JP5073948B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、医薬組成物に関する。
糖尿病の治療においては食事療法および運動療法が必須であるが、これだけで充分なコントロールが得られないときは、必要に応じてインスリンまたは経口糖尿病薬が使用される。現在、糖尿病治療薬としては、ビグアナイド系化合物、スルホニルウレア系化合物、インスリン抵抗性改善薬およびa−グルコシダーゼ阻害薬が用いられている。しかしながら、ビグアナイド系化合物には乳酸アシドーシス、スルホニルウレア系化合物には重篤な低血糖、インスリン抵抗性改善薬には浮腫および心不全、a−グルコシダーゼ阻害薬には腹部膨満および下痢などの副作用があり、このような問題点のない新しい糖尿病治療薬の開発が望まれている。
近年、糖尿病の進展に、糖尿病の病態そのものである高血糖自身が関与する、というグルコース・トキシシティー・セオリー（Glucose toxicity theory）が提唱されている。慢性的な高血糖が、インスリン分泌を低下させると共に、インスリン感受性を低下させ、これがさらなる血糖値の上昇を引き起こすという悪循環を生むとするものである（非特許文献１、非特許文献２等）。本理論によれば、高血糖を是正することは、様々な合併症を抑制するのみならず、前述の悪循環を断ち切ることで、糖尿病の効率的な治療にもつながる。
高血糖を是正するための一つの方法としては、血中の過剰な糖を尿中に直接***させるやり方が考えられる。例えば、腎臓の近位尿細管に存在するナトリウム依存性グルコース輸送担体（ＳＧＬＴ）を阻害することで、腎臓での糖再吸収を阻害し、糖の尿中***を促進して血糖を降下させることができる。事実、ＳＧＬＴ阻害作用を有するフロリジンを、糖尿病モデル動物に持続的に皮下投与して高血糖を是正し、血糖値を長期間正常に保つことによって、インスリン分泌およびインスリン抵抗性が改善することが確認されている（非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５等参照）。
また、糖尿病モデル動物にＳＧＬＴ阻害薬を長期間処置することにより、該モデル動物の腎臓への悪影響や血漿中電解質の異常を全く引き起こすことなく、インスリン分泌応答およびインスリン感受性を改善し、かつ糖尿病性腎症や神経障害の発症進展を抑制することが報告されている。（非特許文献６、非特許文献７、非特許文献８等参照）。
以上のことから、ＳＧＬＴ阻害薬は糖尿病患者において血糖値を低下させることによって、インスリン分泌およびインスリン抵抗性を改善し、かつ糖尿病及び糖尿病性合併症の発症進展を抑制することが期待される。
特許文献１には、下記構造を有するアリールＣ−グルコシド化合物が記載されている。
特許文献２には下記構造を有するアリールＯ−グルコシド化合物が記載されている。
特許文献３には、下記構造を有するアリールＯ−グルコシド化合物が記載されている。
（式中、Ｙは式
の基かヘテロアリールである。）
特許文献４には、下記構造を有するＯ−ピラゾールグルコシド化合物が記載されている。
特許文献４には、下記構造を有するＯ−ピラゾールグルコシド化合物が記載されている。
（但し、ＴまたはＱは
である。）
特許文献５には、下記構造を有するＯ−ピラゾールグルコシド化合物が記載されている。
特許文献５には、下記構造を有するＯ−ピラゾールグルコシド化合物が記載されている。
これらの化合物はＳＧＬＴ阻害薬として、糖尿病等の予防・治療に有用であることが示されている。
本発明は、優れたＳＧＬＴ阻害作用を有する化合物を有効成分とする新規医薬組成物を提供するものである。
本発明は、下記式Ｉで示されるＮ−グルコシド化合物、その医薬的に許容しうる塩、またはそのプロドラッグを有効成分とする、医薬組成物に関する。
（但し、環Ａ及び環Ｂは、(1)環Ａが置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、環Ｂが置換されていてもよい単環不飽和異項環、置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環、または置換されていてもよいベンゼン環であるか、(2)環Ａが置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂが置換されていてもよい単環不飽和異項環、置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環、または置換されていてもよいベンゼン環であるか、或いは(3)環Ａが置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、ここにおいて−ＮＲ−基および−ＣＨ2−基は、当該二環縮合不飽和異項環の一方の同じ環に結合し、環Ｂが、置換されていてもよい単環不飽和異項環、置換されていてもよいニ環縮合不飽和異項環、または置換されていてもよいベンゼン環であり；Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基を表す。）
式Ｉの化合物は、哺乳類の腸および腎臓に存在するナトリウム依存性グルコース輸送担体の阻害活性を有し、このため、本発明の医薬組成物は糖尿病や、糖尿病性合併症（たとえば網膜症、神経障害、腎症）、肥満の処置、および創傷治癒等に有用である。
式Ｉの化合物は、哺乳類の腸および腎臓に存在するナトリウム依存性グルコース輸送担体の阻害活性を有し、このため、本発明の医薬組成物は糖尿病や、糖尿病性合併症（たとえば網膜症、神経障害、腎症）、肥満の処置、および創傷治癒等に有用である。
“ハロゲン原子”または“ハロ”とは、塩素、臭素、フッ素およびヨウ素を指称し、塩素またはフッ素が好ましい。
“アルキル基”とは、炭素数１〜１２の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖の１価基を指称する。炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキル基が好ましく、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキル基がより好ましい。具体的には、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、ヘプチル基、４，４−ジメチルペンチル基、オクチル基、２，２，４−トリメチルペンチル基、ノニル基、デシル基、これらの各種分枝鎖異性体等が挙げられる。さらにアルキル基は、必要により、後述の置換基のいずれかで、１〜４置換されてもよい。
“アルキレン基”または“アルキレン”とは、炭素数１〜１２の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素鎖の２価基を指称する。炭素数１〜６の直鎖または分枝鎖のアルキレン基が好ましく、炭素数１〜４の直鎖または分枝鎖のアルキレン基がより好ましい。具体的には、たとえばメチレン基、エチレン基、プロピレン基、トリメチレン基等が挙げられる。必要に応じて上記“アルキル基”の場合と同様に置換されてよい。
これらアルキレン基がベンゼン環上の異なる炭素原子に結合するときは、結合している炭素原子と共に５〜７員の縮合された炭化水素環を形成しても良く、そして当該炭化水素環はさらに後述の置換基で置換されていてもよい。
