MXPA05000725A - Procedimiento para la produccion selectiva de aril-5-tio-??-d-aldohexopiranosidos. - Google Patents
Procedimiento para la produccion selectiva de aril-5-tio-??-d-aldohexopiranosidos.Info
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Abstract
Un procedimiento para preparar derivados de aril-5-tio-??-D-aldohexopiranosido representados por la formula general (lii), haciendo reaccionar, de acuerdo con el siguiente esquema, un derivado de 5-tio-D- aldohexopiranosa de formula general (1) con ArOH (II), en presencia de una fosfina representada por la formula general PR11R12R13 y un reactivo azo representado por la formula general R21-N=N-R22: (Ver Formula).
Description
(74) {¾ (84) ¾gH (j£¾J: ARIVO ÍSl (GH, OM, E,LS,MW,MZ, 10 SD, SL, SZ, TZ, UG, ZM, ZW), 3.— - 74¾?? (AM, í- AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), 3 — O -V >¾!<F (JP). (AT, BE, BG, CH, CY, CZ, DE, DK, EE, ES, FI, FR, GB, GR, HU, IE, IT, LU, MC, NL, PT, RO, SE, SI, SK, TR),
(81) ÍÍSH (Ilftj: AE, AG, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, OAPI í#fF (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GQ, GW, BG, BR, BY, BZ, CA, CH, CN, CO, CR, CU, CZ, DB, DK, ML, MR, NE, SN, TD, TG). DM, DZ, EC, BE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID, IL, IN, IS, JP, KE, KG, P, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, W, $fí$)MZ, NI, NO, NZ, OM, PG, PH, PL, PT, RO, RU, SC, SD, SE, SG, SK, SL, SY, TJ, TM, TN, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VC, VN, YU, ZA, ZM, ZW.
1
PROCEDIMIENTO PARA LA PRODUCCION SELECTIVA DE ARlL-5-???-ß- D-ALDOHEXOPIRANOSIDOS
CAMPO TECNICO
La presente invención se refiere a un método para preparar aril-5-tio-p-D-aldohexopiranósidos mediante glicosilación ß-selectiva.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Se cree que la hiperglucemia crónica reduce tanto la secreción de insulina como la sensibilidad a la insulina, lo que a su vez ocasiona elevación de la concentración de glucosa en la sangre y conduce a exacerbación de la diabetes. Los fármacos usados convencionalmente como agentes terapéuticos para la diabetes incluyen biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de glucosidasa y agentes mejoradores de resistencia a la insulina. Sin embargo, se han reportado efectos secundarios adversos de estos fármacos; por ejemplo, acidosis láctica por biguanidas, hipoglucemia por sulfonilureas y diarrea por inhibidores de gucosidasa. Por lo tanto, es deseable desarrollar agentes terapéuticos para la diabetes que dependan de un nuevo mecanismo de acción que sea diferente de los propuestos convencionalmente. Se ha identificado la floridzina, un derivado de glucosa aislado de la naturaleza, que tiene un efecto hipoglucémico por inhibición de la 2
reabsorción excesiva de glucosa en el riñon para acelerar la excreción de glucosa (J. Clin. Invest, vol. 80, p. 1037, 1987; J. Clin. Invest, vol. 87, p.1510, 1987). Hay indicaciones de que este evento de reabsorción de glucosa es mediado por transportador 2 de glucosa dependiente de sodio (SGLT2), presente en el sitio S1 de los túbulos proximales renales (J. Clin. Invest, vol. 93, p. 397, 1994). Bajo estos antecedentes se han realizado cada vez más estudios para desarrollar agentes terapéuticos para la diabetes que dependan de la inhibición de SGLT2, y se ha reportado una gran cantidad de derivados de floridzina (publicación de patente europea No. EP0850948, publicaciones de patente internacional Nos. WO 0168660, WO 0116147, WO 174834, WO 0174835, WO 0253573, WO 0268439, WO 0228872, WO 0268440, WO 0236602, WO 0288157, WO 0228872, WO 0244192, WO 0264606, WO 031 880, WO 0320737, WO 0300712, etc.). Cuando se administran oralmente, los derivados de floridzina se hidrolizan en enlaces glicosídicos por la acción de glucosidasa presente en el intestino delgado, produciendo así baja eficiencia de absorción de la forma no cambiada y un efecto hipoglucémico débil. Por esta razón, se han hecho varios intentos, por ejemplo para aumentar la eficiencia de absorción, administrando derivados de floridzina en forma de profármacos o impidiendo la digestión sintetizando compuestos reemplazados por enlaces carbono-carbono en lugar de enlaces glicosídicos (patentes de E.U. Nos. US 20010041674, US 2002137903 y US 2003 143, publicaciones de patente internacional Nos. WO 0127128 y WO 0283066, Tetrahedron Lett., vol. 41 , p. 9213, 2000).
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Los inventores de la presente invención se han enfocado en 5-tioaldopiranosas como análogos de glucosa, en los cuales el átomo de oxígeno del anillo de aldopiranosa está reemplazado con un átomo de azufre. Estas 5-tioaldopiranosas mostrarán propiedades biológicas y químicas que son diferentes de las de aldopiranosas. Sin embargo, no hay reporte sobre la formación de enlace ß-glicosídico entre arilo y 5-tioglucosa en donde el átomo de oxígeno del anillo de glucosa esté reemplazado con un átomo de azufre. De esta manera, tampoco hay reporte sobre el efecto inhibidor de SGLT de derivados de 5-tio-ß-D-glucopiranósido. Con la finalidad de desarrollar inhibidores de glucosidasa, se ha intentado sintetizar disacáridos que tienen un grupo 5-tiofucopiranosa o un grupo 5-tioglucopiranosa en su extremo no reductor, y también se ha reportado que el método de tricloroacetoimidato es efectivo para la formación de enlace glicosídico en este intento (Tetrahedron Letí., vol. 25, p. 212, 1993; Tetrahedron Letí., vol. 33 p. 7675, 1992). En general, es ampliamente conocido que si un donador de glicosilo tiene un grupo acilo en la posición 2, la participación del grupo vecino está acertadamente disponible y conduce predominantemente a la formación de enlaces 1 ,2-trans-glicosídicos. De manera interesante, sin embargo, se ha sabido que, cuando se usa la misma aproximación en el caso de 5-tioaldopiranosas, se obtienen predominantemente 1 ,2-cis-glicósidos, pero no se obtienen selectivamente ,2-trans-glicósidos (Tetrahedron Asymm., vol. 5 p. 2367, 1994; J. Org. Chem., vol. 62, p. 992, 1997; Trends ¡n Glycoscience and Glycobiology, vol.
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13, p. 31 , 2001 ). Solo hay dos reportes conocidos previamente de síntesis selectiva de 1 ,2-trans-glicósido de sacáridos: la síntesis de 5'-tio-N-lactosamina usando glicosiltransferasa y UDP-5'-tiogalactosa (J. Am. Chem. Soc, vol. 1 14, p. 5891 , 1992), y una aproximación usando tricloroacetoimidato de 5-tioglucopiranosilo benzoil-protegido (Chem. Lett., p. 626, 2002). Además, la reacción de Mitsunobu entre 4-nitrofenol y 5-tio-L-arabinopiranosa puede ser presentada como un ejemplo de la formación del enlace 5-tioglicosídico, usando fenol como un receptor de glicosilo {Carbohydr. Res., vol. 311 , p. 191 , 1998). Alternativamente, también hay un reporte de la condensación catalizada con un ácido de Lewis entre tiofenol (Tetrahedron, vol. 49, p. 8977, 1993) o fenilselenol (Tetrahedron Assym., vol. 5, p. 2367, 1994) y 5-tio-D-glucopiranosa. Sin embargo, estas reacciones también producirían una mezcla de 1 ,2-cis- y 1 ,2-trans-glicósidos como su producto de reacción. Particularmente, no se conoce ningún método para la síntesis química selectiva de enlaces aril-1 ,2-trans-5-tioglicostdicos (ß-5-tioglicósidos).
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
El objeto de la presente invención es proveer un método novedoso para la preparación selectiva de derivados de aril-5-tio-p-D-aldohexopiranósido. En particular, se espera que los aril-5-tio-p-D-glucopiranósidos tengan un efecto hipoglucémico inhibiendo la actividad del transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT2), implicado en la 5
reabsorción de glucosa en el riñon para acelerar la excreción de azúcar urinaria. Aunque los inventores de la presente invención no han podido lograr el objeto anterior empleando varias condiciones conocidas de reacción de glicosilación, como las que se encuentran en los ejemplos de referencia más abajo, han encontrado inesperadamente que, cuando se tratan tioaldohexopiranosas bajo condiciones de reacción de Mitsunobu en donde no ocurre glicosilación ß-selectiva en 5-tio-L-arabinosas (Carbohydr. Res., vol. 31 1 , p. 191 , 1998), tales condiciones ocasionan glicosilación ß-selectiva de tioaldohexopiranosas y permiten la síntesis selectiva de derivados de 5-???-ß-D-aldohexopiranósido. Este hallazgo lleva a la culminación de la presente invención. La presente invención provee un método para preparar un derivado de aril-5-tio-p-D-aldohexopiranósido útil como un inhibidor de SGLT2, o un intermediario sintético del mismo, que comprende hacer reaccionar un derivado de 5-tio-D-aldohexopiranosa con un derivado de hidroxiarilo en presencia de una fosfina y un reactivo azo. Más específicamente, la presente invención provee un método para preparar un derivado de aril-5-tio-p-D-aldohexopiranósido de fórmula (III), que comprende hacer reaccionar un derivado de 5-tio-D-aldohexopiranosa de fórmula (I) con Ar-OH de fórmula (II), en presencia de una fosfina representada por PR11R12R13 y un reactivo azo representado por R21-N=N-R22, de acuerdo con el siguiente esquema: 6
en donde: en las fórmulas (I) y (III) anteriores, las líneas onduladas significan que contiene cualquier estereoisómero seleccionado de la forma D, la forma L y una mezcla de las mismas, Y representa -O- o -NH-, y R\ R2, R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de C-2-10. un grupo alquilo de Ci-6, un grupo aralquilo de C7.10, un grupo alcoxi(C-i-6)-aralquilo de C7-io, un grupo alilo, un grupo tri(alquilo de C^sililo, un grupo alcoxi(Ci.6)-alquilo de C-i.6 o un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, o cuando Y representa -O-, R y R2, R2 y R3, o R3 y R4 pueden formar juntos -C(RA)(RB)-, en donde RA y RB, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C1.6 o un grupo fenilo, en la fórmula (II) anterior, Ar representa un grupo arilo que puede estar sustituido con cualquier sustituyente, en donde el sustituyente significa uno que no afecte la reacción, en PR1 R12R13, 7
R1 a R13, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C-i.6, un grupo piridilo o un grupo alquilo de C1-6, y en R21-N=N-R22, R21 y R22, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un grupo alcoxicarbonilo de C2-5, un grupo N,N-di-(alquilo de C -4)-aminocarbonilo o un grupo piperidinocarbonilo.
