KR100390118B1 - 비사이클릭 하이드록삼산 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 및 이를 함유하는 약학적 조성물 및 이의 의약적 용도에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
Z 및 Q는 명세서에서 정의된 바와 같다.

Description

비사이클릭 하이드록삼산 유도체{BICYCLIC HYDROXAMIC ACID DERIVATIVES}
본 발명의 화합물은 아연 메탈로엔도펩티다제, 특히 매트릭스 메탈로프로테나제(또한 MMP 또는 매트릭신으로도 명명된다) 및 메트징크신의 레프로리신(또한 아다밀신으로도 공지되어 있다) 하위부류에 속하는 물질의 억제제이다(라울링스(Rawlings) 등의 문헌[Methods in Enzymology,248, 183-228 (1995)] 및 스토커(Stocker) 등의 문헌[Protein Science,4, 823-840 (1995)]). 효소의 MMP 하위부류는 통상적으로 17개의 종류(MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-20)를 포함한다. MMP는 세포외 매트릭스 단백질의 교체(turn-over)를 조절하는 역할로 잘 알려져 있고, 생식, 발생 및 분화와 같은 통상적인 생리학적 과정에서 중요한 역할을 하는 것으로 공지되어 있다. 또한, 비정상적인 결합 조직의 교체가 일어나는 많은 병리학적 증상에서 MMP가 발현된다. 예를 들면, 유형 II 콜라겐(연골 조직에서 주요한 콜라겐이다)의 분해에 잠재적인 활성을 갖는 MMP-13 효소가 골관절염성 연골 조직에서 과도하게 발현되는 것으로 입증되었다(미첼(Mitchell) 등의 문헌[J. Clin. Invest., 97, 761 (1996)]). 다른 MMP들(MMP-2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12)이 골관절염성 연골 조직에서 또한 과도하게 발현되고, 이 MMP들의 일부 또는 전부를 억제하면, 골관절염 또는 류마티스 관절염과 같은 관절 질병에서 전형적인 연골 조직의 빠른 손실을 늦추거나 또는 방지할 것으로 예상된다.
포유동물의 레프로리신은 ADAM(A Disintegrin And Metalloproteinase)(울프베르그(Wolfberg) 등의 문헌[J. Cell Biol., 131, 275-278 (1995)])으로 공지되어 있고, 메탈로프로테나제-유사 도메인 뿐만 아니라 디스인테그린 도메인도 함유한다. 지금까지 23개의 상이한 ADAM이 확인되었다.
또한 종양괴사 인자-알파 전환 효소(TACE; Tumor Necrosis factor-alpha Converting Enzyme)로 공지된 ADAM-17이 가장 잘 알려진 ADAM이다. ADAM-17(TACE)은 세포에 결합된 종양괴사 인자-알파(TNF-α, 또한 카켁틴으로 공지되어 있다)의 절단을 담당한다. TNF-α는 많은 감염성 및 자가면역 질병에 관련되는 것으로 알려졌다(프리어스(W. Friers) 등의 문헌[FEBS Letters, 285, 199(1991)]). 또한, TNF-α가 패혈증 및 패혈성 쇼크에서 보이는 염증 반응의 제 1 매개자임이 제시되었다(스푸너(Spooner) 등의 문헌[Clinical Immunology and Immunopathology,62 S11 (1992)]). 2가지 형태의 TNF-α, 즉 상대적인 분자량이 26,000(26kD)인 유형 II 막단백질 및 특정한 단백질 절단에 의해 세포 결합된 단백질로부터 생성된 가용성인 17kD 형태가 있다. TNF-α의 가용성 17kD 형태는 세포에서 방출되고 TNF-α의 해로운 효과와 관련된다. 또한, TNF-α의 이 형태는 합성 부위로부터 떨어져 있는 부위에서 작용할 수 있다. 그러므로, TACE의 억제제는 가용성 TNF-α의 형성을 억제하고 가용성 인자의 해로운 효과를 억제한다.
본 발명에서 선택된 화합물은 연골 조직 아그레칸의 분해에서 중요한 효소인 아그레카나제의 효능있는 억제제이다. 아그레카나제는 또한 ADAM인 것으로 알려져 있다. 연골 조직 매트릭스로부터 아그레칸의 손실은 골관절염 및 류마티스 관절염과 같은 관절 질병의 진행에서 중요한 인자이고 아그레카나제의 억제가 이 질병에서 연골 조직이 손실되는 것을 늦추거나 또는 방지하는 것으로 예상된다.
병리학적 증상에서 발현을 보이는 다른 ADAM로는 ADAM TS-1(쿠노(Kuno) 등의 문헌[J. Biol. Chem., 272, 556-562 (1997)]) 및 ADAM 10, 12 및 15(우(Wu) 등의 문헌[Biochem. Biophys. Res. Comm., 235, 437-442 (1997)])가 포함된다. 발현에 대해 공지된 바에 의하면, ADAM의 생리학적 기질 및 질병의 연관성이 이 부류의 효소들의 억제 역할의 중요성을 증가시키는 것으로 인식될 것이다.
MMP 및/또는 ADAM의 억제가 치료상 이점을 제공할 수 있는 질병으로는 관절염(골관절염 및 류마티스 관절염을 포함한다), 염증성 장질환, 크론(Crohn's) 병, 기종, 급성 호흡 곤란 증후군, 천식, 만성폐쇄성 폐질환, 알쯔하이머(Alzheimer's) 병, 장기 이식 독성, 악액질, 알러지성 반응, 알러지성 접촉 과민증, 암, 조직 괴사, 재발협착증, 치주질환, 수포성 표피박리증, 골다공증, 인공 관절 이식물 이완, 죽상경화증(죽상경화성 플라크 파열을 포함한다), 흉외 대동맥류(복부 흉외 대동맥류 및 뇌 흉외 대동맥류를 포함한다), 울혈성 심부전, 심근경색, 발작, 뇌경색, 두부외상, 척수손상, 급성 및 만성 신경-퇴행성 질병, 자가면역 질병, 헌팅톤(Huntington's) 병, 파킨슨(Parkinson's) 병, 편두통, 우울증, 말초신경병증, 통증, 대뇌 유전분혈관병증, 누트로픽(nootropic) 또는 인식 증강, 근위축성측삭경화증, 다발성 경화증, 안구 혈관형성, 각막 손상, 황반부변성, 비정상적 상처 치료, 화상, 당뇨병, 종양 침투, 종양 성장, 종양 전이, 각막 반흔형성, 공막염, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 메탈로프로테나제 또는 ADAM 발현으로 특성화된 다른 질병이 포함된다.
또한, 본 발명은 포유동물, 특히 인간에서 상기 질병의 치료에 본 발명의 화합물을 사용하는 방법 및 이에 유용한 약학적 조성물에 관한 것이다.
MMP 및 ADAM의 상이한 조합물이 상이한 병리학적 증상에서 발현됨이 인식되어 있다. 개별적인 ADAM 및/또는 MMP를 위한 특정 선택성을 갖는 상기 억제제가 개별적인 질병을 위해 바람직할 수 있다. 예를 들면, 류마티스 관절염은 과량의 TNF 수치 및 관절 매트릭스 구성물의 결핍으로 특성화된 염증성 관절 질병이다. 이 경우에서, MMP-13과 같은 MMP 뿐만 아니라 TACE 및 아그레카나제를 억제하는 화합물이 바람직한 치료법이 될 수 있다. 반대로, 골관절염과 같은 염증이 덜한 관절 질병의 경우에는, TACE를 제외한 MMP-13과 같은 매트릭스 분해 MMP를 억제하는 화합물이 바람직할 수 있다.
또한, 본 발명자들은 상이한 메탈로프로티아제 활성을 갖는 억제제를 고안하는 것을 가능함을 발견하였다. 특히, 예를 들면 발명자들은 MMP-1 보다는 매트릭스 메탈로프로티아제-13(MMP-13)을 선택적으로 우선적으로 억제하는 분자를 고안할 수 있었다.
매트릭스 메탈로프로테나제 억제제는 문헌에 공지되어 있다. 특히, 1996년 10월 24일자로 공개된 PCT 공개 공보 제 WO 96/33172 호에서는 MMP 억제제로 유용한 아릴설포닐아미노 하이드록삼산을 언급하고 있다. 미국 특허 제 5,672,615 호, PCT 공개 공보 제 WO 97/20824 호, PCT 공개 공보 제 WO 98/08825 호, PCT 공개 공보 제 WO 98/27069 호, 및 1998년 8월 13일자로 공개되고, 발명의 명칭이 "아릴설포닐 하이드록삼산 유도체(Arylsulfonyl Hydroxamic Acid Derivatives)"인 PCT 공개 공보 제 WO 98/34918 호에서는 모두가 MMP 억제제로 유용한 사이클릭 하이드록삼산을 언급하고 있다. 1996년 3월 7일자로 공개된 PCT 공개 공보 제 WO 96/27583 호, 및 1998년 2월 26일자로 공개된 PCT 공개 공보 제 WO 98/07697 호는 각각 아릴설포닐 하이드록삼산을 언급하고 있다. 1998년 1월 29일자로 공개된 PCT 공개 공보 제 WO 98/03516 호는 MMP 활성을 갖는 포스피네이트를 언급하고 있다. 1998년 8월 13일자로 공개되고, 발명의 명칭이 "N-하이드록시-b-설포닐 프로피온아미드 유도체(N-Hydroxy-b-Sulfonyl Propionamide Derivatives)"인 PCT 공개 공보 제 WO 98/34915 호는 유용한 MMP 억제제로 프로피온하이드록사미드를 언급하고 있다. 1998년 8월 6일자로 공개되고, 발명의 명칭이 "아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체(Arylsulfonylamino Hydroxamic Acid Derivatives)"인 PCT 공개 공보 제 WO 98/33768 호는 N-비치환된 아릴설포닐아미노 하이드록삼산을 언급하고 있다. 1998년 7월 16일자로 공개되고, 발명의 명칭이 "사이클릭 설폰 유도체(Cyclic Sulfone Derivatives)"인 PCT 공개 공보 제 WO 98/30566 호는 MMP 억제제로 사이클릭 하이드록삼산을 언급하고 있다. 1997년 8월 8일자로 출원된 미국 가특허출원 제 60/55208 호는 MMP 억제제로 비아릴 하이드록삼산을 언급하고 있다. 1997년 8월 8일자로 출원되고, 발명의 명칭이 "아릴옥시아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체(Aryloxyarylsulfonylamino Hydroxamic Acid Derivatives)"인 미국 가특허출원 제 60/55207 호는 MMP 억제제로 아릴옥시아릴설포닐 하이드록삼산을 언급하고 있다. 1997년 10월 24일자로 출원되고, 발명의 명칭이 "골관절염 및 다른 MMP 매개된 질병의 치료를 위한 MMP-13 선택성 억제제의 용도(The Use of MMP-13 Selective Inhibitors For The Treatment of Osteoarthritis and Other MMP Mediated Disorders)"인 미국 가특허출원 제 60/62766 호는 염증 및 다른 질병을 치료하기 위한 MMP-13 선택성 억제제의 용도를 언급하고 있다. 1997년 12월 19일자로 출원된 미국 가특허출원 제 60/68261 호는 혈관형성 및 다른 질병을 치료하기 위한 MMP 억제제의 용도를 언급하고 있다. 상기 참고된 공개 공보 및 특허원 각각이 본원에 참고로 전문이 혼입되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
상기 식에서,
Z는 >CH2또는 >NR1이고;
R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬 또는 일반식의 그룹(식중, n은 1 내지 6의 정수이고;R2는 수소 또는 (C1-C6)알킬이다)이고;
Q는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴 (C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴 (C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬 (C2-C9)헤테로아릴이고, 이때 상기 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬(C2-C9)헤테로아릴의 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴 잔기 각각은 추가적인 결합을 형성할 수 있는 임의의 고리 탄소 원자상에서 고리 당 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 퍼플루오로(C1-C3)알킬, 퍼플루오로(C1-C3)알콕시 및 (C6-C10)아릴옥시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다. 본 발명의 상기 언급된 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용되는 산은 비독성 산 부가 염을 형성하는 것들인데, 즉 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 초산염, 유산염, 시트르산염, 산 시트르산염, 타르타르산염, 중타르타르산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 당산염, 벤조산염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파몬산염[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)] 같은 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 염기 부가 염에 관한 것이다. 성질이 산성인 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위해 시약으로 사용될 수 있는 화학적 염기는 상기 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 염기이다. 그러한 비독성 염기 염으로는 알칼리 금속 양이온(예를 들면, 칼륨 및 나트륨) 및 알칼리 토금속 양이온(예를 들면, 칼슘 및 마그네슘), N-메틸글루카민(메글루민), 트리메틸-암모늄 또는 디에틸암모늄과 같은 암모늄 또는 수용성 아민 부가 염 및 트리-(하이드록시메틸)-메틸암모늄 및 약학적으로 허용가능한 유기성 아민의 다른 염기 염과 같은 저급 알칸올암모늄 염과 같은, 약학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 것들이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않으면, 선형, 분지형 또는 환형 잔기 또는 이의 조합물을 갖는 포화된 일원자가 탄화수소를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 O-알킬 그룹을 포함하며, 이때 "알킬"은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 달리 언급되지 않으면, 하나의 수소를 제거하여 방향족 탄화수소로부터 유도되는 유기 라디칼을 포함하며, 예를 들면 페닐 또는 나프틸이다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 달리 언급되지 않으면, 하나의 수소를 제거하여 방향족 헤테로사이클릭 화합물로부터 유도되는 유기 라디칼을 포함하며, 예를 들면 피리딜, 푸릴, 피로일, 티에닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 푸리닐, 카바졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈티아졸릴 또는 벤족사졸릴이다. 바람직한 헤테로아릴로는 피리딘, 푸릴, 티에닐, 이소티아졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 피라졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴 또는 옥사졸릴이 포함된다. 가장 바람직한 헤테로아릴로는 피리딘, 푸릴 또는 티에닐이 포함된다.
