(活體內)  源自人類胃癌之腫瘤細胞即4-1ST係以碎片腫瘤之形式自實驗動物中央研究所獲得。摘除於6週齡之雄性裸小鼠(BALB/cAJcl-nu/nu、CLEA Japan股份有限公司)之皮下移植繼代後約1個月的腫瘤，並製作約2 mm見方之碎片。將1個碎片裝填到移植針中，自裸小鼠之右側最後一根肋骨附近刺入皮下，進入至右背部，推壓內筒而將腫瘤擠出以移植。測定腫瘤直徑時，使用電子卡尺且每隻都用電子卡尺之測定面夾住腫瘤之長徑及短徑而進行測定(Day0、5、8、12及15)。由該長徑及短徑算出腫瘤體積(tumor volume、TV)。由所算出之腫瘤體積算出相對腫瘤體積變化率(T/C)。TV及T/C係藉由以下式算出。  腫瘤體積(TV)(mm 3)＝(長徑、mm)×(短徑、mm)×(短徑、mm)/2  相對腫瘤體積變化率(T/C)(%)＝(投予組之平均TV)/(對照組之平均TV)×100  又，測定體重時使用動物用電子天秤。藉由以下式，由第0天之體重(BW0)及第n天之體重(BWn)算出第n天體重變化率(BWCn)。  體重變化率BWCn(%)＝(BWn－BW0)/BW0×100  篩選TV成為100～300 mm 3之裸小鼠，並以各組之TV之平均值變得均等之方式藉由等數法[MiSTAT(ver.2.0)]，每組分配6隻動物。曲妥珠單抗(T-mab、賀癌平(Herceptin)、Roche)及帕妥珠單抗(P-mab、帕捷特(Perjeta)、Roche)係以1天1次之方式於第1天(Day1)自尾靜脈投予。Example 11係以1天1次之方式持續經口投予14天(Day1-14)。各投予量(Dose)係設為以下表中所示之劑量。作為對照(Control)，使用未治療組。  有無併用效果及毒性之判定係藉由分組日(Day0)及判定日(Day15)之腫瘤直徑及體重來實施。再者，投予期間中，為了算出投予液量，每天測定體重。  於發現了TV＝0之個體之情形時，亦將完全應答(以下稱為CR)率設定為評價項目。再者，於CR之判定中，使用以TV＝0作為基準之臨床CR(cCR)及基於病理學檢查之病理CR(pCR)。藉由費雪直接檢驗，對曲妥珠單抗/帕妥珠單抗/Example 11之三劑併用投予組(Example 11＋T-mab/P-mab)之CR率、與對應之相同劑量之Example 11單獨投予組及曲妥珠單抗/帕妥珠單抗併用投予組之CR率之差的顯著性進行分析。  CR率＝(發現CR之組之CR個體數)/(發現CR之組之總個體數)×100  結果如以下之表及圖12所示。
[表52]
組 劑量 (mg/kg/day) 治療 動物數量 死亡數 TV (mm 3, 平均值±SE) 鄧奈特檢驗 vs 對照 Aspin-Welch's t檢驗vs Example 11, T-mab/P-mab
對照 - - 6 0 1714.1±175.9 - -
Example 11 6.25 第1-14天, po 6 0 295.9±67.3 *** -
Example 11 12.5 第1-14天, po 6 0 31.9±10.7 *** -
T-mab/P-mab 10/20 第1天, iv/第1天, iv 6 0 52.8±13.0 *** -
Example 11＋T-mab/P-mab 6.25＋10/20 第1-14天, po＋第1天, iv/第1天, iv 6 0 0.0±0.0 *** **,**
Example 11＋T-mab/P-mab 12.5＋10/20 第1-14天, po＋第1天, iv/第1天, iv 6 0 0.0±0.0 *** *,**
組 T/C (%) cCR (%) (cCR動物數量) 費雪精準檢驗 vs Example 11, T-mab/P-mab pCR (%) (pCR動物數量) 費雪精準檢驗vs Example 11, T-mab/P-mab BWC (%, 平均值±SE)
對照 100.0 - - - - 9.71±2.18
Example 11 17.3 0(0) - 0(0) - 5.93±0.25
Example 11 1.9 33(2) - 33(2) - 4.77±1.14
T-mab/P-mab 3.1 17(1) - 17(1) - 8.70±1.50
Example 11＋T-mab/P-mab 0.0 100(6) **,* 33(2) ns, ns 6.68±2.11
Example 11＋T-mab/P-mab 0.0 100(6) ns, * 100(6) ns , * 5.20±0.85
縮寫：T-mab, Trastuzumab(曲妥珠單抗)；P-mab, Pertuzumab(帕妥珠單抗)；po, per os(經口)；iv, intravenous(靜脈內)；SE, standard error(標準誤差)；cCR, clinical CR(臨床CR)；pCR, pathological CR(病理CR)；ns, not significant(不顯著)；*, p＜0.05；**, p＜0.01；***, p＜0.001
利用鄧奈特檢驗，對各組之第15天(Day15)之TV進行分析(鄧奈特檢驗vs對照)，結果顯示，Example 11之單獨投予組、曲妥珠單抗/帕妥珠單抗之二劑併用投予組(T-mab/P-mab)、及曲妥珠單抗/帕妥珠單抗/Example 11之三劑併用投予組(Example 11＋T-mab/P-mab)之TV顯著低於對照組。進而利用Aspin-Welch之t檢驗進行分析，結果顯示，曲妥珠單抗/帕妥珠單抗/Example 11之三劑併用投予組之TV顯著低於Example 11之單獨投予組、及曲妥珠單抗/帕妥珠單抗之二劑併用投予組。又，關於判定日之曲妥珠單抗/帕妥珠單抗/Example 11之三劑併用投予組之平均體重變化率(BWC)，與Example 11之單獨投予組、及曲妥珠單抗/帕妥珠單抗之二劑併用投予組相比，未伴有毒性增強。
試驗例 17 嘧啶化合物與曲妥珠單抗美坦辛 (Trastuzumab emtansine) 之組合 ( 活體內 )使用曲妥珠單抗美坦辛(Trastuzumab emtansine、赫賽萊(Kadcyla)、Roche)代替曲妥珠單抗(Trastuzumab)，並將曲妥珠單抗美坦辛以1天1次之方式於第1天(Day1)自尾靜脈投予，除此以外，藉由與試驗例15相同之方法實施。各投予量(Dose)設為以下表中所示之劑量。作為對照(Control)，使用未治療組。  結果如以下之表及圖13中所示。
[表53]
藥物 劑量 (mg/kg/day) 治療 動物數量 死亡數 TV (mm 3, 平均值±SE)
對照 (未治療) - - 6 0 1609.5±138.9
Example 11 6.25 第1-14天, po 6 0 233.6±42.6
曲妥珠單抗美坦辛 1.88 第1天, iv 6 0 1183.2±229.0
Example 11＋曲妥珠單抗美坦辛 6.25＋1.88 第1-14天, po＋第1天, iv 6 0 115.9±11.2
藥物 p值(鄧奈特檢驗)vs 對照 p值 (Aspin-Welch's t檢驗) vs Example 11單一治療 p值 (Aspin-Welch's t檢驗)vs曲妥珠單抗美坦辛單一治療 T/C (%) BWC (%, 平均值±SE)
對照 (未治療) - - - 100.0 10.4 ± 2.2
Example 11 *** - - 14.5 4.0 ± 0.7
曲妥珠單抗美坦辛 * - - 73.5 8.2±1.1
Example 11＋曲妥珠單抗美坦辛 *** * ** 7.2 7.4± 1.1
縮寫：po, per os(經口)；iv, intravenous(靜脈內)；SE, standard error(標準誤差)；*, p＜0.05；**, p＜0.01；***, p＜0.001.
利用鄧奈特檢驗，對各組之第15天(Day15)之TV進行分析，結果顯示，曲妥珠單抗美坦辛組或Example 11組之單獨投予組、及曲妥珠單抗美坦辛組/Example 11組之併用投予組(曲妥珠單抗美坦辛組＋Example 11)之TV顯著低於對照組。進而利用Aspin-Welch之t檢驗進行分析，結果顯示，曲妥珠單抗美坦辛/Example 11組之併用投予組之TV顯著低於曲妥珠單抗美坦辛組或Example 11組之單獨投予組。又，關於判定日之併用投予組之平均體重變化率(BWC)，係與曲妥珠單抗美坦辛組或Example 11組之單獨投予組相比，未伴有毒性增強者。
試驗例 18 嘧啶化合物與卡培他濱 (Capecitabine) 之組合 ( 活體內 )作為人類胃癌細胞株之NCI-N87係自美國菌種中心(ATCC)獲得。於包含10%胎牛血清(FBS)之RPMI-1640(含有4.5 g/L葡萄糖、10 mM HEPES及1 mM丙酮酸鈉)(富士膠片和光純藥股份有限公司)培養基中，於5%CO 2培養箱中在37℃下培養細胞株。  使NCI-N87細胞於PBS中以8×10 7個細胞/mL之濃度再懸浮。  使用1 mL結核菌素用注射器及25G之注射針，向6週齡之裸小鼠(BALB/cAJcl-nu/nu、CLEA Japan股份有限公司)之右側胸部之皮下各移植8×10 6個細胞/0.1 mL細胞懸浮液。  測定腫瘤直徑時，使用電子卡尺來測定腫瘤之長徑及短徑，並自上述式算出TV、T/C。  又，測定體重時，使用動物用電子天秤。藉由上述式，根據第0天之體重(BW0)與第n天之體重(BWn)算出第n天體重變化率(BWCn)。  篩選出TV成為100～300 mm 3之裸小鼠，並以各組之TV之平均值變得均等之方式藉由等數法[MiSTAT(ver.2.0)]，每組分配6隻動物。卡培他濱(東京化成工業股份有限公司)及實施例11之化合物(Example 11)係以1天1次之方式持續經口投予14天(Day1-14)。各投予量(Dose)設為以下表中所示之劑量。作為對照(Control)，使用0.1 N HCl、0.5%HPMC水溶液。  有無併用效果及毒性之判定係藉由分組日(第0天)及判定日(第15天)之腫瘤直徑及體重來實施。再者，投予期間中，為了算出投予液量，每天測定體重。  結果如以下之表及圖14、圖15所示。
[表54]
組          動物數量 死亡數 腫瘤體積 (mm 3)
劑量 排程 途徑 day15
(mg/kg/day) (day)    平均值±S.E.
對照 - 1-14 p.o. 6 0 581.47±44.61
Example 11 6.25 1-14 p.o. 6 0 272.43±22.22
卡培他濱 359 1-14 p.o. 6 0 250.52±18.71
卡培他濱 809 1-14 p.o. 6 2 224.76±27.37
Example 11＋卡培他濱 6.25＋359 1-14 p.o. 6 0 121.93±13.68
Example 11＋卡培他濱 6.25＋809 1-14 p.o. 6 0 101.34±6.74
組 P值 T/C BWC(%)
鄧奈特檢驗 Aspin-Welch檢驗
v.s.對照 v.s. Example 11 6.25 mg/kg/day v.s. Cape 359 mg/kg/day v.s. Cape 809 mg/kg/day (%) 平均值±S.E.
