ES2263279T3 - Derivados del acido hidroxi-pipecolato hidroxamico como inhibidores mmp. - Google Patents

Derivados del acido hidroxi-pipecolato hidroxamico como inhibidores mmp.

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ES2263279T3 ES99933076T ES99933076T ES2263279T3 ES 2263279 T3 ES2263279 T3 ES 2263279T3 ES 99933076 T ES99933076 T ES 99933076T ES 99933076 T ES99933076 T ES 99933076T ES 2263279 T3 ES2263279 T3 ES 2263279T3
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** en la que R1-R8 se seleccionan del grupo constituido por hidroxi, hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, (aril C6-C10)(alquenilo C2-C6), (heteroaril C6-C10)(alquenilo C2-C6), alquinilo C2-C6, (aril C6-C10)(alquinilo C2-C6), (heteroaril C2- C9)(alquinilo C2-C6), (alquil C1-C6)amino, (alquil C1- C6)tio, alcoxi C1-C6, perfluoro(alquilo C1-C6), arilo C6- C10, heteroarilo C2-C9, (aril C6-C10)amino, (aril C6- C10)tio, ariloxi C6-C10, (heteroaril C2-C9)amino, (heteroaril C2-C9)tio, heteroariloxi C2-C9, cicloalquilo C3- C6, (alquil C1-C6)hidroximetileno, piperidilo, (alquil C1- C6)piperidilo, (acil C1-C6)amino, (acil C1-C6)tio, aciloxi C1-C6, (alcoxi C1-C6)-(C=O)-, -CO2H, (alquil C1-C6)-NH- (C=O)- y [(alquil C1-C6)2]-N-(C=O)-; En el que dicho grupo alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independien temente de (alquil C1-C6)tio, alcoxi C1-C6, trifluorometilo, -CN, halógeno, (arilo C6-C10), heteroarilo C2-C9,(aril C6-C10)amino, (aril C6-C10)tio, ariloxi C6- C10, (heteroaril C2-C9)amino, (heteroaril C2-C9)tio, heteroariloxi C2-C9, (aril C6-C10)(arilo C6-C10), cicloalquilo C3-C6, hidroxi, piperazinilo, (aril C6- C10)alcoxiC1-C6, (heteroaril C2-C9)alcoxiC1-C6, (acil C1- C6)amino, (acil C1-C6)tio, aciloxi C1-C6, (alquil C1- C6)sulfinilo, (aril C6-C10)sulfinilo, (alquil C1-C6)sulfoni lo, (aril C6-C10)sulfonilo, amino (alquil C1-C6)amino o (alquil C1-C6)2amino; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados del ácido hidroxi-pipecolato hidroxámico como inhibidores MMP.
La presente invención se refiere a derivados del ácido hidroxi-pipecolato hidroxámico, y a composiciones farmacéuticas que comprenden tales derivados y al uso de tales derivados en el tratamiento de la artritis, cáncer y otras enfermedades.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las cinc metaloendopeptidasas, en especial las que pertenecen a las subfamilias de metaloproteinasas de la matriz (también denominada MMP o matrixina) y de reprolisina (también conocida como adamilsina) de las metcincinas (Rawlings, et al., Methods in Enzymology, 248, 183-228 (1995) y Stocker, et al., Protein Science, 4, 823-840 (1995)).
La subfamilia de enzimas MMP, actualmente cuenta con diecisiete miembros (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19 y MMP-20). Las MMP son en su mayoría bien conocidas por su función en la regulación de la renovación de las proteínas de la matriz extracelular y como tales desempeñan funciones importantes en los procesos fisiológicos normales como la reproducción, el desarrollo y la diferenciación. Además, las MMP se expresan en muchas situaciones patológicas en las que se produce una renovación anómala del tejido conectivo. Por ejemplo, la MMP-13, una enzima con una potente actividad para degradar el colágeno tipo II (el principal colágeno en el cartílago) ha demostrado que se sobreexpresa en el cartílago osteoartrítico (Mitchell, et al., J. Clin. Invest., 97, 761 (1996)). Otras MMP (MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12) también son sobreexpresadas en el cartílago osteoartrítico y, cabe esperar, que la inhibición de algunas o todas estas MMP disminuya o bloquee la pérdida acelerada de cartílago típica de enfermedades de las articulaciones como la osteoartritis o la artritis reumatoide.
Las reprolisinas de mamífero se conocen como ADAM (Una Disintegrina y Metaloproteinasa) (Wolfberg, et al., J. Cell. Biol., 131, 275-278 (1995)) y contiene un dominio de disintegrina además de un dominio similar al de las metaloproteinasas. Hasta la fecha, se han identificado veintitrés ADAM distintas.
ADAM-17, también conocida como enzima conversora del factor alfa de necrosis tumoral (TACE) es la ADAM mejor conocida. ADAM-17 (TACE) es responsable de la separación del factor de necrosis tumoral alfa unido a las células (TNF-\alpha, también conocido como caquectina). Se conoce que el TNF-\alpha está implicado en muchas enfermedades infecciosas y autoinmunes (W. Friers, FEBS Letters, 285, 199 (1991)). Además, se ha demostrado que el TNF-\alpha es el mediador principal de la respuesta inflamatoria observada en la septicemia y el choque séptico (Spooner, et al., Clinical Immunology and Immunopathology, 62, S11 (1992)). Existen dos formas de TNF-\alpha, una proteína de membrana tipo II de masa molecular relativa 26.000 (26 kD) y una forma soluble de 17 kD generada de la proteínas unidas a las células por escisión proteolítica específica. La forma soluble de 17 kD del TNF-\alpha es liberada por las células y se asocia a los efectos perjudiciales del TNF-\alpha. Esta forma de TNF-\alpha también puede actuar en sitios alejados del lugar de la síntesis. Así, los inhibidores de la TACE evitan la formación de TNF-\alpha soluble y evitan los efectos perjudiciales del factor soluble.
Los compuestos seleccionados de la invención son potentes inhibidores de agrecanasa, una enzima importante en la degradación del agrecano del cartílago. Se cree también que la agrecanasa es una ADAM. La pérdida de agrecano de la matriz del cartílago es un factor importante en la progresión de enfermedades de las articulaciones como osteoartritis y artritis reumatoide y, cabe esperar, que la inhibición de agrecanasa ralentice o bloquee la pérdida de cartílago en estas enfermedades.
Otras ADAM que han demostrado expresión en situaciones patológicas incluyen ADAM TS-1 (Kuno et al., J. Biol. Chem., 272, 556-562 (1997)) y ADAM 10, 12 y 15 (Wu, et al., Biochem. Biophys. Res. Comm., 235, 437-442 (1997)). Como reconocimiento de la expresión, se apreciará que la asociación de substratos fisiológicos y enfermedad de la ADAM aumentan la gran importancia de la función de inhibición de esta clase de enzimas.
Los compuestos de la invención son útiles en el tratamiento de artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el trasplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgico, cáncer (tal como cáncer por tumores sólidos, incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata y procesos malignos hematopoyéticos incluyendo leucemias y linfomas), ulceración de tejidos, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, osteoporosis, falta de firmeza en implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, cicatrización anómala de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, fisuras corneales, escleritis, SIDA, septicemia y choque
séptico.
Los compuestos de la presente invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades en las que la inhibición de MMP y/o ADAM proporciona un beneficio terapéutico, como las caracterizadas por expresión de metaloproteinasa de la matriz o ADAM.
Los presentes inventores también han descubierto que es posible diseñar inhibidores con actividad de metaloproteinasas y de reprolisina diferencial (preferiblemente actividad inhibidora de TACE). En un grupo de inhibidores preferidos, los inventores han sido capaces de identificar incluso aquellas que inhiben de forma selectiva TACE preferentemente sobre la MMP-1. En otro grupo de inhibidores preferidos, los inventores han podido identificar incluso aquellas moléculas que inhiben selectivamente TACE y metaloproteinasa de la matriz 13 (MMP-13) preferentemente sobre MMP-1. En otro grupo de inhibidores preferidos, los inventores han podido identificar incluso las moléculas que inhiben selectivamente la agrecanasa y la metaloproteinasa de la matriz 13 (MMP-13) preferentemente sobre MMP-1. En otro grupo de inhibidores preferidos, los inventores han podido identificar incluso las moléculas que inhiben selectivamente la agrecanasa y TACE preferentemente sobre MMP-1. En otro grupo de inhibidores preferidos, los inventores han podido identificar incluso las moléculas que inhiben selectivamente la agrecanasa preferentemente sobre MMP-1.
Los inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz y de reprolisina son bien conocidos en la bibliografía. Especialmente, la patente de los Estados Unidos 5.861.510, concedida el 19 de enero de 1999, se refiere a ácidos arilsulfonilamino hidroxámicos cíclicos que son útiles como inhibidores de MMP. La publicación PCT WO 98/34918, publicada el 13 de agosto de 1998, se refiere a ácidos hidroxámicos cíclicos que incluyen ciertos compuestos sustituidos con hidroxi que son útiles como inhibidores de MMP. Las publicaciones PCT WO 96/27583 y WO 98/07697, publicadas el 7 de marzo de 1996 y el 26 de febrero de 1998, respectivamente, se refieren a ácidos arilsulfonil hidroxámicos. La publicación PCT WO 98/03516, publicada el 29 de enero de 1998, se refiere a fosfinatos con actividad MMP. La publicación PCT 98/33768, publicada el 6 de agosto de 1998, se refiere a ácidos arilsulfonilamino hidroxámicos N-no sustituidos. El documento WO 97/20824 se refiere a inhibidores de las MMO de ácidos sulfonilamida hidroxámicos. El documento WO 96/33172 se refiere a inhibidores de las MMO de ácidos arilsulfonil hidroxámicos. El documento WO 98/27069 se refiere a inhibidores de las MMO de piperazina. El documento WO 98/50348 se refiere a inhibidores de las MMO de fenilsulfonamida.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de fórmula
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1 
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o a sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la que R^{1}-R^{8} se seleccionan del grupo constituido por hidroxi, hidrógeno, halógeno (preferiblemente cloro o fluoro), -CN, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, (aril C_{6}-C_{10})(alquenilo C_{2}-C_{6}), (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquenilo C_{2}-C_{6}), alquinilo C_{2}-C_{6}, (aril C_{6}-C_{10})(alquinilo C_{2}-C_{6}), (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquinilo C_{2}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})amino, (alquil C_{1}-C_{6})tio, alcoxi C_{1}-C_{6}, perfluoro(alquilo C_{1}-C_{6}), arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{2}-C_{9}, (aril C_{6}-C_{10})amino, (aril C_{6}-C_{10})tio, ariloxi C_{6}-C_{10}, (heteroaril C_{2}-C_{9})amino, (heteroaril C_{2}-C_{9})tio, heteroariloxi C_{2}-C_{9}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})hidroximetileno, piperidilo, (alquil C_{1}-C_{6})piperidilo, (acil C_{1}-C_{6})amino, (acil C_{1}-C_{6})tio, aciloxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})-(C=O)-, -CO_{2}H, (alquil C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)- y [(alquil C_{1}-C_{6})_{2}]-N-(C=O)-;
en el que dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de (alquil C_{1}-C_{6})tio, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, -CN, halógeno, (arilo C_{6}-C_{10}), heteroarilo C_{2}-C_{9}, (aril C_{6}-C_{10})amino, (aril C_{6}-C_{10})tio, ariloxi C_{6}-C_{10}, (heteroaril C_{2}-C_{9})amino, (heteroaril C_{2}-C_{9})tio, heteroariloxi C_{2}-C_{9}, (aril C_{6}-C_{10})(arilo C_{6}-C_{10}), cicloalquilo C_{3}-C_{6}, hidroxi, piperazinilo, (aril C_{6}-C_{10})alcoxiC_{1}-C_{6}, (heteroaril C_{2}-C_{9})alcoxiC_{1}-C_{6}, (acil C_{1}-C_{6})amino, (acil C_{1}-C_{6})tio, aciloxi C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})sulfinilo, (aril C_{6}-C_{10})sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, (aril C_{6}-C_{10})sulfonilo, amino (alquil C_{1}-C_{6})amino o (alquil C_{1}-C_{6})_{2}amino;
o R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} pueden tomarse juntos formando un carbonilo;
\newpage
o R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} o R^{7} y R^{8} pueden tomarse juntos formando un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, oxaciclohexilo, tiociclohexilo, indanilo o tetralinilo o un grupo de fórmula
2
Ar es (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10}), (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(heteroarilo C_{2}-C_{9}), (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10}), (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(heteroarilo C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferiblemente uno a tres sustituyentes en el anillo terminal (es decir, el anillo más alejado del punto de unión), seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halógeno, -CN, alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), hidroxi, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6}), alcoxi C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor (preferiblemente uno a tres átomos de flúor), (alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, (alquil C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), H(C=O)-, H(C=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})-(O=C)-, (alquil C_{1}-C_{6})-(O=C)-(alquilo C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, (alquil C_{1}-C_{6})amino, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}amino, amino(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})_{2}amino(alquilo C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N(C=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), H(C=O)-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})(C=O)-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})-(C=O)-[NH](alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})(C=O)[N(alquil C_{1}-C_{6})](alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})-S-, (alquil C_{1}-C_{6})-(S=O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, (alquil C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})_{2}
N-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, (alquil C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (heterociclo C_{2}-C_{9})alquilo y heteroarilo C_{2}-C_{9};
con la condición de que al menos uno de R^{1}-R^{8} es hidroxi;
con la condición adicional de que los compuestos de fórmula I no pueden ser hidroxiamida del ácido (2R,4S)-1-[4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-1-[4-(2-cloro-tiazol-5-ilmetoxi)bencenosulfonil]-3-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-1-[4-(tiazol-5-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-1-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-1-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencenosulfonil-3-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-1-{4-[2-(4-fluorofenil)-etoxi]-bencenosulfonil}-3-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-1-[4-(2-piridin-4-il-etoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-1-[4-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-1-[4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-1-[4-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-1-[4-(2-cloro-tiazol-5-ilmetoxi)bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-3-metil-1-[4-(tiazol-5-ilmetoxi)]-bencenosulfonil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-3-metil-1-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-1-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencenosulfonil-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-1-{4-[2-(4-fluorofenil)-etoxi]-bencenosulfonil}-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido
(2R,3S)-3-hidroxi-3-metil-1-[4-(2-piridin-4-il-etoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-1-[4-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-bencenosulfonil-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-3-metil-1-[4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetoxi)bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-3-metil-1-[4-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,4S)-1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-4-butilaminometil-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,4S)-4-butilaminometil-1-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,4R)-1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,4R)-1-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,5S)-1-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,5S)-1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,5R)-1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,5R)-1-[4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-3-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,4S)-1-(4-
benciloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; e hidroxiamida del ácido (2R,4S)-1-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencenosulfonil]-hidroxi-piperidina-2-carboxílico.
Los compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que al menos uno de R^{1}-R^{6} es hidroxi.
\newpage
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que al menos uno de R^{1}-R^{6} es hidroxi y cada uno del resto de R^{1}-R^{8} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que al menos uno de R^{1}-R^{6} es hidroxi y al menos uno del resto de R^{1}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que al menos uno de R^{1}-R^{6} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que al menos uno de R^{1}-R^{6} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{1} es hidroxi.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{1} es hidroxi y cada uno del resto de R^{2}-R^{8} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{1} es hidroxi y al menos uno del resto de R^{2}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{1} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{1} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{1} es hidroxi y R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{1} es hidroxi y R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} y cada uno del resto de R^{3}-R^{8} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{1} es hidroxi y R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} y al menos uno del resto de R^{3}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{1} es hidroxi y R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} y cada uno de R^{7}-R^{8} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{1} es hidroxi y R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} y cada uno de R^{7}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{1} es hidroxi y R^{2} es metilo.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{1} es hidroxi y R^{2} es metilo y cada uno del resto de R^{3}-R^{8} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{1} es hidroxi y R^{2} es metilo y al menos uno del resto de R^{3}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{1} es hidroxi y R^{2} es metilo y cada uno de R^{7}-R^{8} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{1} es hidroxi y R^{2} es metilo y cada uno de R^{7}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{2} es hidroxi.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{2} es hidroxi y cada uno del resto de R^{1} y R^{3}-R^{8} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{2} es hidroxi y al menos uno del resto de R^{1} y R^{3}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{2} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{2} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{3} es hidroxi.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{3} es hidroxi y cada uno del resto de R^{1}-R^{2} y R^{4}-R^{8} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{3} es hidroxi y al menos uno del resto de R^{1}-R^{2} y R^{4}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{3} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{3} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{4} es hidroxi.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{4} es hidroxi y cada uno del resto de R^{1}-R^{3} y R^{4}-R^{8} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{4} es hidroxi y al menos uno del resto de R^{1}-R^{3} y R^{4}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{4} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{4} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{5} es hidroxi.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{5} es hidroxi y cada uno del resto de R^{1}-R^{4} y R^{6}-R^{8} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{5} es hidroxi y al menos uno del resto de R^{1}-R^{4} y R^{6}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{5} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{5} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{6} es hidroxi.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{6} es hidroxi y cada uno del resto de R^{1}-R^{5} y R^{7}-R^{8} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{6} es hidroxi y al menos uno del resto de R^{1}-R^{5} y R^{7}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{6} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es hidrógeno.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que R^{6} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en los que Ar es (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10}), (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(heteroarilo C_{2}-C_{9}), (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10}) o (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(heteroarilo C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno o más, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferiblemente de uno a tres sustituyentes sobre el anillo terminal (es decir, el anillo más alejado del punto de unión), seleccionándose dichos sustituyentes independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o perfluoro(alquilo C_{1}-C_{3}).