본원에 사용된 용어 "아실"은 달리 언급되지 않으면 일반식 R-(C=O)-의 라디칼을 포함하며, 이때 R은 알킬, 알콕시, 아릴, 아릴알킬 또는 아릴알콕시이고 용어 "알킬" 또는 "아릴"은 상기 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "아실옥시"는 O-아실 그룹을 포함하며, 이때 "아실"은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 1의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 그러므로 상이한 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 형태로 존재한다. 또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물 및 이의 혼합물의 모든 광학적 이성질체, 호변이성질체 및 입체이성질체에 관한 것이다.
바람직하게는, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1a의 엑소(exo) 이성질체로 존재한다:
화학식 1의 다른 바람직한 화합물은 Q가 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴이고, 이때 상기 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴 그룹의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 각각이 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 퍼플루오로(C1-C3)알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 것들이다.
화학식 1의 보다 바람직한 화합물은 Q가 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 또는 퍼플루오로(C1-C3)알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체, 보다 바람직하게는 플루오로, 클로로, (C1-C6)알콕시 또는 (C1-C6)알킬로 구성된 군에서 선택된 치환체, 가장 바람직하게는 치환체가 4-위치인 하나 이상의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐, 피리디옥시페닐(보다 바람직하게는 4-피리딜) 또는 페녹시페닐인 것들을 포함한다.
특히 바람직한 화학식 1의 화합물은 하기를 포함한다:
3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]-옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]-옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-(4-페녹시벤젠설포닐메틸)-8-옥사비사이클로[3.2.1]-옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-(4'-플루오로비페닐-4-벤젠설포닐메틸)-8-옥사비사이클로[3.2.1]-옥탄-3-카복실산 하이드록사미드; 및
3-엑소-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]-옥탄-3-카복실산 하이드록사미드.
본 발명의 화학식 1의 다른 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
3-엑소-(4-페녹시벤젠설포닐아미노)-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-[4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설포닐아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-[[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-(3-엔도-하이드록시카바모일-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)아미노]프로피온산;
3-[[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐]-(3-엔도-하이드록시카바모일-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)아미노]프로피온산 에틸 에스테르;
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(3-엔도-하이드록시카바모일-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)아미노]프로피온산;
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(3-엔도-하이드록시카바모일-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥트-3-일]프로피온산 에틸 에스테르;
3-엑소-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]메틸아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엔도-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]피리딘-3-일메틸아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-[4-(4-플루오로벤질옥시)벤젠설포닐아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-(4-벤질옥시벤젠설포닐아미노)-8-옥사비사이클로[3.2.1]-옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-(4-벤질옥시벤젠설포닐메틸)-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-[메틸-[4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설포닐]아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-(4-메톡시벤젠설포닐아미노)-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-(4-메톡시벤젠설포닐메틸)-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-(5-피리딘-2-일티오펜-2-설포닐아미노)-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-(4-페녹시벤젠설포닐아미노)-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-[4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설포닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-[4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설포닐아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]-(3-엔도-하이드록시카바모일-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)아미노]프로피온산;
3-[(3-엔도-하이드록시카바모일-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥트-3-일)-(4-페녹시벤젠설포닐)-아미노]프로피온산;
3-엑소-[[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐]피리딘-3-일메틸아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-[(4-페녹시벤젠설포닐)피리딘-3-일메틸아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-[메틸[4-(피리딘-4-일옥시)벤젠설포닐]아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
3-엑소-(5-이속사졸-3-일-티오펜-2-설포닐아미노)-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드; 및
3-엑소-(5-페닐티오펜-2-설포닐아미노)-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 관절염(골관절염 및 류마티스 관절염을 포함한다), 염증성 장질환, 크론 병, 기종, 만성폐쇄성 폐질환, 알쯔하이머 병, 장기 이식 독성, 악액질, 알러지성 반응, 알러지성 접촉 과민증, 암(예: 결장암, 유방암, 폐암 및 전립선암을 포함한 고형체 종양 암 및 백혈병 및 림프육종과 같은 조혈성 악성 종양), 조직 괴사, 재발협착증, 치주질환, 수포성 표피박리증, 골다공증, 인공 관절 이식물 이완, 죽상경화증(죽상경화성 플라크 파열을 포함한다), 흉외 대동맥류(복부 흉외 대동맥류 및 뇌 흉외 대동맥류를 포함한다), 울혈성 심부전, 심근경색, 발작, 뇌경색, 두부외상, 척수손상, 급성 및 만성의 신경-퇴행성 질병, 자가면역 질병, 헌팅톤 병, 파킨슨 병, 편두통, 우울증, 말초신경병증, 통증, 대뇌 유전분혈관병증, 기억(mootropic) 또는 인식 증강, 근위축성측삭경화증, 다발성 경화증, 안구 혈관형성, 각막 손상, 황반부변성, 비정상적 상처 유합, 화상, 당뇨병, 종양 침투, 종양 성장, 종양 전이, 각막 반흔형성, 공막염, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 메탈로프로테나제 활성을 특징으로 하는 다른 질병 및 포유동물 레프로리신 활성을 특징으로 하는 다른 질병으로 구성된 군에서 선택된 증상의 치료에 효과량으로 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 상기 증상의 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 (a) 매트릭스 분해에 관여되는 매트릭스 메탈로프로테나제 또는 다른 메탈로프로테나제, 또는 (b) 포유동물 레프로리신(아그레카나제 또는 ADAM TS-1, 10, 12, 15 및 17, 가장 바람직하게는 ADAM-17)의 억제를 위한 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 관절염(골관절염 및 류마티스 관절염을 포함한다), 염증성 장질환, 크론 병, 기종, 만성폐쇄성 폐질환, 알쯔하이머 병, 장기 이식 독성, 악액질, 알러지성 반응, 알러지성 접촉 과민증, 암, 조직 괴사, 재발협착증, 치주질환, 수포성 표피박리증, 골다공증, 인공 관절 이식물 이완, 죽상경화증(죽상경화성 플라크 파열을 포함한다), 흉외 대동맥류(복부 흉외 대동맥류 및 뇌 흉외 대동맥류를 포함한다), 울혈성 심부전, 심근경색, 발작, 뇌경색, 두부외상, 척수손상, 급성 및 만성의 신경-퇴행성 질병, 자가면역 질병, 헌팅톤 병, 파킨슨 병, 편두통, 우울증, 말초신경병증, 통증, 대뇌 유전분혈관병증, 기억 또는 인식 증강, 근위축성측삭경화증, 다발성 경화증, 안구 혈관형성, 각막 손상, 황반부변성, 비정상적 상처 치료, 화상, 당뇨병, 종양 침투, 종양 성장, 종양 전이, 각막 반흔형성, 공막염, AIDS, 패혈증, 패혈성 쇼크 및 메탈로프로테나제 활성을 특징으로 하는 다른 질병 및 포유동물 레프로리신 활성을 특징으로 하는 다른 질병으로 구성된 군에서 선택된 증상의 치료에 효과량으로 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 포유동물에 투여함을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 (a) 매트릭스 분해에 관여되는 매트릭스 메탈로프로테나제 또는 다른 메탈로프로테나제, 또는 (b) 포유동물 레프로리신(아그레카나제 또는 ADAM TS-1, 10, 12, 15 및 17, 바람직하게는 ADAM-17)의 억제에 효과량으로 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 상기 포유동물에 투여함을 포함하는 상기 억제 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 전구약물을 함유하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명은 화학식 1의 화합물의 전구약물을 투여함을 포함하는 매트릭스 메탈로프로테나제를 억제하거나 또는 포유동물 레프로리신의 억제에 의해 치료될 수 있거나 또는 방지될 수 있는 질병의 치료 또는 방지 방법을 포함한다. 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실 그룹을 갖는 화학식 1의 화합물이 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물은 아미노산 잔기, 또는 2개 이상(예를 들면, 2, 3 또는 4개의) 아미노산 잔기의 폴리펩티드 쇄가 화학식 1의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 그룹에 펩티드 결합을 통해서 공유적으로 결합된 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 3개의 문자 기호로 통상 나타내는 20개의 천연적으로 발생하는 아미노산 및 4-하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 또한 포함한다. 전구약물은 또한 카보닐 탄소 전구약물 측쇄를 통해 화학식 1의 상기 치환체에 공유적으로 결합한 탄산염, 카바메이트, 아미드 및 알킬 에스테르를 갖는 화합물을 포함한다.
당분야의 숙련가는 본 발명의 화합물이 다양한 일련의 질병을 치료하는데 유용한 것을 알 것이다. 당분야의 숙련가는 또한 본 발명의 화합물을 특정 질병의 치료에 사용하는 경우, 본 발명의 화합물이 상기 질병에 사용되는 여러가지 기존의 치료제와 조합될 수 있음을 알 것이다.