“アルケニル基”とは、炭素数２〜１２で１つ以上の二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の１価基を指称し、炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖のアルケニル基が好ましく、炭素数２〜４の直鎖または分枝鎖のアルケニル基がより好ましい。具体的には、たとえばビニル基、２−プロペニル基、３−ブテニル基、２−ブテニル基、４−ペンテニル基、３−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、２−ヘプテニル基、３−ヘプテニル基、４−ヘプテニル基、３−オクテニル基、３−ノネニル基、４−デセニル基、３−ウンデセニル基、４−ドデセニル基、４，８，１２−テトラデカトリエニル基等が挙げられる。アルケニル基は必要により、後述の置換基のいずれかで、１〜４置換されてもよい。
これらアルケニル基がベンゼン環上の異なる炭素原子に結合するときは、結合している炭素原子と共に５〜６員の縮合された炭化水素環を形成しても良く、そして当該炭化水素環はさらに後述の置換基で置換されていてもよい。
“アルキニル基”とは、１つ以上の三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素鎖の１価基を指称し、炭素数２〜６の直鎖または分枝鎖のアルキニル基が好ましく、炭素数２〜４の直鎖または分枝鎖のアルキニル基がより好ましい。具体的には、たとえば２−プロピニル基、３−ブチニル基、２−ブチニル基、４−ペンチニル基、３−ペンチニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、２−ヘプチニル基、３−ヘプチニル基、４−ヘプチニル基、３−オクチニル基、３−ノニニル基、４−デシニル基、３−ウンデシニル基、４−ドデシニル基等が挙げられる。アルキニル基は必要により、後述の置換基のいずれかで、１〜４置換されてもよい。
“シクロアルキル基”とは、炭素数３〜１２の単環もしくは二環式飽和炭化水素環の１価基を指称し、炭素数３〜７の単環式飽和炭化水素基が好ましい。具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基等の単環式アルキル基、二環式アルキル基が挙げられる。これらは必要により、後述の置換基のいずれかで、１〜４置換されてもよい。またシクロアルキル基は必要に応じて飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環（該飽和炭化水素環および該不飽和炭化水素環には必要に応じて当該環中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ、またはＳＯ２が含有されていてもよい）と縮合してもよい。
“シクロアルキリデン基”とは、炭素数３〜１２の単環もしくは二環式飽和炭化水素環の２価基を指称し、炭素数３〜６の単環式飽和炭化水素基が好ましい。具体的には、シクロプロピリデン基、シクロブチリデン基、シクロペンチリデン基、シクロヘキシリデン基等の単環式アルキリデン基、二環式アルキリデン基が挙げられる。これらは必要により、後述の置換基のいずれかで、１〜４置換されてもよい。またシクロアルキリデン基は必要に応じて飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環（該飽和炭化水素環および該不飽和炭化水素環には必要に応じて当該環中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ、またはＳＯ２が含有されていてもよい）と縮合してもよい。
“シクロアルケニル基”とは、炭素数４〜１２で１つ以上の二重結合を有する単環もしくは二環式不飽和炭化水素環の１価基を指称し、炭素数４〜７の単環式不飽和炭化水素基が好ましい。具体的には、シクロペンテニル基、シクロペンタジエニル基、シクロヘキセニル基等の単環式アルケニル基が挙げられる。これらは必要により、後述の置換基のいずれかで、１〜４置換されてもよい。またシクロアルケニル基は必要に応じて飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環（該飽和炭化水素環および該不飽和炭化水素環には必要に応じて当該環中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ、またはＳＯ２が含有されていてもよい）と縮合してもよい。
“シクロアルキニル基”とは、炭素数６〜１２で１つ以上の三重結合を有する単環もしくは二環式不飽和炭化水素環の１価基を指称し、炭素数６〜８の単環式不飽和炭化水素基が好ましい。具体的には、シクロオクチニル基、シクロデシニル基等の単環式アルキニル基が挙げられる。これらは必要により、後述の置換基のいずれかで、１〜４置換されてもよい。またシクロアルキニル基は必要に応じて飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環（該飽和炭化水素環および不飽和炭化水素環には必要に応じて当該環中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ、またはＳＯ２が含有されていてもよい）と縮合してもよい。。
“アリール基”とは、炭素数６〜１０の単環または二環式芳香族炭化水素の１価基を指称する。具体的には、たとえばフェニル基、ナフチル基（１−ナフチル基および２−ナフチル基を含む）が挙げられる。これらは必要により、後述の置換基のいずれかで、１〜４置換されてもよい。またアリール基は、必要に応じて飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環（該飽和炭化水素環および該不飽和炭化水素環には必要に応じて当該環中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子、ＳＯ、またはＳＯ２が含有されていてもよい）と縮合してもよい。
“単環不飽和異項環”とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より独立して選択されたヘテロ原子を１〜４個有する単環の不飽和炭化水素環を意味し、好ましくは窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より独立して選択されたヘテロ原子を１〜４個有する４〜７員の不飽和炭化水素環を意味する。具体的にはピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、４，５−ジヒドロオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、またはテトラゾール等が挙げられる。中でも、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、フラン、チオフェン、ピローリ、イミダゾール、オキサゾール、チアゾールが好適に用いられる。“単環不飽和異項環”は、可能なＮ−オキシド体やＳ−オキシド体も包含する。さらに単環不飽和異項環は必要により、後述の置換基のいずれかで、１〜４置換されてもよい。
“二環縮合不飽和異項環”とは、“単環不飽和異項環”が飽和炭化水素環または不飽和炭化水素環（該飽和炭化水素環および該不飽和炭化水素環には必要に応じて当該環中に酸素原子、窒素原子、硫黄原子が含有されていてもよい）と縮合したものを指称し（たとえばベンゾチオフェン、インドール等）、かつ可能なＮ−オキシド体やＳ−オキシド体も包含する。さらに二環縮合不飽和異項環には、アルキレン基で置換された単環不飽和異項環も包含する。二環縮合不飽和異項環は必要により、後述の置換基のいずれかで、１〜４置換されてもよい。
“ヘテロシクリル”とは、上記単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環の１価基および上記単環不飽和異項環または二環縮合不飽和異項環を飽和化した異項環の１価基を指称する。必要により、後述の置換基のいずれかで１〜４置換されてもよい。