對照 -    - - 100 6.7±1.8
Example 11 *** - ns ns 47 6.3±0.9
卡培他濱 *** ns - ns 43 5.7±1.3
卡培他濱 *** ns ns - 39 3.5±4.5
Example 11＋卡培他濱 *** *** *** * 21 3.6±1.3
Example 11＋卡培他濱 *** *** *** * 17 -5.4±4.9
*: p＜0.05 **:p＜0.01 ***: p＜0.001, ns: not significant(不顯著)(p＞0.05)
利用鄧奈特檢驗，對各組之第15天(Day15)之TV進行分析，結果顯示，卡培他濱組或Example 11組之單獨投予組、及Example 11/卡培他濱組之併用投予組(Example 11＋卡培他濱)之TV顯著低於對照組。進而，Example 11/卡培他濱組之併用投予組之TV顯著低於卡培他濱組或Example 11組之單獨投予組。又，關於判定日之併用投予組之平均體重變化率(BWC)，與卡培他濱組或Example 11組之單獨投予組相比，未伴有毒性增強。
再者，本說明書中所記載之全部文獻及出版物均藉由參照將其整體併入本說明書中，無論其目的如何。又，本說明書包括：作為主張本案優先權之基礎的日本專利申請即特願2020-121733號(2020年7月15日提出申請)之申請專利範圍、說明書、及圖式之揭示內容。 已說明了本發明之若干實施方式，但該等實施方式係作為例提示者，並非刻意地限定發明之範圍。該等新穎之實施方式能夠以其他各種形態來實施，可於不脫離發明主旨之範圍內進行各種省略、置換、變更。該等實施方式或其變化包含在發明範圍或主旨中，並且包含在申請專利範圍所記載之發明及其均等之範圍內。
圖1係表示實施例2之化合物對螢光素酶基因轉殖HER2表現細胞株(NCI-N87-luc)之腦直接移植模型之抗腫瘤效果。 圖2係表示實施例11之化合物對螢光素酶基因轉殖HER2表現細胞株(NCI-N87-luc)之腦直接移植模型之抗腫瘤效果。 圖3係表示實施例12之化合物對螢光素酶基因轉殖HER2表現細胞株(NCI-N87-luc)之腦直接移植模型之抗腫瘤效果。 圖4係表示實施例2之化合物對螢光素酶基因轉殖HER2表現細胞株(NCI-N87-luc)之腦直接移植模型之體重增減率。 圖5係表示實施例11之化合物對螢光素酶基因轉殖HER2表現細胞株(NCI-N87-luc)之腦直接移植模型之體重增減率。 圖6係表示實施例12之化合物對螢光素酶基因轉殖HER2表現細胞株(NCI-N87-luc)之腦直接移植模型之體重增減率。 圖7係表示實施例2、11及12之化合物對H1975-EGFRinsSVD細胞株之皮下移植模型之抗腫瘤效果。 圖8係表示對H1975-EGFRinsSVD細胞株之皮下移植模型投予實施例2、11及12之化合物時之小鼠之體重變化率。 圖9係表示實施例11之化合物對螢光素酶基因轉殖外顯子20***突變型EGFR表現細胞株(H1975-EGFRinsSVD-Luc)之腦直接移植模型之抗腫瘤效果。 圖10係表示對螢光素酶基因轉殖外顯子20***突變型EGFR表現細胞株(H1975-EGFRinsSVD-Luc)之腦直接移植模型投予實施例11之化合物時之小鼠存活率。 圖11係表示實施例11之化合物(Example 11)與曲妥珠單抗(Trastuzumab)之組合對源自人類胃癌之腫瘤細胞的治療效果。 圖12係表示實施例11之化合物(Example 11)、曲妥珠單抗(Trastuzumab、T-mab)、及帕妥珠單抗(Pertuzumab、P-mab)之組合對源自人類胃癌之腫瘤細胞的治療效果。 圖13係表示實施例11之化合物(Example 11)與曲妥珠單抗美坦辛(Trastuzumab emtansine)之組合對源自人類胃癌之腫瘤細胞的治療效果。 圖14係表示實施例11之化合物(Example 11)與卡培他濱(Capecitabine)之組合對源自人類胃癌之腫瘤細胞的治療效果。 圖15係表示實施例11之化合物(Example 11)與卡培他濱(Capecitabine)之組合對源自人類胃癌之腫瘤細胞的治療效果。 

          <![CDATA[<110>  日商大鵬藥品工業股份有限公司(TAIHO PHARMACEUTICAL CO., LTD.)]]>
          <![CDATA[<120>  含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合]]>
          <![CDATA[<130>  G2655]]>
          <![CDATA[<150>  JP 2020-121733]]>
          <![CDATA[<151>  2020-07-15]]>
          <![CDATA[<160>  10    ]]>
          <![CDATA[<170>  PatentIn 第3.5版]]>
          <![CDATA[<210>  1]]>
          <![CDATA[<211>  4664]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  1]]>
          gcttgctccc aatcacagga gaaggaggag gtggaggagg agggctgctt gaggaagtat       60
          aagaatgaag ttgtgaagct gagattcccc tccattggga ccggagaaac caggggagcc      120
          ccccgggcag ccgcgcgccc cttcccacgg ggccctttac tgcgccgcgc gcccggcccc      180
          cacccctcgc agcaccccgc gccccgcgcc ctcccagccg ggtccagccg gagccatggg      240
          gccggagccg cagtgagcac catggagctg gcggccttgt gccgctgggg gctcctcctc      300
          gccctcttgc cccccggagc cgcgagcacc caagtgtgca ccggcacaga catgaagctg      360
          cggctccctg ccagtcccga gacccacctg gacatgctcc gccacctcta ccagggctgc      420
          caggtggtgc agggaaacct ggaactcacc tacctgccca ccaatgccag cctgtccttc      480
          ctgcaggata tccaggaggt gcagggctac gtgctcatcg ctcacaacca agtgaggcag      540
          gtcccactgc agaggctgcg gattgtgcga ggcacccagc tctttgagga caactatgcc      600
          ctggccgtgc tagacaatgg agacccgctg aacaatacca cccctgtcac aggggcctcc      660
          ccaggaggcc tgcgggagct gcagcttcga agcctcacag agatcttgaa aggaggggtc      720
          ttgatccagc ggaaccccca gctctgctac caggacacga ttttgtggaa ggacatcttc      780
          cacaagaaca accagctggc tctcacactg atagacacca accgctctcg ggcctgccac      840
          ccctgttctc cgatgtgtaa gggctcccgc tgctggggag agagttctga ggattgtcag      900
          agcctgacgc gcactgtctg tgccggtggc tgtgcccgct gcaaggggcc actgcccact      960
          gactgctgcc atgagcagtg tgctgccggc tgcacgggcc ccaagcactc tgactgcctg     1020
          gcctgcctcc acttcaacca cagtggcatc tgtgagctgc actgcccagc cctggtcacc     1080
          tacaacacag acacgtttga gtccatgccc aatcccgagg gccggtatac attcggcgcc     1140
          agctgtgtga ctgcctgtcc ctacaactac ctttctacgg acgtgggatc ctgcaccctc     1200
          gtctgccccc tgcacaacca agaggtgaca gcagaggatg gaacacagcg gtgtgagaag     1260
          tgcagcaagc cctgtgcccg agtgtgctat ggtctgggca tggagcactt gcgagaggtg     1320
          agggcagtta ccagtgccaa tatccaggag tttgctggct gcaagaagat ctttgggagc     1380
          ctggcatttc tgccggagag ctttgatggg gacccagcct ccaacactgc cccgctccag     1440
          ccagagcagc tccaagtgtt tgagactctg gaagagatca caggttacct atacatctca     1500
          gcatggccgg acagcctgcc tgacctcagc gtcttccaga acctgcaagt aatccgggga     1560
          cgaattctgc acaatggcgc ctactcgctg accctgcaag ggctgggcat cagctggctg     1620
          gggctgcgct cactgaggga actgggcagt ggactggccc tcatccacca taacacccac     1680
          ctctgcttcg tgcacacggt gccctgggac cagctctttc ggaacccgca ccaagctctg     1740
          ctccacactg ccaaccggcc agaggacgag tgtgtgggcg agggcctggc ctgccaccag     1800
          ctgtgcgccc gagggcactg ctggggtcca gggcccaccc agtgtgtcaa ctgcagccag     1860
          ttccttcggg gccaggagtg cgtggaggaa tgccgagtac tgcaggggct ccccagggag     1920
          tatgtgaatg ccaggcactg tttgccgtgc caccctgagt gtcagcccca gaatggctca     1980
          gtgacctgtt ttggaccgga ggctgaccag tgtgtggcct gtgcccacta taaggaccct     2040
          cccttctgcg tggcccgctg ccccagcggt gtgaaacctg acctctccta catgcccatc     2100
          tggaagtttc cagatgagga gggcgcatgc cagccttgcc ccatcaactg cacccactcc     2160
          tgtgtggacc tggatgacaa gggctgcccc gccgagcaga gagccagccc tctgacgtcc     2220
          atcatctctg cggtggttgg cattctgctg gtcgtggtct tgggggtggt ctttgggatc     2280
          ctcatcaagc gacggcagca gaagatccgg aagtacacga tgcggagact gctgcaggaa     2340
          acggagctgg tggagccgct gacacctagc ggagcgatgc ccaaccaggc gcagatgcgg     2400
          atcctgaaag agacggagct gaggaaggtg aaggtgcttg gatctggcgc ttttggcaca     2460
          gtctacaagg gcatctggat ccctgatggg gagaatgtga aaattccagt ggccatcaaa     2520
          gtgttgaggg aaaacacatc ccccaaagcc aacaaagaaa tcttagacga agcatacgtg     2580
          atggctggtg tgggctcccc atatgtctcc cgccttctgg gcatctgcct gacatccacg     2640
          gtgcagctgg tgacacagct tatgccctat ggctgcctct tagaccatgt ccgggaaaac     2700
          cgcggacgcc tgggctccca ggacctgctg aactggtgta tgcagattgc caaggggatg     2760
          agctacctgg aggatgtgcg gctcgtacac agggacttgg ccgctcggaa cgtgctggtc     2820
          aagagtccca accatgtcaa aattacagac ttcgggctgg ctcggctgct ggacattgac     2880
          gagacagagt accatgcaga tgggggcaag gtgcccatca agtggatggc gctggagtcc     2940
          attctccgcc ggcggttcac ccaccagagt gatgtgtgga gttatggtgt gactgtgtgg     3000
          gagctgatga cttttggggc caaaccttac gatgggatcc cagcccggga gatccctgac     3060
          ctgctggaaa agggggagcg gctgccccag ccccccatct gcaccattga tgtctacatg     3120
          atcatggtca aatgttggat gattgactct gaatgtcggc caagattccg ggagttggtg     3180
          tctgaattct cccgcatggc cagggacccc cagcgctttg tggtcatcca gaatgaggac     3240
          ttgggcccag ccagtccctt ggacagcacc ttctaccgct cactgctgga ggacgatgac     3300
          atgggggacc tggtggatgc tgaggagtat ctggtacccc agcagggctt cttctgtcca     3360
          gaccctgccc cgggcgctgg gggcatggtc caccacaggc accgcagctc atctaccagg     3420
          agtggcggtg gggacctgac actagggctg gagccctctg aagaggaggc ccccaggtct     3480
          ccactggcac cctccgaagg ggctggctcc gatgtatttg atggtgacct gggaatgggg     3540
          gcagccaagg ggctgcaaag cctccccaca catgacccca gccctctaca gcggtacagt     3600
          gaggacccca cagtacccct gccctctgag actgatggct acgttgcccc cctgacctgc     3660
          agcccccagc ctgaatatgt gaaccagcca gatgttcggc cccagccccc ttcgccccga     3720
          gagggccctc tgcctgctgc ccgacctgct ggtgccactc tggaaaggcc caagactctc     3780
          tccccaggga agaatggggt cgtcaaagac gtttttgcct ttgggggtgc cgtggagaac     3840
          cccgagtact tgacacccca gggaggagct gcccctcagc cccaccctcc tcctgccttc     3900
          agcccagcct tcgacaacct ctattactgg gaccaggacc caccagagcg gggggctcca     3960
          cccagcacct tcaaagggac acctacggca gagaacccag agtacctggg tctggacgtg     4020
          ccagtgtgaa ccagaaggcc aagtccgcag aagccctgat gtgtcctcag ggagcaggga     4080
          aggcctgact tctgctggca tcaagaggtg ggagggccct ccgaccactt ccaggggaac     4140
          ctgccatgcc aggaacctgt cctaaggaac cttccttcct gcttgagttc ccagatggct     4200
          ggaaggggtc cagcctcgtt ggaagaggaa cagcactggg gagtctttgt ggattctgag     4260
          gccctgccca atgagactct agggtccagt ggatgccaca gcccagcttg gccctttcct     4320
          tccagatcct gggtactgaa agccttaggg aagctggcct gagaggggaa gcggccctaa     4380
          gggagtgtct aagaacaaaa gcgacccatt cagagactgt ccctgaaacc tagtactgcc     4440
          ccccatgagg aaggaacagc aatggtgtca gtatccaggc tttgtacaga gtgcttttct     4500
          gtttagtttt tacttttttt gttttgtttt tttaaagatg aaataaagac ccagggggag     4560
          aatgggtgtt gtatggggag gcaagtgtgg ggggtccttc tccacaccca ctttgtccat     4620
          ttgcaaatat attttggaaa acagctaaaa aaaaaaaaaa aaaa                      4664
          <![CDATA[<210>  2]]>
          <![CDATA[<211>  1255]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  2]]>
          Met Glu Leu Ala Ala Leu Cys Arg Trp Gly Leu Leu Leu Ala Leu Leu 
          1               5                   10                  15      
          Pro Pro Gly Ala Ala Ser Thr Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met Lys 
                      20                  25                  30          
          Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg His 
                  35                  40                  45              
          Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr Tyr 
              50                  55                  60                  
          Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu Val 
          65                  70                  75                  80  
          Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro Leu 
                          85                  90                  95      
          Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn Tyr 
                      100                 105                 110         
          Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr Pro 
                  115                 120                 125             
          Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys Asn 
                          165                 170                 175     
          Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala Cys 
                      180                 185                 190         
          His Pro Cys Ser Pro Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu Ser 
                  195                 200                 205             
          Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly Cys 
              210                 215                 220                 
          Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys Leu 
                          245                 250                 255     
          His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu Val 
                      260                 265                 270         
          Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly Arg 
                  275                 280                 285             
          Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr Leu 
              290                 295                 300                 
          Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn Gln 
          305                 310                 315                 320 
          Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser Lys 
                          325                 330                 335     
          Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg Glu 
                      340                 345                 350         
          Val Arg Ala Val Thr Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys Lys 
                  355                 360                 365             
          Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly Asp 
              370                 375                 380                 
          Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Glu Thr Leu Glu Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp Pro 
                          405                 410                 415     
          Asp Ser Leu Pro Asp Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile Arg 
                      420                 425                 430         
          Gly Arg Ile Leu His Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly Leu 
