HRP20000648A2 - (4-sulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides - Google Patents

(4-sulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides Download PDF

Info

Publication number
HRP20000648A2
HRP20000648A2 HR20000648A HRP20000648A HRP20000648A2 HR P20000648 A2 HRP20000648 A2 HR P20000648A2 HR 20000648 A HR20000648 A HR 20000648A HR P20000648 A HRP20000648 A HR P20000648A HR P20000648 A2 HRP20000648 A2 HR P20000648A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
aryl
heteroaryl
alkyl
alkoxy
disease
Prior art date
Application number
HR20000648A
Other languages
English (en)
Inventor
Lawrence Alan Reiter
Original Assignee
Pfizer Prod Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Prod Inc filed Critical Pfizer Prod Inc
Publication of HRP20000648A2 publication Critical patent/HRP20000648A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical

Description

Područje izuma
Ovaj izum se odnosi na derivate hidroksamida (4-sulfonilamino)-tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline, na farmaceutske preparate i na postupke liječenja.
Spojevi ovog izuma su inhibitori cink metaloendopeptidaza, naročito onih koje pripadaju matričnoj metaloproteinazi (koje se zovu još MMP ili matriksini) i reprolizinu (poznatom i kao adamilzin), podfamilijama metcincina (Rawlings i suradnici: "Methods in Enzymology", 248, 183-228, (1995.); i Stocker i suradnici: "Protein Science", 4, 823-840, (1995.)).
Podfamilija enzima MMP, danas sadrži sedamnaest članova (MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11, MMP-12, MMP-13, MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-18, MMP-19, MMP-20). Ovi MMP-i su najbolje poznati zbog njihove uloge u reguliranju prijenosa vanstaničnih matričnih proteina i kao takvi igraju značajnu ulogu u normalnim fiziološkim procesima, kao što su reprodukcija, razvoj i diferencijacija. Pored toga, MMP-i se iskazuju u mnogim patološkim situacijama koje su u vezi s abnormalnostima vezivnog tkiva. Na primjer, MMP-13 je enzim sa potencijalom aktivnosti za razgradnju kolagena tipa II (glavni kolagen u hrskavici), za koga je demonstrirano da je prenaglašen u osteoartritičnim hrskavicama (Mitchell i suradnici: "J. Clin. Invest.", 97, 761, (1996.)). U osteoartritičnoj hrskavici prenaglašeni su također i drugi MMP-i (MMP2, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-12), pa se očekuje da će inhibicija nekog ili svih ovih MMP-a usporiti ili blokirati gubitak hrskavice, tipičan za bolesti zglobova, kao što su osteoartritis ili reumatoidni artritis.
Reprolizini sisavaca, poznati kao ADAM-i (engl.: A Desintegrin And Metalloproteinase) (Wolfberg i suradnici: "J. Cell Biol.", 131, 275-278, (1995.)), sadrže dezintegrinsku domenu pored domene nalik metaloproteinazi. Do danas su identificirana 23 različita ADAM-a.
ADAM-17, također poznat kao enzim za konverziju faktora alfa nekroze tumora (TACE), najbolje je poznat ADAM. ADAM-17 (TACE) je odgovoran za odvajanje faktora-alfa nekroze tumora od stanice (TNF-α, poznatog također kao kahektin). Uloga TNF-α prepoznata je kod mnogih infekcija i autoimunih bolesti (W. Friers: "FEBS Letters", 285, 199, (1991.)). Nadalje, pokazano je da je TNF-α primarni medijator inflamatornog odgovora koji se zapaža kod sepse i septičkog šoka (Spooner i suradnici: "Clinical Immunolog and Immunopathology", 62, 11, (1992.)). Postoje dva oblika TNF-α, tip II, membranski protein relativne molarne mase 26.000 (26 kD), i rastvorni oblik od 17 kD, koji se generira specijalnim proteolitičkim odvajanjem iz proteina vezanog za stanicu. Ovaj rastvorni oblik od 17 kD TNF-α oslobađa stanica i povezan je sa štetnim efektima TNF-α. Ovaj oblik TNF-α je također u stanju da djeluje na mjestima koja su udaljena od mjesta sinteze. Dakle, inhibitori TACE sprječavaju stvaranje rastvornog TNF-α i sprječavaju štetne efekte ovog rastvornog faktora.
Izbor spojeva ovog izuma su potencijalni inhibitori agrekanaze, enzima koji je važan pri degradaciji agrekana hrskavice. Također se smatra da je i agrekanaza ADAM. Gubitak agrekana iz matrice hrskavice je značajan faktor u napredovanju bolesti zglobova, kao što su osteoartritis i reumatoidni artritis, pa se očekuje da inhibicija agrekanaze uspori ili blokira gubitak hrskavice kod ovih bolesti.
Drugi ADAM-i koji su pokazali ispoljavanje u patološkim situacijama su ADAM TS-1 (Kuno i suradnici: "J. Biol. Chem.", 272, 556-562, (1997.)), te ADAM-i 10, 12 i 15 (Wu i suradnici: "Biochem. Biophys. Res. Comm.", 235, 437-442, (1997.)). Kako raste znanje u vezi ispoljavanja fizioloških substrata i povezivanje ADAM-a sa bolešću, raste cjelokupni značaj uloge inhibicije ove klase enzima.
Bolesti kod kojih inhibicija MMP-a i ADAM-a daje terapeutsko poboljšanje su: artritis (uključujući osteoartritis i reumatoidni artritis), inflamatorno oboljenje utrobe, Crohn-ova bolest, emfizem, sindrom akutnog respiratornog bola, astmatične kronične opstruktivne plućne bolesti, Alzheimer-ova bolest, toksičnost uslijed transplantacije organa, kaheksija, alergijske reakcije, alergijska hipersenzitivnost na dodir, karcinom, ulceracija tkiva, restenoza, periodontanlne bolesti, epidermoliza buloza, osteoporoza, odbacivanje implantanata umjetnog zgloba, ateroskleroza (uključujući raskidanje aterosklerotičnog plaka), aneurizma aorte (uključujući aneurizmu abdominalne aorte i aneurizmu moždane aorte), kongestivna srčana mana, infarkt miokarda, moždani udar, cerebralna ishemija, traume glave, povrede leđne moždine, neurodegenerativni poremećaji (akutni i kronični), autoimuni poremećaji, Huntington-ova bolest, Parkinson-ova bolest, migrena, depresija, periferna neuropatija, bolovi, cerebralna amiloidna angiopatija, poboljšanje spoznaje, amiotrofna lateralna skleroza, multipla skleroza, okularna angiogeneza, povrede rožnjače, makularna degeneracija, abnormalno zarastanje rana, opekotine, dijabetes, početak tumora, rast tumora, metastaza tumora, ubodi rožnjače, skleritis, AIDS, sepsa, septički šok i druge bolesti koje karakterizira ispoljavanje metaloproteinaze ili ADAM.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak korištenja spojeva ovog izuma za tretman gornjih bolesti kod sisavaca, naročito humanih bića, i na farmaceutske preparate koji su za to upotrebljivi.
Poznato je da se različite kombinacije MMP-a i ADAM-a ispoljavaju u različitim patološkim situacijama. Stoga su za pojedine bolesti poželjni inhibitori sa specifičnom selektivnošću za pojedinačne ADAM-e i MMP-e. Na primjer, reumatoidni artritis je bolest upale zglobova koju karakterizira povišen nivo TNF i gubitak konstituenata matrice zgloba. U ovom slučaju, spoj koji inhibira TACE i agrekanazu, a isto tako i MMP-e, kao što je MMP-13, može biti poželjan za terapiju. Nasuprot, kod manjih upalnih bolesti zgloba, kao što je osteoartritis, mogu biti poželjni spojevi koji inhibiraju degradaciju matričnih MMP-a, kao što je MMP-13, ali ne i TACE.
Sadašnji izumitelji su također otkrili da je moguće dizajnirati inhibitore sa različitom aktivnošću prema metaloproteinazama. Specifično, na primjer izumitelji su bili u stanju dizajnirati molekule koje selektivno inhibiraju prvenstveno matričnu metaloproteinazu-13 (MMP-13), u odnosu na MMP-1.
U literaturi su dobro poznati inhibitori metaloproteinaze i reprolizina. Preciznije, PCT patentna prijava objavljena kao WO 96/33172, od 24. listopada 1996., odnosi se na ciklične arilsulfonilamino hidroksamske kiseline, koje su korisni inhibitori MMP. US patent 5.672.615, PCT patentna prijava objavljena kao WO 97/20824, PCT patentna prijava objavljena kao WO 98/08825, PCT patentna prijava objavljena kao WO 98/27069 i PCT patentna prijava objavljena kao WO 98/34918 od 13. kolovoza 1998. pod naslovom "Derivati arilsulfonil hidroksamske kiseline", svi se odnose na ciklične hidroksamske kiseline koje su korisni inhibitori MMP. PCT patentne prijave objavljene kao WO 96/27583 i WO 98/07697, od 7. ožujka 1996. i 26. veljače 1998., respektivno, odnose se na arilsulfonil hidroksamske kiseline. PCT patentna prijava objavljena kao WO 98/03516, od 29. siječnja 1998., odnosi se na fosfinate sa aktivnošću prema MMP. PCT patentna prijava objavljena kao 98/34915, od 13. kolovoza 1998., pod naslovom "Derivati N-hidroksi-b-sulfonil-propionamida", odnosi se na propionolhidroksamide, kao korisne inhibitore MMP. PCT patentna prijava objavljena kao WO 98/33768, od 6. kolovoza 1998., pod naslovom "Derivati arilsulfonilamino hidroksamske kiseline", odnosi se na N-nesupstituirane arilsulfonilamino hidroksamske kiseline. PCT patentna prijava objavljena kao WO 98/30566, od 16. srpnja 1998., pod naslovom "Derivati cikličnog sulfona", odnosi se na hidroksamske kiseline cikličnog sulfona, kao inhibitore MMP. US privremena patentna prijava 60/55208, podnesena 8. kolovoza 1997., odnosi se na biaril hidroksamske kiseline kao inhibitore MMP. US privremena patentna prijava 60/55207, podnesena 8. kolovoza 1997., pod naslovom "Derivati ariloksiarilsulfonilamino hidroksamske kiseline", odnosi se na ariloksiarilsulfonil hidroksamske kiseline kao inhibitore MMP. US privremena patentna prijava 60/62766, podnesena 24. listopada 1997., pod naslovom "Upotreba selektivnih inhibitora MMP-13 za tretman osteoartritisa i drugih poremećaja posredovanih sa MMP", odnosi se na upotrebu selektivnih inhibitora MMP-13 za tretiranje inflamacijskih i drugih poremećaja. US privremena patentna prijava 60/68261, podnesena 19. prosinca 1997., odnosi se na upotrebu inhibitora MMP za tretiranje angiogeneze i drugih poremećaja. Svaka od gore citiranih objava i prijava ovdje je u cjelini unijeta kao referenca.
Kratki opis izuma
Ovaj izum se odnosi na spoj formule
[image]
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gdje
Q je (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6) alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril;
pri čemu je svaki (C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril ostatak u spomenutim (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi (C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C6-C10)aril,(C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C6-C10)aril, (C2-C9) heteroariloksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil, (C2-C9) heteroariloksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril opciono supstituiran na bilo kome atomu ugljika u prstenu koji je u stanju formirati dodatnu vezu sa jednim ili više supstituenata po prstenu, koji se nezavisno biraju između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil, perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi,
ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
Ukoliko se drugačije ne naglasi, nazivom "alkil" ovdje su obuhvaćeni zasićeni monovalentni ugljikovodični radikali koji imaju ravan, razgranat ili cikličan ostatak, ili njihove kombinacije.
Nazivom "alkoksi" ovdje su obuhvaćene O-alkil grupe, gdje je "alkil" definiran gore.
Ukoliko se drugačije ne naglasi, nazivom "aril" ovdje je obuhvaćen organski radikal koji se izvodi iz aromatičnog ugljikovodika uklanjanjem jednog vodika, kao što su fenil ili naftil, opciono supstituiran sa 1 do 3 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine fluoro, kloro, bromo, perfluoro (C1-C6)alkil (uključujući trifluorometil), (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, perfluoro (C1-C3)alkoksi (uključujući trifluorometoksi i difluorometoksi) i (C1-C6)alkil.
Ukoliko se drugačije ne naglasi, nazivom "heteroaril" ovdje je obuhvaćen organski radikal koji se izvodi iz aromatičnog heterocikličnog spoja uklanjanjem jednog vodika, kao što su piridil, furil, pirolil, tienil, izotiazolil, imidazolil, benzimidazolil, tetrazolil, pirazinil, pirimidil, kinolil, izokinolil, benzofuril, izobenzofuril, benzotienil, pirazolil, indolil, izoindolil, purinil, karbazolil, izoksazolil, tiazolil, oksazolil, benztiazolil ili benzoksazolil, opciono supstituiran sa 1 do 2 supstituenta koji se biraju iz grupe koju čine fluoro, kloro, trifluorometil, (C1-C6)alkoksi, (C6-C10)ariloksi, trifluorometoksi, difluorometoksi i (C1-C6)alkil. Poželjni heteroarili su piridil, furil, tienil, izotiazolil, pirazinil, pirimidil, pirazolil, izoksazolil, tiazolil ili oksazolil. Najpoželjniji su piridil, furil ili tienil.
Poželjni spojevi formule (I) su oni u kojima je Q opciono supstituiran sa (C6-C10)aril, (C6-C10)aril (C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9) heteroaril, (C6-C10)aril (C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi (C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril.
Ostali poželjni spojevi formule (I) su oni u kojima je Q opciono supstituiran sa (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril.
Specifično, poželjni spojevi formule (I) su slijedeći:
4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid;
4-[4-(4-klorofenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid;
4-[4-(fenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid;
4-[4-(4-piridiloksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid;
4-[4-(4-fluorofenil)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid;
4-[4-(4-fluorofenilmetoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid;
4-[4-(fenilmetoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid; i
4-[4-(4-fluorofeniletoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid.
Ovaj izum odnosi se također na farmaceutski preparat za tretman stanja koje se bira iz grupe koju čine artritis (uključujući osteoartritis i reumatoidni artritis), inflamatorno oboljenje utrobe, Crohn-ova bolest, emfizem, kronična opstruktivna plućna bolest, Alzheimer-ova bolest, toksičnost uslijed transplantacije organa, kaheksija, alergijske reakcije, alergijska hipersenzitivnost na dodir, karcinom (kao što je karcinom sa čvrstim tumorom, uključujući karcinom debelog crijeva, karcinom dojke, karcinom pluća i prostate, karcinomozni i hematopoietični maligniteti, uključujući leukemije i limfome), ulceracija tkiva, restenoza, periodontanlne bolesti, epidermoliza buloza, osteoporoza, odbacivanje implantanata umjetnog zgloba, ateroskleroza (uključujući raskidanje aterosklerotičnog plaka), aneurizma aorte (uključujući aneurizmu abdominalne aorte i aneurizmu moždane aorte), kongestivna srčana mana, infarkt miokarda, moždani udar, cerebralna ishemija, traume glave, povrede leđne moždine, neurodegenerativni poremećaji (akutni i kronični), autoimuni poremećaji, Huntington-ova bolest, Parkinson-ova bolest, migrena, depresija, periferna neuropatija, bolovi, cerebralna amiloidna angiopatija, poboljšanje spoznaje, amiotrofna lateralna skleroza, multipla skleroza, okularna angiogeneza, povrede rožnjače, makularna degeneracija, abnormalno zarastanje rana, opekotine, dijabetes, početak tumora, rast tumora, metastaza tumora, ubodi rožnjače, skleritis, AIDS, sepsa, septički šok i druge bolesti koje karakterizira aktivnost metaloproteinaze i druge bolesti sisavaca koje karakterizira aktivnost reprolizina kod sisavaca, uključujući i humana bića, koji u takvim tretmanima sadrži efikasnu količinu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Ovaj izum se također odnosi na farmaceutski preparat za inhibiciju (a) matričnih metaloproteinaza ili drugih metaloproteinaza koje su uključene u degradaciju matrice, ili (b) reprolizina kod sisavaca (kao što je agrekanaza ili ADAM-i TS-1, 10, 12, 15 i 17, najpoželjnije ADAM-17), uključujući i humana bića, koji sadrži efikasnu količinu spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovaj izum se također odnosi i na postupak tretiranja stanja koje se bira iz grupe koju čine artritis (uključujući osteoartritis i reumatoidni artritis), inflamatorno oboljenje utrobe, Crohn-ova bolest, emfizem, kronična opstruktivna bolest pluća, Alzheimer-ova bolest, toksičnost uslijed transplantacije organa, kaheksija, alergijske reakcije, alergijska hipersenzitivnost na dodir, karcinom, ulceracija tkiva, restenoza, periodontanlne bolesti, epidermoliza buloza, osteoporoza, odbacivanje implantanata umjetnog zgloba, ateroskleroza (uključujući raskidanje aterosklerotičnog plaka), aneurizma aorte (uključujući aneurizmu abdominalne aorte i aneurizmu moždane aorte), kongestivna srčana mana, infarkt miokarda, moždani udar, cerebralna ishemija, traume glave, povrede leđne moždine, neurodegenerativni poremećaji (akutni i kronični), autoimuni poremećaji, Huntington-ova bolest, Parkinson-ova bolest, migrena, depresija, periferna neuropatija, bolovi, cerebralna amiloidna angiopatija, poboljšanje spoznaje, amiotrofna lateralna skleroza, multipla skleroza, okularna angiogeneza, povrede rožnjače, makularna degeneracija, abnormalno zarastanje rana, opekotine, dijabetes, početak tumora, rast tumora, metastaza tumora, ubodi rožnjače, skleritis, AIDS, sepsa, septički šok i druge bolesti koje karakterizira aktivnost metaloproteinaze i druge bolesti koje aktivnost reprolizina kod sisavaca, uključujući i humana bića, a koji se sastoji u davanju spomenutom sisavcu količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, koja je efikasna u tretiranju takvog stanja.