“アルカノイル基”とは、ホルミル基および“アルキル基”がカルボニル基に結合したものを指称する。
“アルコキシ基”とは、“アルキル基”が酸素原子に結合した基を指称する。
上述の各基における置換基としては、たとえば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルカノイルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−もしくはジ−アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフイニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフイニル基、アルケニルスルフイニル基、アルキニルスルフイニル基、シクロアルキルスルフイニル基、シクロアルケニルスルフイニル基、シクロアルキニルスルフイニル基、アリールスルフイニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基などが挙げられる。上記各基はさらに所望により、適宜これら置換基で置換されていてもよい。
さらに、ハロアルキル基、ハロ低級アルキル基、ハロアルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ハロフェニル基またはハロへテロシクリル基なる用語は、それぞれ、１つ以上のハロゲン原子で置換された、アルキル基、低級アルキル基、アルコキシ基、低級アルコキシ基、フェニル基またはヘテロシクリル基（以下、アルキル基等と呼ぶ）を指称する。好ましくは１〜７のハロゲン原子で置換されたアルキル基等であり、より好ましくは１〜５のハロゲン原子で置換されたアルキル基等である。同様に、ヒドロキシアルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ヒドロキシアルコキシ基、ヒドロキシ低級アルコキシ基なる用語は、それぞれ、１つ以上のヒドロキシ基で置換されたアルキル基等を指称する。好ましくは１〜４のヒドロキシ基で置換されたアルキル基等であり、より好ましくは１〜２のヒドロキシ基で置換されたアルキル基等である。さらに、アルコキシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、アルコキシアルコキシ基、低級アルコキシアルコキシ基、アルコキシ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基なる用語は、それぞれ、１つ以上のアルコキシ基で置換されたアルキル基等を指称する。好ましくは１〜４のアルコキシ基で置換されたアルキル基等であり、より好ましくは１〜２のアルコキシ基で置換されたアルキル基等である。
「アリールアルキル」または「アリールアルコキシ」なる用語は、アリール基で置換された、前述のアルキル基またはアルコキシ基を指称する。
本明細書中の一般式の定義にいて「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１乃至６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。
本発明の有効成分（Ｉ）の“プロドラッグ”としては、ヒドロキシル基の１つ以上を、当業者にとって公知の手順で、アルキル、アルコキシまたはアリール置換のアシル化剤と反応させて、アセテート、ピバレート、メチルカーボネート、ベンゾエート等を生成することにより形成される、エステルやカーボネートが挙げられる。また、同様に、有効成分（Ｉ）のヒドロキシル基の１つ以上を、当業者にとって公知の手順で、縮合剤を用いてα−アミノ酸またはβ−アミノ酸等と反応させることにより形成される、エステルやアミドなども包含される。
本発明の有効成分（Ｉ）においては、立体異性体の混合物または純粋もしくは実質的に純粋な形状の各立体異性体を包含する。例えば、本発明の有効成分（I）は、置換基のいずれか１つを含む炭素原子のいずれかに不斉中心を有することができる。従って、本発明の有効成分（I）は、エナンチオマーもしくはジアステレオマー形状またはこれらの混合物で存在しうる。また、本発明の有効成分（Ｉ）に二重結合が包含される場合は幾何異性体(シス体、トランス体)が存在し、本発明の有効成分（Ｉ）にカルボニルなどの不飽和結合が含有される場合は互変異性体が存在するが、それら異性体あるいはそれらの混合物を包含する。
本発明の有効成分（Ｉ）において、置換されていてもよい単環不飽和異項環としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルカノイルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−もしくはジ−アリールカルボニルアミノ基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフイニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アリールカルバモイル基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルフイニル基、アルケニルスルフイニル基、アルキニルスルフイニル基、シクロアルキルスルフイニル基、シクロアルケニルスルフイニル基、シクロアルキニルスルフイニル基、アリールスルフイニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびヘテロシクリルスルホニル基などから選ばれる１〜５の置換基（ここにおいて該置換基は、さらに上記置換基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい単環不飽和異項環があげられる。
また本発明の有効成分（Ｉ）において、置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、オキソ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルカノイルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−もしくはジ−アリールカルバモイル基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフイニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフイニル基、アルケニルスルフイニル基、アルキニルスルフイニル基、シクロアルキルスルフイニル基、シクロアルケニルスルフイニル基、シクロアルキニルスルフイニル基、アリールスルフイニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびヘテロシクリルスルホニル基などから選ばれる１〜５の置換基（ここにおいて該置換基は、さらに上記置換基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環があげられる。