                  435                 440                 445             
          Gly Ile Ser Trp Leu Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser Gly 
              450                 455                 460                 
          Leu Ala Leu Ile His His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr Val 
          465                 470                 475                 480 
          Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His Thr 
                          485                 490                 495     
          Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys His 
                      500                 505                 510         
          Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln Cys 
                  515                 520                 525             
          Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu Cys 
              530                 535                 540                 
          Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His Cys 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr Cys 
                          565                 570                 575     
          Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys Asp 
                      580                 585                 590         
          Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp Leu 
                  595                 600                 605             
          Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys Gln 
              610                 615                 620                 
          Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp Lys 
          625                 630                 635                 640 
          Gly Cys Pro Ala Glu Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr Ser Ile Ile Ser 
                          645                 650                 655     
          Ala Val Val Gly Ile Leu Leu Val Val Val Leu Gly Val Val Phe Gly 
                      660                 665                 670         
          Ile Leu Ile Lys Arg Arg Gln Gln Lys Ile Arg Lys Tyr Thr Met Arg 
                  675                 680                 685             
          Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly 
              690                 695                 700                 
          Ala Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Leu 
          705                 710                 715                 720 
          Arg Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys 
                          725                 730                 735     
          Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala Ile 
                      740                 745                 750         
          Lys Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu 
                  755                 760                 765             
          Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser Arg 
              770                 775                 780                 
          Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln Leu 
          785                 790                 795                 800 
          Met Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly Arg 
                          805                 810                 815     
          Leu Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp Cys Met Gln Ile Ala Lys Gly 
                      820                 825                 830         
          Met Ser Tyr Leu Glu Asp Val Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala 
                  835                 840                 845             
          Arg Asn Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp Phe 
              850                 855                 860                 
          Gly Leu Ala Arg Leu Leu Asp Ile Asp Glu Thr Glu Tyr His Ala Asp 
          865                 870                 875                 880 
          Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu Arg 
                          885                 890                 895     
          Arg Arg Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val 
                      900                 905                 910         
          Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala 
                  915                 920                 925             
          Arg Glu Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro 
              930                 935                 940                 
          Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met 
          945                 950                 955                 960 
          Ile Asp Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu Leu Val Ser Glu Phe 
                          965                 970                 975     
          Ser Arg Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val Val Ile Gln Asn Glu 
                      980                 985                 990         
          Asp Leu Gly Pro Ala Ser Pro Leu  Asp Ser Thr Phe Tyr  Arg Ser Leu 
                  995                 1000                 1005             
          Leu Glu  Asp Asp Asp Met Gly  Asp Leu Val Asp Ala  Glu Glu Tyr 
              1010                 1015                 1020             
          Leu Val  Pro Gln Gln Gly Phe  Phe Cys Pro Asp Pro  Ala Pro Gly 
              1025                 1030                 1035             
          Ala Gly  Gly Met Val His His  Arg His Arg Ser Ser  Ser Thr Arg 
              1040                 1045                 1050             
          Ser Gly  Gly Gly Asp Leu Thr  Leu Gly Leu Glu Pro  Ser Glu Glu 
              1055                 1060                 1065             
          Glu Ala  Pro Arg Ser Pro Leu  Ala Pro Ser Glu Gly  Ala Gly Ser 
              1070                 1075                 1080             
          Asp Val  Phe Asp Gly Asp Leu  Gly Met Gly Ala Ala  Lys Gly Leu 
              1085                 1090                 1095             
          Gln Ser  Leu Pro Thr His Asp  Pro Ser Pro Leu Gln  Arg Tyr Ser 
              1100                 1105                 1110             
          Glu Asp  Pro Thr Val Pro Leu  Pro Ser Glu Thr Asp  Gly Tyr Val 
              1115                 1120                 1125             
          Ala Pro  Leu Thr Cys Ser Pro  Gln Pro Glu Tyr Val  Asn Gln Pro 
              1130                 1135                 1140             
          Asp Val  Arg Pro Gln Pro Pro  Ser Pro Arg Glu Gly  Pro Leu Pro 
              1145                 1150                 1155             
          Ala Ala  Arg Pro Ala Gly Ala  Thr Leu Glu Arg Pro  Lys Thr Leu 
              1160                 1165                 1170             
          Ser Pro  Gly Lys Asn Gly Val  Val Lys Asp Val Phe  Ala Phe Gly 
              1175                 1180                 1185             
          Gly Ala  Val Glu Asn Pro Glu  Tyr Leu Thr Pro Gln  Gly Gly Ala 
              1190                 1195                 1200             
          Ala Pro  Gln Pro His Pro Pro  Pro Ala Phe Ser Pro  Ala Phe Asp 
              1205                 1210                 1215             
          Asn Leu  Tyr Tyr Trp Asp Gln  Asp Pro Pro Glu Arg  Gly Ala Pro 
              1220                 1225                 1230             
          Pro Ser  Thr Phe Lys Gly Thr  Pro Thr Ala Glu Asn  Pro Glu Tyr 
              1235                 1240                 1245             
          Leu Gly  Leu Asp Val Pro Val  
              1250                 1255 
          <![CDATA[<210>  3]]>
          <![CDATA[<211>  4940]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  3]]>
          aagttcctgt gttctttatt ctactctccg ctgaagtcca cacagtttaa attaaagttc       60
          ccggattttt gtgggcgcct gccccgcccc tcgtccccct gctgtgtcca tatatcgagg      120
          cgatagggtt aagggaaggc ggacgcctga tgggttaatg agcaaactga agtgttttcc      180
          atgatctttt ttgagtcgca attgaagtac cacctcccga gggtgattgc ttccccatgc      240
          ggggtagaac ctttgctgtc ctgttcacca ctctacctcc agcacagaat ttggcttatg      300
          cctactcaat gtgaagatga tgaggatgaa aacctttgtg atgatccact tccacttaat      360
          gaatggtggc aaagcaaagc tatattcaag accacatgca aagctactcc ctgagcaaag      420
          agtcacagat aaaacggggg caccagtaga atggccagga caaacgcagt gcagcacaga      480
          gactcagacc ctggcagcca tgcctgcgca ggcagtgatg agagtgacat gtactgttgt      540
          ggacatgcac aaaagtgaga tacttcaaag attccagaag atatgccccg ggggtcctgg      600
          aagccacaag tgtgcaccgg cacagacatg aagctgcggc tccctgccag tcccgagacc      660
          cacctggaca tgctccgcca cctctaccag ggctgccagg tggtgcaggg aaacctggaa      720
          ctcacctacc tgcccaccaa tgccagcctg tccttcctgc aggatatcca ggaggtgcag      780
          ggctacgtgc tcatcgctca caaccaagtg aggcaggtcc cactgcagag gctgcggatt      840
          gtgcgaggca cccagctctt tgaggacaac tatgccctgg ccgtgctaga caatggagac      900
          ccgctgaaca ataccacccc tgtcacaggg gcctccccag gaggcctgcg ggagctgcag      960
          cttcgaagcc tcacagagat cttgaaagga ggggtcttga tccagcggaa cccccagctc     1020
          tgctaccagg acacgatttt gtggaaggac atcttccaca agaacaacca gctggctctc     1080
          acactgatag acaccaaccg ctctcgggcc tgccacccct gttctccgat gtgtaagggc     1140
          tcccgctgct ggggagagag ttctgaggat tgtcagagcc tgacgcgcac tgtctgtgcc     1200
          ggtggctgtg cccgctgcaa ggggccactg cccactgact gctgccatga gcagtgtgct     1260
          gccggctgca cgggccccaa gcactctgac tgcctggcct gcctccactt caaccacagt     1320
          ggcatctgtg agctgcactg cccagccctg gtcacctaca acacagacac gtttgagtcc     1380
          atgcccaatc ccgagggccg gtatacattc ggcgccagct gtgtgactgc ctgtccctac     1440
          aactaccttt ctacggacgt gggatcctgc accctcgtct gccccctgca caaccaagag     1500
          gtgacagcag aggatggaac acagcggtgt gagaagtgca gcaagccctg tgcccgagtg     1560
          tgctatggtc tgggcatgga gcacttgcga gaggtgaggg cagttaccag tgccaatatc     1620
          caggagtttg ctggctgcaa gaagatcttt gggagcctgg catttctgcc ggagagcttt     1680
          gatggggacc cagcctccaa cactgccccg ctccagccag agcagctcca agtgtttgag     1740
          actctggaag agatcacagg ttacctatac atctcagcat ggccggacag cctgcctgac     1800
          ctcagcgtct tccagaacct gcaagtaatc cggggacgaa ttctgcacaa tggcgcctac     1860
          tcgctgaccc tgcaagggct gggcatcagc tggctggggc tgcgctcact gagggaactg     1920
          ggcagtggac tggccctcat ccaccataac acccacctct gcttcgtgca cacggtgccc     1980
          tgggaccagc tctttcggaa cccgcaccaa gctctgctcc acactgccaa ccggccagag     2040
          gacgagtgtg tgggcgaggg cctggcctgc caccagctgt gcgcccgagg gcactgctgg     2100
          ggtccagggc ccacccagtg tgtcaactgc agccagttcc ttcggggcca ggagtgcgtg     2160
          gaggaatgcc gagtactgca ggggctcccc agggagtatg tgaatgccag gcactgtttg     2220
          ccgtgccacc ctgagtgtca gccccagaat ggctcagtga cctgttttgg accggaggct     2280
          gaccagtgtg tggcctgtgc ccactataag gaccctccct tctgcgtggc ccgctgcccc     2340
          agcggtgtga aacctgacct ctcctacatg cccatctgga agtttccaga tgaggagggc     2400
          gcatgccagc cttgccccat caactgcacc cactcctgtg tggacctgga tgacaagggc     2460
          tgccccgccg agcagagagc cagccctctg acgtccatca tctctgcggt ggttggcatt     2520
          ctgctggtcg tggtcttggg ggtggtcttt gggatcctca tcaagcgacg gcagcagaag     2580
          atccggaagt acacgatgcg gagactgctg caggaaacgg agctggtgga gccgctgaca     2640
          cctagcggag cgatgcccaa ccaggcgcag atgcggatcc tgaaagagac ggagctgagg     2700
          aaggtgaagg tgcttggatc tggcgctttt ggcacagtct acaagggcat ctggatccct     2760
          gatggggaga atgtgaaaat tccagtggcc atcaaagtgt tgagggaaaa cacatccccc     2820
          aaagccaaca aagaaatctt agacgaagca tacgtgatgg ctggtgtggg ctccccatat     2880
          gtctcccgcc ttctgggcat ctgcctgaca tccacggtgc agctggtgac acagcttatg     2940
          ccctatggct gcctcttaga ccatgtccgg gaaaaccgcg gacgcctggg ctcccaggac     3000
          ctgctgaact ggtgtatgca gattgccaag gggatgagct acctggagga tgtgcggctc     3060
          gtacacaggg acttggccgc tcggaacgtg ctggtcaaga gtcccaacca tgtcaaaatt     3120
          acagacttcg ggctggctcg gctgctggac attgacgaga cagagtacca tgcagatggg     3180
          ggcaaggtgc ccatcaagtg gatggcgctg gagtccattc tccgccggcg gttcacccac     3240
          cagagtgatg tgtggagtta tggtgtgact gtgtgggagc tgatgacttt tggggccaaa     3300
          ccttacgatg ggatcccagc ccgggagatc cctgacctgc tggaaaaggg ggagcggctg     3360