Otros compuestos más preferidos de la presente invención son aquellos en los que Ar es (aril C_{6}-C_{10})(metoxi)(arilo C_{6}-C_{10}), (aril C_{6}-C_{10})(metoxi)(heteroarilo C_{2}-C_{9}), (heteroaril C_{2}-C_{9})(metoxi)(arilo C_{6}-C_{10}) o (heteroaril C_{2}-C_{9})(metoxi)
(heteroarilo C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno o más, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferiblemente de uno a tres sustituyentes sobre el anillo terminal, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente del grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o perfluoro(alquilo C_{1}-C_{3}).
Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos en los que Ar es (aril C_{6}-C_{10})metoxifenilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxipiridilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxifurilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxipirroilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxitienilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxiisotiazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxiimidazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxibencimidazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxitetrazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxipirazinilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxipirimidilo, (aril C_{6}-C_{10}) etoxiquinolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxiisoquinolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxibenzofurilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxiisobenzofurilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxibenzotienilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxipirazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxiindolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxiisoindolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxipurinilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxicarbazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxiisoxazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxitiazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxioxazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxibenzotiazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxibenzoxazolilo, piridilmetoxifenilo, furilmetoxifenilo, pirroilmetoxifenilo, tienilmetoxifenilo, isotiazolilmetoxifenilo, imidazolilmetoxifenilo, bencimidazolilmetoxifenilo, tetrazolilmetoxifenilo, pirazinilmetoxifenilo, pirimidilmetoxifenilo, quinolilmetoxifenilo, isoquinolilmetoxifenilo, benzofurilmetoxifenilo, isobenzofurilmetoxifenilo, benzotienilmetoxifenilo, pirazolilmetoxifenilo, indolilmetoxifenilo, isoindolilmetoxifenilo, purinilmetoxifenilo, carbazolilmetoxifenilo, isoxazolilmetoxifenilo, tiazolilmetoxifenilo, oxazolilmetoxifenilo, benzotiazolilmetoxifenilo, benzoxazolilmetoxifenilo, piridilmetoxipiridilo, piridilmetoxifurilo, piridilmetoxipirroilo, piridilmetoxitienilo, piridilmetoxiisotiazolilo, piridilmetoxiimidazolilo, piridilmetoxibencimidazolilo, piridilmetoxitetrazolilo, piridilmetoxipirazinilo, piridilmetoxipirimidilo, piridilmetoxiquinolilo, piridilmetoxiisoquinolilo, piridilmetoxibenzofurilo, piridilmetoxiisobenzofurilo, piridilmetoxibenzotienilo, piridilmetoxipirazolilo, piridilmetoxiindolilo, piridilmetoxiisoindolilo, piridilmetoxipurinilo, piridilmetoxicarbazolilo, piridilmetoxiisoxazolilo, piridilmetoxitiazolilo, piridilmetoxioxazolilo, piridilmetoxibenzotiazolilo, piridilmetoxibenzoxazolilo, furilmetoxipiridilo, furilmetoxifurilo, furilmetoxipirroilo, furilmetoxitienilo, furilmetoxiisotiazolilo, furilmetoxiimidazolilo, furilmetoxibencimidazolilo, furilmetoxitetrazolilo, furilmetoxipirazinilo, furilmetoxipirimidilo, furilmetoxiquinolilo, furilmetoxiisoquinolilo, furilmetoxibenzofurilo, furilmetoxiisobenzofurilo, furilmetoxibenzotienilo, furilmetoxipirazolilo, furilmetoxiindolilo, furilmetoxiisoindolilo, furilmetoxipiridinilo, furilmetoxicarbazolilo, furilmetoxiisoxazolilo, furilmetoxitiazolilo, furilmetoxioxazolilo, furilmetoxibenzotiazolilo, furilmetoxibenzoxazolilo, pirroilmetoxipiridilo, pirroilmetoxifurilo, pirroilmetoxipiroilo, pirroilmetoxitienilo, pirroilmetoxiisotiazolilo, pirroilmetoxiimidazolilo, pirroilmetoxibenzoimidazolilo, pirroilmetoxitetrazolilo, pirroilmetoxipirazinilo, pirroilmetoxipirimidilo, pirroilmetoxiquinolilo, pirroilmetoxiisoquinolilo, pirroilmetoxibenzofurilo, pirroilmetoxiisobenzofurilo, pirroilmetoxibenzotienilo, pirroilmetoxipirazolilo, pirroilmetoxiindolilo, pirroilmetoxiisoindolilo, pirroilmetoxipurinilo, pirroilmetoxicarbazolilo, pirroilmetoxiisoxazolilo, pirroilmetoxitiazolilo, pirroilmetoxioxazolilo, pirroilmetoxibenzotiazolilo, pirroilmetoxibenzoxazolilo, tienilmetoxipiridilo, tienilmetoxifurilo, tienilmetoxipirroilo, tienilmetoxitienilo, tienilmetoxiisotiazolilo, tienilmetoxiimidazolilo, tienilmetoxibencimidazolilo, tienilmetoxitetrazolilo, tienilmetoxipirazinilo, tienilmetoxipirimidilo, tienilmetoxiquinolilo, tienilmetoxiisoquinolilo, tienilmetoxibenzofurilo, tienilmetoxiisobenzofurilo, tienilmetoxibenzotienilo, tienilmetoxipirazolilo, tienilmetoxiindolilo, tienilmetoxiisoindolilo, tienilmetoxipurinilo, tienilmetoxicarbazolilo, tienilmetoxiisoxazolilo, tienilmetoxitiazolilo, tienilmetoxioxazolilo, tienilmetoxibenzotiazolilo, tienilmetoxibenzoxazolilo, pirazinilmetoxipiridilo, pirazinilmetoxifurilo, pirazinilmetoxipirroilo, pirazinilmetoxitienilo, pirazinilmetoxiisotiazolilo, pirazinilmetoxiimidazolilo, pirazinilmetoxibencimidazolilo, pirazinilmetoxitetrazolilo, pirazinilmetoxipirazinilo, pirazinilmetoxipirimidilo, pirazinilmetoxiquinolilo, pirazinilmetoxiisoquinolilo, pirazinilmetoxibenzofurilo, pirazinilmetoxiisobenzofurilo, pirazinilmetoxibenzotienilo, pirazinilmetoxipirazolilo, pirazinilmetoxiindolilo, pirazinilmetoxiisoindolilo, pirazinilmetoxipurinilo, pirazinilmetoxicarbazolilo, pirazinilmetoxiisoxazolilo, pirazinilmetoxitiazolilo, pirazinilmetoxioxazolilo, pirazinilmetoxibenzotiazolilo, pirazinilmetoxibenzoxazolilo, pirimidilmetoxipiridilo, pirimidilmetoxifurilo, pirimidilmetoxipirroilo, pirimidilmetoxitienilo, pirimidilmetoxiisotiazolilo, pirimidilmetoxiimidazolilo, pirimidilmetoxibencimidazolilo, pirimidil metoxitetrazolilo, pirimidilmetoxipirazinilo, pirimidilmetoxipirimidilo, pirimidilmetoxiquinolilo, pirimidilmetoxiisoquinolilo, pirimidilmetoxibenzofurilo, pirimidilmetoxiisobenzofurilo, pirimidilmetoxibenzotienilo, pirimidilmetoxipirazolilo, pirimidilmetoxiindolilo, pirimidilmetoxiisoindolilo, pirimidilmetoxipurinilo, pirimidilmetoxicarbazolilo, pirimidilmetoxiisoxazolilo, pirimidilmetoxitiazolilo, pirimidilmetoxioxazolilo, pirimidilmetoxibenzotiazolilo, pirimidilmetoxibenzoxazofilo, tiazolilmetoxipiridilo, tiazolilmetoxifurilo, tiazolilmetoxipirroilo, tiazolilmetoxitienilo, tiazolilmetoxiisotiazolilo, tiazolilmetoxiimidazolilo, tiazolilmetoxibencimidazolilo, tiazolilmetoxitetrazolilo, tiazolilmetoxipirazinilo, tiazolilmetoxipirimidilo, tiazolilmetoxiquinolilo, tiazolilmetoxiisoquinolilo, tiazolilmetoxibenzofurilo, tiazolilmetoxiisobenzofurilo, tiazolilmetoxibenzotienilo, tiazolilmetoxipirazolilo, tiazolilmetoxiindolilo, tiazolilmetoxiisoindolilo, tiazolilmetoxipurinilo, tiazolilmetoxicarbazolilo, tiazolilmetoxiisoxazolilo, tiazolilmetoxitiazolilo, tiazolilmetoxioxazolilo, tiazolilmetoxibenzotiazolilo, tiazolilmetoxibenzoxazolilo, oxazolilmetoxipiridilo, oxazolilmetoxifurilo, oxazolilmetoxipirroilo, oxazolilmetoxitienilo, oxazolilmetoxiisotiazolilo, oxazolilmetoxiimidazolilo, oxazolilmetoxibencimidazolilo, oxazolilmetoxitetrazolilo, oxazolilmetoxipirazinilo, oxazolilmetoxipirimidilo, oxazolilmetoxiquinolilo, oxazolilmetoxiisoquinolilo, oxazolilmetoxibenzofurilo, oxazolilmetoxiisobenzofurilo, oxazolilmetoxibenzotienilo, oxazolilmetoxipirazolilo, oxazolilmetoxiindolilo, oxazolilmetoxiisoindolilo, oxazolilmetoxipurinilo, oxazolilmetoxicarbazolilo, oxazolilmetoxiisoxazolilo, oxazolilmetoxitiazolilo, oxazolilmetoxioxazolilo, oxazolilmetoxibenzotiazolilo, oxazolilmetoxibenzoxazolilo opcionalmente sustituidos.
Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos en los que Ar es (aril C_{6}-C_{10})metoxioxifenilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxipiridilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxifurilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxipirroilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxitienilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxiisotiazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxiimidazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxibencimidazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxitetrazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxipirazinilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxipirimidilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxiquinolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxiisoquinolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxibenzofurilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxiisobenzofurilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxibenzotienilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxipirazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxiindolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxiisoindolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxipurinilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxicarbazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxiisoxazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxitiazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxioxazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxibenzotiazolilo, (aril C_{6}-C_{10})metoxibenzoxazolilo, piridilmetoxifenilo, furilmetoxifenilo, pirroilmetoxifenilo, tienilmetoxifenilo, isotiazolilmetoxifenilo, imidazolilmetoxifenilo, bencimidazolilmetoxifenilo, tetrazolilmetoxifenilo, pirazinilmetoxifenilo, pirimidilmetoxifenilo, quinolilmetoxifenilo, isoquinolilmetoxifenilo, benzofurilmetoxifenilo, isobenzofurilmetoxifenilo, benzotienilmetoxifenilo, pirazolilmetoxifenilo, indolilmetoxifenilo, isoindolilmetoxifenilo, purinilmetoxifenilo, carbazolilmetoxifenilo, isoxazolilmetoxifenilo, tiazolilmetoxifenilo, oxazolilmetoxifenilo, benzotiazolilmetoxifenilo y benzoxazolilmetoxifenilo opcionalmente sustituidos.
Los compuestos más preferidos de la invención son aquellos en los que Ar es (aril C_{6}-C_{10})metoxifenilo, piridilmetoxifenilo, tienilmetoxifenilo, pirazinilmetoxifenilo, pirimidilmetoxifenilo, piridazinilmetoxifenilo, tiazolilmetoxifenilo u oxazolilmetoxifenilo.
Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que Ar es (aril C_{6}-C_{10})metoxi(arilo C_{6}), opcionalmente sustituidos con uno o más, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferible uno a tres sustituyentes sobre el anillo terminal, seleccionándose dichos sustituyentes del grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o perfluoro(alquilo C_{1}-C_{3}).
Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que Ar es (aril C_{6}-C_{10})metoxi(heteroarilo C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno o más, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferible uno a tres sustituyentes sobre el anillo terminal, seleccionándose dichos sustituyentes del grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o perfluoro(alquilo C_{1}-C_{3}).
Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que Ar es (heteroaril C_{2}-C_{9})metoxi(arilo C_{6}), o (heteroaril C_{2}-C_{9})metoxi(heteroarilo C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno o más, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferible uno a tres sustituyentes sobre el anillo terminal, seleccionándose dichos sustituyentes del grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o perfluoro(alquilo C_{1}-C_{3}).
Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que Ar es (heteroaril C_{2}-C_{9})metoxi(heteroarilo C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno o más, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferible uno a tres sustituyentes sobre el anillo terminal, seleccionándose dichos sustituyentes del grupo formado por halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o perfluoro(alquilo C_{1}-C_{3}).
El término "alquilo", tal y como se usa en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen radicales lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos.
El término "alcoxi", tal y como se usa en la presente, incluye grupos "O-alquilo", siendo "alquilo" como se acaba de definir.
El término "arilo", tal y como se usa en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por retirada de un hidrógeno, como fenilo o naftilo, opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente del grupo formado por fluoro, cloro, ciano, nitro, trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi C_{6}-C_{10}, trifluorometoxi, difluorometoxi y alquilo C_{1}-C_{6}.
El término "heteroarilo", tal y como se usa en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical orgánico derivado de un compuesto heterocíclico aromático por retirada de un hidrógeno tal como piridilo, furilo, pirroilo, tienilo, isotiazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tetrazolilo, pirazinilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, pirazolilo, indolilo, isoindolilo, purinilo, carbazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, benzotiazolilo o benzoxazolilo, opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes como los definidos más adelante, tal como fluoro, cloro, trifluorometilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, ariloxi C_{6}-C_{10}, trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo C_{1}-C_{6}.
El término "acilo", tal y como se usa en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye un radical de fórmula general RCO, donde R es alquilo, alcoxi (como metiloxi carbonilo), arilo, arilalquilo o arilalquiloxi y los términos "alquilo" o "arilo" son como se han definido antes.
El término "aciloxi", tal y como se usa en la presente, incluye grupos O-acilo, siendo "acilo" como se acaba de definir.
El término "D- o L-aminoácido", tal y como se usa en la presente, a no ser que se indique de otro modo, incluye glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, fenilalanina, asparagina, glutamina, triptófano, prolina, serina, treonina, tirosina, hidroxiprolina, cisteína, cistina, metionina, ácido aspártico, ácido glutámico, lisina, arginina o histidina.
El compuesto de fórmula I puede tener centros quirales y por tanto existir en formas enantioméricas diferentes. Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos, diastereoisómeros, atropoisómeros, tautómeros y estereoisómeros de los compuestos de fórmula I y sus mezclas.
"Un sustituyente adecuado" significa un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable, es decir, un radical que no elimina la actividad inhibidora de los compuestos de la invención. Tales sustituyentes adecuados pueden seleccionarse de forma rutinaria por los expertos en la técnica. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, aunque no quedan limitados a grupos alquilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos carboxi, grupos amino, grupos alquil- y dialquil-amino, grupos carbamoílo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos dialquilaminocarbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo, grupos arilsulfonilo y similares.
Los compuestos específicos preferidos de fórmula I se seleccionan del grupo formado por:
Hidroxiamida del ácido (2R,5R)-1-[4-(2,5-dimetil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido (2R,5R)-1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido (2R,4R)-4-hidroxi-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido (2R,5R)-1-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido (2R,5R)-5-hidroxi-1-[4-(2-isopropil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido (2R,5R)-1-[4-(2-etil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido (2R,4R)-1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido (2R,5R)-1-[4-(2,5-dimetil-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido (2R,5R)-1-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-5-metil-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido (2R,5R)-5-hidroxi-1-[4-(2-isopropil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-metil-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido (2R,5R)-5-hidroxi-5-metil-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido (2R,3R,5R)-5-hidroxi-3-metil-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido (2R,3R,5R)-5-hidroxi-1-[4-(2-isopropil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metil-piperidina-2-carboxílico, e
Hidroxiamida del ácido (2R,3S)-1-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico.