MODALIDAD PREFERIDA DE LA INVENCION
La presente invención provee el método anteriormente descrito en donde, preferiblemente,
La fórmula (II) está representada por la fórmula (II)' y la fórmula (III) está representada por la fórmula (III)' (en donde Y, R , R2, R3 y R4 son como se define arriba), en donde, en las fórmulas (II)' y (III)' anteriores, A1 representa un grupo arilo que puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de: un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; -+NH3;
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-+N(CH3)3; un grupo alquilo de C-i.6 que puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m-Q {en donde m representa un entero de 0 a 4 y Q representa un grupo formilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo ácido sulfónico, un grupo alcoxi de C-i-6 que puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi (C-i-6)-alcoxi de Ci-6, un grupo aciloxi de C2-io, un grupo acilo de C2-10, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alquiltio de C -6, un grupo alquilsulfinilo de Ci-6, un grupo alquilsulfonilo de C -6, -NHC(=0)H, un grupo acilamino de C-2-10, un grupo alquilsulfonilamino de Ci_6, un grupo alquilamino de Ci-6, un grupo N,N-di(alquilo de examino, un grupo carbamoilo, un grupo N-(alquilo de C-i-6)-aminocarbonilo, o un grupo N,N-di(alquilo de Ci-6)-aminocarbonilo}; un grupo cicloalquilo de C3.7, un grupo cicloalquiloxi de C3-7l un grupo arilo, un grupo aralquilo de C -io, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7.10, un grupo aralquilamino de C7-i0, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci-6 y un grupo alcoxi de Ci-6; y un grupo representado por la fórmula: 9
-X-A2 [en donde X representa -(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -CH(OH)(CH2)n-, -0-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n- (en donde n representa un entero de 0 a 3), -COCH=CH-, -S- o -NH-, y A2 representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados de: un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de C -6 que puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m'-Q' {en donde m' representa un entero de 0 a 4, y Q' representa un grupo formilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo ácido sulfónico, un grupo alcoxi de C-i-e que puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi(C-i-6)-alcoxi de C1-6, un grupo aciloxi de C2-i0, un grupo acilo de C2-io, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6. un grupo alquiltio de C-i-6, un grupo alquilsulfinilo de C-i-6, un grupo alquilsulfonilo de d-6, -NHC(=0)H, un grupo acilamino de C2- 0, un grupo alquilsulfonilamino de Ci-6, un grupo alquilamino de C-1-6, un grupo N,N-di(a!quilo de Ci-6)amino, un grupo carbamoilo, un grupo N-(alquilo de C-i. 5)aminocarbonilo, o un grupo N,N-di(alquilo de Ci-6)-aminocarbonilo}; y 10
un grupo cicloalquilo de C3-7l cicioalquiloxi de C3-7, un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7-10, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7-i0, un grupo aralquilamino de C7-10, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6 y un grupo alcoxi de Ci-6_- La presente invención provee el método anteriormente descrito en donde, preferiblemente,
La fórmula (I) está representada por la fórmula (IV) (en donde R1, R2, R3 y R4 son como se define arriba), y la fórmula (III)' está representada por la fórmula (V) (en donde A1, R1, R2, R3 y R4 son como se define arriba). Preferiblemente, A1 representa un grupo feniio sustituido con -X-A2 (en donde X y A2 son como se define arriba), en donde el grupo feniio puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes ¡guales o diferentes seleccionados de: un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de d-6 que puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno 11
y un grupo hi'droxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m-Q (en donde m y Q son como se define arriba); o un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquiloxi de 03.7, un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7-10, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7- o, un grupo aralquilamino de 07-??, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci-6, y un grupo alcoxi de C-i-6. Muy preferiblemente, A1 está representado por la siguiente fórmula:
[en donde X representa -(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -CH(OH)(CH2)n-, -0-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n- (en donde n representa un entero de 0 a 3), -COCH=CH-, -S- o -NH-, R30, R3 , R32 y R33, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno;
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un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de C1-6 que puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m-Q {en donde m representa un entero de 0 a 4, y Q representa un grupo formilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo ácido sulfónico, un grupo alcoxi de Ci-6 que puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcox^Ci^-alcoxi de Ci-S, un grupo aciloxi de C2-io, un grupo acilo de C2-io, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alquiltio de Ci-6, un grupo alquilsulfinilo de Ci-6, un grupo alquilsulfonilo de d-6, -NHC(=0)H, un grupo aciiamino de C2-io, un grupo alquilsulfonilamino de Ci-6, un grupo alquilamino de Ci-6, un grupo N,N-di(alquiIo de C-i-6)amino, un grupo carbamoilo, un grupo N-(aIquilo de Ci_ 6)aminocarbonilo, o un grupo N,N-di(alquilo de C1-6)aminocarbonilo}; o un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquiloxi de C3-7, un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7-io, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7.10, un grupo aralquilamino de C7-10. un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C-i-6 y un grupo alcoxi de C-i-6, y R40, R4i, R42, R43 y R44, que pueden ser ¡guales o diferentes, 13
representan, cada uno, un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de C1.6 que puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m'-Q' {en donde m' representa un entero de 0 a 4, y Q' representa un grupo formilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo ácido sulfónico, un grupo alcoxi de C1-6 que puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi(Ci.6)-alcoxi de C-i-6, un grupo aciloxi de C2-10. un grupo acilo de C2-10. un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alquiltio de Ci-6, un grupo alquilsulfinilo de Ci-6, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6, -NHC(=0)H, un grupo acilamino de C-2-10. un grupo alquilsulfonilamino de Ci-6, un grupo alquilamino de Ci-6, un grupo N,N-di(alquilo de Ci_6)am¡no, un grupo carbamoilo, un grupo N-(alquilo de Ci_ 6)aminocarbonilo, o un grupo N,N-di(alquilo de C -6)aminocarbonilo}; o un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquiloxi de C3-7, un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7-i0, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7-io, un grupo aralquilamino de C7-i0, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del 14
grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C-i-6 y un grupo alcoxi de Ci-ß]. Es muy preferido el método anteriormente descrito en donde A1 está representado por la siguiente fórmula:
[en donde, X es como se define arriba, R30a, R31a, R32a y R33a, que pueden ser ¡guales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de C1-6 que puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)mA-QA {en donde mA representa un entero de 0 a 4 y QA representa un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi de C-i-6 que puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi(Ci.6)-alcoxi de Ci-6, un grupo aciloxi de C2-10, un grupo acilo de C2-io> un grupo alcoxicarbonilo de C-2-6, un grupo alquilsulfonilo de C1-6) o un grupo acilamino de C2-10}; o 15
un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquiloxi de C3-7, un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7--|0, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7-10, o un grupo aralquilamino de C7-i0, con la condición de que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6 y un grupo alcoxi de C1..6; y R40, R41, R42, R43 y R44 son como se define arriba]. Muy preferiblemente, el compuesto de fórmula (V) es un compuesto representado por la siguiente fórmula:
(en donde RM a R , que pueden ser ¡guales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-i.6, un grupo alcoxi de Ci-6, un grupo alcox¡(Ct-6)-alcoxi de C-i.6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6. un grupo hidroxilo o un grupo hidroxi-alquilo de Ci-4, Rc representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de Ci-6, un grupo hidroxi-alquilo de C-i-4, un grupo alquilo de Ci-6 sustituido con halógeno o un grupo alquiltio de Ci.6, R4A representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo de C2-s o un grupo alcanoilo de C2-6, y R A a R3A, que pueden ser ¡guales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un 16
grupo alcanoilo de C2-8 o un grupo benzoilo). Muy preferiblemente, el compuesto de fórmula (V) compuesto representado por la siguiente fórmula:
(en donde RD representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci.6 o un grupo hidroxi-alquilo de C1-4, y RE representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-i-6, un grupo alcoxi de C-i-6 o un grupo hidroxi-alquilo de C-M). En la presente invención, Ar (o Ar1) es preferiblemente un grupo arilo sustituido con 1 a 4 grupos atrayentes de electrones. En un caso en donde A1 está representado por la fórmula (VI) (o la fórmula (Vil) o la fórmula (VIII)), por lo menos uno de R30 a R33 (o R30A a R33A o R30B a R33B), es preferiblemente un grupo atrayente de electrones. Como se usa aquí, el término "grupo atrayente de electrones" se refiere a un sustituyente que muy probablemente atrae electrones del átomo en donde está unido el sustituyente, en comparación con un átomo de hidrógeno, significando así que dicho grupo atrae electrones como resultado de la suma de los efectos del sustituyente, que incluyen un efecto inductor y un efecto mesomérico (o un efecto de resonancia). Los ejemplos representativos incluyen un grupo formilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo ácido sulfónico, -+NH3, - 17
+N(CH3)3, -CF3, -CCI3l -COCH3, -C02CH3, -C02C2H5, -COPh, -S02CH3 y un átomo de halógeno. Se prefieren -CF3, -CCI3, -COCH3, -C02CH3, -C02C2H5, -COPh (en donde Ph denota un grupo fenilo), o un átomo de halógeno. La posición de sustitución es preferiblemente la posición orto o para con respecto al grupo OH de un alcohol arílico. Cuando un compuesto sustituido con uno o más grupos atrayentes de electrones se usa como un alcohol arílico para ser glicosilado, dicho compuesto asegura un alto rendimiento de la reacción de glicosilación. Esto es porque la acidez de un alcohol arílico por glicosilar contribuiría fuertemente al rendimiento de esta reacción. De esta manera, un grupo arilo por glicosilar se puede introducir con uno o más grupos atrayentes de electrones y después se puede glicosilar, seguido por procesos tales como hidrogenación catalítica, hidrólisis o descarboxilación, para remover el o los grupos atrayentes de electrones, o alternativamente, seguido por técnicas muy conocidas para el experto en la materia (por ejemplo reducción), para convertir cada grupo atrayente de electrones en cualquier otro sustituyente, dando así un derivado ßp?-d-???-ß-?-aldohexopiranósido de interés con un alto rendimiento. Por ejemplo, en un caso en donde se usa para glicosilación un alcohol arílico que tiene un átomo de halógeno (por ejemplo un átomo de bromo) que se introduce como un grupo atrayente de electrones, el átomo de halógeno se puede remover por hidrogenación catalítica después de la glicosilación.
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En una "fosfina representada por PR 1R12R13", como se usa en esta reacción, R11 a R13 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo de C"i-6 (por ejemplo un grupo fenilo, un grupo tolilo), un grupo piridilo, o un grupo alquilo de Ci-6 (por ejemplo un grupo metilo, un grupo n-butilo, un grupo t-butilo). Los ejemplos preferidos incluyen trifenilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-t-butilfosfina, tritolilfosfina y difenil-2-piridilfosfina. Entre ellas se prefiere trifenilfosfina y difenil-2-piridilfosfina, y es muy preferida trifenilfosfina. En un "reactivo azo representado por R2 -N=N-R22", R21 y R22 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa un grupo alcoxicarbonilo de C2-5, un grupo N,N-di-(alquilo de Ci-4)aminocarbonilo, o un grupo piperidinocarbonilo. Ejemplos de reactivos azo preferidos para usar incluyen azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo y azodicarboxilato de di-ter-butilo, así como 1 ,1'-azobis(N,N-dimetilformamida) y 1 ,1'-(azodicarbonil)dipiperidina. Entre ellas, se prefiere particularmente azodicarboxilato de dietilo (DEAD), azodicarboxilato de diisopropilo y similares. Los solventes disponibles para usar en esta reacción incluyen tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, acetato de etilo, sulfóxido de dimetilo y N,N-dimetilformamida, siendo preferidos tetrahidrofurano y tolueno, siendo más preferido el tolueno. La temperatura de la reacción varía preferiblemente de -20 °C a temperatura ambiente. Los materiales de partida usados en esta reacción pueden estar 19
disponibles comercialmente o se pueden sintetizar de la siguiente manera. Cuando se toma 5-tio-D-glucopiranosa (IV) como un ejemplo del derivado de 5-tio-D-aldohexopiranosa de fórmula (I), este derivado se puede preparar como se muestra abajo, por ejemplo.
El derivado penta-O-acetato (B) (Tetrahedron Lett., vol. 22, p. 5061 , 1981 ; J. Org. Chem., vol. 31 p. 1514, 1966) se puede sintetizar mediante 8 pasos partiendo de D-glucofurano-3,6-lactona (A). Después, el compuesto (B) se puede tratar en un solvente apropiado (por ejemplo DMF, THF, metanol, etanol), usando acetato de hidrazina (Tetrahedron Lett., vol. 33, p. 7675, 1992) o bencilamina, preferiblemente una mezcla 1 :1 de metilhidrazina y ácido acético, para efectuar desprotección selectiva del grupo acetilo en la posición , preparando así el compuesto (C). La temperatura de la reacción varía de temperatura ambiente a 80 °C, mientras que el tiempo de reacción varía de 20 minutos a 24 horas. Después de proteger el grupo hidroxilo de la posición 1 del 20
compuesto (C) (por ejemplo con un grupo tetrahidroplranilo), el compuesto se puede desproteger para remover los grupos acetilo y se puede tratar por ejemplo con un cloruro de alcanoilo de C2-6 o cloruro de benzoilo, bajo condiciones básicas, dando así el derivado 5-tio-D-glucopiranosa (IV) {en donde R1, R2, R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un grupo alcanoilo de C2-6 o un grupo benzoilo} (Chem. Lett., p. 626, 2002). En un caso en donde Ar-OH de la fórmula (II) y A -OH de la fórmula (II)', cada una de las cuales corresponde a la aglicona, es derivado de fenol, se pueden sintetizar según lo referido en las gacetas oficiales: publicaciones de patente internacional Nos. WO 0168660, WO 0174834, WO 0174835, WO 0228872, WO 0244192, WO 0246606 y WO 0311880. También se puede preparar un compuesto en el cual A1 en A1-OH está representado por la fórmula (VI) y X es -CH2-, mediante condensación entre un derivado de fenol y un derivado de alcohol bencílico bajo condiciones ácidas. Un ácido disponible para uso en la condensación puede ser por ejemplo ácido metanosulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Si se usa un solvente, se prefiere un solvente de alto punto de ebullición tal como nitrobenceno. La temperatura de la reacción varía de 100 °C a 200 °C, mientras que el tiempo de reacción varía de 10 minutos a 150 minutos. Después de la terminación de esta reacción, el compuesto resultante se puede desproteger adicionalmente para remover los grupos protectores de los grupos hidroxilo de azúcar, si fuera necesario.
