CN106478496A - 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺 - Google Patents

作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及作为MEK抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺。N‑(邻苯基氨基二氢吡啶基)磺酰胺和N‑(邻苯基氨基二氢吡啶基)，N’‑烷基硫酰胺，它们是MEK抑制剂并用于治疗癌症和其他过度增殖性疾病。

Description

作为MEK抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
本申请是申请号为201080022726.5(国际申请日为2010年3月23日)、发明名称为“作为MEK抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺”的进入国家阶段的PCT申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及二氢吡啶磺酰胺，其是MEK抑制剂并用于治疗炎性疾病、癌症和其他过度增殖性疾病。
发明背景
癌基因—导致癌症产生的基因—通常是某些正常细胞基因(“原癌基因”)的突变形式。癌基因通常编码信号通路组分(例如受体酪氨酸激酶、丝氨酸-苏氨酸激酶或者下游信号分子)的异常形式。主要的下游信号分子是Ras蛋白，其锚定于细胞质膜的内表面上，并且将结合的鸟苷三磷酸(GTP)水解成鸟苷二磷酸(GDP)。当生长因子受体被生长因子激活时，其引发导致鸟嘌呤核苷酸对Ras的交换活性的活化的反应链。Ras在具有结合GTP(此后称为“Ras.GTP”)的活化的“开”状态和具有结合GDP的非活化的“关”状态之间交替。活化的“开”状态，Ras.GTP结合并激活控制细胞生长和分化的蛋白。
例如，在“促***原活化蛋白激酶(MAP激酶)级联”中，Ras.GTP引起丝氨酸/苏氨酸激酶级联的活化。已知的需要Ras.GTP来激活它们自身的若干组激酶之一是Raf家族。Raf蛋白活化“MEKl”和“MEK2”，即促***原活化ERK活化激酶的缩写(其中ERK表示胞外信号调节蛋白激酶，其为MAPK的另一种命名)。MEKl和MEK2是双重功能的丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸蛋白激酶，也称为MAP激酶激酶。因此，Ras.GTP激活Raf，由此激活MEKl和MEK2，继而激活MAP激酶(MAPK)。由促***原激活MAP激酶看来对增殖是必不可少的，并且该激酶的组成性活化足以诱导细胞转化。无论从细胞表面受体还是从致癌的Ras突变体诱导，阻断下游Ras信号转导，如通过使用显性失活Raf-1蛋白，可以完全地抑制有丝***发生。
在细胞增殖的控制中，Raf和Ras的相互作用是关键调节步骤。至今，除了MAPK以外，尚未鉴定MEK的其他底物；但是，近来报道表明MEK也可以被其他上游信号蛋白例如MEK激酶或MEKKl和PKC激活。活化的MAPK转移并聚集在细胞核内，在细胞核内它可以使转录因子例如EIk-1和Sapla磷酸化并将其激活，导致基因例如c-fos基因的表达增强。
一旦被活化，Raf及其他激酶在相邻的两个丝氨酸残基(对于MEK1是S218和S222)上使MEK磷酸化。这些磷酸化对于作为激酶的MEK的活化是必须的。继而，MEK在被单个氨基酸分开的两个残基：酪氨酸Y185和苏氨酸T183上使MAP激酶磷酸化。在使MAP激酶磷酸化之前，MEK看来与MAP激酶牢固结合，这表明由MEK使MAP激酶磷酸化可能需要这两种蛋白之间预先的强相互作用。两个因素—MEK独特的专一性及其在磷酸化前需要与MAP激酶间的强相互作用—表明MEK的作用机制可能与其他蛋白激酶的机制足够不同，以至于允许MEK的选择性抑制剂。可能这样的抑制剂会通过变构机制而不通过涉及阻断ATP结合位点的更常见的机制作用。
因此，即使当致癌突变不影响MEK的结构或表达时，MEKl和MEK2也是经证实并被接受的用于抗增殖性治疗的靶点。参见例如Barrett等的美国专利公布2003/0149015和Boyle等的2004/0029898。
发明概述
本发明提供式I的化合物，或其盐或前药。
本发明还提供式I的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，
其中
B为H、C1-C6烷基或C2-C6烯基，
其中所述C1-C6烷基任选由1或2个独立地选自以下基团的基团取代：羟基、烷氧基、氧、胺和取代的胺；
A和A’各自独立地为H、C1-C6烷基或C2-C6烯基，
其中每个C1-C6烷基任选由1或2个独立地选自以下基团的基团取代：羟基、烷氧基、氧、胺和取代的胺；或者
A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，
其中每个环丙基、环丁基或环戊基任选由1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代；
X和Y各自独立地为卤素、甲基、SCH3或三氟甲基；
R1为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基，
其中每个烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基，并且
所述C3-C6环烷基的1或2个环碳原子任选独立地由O、N或S代替；或者
R1为5或6-原子的杂环基团，所述基团可以是饱和、不饱和或芳香的，含有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子，所述杂环基团任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基；以及
R2为H、卤素、羟基、叠氮基、氰基、氰甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基，其中每个烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基和苯基。
在一具体实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X和Y均为卤素。
在另一具体实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X为卤素，且Y为CH3、CH2F、CHF2或CF3。
在更具体的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X为F，且Y为Br或I。
在另一具体实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X和Y均为卤素。
在另一具体实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X为CH3、CH2F、CHF2或CF3，且Y为卤素。
在另一具体实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X和Y为卤素，且R1为C1-C6烷基，其如上文所述任选被取代。
在另一具体实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X、Y和R2为卤素，且R1为C1-C6烷基，其如上文所述任选被取代。
在另一具体实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X和Y为卤素，R2为H，且R1为C1-C6烷基，其如上文所述任选被取代。
在更具体的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X、Y和R2为卤素，R1为C1-C6烷基，C(A)A’为环丙基，且B为H或C1-C6烷基，其中环丙基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在另一更具体实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X和Y为卤素，R2为H或甲基，R1为C1-C6烷基，C(A)A’为环丙基，且B为H或C1-C6烷基，其中环丙基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在一更具体的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X、Y和R2为卤素，R1为C1-C6烷基，C(A)A’为环丁基，且B为H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在另一更具体的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X和Y为卤素，R2为H，R1为C1-C6烷基，C(A)A’为环丁基，且B为H或C1-C6烷基，其中环丁基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在一更具体的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X、Y和R2为卤素，R1为C2-C6烯基，C(A)A’为环丙基，且B为H或C1-C6烷基，其中C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在另一更具体的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X和Y为卤素，R2为H或甲基，R1为呋喃基、吡咯基或噻吩基，C(A)A’为环丙基，且B为H或C1-C6烷基，其中环丙基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在一更具体的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X、Y和R2为卤素，R1为C1-C6烷基，C(A)A’为环戊基，且B为H或C1-C6烷基，其中环丁基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在另一更具体的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X和Y为卤素，R2为H或甲基，R1为C1-C6烷基，C(A)A’为环丁基，且B为H或C1-C6烷基，其中环丁基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在另一具体实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X和Y为卤素，R2为卤素，C(A)A’为环丁基，B为二羟基-C1-C6烷基，且R1为C1-C6烷基，其中环丁基和C1-C6烷基如上文所述任选被取代。
在一更具体的实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X和Y为卤素，R2为卤素，C(A)A’为环丁基，B为二羟基-C1-C4烷基，且R1为C1-C4烷基，其中环丁基和C1-C4烷基如上文所述任选被取代。
在另一具体实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X和Y为卤素，R2为卤素，C(A)A’为环丙基，B为二羟基-C1-C6烷基，且R1为C1-C6烷基，任选由氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代。
在另一具体实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X和Y为卤素，R2为卤素，C(A)A’为环丙基，B为二羟基-C1-C4烷基，且R1为C1-C4烷基，任选由氟甲基、二氟甲基或三氟甲基取代。
在另一具体实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X和Y为卤素，R2为卤素，C(A)A’为环丙基，B为单羟基-C1-C6烷基，且R1为C1-C6烷基，其中烷基和环丙基如上文所述任选被取代。
在另一具体实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X和Y为卤素，R2为卤素，C(A)A’为环丙基，B为单羟基-C1-C6烷基，且R1为C1-C6烷基，其中烷基和环丙基如上文所述任选被取代。
在另一具体实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X和Y为卤素，R2为卤素，C(A)A’为环丙基，B为单羟基-C1-C6烷基，且R1为C1-C4烷基，其中烷基和环丙基如上文所述任选被取代。
在另一具体实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X为CF3、CHF2、CH2F或F；Y为卤素；R2为卤素；C(A)A’为环丙基；B为H或二羟基-C1-C6烷基；且R1为C1-C6烷基，所有烷基如上文所述任选被取代。
在另一具体实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X和Y为卤素，R2为卤素，C(A)A’为环丙基，B为二羟基-C1-C6烷基，且R1为C1-C4烷基，所有烷基如上文所述任选被取代。
在式I的化合物的一些实施方案中，X和Y均为卤素。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，X为F。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，Y为Br或I。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，Y为Br。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，Y为I。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，X为F且Y为Br。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，X为F且Y为I。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，X和Y之一为甲基、SCH3或三氟甲基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，X和Y独立地为甲基、SCH3或三氟甲基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环丁基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环戊基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中每个环丙基、环丁基或环戊基任选由1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，R1为H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，R1为H。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，R1为C1-C6烷基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，R1为C1-C6烷基，其任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，R1为C3-C6环烷基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，R1为C3-C6环烷基，其任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，R1为C3-C6环烷基，其中一个环碳原子由O、N或S代替。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，R1为C3-C6环烷基，其中一个环碳原子由O、N或S代替，所述C3-C6环烷基任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，R1为C3-C6环烷基，其中两个环碳原子由O、N或S代替。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，R1为C3-C6环烷基，其中两个环碳原子由O、N或S代替，所述C3-C6环烷基任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，R2为H、卤素或C1-C3烷基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，R2为H。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，R2为卤素。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，R2为C1-C3烷基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，R1为5-原子杂环基团，所述基团可以是饱和、不饱和或芳香的，含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，R1为6-原子杂环基团，所述基团可以是饱和、不饱和或芳香的，含有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，R1为呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基(morpholyl)、哌啶基、吡啶基或噻吩基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中每个环丙基、环丁基或环戊基任选由1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代，并且R1为5-原子杂环基团，所述基团可以是饱和、不饱和或芳香的，含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中每个环丙基、环丁基或环戊基任选由1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代，并且R1为6-原子杂环基团，所述基团可以是饱和、不饱和或芳香的，含有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中每个环丙基、环丁基或环戊基任选由1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代，并且R1为呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基、哌啶基、吡啶基或噻吩基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，R1为C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中每个环丙基、环丁基或环戊基任选由1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代，并且R1为C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，B为未取代的C1-C6烷基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，B为C1-C6烷基，其由一个羟基、烷氧基、氧、胺或取代的胺基团取代。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，B为C1-C6烷基，其由一个羟基取代。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，B为C1-C6烷基，其由一个烷氧基取代。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，B为C1-C6烷基，其由一个氧基团取代。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，B为C1-C6烷基，其由一个胺或取代的胺基团取代。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，B为C1-C6烷基，其由两个羟基取代。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，B为未取代的C2-C6烯基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，B为C2-C6烯基，其由一个羟基取代。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，B为C2-C6烯基，其由两个羟基取代。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中每个环丙基、环丁基或环戊基任选由1或2个独立地选自甲基、羟基的基团取代，并且B为未取代的C1-C6烷基。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中每个环丙基、环丁基或环戊基任选由1或2个独立地选自甲基、羟基的基团取代，并且B为C1-C6烷基，其由一个羟基取代。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中每个环丙基、环丁基或环戊基任选由1或2个独立地选自甲基、羟基的基团取代，并且B为C1-C6烷基，其由两个羟基取代。
在式I的化合物的进一步或其他实施方案中，A和A’各自独立地为H、C1-C6烷基或C2-C6烯基，其中C1-C6烷基各自独立地任选由1或2个羟基取代，并且C2-C6烯基各自独立地任选由1或2个羟基取代。
式I的化合物为MEK的抑制剂，因此对癌症和其他过度增殖性疾病具有治疗潜力。
根据其他实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物、其超构体(supra)或立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物，用于疾病的治疗或预防。
在其他方面，本发明涉及包含有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学可接受的载体。这样的组合物可以包含辅剂、赋形剂和防腐剂、用于延迟吸收的试剂、填充剂、粘合剂、吸附剂、缓冲剂、崩解剂、增溶剂、其他载体，以及其他惰性成分。这样的组合物的配制方法为本领域所公知。
在一些方面，本发明涉及一种在患有疾病的个体中治疗所述疾病的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的包含式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。
在其他方面，本发明涉及一种在哺乳动物中治疗病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其他方面，本发明涉及一种在人中治疗病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其他方面，本发明涉及一种在包括人在内的哺乳动物中治疗过度增殖性病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。
在其他方面，本发明涉及一种在包括人在内的哺乳动物中治疗炎性疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物。
在其他方面，本发明涉及一种在包括人在内的哺乳动物中治疗炎性疾病、病况或病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物。
在其他方面，本发明涉及一种在包括人在内的哺乳动物中治疗由MEK级联调节的病症或病况的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效调节所述级联的量的式I的化合物或其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物。用于特定患者的合适剂量可由本领域技术人员根据已知的方法确定。
在其他方面，本发明涉及一种包含式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服给药的形式。在进一步或其他实施方案中，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂的形式，对于肠胃外注射为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂，对于局部给药为软膏剂或乳膏，或者对于直肠给药为栓剂。在进一步或其他实施方案中，所述药物组合物为适合于准确剂量单次给药的单位剂型。在进一步或其他实施方案中式I的化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他实施方案中式I的化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他实施方案中式I的化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他实施方案中式I的化合物的量是约0.002至约6g/日。在进一步或其他实施方案中式I的化合物的量是约0.005至约5g/日。在进一步或其他实施方案中式I的化合物的量是约0.01至约5g/日。在进一步或其他实施方案中式I的化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他实施方案中式I的化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他实施方案中式I的化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必需的。在进一步或其他实施方案中以单剂量每日一次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中以多剂量每日多于一次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中每日两次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中每日三次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中每日四次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中每日多于四次给予式I的化合物。在一些实施方案中，所述药物组合物用于向哺乳动物给药。在进一步或其他实施方案中，所述哺乳动物是人。在进一步或其他实施方案中，所述药物组合物还包含药用载体、赋形剂和/或辅剂。在进一步或其他实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种治疗剂。在进一步或其他实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒素剂、抗血管发生剂和抗肿瘤药。在进一步或其他实施方案中，所述抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢药、表叶毒素(epidophyllotoxins)；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。在进一步或其他实施方案中，所述治疗剂是紫杉醇、硼替佐米或者二者。在进一步或其他实施方案中，给予所述药物组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法或二者的组合。
在进一步或其他实施方案中，所述药物组合物包含式I的化合物的药学可接受的盐。
在其他方面，本发明涉及一种抑制MEK酶的方法。在一些实施方案中，所述方法包括使所述MEK酶与足以抑制所述酶的量的包含式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物接触，其中所述酶被抑制。在进一步或其他实施方案中，所述酶被抑制至少约1％。在进一步或其他实施方案中，所述酶被抑制至少约2％。在进一步或其他实施方案中，所述酶被抑制至少约3％。在进一步或其他实施方案中，所述酶被抑制至少约4％。在进一步或其他实施方案中，所述酶被抑制至少约5％。在进一步或其他实施方案中，所述酶被抑制至少约10％。在进一步或其他实施方案中，所述酶被抑制至少约20％。在进一步或其他实施方案中，所述酶被抑制至少约25％。在进一步或其他实施方案中，所述酶被抑制至少约30％。在进一步或其他实施方案中，所述酶被抑制至少约40％。在进一步或其他实施方案中，所述酶被抑制至少约50％。在进一步或其他实施方案中，所述酶被抑制至少约60％。在进一步或其他实施方案中，所述酶被抑制至少约70％。在进一步或其他实施方案中，所述酶被抑制至少约75％。在进一步或其他实施方案中，所述酶被抑制至少约80％。在进一步或其他实施方案中，所述酶被抑制至少约90％。在进一步或其他实施方案中，所述酶基本上完全被抑制。在进一步或其他实施方案中，所述MEK酶是MEK激酶。在进一步或其他实施方案中，所述MEK酶是MEK1。在进一步或其他实施方案中，所述MEK酶是MEK2。在进一步或其他实施方案中，所述接触发生在细胞内。在进一步或其他实施方案中，所述细胞是哺乳动物细胞。在进一步或其他实施方案中，所述哺乳动物细胞是人细胞。在进一步或其他实施方案中，用包含式I的化合物的药学可接受盐的组合物抑制所述MEK酶。