류마티스 관절염의 치료를 위해서, 본 발명의 화합물은 항-TNF 단클론 항체 및 TNF 수용체 면역글로불린 분자(예를 들면, 엔브렐(Enbrel)R) 같은 TNF-α억제제, 낮은 투여량의 메토트렉세이트, 레푸니미드, 하이드록시클로로퀸, d-페니실아민, 아우라노핀 또는 비경구용 또는 경구용 골드(gold)와 같은 약제와 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 골관절염을 치료하기 위해 기존의 치료제와 조합하여 사용될 수 있다. 조합물에 사용되는 적합한 약제로는 피록시캄, 디클로페나크, 프로피온산(예: 나프록센, 플루비프로펜, 페노프로펜, 케토프로펜 및 이부프로펜), 메페나민산과 같은 페나메이트, 인도메타신, 술린다크, 아파존, 페닐부타존과 같은 피라졸론, 아스피린과 같은 살리실레이트 같은 표준 비스테로이드성 소염제(이후, NSAID라 칭함) 셀리코시브 및 로페코시브와 같은 COX-2 억제제, 진통제, 및 코르티코스테로이드 및 히알간 및 신비스크와 같은 히알루론산과 같은 관절내 치료제가 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 엔도스타틴 및 안지오스타틴과 같은 항암제 또는 아드리아마이신, 다우노마이신, 시스-플라티늄, 에토포시드, 탁솔, 탁소테레, 및 빈크리스틴과 같은 알칼로이드 같은 세포 파괴 약물 및 메토트렉사이트와 같은 항대사제와 조합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 칼슘 통로 차단제, 피브레이트 및 스타틴과 같은 지질 감소제, 베타-차단제, ACE 억제제, 안지오텐신-2-수용체 길항제 및 혈소판 응집 억제제와 같은 심혈관제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 항우울제(예를 들면, 세트라린), 항-파킨슨 약물(예를 들면, 디프레닐, L-도파, 레큅, 미라텍스, MAOB 억제제(예: 세레긴 및 라사질린), 타스마(Tasmar)와 같은 물질P(comP) 억제제, A-2 억제제, 도파민 재흡수 억제제, NMDA 길항제, 니코틴 작용제, 도파민 작용제 및 신경성 질산화물 합성의 억제제), 및 아리셉트(Aricept), 타크린, COX-2 억제제, 프로펜토필린 또는 메트리포네이트와 같은 항알쯔하이머 약물과 같은 CNS제와 조합하여 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 드롤록시펜 또는 포소막스와 같은 골관절염제 및 FK-506 및 라파마이신과 같은 면역억제제와 조합하여 사용될 수 있다.
본 발명은 비사이클릭 하이드록삼산 유도체, 약학적 조성물 및 치료 방법에 관한 것이다.
하기 반응식은 본 발명의 화합물의 제조 과정을 예시한다. 달리 언급되지 않으면, 하기 반응식 및 설명에 기재된 n, R1, R2, Q 및 Z는 상기 정의된 바와 같다.
반응식 1은 Z가 CH2인 화학식 1의 화합물의 제조에 관한 것이다. 반응식 1을 참조하면, 화학식 1의 화합물은 반응 불활성 용매중 촉매의 존재하에서 수소 분위기에서 화학식 2의 화합물을 수소분해하여 제조한다. 적합한 촉매는 황산 바륨 상의 5% 팔라듐 또는 탄소상의 5% 팔라듐, 바람직하게는 황산 바륨상의 5% 팔라듐을 포함한다. 적합한 용매로는 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올, 바람직하게는 메탄올과 같은 알콜이 포함된다. 상기 언급된 반응은 약 1 내지 약 5 대기압, 바람직하게는 약 3 대기압하에서 수행될 수 있다. 상기 언급된 반응을 위해 적합한 온도는 약 20℃(실온) 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 25℃(즉, 실온)의 범위일 수 있다. 반응은 약 0.5시간 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 3시간 내에 완결된다.
화학식 2의 화합물은 화학식 3의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 산화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 산화제로는 메타-클로로퍼벤조산, 과산화수소 또는 과붕산나트륨, 바람직하게는 메타-클로로퍼벤조산이 포함된다. 적합한 용매로는 메틸렌 염화물 또는 클로로포름, 바람직하게는 메틸렌 염화물과 같은 할로겐화된 용매가 포함된다. 상기 언급된 반응에 적합한 온도는 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 25℃(예를 들면, 실온)의 범위일 수 있다. 반응은 약 0.5시간내지 약 24시간, 바람직하게는 약 16시간내에 완결된다.
화학식 3의 화합물은 화학식 4의 화합물을 활성제인 O-벤질하이드록시아민 염산염 및 반응 불활성 용매중의 염기와 반응시켜 제조한다. 적합한 활성화제로는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 1-(3-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염, 바람직하게는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트가 포함된다. 적합한 염기로는 트리에틸아민과 같은 3급 아민, 디이소프로필에틸아민 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민이 포함된다. 상기 언급된 반응의 온도는 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 50℃일 수 있다. 적합한 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, 메틸렌 염화물 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매 또는 THF 또는 디에틸 에테르와 같은 에테르와 같은 에테르가 포함되고, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드이다. 반응은 약 4시간 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 16시간내에 완결된다.
화학식 4의 화합물은 화학식 5의 화합물을 비양성자성 극성 용매중의 강 염기의 존재하에서 일반식 QSH(식중, Q는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 적합한 염기로는 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 아미드 또는 수소화칼륨, 바람직하게는 수소화나트륨이 포함된다. 적합한 용매로는 에테르(예를 들면, THF, 디에틸 에테르 또는 1,2-디메톡시에탄) 또는 N,N-디메틸포름아미드가 포함되고, 바람직하게는 용매는 THF이다. 상기 언급된 반응은 약 -78℃ 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 22℃(즉, 실온)에서 30분 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 수행된다.
화학식 5의 화합물은 화학식 6의 화합물을 선택적으로 불활성 용매중에서 탈수소화제 및 3급 아민 염기, 바람직하게는 트리에틸아민의 존재하에서 그리고 선택적으로 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에 탈수소화시켜 제조한다. 적합한 탈수소화제로는 트리플루오로메탄설폰 무수물, 메탄설폰 무수물, 메탄설포닐 클로라이드, p-톨루엔설포닐 클로라이드 또는 벤젠설포닐 클로라이드, 바람직하게는 벤젠설포닐 클로라이드가 포함된다. 적합한 용매로는 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄이 포함된다. 반응은 약 -80℃ 내지 약 0℃, 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 수행된다. 반응은 약 10분 내지 4시간, 바람직하게는 약 1시간동안 수행된다.
화학식 6의 화합물은 화학식 7의 화합물(식중, PG1은 메틸 또는 에틸이다)을 용매 혼합물중에서 수산화리튬과 같은 염기로 비누화시켜 제조한다. 적합한 용매 혼합물로는 물 및 메탄올 또는 물, 메탄올 및 THF가 포함된다. 반응은 약 60℃ 내지 약 120℃, 바람직하게는 사용된 용매 혼합물의 약 환류 온도에서 수행된다. 반응은 약 30분 내지 24시간, 바람직하게는 약 16시간 동안 수행된다.
화학식 7의 화합물의 엑소-하이드록시메틸 이성질체를 화학식 8의 화합물로부터 제조한다. 일반적으로, 화학식 8의 화합물의 용액을 불활성 방향족 용매, 바람직하게는 벤젠 또는 톨루엔중에 용해하고, 약 -40℃ 내지 -20℃, 바람직하게는 약 -40℃로 냉각시킨다. 냉각된 용액에 불활성 방향족 용매중의 적합한 장애된 환원제, 바람직하게는 디소부틸알루미늄 수소화물을 첨가하여 온도를 -25℃ 미만으로 유지시킨다. 첨가가 완결된 후, 반응을 0℃ 미만에서 약 3시간 동안 유지시킨다. 약 -15℃에서, 양성자성 용매, 바람직하게는 에탄올을 첨가한다. 약 -15℃에서 약 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 붕소수소화물을 첨가하고 2 내지 24시간, 바람직하게는 약 16시간 동안 교반하면서 반응물이 약 실온까지 승온되도록 한다.
화학식 7의 화합물의 엔도-하이드록시메틸 이성질체는 하이드록시메틸 및 카복실산 그룹을 갖는 탄소 원자 부근의 입체화학성을 전환시킬 수 있는 일련의 단계에 의해 화학식 6의 엑소-하이드록시메틸 화합물로부터 제조할 수 있다. 구체적으로, 화학식 6의 엑소-하이드록시메틸 이성질체를 우선 상응하는 벤질 에스테르로 전환한다. 알콜을 카복실산 및 알킬 에스테르가 형성(메틸 또는 에틸)되도록 순차적으로 존스(Jones) 산화시켜, 중간체인 혼합된 벤질 알킬 에스테르(예를 들면, 엑소 에스테르는 메틸 또는 에틸이고 엔도 에스테르는 벤질이다)를 제공한다. 이어서, 벤질 에스테르를 수소분해로 제거하고 생성된 카복실산을 디보란환원으로 알콜로 환원시켜 화학식 7의 화합물의 엔도-하이드록시메틸 이성질체를 제공한다.
화학식 8의 화합물(식중, PG1은 에틸 또는 메틸이다)은 화학식 9의 화합물(식중, L은 메탄설포닐, 벤젠설포닐 또는 토실이다)을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중에서 수소화나트륨과 같은 강 염기의 존재하에서 디메틸 또는 디에틸 말로네이트와 약 4시간 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 16시간 동안 반응시켜 제조한다. 상기 언급된 반응 온도는 약 70℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 140℃이다.
화학식 9의 화합물은 공지되어 있거나 또는 당분야의 숙련가들에게 공지된 방법에 의해서 제조할 수 있다.
일반식 QSH의 화합물은 알킬 또는 아릴 할로겐화물을 제리 마치(Jerry March)의 문헌[Advanced Organic Chemistry, 360 및 589(3판, 1985)]에 기술된 황화수소화나트륨과 반응시켜 제조할 수 있다. 다르게는, 일반식 QSH의 화합물은 또한 아릴 디아조늄 염을 마치의 문헌 601에 기술된 황화수소나트륨과 반응시켜 제조할 수 있다. 다르게는, 일반식 QSH의 화합물은 또한 마치의 문헌 550에 기술된 황과 그리냐드(Grignard) 시약을 반응시켜 제조할 수 있다. 다르게는, 일반식 QSH의 화합물은 또한 마치의 문헌 1107 및 1110에 기술된 설포닐 클로라이드, 설폰산 또는 디설피드로 환원시켜 제조할 수 있다.
반응식 2는 화학식 1의 화합물(식중, Z는 >NR1이고, R1은 수소이다)의 제조에 관한 것이다. 반응식 2를 참고하면, 화학식 1의 화합물은 화학식 10의 화합물을 반응 불활성 용매중의 촉매의 존재하에서 수소 대기하에서 수소분해시켜 제조할 수 있다. 적합한 촉매로는 황산 바륨상의 5% 팔라듐 또는 탄소상의 5% 팔라듐, 바람직하게는 황산 바륨상의 5% 팔라듐이 포함된다. 적합한 용매로는 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올, 바람직하게는 메탄올과 같은 알콜이 포함된다. 상기 언급된 반응은 약 1 내지 약 5 대기압, 바람직하게는 약 3 대기압에서 수행될 수 있다. 상기 언급된 반응을 위해 적합한 온도는 약 20℃(실온) 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 20℃ 내지 약 25℃(즉, 실온)의 범위일 수 있다. 반응은 약 0.5시간내지 약 5시간, 바람직하게는 약 3시간내 완결된다.
화학식 10의 화합물은 화학식 11의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 염기 및 촉매의 존재하에서 O-벤질하이드록실아민 염산염과 반응시켜 제조한다. 적합한 촉매로는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 1-(3-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염, 바람직하게는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트가 포함된다. 적합한 염기로는 트리에틸아민과 같은 3급 아민, 디이소프로필에틸아민 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민이 포함된다. 상기 언급된 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 50℃이다. 적합한 용매로는 N,N-디메틸포름아미드 또는 메틸렌 염화물 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매가 포함되고, 바람직하게는 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 반응은 약 4시간내지 약 48시간, 바람직하게는 약 16시간 동안 수행된다.
화학식 11의 화합물은 화학식 12의 화합물(식중, PG2는 메틸 또는 에틸이다)을 물 및 에탄올과 같은 용매 혼합물중의 수산화나트륨과 같은 염기로 비누화하여 제조한다. 반응은 약 60℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 사용된 용매 혼합물의 약 환류 온도에서 수행된다. 반응은 약 1일 내지 10일, 바람직하게는 약 6일동안 수행된다.