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La desprotección se puede realizar usando una base como metóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o trietilamina. Los solventes adecuados para la reacción incluyen metanol, etanol y metanol acuoso. Los términos y frases usados en la presente se definen de la siguiente manera (en las definiciones, la designación "Cx-y" significa un grupo que contiene de x a y átomos de carbono). El término "derivado de 5-tio-D-aldohexopiranosa" significa un análogo de azúcar en el cual el átomo de oxígeno de la posición 5 (es decir, el átomo de oxígeno del anillo) de aldopiranosa está reemplazado por un átomo de azufre. Los ejemplos incluyen 5-tio-D-glucopiranosa, 5-tio-D-galactopiranosa (Carbohydr. Res., vol. 76, p. 165, 1979), 5-tio-D-manopiranosa (J. Carbohydr. Chem., vol. 8, p. 753, 1989), 2-desoxi-2-amino-5-tio-D-glucopiranosa, 2-desoxi-2-amino-5-tio-D-galactopiranosa {Bioorg. Med. Chem. Lett., vol. 7, p. 2523, 1997), 5-tio-D-alopiranosa, 5-tio-D-altropiranosa, 5-tio-D-yodopiranosa y 5-tio-D-talopiranosa, siendo más preferido un derivado 5-tio-D-glucopiranosa. En la fórmula (I), R , R2, R3 y R4 representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de C2-10 (por ejemplo un grupo acetilo, un grupo pivaloilo, un grupo benzoilo), un grupo alquilo de C-i-e (por ejemplo un grupo metilo, un grupo etilo), un grupo aralquilo de C7-10 (por ejemplo un grupo bencilo), un grupo alcoxi(Ci-6)-aralquilo de C7.10 (por ejemplo un grupo p-metoxibencilo), un grupo alilo, un grupo tri(alquilo de Ci-6)sililo (por ejemplo un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo, un grupo t-butildimetilsililo) o un grupo 22
alcoxi(Ci-6)-alquilo de Ci-6 (por ejemplo un grupo metoximetilo). En un caso en donde Y es -O-, R y R2, R2 y R3, o R3 y R4 pueden formar juntos -C(RA)(RB)- (en donde RA y RB, que pueden ser iguales o diferentes, representan cada uno, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de Ci.6 o un grupo fenilo), ejemplificado por un grupo acetal, un grupo isopropilideno y un grupo bencilideno. El término "grupo arilo" abarca un grupo fenilo y un grupo naftilo (que incluye un grupo 1-naftilo y un grupo 2-naftilo), y se refiere preferiblemente a un grupo fenilo. El término "grupo acilo de C2-io" significa un grupo acilo alifático lineal o ramificado (preferiblemente un grupo alcanoilo de C2-6) o un grupo acilo aromático, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo pivaloilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo y un grupo benzoilo, siendo preferido un grupo acetilo. El término "grupo alquilo de CW significa un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo /7-butilo, un grupo isobutilo, un grupo fer-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo r?-pent¡lo, un grupo íer-amilo, un grupo 3-metilbutilo, y un grupo neopentilo. El término "grupo aralquilo de C7-i0" se refiere a un grupo aril-alquilo que contiene de 7 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo bencilo y un grupo feniletilo.
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El término "grupo alcoxi de C1-6" significa un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 carbonos. Se prefieren los grupos alcoxi de C-i-4 que incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi y un grupo ter-butoxi. El término "grupo alcoxi(C-|.6)-aralquilo de C7-i0" significa una estructura compuesta de un grupo alcoxi de Ci-6 y un grupo aralquilo de C7- 0. Los ejemplos incluyen un grupo p-metoxibencilo. El término "grupo tri-(alquilo de C-|.6)sililo" se refiere a un grupo sililo cuyos átomos de hidrógeno están reemplazados por tres grupos alquilo de Ci_6- Los ejemplos incluyen un grupo trimetilsililo, un grupo trietilsililo y un grupo t-butildimetilsililo. El término "grupo alcox¡(Ci.6)-alquilo de C1-6" significa una estructura compuesta de un grupo alcoxi de C-i-6 y un grupo alquilo de Ci-6. Los ejemplos incluyen un grupo metoximetilo. El término "átomo de halógeno" abarca un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo y similares. La frase "grupo alquilo de C-?-ß sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno" se refiere a un grupo alquilo cuyos átomos de hidrógeno están reemplazados con 1 a 4 átomos de halógeno (preferiblemente átomos de flúor). Los ejemplos incluyen un grupo trifluorometilo, un grupo 1 ,1 ,1-trifluoroetilo, un grupo 1 ,1 ,1-trifluoropropilo y un grupo 1 , ,1-trifluorobutilo, siendo preferidos un grupo trifluorometilo y un grupo ,1 ,1 -trifluoroetilo. La frase "grupo alquilo de Ci-6 sustituido con 1 a 4 grupos hidroxilo" se refiere a un grupo alquilo cuyos átomos de hidrógeno están 24
reemplazados con 1 a 4 grupos hidroxiio. Se prefiere un grupo hidroxi-alquilo de C-i-6 (es decir, un grupo alquilo de d-6 sustituido con un grupo hidroxiio), y muy de preferencia es un grupo hidroxi-alquilo de C1.4. Los ejemplos incluyen un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo (por ejemplo un grupo 1-hidroxietilo), un grupo hidroxipropilo y un grupo hidroxibutilo. La frase "grupo alcoxi de C-i-6 sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno" se refiere a un grupo alcoxi cuyos átomos de hidrógeno están reemplazados con átomos de halógeno. Los ejemplos incluyen un grupo trifluorometoxi, un grupo 1 ,1 ,1-trifluoroetoxi, un grupo 1 ,1 ,1-trifluoropropoxi y un grupo 1 ,1 ,1-tnfluorobutoxi, siendo preferidos un grupo trifluorometoxi y un grupo 1 ,1 ,1-trifluoroetoxi. El término "grupo alcox¡(Ci-6)-alcoxi de Ci-6" significa por ejemplo un grupo metoximetoxi. El término "grupo aciloxi de C2-io" significa una estructura compuesta de un grupo acilo de C2-io y una porción -O-. Se prefiere un grupo alcanoiloxi de C2-6 (por ejemplo un grupo acetiloxi) y un grupo benzoiloxi. El término "grupo alcoxicarbonilo de C2.Q significa una estructura compuesta de un grupo alcoxi lineal o ramificado de C1-5 y un grupo carbonilo. Se prefieren grupos alcoxicarbonilo de C2-5 que incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo y un grupo butoxicarbonilo. Entre ellos se prefiere un grupo metoxicarbonilo. El término "grupo alquiltio de Ci-6" significa una estructura compuesta de un grupo alquilo lineal o ramificado de C-i-6 y un grupo tio (-S-);
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preferiblemente se refiere a un grupo alquiltio de C-i- . Los ejemplos de un grupo alquiltio de C1-6 incluyen un grupo metiltio, un grupo etiltio y un grupo propiltio. El término "grupo alquilsulfinilo de C-i-6" significa una estructura compuesta de un grupo alquilo de C-i-6 y un grupo sulfinilo (-SO-). Se prefiere un grupo metanosulfinilo y un grupo etanosulfinilo. El término "grupo alquiisulfonilo de Ci-6" significa una estructura compuesta de un grupo alquilo de Ci-6 y un grupo sulfonilo (-S02-). Se prefiere un grupo metanosulfonilo y un grupo etanosulfonilo. El término "grupo acilamino de ?^.-??" significa una estructura compuesta de un grupo acilo de C2-io y un grupo amino. Se prefiere un grupo acetilamino. El término "grupo alquilsulfonilamino de Ci.6" significa una estructura compuesta de un grupo alquiisulfonilo de C1-6 y un grupo amino. Los ejemplos incluyen un grupo metanosulfonilamino y un grupo etanosulfonilamino. El término "grupo alquilamino de Ci-6" significa una estructura compuesta de un grupo alquilo de d.6 y un grupo amino. Los ejemplos incluyen un grupo metilamino y un grupo etilamino. El término "grupo N,N-di(alquilo de Ci-6)amino" significa una estructura compuesta de dos grupos alquilo de C1-6 y un grupo amino. Los ejemplos incluyen un grupo dimetilamino y un grupo dietilamino. El término "grupo N-(alquilo de Ci-6)aminocarbonilo" significa una estructura compuesta de un grupo N-(alquilo de examino y un grupo 26
carbonilo. Se prefieren los grupos N-(alquilo de incluyendo un grupo N-metilaminocarbonilo. El término "grupo N,N-di(alquilo de Ci-6)aminocarbonilo" significa una estructura compuesta de un grupo N,N-di(alquilo de Ci_6)amino y un grupo carbonilo. Se prefieren los grupos N,N-di(alquilo de Ci-4)aminocarbonilo, incluyendo un grupo ?,?-dimetilaminocarbonilo. A continuación se darán ejemplos de los grupos -(CH2)m-Q, -(CH2)m'-Q' y -(CH2)mA-QA, en donde m, m' y mA, cada uno, representa un entero de 1 o más. En un caso en donde Q, Q' y QA representan, cada uno, un grupo alcoxi de C-i-6, los ejemplos incluyen un grupo metoximetilo. En un caso en donde Q y Q' representan, cada uno, un grupo amino, los ejemplos incluyen un grupo aminometilo. En un caso en donde Q, Q' y QA representan, cada uno, un grupo aciloxi de C2-io, los ejemplos incluyen un grupo acetiloximetilo y un grupo benzoiloxietllo. En un caso en donde Q, Q' y QA representan, cada uno, un grupo acilamino de C2-io, los ejemplos incluyen un grupo acetilaminometilo. En un caso en donde Q y Q' representan, cada uno, un grupo N,N-di(alquilo de C1-6)amino, los ejemplos incluyen un grupo N,N-dimetilaminoetilo. El término "grupo cicloalquilo de C3-7" significa un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo 27
ciclohexilo, siendo preferido un grupo ciclopropilo. El término "grupo ariloxi" significa una estructura compuesta de un grupo arilo y una porción -O-. Los ejemplos incluyen un grupo fenoxi y un grupo naftoxi. El término "grupo cicloalquiloxi de C3_7" significa una estructura compuesta de un grupo cicloalquilo de C3.7 y una porción -O-. Los ejemplos incluyen un grupo ciclopropiloxi y un grupo ciclopentiloxi. El término "grupo aralquiloxi de C -io" significa una estructura compuesta de un grupo aralquilo de C7- 0 y una porción -O-. Los ejemplos incluyen un grupo benciloxi y un grupo feniletiloxi. El término "grupo aralquilamino de C7- o" significa una estructura compuesta de un grupo aralquilo de C7- 0 y una porción -NH-. Los ejemplos incluyen un grupo bencilamino y un grupo feniletilamino. El término "grupo heteroarilo" abarca un grupo piridilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo furilo (que incluye un grupo 2-furilo y un grupo 3-furilo), un grupo tienilo (que incluye un grupo 2-tienilo y un grupo 3-tienilo), un grupo oxazolilo, un grupo isoxazoliio, un grupo pirrolilo (que incluye un grupo -pirrolilo, un grupo 2-pirrolilo y un grupo 3-pirrolilo, preferiblemente un grupo 1-pirrolilo), un grupo triazolilo, un grupo isoxazoliio, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotiazolilo y un grupo benzotienilo. El término "grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros" se refiere 28
a un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene por lo menos un heteroátomo (átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno o átomo de azufre) en el anillo. Por ejemplo, dicho grupo puede ser un grupo amino cíclico que contiene uno o más átomos de nitrógeno en el anillo y además puede contener uno o más átomos de oxígeno o azufre. Los ejemplos incluyen un grupo morfolino, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo y un grupo 1-pirrolidinilo. Con respecto a los ejemplos de un grupo heteroarilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes, ahora se explicará un caso en donde los sustituyentes son, cada uno, un grupo alquilo de Ci-6. Un "grupo tiazolilo sustituido con uno o más grupos alquilo de Ci_ d" significa un grupo tiazolilo en el cual por lo menos un átomo de hidrógeno del anillo está reemplazado con un grupo alquilo de C-i.6, de preferencia con un grupo alquilo de C-u, y muy de preferencia con un grupo metilo. Los ejemplos incluyen un grupo 4-metiltiazol-2-ilo. Un "grupo piridilo sustituido con uno o más grupos alquilo de C-i. 6" significa un grupo piridilo en el cual por lo menos un átomo de hidrógeno del anillo está reemplazado con un grupo alquilo de Ci-6, de preferencia con un grupo alquilo de C1.4, y muy de preferencia con un grupo metilo. Los ejemplos incluyen un grupo 2-metilp¡ridin-5-ilo. Un "grupo pirazolilo sustituido con uno o más grupos alquilo de Ci-6" significa un grupo pirazolilo en el cual por lo menos un átomo de hidrógeno del anillo está reemplazado con un grupo alquilo de Ci.6> de preferencia con un grupo alquilo de C-i-4, y muy de preferencia con un grupo 29