また本発明の有効成分（Ｉ）において、置換されていてもよいベンゼン環としては、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、ヒドロキシル基、メルカプト基、カルボキシル基、スルホ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキニル基、アリール基、ヘテロシクリル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基、アルキニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルキニルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロシクリルオキシ基、アルカノイル基、アルケニルカルボニル基、アルキニルカルボニル基、シクロアルキルカルボニル基、シクロアルケニルカルボニル基、シクロアルキニルカルボニル基、アリールカルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、アルコキシカルボニル基、アルケニルオキシカルボニル基、アルキニルオキシカルボニル基、シクロアルキルオキシカルボニル基、シクロアルケニルオキシカルボニル基、シクロアルキニルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、ヘテロシクリルオキシカルボニル基、アルカノイルオキシ基、アルケニルカルボニルオキシ基、アルキニルカルボニルオキシ基、シクロアルキルカルボニルオキシ基、シクロアルケニルカルボニルオキシ基、シクロアルキニルカルボニルオキシ基、アリールカルボニルオキシ基、ヘテロシクリルカルボニルオキシ基、アルキルチオ基、アルケニルチオ基、アルキニルチオ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニルチオ基、シクロアルキニルチオ基、アリールチオ基、ヘテロシクリルチオ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルカノイルアミノ基、モノ−もしくはジ−アルコキシカルボニルアミノ基、モノ−もしくはジ−アリールカルバモイル基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、アルキルスルフィニルアミノ基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルフイニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、モノ−もしくはジ−アリールカルバモイル基、アルキルスルフイニル基、アルケニルスルフイニル基、アルキニルスルフイニル基、シクロアルキルスルフイニル基、シクロアルケニルスルフイニル基、シクロアルキニルスルフイニル基、アリールスルフイニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アルケニルスルホニル基、アルキニルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、シクロアルケニルスルホニル基、シクロアルキニルスルホニル基、アリールスルホニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、アルキレン基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基、およびアルケニレン基などから選ばれる１〜５の置換基（ここにおいて該置換基は、さらに上記置換基から選ばれる１つ以上の置換基で置換されていてもよい）で置換されていてもよいベンゼン環があげられる。“置換されていてもよいベンゼン環”には、アルキレン基で置換された（アルキレン基が結合している炭素原子と共に縮環した炭化水素環を形成している）ベンゼン環、および、アルケニレン基で置換された〔結合している炭素原子と共に縮環した炭化水素環（例えばベンゼン環など）を形成している〕ベンゼン環も包含される。
置換されていてもよい単環不飽和異項環として好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、ヘテロシクリル基およびオキソ基から選ばれた１〜３の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環があげられる。
置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環として好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、ヘテロシクリル基およびオキソ基から選ばれた１〜３の置換基で置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環があげられる。
また、置換されていてもよいベンゼン環として好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、シクロアルケニル基、シクロアルキルオキシ基、アリール基、アリールオキシ基、アリールアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アリールスルホニルアミノ基、アルキルチオ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、アルケニレンオキシ基、アルキレンジオキシ基およびアルケニレン基から選ばれた１〜３の置換基で置換されていてもよいベンゼン環があげられる。
本発明において、好ましい態様としては、置換されていてもよい単環不飽和異項環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基から独立して選ばれる１−３の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、
置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基から独立して選ばれる１−３の置換基で置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、
置換されていてもよいベンゼン環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基およびアルケニレン基から独立して選ばれる１−３の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基から独立して選ばれる１−３の置換基で置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、
置換されていてもよいベンゼン環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基およびアルケニレン基から独立して選ばれる１−３の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
ここにおいて、これら単環不飽和異項環上、二環縮合不飽和異項環上およびベンゼン環上の置換基は、さらに、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、フェニル基、アルキレンオキシ基、アルキレンジオキシ基およびオキソ基から独立して選ばれる１−３の置換基で置換されていてもよい。
本発明において、有効成分（Ｉ）のより好ましい態様としては、置換されていてもよい単環不飽和異項環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基から独立して選ばれる１−３の置換基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であり、
置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基から独立して選ばれる１−３の置換基で置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、