          ccccagcccc ccatctgcac cattgatgtc tacatgatca tggtcaaatg ttggatgatt     3420
          gactctgaat gtcggccaag attccgggag ttggtgtctg aattctcccg catggccagg     3480
          gacccccagc gctttgtggt catccagaat gaggacttgg gcccagccag tcccttggac     3540
          agcaccttct accgctcact gctggaggac gatgacatgg gggacctggt ggatgctgag     3600
          gagtatctgg taccccagca gggcttcttc tgtccagacc ctgccccggg cgctgggggc     3660
          atggtccacc acaggcaccg cagctcatct accaggagtg gcggtgggga cctgacacta     3720
          gggctggagc cctctgaaga ggaggccccc aggtctccac tggcaccctc cgaaggggct     3780
          ggctccgatg tatttgatgg tgacctggga atgggggcag ccaaggggct gcaaagcctc     3840
          cccacacatg accccagccc tctacagcgg tacagtgagg accccacagt acccctgccc     3900
          tctgagactg atggctacgt tgcccccctg acctgcagcc cccagcctga atatgtgaac     3960
          cagccagatg ttcggcccca gcccccttcg ccccgagagg gccctctgcc tgctgcccga     4020
          cctgctggtg ccactctgga aaggcccaag actctctccc cagggaagaa tggggtcgtc     4080
          aaagacgttt ttgcctttgg gggtgccgtg gagaaccccg agtacttgac accccaggga     4140
          ggagctgccc ctcagcccca ccctcctcct gccttcagcc cagccttcga caacctctat     4200
          tactgggacc aggacccacc agagcggggg gctccaccca gcaccttcaa agggacacct     4260
          acggcagaga acccagagta cctgggtctg gacgtgccag tgtgaaccag aaggccaagt     4320
          ccgcagaagc cctgatgtgt cctcagggag cagggaaggc ctgacttctg ctggcatcaa     4380
          gaggtgggag ggccctccga ccacttccag gggaacctgc catgccagga acctgtccta     4440
          aggaaccttc cttcctgctt gagttcccag atggctggaa ggggtccagc ctcgttggaa     4500
          gaggaacagc actggggagt ctttgtggat tctgaggccc tgcccaatga gactctaggg     4560
          tccagtggat gccacagccc agcttggccc tttccttcca gatcctgggt actgaaagcc     4620
          ttagggaagc tggcctgaga ggggaagcgg ccctaaggga gtgtctaaga acaaaagcga     4680
          cccattcaga gactgtccct gaaacctagt actgcccccc atgaggaagg aacagcaatg     4740
          gtgtcagtat ccaggctttg tacagagtgc ttttctgttt agtttttact ttttttgttt     4800
          tgttttttta aagatgaaat aaagacccag ggggagaatg ggtgttgtat ggggaggcaa     4860
          gtgtgggggg tccttctcca cacccacttt gtccatttgc aaatatattt tggaaaacag     4920
          ctaaaaaaaa aaaaaaaaaa                                                 4940
          <![CDATA[<210>  4]]>
          <![CDATA[<211>  1240]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  4]]>
          Met Pro Arg Gly Ser Trp Lys Pro Gln Val Cys Thr Gly Thr Asp Met 
          1               5                   10                  15      
          Lys Leu Arg Leu Pro Ala Ser Pro Glu Thr His Leu Asp Met Leu Arg 
                      20                  25                  30          
          His Leu Tyr Gln Gly Cys Gln Val Val Gln Gly Asn Leu Glu Leu Thr 
                  35                  40                  45              
          Tyr Leu Pro Thr Asn Ala Ser Leu Ser Phe Leu Gln Asp Ile Gln Glu 
              50                  55                  60                  
          Val Gln Gly Tyr Val Leu Ile Ala His Asn Gln Val Arg Gln Val Pro 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Arg Leu Arg Ile Val Arg Gly Thr Gln Leu Phe Glu Asp Asn 
                          85                  90                  95      
          Tyr Ala Leu Ala Val Leu Asp Asn Gly Asp Pro Leu Asn Asn Thr Thr 
                      100                 105                 110         
          Pro Val Thr Gly Ala Ser Pro Gly Gly Leu Arg Glu Leu Gln Leu Arg 
                  115                 120                 125             
          Ser Leu Thr Glu Ile Leu Lys Gly Gly Val Leu Ile Gln Arg Asn Pro 
              130                 135                 140                 
          Gln Leu Cys Tyr Gln Asp Thr Ile Leu Trp Lys Asp Ile Phe His Lys 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Asn Gln Leu Ala Leu Thr Leu Ile Asp Thr Asn Arg Ser Arg Ala 
                          165                 170                 175     
          Cys His Pro Cys Ser Pro Met Cys Lys Gly Ser Arg Cys Trp Gly Glu 
                      180                 185                 190         
          Ser Ser Glu Asp Cys Gln Ser Leu Thr Arg Thr Val Cys Ala Gly Gly 
                  195                 200                 205             
          Cys Ala Arg Cys Lys Gly Pro Leu Pro Thr Asp Cys Cys His Glu Gln 
              210                 215                 220                 
          Cys Ala Ala Gly Cys Thr Gly Pro Lys His Ser Asp Cys Leu Ala Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Leu His Phe Asn His Ser Gly Ile Cys Glu Leu His Cys Pro Ala Leu 
                          245                 250                 255     
          Val Thr Tyr Asn Thr Asp Thr Phe Glu Ser Met Pro Asn Pro Glu Gly 
                      260                 265                 270         
          Arg Tyr Thr Phe Gly Ala Ser Cys Val Thr Ala Cys Pro Tyr Asn Tyr 
                  275                 280                 285             
          Leu Ser Thr Asp Val Gly Ser Cys Thr Leu Val Cys Pro Leu His Asn 
              290                 295                 300                 
          Gln Glu Val Thr Ala Glu Asp Gly Thr Gln Arg Cys Glu Lys Cys Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Lys Pro Cys Ala Arg Val Cys Tyr Gly Leu Gly Met Glu His Leu Arg 
                          325                 330                 335     
          Glu Val Arg Ala Val Thr Ser Ala Asn Ile Gln Glu Phe Ala Gly Cys 
                      340                 345                 350         
          Lys Lys Ile Phe Gly Ser Leu Ala Phe Leu Pro Glu Ser Phe Asp Gly 
                  355                 360                 365             
          Asp Pro Ala Ser Asn Thr Ala Pro Leu Gln Pro Glu Gln Leu Gln Val 
              370                 375                 380                 
          Phe Glu Thr Leu Glu Glu Ile Thr Gly Tyr Leu Tyr Ile Ser Ala Trp 
          385                 390                 395                 400 
          Pro Asp Ser Leu Pro Asp Leu Ser Val Phe Gln Asn Leu Gln Val Ile 
                          405                 410                 415     
          Arg Gly Arg Ile Leu His Asn Gly Ala Tyr Ser Leu Thr Leu Gln Gly 
                      420                 425                 430         
          Leu Gly Ile Ser Trp Leu Gly Leu Arg Ser Leu Arg Glu Leu Gly Ser 
                  435                 440                 445             
          Gly Leu Ala Leu Ile His His Asn Thr His Leu Cys Phe Val His Thr 
              450                 455                 460                 
          Val Pro Trp Asp Gln Leu Phe Arg Asn Pro His Gln Ala Leu Leu His 
          465                 470                 475                 480 
          Thr Ala Asn Arg Pro Glu Asp Glu Cys Val Gly Glu Gly Leu Ala Cys 
                          485                 490                 495     
          His Gln Leu Cys Ala Arg Gly His Cys Trp Gly Pro Gly Pro Thr Gln 
                      500                 505                 510         
          Cys Val Asn Cys Ser Gln Phe Leu Arg Gly Gln Glu Cys Val Glu Glu 
                  515                 520                 525             
          Cys Arg Val Leu Gln Gly Leu Pro Arg Glu Tyr Val Asn Ala Arg His 
              530                 535                 540                 
          Cys Leu Pro Cys His Pro Glu Cys Gln Pro Gln Asn Gly Ser Val Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Cys Phe Gly Pro Glu Ala Asp Gln Cys Val Ala Cys Ala His Tyr Lys 
                          565                 570                 575     
          Asp Pro Pro Phe Cys Val Ala Arg Cys Pro Ser Gly Val Lys Pro Asp 
                      580                 585                 590         
          Leu Ser Tyr Met Pro Ile Trp Lys Phe Pro Asp Glu Glu Gly Ala Cys 
                  595                 600                 605             
          Gln Pro Cys Pro Ile Asn Cys Thr His Ser Cys Val Asp Leu Asp Asp 
              610                 615                 620                 
          Lys Gly Cys Pro Ala Glu Gln Arg Ala Ser Pro Leu Thr Ser Ile Ile 
          625                 630                 635                 640 
          Ser Ala Val Val Gly Ile Leu Leu Val Val Val Leu Gly Val Val Phe 
                          645                 650                 655     
          Gly Ile Leu Ile Lys Arg Arg Gln Gln Lys Ile Arg Lys Tyr Thr Met 
                      660                 665                 670         
          Arg Arg Leu Leu Gln Glu Thr Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser 
                  675                 680                 685             
          Gly Ala Met Pro Asn Gln Ala Gln Met Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu 
              690                 695                 700                 
          Leu Arg Lys Val Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr 
          705                 710                 715                 720 
          Lys Gly Ile Trp Ile Pro Asp Gly Glu Asn Val Lys Ile Pro Val Ala 
                          725                 730                 735     
          Ile Lys Val Leu Arg Glu Asn Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile 
                      740                 745                 750         
          Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Gly Val Gly Ser Pro Tyr Val Ser 
                  755                 760                 765             
          Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Val Thr Gln 
              770                 775                 780                 
          Leu Met Pro Tyr Gly Cys Leu Leu Asp His Val Arg Glu Asn Arg Gly 
          785                 790                 795                 800 
          Arg Leu Gly Ser Gln Asp Leu Leu Asn Trp Cys Met Gln Ile Ala Lys 
                          805                 810                 815     
          Gly Met Ser Tyr Leu Glu Asp Val Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala 
                      820                 825                 830         
          Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Ser Pro Asn His Val Lys Ile Thr Asp 
                  835                 840                 845             
          Phe Gly Leu Ala Arg Leu Leu Asp Ile Asp Glu Thr Glu Tyr His Ala 
              850                 855                 860                 
          Asp Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu 
          865                 870                 875                 880 
          Arg Arg Arg Phe Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr 
                          885                 890                 895     
          Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro 
                      900                 905                 910         
          Ala Arg Glu Ile Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln 
                  915                 920                 925             
          Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp 
              930                 935                 940                 
          Met Ile Asp Ser Glu Cys Arg Pro Arg Phe Arg Glu Leu Val Ser Glu 
          945                 950                 955                 960 
          Phe Ser Arg Met Ala Arg Asp Pro Gln Arg Phe Val Val Ile Gln Asn 
                          965                 970                 975     
          Glu Asp Leu Gly Pro Ala Ser Pro Leu Asp Ser Thr Phe Tyr Arg Ser 
                      980                 985                 990         
          Leu Leu Glu Asp Asp Asp Met Gly  Asp Leu Val Asp Ala  Glu Glu Tyr 
                  995                 1000                 1005             
          Leu Val  Pro Gln Gln Gly Phe  Phe Cys Pro Asp Pro  Ala Pro Gly 
              1010                 1015                 1020             
          Ala Gly  Gly Met Val His His  Arg His Arg Ser Ser  Ser Thr Arg 
              1025                 1030                 1035             
          Ser Gly  Gly Gly Asp Leu Thr  Leu Gly Leu Glu Pro  Ser Glu Glu 
              1040                 1045                 1050             
          Glu Ala  Pro Arg Ser Pro Leu  Ala Pro Ser Glu Gly  Ala Gly Ser 
              1055                 1060                 1065             
          Asp Val  Phe Asp Gly Asp Leu  Gly Met Gly Ala Ala  Lys Gly Leu 
              1070                 1075                 1080             
          Gln Ser  Leu Pro Thr His Asp  Pro Ser Pro Leu Gln  Arg Tyr Ser 
              1085                 1090                 1095             