metilo o etilo. Los ejemplos incluyen un grupo 1-metiipirazol-4-ilo y un grupo 1-etilpirazol-4-ilo. Un "grupo pirrolilo sustituido con uno o más grupos alquilo de C-i. e" significa un grupo pirrolilo en el cual por lo menos un átomo de hidrógeno del anillo está reemplazado con un grupo alquilo de C1-6, de preferencia un grupo alquilo de C-i-4, y muy de preferencia con un grupo metilo. Los ejemplos incluyen un grupo 1-metilpirrolilo. Para mencionar ejemplos de un grupo heterocicloalquilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes, se explicará un caso en donde los sustituyentes son, cada uno, un grupo alquilo de Ci-B. Un "grupo 4-alquilpiperazinilo de Ci-6" significa un grupo 1-piperazinilo en el cual un átomo de hidrógeno presente sobre un átomo de nitrógeno está reemplazado con un grupo alquilo de Ci-6. Los ejemplos incluyen un grupo 4-metilpiperazin-1-ilo y un grupo 4-etilpiperazin-1-ilo. A continuación se darán modalidades preferidas del compuesto de la presente invención. Los ejemplos preferidos de X son: -(CH2)n- (en donde n es un entero de 0 a 3), -CO(CH2)n- (en donde n es un entero de 0 a 3) y -CONH(CH2)n- (en donde n es un entero de 0 a 3). Los ejemplos muy preferidos de X son: -CH2- y -CO(CH2)n- (en donde n es un entero de 0 a 2). R40, R4 , R42, R43 y R44 en las fórmulas (V!) y (VI)' pueden ser iguales o diferentes y, de preferencia, cada uno representa: un átomo de hidrógeno;
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un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de Ci-6 que puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m'-Q' {en donde m' representa un entero de 0 a 4 y Q' representa un grupo nitro, un grupo alcoxi de C1-6 que puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi(C-i-6)-alcoxi de Ci.6, un grupo aciloxi de C2-10, un grupo acilo de C-2-10. un grupo alcoxicarbonilo de C2-6. un grupo alquiltio de Ci-6, un grupo alquilsulfinilo de C1-6, un grupo alquilsulfonilo de C-t. 6, un grupo acilamino de C2-10, un grupo alquilsulfonilamino de C -6) un grupo carbamoilo, un grupo N,N-di(alquilo de Ci-5)amino, o un grupo N,N-di(alquilo de Ci-ejaminocarbonilo}; o un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquiloxi de C3-7, un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7.10, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7-10, un grupo aralquilamino de C7-i0, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci-6 y un grupo alcoxi de C1.6. Muy preferiblemente, R40, R41, R42, R43 y R44 pueden ser iguales o diferentes y cada uno representa: 31
un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de Ci-6 que puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CHzV-Q' {en donde m' representa un entero de 0 a 4 y Q' representa un grupo nitro, un grupo alcoxi de C1-6 que puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi(C-i.6)-alcoxi de C-i-6, un grupo aciloxi de C2-10, un grupo acilo de C2-10» un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo aciiamino de C2-10, un grupo alquilsulfonilamino de C-i-6, o un grupo carbamoilo}; o un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquiloxi de C3-7, un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7- 0, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7-10, o un grupo heteroarilo, con la condición de que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C-i-6 y un grupo alcoxi de C-i-6- Con respecto a la reacción de 5-tio-p-D-glicosiIación de la presente invención, esta se explicará haciendo referencia a las modalidades mostradas en los esquemas 1 y 2 más abajo. También se explica que la reacción de la presente invención es 32
una reacción ß-selectiva superior en comparación con las reacciones de 5-tio-glicosilación realizadas bajo las diversas condiciones conocidas de glicosilación mostradas más abajo en los ejemplos de referencia. Cuando se hace reaccionar 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glucopiranosa (7) y 2-(4-etilbenc¡l)fenol (9), en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (DEAD), se podría obtener 2'-(4'-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio- -D-glucopiranósido (10), con un rendimiento de 8-10%.
ESQUEMA 1
Incluso cuando R , R2, R3 y R4 sean otros sustituyentes (por ejemplo grupos benzoilo o grupos pivaloilo), también se pueden obtener compuestos de interés. En caso de usar un alcohol arílico sustituido con uno o más grupos atrayentes de electrones (por ejemplo un átomo de halógeno, un grupo nitro), el rendimiento podría mejorar dramáticamente.
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ESQUEMA 2
Por ejemplo, cuando se usa el fenol 11 que fue modificado para tener grupos atrayentes de electrones tales como átomos de bromo, introducidos en el anillo fenol de 2-(4-etilbencil)fenol, el rendimiento de la reacción de glicosilación podría aumentar a 50-60% (ejemplo 2). Se debe notar que los grupos atrayentes de electrones sobre el anillo de benceno se pueden remover después de la reacción de Mitsunobu tratando el compuesto 12 por hidrogenación catalítica o similar, para remover los átomos de halógeno, dando así el compuesto 10. A diferencia de esto, las reacciones de 5-tio-glicosilación se realizaron bajo condiciones de glicosilación conocidas usando los siguientes derivados de tioazúcar, como se muestra abajo.
7 L = OH
Para sintetizar un aril-p-D-glucopiranósido se emplea una reacción que usa bromuro de D-glicopiranosilo como un donador de glicosilo y 34
carbonato de potasio o similar como una base, y también se usa un catalizador de transferencia de base (Synth. Commun., vol. 20, p. 2095, 1990, Synth. Commun., vol. 29, p. 2775, 1999). Este enfoque se adaptó para la condensación entre bromuro de 5-tio-p-D-glucopiranosilo (1 ) (Tetrahedron, vol. 49, p. 8977, 1993) y 2-(4-etilbencil)fenol, pero falló para dar un producto de interés y terminó dando la colección de materiales de partida (véase el ejemplo de referencia 1 ). El tricloroacetoimidato de 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-p-D-glucopiranosilo (2), que se ha usado muy comúnmente para glicosilación, se usó para efectuar glicosilación de 2-(4-etilbencil)fenol en presencia de TMSOTf como un catalizador de ácido de Lewis. Sin embargo, fue imposible obtener el 5-tio-p-D-glucopiranósido deseado [2-(4-etilbencil)-fenil-2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-p-D-glucopiranósido] (10) (véase el ejemplo de referencia 2)· Se probó una combinación de fosfito de glucosilo y un catalizador ácido insoluble (montmorilonita K-10) porque se reportó que dicha combinación era ventajosa para la síntesis de ß-?-glucósido (Tetrahedron Lett., vol. 43, p. 847, 2002). Se usó 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-a/p-D-glucopiranosilfosfito de dietilo (3) y K-10 para efectuar glicosilación de 2-(4-etilbencil)fenol. Sin embargo, fue completamente imposible obtener un producto de interés. Además de esto se probó la misma reacción con otros catalizadores de ácido de Lewis, tales como Yb(OTf)2, Sn(OTf)2 y Sc(OTf)3, pero falló el intento de obtener algún producto de interés (véase el ejemplo de 35
referencia 4). Se hizo otro examen bajo las mismas condiciones de reacción usadas para glicosilación, en donde un donador de glicosilo 1 -O-acetilado (que se ha usado según muchos reportes de reacciones de glicosilación), se activó con un ácido de Lewis (Chem. Ber., vol. 66 p. 378, 1933; Can. J. Chem., vol. 31 , p. 528, 1953; J. Carbohydr. Res., vol. 59, p. 261 , 1977; Carboyde. Res., vol. 72, p. C15, 1979, Carbohyde. Res., vol. 114, p. 328, 1983; Carbohyde. Res., vol. 93, p. C6, 1981 ; Chem. Lett., p. 145, 1989; Chem. Lett., p. 533, 1991 ; Chem. Lett, p. 985, 1991). Se usaron varios ácidos de Lewis encontrados en los documentos antes citados para efectuar la glicosilación de 2-(4-etilbencil)fenol con 1 ,2,3,4,6-penta-0-acetil-5-tio-D-glucopiranosa (4), pero fallaron los intentos de obtener algún producto de interés (véase el ejemplo de referencia 5). Tietze y otros han reportado un método para la preparación selectiva de fenil-p-D-glucopiranósido, usando 1-O-trimetilsililglucosa y éter fen iltrimetils il ílico en presencia de T SOTf como catalizador (Tetrahedron Lett., vol. 23, p. 4661 , 1982). Se prepararon 2,3,4,6-tetra-0-acetil-1-0-trimetilsilil-5-tio-D-glucopiranosa (5) y éter 2-(4-etilbencil)feniltrimetilsilílico, y se suministraron para la reacción, pero fue completamente imposible obtener un producto de interés (véase el ejemplo de referencia 6). Considerando que la sustitución SN2 controlada cinéticamente es ventajosa para la formación de 5-tio- -D-glucopiranósido, se intentó la reacción entre el derivado 1-O-tosilo (6) o sulfito 1 ,2-cíclico (8) y 2-(4-etilbencil)fenol, bajo las mismas condiciones de reacción usadas para 36
glicosilación por medio de un derivado de 1-O-sulfonilo o un sulfito 1 ,2-cíclico (Tetrahedron Lett., vol. 35, p. 6279, 1994), pero fue imposible obtener un producto de interés (véase los ejemplos de referencia 7 y 8). Se hizo otro intento de tratar directamente el grupo hidroxilo de la posición 1 por condensación de deshidratación. Se calentaron a reflujo 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glucopiranosa (7) y 2-(4-etilbencil)fenol, en presencia de montmorilonita K- 0. Falló el intento de proveer el . glucósido deseado y se obtuvo como producto principal un derivado de tiofeno (J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 , p. 2763, 1990) (véase el ejemplo de referencia 9). Similarmente, también se adaptó la reacción efectiva para la síntesis de ribofuranósido que usa una sal de difosfonio (Chem. Lett., p. 1 143, 1990), para la glicosilación entre (7) y 2-(4-etilbenc¡I)fenol, pero terminó dando la colección de materiales de partida.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1
Se mezclaron en cloroformo, bromuro de 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio- -D-glucopiranosilo (1) [Tetrahedron, vol. 49, p. 8977, 1993), 2-(4-etilbencil)fenol (9), carbonato de potasio y cloruro de bencil-tri-n-butilamonio, y la mezcla se calentó a 60 °C. Sin embargo, fue completamente imposible obtener un producto de glicosilación. Se obtuvo como subproducto 2-(4-etilbencil)fenol.
37
EJEMPLO DE REFERENCIA 2
Se agregó TMSOTf, a -78 °C, a una mezcla de tricloroacetoimidato de 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-p-D-glucopiranosilo (2), 2-(4-etilbencil)fenol (9), MS4A y CH2CI2. En lugar del 5-tio-p-D-glucopiranósido deseado (10), esta reacción produjo un aril-a-C-glucósido (16) (rendimiento de 30%).
ESQUEMA 4
EJEMPLO DE REFERENCIA 3
Se agregó BF3'Et20, a -78 °C, a una mezcla de tricloroacetoimidato de 2,3,4,6-tetra-0-benzoil-5-tio- -D-gIucopiranosilo (17), 2-(4-etilbencil)feno! (9), S4A y CH2CI2. Esta reacción produjo el 5-??-ß-?-glucopiranósido deseado (18) y 5-tio-a-D-glucopiranósido (19), con rendimientos de 16% y 18%, respectivamente, junto con el producto principal, aril-a-C-glucósido (20) (rendimiento de 57%).