화학식 12의 화합물(식중, PG2는 메틸 또는 에틸이다)은 화학식 13의 화합물(식중, PG2는 메틸 또는 에틸이다)를 트리에틸아민과 같은 염기 및 극성 용매의 존재하에서 일반식 QSO2Cl의 화합물과 반응시켜 제조한다. 적합한 용매로는 N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산, 물 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 N,N-디메틸포름아미드가 포함된다. 반응 혼합물은 약 1 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 16시간 동안 실온에서 교반한다.
화학식 13의 화합물(식중, PG2는 메틸 또는 에틸이다)은 화학식 14의 화합물(식중, PG2는 메틸 또는 에틸이다)을 수성 무기산 및 디에틸 에테르와 같은 용매의 존재하에서 가수분해하여 제조한다. 적합한 무기산으로는 염산 및 황산, 바람직하게는 염산이 포함된다. 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃의 온도 범위에서 수행되고, 바람직하게는 온도는 약 20℃ 내지 약 25℃(즉, 실온)의 범위일 수 있다. 반응은 약 2시간내지 약 48시간, 바람직하게는 약 16시간 동안 수행된다.
화학식 14의 화합물(식중, PG2는 메틸, 에틸 또는 벤질이다)은 화학식 9의 화합물(식중, L은 메탄설포닐, 벤젠설포닐 또는 토실이다)을 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 용매중의 수소화나트륨과 같은 강한 염기의 존재하에서 N-디페닐메틸렌 글리신, 메틸, 에틸 또는 벤질 에스테르와 약 4시간 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 16시간 동안 반응시켜 제조한다. 상기 언급된 반응 온도는 약 70℃ 내지 약 140℃, 바람직하게는 약 100℃이다. 화학식 14의 화합물(식중, PG2는 메틸, 에틸 또는 벤질이다)은 크로마토그래피 방법으로 분리될 수 있는 부분입체이성질체의 혼합물로 수득된다.
일반식 QSO2Cl의 화합물 및 화학식 9의 화합물은 공지되거나 시판되거나 또는 당분야의 숙련가에서 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
반응식 3은 화학식 1의 화합물(식중, Z는 NR1이고 R1은 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬 또는 일반식 -(CH2)nCO2R2(식중, n은1, 3, 4, 5 또는 6이고 R2는 (C1-C6)알킬이다)의 그룹이다)의 제조에 관한 것이다.
반응식 3을 참고하면, 화학식 1의 화합물(식중, Z는 NR1이고 R1은 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬 또는 일반식 -(CH2)nCO2R2(식중, n은 1, 3, 4, 5 또는 6이고 R2는 (C1-C6)알킬이다)의 그룹이다)은 화학식 15의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 촉매의 존재하에 수소 대기하에서 수소분해시켜 제조한다. 적합한 촉매로는 황산 바륨상의 5% 팔라듐 또는 탄소상의 5% 팔라듐, 바람직하게는 황산 바륨상의 5% 팔라듐이 포함된다. 적합한 용매로는 에탄올, 메탄올 또는 이소프로판올, 바람직하게는 메탄올과 같은 알콜이 포함된다. 상기 언급된 반응은 약 1 내지 약 5 대기압, 바람직하게는 약 3 대기압에서 수행될 수 있다. 상기 언급된 반응을 위해 적합한 온도는 약 20℃(실온) 내지 약 60℃의 범위이고, 바람직하게는 온도는 약 20℃ 내지 약 25℃(즉, 실온)의 범위일 수 있다. 반응은 약 0.5시간 내지 약 5시간, 바람직하게는 약 3시간 내 완결된다.
화학식 15의 화합물은 화학식 16의 화합물을 반응 불활성 용매중에서 촉매 및 염기의 존재하에서 O-벤질하이드록실아민 염산염으로 반응시켜 제조한다. 적합한 촉매로는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 1-(3-(디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 염산염, 바람직하게는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트가 포함된다. 적합한 염기로는 트리에틸아민과 같은 3급 아민, 디이소프로필에틸아민 또는 4-N,N-디메틸아미노피리딘, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민이 포함된다. 상기 언급된 반응 온도는 약 0℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 약 50℃이다. 적합한 용매로는 N,N-디메틸포름아미드 또는 메틸렌 염화물 또는 클로로포름과 같은 할로겐화된 용매가 포함되고, 바람직하게는 용매는 N,N-디메틸포름아미드이다. 반응은 약 4시간 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 16시간 동안 수행된다.
화학식 16의 화합물은 화학식 17의 화합물의 벤질 보호기를 제거하여 제조한다. 특히, 벤질 보호기는 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매중에서 팔라듐 또는 탄소상의 팔라듐을 사용하여 약 30분 내지 약 48시간, 바람직하게는 16시간 동안 약 20℃ 내지 약 25℃(즉, 실온)에서 수소분해하여 제거된다.
화학식 17의 화합물은 화학식 12의 화합물(식중, PG2는 벤질이다)을 탄산칼륨 또는 수소화나트륨, 바람직하게는 수소화나트륨 같은 염기 및 N,N-디메틸포름아미드와 같은 극성 용매의 존재하에서 메탄설포네이트, 토실레이트, 클로로, 브로모 또는 요오드 유도체, 바람직하게는 요오드 유도체와 같은 일반식 R1OH의 알콜의 반응성 유도체와 반응시켜 제조한다. 반응 혼합물은 약 60분 내지 약 48시간, 바람직하게는 약 16시간 동안 실온에서 교반한다.
화학식 12의 화합물(식중, PG2는 벤질이다)은 반응식 2의 방법에 따라서 제조한다.
반응식 4는 화학식 1의 화합물(식중, Z는 >NR1이고, R1은 일반식 -(CH2)2CO2R2(즉, n은 2이다)의 그룹이고, R2는 (C1-C6)알킬이다)의 제조에 관한 것이다.
반응식 4를 참고하면, 화학식 1의 화합물은 일반식 18의 화합물(식중, R2는 (C1-C6)알킬이다)을 메틸렌 염화물과 같은 불활성 용매중의 옥살릴 염화물 또는 티오닐 염화물, 바람직하게는 옥살릴 염화물 및 촉매, 바람직하게는 약 2%의 N,N-디메틸포름아미드와 반응시켜 동일반응계 산 염화물을 형성시키고 이어서 이룰 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘 또는 트리에틸아민, 바람직하게는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 O-트리메틸실릴하이드록시아민과 반응시켜 제조한다. 반응은 약 22℃(즉, 실온)에서 약 1 내지 약 12시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 수행된다.
화학식 18의 화합물(식중, R2는 (C1-C6)알킬이다)은 화학식 19의 화합물(식중, R2는 (C1-C6)알킬이다)을 극성 용매중에서 환원시켜 제조할 수 있다. 적합한 환원제로는 탄소상에서의 팔라듐상의 수소 및 팔라듐상의 수소가 포함되고, 탄소상에서의 팔라듐상의 수소가 바람직하다. 적합한 용매로는 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올, 바람직하게는 에탄올이 포함된다. 상기 언급된 반응은 약 22℃(즉, 실온)의 온도에서 1 내지 7일, 바람직하게는 약 2일동안 수행된다.
화학식 19의 화합물(식중, R2는 (C1-C6)알킬이다)은 화합물 12의 화합물(식중, PG2는 벤질이다)에 극성 용매중의 프로피올레이트 에스테르 및 염기를 마이클(Michael) 첨가하여 제조할 수 있다. 적합한 프로피올레이트는 일반식 H-C≡C-CO2R2(식중, R2는 (C1-C6)알킬이다)이다. 적합한 염기로는 테트라부틸암모늄 불화물, 탄산칼륨 및 탄산세슘, 바람직하게는 테트라부틸암모늄 불화물이 포함된다. 적합한 용매로는 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 3급-부탄올 및 N,N-디메틸포름아미드, 바람직하게는 테트라하이드로푸란이 포함된다. 상기 언급된 반응은 약 -10℃ 내지 약 60℃, 바람직하게는 0℃ 내지 약 22℃(즉, 실온)의 온도에서 수행된다. 화학식 19의 화합물은 대략 올레핀성 이중 결합주위에서 기하학적 이성질체의 혼합물로 수득되고, 이성질체를 분리하는 것이 필요치는 않다.
화학식 12(식중, PG2는 벤질이다)의 화합물은 반응식 2의 방법을 따라서 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물[식중, Z는 >NR1이고, R1은 일반식 -(CH2)nCO2R2(식중, n은 1 내지 6이고 R2는 수소이다)의 그룹이다]은 화학식 1의 화합물(식중, Z는 >NR1이고, R1은 일반식 -(CH2)nCO2R2(식중, n은 1 내지 6이고 R2는 (C1-C6)알킬이다)의 그룹이다)을 에탄올, 메탄올 또는 물과 같은 양성자성 용매 또는 물 및 에탄올, 물 및톨루엔 또는 물 및 THF와 같은 혼합물중의 수산화나트륨과 같은 염기를 사용하여 비누화하여 제조한다. 바람직한 용매 시스템은 물 및 에탄올이다. 반응은 30 분 내지 24시간, 바람직하게는 약 2시간 동안 수행된다.
성질이 염기성인 화학식 1의 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 매우 다양한 상이한 염을 형성할 수 있다. 상기 염이 동물에게 투여하기 위해 약학적으로 허용가능해야 하지만, 실행시 종종 초기에 반응 혼합물로부터 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능하지 않은 염으로 단리하고, 이어서 이를 알칼리화제로 처리하여 유리 염기 화합물로 전환시키고, 순차적으로 유리 염기를 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 것이 바람직하다. 본 발명의 염기 화합물의 산 부가 염은 수성 용매 매질 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적합한 유기 용매중의 선택된 무기산 또는 유기산을 실질적으로 당량의 염기 화합물로 처리하여 용이하게 제조한다. 용매를 조심스럽게 증발시키고, 목적한 고체 염을 수득한다.
본 발명의 염기 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 제조하는데 사용되는 산은 비독성 산 부가 염 즉, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 질산염, 황산염 또는 중황산염, 인산염 또는 산 인산염, 초산염, 유산염, 시트르산염 또는 산 시트르산염, 타르타르산염 또는 중타르타르산염, 숙신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 당산염, 벤조산염, 메탄설폰산염 및 파몬산염[즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)]과 같은 약학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 산이다.
또한, 성질이 산성인 화학식 1의 화합물은 다양한 약학적으로 허용가능한 양이온과 염기 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히, 나트륨 및 칼륨 염이 포함된다. 이 염은 모두 통상적인 기술로 제조한다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염기 염을 제조하기 위해 시약으로 사용된 화학적 염기는 본원에서 기술된 화학식 1의 산성 화합물과 비독성 염기 염을 형성하는 것들이다. 이 비독성 염기 염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약학적으로 허용가능한 양이온으로부터 유도된 것들이 포함된다. 이 염은 목적하는 약학적으로 허용가능한 양이온을 함유하는 수용액으로 상응하는 산성 화합물을 처리하고 이어서 생성된 용액을 바람직하게는 감압하에서 증발시켜 건조하여 용이하게 제조될 수 있다. 다르게는, 또한 이는 산성 화합물의 저급 알칼리성 용액 및 목적하는 알칼리 금속 알콕사이드를 함께 혼합하고, 이어서 생성된 용액을 이전과 동일한 방식으로 증발 건조시킨다. 어떤 경우에서도, 시약의 화학량론적 양은 반응의 완결성 및 최대 생성물 수율을 확보하도록 사용되는 것이 바람직하다.
메탈로프로테나제 또는 포유동물 레프로리신을 억제하고, 그 결과로서 메탈로프로테나제 또는 종양 괴사 인자의 생산을 특징으로 하는 질병 치료를 위한 효율성을 증명하는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염(이후로 본 발명의 화합물로도 지칭된다)의 능력을 하기 생체외 분석 시험으로 제시한다.
생물학적 분석
인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제
인간 재조합 콜라게나제는 트립신으로 활성화된다. 트립신의 양은 각각의랏트(lot)의 콜라게나제-1에 대해 적정화되나 전형적인 반응은 하기의 비를 사용한다: 100㎍의 콜라게나제 당 5㎍의 트립신. 트립신 및 콜라게나제를 실온에서 10분간 항온처리하고 이어서 5배 과량(50㎎/10㎎ 트립신)의 대두 트립신 억제제를 첨가한다.