Ovaj izum se također odnosi na postupak inhibicije (a) matričnih metaloproteinaza ili drugih metaloproteinaza koje su uključene u razgradnju matrice, ili (b) reprolizina kod sisavaca (kao što je agrekanaza ili ADAM-i TS-1, 10, 12, 15 i 17, najpoželjnije ADAM-17), uključujući i humana bića, koji se sastoji u davanju spomenutom sisavcu efikasne količine spoja formule (I) ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
Ovim izumom obuhvaćeni su također i farmaceutski preparati koji sadrže prolijekove spojava formule (I). Ovaj izum također obuhvaća postupke tretiranja ili prevenciju poremećaja kod kojih se tretman ili prevencija mogu obaviti inhibicijom ateričnih metaloproteinaza ili inhibicijom reprolizina sisavaca, koji se sastoje u davanju prolijekova spojava formule (I). Spojevi formule (I), budući da imaju slobodne amino, amido, hidroksi ili karboksilne grupe, mogu se konvertirati u prolijekove. Prolijekovi obuhvaćaju spojeve u kojima je ostatak amino kiseline, ili peptidnog lanca dva ili više (npr. dva, tri ili četiri) ostataka amino kiseline, kovalentno spojen preko peptidnih veza za slobodne grupe amino, hidroksi ili karboksilne kiseline spojeva formule (I). Ostaci amino kiselina obuhvaćaju 20 amino kiselina koje se nalaze u prirodi, koje se obično označavaju sa tri slovna simbola, a obuhvaćaju također i 4-hidroksiprolin, hidroksilizin, demozin, izodemozin, 3-metilhistidin, norvalin, beta-alanin, gama-aminobuternu kiselinu, citrulin, homocistein, homoserin, omitin i metioninsulfon. Prolijekovi također obuhvaćaju i spojeve u kojima su karbonati, karbamati, amidi i alkilestri kovalentno vezani za gornje supstituente formule (I), preko bočnog ugljik-ugljik lanca prolijeka.
Onaj tko je uobičajeno verziran u stanju tehnike podrazumijeva da su spojevi ovog izuma korisni za tretiranje mnoštva različitih bolesti. Onaj tko je uobičajeno verziran u stanju tehnike također podrazumijeva da kada se koriste spojevi ovog izuma u tretmanu specifične bolesti, da se spoj ovog izuma može kombinirati sa različitim, već postojećim terapeutskim sredstvima koja se koriste za tu bolest.
Za tretman reumatoidnog artritisa, spojevi ovog izuma se mogu kombinirati sa sredstvima kao što su inhibitori TNF-α, kao što su anti-TNF monoklonska antitijela i molekule TNF receptora imunoglobulina (kao što je Enbrel®), niska doza methotrexate-a, lefunimide-a, hidroksiklorokina, d-penicilamina, auranofin-a, ili parenteralnog ili oralnog zlata.
Spojevi ovog izuma također se mogu koristiti u kombinaciji sa već postojećim terapeutskim sredstvima za tretiranje osteoartritisa. Prikladna sredstva koja se mogu koristiti u kombinaciji su standardna nesteroidna i anti-inflamatorna sredstva (u nastavku teksta: NSAID), kao što su piroxicam, diclofenac, propionske kiseline, kao što su naproxen, flubiprofen, fenoprofen, ketoprofen i ibuprofen, pa fenamati, kao što su mefenaminska kiselina, indomethacin, sulindac, apazone, pirazoloni kao što je phenilbutazone, salicilati kao što je aspirin, COX-2 inhibitori kao što su celecoxib i rofecoxib, analgetici i intra-artikularne terapije, kao što su kortikosteroidi i hijaluronske kiseline, kao što su hyalgan i synvisc.
Spojevi ovog izuma također se mogu koristiti u kombinaciji sa sredstvima protiv karcinoma, kao što su endostatin i angiostatin, ili citotoksičnim lijekovima, kao što su adriamycin, daunomycin, cis-platina, etoposide, taxol, taxotere, i alkaloidi, kao što je vincristine i antimetaboliti kao što je methotrexate.
Spojevi ovog izuma također se mogu koristiti u kombinaciji sa kardiovaskularnim sredstvima, kao što su blokatori kalcijevih kanala, sredstva za snižavanje lipida kao to su statini, fibrati, beta-blokatori, Ace inhibitori, antagonisti receptora Angiotenzin-2 i inhibitori agregacije trombocita.
Spojevi ovog izuma također se mogu koristiti u kombinaciji sa sredstvima za CNS, kao što su antidepresanti (kao što je sertraline), lijekovi protiv Parkinson-ove bolesti (kao što je deprenyl, L-dopa, requip, miratex, inhibitori MAOB kao što su selegine i rasagiline, inhibitori comP kao što je Tasmar, inhibitori A-2, inhibitori resorpcije dopamina, antagonisti NMDA, agonisti nikotina, agonisti dopamina i inhibitori sintaze neuronskog oksida dušika) i lijekovi protiv Alzheimer-ove bolesti kao što je Aricept, tacrine, inhibitori COX-2, propentofylline ili metryfonate.
Spojevi ovog izuma također se mogu koristiti u kombinaciji sa sredstvima za osteoporozu, kao što su droloxifene ili fosomax, i srestvima za imunosupresiju kao što su FK-506 i rapamycin.
Detaljni opis izuma
Reakcijska shema koja slijedi ilustrira dobivanje spojeva ovog izuma. Ukoliko se drugačije ne naglasi, Q u reakcijskoj shemi i diskusiji koja slijedi je kao što je definirano gore.
[image]
Shema 1 se odnosi na dobivanje spojeva formule (I).
Pozivajući se na shemu 1, spoj formule (I) se dobiva iz karboksilne kiseline formule (II) tretmanom sa 1-(3-dimetilaminoprolil)-3-etilkarbodiimidom i 1-hidroksibenztriazolom, u polarnom otapalu, kao što je N,N-dimetilformamid, nakon čega slijedi dodavanje hidroksilamina u reakcijsku smjesu, po isteku vremena između oko 15 minuta i oko 1 sata, poželjno oko 30 minuta. Poželjno je da se hidroksilamin generira in situ iz njegove soli, kao što je hidroksilamin hidroklorid, u prisustvu baze, kao što je trietilamin.
Alternativno, spoj formule (I) se može dobiti iz spoja formule (II) reakcijom sa zaštićenim terc-butil, benzil, alil ili 2-trimetilsililetil eterom. Uklanjanja zaštitne hidroksi grupe se obavlja hidrogenolizom za zaštitnu benzil grupu (5 % paladija na barij-sulfatu, kao poželjan katalizator) ili, za zaštitnu grupu terc-butil, tretmanom sa jakom kiselinom, kao što je trifluorooctena kiselina. Zaštitna alil grupa se može ukloniti tretmanom sa tributilkositar-hidridom i octenom kiselinom u prisustvu katalizatora bis(trifenilfosfin)paladij(II)klorida, a 2-trimetilsililetileter se može ukloniti reakcijom sa jakom kiselinom, kao što je trifluorooctena kiselina, ili reakcijom sa izvorom fluorida, kao što je bor-trifluorid eterat.
Reakcija II sa hidroksilaminom, solju hidroksilamina, zaštićenim derivatom hidroksilamina, ili solju zaštićenog derivata hidroksilamina, može se također obaviti u prisustvu (benztriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)-fosfonij heksafluorofosfata i baze, kao što je trietilamin, u inertnom otapalu, kao što je metilenklorid. Reakcijska smjesa se miješa na temperaturi između oko 0 °C i oko 50 °C, poželjno na sobnoj temperaturi, između oko 1 sata i oko 3 dana, poželjno oko 1 dan.
Druga procedura za konvertiranje spoja formule (II) u spoj formule (I) je reagiranjem spoja formule (II) sa O-benzilhidroksiamin hidrokloridom u prisustvu (benztriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)fosfonij heksafluorofosfata i trietilamina, koristeći metilenklorid kao otapalo. Naknadno uklanjanje O-benzil zaštitne grupe, dajući spoj formule (I), obavlja se zatim hidrogenolizom pod tlakom vodika od 3 bara i na sobnoj temperaturi, koristeći 5 % paladija na barij-sulfatu kao katalizator. Poželjno otapalo je metanol. Vrijeme reakcije može varirati od oko 1 sata do oko 2 dana (poželjno je 8 sati).
Poželjna procedura konvertiranja spoja formule (II) u spoj formule (I), je da 16 sati reagira spoj formule (II) sa oksalilkloridom u metilenkloridu, u prisustvu katalitičke količine DMF. Nastali klorid kiseline reagira na 0 °C sa N,O-bis(trimetilsilil)hidroksilaminom, nastalim reagiranjem hidroksilamin hidroklorida sa klorometilsilanom u piridinu, između 0 °C i sobne temperature. Produkt formule (I) dobiva se poslije nekoliko sati reagiranja na 0 °C do sobne temperature, poslije čega slijedi obrada vodenom kiselinom, kojom se ukloni cjelokupan trimetilsilil ostatak.
U nekim slučajevima, poželjno je da se spoj formule (I) dobije reakcijom hidroksilamina, soli hidroksilamina, zaštićenog derivata hidroksilamina ili soli zaštićenog derivata hidroksilamina sa aktiviranim esterom formule (III). Ova reakcija se obavlja u inertnom otapalu, kao što je N,N-dimetilformamid, na temperaturi koja se kreće od oko sobne temperature do oko 80 °C, poželjno oko 60 °C, u vremenu od oko 1 sata do oko 2 dana. Ukoliko se koristi zaštićeni derivat hidroksilamina ili sol zaštićenog derivata hidroksilamina, uklanjanje zaštitne grupe se obavlja kao što je gore opisano. Derivat aktiviranog estera formule (III) se dobiva tretmanom spoja formule (II) sa (benztriazol-1-iloksi)tris(dimetilamino)-fosfonij heksafluorofosfatom i bazom, kao što je trietilamin, u inertnom otapalu, kao što je metilenklorid. Reakcijska smjesa se miješa na temperaturi između oko 0 °C i oko 50 °C, poželjno na sobnoj temperaturi, između oko 1 sata i 3 dana, poželjno oko 1 dan.
Intermedijerni spoj formule (II) se dobiva saponifikacijom spoja formule (IV). Reakcija se obavlja u otapalu kao što je vodeni etanol, sa viškom metalnog hidroksida, kao što je natrij-hidroksid ili litij-hidroksid, na temperaturi od oko 20 °C do oko 100 °C (tj. između sobne temperature i temperature refluksa otapala), poželjno na oko 80 °C. Reakcijska smjesa se normalno miješa na sobnoj temperaturi između 30 minuta i oko 1 tjedna, poželjno oko 16 sati.
Spoj formule (IV) se dobiva reagiranjem spoja formule (V) sa reaktivnim funkcionalnim derivatom sulfonske kiseline (QSO2OH), kao što je sulfonilklorid (QSO2Cl), u prisustvu baze. Prikladne baze su natrij-hidroksid, trietilamin ili diizopropiletilamin, poželjno trietilamin. Prikladna otapala su dimetilformamid (DMF), metilenklorid, tetrahidrofuran, dioksan, voda, acetonitril, poželjno DMF. Reakcijska smjesa se miješa na temperaturi između oko 0 °C i oko 50 °C, poželjno od oko 20° do oko 25 °C (tj. sobna temperatura), između oko 10 minuta i oko 2 dana, poželjno oko 1 dan.
Spoj formule (V) se dobiva hidrolizom spoja formule (IV). Specifično, spoj formule (VI) se tretira vodenom kiselinom, poželjno u prisustvu nemiješljivog organskog otapala, kao što su etileter, diizopropileter ili metilenklorid. Prikladne kiseline su klorovodična i sumporna. Reakcijska smjesa se miješa na temperaturi između oko 0 °C i oko 50 °C, poželjno na oko 20 °C do oko 25 °C (tj. na sobnoj temperaturi), između oko 10 minuta i oko 2 dana, poželjno oko 1 dan.
Spoj formule (VI) se dobiva reakcijom derivata amino kiseline formule (VII) sa spojem formule (VIII), u prisustvu baze i otapala, pri čemu X je Cl, Br, I, tozilat ili mezilat. Prikladne baze su etilen glikol, natrij hidrid, litij-diizopropilamid ili natrij-heksametildisilazid. Prikladna otapala su dimetileter, dimetilformamid, tetrahidrofuran ili dimetilsulfoksid. Reakcijska smjesa se miješa na temperaturi između oko -20 °C i oko 25 °C, poželjno od oko 0 °C do 20 °C (tj. sobna temperatura), između oko 10 minuta i oko 2 dana, poželjno oko 1 dan.
Spojevi formule (VII) i (VIII) se mogu dobiti postupcima koji su dobro poznati onima koji su verzirani u stanje tehnike. Primjeri takvih spojeva su metilglicin benzofenonimin i etilglicinbenzofenonimin.
Farmaceutski prihvatljive soli kiselih spojeva ovog izuma su soli nastale sa bazama, zapravo kationima soli, kao što su soli alkalnih i zemnoalkalnih metala, kao što su natrij, litij, kalij, kalcij, magnezij, a isto tako amonijeve soli, kao što su amonijeve, trimetilamonijeve, dietilamonijeve i tris(hidroksimetil)-metilamonijeve soli.
Slično, kisele adicijske soli, mineralnih kiselina, organskih karboksilnih kiselina i organskih sulfonskih kiselina, npr. klorovodične kiseline, metansulfonske kiseline, maleinske kiseline, također su moguće, pod uvjetom da je bazna grupa kao što je piridil, konstitutivni dio strukture.
Sposobnost spojeva formule (I) ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli (u nastavku teksta: spojevi ovog izuma) da inhibiraju metaloproteinaze ili reprolizin sisavaca, pa slijedom toga demonstriraju njihovu efikasnost u tretiranju bolesti koje karakterizira metaloproteinaza ili proizvodnja faktora nekroze tumora, pokazana je in vitro testovima koji slijede.
Biološko ispitivanje
Inhibicija humane kolagenaze (MMP-1)
Humana rekombinantna kolagenaza se aktivira sa tripsinom. Optimizira se količina tripsina za svaku partiju kolagenaze-1, ali tipična reakcija koristi slijedeći odnos: 5µg tripsina na 100 µg kolagenaze. Tripsin i kolagenaza se inkuibiraju 10 minuta na sobnoj temperaturi, a zatim se doda peterostruki višak (50 mg/10 mg tripsina) inhibitora tripsina iz soje.
Pripreme se matične otopine (10 mM) inhibitora u dimetilsulfoksidu, pa se zatim razblaže koristeći slijedeću shemu:
10 mM → 120 µM → 12 µM → 1,2 µM → 0,12 µM
Zatim se u triplikatu doda 25 µl svake koncentracije u odgovarajuće udubljenje mirkofluorne ploče sa 96 udubljenja. Konačnu koncentraciju inibitora određuje razblaženje 1:4 poslije dodavanja enzima i supstrata. U udubljenja D7-D12 se stave pozitivni kontrolni uzorci (enzim, bez inhibitora), a u udubljenja D1-D6 negativni kontroli uzorci (bez enzima, bez inhibitora).
Kolagenaza-1 se razblaži na 240 ng/ml, pa se onda po 25 µl doda u odgovarajuća udubljenja mikrofluorne ploče. Konačna koncentracija kolagenaze u testu je 60 ng/ml.
Substrat (DNP-Pro-Cha-Gly-Cis(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) se napravi kao 5 mM matična otopina u dimetilsulfoksidu, pa se zatim razblaži na 20 µM u puferu za ispitivanje. Ispitivanje počinje dodavanjem 50 ml substrata po udubljenju mikrofluorne ploče, dajući konačnu koncentraciju od 10 mM.
Fluorescencija se očitava (360 nm ekscitacija, 460 nm emisija) u vremenu 0, pa zatim u intervalima od 20 minta. Ispitivanje se obavlja na sobnoj temperaturi, u tipičnom trajanju od 3 sata.
Zatim se predstavi ovisnost fluorescencija-vrijeme i za slijepu probu i za kolagenazu koja sadrži uzorke (prosječni podatak iz određivanja u triplikatu). Za određivanje vrijednosti IC50 bira se točka na skali vremena koja daje dobar signal (najmanje peterostruko iznad slijepe probe) i na linearnom dijelu krivulje (obično oko 20 minuta). Za svaki spoj, pri svakoj koncentraciji, nulto vrijeme se koristi kao slijepa proba, pa se ove vrijednosti oduzmu od podataka u 120. minuti. Podaci se predstave kao ovisnost koncentracije inhibitora prema % kontrolnog uzorka (fluorescencija inhibitora podijeljena sa fluorescencijom same kolagenaze × 100). Vrijednosti IC50 se određuju iz koncentracije inhibitora koja daje signal koji iznosi 50 % od kontrolnog.
Dobivene IC50 su manje od 3 mM, pa su inhibitori testirani pri koncentracijama 0,3 mM, 0,03 mM i 0,003 mM.
Inhibicija želatinaze (MMP-2)
Humana rekombinantna želatinaza od 72kD (MMP-2, želatinaza A) aktivira se 16-18 sati sa 1 mM p-aminofenil-merkuri-acetatom (iz sveže pripremljene 100 mM matične otopine u 0,02 M NaOH), na 4 °C, uz blago mućkanje.
Matične otopine inhibitora, 10 mM u dimetilsulfoksidu, serijski se razblažuju u puferu za ispitivanje (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 µM ZnCl2 i 0,02 vol./vol. % BRIJ-35), u skladu sa slijedećom shemom:
10 mM → 120 µM → 12 µM → 1,2 µM → 0,12 µM
Ukoliko je potrebno, daljnje razblaživanje slijedi ovu istu shemu. U svakom testu uzete su najmanje četiri koncentracije inhibitora za svaki spoj. Doda se 25 µl svake od koncentracija u tri udubljenja crne mikrofluorne ploče sa 96 udubljenja U-profila. Pošto je konačni volumen u testu 100 µl, konačne koncentracije inhibitora su rezultat daljeg razblaživanja u odnosu 1:4 (tj. 30µM → 3 µM → 0,3 µM → 0,03 µM, itd.). Slijepa proba (bez enzima, bez inhibitora) i pozitivni kontrolni uzorak (sa enzimom, bez inhibitora) se također pripreme u triplikatu.
Aktivirani enzim se razblaži do 100 ng/ml u puferu za ispitivanje. Doda se 25 µl u svako odgovarajuće udubljenje u mikroploči. Konačna koncentracija enzima u testu je 25 ng/ml (0,34 nM).
Matična otopina supstrata 5 mM (Mca-Pro-Leu-Gly-Leu-Dpa-Ala-Arg-NH2) u dimetilsulfoksidu razblaži se u puferu za ispitivanje do 20 µM. Ispitivanje počinje dodavanjem 50 µl razblaženog supstrata, dajući konačnu koncentraciju supstrata u testu od 10 µM. Fluorescencija (320 ekscitacija, 390 emisija) u vremenu nula odmah se očita, a naknadna čitanja se obavljaju nakon svakih 25 minuta, na sobnoj temperaturi, na instrumentu PerSeptive Bioszstems CytoFluor Multi-Well Plate Reader, sa pojačanjem od 90 jedinica.