根据一实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物在预防或治疗疾病中的用途。
根据一实施方案，本发明涉及通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途。
根据一实施方案，本发明涉及上文所述的用途，其中所述疾病是下述疾病：不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答，或不适当的细胞炎症反应的疾病，特别是其中不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答，或不适当的细胞炎症反应由促***原活化蛋白激酶(MEK-ERK)途径介导的疾病，更特别是其中不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答，或不适当的细胞炎症反应是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移的疾病，例如，白血病和骨髓增生异常综合征；恶性淋巴瘤；头及颈部肿瘤，包括脑瘤和脑转移；胸部肿瘤，包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤；内分泌肿瘤；***肿瘤和其他妇科肿瘤；泌尿***肿瘤，包括肾肿瘤、***和***肿瘤；皮肤肿瘤和肉瘤；和/或上述肿瘤的转移。
在其他方面，本发明涉及一种在患有MEK介导的疾病的个体中治疗所述疾病的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的包含式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。在一些实施方案中，包含式I的化合物的组合物经口、十二指肠内、胃肠外(包括静脉、皮下、肌内、血管内或通过输注)，局部或直肠给药。在一些实施方案中，所述药物组合物为适合口服给药的形式。在进一步或其他实施方案中，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂的形式，对于肠胃外注射为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂，对于局部给药为软膏剂或乳膏，或者对于直肠给药为栓剂。在进一步或其他实施方案中，所述药物组合物为适合于准确剂量单次给药的单位剂型。在进一步或其他实施方案中式I的化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他实施方案中式I的化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他实施方案中式I的化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他实施方案中式I的化合物的量是约0.002至约6g/日。在进一步或其他实施方案中式I的化合物的量是约0.005至约5g/日。在进一步或其他实施方案中式I的化合物的量是约0.01至约5g/日。在进一步或其他实施方案中式I的化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他实施方案中式I的化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他实施方案中式I的化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必需的。在进一步或其他实施方案中以单剂量每日一次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中以多剂量每日多于一次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中每日两次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中每日三次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中每日四次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中每日多于四次给予式I的化合物。在一些实施方案中，患有MEK介导的病症的个体是哺乳动物。在进一步或其他实施方案中，所述个体是人。在进一步或其他实施方案中，给予所述药物组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法或二者的组合。在进一步或其他实施方案中，给予包含式I的化合物的组合物，与至少一种治疗剂联用。在进一步或其他实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒素剂、抗血管发生剂和抗肿瘤药。在进一步或其他实施方案中，所述抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢药、表叶毒素；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。在进一步或其他实施方案中，所述治疗剂是紫杉醇、硼替佐米或者二者。在一些实施方案中，所述MEK介导的病症选自炎性疾病、感染、自身免疫性疾病、中风、缺血、心脏病症、神经性病症、纤维化病症、增殖性病症、过度增殖性病症、非癌症过度增殖性病症、肿瘤、白血病、瘤、癌症、癌、代谢病、恶性病、血管再狭窄、银屑病、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、骨关节炎、心力衰竭、慢性疼痛、神经性疼痛、干眼、闭角型青光眼和开角型青光眼。在进一步或其他实施方案中，所述MEK介导的病症是炎性疾病。在进一步或其他实施方案中，所述MEK介导的病症是过度增殖性疾病。在进一步或其他实施方案中，所述MEK介导的病症选自肿瘤、白血病、瘤、癌症、癌和恶性病。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在进一步或其他实施方案中，所述纤维化病症是硬皮病、多肌炎、***性狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎或肺纤维化。在进一步或其他实施方案中，给予有效量的包含式I的化合物的药学可接受盐的组合物。
在其他方面，本发明涉及一种使癌细胞退化、抑制癌细胞生长或杀死癌细胞的方法，所述方法包括使所述细胞与有效地使所述细胞退化、抑制所述细胞生长或杀死所述细胞的量的组合物接触，所述组合物包含式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。在一些实施方案中，所述癌细胞包括脑癌细胞、乳腺癌细胞、肺癌细胞、卵巢癌细胞、胰腺癌细胞、***癌细胞、肾癌细胞或结直肠癌细胞。在进一步或其他实施方案中，所述组合物与至少一种治疗剂联合给药。在进一步或其他实施方案中，所述治疗剂是紫杉醇、硼替佐米或者二者。在进一步或其他实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒素剂、抗血管发生剂和抗肿瘤药。在进一步或其他实施方案中，所述抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢药、表叶毒素；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。在一些实施方案中，使所述癌细胞退化。在进一步或其他实施方案中，使1％的所述癌细胞退化。在进一步或其他实施方案中，使2％的所述癌细胞退化。在进一步或其他实施方案中，使3％的所述癌细胞退化。在进一步或其他实施方案中，使4％的所述癌细胞退化。在进一步或其他实施方案中，使5％的所述癌细胞退化。在进一步或其他实施方案中，使10％的所述癌细胞退化。在进一步或其他实施方案中，使20％的所述癌细胞退化。在进一步或其他实施方案中，使25％的所述癌细胞退化。在进一步或其他实施方案中，使30％的所述癌细胞退化。在进一步或其他实施方案中，使40％的所述癌细胞退化。在进一步或其他实施方案中，使50％的所述癌细胞退化。在进一步或其他实施方案中，使60％的所述癌细胞退化。在进一步或其他实施方案中，使70％的所述癌细胞退化。在进一步或其他实施方案中，使75％的所述癌细胞退化。在进一步或其他实施方案中，使80％的所述癌细胞退化。在进一步或其他实施方案中，使90％的所述癌细胞退化。在进一步或其他实施方案中，使100％的所述癌细胞退化。在进一步或其他实施方案中，使基本上全部所述癌细胞退化。一些实施方案中，所述癌细胞被杀死。在进一步或其他实施方案中，1％的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他实施方案中，2％的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他实施方案中，3％的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他实施方案中，4％的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他实施方案中，5％的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他实施方案中，10％的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他实施方案中，20％的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他实施方案中，25％的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他实施方案中，30％的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他实施方案中，40％的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他实施方案中，50％的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他实施方案中，60％的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他实施方案中，70％的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他实施方案中，75％的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他实施方案中，80％的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他实施方案中，90％的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他实施方案中，100％的所述癌细胞被杀死。在进一步或其他实施方案中，基本上全部所述癌细胞均被杀死。在进一步或其他实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制。在进一步或其他实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约1％。在进一步或其他实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约2％。在进一步或其他实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约3％。在进一步或其他实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约4％。在进一步或其他实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约5％。在进一步或其他实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约10％。在进一步或其他实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约20％。在进一步或其他实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约25％。在进一步或其他实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约30％。在进一步或其他实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约40％。在进一步或其他实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约50％。在进一步或其他实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约60％。在进一步或其他实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约70％。在进一步或其他实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约75％。在进一步或其他实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约80％。在进一步或其他实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约90％。在进一步或其他实施方案中，所述癌细胞的生长被抑制约100％。在进一步或其他实施方案中，使用包含式I的化合物的药学可接受的盐的组合物。
在其他方面，本发明涉及一种在个体中治疗或预防增殖性疾病的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的包含式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。在一些实施方案中，所述增殖性疾病是癌症、银屑病、再狭窄、自身免疫性疾病或动脉粥样硬化。在进一步或其他实施方案中，所述增殖性疾病是过度增殖性疾病。在进一步或其他实施方案中，所述增殖性疾病选自肿瘤、白血病、瘤、癌症、癌和恶性病。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在进一步或其他实施方案中，所述纤维化病症是硬皮病、多肌炎、***性狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎或肺纤维化。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是脑癌或肾上腺皮质癌。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是卵巢癌。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是胰腺癌。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是***癌。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是肾癌。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是结直肠癌。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是髓样白血病。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是胶质母细胞瘤。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是滤泡型淋巴瘤。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是前B急性白血病。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是慢性淋巴细胞B白血病。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是间皮瘤。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是小细胞系癌症。在一些实施方案中，给予包含式I的化合物的组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法或二者的组合。在进一步或其他实施方案中，包含式I的化合物的组合物与至少一种治疗剂联合给药。在进一步或其他实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒素剂、抗血管发生剂和抗肿瘤药。在进一步或其他实施方案中，所述抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢药、表叶毒素；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰物和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。在进一步或其他实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或二者。在一些实施方案中，包含式I的化合物的组合物经口、十二指肠内、胃肠外(包括静脉、皮下、肌内、血管内或通过输注)，局部或直肠给药。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.01至约7g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必须的。在进一步或其他实施方案中，以单剂量每日一次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，以多剂量每日多于一次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日两次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日三次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日四次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日多于四次给予式I的化合物。在一些实施方案中，所述患有增殖性疾病的个体是哺乳动物。在进一步或其他实施方案中，所述个体是人。在进一步或其他实施方案中，给予有效量的包含式I的化合物的药学可接受盐的组合物。
在其他方面，本发明涉及一种在个体中治疗或预防炎性疾病的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的包含式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。在进一步或其他实施方案中，所述炎性疾病选自慢性炎性疾病、类风湿性关节炎、类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、少年关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经病性关节炎、银屑病关节炎、化脓性关节炎、动脉粥样硬化、***性红斑狼疮、炎性肠病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、反流性食管炎、克罗恩氏病、胃炎、哮喘、过敏症、呼吸窘迫综合征、胰腺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化、银屑病、湿疹或硬皮病。在一些实施方案中，给予包含式I的化合物的组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他实施方案中，包含式I的化合物的组合物与至少一种治疗剂联合给药。在一些实施方案中，所述组合物经口、十二指肠内、胃肠外(包括静脉、皮下、肌内、血管内或通过输注)，局部或直肠给药。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.01至约7g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必须的。在进一步或其他实施方案中，以单剂量每日一次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，以多剂量每日多于一次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日两次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日三次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日四次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日多于四次给予式I的化合物。在一些实施方案中，所述患有炎性疾病的个体是哺乳动物。在进一步或其他实施方案中，所述个体是人。在进一步或其他实施方案中，给予有效量的包含式I的化合物的药学可接受盐的组合物。
在其他方面，本发明涉及一种在个体中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的包含式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在进一步或其他实施方案中，所述纤维化病症是硬皮病、多肌炎、***性狼疮、类风湿性关节炎、肝硬化、瘢痕疙瘩形成、间质性肾炎或肺纤维化。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是脑癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肾癌、结直肠癌或白血病。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是脑癌或肾上腺皮质癌。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是卵巢癌。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是胰腺癌。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是***癌。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是肾癌。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是结直肠癌。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是髓样白血病。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是胶质母细胞瘤。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是滤泡型淋巴瘤。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是前B急性白血病。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是慢性淋巴细胞B白血病。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是间皮瘤。在进一步或其他实施方案中，所述癌症是小细胞系癌症。在一些实施方案中，给予包含式I的化合物的组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法或二者的组合。在进一步或其他实施方案中，包含式I的化合物的组合物与至少一种治疗剂联合给药。在进一步或其他实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒素剂、抗血管发生剂和抗肿瘤药。在进一步或其他实施方案中，所述抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢药、表叶毒素；抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。在进一步或其他实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或二者。在一些实施方案中，所述组合物经口、十二指肠内、胃肠外(包括静脉、皮下、肌内、血管内或通过输注)，局部或直肠给药。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.01至约7g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必须的。在进一步或其他实施方案中，以单剂量每日一次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，以多剂量每日多于一次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日两次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日三次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日四次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日多于四次给予式I的化合物。在一些实施方案中，所述患有癌症的个体是哺乳动物。在进一步或其他实施方案中，所述个体是人。在进一步或其他实施方案中，给予有效量的包含式I的化合物的药学可接受盐的组合物。
在其他方面，本发明涉及一种在个体中减小肿瘤大小、抑制肿瘤大小增大、减少肿瘤增殖或预防肿瘤增殖的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的包含式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。在一些实施方案中，肿瘤的大小被减小。在进一步或其他实施方案中，肿瘤的大小被减小至少1％。在进一步或其他实施方案中，肿瘤的大小被减小至少2％。在进一步或其他实施方案中，肿瘤的大小被减小至少3％。在进一步或其他实施方案中，肿瘤的大小被减小至少4％。在进一步或其他实施方案中，肿瘤的大小被减小至少5％。在进一步或其他实施方案中，肿瘤的大小被减小至少10％。在进一步或其他实施方案中，肿瘤的大小被减小至少20％。在进一步或其他实施方案中，肿瘤的大小被减小至少25％。在进一步或其他实施方案中，肿瘤的大小被减小至少30％。在进一步或其他实施方案中，肿瘤的大小被减小至少40％。在进一步或其他实施方案中，肿瘤的大小被减小至少50％。在进一步或其他实施方案中，肿瘤的大小被减小至少60％。在进一步或其他实施方案中，肿瘤的大小被减小至少70％。在进一步或其他实施方案中，肿瘤的大小被减小至少75％。在进一步或其他实施方案中，肿瘤的大小被减小至少80％。在进一步或其他实施方案中，肿瘤的大小被减小至少85％。在进一步或其他实施方案中，肿瘤的大小被减小至少90％。在进一步或其他实施方案中，肿瘤的大小被减小至少95％。在进一步或其他实施方案中，所述肿瘤被根除。在一些实施方案中，肿瘤的大小未增大。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少1％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少2％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少3％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少4％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少5％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少10％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少20％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少25％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少30％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少40％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少50％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少60％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少70％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少75％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少75％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少80％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少90％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被减少至少95％。在一些实施方案中，肿瘤增殖被阻止。在一些实施方案中，给予包含式I的化合物的组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法或二者的组合。在进一步或其他实施方案中，包含式I的化合物的组合物与至少一种治疗剂联合给药。在进一步或其他实施方案中，所述治疗剂选自细胞毒素剂、抗血管发生剂和抗肿瘤药。在进一步或其他实施方案中，所述抗肿瘤药选自烷化剂、抗代谢药、表叶毒素、抗肿瘤酶、拓扑异构酶抑制剂、丙卡巴肼、米托蒽醌、铂配位络合物、生物反应修饰剂和生长抑制剂、激素/抗激素治疗剂和造血生长因子。在进一步或其他实施方案中，所述治疗剂选自紫杉醇、硼替佐米或二者。在一些实施方案中，所述组合物经口、十二指肠内、胃肠外(包括静脉、皮下、肌内、血管内或通过输注)，局部或直肠给药。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.01至约7g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必须的。在进一步或其他实施方案中，以单剂量每日一次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，以多剂量每日多于一次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日两次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日三次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日四次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日多于四次给予式I的化合物。在一些实施方案中，所述患有癌症的个体是哺乳动物。在进一步或其他实施方案中，所述个体是人。在进一步或其他实施方案中，给予有效量的包含式I的化合物的药学可接受盐的组合物。