Otros compuestos de la invención incluyen:
Hidroxiamida del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-metoxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2,5-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2,3-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 5-hidroxi-1-[4-(2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 5-hidroxi-1-[4-(4-metoxi-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(5-cloro-tiofen-2-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(3,5-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2,4-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 5-hidroxi-1-[4-(3-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 5-hidroxi-1-[4-(4-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2-ciano-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(3-ciano-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 5-hidroxi-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2,6-dimetil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2-cloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 5-hidroxi-1-[4-(3,4,5-trifluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 5-hidroxi-1-[4-(naftalen-1-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2,4-dimetil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 5-hidroxi-1-[4-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 5-hidroxi-1-[4-(4-isopropil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2-bromo-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 5-hidroxi-1-[4-(2-yodo-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 5-hidroxi-1-[4-(piridin-2-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2,3-dimetil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(3-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(5-cloro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(3,5-dimetil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(3-fluoro-5-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 5-hidroxi-1-[4-(2-isopropil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 5-hidroxi-1-[4-(4-metil-naftalen-1-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2-bromo-5-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2-etil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2,5-dibromo-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2-bromo-5-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxi-5-metil-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-metoxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 3-etoxi-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 3-etil-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 3-etil-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 3-butil-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi- piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-metoxi-piperidina-2-carboxílico,
Aliloxiamida del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-4-metil-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-4-metil-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-4-fenil-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-alil-1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-4-metil-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-4-hexil-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-bencil-1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroximetilamida del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-4-metoxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(4-cloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-1-[4-(2-metoxi-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-1-[4-(4-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-1-[4-(3-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2-cloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-1-[4-(3-metoxi-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2- carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(3-cloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-4-metoxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(benzo[1,3]dioxol-5-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-4-etoxi-piperidina-2-carboxílico,
Éster metílico de la hidroxiamida del ácido 3-[4-(4-hidroxi-2-hidroxicarbamoil-piperidina-1-sulfonil)-fenoximetil]-benzoico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2,5-dimetil-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(3-ciano-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(4-ciano-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(3,5-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-1-[4-(3,4,5-trifluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-1-[4-(2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2,4-bis-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-1-[4-(naftalen-2-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-1-[4-(4-isopropil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(3,5-dimetil-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-1-(4-fenetiloxi-bencenosulfonil)-piperidina-2-carboxílico,
Éster metílico de la hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-hidroxi-2-hidroxicarbamoil-piperidina-1-sulfonil)-fenoximetil]-benzoico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2,6-Dicloro-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-4-metil-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-4-metil-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(4-terc-butil-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-1-[4-(naftalen-1-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2-fluoro-6-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(3,5-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-4-metil-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(3,5-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-4-metil-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-1-[4-(2-metil-naftalen-1-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-1-[4-(4-metil-naftalen-1-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(bifenil-2-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-1-[4-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-1-[4-(2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-3,3-dimetil-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 5-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-7-hidroxi-5-aza-espiro[2.5]octano-4-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-3,3-dietil-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 7-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-9-hidroxi-7-aza-espiro[4.5]decano-6-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[5-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-piridina-2-sulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[6-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-piridina-3-sulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[5-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-tiofeno-2-sulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-1-[3-metil-4-(2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 5-hidroxi-3-trifluorometil-1-[4-(2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-3-trifluorometil-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 3,3-difluoro-1-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 5-etil-1-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(5-fluoro-2-trifluorometil-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-5-isopropil-piperidina-2-carboxílico,
Hidroxiamida del ácido 4-hidroxi-1-[4-(2-metil-piridin-3-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico e
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(3,5-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico.
La presente invención también se refiere a las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente citados de esta invención son aquellos que forman sales por adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
La presente invención también se refiere a las sales por adición de bases de los compuestos de fórmula I. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que son de naturaleza ácida son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con dichos compuestos. Tales sales de bases no tóxicas incluyen, aunque no quedan limitadas a las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como cationes de metales alcalinos (por ejemplo, sodio, potasio) y cationes de metales alcalinotérreos (por ejemplo, calcio y magnesio), sales por adición de aminas solubles en agua y de amonio como N-metilglutamina (meglumina) y las sales de (alcanol inferior)amonio y otras sales de bases de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
La presente invención incluye además compuestos isotópicamente marcados, que son idénticos a los compuestos de Fórmula I, salvo por el hecho de que uno o más átomos están reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico normalmente encontrado en la forma natural. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, como ^{2}H, ^{3}H, ^{13}C, ^{14}C, ^{15}N, ^{18}O, ^{17}O, ^{31}P, ^{32}P, ^{35}S, ^{18}F y ^{36}Cl, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o de dichos profármacos que contienen los isótopos anteriormente citados y/u otros isótopos de otros átomos están dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos como ^{3}H y ^{14}C, son útiles en ensayos de distribución de fármacos y/o substratos en el tejido. Los isótopos de hidrógeno tritiado, es decir ^{3}H y de carbono 14, es decir ^{14}C son particularmente preferidos por su fácil preparación y detección. Además, la sustitución con isótopos más pesados como deuterio, es decir, ^{2}H puede proporcionar ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación y, por tanto, se pueden preferir en determinadas circunstancias. Los compuestos isotópicamente marcados de Fórmula I de esta invención y sus profármacos pueden prepararse de forma general llevando a cabo los procedimientos descritos en los Esquemas y/o Ejemplos y Preparaciones expuestos más adelante, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo isotópicamente marcado disponible con facilidad.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección seleccionada del grupo formado por artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el trasplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgica, cáncer (como cáncer con tumores sólidos incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata y procesos malignos hematopoyéticos incluyendo leucemias y linfomas), ulceración de tejidos, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, osteoporosis, falta de firmeza en implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, curación anómala de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumor, metástasis tumoral, quemaduras corneales, escleritis, SIDA, septicemia y choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, eficaz en tales tratamientos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas y otras enfermedades caracterizadas por actividad de reprolisina de mamífero (preferiblemente actividad de TACE) en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz en dichos tratamientos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica para la inhibición de (a) metaloproteinasas de la matriz y otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la matriz, o (b) una reprolisina de mamífero (como agrecanasa o ADAM TS-1, 10, 12, 15 y 17, lo más preferible ADAM-17) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar una afección seleccionada del grupo formado por artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el trasplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgico, cáncer, ulceración de tejidos, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, osteoporosis, falta de firmeza en implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, cicatrización anómala de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, fisuras corneales, escleritis, SIDA, septicemia y choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo eficaz para tratar dicha afección.
La presente invención se refiere también al tratamiento de enfermedades caracterizadas por actividad de metaloproteinasas y otras enfermedades caracterizadas por actividad de reprolisina de mamífero (preferiblemente actividad de TACE) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz para tratar dicho trastorno.
La presente invención se refiere además a un procedimiento para la inhibición de (a) metaloproteinasas de la matriz u otras metaloproteinasas implicadas en la degradación de la matriz, o (b) una reprolisina de mamífero (como agrecanasa o ADAM TS-1, 10, 12, 15 y 17, preferiblemente ADAM-17) en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El término "tratar", tal y como se usa en la presente, se refiere a invertir, aliviar, inhibir el progreso o prevenir, el trastorno o afección al que dicho término se aplica, o uno o más de los síntomas de dicho trastorno o afección. El término "tratamiento", tal y como se usa en la presente, se refiere a la acción de tratar, siendo "tratar" como se acaba de definir.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de fórmula I. Esta invención también incluye procedimientos para tratar o prevenir trastornos que se pueden tratar o prevenir mediante la inhibición de las metaloproteinasas de la matriz o la inhibición de reprolisina de mamífero que comprende administrar profármacos de compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi o carboxilo libres se pueden convertir en profármacos. Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más restos aminoácidos (por ejemplo, dos, tres o cuatro), están unidos covalentemente a través de enlaces peptídicos a los grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula I. Los restos aminoácido incluyen los 20 aminoácidos naturales designados corrientemente por símbolos de tres letras y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutírico, citrulina, homocisteína, homoserina, ornitina y metionina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonatos, carbamatos, amidas y ésteres de alquilo están unidos covalentemente a los sustituyentes anteriores de fórmula I a través del carbono carbonilo de la cadena lateral del profármaco.
Un experto en la técnica apreciará que los compuestos de la invención son de utilidad en el tratamiento de una diversidad de enfermedades. Un experto en la técnica también apreciará que cuando se usan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad específica, los compuestos de la invención se pueden combinar con diversos agentes terapéuticos existentes usados para dicha enfermedad.
Para el tratamiento de artritis reumatoide, los compuestos de la invención se pueden combinar con agentes como inhibidores de TNF-\alpha como anticuerpos monoclonales anti-TNF y moléculas de inmunoglobulina receptoras de TNF (como Enbrel®), inhibidores de la COX-2, metotrexato en bajas dosis, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina o sales de oro por vía oral o parenteral.
Los compuestos de la invención se pueden usar también en combinación con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de osteoartritis. Los agentes adecuados para usar en combinación incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales (en lo sucesivo AINE) como piroxicam, diclofenaco, ácidos propiónicos como naproxeno, flubiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos como ácido mefenámico, indometacina, sulindaco, apazona, pirazolonas como fenilbutazona, salicilatos como aspirina, inhibidores de COX-2 como celecoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares como corticosteroides y ácidos hialurónicos como hialgan y
sinvisc.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar en combinación con agentes contra el cáncer como endostatina y angiostatina o fármacos citotóxicos como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxótero y alcaloides, como vincristina y antimetabolitos como metotrexato.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes cardiovasculares como los bloqueantes de los canales del calcio, agentes para la disminución del nivel de lípidos como estatinas, fibratos, beta-bloqueantes, inhibidores de la ACE, antagonistas del receptor de angiotensina-2 e inhibidores de la agregación plaquetaria.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar en combinación con agentes que actúan en el SNC como antidepresivos (como sertralina), fármacos contra el Parkinson (como deprenil, L-dopa, requip, miratex, inhibidores de la MAOB como selegina y rasagilina, inhibidores de comP como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas del NMDA, agonistas de la nicotina, agonistas de la dopamina e inhibidores de la óxido nítrico sintetasa neuronal) y fármacos contra el Alzheimer como donezepil, tacrina, inhibidores de la COX-2, propentofilina o metrifonato.
Los compuestos de la presente invención se pueden usar también en combinación con agentes contra la osteoporosis como roloxifeno, droloxifeno o fosomax y agentes inmunosupresores como FK-506 y rapamicina.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes esquemas de reacción ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. A no ser que se indique de otro modo, en los Esquemas de reacción y descripción que sigue, Ar y R^{1}-R^{8} son como se han definido antes.
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Esquema 1
3 
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Esquema 1 (continuación)
4 
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Esquema 2
5 
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Esquema 3
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Esquema 4
7 
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Esquema 4 (continuación)
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Esquema 5
9 
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Esquema 6
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Esquema 7
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El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I. Con referencia al Esquema 1, los compuestos de fórmula I se preparan a partir de compuestos de fórmula II por reacción con un agente reductor, como formiato de trietilamonio en presencia de un catalizador de paladio, preferiblemente en presencia de un disolvente adecuado. Los catalizadores de paladio adecuados incluyen sales de paladio(0), preferiblemente tetrakistrifenilfosfina paladio. Los disolventes adecuados incluyen disolventes polares, preferiblemente mezclas de acetonitrilo y agua. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente 23ºC a aproximadamente 70ºC (es decir, el punto de ebullición del disolvente), durante un período de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 6 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula II se prepara a partir de un compuesto de fórmula III por reacción con un agente de acoplamiento seguida por la adición de clorhidrato de O-alilhidroxilamina y una base, preferiblemente en presencia de un disolvente. Un experto en la técnica entenderá que se pueden sustituir la O-alilhidroxilamina por otras hidroxilaminas en reacciones análogas. Los agentes de acoplamiento adecuados incluyen hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio o reactivos de carbodiimida en combinación con 1-hidroxibenzotriazol, preferiblemente hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio o 1,3-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida. Las bases adecuadas incluyen bases de amina terciaria como diisopropiletilamina o trietilamina o bases de piridina como piridina, preferiblemente la base es diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, acetonitrilo o cloruro de metileno, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción anteriormente citada se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 40ºC, preferiblemente aproximadamente 23ºC. El tiempo de la reacción anterior varía desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas a aproximadamente 36 horas.
El compuesto de fórmula III se prepara a partir de un compuesto de fórmula IV por reacción con un ácido fuerte adecuado, como ácido clorhídrico o ácido trifluoroacético (preferiblemente ácido trifluoroacético), preferiblemente en presencia de un disolvente como diclorometano. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 23ºC, durante un período desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 6 horas, preferiblemente 1 a 3 horas.
El compuesto de fórmula IV se prepara a partir de un compuesto de fórmula V por la adición de un nucleófilo de fórmula R^{2}M. Los nucleófilos adecuados incluyen nucleófilos de carbono, preferiblemente un organocuprato generado a partir de un reactivo organolítico o de Grignard apropiado y la sal de cobre apropiada. Con preferencia, la reacción anterior se lleva a cabo en presencia de un disolvente como tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano o éter dietílico, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 23ºC durante un período desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente
6 horas.
El compuesto de fórmula V se prepara a partir de un compuesto de fórmula VI por reacción con haluro de sulfonilo o anhídrido de ácido en presencia de un disolvente. Los haluros de sulfonilo adecuados incluyen cloruro de metanosulfonilo o cloruro de p-toluenosulfonilo, preferiblemente cloruro de metanosulfonilo. Con preferencia, la reacción anterior se lleva a cabo en presencia de una base como trialquilamina o una base de piridina. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, cloruro de metileno, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente a aproximadamente 0ºC durante un período desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente
6 horas.
Los compuestos de fórmula VI se preparan conforme a los procedimientos de los Esquemas 2 y 3.
Un experto en la técnica apreciará que los compuestos de fórmula I pueden poseer sustituyentes hidroxi en los grupos R^{1}-R^{8}. Cuando los intermedios de fórmula II-XIV poseen un sustituyente hidroxi en cualquiera de los grupos R^{1}-R^{8}, éstos son portados a través de las etapas de reacción en forma de grupos hidroxilados protegidos. Los hidroxilados protegidos son los que se describen en Greene and Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", (John Wiley and Son Press, 2ª Ed.). Estos grupos protectores se pueden retirar también conforme a los procedimientos descritos en el citado Greene and Wuts, id.
El Esquema 2 se refiere a la preparación de los compuestos de fórmula VI que se pueden convertir en compuestos de fórmula I conforme a los procedimientos del Esquema 1. Con referencia al Esquema 2, los compuestos de fórmula VI se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula VII por reacción con una base adecuada como alcóxido sódico o potásico o una dialquilamida de litio, sodio o potasio, preferiblemente terc-butóxido potásico. Con preferencia, la reacción anterior se lleva a cabo en presencia de un disolvente como éter dialquílico, tolueno, alcoholes (como los que corresponden a la base alcóxido) o tetrahidrofurano, con preferencia tetrahidrofurano. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde -78ºC hasta el punto de ebullición del disolvente, preferiblemente a aproximadamente 0ºC a aproximadamente 23ºC, durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
El compuesto de fórmula VII se puede preparar por tratamiento del compuesto de fórmula VIII con la gamma-hidroxil cetona apropiada de fórmula
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en presencia de un azodicarboxilato y un reactivo de fosfina en un disolvente adecuado (bajo las condiciones de Mitsunobu). Los azodicarboxilatos adecuados incluyen azodicarboxilatos de dialquilo como azodicarboxilato de dietilo o azodicarboxilato de diisopropilo, con preferencia azodicarboxilato de dietilo. Los reactivos de fosfina adecuados incluyen triaril o trialquilfosfinas, con preferencia trifenilfosfina. Los disolventes adecuados incluyen disolventes a base de éter, preferiblemente THF.
La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 50ºC, preferiblemente aproximadamente 25ºC. El tiempo de la reacción anterior varía desde aproximadamente 12 horas hasta aproximadamente 24 horas.
El compuesto de fórmula VIII se puede preparar por tratamiento de la sal clorhidrato del éster terc-butílico de glicina (X) con un compuesto de fórmula ArSO_{2}L, siendo L un haluro seleccionado de cloro o bromo, y una base en presencia de un disolvente. Las bases adecuadas incluyen una base de trialquilamina o una de piridina. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilformamida o diclorometano. La reacción anterior se lleva a cabo durante un período desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 20 horas, con preferencia desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3 horas, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta 50ºC.
La sal clorhidrato del éster terc-butílico de la glicina (X) está disponible de forma comercial. El compuesto de fórmula IX se puede preparar por procedimientos descritos en J. Org. Chem., 1984, p 1248-57. Los compuestos de fórmula ArSO_{2}L están disponibles de forma comercial o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos medios en la técnica. Un procedimiento para preparar los compuestos de fórmula ArSO_{2}L se describe en la publicación PCT WO 98/07697, publicada el 26 de febrero de 1998.
El Esquema 3 se refiere a una preparación alternativa de los compuestos de fórmula VI. Los compuestos de fórmula VI se pueden convertir en compuestos de fórmula I conforme a los procedimientos del Esquema 1. Con referencia al Esquema 3, los compuestos de fórmula VI se preparan a partir de compuestos de fórmula XI por procedimientos análogos a los de la conversión de los compuestos de fórmula VII en los compuestos de fórmula VI del Esquema 2.