Prosječne vrijednosti fluorescencije za enzim i slijepu probu predstave se kao ovisnosti u vremenu. Za određivanja IC50 uzimaju se točke u početnim vremenima, sa linearnog dijela krivulje. Točka u nultom vremenu za svaki spoj i svako razblaženje, oduzima se od točke u kasnijem vremenu, pa se zatim podaci iskažu kao postotak enzima za kontrolni uzorak (fluorescencija inhibitora podijeljena sa fluorescencijom pozitivnog kontrolnog uzorka za enzim × 100). Podaci se predstave kao koncentracija inhibitora prema postotku kontrolnog uzorka enzima. Vrijednosti IC50 se definiraju koncentracijom inhibitora koja daje signal koji je 50 % od pozitivnog kontrolnog uzorka za enzim.
Inhibicija aktivnosti stromelizina (MMP-3)
Humani rekombinantni stromelizin (MMP-3, stromelizin-1) aktivira se 20-22 sata sa 2 mM p-aminofenil-merkuri-acetatom (iz sveže pripremljene matične otopine 100 mM u 0,2 M NaOH), na 37 °C.
Matične otopine inhibitora, 10 mM u dimetilsulfoksidu, serijski se razblažuju u puferu za ispitivanje (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 µM ZnCl2 i 0,02 vol./vol. % BRIJ-35), u skladu sa slijedećom shemom:
10 mM → 120 µM → 12 µM → 1,2 µM → 0,12 µM
Ukoliko je potrebno, daljnje razblaživanje slijedi ovu istu shemu. U svakom testu upotrijebljene su najmanje četiri koncentracije inhibitora za svaki spoj. Zatim se 25 µl svake koncentracije doda u tri udubljenja crne mikroploče sa 96 udubljenja U-profila. Pošto je ukupni ispitivani volumen 100 µl, konačne koncentracije inhibitora su rezultat daljeg razblaživanja u odnosu 1:4 (tj. 30 µM → 3 µM → 0,3 µM → 0,03 µM, itd.). Slijepa proba (bez enzima, bez inhibitora) i pozitivni kontrolni uzorak enzima (sa enzimom, bez inhibitora) pripremaju se također u triplikatu.
Aktivirani enzim se razblaži do 200 ng/ml u ispitivanom puferu. Doda se 25 µl po udubljenju u svako odgovarajuće udubljenje mikroploče. Konačna koncentracija enzima u testu je 50 ng/ml (0,875 nM).
Matična otopina supstrata, 10 mM (Mca-Arg-Pro-Lys-Pro-Val-Glu-Nva-Trp-Arg-Lys(Dnp)-NH2) u dimetilsulfoksidu, razblaži se u puferu za ispitivanje do 6 µM. Ispitivanje počinje dodavanjem 50 µl razblaženog supstrata što daje konačnu koncentraciju u testu od 3 µM substrata. Odmah se očita fluorescencija (320 ekscitacija, 390 emisija), a naknadna čitanja se uzimaju nakon svakih 15 minuta, na sobnoj temperaturi, na instrumentu PerSeptive Biosystems CytoFluor Multi-Well Plate Reader sa pojačanjem od 90 jedinica.
Prosječna vrijednost fluorescencije enzima i slijepe probe se prikažu kao ovisnosti u vremenu. Za određivanja IC50 biraju se točke u početnim vremenima, na linearnom dijelu ove krivulje. Točka u nultom vremenu za svaki spoj i za svako razblaženje se oduzme od točke u posljednjem vremenu, pa se podaci zatim iskažu kao postotak kontrolnog uzorka enzima (fluorescencija inhibitora podijeljena sa fluorescencijom pozitivnog kontrolnog uzorka enzima × 100). Podaci se daju kao koncentracija inhibitora prema postotku enzima u kontrolnom uzorku. IC50 se definira koncentracijom inhibitora koja daje signal koji je 50 % od pozitivnog kontrolnog uzorka enzima.
Inhibicija MMP-13
Humani rekombinantni MMP-13 se aktivira sa 2mM APMA (p-aminofenil merkuri-acetatom) 2 sata na 37 °C, pa se razblaži do 240 nG/ml u puferu za ispitivanje (50 mM Tris, pH 7,5, 200 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 20 mM ZnCl2 i 0,02 vol./vol. % BRIJ-35), Doda se 25 µl razblaženog enzima po udubljenju mikrofluorne ploče sa 96 udubljenja. U testu se enzim razblaži u odnosu 1:4 dodavanjem inhibitora i supstrata, dajući konačnu koncentraciju u testu od 60 ng/ml.
Matična otopina inhibitora (10 mM) se pripremi u dimetilsulfoksidu, pa se zatim razblaži u puferu za ispitivanje, po shemi razblaženja inhibitora za inhibiciju humane kolagenaze-1 (MMP-1). Doda se 25 µl svake koncentracije u triplikatu na mikrofluornu ploču. Konačne koncentracije u testu su 30 mM, 3 mM, 0,3 mM i 0,03 mM.
Supstrat (Dnp-Pro-Cha-Gly-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH2) se pripremi kao za inhibiciju humane kolagenaze (MMP-1), pa se 50 µl doda u svako udubljenje, dajući konačnu koncentraciju u testu od 10 µM. Čitanja fluorescencije (360 nm ekscitacija, 450 nm emisija) uzimaju se u vremenu 0, pa poslije svakih 5 minuta, u toku 1 sata.
Pozitivni kontrolni i negativni kontrolni uzorci se uzmu u triplikatu, kao što je opisanu u MMP-1 testu.
IC50 se određuju kao i za inhibiciju humane kolagenaze (MMP-1). Ukoliko se pokaže da su vrijednosti za IC50 manje od 0,03 mM, inhibitori se tada testiraju sa konačnim koncentracijama 0,3 mM, 0,03 mM, 0,003 mM i 0,0003 mM.
Inhibicija stvaranja TNF
Sposobnost ovih spojeva ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli da inhibiraju stvaranje TNF, čime će se demonstrirati njihova efikasnost za tretiranje bolesti kod kojih dolazi do stvaranja TNF, pokazana je slijedećim in vitro testom.
Humane mononuklearne stanice se izoliraju iz anti-koagulirane humane krvi, koristeći tehniku separacije u jednom koraku Ficoll-hypaque. (2) Mononuklearne stanice se tri puta operu u uravnoteženoj slanoj otopini po Hanks-u (HBSS) sa dvovalentnim kationima, pa se resuspendiraju do sadržaja od 2·× 106 /ml u HBSS, koji sadrži 1 % BSA. Odrede se razlike u brojanjima koristeći instrument Abbott Cell Dyn 3500 analyzer, koje su pokazale sa su se monociti kretali od 17 do 24 % od ukupnog broja stanica u ovim preparatima.
Alikvoti od 180 µl suspenzije stanica se dodaju u udubljenja sa ravnim dnom ploče sa 96 udubljenja (Costar). Dodaci spojeva i LPS (100 ng/ml konačna koncentracija) daju krajnji volumen od 200 µl. Sve se obavi u triplikatu. Poslije 1 sata inkubacije na 37 °C u vlažnom inkubatoru sa CO2, ploče se izvade, pa se centrifugiraju (10 minuta pri približno 250 × g), odvoji se gornji bistar sloj, pa se ispita na TNF-α koristeći komplet R&D ELISA.
Inhibicija stvaranja rastvornog TNF-α
Sposobnost ovih spojeva ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli da inhibiraju oslobađanje TNF-α u stanicama i tako demonstriraju njihovu efikasnost za tretiranje bolesti kod kojih dolazi do deregulacije rastvornog TNF-α, pokazana je u slijedećem in vitro testu.
Postupak vrednovanja aktivnosti rekombinantnog konvertirajućeg enzima TNF-α
Ekspresija rekombinantnog TACE
Fragment DNA kodiran za signal sekvencije, preprodomenu, prodomenu i katalitičku domenu TACE (amino kiseline 1-473), može se pojačati lančanom reakcijom polimeraze, korištenjem biblioteke cDNA iz humanih pluća kao šablona. Pojačani fragment se zatim klonira na vector pFastBac. Potvrdi se sekvencija DNA u insertu, za oba konca. Pripremi se bacmid, koristeći pFastBac u E.coli DH10Bac, pa se transficira u stanice insekta SF9. Čestice virusa se zatim pojačaju do stadija P1, P2 i P3. Virusom P3 se inficiraju i Sf9 i High Five stanice insekta, pa se ostave da rastu 48 sati na 27 °C. Sakupi se medij i koristi za testiranje i dalje pročišćavanje.
Dobivanje supstrata prekinutog fluorescencijom
Model peptidnog TNF-α supstrata (LZ-LeucinAlaninGlutaminAlaninValinArginin-Serin-Serin-Lizin(CTMR)-arginin (LY=Lucifer žuto; CTMR=karboksitetrametil-Rodamin) dobiven je u koncentraciji koja je ocijenjena na osnovu apsorpcije na 560 nm (E569 60,000 M-1CM-1) u skladu sa metodom koju je dao K.F. Geoghegan: "Poboljšana metoda konvertiranja nemodificiranog peptida u supstrat za prijenos energije za proteinazu",Bioconjugate Chem. 7, 385-391, (1995.). Ovaj peptid zahvaća mjesto odvajanja na pro-TNF, koje se odvaja in vivo pomoću TACE.
Ekspresija rekombinantnog TACE
Fragment DNA kodiran za signal sekvencije, preprodomene, prodomene i katalitičke domene TACE (amino kiseline 1-473), može se pojačati lančanom reakcijom polimeraze, korištenjem biblioteke cDNA iz humanih pluća kao šablona. Pojačani fragment se zatim klonira na vector pFastBac. Potvrdi se sekvencija DNA u insertu, za obje kraja. Pripremi se bacmid, koristeći pFastBac u E.coli DH10Bac, pa se transficira u stanice insekta SF9. Čestice virusa se zatim pojačaju do stadija P1, P2 i P3. Virusom P3 se inficiraju Sf9 i High Five stanice insekta, pa se ostave da rastu 48 sati na 27 °C. Sakupi se medij i koristi za testiranje i daljnje pročišćavanje.
Enzimska reakcija
Reakcija, koja se obavlja u ploči sa 96 udubljenja (Dynatech), sastoji se od 70 µl otopine pufera (26 MM HEPES-HCl, pH 7,5, plus 20µM ZnCl2), 10 µl 100 µM supstrata prekinutog fluorescencijom, 10 µl DMSO (5 %) otopine test spoja i količine r-TACE enzima koji će prouzrokovati 50 % odvajanja za 60 minuta, u ukupnom volumenu od 100 µl. Specifičnost enzimskog odvajanja na amidnoj vezi između alanina i valina, provjerava se sa HPLC i masenom spektrometirjom. Početne brzine odvajanja se prate mjerenjem brzine porasta fluorescensije na 530 nm (ekscitacija na 409 nm) tokom 30 minuta. Eksperiment se kontrolira kao što slijedi: 1) na osnovnu fluorescenciju supstrata; 2) na fluorescenciju potpuno odvojenog supstrata; 3) na prekidanje ili porast fluorescencije iz otopine koji sadrži spoj koji se testira.
Podaci se analiziraju kao što slijedi. Utvrde se prosječne brzine za spoj koji se ne testira, koje predstavljaju "kontrolne" reakcije, sa vrijednošću 100 %. Usporedi se brzina reakcije u prisustvu testiranog spoja i u odsustvu spoja, i prikaže u tablici kao postotak netestiranog spoja koga sadrži kontrolni uzorak. Rezultati se predstavljaju kao "% kontrolnog uzorka" prema logaritmu koncentracije, pa se odredi polovina maksimalne točke ili vrijednost IC50.
Svi spojevi ovog izuma imaju IC50 manje od 1 µM, poželjno manje od 50 nM. Najpoželjniji spojevi ovog izuma su najmanje 100-struko manje potentni prema r-MMP-1, nego prema gornjem TACE testu.
Test humanih monocita
Izoliraju se humane mononuklearne stanice iz anti-koagulirane humane krvi koristeći tehniku separacije u jednom koraku Ficolli-hypaque (2). Mononuklearne stanice se tri puta isperu uravnoteženom slanom otopinom po Hanks-u (HBBS) sa divalentnim kationima, pa se resuspendiraju do sadržaja 2·× 106/ml u HBBS koji sadrži 1 % BSA. Odrede se razlike u brojanjima koristeći instrument Abbott Cell Dyn 3500 analyzer, koje su pokazale da se sadržaj monocita kretao od 17 do 24 % od ukupnog broja stanica u ovim preparatima.
Alikvoti od 180 µl suspenzije stanica se dodaju u udubljenja sa ravnim dnom ploče sa 96 udubljenja (Costar). Dodaci spojeva i LPS (100 ng/ml konačna koncentracija) daju krajnji volumen od 200 µl. Sve se obavi u triplikatu. Poslije 1 sata inkubacije na 37 °C u vlažnom inkubatoru sa CO2, ploče se izvade, pa se centrifugiraju (10 minuta, pri približno 250×g), pa se gornji bistar sloj odvoji i ispita na TNF-α koristeći komplet R&D ELISA.
Test agrekanaze
Primarni svinjski hondrociti dobiveni iz hrskavice zgloba, izolirani su uzastopnom digestijom sa tripsinom i kolagenazom, koje slijedi digestija kolagenaze preko noći, pa se prenesu su na ploču sa 2·× 105 stanica po udubljenju, u 48 udubljenja ploče, sa 5 µCi/ml 35S (1.000 Ci/mmol) sumpora u pločama prevučenim sa kolagenom tipa I. Stanice se ostave da se ugradi marker u njihove proteoglikanske matrice (približno 1 tjedan) na 37 °C, u atmosferi 5 % CO2.
Noć prije početka testa, monoslojevi hondrocita se operu dva puta sa DMEM/1 % PSF/G, a zatim ostave da se preko noći inkubiraju u svežem DMEM/1 %PSF/G.
Slijedećeg jutra hodrociti se operu jedanput sa DMEM/1 %FBS. Konačno ispiranje se ostavi na pločama u inkubatoru, dok se obave razblaživanja.
Medij i razblaživanja se prave kao što je opisano u slijedećoj tablici.
[image]
Ploče su obilježene, a koristi se sadržaj iz samo 24 udubljenja po upotrijebljenoj ploči. Na jednoj od ploča, nekoliko kolona je označeno sa: IL-1 (bez lijeka) i kontrola (bez IL-1, bez lijeka). Ove kontrolne kolone su povremeno brojane na monitoru na oslobađanje 35S-proteoglikana. U udubljenja se dodaju kontrolni i IL-1 mediji (450 µl), a zatim spoj (50 µl), kako bi se inicirao test. Ploče su inkubirane na 37 °C, u atmosferi 5 % CO2.
Pri 40-50 % oslobađanju (kada je broj impulsa u minuti u IL-1-mediju 4-5 puta veći nego u kontrolnom mediju), što se utvrdi pomoću tekućeg scintilacijskog brojanja (LCS) uzoraka u mediju, završi se test (9-12 sati). Iz svih udubljenja uklone se mediji, pa stave u scintilacijske cijevi. Doda se scintilat, pa se obavi radioaktivno brojanje (LSC). Da bi se rastvorili slojevi stanica, u svako udubljenje se doda 500 µl pufera za digestiju sa papainom (0,2 M Tris, pH 7,0, 5 mM EDTA, 5 mM DTT, i 1 mg/ml papaina). Ploče sa otopinom za digestiju se preko noći inkubiraju na 60 °C. Idućeg dana, sloj stanica koji je odvojen sa ploča stavi se u scintilacijske cijevi. Zatim se doda scintilat i broje uzorci (LSC).
Odredi se broj impulsa za oslobođeni postotak od ukupnog postotka u svakom udubljenju. Od srednje vrijednosti triplikata oduzme se osnovni broj impulsa za kontrolni uzorak, za svako udubljenje. Postotak inhibicije spoja je zasnovan na uzorcima IL-1 kao 0 % inhibicije (100 % ukupnih impulsa).
Za davanje sisavcima, uključujući i humana bića, za inhibiciju matričnih metaloproteinaza ili stvaranje faktora nekroze tumora (TMF), može se koristiti niz konvencionalnih načina, uključujući oralni, parenteralni i površinski. Obično, aktivni spoj se daje oralno ili parenteralno, sa dozama između oko 0,1 do 25 mg/kg tjelesne težine subjekta koji se tretira, na dan, poželjno od oko 0,3 do 5 mg/kg. Međutim, izvjesne varijacije u doziranju neophodno se mogu dogoditi zbog stanja subjekta koji se tretira. Osoba koja je odgovorna za doziranje u svakom će slučaju odrediti odgovarajuću dozu za svakog pojedinog subjekta.
Spojevi ovog izuma se mogu davati u vrlo različitim oblicima doziranja, a obično su terapeutski efikasni spojevi ovog izuma prisutni u takvom obliku za doziranje koji omogućava nivo koncentracija koji se kreće od oko 5 mas. % do oko 70 mas. %.
Za oralno davanje, tablete koje sadrže različite dodatke, kao što su mikrokristalna celuloza, natrij-citrat, kalcij-karbonat, dikalcij-fosfat i glicin, mogu se koristiti zajedno sa različitim dezintegrantima kao što su škrob (poželjno škrob iz kukuruza, krumpira ili tapioke), alginska kiselina i neki kompleksni silikati, zajedno sa vezivima za granulaciju, kao što je polivinilpirolidon, saharoza, želatina i akacija. Pored toga, za potrebe tabletiranja vrlo su korisna sredstva za podmazivanje, kao što su natrij-stearat, natrij-laurilsulfat i talk. Čvrsti preparati slične vrste mogu se koristiti također kao punioci u želatinskim kapsulama, a prikladni materijali u vezi sa tim su također laktoza ili mliječni šećer, kao i polietilen glikoli visoke molarne mase. Ukoliko se za oralno davanje žele vodene suspenzije i/ili eliksiri, aktivni sastojak se može kombinirati sa različitim sredstvima za zaslađivanje ili aromatiziranje, supstancama za bojenje ili bojama, i ukoliko se želi, sredstvima za emulgiranje i/ili suspendiranje, zajedno sa razblaživačima, kao što su voda, etanol, propilenglikol, glicerin i razne slične njihove kombinacije. U slučaju životinja, pogodno je da se sadrže u životinjskoj hrani ili vodi za piće, u koncentraciji 5 - 5.000 ppm, poželjno 25 do 500 ppm.
Za parenteralno davanje (intramuskularnu, intraperitonealnu, potkožnu i intravenoznu upotrebu) obično se priprema sterilna otopina aktivnog sastojka za injekcije. Mogu se koristiti otopine terapeutskog spoja iz ovog izuma bilo u sezamovom ili kikirikijevom ulju ili u vodenom propilenglikolu. Vodene otopine trebaju biti prikladno podešene i puferirane, poželjno na pH iznad 8, ukoliko je potrebno, a tekući razblaživač treba biti izotoničan. Ove vodene otopine su prikladne za intravenozne injekcije. Uljne otopine su prikladne za intraartikularne, intramuskularne i potkožne injekcije. Dobivanje svih ovih otopina, pod sterilnim uvjetima, lako se ostvaruje standardnim farmaceutskim tehnikama, koje su dobro poznate verziranim u stanje tehnike. U slučaju životinja, spojevi se mogu davati intramuskularno ili potkožno sa nivoom doziranja oko 0,1 do 50 mg/kg, prikladno 0,2 do 10 mg/kg, u obliku pojedinačne doze ili podijeljeno u do tri doze.
Za površinsko očno davanje, direktnom primjenom na povrijeđeno oko, mogu se koristiti u obliku formulacija kapi za oči, aerosola, gela ili masti, ili se može ugraditi u kolagen (kao što je poli-2-hidroksietilmetakrilat i njegovi kopolimeri) ili u omot hidrofilnog polmera. Ovi materijali se mogu također upotrijebiti kao kontaktne leće ili preko lokalnog depoa, ili kao subkonjuktivne formulacije.