억제제의 저장 용액(10mM)을 디메틸설폭사이드중에서 제조하고 이어서 하기 의 절차대로 희석하였다:
10mM -→ 120μM -→ 12μM -→ 1.2μM -→ 0.12μM
이어서, 각각의 농축물을 96웰 미세플루오르판의 적당한 3개의 웰에 25㎕씩 첨가한다. 억제제의 최종 농도는 효소 및 기질의 첨가 후 1:4로 희석이 될 것이다. 양성 대조군(효소만 있고, 억제제는 없다)을 웰 D7-D12에 고정시키고 음성 대조군(효소도 없고, 억제제도 없다)을 웰 D1-D6에 고정시킨다.
콜레게나제-1을 240ng/㎖까지 희석하고 이어서 25㎖을 미세형광판의 적당한 웰에 첨가한다. 분석에서의 콜레게나제의 최종 농도는 60ng/㎖이다.
기질(DNP-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)을 디메틸설폭사이드중 5mM의 저장액으로 제조하고, 이어서 분석 완충 용액에서 20μM까지 희석시킨다. 미세형광판의 웰당 기질 50㎖를 첨가하여 10mM의 최종 농도를 만듦으로써 반응을 개시한다.
0시간에, 및 이어서 20분의 간격을 두고 형광 판독(360nM 여기, 460nM 방출)을 수행한다. 분석은 실온에서 3시간의 전형적인 분석시간으로 수행된다.
이어서, 형광값 대 시간을 블랭크(blank) 및 콜라게나제 함유 시료 둘 모두에 대해 좌표화한다(3개의 측정된 자료를 평균한다). 우수한 신호(블랭크의 5배 이상)를 제공하는 시간점 및 곡선의 직선 부분에서의 시간점(통상적으로 대략 120분 부근이다)이 IC50값을 결정하기 위해 선택된다. 0시간이 각각의 농도에서 각각의 화합물을 위한 블랭크로 사용되고, 이 값을 120분 자료로부터 감산한다. 자료를 억제제 농도 대 퍼센트 대조군(콜라게나제 단독의 형광값으로 나눈 억제제 형광값×100)으로서 좌표화한다. IC50은 대조군 신호의 50%를 제공하는 억제제의 농도로부터 결정된다.
IC50이 0.03mM 미만으로 기록되면, 이어서 억제제를 0.3mM, 0.03mM 및 0.003mM 농도에서 분석한다.
젤라티나제(MMP-2)의 억제
인간 재조합 72kD 젤라티나제(MMP-2, 젤라티나제 A)를 1mM p-아미노페닐-수은 아세테이트(0.2N NaOH중의 100mM 저장 용액으로부터 새롭게 제조한다)로 4℃에서 부드럽게 흔들어주면서 16 내지 18시간 동안 활성화시킨다.
하기의 절차를 사용하여 억제제의 10mM 디메틸설폭사이드 저장 용액을 분석 완충 용액(50mM TRIS, pH 7.5, 200mM NaCl, 5mM CaCl2, 20μM ZnCl2및 0.02% BRIJ-35(부피/부피))에 순차적으로 희석한다:
10mM -→ 120μM -→ 12μM -→ 1.2μM -→ 0.12μM
필요한 경우, 이와 동일한 절차에 따라 추가적인 희석을 한다. 각각의 화합물에 대해 최소 4가지의 억제제 농축물을 각각의 분석에서 수행한다. 이어서, 각각의 농축물을 흑색 96웰 U자형 바닥의 미세형광판의 3개의 웰에 25㎕씩 첨가한다. 최종 분석 부피가 100㎕인 경우, 억제제의 최종 농도는 추가적인 1:4 희석의 결과이다(즉, 30μM -→ 3μM -→ 0.3μM -→ 0.03μM 등). 블랭크(효소도 없고, 억제제도 없다) 및 양성 효소 대조군(효소는 있고, 억제제만 없다)도 또한 3개씩 제조한다.
활성화된 효소를 분석 완충 용액중에서 100ng/㎖으로 희석하고, 웰당 25㎕을 미세판의 적당한 웰에 첨가한다. 분석의 최종 효소 농도는 25ng/㎖(0.34nM)이다.
기질(Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2)의 5mM 디메틸설폭사이드 저장 용액을 분석 완충 용액중에서 20μM까지 희석한다. 50㎕의 희석된 기질을 첨가하여 10μM 기질의 최종 분석 농도를 수득하여 분석을 개시한다. 0시간에서, 90 유니트에서 결과가 나오는 펄셉티브 바이오시스템스 사이토플루오르 멀티-웰 플레이트 리더(PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader)로 실온에서 바로 형광 판독(320 여기, 390 방출)을 수행하고, 후속적으로 15분마다 판독한다.
효소 및 블랭크의 형광값 평균을 시간에 대해서 좌표화한다. 이 곡선의 선형 부분상의 초기 시간점이 IC50결정을 위해 선택된다. 각각의 희석에서의 각각 화합물에 대한 0시간을 후차적인 시간점에서 감산하고, 이어서 자료를 효소 대조군의 퍼센트로 표시한다(양성 효소 대조군의 형광값으로 나눈 억제제 형광값×100). 자료를 억제제 농도 대 효소 대조군의 퍼센트에 대해서 좌표화한다. IC50은 양성효소 대조군의 50%인 신호를 제공하는 억제제의 농도로 정의된다.
스트로멜리신(MMP-3) 활성의 억제
인간 재조합 스트로멜리신(MMP-3, 스트로멜리신-1)을 2mM p-아미노페닐-수은 아세테이트(0.2N NaOH중의 100mM 저장 용액으로부터 새롭게 제조한다)로 37℃에서 20 내지 22시간 동안 활성화시킨다.
하기 절차를 사용하여 억제제의 10mM 디메틸설폭사이드 저장 용액을 분석 완충 용액(50mM TRIS, pH 7.5, 150mM NaCl, 10mM CaCl2, 및 0.05% BRIJ-35(부피/부피))에 순차적으로 희석한다:
10mM -→ 120μM -→ 12μM -→ 1.2μM -→ 0.12μM
필요한 경우, 이와 동일한 절차에 따라 추가적인 희석을 한다. 각각의 화합물에 대해 최소 4가지의 억제제 농축물을 각각의 분석에서 수행한다. 이어서, 각각의 농축물을 흑색 96웰 U자형 바닥의 미세형광판의 3개의 웰에 25㎕씩 첨가한다. 최종 분석 부피가 100㎕인 경우, 억제제의 최종 농도는 추가적인 1:4 희석의 결과이다(즉, 30μM -→ 3μM -→ 0.3μM -→ 0.03μM 등). 블랭크(효소도 없고, 억제제도 없다) 및 양성 효소 대조군(효소는 있고, 억제제만 없다)도 또한 3개씩 제조한다.
활성화된 효소를 분석 완충 용액중에서 200ng/㎖으로 희석하고, 웰당 25㎕을 미세판의 적당한 웰에 첨가한다. 분석의 최종 효소 농도는 50ng/㎖(0.875nM)이다.
기질(Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2)의 10mM 디메틸설폭사이드 저장 용액을 분석 완충 용액중에서 6μM로 희석한다. 50㎕의 희석된 기질을 첨가하여 3μM 기질의 최종 분석 농도를 수득하여 분석을 개시한다. 90 유니트에서 결과가 나오는 펄셉티브 바이오시스템스 사이토플루오르 멀티-웰 플레이트 리더로 실온에서 바로 0시간에서의 형광 판독(320 여기, 390 방출)을 수행하고, 후속적으로 15분마다 판독한다.
효소 및 블랭크의 형광값 평균을 시간에 대해서 좌표화한다. 이 곡선의 선형 부분상의 초기 시간점이 IC50결정을 위해 선택된다. 각각의 희석에서의 각각 화합물에 대한 0시간을 후차적인 시간점에서 감산하고, 이어서 자료를 효소 대조군의 퍼센트로 표시한다(양성 효소 대조군의 형광값으로 나눈 억제제 형광값×100). 자료를 억제제 농도 대 효소 대조군의 퍼센트에 대해서 좌표화한다. IC50은 양성 효소 대조군의 50%인 신호를 제공하는 억제제의 농도로 정의된다.
다르게는, Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2(3μM)을 사용하여 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제와 동일한 조건하에서 스트로멜리신 활성의 억제를 분석할 수 있다.
인간 스트로멜리신을 2mM APMA(p-아미노페닐 수은 아세테이트)로 37℃에서 20 내지 24시간 동안 활성화시키고 희석하여 50ng/㎖의 최종 분석 농도를 제공한다. 억제제를 인간 콜라게나제(MMP-1) 억제의 경우와 같이 희석하여 30μM, 3μM, 0.3μM 및 0.03μM의 최종 분석 농도로 만든다. 각각의 농도를 3배수로 시행한다.
0시간에, 및 이어서 15분간의 간격을 두고 3시간 동안 형광 판독(320 여기, 390 방출)을 수행한다.
IC50을 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제에서와 같이 결정한다. IC50이 0.03μM 미만으로 기록되면, 이어서 억제제를 0.03μM, 0.003μM, 0.0003μM 및 0.00003μM의 최종 농도에서 분석한다.
IC50값을 콜라게나제와 동일한 방식으로 결정한다.
MMP-13의 억제
인간 재조합 MMP-13을 2mM APMA(p-아미노페닐 수은 아세테이트)로 37℃에서 2시간 동안 활성화시키고 분석 완충 용액(50mM TRIS, pH 7.5, 200mM NaCl, 5mM CaCl2, 20μM ZnCl2및 0.02% brij 35)으로 240ng/㎖로 희석시킨다. 희석된 효소를 96웰 미세형광판의 웰당 25㎕씩 첨가한다. 이어서, 억제제 및 기질을 첨가하여 효소를 분석액중 1:4 비로 희석하여 60ng의 최종 분석 농도를 제공한다.
억제제의 저장 용액(10mM)을 디메틸설폭사이드에서 제조하고, 이어서 인간 콜라게나제-1(MMP-1)의 억제를 위한 억제제 희석 절차와 동일하게 분석 완충 용액에 희석시킨다: 각각의 농축물을 미세형광판의 3개의 웰에 25㎕씩 첨가한다. 최종 분석 농도는 30mM, 3mmM, 0.3mmM 및 0.03mmM이다.
기질(Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2)을 인간 콜라게나제 (MMP-1)의 억제에서와 같이 제조하고 50㎕를 각각의 웰에 첨가하여 10㎕의 최종 분석 농도를 수득한다. 0시간에, 및 1시간 동안 5분마다 형광 판독(360 여기, 450 방출)을 수행한다.
양성 대조군 및 음성 대조군을 MMP-1 분석에서 요약된 바와 같이 3배수로 구성한다.
IC50을 인간 콜라게나제(MMP-1)의 억제에서와 같이 결정한다. IC50이 0.03mM 미만으로 기록되면, 이어서 억제제를 0.3mM, 0.03mM, 0.003mM 및 0.0003mM의 최종 농도에서 분석한다.
TNF 생산의 억제
TNF의 생산을 억제하고, 결과적으로 TNF 생산을 수반하는 질병을 치료하는 효능을 나타내는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 능력이 하기 생체외 분석에 의해 제시된다:
인간 단핵 세포를 한단계 피콜-하이팩(Ficoll-hypaque) 분리 기술을 사용하여 항응고된 인간 혈액으로부터 단리하였다. 단핵 세포를 이원자가 양이온을 갖는 행크 평형 염 용액(HBSS; Hank Balanced Salt Solution)에서 3회 세척하고 1% BSA를 함유하는 HBSS에 2×106/㎖의 밀도로 재현탁하였다. 아보트 셀 다인(Abbott Cell Dyn) 3500 분석기를 사용하여 결정된 감별 계수의 결과, 이 제조물에서의 총 세포의 17 내지 24%가 백혈구임을 나타냈다.