Los compuestos de fórmula XI se preparan a partir de compuestos de fórmula XII por el tratamiento con un compuesto de fórmula ArSO_{2}L, siendo L un grupo saliente como cloro o bromo, y una base en presencia de un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilformamida, diclorometano y mezclas de disolvente a base de éter-agua (es decir, THF-agua, dioxano-agua o DME-agua), con preferencia N,N-dimetilformamida. Las bases adecuadas incluyen sales de hidróxidos de metales alcalinos, bases de trialquilamina o piridina como trietilamina o diisopropiletilamina. La reacción anterior se lleva a cabo durante un período de tiempo desde aproximadamente 0,5 horas hasta aproximadamente 20 horas, preferiblemente desde aproximadamente 1 hora hasta aproximadamente 3 horas, a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta 50ºC.
Los compuestos de fórmula XII se preparan a partir del acoplamiento de los compuestos de fórmula XIII con sal clorhidrato del éster terc-butílico de la glicina (X), en presencia de un agente deshidratante como tamices moleculares (4 Angstrom) o con la eliminación azeotrópica de agua, en un disolvente, seguido por la reacción con un reactivo de cuprato adecuado de fórmula (R^{7})_{2}CuLi. Los disolventes adecuados para la deshidratación incluyen benceno o tolueno a una temperatura desde 23ºC hasta el punto de ebullición del disolvente durante un período desde aproximadamente 30 minutos hasta 12 horas. Los disolventes adecuados para el acoplamiento del cuprato incluyen tetrahidrofurano o éter dietílico, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción con cuprato anteriormente citada se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 23ºC, durante un período desde aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula ArSO_{2}L y el clorhidrato del éster terc-butílico de la glicina se pueden preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos medios en la técnica.
Los compuestos de fórmula XIII se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula IX, del Esquema 2, conforme al siguiente procedimiento. El compuesto de fórmula IX se protege con un grupo protector adecuado para el grupo carbonilo, como dialquilcetal o acetal o un cetal o acetal cíclico, seguido por la adición de un alcanol o diol, preferiblemente etilenglicol en presencia de un disolvente como benceno o tolueno y una cantidad catalítica de un ácido como ácido p-toluenosulfónico. La reacción se calienta hasta aproximadamente el punto de ebullición del disolvente durante un período de 2 horas a 24 horas proporcionando el cetal o acetal. Este cetal o acetal se puede oxidar seguidamente por una serie de procedimientos convencionales como la oxidación de Swern. La desprotección del acetal o cetal usando un ácido apropiado como ácido clorhídrico proporcionará el compuesto de fórmula XIII.
El Esquema 4 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula XIV. Los compuestos de fórmula XIV son compuestos de fórmula I, donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno, R^{1} es como se ha definido antes y R^{6} es hidroxi; o donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno, R^{1} y R^{5} son como se han definido antes y R^{6} es hidroxi; o donde R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno, R^{1} y R^{3} como se han definido antes y R^{6} es hidroxi; o donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{7} son cada uno hidrógeno, R^{1} y R^{8} son como se han definido antes y R^{6} es hidroxi.
Con referencia al Esquema 4, se prepara un compuesto de fórmula XIV a partir de un compuesto de fórmula XV por reacción con hidroxilamina en un disolvente polar. La hidroxilamina se puede preparar por la adición de alcóxido sódico a una solución de clorhidrato de hidroxilamina en un disolvente, preferiblemente metanol. Los disolventes adecuados para la reacción anterior incluyen alcoholes de bajo punto de ebullición como etanol o metanol, preferiblemente el disolvente es metanol. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 80ºC, preferiblemente aproximadamente 60ºC, durante un período desde aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 6 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora.
El compuesto de fórmula XV se prepara a partir de un compuesto de fórmula XVI por deshidratación en un disolvente. Las condiciones adecuadas de deshidratación incluyen eliminación azeotrópica de agua en presencia de un catalizador ácido como ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico, preferiblemente ácido p-toluenosulfónico. Como alternativa, como eliminador de agua pueden actuar tamices moleculares. Los disolventes adecuados incluyen disolventes apróticos de alto punto de ebullición como benceno o tolueno, preferiblemente tolueno. La reacción anteriormente citada se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 60ºC hasta aproximadamente 110ºC, preferiblemente aproximadamente 90ºC, durante un período desde aproximadamente 10 minutos hasta aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula XVI se prepara a partir de un compuesto de fórmula XVII por reacción con el haluro de arilsulfonilo apropiado y una base de amina terciaria en un disolvente adecuado. Los disolventes adecuados incluyen N,N-dimetilformamida. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 23ºC, preferiblemente aproximadamente 0ºC, durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula XVII se prepara a partir de un compuesto de fórmula XVIII por reacción con un ácido en un disolvente adecuado. Los ácidos adecuados incluyen ácido trifluoroacético o ácido metanosulfónico, preferiblemente ácido trifluoroacético. Los disolventes adecuados incluyen cloruro de metileno. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 30ºC, preferiblemente aproximadamente 23ºC, durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 4 horas.
El compuesto de fórmula XVIII, donde P es 2-terc-butoxicarbonilo, R^{3}, R^{5} y R^{8} son cada uno hidrógeno y R^{1} es como se ha definido antes, se prepara a partir de un compuesto de fórmula XIX por reacción con un agente reductor en un disolvente inerte. Los agentes reductores adecuados incluyen borohidruro de litio, borohidruro de sodio, preferiblemente borohidruro de sodio, Los disolventes adecuados incluyen mezclas de tetrahidrofurano-agua, etanol o metanol, preferiblemente metanol. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -10ºC hasta aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 0ºC, durante un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 30 minutos.
Como alternativa, los compuestos de fórmula XVIII, donde P es como se ha definido antes, R^{3} y R^{8} son cada uno hidrógeno y R^{1} y R^{5} son como se han definido antes, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XIX por reacción con un reactivo de Grignard de fórmula R^{5}MgL, siendo L halógeno, en presencia de una sal de un organolantánido en un disolvente inerte. Las sales de organolantánidos adecuados incluyen cloruro de cerio(III). Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproxi-
madamente -50ºC hasta aproximadamente 0ºC, durante aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 6 horas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula XVIII, donde P es como se ha definido antes, R^{5} y R^{8} son cada uno hidrógeno y R^{1} y R^{3} son como se han definido antes, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XIX por reacción con un compuesto de fórmula R^{3}L, siendo L halógeno y R^{3} como se ha definido antes, y una base en un disolvente. Las bases apropiadas incluyen diisopropilamida de litio, hexametildisilazano de litio, hexametildisilazano potásico o hexametildisilazano sódico, preferiblemente diisopropilamida de litio. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, éter o dimetoxietano, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 0ºC, preferiblemente -78ºC, durante aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula XVIII, donde P es como se ha definido antes, R^{3} y R^{5} son cada uno hidrógeno y R^{1} y R^{8} son como se han definido antes, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XIX por reacción con un compuesto de fórmula R^{8}L, siendo L halógeno y R^{3} es como se ha definido antes, y una base en un disolvente. Las bases apropiadas incluyen diisopropilamida de litio, hexametildisilazano de litio, hexametildisilazano potásico o hexametildisilazano sódico, preferiblemente diisopropilamida de litio. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, éter o dimetoxietano, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 0ºC, preferiblemente -78ºC, durante aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
El compuesto de fórmula XIX, donde P es como se ha definido antes, se prepara a partir de un compuesto de fórmula XX por reacción con un catalizador en un disolvente inerte de forma análoga a la descrita por Ko, K-Y; Lee, K-I, Kim, W-J Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6651. Los catalizadores adecuados incluyen acetato de rodio dímero o trifluoroacetato de rodio dímero, preferiblemente acetato de rodio dímero. Los disolventes adecuados incluyen benceno, tolueno o ciclohexano, preferiblemente benceno. La reacción anteriormente citada se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 20ºC hasta aproximadamente 100ºC, con preferencia a aproximadamente 80ºC, durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula XX, donde P es como se ha definido antes, se prepara a partir de un compuesto de fórmula XXI por reacción con un reactivo de diazometano y una base en un disolvente inerte de una forma análoga a la descrita por Coutts, I. G. C.; Saint, R. E. Tetrahedron Lett., 1998, 39, 3243. Los reactivos de diazometano adecuados incluyen trimetilsilildiazometano, preferiblemente trimetilsilildiazometano. Las bases adecuadas incluyen n-butil-litio, preferiblemente n-butil-litio. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano o éter, preferiblemente éter. La reacción anteriormente citada se lleva a cabo a una temperatura de aproximadamente -100ºC durante un período de 30 minutos a aproximadamente 2 horas.
El compuesto de fórmula XXI, donde P es 2-terc-butoxicarbonilo, está disponible de forma comercial o se puede preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos medios en la técnica.
El Esquema 5 se refiere a un procedimiento para preparar compuestos de fórmula XXII. Los compuestos de fórmula XXII son compuestos de fórmula I en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno y R^{4} es hidroxi, o en los que R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno, R^{3} es como se ha definido antes y R^{4} es hidroxi o en los que R^{2}, R^{3}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno, R^{1} es como se ha definido antes y R^{4} es hidroxi, o en los que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son cada uno hidrógeno, R^{5} es como se ha definido antes y R^{4} es hidroxi.
Con referencia al Esquema 5, los compuestos de fórmula XXII se preparan a partir de compuestos de fórmula XXIII por reacción con un agente reductor y un catalizador en un disolvente inerte para la reacción. Los agentes reductores adecuados incluyen formiato de trietilamonio. Los catalizadores adecuados incluyen reactivos de Pd(0) incluyendo tetrakistrifenilfosfina paladio, preferiblemente tetrakistrifenilfosfina paladio. Los disolventes adecuados incluyen acetonitrilo, acetonitrilo-agua o tetrahidrofurano-agua, preferiblemente acetonitrilo-agua. La reacción anteriormente citada se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 100ºC, preferiblemente a aproximadamente 80ºC, durante un período de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 2 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora.
El compuesto de fórmula XXIII, donde R^{1}, R^{3} y R^{5} son cada uno hidrógeno, se prepara a partir de compuestos de fórmula XXIV por reacción con un agente reductor en un disolvente inerte. Los agentes reductores adecuados incluyen borohidruro de litio, borohidruro de sodio, hidruro de litio y aluminio o cianoborohidruro de sodio, preferiblemente borohidruro de litio. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, dimetoxietano o éter dietílico, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción anteriormente citada se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -10ºC hasta aproximadamente 30ºC, preferiblemente a aproximadamente 0ºC, durante un período de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 4 horas, preferiblemente aproximadamente 30 minutos.
Como alternativa, los compuestos de fórmula XXIII, donde R^{1} y R^{5} son cada uno hidrógeno y R^{3} es como se ha definido antes, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XXIV por reacción con un reactivo de Grignard de fórmula R^{3}MgL, siendo L un halógeno, en presencia de una sal de un organolantánido en un disolvente inerte. Las sales de organolantánidos adecuadas incluyen cloruro de cerio(III). Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -50ºC hasta aproximadamente 0ºC, durante aproximadamente 1 minuto hasta aproximadamente 6 horas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula XXIII, donde R^{3} y R^{5} son cada uno hidrógeno y R^{1} es como se ha definido antes, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XXIV por reacción con un compuesto de fórmula R^{1}L, siendo L halógeno y R^{5} es como se ha definido antes, y una base en un disolvente. Las bases apropiadas incluyen diisopropilamida de litio, hexametildisilazano de litio, hexametildisilazano potásico o hexametildisilazano sódico, preferiblemente diisopropilamida de litio. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, éter o dimetoxietano, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 0ºC, preferiblemente -78ºC, durante aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
Como alternativa, los compuestos de fórmula XXIII, donde R^{1} y R^{3} son cada uno hidrógeno y R^{5} es como se ha definido antes, se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula XXIV por reacción con un compuesto de fórmula R^{5}L, siendo L halógeno y R^{5} es como se ha definido antes, y una base en un disolvente. Las bases apropiadas incluyen diisopropilamida de litio, hexametildisilazano de litio, hexametildisilazano potásico o hexametildisilazano sódico, preferiblemente diisopropilamida de litio. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano, éter o dimetoxietano, preferiblemente tetrahidrofurano. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -78ºC hasta aproximadamente 0ºC, preferiblemente -78ºC, durante aproximadamente 30 minutos hasta aproximadamente 24 horas.
Los compuestos de fórmula XXIV se preparan por oxidación a partir de compuestos de fórmula XXV por reacción con un reactivo de Swern adecuado o un reactivo de cromo(VI) como clorocromato de piridinio, en presencia de un disolvente. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano o diclorometano, preferiblemente diclorometano. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 40ºC, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente, durante un período de aproximadamente 10 minutos a aproximadamente 2 horas.
Los compuestos de fórmula XXV se preparan a partir de compuestos de fórmula XXVI por reacción con clorhidrato de O-alilhidroxilamina y una base, preferiblemente en presencia de un disolvente. Un experto medio en la técnica apreciará que se puede sustituir la O-alilhidroxil amina por otras hidroxilaminas en reacciones análogas. Las bases adecuadas incluyen bases de trialquilamina como diisopropiletilamina o trietilamina o bases de piridina como piridina, preferiblemente la base es diisopropiletilamina. Los disolventes adecuados incluyen tetrahidrofurano o cloruro de metileno, preferiblemente cloruro de metileno. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC a aproximadamente 40ºC, preferiblemente aproximadamente 23ºC. El tiempo de la reacción anterior varía desde aproximadamente 2 horas a aproximadamente 48 horas, preferiblemente aproximadamente 2 horas a aproximadamente 4 horas.
Los compuestos de fórmula XXVI se pueden preparar conforme a procedimientos bien conocidos por los expertos medios en la técnica.
El Esquema 6 se refiere a la preparación de compuestos de fórmula I. Los compuestos de formula I se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XXVII por procedimientos análogos a los de la conversión de los compuestos de fórmula XVII en los de la fórmula XVI en el Esquema 4, seguidos por los procedimientos para la conversión de los compuestos de fórmula IV en los de la fórmula I en el Esquema 1.
Los compuestos de fórmula XXVII, donde uno de R^{2}, R^{4}, R^{6}, y R^{8} o R^{1}, R^{3}, R^{5} y R^{7} son hidrógeno y el resto de R^{2}, R^{4}, R^{6}, y R^{8} o R^{1}, R^{3}, R^{5} y R^{7} son como se han definido antes, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XXVIII, por reacción con un agente reductor en un disolvente. Los agentes reductores adecuados incluyen hidrógeno en presencia de un catalizador como paladio sobre carbón, rodio sobre carbón, óxido de platino o negro de paladio, preferiblemente rodio sobre carbón. Los disolventes adecuados incluyen metanol, etanol o agua en presencia de un ácido o una base. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 80ºC, preferiblemente aproximadamente 23ºC bajo una atmósfera de hidrógeno gaseoso a una presión que varía de la atmosférica hasta 1,38 x 10^{7} Pa. El tiempo de la reacción anterior varía desde aproximadamente 2 horas hasta aproximadamente 48 horas.
Los compuestos de fórmula XXVII, donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} son como se han definido antes, se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula XXVII, donde R^{2}, R^{4}, R^{6}, y R^{8} son hidrógeno o R^{1}, R^{3}, R^{5} y R^{7} son como se han definido antes, por procedimientos bien conocidos para los expertos medios en la técnica. Un ejemplo de dicha preparación es la conversión de un compuesto de fórmula XXVII, donde R^{3} o R^{5} es hidroxi, en el correspondiente derivado ceto (por ejemplo, por oxidación de Swern) seguida por la reacción de un reactivo de Grignard de fórmula R^{4} o R^{6}MgL, donde L es halógeno.
Los compuestos de fórmula XXVIII están disponibles de forma comercial o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos medios en la técnica.
El Esquema 7 se refiere a un procedimiento para introducir los diferentes grupos Q en los compuestos de fórmula XXXI. Los compuestos de fórmulas XXXI y XXIX son compuestos análogos a los de fórmula II en el Esquema 1, siendo P un grupo protector análogo a los descritos para proteger los grupos hidroxilo, como se describe en Greene and Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", (John Wiley and Son Press, 2ª Ed.). Los compuestos de fórmula XXIX se pueden convertir en los compuestos de fórmula I conforme a los procedimientos del Esquema 1.
Con referencia al Esquema 7, los compuestos de fórmula XXIX se pueden preparar por tratamiento de un compuesto de fórmula XXX con un haluro de (aril C_{6}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{6}) o haluro de (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituido (preferiblemente bromuro o cloruro) en presencia de una base en un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen carbonato de cesio o carbonato de potasio, preferiblemente carbonato de cesio. Los disolventes adecuados incluyen dimetilformamida o N-metil-2-pirrolidinona, preferiblemente dimetilformamida. La mezcla de reacción se agita a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 60ºC, preferiblemente a aproximadamente 40ºC durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 1 hora.
El compuesto de fórmula XXX se puede preparar a partir de un compuesto de fórmula XXXI por reacción con un agente reductor en un disolvente polar. Los agentes reductores adecuados incluyen hidrógeno en presencia de un catalizador, como paladio sobre carbón, catalizador de Pearlman, preferiblemente paladio sobre carbón. La reacción anterior se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0ºC hasta aproximadamente 30ºC, preferiblemente de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 25ºC, durante un período de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente aproximadamente 12 horas bajo una atmósfera de hidrógeno (2,41 x 10^{5} Pa).