置換されていてもよいベンゼン環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基およびアルケニレン基から独立して選ばれる１−３の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、およびオキソ基から独立して選ばれる１−３の置換基で置換されていてもよい二環縮合不飽和異項環であり、
置換されていてもよいベンゼン環が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、フェニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基およびアルケニレン基から独立して選ばれる１−３の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
ここにおいて、これら単環不飽和異項環上、二環縮合不飽和異項環上およびベンゼン環上の置換基は、さらに、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ基、フェニル基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１−３の置換基で置換されていてもよい。
本発明において、有効成分（Ｉ）の他のより好ましい態様としては、環Ａがハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、およびアルケニレン基から独立して選ばれる１−３の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
環Ｂが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、およびアルケニレン基から独立して選ばれる１−３の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
ここにおいて、環Ａよび環Ｂ上の置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、フェニル基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１−３の置換基で置換されていてもよい。
環Ｂが、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、シアノ基、ニトロ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基、アルキルチオ基、アルキルスルフォニル基、アルキルスルフィニル基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、スルファモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニル基、フェノキシ基、フェニルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニル基、ヘテロシクリル基、アルキレン基、およびアルケニレン基から独立して選ばれる１−３の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
ここにおいて、環Ａよび環Ｂ上の置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルカノイル基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、フェニル基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、およびアルコキシカルボニル基から独立して選ばれる１−３の置換基で置換されていてもよい。
本発明において、有効成分（Ｉ）のさらにより好ましい態様としては、環Ａがハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、およびオキソ基から選ばれた基で置換されていてもよい単環不飽和異項環であるか、または、環Ａが、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、およびフェニル基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン環であり、
環Ｂが、ハロゲン原子；シアノ基；低級アルキル基；ハロ低級ルキル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルコキシ基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基；および、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいへテロシクリル基からなる群から選ばれた基で置換されていてもよいベンゼン環であるか、あるいは、ハロゲン原子；シアノ基；低級アルキル基；ハロ低級アルキル基；フェニル低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルコキシ基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基；および、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよい単環不飽和異項環である。
環Ｂが、ハロゲン原子；シアノ基；低級アルキル基；ハロ低級ルキル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルコキシ基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基；および、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいへテロシクリル基からなる群から選ばれた基で置換されていてもよいベンゼン環であるか、あるいは、ハロゲン原子；シアノ基；低級アルキル基；ハロ低級アルキル基；フェニル低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロ低級アルコキシ基；モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基；および、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよい単環不飽和異項環である。
本発明の有効成分（Ｉ）において、環Ａにおける−ＮＲ−基と−ＣＨ2−基の置換様式はオルト位（１，２−置換）あるいはメタ位（１，３−置換）の関係にあるものが好ましい。
また有効成分（Ｉ）の好ましい他の態様としては、−ＣＨ2−基と−ＮＲ−基がは環Ａ上で１，３−置換の関係にあり、環Ａが低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、およびフェニル基から選ばれた基で置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂが低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロへテロシクリル基、低級アルキルへテロシクリル基、低級アルコキシへテロシクリル基およびモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノヘテロシクリル基からなる群から選ばれた基で１−３置換されていてもよい５〜６員の単環不飽和異項環であるものがあげられる。