Za intraorbitalno davanje obično se priprema sterilna otopina aktivnog sastojka za injektiranje. Mogu se koristiti otopine terapeutskih spojeva iz ovog izuma u vodenoj otopini ili suspenziji (veličina čestica manja od 10 µm). Vodene otopine trebaju biti prikladno podešene i puferirane, poželjno na pH između 5 i 8, ukoliko je neophodno, a tekuće otapalo mora prethodno biti izotonično. Mogu se dodavati male količine polimera da povećaju viskoznost ili za uzdržano oslobađanje (kao što su polimeri celuloze, dekstran, polietilen glikol ili alginska kiselina). Ove otopine su prikladne za intraorbitalne injekcije. Dobivanje ovih otopina pod sterilnim uvjetima lako se obavlja standardnim farmaceutskim tehnikama, što je dobro poznato verziranim u stanje tehnike. U slučaju životinja, spojevi se mogu davati intraorbitalno sa nivoom doziranja od oko 0,1 do 50 mg/kg/dan, prikladno 0,2 do 10 mg/kg/dan, davanjem u jednoj dozi ili podijeljeno na do tri doze.
Aktivni spojevi iz ovog izuma također se mogu formulirati u rektalne preparate, kao što su supozitorije ili retencijski klistiri, npr. tako što sadrže konvencionalne osnove za supozitorije, kao što su kakaov putar ili drugi gliceridi.
Za intranazalno davanje ili davanje inhalacijom, prikladno je da se aktivni spojevi iz ovog izuma daju u obliku otopine ili suspenzije iz bočice sa sprejom i pumpicom koju pacijent pritiskuje ili pumpa, ili kao aerosol sprej iz bočice pod tlakom, ili raspršivača, uz upotrebu prikladnog propelanta, npr. diklorodifluorometana, triklorofluorometana, diklorotetrafluoroetana, ugljičnog dioksida ili drugog prikladnog plina. U slučaju aerosola pod tlakom, jedinična doza se može odrediti pomoću ventila koji oslobađa odmjerenu količinu. Bočica pod tlakom ili nebulizator, može sadržavati otopinu ili suspenziju aktivnog spoja. Kapsule i patrone (napravljene, na primjer od želatine) za upotrebu u inhalatorima ili insuflatorima, mogu se formulirati tako da sadrže mješavinu praha spoja ovog izuma i prikladne praškaste baze, kao što je laktoza ili škrob.
Ovaj izum je ilustriran sa Preparatima i Primjerima koji slijede, ali nije ograničen njihovim detaljima.
Primjer 1
4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]-tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline hidroksiamid
(A) 4-[N-(difenilmetilen)amino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline etil ester
Suspenziji natrij hidrida (6,56 g, 0,164 mol) u etilen glikol dimetil eteru (150 ml) na 0 °C dodaje se u kapima, kroz lijevak za kapanje, N-(difenilmetilen)glicin etil ester (20,60 g, 73,98 mmol) u etilen glikol dimetil eteru (50 ml). Zatim se u obrocima od 10 ml tokom približno 5 minuta dodaje etilen glikol dimetil eterska otopina 2-bromoetiletera (23,21 g, 90 mmol) u etilen glikol dimetil eteru (50 ml). Ukloni se ledena kupka, pa se reakcija 16 sati miješa na sobnoj temperaturi. Smjesa se razblaži dietil eterom i razblaži vodom. Vodeni sloj se ekstrahira dietil eterom. Sjedinjeni organski ekstrakti se operu zasićenom otopinom NaCl, osuše iznad magnezij sulfata i koncentriraju, dajući mutno žuto ulje (28,692 g). Kromatografija na silikagelu, uz eluiranje prvo sa 4 l 5 % etil acetat/heksanom, a zatim sa 4 l 10 % etilecetat/heksanom, daje 4-[N-(difenilmetilen)amino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline etil ester, u obliku bistrog žutog ulja (16,114 g, 64 %).
1H NMR (CDCl3) δ 7,58 (d, 2H); 7,36 (m, 4H); 7,28 (t, 2H); 7,08 (m, 2H); 3,99 (m, 2H); 3,70 (m, 2H); 3,66 (q, 2H); 2,10 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 1,08 (t, 3H).
MS atmosferski tlak, kemijska ionizacija, maseni spektar 338 (M++1).
(B) 4-aminotetrahidropiran-4-karboksilne kiseline etil ester
Otopini 4-[N-(difenilmetilen)amino]tetrahidropropan-4-karboksilne kiseline etil estera (16,0 g, 0,047 mol) u dietiletru (120 ml), doda se 1M vodena otopina HCl (100 ml). Smjesa se 16 sati snažno miješa na sobnoj temperaturi. Razdvoje se slojevi, a vodeni sloj se opere dietil eterom. Vodeni sloj se opere do pH 10 sa razblaženom vodenom otopinom amonij hidroksida i ekstrahira diklorometanom. Organski ekstrakt se osuši iznad natrij sulfata, pa se koncentrira, dajući 4-aminotetrahidropropan-4-karboksilne kiseline etil ester (7,128 g, 71,7 %), u obliku ulja.
1H NMR (CDCl3) δ 4,15 (q, 2H); 3,62 (m, 2H); 2,07 (m, 2H); 1,60 (s, 2H); 1,44 (m, 2H); 1,24 (t, 3H).
13C NMR (CDCl3) δ 176,48, 63,70, 61,09, 54,78 35,05, 14,15.
MS atmosferski tlak kemijska ionizacija maseni spektar: 210 (M++1).
(C) 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline etil ester
Otopini 4-aminotetrahidropiran-4-karboksilne kiseline etil estera (7,00 g, 0,0404 mol) u N,N-dimetilformamidu (40 ml), doda se trietilamin (5,94 g, 0,043 mol). U obrocima se dodaje čvrst 4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonil klorid (12,165 g, 0,0424 mol). Dobivena smjesa se 16 sati miješa na sobnoj temperaturi, pa se onda većina otapala ukloni isparavanjem pod vakuumom. Ostatak se raspodijeli između zasićene otopine natrij bikarbonata i diklorometana. Vodeni sloj se ekstrahira diklorometanom. Sjedinjeni organski slojevi se operu zasićenom otopinom NaCl i osuše iznad natrij sulfata. Isparavanje otapala pod vakuumom daje sirovi 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensufonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline etil ester kao ulje boje jantara (21,05 g). Fleš kromatografija na silikagelu, uz eluiranje sa 25 % etil acetat/heksanom, a zatim 50 % etil acetat/heksanom, daje 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensufonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline etil ester kao bjeličastu kristalnu supstancu (12,15 g, 71, T. toplj. 116-117 °C).
1H NMR (CDCl3) δ 7,79 (d, 2H); 7,09 (t, 3H); 7,02 (m, 2H); 6,97 (d, 2H); 5,10 (s, 1H); 4,01 (q, 2H); 3,60 (m, 4H); 2,08 (m, 2H); 1,84 (bd, 2H); 1,23 (t, 3H).
MS atmosferski tlak kemijska ionizacija maseni spektar: 424 (M++1).
(D) 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensufonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina
Postupak A Otopina 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensufonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline etil estera (12,1 g, 0,0286 mol) u tetrahidrofuranu (190 ml) tretira se sa 3M vodenom otopinom NaOH (95 ml, 0,286 mol) i 4 dana miješa na sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari pod vakuumom, a ostatak raspodijeli između vode i dietil etera. Vodeni sloj se opere dietil eterom, zakiseli do pH = 1 sa 3M vodenom otopinom HCl i ekstrahira diklorometanom. Poslije ispiranja vodom, organski ekstrakt se osuši iznad natrij sulfata i koncentrira, dajući 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensufonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilnu kiselinu (11,241 g, 99 %), kao žućkastu čvrstu pjenu.
Postupak B Otopina 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensufonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline etil estera (34,19 g, 0,807 mmol) u etanolu (330 ml) tretira se sa 3M vodenom otopinom NaOH (330 ml, 0,990 mol), pa se preko noći zagrijava pod refluksom. Otapalo se ispari pod vakuumom, a ostatak raspodijeli između vode i dietil etera. Vodeni sloj se opere dietil eterom, zakiseli do pH = 1 sa 3M vodenom otopinom HCl i ekstrahira etil acetatom. Poslije ispiranja vodom, organski ekstrakt se osuši iznad natrij sulfata i koncentrira, dajući 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensufonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilnu kiselinu (31,26 g, 98 %), u obliku bijele kristalne supstance.
1H NMR (CDCl3) δ 7,73 (d, 2H); 7,03 (t, 2H); 6,96 (m, 2H); 6,91 (m, 2H); 3,56 (m, 2H); 3,43 (bm, 3H); 2,01 (m, 2H); 1,80 (bd, 2H).
MS atmosferski tlak kemijska ionizacija maseni spektar: 394 (M+-1)(-ion).
(E) 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensufonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline N-benziloksiamid
Dodaju se redom diizopropiletilamin (3,89 g, 0,030 mol) i (benzotriazol-1-iloksi) tris-(dimetilamino)-fosfonij heksafluorofosfat (13,27 g, 0,030 mol) otopini 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensufonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline (11,22 g, 0,028 mol) u bezvodnom N,N-dimetilformamidu (140 ml). Dobivena otopina se 16 sati miješa na sobnoj temperaturi. Zatim se doda još diizopropiletilamina (4,0 ml, 0,051 mol) i O-benzil hidroksilamin hidroklorid (5,46 g, 0,034 mol), pa se nastala smjesa 18 sati miješa na 60 °C. Poslije koncentriranja pod vakuumom, ostatak se tretira sa 0,5 M vodenom otopinom HCl, pa ekstrahira etil acetatom. Organski ekstrakt se opere zasićenom vodenom otopinom natrij bikarbonata, vodom i zasićenom otopinom NaCl. Otopina se osuši iznad magnezij sulfata, filtrira i koncentrira na četvrtinu prvobitnog volumena. Dodavanjem jednakoj volumena heksana istaloži se 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensufonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline N-benziloksiamid (11,595 g, 81,6 %), u obliku bijele kristalne supstance (T. toplj. 175-176 °C).
1H NMR (CDCl3) δ 7,76 (d, 2H); 7,35 (m, 5H); 7,05 (t, 2H); 6,96 (m, 4H); 5,38 (bs, 1H); 4,86 (s, 2H); 3,57 (m, 2H); 3,44 (m, 2H); 2,01 (m, 2H); 1,77 (bd, 2H); 1,54 (bs, 1H).
MS atmosferski tlak kemijska ionizacija 501 (M+1).
(F) 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensufonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline hidroksiamid
Postupak A Otopina 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensufonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline N-benziloksiamida (11,28 g, 0,0225 mol) u etil acetatu (600 ml) tretira se sa 5 % paladijem na barij sulfatu (5,0 g), pa se 18 sati hidrogenira u mućkalici firme ParrTM na tlaku 3 bara. Poslije filtriranja kroz najlon (veličina pora 0,45 mm) da bi se uklonio katalizator, filter se ispere metanolom. Sjedinjeni filtrat i tekućina od ispiranja se ispare, a ostatak otopi u vrućem metanolu. Hlađenje daje sirovi 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensufonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline hidroksiamid (5,941 g, 64 %, T. toplj. 176-177 °C) u obliku bijele kristalne supstance. Matična tekućina se ispari, a ostatak kristalizira iz 50 % metanil/diklorometana, dajući još 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensufonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline hidroksiamida (0,660 g, T. toplj. 184-185 °C) u obliku bijelih iglica. Ponovo se matična tekućina ispari, a ostatak kristalizira iz metanol/diklorometana, dajući još produkta (1,861 g, T. toplj.176-177 °C). Rekristalizacija prve partije iz metanol/diklorometana daje analitički čist 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensufonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilne kiseline hidroksiamid (3,091 g, T. toplj. 184-185 °C).
Postupak B Miješanoj suspenziji karboksilne kiseline (33,25 g, 0,0841 mol) u suhom metilenkloridu (300 ml), na sobnoj temperaturi, doda se oksalil klorid (11,83 g, 0,0932 mol, 1,1 ekv.) i DMF (0,13 ml). Opaža se barbotiranje. Ova suspenzija, koja lagano postaje žućkasta otopina, miješa se preko noći na sobnoj temperaturi. U međuvremenu, tretira se otopina hidroksilamin hidroklorida (7,65 g, 0,110 mol, 1,3 ekv.) u suhom piridinu (51,4 ml, 0,635 mol, 7,5 ekv.), na 0 °C, sa klorotrimetilsilanom, što izazove stvaranje bijelog taloga. Ova suspenzija se preko noći miješa na sobnoj temperaturi. Oba balona se ohlade na 0 °C, pa se otopina klorida kiseline doda suspenziji sililiranog hidroksilamina. Nastala smjesa se 1 sat miješa na 0 °C i 2 sata na sobnoj temperaturi. Doda se 1.000 ml vodene 2M HCl, pa se 1 sat miješa na sobnoj temperaturi. Slojevi se razdvoje, a vodeni sloj se ekstrahira tri puta etil acetatom (500 ml). Sjedinjeni organski slojevi se operu vodom i zasićenom otopinom NaCl, pa osuše iznad magnezij sulfata, filtriraju, a volumen filtrata svede na 300 ml, kada se istaloži velika količina kristalne susptance. Ova smjesa se preko noći drži u hladnjaku. Čvrsta supstanca se sakupi vakuum filtriranjem, opere hladnim 1:1 etil acetat/heksanom i osuši pod visokim vakuumom, dajući 30,311 g željene hidroksamske kiseline (87,8 %) u obliku bijele kristalne supstance (T. toplj. 189-190 °C).
1H NMR (CDCl3) δ 10,35 (bs, 1H); 8,68 (bs, 1H); 7,78 (bs, 1H); 7,74 (d, 2H); 7,26 (t, 2H); 7,16 (m, 2H); 7,04 (d, 2H); 3,40 (m, 2H); 3,31 (m, 2H); 1,78 (m, 4H).
13C NMR (DMSO) δ 169,65, 160,66, 137,50, 129,239, 122,34, 122,25, 117,75, 117,44, 117,24, 62,94, 58,45, 33,34.
MS atmosferski tlak kemijska ionizacija maseni spektar: 409 (M+-1)(-ion).
Preparat A
4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilklorid
U kapima se dodaje klorosulfonska kiselina (26 ml, 0,392 mol) ledom ohlađenom 4-fluorofenoksibenzenu (36,9 g, 0,196 mol), uz mehaničko miješanje. Po završetku dodavanja, smjesa se 4 sata miješa na sobnoj temperaturi. Smjesa se zatim presipa u ledenu vodu. Produkt 4-(4-fluorofenoksi)benzen-sulfonilklorid (18,6 g, 33 %) sakupi se filtriranjem i osuši na zraku.
Preparat B
natrij-4-(3-metilbutoksi)benzensulfonat
Otopina 4-hidroksibenzensulfonske kiseline (10,0 g, 43,1 mmol) i NaOH (3,3 g, 83 mmol) u vodi (40 ml) miješaju se sa otopinom 1-jodo-3-metilbutana (11,3 ml, 86,4 mmol) u izopropanolu (60 ml), pa se nastala smjesa 2 dana zagrijava pod refluksom. Izopropanol se ukloni isparavanjem pod vakuumom. Spoj iz naslova, 10,0 g (87 %), se sakupi filtriranjem i opere izopropanolom.
Preparat C
4-(3-metilbutoksi)benzensulfonilklorid
Smjesa natrij-4-(3-metilbutoksi)benzensulfonata (2,5 g, 9,4 mmol), tionilklorida (10 ml) i 5 kapi N,N-dimetilformamida zagrijava se 5 sati pod refluksom. Poslije hlađenja, ispari se višak tionilklorida, a ostatak se otopi u etil acetatu. Otopina se ohladi u ledenoj kupki, pa se doda voda. Organska faza se odvoji i opere vodom i zasićenom otopinom NaCl. Poslije sušenja iznad natrij sulfata otapalo se ispari, dajući spoj iz naslova u obliku ulja, 2,34 g (95 %).
Preparat D
natrij-4-(2-ciklopentiletoksi)benzensulfonat
Otopina 4-hidroksibenzensulfonske kiseline (6,5 g, 28,2 mmol) i NaOH (2,2 g, 55 mmol) pomiješa se sa otopinom 2-(bromometil)ciklopentana (15,0 g, 84,7 mmol) u izopropanolu (40 ml), pa se nastala smjesa 2 dana zagrijava pod relfuksom. Ukloni se izopropanol isparavanjem pod vakuumom. Spoj iz naslova, 4,7 g (57 %), se sakupi filtriranjem i opere izopropanolom.
Preparat E
4-(3-metilbutoksi)benzensulfonilklorid
Smjesa natrij-4-(2-ciklopentiletoksi)-benzensulfonata (2,5 g, 8,6 mmol), tionilklorida (15 ml) i nekoliko kapi N,N-dimetilformamida zagrijava se 5 sati pod refluksom. Poslije hlađenja ispari se višak tionilklorida, a ostatak se otopi u etil acetatu. Otopina se ohladi u ledenoj kupki, pa se doda voda. Odvoji se organska faza i opere vodom i zasićenom otopinom NaCl. Poslije sušenja iznad natrij sulfata ispari se otapalo, dajući spoj iz naslova u obliku ulja, 2,24 g (90 %).
Preparat F
4-fluorobifenilsulfonilklorid
U kapima se dodaje klorosulfonska kiselina (8,7 ml, 0,13 mol) 4-fluorobifenilu (10,2 g, 59 mmol), u ledenoj kupki, uz miješanje. Nastavi se miješanje još 30 minuta uz hlađenje ledom, a zatim se reakcijska smjesa presipa u led. Nastali bijeli talog se sakupi filtriranjem i otopi u kloroformu. Kloroformska otopina se opere vodom i zasićenom otopinom NaCl, osuši iznad magnezij sulfata i koncentrira, dajući bijelu supstancu. Željeni produkt, 4-fluorobifenilsulfonilklorid (4,3 g, 27 %) se odvoji od 4-fluorobifenilsulfonske kiseline (neželjeni sporedni produkt), kristalizacijom navedene iz etil acetata, pa kristalizacijom preostalog materijala iz heksana.
Preparat G
natrij-4-(4-fluorobenziloksi)benzensulfonat
Otopini 4-hidroksibenzensulfonske kiseline (5,13 g, 22,1 mmol) u 1M vodenoj otopini NaOH (23 ml), doda se otopina 4-fluorobenzilbromida (3,3 ml, 26,5 mmol) u etanolu (20 ml). Nastala smjesa se 2 dana zagrijava pod refluksom. Poslije hlađenja i stajanja istaloži se bijela supstanca. Istaloženi produkt, natrij-4-(4-fluorobenziloksi)benzensulfonat, 4,95 g (74 %), sakupi se filtriranjem i opere etil acetatom i dietil eterom.
Preparat H
4-(4-fluorobenziloksi)benzensulfonilklorid
Suspenziji natrij-4-(4-fluorobenziloksi)benzensulfonata (0,5 g, 1,64 mmol) u metilenkloridu (5 ml), doda se fosfor pentaklorid (275 mg, 1,31 mmol). Nastala smjesa se 7 sati zagrijava pod refluksom. Poslije hlađenja u ledenoj kupki i zaustavljanja sa vodom (15 ml), smjesa se ekstrahira etil acetatom. Organska faza se opere zasićenom otopinom NaCl, osuši iznad natrij sulfata i koncentrira, dajući 4-(4-fluorobenziloksi) benzensulfonilklorid, u obliku bijele supstance (130 mg, 26 %).
Preparat I
4-(4-klorofenoksi)benzensulfonilklorid
U kapima se dodaje klorosulfonska kiselina (9,7 ml, 0,147 mol) 4-klorofenoksibenzenu (12,6 ml, 73,4 mmol), na sobnoj temperaturi, uz miješanje. Kada se završi dodavanje, smjesa se 1 sat miješa na sobnoj temperaturi, a zatim presipa u smjesu leda i vode. Talog se sakupi filtriranjem, osuši na zraku i rekristalira iz petrolej etera i etil acetata, dajući 4-(4-klorofenoksi)benzensulfonil klorid (7,43 g, 33 %).