180㎕의 세포 현탁액을 평평한 바닥의 96웰 판(코스타(Costar)제)에 나누어 담았다. 화합물 및 LPS(100ng/㎖ 최종 농도)를 첨가하여 200㎕의 최종 부피를 수득하였다. 모든 조건을 3배수로 수행하였다. 가습식 CO2항온기에서 37℃에서 4시간 동안 항온처리한 후, 판을 제거하고 원심분리하고(대략 250×g에서 10분) 상청액을 제거하고 알앤드디 앨라이자(RD ELISA) 키트를 사용하여 TNFa를 분석하였다.
가용성 TNF-α 생산의 억제
TNF-α의 세포 방출을 억제하고, 결과적으로 가용성 TNF-α의 비조절을 수반하는 질병을 치료하는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 능력을 하기의 생체외 분석에서 제시한다:
재조합 TNF-α 전환 효소 활성의 평가 방법
재조합 TACE의 발현
TACE의 신호 서열, 예비전도메인(preprodomain), 전도메인 및 촉매성 도메인을 부호화하는 DNA 단편(아미노산 1-473)을, 주형으로서 인간 폐 cDNA 라이브러리를 사용하여 폴리머라제 연쇄 반응으로 증폭시킬 수 있다. 이어서, 증폭된 단편을 pFastBac 벡터에 클로닝한다. 삽입물의 DNA 서열을 두 나선 모두에 대해 확인한다. 이. 콜라이(E. coli) DH10Bac에 pFastBac을 사용하여 제조된 백미드(Bacmid)를 SF9 곤충 세포에 형질감염시킨다. 이어서 바이러스 입자를 P1, P2, P3 단계로 증폭시킨다. P3 바이러스를 SF9 및 하이 화이브(High Five) 곤충 세포에 감염시키고 27℃에서 48시간 동안 성장시킨다. 배지를 수집하고 분석 및 추가적인 정제를 위해 사용한다.
형광성 급냉 기질의 제조
모델 펩티드성 TNF-α 기질(LY-루신알라닌글루타민알라닌발린-아르기닌세린-세린라이신(CTMR)-아르기닌 [LY=Lucifer Yellow(루시퍼 황색); CTMR=Carboxytetramethyl-Rhodamine(카복시테트라메틸-로다민)]을 제조하고 지오헤간, 케이에프(Geoghegan, KF)의 문헌["Improved method for converting anunmodified peptide to an energy-transfer substrate for a proteinase",Bioconjugate Chem.7, 385-391 (1995)]의 방법에 따라서 560nm(E560, 60,000 M-1CM-1)에서의 흡광시켜 농도를 추정한다. 이 펩티드는 TACE로 생체내 절단된 전-TNF상의 절단 부위를 포함한다.
재조합 TACE의 발현
TACE의 신호 서열, 예비전도메인, 전도메인 및 촉매성 도메인을 부호화하는 DNA 단편(아미노산 1-473)을, 주형으로서 인간 폐 cDNA 라이브러리를 사용하여 폴리머라제 연쇄 반응으로 증폭시킨다. 이어서, 증폭된 단편을 pFastBac 벡터에 클로닝한다. 삽입물의 DNA 서열을 두 나선 모두에 대해 확인한다. 이. 콜라이 DH10Bac에서 pFastBac을 사용하여 제조된 백미드를 SF9 곤충 세포에 형질감염시킨다. 이어서 바이러스 입자를 P1, P2, P3 단계로 증폭시킨다. P3 바이러스를 SF9 및 하이 화이브 곤충 세포에 감염시키고 27℃에서 48시간 동안 성장시킨다. 배지를 수집하고, 추가적인 정제를 위해 사용한다.
효소 반응
96웰 판(다이나테크(Dynatech)제)에서 수행되는 반응물은, 100㎕의 총 부피중 70㎕의 완충 용액(25mM 히피스(Hepes)-HCl, pH7.5+20μM ZnCl2), 10㎕의 100μM 형광성 급냉 기질, 10㎕의 시험 화합물의 DMSO(5%) 용액 및 60분동안 50%의 절단을 일으킬 r-TACE 효소량으로 구성된다. 알라닌 및 발린 사이의 아미드 결합에서 효소 절단의 특이성을 HPLC 및 질량 분광계로 확인한다. 30분간 530nm(409nm에서 여기)에서의 형광값의 증가를 측정하여 절단의 초기 속도를 모니터링한다. 실험은 1) 기질의 배경 형광성; 2) 완전히 절단된 기질의 형광성; 3) 시험 화합물을 함유하는 용액으로부터의 형광성 감소 또는 증대에 대해 조절된다.
자료는 하기와 같이 분석된다. 비시험 화합물을 함유하는 "대조군" 반응으로부터의 속도는 평균하여 100% 값을 확립한다. 시험 화합물의 존재하에서의 반응의 속도를 화합물이 없는 경우의 속도와 비교하고 "비시험 화합물을 함유하는 대조군의 퍼센트"로 표를 만든다. 결과를 "대조군의 퍼센트" 대 화합물 농도의 로그로서 좌표화하여 최대점의 반 또는 IC50값을 결정한다.
본 발명의 모든 화합물은 1μM 미만, 바람직하게는 50nM 미만의 IC50의 값을 갖는다. 본 발명의 보다 바람직한 화합물은 상기 TACE 분석에서보다 r-MMP-1에 대해서 100배 이상의 적은 잠재성을 갖는다.
인간 단핵구 분석
인간 단핵 세포를 한단계 피콜-하이팩 분리 기술을 사용하여 항응고된 인간 혈액으로부터 단리한다. 단핵 세포를 이원자가 양이온을 갖는 행크 평형 염 용액(HBSS)에서 3회 세척하고 1% BSA를 함유하는 HBSS에 2×106/㎖의 밀도로 재현탁한다. 아보트 셀 다인 3500 분석기를 사용하여 결정된 감별 계수의 결과, 이 제조물에서의 총 세포의 17 내지 24%가 백혈구임을 나타냈다.
180㎕의 세포 현탁액을 평평한 바닥의 96웰 판(코스타제)으로 나누어 담았다. 화합물 및 LPS(100ng/㎖ 최종 농도)를 첨가하여 200㎕의 최종 부피를 수득했다. 모든 조건을 3배수로 수행하였다. 가습식 CO2항온기에서 37℃로 4시간 동안 항온처리한 후, 판을 제거하고 원심분리하고(대략 250×g에서 10분) 상청액을 제거하고 알앤드디 앨라이자 키트를 사용하여 TNF-α를 분석하였다.
아그레카나제 분석
우선, 돼지의 관절 연골조직으로부터의 연골세포를 트립신, 콜라게나제, 이어 하룻밤 동안의 콜라게나제의 순차적인 분해작용에 의해 단리하고, 유형 I 콜라겐 피복된 판에서 5μCi/㎖35S(1000Ci/mmol) 황을 갖는 48웰 판으로 웰당 2×105의 세포를 도말한다. 세포를 5% CO2대기압하의 37℃에서 (대략 1주일동안) 프로테오글리칸 매트릭스내로 혼입 라벨링되도록 한다.
분석을 개시하기 전날 밤, 연골세포 단층을 DMEM/1% PSF/G로 2회 세척하고 이어서 신선한 DMEM/1% FBS에서 밤새 항온처리하도록 한다.
다음날 아침에 연골조직을 DMEM/1% PSF/G로 1회 세척한다. 최종 세척은 희석하는 동안 판이 항온기에 고정되도록 한다.
배지 및 희석은 하기 표 1에서 기술된 바와 같이 구성될 수 있다:
대조군 배지 DMEM 단독(대조군 배지)
IL-1 배지 DMEM+IL-1 (5ng/㎖)
약물 희석 모든 화합물 저장 용액을 DMSO에서 10mM로 제조.96웰 판의 DMEM에서 각각의 화합물을 100μM 저장 용액으로 제조.냉동기에서 밤새 저장.다음날 1L-1을 함유하는 DMEM에서 5μM, 500nM 및 50nM로 계열 희석을 수행함.웰로부터 최종 세척액을 흡수하고 48웰 판의 적당한 웰내의 450㎕의 1L-1배지에 상기 희석물로부터 50㎕의 화합물을 첨가.최종 화합물 농도는 500nM, 50nM 및 5nM이다.모든 시료는 각각의 판상에서 대조군 및 IL-1단독 시료를 가지고 3배수로 완결.
판에 라벨링하고 판 내부의 24개의 웰만을 사용한다. 판 하나에, 수개의 칼럼을 IL-1(약물이 없다) 및 대조군(IL-1이 없고, 약물도 없다)으로 지정한다.35S-프로테오글리칸 방출을 모니터링하기 위해 이 대조군 칼럼을 주기적으로 계수한다. 대조군 및 IL-1 배지를 웰에 첨가하고(450㎕), 이어서 화합물(50㎕)을 첨가하여 분석을 개시한다. 5% CO2대기하 37℃에서 판을 항온처리한다.
배지 시료의 액체 섬광 계수기(LSC; Liquid Scintillation Counting)로 분석된 바와 같이 40 내지 50%가 방출된 때, 분석을 종결한다(9 내지 12시간). 배지를 모든 웰에서 제거하고 섬광 튜브에 위치시킨다. 섬광을 가하고 방사능활성 계수값을 얻는다(LSC). 세포층을 가용화하기 위해서, 500㎕의 파파인 분해 완충 용액(0.2M 트리스, pH 7.0, 5mM EDTA, 5mM DTT 및 1㎎/㎖ 파파인)을 각각의 웰에 첨가한다. 분해 용액을 갖는 판을 60℃에서 밤새 항온처리한다. 다음날 세포층을 판에서부터 제거하고 섬광 튜브에 위치시킨다. 이어서, 섬광을 가하고, 시료를 계수한다(LSC).
각각의 웰에 존재하는 총량으로부터 방출된 계수 퍼센트가 결정된다. 3회의 평균값을 각각의 웰로부터 감산된 대조군 배경에 의해 구한다. 화합물 억제 퍼센트는 0% 억제(총 계수의 100%)로서 IL-1 시료에 기초한다.
매트릭스 메탈로프로테나제 또는 종양 괴사 인사(TNF)의 생산의 억제를 위해서 인간을 포함한 포유동물에 투여하기 위하여, 경구, 비경구(예를 들면, 복강내, 근육내 또는 피하), 구강, 항문 및 국소를 포함한 다양한 통상적인 경로가 사용될 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물이 치료되어야 할 대상의 신체 중량(㎏)당 1일 약 0.1 및 25㎎, 바람직하게는 0.3 내지 5㎎의 투여량으로 투여될 것이다. 바람직하게는, 활성 화합물은 경구 또는 비경구적으로 투여될 것이다. 그러나, 투여량을 다양하게 변화시키는 것이 처리될 대상의 증상에 따라 필수적으로 일어날 것이다. 투여할 책임이 있는 사람은 어떠한 경우라도 개별적인 대상을 위한 적당한 투여량을 결정할 것이다.
본 발명의 화합물은 매우 다양한 상이한 투여 형태로 투여될 수 있는데, 일반적으로 본 발명의 치료상 효과적인 화합물은 약 5.0중량% 내지 약 70중량% 범위인 농도값으로 상기 투여 형태에 존재한다.