El compuesto de fórmula XXXI es análogo al compuesto de fórmula II en el Esquema 1, donde el hidroxamato protegido con alilo está sustituido por un hidroxamato protegido frente a la reducción, especialmente cuando P es un grupo protector análogo a los descritos para proteger los grupos hidroxilo, como se describe en Greene and Wuts, "Protecting Groups in Organic Synthesis", (John Wiley and Son Press, 2ª Ed.). Los haluros de (aril C_{6}-C_{10})(alquilo C_{1}-C_{6}) o haluro de (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquilo C_{1}-C_{6}) opcionalmente sustituidos (preferiblemente un bromuro o cloruro) están disponibles de forma comercial o se pueden preparar por procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
La capacidad de los compuestos de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo denominados compuestos de la presente invención) para inhibir las metaloproteinasas de la matriz o reprolisina de mamífero y, por consiguiente, demostrar su eficacia para tratar enfermedades caracterizadas por inhibición de las metaloproteinasas de la matriz o la producción de factor de necrosis tumoral se muestra por los siguientes ensayos in vitro.
Ensayo biológico Inhibición de la producción de TNF-\alpha soluble
La capacidad de los compuestos o de las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para inhibir la liberación celular de TNF-\alpha y, en consecuencia, demostrar su eficacia para tratar enfermedades que conllevan la regulación anómala de TNF-\alpha soluble se muestra por el siguiente ensayo in vitro:
Ensayo de monocitos humanos
Se aislaron leucocitos mononucleares de sangre humana anticoagulada, usando una técnica de separación de Ficoll-hypaque de una etapa. (2) Los leucocitos mononucleares se lavaron tres veces en solución salina equilibrada de Hanks (HBSS) con cationes divalentes y se volvieron a suspender a una densidad de 2 x 10^{6}/ml en HBSS que contenía 1% de BSA. Los recuentos diferenciales determinados usando el analizador Abbott Cell Dyn 3500 indicaron que, en estas preparaciones, los monocitos variaban de 17 a 24% de las células totales.
Se colocaron partes alícuotas de 180 m de la suspensión de células en placas de 96 pocillos de fondo plano (Costar). Adiciones de compuestos y de LPS (concentración final de 100 ng/ml) dieron un volumen final de 200 \mul. Todas las condiciones se realizaron por triplicado. Después de incubar durante cuatro horas a 37ºC en un incubador con CO_{2} humidificado, se separaron las placas y se centrifugaron (10 minutos a aproximadamente 250xg), se separaron los líquidos sobrenadantes y se ensayó en ellos el TFA-\alpha usando el estuche R&D ELISA.
Ensayos de MMP
Se usan inhibidores selectivos de colagenasa-3 (metaloproteinasa de la matriz 13) para referirse a los agentes que presentan al menos una selectividad de 100 veces la inhibición de la actividad de la enzima colagenasa-3 sobre la actividad de la enzima colagenasa-1 y una potencia inferior a 100 nM como se define por los resultados de CI_{50} de los ensayos de fluorescencia de MMP-13/MMP-1 descritos a continuación. Los inhibidores selectivos de colagenasa-3 se pueden identificar seleccionando los inhibidores de la presente invención por los ensayos de fluorescencia de MMP-13/MMP-1 descritos a continuación y seleccionando los agentes con relaciones de CI_{50} para la inhibición MMP-13/MMP-1 mayores o iguales a 100 y una potencia menor que 100 nM.
Los inhibidores no selectivos de colagenasa se usan en la presente para referirse a los agentes que presentan una selectividad menor que 100 veces por la inhibición de la actividad de la enzima colagenasa-3 sobre la actividad de la enzima colagenasa-1 o una potencia mayor que 100 nM como se define por los resultados de CI_{50} de los ensayos de fluorescencia de MMP-13/MMP-1 descritos a continuación.
La capacidad de los inhibidores de colagenasa para inhibir la actividad de colagenasa es bien conocida en la técnica. Se conocen muchos protocolos adecuados en la técnica para identificar los inhibidores de MMP. Los siguientes ensayos se pueden usar para identificar inhibidores de las metaloproteinasas de la matriz.
Inhibición de colagenasa humana (MMP-1)
Se activa colagenasa recombinante humana con tripsina. Usando la siguiente relación: 10 \mug de tripsina por 100 \mug de colagenasa. La tripsina y la colagenasa se incuban a temperatura ambiente durante 10 minutos y se añade después un exceso de cinco veces (50 mg/10 mg de tripsina) de inhibidor de tripsina de soja.
Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetil sulfóxido y se diluyen después usando el siguiente esquema:
10 \ mM \rightarrow 120 \ \mu M \rightarrow 12 \ \mu M \rightarrow 1,2 \ \mu M \rightarrow 0,12 \ \mu M
Después se añaden, por triplicado, veinticinco micrólitros de cada concentración a pocillos apropiados de una placa Microfluor de 96 pocillos. La concentración final de inhibidor será una dilución 1:4 después de la adición de enzima y substrato. Se preparan controles positivos (con enzima y sin inhibidor) en los pocillos D1-D6 y blancos (sin enzima y sin inhibidor) en los pocillos D7-D12.
Se diluye colagenasa hasta 400 ng/ml y se añaden después 25 \mul a pocillos apropiados de la placa Microfluor. La concentración final de colagenasa en el ensayo es 100 ng/ml.
Se prepara substrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2}) como solución madre 5 mM en dimetil sulfóxido y se diluye después hasta 20 mM en tampón del ensayo. El ensayo se inicia por la adición de 50 \mul de substrato por pocillo de la placa Microfluor para dar una concentración final de 10 \muM.
Se tomaron lecturas de la fluorescencia (360 nm en excitación y 460 nm en emisión) en el tiempo 0 y después a intervalos de 20 minutos. El ensayo se realiza a temperatura ambiente con un tiempo típico de ensayo de 3 horas.
Se construye después una gráfica de la fluorescencia en función del tiempo, tanto para las muestras que contienen colagenasa como para las del ensayo en blanco (en las determinaciones por triplicado, se determina el valor medio). Para determinar valores de la CI_{50} se elige un tiempo que proporciona una buena señal (el blanco) y el que está en la parte lineal de la curva (normalmente alrededor de 120 minutos). Los valores correspondientes al tiempo cero se usan como blanco para cada compuesto a cada concentración y estos valores se restan de los datos correspondientes a 120 minutos. Los datos se representan gráficamente como concentración de inhibidor frente a porcentaje de control (fluorescencia del inhibidor dividida entre fluorescencia de colagenasa sola y multiplicada por 100). Se determinan las CI_{50} a partir de la concentración de inhibidor que da una señal que es 50% de la del control.
Si las CI_{50} son inferiores a 0,03 mM, entonces se ensayan los inhibidores a concentraciones de 0,3 \muM, 0,03 \muM y 0,003 \muM.
Inhibición de gelatinasa (MMP-2)
La actividad de la inhibición de gelatinasa se ensaya usando el substrato Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2} (10 \muM) en las mismas condiciones que para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1).
Se activa gelatinasa humana recombinante de 72 kD con APMA (acetato p-aminofenilmercúrico) 1 mM durante 15 horas a 4ºC y se diluye para dar una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml. Los inhibidores se diluyen como en la inhibición de colagenasa humana (MMP-1) proporcionando concentraciones finales en el ensayo de 30 \muM, 3 \muM, 0,3 \muM y 0,03 \muM. Cada concentración se determina por triplicado.
Se toman lecturas de fluorescencia (360 nm en excitación y 460 en emisión) a tiempo cero y luego a intervalos de 20 minutos durante 4 horas.
Se determinan las CI_{50} igual que para la inhibición de colagenasa humana (MMP-1). Si las CI_{50} determinadas son menores que 0,03 \muM, entonces se ensayan los inhibidores a concentraciones finales de 0,3 \muM, 0,03 \muM, 0,003 \muM y 0,003 \muM.
Inhibición de la actividad de la estromelisina (MMP-3)
La inhibición de la actividad de la estromelisina se basa en un ensayo espectrofotométrico modificado descrito por Weingarten and Feder (Weingarten, H. and Feder, J., Spectrophotometric Assay for Vertebrate Collagenase, Anal. Biochem. 147, 437-440 (1985)). La hidrólisis del substrato tiopeptólido [Ac-Pro-Leu-Gly-SCH[CH_{2}CH(CH_{3})_{2}]CO-Leu-Gly-OC_{2}H_{5}] proporciona un fragmento mercaptano que se puede controlar en presencia de reactivo de Ellman.
Se activa proestromelisina humana recombinante con tripsina usando una relación de 1 \mul de una solución madre de tripsina 10 mg/ml por 26 mg de estromelisina. La tripsina y estromelisina se incuban a 37ºC durante 15 minutos, seguido por 10 \mul de inhibidor de tripsina de soja 10 \mug/ml durante 10 minutos a 37ºC para extinguir la actividad de la tripsina.
Los ensayos se llevan a cabo en un volumen total de 250 ml de tampón de ensayo (cloruro sódico 200 mM, MES 50 mM y cloruro de calcio 10 mM, pH 6,0) en placas de microvaloración de 96 pocillos. La estromelisina activada se diluye en tampón de ensayo hasta 25 \mug/ml. Se prepara reactivo de Ellman (disulfuro de 3-carboxi-4-nitrofenilo) en forma de una solución madre 1M en dimetilformamida y se diluye hasta 5 mM en tampón de ensayo con 50 ml por pocillo, proporcionando una concentración final de 1 mM.
Se preparan soluciones madre 10 mM en dimetilsulfóxido y se diluyen en serie en tampón de ensayo de forma que la adición de 50 \mul a los pocillos apropiados proporciona concentraciones finales de 3 \muM, 0,3 \muM, 0,003 \muM y 0,0003 \muM. Todas las condiciones se completan por triplicado.
Se diluye una solución madre de dimetilsulfóxido 300 mM del substrato peptídico hasta 15 mM en tampón de ensayo y se inicia el ensayo mediante la adición de 50 \mul a cada pocillo proporcionando una concentración final de substrato 3 mM. Los blancos están formados por substrato peptídico y reactivo de Ellman sin enzima. La formación de producto se controló a 405 nm con un lector de placas Molecular Devices UVmax.
Se determinaron los valores de CI_{50} de la misma forma que para la colagenasa.
Inhibición de MMP-13
Se activa MMP-13 recombinante humana con APMA (acetato p-aminofenilmercúrico) 2 mM durante 1,5 horas a 37ºC y se diluye hasta 400 mg/ml en tampón del ensayo (Tris 50 mM, pH 7,5, cloruro sódico 200 mM, cloruro cálcico 5 mM, cloruro de zinc 20 \muM y Brij al 0,02%). En una placa Microfluor de 96 pocillos se añaden veinticinco micrólitros de enzima diluida por pocillo. La enzima se diluye después a una relación 1:4 en el ensayo por adición de inhibidor y substrato para dar una concentración final en el ensayo de 100 mg/ml.
Se preparan soluciones madre 10 mM de inhibidores en dimetil sulfóxido y se diluyen después en tampón de ensayo según el esquema de dilución de inhibidores del ensayo de inhibición de colagenasa humana (MMP-1). En la placa Microfluor se añaden, por triplicado, veinticinco micrólitros de cada concentración. Las concentraciones finales en el ensayo son 30 \muM, 3 \muM, 0,3 \muM y 0,03 \muM.
Se prepara substrato (DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH_{2}) como en el ensayo de inhibición de colagenasa humana (MMP-1) y se añaden 50 ml a cada pocillo para dar una concentración final en el ensayo de 10 \muM. Se toman lecturas de la fluorescencia (360 nm en excitación y 450 nm en emisión) en el tiempo 0 y a intervalos de 5 minutos durante 1 hora.
Los controles positivos comprenden enzima y substrato sin inhibidor y los blancos solo substrato.
Se determinan las CI_{50} como en el ensayo de inhibición de colagenasa humana (MMP-1). Si las CI_{50} son inferiores a 0,03 \muM, entonces los inhibidores se ensayan a concentraciones finales de 0,3 \muM, 0,03 \muM, 0,003 \muM y 0,0003
\muM.
Ensayo de MMP-13 en película de colágeno
Se marca colágeno de rata tipo I con anhídrido acético ^{14}C (T. E. Cawston and A. J. Barrett, Anal. Biochem., 99, 340-345 (1979)) y se usa para preparar placas de 96 pocillos que contenían películas de colágeno marcado de forma radiactiva (Barbara Johnson-Wint, Anal. Biochem, 104, 175-181 (1980)). Cuando se añade al pocillo una solución que contiene colagenasa, la enzima escinde el colágeno que se desenrolla y por tanto se solubiliza. La actividad de colagenasa es directamente proporcional a la cantidad de colágeno solubilizado, determinado por la proporción de radiactividad liberada en el sobrenadante, medido en un contador de centelleo convencional. Los inhibidores de la colagenasa son por tanto compuestos que reducen el recuento de radiactividad liberada con respecto a los controles sin la presencia de inhibidor. Una realización específica de este ensayo se describe a continuación con
detalle.
Para determinar la selectividad de los compuestos por MMP-13 frente a MMP-1 usando colágeno como substrato se usa el siguiente ensayo. Se activa proMMP-13 o proMMP-1 humanas recombinantes conforme a los procedimientos descritos antes. La MMP-13 o MMP-1 activadas se diluyen hasta 0,6 \mug/ml con tampón (Tris 50 mM, pH 7,5, NaCl 150 mM, CaCl_{2} 10 mM, ZnCl_{2} 1 \muM, Brij-35 al 0,05%, azida de sodio al 0,02%).
Se preparan soluciones madre de los compuestos de ensayo (10 mM) en dimetilsulfóxido. Las diluciones de los compuestos de ensayo en el tampón Tris, anterior, se preparan hasta 0,2, 2,0, 20, 200, 2000 y 20000 nM.
Se pipetean 100 \mul de la dilución de fármaco apropiada y 100 \mul de enzima diluida en los pocillos de una placa de 96 pocillos que contienen películas de colágeno marcadas con colágeno ^{14}C. La concentración final de enzima es 0,3 \mug/ml, mientras que la concentración final de fármaco es 0,1, 1,0, 10, 100, 1000 nM. Cada concentración de fármaco y control se analiza por triplicado. También se preparan controles por triplicado en los que no hay enzima y con enzima en ausencia de compuesto.
Las placas se incuban a 37ºC durante un período de tiempo tal que aproximadamente el 30-50% del colágeno disponible se solubilice - determinado por recuento adicional de los pocillos de control a diversos puntos de tiempo. En la mayoría de los casos, son necesarias aproximadamente 9 horas de incubación. Cuando el ensayo ha progresado suficientemente, se retira el sobrenadante de cada pocillo y se recuenta en un contador de centelleo. Los recuentos de fondo (determinados por los recuentos en los pocillos sin enzima) se restan de cada muestra y se calcula el % liberado en relación a los pocillos con enzima y sin inhibidor. Se promedian los valores por triplicado y se representan los datos como liberación porcentual frente a concentración de fármaco. Las CI_{50} se determinan a partir del punto en el que se obtuvo una liberación del 50% de colágeno marcado de forma radiactiva.
Para determinar la identidad de las colagenasas activas en medio condicionado de cartílago, se llevaron a cabo ensayos usando colágeno como substrato, medio condicionado de cartílago que contenía actividad de colagenasa e inhibidores de diferente selectividad. El medio condicionado de cartílago se recogió durante el tiempo en el que se produjo la degradación del colágeno y por tanto representa las colagenasas responsables de la degradación del colágeno. Los ensayos se llevaron a cabo como se ha explicado antes salvo porque en lugar de MMP-13 o MMP-1 recombinante, el medio condicionado fue la fuente de enzima.
Degradación de colágeno de cartílago de cartílago nasal bovino inducida por IL-1
Este ensayo usa explantes de cartílago nasal bovino que se usan corrientemente para ensayar la eficacia de diversos compuestos para inhibir la degradación de proteoglucano inducida por IL-1 o la degradación de colágeno inducida por IL-1. El cartílago nasal bovino es un tejido que es muy similar al cartílago articular, es decir, condrocitos rodeados por una matriz que fundamentalmente es de colágeno tipo II y agrecano. El tejido se usa porque: (1) es muy similar al cartílago articular, (2) es fácilmente disponible, (3) es relativamente homogéneo y (4) se degrada con una cinética predecible después de la estimulación con IL-1.
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Se han usado dos variantes de este ensayo para ensayar los compuestos. Ambas variantes proporcionan datos similares. A continuación se describen las dos variantes:
Variante 1
Se colocan tres tapones de cartílago nasal bovino (aproximadamente de 2 mm de diámetro x 1,5 mm de longitud) en cada uno de los pocillos de una placa de cultivo tisular de 24 pocillos. Se añade entonces un ml de medio exento de suero a cada pocillo. Los compuestos se preparan como soluciones madre 10 mM en DMSO y luego se diluyen apropiadamente en medio exento de suero hasta las concentraciones finales, por ejemplo 50, 500 y 5000 nM. Cada concentración se ensaya por triplicado.