Claims (11)

1. Spoj formule [image] ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, naznačen time, što Q je (C1-C6)alkil, (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6) alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C2-C9) heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril; pri čemu je svaki (C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril ostatak u spomenutim (C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril, (C6-C10)ariloksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroariloksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C1-C6)alkil, (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C2-C9)heteroaril opciono supstituiran na bilo kome atomu ugljika u prstenu koji je u stanju formirati dodatnu vezu sa jednim ili više supstituenata po prstenu, koji se nezavisno biraju između fluoro, kloro, bromo, (C1-C6)alkil, (C1-C6)alkoksi, perfluoro(C1-C3)alkil, perfluoro(C1-C3)alkoksi i (C6-C10)ariloksi, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačeno time, što Q je opciono supstituiran sa(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, (C6-C10)ariloksi(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C2-C9)heteroaril, (C6-C10)aril(C2-C9)heteroaril, (C2-C9)heteroaril(C6-C10)aril, (C2-C9)heteroariloksi(C6-C10)aril, (C6-C10)aril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril ili (C2-C9)heteroaril(C1-C6)alkoksi(C6-C10)aril.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što Q je opciono supstituiran sa (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, što je (C6-C10)ariloksi prsten spomenute grupe (C6-C10)ariloksi(C6-C10)aril, opciono mono-supstituiran u 4. položaju prstena.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, što se bira iz grupe koju čine: 4-[4-(4-fluorofenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid; 4-[4-(4-klorofenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid; 4-[4-(fenoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid; 4-[4-(4-piridiloksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid; 4-[4-(4-fluorofenil)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid; 4-[4-(4-fluorofenilmetoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid; 4-[4-(fenilmetoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid; i 4-[4-(4-fluorofeniletoksi)benzensulfonilamino]tetrahidropiran-4-karboksilna kiselina hidroksiamid.
6. Farmaceutski preparat za tretman stanja koja se biraju iz grupe koju čine artritis (uključujući osteoartritis i reumatoidni artritis), inflamatorna bolest utrobe, Crohn-ova bolest, emfizem, kronična opstruktivna bolest pluća, Alzheimer-ova bolest, toksičnost uslijed transplantacije organa, kaheksija, alergijske reakcije, alergijska hipersenzitivnost na dodir, karcinom, ulceracija tkiva, restenoza, periodontanlne bolesti, epidermoliza buloza, osteoporoza, odbacivanje implantanata umjetnog zgloba, ateroskleroza (uključujući raskidanje aterosklerotičnog plaka), aneurizma aorte (uključujući aneurizmu abdominalne aorte i aneurizmu moždane aorte), kongestivna srčana mana, infarkt miokarda, moždani udar, cerebralna ishemija, traume glave, povrede leđne moždine, neurodegenerativni poremećaji (akutni i kronični), autoimuni poremećaji, Huntington-ova bolest, Parkinson-ova bolest, migrena, depresija, periferna neuropatija, bolovi, cerebralna amiloidna angiopatija, poboljšanje spoznaje, amiotrofna lateralna skleroza, multipla skleroza, okularna angiogeneza, povrede rožnjače, makularna degeneracija, abnormalno zarastanje rana, opekotine, dijabetes, početak tumora, rast tumora, metastaza tumora, ubodi rožnjače, skleritis, AIDS, sepsa i septički šok kod sisavaca, uključujući i humana bića, naznačen time, što sadrži količinu spoja iz zahtjeva 1 koja je efikasna u tom tretmanu, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
7. Postupak tretiranja stanja koje se bira iz grupe koju čine artritis (uključujući osteoartritis i reumatoidni artritis), inflamatorna bolest utrobe, Crohn-ova bolest, emfizem, kronična opstruktivna bolest pluća, Alzheimer-ova bolest, toksičnost uslijed transplantacije organa, kaheksija, alergijske reakcije, alergijska hipersenzitivnost na dodir, karcinom, ulceracija tkiva, restenoza, periodontanlne bolesti, epidermoliza buloza, osteoporoza, odbacivanje implantanata umjetnog zgloba, ateroskleroza (uključujući raskidanje aterosklerotičnog plaka), aneurizma aorte (uključujući aneurizmu abdominalne aorte i aneurizmu moždane aorte), kongestivna srčana mana, infarkt miokarda, moždani udar, cerebralna ishemija, traume glave, povrede leđne moždine, neurodegenerativni poremećaji (akutni i kronični), autoimuni poremećaji, Huntington-ova bolest, Parkinson-ova bolest, migrena, depresija, periferna neuropatija, bolovi, cerebralna amiloidna angiopatija, poboljšanje spoznaje, amiotrofna lateralna skleroza, multipla skleroza, okularna angiogeneza, ubodi rožnjače, makularna degeneracija, abnormalno zarastanje rana, opekotine, dijabetes, početak tumora, rast tumora, metastaza tumora, ubodi rožnjače, skleritis, AIDS, sepsa i septički šok kod sisavaca, uključujući i humana bića, naznačen time, što se spomenutom sisavcu daje količina spoja pema zahtjevu 1 koja je efikasna u tretmanu takvog stanja.
8. Farmaceutski preparat za tretman stanja koja se mogu tretirati inhibicijom matričnih metaloproteinaza kod sisavaca, uključujući i humana bića, naznačen time, što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1 koja je efikasna u takvom tretmanu, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
9. Farmaceutski preparat za tretman stanja koja se mogu tretirati inhibicijom reprolizina kod sisavaca, uključujući i humana bića, naznačen time, što sadrži količinu spoja prema zahtjevu 1 koja je efikasna u takvom tretmanu, i farmaceutski prihvatljiv nosač.
10. Postupak inhibicije matrične metaloproteinaze kod sisavaca, uključujući i humana bića, naznačen time, što se spomenutom sisavcu daje efikasna količina spoja prema zahtjevu 1.
11. Postupak inhibicije reprolizina kod sisavaca, uključujući i humana bića, naznačen time, što se spomenutom sisavcu daje efikasna količina spoja prema zahtjevu 1.
HR20000648A 1998-04-10 2000-10-03 (4-sulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides HRP20000648A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8136498P 1998-04-10 1998-04-10
PCT/IB1999/000505 WO1999052889A1 (en) 1998-04-10 1999-03-24 (4-arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP20000648A2 true HRP20000648A2 (en) 2000-12-31