在其他方面，本发明涉及一种在患者中取得效果的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的包含式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物，其中所述效果选自对各种癌症、免疫性疾病和炎性疾病的抑制。在一些实施方案中，所述效果是抑制各种癌症。在进一步或其他实施方案中，所述效果是抑制免疫性疾病。在进一步或其他实施方案中，所述效果是抑制炎性疾病。在一些实施方案中，给予包含式I的化合物的组合物，与其他疗法联用。在进一步或其他实施方案中，所述其他疗法是放射疗法、化学疗法或二者的组合。在进一步或其他实施方案中，包含式I的化合物的组合物与至少一种治疗剂联合给药。在一些实施方案中，所述组合物经口、十二指肠内、胃肠外(包括静脉、皮下、肌内、血管内或通过输注)，局部或直肠给药。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量在约0.001至约1000mg/kg体重/日的范围内。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量在约0.5至约50mg/kg/日的范围内。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.001至约7g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.01至约7g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.02至约5g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.05至约2.5g/日。在进一步或其他实施方案中，式I的化合物的量是约0.1至约1g/日。在进一步或其他实施方案中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余。在进一步或其他实施方案中，高于上述范围上限的剂量水平可能是必须的。在进一步或其他实施方案中，以单剂量每日一次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，以多剂量每日多于一次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日两次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日三次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日四次给予式I的化合物。在进一步或其他实施方案中，每日多于四次给予式I的化合物。在一些实施方案中，患有癌症的个体是哺乳动物。在进一步或其他实施方案中，所述个体是人。在进一步或其他实施方案中，给予有效量的包含式I的化合物的药学可接受盐的组合物。
援引加入
将在本说明书中提及的全部出版物和专利申请援引加入本文，其程度等同于各个出版物或专利申请具体且单独地指明为援引加入。
发明详述
本发明的新特征在附录的权利要求中特别阐述。通过参考以下阐述例证性实施方案的详细说明将更好地理解本发明的特征和优势，所述实施方案中利用了本发明的原则。
尽管本发明优选的实施方案已显示并描述于本文，但是这类实施方案仅通过实施例提供。应当理解，本文所述的本发明实施方案的各种选择方案可用于实践本发明。本领域技术人员将理解很多变化、改变和代替是可能的，没有脱离本发明。以下权利要求意欲定义本发明的方方面面的范围，因此覆盖这些权利要求范围内的方法和结构及其同等内容。
本文使用的章节标题仅仅是为了编排上的目的，不应被解释为限制所述的主题。为了任何目的，本申请中引用的所有文件或文件的一部分，包括不限于，专利、专利申请书、文章、书籍、手册和论文，其全部内容通过引用并入本文。
某些化学术语
除非另外定义，本文使用的全部技术和科学术语具有与要求权利的主题所属领域技术人员通常理解相同的含义。除非另外说明，本文贯穿整个公开的被引用的全部专利、专利申请、公布的材料完整地援引加入本文。如果本文的术语有多种定义，以本章节中的定义为主。在对URL或其他这样的标识符或地址引用的情况下，理解这样的标识符可能改变并且因特网上的具体信息可能不断变化，但是通过搜索因特网或其他适当的参考来源可以发现等同的信息。其参考文献证明这样的信息的可得性和公众传播。
应理解上述概述及以下详述仅仅是示例性和解释性的，并非限制要求权利的任何主题。在本申请中，除非另外具体地说明，单数的使用包括复数。必须注意除非上下文另外明确地说明，在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该/此/所述(the)”包括复数的所指对象。还应注意除非另外说明，使用“或”指“和/或”。而且，术语“包括”及其他形式的使用是非限制性的。
在参考著作(包括Carey和Sundberg"Advanced Organic Chemistry第4版"卷A(2000)和卷B(2001),Plenum Press,New York)中可以找到标准化学术语的定义。除非另外说明，使用本领域技术中质谱、NMR、HPLC、IR和UV/Vis光谱法和药理学的常规方法。除非提供具体定义，使用的与本文所述的分析化学、合成有机化学及药物化学相关的命名以及这些领域的实验室方法和技术是本领域已知的。标准技术可以被用于化学合成、化学分析、药物制备、制剂和给药，以及治疗患者。例如，使用制造商试剂盒说明书，或者按照本领域通常完成的方式，或者如本文所述，可以执行反应和纯化技术。通过本领域公知的常规方法，以及如贯穿本说明书所引用并讨论的各种概括的和更具体的参考文献所述，通常可以执行上述技术和方法。在整个本说明书中，本领域技术人员能够选择其基团和取代基以提供稳定的部分和化合物。
在通过从左至右所写的它们的常规化学式来说明取代基团情况下，它们同样包括由右至左书写结构会产生的化学上相同的取代基。以-CH2O-相当于-OCH2-作为非限制性实例。
除非另外说明，使用的通用化学术语例如但不限于“烷基”、“胺”、“芳基”相当于它们的任选被取代的形式。例如，本文使用的“烷基”包括任选被取代的烷基。
本文所述的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且各中心可以以R或S构型，或它们的组合存在。同样地，本文所述的化合物可以具有一个或多个双键，并且各双键可以以E(反式)或Z(顺式)构型，或它们的组合存在。应理解对一种特定的立体异构体、区域异构体(regioisomer)、非对映体、对映体或差向异构体的描述包括所有可能的立体异构体、区域异构体、非对映体、对映体或差向异构体及它们的混合物。因此，本文所述的化合物包括所有单独的构型立体异构形式、位置异构形式、非对映体形式、对映体形式和差向异构体形式以及它们相应的混合物。使特定立构中心翻转或保持不变的技术以及拆分立体异构体的混合物的技术是本领域公知的，并且针对特定情况选择适当的方法完全在本领域技术人员的能力之内。参见例如，Furniss等(eds.),VOGEL'S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANICCHEMISTRY 5.sup.TH ED.，Longman Scientific and Technical Ltd.,Essex,1991,809-816；和Heller,Acc.Chem.Res.1990,23,128。
本文使用的术语“部分”、“化学部分”、“基团”和“化学基团”指分子的特定部分或官能团。化学部分通常被认为是嵌于分子内或附连至分子上的化学实体。
术语“键”或“单键”指两个原子之间的化学键，或者当由所述键连接的原子被认为是更大的子结构的部分时，指两个部分之间的化学键。
术语“催化基团”指通过作用降低反应屏障的活化加速催化的化学官能团。
术语“任选的”或“任选地”指随后所述事件或情况可能发生或可能不发生，并且该描述包括所述事件或情况发生以及不发生的情况。例如，“任选被取代的烷基”指如下定义的“烷基”或“取代的烷基”。此外，任选被取代的基团可以是未被取代的(如-CH2CH3)、完全取代的(如-CF2CF3)、单取代的(如-CH2CH2F)，或者完全取代和单取代之间任何水平的取代(例如-CH2CHF2、-CH2CF3、-CF2CH3、-CFHCHF2等)。对于包含一个或多个取代基的任何基团，本领域技术人员会理解这样的基团不是为了引入立体上不实际和/或合成上不可行的任何取代或取代模式(如被取代的烷基包括任选被取代的环烷基，其依次被定义为包括任选被取代的烷基，可能无限)。因此，所述的任何取代基通常应被理解为具有最高分子量约1,000道尔顿，更典型地，高达约500道尔顿(除了在明确地指大分子取代基例如多肽、多糖、聚乙二醇、DNA、RNA等的那些情况下)。
本文使用的C1-Cx包括C1-C2、C1-C3……C1-Cx。仅作为示例，表示为“C1-C4”的基团表明在该部分中存在1-4个碳原子，即包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子或4个碳原子，以及范围C1-C2和C1-C3的基团。因此，仅作为示例，“C1-C4烷基”表示在烷基中存在1-4个碳原子，即所述烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。每当数值范围例如“1-10”在本文出现时，指在给定范围内的各整数；例如，“1-10个碳原子”指所述基团可以具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子。
本文使用的术语“A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基”指式I和II化合物的以下结构：
本文单独或组合使用的术语“烃”指仅含有碳和氢原子的化合物或化学基团。
本文单独或组合使用的术语“杂原子”或“杂”指除了碳或氢以外的原子。杂原子可以独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子。在存在两个或更多个杂原子的实施方案中，所述两个或更多个杂原子可以彼此相同，或者所述两个或更多个杂原子中的一些或全部可以各自与其他杂原子不同。
本文单独或组合使用的术语“烷基”指具有1至约10个碳原子、更优选1-6个碳原子的任选被取代的直链或任选被取代的支链饱和烃单价基。实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基和己基，以及较长的烷基例如庚基、辛基等。每当数值范围例如“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”在本文出现时，指所述烷基可以由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管该定义还涵盖其中没有指明数字范围的术语“烷基”的出现。
本文单独或组合使用的术语“亚烷基”指得自上面定义的单价烷基的双自由基。实例包括但不限于，亚甲基(CH2)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)、异亚丙基(-CH(CH3)CH2-)等。
本文单独或组合使用的术语“烯基”指具有一个或多个碳碳双键并具有2至约10个碳原子、更优选2至约6个碳原子的任选被取代的直链或任选被取代的支链烃单价基。对于双键所述基团可以处于顺式或反式构型，并且应理解所述基团包括两种异构体。实例包括但不限于乙烯基(-CH＝CH2)、1-丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基[-C(CH3)CH2]、丁烯基、1,3-丁二烯基等。每当数值范围例如“C2-C6烯基”或“C2-6烯基”在本文出现时，指所述烯基可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管该定义还涵盖其中没有指明数字范围的术语“烯基”的出现。
本文单独或组合使用的术语“亚烯基”指得自上文定义的单价烯基的双自由基。实例包括但不限于亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(例如，-CH2CH＝CH-和-C(CH3)＝CH-)等。
本文单独或组合使用的术语“炔基”指具有一个或多个碳-碳三键且具有2至约10个碳原子、更优选2至约6个碳原子的任选被取代的直链或任选被取代的支链烃单价基。实例包括但不限于乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基等。每当数值范围例如“C2-C6炔基”或“C2-6炔基”在本文出现时，指所述炔基可以由2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，尽管该定义还涵盖其中没有指明数字范围的术语“炔基”的出现。
本文单独或组合使用的术语“亚炔基”指得自上文定义的单价炔基的双自由基。实例包括但不限于亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(-CH2-C≡C-)等。
本文单独或组合使用的术语“脂族的”指任选被取代的直链或支链、非环状的、饱和的、部分饱和的或完全未取代的非芳香烃。因此，术语共同包括烷基、烯基和炔基。
本文单独或组合使用的术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”分别指如上所述的烷基、烯基和炔基结构，其中一个或多个骨架链碳原子(及任何相连的适当的氢原子)各自独立地被杂原子(即除了碳以外的原子，例如但不限于氧、氮、硫、硅、磷、锡或它们的组合)或杂原子基团(例如但不限于-O-O-、-S-S-、-O-S-、-S-O-、═N-N═、-N═N-、-N═N-NH-、-P(O)2-、-O-P(O)2-、-P(O)2-O-、-S(O)-、-S(O)2-、-SnH2-等)代替。
本文单独或组合使用的术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代炔基”分别指如上定义的烷基、烯基和炔基，其中一个或多个氢原子被氟原子、氯原子、溴原子或碘原子或它们的组合代替。在一些实施方案中，两个或更多个氢原子可以被彼此相同的卤素原子代替(例如二氟甲基)；在其他实施方案中，两个或更多个氢原子可以被彼此不完全相同的卤素原子代替(例如1-氯-1-氟-1-碘乙基)。卤代烷基的非限制性实例是氟甲基和溴乙基。卤代烯基的非限制性实例是溴乙烯基。卤代炔基的非限制性实例是氯乙炔基。
本文单独或组合使用的术语“全卤代”指其中所有氢原子都由氟、氯、溴或碘或其组合代替的基团。因此，作为非限制性实例，术语“全卤代烷基”指如本文定义的烷基，其中所有H原子都已由氟、氯、溴或碘或其组合代替。全卤代烷基的非限制性实例是溴、氯、氟甲基。全卤代烯基的非限制性实例是三氯乙烯基。全卤代炔基的非限制性实例三溴丙炔基。
本文单独或组合使用的术语“碳链”指任何烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基或杂炔基，它们是直链的、环状的或它们的任意组合。如果所述链是连接基的一部分，并且该连接基包含作为核心主链部分的一个或多个环，为了计算链长，所述“链”仅包括构成给定环的底部或顶部而不是底部和顶部二者的那些碳原子，且在环的顶部和底部长不等的情况下，应使用较短的距离确定链长。如果所述链包含作为主链部分的杂原子，那些原子不作为碳链长的部分被计算在内。
本文单独或组合使用的术语“环(cycle)”、“环状的”、“环(ring)和“元环”指任何共价闭合的结构，包括如本文所述的脂环、杂环、芳族、杂芳族和多环稠合或非稠合的环体系。环可以任选被取代。环可以形成稠合环体系的部分。术语“元”指构成环的骨架原子数。因此，仅作为示例，环己烷、吡啶、吡喃和嘧啶是六元环，而环戊烷、吡咯、四氢呋喃和噻吩是五元环。
本文单独或组合使用的术语“稠合”指两个或更多个环共用一个或多个键的环结构。
本文单独或组合使用的术语“环烷基”指任选被取代的饱和烃单价基环，其包含3至约15个环碳原子或者3至约10个环碳原子，但是可以包括作为取代基的额外的非环碳原子(如甲基环丙基)。每当数值范围例如“C3-C6环烷基”或“C3-6环烷基”在本文出现时，指所述环烷基可以由3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子组成，即环丙基、环丁基、环戊基或环庚基(cyclohepty)，但是该定义也涵盖未指定数值范围的术语“环烷基”的出现。此术语包括稠合、非稠合、桥和螺基团。稠合环烷基可以包含2-4个稠合环，其中连接环是环烷基环，并且其他各环可以是脂环、杂环、芳族或杂芳族的环或它们的任意组合。实例包括但不限于环丙基、环戊基、环己基、十氢化萘基和双环[2.2.1]庚基和金刚烷基环体系。示例性实例包括但不限于以下部分：
等。
本文单独或组合使用的术语“环烯基”指任选被取代的非芳香烃的单价基环，其具有一个或多个碳-碳双键，和3至约20个环碳原子、3至约12个环碳原子、或3至约10个环碳原子。该术语包括稠合的、非稠合的、桥接和螺环基。稠合的环烯基可包含2-4个稠合环，其中连接的环是环烯基环，并且其他各个环可以是脂环、杂环、芳族、杂芳族或其任何组合。稠合的环体系可通过碳-碳单键或碳-碳双键而稠合。环烯基的实例包括但不限于环己烯基、茂基和双环[2.2.1]庚-2-烯环体系。示例性的实例包括但不限于以下部分：
等。
本文单独或组合使用的术语“脂环基”或“脂环的”指任选被取代的饱和、部分不饱和或完全不饱和的非芳香烃环体系，其包含3至约20个环碳原子、3至约12个环碳原子、或3至约10个环碳原子。因此，术语共同包括环烷基和环烯基。
本文单独或组合使用的术语“非芳族杂环基”和“杂脂环基”指包含3至约20个环原子的任选被取代的饱和、部分不饱的或完全不饱和的非芳族环的单价基，其中所述环原子中的一个或多个是除了碳以外的独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡但不限于这些原子的原子。在环内存在两个或更多个杂原子的实施方案中，所述两个或更多个杂原子可以彼此相同，或者所述两个或更多个杂原子中的一些或全部可以各自不同于其他杂原子。这些术语包括稠合、非稠合、桥和螺基团。稠合的非芳族杂环基可以包含2-4个稠合环，其中连接环是非芳族杂环，并且其他各环可以是脂环、杂环、芳族或杂芳族的环或它们的任意组合。稠合环体系可以通过单键或双键稠合，还可通过碳-碳键、碳-杂原子键或杂原子-杂原子键稠合。这些术语还包括具有3至约12个骨架环原子的以及具有3至约10个骨架环原子的基团。非芳族的杂环亚基与其母体分子的连接可以通过杂原子或碳原子。同样地，其他的取代可以通过杂原子或碳原子。作为非限制性实例，咪唑烷非芳族杂环可以通过它的任一N原子(咪唑烷-1-基或咪唑烷-3-基)或者它的任何碳原子(咪唑烷-2-基、咪唑烷-4-基或咪唑烷-5-基)连接至母体分子。在某些实施方案中，非芳族杂环包含一个或多个羰基或硫代羰基例如含氧代和含硫代的基团。实例包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂基、二氮杂基、硫氮杂基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。杂环烷基也称为非芳族杂环基的示例性实例包括：
等。
该术语还包括碳水化合物的所有环形式，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。
本文使用的术语“芳族”指具有离域π-电子体系的平面环或多环的环部分，其包含4n+2个π电子，其中n是整数。芳环可由五、六、七、八、九或超过九个的原子形成。芳族可任选被取代，并且可以是单环或稠合环多环。术语芳族包含所有含碳环(例如，苯基)和那些含有一个或多个杂原子的环(例如，吡啶)。
本文单独或组合使用的术语“芳基”指6至约20个环碳原子的任选被取代的芳族烃基，并且包括稠合和非稠合的芳基环。稠合的芳基环基团包含2-4个稠合环，其中连接环是芳基环，而其他各环可以是脂环、杂环、芳族或杂芳族的环或它们的任意组合。此外，术语芳基包括包含6至约12个环碳原子以及包含6至约10个环碳原子的稠合和非稠合的环。单环芳基的非限制性实例包括苯基；稠合环芳基的非限制性实例包括萘基、菲基、蒽基、薁基；非稠合的联芳基的非限制性实例包括联苯基。
本文单独或组合使用的术语“亚芳基”指得自上文定义的单价芳基的双自由基。实例包括但不限于1,2-亚苯基、1,3-亚苯基、1,4-亚苯基、1,2-亚萘基等。
本文单独或组合使用的术语“杂芳基”指包含约5至约20个骨架环原子的任选被取代芳族单价基，其中环原子中的一个或多个是独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡但不限于这些原子的杂原子，并且条件是所述基团的环不包含两个相邻的O或S原子。在环内存在两个或更多个杂原子的实施方案中，所述两个或更多个杂原子可以彼此相同，或者所述两个或更多个杂原子中的一些或全部可以各自不同于其他杂原子。术语杂芳基包括具有至少一个杂原子的任选被取代的稠合和非稠合的杂芳基。术语杂芳基还包括具有5至约12个骨架环原子以及具有5至约10个骨架环原子的稠合和非稠合的杂芳基。可以通过碳原子或杂原子与杂芳基成键。因此，作为非限制性实例，咪唑基团可以通过它的任何碳原子(咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基)，或者它的任何氮原子(咪唑-1-基或咪唑-3-基)与母体分子连接。同样地，杂芳基可以通过它的任何或全部碳原子和/或它的任何或全部杂原子进一步被取代。稠合的杂芳基可以包含2-4个稠合环，其中连接环是杂芳族环，其他各环可以是脂环、杂环、芳族、杂芳族的环或它们的任意组合。单环杂芳基的非限制性实例包括吡啶基；稠合环杂芳基的非限制性实例包括苯并咪唑基、喹啉基、吖啶基；非稠合联杂芳基的非限制性实例包括联吡啶基。杂芳基的其他实例非限制性地包括呋喃基、噻吩基、噁唑基、吖啶基、吩嗪基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并***基、咪唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、吲嗪基、异噻唑基、异吲哚基噁二唑基、吲唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、吡嗪基、吡唑基、嘌呤基、酞嗪基、蝶啶基、喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、***基、四唑基、噻唑基、三嗪基、噻二唑基等，及它们的氧化物，例如吡啶基-N-氧化物。杂芳基的示例性实例包括以下部分：
等。
本文单独或组合使用的术语“杂亚芳基”指得自上文定义的单价杂芳基的双自由基。实例包括但不限于吡啶基和嘧啶基。
本文单独或组合使用的术语“杂环基”共同地指杂脂环基和杂芳基。本文中，每当指定杂环中的碳原子数(例如C1-C6杂环)，环内必须存在至少一个非碳原子(杂原子)。名称例如“C1-C6杂环”仅指环内的碳原子数而并非指环内的原子总数。名称例如“4-6元杂环”指环内包含的原子总数(即4元环、5元环或6元环，其中至少一个原子是碳原子，至少一个原子是杂原子，剩余的2-4个原子是碳原子或杂原子)。对于具有两个或更多个杂原子的杂环，那两个或更多个杂原子可以彼此相同或不同。杂环可以任选被取代。非芳族杂环基团包括环内只具有3个原子的基团，而芳族杂环基团必须在环内具有至少5个原子。可以通过杂原子或碳原子与杂环成键(即连接至母体分子或进一步取代)。
本文单独或组合使用的术语“碳环基”共同地指脂环基和芳基；即所有碳、共价闭合的环结构，其可以是饱和的、部分饱和的、完全不饱和的或芳族的。碳环可由三、四、五、六、七、八、九或超过九个碳原子形成，碳环可以任选被取代。该术语将碳环和其中环主链含有至少一个与碳不同的原子的杂环区别。
本文单独或组合使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤化物”指氟、氯、溴和碘。
本文单独或组合使用的术语“羟基”指单价基-OH。
本文单独或组合使用的术语“氰基”指单价基-CN。
本文单独或组合使用的术语“氰甲基”指单价基-CH2CN。
本文单独或组合使用的术语“硝基”指单价基-NO2。
本文单独或组合使用的术语“氧基(oxy)”指二价基-O-。
本文单独或组合使用的术语“氧代”指二价基＝O。
本文单独或组合使用的术语“羰基”指二价基-C(＝O)-，也可以写作-C(O)-。
本文单独或组合使用的术语“羧基”指-C(O)OH部分，其也可以写作-COOH。
本文单独或组合使用的术语“烷氧基”指烷基醚基团，-O-烷基，其包括基团-O-脂族基和-O-碳环基，其中所述烷基、脂族基和碳环基可以任选被取代，并且其中术语烷基、脂族基和碳环基如本文定义。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
本文单独或组合使用的术语“亚磺酰基”指二价基-S(＝O)-。
本文单独或组合使用的术语“磺酰基”指二价基-S(＝O)2-。
本文单独或组合使用的术语“磺酰胺”、“磺酰氨基”和“氨基磺酰基(sulfonamidyl)”指双自由基-S(＝O)2-NH-和-NH-S(＝O)2-。
本文单独地或组合使用的术语“硫酰胺(sulfamide)”和“氨基磺酰氨基(sulfamido,sulfamidyl)”指双自由基-NH-S(＝O)2-NH-。
本文使用的术语“试剂”指用于产生共价键的亲核体或亲电体。
应当理解，在其中两个或更多基团接连用于限定与结构连接的取代基时，认为首先被命名的基团在末端，认为最后并命名的基团与所述的结构连接。因此，例如，基团芳基烷基通过烷基与所述结构相连。
某些药学术语
本文使用的术语“MEK抑制剂”指以本文概述的Mek1激酶测定法测量，对于MEK活性显示出至多约100μM或不超过约50μM的IC50的化合物。“IC50”是使酶(如MEK)的活性减少至最大值一半水平的抑制剂浓度。已发现本文所述的化合物显示出对MEK的抑制作用。以本文所述的Mek1激酶测定法测量，本发明的化合物优选对于MEK显示出至多约10μM的IC50，更优选至多约5μM，甚至更优选不超过约1μM，并且最优选不超过约200nM。
本文使用的关于患病症个体的术语“受试者”、“患者”或“个体”等包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人、诸如黑猩猩的非人灵长目动物以及其他猿种和猴种；诸如牛、马、绵羊、山羊、猪的家畜；诸如兔子、狗和猫的家养动物；包括啮齿动物例如大鼠、小鼠和豚鼠的实验动物等。非哺乳动物的实例包括，但不限于，鸟、鱼等。在本文提供的方法和组合物的一实施方案中，所述哺乳动物是人。
本文使用的术语“治疗”及其他语法上等价的词，包括缓解、减轻或改善疾病或病况的症状，预防其他症状，改善或预防症状的潜在代谢起因，抑制疾病或病况，例如遏制疾病或病况的发展，减轻疾病或病况，引起疾病或病况的消退，减轻疾病或病况所引起的状况，或者终止疾病或病况的症状，并且意图包括预防。该术语还包括取得治疗益处和/或预防益处。治疗益处指根除或改善正接受治疗的潜在病症。此外，通过根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状达到治疗益处从而在患者中观察到改善，但患者可能仍然受潜在病症折磨。对于预防益处，向有发生特定疾病风险的患者，或向报告疾病的一种或多种生理症状的患者，即使尚未作出该病的诊断，也可以给予所述组合物。