Se añade IL-1\alpha humana recombinante (IL-1) (5 ng/ml) a los pocillos de control por triplicado y a cada uno de los pocillos que contiene fármaco. También se preparan pocillos de control por triplicado a los que no se añade ni fármaco ni IL-1. El medio se retira y se añaden medio fresco que contiene IL-1 y concentraciones de fármaco apropiadas los días 6, 12, 18 y 24 o cada 3-4 días, si fuera necesario. Los medios retirados en cada punto de tiempo se almacenan a -20ºC para el análisis posterior. Cuando el cartílago en los pocillos que únicamente contienen IL-1 se ha reabsorbido casi totalmente (aproximadamente el día 21), finaliza el experimento. El medio se retira y se almacena. Se agrupan alícuotas (100 \mul) de cada pocillo a cada punto de tiempo, se digieren con papaína y luego se analizan para determinar el contenido de hidroxiprolina. La hidroxiprolina de fondo (media de los pocillos sin IL-1 y sin fármaco) se resta de cada punto de tiempo y se calcula la media para cada uno por triplicado. Los datos se expresan entonces como valor porcentual solo con IL-1 y se representan. Se determinan para este gráfico las CI_{50}.
Variante 2
La disposición experimental es la misma que se ha descrito para la Variante 1, hasta el día 12. El día 12, se retira el medio condicionado de cada pocillo y se congela. A continuación, se añade un ml de solución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía 0,5 \mug/ml de tripsina a cada pocillo y se continúa la incubación durante 48 horas a 37ºC. Después de 48 horas de incubación en tripsina, se retira la solución de PBS. Se agrupan alícuotas (50 \mul) de la solución de PBS/tripsina y los tiempos previos (días 6 y 12), se hidrolizan y se determina el contenido en hidroxiprolina. La hidroxiprolina de fondo (media de los pocillos sin IL-1 y sin fármaco) se resta de cada punto de tiempo y se calcula la media para cada uno por triplicado. Los datos se expresan entonces como porcentaje del valor promedio con solo IL-1 y se representan. Se determinan para este gráfico las CI_{50}. En esta variante, el curso de tiempo del experimento es considerablemente menor. La adición de tripsina durante 48 horas después de 12 días de estimulación con IL-1 libera posiblemente todo el colágeno tipo II que haya sido dañado por la actividad de colagenasa pero que todavía no se ha liberado de la matriz del cartílago. En ausencia de estimulación con IL-1, el tratamiento con tripsina produce solo niveles de fondo bajos de degradación de colágeno en explantes de cartílago.
Inhibición de gelatinasa humana de 92 kD (MMP-9)
La inhibición de gelatinasa de 92 kD (MMP-9) se ensaya usando el substrato Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2} (10 \muM) en condiciones similares a las descritas antes para la inhibición de la colagenasa humana (MMP-1).
Se activa estromelisina humana recombinante de 92 kD (MMP-9, gelatinasa B) durante 2 horas con acetato p-aminofenil mercúrico 1 mM (de una solución madre 100 mM recién preparada en NaOH 0,2N) a 37ºC.
Las soluciones madre en dimetilsulfóxido 10 mM de inhibidores se diluyen en serie en tampón de ensayo (TRIS 50 mM, pH 7,5, NaCl 200 mM, CaCl_{2} 5 mM, ZnCl_{2} 20 \muM y BRIJ-35 al 0,02% (vol/vol)) usando el siguiente esquema:
10 \ mM \rightarrow 120 \ \mu M \rightarrow 12 \ \mu M \rightarrow 1,2 \ \mu M \rightarrow 0,12 \ \mu M
Diluciones adicionales se realizan según sea necesario siguiendo este mismo esquema. En cada ensayo, se realizan un mínimo de cuatro concentraciones de inhibidor para cada compuesto. Se añaden entonces 25 \mul de cada concentración a pocillos por triplicado de una placa Microfluor con fondo en U de 96 pocillos negra. Cuando el volumen final del ensayo es 100 \mul, las concentraciones finales de inhibidor son el resultado de otra dilución 1:4 (es decir,
30 \muM \rightarrow 3 \muM \rightarrow 0,3 \muM \rightarrow 0,03 \muM, y así sucesivamente). También se prepara por triplicado un ensayo en blanco (sin enzima, sin inhibidor) y un control de enzima positivo (con enzima, sin inhibidor).
La enzima activada se diluye hasta 100 ng/ml en tampón de ensayo, se añaden 25 \mul por pocillo a los pocillos apropiados de la placa de microvaloración. La concentración final de enzima en el ensayo es 25 ng/ml (0,27 nM).
Se diluye en el tampón de ensayo hasta 20 \muM una solución madre en dimetil sulfóxido 5 mM de substrato (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH_{2}). El ensayo se inicia mediante la adición de 50 \mul de substrato diluido proporcionando una concentración final de ensayo de substrato 10 \muM. En el tiempo cero, se toma una lectura de fluorescencia (320 en excitación; 390 en emisión) inmediatamente y se toman posteriores lecturas cada quince minutos a temperatura ambiente con un Lector de Placas PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader con la ganancia a 90 unidades.
El valor promedio de la fluorescencia de la enzima y el ensayo en blanco se representan frente al tiempo. Para las determinaciones de la CI_{50} se elige uno de los primeros tiempos de la parte lineal de esta curva. El tiempo cero para cada compuesto en cada dilución se resta del tiempo anterior y los datos se expresan entonces como porcentaje de control de la enzima (fluorescencia del inhibidor dividido por fluorescencia del control de enzima positivo x 100). Los datos se representan como concentración de inhibidor frente a porcentaje de control de la enzima. Las CI_{50} se definen como la concentración de inhibidor que origina una señal que es el 50% del control de enzima positivo.
Ensayo de agrecanasa
Se aislaron por digestión secuencial en tripsina y colagenasa condrocitos primarios porcinos del cartílago de la articulación, seguido por la digestión durante toda la noche en colagenasa y se cultivaron a una densidad de 2 x 10^{5} células por pocillo en placas de 48 pocillos con 5 \muCi/ml de ^{35}S (1000 Ci/mmol) en las placas revestidas de colágeno tipo I. Se dejó incorporar el marcador en las células en su matriz de proteoglucano (aproximadamente 1 semana) a 37ºC, a una atmósfera de CO_{2} al 5%.
La noche antes de iniciarse el ensayo, se lavaron las monocapas de condrocitos dos veces en DMEM/PSF al 1%/G y luego se dejó incubar en DMEM/FBS al 1% recién preparado durante toda la noche.
A la mañana siguiente, los condrocitos se lavaron una vez en DMEM/PSF al 1%/G. El líquido de lavado final se dejó reposar en las placas en el incubador mientras se realizaban las diluciones.
Los medios y diluciones se pueden realizar tal y como se describe en la siguiente Tabla.
Medio de control DMEM solo (medio de control)
Medio IL-1 DMEM + IL (5 ng/ml)
Diluciones de fármacos Preparar todas las soluciones madre de los compuestos a 10 mM en DMSO
\begin{minipage}[t]{120mm} Preparar una solución madre 100 \mu M de cada compuesto en DMEM en placa de 96 pocillos. Almacenar en el congelador durante toda la noche. \end{minipage}
\begin{minipage}[t]{120mm} El día siguiente realizar diluciones en serie en DMEM con IL-1 hasta 5 \mu M, 500 nM y 50 nM. \end{minipage}
\begin{minipage}[t]{120mm} Aspirar el líquido de lavado final de los pocillos y añadir 50 \mu l de compuesto de las diluciones anteriores hasta 450 \mu l de medio IL-1 en los pocillos apropiados de las placas de 48 pocillos. \end{minipage}
\begin{minipage}[t]{120mm} Las concentraciones finales de compuesto son 500 nM, 50 nM y 5 nM. Todas las muestras se realizaron por triplicado con muestras de control y en IL-1 sola en cada placa. \end{minipage}
Las placas se marcan y solo se usan los 24 pocillos interiores de la placa. En una de las placas, se designan varias columnas como IL-1 (sin fármaco) y Control (sin IL-1, sin fármaco). Estas columnas de control se recuentan de forma periódica para controlar la liberación de ^{35}S-proteoglucano. Los medios de control e IL-1 se añaden a los pocillos (450 \mul) seguidos por el compuesto (50 \mul) con el fin de iniciar el ensayo. Las placas se incuban a 37ºC con una atmósfera de CO_{2} al 5%.
A una liberación de 40-50% (cuando los CPM de los medios IL-1 son 4-5 veces los medios de control) determinado por recuento de centelleo líquido (LSC) de las muestras, el ensayo termina (9-12 horas). Los medios se retiran de todos los pocillos y se colocan en tubos de centelleo. Se añade líquido de centelleo y se toman los recuentos radiactivos (LSC). Para solubilizar las capas de células, se añaden a cada pocillo 500 \mul de tampón de digestión de papaína (Tris 0,2 M, pH 7,0, EDTA 5 mM, DTT 5 mM y 1 mg/ml de papaína). Las placas con solución de digestión se incuban a 60ºC durante toda la noche. La capa de células se retira de las placas el día siguiente y se coloca en los tubos de centelleo. Se añade líquido de centelleo y se realiza el recuento de las muestras (LSC).
Se determina en cada pocillo el porcentaje de recuentos emitidos de los totales presentes. Se realiza el promedio de las muestras por triplicado, restando de cada pocillo el valor de fondo del control. El porcentaje de inhibición de compuesto se basa en muestras en IL-1 como inhibición 0% (100% de los recuentos totales).
Los compuestos de la presente invención que se ensayaron tuvieron CI_{50} menores que 1 \muM, preferiblemente menores que 50 nM en al menos uno de los ensayos descritos antes. Los compuestos más preferidos de la invención son al menos 100 veces menos potentes frente a r-MMP-1 que frente a TACE en el ensayo anterior.
Para la administración a mamíferos, incluyendo seres humanos para la inhibición de metaloproteinasas de la matriz o reprolisina de mamífero, se pueden usar una diversidad de vías de administración convencionales que incluyen la vía oral, parenteral, sublingual, rectal y tópica. En general, el compuesto activo se puede administrar por vía oral o parenteral en dosis que varían de aproximadamente 0,1 a 25 mg/kg de peso corporal del sujeto que se trata por día, preferiblemente de aproximadamente 0,3 a 5 mg/kg. Sin embargo, se producirá necesariamente alguna variación de la dosis dependiendo del trastorno del sujeto que se trate. El responsable de la administración determinará en cualquier caso la dosis apropiada para el sujeto particular.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una amplia gama de formas de dosificación diferentes, en general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación en niveles de concentración que varían de aproximadamente 5,0% a aproximadamente 70% en peso.
Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diferentes excipientes como celulosa microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato dicálcico y glicina, junto con diferentes disgregantes como almidón (y con preferencia, almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto a ligantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a efectos de la preparación de comprimidos, son muy útiles con frecuencia agentes lubricantes como estearato de magnesio, laurilsulfato sódico y talco. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; incluyendo además los materiales preferidos a este respecto lactosa o azúcar de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materiales colorantes o tintes y, si así se desea, también agentes de emulsión y/o de suspensión, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerol y las diferentes combinaciones de los mismos.
Para la administración parenteral (uso intramuscular, intraperitoneal, subcutáneo e intravenoso), se prepara normalmente una solución inyectable estéril del ingrediente activo. Se pueden emplear soluciones de un compuesto terapéutico de la presente invención en aceite de sésamo o de cacahuete o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas se ajustarán y tamponarán de modo adecuado, preferiblemente a pH mayor que 8, si fuera necesario y el diluyente líquido se hará en primer lugar isotónico. Estas soluciones acuosas son adecuadas a efectos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas a efectos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza de modo sencillo por técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica.
Los compuestos activos de la invención se pueden formular también en composiciones rectales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases convencionales de supositorios como manteca de cacao u otros glicéridos.
Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos de la invención se liberan convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente pulverizador de bombeo que es presionado o bombeado por el paciente o como una presentación de pulverizador en aerosol desde un recipiente presurizado o un nebulizador, usando un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la dosis unitaria se puede determinar disponiendo una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión del compuesto activo. Se pueden formular cápsulas o cartuchos (realizados, por ejemplo, de gelatina) para usar en un inhalador o insuflador, conteniendo una mezcla en polvo de un compuesto de la invención y una base en polvo adecuada como lactosa o almidón.
Los siguientes Ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la presente invención. Los puntos de fusión están sin corregir. Los datos de RMN se expresan en partes por millón (\delta) y están referidos a la señal de estabilización del deuterio del disolvente de la muestra (deuterodimetilsulfóxido, a no ser que se indique otro). Los reactivos comerciales se usaron sin purificación adicional. THF se refiere a tetrahidrofurano. DMF se refiere a N,N-dimetilformamida. Cromatografía se refiere a cromatografía en columna realizada usando gel de sílice de 32-63 mm y llevada a cabo en condiciones de presión de nitrógeno (cromatografía ultrarrápida). Temperatura ambiente se refiere a 20-25ºC. Todas las reacciones no acuosas se realizaron bajo una atmósfera de nitrógeno por cuestiones de conveniencia y para maximizar los rendimientos. Concentración a presión reducida significa que se uso un evaporador rotatorio.
Ejemplo 1 Hidroxiamida del ácido (2R,5R)-1-[4-(2,5-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico Éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-5-diazo-4-oxo-pentanoico
Se añadió n-butil-litio (1,01 ml de una solución 2,5 M en hexano, 2,5 mmol) a una solución de trimetilsilildiazometano (1,24 ml de una solución 2M en hexano, 2,5 mmol) en 12 ml de tetrahidrofurano a -100ºC. Después de agitar durante 30 minutos, la solución se traspasó a una solución a -100ºC de éster metílico del ácido N-BOC (D)-piroglutámico (0,50 g, 2,1 mmol) en 21 ml de tetrahidrofurano mediante una cánula. Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla se vertió en NH_{4}Cl acuoso saturado, se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron, proporcionando 0,62 g de éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-5-diazo-4-oxo-pentanoico como un aceite amarillo.
Éster 2-metílico, éster 1-terc-butílico del ácido 4-Oxo-piperidina-1,2-dicarboxílico
A una mezcla a reflujo de acetato de rodio dímero (0,0093 g, 0,02 mmol) y 40 ml de benceno se añadió gota a gota una solución de éster metílico del ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-5-diazo-4-oxo-pentanoico (0,60 g, 2,1 mmol) en 4,5 ml de benceno. Después de agitar durante 2 horas a reflujo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, se concentró a vacío y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1. La concentración del filtrado proporcionó 0,53 g de éster 2-metílico, éster 1-terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1,2-dicarboxílico como un aceite amarillo.
5-(4-Benciloxi-bencenosulfonil)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona
A una solución del éster 2-metílico, éster 1-terc-butílico del ácido 4-oxo-piperidina-1,2-dicarboxílico (1,1 g, 3,9 mmol) en 20 ml de metanol se añadió borohidruro sódico (0,14 g, 3,9 mmol) a 0ºC. Después de agitar durante 2 horas a 0ºC, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1M, NaOH 1M y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró. El residuo se suspendió en 10 ml de HCl acuoso 6M y se llevó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se disolvió en 5,5 ml de DMF anhidro. La solución se enfrió hasta 0ºC y se trató con trietilamina (4,8 ml, 34 mmol) y cloruro de 4-benciloxi-bencenosulfonilo (2,5 g, 8,8 mmol). Después de agitar durante 2 horas, la mezcla se diluyó con HCl 1N, se extrajo tres veces con acetato de etilo y se secaron las capas orgánicas sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron a vacío. El residuo se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo:hexano 1:1, proporcionando 0,43 g de 5-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona como un sólido incoloro.
5-(4-Hidroxi-bencenosulfonil)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona
Se agitó bajo una presión de 3,45 x 10^{5} Pa de hidrógeno durante 1,5 horas una mezcla de 5-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona (1,0 g, 2,7 mmol), acetato de etilo-metanol (1:1, 100 ml) y Pd al 10% sobre carbón (0,22 g). La filtración a través de un lecho corto de Celite y la concentración del filtrado a vacío proporcionaron 0,80 g de 5-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona como un sólido
incoloro.
5-[4-(2,5-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona
(Procedimiento general para la alquilación de 5-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona).
Se agitó a 50ºC durante 18 horas una mezcla de 5-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona (0,10 g, 0,35 mmol), el haluro de alquilo apropiado (0,72 mmol), carbonato potásico (0,10 g, 0,72 mmol) y DMF (0,6 ml). La mezcla se diluyó con agua, se extrajo tres veces en acetato de etilo y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. La purificación por cromatografía radial (acetato de etilo-hexano 1:1, placa de gel de sílice de 2 mm) proporcionó la lactona intermedia como un sólido o aceite incoloro.