Family

ID=22163679

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20000648A HRP20000648A2 (en) 1998-04-10 2000-10-03 (4-sulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides

Country Status (42)

Country Link
US (1) US6087392A (hr)
EP (1) EP1070058B1 (hr)
JP (1) JP3660873B2 (hr)
KR (1) KR100430183B1 (hr)
CN (1) CN1296481A (hr)
AP (1) AP968A (hr)
AR (1) AR019263A1 (hr)
AT (1) ATE239005T1 (hr)
AU (1) AU758701B2 (hr)
BG (1) BG104917A (hr)
BR (1) BR9909562A (hr)
CA (1) CA2327758C (hr)
CO (1) CO5050369A1 (hr)
CZ (1) CZ20003737A3 (hr)
DE (1) DE69907435T2 (hr)
DK (1) DK1070058T3 (hr)
DZ (1) DZ2753A1 (hr)
EA (1) EA004227B1 (hr)
ES (1) ES2192397T3 (hr)
GT (1) GT199900043A (hr)
HR (1) HRP20000648A2 (hr)
HU (1) HUP0101613A3 (hr)
ID (1) ID26222A (hr)
IL (1) IL138637A0 (hr)
IS (1) IS5619A (hr)
MA (1) MA24832A1 (hr)
MY (1) MY132929A (hr)
NO (1) NO20005076L (hr)
NZ (1) NZ506806A (hr)
OA (1) OA11498A (hr)
PA (1) PA8469501A1 (hr)
PE (1) PE20000414A1 (hr)
PL (1) PL343518A1 (hr)
PT (1) PT1070058E (hr)
SA (1) SA99200091A (hr)
SK (1) SK284154B6 (hr)
TN (1) TNSN99053A1 (hr)
TR (1) TR200002951T2 (hr)
UA (1) UA55526C2 (hr)
WO (1) WO1999052889A1 (hr)
YU (1) YU57500A (hr)
ZA (1) ZA992629B (hr)