38
EJEMPLO DE REFERENCIA 4
Una mezcla de 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-a^-D-glucopiranosil-fosfito de dietilo (3), 2-(4-etilbencil)fenol (9) y montmorilonita K-10, se hizo reaccionar en CH3CN a -20 °C. Sin embargo, esta reacción falló para producir un producto de interés (10) y solo produjo una cantidad muy pequeña del aril-a-C-glucósido (16) como en el caso del método de imidato.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5
Se hizo reaccionar 1 ,2,3,4,6-penta-0-acetil-5-tio-D-glucopiranosa (4), 2-(4-etilbencil)fenol (9) y un ácido de Lewis (K-10, Yb(OTf)3, Yb(OTf)3, Sc(0Tf)2 o SnCI4) en un solvente (DMF, DMSO o tolueno). Sin embargo, fue 39
imposible obtener un producto de interés (10) en cualquier caso.
EJEMPLO PE REFERENCIA 6
Se agregó TMSOTf, a 0 °C, a una mezcla de 2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-0-trimet¡lsilil-5-tio-D-glucopiranosa (5), éter 2-(4-etilbencil)feniltrimetil-silílico, MS4A y CH2CI2. En lugar de un producto de interés (10), esta reacción produjo 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glucopiranosa (7) como un subproducto, con un rendimiento de 54%.
EJEMPLO DE REFERENCIA 7
Se preparó un derivado -O-suIfonilo de 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glucopiranosa (7) y se usó para una reacción con 2-(4-etilbencil)fenol (9), pero falló el intento de proveer un producto de interés (10).
EJEMPLO DE REFERENCIA 8
Se preparó sulfito ,2-cíclico (8) de 3,4,6-tri-0-acetil-5-tio-D-glucopiranosa y se usó para una reacción con 2-(4-etilbencil)fenol (9), pero falló el intento de proveer un producto de interés (10).
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EJEMPLO DE REFERENCIA 9
Se calentó a reflujo 2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-5-tio-D-glucop¡ranosa (7), 2-(4-etilbencil)fenol (9) y montmorilonita K-10 en un solvente (CH2CI2, CCI4, CICH2CH2CI, CHCI2CHCI2, CCI2=CCI2l tolueno, clorobenceno, o-diclorobenceno o trlfluorometilbenceno). Esta reacción falló para producir un producto de interés (10) y se obtuvo un derivado de tiofeno como producto principal (J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1 , p. 2763, 1990).
EJEMPLOS DE PREPARACION
Los materiales de partida usados en el método de preparación de la presente invención serán ilustrados haciendo referencia a los siguientes ejemplos de preparación 1 a 7.
EJEMPLO DE PREPARACION 1 Preparación de 4-cloro-2-(4-etilbencil)fenol
Una mezcla de 4-clorofenol (2.0 g, 15.6 mmol), alcohol 4-etilbencílico (2.12 g, 15.6 mmol) y ácido metanosulfónico (80 mg, 0.83 mmol), se calentó y se agitó a 160 °C durante 25 minutos. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 9:1), para dar 4-cloro-2-(4-etilbencil)fenol (1.78 g, 46%) como un aceite amarillo claro.
41
EJEMPLO DE PREPARACION 2 Preparación de 3-(4-etilbenc¡l)-4-hidroxibenzoato de metilo
A una mezcla de 4-hidrox¡benzoato de metilo (20 g, 131 mmol) y ácido metanosulfónico (80 mL), se le agregó en pequeñas porciones hexametilentetramina (20 g, 144 mmol), a temperatura ambiente. Después de agitar 3.5 horas a 100 °C, se le agregó ácido clorhídrico concentrado (10 mL) y agua (300 mL). La mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de remover el solvente por destilación bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 80:20 - 65:35), para dar 3-formil-4-hidroxi-benzoato de metilo (7.24 g, 31 %, p.f. 87.5-89.0 °C) como un polvo incoloro. A una mezcla de 3-formil-4-hidroxibenzoato de metilo (4.0 g, 22.2 mmol) y tetrahidrofurano (100 mL) a -70 °C, se le agregó 4-etilfenil-litio [que se había preparado agitando t-butil-litio (66 mmol) en una mezcla de 1-bromo-4-etilbenceno (12.3 g, 66 mmol) y tetrahidrofurano (200 mL) a -70 °C durante 30 minutos], y se agitó 1 hora. Después de la adición de solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de remover el solvente por destilación bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 65:35-50:50), para dar 3-[(4-etilfenil)hidroxi-metil]benzoato de metilo 42
(2.92 g, 46%) como una goma amarilla clara. El 3-[(4-etilfenil)hidroxi-metil]benzoato de metilo así obtenido (2.88 g, 10.0 mmol) se mezcló con paladio al 10% en carbón (200 mg), ácido clorhídrico concentrado (0.5 mL) y metanol (15 mL), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de filtración para remover los materiales ¡nsolubles, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 80:20), para dar 3-(4-etilbencil)-4-hidroxibenzoato de metilo (2.88 g, 88%) como un polvo incoloro. p.f. 134.0-137.0 °C.
EJEMPLO DE PREPARACION 3 Preparación de 2-(4-etilbencil)resorcinol
A una mezcla en hielo de 1 ,3-dimetoxibenceno (6.9 g, 50 mmol) y tetrahidrofurano (70 mL), se le agregó n-butil-litio (1.57 M en hexano, 35 mL) y se agitó 1.5 horas. Subsiguientemente se le agregó bromuro de 4-etilbencilo (10 g, 50 mmol) en hielo y se agitó 3.5 horas más. Después de la adición de solución acuosa saturada de cloruro de amonio, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de remover el solvente por destilación bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel 43
de sílice (hexano: acetato de etilo, 95:5-85:15), para dar 1 ,3-dimetoxi-2-(4-etilbencil)benceno (6.37 g, 49%, p.f. 62.5-66.5 °C), como un polvo amarillo claro. Una mezcla de 1 ,3-dimetoxi-2-(4-etilbencil)benceno (6.0 g, 23.4 mmol) y clorhidrato de piridina (21.6 g, 187 mmol), se calentó a 180 °C y se agitó 15 horas. Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con solución acuosa diluida de ácido clorhídrico y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 80:20), para dar 2-(4-etilbencil)resorcinol (5.2 g, 97%), como un aceite de color pardo claro.
EJEMPLO DE PREPARACION 4 Preparación de 2-(4-trifluorometilbenc¡l)fenol
A una mezcla de magnesio (3.44 g, 142 mmol) y tetrahidrofurano (10 mL), se le agregó a temperatura ambiente 4-bromobenzotrifluoruro (2-3 mL). Después de confirmar el inicio de la reacción, se le agregó a gotas una solución de más 4-bromobenzotrifluoruro (total, 20.9 g, 93.1 mmol) en tetrahidrofurano (56 mL), y se agitó durante 30 minutos bajo las mismas condiciones. Después de enfriar en hielo la mezcla de reacción, se le agregó una solución de 2-benciloxibenzaldehído (16.4 g, 77.2 mmol) en 44
tetrahidrofurano (20 mL), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se vació en solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice neutro (hexano: acetato de etilo, 90:10-85:15), para dar 2-benciloxi-(4I-trifiuorometil)d¡fenilmetanol. El 2-benciloxi-(4'-trifluorometil)difenilmetanol así obtenido se mezcló con paladio 10% / carbón (1.68 g), ácido clorhídrico concentrado (3.4 mL) y metanol (330 mL), y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 14.5 horas. Después de filtración para remover los materiales insolubles, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 93:7-85:15), para dar 2-(4-trifluorometilbencil)fenol (17.5 g, 90%) como un aceite incoloro.
EJEMPLO DE PREPARACION 5 Preparación de 2-(4-etilbencíl)-4-fluorofenol
A una mezcla de 2-bromo-4-fluorofenol (24.7 g, 129 mmol), yoduro de tetrabutilamonio (4.8 g, 13.0 mmol), carbonato de potasio (35.9 g, 260 mmol) y N,N-d¡metilformam¡da (390 mL), se le agregó a temperatura ambiente bromuro de bencilo (23.5 g, 137 mmol) y se agitó 1.5 horas. La 45
mezcla de reacción se vació en una mezcla de acetato de etilo y solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gei de sílice (hexano: acetato de etilo, 90:10-80:20), para dar 1-benciloxi-2-bromo-4-fiuorobenceno (33.0 g, 90%). A una mezcla de magnesio (3.2 g, 133 mmol) y tetrahidrofurano (10 ml_), se le agregó a temperatura ambiente 1-benciloxi-2-bromo-4-fluorobenceno (2-3 mL). Después de calentar para iniciar la reacción, se le agregó a gotas una solución de más 1-benciloxi-2-bromo-4-fluorobenceno (total, 30.0 g, 106 mmol) en tetrahidrofurano (60 mL), y se agitó 30 minutos bajo las mismas condiciones. Después de enfriar en hielo la mezcla de reacción, se le agregó a temperatura ambiente una solución de 4-etilbenzaldehído (16.4 g, 77.2 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) y se agitó 3 horas. La mezcla de reacción se vació en solución acuosa saturada de cloruro de amonio y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gei de sílice neutro (hexano: acetato de etilo, 90:10-80:20), para dar 2-benciloxi-5-fluoro-(4'-etil)difenilmetanol. El 2-benciloxi-5-fluoro-(4'-etil)difenilmetanol así obtenido se 46
mezcló con paladio al 10% en carbón (1 .77 g), ácido clorhídrico concentrado (3.5 ml_) y metanol (350 ml_), y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 13 horas. Después de filtración para remover el material ¡nsoluble, el solvente se removió por destilación bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 90: 0-80:20), para dar 2-(4-etilbencil)-4-fluorofenol (21.0 g, 85%) como un aceite amarillo.
EJEMPLO DE PREPARACION 6 Preparación de 2-(4-acetilbencil)fenol
Una mezcla de 2-(4-metoxicarbonilbencil)fenol (250 mg, 1.03 mmol), metanol (1.0 ml_) y NaOH 2M (4.0 ml_), se agitó 1 hora a 75 °C. Después de enfriar sobre hielo, la mezcla de reacción se ajustó a pH 3.0 con ácido clorhídrico 1M. El precipitado resultante se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se removió por destilación bajo presión reducida, el residuo resultante (230 mg) se diluyó con tetrahidrofurano (10 ml_), seguido por la adición de clorhidrato de N-O-dimetilhidroxiamina (301 mg), trietilamina (0.456 ml_), agua (0.5 ml_), WSC HCI (296 mg) y HOBT (210 mg). Después de agitar 2 horas a temperatura ambiente se agregó a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de NaHC03. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de 47
cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrar el solvente, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 1 :2), para dar 4-(2-hidroxibencil)-N-metoxi-N-metilbenzamida (250 mg, 89%) como un aceite incoloro. Después, la 4-(2-hidroxibenc¡l)-N-metoxi-N-metilbenzamida (250 mg, 0.921 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml_), seguido por la adición de bromuro de metilmagnesio (al 12% en THF, 2.8 ml_), a -20 °C. Después de 15 minutos se hizo una segunda adición de bromuro de metilmagnesio (al 12% en THF, 2.5 mL), seguido por una tercera adición de bromuro de metilmagnesio (al 12% en THF, 2.0 mL). Después de 10 minutos se agregó a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y después se extrajo dos veces con acetato de etilo. La fase orgánica combinada se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de concentrar el solvente, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 3:1 ), para dar el compuesto del título (110 mg, 53%) como un polvo incoloro. ESI m/z = 249 (M+Na).
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EJEMPLO DE PREPARACION 7 Preparación de 2,3 A6-tetra-Q-acetil-5-tio-P-glucop¡ranosa
A una solución en hielo de 1 ,2,3,4,6-penta-0-acetil-5-tio-D-glucopiranosa (34.0 g, 0.0837 mol) en N,N-dimetilformamida (300 mL), se le agregó una mezcla de metilhidrazina (6.70 mL, 0.120 mmol), ácido acético (15 mL, 0.120 mmol) y N,N-dimetilformam¡da (10 mL). Después de agitar 2.5 horas a temperatura ambiente, se agregó a la mezcla de reacción en hielo HCI 0.5M (300 mL), y después se extrajo dos veces con acetato de etilo (250 mL). La fase orgánica combinada se lavó secuencialmente con agua (200 mL), solución acuosa saturada de NaHC03 (100 mL), agua (100 mL) y solución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 mL), seguido por la adición de MgS04 y carbón activado (1 g). Después de filtración para remover el material insoluble, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó de éter isopropílico (70 mL) para dar 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-glucopiranosa (26.9 g, 88%), como un cristal incoloro.