さらにまた、有効成分（Ｉ）の他の好ましい態様としては、−ＣＨ2−基と−ＮＲ−基が環Ａ上で１，３−置換の関係にあり、環Ａが低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、およびオキソ基から選ばれた基で置換されていてもよい５〜６員単環不飽和異項環であり、環Ｂが低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロへテロシクリル基、および低級アルキルへテロシクリル基からなる群から選ばれた基で１−３置換されていてもよいベンゼン環であるものがあげられる。
さらにまた、有効成分（Ｉ）の他の好ましい態様としては、−ＣＨ2−基と−ＮＲ−基が環Ａ上で１，３−置換の関係にあり、環Ａが低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、およびオキソ基から選ばれた基で置換されていてもよい５〜６員単環不飽和異項環であり、環Ｂが低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロへテロシクリル基、および低級アルキルへテロシクリル基からなる群から選ばれた基で１−３置換されていてもよい５〜６員単環不飽和異項環であるものがあげられる。
さらにまた、他の好ましい有効成分（Ｉ）としては、−ＣＨ2−基と−ＮＲ−基が１，３−置換の関係にあり、環Ａが低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、低級アルコキシ低級アルコキシ基およびフェニル基から選ばれた基で置換されていてもよいベンゼン環であり、環Ｂが低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、フェニル基、ハロフェニル基、シアノフェニル基、低級アルキルフェニル基、ハロ低級アルキルフェニル基、低級アルコキシフェニル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンオキシフェニル基、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノフェニル基、ヘテロシクリル基、ハロへテロシクリル基、および低級アルキルへテロシクリル基からなる群から選ばれた基で１−３置換されていてもよいベンゼン環であるものがあげられる。
これらの好ましい態様において、単環不飽和異項環としてはフラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロピリジン、またはチアゾールがより好ましく、二環縮合不飽和異項環がインドリン、イソインドリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、インドール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、チエノチオフェン、またはジヒドロイソキノリンであるものがより好ましい。
さらに、他の好ましい有効成分（Ｉ）としては、下記式ＩＡで示される化合物が挙げられる。
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、フェニル基、フェニルアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、またはフェニルスルホニル基を表し、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシル基；アルコキシ基；アルキル基；ハロアルキル基；ハロアルコキシ基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；フェニルアルキル基；アルコキシアルコキシ基；ヒドロキシアルコキシ基；アルケニル基；アルキニル基；シクロアルキル基；シクロアルキリデンメチル基；フェニルオキシ基；フェニルアルコキシ基；シアノ基；ニトロ基；アミノ基；モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；アルカノイルアミノ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；アルカノイル基；アルキルスルホニルアミノ基；フェニルスルホニルアミノ基；アルキルスルフィニル基；アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基；またはハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはハロアルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であるか、あるいはＲ４およびＲ５は、互いに末端で結合してアルキレン基を形成し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
上記式ＩＡで示された有効成分のうち、好ましい態様としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、または低級アルコキシ低級アルコキシ基であり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；ハロ低級アルキル基；フェニル低級アルキル基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基；または、ハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であるか、またはＲ４およびＲ５が互いに末端で結合して低級アルキレン基であるものがあげられる。
上記式ＩＡで示された有効成分のうち、好ましい態様としては、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、または低級アルコキシ低級アルコキシ基であり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；ハロ低級アルキル基；フェニル低級アルキル基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基；または、ハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であるか、またはＲ４およびＲ５が互いに末端で結合して低級アルキレン基であるものがあげられる。
なかでも、Ｒ１がハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり；Ｒ4が、ハロゲン原子；低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、およびモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基からなる群から選ばれる基で置換されていてもよいフェニル基；または、ハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、Ｒ5が水素原子であるものがより好ましい。
とりわけ、ヘテロシクリル基がチエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、キノリル基またはテトラゾリル基であるものが好ましい。