Families Citing this family (296)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SG72752A1 (en) * 1996-10-31 2000-05-23 Hitachi Chemical Co Ltd Heat resistant resin composition and adhesive sheet using the same
US6495579B1 (en) 1996-12-02 2002-12-17 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Method for treating multiple sclerosis
CN1113862C (zh) * 1997-02-03 2003-07-09 辉瑞产品公司 芳基磺酰氨基异羟肟酸衍生物
US20040072889A1 (en) * 1997-04-21 2004-04-15 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an alkylating-type antineoplastic agent as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030225150A1 (en) * 1997-04-21 2003-12-04 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a topoisomerase II inhibitor as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040122011A1 (en) * 1998-12-23 2004-06-24 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and a TACE inhibitors as a combination therapy
US6858598B1 (en) 1998-12-23 2005-02-22 G. D. Searle & Co. Method of using a matrix metalloproteinase inhibitor and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030203956A1 (en) * 1998-12-23 2003-10-30 Masterrer Jaime L. Method of using a cyclooxygenase-2 inhibitor and one or more ornithine decarboxylase inhibitors as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20040053900A1 (en) * 1998-12-23 2004-03-18 Pharmacia Corporation Method of using a COX-2 inhibitor and an aromatase inhibitor as a combination therapy
US6833373B1 (en) 1998-12-23 2004-12-21 G.D. Searle & Co. Method of using an integrin antagonist and one or more antineoplastic agents as a combination therapy in the treatment of neoplasia
US20030013739A1 (en) * 1998-12-23 2003-01-16 Pharmacia Corporation Methods of using a combination of cyclooxygenase-2 selective inhibitors and thalidomide for the treatment of neoplasia
US20020103141A1 (en) * 1998-12-23 2002-08-01 Mckearn John P. Antiangiogenic combination therapy for the treatment of cancer
US20030119895A1 (en) * 1998-12-23 2003-06-26 Pharmacia Corporation Methods using a combination of a 3-heteroaryl-2-indolinone and a cyclooxygenase-2 inhibitor for the treatment of neoplasia
ATE254119T1 (de) * 1999-05-28 2003-11-15 Pfizer Prod Inc 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3- carbonsäure hydroxamide
IL138686A0 (en) * 1999-10-01 2001-10-31 Pfizer Prod Inc α- SULFONYLAMINO HYDROXAMIC ACID INHIBITORS OF MATRIX METALLOPROTEINASES FOR THE TREATMENT OF PERIPHERAL OR CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
EP2289549A3 (en) 1999-10-01 2011-06-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
AU2001239791A1 (en) * 2000-02-17 2001-08-27 Du Pont Pharmaceuticals Company Succinoylamino carbocycles and heterocycles as inhibitors of abeta protein production
BR0109328A (pt) * 2000-03-21 2003-06-10 Procter & Gamble Inibidores de metaloprotease n-substituìdos, contendo cadeia lateral heterocìclica
MXPA02009312A (es) * 2000-03-21 2003-03-12 Procter & Gamble Inhibidores de las metaloproteasas que contienen cadenas laterales heterociclicas.
IL151250A0 (en) 2000-03-21 2003-04-10 Procter & Gamble Difluorobutyric acid metalloprotease inhibitors
EP1138680A1 (en) * 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
US6436629B1 (en) * 2000-10-27 2002-08-20 The Regents Of The University Of California Modulating angiogenesis
PE20020801A1 (es) 2001-01-05 2002-09-06 Pfizer Anticuerpos contra el receptor del factor de crecimiento similar a insulina
JP2004527568A (ja) * 2001-05-03 2004-09-09 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー ゼラチナーゼインヒビターと抗腫瘍剤との組み合わせ、およびその使用
AU2002345792A1 (en) 2001-06-21 2003-01-08 Pfizer Inc. Thienopyridine and thienopyrimidine anticancer agents
US6607550B1 (en) 2001-09-06 2003-08-19 Anodyne Therapeutics, L.L.C. Method of treating neuropathy using a photo energy device
AR039067A1 (es) 2001-11-09 2005-02-09 Pfizer Prod Inc Anticuerpos para cd40
EP1466899A4 (en) * 2001-12-27 2010-01-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co "HYDROXAMIC ACID DERIVATIVE AND MMP INHIBITOR CONTAINING THEM AS AN ACTIVE SUBSTANCE"
DE10206404A1 (de) * 2002-02-14 2003-08-28 Gruenenthal Gmbh Synthese von substituierten Sulfonylaminen
EP1483268A2 (en) 2002-03-01 2004-12-08 Pfizer Inc. Indolyl-urea derivatives of thienopyridines useful as anti-angiogenic agents
AR038971A1 (es) 2002-03-13 2005-02-02 Array Biopharma Inc Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek
PL374117A1 (en) 2002-05-29 2005-10-03 Merck & Co, Inc. Compounds useful in the treatment of anthrax and inhibiting lethal factor
UA77303C2 (en) 2002-06-14 2006-11-15 Pfizer Derivatives of thienopyridines substituted by benzocondensed heteroarylamide useful as therapeutic agents, pharmaceutical compositions and methods for their use
RS20050430A (en) 2002-12-19 2007-08-03 Pfizer Inc., 2-(1h-indazol-6-ylamino)-benzamide compounds as protein kinases inhibitors useful for the treatment of ophtalmic diseases
BRPI0407827B8 (pt) 2003-02-26 2021-05-25 Sugen Inc compostos de aminoeteroarila como inibidores de proteína cinase e respectivos usos
US20040215335A1 (en) * 2003-04-25 2004-10-28 Brin David S. Methods and apparatus for treatment of aneurysmal tissue
WO2004106319A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of 4-[4-(4-fluorophenoxy)benzenesulfonylamino]-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxyamide
GB0319069D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Therapeutically useful compounds
US20050107350A1 (en) * 2003-08-22 2005-05-19 Pharmacia Corporation Method for the treatment or prevention of bone disorders with a cyclooxygenase-2 inhibitor alone and in combination with a bone disorder treatment agent and compositions therewith
WO2005021554A1 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Pfizer Inc. Thienopyridine-phenylacet amides and their derivatives useful as new anti-angiogenic agents
US7144907B2 (en) 2003-09-03 2006-12-05 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
AR045563A1 (es) 2003-09-10 2005-11-02 Warner Lambert Co Anticuerpos dirigidos a m-csf
PT2251327E (pt) 2003-11-19 2014-03-04 Array Biopharma Inc Inibidores heterocíclicos de mek
WO2005051919A1 (en) * 2003-11-26 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Aminopyrazole derivatives as gsk-3 inhibitors
CN1950354A (zh) 2004-05-11 2007-04-18 默克公司 N－磺酰化－氨基酸衍生物的制备方法
PL1786785T3 (pl) 2004-08-26 2010-08-31 Pfizer Enancjomerycznie czyste związki aminoheteroarylowe jako kinazy białkowe
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
US7429667B2 (en) 2005-01-20 2008-09-30 Ardea Biosciences, Inc. Phenylamino isothiazole carboxamidines as MEK inhibitors
CN102304086B (zh) 2005-05-18 2013-12-04 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
US7820664B2 (en) 2007-01-19 2010-10-26 Bayer Schering Pharma Ag Inhibitors of MEK
US8101799B2 (en) 2005-07-21 2012-01-24 Ardea Biosciences Derivatives of N-(arylamino) sulfonamides as inhibitors of MEK
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
TWI405756B (zh) 2005-12-21 2013-08-21 Array Biopharma Inc 新穎硫酸氫鹽
EP1986652B1 (en) * 2006-02-15 2013-03-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US7842836B2 (en) 2006-04-11 2010-11-30 Ardea Biosciences N-aryl-N'alkyl sulfamides as MEK inhibitors
EP2012786B1 (en) 2006-04-18 2010-10-06 Ardea Biosciences, Inc. Pyridone sulfonamides and pyridone sulfamides as mek inhibitors
CA2652367A1 (en) * 2006-05-16 2007-11-29 Merck & Co., Inc. Aminotetrahydropyrans as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment or prevention of diabetes
US8404783B2 (en) * 2006-07-12 2013-03-26 Novartis Ag Polymers
JP2010513263A (ja) 2006-12-15 2010-04-30 ファイザー・プロダクツ・インク ベンズイミダゾール誘導体
JP4782239B2 (ja) 2007-04-18 2011-09-28 ファイザー・プロダクツ・インク 異常細胞増殖治療のためのスルホニルアミド誘導体
US8530463B2 (en) 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2694646C (en) 2007-07-30 2017-09-05 Ardea Biosciences, Inc. Combinations of mek inhibitors and raf kinase inhibitors and uses thereof
JP2011517313A (ja) 2007-12-11 2011-06-02 ビアメト ファーマシューティカルズ，インク． 金属結合部分を標的化部分と組み合わせて使用する金属酵素阻害剤
DK2222675T3 (da) 2007-12-19 2013-11-04 Genentech Inc 5-anilinoimidazopyridiner og fremgangsmåder til deres anvendelse
JP5710269B2 (ja) 2007-12-21 2015-04-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド アザインドリジン類と使用方法
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
SG10201605472WA (en) 2008-01-04 2016-09-29 Intellikine Llc Certain Chemical Entities, Compositions And Methods
US8637542B2 (en) 2008-03-14 2014-01-28 Intellikine, Inc. Kinase inhibitors and methods of use
US8895546B2 (en) 2009-03-27 2014-11-25 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
KR20110039326A (ko) 2008-07-08 2011-04-15 인텔리카인, 인크. 키나제 억제제 및 사용 방법
JP5836125B2 (ja) 2008-10-16 2015-12-24 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ − オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 高分子量メラノーマ関連抗原に対する完全ヒト抗体およびその使用
US8476431B2 (en) 2008-11-03 2013-07-02 Itellikine LLC Benzoxazole kinase inhibitors and methods of use
JO2870B1 (en) * 2008-11-13 2015-03-15 ميرك شارب اند دوهم كورب Amino Tetra Hydro Pirans as Inhibitors of Peptide Dipeptide IV for the Treatment or Prevention of Diabetes
DK2385938T3 (en) * 2009-01-12 2015-04-27 Pfizer Ltd Sulfonamidderivater
NZ594177A (en) 2009-02-05 2014-02-28 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
EP2393814A1 (en) 2009-02-09 2011-12-14 SuperGen, Inc. Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors
EP2400985A2 (en) 2009-02-25 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination of an either an anti-igf-1r antibody or an igf binding protein and a small molecule igf-1r kinase inhibitor
JP2012519170A (ja) 2009-02-26 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 生体内の腫瘍細胞のｅｍｔステータスをモニターするためのｉｎｓｉｔｕ法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
TW201035088A (en) 2009-02-27 2010-10-01 Supergen Inc Cyclopentathiophene/cyclohexathiophene DNA methyltransferase inhibitors
WO2010099363A1 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2401613A2 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
CN106478496A (zh) 2009-03-27 2017-03-08 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
EP2427195B1 (en) 2009-05-07 2019-05-01 Intellikine, LLC Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2011014726A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Mtor inhibitor and angiogenesis inhibitor combination therapy
CA2771532C (en) 2009-08-17 2021-03-23 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
JP2013503846A (ja) 2009-09-01 2013-02-04 ファイザー・インク ベンズイミダゾール誘導体
KR20120092096A (ko) 2009-09-02 2012-08-20 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 당뇨병의 치료 또는 예방을 위한 디펩티딜 펩티다제-ｉｖ 억제제로서의 아미노테트라히드로피란
WO2011037793A1 (en) 2009-09-25 2011-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted aminopiperidines as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors for the treatment of diabetes
ES2534358T3 (es) 2009-10-13 2015-04-21 Allomek Therapeutics, Llc Inhibidores novedosos de MEK útiles en el tratamiento de enfermedades
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
SG10201500895XA (en) 2009-11-05 2015-04-29 Rhizen Pharmaceuticals Sa Chromen-4-one Derivatives As Kinase Modulators
AU2011215900A1 (en) 2010-02-10 2012-07-26 Immunogen, Inc. CD20 antibodies and uses thereof
MX343383B (es) 2010-02-12 2016-11-03 Pfizer Inc * Sales y polimorfos de 8-fluoro-2-{4-[(metilamino)metil]fenil}-1,3, 4,5-tetrahidro-6h-acepino[5,4,3-cd]indol-6-ona.
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
CN103068824B (zh) 2010-05-17 2017-09-08 印蔻真治疗公司 作为蛋白激酶调节剂的新型3,5‑二取代‑3h‑咪唑并[4,5‑b]吡啶和3,5‑二取代‑3h‑[1,2,3]***并[4,5‑b]吡啶化合物
WO2011146882A1 (en) 2010-05-21 2011-11-24 Intellikine, Inc. Chemical compounds, compositions and methods for kinase modulation
EP2582727B8 (en) 2010-06-16 2017-04-19 University of Pittsburgh- Of the Commonwealth System of Higher Education Antibodies to endoplasmin and their use
CA2804173C (en) 2010-07-09 2015-01-13 Pfizer Limited Sulfonamide nav1.7 inhibitors
US9056865B2 (en) 2010-10-20 2015-06-16 Pfizer Inc. Pyridine-2-derivatives as smoothened receptor modulators
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
AR084824A1 (es) 2011-01-10 2013-06-26 Intellikine Inc Procesos para preparar isoquinolinonas y formas solidas de isoquinolinonas
AU2012212075A1 (en) 2011-02-02 2013-07-18 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of IGF-1R
US9353127B2 (en) 2011-02-15 2016-05-31 Immunogen, Inc. Methods of preparation of conjugates
WO2012116040A1 (en) 2011-02-22 2012-08-30 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9150644B2 (en) 2011-04-12 2015-10-06 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Human monoclonal antibodies that bind insulin-like growth factor (IGF) I and II
US20140178368A1 (en) 2011-04-19 2014-06-26 Leslie Lynne SHARP Combinations of anti-4-1bb antibodies and adcc-inducing antibodies for the treatment of cancer
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
CA2833935C (en) 2011-05-04 2020-09-15 Dhanapalan Nagarathnam Novel compounds as modulators of protein kinases
CA2842190A1 (en) 2011-07-19 2013-01-24 Infinity Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PL3409278T3 (pl) 2011-07-21 2021-02-22 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Heterocykliczne inhibitory kinazy białkowej
RU2014111823A (ru) 2011-08-29 2015-10-10 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Гетероциклические соединения и их применения
JP5914667B2 (ja) 2011-09-22 2016-05-11 ファイザー・インク ピロロピリミジンおよびプリン誘導体
WO2013049332A1 (en) 2011-09-29 2013-04-04 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of monoacylglycerol lipase and methods of their use
ES2654160T3 (es) 2011-10-04 2018-02-12 Igem Therapeutics Limited Anticuerpos de IgE anti-HMW-MAA
RU2014114015A (ru) 2011-11-08 2015-12-20 Пфайзер Инк. Способы лечения воспалительных расстройств с использованием антител против m-csf
US9452215B2 (en) 2012-02-22 2016-09-27 The Regents Of The University Of Colorado Bourvadin derivatives and therapeutic uses thereof
EP3345624A1 (en) 2012-02-22 2018-07-11 The Regents Of The University Of Colorado Bouvardin derivatives and therapeutic uses thereof
KR102164317B1 (ko) 2012-03-30 2020-10-13 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 C-met 단백질 키나제의 조절제로서의 신규한 3,5-디치환-3h-이미다조[4,5-b]피리딘 및 3,5- 디치환 -3h-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b] 피리딘 화합물
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3505534A1 (en) 2012-06-08 2019-07-03 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising sitespecific nonnatural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
WO2014031566A1 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
PL3584255T3 (pl) 2012-08-31 2022-05-16 Sutro Biopharma, Inc. Modyfikowane aminokwasy zawierające grupę azydkową
ES2644758T3 (es) 2012-10-16 2017-11-30 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de PKM2 y métodos para su uso
LT2914296T (lt) 2012-11-01 2018-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Vėžio gydymas, panaudojant p13 kinazės izoformos moduliatorius
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
WO2014134486A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9999680B2 (en) 2013-02-28 2018-06-19 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and maytansinoids as cytotoxic agents
ES2738493T3 (es) 2013-03-14 2020-01-23 Tolero Pharmaceuticals Inc Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso
JP2016512835A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 インテリカイン， エルエルシー キナーゼ阻害剤の組み合わせ及びそれらの使用
CA2904393A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras g12c
WO2014151386A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
US9745319B2 (en) 2013-03-15 2017-08-29 Araxes Pharma Llc Irreversible covalent inhibitors of the GTPase K-Ras G12C
UY35464A (es) 2013-03-15 2014-10-31 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
AU2014273946B2 (en) 2013-05-30 2020-03-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cancers using PI3 kinase isoform modulators
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9764039B2 (en) 2013-07-10 2017-09-19 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising multiple site-specific non-natural amino acid residues, methods of their preparation and methods of their use
EP3363800A1 (en) 2013-10-03 2018-08-22 Kura Oncology, Inc. Heterocyclic inhibitors of erk and methods of use
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MY175778A (en) 2013-10-04 2020-07-08 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3636639A1 (en) 2013-10-10 2020-04-15 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c
TWI659021B (zh) 2013-10-10 2019-05-11 亞瑞克西斯製藥公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑
US9840493B2 (en) 2013-10-11 2017-12-12 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
UA115388C2 (uk) 2013-11-21 2017-10-25 Пфайзер Інк. 2,6-заміщені пуринові похідні та їх застосування в лікуванні проліферативних захворювань
WO2015155624A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 Pfizer Inc. Dihydropyrrolopyrimidine derivatives
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
JP6574203B2 (ja) 2014-04-30 2019-09-11 ファイザー・インク シクロアルキル結合ジヘテロ環誘導体
AP2017009690A0 (en) 2014-06-19 2017-01-31 Ariad Pharma Inc Heteroaryl compounds for kinase inhibition
EP2957283B1 (de) 2014-06-19 2022-12-21 Symrise AG Verfahren zur Identifizierung von Medikamenten zur Beschleunigung der Wundheilung
WO2016001789A1 (en) 2014-06-30 2016-01-07 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives as pi3k inhibitors for use in the treatment of cancer
US10934360B2 (en) 2014-07-31 2021-03-02 The Hong Kong University Of Science And Technology Human monoclonal antibodies against EPHA4 and their use
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
US10011600B2 (en) 2014-09-25 2018-07-03 Araxes Pharma Llc Methods and compositions for inhibition of Ras
WO2016049524A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3233829B1 (en) 2014-12-18 2019-08-14 Pfizer Inc Pyrimidine and triazine derivatives and their use as axl inhibitors
EA201792214A1 (ru) 2015-04-10 2018-01-31 Араксис Фарма Ллк Соединения замещенного хиназолина
JP6789239B2 (ja) 2015-04-15 2020-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法
WO2016172214A1 (en) 2015-04-20 2016-10-27 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Predicting response to alvocidib by mitochondrial profiling
EP3288957A4 (en) 2015-05-01 2019-01-23 Cocrystal Pharma, Inc. NUCLEOSIDE ANALOGUE FOR THE TREATMENT OF VIRUSES OF THE FLAVIVIIDAE FAMILY AND CANCER
KR102608921B1 (ko) 2015-05-18 2023-12-01 스미토모 파마 온콜로지, 인크. 생체 이용률이 증가된 알보시딥 프로드러그
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
WO2017009751A1 (en) 2015-07-15 2017-01-19 Pfizer Inc. Pyrimidine derivatives
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
KR20180034538A (ko) 2015-08-03 2018-04-04 톨레로 파마수티컬스, 인크. 암의 치료를 위한 병행 요법
WO2017058902A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058768A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10975071B2 (en) 2015-09-28 2021-04-13 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017058792A1 (en) 2015-09-28 2017-04-06 Araxes Pharma Llc Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
WO2017070256A2 (en) 2015-10-19 2017-04-27 Araxes Pharma Llc Method for screening inhibitors of ras
AU2016355433C1 (en) 2015-11-16 2021-12-16 Araxes Pharma Llc 2-substituted quinazoline compounds comprising a substituted heterocyclic group and methods of use thereof
EA201891304A1 (ru) 2015-12-03 2019-01-31 Агиос Фармасьютикалс, Инк. ИНГИБИТОРЫ MAT2A ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ MTAP-null ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
US9988357B2 (en) 2015-12-09 2018-06-05 Araxes Pharma Llc Methods for preparation of quinazoline derivatives
CA3011455A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Sutro Biopharma, Inc. Anti-cd74 antibody conjugates, compositions comprising anti-cd74 antibody conjugates and methods of using anti-cd74 antibody conjugates
PT3429591T (pt) 2016-03-16 2023-06-21 Univ Michigan Regents Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina substituídos como inibidores de menina-llm e métodos de utilização
TWI743096B (zh) 2016-03-16 2021-10-21 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 Menin-mll之橋聯雙環抑制劑及使用方法
US10822312B2 (en) 2016-03-30 2020-11-03 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use
ES2910787T3 (es) 2016-05-12 2022-05-13 Univ Michigan Regents Inhibidores de ASH1L y métodos de tratamiento con los mismos
US11118233B2 (en) 2016-05-18 2021-09-14 The University Of Chicago BTK mutation and ibrutinib resistance
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
CA3035081A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
US10280172B2 (en) 2016-09-29 2019-05-07 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
JP2019534260A (ja) 2016-10-07 2019-11-28 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｒａｓの阻害剤としての複素環式化合物およびその使用方法
US11279694B2 (en) 2016-11-18 2022-03-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
US10132797B2 (en) 2016-12-19 2018-11-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Profiling peptides and methods for sensitivity profiling
BR112019012976A2 (pt) 2016-12-22 2019-12-31 Amgen Inc inibidores de kras g12c e métodos de uso dos mesmos
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
WO2018140513A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
CN110382483A (zh) 2017-01-26 2019-10-25 亚瑞克西斯制药公司 稠合的n-杂环化合物及其使用方法
AU2018213718B2 (en) 2017-01-26 2022-08-25 Zlip Holding Limited CD47 antigen binding unit and uses thereof
JP7327802B2 (ja) 2017-01-26 2023-08-16 アラクセス ファーマ エルエルシー 縮合ヘテロ－ヘテロ二環式化合物およびその使用方法
WO2018140599A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
US11136308B2 (en) 2017-01-26 2021-10-05 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline and quinazolinone compounds and methods of use thereof
CN110691779B (zh) 2017-03-24 2023-10-10 库拉肿瘤学公司 治疗血液***恶性肿瘤和尤因肉瘤的方法
JOP20190272A1 (ar) 2017-05-22 2019-11-21 Amgen Inc مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها
US11639346B2 (en) 2017-05-25 2023-05-02 Araxes Pharma Llc Quinazoline derivatives as modulators of mutant KRAS, HRAS or NRAS
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
KR20200010306A (ko) 2017-05-25 2020-01-30 아락세스 파마 엘엘씨 Kras의 공유적 억제제
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
US20200207859A1 (en) 2017-07-26 2020-07-02 Sutro Biopharma, Inc. Methods of using anti-cd74 antibodies and antibody conjugates in treatment of t-cell lymphoma
SG11202001499WA (en) 2017-09-08 2020-03-30 Amgen Inc Inhibitors of kras g12c and methods of using the same
US11497756B2 (en) 2017-09-12 2022-11-15 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment regimen for cancers that are insensitive to BCL-2 inhibitors using the MCL-1 inhibitor alvocidib
EP3684814A1 (en) 2017-09-18 2020-07-29 Sutro Biopharma, Inc. Anti-folate receptor alpha antibody conjugates and their uses
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
WO2019075367A1 (en) 2017-10-13 2019-04-18 Tolero Pharmaceuticals, Inc. PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN111655257A (zh) 2017-11-10 2020-09-11 密歇根大学董事会 Ash1l抑制剂及用其进行治疗的方法
CA3084809A1 (en) 2017-12-07 2019-06-13 The Regents Of The University Of Michigan Nsd family inhibitors and methods of treatment therewith
US11013741B1 (en) 2018-04-05 2021-05-25 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. AXL kinase inhibitors and use of the same
AU2019262589B2 (en) 2018-05-04 2022-07-07 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
EP3788053A1 (en) 2018-05-04 2021-03-10 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
JP7361720B2 (ja) 2018-05-10 2023-10-16 アムジエン・インコーポレーテツド がんの治療のためのｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
US11096939B2 (en) 2018-06-01 2021-08-24 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
US11319302B2 (en) 2018-06-07 2022-05-03 The Regents Of The University Of Michigan PRC1 inhibitors and methods of treatment therewith
MX2020012204A (es) 2018-06-11 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c para tratar el cáncer.
MX2020012261A (es) 2018-06-12 2021-03-31 Amgen Inc Inhibidores de kras g12c que comprenden un anillo de piperazina y uso de estos en el tratamiento del cancer.
CA3103995A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal acvr1 expression and acvr1 inhibitors for use in the same
MX2021000887A (es) 2018-08-01 2021-03-31 Araxes Pharma Llc Compuestos espiroheterociclicos y metodos de uso de los mismos para el tratamiento de cancer.
WO2020060944A1 (en) 2018-09-17 2020-03-26 Sutro Biopharma, Inc. Combination therapies with anti-folate receptor antibody conjugates
US20210380595A1 (en) 2018-10-24 2021-12-09 Araxes Pharma Llc 2-(2-acryloyl-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-6-(1h-indazol-4-yl)-benzonitrile derivatives and related compounds as inhibitors of g12c mutant kras protein for inhibiting tumor metastasis
JP2020090482A (ja) 2018-11-16 2020-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
MA55136A (fr) 2018-11-19 2022-02-23 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
CA3120383A1 (en) 2018-11-29 2020-06-04 Araxes Pharma Llc Compounds and methods of use thereof for treatment of cancer
EP3890749A4 (en) 2018-12-04 2022-08-03 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 INHIBITORS AND POLYMORPHS THEREOF FOR USE AS CANCER TREATMENT AGENT
CA3123044A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
JOP20210154B1 (ar) 2018-12-20 2023-09-17 Amgen Inc مثبطات kif18a
CA3123227A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2020167990A1 (en) 2019-02-12 2020-08-20 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
US20230096028A1 (en) 2019-03-01 2023-03-30 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
US20230148450A9 (en) 2019-03-01 2023-05-11 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
JP2022525149A (ja) 2019-03-20 2022-05-11 スミトモ ダイニッポン ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ベネトクラクスが失敗した急性骨髄性白血病（ａｍｌ）の処置
EP3941463A1 (en) 2019-03-22 2022-01-26 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
US20220362394A1 (en) 2019-05-03 2022-11-17 Sutro Biopharma, Inc. Anti-bcma antibody conjugates
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
CR20210665A (es) 2019-05-21 2022-01-25 Amgen Inc Formas en estado sólido
WO2021003417A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
US20220281843A1 (en) 2019-08-02 2022-09-08 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3146693A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CN114391012A (zh) 2019-08-02 2022-04-22 美国安进公司 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物
JP2022542319A (ja) 2019-08-02 2022-09-30 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
EP4048671A1 (en) 2019-10-24 2022-08-31 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
AU2020372881A1 (en) 2019-10-28 2022-06-09 Merck Sharp & Dohme Llc Small molecule inhibitors of KRAS G12C mutant
CN115551500A (zh) 2019-10-31 2022-12-30 大鹏药品工业株式会社 4-氨基丁-2-烯酰胺衍生物及其盐
MX2022005360A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
AU2020379731A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2021091982A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN116425742A (zh) 2019-11-08 2023-07-14 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
BR112022009390A2 (pt) 2019-11-14 2022-08-09 Amgen Inc Síntese melhorada de composto inibidor de kras g12c
WO2021108683A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
EP4087611A1 (en) 2020-01-07 2022-11-16 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor dosing and methods of treating cancer
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof
EP4114852A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 Sutro Biopharma, Inc. Antibodies comprising site-specific glutamine tags, methods of their preparation and methods of their use
TW202204333A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
EP4139299A1 (en) 2020-04-24 2023-03-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
WO2021215545A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Anticancer combination therapy with n-(1-acryloyl-azetidin-3-yl)-2-((1h-indazol-3-yl)amino)methyl)-1h-imidazole-5-carboxamide inhibitor of kras-g12c
EP4168002A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
JP2023533982A (ja) 2020-07-10 2023-08-07 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｇａｓ４１阻害剤及びその使用方法
TW202216151A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 含有使用於腫瘤之治療之嘧啶化合物之組合
KR20230081726A (ko) 2020-09-03 2023-06-07 레볼루션 메디슨즈, 인크. Shp2 돌연변이가 있는 악성 종양을 치료하기 위한 sos1 억제제의 용도
CN117683049A (zh) 2020-09-15 2024-03-12 锐新医药公司 作为ras抑制剂以治疗癌症的吲哚衍生物
WO2022111793A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
JP2024501280A (ja) 2020-12-22 2024-01-11 キル・レガー・セラピューティクス・インコーポレーテッド Ｓｏｓ１阻害剤およびその使用
WO2022161593A1 (en) 2021-01-26 2022-08-04 Symrise Ag Medicament for accelerated wound healing
KR20230170039A (ko) 2021-04-13 2023-12-18 뉴베일런트, 아이엔씨. Egfr 돌연변이를 지니는 암을 치료하기 위한 아미노-치환된 헤테로사이클
KR20240004659A (ko) 2021-04-30 2024-01-11 셀진 코포레이션 감마 세크레타제 억제제(gsi)와 병용하여 항-bcma 항체-약물 접합체(adc)를 사용하는 병용 요법
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
US20230106174A1 (en) 2021-05-05 2023-04-06 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN117500811A (zh) 2021-05-05 2024-02-02 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2022250170A1 (en) 2021-05-28 2022-12-01 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Small molecule inhibitors of kras mutated proteins
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
WO2023114954A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023211812A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Nested Therapeutics, Inc. Heterocyclic derivatives as mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20240058465A1 (en) 2022-06-30 2024-02-22 Sutro Biopharma, Inc. Anti-ror1 antibody conjugates, compositions comprising anti ror1 antibody conjugates, and methods of making and using anti-ror1 antibody conjugates
WO2024010925A2 (en) 2022-07-08 2024-01-11 Nested Therapeutics, Inc. Mitogen-activated protein kinase (mek) inhibitors