本文使用的术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”指足以治疗或预防特定疾病或病况的至少一种试剂或化合物的给药量。其结果可以是减少和/或缓解疾病的体征、症状或病因，或者生物***的任何其他希望的改变。例如，治疗使用的“有效量”是提供临床上显著减轻疾病所需的包含本文公开的化合物的组合物的量。使用技术例如剂量递增研究可以确定在任何个体病例中适当的“有效”量。
本文使用的术语“给药”、“给予”等指可以用于使化合物或组合物能够递送至期望的生物作用位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或通过输注)、局部和直肠给药。本领域技术人员熟知本文所述的化合物和方法可以使用的给药技术，例如，如Goodman和Gilman,ThePharmacological Basis of Therapeutics,现行版；Pergamon；和Remington’s,Pharmaceutical Sciences(现行版),MackPublishing Co.,Easton,Pa中所讨论。在优选的实施方案中，口服给予本文所述的化合物和组合物。
本文使用的术语“可接受的”，就制剂、组合物或成分而言，指对正接受治疗的受试者的总体健康无持续的有害影响。
本文使用的术语“药学可接受的”指不消除本文所述化合物的生物活性或性质并且相对无毒性的诸如载体或稀释剂的材料，即可以向个体给予所述材料而不引起不良的生物效应，或者不以有害的方式与包含所述材料的组合物中的任何组分相互作用。
本文使用的术语“药物组合物”指生物活性化合物，其任选地与至少一种药学可接受的化学成分(例如，但不限于载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、助悬剂、增稠剂和/或赋形剂)混合。
本文使用的术语“载体”指促进细胞或组织纳入化合物的相对无毒性的化合物或物质。
本文使用的术语“激动剂”指增强另一分子活性或者受***点活性的诸如化合物、药物、酶激活剂或激素调节剂的分子。
本文使用的术语“拮抗剂”指减弱或阻止另一分子作用或者受***点活性的诸如化合物、药物、酶抑制剂或激素调节剂的分子。
本文使用的术语“调节”指直接或间接地与靶点相互作用以改变靶点的活性，包括(仅作为实例)增强靶点的活性，抑制靶点的活性，限制靶点的活性，或者延长靶点的活性。
本文使用的术语“调节剂”指直接或间接地与靶点相互作用的分子。所述相互作用包括，但不限于激动剂和拮抗剂的相互作用。
本文使用的术语“药学可接受的衍生物或前药”指式I的化合物的任何药学可接受的盐、酯、酯的盐或其他衍生物，当向接受者给药时，其能够直接或间接地提供本发明的化合物或其药学活性代谢物或残留物。特别首选的衍生物或前药是当向患者给予这样的化合物时，提高本发明的化合物的生物利用度的衍生物或前药(例如通过使口服给药的化合物更容易地被吸收入血液中)，或者改善母体化合物向生物隔室(如脑或淋巴***)递送的衍生物或前药。
本文使用的术语“药学可接受的盐”包括保持指定化合物的游离酸和游离碱的生物有效性并且无生物学不良性或其他不良性的盐。本文所述的化合物可以具有酸性或碱性基团，并因此可以与一些无机或有机碱以及无机或有机酸反应形成药学可接受的盐。这些盐可以在本发明化合物的最后分离和纯化期间原位制备，或者通过纯化的化合物以其游离碱形式与适合的有机或无机酸分别反应并分离由此形成的盐而制备。药学可接受的盐的实例包括通过本文所述的化合物与无机酸或有机酸或者无机碱反应制备的那些盐，这样的盐包括乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoate)、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、磷酸氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸烟、硝酸盐、扑酸盐(palmoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯丁酸盐、丙磺酸酯、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐(undeconate)和二甲苯磺酸盐。其他酸例如草酸，虽然它们本身不是药学可接受的，但是可以用于制备用作获得本发明的化合物及它们的药学可接受的酸加成盐过程中的中间体的盐(参见例如Berge等，J.Pharm.Sci.1977,66,1-19.)。此外，本文所述的可以包含游离酸基团的那些化合物可以与适当的碱例如药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐反应，与氨反应，或者与药学可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。碱的说明性实例包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、N+(C1-4烷基)4等。用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。应理解本文所述的化合物还包括它们可能包含的任何碱性含氮基团的季铵化。通过这样的季铵化可以得到水溶性或油溶性或者水分散性或油分散性产物。参见例如，Berge等，见上文。
本文所述的化合物的药学可接受的前药包括但不限于酯、碳酸酯、硫代碳酸酯、N-酰基衍生物、N-酰氧基烷基衍生物、叔胺的季铵衍生物、N-曼尼希碱、希夫碱、氨基酸缀合物、磷酸酯、金属盐和磺酸酯。各种形式的前药为本领域公知。参见例如，Design of Drugs,Bundgaard,A.Ed.,Elseview,1985和Method in Enzymology,Widder,K.等，Ed.；Academic,1985,vol.42,p.309-396；Bundgaard,H.“Design and Application of Prodrugs”在ATextbook of Drug Design and Development,Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard,Ed.,1991,第5章，p.113-191；和Bundgaard,H.,Advanced Drug Delivery Review,1992,8,1-38，其援引加入本文。本文所述的前药包括但不限于以下基团和这些基团的组合；胺衍生的前药：
羟基前药包括但不限于酰氧基烷基酯、烷氧基羰基氧基烷基酯、烷基酯、芳基酯和包含酯的二硫化物。
本文使用的术语“增强”指提高或延长期望效果的效力或持续性。因此，关于增强治疗剂作用，术语“增强”指在效力或持续性上提高或延长其他治疗剂对***的作用的能力。本文使用的“增效量”指足以增强另一治疗剂在所需***中的作用的量。
本文使用的术语“药物组合”、“施用其他疗法”、“给予其他的治疗剂”等，指由混合或合并多于一种活性成分所产生的药物治疗，并且包括活性成分的固定和非固定的组合。术语“固定组合”指将至少一种本文所述的化合物和至少一种助剂以单一实体或剂量的形式同时向患者给药。术语“非固定组合”指将至少一种本文所述的化合物和至少一种助剂以分开的实体向患者同时地、并存地或依次地以可变的间隔时间限给药，其中这样的给药在患者体内提供两种或更多种化合物的有效水平。这些还用于鸡尾酒疗法，例如给予三种或更多种活性成分。
本文使用的术语“联合给药”、“与…联合给药”及它们的语法等价词等，意图包括给予单个患者选定的治疗剂，并且意图包括通过相同或不同的给药途径或者在相同或不同时间给予所述药剂的治疗方案。在一些实施方案中，本文所述的化合物会与其他药剂同时给药。这些术语包括给予动物两种或更多种药剂从而药剂和/或它们的代谢物同时存在于动物内。它们包括以分开的组合物同时给药、在不同时间以分开的组合物给药，和/或以两种药剂都存在于其中的组合物给药。因此，在一些实施方案中，以单一组合物给予本发明的化合物及其他药剂。在一些实施方案中，将本发明的化合物及其他药剂混合于所述组合物中。
本文使用的术语“代谢物”指当化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。
本文使用的术语“活性代谢物”指当化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。
本文使用的术语“代谢的”指生物体改变特定物质的过程的总和(包括但不限于水解反应和酶催化的反应)。因此，酶可以使化合物产生特定的结构变化。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，而尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子向芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺和游离巯基的转移。从The Pharmacological Basis ofTherapeutics,第9版，McGraw-Hill(1996)可以获得其他关于代谢作用的信息。
化合物
本文所述的是式I的化合物，其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，
其中
B为H、C1-C6烷基或C2-C6烯基，
其中所述C1-C6烷基任选由1或2个独立地选自以下基团的基团取代：羟基、烷氧基、氧、胺和取代的胺；
A和A’各自独立地为H、C1-C6烷基或C2-C6烯基；
其中每个C1-C6烷基任选由1或2个独立地选自以下基团的基团取代：羟基、烷氧基、氧、胺和取代的胺；或者
A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，
其中每个环丙基、环丁基或环戊基任选由1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代；
X和Y各自独立地为卤素、甲基、SCH3或三氟甲基；
R1为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基，
其中每个烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基，并且
所述C3-C6环烷基的1或2个环碳原子任选独立地由O、N或S代替；或者
R1为5或6-原子的杂环基团，所述基团可以是饱和、不饱和或芳香的，含有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子，所述杂环基团任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基；以及
R2为H、卤素、羟基、叠氮基、氰基、氰甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基，其中每个烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基和苯基。
在优选的实施方案中，本发明提供式I的化合物及其药学可接受的盐。
在进一步或其他实施方案中，本发明提供式I的化合物及其药学可接受的溶剂合物。
在进一步或其他实施方案中，本发明提供式I的化合物及其药学可接受的多晶型物。
在进一步或其他实施方案中，本发明提供式I的化合物及其药学可接受的酯。
在进一步或其他实施方案中，本发明提供式I的化合物及其药学可接受的互变异构体。
在进一步或其他实施方案中，本发明提供式I的化合物及其药学可接受的前药。
在进一步或其他实施方案中，R1与其所连接的环稠合。
在进一步或其他实施方案中，B为H、C1-C4烷基或C2-C6烯基，其中所述C2-C6烯基任选由1或2个独立地选自以下基团的基团取代：羟基、烷氧基、氧、胺和取代的胺。
在进一步或其他实施方案中，A和A’各自独立地为H、C1-C4烷基或C2-C6烯基，其中所述C2-C6烯基任选由1或2个独立地选自以下基团的基团取代：羟基、烷氧基、氧、胺和取代的胺。
除上文给出的基团A、A’、B、D、X、Y、R1和R2的定义外，还包括化学和药学领域的技术人员所考虑的其他取代。
式I的化合物，其药学可接受的盐、药学活性代谢物、药学可接受的前药和药学可接受的溶剂合物可以调节MEK酶的活性，并因此用于治疗其中异常MEK酶活性促成疾病或病况的病理学和/或症状的疾病或病况。
合成步骤
在另一方面，本发明提供合成本文所述的化合物的方法。在一些实施方案中，本文所述的化合物可以通过下述方法制备。以下步骤和实施例旨在说明那些方法。所述步骤和实施例都不应以任何方式理解为限制本发明。使用本领域技术人员已知的标准合成方法，或者使用本领域已知的方法结合本文所述的方法，也可以合成本文所述的化合物。此外，本文所述的溶剂、温度及其他反应条件可以根据本领域技术人员的实践和知识变化。
用于合成本文所述化合物的原料可以从商业来源得到，例如Aldrich ChemicalCo.(Milwaukee,Wis.)、Sigma Chemical Co.(St.Louis,Mo.)，或者可以合成原料。使用本领域技术人员已知的方法和材料，例如在March,Advanced Organic Chemistry第4版，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg,Advanced Organic Chemistry第4版，卷A和B(Plenum2000,2001)以及Green和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis第3版，(Wiley1999)(其全部完整地援引加入本文)中所述，可以合成本文所述的化合物以及具有不同取代基的其他相关的化合物。用于制备本文公开的化合物的通用方法可能源于本领域已知的反应，并且，为了引入如本文提供的式中所发现的各种基团，按照技术人员所知，通过使用适当的试剂和条件可以改变所述反应。可以使用以下合成方法作为指导。
通过亲电体与亲核体反应形成共价键
使用各种亲电体或亲核体，可以修饰本文所述的化合物以形成新的官能团或取代基。标题为“共价键及其前体的实例”的下表列出所生成的共价键和前体官能团的选定实例，并且可以用作各种可得的亲电体和亲核体组合的指导。前体官能团表示为亲电基团和亲核基团。
共价键及其前体的实例
保护基的使用
在所述反应中，可能需要保护反应性官能团(在最终产物中需要这些基团的情况下)，例如羟基、氨基、亚氨基、硫代基(thio)或羧基，以避免它们不必要地参与反应。保护基用于阻断一些或所有反应性基团并且阻止这样的基团参与化学反应直至所述保护基被除去。在一些实施方案中，各保护基优选通过不同的方法可除去。在完全不同的反应条件下切断的保护基满足差异性除去的需要。通过酸、碱和氢解可以除去保护基。基团例如三苯甲基、二甲氧基三苯甲基、缩醛和叔丁基二甲基甲硅烷基是对酸不稳定的，并且，在用Cbz基团(其可经氢解除去)和对碱不稳定的Fmoc基团保护的氨基的存在下，它们可以被用于保护羧基和羟基反应性基团。在用对酸不稳定的基团例如氨基甲酸叔丁酯或者用对酸和碱都稳定但经水解可除去的氨基甲酸酯阻断的胺的存在下，用对碱不稳定的基团例如但不限于甲基、乙基和乙酰基可以阻断羧酸和羟基反应性基团。
羧酸和羟基反应性基团还可以用经水解可除去的保护基例如苄基阻断，而能够与酸形成氢键的胺基团可以用对碱不稳定的基团例如Fmoc阻断。如本文示例，通过转化成简单的酯化合物，可以保护羧酸反应性部分，或者它们可以用经氧化可除去的保护基例如2,4-二甲氧基苄基阻断，而共存的氨基则可以用对氟化物不稳定的甲硅烷基氨基甲酸酯阻断。
烯丙基保护基被用于酸性和碱性保护基存在的情况下，因为它是稳定的，并且可以随后用金属或π酸催化剂除去。例如，在对酸不稳定的氨基甲酸叔丁酯或对碱不稳定的乙酸酯胺保护基存在下，烯丙基阻断的羧酸可以用Pd催化的反应脱保护。保护基的又一形式是化合物或中间体可以与之连接的树脂。只要残基与树脂连接，该官能团就被阻断并且不能反应。一旦从树脂释放，所述官能团可用以反应。
保护基或阻断基可以选自：
其他保护基，以及适用于产生保护基和除去它们的技术详述在Greene和Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,第3版，JohnWiley&Sons,New York,NY,1999，和Kocienski,Protecting Groups,Thieme Verlag,New York,NY,1994中进行了描述，其完整地援引加入本文。
制备式I的化合物
本文描述的是用于制备式I的化合物的方法，其可根据以下反应方案合成。
I.烷基磺酰氯的制备
II.芳胺的制备
将2,6-二氯烟酸与氢氧化钠反应以形成2-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸，其被烷基化和酯化并且溴化。可以将相应的吡啶酮(pyridinone)利用二甲锌甲基化，或利用Suzuki、Stille或Negishi类偶联反应烷基化。在酯或酸的存在下，用2-X-4-Y-苯沙明(benzamine)进行处理获得了二芳胺。在酯的情况下，需要其他步骤以获得期望的酸。
在上述方案中，术语X、Y、R1和R2具有前述通式I的化合物定义中的含义。
III.磺酰胺的制备；式I的化合物
利用Curtius重排反应将羧酸转化为相应的4-R1-3-(2X-4Y-苯基)-6-R2-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮衍生物。将相应的产物与烷基磺酰氯(AA’C(B)-SO2-Cl)偶合以形成1-(烷基磺酰基)-4-R1-3-(2-X-4-Y苯基)-6-R2-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮并脱保护以获得期望的式I的化合物：N-(1-R1-2-(2-X-4-Y苯基氨基)-5-R2-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)烷基磺酰胺。
或
(PhO)2P(＝O)N3，
TEA，加热
在上述方案中，术语A、A’、X、Y、R1和R2具有前述通式I的化合物定义中的含义。
式I的化合物还可以根据下述方案进行制备：
在上述方案中，术语A、A’、X、Y、R1和R2具有前述通式I的化合物定义中的含义。
式I的化合物还可以根据下述方案进行制备：
在上述方案中，术语A、A’、X、Y和R1具有前述通式I的化合物定义中的含义。
式I的化合物还可以根据下述方案进行制备：
在上述方案中，术语R1和R2具有前述通式I的化合物定义中的含义。
式I的化合物还可以根据下述方案进行制备：
在上述方案中，术语R1和R2具有前述通式I的化合物定义中的含义。
式I的化合物的其他形式
式I的化合物的异构体
本文所述的化合物可以以几何异构体存在。本文所述的化合物可能具有一个或多个双键。本文所给出的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺式(syn)、反(anti)、反(E)和顺(Z)异构体以及它们相应的混合物。在某些情况下，化合物可以以互变异构体存在。本文所述的化合物包括本文所述分子式中的所有可能的互变异构体。本文所述的化合物可以具有一个或多个手性中心，并且各中心可以以R或S构型存在。本文所述的化合物包括所有非对映体形式、对映体形式和差向异构体形式，以及它们相应的混合物。在本文提供的化合物和方法的其他实施方案中，由单一制备步骤、合并或相互转化所得的对映体和/或非对映异构体的混合物，也可以用于本文所述的应用。通过使所述化合物的外消旋混合物与旋光性的拆分剂反应形成一对非对映异构体化合物，分离所得非对映体并回收光学纯的对映体，本文所述的化合物可以制备成它们各自的立体异构体。尽管使用本文所述的化合物的共价的非对映体衍生物可以进行对映体拆分，但是可离解的络合物是优选的(如晶体非对映体盐)。非对映体具有不同的物理性质(如熔点、沸点、溶解度、反应性等)，通过利用这些差异可以容易地被分离。通过手性色谱法或者基于溶解度差异的分离/拆分技术，可以分离非对映体。然后，通过不会引起外消旋化的任何可行方法回收光学纯的对映体和拆分剂。在Jean Jacques,Andre Collet,Samuel H.Wilen,“Enantiomers,Racemates andResolutions,”John Wiley and Sons,Inc.,1981中，可以发现适用于从化合物外消旋混合物中拆分它们的立体异构体方法的更详细的描述，其整体援引加入本文。
标记的式I的化合物
本文还描述同位素标记的式I的化合物和治疗病症的方法。例如，本发明提供了通过给予同位素标记的式I的化合物来治疗疾病的方法。可以以药物组合物的方式给予所述同位素标记的式I的化合物。因此，式I的化合物还包括同位素标记的化合物，其与本文列举的那些化合物相同，但事实上一个或多个原子被具有与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子代替。可以包含于本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、l5N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36C1。包含上述同位素和/或其他原子的其他同位素的本文所述的化合物或其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物在本发明的范围内。某些同位素标记的式I的化合物，例如放射性同位素例如3H和14C包含于其中的那些化合物，在药物和/或底物组织分布测定中是有用的。氚即3H和碳-14即14C同位素通常易于制备和检测。此外，用较重的同位素例如氘即2H取代可以带来因更好的代谢稳定性所致的某些治疗优势，例如，延长体内半衰期或者降低剂量需求，并因此在某些情况下可能是优选的。通过使用本文所述的方法，用易得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂，一般可以制备同位素标记的化合物，其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物。
本文所述的化合物可以通过其他方法标记，包括但不限于使用生色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。
式I的化合物的药学可接受的盐
本文还描述了式I的化合物的药学可接受的盐和治疗病症的方法。例如，本发明提供通过给予式I的化合物的药学可接受的盐来治疗疾病的方法。可以以药物组合物的方式给予式I的化合物的药学可接受的盐。
因此，本文所述的化合物可以制备成药学可接受的盐，当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子代替；或者与有机碱配位时，形成所述药学可接受的盐。通过使本文所述的化合物的游离酸形式与药学可接受的无机碱或有机碱反应，也可以制备碱加成盐，所述无机碱或有机碱包括但不限于有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等；和无机碱例如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。此外，使用原料或中间体的盐，可以制备本文公开的化合物的盐形式。
此外，本文所述的化合物可以制备成药学可接受的盐，其通过所述化合物的游离碱形式与药学可接受的无机或有机酸反应形成，所述无机或有机酸包括但不限于：无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；和有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、Q-甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4’-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。
式I的化合物的溶剂合物
本文还描述了式I的化合物的溶剂合物和治疗疾病的方法。例如，本发明提供通过给予式I的化合物的溶剂合物来治疗疾病的方法。可以以药物组合物的方式给予式I的化合物的溶剂合物。
溶剂合物包含化学计量的或非化学计量的溶剂量，并且可以在用药学可接受的溶剂例如水、乙醇等结晶的过程中形成。当所述溶剂是水时，形成水合物，或者当所述溶剂是醇时，形成醇合物。在如本文所述的方法中，可以方便地制备或形成本文所述的化合物的溶剂合物。仅作为示例，通过从水/有机溶剂的混合物重结晶，可以方便地制备本文所述的化合物的水合物，使用的有机溶剂包括但不限于二噁烷、四氢呋喃或甲醇。此外，本文所提供的化合物可以以未溶剂化的以及溶剂化的形式存在。一般而言，为了本文所提供的化合物和方法的目的，认为溶剂化形式等价于未溶剂化的形式。
式I的化合物的多晶型物
本文还描述了式I的化合物的多晶型物及治疗病症的方法。例如，本发明提供通过给予式I的化合物的多晶型物来治疗疾病的方法。可以以药物组合物的方式给予式I的化合物的多晶型物。
因此，本文所述的化合物包括所有它们的结晶型，称为多晶型物。多晶型物包括化合物的相同元素组成的不同的晶体堆积排列。多晶型物可能具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学和电学性质、稳定性和溶解性。各种因素例如重结晶溶剂、结晶速率和贮藏温度可能引起单一晶型占主导。
式I的化合物的前药
本文还描述了式I的化合物的前药以及治疗病症的方法。例如，本发明提供通过给予式I的化合物的前药来治疗疾病的方法。可以以药物组合物的方式给予式I的化合物的前药。
前药一般是药物的前体，在向患者给药并随后吸收后，其经某些过程被转化为活性的或者活性更强的物质，例如通过代谢途径的转化。一些前药在前药上具有化学基团，所述化学基团使前药活性较低和/或赋予所述药物溶解性或某些其他性质。当所述化学基团自所述前药被切断和/或修饰时，产生活性药物。因为在某些情况下前药较之母体药物可能更易于给药，所有它们通常是有用的。例如，前药通过口服给药可能是生物可利用的，而其母体却不是生物可利用的。较之母体药物，前药还可能在药物组合物中具有更好的溶解性。前药的非限制性实例会是如本文所述的化合物，将其作为酯(“前药”)给药来促进穿越细胞膜的运输，在细胞膜处水溶性对迁移率不利，但是，一旦其进入细胞(在其中水溶性是有利的)，就经代谢水解成羧酸活性实体。前药的其他实例可能是与酸基团成键的短肽(聚氨基酸)，在此键处所述肽经代谢释放出活性部分。
为了用作修饰剂以促进药物转运至位点特异性组织，可以将前药设计成可逆的药物衍生物。迄今，前药的设计已是为了提高治疗化合物的有效水溶解度从而对水是主要溶剂的区域进行靶向作用。参见例如Fedorak等，Am.J.Physiol.,269:G210-218(1995)；McLoed等，Gastroenterol,106:405-413(1994)；Hochhaus等，Biomed.Chrom.,6:283-286(1992)；J.Larsen和H.Bundgaard,Int.J.Pharmaceutics,37,87(1987)；J.Larsen等，Int.J.Pharmaceutics,47,103(1988)；Sinkula等，J.Pharm.Sci.,64:181-210(1975)；T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,A.C.S.会议系列第14卷；和Edward B.Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design,AmericanPharmaceuticalAssociation和Pergamon Press,1987，上述文献整体援引加入本文。
此外，通过本领域技术人员已知的方法可以制备如本文所述的化合物的前药衍生物(例如，更多细节参见Saulnier等，(1994),Bioorganic and Medicinal ChemistryLetters,Vol.4,p.1985)。仅作为示例，通过使非衍生化的式I的化合物与适当的氨基甲酰基化试剂例如但不限于1,1-酰氧基烷基氯甲酸酯(1,1-acyloxyalkylcarbanochloridate)、对硝基苯基碳酸酯等反应，可以制备适当的前药。本文所述化合物的前药形式，其中所述前药体内经代谢产生如本文所述的衍生物，被包括在权利要求的范围内。实际上，某些本文所述化合物可能是另一衍生物或活性化合物的前药。
在一些实施方案中，前药包括化合物，其中氨基酸残基或者两个或更多个(如2个、3个或4个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺键或酯键共价连接至本发明的化合物的游离的氨基、羟基或羧酸基团。所述氨基酸残基包括但不限于通常用三字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，还包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁链素、异锁链素、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。还包括其他类型的前药。
具有游离的氨基、羟基或羧基的式I的化合物可以转化成前药。例如，游离羧基可以被衍生化成酰胺或烷基酯。正如在Advanced Drug Delivery Reviews 1996,19,115中所概括，利用包括但不限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲基氧基羰基的基团，可以将游离羟基衍生化。羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，以及羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯也包括在内。