本発明の有効成分（Ｉ）は、遊離の形でもまたその薬理的に許容しうる塩の形でも本発明の目的に用いることができる。薬理的に許容しうる塩としては、たとえばリチウム、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属塩；カルシウムまたはマグネシウムなどのアルカリ土類金属塩；並びに亜鉛またはアルミニウムとの塩；および有機塩基たとえばアンモニウム、コリン、ジエタノールアミン、リジン、エチレンジアミン、ｔ−ブチルアミン、ｔ−オクチルアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ−メチルグルコサミン、トリエタノールアミンおよびデヒドロアビエチルアミンとの塩；塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸との塩；あるいはギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩；またはアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
また、有効成分（Ｉ）の薬理的に許容しうる塩とは、その分子内塩、溶媒和物あるいは水和物等をいずれも含む。
本発明の有効成分（Ｉ）およびその薬理的に許容しうる塩は、経口的にも非経口的にも投与することができ、経口もしくは非経口投与に通常用いられる医薬担体を用いて、適当な製剤とすることができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビット、トラガント、ポリビニルピロリドン等）、賦形剤（乳糖、砂糖、コーンスターチ、リン酸カリウム、ソルビット、グリシン等）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ等）、崩壊剤（バレイショデンプン等）および湿潤剤（ラウリル硫酸ナトリウム等）等をあげることができる。また、これら医薬製剤は、経口投与する場合には、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤の如き固形製剤であってもよく、溶液、懸濁液、乳液の如き液体製剤であってもよい。一方、非経口投与する場合には、例えば、注射用蒸留水、生理的食塩水、ブドウ糖水溶液等を用いて注射剤や点滴剤として、あるいは坐剤等とすることができる。
本発明の有効成分（Ｉ）、その薬理的に許容し得る塩またはそのプロドラッグの投与量は、投与方法、患者の年令、体重、状態或いは疾患の種類・程度によっても異なるが、通常、１日当り約０.１〜５０ｍｇ/ｋｇ、とりわけ約０.１〜３０ｍｇ/ｋｇ程度とするのが好ましい。
本発明の有効成分（Ｉ）は、ＳＧＬＴ阻害作用を有し、血糖降下作用を奏する。
また、本発明の有効成分である化合物は、毒性が低いという特徴も有する。
このため、本発明の医薬組成物は、血糖降下剤として好適に用いることができる。
また、本発明の医薬組成物は、糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、遅延創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂肪酸血症、高グリセロール血症、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、メタボリック症候群、糖尿病性合併症、アテローム硬化症、過血糖あるいは高血圧症などの予防または治療剤として、好適に用いることができる。本発明の医薬組成物は、とりわけ、糖尿病（１型または２型糖尿病）、糖尿病性合併症（例えば、網膜症、神経障害、腎症など）、または肥満の予防または治療、あるいは、過血糖（とくに食後の過血糖）の予防または治療剤として好適に用いることができる。
本発明の有効成分（I）のうち、Ｒが水素原子または低級アルキル基の化合物は、下記反応工程式１に従って製造することができる。
反応工程式１
反応工程式１
（但し、Ｒaは水素原子または低級アルキル基であり、他の記号は前記と同一意味を有する。）
まず、Ｒが水素原子または低級アルキル基の化合物は、式IIIの化合物と式IIの化合物を適当な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水、および、これらの混合溶媒）を、必要に応じて酸（例えば、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、塩酸等）の存在下に縮合させることにより製造することができる。
まず、Ｒが水素原子または低級アルキル基の化合物は、式IIIの化合物と式IIの化合物を適当な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水、および、これらの混合溶媒）を、必要に応じて酸（例えば、塩化アンモニウム、硫酸アンモニウム、塩酸等）の存在下に縮合させることにより製造することができる。
また、本発明の有効成分（Ｉ）のうち、Ｒが低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基である化合物は、下記の反応工程式２で示される方法によって製造することができる。
反応工程式２
反応工程式２
（但し、Ｒbは低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基であり、Ａｃはアセチル基を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
まず、式VIの化合物を溶媒中（アセトニトリルなど）、シリル化剤（例えば、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンなど）でシリル化する。その後、ルイス酸の存在下α−Ｄ−グルコースペンタアセテート（式Ｖの化合物）と溶媒中（ジクロロエタンなど）、ルイス酸（例えば、トリメチルシリルトリフレート、四塩化チタン、四塩化スズ、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩など）の存在下で反応させ、式IVの化合物を製する。ついで、式IVの化合物を、常法に従い、適当な溶媒中（メタノール、エタノールなど）、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなど）で加水分解することにより、式I-bの化合物を製することができる。
まず、式VIの化合物を溶媒中（アセトニトリルなど）、シリル化剤（例えば、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、１，１，１，３，３，３−ヘキサメチルジシラザンなど）でシリル化する。その後、ルイス酸の存在下α−Ｄ−グルコースペンタアセテート（式Ｖの化合物）と溶媒中（ジクロロエタンなど）、ルイス酸（例えば、トリメチルシリルトリフレート、四塩化チタン、四塩化スズ、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩など）の存在下で反応させ、式IVの化合物を製する。ついで、式IVの化合物を、常法に従い、適当な溶媒中（メタノール、エタノールなど）、塩基（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムなど）で加水分解することにより、式I-bの化合物を製することができる。
原料化合物である式IIIの化合物および式VIの化合物は、以下の反応工程式３または４に従い製造することができる。
反応工程式３
反応工程式３
（式中、記号は前記と同一意味を有する。）
式XIの化合物を適当な溶媒中（テトラヒドロフランなど）、アルキルリチウム類（ブチルリチウム、メチルリチウムなど）でリチオ化したのち、式Ｘの化合物とカップリングさせて、式IXの化合物を製する。
式XIの化合物を適当な溶媒中（テトラヒドロフランなど）、アルキルリチウム類（ブチルリチウム、メチルリチウムなど）でリチオ化したのち、式Ｘの化合物とカップリングさせて、式IXの化合物を製する。
次いで、式IXの化合物を水素雰囲気下、エタノールなどの適当な溶媒中で、パラジウム−炭素などの触媒を用いて接触還元することにより式VIIIの化合物を製する。