EJEMPLOS
El método de preparación de la presente invención se describirá en más detalle en los siguientes ejemplos, que no limitan el alcance de la invención. Entre los siguientes ejemplos, hay algunos casos en que el rendimiento es afectado por la pureza de los materiales de partida, etc. Seleccionando condiciones de preparación óptimas para cada compuesto es 49
posible obtener un rendimiento más alto.
EJEMPLO 1 Preparación de 2'-(4'-et¡lbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-Q-acetil-5-tio-B-D- qlucopiranósido
Se mezcló 2,3,4, 6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glucopiranosa (100 mg, 0.274 mmol), 2-(4-etilbenc¡l)fenol (1 17 mg, 0.551 mmol), trifenilfosfina (144 mg, 0.548 mmol) y THF (3 mL), y a la mezcla resultante se le agregó lentamente, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (al 40% en tolueno, 0.24 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 7:3), para dar el compuesto del título (12 mg, 11%) como un polvo incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.20 (t, J = 7. 6Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 3.88 (s, 2H), 4.08-4.17 (m, 1 H), 4.25-4.35 (m, 1 H), 5.16 (dd, J = 8.9, 9.3Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 8.6Hz, 1 H), 5.39 (dd, J = 9.3, 10.4Hz, H), 5.62 (dd, J = 8.6, 8.9Hz, 1 H), 6.94-7.00 (m, 1 H), 7.04-7.14 (m, 6H), 7.17-7.24 (m, 1 H). ESI m/z = 557 (M-H). P.f. 1 14.0-119.0 °C.
50
EJEMPLO 2 Preparación de 4',6,-dibromo-2,-(4'-etilbencil fenil-2,3,4,6-tetra-0-acetii-5- tio-B-D-glucopíranósído
Se mezcló 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-t¡o-D-glucopiranosa (510 mg,
1.4 mmol), 4,6-dibromo-2-(4-et¡lbenc¡l)fenol (1.05 g, 2.8 mmol), trifenilfosfina (550 mg, 2.1 mmol) y tolueno (8 mL), y a la mezcla resultante se le agregó lentamente, gota a gota, sobre hielo, azodicarboxilato de diisopropilo (al 40% en tolueno, 1.06 g, 2.1 mmol). Después de agitar 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 7:3), para dar el compuesto del título (550 mg, 55%) como un polvo incoloro. H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.23 (t, J = 7.5Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.63 (q, J = 5Hz, 2H), 2.95 (m, 1 H), (m, H), 3.92 (d, J = 15.6Hz, 1 H), 4.02 (dd, J = 3.3, 12.1 Hz, H), 4.12 (d, J = 15.6Hz, 1 H), 4.31 (dd, J - 5.1, 12.1 Hz, 1 H), 5.11 (t, J = 9.2Hz, 1 H), 5.34 (dd, J = 9.2, 10.7Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 9.2Hz, 1 H), 5.71 (t, J = 9.2Hz, 1 H), 7.07-7.17 (m, 5H), 7.56 (d, J = 2.4Hz, H). ESI m/z = 737, 739, 740, 742 (M+Na). p.f. 152.0-155.0 °C.
51
EJEMPLO 3 Preparación de 2'-(4'-etilbencil)fenil-5-tio-P-D-qlucopiranósido
Se mezcló 4',6'-dibromo-2'-(4'-etilbenc¡l)fen¡l-2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio- -D-glucopiranós¡do (410 mg, 0.572 mmol), carbonato de potasio (158 mg, 1.15 mmol), paladio al 10% / carbón activado (50% en húmedo, 200 mg) y metanol (20 ml_), y la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite para remover el material insoluble y el filtrado se concentró. El residuo resultante se recristalizó de metanol/agua para dar el compuesto del título (177 mg, 79%) como un polvo incoloro. 1H-RMN (300 MHz, eOH-d4): d 1.19 (t, J = 7.3Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.3Hz, 2H), 2.88-2.95 (m, 1 H), 3.29-3.31 (m, 1 H), 3.55-3.60 (m, H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 1 H), 3.97-3.99 (m, 2H), 5.17 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.91 (dt, J = 1.2, 7.4Hz, H), 7.10-7.19 (m, 6H), 7.27 (d, J = 7.9Hz, 1H). ESI m/z = 389 (M-H). p.f. 156.5-157.5 °C.
EJEMPLO 4 Preparación de 4'-bromo-2'-benzoilfeníl-2.3.4,6-tetra-0-acetil-5-tío-B-D- glucopiranósído
Se mezcló 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glucopiranosa (200 mg, 0.549 mmol), 4-bromo-2-benzoilfenol (773 mg, 2.79 mmol), trifeniifosfina (191 52
mg, 1.1 mmol) y tolueno (1.6 ml_), y a la mezcla resultante se le agregó lentamente, gota a gota, sobre hielo, azodicarboxilato de dietilo (al 40% en tolueno, 0.48 mL, 1.1 mmol). Después de agitar 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 7:3), para dar el compuesto del título (282 mg). H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.89 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.23 (m, 1 H), 4.08-4.14 (m, 2H), 5.16-5.25 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H). ESI m/z = 645, 647 (M+Na).
EJEMPLO 5 Preparación de 4,-cloro-2,-bencilfenil-2,3,4,6-tetra-Q-acetil-5-tío-B-D- glucopiranósido
Se mezcló 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glucopiranosa (200 mg, 0.549 mmol), 4-cloro-2-bencilfenol (601 mg, 2.75 mmol), trifenilfosfina (191 mg, 1.10 mmol) y tolueno (1.6 mL), y a la mezcla resultante se le agregó lentamente, gota a gota, sobre hielo, azodicarboxilato de dietilo (al 40% en tolueno, 0.48 mL, 1.10 mmol). Después de agitar 12 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 7:3), para dar el compuesto del título (173 mg, 56%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.91 (s, 3H), 2. 01 (s, 3H), 2.05 (s, 53
3H), 2.06 (s, 3H), 3.28 (m, 1 H), 3.88 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 3.7, 12.0Hz, 1 H), 4.30 (dd, J = 5.3, 12.0Hz, 1 H), 5.16 (dd, J = 8.8, 9.5Hz, 1 H), 5.31 (d, J = 8.6Hz, 1 H), 5.39 (dd, J = 9.5, 10.3Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 8.6, 8.8Hz, 1 H), 7.03-7.35 (m, 8H). ESI m/z = 587, 589 (M+Na). p.f. 1 1 1.0-114.0 °C.
EJEMPLO 6 Preparación de 2'-(4'-etilbencil)-4'-metoxicarbonilfenil-2,3,4.6-tetra-Q- acetil-5-t¡o-3-D-qlucopiranósido
Se mezcló 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-t¡o-D-glucopiranosa (1.0 g, 2.74 mmol), 3-(4-etilbencil)-4- idroxibenzoato de metilo (2.23 g, 8.25 mmol), trifenilfosfina (1.44 g, 5.48 mmol) y tolueno (5 mL), y a la mezcla resultante se le agregó lentamente, gota a gota, sobre hielo, azodicarboxilato de diisopropilo (al 40% en tolueno, 2.77 g). Después de agitar 17 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 65:35-50:50), para dar el compuesto del título (646 mg, 38%) como una sustancia amorfa incolora. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.20 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.27-3.35 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 3.9 y 12.0Hz, 1 H), 4.30 (dd, J = 5.4 y 12.0Hz, 1 H), 5.17 (dd, J = 8.8 y 9.3Hz, 1 H), 5.40 (dd, J = 9.3 y 10.3Hz, 54
1 H), 5.40 (d, J = 8.5Hz, 1 H), 5.61 (dd, J = 8.5 y 8.8Hz, 1 H), 7.03-7.1 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.7Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 2.2Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 2.2 y 8.7Hz, H). ESl m/z = 639 (M+Na).
EJEMPLO 7 Preparación de S'-??????-?'-?? G???-?'-G??????T??-S,? ,?-?T?G?-?-ß?????-?-???- ß-D-qlucopiranósido
Se mezcló 2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-5-t¡o-D-glucop¡ranosa (200 mg, 0.55 mmol), 2-acetil-5-met¡lresorcinol (182 mg, 1.10 mmol), trifenilfosfina (288 mg, 1.10 mmol) y tolueno (2 mL), y a la mezcla resultante se le agregó lentamente, gota a gota, sobre hielo, azodicarboxilato de diisopropilo (al 40% en tolueno, 555 mg). Después de agitar 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 70:30-50:50), para dar el compuesto del título (82 mg, 28%) como un polvo amarillo claro. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 2.00 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 3.4 y 12.0Hz, 1 H), 4.35 (dd, J = 5.0 y 12.0Hz, 1 H), 5.20 (dd, J = 9.1 y 9.4Hz, 1 H), 5.39 (dd, J = 9.4 y 9.6Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 8.9Hz, 1 H), 5.63 (dd, J = 8.9 y 9.1 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H)( 6.50 (s, 1 H), 13.14 (s, 1 H). ESl m/z = 535 (M+Na). p.f. 162.5-164.5 °C.
55
EJEMPLO 8 Preparación de 3'-acetoxi-2,-(4'-etilbencil)fenil-2.3.4,6-tetra-0-acetil-5-tio- ß-D-glucopiranósido
Se mezcló 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glucop¡ranosa (1.29 g,
3.54 mmol), 2-(4-etilbenc¡l)resorc¡nol (2.42 g, 10.6 mmol), trifenilfosfina (1.86 g, 7.09 mmol) y tolueno (13 mL), y a la mezcla resultante se le agregó lentamente, gota a gota, sobre hielo, azodicarboxilato de diisopropilo (al 40% en tolueno, 3.58 g). Después de agitar 24 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 65:35-50:50), para dar un producto crudo de 3-hidroxi-2-(4-etilbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio- -D-glucopiranósido (338 mg). A una mezcla de este producto crudo (338 mg) y piridina (2 mL), se le agregó anhídrido acético (0.5 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla de reacción 20 horas a temperatura ambiente, se le agregó agua y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con solución acuosa saturada de cloruro de sodio y después se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de remover el solvente por destilación bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 2:1 ), para dar el compuesto del título (134 mg, 6%) como una goma de color amarillo claro. H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.18 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.6Hz, 56
2H), 3.24-3.30 (m, 1 H), 3.75-3.90 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 3.8 y 12.0Hz, 1 H), 4.29 (dd, J = 5.2 y 12.0Hz, 1 H), 5.14 (dd, J = 8.8 y 9.3Hz, 1 H), 5.32 (d, J = 8.7Hz, 1 H), 5.36 (dd, J = 9.5 y 10.0Hz, 1 H), 5.58 (dd, J = 8.7 y 9.1 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.2Hz, 1 H), 6.98-7.07 (m, 5H), 7.20-7.30 (m, 1 H). ESI m/z = 639 (M+Na).
EJEMPLO 9 Preparación de 2'-f4,-metoxibencil)fenil-2,314,6-tetra-Q-acetil-5-tio-B-P- lucopiranósido
Se mezcló 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-t¡o-D-glucopiranosa (2.00 g, 5.48 mmol), 2-(4-metoxibencil)fenol (5.88 g, 27.4 mmol), trifenilfosfina (2.88 g, 10.9 mmol) y THF (20 ml_), y a la mezcla resultante se le agregó lentamente, gota a gota, sobre hielo, azodicarboxilato de dietilo (al 40% en tolueno, 4.79 g, 10.9 mmol). Después de agitar 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 65:35). Ei producto crudo resultante se recristalizó de metanol para dar el compuesto del título (457 mg, 15%) como un polvo incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.93 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s,
3H), 2.06 (s, 3H), 3.23-3.28 (m, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.09-4.14 (m, 1 H), 4.28-4.33 (m, 1 H).5.16 (dd, J = 9.1 , 9.3Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 8.7Hz, 1 H), 5.39 (dd, J = 9.6, 10.2 Hz, 1 H), 5.62 (dd, J = 8.7, 9.0Hz, 1H), 6.79-6.82 (m, 2H), 6.95-7.21 (m, 6H).
57
ESI m/z = 583 (M+Na). p.f. 87.0-89.0 °C.