경구 투여의 경우, 미세결정질 셀룰로즈, 나트륨 시트레이트, 탄산칼륨, 인산디칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제; 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알지닌산 및 특정 착체 실리케이트와 같은 다양한 붕해제; 및 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 과립 결합제를 포함하는 정제를 사용할 수 있다. 또한, 마그네슘 스테아르산염, 나트륨 라우릴 황산염 및 활석과 같은 윤활제가 종종 정제 목적에 매우 유용하다. 또한, 유사한 유형의 고체 조성물이 젤라틴 캡슐에서의 충전제로 사용될 수 있고, 이와 관련하여 바람직한 물질은 또한 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 뿐만 아니라 유당 즉 젖당을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 활성 성분을 다양한 감미제 또는 조미제, 착색 물질 또는 염료와 조합할 수 있고, 또한 바람직한 경우, 유화제 및/또는 현탁제 뿐만 아니라 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이의 조합물과 같은 다양한 희석제와 함께 혼합할 수 있다. 동물의 경우, 동물 사료 또는 음용수에 5 내지 5000ppm, 바람직하게는 25 내지 500ppm로 함유되는 것이 유리하다.
비경구 투여(근육내, 복강내, 피하 및 정맥내로 사용)의 경우, 활성 성분의 멸균 주입가능한 용액이 통상적으로 제조된다. 호마유 또는 피넛 오일 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 본 발명의 치료상 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 바람직하게는 8 이상의 pH로 적당히 맞춰지고 완충되어야 하고, 필요한 경우 액체 희석제를 우선 등장액이 되게 한다. 이 수용액이 정맥내 주입 목적에 적합하다. 오일성 용액이 관절내, 근육내 및 피하 주입 목적에 적합하다. 멸균 조건하에서의 이 모든 용액의 제조가 당분야의 숙련가에게 공지된 표준 약학 기술로 용이하게 달성된다. 동물의 경우에서, 화합물은 약 0.1 내지 50㎎/㎏/일, 유리하게는 0.2 내지 10㎎/㎏/일의 투여량으로 단일 투여 또는 3회 이하로 나누어 근육내 또는 피하로 투여될 수 있다.
국소 접안 투여의 경우, 손상된 눈으로의 직접적 적용은 점안액(eyedrop), 에어로졸, 겔 또는 연고의 제제 형태로 사용될 수 있거나 또는 폴리-2-하이드록시에틸메트아크릴레이트 및 이의 공중합체와 같은 콜라겐 또는 친수성 중합체막에 혼입될 수 있다. 또한, 물질은 콘텍트 렌즈로 적용될 수 있거나 또는 국소 저장기를 통해 또는 결막하 제제로 적용될 수 있다.
안와내 투여의 경우, 활성 성분의 멸균 주입가능한 용액이 통상적으로 제조한다. 수용액 또는 입자 크기가 10 마이크론 미만인 현탁액중의 본 발명의 치료상 화합물의 용액이 사용될 수 있다. 수용액은 바람직하게는 5 내지 8의 pH로 적합하게 맞춰지고 완충되어야 하며, 필요한 경우 액체 희석제를 우선 등장액이 되게 한다. 소량의 중합체를 첨가하여 점도를 증가시키거나 또는 지속적으로 방출시킨다(예: 셀룰로즈성 중합체, 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜 또는 알지닌산). 이 용액은 안와내 주입 목적을 위해 적합하다. 멸균 조건하에서의 모든 용액의 제조가 당분야의 숙련가에게 공지된 표준 약학 기술로 용이하게 달성된다. 동물의 경우, 화합물은 약 0.1 내지 50㎎/㎏/일, 유리하게는 0.2 내지 10㎎/㎏/일의 투여량으로 단일 투여 또는 3회 이하로 나누어 안와내로 투여될 수 있다.
본 발명의 활성 화합물은 예를 들면, 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상적인 좌약 기제를 함유하는 좌약제 또는 보유 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입 투여의 경우, 본 발명의 활성 화합물은 통상적으로 환자가 압착하거나 또는 펌핑하는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로 전달되거나 또는 적합한 추진제, 예를 들면 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용한 압축 용기 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 형태로 통상적으로 전달된다. 압축 에어로졸의 경우, 투여량 단위는 정량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 압축 용기 또는 네뷸라이저는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입 또는 취입기에서의 사용을 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들면, 젤라틴으로 제조한다)는 본 발명의 화합물 및 유당 또는 전분과 같은 적합한 분말 기제의 분말 혼합물을 함유하여 제형화될 수 있다.
하기 제조예 및 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 예시한다. 용융점은 보정되지 않았다. 밀리온(δ) 당 부로 보고된 NMR 자료는 시료 용매(달리 언급되지 않으면 중수소클로로포름이다)로부터 중수소 고정 신호를 참조한다. 시판되는 시약은 추가적인 정제없이 사용되었다. THF는 테트라하이드로푸란을 지칭한다. DMF는 N,N-디메틸포름아미드를 지칭한다. 크로마토그래피는 32 내지 63mm 실리카겔을 사용한 칼럼 크래마토그래피를 지칭하고 질소압(플래쉬 크래마토그래피) 조건하에서 수행된다. 실온 또는 상온은 20 내지 25℃를 지칭한다. 모든 비수성 반응은 통상적으로 질소 분위기하에서 수행되고, 수율을 극대화하였다. 감압하에서 농축은 회전 증발기를 사용하였음을 의미한다.
제조예 1
4-(4-플루오로페녹시)티오페놀
리튬 알루미늄 수소화물(9.95g, 0.26mole)을 테트라하이드로푸란(700㎖)중의 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐클로라이드(30g, 0.105mole)의 교반 용액에 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열하고, 빙욕에서 냉각시키고 10% 황산 수용액(100㎖)을 첨가하여 급냉시켰다. 30분간 교반후, 혼합물을 셀라이트(Celite)TM를 통해 여과하고 테트라하이드로푸란을 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(23g, 100%)로 수득하였다.
제조예 2
4'-플루오로비페닐-4-티올
리튬 알루미늄 수소화물(9.95g, 25mmole)을 테트라하이드로푸란(75㎖)중의 4'-플루오로비페닐-4-설포닐클로라이드(2.7g, 10mmole)의 교반 용액에 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4시간 동안 환류 가열하고, 빙욕에서 냉각시키고 10% 황산 수용액(100㎖)을 첨가하여 급냉시켰다. 30분간 교반후, 혼합물을 셀라이트TM를 통해 여과하고 테트라하이드로푸란을 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 고체로 농축하였다. 고체를 디에틸 에테르로 연화하고, 불용성 물질을 여과로 제거하고 여액을 농축하여 표제 화합물을 황색 고체(1.4g, 69%)로 수득하였다.
제조예 3
4-(4-클로로페녹시)티오페놀
리튬 알루미늄 수소화물(6.5g, 0.17mole)을 천천히 환류하면서 테트라하이드로푸란(400㎖)중의 4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐클로라이드(20.5g, 68mmole)의 교반 용액에 분할 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 빙욕에서 냉각시키고 10% 황산 수용액(100㎖)을 첨가하여 급냉시켰다. 30분간 교반 후, 혼합물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공하에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(15.9g, 99%)로 수득하였다.
실시예 1
3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]-8-옥사-비사이클로[3.2.1]-옥탄-3-카복실산 하이드록사미드
A) 3-(벤즈하이드릴리덴아미노)-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 에틸 에스테르
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 수소화나트륨(0.41g, 17.1mmole)의 현탁액에 N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 N-디페닐메틸렌 글리신 에틸 에스테르(2.07g, 7.8mmole)의 용액을 점적하였다. 실온에서 30분간 교반후, N,N-디메틸포름아미드(50㎖)중의 시스-2,5-비스(하이드록시메틸)-테트라하이드로푸란 디토실레이트(4.1g, 9.3mmole) 용액을 점적하였다. 반응 혼합물을 오일욕에서 100℃까지 점차로 가열하고 이 온도에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 증발시키고 잔여물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기성 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켜 갈색 오일로 농축하고, 이를 실리카 겔(용출액으로 헥산중의 20% 에틸 아세테이트)상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.42g, 51%, 엑소/엔도 부분입체이성질체 3:1 혼합물)을 단리하였다.
B) 3-아미노-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 에틸 에스테르 염산염
실온에서 1N 염산 수용액(100㎖) 및 디에틸 에테르(100㎖)중의 3-(벤즈하이드릴리덴아미노)-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 에틸 에스테르(1.4g, 3.9mmole)의 2상 혼합물을 밤새 교반하였다. 수성층을 농축하여 표제 화합물(0.70g, 78%, 엑소/엔도 부분입체이성질체 3:1 혼합물)을 담황색 고체로 수득하였다.
C) 3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 에틸 에스테르
실온에서 N,N-디메틸포름아미드(45㎖)중의 3-아미노-8-옥사비사이클로 [3.2.1]옥탄-3-카복실산 에틸 에스테르 염산염(690㎎, 2.9mmole), 4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐클로라이드(923㎎, 3.2mmole) 및 트리에틸아민(0.9㎖, 6.5mmole)의 용액을 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔여물을 중탄산나트륨 포화 수용액에 용해시켰다. 메틸렌 염화물로 2회 추출한 후, 합쳐진 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 갈색 오일로 농축하였다. 용출액으로서 메틸렌 염화물중의 1% 메탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물(492㎎, 38%)을 단리하였다.
D) 3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산
수산화나트륨(1.5g, 38mmole)을 에탄올(10㎖) 및 물(10㎖)의 혼합물중의 3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 에틸 에스테르(492㎎, 1.09mmole)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 6일동안 환류 가열하고, 냉각하고 1N 염산 수용액으로 산성화하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 유기층을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(411㎎, 89%)을 황갈색 발포체로 수득하였다.
E) 3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤벤설포닐아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 벤질옥시아미드
N,N-디메틸포름아미드(30㎖)중의 3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(411㎎, 0.98mmole) 및 트리에틸아민(0.19㎖, 1.36mmole)의 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로보레이트(474㎎, 1.07mmole)을 첨가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 추가의 트리에틸아민(0.22㎖, 1.58mmole) 및 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(187㎎, 1.17mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반하고 이어서 50℃로 1일동안 교반하였다. 진공하에서 농축한 후, 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해하고 1N 염산 수용액, 중탄산 나트륨 포화 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 용액을 황산 마그네슘상에서 건조하고 오일로 농축시키고, 이를 크로마토그래피(용출물로서 헥산중의 50% 에틸 아세테이트 사용)하여 백색 고체(237㎎, 46%)인 표제 화합물을 단리하였다.
F) 3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드
메탄올(25㎖)중의 3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 벤질옥시아미드(237㎎, 0.45mmole)의 용액을 황산 바륨상의 5% 팔라듐(150㎎)으로 처리하고 파르(Parr)TM진탕기에서 3 대기압에서 4시간 동안 수소화하였다. 촉매를 0.45㎛ 나일론 필터를 통해서 제거하고 여액을 백색 발포체로 농축시켰다. 메틸렌 염화물로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체(62㎎, 32%)로 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화하여 제 2 수확물(62㎎, 32%)을 수득하였다.
단일 결정 X-선 결정기를 사용하여 구조 및 입체화학성을 추가적으로 확인하였다.
실시예 2
3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]-옥탄-3-카복실산 하이드록사미드
A) 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-디카복실산 디에틸 에스테르
수소화나트륨(2.28g, 95mmole)을 N,N-디메틸포름아미드(400㎖)중의 디에틸 말로네이트(15㎖, 99mmole)의 교반 용액에 분할 첨가하였다. 45분동안 혼합물을 교반하였을 때 수소의 발생이 완결되었다. 이어서, N,N-디메틸포름아미드(400㎖)중의 시스-2,5-비스(하이드록시메틸)테트라하이드로푸란 디토실레이트(19.0g, 43mmole)의 용액을 점적하였다. 혼합물을 오일욕에서 140℃로 밤새 가열하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 암모늄 클로라이드 포화 수용액을 첨가하여 급냉하고 진공하에서 농축하였다. 잔여된 오일을 물에 용해하고 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기성 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 오일로 농축하였다. 진공하에서 증류하여 표제 화합물(7.8g, 71%)을 투명한 오일로 수득하였다.