          Glu Asp  Pro Thr Val Pro Leu  Pro Ser Glu Thr Asp  Gly Tyr Val 
              1100                 1105                 1110             
          Ala Pro  Leu Thr Cys Ser Pro  Gln Pro Glu Tyr Val  Asn Gln Pro 
              1115                 1120                 1125             
          Asp Val  Arg Pro Gln Pro Pro  Ser Pro Arg Glu Gly  Pro Leu Pro 
              1130                 1135                 1140             
          Ala Ala  Arg Pro Ala Gly Ala  Thr Leu Glu Arg Pro  Lys Thr Leu 
              1145                 1150                 1155             
          Ser Pro  Gly Lys Asn Gly Val  Val Lys Asp Val Phe  Ala Phe Gly 
              1160                 1165                 1170             
          Gly Ala  Val Glu Asn Pro Glu  Tyr Leu Thr Pro Gln  Gly Gly Ala 
              1175                 1180                 1185             
          Ala Pro  Gln Pro His Pro Pro  Pro Ala Phe Ser Pro  Ala Phe Asp 
              1190                 1195                 1200             
          Asn Leu  Tyr Tyr Trp Asp Gln  Asp Pro Pro Glu Arg  Gly Ala Pro 
              1205                 1210                 1215             
          Pro Ser  Thr Phe Lys Gly Thr  Pro Thr Ala Glu Asn  Pro Glu Tyr 
              1220                 1225                 1230             
          Leu Gly  Leu Asp Val Pro Val  
              1235                 1240 
          <![CDATA[<210>  5]]>
          <![CDATA[<211>  3633]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  5]]>
          atgcgaccct ccgggacggc cggggcagcg ctcctggcgc tgctggctgc gctctgcccg       60
          gcgagtcggg ctctggagga aaagaaagtt tgccaaggca cgagtaacaa gctcacgcag      120
          ttgggcactt ttgaagatca ttttctcagc ctccagagga tgttcaataa ctgtgaggtg      180
          gtccttggga atttggaaat tacctatgtg cagaggaatt atgatctttc cttcttaaag      240
          accatccagg aggtggctgg ttatgtcctc attgccctca acacagtgga gcgaattcct      300
          ttggaaaacc tgcagatcat cagaggaaat atgtactacg aaaattccta tgccttagca      360
          gtcttatcta actatgatgc aaataaaacc ggactgaagg agctgcccat gagaaattta      420
          caggaaatcc tgcatggcgc cgtgcggttc agcaacaacc ctgccctgtg caacgtggag      480
          agcatccagt ggcgggacat agtcagcagt gactttctca gcaacatgtc gatggacttc      540
          cagaaccacc tgggcagctg ccaaaagtgt gatccaagct gtcccaatgg gagctgctgg      600
          ggtgcaggag aggagaactg ccagaaactg accaaaatca tctgtgccca gcagtgctcc      660
          gggcgctgcc gtggcaagtc ccccagtgac tgctgccaca accagtgtgc tgcaggctgc      720
          acaggccccc gggagagcga ctgcctggtc tgccgcaaat tccgagacga agccacgtgc      780
          aaggacacct gccccccact catgctctac aaccccacca cgtaccagat ggatgtgaac      840
          cccgagggca aatacagctt tggtgccacc tgcgtgaaga agtgtccccg taattatgtg      900
          gtgacagatc acggctcgtg cgtccgagcc tgtggggccg acagctatga gatggaggaa      960
          gacggcgtcc gcaagtgtaa gaagtgcgaa gggccttgcc gcaaagtgtg taacggaata     1020
          ggtattggtg aatttaaaga ctcactctcc ataaatgcta cgaatattaa acacttcaaa     1080
          aactgcacct ccatcagtgg cgatctccac atcctgccgg tggcatttag gggtgactcc     1140
          ttcacacata ctcctcctct ggatccacag gaactggata ttctgaaaac cgtaaaggaa     1200
          atcacagggt ttttgctgat tcaggcttgg cctgaaaaca ggacggacct ccatgccttt     1260
          gagaacctag aaatcatacg cggcaggacc aagcaacatg gtcagttttc tcttgcagtc     1320
          gtcagcctga acataacatc cttgggatta cgctccctca aggagataag tgatggagat     1380
          gtgataattt caggaaacaa aaatttgtgc tatgcaaata caataaactg gaaaaaactg     1440
          tttgggacct ccggtcagaa aaccaaaatt ataagcaaca gaggtgaaaa cagctgcaag     1500
          gccacaggcc aggtctgcca tgccttgtgc tcccccgagg gctgctgggg cccggagccc     1560
          agggactgcg tctcttgccg gaatgtcagc cgaggcaggg aatgcgtgga caagtgcaac     1620
          cttctggagg gtgagccaag ggagtttgtg gagaactctg agtgcataca gtgccaccca     1680
          gagtgcctgc ctcaggccat gaacatcacc tgcacaggac ggggaccaga caactgtatc     1740
          cagtgtgccc actacattga cggcccccac tgcgtcaaga cctgcccggc aggagtcatg     1800
          ggagaaaaca acaccctggt ctggaagtac gcagacgccg gccatgtgtg ccacctgtgc     1860
          catccaaact gcacctacgg atgcactggg ccaggtcttg aaggctgtcc aacgaatggg     1920
          cctaagatcc cgtccatcgc cactgggatg gtgggggccc tcctcttgct gctggtggtg     1980
          gccctgggga tcggcctctt catgcgaagg cgccacatcg ttcggaagcg cacgctgcgg     2040
          aggctgctgc aggagaggga gcttgtggag cctcttacac ccagtggaga agctcccaac     2100
          caagctctct tgaggatctt gaaggaaact gaattcaaaa agatcaaagt gctgggctcc     2160
          ggtgcgttcg gcacggtgta taagggactc tggatcccag aaggtgagaa agttaaaatt     2220
          cccgtcgcta tcaaggaatt aagagaagca acatctccga aagccaacaa ggaaatcctc     2280
          gatgaagcct acgtgatggc cagcgtggac aacccccacg tgtgccgcct gctgggcatc     2340
          tgcctcacct ccaccgtgca gctcatcacg cagctcatgc ccttcggctg cctcctggac     2400
          tatgtccggg aacacaaaga caatattggc tcccagtacc tgctcaactg gtgtgtgcag     2460
          atcgcaaagg gcatgaacta cttggaggac cgtcgcttgg tgcaccgcga cctggcagcc     2520
          aggaacgtac tggtgaaaac accgcagcat gtcaagatca cagattttgg gctggccaaa     2580
          ctgctgggtg cggaagagaa agaataccat gcagaaggag gcaaagtgcc tatcaagtgg     2640
          atggcattgg aatcaatttt acacagaatc tatacccacc agagtgatgt ctggagctac     2700
          ggggtgactg tttgggagtt gatgaccttt ggatccaagc catatgacgg aatccctgcc     2760
          agcgagatct cctccatcct ggagaaagga gaacgcctcc ctcagccacc catatgtacc     2820
          atcgatgtct acatgatcat ggtcaagtgc tggatgatag acgcagatag tcgcccaaag     2880
          ttccgtgagt tgatcatcga attctccaaa atggcccgag acccccagcg ctaccttgtc     2940
          attcaggggg atgaaagaat gcatttgcca agtcctacag actccaactt ctaccgtgcc     3000
          ctgatggatg aagaagacat ggacgacgtg gtggatgccg acgagtacct catcccacag     3060
          cagggcttct tcagcagccc ctccacgtca cggactcccc tcctgagctc tctgagtgca     3120
          accagcaaca attccaccgt ggcttgcatt gatagaaatg ggctgcaaag ctgtcccatc     3180
          aaggaagaca gcttcttgca gcgatacagc tcagacccca caggcgcctt gactgaggac     3240
          agcatagacg acaccttcct cccagtgcct gaatacataa accagtccgt tcccaaaagg     3300
          cccgctggct ctgtgcagaa tcctgtctat cacaatcagc ctctgaaccc cgcgcccagc     3360
          agagacccac actaccagga cccccacagc actgcagtgg gcaaccccga gtatctcaac     3420
          actgtccagc ccacctgtgt caacagcaca ttcgacagcc ctgcccactg ggcccagaaa     3480
          ggcagccacc aaattagcct ggacaaccct gactaccagc aggacttctt tcccaaggaa     3540
          gccaagccaa atggcatctt taagggctcc acagctgaaa atgcagaata cctaagggtc     3600
          gcgccacaaa gcagtgaatt tattggagca tga                                  3633
          <![CDATA[<210>  6]]>
          <![CDATA[<211>  1210]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  6]]>
          Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Val Cys Gln 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Asn Lys Leu Thr Gln Leu Gly Thr Phe Glu Asp His Phe 
                  35                  40                  45              
          Leu Ser Leu Gln Arg Met Phe Asn Asn Cys Glu Val Val Leu Gly Asn 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Ile Thr Tyr Val Gln Arg Asn Tyr Asp Leu Ser Phe Leu Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Ile Gln Glu Val Ala Gly Tyr Val Leu Ile Ala Leu Asn Thr Val 
                          85                  90                  95      
          Glu Arg Ile Pro Leu Glu Asn Leu Gln Ile Ile Arg Gly Asn Met Tyr 
                      100                 105                 110         
          Tyr Glu Asn Ser Tyr Ala Leu Ala Val Leu Ser Asn Tyr Asp Ala Asn 
                  115                 120                 125             
          Lys Thr Gly Leu Lys Glu Leu Pro Met Arg Asn Leu Gln Glu Ile Leu 
              130                 135                 140                 
          His Gly Ala Val Arg Phe Ser Asn Asn Pro Ala Leu Cys Asn Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Ser Ile Gln Trp Arg Asp Ile Val Ser Ser Asp Phe Leu Ser Asn Met 
                          165                 170                 175     
          Ser Met Asp Phe Gln Asn His Leu Gly Ser Cys Gln Lys Cys Asp Pro 
                      180                 185                 190         
          Ser Cys Pro Asn Gly Ser Cys Trp Gly Ala Gly Glu Glu Asn Cys Gln 
                  195                 200                 205             
          Lys Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly Arg Cys Arg 
              210                 215                 220                 
          Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala Ala Gly Cys 
          225                 230                 235                 240 
          Thr Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys Phe Arg Asp 
                          245                 250                 255     
          Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu Tyr Asn Pro 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr Ser Phe Gly 
                  275                 280                 285             
          Ala Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val Thr Asp His 
              290                 295                 300                 
          Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu Met Glu Glu 
          305                 310                 315                 320 
          Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys Arg Lys Val 
                          325                 330                 335     
          Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu Ser Ile Asn 
                      340                 345                 350         
          Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile Ser Gly Asp 
                  355                 360                 365             
          Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe Thr His Thr 
              370                 375                 380                 
          Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr Val Lys Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn Arg Thr Asp 
                          405                 410                 415     
          Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg Thr Lys Gln 
                      420                 425                 430         
          His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile Thr Ser Leu 
                  435                 440                 445             
          Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val Ile Ile Ser 
              450                 455                 460                 
          Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp Lys Lys Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn Arg Gly Glu 
                          485                 490                 495     
          Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu Cys Ser Pro 
                      500                 505                 510         
          Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser Cys Arg Asn 
                  515                 520                 525             
          Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu Leu Glu Gly 
              530                 535                 540                 
          Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln Cys His Pro 
          545                 550                 555                 560 
          Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly Arg Gly Pro 
                          565                 570                 575     
          Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro His Cys Val 
                      580                 585                 590         
          Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr Leu Val Trp 
                  595                 600                 605             
          Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His Pro Asn Cys 
              610                 615                 620                 
          Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro Thr Asn Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala Leu Leu Leu 
                          645                 650                 655     
          Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met Arg Arg Arg His 
                      660                 665                 670         
          Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu Arg Glu Leu 
                  675                 680                 685             
          Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln Ala Leu Leu 
              690                 695                 700                 
          Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val Leu Gly Ser 
          705                 710                 715                 720 
          Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro Glu Gly Glu 
                          725                 730                 735     
          Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu Ala Thr Ser 
                      740                 745                 750         
          Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val Met Ala Ser 
                  755                 760                 765             
          Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys Leu Thr Ser 
              770                 775                 780                 
          Thr Val Gln Leu Ile Thr Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys Leu Leu Asp 
          785                 790                 795                 800 
          Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr Leu Leu Asn 
                          805                 810                 815     
          Trp Cys Val Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu Asp Arg Arg 
                      820                 825                 830         
          Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val Lys Thr Pro 
                  835                 840                 845             
          Gln His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Lys Leu Leu Gly Ala 
              850                 855                 860                 
          Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro Ile Lys Trp 
          865                 870                 875                 880 
          Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His Gln Ser Asp 
                          885                 890                 895     
          Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ser 
                      900                 905                 910         
          Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser Ile Leu Glu 
                  915                 920                 925             
          Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr 
              930                 935                 940                 
          Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser Arg Pro Lys 
          945                 950                 955                 960 
          Phe Arg Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg Asp Pro Gln 
                          965                 970                 975     
          Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu Pro Ser Pro 
                      980                 985                 990         
          Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala  Leu Met Asp Glu Glu  Asp Met Asp 
                  995                 1000                 1005             
          Asp Val  Val Asp Ala Asp Glu  Tyr Leu Ile Pro Gln  Gln Gly Phe 
              1010                 1015                 1020             
          Phe Ser  Ser Pro Ser Thr Ser  Arg Thr Pro Leu Leu  Ser Ser Leu 
              1025                 1030                 1035             
          Ser Ala  Thr Ser Asn Asn Ser  Thr Val Ala Cys Ile  Asp Arg Asn 
              1040                 1045                 1050             
          Gly Leu  Gln Ser Cys Pro Ile  Lys Glu Asp Ser Phe  Leu Gln Arg 
              1055                 1060                 1065             
          Tyr Ser  Ser Asp Pro Thr Gly  Ala Leu Thr Glu Asp  Ser Ile Asp 
              1070                 1075                 1080             
          Asp Thr  Phe Leu Pro Val Pro  Glu Tyr Ile Asn Gln  Ser Val Pro 
              1085                 1090                 1095             
          Lys Arg  Pro Ala Gly Ser Val  Gln Asn Pro Val Tyr  His Asn Gln 
              1100                 1105                 1110             
          Pro Leu  Asn Pro Ala Pro Ser  Arg Asp Pro His Tyr  Gln Asp Pro 
              1115                 1120                 1125             
          His Ser  Thr Ala Val Gly Asn  Pro Glu Tyr Leu Asn  Thr Val Gln 
              1130                 1135                 1140             
          Pro Thr  Cys Val Asn Ser Thr  Phe Asp Ser Pro Ala  His Trp Ala 
              1145                 1150                 1155             
          Gln Lys  Gly Ser His Gln Ile  Ser Leu Asp Asn Pro  Asp Tyr Gln 
              1160                 1165                 1170             
          Gln Asp  Phe Phe Pro Lys Glu  Ala Lys Pro Asn Gly  Ile Phe Lys 
              1175                 1180                 1185             
          Gly Ser  Thr Ala Glu Asn Ala  Glu Tyr Leu Arg Val  Ala Pro Gln 
              1190                 1195                 1200             
          Ser Ser  Glu Phe Ile Gly Ala  
              1205                 1210 
          <![CDATA[<210>  7]]>
          <![CDATA[<211>  3276]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  7]]>
          atgcgaccct ccgggacggc cggggcagcg ctcctggcgc tgctggctgc gctctgcccg       60
          gcgagtcggg ctctggagga aaagaaagtt tgccaaggca cgagtaacaa gctcacgcag      120
          ttgggcactt ttgaagatca ttttctcagc ctccagagga tgttcaataa ctgtgaggtg      180
          gtccttggga atttggaaat tacctatgtg cagaggaatt atgatctttc cttcttaaag      240
          accatccagg aggtggctgg ttatgtcctc attgccctca acacagtgga gcgaattcct      300
          ttggaaaacc tgcagatcat cagaggaaat atgtactacg aaaattccta tgccttagca      360
          gtcttatcta actatgatgc aaataaaacc ggactgaagg agctgcccat gagaaattta      420
          cagggccaaa agtgtgatcc aagctgtccc aatgggagct gctggggtgc aggagaggag      480
          aactgccaga aactgaccaa aatcatctgt gcccagcagt gctccgggcg ctgccgtggc      540
          aagtccccca gtgactgctg ccacaaccag tgtgctgcag gctgcacagg cccccgggag      600
          agcgactgcc tggtctgccg caaattccga gacgaagcca cgtgcaagga cacctgcccc      660
          ccactcatgc tctacaaccc caccacgtac cagatggatg tgaaccccga gggcaaatac      720
          agctttggtg ccacctgcgt gaagaagtgt ccccgtaatt atgtggtgac agatcacggc      780
          tcgtgcgtcc gagcctgtgg ggccgacagc tatgagatgg aggaagacgg cgtccgcaag      840
          tgtaagaagt gcgaagggcc ttgccgcaaa gtgtgtaacg gaataggtat tggtgaattt      900
          aaagactcac tctccataaa tgctacgaat attaaacact tcaaaaactg cacctccatc      960
          agtggcgatc tccacatcct gccggtggca tttaggggtg actccttcac acatactcct     1020
          cctctggatc cacaggaact ggatattctg aaaaccgtaa aggaaatcac agggtttttg     1080
          ctgattcagg cttggcctga aaacaggacg gacctccatg cctttgagaa cctagaaatc     1140
          atacgcggca ggaccaagca acatggtcag ttttctcttg cagtcgtcag cctgaacata     1200
          acatccttgg gattacgctc cctcaaggag ataagtgatg gagatgtgat aatttcagga     1260
          aacaaaaatt tgtgctatgc aaatacaata aactggaaaa aactgtttgg gacctccggt     1320
          cagaaaacca aaattataag caacagaggt gaaaacagct gcaaggccac aggccaggtc     1380
          tgccatgcct tgtgctcccc cgagggctgc tggggcccgg agcccaggga ctgcgtctct     1440
          tgccggaatg tcagccgagg cagggaatgc gtggacaagt gcaaccttct ggagggtgag     1500
          ccaagggagt ttgtggagaa ctctgagtgc atacagtgcc acccagagtg cctgcctcag     1560
          gccatgaaca tcacctgcac aggacgggga ccagacaact gtatccagtg tgcccactac     1620
          attgacggcc cccactgcgt caagacctgc ccggcaggag tcatgggaga aaacaacacc     1680
          ctggtctgga agtacgcaga cgccggccat gtgtgccacc tgtgccatcc aaactgcacc     1740
          tacggatgca ctgggccagg tcttgaaggc tgtccaacga atgggcctaa gatcccgtcc     1800
          atcgccactg ggatggtggg ggccctcctc ttgctgctgg tggtggccct ggggatcggc     1860
          ctcttcatgc gaaggcgcca catcgttcgg aagcgcacgc tgcggaggct gctgcaggag     1920
          agggagcttg tggagcctct tacacccagt ggagaagctc ccaaccaagc tctcttgagg     1980
          atcttgaagg aaactgaatt caaaaagatc aaagtgctgg gctccggtgc gttcggcacg     2040
          gtgtataagg gactctggat cccagaaggt gagaaagtta aaattcccgt cgctatcaag     2100
          gaattaagag aagcaacatc tccgaaagcc aacaaggaaa tcctcgatga agcctacgtg     2160
          atggccagcg tggacaaccc ccacgtgtgc cgcctgctgg gcatctgcct cacctccacc     2220
          gtgcagctca tcacgcagct catgcccttc ggctgcctcc tggactatgt ccgggaacac     2280
          aaagacaata ttggctccca gtacctgctc aactggtgtg tgcagatcgc aaagggcatg     2340
          aactacttgg aggaccgtcg cttggtgcac cgcgacctgg cagccaggaa cgtactggtg     2400
          aaaacaccgc agcatgtcaa gatcacagat tttgggctgg ccaaactgct gggtgcggaa     2460
          gagaaagaat accatgcaga aggaggcaaa gtgcctatca agtggatggc attggaatca     2520
          attttacaca gaatctatac ccaccagagt gatgtctgga gctacggggt gactgtttgg     2580
          gagttgatga cctttggatc caagccatat gacggaatcc ctgccagcga gatctcctcc     2640
          atcctggaga aaggagaacg cctccctcag ccacccatat gtaccatcga tgtctacatg     2700
          atcatggtca agtgctggat gatagacgca gatagtcgcc caaagttccg tgagttgatc     2760
          atcgaattct ccaaaatggc ccgagacccc cagcgctacc ttgtcattca gggggatgaa     2820
          agaatgcatt tgccaagtcc tacagactcc aacttctacc gtgccctgat ggatgaagaa     2880
          gacatggacg acgtggtgga tgccgacgag tacctcatcc cacagcaggg cttcttcagc     2940
          agcccctcca cgtcacggac tcccctcctg agctctctga gtgcaaccag caacaattcc     3000
          accgtggctt gcattgatag aaatgggctg caaagctgtc ccatcaagga agacagcttc     3060
          ttgcagcgat acagctcaga ccccacaggc gccttgactg aggacagcat agacgacacc     3120
          ttcctcccag tgcctggtga gtggcttgtc tggaaacagt cctgctcctc aacctcctcg     3180
          acccactcag cagcagccag tctccagtgt ccaagccagg tgctccctcc agcatctcca     3240
          gagggggaaa cagtggcaga tttgcagaca cagtga                               3276
          <![CDATA[<210>  8]]>
          <![CDATA[<211>  1091]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  8]]>
          Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Val Cys Gln 
                      20                  25                  30          
          Gly Thr Ser Asn Lys Leu Thr Gln Leu Gly Thr Phe Glu Asp His Phe 
                  35                  40                  45              
          Leu Ser Leu Gln Arg Met Phe Asn Asn Cys Glu Val Val Leu Gly Asn 
              50                  55                  60                  
          Leu Glu Ile Thr Tyr Val Gln Arg Asn Tyr Asp Leu Ser Phe Leu Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Ile Gln Glu Val Ala Gly Tyr Val Leu Ile Ala Leu Asn Thr Val 
                          85                  90                  95      
          Glu Arg Ile Pro Leu Glu Asn Leu Gln Ile Ile Arg Gly Asn Met Tyr 
                      100                 105                 110         
          Tyr Glu Asn Ser Tyr Ala Leu Ala Val Leu Ser Asn Tyr Asp Ala Asn 
                  115                 120                 125             
          Lys Thr Gly Leu Lys Glu Leu Pro Met Arg Asn Leu Gln Gly Gln Lys 
              130                 135                 140                 
          Cys Asp Pro Ser Cys Pro Asn Gly Ser Cys Trp Gly Ala Gly Glu Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Asn Cys Gln Lys Leu Thr Lys Ile Ile Cys Ala Gln Gln Cys Ser Gly 
                          165                 170                 175     
          Arg Cys Arg Gly Lys Ser Pro Ser Asp Cys Cys His Asn Gln Cys Ala 
                      180                 185                 190         
          Ala Gly Cys Thr Gly Pro Arg Glu Ser Asp Cys Leu Val Cys Arg Lys 
                  195                 200                 205             
          Phe Arg Asp Glu Ala Thr Cys Lys Asp Thr Cys Pro Pro Leu Met Leu 
              210                 215                 220                 
          Tyr Asn Pro Thr Thr Tyr Gln Met Asp Val Asn Pro Glu Gly Lys Tyr 
          225                 230                 235                 240 
          Ser Phe Gly Ala Thr Cys Val Lys Lys Cys Pro Arg Asn Tyr Val Val 
                          245                 250                 255     
          Thr Asp His Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser Tyr Glu 
                      260                 265                 270         
          Met Glu Glu Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly Pro Cys 
                  275                 280                 285             
          Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp Ser Leu 
              290                 295                 300                 
          Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr Ser Ile 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp Ser Phe 
                          325                 330                 335     
          Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu Lys Thr 
                      340                 345                 350         
          Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro Glu Asn 
                  355                 360                 365             
          Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg Gly Arg 
              370                 375                 380                 
          Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu Asn Ile 
          385                 390                 395                 400 
          Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly Asp Val 
                          405                 410                 415     
          Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile Asn Trp 
                      420                 425                 430         
          Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile Ser Asn 
                  435                 440                 445             
          Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His Ala Leu 
              450                 455                 460                 
          Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys Val Ser 
          465                 470                 475                 480 
          Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys Asn Leu 
                          485                 490                 495     
          Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys Ile Gln 
                      500                 505                 510         
          Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys Thr Gly 
                  515                 520                 525             
          Arg Gly Pro Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp Gly Pro 
              530                 535                 540                 
          His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn Asn Thr 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu Cys His 
                          565                 570                 575     
          Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly Cys Pro 
                      580                 585                 590         
          Thr Asn Gly Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val Gly Ala 
                  595                 600                 605             
          Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe Met Arg 
              610                 615                 620                 
          Arg Arg His Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu Gln Glu 
          625                 630                 635                 640 
          Arg Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro Asn Gln 
                          645                 650                 655     
          Ala Leu Leu Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile Lys Val 
                      660                 665                 670         
          Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp Ile Pro 
                  675                 680                 685             
          Glu Gly Glu Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu Arg Glu 
              690                 695                 700                 
          Ala Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala Tyr Val 
          705                 710                 715                 720 
          Met Ala Ser Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly Ile Cys 
                          725                 730                 735     
          Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Ile Thr Gln Leu Met Pro Phe Gly Cys 
                      740                 745                 750         
          Leu Leu Asp Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser Gln Tyr 
                  755                 760                 765             
          Leu Leu Asn Trp Cys Val Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr Leu Glu 
              770                 775                 780                 
          Asp Arg Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val Leu Val 
          785                 790                 795                 800 
          Lys Thr Pro Gln His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala Lys Leu 
                          805                 810                 815     
          Leu Gly Ala Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys Val Pro 
                      820                 825                 830         
          Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr Thr His 
                  835                 840                 845             
          Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu Met Thr 
              850                 855                 860                 
          Phe Gly Ser Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile Ser Ser 
          865                 870                 875                 880 
          Ile Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys Thr Ile 
                          885                 890                 895     
          Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala Asp Ser 
                      900                 905                 910         
          Arg Pro Lys Phe Arg Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met Ala Arg 
                  915                 920                 925             
          Asp Pro Gln Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met His Leu 
              930                 935                 940                 
          Pro Ser Pro Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp Glu Glu 
          945                 950                 955                 960 
          Asp Met Asp Asp Val Val Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro Gln Gln 
                          965                 970                 975     
          Gly Phe Phe Ser Ser Pro Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu Ser Ser 
                      980                 985                 990         
          Leu Ser Ala Thr Ser Asn Asn Ser  Thr Val Ala Cys Ile  Asp Arg Asn 
                  995                 1000                 1005             
          Gly Leu  Gln Ser Cys Pro Ile  Lys Glu Asp Ser Phe  Leu Gln Arg 
              1010                 1015                 1020             
          Tyr Ser  Ser Asp Pro Thr Gly  Ala Leu Thr Glu Asp  Ser Ile Asp 
              1025                 1030                 1035             
          Asp Thr  Phe Leu Pro Val Pro  Gly Glu Trp Leu Val  Trp Lys Gln 
              1040                 1045                 1050             
          Ser Cys  Ser Ser Thr Ser Ser  Thr His Ser Ala Ala  Ala Ser Leu 
              1055                 1060                 1065             
          Gln Cys  Pro Ser Gln Val Leu  Pro Pro Ala Ser Pro  Glu Gly Glu 
              1070                 1075                 1080             
          Thr Val  Ala Asp Leu Gln Thr  Gln 
              1085                 1090     
          <![CDATA[<210>  9]]>
          <![CDATA[<211>  2832]]>
          <![CDATA[<212>  DNA]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  9]]>
          atgcgaccct ccgggacggc cggggcagcg ctcctggcgc tgctggctgc gctctgcccg       60
          gcgagtcggg ctctggagga aaagaaaggt aattatgtgg tgacagatca cggctcgtgc      120
          gtccgagcct gtggggccga cagctatgag atggaggaag acggcgtccg caagtgtaag      180
          aagtgcgaag ggccttgccg caaagtgtgt aacggaatag gtattggtga atttaaagac      240
          tcactctcca taaatgctac gaatattaaa cacttcaaaa actgcacctc catcagtggc      300
          gatctccaca tcctgccggt ggcatttagg ggtgactcct tcacacatac tcctcctctg      360
          gatccacagg aactggatat tctgaaaacc gtaaaggaaa tcacagggtt tttgctgatt      420
          caggcttggc ctgaaaacag gacggacctc catgcctttg agaacctaga aatcatacgc      480
          ggcaggacca agcaacatgg tcagttttct cttgcagtcg tcagcctgaa cataacatcc      540
          ttgggattac gctccctcaa ggagataagt gatggagatg tgataatttc aggaaacaaa      600
          aatttgtgct atgcaaatac aataaactgg aaaaaactgt ttgggacctc cggtcagaaa      660
          accaaaatta taagcaacag aggtgaaaac agctgcaagg ccacaggcca ggtctgccat      720
          gccttgtgct cccccgaggg ctgctggggc ccggagccca gggactgcgt ctcttgccgg      780
          aatgtcagcc gaggcaggga atgcgtggac aagtgcaacc ttctggaggg tgagccaagg      840
          gagtttgtgg agaactctga gtgcatacag tgccacccag agtgcctgcc tcaggccatg      900
          aacatcacct gcacaggacg gggaccagac aactgtatcc agtgtgccca ctacattgac      960
          ggcccccact gcgtcaagac ctgcccggca ggagtcatgg gagaaaacaa caccctggtc     1020
          tggaagtacg cagacgccgg ccatgtgtgc cacctgtgcc atccaaactg cacctacgga     1080
          tgcactgggc caggtcttga aggctgtcca acgaatgggc ctaagatccc gtccatcgcc     1140
          actgggatgg tgggggccct cctcttgctg ctggtggtgg ccctggggat cggcctcttc     1200
          atgcgaaggc gccacatcgt tcggaagcgc acgctgcgga ggctgctgca ggagagggag     1260
          cttgtggagc ctcttacacc cagtggagaa gctcccaacc aagctctctt gaggatcttg     1320
          aaggaaactg aattcaaaaa gatcaaagtg ctgggctccg gtgcgttcgg cacggtgtat     1380
          aagggactct ggatcccaga aggtgagaaa gttaaaattc ccgtcgctat caaggaatta     1440
          agagaagcaa catctccgaa agccaacaag gaaatcctcg atgaagccta cgtgatggcc     1500
          agcgtggaca acccccacgt gtgccgcctg ctgggcatct gcctcacctc caccgtgcag     1560
          ctcatcacgc agctcatgcc cttcggctgc ctcctggact atgtccggga acacaaagac     1620
          aatattggct cccagtacct gctcaactgg tgtgtgcaga tcgcaaaggg catgaactac     1680
          ttggaggacc gtcgcttggt gcaccgcgac ctggcagcca ggaacgtact ggtgaaaaca     1740
          ccgcagcatg tcaagatcac agattttggg ctggccaaac tgctgggtgc ggaagagaaa     1800
          gaataccatg cagaaggagg caaagtgcct atcaagtgga tggcattgga atcaatttta     1860
          cacagaatct atacccacca gagtgatgtc tggagctacg gggtgactgt ttgggagttg     1920
          atgacctttg gatccaagcc atatgacgga atccctgcca gcgagatctc ctccatcctg     1980
          gagaaaggag aacgcctccc tcagccaccc atatgtacca tcgatgtcta catgatcatg     2040
          gtcaagtgct ggatgataga cgcagatagt cgcccaaagt tccgtgagtt gatcatcgaa     2100
          ttctccaaaa tggcccgaga cccccagcgc taccttgtca ttcaggggga tgaaagaatg     2160
          catttgccaa gtcctacaga ctccaacttc taccgtgccc tgatggatga agaagacatg     2220
          gacgacgtgg tggatgccga cgagtacctc atcccacagc agggcttctt cagcagcccc     2280
          tccacgtcac ggactcccct cctgagctct ctgagtgcaa ccagcaacaa ttccaccgtg     2340
          gcttgcattg atagaaatgg gctgcaaagc tgtcccatca aggaagacag cttcttgcag     2400
          cgatacagct cagaccccac aggcgccttg actgaggaca gcatagacga caccttcctc     2460
          ccagtgcctg aatacataaa ccagtccgtt cccaaaaggc ccgctggctc tgtgcagaat     2520
          cctgtctatc acaatcagcc tctgaacccc gcgcccagca gagacccaca ctaccaggac     2580
          ccccacagca ctgcagtggg caaccccgag tatctcaaca ctgtccagcc cacctgtgtc     2640
          aacagcacat tcgacagccc tgcccactgg gcccagaaag gcagccacca aattagcctg     2700
          gacaaccctg actaccagca ggacttcttt cccaaggaag ccaagccaaa tggcatcttt     2760
          aagggctcca cagctgaaaa tgcagaatac ctaagggtcg cgccacaaag cagtgaattt     2820
          attggagcat ga                                                         2832
          <![CDATA[<210>  10]]>
          <![CDATA[<211>  943]]>
          <![CDATA[<212>  PRT]]>
          <![CDATA[<213>  智人]]>
          <![CDATA[<400>  10]]>
          Met Arg Pro Ser Gly Thr Ala Gly Ala Ala Leu Leu Ala Leu Leu Ala 
          1               5                   10                  15      
          Ala Leu Cys Pro Ala Ser Arg Ala Leu Glu Glu Lys Lys Gly Asn Tyr 
                      20                  25                  30          
          Val Val Thr Asp His Gly Ser Cys Val Arg Ala Cys Gly Ala Asp Ser 
                  35                  40                  45              
          Tyr Glu Met Glu Glu Asp Gly Val Arg Lys Cys Lys Lys Cys Glu Gly 