Siguiendo el procedimiento general para la alquilación de 5-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona usando bromuro de 3,5-difluorobencilo como bromuro de alquilo, se proporcionaron 61 mg de 5-[4-(2,5-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona como un sólido incoloro.
Hidroxiamida del ácido 1-[4-(2,5-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico
(Procedimiento general para la formación de ácidos 5-hidroxi pipecolato hidroxámicos).
Se disolvió la lactona en 0,8 ml de hidroxilamina 0,8M en metanol (preparada por la adición de 1 equivalente de clorhidrato de hidroxilamina a 1 equivalente de metóxido sódico en metanol) y la suspensión resultante se agitó a 60ºC durante 20 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con HCl 1M, se extrajo tres veces en acetato de etilo y las capas orgánicas reunidas se lavaron 3x con NaHCO_{3} acuoso saturado al 50%, 1x con tampón fosfato pH 7,0 (1M), se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. La trituración del residuo en cloruro de metileno-hexano proporcionó el ácido hidroxámico como un sólido incoloro.
La lactona de la etapa anterior se convirtió en el ácido hidroxámico siguiendo el procedimiento general citado antes, proporcionando 0,021 g de hidroxiamida del ácido 1-[4-(2,5-difluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico como un solido incoloro.
Ejemplo 2 Hidroxiamida del ácido (2R,5R)-1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxi-5-metilpiperidina-2-carboxílico Éster 2-metílico, éster 1-terc-butílico del ácido 5-hidroxi-5-metil-piperidina-1,2-dicarboxílico
Se secó cloruro de cerio (0,21 g, 0,86 mmol) a vacío a 90ºC durante 1 hora y a continuación a 140ºC durante 1,5 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadieron 2,8 ml de THF y la suspensión se agitó durante 1 hora. Se añadió éster 2-metílico, éster 1-terc-butílico del ácido 5-oxo-piperidina-1,2-dicarboxílico (0,10, 0,39 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. Se añadió bromuro de metilmagnesio (0,14 ml de una solución 3M en éter), gota a gota a -50ºC y la mezcla se calentó inmediatamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se añadió bromuro de metilmagnesio adicional siguiendo el procedimiento anterior hasta que se completó la reacción, como se determinó por RMN de ^{1}H de una alícuota tratada como se describe más adelante. La mezcla se diluyó con NH_{4}Cl acuoso saturado, se extrajo tres veces con acetato de etilo y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron, proporcionando aproximadamente 0,08 g del éster 2-metílico, éster 1-terc-butílico del ácido 5-hidroxi-5-metil-piperidina-1,2-dicarboxílico bruto como un aceite incoloro.
Éster metílico del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxi-5-metil-piperidina-2-carboxílico
A una mezcla del éster 2-metílico, éster 1-terc-butílico del ácido 5-hidroxi-5-metil-piperidina-1,2-dicarboxílico (0,08 g) y 5 ml de metanol se añadieron 10 gotas de HCl acuoso 12M. Después de agitar durante 1 hora, la mezcla se concentró a vacío y el residuo se disolvió en 1 ml de DMF. Después de enfriar hasta 0ºC, la mezcla se trató con trietilamina (0,11 ml, 0,80 mmol) y cloruro de 4-benciloxi-bencenosulfonilo (0,11 g, 0,40 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó 2x con HCl 1M, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía radial (hexano-acetato de etilo 2:1, placa de gel de sílice de 2 mm) proporcionando 0,047 g de éster metílico del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxi-5-metil-piperidina-2-carboxílico como un sólido incoloro.
5-(4-Benciloxi-bencenosulfonil)-1-metil-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona
Se calentó hasta 90ºC durante 2 horas una mezcla del éster metílico del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxi-5-metil-piperidina-2-carboxílico (0,047 g, 0,11 mmol), ácido p-toluenosulfónico (0,010 g, 0,05 mmol) y tolueno (2,0 ml). Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró a vacío, proporcionando 0,035 g de 5-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-1-metil-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona como un aceite incoloro.
Hidroxiamida del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxi-5-metilpiperidina-2-carboxílico
Se disolvió 5-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-1-metil-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona (0,035 g, 0,09 mmol) en 0,80 ml de una solución 0,81M de hidroxilamina en metanol (preparada tratando 7,25 ml de una solución 0,81M de metóxido sódico en metanol con 0,52 g de clorhidrato de hidroxilamina). La mezcla resultante se agitó a 60ºC durante 10 minutos. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con HCl 1M, se extrajo dos veces con acetato de etilo y las capas orgánicas reunidas se lavaron dos veces con NaHCO_{3} acuoso saturado al 50%, una vez con tampón fosfato 1M, pH 7,0, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. La trituración del residuo con CH_{2}Cl_{2}-hexano proporcionó 0,027 g de hidroxiamida del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxi-metilpiperidina-2-carboxílico como un sólido incoloro.
Ejemplo 3 Hidroxiamida del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-metoxi-piperidina-2-carboxílico Ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico
A una mezcla de 5-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.2]octan-3-ona (0,10 g, 0,26 mmol) y 2 ml de THF se añadieron 0,2 ml de HCl acuoso 1M. Después de agitar durante 10 minutos, se añadieron 0,15 ml de HCl acuoso 12M. Después de agitar durante 30 minutos, la TLC no indicó reacción detectable. La mezcla se trató con 2 ml de LiOH acuoso saturado y 2 ml de metanol. Después de agitar durante 20 minutos a temperatura ambiente, la mezcla se acidificó con HCl 1M, se extrajo 3x en acetato de etilo y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron a vacío, proporcionando ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico (0,10 g) como un jarabe incoloro.
Ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-metoxi-piperidina-2-carboxílico
Se trató una mezcla de ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico (0,10 g, 0,26 mmol) y THF-N-metilpirrolidin-2-ona 1:1 (1 ml) con NaH (0,031 g, 0,78 mmol, dispersión al 60% en aceite mineral). Después de agitar durante 10 minutos, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante 20 minutos y se trató con yodometano (0,016 ml, 0,26 mmol). Después de agitar durante 3 horas, la mezcla se trató con 0,010 g adicionales de NaH y 0,015 ml de yodometano. La mezcla resultante se agitó durante 24 horas, se acidificó con HCl 1M, se extrajo 3x con acetato de etilo y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron a vacío. La purificación del residuo por cromatografía radial (acetato de etilo-hexano 1:1 a 2:1, conteniendo ácido acético al 1%, placa de gel de sílice de 2 mm) proporcionó 0,077 g (75%) del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-metoxi-piperidina-2-carboxílico como un jarabe incoloro.
Aliloxiamida del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-metoxi-piperidina-2-carboxílico
Se trató con EDCI (0,056 g, 0,29 mmol) una solución de ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-metoxi-piperidina-2-carboxílico (0,077 g, 0,19 mmol), HOBT (0,044 g, 0,29 mmol), clorhidrato de O-alilhidroxilamina (0,043, 0,29 mmol), diisopropiletilamina (0,066 ml, 0,38 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1M, NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró a vacío proporcionando la aliloxiamida del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-metoxi-piperidina-2-carboxílico (0,090 g, 100%) como un jarabe incoloro.
Hidroxiamida del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-metoxi-piperidina-2-carboxílico
Se añadió tetrakistrifenilfosfina paladio a una solución de la aliloxiamida del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-metoxi-piperidina-2-carboxílico (0,090 g, 0,20 mmol), formiato de trietilamonio (0,28 ml de una solución 3M en agua, 0,83 mmol) y acetonitrilo (1,1 ml). Después de agitar durante 15 minutos a 80ºC, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío. El residuo se diluyó con éter y se extrajo dos veces en NaOH 1M. Las capas acuosas reunidas se lavaron dos veces con éter, se acidificaron con HCl 1M y se extrajeron 3 veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron. La purificación del residuo por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo proporcionaron 0,025 g de hidroxiamida del ácido 1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-metoxi-piperidina-2-carboxílico como un sólido amarillo después de la trituración en CH_{2}Cl_{2}-hexano.
Ejemplo 4 Hidroxiamida del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico Éster terc-butílico del ácido [4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]acético
A una mezcla de la sal clorhidrato del éster terc-butílico de glicina (5,9 g, 18 mmol) y DMF (20 ml) a 0ºC se añadió trietilamina (6,5 ml, 45 mmol) y cloruro de 4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilo. Después de agitar 1 hora, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó una hora más. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1M, NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró a vacío. La trituración del residuo con éter-hexano proporcionó 10,8 g de éster terc-butílico del ácido [4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]acético como cristales incoloros.
Éster terc-butílico del ácido 2-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-oxo-heptanoico
Se añadieron trifenilfosfina (1,0 g, 3,8 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (0,60 ml, 3,8 mmol) a una mezcla de acetilpropanol (0,39 ml, 3,8 mmol), éster terc-butílico del ácido [4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]acético (1,0 g, 2,53 mmol) y tetrahidrofurano (8 ml). Después de agitar durante 6 horas a temperatura ambiente, la mezcla se trató con acetilpropanol (0,15 ml), trifenil fosfina (0,30 g) y azodicarboxilato de dietilo (0,20 ml) adicionales. Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se concentró a vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo 4:1 a 2:1, dando 0,70 g de éster terc-butílico del ácido 2-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-oxo-heptanoico como un sólido incoloro.
Éster terc-butílico del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico
Se añadió terc-butóxido de potasio (0,7 ml de una solución 1M en THF, 0,70 mmol) a una solución del éster terc-butílico del ácido 2-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-oxo-heptanoico (0,70 g, 1,5 mmol) en 6 ml de THF. Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua, se acidificó con HCl 1M y se extrajo 3x en acetato de etilo. Las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron a vacío. La filtración del residuo a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano 1:1 proporcionó éster terc-butílico del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico como una mezcla de diastereoisómeros. La separación de los diastereoisómeros por cromatografía radial (acetona-CH_{2}Cl_{2} 1-4%, placa de 4 mm) proporcionó 0,12 g de cada uno de los diastereoisómeros como un aceite incoloro.
Ácido (+/-)(2R,3R) o (+/-)(2R,3S)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico
Se agitó durante 15 minutos a 2 horas a temperatura ambiente una solución del éster terc-butílico del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico en 2 ml de ácido trifluoroacético-CH_{2}Cl_{2} 1:1. La concentración a vacío proporcionó el ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico como un jarabe incoloro.
Aliloxiamida del ácido (+/-)(2R,3R) o (+/-)(2R,3S)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico
Se trató con EDCI (0,075 g, 0,39 mmol) una solución del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico (0,11 g, 0,26 mmol), HOBT (0,060 g, 0,39 mmol), clorhidrato de O-alilhidroxilamina (0,057 g, 0,39 mmol), diisopropiletilamina (0,091 ml, 0,52 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (2,7 ml). Después de agitar durante 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con HCl 1M, NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y concentró a vacío. La purificación del residuo por cromatografía radial (acetato de etilo-hexano 1:1, placa de 2 mm) se obtuvo la aliloxiamida del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico como un jarabe incoloro.
Hidroxiamida del ácido (+/-)(2R,3R) o (+/-)(2R,3S)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico
Se añadió tetrakistrifenilfosfina paladio (0,033 g, 0,029 mmol) a una solución de la aliloxiamida del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico (0,14 g, 0,29 mmol), formiato de trietilamonio (0,35 ml de una solución 3M en agua, 1,0 mmol) y acetonitrilo (1,5 ml). Después de agitar durante 30 minutos a 90-100ºC, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se concentró a vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano 1:1 a 1:0, proporcionando 0,030 g de la hidroxiamida del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico como un sólido incoloro después de triturar en CH_{2}Cl_{2}-hexano.
Ejemplo 5 Hidroxiamida del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-etil-piperidina-2-carboxílico Éster terc-butílico del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-etil-piperidina-2-carboxílico
Se añadió n-butil-litio a una solución de diisopropilamina (0,35 ml, 2,5 mmol) en 10 ml de THF a -78ºC. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos. Después de enfriar hasta -78ºC, se añadió, gota a gota, una solución del éster terc-butílico del ácido 2-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonilamino]-6-oxo-octanoico (1,0 g, 2,1 mmol) en 2,5 ml de THF. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente durante 3 horas. Después de acidificar con HCl 1M, la mezcla se extrajo 2x en acetato de etilo, y las capas orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y concentraron a vacío. La purificación del residuo por cromatografía radial (acetona-CH_{2}Cl_{2} al 1%, placa de 2 mm) proporcionó aproximadamente 0,37 g del diastereoisómero (2R,3S) y 0,09 g del diastereoisómero (2R,3R) del éster terc-butílico del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-etil-piperidina-2-carboxílico como jarabes incoloros.
Hidroxiamida del ácido (+/-)(2R,3S) o (+/-)(2R,3R) 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-etil-piperidina-2-carboxílico
Usando los procedimientos del Ejemplo 4, se convirtió el éster terc-butílico del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-etil-piperidina-2-carboxílico en la hidroxiamida del ácido 1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-etil-piperidina-2-carboxílico.
Ejemplo 6 Hidroxiamida del ácido (2R,4R) o (2R,4S)-1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico Sal HCl del ácido 4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico
Se disuelve en metanol (1 l) y se diluye con hidróxido de paladio (20% sobre carbón, 10,5 g) 2-(1-fenil-etil)-6-oxa-aza-biciclo[3.2.1]octan-7-ona (preparada como se describe en Gillard, J. et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 2226-2231) (83,5 g). La reacción se agita bajo 3,45 x 10^{5} Pa de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla se filtra a través de celite y se eliminan los volátiles a vacío. El producto bruto se diluye con HCl 6N y se lleva a reflujo durante 18 horas. Después de eliminar el disolvente, se obtiene la sal HCl del ácido 4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico como un sólido blanco (67 g).
2-(4-Benciloxi-bencenosulfonil)-6-oxa-2-aza-biciclo[3.2.1]octan-7-ona
Se añaden trietilamina (35,5 ml) y DMF (100 ml) a la sal HCl del ácido 4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico (11,52 g). La mezcla se enfría hasta 0ºC y se añade cloruro de sulfonilo (35,9 g) en cinco porciones. La reacción se agita durante 4 horas a 0ºC y luego se diluye con agua y acetato de etilo. La capa acuosa se lava con acetato de etilo y las capas orgánicas reunidas se secan con sulfato de magnesio y se concentran. El sólido resultante se purifica por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 2-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-6-oxa-2-aza-biciclo[3.2.1]octan-7-ona (14,8 g).
2-(4-Hidroxi-bencenosulfonil)-6-oxa-2-aza-biciclo[3.2.1]octan-7-ona
Se disuelve 2-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-6-oxa-2-aza-biciclo[3.2.1]octan-7-ona en metanol (50 ml) y se trata con Pd al 5%/C (0,730 g) y se somete a una atmósfera de hidrógeno (3,45 x 10^{5} Pa) agitando durante 1 hora. La reacción se diluye con acetato de etilo:benceno 1:1 y se filtra a través de Celite. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando 2-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-6-oxa-2-aza-biciclo[3.2.1]octan-7-ona (3,25 g).
1-(4-Ariloxi-bencenosulfonil)-6-oxa-2-aza-biciclo[3.2.1]octan-7-ona
(Procedimiento A: Procedimiento general para la formación de 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-6-oxa-2-aza-biciclo[3.2.1]octan-7-onas).
A una solución en dimetilformamida (0,6 ml) de 2-(4-hidroxi-bencenosulfonil)-6-oxa-2-aza-biciclo[3.2.1]octan-7-ona (101,1 mg) y carbonato de cesio (331,3 mg) se añade el haluro de alquilo (2,5 eq.). La reacción se calienta hasta 50ºC con agitación durante 12-24 horas. La muestra se enfría, se diluye con agua y acetato de etilo y se extrae dos veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato sódico y se concentran. El producto se precipita en éter dietílico proporcionando la (ariloxi-bencenosulfonil)-6-oxa-2-aza-biciclo[3.2.1]octan-7-
ona.
Hidroxiamida del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico
(Procedimiento general para la formación de hidroxiamidas del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico).
Se diluye con hidroxil amina en metanol (preparada mediante la adición de sodio metálico a una solución del clorhidrato de la hidroxil amina en metanol) la 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-6-oxa-2-aza-biciclo[3.2.1]octan-7-ona. La muestra se calienta hasta 60ºC durante 1 hora y luego se enfría, se extrae en HCl 1N en acetato de etilo y se lava con bicarbonato sódico saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra. La hidroxiamida del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico producto se obtiene después de cromatografía sobre gel de sílice.
Ejemplo 7 Hidroxiamidas del ácido (2R,4R) o (2R,4S)-1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico Aliloxiamidas del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico
(Procedimiento D: Procedimiento general para la preparación de aliloxiamidas del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico).