B) 3-엑소-하이드록시메틸-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 에틸 에스테르
-40℃에서 톨루엔(62.5㎖, 75mmole)중의 디이소부틸알루미늄 수소화물의 1.2M 용액을 톨루엔(80㎖)중의 8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3,3-디카복실산 디에틸 에스테르(7.8g, 30mmole)의 용액에 점적하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하면서 0℃로 승온시켰다. 이어서, -15℃로 냉각시키고, 이 온도를 유지하면서 에탄올(8㎖)을 천천히 첨가하였다. -15℃에서 1시간 동안 교반한 후, 나트륨 보로하이드리드(1.1g, 30mmole)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 황산나트륨 포화 수용액을 점적하여 급냉시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 20분동안 교반한 후, 불용성 물질을 셀라이트TM를 통해 여과로 제거하였다. 여액을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물(5.1g, 80%)을 투명한 오일로 수득하였다.
C) 3-엑소-하이드록시메틸-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산
수산화리튬 수화물(2.5g, 59.5mmole)을 메탄올(25㎖), 테트라하이드로푸란 (25㎖) 및 물(2.5㎖)의 혼합물중의 3-엑소-하이드록시메틸-8-옥사비사이클로 [3.2.1]옥탄-3-카복실산 에틸 에스테르(5.1g, 23.8mmole)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 환류 가열하고, 냉각하고 암버리트(Amberlite) IR120TM이온 교환 수지를 첨가하여 급냉시켰다. 20분간 교반한 후, 수지를 여과로 제거하고 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 용매를 증발시키고 잔여물을 디에틸 에테르로 연화시켜 표제 화합물(2.35g, 53%)을 백색 고체로 수득하였다.
D) 3',8-디옥사스피로[비사이클로[3.2.1]옥탄-3,1'-사이클로부탄]-2'-온
0℃에서 벤젠설포닐클로라이드(1.7㎖, 13.5mmole)를 메틸렌 염화물(50㎖)중의 3-엑소-하이드록시메틸-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(2.3g, 12.3mmole), 트리에틸아민(3.4㎖, 24.7mmole) 및 4-디메틸아미노피리딘(300㎎, 2.5mmole)의 용액에 점적하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 메틸렌 염화물로 희석하고 1N 염산 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하였다. 황산 마그네슘상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고체(1.8g, 90%)로 수득하였다.
E) 3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설파닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산
테트라하이드로푸란(10㎖)중의 4-(4-플루오로페녹시)티오페놀(2.2g, 10mmole) 용액을 -10℃에서 테트라하이드로푸란(20㎖)중의 수소화나트륨(270㎎, 11.3mmole)의 슬러리에 점적하였다. 혼합물을 30분동안 교반하면서 실온으로 승온되도록 하였다. 다시 -10℃로 냉각하고, 테트라하이드로푸란(20㎖)중의 3',8-디옥사스피로[비사이클로[3.2.1]옥탄-3,1'-사이클로부탄]-2'-온(1.8g, 10mmole)을 점적하였다. 냉각욕을 제거하고 교반을 실온에서 2시간 동안 계속한 후, 혼합물을 1N의 염산 수용액으로 급냉하고 메틸렌 염화물로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기성 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 고체로 농축시켰다. 디에틸 에테르/헥산으로부터 재결정화하여 표제 화합물(1.8g, 47%)을 백색 고체로 수득하였다. 모 액체를 농축하고 이어서 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여(용출물로는 클로로포름중의 2% 메탄올) 표제 화합물(500㎎, 13%)을 수득하였다.
F) 3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설파닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 벤질옥시아미드
N,N-디메틸포름아미드(20㎖)중의 3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설파닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(1.0g, 2.6mmole) 및 디이소프로필에틸아민(0.5㎖, 2.9mmole) 용액에 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스-(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로보레이트(1.2g, 2.7mmole)을 첨가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후, 추가로 디이소프로필에틸아민(0.86㎖, 4.9mmole) 및 O-벤질하이드록실아민 염산염(525㎎, 3.3mmole)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 진공하에서 농축한 후, 잔여물을 에틸 아세테이트에 용해하고 1N 염산 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조하고 오일로 농축하고 이로부터 표제 화합물인 백색 발포체(405㎎, 32%)를 크로마토그래피(용출물로 헥산중의 30% 에틸 아세테이트)로 단리하였다.
G) 3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)페닐설포닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 벤질옥시아미드
고체 57 내지 85% 메타-클로로퍼벤조산(283㎎)을 메틸렌 염화물(15㎖)중의 3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설파닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 벤질옥시아미드 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이어서 중황산나트륨 포화 수용액을 첨가하여 급냉시켰다. 메틸렌 염화물로 희석한 후, 유기층을 분리하고 중탄산나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고 농축하여 표제 화합물을 백색 발포체(390㎎, 90%)로 수득하였다.
H) 3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드
메탄올(20㎖)중의 3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 벤질옥시아미드(390㎎, 0.74mmole)를 황산 바륨상의 5% 팔라듐(195㎎)으로 처리하고 파르TM진탕기내에서 3 대기압으로 3.5시간 동안 수소화하였다. 촉매를 0.45㎛ 나일론 필터를 통해 제거하고 여액을 백색 발포체로 농축하였다. 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물로부터 결정화하여 표제 화합물을 백색 고체(230㎎, 71%)로 수득하였다.
단일 결정 X-선 결정기를 사용하여 구조 및 입체화학성을 추가적으로 확인하였다.
실시예 3
3-(4-페녹시벤젠설포닐메틸)-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드
단계 E의 4-페녹시페닐티오페놀을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 4
3-엑소-(4'-플루오로비페닐-4-설포닐메틸)-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드
단계 E의 4'-플루오로비페닐-4-티올을 사용하여, 실시예 2와 동일한 방법에 따라서 제조하였다.
실시예 5
3-엑소-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐메틸]-8-옥사-비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드
A) 3-엑소-[4-(4-클로로페녹시)페닐설파닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]-옥탄-3-카복실산
실온에서 4-(4-클로로페녹시)티오페놀(2.07g, 6.8mmole)을 테트라하이드로푸란(50㎖)중의 수소화나트륨(180㎎, 7.5mmole)의 슬러리에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분동안 교반하였다. 고체 3',8-디옥사스피로[비사이클로 3.2.1]옥탄-3,1'-사이클로부탄]-2'-온(1.04g, 6.2mmole)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 1N 염산 수용액으로 급냉하고 메틸렌 염화물로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기성 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 고체로 농축하였다. 디에틸 에테르로 연화시키고 여과한 후, 표제 화합물을 백색 고체(1.47g, 59%)로 수득하였다.
B) 3-엑소-[4-(4-클로로페녹시)페닐설파닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드
실온에서 메틸렌 염화물(20㎖)중의 3-엑소-[4-(4-클로로페녹시)페닐설파닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산(1.47g, 3.63mmole)의 슬러리에 옥살릴 염화물(0.8㎖, 9.2mmole) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 점액)를 점적하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 진공하에서 휘발물을 증발시킨 후, 잔여물을 메틸렌 염화물(20㎖)에 용해하고, 0℃로 냉각시키고 O-트리메틸실릴하이드록실아민 (1.35㎖, 11.0mmole)을 점적하여 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반하고, 빙욕에서 냉각시키고 1N 염산 수용액을 첨가하여 급냉하고, 0℃에서 추가로 30분동안 교반하였다. 이어서 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 표제 화합물을 백색 발포체(1.52g, 100%)로 수득하였다.
C) 3-엑소-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드
옥손(Oxone)TM(4.2g, 8.63mmole)을 물(30㎖), 메탄올(40㎖) 및 테트라하이드로푸란(12㎖)의 혼합물중의 3-엑소-[4-(4-클로로페녹시)페닐-설파닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]옥탄-3-카복실산 하이드록사미드(1.52g, 3.63mmole)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기성 추출물을 염수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고 발포체로 농축하고, 이를 실리카 겔상에서 크로마토그래피(용출물로 클로로포름중의 4% 메탄올)하여 표제 화합물(864㎎, 52%)을 단리하였다.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    Z는 >CH2또는 >NR1이고;
    R1은 수소, (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬 또는 일반식의 그룹(식중, n은 1 내지 6의 정수이고;
    R2는 수소 또는 (C1-C6)알킬이다)이고;
    Q는 (C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10) 아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬 (C2-C9)헤테로아릴이고, 이때 상기 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C6-C10)아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴(C1-C6)알콕시(C2-C9)헤테로아릴, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬(C6-C10)아릴, (C6-C10)아릴옥시(C1-C6)알킬(C2-C9)헤테로아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬(C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴옥시(C1-C6)알킬(C2-C9)헤테로아릴의 (C6-C10)아릴 또는 (C2-C9)헤테로아릴 잔기 각각은 추가적인 결합을 형성할 수 있는 임의의 고리 탄소 원자상에서 고리 당 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 퍼플루오로(C1-C3)알킬, 퍼플루오로(C1-C3)알콕시 및 (C6-C10)아릴옥시로 구성된 군에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1a로 나타내진 바와 같은 입체화학성을 갖는 화합물:
    화학식 1a
    상기 식에서,
    Z 및 Q는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    Z가 CH2인 화합물.
  4. 제 2 항에 있어서,
    Z가 CH2인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    Z가 >NR1이고 R1이 일반식(식중, R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 그룹이며, 이때 n이 2인 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    Z가 >NR1이고 R1이 일반식(식중, R2는 제 1 항에서 정의된 바와 같다)의 그룹이며, 이때 n이 2인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    Z가 >NR1이고 R1이 수소인 화합물.
  8. 제 2 항에 있어서,
    Z가 >NR1이고 R1이 수소인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    Q가 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴이고, 이때 상기 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴 그룹의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 각각이 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 화합물.
  10. 제 2 항에 있어서,
    Q가 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴이고, 이때 상기 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴 그룹의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 각각이 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 화합물.
  11. 제 3 항에 있어서,
    Q가 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴이고, 이때 상기 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴 그룹의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 각각이 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 화합물.
  12. 제 5 항에 있어서,
    Q가 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴이고, 이때 상기 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴 그룹의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 각각이 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 화합물.
  13. 제 7 항에 있어서,
    Q가 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴이고, 이때 상기 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴 그룹의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 각각이 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 화합물.
  14. 제 8 항에 있어서,
    Q가 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴이고, 이때 상기 (C6-C10)아릴, (C2-C9)헤테로아릴옥시(C6-C10)아릴 또는 (C6-C10)아릴옥시(C6-C10)아릴 그룹의 아릴 또는 헤테로아릴 잔기 각각이 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    Q가 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, 피리딜옥시페닐 또는 페녹시페닐인 화합물.
  16. 제 2 항에 있어서,
    Q가 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, 피리딜옥시페닐 또는 페녹시페닐인 화합물.
  17. 제 3 항에 있어서,
    Q가 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, 피리딜옥시페닐 또는 페녹시페닐인 화합물.
  18. 제 5 항에 있어서,
    Q가 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, 피리딜옥시페닐 또는 페녹시페닐인 화합물.
  19. 제 7 항에 있어서,
    Q가 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, 피리딜옥시페닐 또는 페녹시페닐인 화합물.
  20. 제 8 항에 있어서,
    Q가 플루오로, 클로로, 브로모, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시 및 퍼플루오로(C1-C3)알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나 또는 치환되지 않은 페닐, 피리딜옥시페닐 또는 페녹시페닐인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐아미노]-8-옥사비사이클로[3.2.1]-옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
    3-엑소-[4-(4-플루오로페녹시)벤젠설포닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]-옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
    3-(4-페녹시벤젠설포닐메틸)-8-옥사비사이클로[3.2.1]-옥탄-3-카복실산 하이드록사미드;
    3-엑소-(4'-플루오로비페닐-4-설포닐메틸)-8-옥사비사이클로[3.2.1]-옥탄-3-카복실산 하이드록사미드; 및
    3-엑소-[4-(4-클로로페녹시)벤젠설포닐메틸]-8-옥사비사이클로[3.2.1]-옥탄-3-카복실산 하이드록사미드로 구성된 군에서 선택된 화합물.
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