还包括羟基衍生化成(酰氧基)甲基醚和(酰氧基)乙基醚，其中所述酰基可以是烷基酯，其任选地由包括但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团取代，或者其中所述酰基是如上所述的氨基酸酯。此类前药描述于J.Med.Chem.1996,39,10中。游离胺还可以被衍生化为酰胺、磺酰胺或磷酰胺。所有这些前药部分可以引入包括但不限于醚、胺或羧酸官能团的基团。
在式I的化合物的芳环部分上的位点可能易于发生各种代谢反应，因此在所述芳环结构上引入适当的取代基可以减少、最小化或消除此代谢途径。
药物组合物
本文描述药物组合物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物。在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物和至少一种药学可接受的载体。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗病症。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗哺乳动物中的病症。在一些实施方案中，所述药物组合物用于治疗人中的病症。
MEK调节
本文还描述了通过使MEK与足以调节MEK活性的量的式I的化合物接触来调节MEK活性的方法。调节可以是抑制或者激活MEK活性。在一些实施方案中，本发明提供通过使MEK与足以抑制MEK活性的量的式I的化合物接触来抑制MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使溶液与足以抑制所述溶液中MEK活性的量的式I的化合物接触来抑制所述溶液中MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使细胞与足以抑制所述细胞中MEK活性的量的本文所述的化合物接触来抑制所述细胞中MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使组织与足以抑制所述组织中MEK活性的量的本文所述的化合物接触来抑制所述组织中MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使生物体与足以抑制所述生物体中MEK活性的量的本文所述化合物接触来抑制所述生物体中MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使动物与足以抑制所述动物中MEK活性的量的本文所述的化合物接触来抑制所述动物中MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使哺乳动物与足以抑制所述哺乳动物中MEK活性的量的本文所述的化合物接触来抑制所述哺乳动物中MEK活性的方法。在一些实施方案中，本发明提供通过使人与足以抑制所述人中MEK活性的量的本文所述的化合物接触来抑制所述人中MEK活性的方法。
异常的细胞生长
本文还描述了用于抑制异常的细胞生长的化合物、药物组合物和方法。在一些实施方案中，所述异常的细胞生长发生在哺乳动物中。抑制异常的细胞生长的方法包括给予有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物，其中异常的细胞生长被抑制。抑制哺乳动物中异常的细胞生长的方法包括给予所述哺乳动物一定量的式I的化合物或其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物，其中所述化合物或盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物的量有效地抑制哺乳动物中异常的细胞生长。
在一些实施方案中，所述方法包括将有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物与一定量的化学治疗剂联合给药，其中所述化合物或盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物以及所述化学治疗剂的量共同有效地抑制异常的细胞生长。许多化学治疗剂目前为本领域已知，并且可以与本发明的化合物联用。在一些实施方案中，所述化学治疗剂选自有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶、拓扑异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗激素、血管发生抑制剂和抗雄激素。
本文还描述了抑制哺乳动物中异常的细胞生长的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物一定量的式I的化合物或其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物，与放射疗法联用，其中所述化合物或盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物的量与放射疗法联用有效地抑制哺乳动物中异常的细胞生长或者治疗哺乳动物中过度增殖性疾病。施用放射疗法的技术是本领域已知的，并且这些技术可以与本文所述的疗法联用。如本文所述可以确定在此联合疗法中式I的化合物的给药。
本发明还涉及抑制哺乳动物中异常的细胞生长的方法和药物组合物，所述药物组合物包含一定量的式I的化合物或其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物、或者上述物质的同位素标记的衍生物，以及一定量的选自抗血管发生剂、信号转导抑制剂和抗增殖剂的一种或多种物质。
抗血管发生剂，例如MMP-2(基质金属蛋白酶2)抑制剂、MMP-9(基质金属蛋白酶9)抑制剂和COX-11(环加氧酶11)抑制剂，可以与本发明的化合物和本文所述的药物组合物联用。有用的COX-II抑制剂的实例包括：CELEBREXTM(塞来昔布(alecoxib))、伐地考昔和罗非昔布。有用的基质金属蛋白酶抑制剂的实例描述于WO 96/33172(公布于1996年10月24日)、WO 96/27583(公布于1996年3月7日)、欧洲专利申请97304971.1号(提交于1997年7月8日)、欧洲专利申请99308617.2号(提交于1999年10月29日)、WO 98/07697(公布于1998年2月26日)、WO 98/03516(公布于1998年1月29日)、WO 98/34918(公布于1998年8月13日)、WO 98/34915(公布于1998年8月13日)、WO 98/33768(公布于1998年8月6日)、WO 98/30566(公布于1998年7月16日)、欧洲专利公布606,046(公布于1994年7月13日)、欧洲专利公布931,788(公布于1999年7月28日)、WO 90/05719(公布于1990年5月31日)、WO 99/52910(公布于1999年10月21日)、WO 99/52889(公布于1999年10月21日)、WO 99/29667(公布于1999年6月17日)、PCT国际申请PCT/IB98/01113号(提交于1998年7月21日)、欧洲专利申请99302232.1号(提交于1999年3月25日)、英国专利申请9912961.1号(提交于1999年6月3日)、美国临时申请60/148,464号(提交于1999年8月12日)、美国专利5,863,949(授权于1999年1月26日)、美国专利5,861,510号(授权于1999年1月19日)以及欧洲专利公布780,386(公布于1997年6月25日)中，这些文献全部整体援引加入本文。优选的MMP-2和MMP-9抑制剂几乎无MMP-1抑制活性或者无MMP-1抑制活性，而相对于其他基质金属蛋白酶(即MAP-1、MMP-3、MMP-4、MMP-5、MMP-6、MMP-7、MMP-8、MMP-10、MMP-ll、MMP-12和MMP-13)，更优选的MMP-2和MMP-9抑制剂选择性地抑制MMP-2和/或AMP-9。用于本发明中的MMP抑制剂的一些具体实例是AG-3340、RO32-3555和RS 13-0830。
给药模式
本文描述了式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药。本文还描述了包含式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的药物组合物。本文所述的化合物和组合物可以单独给药，或者按照标准药学实践，在药物组合物中与药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合给药。
可以通过能够将所述化合物释放至作用位点的任何方法实现本文所述化合物和组合物的给药。这些方法包括口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部给药和直肠给药。例如，可以向需要治疗的区域局部给予本文所述的化合物。这可以通过例如但不限于外科手术期间局部输注、局部施用例如乳膏剂、软膏剂、注射剂、导管或植入剂实现，所述植入剂由例如多孔的、非多孔的或胶状的材料(包括诸如硅橡胶(sialastic)膜的膜或纤维)制成。也可以通过在肿瘤或瘤组织或瘤前组织的部位(或原部位)直接注射进行给药。本领域技术人员熟知可以用于本发明化合物和方法的制剂和给药技术，例如在Goodman和Gilman,The Pharmacological Basis ofTherapeutics,现行版；Pergamon；和Remington’s,Pharmaceutical Sciences(现行版)，MackPublishing Co.,Easton,Pa中所讨论的。
所述制剂包括适用于口服给药、肠胃外给药(包括皮下给药、真皮内给药、肌内给药、静脉内给药、关节内给药和髓内给药)、腹膜内给药、透粘膜给药、透皮给药、直肠给药和局部给药(包括真皮给药、含服给药、舌下给药和眼内给药)，但是最适宜途径可能取决于例如接受者的病况和病症。所述制剂可以方便地为单位剂型，并且可以通过药学领域内公知的任何方法配制。所有方法包括使本发明的化合物或其药学可接受的盐、酯、前药或溶剂合物(“活性成分”)与构成一种或多种助剂的载体结合的步骤。一般而言，通过使活性成分与液体载体或磨碎的固体载体或二者均匀且紧密地结合，然后，如果必要，使产物成形为所需制剂来制备所述制剂。
适用于口服给药的制剂可以为分离的单位例如胶囊剂、扁囊剂或片剂，其各包含预定量的活性成分；散剂或颗粒剂；水性液体或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性成分还可以为推注剂、药糖剂或糊剂。
用于口服给药的药物制剂包括片剂、由明胶制成的推入契合胶囊剂，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊剂。可以通过任选地与一种或多种助剂一起压缩或模塑制备片剂。可以通过在适当的机器中压缩任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或表面分散剂混合的处于自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分制备压制片剂。可以通过在适当的机器中将经惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物模塑制备模制片剂。可以任选地将所述片剂包衣或刻痕，并且可以配制所述片剂以提供活性成分从中缓慢或控制释放。用于口服给药的所有制剂应为适合于如此给药的剂量。所述推入契合胶囊剂可以包含活性成分；混合有填充剂例如乳糖，粘合剂如淀粉和/或滑润剂如滑石或硬脂酸镁，以及任选存在的稳定剂。在软胶囊剂中，可以将所述活性化合物溶于或混悬于适当的液体例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。此外，可以添加稳定剂。适当地包衣糖衣丸片心。为此，使用浓缩糖溶液，其可以任选地包含***胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二醇、和/或二氧化钛、漆溶液和适当的有机溶剂或溶剂混合物。为了辨别或特征化活性化合物剂量的不同组合，可以将染料或色素加入所述片剂或糖衣丸包衣。
药物制剂可以制备成用于通过注射如推注注射或连续输注进行肠胃外给药的制剂。用于注射的制剂可以为单位剂型，如在安瓿中或在多剂量容器中，并添加有防腐剂。所述组合物可以采用例如油性或水性载体中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，并且可以包含配方剂(formulatory agent)例如助悬剂、稳定剂和/或分散剂。所述制剂可以为单位剂量容器或多剂量容器，例如密封的安瓿和小瓶，并且可以以粉末形式或冻干(冷冻干燥)状态保存，在使用前，仅需要即刻添加无菌的液体载体，例如盐水或无菌无热源的水。从上述类型的无菌散剂、颗粒剂和片剂，可以配制即时的注射溶液剂和混悬剂。
用于肠胃外给药的制剂包括活性化合物的水性和非水性(油性)无菌注射液，其可以包含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂，以及使所述制剂与有意接受者的血液等渗的溶质；并且水性的和非水性的无菌混悬剂可以包含助悬剂和增稠剂。适合的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油例如芝麻油、或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或三甘油酯，或脂质体。水性注射混悬剂可以包含提高所述混悬剂粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，为了能够配制高浓度的溶液剂，所述混悬剂还可以包含适当的稳定剂或提高所述化合物溶解度的物质。
药物制剂还可以制备成贮库制剂。通过植入(例如皮下植入或肌内植入)或者通过肌内注射，可以给予这样的长效型制剂。因此，例如，所述化合物可以与适当的聚合物或疏水性材料(例如作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂一起配制，或作为微溶的衍生物，例如微溶的盐来配制。
对于含服给药或舌下给药，所述组合物可以采用以常规方式制备的片剂、锭剂、软锭剂或凝胶剂。这样的组合物可以将活性成分包含于调味基质例如蔗糖和***树胶或黄蓍胶中。
药物制剂还可以制备成直肠组合物例如栓剂或保留灌肠剂，例如包含常规的栓剂基质例如可可脂、聚乙二醇或其他甘油酯。
可以局部给予药物制剂，即通过非全身性给药。这包括将本发明的化合物外部地施用于表皮或口腔，以及将这样的化合物滴注入耳、眼和鼻，以便于所述化合物不大量地进入血流中。相比之下，全身性给药指口服给药、静脉内给药、腹膜内给药和肌内给药。
适合于局部给药的药物制剂包括适合于穿透皮肤进入炎症部位的液体或半液体制剂，例如凝胶剂、搽剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂或糊剂，以及适合于向眼、耳或鼻给药的滴剂。对于局部给药，活性成分可以占所述制剂的0.001％至10％w/w，例如1重量％至2重量％。但是，活性成分可以占所述制剂的多达10％w/w，但优选低于5％w/w，更优选0.1％至1％w/w。
通过吸入给药的药物制剂可以方便地从吹入器、喷雾器加压包装或给药气雾剂喷雾的其他便利方法施药。加压包装可以包含适当的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他适当的气体。在加压的气雾剂的情况下，所述剂量单位可以通过提供阀来定量的给药。或者，为了通过吸入或吹入给药，药物制剂可以采用干粉组合物的形式，例如所述化合物和适当的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。所述粉末组合物可以为单位剂量形式，例如为胶囊、药筒(cartridge)、明胶或泡罩片剂，凭借吸入器或吹入器可以从其中给药所述散剂。
应理解，除了上文特意提及的成分之外，本文所述的化合物和组合物可以包含关于所讨论的制剂类型的领域中常规的其他物质，例如适合于口服给药的成分可以包括调味剂。
制剂
本文所述的化合物或组合物可以以泡囊例如脂质体给药(参见例如，Langer,Science 1990,249,1527-1533；Treat等，Liposomes in the Therapy of InfectiousDisease and Cancer,Lopez-Bernstein和Fidler,Ed.,Liss,N.Y.,pp.353-365,1989)。本文所述的化合物和药物组合物还可以以控释***给药。在一实施方案中，可以使用泵(参见，Sefton,1987,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201；Buchwald等，Surgery,198088,507；Saudek等，N.Engl.J.Med.1989,321,(574)。此外，可以将控释***置于治疗靶点附近(参见，Goodson,MedicalApplications of Controlled Release,1984,Vol.2,pp.115-138)。本文所述的药物组合物还可以将活性成分包含在适合于口服使用的形式中，例如，采用片剂、糖锭剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊，或糖浆剂或酏剂。按照本领域已知的制备药物组合物的任何方法，可以制备意图用于口服的组合物，并且，为了提供药学上美观且可口的制剂，这样的组合物可以包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的物质。片剂包含所述活性成分并混和有适用于制备片剂的无毒性的药学可接受的赋形剂。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂例如微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、玉米淀粉或海藻酸；结合剂(binding agent)例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或***树胶，以及润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。为了掩蔽药物的味道或者延迟在胃肠道内崩解和吸收并由此提供更长期的持续作用，通过已知方法，可以对所述片剂进行不包衣或包衣。例如，可以适当地使用水溶性味道掩蔽材料例如羟丙基甲基纤维素或羟丙基纤维素，或延时材料例如乙基纤维素或醋酸丁酸纤维素。口服使用的制剂还可以为硬明胶胶囊，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者为软明胶胶囊，其中所述活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂包含所述活性成分，并混和有适用于制备水性混悬剂的赋形剂。这样的赋形剂是助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪树胶和***树胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七乙烯基-氧十六醇(heptadecaethylene-oxycetanol)、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)、或者环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的偏酯的缩合产物(例如聚乙烯失水山梨醇单油酸酯)。所述水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂，和一种或多种甜味剂(例如蔗糖、糖精或阿司帕坦)。
通过将活性成分混悬于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)，或者矿物油(如液体石蜡)中，可以制备油性混悬剂。所述油性混悬剂可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六醇。可以添加诸如上文所述的甜味剂及调味剂来提供可口的口服制剂。通过添加抗氧化剂，例如丁羟茴醚或α-生育酚，可以保存这些组合物。
通过将水添加至适合于制备水性混悬剂的可分散的粉末和颗粒中生成混和有分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂由上文已提及的举例说明。其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂也可以存在。通过添加抗氧化剂如抗坏血酸，可以保存这些组合物。
药物组合物还可以为水包油乳剂的形式。油相可以是植物油(例如橄榄油或花生油)，或者矿物油(例如液体石蜡)，或者这些的混合物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)，和衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的酯或偏酯(例如失水山梨醇单油酸酯)，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。所述乳剂还可以包含甜味剂、调味剂、防腐剂和抗氧化剂。
用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖可以制备糖浆剂和酏剂。这样的制剂还可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂和抗氧化剂。
药物组合物可以为无菌可注射的水性溶液剂的形式。在可以使用的可接受的载体和溶剂中有水、林格氏液及等渗氯化钠溶液。所述无菌可注射制剂还可以是无菌可注射的水包油微乳剂，其中将所述活性成分溶于油相中。例如，首先可以将所述活性成分溶于大豆油和大豆卵磷脂的混合物中。然后将此油性溶液导入水和甘油的混合物中，经加工形成微乳剂。通过局部推注注射，可以将所述可注射溶液剂或微乳剂导入患者的血流中。或者，以这样的方式给予溶液剂或微乳剂以保持速溶化合物的恒定循环浓度可能是有利的。为了保持这样的恒定浓度，可以使用持续性静脉内给药装置。这样的装置的实例是Deltec CADD-PLUSTM型5400静脉内泵。所述药物组合物可以为用于肌内和皮下给药的无菌可注射水性或油性混悬剂的形式。按照已知技术，使用上文已提及的那些适当的分散剂或湿润剂和助悬剂可以制备此混悬剂。所述无菌可注射制剂还可以是在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。此外，无菌的非挥发油常规地用作溶剂或混悬介质。为此，可以使用包括合成的单甘油酯或双甘油酯的任何无刺激性的非挥发油。此外，脂肪酸例如油酸用于制备可注射剂。
药物组合物还可以以用于直肠给予所述药物的栓剂形式给药。通过将所述抑制剂与适当的非刺激性赋形剂混合可以制备这些组合物，所述赋形剂在常温下是固体但在直肠温度下是液体，并因此会在直肠中融化以释放药物。这样的材料包括可可脂、甘油明胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯。
对于局部使用，包含本发明的化合物或组合物的乳膏剂、软膏剂、胶冻剂、溶液剂或混悬剂等用于局部给药。本文所使用的局部施用可以包括漱口剂和含漱剂。
通过局部使用适当的鼻内载体和给药装置，或者通过经皮途径，使用本领域技术人员熟知的那些经皮贴剂形式，可以以鼻内形式给予药物组合物。为了以经皮给药形式给药，在整个给药方案中剂型当然会是连续性而非间歇性的。
剂量
药物组合物的给药量首先取决于接受治疗的哺乳动物。在向人受试者给予药物组合物的情况中，日剂量通常由开方医师确定，剂量一般随着各患者的年龄、性别、饮食、体重、总体健康和应答、患者症状的严重性、接受治疗的准确的适应证或病况、接受治疗的适应症或病况的严重性、给药时间、给药途径、所述组合物的处置、***速度、药物联用，以及开方医师的判断力。而且，给药途径可以取决于病况及其严重性而改变。所述药物组合物优选为单位剂量形式。以这样的形式，将制剂细分成包含适量的活性成分的单位剂量，例如达到预期目的的有效量。针对具体情况确定适当的剂量在本领域的技术范畴内。一般而言，用低于所述化合物的最适剂量的较小剂量开始治疗。此后，以少量增加剂量直至达到在所述情况下的最适效果。为了方便，如果需要，在白天可以将总日剂量分份并逐份给药。考虑到上文所述的因素，按照主治临床医生(医师)的判断调整本文所述的化合物的给药量和给药频率，并且如果合适，调整其他治疗剂和/或疗法的施用量和频率。因此，药物组合物的给药剂量可能相差甚远。给药量可以为约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重每日(以单次剂量或分份剂量给药)，更优选至少约0.1mg/kg体重每日。具体的治疗剂量可以包括，例如，约0.01mg至约7000mg的化合物，并且优选包括例如约0.05mg至约2500mg。根据具体的用途，可以在约0.1mg至1000mg、优选约1mg至300mg，更优选10mg至200mg内，改变或调整单位制剂中活性化合物的含量。在一些情况中，低于上述范围下限的剂量水平可能足够有余，而在其他情况中，可以使用甚至更大的剂量而不引起任何有害副作用，例如通过将这样的较大剂量分成若干小剂量在整日内给药。给药量会取决于使用的化合物的特定IC50值改变。在所述化合物不是唯一疗法的联合施药中，可能给予较低量的化合物并仍然具有治疗或预防作用。
剂型
所述药物组合物可以为例如适合于口服给药的片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、缓释制剂、溶液剂、混悬剂的形式，适合于肠胃外注射的无菌溶液剂、混悬剂或乳剂的形式，适合于局部给药的软膏剂或乳膏剂的形式，或者适合于直肠给药的栓剂的形式。所述药物组合物可以为适合于单次给药准确剂量的单位剂量形式。所述药物组合物会包括常规的药学载体或赋形剂以及作为活性成分的本发明的化合物。此外，它可以包括其他药用或药学试剂、载体、辅剂等。
示例性肠胃外给药形式包括活性化合物在无菌水性溶液(例如，含水的丙二醇或葡萄糖溶液)中的溶液剂或混悬剂。如果需要，可以对这样的剂型适当地进行缓冲处理。
适合的药学载体包括惰性稀释剂或填充剂、水和各种有机溶剂。如果需要，所述药物组合物可以包含其他成分，例如调味剂、粘合剂、赋形剂等。因此，对于口服给药，片剂包含各种赋形剂，例如柠檬酸可以与各种崩解剂(例如淀粉、海藻酸和某些复杂的硅酸盐)以及粘合剂(例如蔗糖、明胶和***树胶)一起使用。另外，润滑剂如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石经常用于制片目的。相似类型的固体组合物也可以用于软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊，因此优选的材料包含乳糖和高分子量的聚乙二醇。当需要水性混悬剂或酏剂用于口服给药时，其中的活性化合物可以与各种甜味剂或调味剂、着色剂或染料，以及，若需要，乳化剂或助悬剂、还有稀释剂(如水、乙醇、丙二醇、甘油或它们的组合)组合。
对于本领域技术人员而言，含有特定量的活性化合物的各种药物组合物的配制方法是已知的，或者会是显而易见的。例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company,ester,Pa.,第18版(1990)。
联合疗法
本文所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药可以作为单一疗法施用。还可以给予本文所述的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药，与其他一种或多种疗法联用。
根据另一实施方案，本发明涉及一种药物组合，其包含：
-通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物中的一种或多种；以及
-一种或多种药剂，所述药剂选自：紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇或泰素(Taxol)；埃坡霉素，例如伊沙匹隆、帕妥匹隆或沙戈匹隆(Sagopilone)；米托蒽醌；***龙(Predinisolone)；***；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2’-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；铂衍生物，例如顺铂或卡铂；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；和利妥昔单抗。
仅作为示例，如果当接受本文所述的化合物之一时，患者经受的副反应之一是高血压，则可以适当地联合给予抗高血压药和所述化合物。或者，仅作为示例，通过给予佐剂可以提高本文所述的化合物之一的治疗益处(即佐剂本身可能仅具有最小的治疗益处，但联用另一种治疗剂，对患者的总治疗益处增大)。或者，仅作为示例，通过联合给予本文所述的化合物之一和另一种也具有治疗益处的治疗剂(其也包括治疗方案)，可以提高患者受到的益处。仅作为示例，在涉及给予本文所述的化合物之一的糖尿病治疗中，还可以通过向患者提供另一种糖尿病治疗剂来提高治疗益处。在任何情况下，不考虑接受治疗的疾病、病症或病况，患者经受的总益处可能是两种治疗剂的简单加合，或者患者可能经受协同的益处。