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5455258A (en) * 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids

Also Published As

Publication number Publication date
BG104917A (en) 2001-06-29
DZ2753A1 (fr) 2005-09-15
SK284154B6 (sk) 2004-10-05
AU758701B2 (en) 2003-03-27
PL343518A1 (en) 2001-08-27
MY132929A (en) 2007-10-31
WO1999052889A1 (en) 1999-10-21
IL138637A0 (en) 2001-10-31
EP1070058B1 (en) 2003-05-02
DE69907435D1 (de) 2003-06-05
OA11498A (en) 2004-05-07
GT199900043A (es) 2000-09-14
HUP0101613A2 (hu) 2001-12-28
EA004227B1 (ru) 2004-02-26
IS5619A (is) 2000-09-08
PA8469501A1 (es) 2000-09-29
KR100430183B1 (ko) 2004-05-03
ATE239005T1 (de) 2003-05-15
KR20010042601A (ko) 2001-05-25
UA55526C2 (uk) 2003-04-15
NZ506806A (en) 2002-11-26
CO5050369A1 (es) 2001-06-27
CN1296481A (zh) 2001-05-23
AU3271099A (en) 1999-11-01
AP9901505A0 (en) 1999-06-30
ID26222A (id) 2000-12-07
PT1070058E (pt) 2003-07-31
TNSN99053A1 (fr) 2005-11-10
EP1070058A1 (en) 2001-01-24
EA200000919A1 (ru) 2001-02-26
AR019263A1 (es) 2002-02-13
ES2192397T3 (es) 2003-10-01
NO20005076L (no) 2000-12-07
HUP0101613A3 (en) 2003-01-28
DE69907435T2 (de) 2003-11-20
PE20000414A1 (es) 2000-05-24
DK1070058T3 (da) 2003-08-18
CZ20003737A3 (cs) 2001-09-12
SK14892000A3 (sk) 2002-03-05
CA2327758A1 (en) 1999-10-21
AP968A (en) 2001-05-29
SA99200091A (ar) 2005-12-03
MA24832A1 (fr) 1999-12-31
JP3660873B2 (ja) 2005-06-15
ZA992629B (en) 2000-10-09
YU57500A (sh) 2003-10-31
CA2327758C (en) 2006-01-10
US6087392A (en) 2000-07-11
JP2002511458A (ja) 2002-04-16
NO20005076D0 (no) 2000-10-09
TR200002951T2 (tr) 2001-01-22
BR9909562A (pt) 2000-12-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP20000648A2 (en) (4-sulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides
EP1070069B1 (en) Bicyclic hydroxamic acid derivatives
CA2303498C (en) Dioxocyclopentyl hydroxamic acids
US6156798A (en) Cyclobutyl-aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
CA2340138C (en) 2-oxo-imidazolidine-4-carboxylic acid hydroxamide compounds that inhibit matrix metalloproteinases
CA2375524C (en) 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-3-carboxylic acid hydroxamides
EP1181285B1 (en) 3-(arylsulfonylamino)-tetrahydrofuran-3-carboxylic acid hydroxamides
MXPA00009904A (en) (4-arylsulfonylamino)-tetrahydropyran-4-carboxylic acid hydroxamides
MXPA00009901A (en) Bicyclic hydroxamic acid derivatives
MXPA00003181A (en) Dioxocyclopentyl hydroxamic acids

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20040112

Year of fee payment: 6

OBST Application withdrawn