              50                  55                  60                  
          Pro Cys Arg Lys Val Cys Asn Gly Ile Gly Ile Gly Glu Phe Lys Asp 
          65                  70                  75                  80  
          Ser Leu Ser Ile Asn Ala Thr Asn Ile Lys His Phe Lys Asn Cys Thr 
                          85                  90                  95      
          Ser Ile Ser Gly Asp Leu His Ile Leu Pro Val Ala Phe Arg Gly Asp 
                      100                 105                 110         
          Ser Phe Thr His Thr Pro Pro Leu Asp Pro Gln Glu Leu Asp Ile Leu 
                  115                 120                 125             
          Lys Thr Val Lys Glu Ile Thr Gly Phe Leu Leu Ile Gln Ala Trp Pro 
              130                 135                 140                 
          Glu Asn Arg Thr Asp Leu His Ala Phe Glu Asn Leu Glu Ile Ile Arg 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Arg Thr Lys Gln His Gly Gln Phe Ser Leu Ala Val Val Ser Leu 
                          165                 170                 175     
          Asn Ile Thr Ser Leu Gly Leu Arg Ser Leu Lys Glu Ile Ser Asp Gly 
                      180                 185                 190         
          Asp Val Ile Ile Ser Gly Asn Lys Asn Leu Cys Tyr Ala Asn Thr Ile 
                  195                 200                 205             
          Asn Trp Lys Lys Leu Phe Gly Thr Ser Gly Gln Lys Thr Lys Ile Ile 
              210                 215                 220                 
          Ser Asn Arg Gly Glu Asn Ser Cys Lys Ala Thr Gly Gln Val Cys His 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Leu Cys Ser Pro Glu Gly Cys Trp Gly Pro Glu Pro Arg Asp Cys 
                          245                 250                 255     
          Val Ser Cys Arg Asn Val Ser Arg Gly Arg Glu Cys Val Asp Lys Cys 
                      260                 265                 270         
          Asn Leu Leu Glu Gly Glu Pro Arg Glu Phe Val Glu Asn Ser Glu Cys 
                  275                 280                 285             
          Ile Gln Cys His Pro Glu Cys Leu Pro Gln Ala Met Asn Ile Thr Cys 
              290                 295                 300                 
          Thr Gly Arg Gly Pro Asp Asn Cys Ile Gln Cys Ala His Tyr Ile Asp 
          305                 310                 315                 320 
          Gly Pro His Cys Val Lys Thr Cys Pro Ala Gly Val Met Gly Glu Asn 
                          325                 330                 335     
          Asn Thr Leu Val Trp Lys Tyr Ala Asp Ala Gly His Val Cys His Leu 
                      340                 345                 350         
          Cys His Pro Asn Cys Thr Tyr Gly Cys Thr Gly Pro Gly Leu Glu Gly 
                  355                 360                 365             
          Cys Pro Thr Asn Gly Pro Lys Ile Pro Ser Ile Ala Thr Gly Met Val 
              370                 375                 380                 
          Gly Ala Leu Leu Leu Leu Leu Val Val Ala Leu Gly Ile Gly Leu Phe 
          385                 390                 395                 400 
          Met Arg Arg Arg His Ile Val Arg Lys Arg Thr Leu Arg Arg Leu Leu 
                          405                 410                 415     
          Gln Glu Arg Glu Leu Val Glu Pro Leu Thr Pro Ser Gly Glu Ala Pro 
                      420                 425                 430         
          Asn Gln Ala Leu Leu Arg Ile Leu Lys Glu Thr Glu Phe Lys Lys Ile 
                  435                 440                 445             
          Lys Val Leu Gly Ser Gly Ala Phe Gly Thr Val Tyr Lys Gly Leu Trp 
              450                 455                 460                 
          Ile Pro Glu Gly Glu Lys Val Lys Ile Pro Val Ala Ile Lys Glu Leu 
          465                 470                 475                 480 
          Arg Glu Ala Thr Ser Pro Lys Ala Asn Lys Glu Ile Leu Asp Glu Ala 
                          485                 490                 495     
          Tyr Val Met Ala Ser Val Asp Asn Pro His Val Cys Arg Leu Leu Gly 
                      500                 505                 510         
          Ile Cys Leu Thr Ser Thr Val Gln Leu Ile Thr Gln Leu Met Pro Phe 
                  515                 520                 525             
          Gly Cys Leu Leu Asp Tyr Val Arg Glu His Lys Asp Asn Ile Gly Ser 
              530                 535                 540                 
          Gln Tyr Leu Leu Asn Trp Cys Val Gln Ile Ala Lys Gly Met Asn Tyr 
          545                 550                 555                 560 
          Leu Glu Asp Arg Arg Leu Val His Arg Asp Leu Ala Ala Arg Asn Val 
                          565                 570                 575     
          Leu Val Lys Thr Pro Gln His Val Lys Ile Thr Asp Phe Gly Leu Ala 
                      580                 585                 590         
          Lys Leu Leu Gly Ala Glu Glu Lys Glu Tyr His Ala Glu Gly Gly Lys 
                  595                 600                 605             
          Val Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile Leu His Arg Ile Tyr 
              610                 615                 620                 
          Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val Thr Val Trp Glu Leu 
          625                 630                 635                 640 
          Met Thr Phe Gly Ser Lys Pro Tyr Asp Gly Ile Pro Ala Ser Glu Ile 
                          645                 650                 655     
          Ser Ser Ile Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Pro Gln Pro Pro Ile Cys 
                      660                 665                 670         
          Thr Ile Asp Val Tyr Met Ile Met Val Lys Cys Trp Met Ile Asp Ala 
                  675                 680                 685             
          Asp Ser Arg Pro Lys Phe Arg Glu Leu Ile Ile Glu Phe Ser Lys Met 
              690                 695                 700                 
          Ala Arg Asp Pro Gln Arg Tyr Leu Val Ile Gln Gly Asp Glu Arg Met 
          705                 710                 715                 720 
          His Leu Pro Ser Pro Thr Asp Ser Asn Phe Tyr Arg Ala Leu Met Asp 
                          725                 730                 735     
          Glu Glu Asp Met Asp Asp Val Val Asp Ala Asp Glu Tyr Leu Ile Pro 
                      740                 745                 750         
          Gln Gln Gly Phe Phe Ser Ser Pro Ser Thr Ser Arg Thr Pro Leu Leu 
                  755                 760                 765             
          Ser Ser Leu Ser Ala Thr Ser Asn Asn Ser Thr Val Ala Cys Ile Asp 
              770                 775                 780                 
          Arg Asn Gly Leu Gln Ser Cys Pro Ile Lys Glu Asp Ser Phe Leu Gln 
          785                 790                 795                 800 
          Arg Tyr Ser Ser Asp Pro Thr Gly Ala Leu Thr Glu Asp Ser Ile Asp 
                          805                 810                 815     
          Asp Thr Phe Leu Pro Val Pro Glu Tyr Ile Asn Gln Ser Val Pro Lys 
                      820                 825                 830         
          Arg Pro Ala Gly Ser Val Gln Asn Pro Val Tyr His Asn Gln Pro Leu 
                  835                 840                 845             
          Asn Pro Ala Pro Ser Arg Asp Pro His Tyr Gln Asp Pro His Ser Thr 
              850                 855                 860                 
          Ala Val Gly Asn Pro Glu Tyr Leu Asn Thr Val Gln Pro Thr Cys Val 
          865                 870                 875                 880 
          Asn Ser Thr Phe Asp Ser Pro Ala His Trp Ala Gln Lys Gly Ser His 
                          885                 890                 895     
          Gln Ile Ser Leu Asp Asn Pro Asp Tyr Gln Gln Asp Phe Phe Pro Lys 
                      900                 905                 910         
          Glu Ala Lys Pro Asn Gly Ile Phe Lys Gly Ser Thr Ala Glu Asn Ala 
                  915                 920                 925             
          Glu Tyr Leu Arg Val Ala Pro Gln Ser Ser Glu Phe Ile Gly Ala 
              930                 935                 940
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Claims (19)

  1. 一種抗腫瘤劑，其係包含下述通式(I)所表示之嘧啶化合物或其鹽者，且用以與其他抗腫瘤劑併用投予， [化12]
    Figure 03_image075
    (式中，R 1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R 2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R 3表示氫原子、或可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R 4表示氫原子、或C1-C4烷基； R 5表示可具有1個至3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。
  2. 如請求項1之抗腫瘤劑，其中上述嘧啶化合物為下述通式(II)所表示之化合物， [化13]
    Figure 03_image077
    (式中，R 1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R 2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R 3表示氫原子、或可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R 4表示氫原子、或C1-C4烷基； R 5表示可具有1個至3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。
  3. 如請求項1或2之抗腫瘤劑，其中上述嘧啶化合物之通式(I)或(II)中， R 1為甲基、乙基、異丙基、第三丁基、1-甲基-1-甲氧基乙基、或環丙基， R 2為甲基、乙基、甲氧基甲基、或乙氧基甲基， R 3為甲基、乙基、或三氟甲基， R 4為氫原子、或甲基， R 5為苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、2,3-二氟苯基、2,4-二氟苯基、或3,5-二氟苯基。
  4. 如請求項1至3中任一項之抗腫瘤劑，其中上述嘧啶化合物之通式(I)或(II)中， R 1為甲基、第三丁基、或環丙基， R 2為甲基、乙基、或甲氧基甲基， R 3為甲基， R 4為氫原子， R 5為苯基。
  5. 如請求項1至4中任一項之抗腫瘤劑，其中上述嘧啶化合物為選自以下(1)～(3)中之化合物， (1)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-N-((R)-1-苯基乙基)-6-(丙-1-炔-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (2)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(環丙基乙炔基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺 (3)7-((3R,5S)-1-丙烯醯基-5-甲基吡咯啶-3-基)-4-胺基-6-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-N-((R)-1-苯基乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧醯胺。
  6. 如請求項1至5中任一項之抗腫瘤劑，其中其他抗腫瘤劑為選自抗代謝劑、分子靶向藥、鉑系藥劑及生物鹼系藥劑中之至少1種。
  7. 如請求項1至6中任一項之抗腫瘤劑，其中其他抗腫瘤劑為選自5-氟尿嘧啶(5-FU)、三氟尿苷、吉西他濱、卡培他濱、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、曲妥珠單抗美坦辛、AZD8055、依維莫司、達托里昔布、布帕尼西、泰尼西布、帕博西尼、氟維司群、順鉑及紫杉醇中之至少1種。
  8. 如請求項1至7中任一項之抗腫瘤劑，其用以治療腫瘤。
  9. 如請求項1至8中任一項之抗腫瘤劑，其中向投予有其他抗腫瘤劑之腫瘤患者或將要投予其他抗腫瘤劑之腫瘤患者投予上述嘧啶化合物或其鹽。
  10. 如請求項1至9中任一項之抗腫瘤劑，其用以經口投予。
  11. 一種組合醫藥，其係嘧啶化合物或其鹽、與其他抗腫瘤劑之組合醫藥，且 上述嘧啶化合物係下述通式(I)所表示之化合物， [化14]
    Figure 03_image079
    (式中，R 1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R 2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R 3表示氫原子、或可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R 4表示氫原子、或C1-C4烷基； R 5表示可具有1個至3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。
  12. 如請求項11之組合醫藥，其用以在腫瘤之治療中使用，且將上述嘧啶化合物或其鹽及上述其他抗腫瘤劑同時、逐次、或隔著間隔進行投予。
  13. 一種套組製劑，其包括：如請求項1至10中任一項之抗腫瘤劑或如請求項11或12之組合醫藥；及說明書，其記載有併用投予上述嘧啶化合物或其鹽及上述其他抗腫瘤劑。
  14. 一種嘧啶化合物或其鹽之用途，其用以製造在腫瘤之治療中與其他抗腫瘤劑組合使用之醫藥，且 上述嘧啶化合物係下述通式(I)所表示之化合物， [化15]
    Figure 03_image081
    (式中，R 1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R 2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R 3表示氫原子、或可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R 4表示氫原子、或C1-C4烷基； R 5表示可具有1個至3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。
  15. 一種抗腫瘤效果增強劑，其係用以增強其他抗腫瘤劑之抗腫瘤效果者，其包含 下述通式(I)所表示之嘧啶化合物或其鹽， [化16]
    Figure 03_image083
    (式中，R 1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R 2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R 3表示氫原子、或可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R 4表示氫原子、或C1-C4烷基； R 5表示可具有1個至3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。
  16. 一種治療腫瘤之方法，其包括向需要該治療之患者投予如請求項1至10中任一項之抗腫瘤劑及其他抗腫瘤劑、或如請求項11或12之組合醫藥之有效量。
  17. 一種與其他抗腫瘤劑併用而治療腫瘤之方法，其包括向需要該治療之患者投予嘧啶化合物或其鹽之有效量，且 上述嘧啶化合物係下述通式(I)所表示之化合物， [化17]
    Figure 03_image085
    (式中，R 1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R 2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R 3表示氫原子、或可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R 4表示氫原子、或C1-C4烷基； R 5表示可具有1個至3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。
  18. 一種嘧啶化合物或其鹽，其係用以與其他抗腫瘤劑併用且使用於腫瘤之治療者，上述嘧啶化合物係下述通式(I)所表示之化合物， [化18]
    Figure 03_image087
    (式中，R 1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R 2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R 3表示氫原子、或可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R 4表示氫原子、或C1-C4烷基； R 5表示可具有1個至3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。
  19. 一種嘧啶化合物或其鹽之用途，其用以與其他抗腫瘤劑併用且使用於腫瘤之治療，上述嘧啶化合物係下述通式(I)所表示之化合物， [化19]
    Figure 03_image089
    (式中，R 1表示可具有C1-C4烷氧基作為取代基之C1-C4烷基、或C3-C4環烷基； R 2表示氫原子、鹵素原子、可分別具有1個至5個C1-C4烷氧基或氟原子作為取代基之C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基； R 3表示氫原子、或可具有1個至5個氟原子作為取代基之C1-C4烷基； R 4表示氫原子、或C1-C4烷基； R 5表示可具有1個至3個選自氟原子及氯原子中之取代基之苯基)。
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