其他疗法包括但不限于，施用其他治疗剂、放射疗法或者二者。在本文所述的化合物与其他治疗剂联合给药的情况下，本文所述的化合物不需要与其他治疗剂在相同的药物组合物中给药，并且由于不同的物理的和化学特征，可以通过不同的途径给药。例如，所述化合物/组合物可以口服给药以产生并保持其良好的血液水平，而另一种治疗剂可以静脉内给药。在可能的情况下，确定相同的药物组合物中的给药模式和给药适合性，是专业临床医生熟知的。可以按照本领域建立的方案进行初期给药，然后，根据观察的效果，专业临床医生可以调整剂量、给药模式和给药时间。化合物(并且适当时，其他治疗剂和/或放射)的具体选择取决于主治医师的诊断和他们对患者病况和适当的治疗方案的判断。其他治疗剂可以包括诸如抗肿瘤物质的化学治疗剂，例如选自有丝***抑制剂(例如长春碱)；烷化剂(例如顺铂、卡铂和环磷酰胺)；抗代谢药(例如5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷(cytosinearabinside)和羟基脲，或者例如公开于欧洲专利申请239362号中的抗代谢药例如N-(5-[N-(3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉-6-基甲基)-N-甲基氨基]-2-噻吩甲酰基)-L-谷氨酸)；生长因子抑制剂；细胞周期抑制剂；嵌入抗生素(例如阿霉素和博来霉素)；酶(例如干扰素)；和抗激素(例如抗***例如NolvadexTM(他莫昔芬)或者例如抗雄性激素如CasodexTM(4'-氰基-3-(4-氟苯基磺酰基)-2-羟基-2-甲基-3'-(三氟甲基)丙酰苯胺)。通过同时地、依次地或分别地剂量给药各治疗组分，可以实现这样的联合治疗。
本文所述的化合物和组合物(和适当的化学治疗剂和/或放射疗法)可以共同施用(例如同时地、基本上同时地或者在同一治疗方案内)，或者依次地施用，这取决于所述患者的疾病或病况的性质，以及与所述化合物/组合物联用(即在单个治疗方案内)的化学治疗剂和/或放射疗法的实际选择。
在联合施用和使用中，所述化合物/组合物和化学治疗剂和/或放射疗法不需要同时地或基本上同时地施用，并且所述化合物/组合物和化学治疗剂和/或放射疗法的施用初始顺序可能不重要。因此，可以首先给予本发明的化合物/组合物，然后施用化学治疗剂和/或放射疗法；或者可以首先施用化学治疗剂和/或放射疗法，然后给予本发明的化合物/组合物。在单个治疗方案期间，可以重复此可选的施用方法。在评价患者的接受治疗的疾病和病况后，确定在治疗方案期间的施用顺序和重复施用各疗法的次数，在专业医师的知识范围内。例如，可以首先施用化学治疗剂和/或放射疗法，特别是如果它是细胞毒素剂，然后通过随后给予本发明的化合物/组合物继续治疗，在确定有利的情况中，接着施用化学治疗剂和/或放射等，直至治疗方案结束。因此，根据经验和知识，随着治疗进行，执业医师可以根据个体患者的需要调整用于治疗的化合物/组合物的各给药方案。在判断给药剂量下的治疗是否有效中，主治临床医师会考虑患者的总体健康，以及更明确的体征，例如疾病相关症状的缓解、肿瘤生长的抑制、肿瘤的实际收缩或者转移抑制。通过标准方法如放射学研究例如CAT或MRI扫描，可以测量肿瘤的大小，并且后续的测量值可以用于判断肿瘤的生长是否已经被抑制或者甚至逆转。疾病相关症状例如疼痛的缓解以及总体病况的改善也可以用于帮助判断治疗的有效性。
可能的联合疗法的具体的非限制性实例包括联用本发明的化合物和如下所述的以下药物治疗类别中的药剂。这些列表不应理解为封闭的，而应该用作目前相关治疗领域常见的示例性实例。而且，联用方案可以包括各种给药途径，并且应包括口服、静脉内、眼内、皮下、局部皮肤和局部吸入给药。
为了***疾病、增殖性病症和癌症，本发明的化合物可以与选自下组的药剂联合给药，所述组包括：芳香酶抑制剂、抗***、抗雄激素、皮质类固醇、戈那瑞林激动剂、拓扑异构酶1和2抑制剂、微管活化剂、烷化剂、亚硝基脲、抗肿瘤抗代谢药、含铂化合物、脂或蛋白激酶靶向剂、IMiD、蛋白或脂磷酸酶靶向剂、抗血管发生剂、Akt抑制剂、IGF-I抑制剂、FGF3调节剂、mTOR抑制剂、Smac模拟物、HDAC抑制剂、诱导细胞分化的药剂、缓激肽1受体拮抗剂、血管紧张素II拮抗剂、环加氧酶抑制剂、乙酰肝素酶(heparanse)抑制剂、淋巴因子抑制剂、细胞因子抑制剂、IKK抑制剂、P38MAPK抑制剂、HSP90抑制剂、多激酶抑制剂、二膦酸盐(bisphosphanate)、雷帕霉素衍生物、抗凋亡途径抑制剂、凋亡途径激动剂、PPAR激动剂、Ras同等型抑制剂、端粒酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂和氨肽酶抑制剂。
为了***疾病、增殖性病症和癌症，本发明的化合物可以与选自下组的药剂联合给药，所述组包括：达卡巴嗪(DTIC)、放线菌素C2、放线菌素C3、放线菌素D和放线菌素F1、环磷酰胺、美法仑、雌莫司汀、美登醇、利福霉素、曲张链菌素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、地托比星、去甲柔红霉素、伊达比星、表柔比星、依索比星、米托蒽醌、博来霉素A、博来霉素A2和博来霉素B、喜树碱、伊立替康.RTM.、托泊替康.RTM.、9-氨基喜树碱、10,11-亚甲二氧基喜树碱、9-硝基喜树碱、硼替佐米、替莫唑胺、TAS103、NPI0052、康普瑞汀、康普瑞汀A-2、康普瑞汀A-4、刺孢霉素、新制癌菌素、埃坡霉素A、埃坡霉素B、埃坡霉素C和半合成的变体、赫赛汀.RTM.、美罗华.RTM.、CD40抗体、天冬酰胺酶、白细胞介素、干扰素、亮丙立德和培门冬酶、5-氟尿嘧啶、氟脱氧尿苷、ptorafur、5'-去氧氟尿苷、UFT、MITC、S-1卡培他滨、己烯雌酚、他莫昔芬、托瑞米芬、拓优得(tolmudex)、thymitaq、氟他胺、氟***、比卡鲁胺、非那雄胺、***、曲沃昔芬、***、醋酸亮丙瑞林、雌莫司汀、屈洛昔芬、甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、氨鲁米特、睾内酯、睾酮、己烯雌酚、羟孕酮、丝裂霉素A、丝裂霉素B和丝裂霉素C、泊非霉素、顺铂、卡铂、奥沙利铂、四铂、铂-DACH、奥马铂、沙利度胺、来那度胺、CI-973、端粒抑素、CHIR258、Rad 001、SAHA、Tubacin、17-AAG、索拉非尼、JM-216、鬼臼毒素、表鬼臼毒素、依托泊苷、替尼泊苷、它塞瓦.RTM.、易瑞沙.RTM.、伊马替尼.RTM.、米替福新.RTM.、哌立福新.RTM.、氨蝶呤、甲氨蝶呤、甲蝶呤、二氯甲氨蝶呤、6-巯嘌呤、硫代鸟嘌呤、azattuoprine、别嘌呤醇、克拉立滨、氟达拉滨、喷司他丁、2-氯腺苷、脱氧胞苷、阿糖胞苷、阿糖胞苷、阿扎胞苷、5-氮杂胞嘧啶、吉西他滨、5-氮杂胞嘧啶-***糖苷、长春新碱、长春碱、长春瑞滨、环氧长春碱、异长春碱和长春地辛、紫杉醇、泰索帝和多西他赛。
为了治疗炎性疾病和疼痛，本发明的化合物可以与选自下组的药剂联合给药，所述组包括：皮质类固醇、非甾族类抗炎药、肌肉松弛药及其与其他药剂的组合、麻醉剂及其与其他药剂的组合、祛痰药及其与其他药剂的组合、抗抑郁药、抗惊厥药及其组合；抗高血压药、阿片类、局部***素类和其他药剂如辣椒素。
为了治疗炎性疾病和疼痛，本发明的化合物可以与选自下组的药剂联合给药，所述组包括：二丙酸倍他米松(增效的和非增效的)、戊酸倍他米松、丙酸氯倍他索、***、甲泼尼龙、二乙酸二氟拉松、丙酸卤倍他索、安西奈德、***、去羟米松(dexosimethasone)、氟西奈德、醋酸氟轻松、哈西奈德(halocinonide)、新戊酸氯可托龙、去羟米松(dexosimetasone)、氟氢缩松、水杨酸酯(盐)、布洛芬、酮洛芬、依托度酸、双氯芬酸、甲氯芬那酸钠、萘普生、吡罗昔康、塞来考昔、环苯扎林、巴氯芬、环苯扎林/利多卡因、巴氯芬/环苯扎林、环苯扎林/利多卡因/酮洛芬、利多卡因、利多卡因/脱氧-D-葡萄糖、丙胺卡因、EMLA乳膏剂(局部麻醉剂的低共熔混合物(利多卡因2.5％和丙胺卡因2.5％)、愈创甘油醚、愈创甘油醚/酮洛芬/环苯扎林、阿米替林(amitryptiline)、多塞平、地昔帕明、丙米嗪、阿莫沙平、氯米帕明、去甲替林、普罗替林、度洛西汀、米氮平(mirtazepine)、尼索西汀、马普替林、瑞波西汀、氟西汀、氟伏沙明、卡马西平、非尔氨酯、拉莫三嗪、托吡酯、噻加宾、奥卡西平、卡马西平(carbamezipine)、唑尼沙胺、美西律、加巴喷丁/可乐定、加巴喷丁/卡马西平、卡马西平/环苯扎林，抗高血压药包括：可乐定、可待因、洛哌丁胺、曲马多、***、芬太尼、羟考酮、氢可酮、左啡诺、布托啡诺、薄荷醇、冬青油、樟脑、桉树油、松节油；CB1/CB2配体、对乙酰氨基酚、英利昔单抗、一氧化氮合酶抑制剂，特别是可诱导的一氧化氮合酶的抑制剂以及其他药剂如辣椒素。
为了治疗眼部病症和眼疾，本发明的化合物可以与选自下组的药剂给药，所述组包括：β-阻滞剂、碳酸酐酶抑制剂、α-肾上腺素能拮抗剂和β-肾上腺素能拮抗剂包括αl-肾上腺素能拮抗剂、α2激动剂、缩瞳药、***素类似物、皮质类固醇和免疫抑制药。
为了治疗眼部病症和眼疾，本发明的化合物可以与选自下组的药剂联合给药，所述组包括：噻吗洛尔、倍他洛尔、左倍他洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、***、布林唑胺、多佐胺、尼普地洛、爱必定、溴莫尼定、匹鲁卡品、肾上腺素、拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、乌诺前列酮、***、***、甲泼尼龙、硫唑嘌呤、环孢菌素和免疫球蛋白。
为了治疗自身免疫性疾病，本发明的化合物可以与选自下组的药剂联合给药，所述组包括：皮质类固醇、免疫抑制药、***素类似物和抗代谢药。
为了治疗自身免疫性疾病，本发明的化合物可以与选自下组的药剂联合给药，所述组包括：***、***、甲泼尼龙、硫唑嘌呤、环孢菌素、免疫球蛋白、拉坦前列素、曲伏前列素、比马前列素、乌诺前列酮、英利昔单抗、利妥昔单抗和甲氨蝶呤。
为了治疗代谢病症，本发明的化合物可以与选自下组的药剂联合给药，所述组包括：胰岛素、胰岛素衍生物和模拟物、胰岛素促泌素、胰岛素致敏物、双胍试剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、促胰岛素磺酰脲受体配体、蛋白酪氨酸磷酸酶-1B(PTP-1B)抑制剂、GSK3(糖原合酶激酶-3)抑制剂、GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、GLP-1类似物、DPPIV(二肽基肽酶IV)抑制剂、RXR配体钠依赖性葡萄糖协同转运蛋白抑制剂、糖原磷酸化酶A抑制剂、AGE破坏剂、PPAR调节剂和非格列酮型PPARS激动剂。
为了治疗代谢病症，本发明的化合物可以与选自下组的药剂联合给药，所述组包括：胰岛素、二甲双胍、格列吡嗪、格列本脲、亚莫利、美格列奈、那格列胺、瑞格列奈、PT-112、SB-517955、SB4195052、SB-216763、NN-57-05441、NN-57-05445、GW-0791、AGN-.sup.194.sup.204、T-1095、BAYR3401、阿卡波糖Exendin-4、DPP728、LAF237、维格列汀、MK-0431、沙格列汀、GSK23A、吡格列酮、罗格列酮、在专利申请WO 03/043985中描述的(R)-1-{4-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噁唑-4-基甲氧基]-苯磺酰基}2,3-二氢-1H-吲哚-2-羧酸、如实施例4的化合物19，以及GI-262570。
疾病
本文描述了在患有疾病的个体中治疗所述疾病的方法，所述方法包括给予所述个体有效量的包含式I的化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药的组合物。
本发明还涉及预防或治疗MEK激酶发挥作用的任何疾病或病症，其非限制性地包括：肿瘤疾病、血液疾病、炎性疾病、眼部疾病、神经病、免疫性疾病、心血管病，和皮肤病，以及因过度地或未调控地产生促炎细胞因子所引起的疾病，包括例如在人或其他哺乳动物中过度地或未调控地产生TNF、IL-1、IL-6和IL-8。本发明涉及所述化合物的这样的用途，以及所述化合物在制备用于治疗这样的细胞因子介导的疾病或病症的药物中的用途。此外，本发明涉及给予人有效量的MEK抑制剂来治疗任何这样的疾病或病症。
MEK激酶直接地或经促炎细胞因子(包括细胞因子TNF、IL-1、IL-6和IL-8)发挥作用的疾病或病症非限制性地包括：干眼、青光眼、自身免疫性疾病、炎性疾病、破坏性骨病、增殖性疾病、神经变性病症、病毒性疾病、过敏症、传染病、心脏病发作、血管发生病症、中风时的再灌注/缺血、血管增生、器官缺氧、心脏肥大、凝血酶引起的血小板凝集，以及与***素内过氧化酶合酶-2(COX-2)相关的病况。
在本发明的某些方面，所述疾病是人或动物体的过度增殖性病况，包括但不限于癌症、增生、再狭窄、炎症、免疫疾病、心脏肥大、动脉粥样硬化、疼痛、偏头痛、血管发生相关性病况或病症、医疗状况(包括但不限于外科手术、血管成形术或其他状况)后引起的增殖。
在进一步的实施方案中，所述过度增殖性病况选自血液疾病癌症和非血液疾病癌症。在另外的其他实施方案中，所述血液疾病癌症选自多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤。在更进一步的实施方案中，所述白血病选自急性白血病和慢性白血病。在更进一步的实施方案中，所述急性白血病选自急性淋巴细胞白血病(ALL)和急性非淋巴细胞白血病(ANLL)。在更进一步的实施方案中，所述慢性白血病选自慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性骨髓性白血病(CML)。在进一步的实施方案中，所述淋巴瘤选自霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。在进一步的实施方案中，所述血液疾病癌症是多发性骨髓瘤。在其他实施方案中，所述血液疾病癌症是低度癌症、中度癌症或高度癌症。在其他实施方案中，所述非血液疾病癌症选自脑癌、头部和颈部癌症、肺癌、乳腺癌、生殖***的癌症、消化***的癌症、胰腺癌和泌尿***的癌症。在进一步的实施方案中，所述消化***的癌症是上消化道的癌症或结直肠癌。在进一步的实施方案中，所述泌尿***的癌症是膀胱癌或肾细胞癌。在进一步的实施方案中，所述生殖***的癌症是***癌。
使用本文所述的化合物和方法可以治疗的其他类型的癌症包括：口腔和咽的癌症、呼吸***的癌症、骨和关节的癌症、软组织的癌症、皮肤癌、生殖***的癌症、眼和眼眶的癌症、神经***的癌症、淋巴***的癌症，和内分泌***的癌症。在某些实施方案中，这些癌症可以选自舌、口、咽或其他口腔的癌症；食管癌、胃癌，或小肠癌；结肠癌或直肠癌、***癌、或***直肠癌；肝癌、肝内胆管癌、胆囊癌、胰腺癌，或其他胆囊或消化器官的癌症；喉癌、支气管癌及其他呼吸器官的癌症；心脏癌症、黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌，其他非上皮癌症；子宫癌或***；子宫体癌；卵巢癌、外阴癌、***癌，或其他雌性生殖器的癌症；***癌、睾丸癌、***或其他雄性生殖器的癌症；泌尿膀胱癌；肾脏的癌症；肾癌、骨盆癌或尿道癌症，或生殖泌尿器官的其他癌症；甲状腺癌或其他内分泌腺的癌症；慢性淋巴细胞白血病；以及粒细胞和单核细胞的皮肤T细胞淋巴瘤。
使用本文所述的化合物和方法可以治疗的另外其他类型的癌症包括：腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、听神经瘤、多形性成胶质细胞瘤、基底细胞癌、胶质母细胞瘤(blastoglioma)、软骨肉瘤、绒膜癌、脊索瘤、颅咽管瘤、皮肤黑素瘤、囊腺癌、内皮肉瘤、胚胎性癌、室管膜瘤、尤因瘤、上皮癌、纤维肉瘤、胃癌、生殖泌尿道癌症、多形性胶质母细胞瘤、成血管细胞瘤、肝细胞癌、肝癌、卡波西肉瘤、大细胞癌、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、***肉瘤、***内皮肉瘤、甲状腺髓样癌、成神经管细胞瘤、脑膜瘤、间皮瘤、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、神经纤维肉瘤、少突神经胶质瘤、成骨肉瘤、上皮卵巢癌、***状癌、***状腺癌、甲状旁腺瘤、嗜铬细胞瘤、松果体瘤、浆细胞瘤、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、皮脂腺癌、***瘤、皮肤癌、黑素瘤、小细胞肺癌、鳞状细胞癌、汗腺癌、滑膜瘤、甲状腺癌、葡萄膜黑素瘤和维尔姆斯肿瘤。
本文还描述治疗哺乳动物中过度增殖性病症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物治疗有效量的式I的化合物或其药学可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物，联合抗肿瘤药物。在一些实施方案中，所述抗肿瘤药物选自有丝***抑制剂、烷化剂、抗代谢药、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应修饰剂、抗激素药、血管发生抑制剂和抗雄激素。
使用本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是血液病症。在某些实施方案中，所述血液病症选自镰状细胞贫血、骨髓增生异常疾病(MDS)和骨髓增殖性疾病。在进一步的实施方案中，所述骨髓增殖性疾病选自真性红细胞增多症、骨髓纤维化和原发性血小板增多症。
本文所述的化合物、组合物和方法可以用作抗炎药并具有有害副作用显著更低的附加益处。本文所述的化合物、组合物和方法用于治疗关节炎，包括但不限于类风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、***性红斑狼疮、少年关节炎、急性风湿性关节炎、肠病性关节炎、神经病性关节炎、银屑病关节炎和化脓性关节炎。本文所述的化合物、组合物和方法还用于治疗骨质疏松及其他相关的骨病症。本文所述的这些化合物、组合物和方法还用于治疗胃肠病况，例如反流性食管炎、腹泻、炎性肠病、克罗恩氏病、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎。本文所述的化合物、组合物和方法还可以用于治疗诸如与病毒感染和囊性纤维化相关的肺部炎症。此外，本文所述的化合物、组合物和方法还单独地或与常规的免疫调节剂联合用于器官移植患者中。更进一步地，本文所述的化合物、组合物和方法用于治疗瘙痒和白癜风。特别是，本文所述的化合物、组合物和方法用于治疗特定的炎性疾病类风湿性关节炎。
可以预防或治疗的其他炎性疾病非限制性地包括：哮喘、过敏症、呼吸窘迫综合征，或者急性或慢性胰腺炎。此外，可以预防或治疗的呼吸***疾病包括但不限于慢性阻塞性肺病和肺纤维化。此外，本文所述的MEK激酶抑制剂还与***素内过氧化酶合酶-2(COX-2)的产生有关。衍生自花生四烯酸的环加氧酶途径的促炎介质，例如***素，由可诱导的COX-2酶产生。COX-2的调节会调控这些促炎介质，其影响到多种细胞，并且是多种疾病状态和病况的重要且关键的炎性介质。特别是，这些炎性介质已涉及疼痛(例如疼痛受体的敏化)以及水肿。因此，可以预防或治疗的其他MEK激酶介导的病况包括水肿、痛觉缺失、发烧和疼痛(例如神经肌肉疼痛、头痛、牙痛、关节炎疼痛和由癌症所致的疼痛)。
此外，经本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是眼科病症。眼科疾病和血管发生在发病机制中发挥作用的其他疾病，可以被治疗或预防，并且包括但不限于：干眼(包括舍格伦综合征)、黄斑变性、闭角型青光眼和开角型青光眼、视网膜神经节变性、眼缺血、视网膜炎、视网膜病变、葡萄膜炎、眼畏光，以及与眼组织急性损伤相关的炎症和疼痛。本文所述的化合物、组合物和方法用于治疗青光眼性视网膜病变和/或糖尿病性视网膜病变.本文所述的化合物、组合物和方法还用于治疗术后的炎症或疼痛，如眼科外科手术例如白内障手术和屈光手术引起的炎症或疼痛。在进一步的实施方案中，所述眼科病症选自干眼、闭角型青光眼和开角型青光眼。
此外，经本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是自身免疫性疾病。可以被预防或治疗的自身免疫性疾病包括但不限于：类风湿性关节炎、炎性肠病、炎性疼痛、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、牙周病、颞下颌关节病、多发性硬化、糖尿病、肾小球肾炎、***性红斑狼疮、硬皮病、慢性甲状腺炎、格雷夫斯病、溶血性贫血、自身免疫性胃炎、自身免疫性中性粒细胞减少症、血小板减少症、慢性活动性肝炎、重症肌无力、特应性皮炎、移植物抗宿主疾病和银屑病。可以预防或治疗的炎性疾病包括但不限于：哮喘、过敏症、呼吸窘迫综合征或急性胰腺炎或慢性胰腺炎。特别是，本文所述的化合物、组合物和方法用于治疗特定的自身免疫性疾病类风湿性关节炎和多发性硬化。
此外，经本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是皮肤病症。在某些实施方案中，所述皮肤病症选自下组，所述组非限制性地包括黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌，和其他非上皮皮肤癌，以及银屑病和持续性瘙痒，还有与皮肤和皮肤结构相关的其他疾病，用本发明的MEK激酶抑制剂可以治疗或预防所述皮肤病症。
可以治疗或预防的代谢病非限制性地包括代谢综合征、胰岛素抵抗，以及I型和II型糖尿病。此外，本文所述组合物可以用于治疗胰岛素抵抗以及典型地与过大的炎性信号相关的诸如动脉粥样硬化的其他代谢病症。
本文所述的化合物、组合物和方法还用于治疗诸如血管病、偏头痛、结节性动脉外膜炎、甲状腺炎、再生障碍性贫血、霍奇金病、硬皮病(sclerodoma)、风湿热、I型糖尿病、神经肌肉接头疾病(包括重症肌无力)、白质病(包括多发性硬化)、结节病、肾炎、肾病综合征、贝切特综合征、多发性肌炎、龈炎、牙周炎(periodontis)、超敏反应、损伤后肿胀、缺血(包括心肌缺血、心血管缺血和心脏停博继发性缺血)等的疾病中的组织损伤中。本文所述的化合物、组合物和方法还可以用于治疗变应性鼻炎、呼吸窘迫综合征、内毒素休克综合征和动脉粥样硬化。
此外，经本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是心血管病况。在某些实施方案中，所述心血管病况选自动脉粥样硬化、心脏肥大、特发性心肌病、心力衰竭、血管发生相关的病况或病症，以及医疗状况后引起的增殖，所述医疗状况包括但不限于因外科手术和血管成形术所致的再狭窄。
此外，经本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是神经性障碍。在某些实施方案中，所述神经性障碍选自帕金森病、阿尔茨海默病、阿尔茨海默痴呆和因中风、缺血和创伤所致的中枢神经***损伤。在其他实施方案中，所述神经性障碍选自癫痫、神经性疼痛、抑郁症和双相型障碍。
此外，经本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是癌症，例如急性髓样白血病、胸腺癌、脑癌、肺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、眼癌、视网膜母细胞瘤、眼内黑素瘤、口腔和口咽癌、膀胱癌、胃(gastric)癌、胃(stomach)癌、胰腺、膀胱癌、乳腺癌、***、头部癌症、颈部癌症、肾(renal)癌、肾(kidney)癌、肝癌、卵巢癌、***癌、结直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌症、甲状腺癌、CNS癌症、PNS癌症、AIDS相关的癌症(如淋巴瘤和卡波西肉瘤)或病毒引起的癌症。在一些实施方案中，所述化合物和组合物用于治疗非癌症性过度增殖性病症，如皮肤(如银屑病)、再狭窄或***(如良性***肥大(BPH))的良性增生。
此外，经本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是哺乳动物中的胰腺炎、肾疾病(包括增殖性肾小球肾炎和糖尿病引起的肾病)、疼痛、与血管生成或血管发生相关的疾病、肿瘤血管发生、慢性炎性疾病如类风湿性关节炎、炎性肠病、动脉粥样硬化、皮肤病(如银屑病、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、年龄相关的黄斑变性、血管瘤、胶质瘤、黑素瘤、卡波西肉瘤和卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、***癌、结肠癌和表皮样癌。
此外，经本文所述的化合物、组合物和方法治疗的疾病可以是阻止哺乳动物中的胚细胞植入。
按照本发明的方法，可以用本文所述的化合物或者所述化合物的药学可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物治疗的患者包括，例如，已诊断患有以下疾病的患者，所述疾病包括：银屑病；再狭窄；动脉粥样硬化；BPH；乳腺癌，例如乳腺中的导管组织中的导管癌、髓样癌、胶样癌、小管癌和炎性乳腺癌；卵巢癌(包括上皮卵巢肿瘤如卵巢中的腺癌以及从卵巢已转移至腹腔中的腺癌)；子宫癌；***，如宫颈上皮中的腺癌(包括鳞状细胞癌和腺癌)；***癌，如选自以下的***癌：已转移至骨的腺癌；胰腺癌，如胰腺导管组织中的上皮样癌和胰腺导管中的腺癌；膀胱癌，如泌尿膀胱中的移行细胞癌、泌尿道上皮癌(移行细胞癌)、膀胱衬里中的泌尿道上皮细胞中的肿瘤、鳞状细胞癌、腺癌和小细胞癌症；白血病例如急性髓样白血病(AML)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓样白血病、毛细胞性白血病、脊髓发育不良和骨髓增殖性病症；骨癌；肺癌例如非小细胞肺癌(NSCLC)，将其分成鳞状细胞癌、腺癌和大细胞未分化癌，和小细胞肺癌；皮肤癌例如基底细胞癌、黑素瘤、鳞状细胞癌和光化性角化病(其是有时发展成鳞状细胞癌的皮肤病)；眼视网膜母细胞瘤；皮肤黑素瘤或眼内(眼)黑素瘤；原发性肝癌(起始于肝的癌症)；肾癌；甲状腺癌如***状甲状腺癌、滤泡甲状腺癌、髓样甲状腺癌和间变性甲状腺癌；AIDS相关性淋巴瘤如弥漫性大B细胞淋巴瘤、B细胞免疫母细胞淋巴瘤和小无核裂细胞淋巴瘤；卡波西肉瘤；病毒引起的癌症(包括乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和肝细胞癌)；人亲淋巴病毒1型(HTLV-1)和成人T-细胞白血病/淋巴瘤；和人***状瘤病毒(HPV)和***；中枢神经***癌症(CNS)如原发性脑瘤，包括胶质瘤(星形细胞瘤、间变性星形细胞瘤或多形性胶质母细胞瘤)、少突神经胶质瘤、室管膜瘤、脑膜瘤、淋巴瘤、神经鞘瘤和成神经管细胞瘤；外周神经***(PNS)癌症如听神经瘤和恶性外周神经鞘瘤(MPNST)包括神经纤维瘤和神经鞘瘤、恶性纤维性细胞瘤、恶性纤维性组织细胞瘤、恶性脑膜瘤、恶性间皮瘤和恶性混合性苗勒瘤；口腔癌和口咽癌例如咽下癌、喉癌、鼻咽癌和口咽癌；胃癌如淋巴瘤、胃基质瘤和类癌瘤；睾丸癌如生殖细胞瘤(GCT)，包括***瘤和非***瘤及性腺基质瘤，包括莱迪希细胞瘤和赛尔托利细胞瘤；胸腺癌如胸腺瘤、胸腺癌、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤类癌或类癌肿瘤；直肠癌；和结肠癌。
药盒
本文所述的化合物、组合物和方法提供用于治疗诸如本文所述的那些病症的药盒。这些药盒在容器中包含本文所述的一种或多种化合物或组合物，并且任选地包含按照本文所述的各种方法和步骤教导使用所述药盒的说明书。这样的药盒还可以包括这样的信息，例如科学参考文献、药品说明书材料、临床试验结果和/或这些的总结等，其说明或证明所述组合物的活性和/或优点，和/或其描述剂量、给药方法、副作用、药物相互作用，或对医疗保健提供者有用的其他信息。这样的信息可以基于各种研究的结果，例如，使用试验动物的研究，包括体内模型以及基于人临床试验的研究。可以向医疗提供者包括医师、护士、药剂师、处方官员等提供、销售和/或推销本文所述的药盒。在一些实施方案中，还可以直接向消费者销售药盒。
本文所述的化合物可以用于诊断学和用作研究试剂。例如，本文所述的化合物，单独地或者与其他化合物组合，可以用作差异和/或组合分析中的工具以阐明细胞和组织内表达的基因的表达模式。作为一个非限制性实例，对比用一种或多种化合物处理的细胞或组织内的表达模式和未经化合物处理的对照细胞或组织内的表达模式，分析所得的模式来测定基因表达的差异水平，因为它们涉及，例如，疾病相关性、信号通路、细胞定位、检测基因的表达水平、大小、结构或功能。在经刺激的或未经刺激的细胞上，并在影响表达模式的其他化合物存在或不存在下，可以进行这些分析。
除用于人治疗外，本发明的化合物和制剂还用于伴侣动物、外来动物和农场动物的兽医治疗，所述动物包括哺乳动物、啮齿类等。更优选的动物包括马、狗和猫。
下文提供的实施例和制备进一步说明和示例本发明的化合物和制备这些化合物的方法。应当理解，本发明的范围不受以下实施例和制备的范围以任何方式限制。除非另外指出，以下实施例中，具有单个手性中心的分子以外消旋混合物存在。除非另外指出，那些具有两个或多个手性中心的分子以非对映体的外消旋混合物存在。单个对映体/非对映体可通过本领域技术人员已知的方法获得。
实施例
简写和缩写
在The ACS Style Guide(第三版)或Guidelines for Authors for the Journalof Organic Chemistry中列出有本领域有机化学技术人员所使用的缩写的内容表。所述列表中所包含的缩写和本领域有机化学技术人员所使用的所有缩写援引加入本文。为了本发明的目的，根据元素周期表、CAS译文、Handbook of Chemistry and Physics,67th Ed.,1986-87表示化学元素。
更具体地，当这些缩写在本公开中使用时，它们具有下述含义：
Ac2O 乙酸酐
ACN 乙腈
AcO(或OAc) 乙酸酯
anhyd 无水
aq 含水
Ar 芳基
atm 大气
ATP 三磷酸腺苷
b.i.d. 一日两次
Biotage 硅胶色谱体系，Biotage Inc.
Bn 苄基
bp 沸点
Bz 苯甲酰基
BOC 叔丁氧基羰基
n-BuOH 正丁醇
t-BuOH 叔丁醇
t-BuOK 叔丁醇钾
calcd 计算的
CDI 羰基二咪唑
CD3OD 甲醇-d4
硅藻土过滤剂，Celite Corp.