Se disuelve alilhidroxilamina (8,2 mmol) en benceno (5 ml) y se enfría hasta 0ºC. Se añade trimetilaluminio (8,2 mmol), gota a gota. La reacción se agita a 23ºC durante 0,75 horas y se añade rápidamente la ariloxi-bencenosulfonil-6-oxa-2-aza-biciclo[3.2.1]octan-7-ona (4,1 ml) en benceno (5 ml). La mezcla se calienta hasta reflujo durante 20 minutos, se enfría hasta 23ºC y se diluye con acetato de etilo. Se añade HCl 1N y la capa acuosa se lava con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre sulfato sódico y se concentran proporcionando la aliloxiamida del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico.
Aliloxiamida del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-oxo-piperidina-2-carboxílico
(Procedimiento general para la preparación de aliloxiamidas del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-oxo-piperidina-2-carboxílico).
Se agita a 23ºC durante 18 horas la aliloxiamida del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico (4,08 mmol), clorocromato de piridinio (8,12 mmol) y diclorometano (30 ml). La reacción se diluye con acetato de etilo y se filtra a través de gel de sílice. El disolvente se elimina a presión reducida y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando la aliloxiamida del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-oxo-piperidina-2-carboxílico.
Aliloxiamidas del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico
(Procedimiento general para la preparación de aliloxiamidas del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico).
Se enfría hasta 0ºC en tetrahidrofurano (10 ml) la aliloxiamida del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-oxo-piperidina-2-carboxílico (1,15 mmol). Se añade borohidruro de litio (1,8 mmol) a 0ºC y se agita la reacción a 0ºC durante 15 minutos. La reacción se diluye con acetato de etilo y agua. La capa acuosa se lava con acetato de etilo, las capas orgánicas se reúnen, se secan sobre sulfato sódico y se concentran proporcionando una mezcla de alcoholes que se diluyen con benceno y se tratan con ácido p-toluenosulfónico catalítico. La mezcla se calienta hasta 85ºC durante 2 horas, se deja enfriar hasta 23ºC y se diluye con acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado. La capa acuosa se lava con acetato de etilo, se seca sobre sulfato sódico y se concentra. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó la aliloxiamida del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico.
Hidroxiamidas del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico
(Procedimiento general para la preparación de hidroxiamidas del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico).
Se diluye la aliloxiamida del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico (1,1 mmol) con acetonitrilo y se añade tetrakistrifenilfosfina paladio (0,11 mmol) y formiato de trietilamonio (en exceso). La mezcla se calienta durante 1 hora hasta 80ºC y luego se enfría hasta 23ºC, se diluye con acetato de etilo y HCl 1N. La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra. La cromatografía sobre gel de sílice proporcionó la hidroxiamida del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico.
Ejemplo 8 Hidroxiamida del ácido (2R,4R) o (2R,4S)-1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-4-(alquil o aril)-piperidina-2-carboxílico Aliloxiamidas del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-4-(alquil o aril)-piperidina-2-carboxílico
(Procedimiento E: Procedimiento general para la preparación de aliloxiamidas del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-4-(alquil o aril)-piperidina-2-carboxílico).
Se diluye la aliloxiamida del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-oxo-piperidina-2-carboxílico (1,16 mmol) con tetrahidrofurano (10 ml) y se enfría hasta 0ºC. Se añade el reactivo de Grignard apropiado (2,5 eq.) y la reacción se deja calentar hasta temperatura ambiente. La mezcla se diluye con acetato de etilo y HCl 1N, se lava con acetato de etilo y se reúnen las capas orgánicas, se secan sobre sulfato sódico y se concentran. Los diastereoisómeros se separan por cromatografía sobre gel de sílice proporcionando la aliloxiamida del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-4-(alquil o aril)-piperidina-2-carboxílico que se convierte en el ácido hidroxámico usando los mismos procedimientos que se usaron en el Procedimiento D.
Hidroxiamida del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-4-(alquil o aril)-piperidina-2-carboxílico
Usando procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 8, se convirtió la aliloxiamida del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-4-(alquil o aril)-piperidina-2-carboxílico en la hidroxiamida del ácido 1-(4-ariloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-4-(alquil o aril)-piperidina-2-carboxílico.
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TABLA 1
Los compuestos de la Tabla 1 se prepararon conforme a los procedimientos del Ejemplo 6, sustituyendo el haluro de bencilo apropiado.
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TABLA 2
Los compuestos de la Tabla 2 se prepararon conforme a los procedimientos del Ejemplo 8, sustituyendo los reactivos de Grignard y haluros de bencilo apropiados.
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TABLA 4
Los compuestos de la Tabla 4 se prepararon conforme a los procedimientos del Ejemplo 1 y 2, sustituyendo el haluro de bencilo apropiado.
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Preparación 1
Sal sódica del 4-benciloxi-bencenosulfonato
(Procedimiento F)
Se diluye sal sódica de 4-hidroxibencenosulfonato (100,69 g) con agua (225 ml) y se calienta hasta 50ºC. Se añade NaOH (17,74 g) y cuando se ha disuelto totalmente, se añade bromuro de bencilo (51,1 ml en 180 ml de etanol) durante 20 minutos. La reacción se calienta hasta reflujo durante 18 horas y luego se enfría hasta 0ºC y se filtra. El precipitado resultante se lava con agua fría, luego con éter dietílico y se seca a vacío proporcionando la sal sódica del 4-benciloxi-bencenosulfonato (107,39 g).
Cloruro de 4-benciloxi-bencenosulfonilo
Se añade cloruro de tionilo (170 ml) a un matraz que contiene sal sódica del 4-benciloxi-bencenosulfonato (42,07 g). Esta solución se trata con dimetilformamida (0,5 ml) y se calienta hasta 70ºC durante 4 horas. La reacción se deja hasta que se enfría y se concentra a presión reducida, seguidamente se diluye con acetato de etilo y se lava con agua (3 veces), seguido por tres lavados con bicarbonato sódico saturado y salmuera. La capa orgánica se seca sobre sulfato sódico y se concentra proporcionando el cloruro de 4-benciloxi-bencenosulfonilo como un sólido blanco (39,18 g).

Claims (21)

1. Un compuesto de fórmula
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en la que R^{1}-R^{8} se seleccionan del grupo constituido por hidroxi, hidrógeno, halógeno, -CN, alquilo C_{1}-C_{6}, alquenilo C_{2}-C_{6}, (aril C_{6}-C_{10})(alquenilo C_{2}-C_{6}), (heteroaril C_{6}-C_{10})(alquenilo C_{2}-C_{6}), alquinilo C_{2}-C_{6}, (aril C_{6}-C_{10})(alquinilo C_{2}-C_{6}), (heteroaril C_{2}-C_{9})(alquinilo C_{2}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})amino, (alquil C_{1}-C_{6})tio, alcoxi C_{1}-C_{6}, perfluoro(alquilo C_{1}-C_{6}), arilo C_{6}-C_{10}, heteroarilo C_{2}-C_{9}, (aril C_{6}-C_{10})amino, (aril C_{6}-C_{10})tio, ariloxi C_{6}-C_{10}, (heteroaril C_{2}-C_{9})amino, (heteroaril C_{2}-C_{9})tio, heteroariloxi C_{2}-C_{9}, cicloalquilo C_{3}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})hidroximetileno, piperidilo, (alquil C_{1}-C_{6})piperidilo, (acil C_{1}-C_{6})amino, (acil C_{1}-C_{6})tio, aciloxi C_{1}-C_{6}, (alcoxi C_{1}-C_{6})-(C=O)-, -CO_{2}H, (alquil C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)- y [(alquil C_{1}-C_{6})_{2}]-N-(C=O)-;
En el que dicho grupo alquilo C_{1}-C_{6} está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de (alquil C_{1}-C_{6})tio, alcoxi C_{1}-C_{6}, trifluorometilo, -CN, halógeno, (arilo C_{6}-C_{10}), heteroarilo C_{2}-C_{9}, (aril C_{6}-C_{10})amino, (aril C_{6}-C_{10})tio, ariloxi C_{6}-C_{10}, (heteroaril C_{2}-C_{9})amino, (heteroaril C_{2}-C_{9})tio, heteroariloxi C_{2}-C_{9}, (aril C_{6}-C_{10})(arilo C_{6}-C_{10}), cicloalquilo C_{3}-C_{6}, hidroxi, piperazinilo, (aril C_{6}-C_{10})alcoxiC_{1}-C_{6}, (heteroaril C_{2}-C_{9})alcoxiC_{1}-C_{6}, (acil C_{1}-C_{6})amino, (acil C_{1}-C_{6})tio, aciloxi C_{1}-C_{6}, (alquil C_{1}-C_{6})sulfinilo, (aril C_{6}-C_{10})sulfinilo, (alquil C_{1}-C_{6})sulfonilo, (aril C_{6}-C_{10})sulfonilo, amino (alquil C_{1}-C_{6})amino o (alquil C_{1}-C_{6})_{2}amino;
o R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} pueden tomarse juntos formando un carbonilo;
o R^{1} y R^{2}, o R^{3} y R^{4}, o R^{5} y R^{6} o R^{7} y R^{8} pueden tomarse juntos formando un anillo cicloalquilo C_{3}-C_{6}, oxaciclohexilo, tiociclohexilo, indanilo o tetralinilo o un grupo de fórmula
33
Ar es (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10}), (aril C_{6}-C_{10})(alcoxi C_{1}-C_{6})(heteroarilo C_{2}-C_{9}), (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(arilo C_{6}-C_{10}), (heteroaril C_{2}-C_{9})(alcoxi C_{1}-C_{6})(heteroarilo C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, independientemente seleccionados de halógeno, -CN, alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, hidroxi, hidroxi(alquilo C_{1}-C_{6}), alcoxi C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor, (alcoxi C_{1}-C_{6})(alquilo C_{1}-C_{6}), HO-(C=O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-, HO-(C=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})-O-(C=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-, (alquil C_{1}-C_{6})-(C=O)-O-(alquilo C_{1}-C_{6}), H(C=O)-, H(C=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})-(O=C)-, (alquil C_{1}-C_{6})-(O=C)-(alquilo C_{1}-C_{6}), NO_{2}, amino, (alquil C_{1}-C_{6})amino, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}amino, amino(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})amino(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})_{2}amino(alquilo C_{1}-C_{6}), H_{2}N-(C=O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-NH-(C=O)-, (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N-(C=O)-, H_{2}N(C=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})-HN(C=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})_{2}-N(C=O)-(alquilo C_{1}-C_{6}), H(C=O)-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})(C=O)-NH-, (alquil C_{1}-C_{6})-(C=O)-[NH](alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})(C=O)[N(alquil C_{1}-C_{6})](alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})-S-, (alquil C_{1}-C_{6})-(S=O)-, (alquil C_{1}-C_{6})-SO_{2}-, (alquil C_{1}-C_{6})-SO_{2}-NH-, H_{2}N-SO_{2}-, H_{2}N-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})HN-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquil C_{1}-C_{6})_{2}N-SO_{2}-(alquilo C_{1}-C_{6}), CF_{3}SO_{3}-, (alquil C_{1}-C_{6})-SO_{3}-, fenilo, fenil(alquilo C_{1}-C_{6}), cicloalquilo C_{3}-C_{10}, (heterociclo C_{2}-C_{9})alquilo y heteroarilo C_{2}-C_{9};
con la condición de que al menos uno de R^{1}-R^{8} es hidroxi;
con la condición adicional de que los compuestos de fórmula I no pueden ser hidroxiamida del ácido (2R,4S)-1-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-1-[4-(2-cloro-tiazol-5-ilmetoxi)bencenosulfonil]-3-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-1-[4-(tiazol-5-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-1-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-1-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencenosulfonil]-3-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-1-{4-[2-(4-fluorofenil)-etoxi]-bencenosulfonil}-3-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-1-[4-(2-piridin-4-il-etoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-1-[4-(benzotiazol-2-ilmetoxi]-bencenosulfonil-3-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-1-[4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-1-[4-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-1-[4-(2-cloro-tiazol-5-ilmetoxi)bencenosulfonil]-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-3-metil-1-[4-(tiazol-5-ilmetoxi)]-bencenosulfonil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-3-metil-1-[4-(piridin-4-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido
(2R,3S)-1-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencenosulfonil-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-1-{4-[2-(4-fluorofenil)-etoxi]-bencenosulfonil}-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-3-metil-1-[4-(2-piridin-4-il-etoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-1-[4-(benzotiazol-2-ilmetoxi)-bencenosulfonil-3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-3-metil-1-[4-(5-trifluorometil-benzotiazol-2-ilmetoxi)bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-3-hidroxi-3-metil-1-[4-(1H-tetrazol-5-ilmetoxi)-bencenosulfonil]-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,4S)-1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-4-butilaminometil-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,4S)-4-butilaminometil-1-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,4R)-1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,4R)-1-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencenosulfonil]-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,5S)-1-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,5S)-1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,5R)-1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,5R)-1-[4-(4-fluorobenciloxi)bencenosulfonil]-5-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,3S)-1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-3-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; hidroxiamida del ácido (2R,4S)-1-(4-benciloxi-bencenosulfonil)-4-hidroxi-piperidina-2-carboxílico; y hidroxiamida del ácido (2R,4S)-1-[4-(4-fluorobenciloxi)-bencenosulfonil]-hidroxi-piperidina-2-carboxílico;
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que al menos uno de R^{1}-R^{6} es hidroxi y cada uno del resto de R^{1}-R^{8} es hidrógeno.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que al menos uno de R^{1}-R^{6} es hidroxi y al menos uno del resto de R^{1}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que al menos uno de R^{1}-R^{6} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es hidrógeno.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que al menos uno de R^{1}-R^{6} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidroxi.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{1} es hidroxi y R^{2} es metilo y cada uno de R^{7}-R^{8} es hidrógeno.
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{2} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es hidrógeno.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{3} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es hidrógeno.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{4} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es hidrógeno.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{5} es hidroxi y cada uno de R^{7}-R^{8} es hidrógeno.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es (aril C_{6}-C_{10})(metoxi)(arilo C_{6}-C_{10}), (aril C_{6}-C_{10})(meto-
xi)(heteroarilo C_{2}-C_{9}), (heteroaril C_{2}-C_{9})(metoxi)(arilo C_{6}-C_{10}) o (heteroaril C_{2}-C_{9})(metoxi)(heteroarilo C_{2}-C_{9}), opcionalmente sustituidos con uno o más, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferiblemente de uno a tres sustituyentes sobre el anillo terminal, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente entre halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o perfluoro(alquilo C_{1}-C_{3}).
13. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es (aril C_{6}-C_{10})metoxifenilo, piridilmetoxifenilo, tienilmetoxifenilo, pirazinilmetoxifenilo, pirimidilmetoxifenilo, piridazinilmetoxifenilo, tiazolilmetoxifenilo u oxazolilmetoxifenilo opcionalmente sustituidos.
14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es (aril C_{6}-C_{10})metoxi(arilo C_{6}), opcionalmente sustituido con uno o más, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferiblemente de uno a tres sustituyentes sobre el anillo terminal, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o perfluoro(alquilo C_{1}-C_{3}).
15. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que Ar es (aril C_{6}-C_{10})metoxi(arilo C_{6}), opcionalmente sustituido con uno o más, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferiblemente de uno a tres sustituyentes sobre el anillo terminal, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o perfluoro(alquilo C_{1}-C_{3}).
16. Un compuesto según la reivindicación 3, en el que Ar es (aril C_{6}-C_{10})metoxi(arilo C_{6}), opcionalmente sustituido con uno o más, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferiblemente de uno a tres sustituyentes sobre el anillo terminal, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o perfluoro(alquilo C_{1}-C_{3}).
17. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es (heteroaril C_{2}-C_{9})metoxi(arilo C_{6}), opcionalmente sustituido con uno o más, preferiblemente uno a tres sustituyentes por anillo, lo más preferiblemente de uno a tres sustituyentes sobre el anillo terminal, seleccionándose dichos sustituyentes independientemente de halógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o perfluoro(alquilo C_{1}-C_{3}).
18. Una composición farmacéutica para el tratamiento de una afección que se puede tratar mediante la inhibición de una metaloproteinasa de matriz o reprolisina de mamífero en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, eficaz en dicho tratamiento y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. Una composición farmacéutica para el tratamiento de artritis, enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el trasplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgico, cáncer, ulceración de tejidos, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, osteoporosis, falta de firmeza en implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, aneurisma aórtico, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, cicatrización anómala de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, fisuras corneales, escleritis, SIDA, septicemia y choque séptico en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz en dichos tratamientos o inhibición, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
20. Un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 para uso en medicina.
21. El uso de un compuesto o sal de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis (incluyendo osteoartritis y artritis reumatoide), enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de dificultad respiratoria aguda, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en el trasplante de un órgano, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgico, cáncer (tal como cáncer por tumores sólidos, incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata y procesos malignos hematopoyéticos incluyendo leucemias y linfomas), ulceración de tejidos, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermólisis ampollosa, osteoporosis, falta de firmeza en implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de la placa aterosclerótica), aneurisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, isquemia cerebral, traumatismo craneal, lesión de la médula espinal, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunes, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o cognitiva, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesión corneal, degeneración macular, cicatrización anómala de heridas, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento tumoral, metástasis tumoral, fisuras corneales, escleritis, SIDA, septicemia o choque séptico.
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