EJEMPLO 10 Preparación de 2,-(4'-tr¡fluoromet¡ibenciQfen¡l-2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio- ß-D-qlucopiranósido
Se mezcló 2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-5-t¡o-D-glucopiranosa (2.00 g, 5.48 mmol), 2-(4-trifluorometilbencil)fenol (6.91 g, 27.4 mmol), trifenilfosfina (2.88 g, 10.9 mmol) y THF (20 ml_), y a la mezcla resultante se le agregó lentamente, gota a gota, sobre hielo, azodicarboxilato de dietilo (al 40% en tolueno, 4.79 g, 10.9 mmol). Después de agitar 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 65:35). El producto crudo resultante se recristalizó de metanol para dar el compuesto del título (630 mg, 19%) como un polvo incoloro. H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 4.07-4.13 (m, 1H), 4.27-4.32 (m, 1 H), 5.16 (dd, J = 9.0, 9.5Hz, 1 H), 5.34-5.41 (m, 2H), 5.57 (dd, J = 8.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.01-7.29 (m, 6H), 7.50-7.53 (m, 2H). ESI m/z = 621 (M+Na). p.f. 144.0-145.0 °C.
58
EJEMPLO 11 Preparación de 2'-(4'-fluorobencil^fenil-2.3.4.6-tetra-Q-acetil-5-tio-B-D- glucopiranósido
Se mezcló 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-t¡o-D-glucopiranosa (2.00 g,
5.48 mmol), 2-(4-fluorobencil)fenol (5.54 g, 27.4 mmol), trifenilfosfina (2.88 g, 10.9 mmol) y tolueno (20 ml_), y a la mezcla resultante se le agregó lentamente, gota a gota, sobre hielo, azodicarboxilato de dietilo (al 40% en tolueno, 4.79 g, 10.9 mmol). Después de agitar 20 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 90:10). El producto crudo resultante se recristalizó de metanol para dar el compuesto del título (751 mg, 25%) como un polvo incoloro. H-RMN (300 MHz, CDCI3): ? 1.93 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 1H), 3.87 (s, 2H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 5.16 (dd, J =, 9.0, 9.4Hz, 1H), 5.33-5.41 (m, 2H), 5.59 (dd, J = 8.7, 9.0Hz, 1H), 6.91-7.26 (m, 8H). ESI m/z = 571 (M+Na). p.f. 99.0-103.0 °C.
59
EJEMPLO 12 Preparación de 2'-f4'-etilbencinfenil-2,4,6-tri-0-pivaloil-5-tio-B-D- qlucopiranósido
Se mezcló 2,4,6-tri-0-pivaloil-5-t¡o-D-glucopiranosa (200 mg, 0.446 mmol), 2-(4-etilbencil)fenol (473 mg, 2.23 mmol), trifenllfosfina (155 mg, 0.892 mmol) y THF (1.6 mL), y a la mezcla resultante se le agregó lentamente, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (al 40% en tolueno, 0.39 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar 10 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 9:1 ), para dar el compuesto del título (91 mg, 32%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.16 (s, 9H), 1.19 (s, 9H), 1.23 (s, 9H), 2.60 (q, J = 7.7Hz, 2H), 3.25 (m, 1H), 3.62 (dd, J = 8.6, 9.2Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 15Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 15Hz, 1 H), 4.22 (m, 2H), 5.27 (dd, J = 9.2, 10.6Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 8.6Hz, 1 H), 5.49 (t, J = 8.6Hz, 1 H), 6.92-7.20 (m, 8H). ESI m/z = 665 (M+Na).
60
EJEMPLO 13 Preparación de 2'-(4'-etilbenc¡nfen¡l-2,3.4,6-tetra-0-benzoil-5-t¡o-B-D- glucopiranósido
Se mezcló 2,34,6-tetra-0-benzoil-5-tio-D-glucop¡ranosa (200 mg,
0.33 mmol), 2-(4-etilbencil)fenol (347 mg, 1.63 mmol), trifenilfosfina (171 mg, 0.65 mmol) y tolueno (2 mL), y a la mezcla resultante se le agregó lentamente, gota a gota, azodicarboxilato de dietilo (al 40% en tolueno, 284 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar 16.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 4:1 ), para dar el compuesto del título (41 mg, 15%) como una sustancia amorfa. H-RMN (300 MHz, CDCI3): 6 1.16 (t, J = 7.6Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.70-3.80 (m, 1H), 3.76 (d, J = 15.5Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 15.5Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 5.1 y 12.0Hz, 1 H), 4.65 (dd, J - 4.5 y 12.0Hz, 1H), 5.65 (d, J = 8.4Hz, 1 H), 5.84 (dd, J = 9.1 y 9.5Hz, 1 H), 6.03 (dd, J = 9.5 y 10.0Hz, 1 H), 6.17 (dd, J = 8.4 y 9.1 Hz, 1 H), 6.85-7.60 (m, 20H), 7.70-8.05 (m, 8H). ESI m/z = 829 (M+Na).
61
EJEMPLO 14 Preparación de 2'-(4'-met¡lbencil)fenil-2,3,4,6-tetra-Q-acetil-5-tio-B-D- glucopiranósido
Se repitió el mismo procedimiento mostrado en el ejemplo 1 para dar el compuesto del título como un polvo incoloro. Rendimiento 14%. ESI m/z = 567 (M+Na). p.f. 109.0-113.0 °C.
EJEMPLO 15 Preparación de 2'-(4,-etoxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-Q-acetil-5-tio-B-D- glucopiranósido
Se mezcló 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glucopiranosa (2.0 g,
5.48 mmol), 2-(4-etoxibencil)fenol (6.25 g, 27.4 mmol), trifenilfosfina (2.88 g, 10.9 mmol) y tetrahidrofurano (20 mL), y a la mezcla resultante se le agregó lentamente, gota a gota, sobre hielo, azodicarboxilato de dietilo (al 40% en tolueno, 4.79 g). Después de agitar 17 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 65:35). El polvo resultante se recristalizó de metanol para dar el compuesto del título (598 mg, 19%) como un polvo incoloro. ESI m/z = 597 (M+Na).
62
p.f. 93.0-94.5 °C.
EJEMPLO 16 Preparación de S'-?^-???^T????^'-?p????T???-S^^,?-???G?-?-?????-?-???-ß- D-glucopiranósido
Se repitió el mismo procedimiento mostrado en el ejemplo 1 para dar el compuesto del título como un polvo incoloro. Rendimiento 18%. ESI m/z = 595 (M+Na). p.f. 77.0-79.5 °C.
EJEMPLO 17 Preparación de S'^'-???^?????^'-???G??????^,ß^,ß-??^-?-?????-?-???-ß- D-glucopiranósido
Se repitió el mismo procedimiento mostrado en el ejemplo 1 para dar el compuesto del título con un rendimiento del 23%, como una sustancia amorfa amarilla. H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.22 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.21-3.28 (m, 1 H), 3.86 (s, 2H), 4.10-4.15 (m, 1 H), 4.31-4.34 (m, 1 H), 5.15 (dd, J = 9.0 y 9.5Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 8.7Hz, 1 H), 5.39 (dd, J = 9.6 y 10.3Hz, 1 H), 5.61 (dd, J = 8.7 y 9.0Hz, 1 H), 6.71-7.13 (m, 7H) 63
ESI m/z = 599 (M+Na).
EJEMPLO 18 Preparación de ^-bromo^'- ^-etilbenciDfenil^^^.G-tetra-O-acetíl-S-tio- ß-D-qlucopiranósido
Se repitió el mismo procedimiento mostrado en el ejemplo 1 para dar el compuesto del título con un rendimiento del 36%, como una sustancia amorfa amarilla. H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.21 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.91 (s.
3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.25-3.30 (m, 1 H), 3.84 (s, 2H), 4.10-4.15 (m, 1H), 4.27-4.33 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 8.5 y 8.7Hz, H), 5.38 (t, J = 8.9Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 8.7 y 8.9Hz 1 H), 6.98-7.32 (m, 7H). ESI m/z = 659 (M+Na).
EJEMPLO 19 Preparación de S'^?? ?ß??-S,ß?ß-?ß?Gß-?-?????-d-???-ß-?- lucopiranósido
Se repitió el mismo procedimiento mostrado en el ejemplo 1 para dar el compuesto del título con un rendimiento del 18%, como un polvo incoloro. ESI m/z = 553 (M+Na).
64
p.f. 124.5-125.5 °C.
EJEMPLO 20 Preparación de 2'-(4'-benzoiloxibencil)fenil-2,3,4,6-tetra-Q-acetil-5-tio-3- D-glucopiranósido
Se repitió el mismo procedimiento mostrado en el ejemplo 1 para dar el compuesto del título con un rendimiento del 16%, como una sustancia amorfa incolora. H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.94 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.26-3.30 (m, 1 H), 3.94 (s, 2H), 4.10-4.16 (m, 1 H), 4.29-4.34 (m, 1H), 5.18 (dd, J = 8.7 y 9.0Hz, 1 H), 5.34-5.40 (m, 2H), 5.62 (dd, J = 8.5 y 9.0Hz, 1 H), 7.00-7.27 (m, 8H), 7.47-7.63 (m, 3H), 8.17-8.20 (m, 2H). ESI m/z = 673 (M+Na).
EJEMPLO 21 Preparación de 2'-r4,-(2'-benzoHoxietil)bencinfenil-2,3,4,6-tetra-Q-acetil-5- tio-g-D-glucopiranósido
Se repitió el mismo procedimiento mostrado en el ejemplo 1 para dar el compuesto del título como un aceite amarillo. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.0Hz, 2H), 3.28-3.30 (m, 1 H), 3.90 (s, 2H), 4.10-4.17 (m, 1 H), 4.28-4.47 (m, 1 H), 4.50 (t, J = 7.0Hz, 2H), 5.13-5.19 (m, 1 H), 65
5.32-5.39 (m, 2H), 5.62 (dd, J = 8.7 y 8.9Hz, 1 H), 6.97-7.27 (m, 8H), 7.40-7.55 (m, 3H), 7.99-8.03 (m, 2H). ESI m/z = 701 (M+Na).
EJEMPLO 22 Preparación de 2'-(4'-etilbencil)-5'-(metoximetiloxi)-fenil-2,3,4,6-tetra-0- acetil-5-tio-3-D-glucopiranósido
Se repitió el mismo procedimiento mostrado en el ejemplo 1 para dar el compuesto del título con un rendimiento del 23%, como una goma incolora. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.20 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.21-3.31 (m, 1 H), 3.48 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 3.7 y 11.8Hz, 1 H), 4.31 (dd, J = 5.1 y 1 1 .8Hz, 1 H), 5.12-5.20 (m, 1 H), 5.15 (s, 2H), 5.28 (d, J = 8.7Hz, 1 H), 5.38 (dd, J = 9.5 y 10.3Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 8.7 y 9.0Hz, 1H), 6.68 (dd, J = 2.3 y 8.4Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 2.3Hz, H), 6.96 (d, J = 8.4Hz, H), 7.02-7.11 (m, 4H). ESI m/z = 641 (M+Na).
EJEMPLO 23 Preparación de 2,-(4,-etiibencil)-4'-clorofenil-2,3<4,6-tetra-Q-acetil-5-tio-B- D-glucopiranósido 66
Se repitió el mismo procedimiento mostrado en el ejemplo 1 para dar el compuesto del título con un rendimiento del 28%, como una goma de color amarillo claro. 1H-R N (300 MHz, CDCI3): d 1.21 (t, J = 7.6Hz, 3H), 1.92 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.6Hz, 2H), 3.23-3.30 (m, 1 H), 3.84 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 3.7 y 8.1 Hz, 1 H), 4.25-4.36 (m, 1 H), 5.14 (dd, J = 9.0 y 9.5Hz, H), 5.28 (8d, J = 8.7Hz, 1 H), 5.37 (dd, J = 9.5 y 10.2Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 8.7 y 9.0Hz, 1 H), 7.00-7.20 (m, 7H). ESI m/z = 615 (M+Na).