CI-MS 化学电离质谱
13C NMR 碳-13核磁共振
conc 浓缩的
DCC 二环己基碳二亚胺
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
dec 分解
DIBAL 氢化二异丁基铝(diisobutylaluminum hydroxide)
DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DTT 二硫苏糖醇
E 反(entgegen)(构型)
e.g. 例如
EI 电子碰撞
ELSD 蒸发光散射检测器
eq 当量
ERK 细胞外信号调节激酶
ESI 电喷雾离子化
ES-MS 电喷射质谱
et al. 等
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇(100％)
EtSH 乙硫醇
Et2O 二***
Et3N 三乙胺
GC 气相色谱
GC-MS 气相色谱-质谱
h 小时
1H NMR 质子核磁共振
HCl 盐酸
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
Hex 己烷
HMPA 六甲基磷酰胺
HMPT 六甲基磷酰三胺
HPLC 高效液相色谱
IC50 50％抑制所需药物浓度
i.e. 即
insol 不溶
IPA 异丙胺
IR 红外
J 偶合常数(NMR光谱)
LAH 氢化铝锂
LC 液相色谱
LC-MS 液相色谱-质谱
LDA 二异丙基氨基锂(lithium diisopropylamide)
MAPK 促***原活化蛋白激酶
MeCN 乙腈
MEK MAPK/ERK激酶
MHz 兆赫
min 分钟
μL 微升
mL 毫升
μM 微摩尔浓度
mp 熔点
MS 质谱
Ms 甲磺酰基
m/z 质荷比
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
nM 纳摩尔浓度
NMM 4-甲基吗啉
obsd 观察的
p 页
PBS 磷酸缓冲盐水
pp 页
PdCl2dppf [1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(OAc)2 乙酸钯
pH 氢离子浓度负对数
pK 平衡常数负对数
pKa 电离平衡常数负对数(negative logarithm of equilibrium constant forassociation)
PS-DIEA 聚苯乙烯结合二异丙基乙胺
q 四重(nmr)
qt 五重(nmr)
Rf 保留因子(TLC)
RT 保留时间(HPLC)
rt 室温
TBAF 四正丁基氟化铵
TBST 含吐温的三羟甲基氨基甲烷(tris)缓冲液
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TFFH 氟-N,N,N’,N’-四甲基甲酰胺六氟磷酸盐
TLC 薄层色谱
TMAD N,N,N’,N’-四甲基乙二胺
TMSCl 三甲基氯硅烷
Ts 对甲苯磺酰基
v/v 体积比
w/v 重量体积比
w/w 重量比
Z 顺(zusammen)(构型)
具体实施方式
如在图谱中所示，描述以下具体实验部分所示的NMR峰形式，可能未考虑更高级别的效果。使用ACD/Name Batch version 12.00产生化合物名称。在某些情况下，使用市售的试剂的常规名称。以任选配备有机器单元的Biotage微波炉进行采用微波辐照的反应。采用微波加热的反应时间应理解为达到指示的反应温度后的固定反应时间。本发明方法产生的化合物和中间体可能需要纯化。本领域技术人员已知有机化合物的纯化并且相同化合物有多种纯化方法。在某些情况下，不需要纯化。在某些情况下，化合物可以通过结晶纯化。在某些情况下，使用适当的溶剂可以搅拌除去杂质。在某些情况下，化合物可以通过色谱纯化，特别是快速柱色谱，使用例如预填充硅胶柱，例如来自Separtis的Flash硅胶或FlashNH2硅胶，联合Flashmaster II自动纯化仪(Argonaut/Biotage)和洗脱液，如己烷/乙酸乙酯或DCM/乙醇的梯度。在某些情况下，化合物可以通过制备HPLC纯化，使用例如配备二极管阵列检测器和/或在线电喷雾电离质谱的Waters动纯化仪，联合适当的预制备反相柱和洗脱液，如水和乙腈的梯度，其可以包含添加剂，例如三氟乙酸或氨水。在某些情况下，上述纯化方法能够提供本发明的化合物，其具有盐形式时的充分碱性或酸性，例如，在本发明化合物为足够碱性的情况下的三氟乙酸盐或甲酸盐，或者例如，本发明化合物为足够酸性的情况下的铵盐。通过本领域技术人员已知的各种方法，这种类型的盐可以分别转化为其游离碱的形式或者游离酸的形式，或者在随后的生物测定中用作盐。应当理解如本文所述分离的本发明的化合物的具体形式(例如盐、游离碱等)不仅限于生物测定中用于定量具体生物活性而使用的所述化合物。
以下实施例中所示的百分比收率基于最低摩尔量的起始组分。通过注射器或套管转移空气和湿度敏感的液体和溶液，并且通过橡胶隔膜引入反应容器。市售等级试剂和溶剂不经纯化使用。术语“减压浓缩”指使用Buchi旋转蒸发仪在约15mm Hg的最低压力下进行。所有温度为报导的未修正的摄氏度(℃)。
为了更好理解本发明，提供以下实施例，这些实施例仅作为示例而不以任何方式限定本发明的范围。本文所述的所有出版物整体援引加入本文。
分析LCMS条件A：
以下具体实验描述中提供的LCMS-数据指以下条件(除非另外指明)：
制备HPLC条件B：
以下具体实验描述中的“通过制备HPLC纯化”指以下条件(除非另外指明)：
分析学：
制备：
手性HPLC条件C：
以下具体实验描述中提供的手性HPLC-数据指以下条件：
分析学：
制备：
快速柱色谱条件A
以下具体实验描述中提供的“通过(快速)柱色谱纯化”指使用BiotageFlashmaster II或Isolera(SP4)纯化***。技术参数参见www.biotage.com的“Biotageproduct catalogue”。
旋光性测定条件
在DMSO中，于589nm波长处，在20℃、浓度1.0000g/100ml、积分时间10s、膜厚度100.00mm的条件下测定旋光性。
I化学合成
实施例1：N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
步骤a：2-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸
向500-mL圆底烧瓶中加入2,6-二氯烟酸(25.0g,130mmol)、NaOH溶液(325mL,2N)，并将溶液在129℃下回流4小时。将反应混合物冷却至室温，并用6NHCl水溶液酸化。将所得沉淀过滤并减压干燥以获得期望的产物(19.87g,88％)。
步骤b：2-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
向250-mL圆底烧瓶中加入2-氯-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(17.89g,103.42mmol)和无水DMF(100mL)。向所得的悬浮液分6份添加LiH(2.16g,258.55mmol)并保持温度为0℃。在该温度下将混合物再搅拌30min，并添加CH3I(14.2mL,227.52mmol)。10min后，使反应升温至室温并搅拌14小时。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液终止，并用EtOAc(100mL)和水(100mL)稀释。将水层分离并用EtOAc(2x)萃取。将有机层合并，用水洗涤(x3)，干燥(MgSO4)并减压浓缩。利用己烷中的EtOAc(0-30％)梯度，将所得的棕色残余物通过快速色谱纯化(Biotage***)，以获得期望的产物(10.62g,48％)。
步骤c：5-溴-2-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
向250-mL圆底烧瓶中加入2-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(10g,50mmol)、DMF(100mL)和NBS(17.8g,100mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌8小时，并用EtOAc(100mL)稀释。将有机层用饱和NaHSO3水溶液、水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩以获得作为白色固体的期望的产物(13.7g,97％)。
步骤d：2-氯-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
向烘干的双颈烧瓶中加入5-溴-2-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(5.79g,20.64mmol)、Pd(dppf)2Cl2(0.82g,1.0mmol)和二噁烷(60mL)。将所得的红色悬浮液用氩气通气10min并添加ZnMe2(2.0M,10.3mL,甲苯)。在70℃下将反应混合物搅拌50min，在室温下冷却，用MeOH(50mL)终止，并用EtOAc(100mL)稀释。将混合物用饱和NH4Cl水溶液洗涤，将有机层干燥(Na2SO4)并减压浓缩以获得棕色残余物。利用己烷中的EtOAc(0-30％)梯度，将残余物通过快速色谱(Biotage***)纯化，以获得标题产物(3.23g,73％)。
步骤e：2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯
向烘干的三颈烧瓶中加入2-氟-4-碘苯胺(2.08g,8.79mmol)和无水THF(40mL)。将混合物在-78℃下冷却并滴加LiHMDS(17.79mL,1.0M,THF)。将反应在该温度下再搅拌一小时，并添加之前溶于无水THF(30mL)的2-氯-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(1.89g,8.79mmol)。使混合物缓慢地升温至室温，再搅拌2小时并用2NHCl水溶液终止。将所得的混合物进一步用EtOAc稀释，并将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩。利用己烷中的EtOAc(0-25％)梯度，将棕色残余物通过快速色谱(Biotage***)纯化，以获得标题产物(2.9g,79％)。
步骤f：2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸
向100mL圆底烧瓶中加入2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(2.38g,6.72mmol)和THF(80mL)。向混合物添加之前溶于30mL的H2O中的LiOH(20mmol)，并在室温下将反应搅拌72小时。减压除去有机溶剂，并将所得的水层用1NHCl水溶液酸化。将沉淀物过滤并真空干燥以获得作为白色固体的标题化合物(2.12g,92％)。
步骤g：2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸酯
向250ml圆底烧瓶中加入2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(2.0g,5.00mmol)和二噁烷(100mL)。向所得的悬浮液添加1-羟基吡咯烷-2,5-二酮(0.63g,5.5mmol)和DCC(0.63g,5.5mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时并过滤。将残余物减压浓缩，并且利用己烷中的EtOAc(0-50％)梯度并通过快速色谱(Biotage***)纯化，以获得标题产物(2.1g,85％)。
步骤h：2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基叠氮化物
向100ml圆底烧瓶中加入2,5-二氧代吡咯烷-1-基2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸酯(1.2g,2.40mmol)和THF/丙酮(15mL/30mL)的混合物。向混合物添加之前溶于H2O(10mL)的NaN3(0.52g,8mmol)。在室温下将反应混合物搅拌16小时并减压除去有机溶剂以获得作为浅棕色固体的期望的产物(0.98g,96％)。
步骤i：3-(2-氟-4-碘苯基)-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮。
向100ml圆底烧瓶中加入2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羰基叠氮化物(0.98g 2.23mmol)和EtOAc(60mL)。将反应混合物回流加热16小时。减压除去有机溶剂以获得棕色残余物，利用DCM中的MeOH(0-10％)梯度，将其通过快速色谱(Biotage***)纯化，以获得标题产物(0.85g,96％)。
步骤j：1-(环丙基磺酰基)-3-(2-氟-4-碘苯基)-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮
向100mL圆底烧瓶中加入3-(2-氟-4-碘苯基)-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮(0.4g,1.0mmol)和DMF(10mL)。在室温下添加LiH(23.85mg,3.0mmol)，并在该温度下将反应搅拌2小时。将混合物用EtOAc稀释，并添加饱和NH4Cl水溶液。将有机层分离，用H2O(x2)、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩以提供棕色残余物。利用DCM中的MeOH(0-10％)梯度，将粗材料通过快速色谱(Biotage***)纯化，以获作为得浅琥珀色固体的标题产物(328mg,65％)。
步骤k：3-(环丙烷磺酰氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基(2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯
向100mL圆底烧瓶中加入3-(环丙基磺酰基)-3-(2-氟-4-碘苯基)-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮(229mg,0.46mmol)和THF(5mL)。向溶液中添加叔BuOK(0.9mL,1.0M,THF)，将混合物搅拌20分钟，用饱和NH4Cl水溶液终止，并用EtOAc稀释。将有机层分离，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并减压浓缩以提供棕色残余物。利用己烷中的EtOAc(0-50％)梯度，将粗材料通过快速色谱(Biotage***)纯化，以获得作为浅琥珀色固体的标题产物(124mg,47％)。
步骤l：N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺
向100mL圆底烧瓶中加入在20％的TFA在DCM中的混合物(10mL)中的3-(环丙烷磺酰氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基(2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(120mg,0.21mmol)。在室温下将反应混合物搅拌14小时并减压除去溶剂。利用己烷中的EtOAc(0-50％)梯度，将粗材料通过快速色谱(Biotage***)纯化，以获得作为白色固体的标题产物(50mg,50％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.61-0.86(m,4H),2.00(d,3H),2.38(m,1H),3.23(s,3H),6.30(t,1H),7.27(d br.,1H),7.34(d,1H),7.56(dbr.,1H),7.92(s br.,1H),8.77(m,1H).
MS(ESI):[M+H]+＝477.9.
RT＝1.14min.
实施例2：1-(2,3-二羟基丙基)-N-(4-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
步骤a：1-(1-烯丙基环丙基磺酰基)-3-(2-氟-4-碘苯基)-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮
根据实施例1(步骤j)，由3-(2-氟-4-碘苯基)-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮(实施例1,步骤g)(1.19g,2.98mmol)合成该化合物以获得0.95g的标题产物(59％)。
步骤b：3-(1-烯丙基环丙烷磺酰氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基(2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯
根据实施例1(步骤k)，由1-(1-烯丙基环丙基磺酰基)-3-(2-氟-4-碘苯基)-4,6-二甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮(800mg,1.47mmol)合成该化合物以获得标题化合物(460mg,50％)。
步骤c：[3-({[1-(2,3-二羟基丙基)环丙基]磺酰基}氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基](2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯。
向(3-{[(1-烯丙基环丙基)磺酰基]氨基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)(2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g,2.429mmol)在丙酮(160ml)中的溶液添加水(26ml)。将混合物冷却至0℃并添加4-甲基吗啉N-氧化物(7.4eq,2.106mg,17.976mmol)，然后添加OsO4(2.5％w.t.在叔丁醇中,1.218ml)。在室温下将混合物搅拌18小时。由于反应未完全，添加更多的4-甲基吗啉N-氧化物(5eq,1.423mg,12.146mmol)，然后添加OsO4(2.5％w.t.在叔丁醇中,1.218ml)。在室温下将混合物再搅拌18小时，然后真空浓缩。将残余物在二氯甲烷中稀释，并用水洗涤。将水相分离并用二氯甲烷萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤一次，干燥(MgSO4)，并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化以获得标题化合物(961mg,61％)。
MS(ESI):[M+H]+＝652.0.
RT＝1.17min.
步骤d：1-(2,3-二羟基丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺
根据实施例1(步骤l)，由[3-({[1-(2,3-二羟基丙基)环丙基]磺酰基}氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基](2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(950mg,1.458mmol)合成该化合物以获得标题化合物(485mg,60％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.83-1.01(m,4H),1.58(dd,1H),2.01(s,3H),2.05(dd,1H),3.10-3.23(m,2H),3.26(s,3H),3.27(s,1H),3.42-3.52(m,1H),4.53(m,1H),6.26(t,1H),7.32(br.d,1H),7.41(br.s,1H),7.57(dd,1H),7.90(br.s,1H),8.81(br.s,1H).
MS(ESI):[M+H]+＝551.9.
RT＝1.01min.
步骤e：1-(2,3-二羟基丙基)-N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)环丙烷-1-磺酰胺。立体异构体A和立体异构体B。
将1-(2,3-二羟基丙基)-N-{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}环丙烷磺酰胺的外消旋混合物进行手性HPLC分离以获得标题化合物，立体异构体A和立体异构体B。
立体异构体A：RT(手性HPLC条件C)＝8.03min.
立体异构体B：RT(手性HPLC条件C)＝9.12min.
实施例3：N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-羟基乙基)环丙烷-1-磺酰胺
步骤a：[1,5-二甲基-6-氧代-3-({[1-(2-氧代乙基)环丙基]磺酰基}氨基)-1,6-二氢吡啶-2-基](2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯。
在氮气气氛下，向3-(1-烯丙基环丙烷磺酰氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基(2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(2.370g,3.838mmol)在二噁烷(38.4ml)中的溶液添加H2O(7.7ml)。然后添加NaIO4(4eq,3.284g,15.353mmol)和2,6-二甲基吡啶(2eq,0.894ml,7.676mmol)，并将混合物冷却至0℃。在该温度下添加OsO4(4％在叔丁醇中，0.04eq,1,925ml,0.154mmol)。使混合物回到室温然后搅拌18小时。将混合物用H2O(4ml)稀释以形成清澈(fine)悬浮液。搅拌30min后，将沉淀滤出并用水洗涤，其溶解沉淀物。将滤液用乙酸乙酯萃取两次，用盐水洗涤一次，干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱(Biotage***)纯化以获得标题化合物(1.92g,79％)，其为醛和环化的1,2-噻唑烷-3-醇1,1-二氧化物形式的混合物。
MS(ESI):[M+H]+＝620.0.
RT＝1.28min.
步骤b：(2-氟-4-碘苯基)[3-({[1-(2-羟基乙基)环丙基]磺酰基}氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯。
于氮气气氛下，在0℃下，向[1,5-二甲基-6-氧代-3-({[1-(2-氧代乙基)环丙基]磺酰基}氨基)-1,6-二氢吡啶-2-基](2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(304mg,0.491mmol)在MeOH(6ml)中的溶液添加NaBH4(4eq,74mg,1.963mmol)。在该温度下将反应混合物搅拌1小时然后升温至室温。将溶剂减压除去，将残余物在乙酸乙酯(10ml)、H2O(5ml)和1NHCl水溶液(5ml)之间分配。将水相分离，并用乙酸乙酯(10ml)萃取两次。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(硅氧烷过滤器)并减压浓缩。将粗材料通过快速色谱(Biotage***)纯化以获得标题化合物(321mg,quant.)。
MS(ESI):[M+H]+＝622.0.
RT＝1.23min.
步骤c：N-(2-(2-氟-4-碘苯基氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-(2-羟基乙基)环丙烷-1-磺酰胺
于氮气气氛下，向(2-氟-4-碘苯基)[3-({[1-(2-羟基乙基)环丙基]磺酰基}氨基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(324mg,0.521mmol)的在无水THF中的溶液添加HCl在二噁烷中的溶液(30eq,3.80ml,15.640mmol)。在室温下将混合物搅拌18小时，然后再次添加HCl在二噁烷中的溶液(8eq,1.01ml,4,055mmol)，并且再搅拌18小时。将混合物在乙酸乙酯和NaOH(2N)水溶液之间分配，并将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并真空浓缩。将粗材料通过快速色谱纯化以获得标题化合物(172mg,65％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝0.70-0.90(m,4H),1.78(t,2H),1.99(s,3H),3.23(s,3H),3.36(t,2H),4.49(br.s,1H),6.24(t,1H),7.30(br.d,1H),7.33(s,1H),7.56(dd,1H),7.93(br.s,1H),8.86(br.s,1H).
MS(ESI):[M+H]+＝522.0.
RT＝1.07min.
实施例4：根据下述方案或合成化学领域技术人员所知的其他等同方案，制备化合物，其中A、A’和/或B为C1-C6烷基，所述C1-C6烷基任选由1或2个烷氧基、胺或取代的胺基团取代。可以根据需要使用保护基。
在上述方案中，术语A、A’、X、Y、R1和R2具有前述通式I的化合物定义中的含义。
实施例5：N-{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}环丙烷磺酰胺
步骤a：2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯。
根据实施例1(步骤e)，由2-氯-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(实施例1(步骤b),5,020g,24,899mmol)合成该化合物以获得标题化合物(5.872g,57％)。
MS(ESI):[M+H]+＝402.9.
RT＝1.25min.
步骤b：2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸。
根据实施例1(步骤f)，由2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(2,770g,6,888mmol)合成该化合物以获得标题化合物(2,15g,80％)。
MS(ESI):[M+H]+＝388.9.
RT＝1.02min.
步骤c：3-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮。
将2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(5.840g,15mmol)悬浮于乙腈(117ml)中，并添加二苯基磷酰基叠氮化物(1.2eq.,4ml,18mmol)和三乙胺(1.2eq.,2,5ml,18mmol)。在60℃下将混合物搅拌5小时。形成悬浮液。将沉淀滤出，用乙腈洗涤一次并真空干燥。残余物获得足够纯(95％UV)的标题产物(4.20g,69％)，用于随后的转化而无需进一步纯化。
MS(ESI):[M+H]+＝385.9.
RT＝0.77min.
步骤d：1-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮。
根据实施例1(步骤j)，由3-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮(200mg,0.519mmol)合成该化合物以获得标题化合物(220mg,87％)。
MS(ESI):[M+H]+＝489.7.
RT＝1.06min.
步骤e：{3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基}(2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯。
根据实施例1(步骤k)，由1-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮(220mg,0.450mmol)合成该化合物以获得标题化合物(108mg,41％)。
MS(ESI):[M+H]+＝563.8.
RT＝1.23min.
步骤f：N-{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}环丙烷磺酰胺。
根据实施例1(步骤l)，由{3-[(环丙基磺酰基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基}(2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(106mg,0.189mmol)合成该化合物以获得标题化合物(84mg,92％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝0.63-0.84(m,4H),2.38(m,1H),3.21(s,3H),6.29(d,1H),6.38(t,1H),7.30(br.d,1H),7.41(d,1H),7.58(dd,1H),8.05(br.s.,1H),8.77(s,1H).
MS(ESI):[M+H]+＝463.8.
RT＝1.05min.
实施例6：1-(2,3-二羟基丙基)-N-{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}环丙烷磺酰胺。
步骤a：1-[(1-烯丙基环丙基)磺酰基]-3-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮。
根据实施例1(步骤j)，由3-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮(1.00g,2.596mmol)合成该化合物以获得标题化合物(1.20g,70％)。
MS(ESI):[M+H]+＝529.8.
RT＝1.20min.
步骤b：(3-{[(1-烯丙基环丙基)磺酰基]氨基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)(2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯。
根据实施例1(步骤kj)，由1-[(1-烯丙基环丙基)磺酰基]-3-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮(990mg,1.87mmol)合成该化合物以获得标题化合物(649mg,55％)。
MS(ESI):[M+H]+＝603.8.
RT＝1.36min.
步骤c：[3-({[1-(2,3-二羟基丙基)环丙基]磺酰基}氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基](2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯。
向(3-{[(1-烯丙基环丙基)磺酰基]氨基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)(2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(180mg,0.298mmol)在丙酮中(20ml)溶液添加水(3ml)。将混合物冷却至0℃，并添加4-甲基吗啉N-氧化物(7.36eq,257mg,2.195mmol)，然后添加OsO4(2.5％w.t.在叔丁醇中，111μl)。在室温下将混合物搅拌18小时。由于反应未完全，添加更多4-甲基吗啉N-氧化物(6eq,210mg,1.790mmol)，然后添加OsO4(2.5％w.t.在叔丁醇中，110μl)。在室温下将混合物再搅拌18小时，然后真空浓缩。将残余物在乙基甲基酮中稀释，并用水洗涤。将水相分离并用乙基甲基酮萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤一次，干燥(MgSO4)并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化以获得标题化合物(177mg,93％)。
MS(ESI):[M+H]+＝638.39.
RT＝1.09min.
步骤d：1-(2,3-二羟基丙基)-N-{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}环丙烷磺酰胺。
根据实施例1(步骤l)，由[3-({[1-(2,3-二羟基丙基)环丙基]磺酰基}氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基](2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(130mg,0.204mmol)合成该化合物以获得标题化合物(104mg,95％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝0.81-0.98(m,4H),1.54(dd,1H),2.02(dbr.,1H),2.43-2.52(m,1H),3.13(m,2H),3.20(s,3H),3.41-3.49(m,1H),4.52(m,1H),6.26(d,1H),6.31(t,1H),7.32(dbr.,1H),7.44(d,1H),7.57(dd,1H),8.03(br.s.,1H),8.80(br.s.,1H).
MS(ESI):[M+H]+＝537.9.
RT＝0.99min.
步骤e：1-(2,3-二羟基丙基)-N-{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}环丙烷磺酰胺。立体异构体A和立体异构体B。
将1-(2,3-二羟基丙基)-N-{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}环丙烷磺酰胺的外消旋混合物进行手性HPLC分离以获得标题化合物立体异构体A(20mg,17％)和立体异构体B(35mg,32％)。
立体异构体A：RT(手性HPLC条件C)＝10.17min.
立体异构体B：RT(手性HPLC条件C)＝12.08min.
实施例7：N-{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}-1-(2-羟基乙基)环丙烷磺酰胺。
步骤a：(2-氟-4-碘苯基)[1-甲基-6-氧代-3-({[1-(2-氧代乙基)环丙基]磺酰基}氨基)-1,6-二氢吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯。
在氮气气氛下，向(3-{[(1-烯丙基环丙基)磺酰基]氨基}-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)(2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(140mg,0.232mmol)在二噁烷中(2.30ml)的溶液添加H2O(0.51ml)。然后添加NaIO4(4eq,198mg,0.928mmol)和2,6-二甲基吡啶(2eq,0.054ml,0.464mmol)，并将混合物冷却至0℃。在该温度下添加OsO4(4％在H2O中,0.05eq,71μl,0.012mmol)。使混合物回到室温然后搅拌18小时。将混合物用H2O(4ml)稀释以形成清澈悬浮液。搅拌30min后，将沉淀滤出以获得足够纯的标题化合物(140mg,88％)以用于随后的转化(88％UV)，其为醛和环化的1,2-噻唑烷-3-醇1,1-二氧化物混合物的形式。
MS(ESI):[M+H]+＝605.8.
RT＝1.22min.
步骤b：(2-氟-4-碘苯基)[3-({[1-(2-羟基乙基)环丙基]磺酰基}氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯。
于氮气气氛下，在0℃下，向粗(2-氟-4-碘苯基)[1-甲基-6-氧代-3-({[1-(2-氧代乙基)环丙基]磺酰基}氨基)-1,6-二氢吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(88％UV,97mg,0.160mmol)在MeOH中的溶液添加NaBH4(4eq,25mg,0.641mmol)。在该温度下将反应混合物搅拌1小时，然后升温至室温。减压除去溶剂，将残余物在EtOAc(10ml)、H2O(5ml)和1N HCl水溶液(5ml)之间分配。将水相分离并用EtOAc(10ml)萃取两次。将合并的有机层用盐水(20ml)洗涤，干燥(硅氧烷过滤器)并减压浓缩。将粗材料通过快速色谱(Biotage***)纯化以获得标题化合物(77mg,79％)。
MS(ESI):[M+H]+＝607.8.
RT＝1.18min.
步骤c：N-{2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}-1-(2-羟基乙基)环丙烷磺酰胺。
根据实施例1(步骤l)，由(2-氟-4-碘苯基)[3-({[1-(2-羟基乙基)环丙基]磺酰基}氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(75mg,0.123mmol)合成该化合物以获得标题化合物(18mg,28％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝0.69-0.90(m,4H),1.78(t,2H),3.20(s,3H),3.37(t,2H),4.47(br.s.,1H),6.27(d,1H),6.31(t,1H),7.33(dbr.,1H),7.41(d,1H),7.58(dd,1H),8.06(br.s.,1H),8.87(br.s.,1H).
MS(ESI):[M+H]+＝507.8.
RT＝0.01min.
实施例8：N-{5-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}环丙烷磺酰胺。
步骤a：2-氯-5-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸。
根据实施例1(步骤a)，由2,6-二氯-5-氟烟酸(市售，25.00g,119.052mmol)合成该化合物以获得标题化合物(21.20g,93％)。
MS(ESI):[M+H]+＝192.3.
RT＝0.47min.
步骤b：2-氯-5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯。
根据实施例1(步骤b)，由2-氯-5-氟-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(16.3g,85.097mmol)合成该化合物以获得标题化合物(9.42g,52％)。
MS(ESI):[M+H]+＝220.3.
RT＝1.16min.
步骤c：5-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯。
根据实施例1(步骤e)，由2-氯-5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(2.182g,9.936mmol)合成该化合物以获得标题化合物(2.726g,65％)。
MS(ESI):[M+H]+＝421.3.
RT＝1.30min.
步骤d：5-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸。
根据实施例1(步骤f)，由5-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸甲酯(2.7g,6.426mmol)合成该化合物以获得标题化合物(2.29g,83％)。
MS(ESI):[M+H]+＝406.8.
RT＝1.09min.
步骤e：6-氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮。
根据实施例5(步骤c)，由5-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-羧酸(16.810g,4.,391mmol)合成该化合物以获得标题化合物(11.03g,64％)。
MS(ESI):[M+H]+＝403.8.
RT＝0.83min.
步骤f：1-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮。
根据实施例1(步骤j)，由6-氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮(500mg,1.240mmol)合成该化合物以获得标题化合物(334mg,51％)。
MS(ESI):[M+H]+＝508.38.
RT＝1.11min.
步骤g：{3-[(环丙基磺酰基)氨基]-5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基}(2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯。
根据实施例1(步骤k)，由1-(环丙基磺酰基)-6-氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮(329mg,0.648mmol)合成该化合物以获得标题化合物(76mg,15％)。
MS(ESI):[M+H]+＝582.4.
RT＝1.26min.
步骤h：N-{5-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}环丙烷磺酰胺。
根据实施例1(步骤l)，由{3-[(环丙基磺酰基)氨基]-5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基}(2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(146mg,0.251mmol)合成该化合物以获得标题化合物(58mg,47％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝0.62–0.80(m,4H),2.41-2.51(m,1H),3.25-3.32(s,3H),6.41(t,1H),7.27(br.d,1H),7.42(d,1H),7.57(br.d,1H),7.94-7.99(m,1H),8.92-8.96(m,1H).
MS(ESI):[M+H]+＝482.3.
RT＝1.10min.
实施例9：1-(2,3-二羟基丙基)-N-{5-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}环丙烷磺酰胺。
步骤a：1-[(1-烯丙基环丙基)磺酰基]-6-氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮。
根据实施例1(步骤j)，由6-氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮(5.00g,12.403mmol)合成该化合物以获得标题化合物(4.18g,57％)。
MS(ESI):[M+H]+＝547.7.
RT＝1.28min.
步骤b：(3-{[(1-烯丙基环丙基)磺酰基]氨基}-5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)(2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯。
根据实施例1(步骤k)，由1-[(1-烯丙基环丙基)磺酰基]-6-氟-3-(2-氟-4-碘苯基)-4-甲基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2,5(3H,4H)-二酮(500mg,0.914mmol)合成该化合物以获得标题化合物(252mg,44％)。
MS(ESI):[M+H]+＝621.7.
RT＝1.42min.
步骤c：[3-({[1-(2,3-二羟基丙基)环丙基]磺酰基}氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基](2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯。
根据实施例6(步骤c)，由(3-{[(1-烯丙基环丙基)磺酰基]氨基}-5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)(2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.59g,2.559mmol)合成该化合物以获得标题化合物(1.09g,65％)。
MS(ESI):[M+H]+＝655.8.
RT＝1.19min.
步骤d：1-(2,3-二羟基丙基)-N-{5-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}环丙烷磺酰胺。
根据实施例1(步骤l)，由[3-({[1-(2,3-二羟基丙基)环丙基]磺酰基}氨基)-5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基](2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(1.09g,1.663mmol)合成该化合物以获得标题化合物(366mg,40％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝0.79-1.00(m,4H),1.51(dd,1H),2.00(dbr.,1H),3.03-3.21(m,2H),3.30(s,3H),3.41(m,1H),4.53(t,1H),4.50–5.61(m,1H),6.34(t,1H),7.28(dbr.,1H),7.46(d,1H),7.56(dbr.,1H),7.95(s br.,1H),8.98(sbr.,1H).
MS(ESI):[M+H]+＝555.8.
RT＝0.99min.
步骤e：1-(2,3-二羟基丙基)-N-{5-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}环丙烷磺酰胺。立体异构体A和立体异构体B
将1-(2,3-二羟基丙基)-N-{5-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}环丙烷磺酰胺的外消旋混合物进行手性HPLC分离以获得作为立体异构体A和立体异构体B的标题化合物。
立体异构体A：RT(手性HPLC条件C)＝5.42min.
立体异构体B：RT(手性HPLC条件C)＝6.41min.
实施例10：N-{5-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}-1-(2-羟基乙基)环丙烷磺酰胺。
步骤a：(2-氟-4-碘苯基)[5-氟-1-甲基-6-氧代-3-({[1-(2-氧代乙基)环丙基]磺酰基}氨基)-1,6-二氢吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯。
根据实施例7(步骤a)，由(3-{[(1-烯丙基环丙基)磺酰基]氨基}-5-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)(2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(252mg,0.406mmol)合成该化合物以获得粗标题化合物(234mg,75％UV)，其用于随后的转化而无需进一步纯化。
MS(ESI):[M+H]+＝623.7.
RT＝1.28min.
步骤b：[5-氟-3-({[1-(2-羟基乙基)环丙基]磺酰基}氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基](2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯。
根据实施例7(步骤b)，由(2-氟-4-碘苯基)[5-氟-1-甲基-6-氧代-3-({[1-(2-氧代乙基)环丙基]磺酰基}氨基)-1,6-二氢吡啶-2-基]氨基甲酸叔丁酯(234mg,0.375mmol)合成该化合物以获得标题化合物(180mg,74％)。
MS(ESI):[M+H]+＝625.8.
RT＝1.24min.
步骤c：N-{5-氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基}-1-(2-羟基乙基)环丙烷磺酰胺。
根据实施例1(步骤l)，由[5-氟-3-({[1-(2-羟基乙基)环丙基]磺酰基}氨基)-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基](2-氟-4-碘苯基)氨基甲酸叔丁酯(173mg,0.277mmol)合成该化合物以获得标题化合物(46mg,30％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):d[ppm]＝0.72-0.92(m,4H),1.75(t,2H),3.29(s,3H),3.33(m,2H),4.51(t,1H),6.35(t,1H),7.29(dbr.,1H),7.41(d,1H),7.57(dbr.,1H),7.99(s br.,1H),9.04(s br.,1H).
MS(ESI):[M+H]+＝525.8.
RT＝1.07min.
II生物活性
实施例11：IC50数据的产生-MEK1活化激酶测定
激酶Cot1通过磷酸化MEK1的活化环来活化MEK1。使用以下段落描述的HTRF测定，定量本发明化合物对MEK1的这种活化的抑制活性。
在昆虫细胞(SF21)中表达人Cot1的N-端His6-标记的重组激酶结构域(氨基酸30-397，购自Millipore,产品编号14-703)，将其通过Ni-NTA亲和力色谱进行纯化，并用作激酶。将未活化的C-端His6-标记的GST-MEK1融合蛋白(Millipore产品编号14-420)用作激酶反应的底物。
对于该测定，在激酶反应开始之前，向黑色低容积384孔微量滴定板(GreinerBio-One,Frickenhausen,Germany)中吸入50nl的在DMSO中100倍浓缩的测试化合物溶液，加入3μl的24nM GST-MEK1和166.7μM三磷酸腺苷(ATP)在测定缓冲液[50mM Tris/HCl pH7.5、10mM MgCl2、2mM二硫苏糖醇、0.01％(v/v)Igepal CA 630(Sigma)、5mMβ-磷酸甘油]中的溶液，并将混合物在22℃下孵育10min，以使测试化合物预结合至GST-MEK1。然后，通过加入2μl的Cot1在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应，并将所得的混合物在22℃下孵育20min反应时间。根据酶批次(enzyme lot)的活性调节测定中Cot1的浓度并适当选择以使测定在线性范围内，通常的酶浓度在约2ng/μl(5μl测定体积中的终浓度)的范围内。通过加入5μl的HTRF检测试剂(13nM抗GST-XL665[#61GSTXLB,Fa.Cis Biointernational,Marcoule,France]、1nM Eu-穴合物(cryptate)标记的抗磷酸-MEK 1/2(Ser217/221)[#61P17KAZ,Fa.Cis Biointernational],)在EDTA水溶液(100mM EDTA、500mM KF、0.2％(w/v)牛血清清蛋白，在100mM HEPES/NaOH pH 7.5)中的溶液来终止反应。
将所得的混合物在22℃下孵育2h以使得磷酸化的GST-MEK1结合至抗GST-XL665和Eu-穴合物标记的抗磷酸-MEK 1/2抗体。随后，通过测量由Eu-穴合物标记的抗磷酸-MEK抗体至抗GST-XL665的共振能量转移来评价Ser217/Ser221-磷酸化底物的量。因此，在HTRF读取器中测量在350nm激发后的620nm和665nm处的荧光发射，所述HTRF读取器例如Rubystar(BMG Labtechnologies,Offenburg,Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)。将665nm和622nm处发射的比率作为磷酸化底物的量的度量。将数据标准化(无抑制剂的酶反应＝0％抑制，所有其他测定组分但没有酶＝100％抑制)。通常，在相同的微量滴定板上，在20μM至1nM(20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM、82nM、27nM、9.2nM、3.1nM和1nM，在测定前，通过系列的1:3稀释以100倍浓度的储备溶液的水平制备稀释系列)的范围内，以10个不同的浓度对测试化合物进行测试，每个浓度取两个值，并使用内部软件通过4参数拟合计算IC50值。
实施例12：HCT116发光法细胞活力检测(Cell Titer Glo,CTG)增殖测定：
将HCT116细胞[人结直肠细胞系，表达突变体BRAF V600E]以3000个细胞/孔的密度平板接种于96孔黑色透明底组织培养板(Costar 3603黑色/透明底)中的包含10％胎牛血清(FBS)和稳定的谷氨酰胺的100μl/孔DMEM培养基(DMEM/Ham’s F12)中，并在37℃下培养。将姐妹孔(sister well)平板接种于分离的板中以用于零时间测定。在37℃下将所有板培养过夜。记下零时间板：将100μl/孔CTG溶液(Promega发光法细胞活力检测溶液)加入姐妹板中的零时间孔；将板在轨道摇床上混合2min以确保细胞裂解，孵育10分钟，在VICTOR 3(Perkin Elmer)上读取萤光。细胞接种后24小时，将测试化合物稀释于50μl培养基中，并根据0.4％的最终DMSO浓度的系列稀释中测试化合物的活性，以高达10μM至低至300pM的最终浓度范围进行添加。加入测试化合物后，将细胞在37℃下培养72小时。然后，使用PromegaCell Titer GIo试剂盒，将100μl微升含有萤光素酶及其底物萤光素混合物的裂解缓冲液加入每孔中并在室温下避光孵育10min以稳定萤光信号。使用萤光方法(Luminescence protocol)，在VICTOR 3(Perkin Elmer)上读取样品。通过将测量值对零点板(＝0％)的消光(extinction)和未处理(0μM)细胞(＝100％)的消光标准化来计算细胞生长的百分比变化。利用公司自己的软件，通过4-参数拟合来确定IC50值。
实施例13：A549发光法细胞活力检测(CTG)增殖测定：
将A549细胞[人非小细胞肺癌细胞系，表达突变体K-Ras G12S]以2000个细胞/孔的密度接种于96孔黑色透明底组织培养板(Costar 3603黑色/透明底)中的包含10％胎牛血清(FBS)和稳定的谷氨酰胺的100μl/孔DMEM培养基(DMEM/Ham’s F12)中，并在37℃下培养。用上述对HCT116细胞相同的方法进行A549细胞的发光法细胞活力检测增殖测定。
实施例14：A375结晶紫(CV)增殖测定：
通过结晶紫(CV)染色测量A375细胞[人黑素瘤细胞系，表达突变体BRAF V600E]的细胞增殖：在96孔多滴定板(multititer plate)中，将培养的人A375细胞以1500个细胞/测量点的密度平板接种于200μl生长培养基(包含10％FBS和2mM谷氨酰胺的DMEM/HAMS F12)中。24小时后，将来自板(零板)的细胞用结晶紫染色(见下文)，而将其他板中的培养基用新鲜培养基代替(200μl)，已经向该新鲜培养基中加入了各种浓度的测试物质(0μM，和0.3nM-30μM的范围；溶剂二甲亚砜最终浓度为0.5％)。在测试物质的存在下将细胞培养4天。通过将细胞用结晶紫染色来确定细胞增殖：在室温下加入20μl/测量点的11％戊二醛溶液保持15min来固定细胞。细胞固定后，用水洗涤三次，在室温下将板干燥。通过添加100μl/测量点的0.1％结晶紫溶液(通过添加乙酸将pH调至pH 3)来染色细胞。细胞染色后，用水洗涤三次，在室温下将板干燥。通过添加100μl/测量点的10％乙酸溶液来溶解染料，并通过595nm波长处的光度测定法来测定消光。通过将测量值对零点板(＝0％)的消光和未处理(0μM)细胞(＝100％)的消光标准化来计算细胞生长的百分比变化。利用公司自己的软件，通过4-参数拟合来确定IC50值。
根据本文所述的生物学程序来测定如上文所述制备的所选化合物。结果示于下表：
代码：ND：未测定
本文所述的实施例和实施方案仅用于示例目的，并且对本领域技术人员所提示的各种修改或变化包括在本申请的精神以及所附权利要求的范围之内。为了所有目的，本文引用的所有出版物、专利和专利申请均援引加入本文。

Claims (20)

1.式I的化合物，或其药学可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、酯、互变异构体或前药：
其中
B为H、C1-C6烷基或C2-C6烯基，
其中所述C1-C6烷基任选由1或2个独立地选自以下基团的基团取代：羟基、烷氧基、氧、胺和取代的胺；
A和A’各自独立地为H、C1-C6烷基或C2-C6烯基，
其中每个C1-C6烷基任选由1或2个独立地选自以下基团的基团取代：羟基、烷氧基、氧、胺和取代的胺；或者
A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，
其中每个环丙基、环丁基或环戊基任选由1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代；
X和Y各自独立地为卤素、甲基、SCH3或三氟甲基；
R1为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基，
其中每个烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基，并且
所述C3-C6环烷基的1或2个环碳原子任选独立地由O、N或S代替；或者
R1为5或6-原子的杂环基团，所述基团可以是饱和、不饱和或芳香的，含有1-5个独立地选自O、N和S的杂原子，所述杂环基团任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基；以及
R2为H、卤素、羟基、叠氮基、氰基、氰甲基、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、C5-C6环烯基或C2-C6炔基，其中每个烷基、环烷基、烯基、环烯基或炔基任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基和苯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X和Y均为卤素。
3.根据权利要求0所述的化合物，其中X为F，且Y为Br或I。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中X和Y之一或者X和Y均为甲基、SCH3或三氟甲基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中A和A’与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基，其中每个环丙基、环丁基或环戊基任选由1或2个独立地选自甲基、羟基和卤素的基团取代。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1为H、Cl-C6烷基或C3-C6环烷基。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中R2为H、卤素或Cl-C3烷基。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基、哌啶基、吡啶基或噻吩基。
9.根据权利要求5所述的化合物，其中R1为呋喃基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、二氢呋喃基、四氢呋喃基、吡咯基、吡咯烷基、吡咯啉基、吗啉基、哌啶基、吡啶基或噻吩基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基。
11.根据权利要求5所述的化合物，其中R1为C2-C6烯基或C2-C6炔基，其任选由1-3个独立地选自以下取代基的取代基取代：卤素、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、氰甲基、硝基、叠氮基、三氟甲基、二氟甲氧基和苯基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中B为C1-C6烷基，其是未取代的或者由1或2个羟基取代。
13.根据权利要求5所述的化合物，其中B为C1-C6烷基，其是未取代的或者由1或2个羟基取代。
14.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
15.权利要求1-14中任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物，用于疾病的治疗或预防。
16.一种药物组合物，其包含权利要求1-14中任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物，以及药学可接受的稀释剂或载体。
17.一种药物组合，其包含：
-权利要求1-14中任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物中的一种或多种；以及
-一种或多种药剂，所述药剂选自：紫杉烷，例如多西他赛、紫杉醇或泰素；埃坡霉素，例如伊沙匹隆、帕妥匹隆或沙戈匹隆；米托蒽醌；***龙；***；雌莫司汀；长春碱；长春新碱；多柔比星；阿霉素；伊达比星；柔红霉素；博来霉素；依托泊苷；环磷酰胺；异环磷酰胺；丙卡巴肼；美法仑；5-氟尿嘧啶；卡培他滨；氟达拉滨；阿糖胞苷；Ara-C；2-氯-2’-脱氧腺苷；硫鸟嘌呤；抗雄激素，例如氟他胺、醋酸环丙孕酮或比卡鲁胺；硼替佐米；铂衍生物，例如顺铂或卡铂；苯丁酸氮芥；甲氨蝶呤；和利妥昔单抗。
18.权利要求1-14中任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物在预防或治疗疾病中的用途。
19.权利要求1-14中任一项所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐、特别是其药学可接受的盐、或者上述物质的混合物在制备用于预防或治疗疾病的药物中的用途。
20.根据权利要求15、18或19所述的用途，其中所述疾病是下述疾病：不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答，或不适当的细胞炎症反应的疾病，特别是其中不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答，或不适当的细胞炎症反应由促***原活化蛋白激酶(MEK-ERK)途径介导的疾病，更特别是其中不受控制的细胞生长、增殖和/或存活，不适当的细胞免疫应答，或不适当的细胞炎症反应是血液肿瘤、实体瘤和/或它们的转移的疾病，例如，白血病和骨髓增生异常综合征；恶性淋巴瘤；头及颈部肿瘤，包括脑瘤和脑转移；胸部肿瘤，包括非小细胞肺肿瘤和小细胞肺肿瘤；胃肠肿瘤；内分泌肿瘤；***肿瘤和其他妇科肿瘤；泌尿***肿瘤，包括肾肿瘤、***和***肿瘤；皮肤肿瘤和肉瘤；和/或上述肿瘤的转移。
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