EJEMPLO 24 Preparación de 5'-acetilox¡metil-2'-(4'-etilbenc¡i)fenil-2,3,4,6-tetra-Q- acetil-5-tio-B-D-glucopiranósido
Se mezcló 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glucopiranosa (1.0 g, 2.7 mmol), 5-acetiloximetil-2-(4-etilbenc¡l)fenol (1.5 g, 5.3 mmol), trifenilfosfina (941 mg, 5.4 mmol) y tolueno (5 mL), y a la mezcla resultante se le agregó a gotas, sobre hielo, azodicarboxilato de diisopropilo (al 40% en tolueno, 3.2 mL). Después de agitar 22 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 6:4), para dar el compuesto del título (670 mg, 39%) como una sustancia amorfa incolora. H-RMN (200 MHz, CDCI3): d 1.20 (t, J = 7.7Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.01 (, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.1 1 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.7Hz, 67
2H), 3.29 (ddd, J = 4.0, 5.2, 10.1 Hz, 1 H), 3.86-3.92 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 4.0, 12.0Hz, 1 H), 4.31 (dd, J = 5.2, 12.0Hz, 1 H), 5.05-5.07 (m, 2H), 5.17 (dd, J = 8.8, 9.4Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 5.40 (dd, J = 9.4, 10.1Hz, 1 H), 5.61 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 6.95-7.15 (m, 7H). ESI m/z = 653 (M+Na).
EJEMPLO 25 Preparación de 2'-nitrofenil-2,3,4,6-tetra-Q-acet!l-5-t¡o-B-D- glucopiranósido
Se mezcló 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-t¡o-D-glucopiranosa (500 mg, 1.37 mmol), 2-nitrofenol (382 mg, 2.74 mmol), trifenilfosfina (477 mg, 2.74 mmol) y tolueno (2.5 mL), y a la mezcla resultante se le agregó lentamente, gota a gota, sobre hielo, azodicarboxilato de diisopropilo (al 40% en tolueno, 1.62 mL). Después de agitar 5.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo, 70:30), para dar el compuesto del título (445 mg, 67%) como un polvo amarillo claro. ESI m/z = 508 (M+Na). p.f. 170.0-171.5 °C. También se repitieron los mismos procedimientos mostrados en los ejemplos anteriores para sintetizar los compuestos que se resumen en el siguiente cuadro.
68
CUADRO
69 CUADRO (CONTINUACION) 70
CUADRO (CONTINUACION)
71
CUADRO (CONTINUACION)
72
CUADRO (CONTINUACION)
73 CUADRO (CONTINUACION) 74
Cuadro (Continuación)
75
CUADRO (CONTINUACION)
# Rendimiento después de desprotección de los grupos acetilo.
Aplicabilidad industrial La presente invención permite la provisión de un método para la síntesis química selectiva de enlaces aril-1,2-trans-5-t¡oglicosídicos (ß-5- tioglicósidos). De acuerdo con el método de la presente invención, es posible preparar un derivado de aril-5-tio- -D-aldohexopiranósido útil como un inhibidor de SGLT2, o un intermediario sintético del mismo.
Claims (1)
- 76 NOVEDAD PE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un método para preparar un derivado de aril-5-tio-p-D-aldohexopiranósido de fórmula (III), que comprende hacer reaccionar un derivado de 5-tio-D-aldohexopiranosa de fórmula (I) con Ar-OH de fórmula (II), en presencia de una fosfina representada por PR 1R 2R13 y un reactivo azo representado por R2i-N=N-R22, de acuerdo con el siguiente esquema: donde: en las fórmulas (I) y (III) anteriores, las líneas onduladas indican que contiene cualquier estereoisómero seleccionado de la forma D, la forma L y una mezcla de las mismas, Y representa -O- o -NH-, y R1, R2, R3 y R4, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de C2-io, un grupo alquilo de C-i-6, un grupo aralquilo de C7-io, un grupo alcoxi(C -s)-aralquilo de C7.i0, un grupo alilo, un grupo tri(alquilo de C1-6)sililo, un grupo alcoxi(Ci.6)-alquilo de Ci-6 o un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, o cuando Y representa -O-, R y R2, R2 y R3, o R3 y R4 pueden formar juntos -C(RA)(RB)-, en donde RA y RB, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo de C -6 o un grupo fenilo; en la fórmula (II) anterior, Ar representa un 77 grupo arilo que puede estar sustituido con cualquier sustituyante; en PR11R12R13, R11 a R13, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un grupo fenilo que puede estar sustituido con un grupo alquilo de Ci-6, un grupo piridilo o un grupo alquilo de C-i-6; y en R2 -N=N-R22, R21 y R22, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un grupo alcoxicarbonilo de C2-5, un grupo N,N-di-(alquilo de Ci-4)-aminocarbonilo o un grupo piperidinocarbonilo. 2.- El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque la fórmula (II) está representada por la fórmula (II)' y la fórmula (III) está representada por la fórmula (III)': en donde Y, R , R2, R3 y R4 son como se define en la reivindicación 1 , en donde, en las fórmulas (II)' y (III)' anteriores: A1 representa un grupo arilo que puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados del grupo que consiste de: un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; -+NH3; -+N(CH3)3; un grupo alquilo de C1-6 que puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m-Q en donde m representa un entero de 0 a 4 y Q representa un grupo formilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo 78 carboxilo, un grupo ácido sulfónico, un grupo alcoxi de C1-6 que puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi(C-i-6)-alcoxi de Ci-6, un grupo aciloxi de C2-io, un grupo acilo de C2-io> un grupo alcoxicarbonilo de C2-6. un grupo alquiltio de C-i-s, un grupo alquilsulfinilo de Ci-6, un grupo alquilsulfonilo de C-i-6, -NHC(=0)H, un grupo acilamino de C2-10. un grupo alquilsulfonilamino de Ci_6, un grupo alquilamino de Ci.s, un grupo N,N-di(alquilo de Ci-6)amino, un grupo carbamoilo, un grupo N-(alquilo de Ci-6)-aminocarbonilo, o un grupo N,N-di(alquilo de un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquiloxi de C3-7, un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7-10, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7-10. un grupo aralquilamino de C7-io, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci-6 y un grupo alcoxi de C-i-6; y un grupo representado por la fórmula: -X-A2 en donde X representa -(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -CH(OH)(CH2)n-, -0-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-, en donde n representa un entero de 0 a 3, -COCH=CH-, -S- o -NH-, y A2 representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados de: un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de Ci-6 que puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo 79 representado por la fórmula: -(CHzW-Q' en donde m' representa un entero de 0 a 4, y Q' representa un grupo formilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo ácido sulfónico, un grupo alcoxi de Ci.g que puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi(Ci-6)-alcox¡ de C1.6, un grupo aciloxi de C-2-10, un grupo acilo de C2..10, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alquiltio de C1.6, un grupo alquilsulfinilo de Ci-6, un grupo alquilsulfonilo de C^e, -NHC(=0)H, un grupo acilamino de C2-io, un grupo alquilsuifonilamino de C1-6, un grupo alquilamino de C-i-6, un grupo N,N-di(alquilo de examino, un grupo carbamoilo, un grupo N-(alquilo de Ci_ 6)aminocarbonilo, o un grupo N,N-di(alquilo de Ci-6)-aminocarbonilo; y un grupo cicloalquilo de 03.7, cicloalquiloxi de 03.7, un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7-10, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7-10, un grupo aralquilamino de C7.10, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C-j.6 y un grupo alcoxi de C -6. 3.- El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque la fórmula (I) está representada por la fórmula (IV), y la fórmula (III)' está representada por la fórmula (V), 80 en donde R1, R2, R3 y R4 son como se define en la reivindicación 1 , y A es como se define en la reivindicación 2. método de conformidad con la reivindicación caracterizado además porque A1 representa un grupo fenilo sustituido con -X-A2, en donde X y A2 son como se define en la reivindicación 2, en donde el grupo fenilo puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 3 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados de: un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de Ci-6 que puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m-Q en donde m y Q son como se define en la reivindicación 2; y un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquiloxi de C3-7, un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7-10, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7.10, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C-|.e, y un grupo alcoxi de C-i.6. 5.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque A1 está representado por la siguiente fórmula: 81 en donde: X representa -(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -CH(OH)(CH2)n-, - 0-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n-. en donde n representa un entero de 0 a 3, -COCH=CH-, -S- o -NH-; R30, R31, R32 y R33, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, -+NH3, -+N(CH3)3, un grupo alquilo de Ci_6 que puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m-Q en donde m representa un entero de 0 a 4, y Q representa un grupo formilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo ácido sulfónico, un grupo alcoxi de C -6 que puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi(Ci-6)-alcoxi de Ci-6, un grupo aciloxi de C2_i0, un grupo acilo de C2-io, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alquiltio de C-i-6, un grupo alquilsulfinilo de C-i.6, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6, -NHC(=0)H, un grupo acilamino de C2-i0, un grupo alquilsulfonilamino de C-i-6, un grupo alquilamino de Ci-6, un grupo N,N-di(alquilo de Ci.6)amino, un grupo carbamoilo, un grupo N-(alquilo de C-i. 6)aminocarbonilo, o un grupo N,N-di(alquilo de Ci-s)aminocarbonilo; o un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquiloxi de C3-7, un grupo arilo, un 82 grupo aralquilo de C7-io, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7-io, un grupo aralquilamino de C7-io, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C -6 y un grupo alcoxi de Ci-5, y R40, R41, R42, R43 y R44, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de C-¡-6 que puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CHzV-Q' en donde m' representa un entero de 0 a 4, y Q' representa un grupo formilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo ácido sulfónico, un grupo alcoxi de C1.6 que puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi(Ci-6)-alcoxi de C-i-6, un grupo aciloxi de C2-io, un grupo acilo de C2-io, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alquiltio de Ci-6, un grupo alquilsulfinilo de C -6, un grupo alquilsulfonilo de C -6, -NHC(=0)H, un grupo acilamino de C2-io, un grupo alquilsulfonilamino de C-i.6, un grupo alquilamino de Ci-6, un grupo N,N-di(alquilo de examino, un grupo carbamoilo, un grupo N-(alquilo de C-|. 6)aminocarbonilo, o un grupo N,N-di(alquilo de C-i^aminocarbonilo; o un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquiloxi de C3- , un grupo arilo, un grupo aralquilo de C _i0, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7^0, un 83 grupo aralquilamino de Cv.-io, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquiio de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C-i-6 y un grupo alcoxi de C^.Q. 6.- El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque A1 está representado por la siguiente fórmula: en donde: X es como se define en la reivindicación 5; R , R , R32a y R33a, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de Ci-6 que puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)mA-QA en donde mA representa un entero de 0 a 4 y QA representa un grupo formilo, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi de C1-5 que puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcox^C^-alcoxi de C1-6, un grupo aciloxi de C2-10, un grupo acilo de C2-10, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6> un grupo alquilsulfonilo de C -5, o un grupo acilamino de C2-io; o un grupo cicloalquilo de C3.7, un grupo cicloalquiloxi de C3-7, un grupo arilo, un grupo 84 aralquilo de C7-10, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7.10, o un grupo aralquilamino de C7-io, con la condición de que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C1-6 y un grupo alcoxi de Ci-6; y R40, R41, R42, R43 y R44 son como se define en la reivindicación 5. 7.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (V) es un compuesto representado por la siguiente fórmula: en donde RdUB Rd1 B, Rd¿ts y R^B, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C-i-6, un grupo alcoxi(Ci-6)-alcoxi de Ci-6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo hidroxilo o un grupo hidroxi-alquilo de C- , R° representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-i.6, un grupo alcoxi de C-i-6, un grupo hidroxi-alquilo de C-i-4, un grupo alquilo de C1-6 sustituido con halógeno o un grupo alquiltio de Ci-6, R4A representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6 o un grupo alcanoilo de C2-6, y R1A a R3A, que pueden ser iguales o diferentes, representan, cada uno, un átomo de 85 hidrógeno, un grupo alcanoilo de C2-e o un grupo benzoilo. 8.- El método de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el compuesto de fórmula (V) es un compuesto representado por la siguiente fórmula: en donde R representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-6 o un grupo hidroxi-alquilo de C-i^, y RE representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de 9. - El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Ar es un grupo arilo sustituido con 1 a 4 grupos atrayentes de electrones. 10. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4, caracterizado además porque A1 es un grupo arilo sustituido con 1 a 4 grupos atrayentes de electrones. 11 . - El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque por lo menos uno de R30, R3 , R32 y R33 es un grupo atrayente de electrones. 12. - El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque por lo menos uno de R30A, R31A, R32A y R33A es un grupo atrayente de electrones. 86 13. - El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque por lo menos uno de R30B, R31B, R32B y R33B es un grupo atrayente de electrones. 14. - El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13, caracterizado además porque el grupo atrayentes de electrones se selecciona de un grupo formilo, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo ácido sulfónico, -+NH3, -+N(CH3)3, -CF3, -CCI3, -COOH3, -C02CH3, -CO2C2H5, -COPh, -SO2CH3 y un átomo de halógeno.
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