さらに、式VIIIの化合物を常法により、例えば、アセトニトリルなどの適当な溶媒中、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩などのルイス酸の存在下、トリエチルシランなどのシラン化合物で還元することにより式VIIの化合物を製する。
そして、式VIIの化合物を例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化アルキルと反応させるなどでアルキル化することにより、式IIIの化合物を製することができ、また式VIIの化合物を、例えば、適当な溶媒中、塩基の存在下、ハロゲン化アルカノイル等で処理してアシル化することで、式VIの化合物を製することができる。
反応工程式４
反応工程式４
（式中、X1とX2はそれぞれハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同一意味を有する。）
式IIIの化合物は、式XIIの化合物と式XIIIの化合物を、パラジウム触媒（例えば、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等）の存在下、およびホスフィン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、トリ（２−フリル）ホスフィン）の存在下もしくは非存在下、適当な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなど)でカップリングさせることにより製造することができる。
試験例
１．ヒトＳＧＬＴ２阻害活性試験
（１）試験化合物
後記製造例記載化合物を用いた。
（２）試験方法
24穴プレートに、ヒトSGLT2安定発現CHOK1細胞を40ｘ104個／穴で播種した。10％ウシ胎児血清、50 IU/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン、400μg/ml Geneticinを含むHam's F-12培地中で、37℃、5% CO2存在下2日間培養した後、メチル-α-D-グルコピラノシド（α−MG）取り込み実験に供した。培地を除去し、緩衝液（137 mM 塩化ナトリウム、5 mM 塩化カリウム、1 mM 塩化カルシウム、1 mM 塩化マグネシウム、50 mM 2−[4−（2−ヒドロキシエチル）−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸、 20 mM トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液、pH 7.4）で1回洗浄後、試験化合物を含む緩衝液を1穴あたり250μl加えた。試験化合物は、ジメチルスルフォキシド（DMSO）に溶解し、緩衝液に添加した（DMSOの終濃度0.5％）。また、対照用として、DMSOのみを含む緩衝液を、SGLT非特異的な取り込み量測定用として、SGLT阻害物質フロリジン（終濃度100μM）を含む緩衝液を、それぞれ同様に調製し、同じく1穴あたり250μlずつ添加した。37℃で10分間静置後、α−MGと(U−14C)−α−MG（α−MGの終濃度0.5 mM）を含む緩衝液を、1穴あたり50μlずつ加え、さらに37℃で2時間静置した。次に、細胞に添加した緩衝液を全て除去し、氷冷したリン酸緩衝液を1穴あたり400μlずつ加え、直ちに除去した。この洗浄操作を、さらに2回繰り返し行った。その後、0.3 N NaOHを1穴あたり300μlずつ加え、細胞を可溶化し、可溶化液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。結果は、蛋白濃度で補正した。対照の取り込みからSGLT非特異的な取り込みを差し引いた値を100%とし、各試験化合物がそれを50％阻害する濃度（IC50値）を、プロビット法（ロジスティックモデル）によって求めた。
（３）結果
結果は下表のとおりである。
式IIIの化合物は、式XIIの化合物と式XIIIの化合物を、パラジウム触媒（例えば、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジウム、酢酸パラジウム、塩化パラジウム等）の存在下、およびホスフィン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン、ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、トリ（２−フリル）ホスフィン）の存在下もしくは非存在下、適当な溶媒中（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなど)でカップリングさせることにより製造することができる。
試験例
１．ヒトＳＧＬＴ２阻害活性試験
（１）試験化合物
後記製造例記載化合物を用いた。
（２）試験方法
24穴プレートに、ヒトSGLT2安定発現CHOK1細胞を40ｘ104個／穴で播種した。10％ウシ胎児血清、50 IU/mlペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン、400μg/ml Geneticinを含むHam's F-12培地中で、37℃、5% CO2存在下2日間培養した後、メチル-α-D-グルコピラノシド（α−MG）取り込み実験に供した。培地を除去し、緩衝液（137 mM 塩化ナトリウム、5 mM 塩化カリウム、1 mM 塩化カルシウム、1 mM 塩化マグネシウム、50 mM 2−[4−（2−ヒドロキシエチル）−1−ピペラジニル]エタンスルホン酸、 20 mM トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを含む緩衝液、pH 7.4）で1回洗浄後、試験化合物を含む緩衝液を1穴あたり250μl加えた。試験化合物は、ジメチルスルフォキシド（DMSO）に溶解し、緩衝液に添加した（DMSOの終濃度0.5％）。また、対照用として、DMSOのみを含む緩衝液を、SGLT非特異的な取り込み量測定用として、SGLT阻害物質フロリジン（終濃度100μM）を含む緩衝液を、それぞれ同様に調製し、同じく1穴あたり250μlずつ添加した。37℃で10分間静置後、α−MGと(U−14C)−α−MG（α−MGの終濃度0.5 mM）を含む緩衝液を、1穴あたり50μlずつ加え、さらに37℃で2時間静置した。次に、細胞に添加した緩衝液を全て除去し、氷冷したリン酸緩衝液を1穴あたり400μlずつ加え、直ちに除去した。この洗浄操作を、さらに2回繰り返し行った。その後、0.3 N NaOHを1穴あたり300μlずつ加え、細胞を可溶化し、可溶化液中の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。結果は、蛋白濃度で補正した。対照の取り込みからSGLT非特異的な取り込みを差し引いた値を100%とし、各試験化合物がそれを50％阻害する濃度（IC50値）を、プロビット法（ロジスティックモデル）によって求めた。
（３）結果
結果は下表のとおりである。
製造例１ 2-(4-エチルベンジル)-N-(β-D-グルコピラノシル)アニリン
（式中、Ｅｔはエチル基を表す。）
2-(4-エチルベンジル)アニリン (500mg) をメタノール (5ml) に溶かしD−(+)−グルコース (516mg) および塩化アンモニウム (25mg) を加え、加熱還流下2時間攪拌した。メタノールを減圧下留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール 40:1−20:1) にて精製し2-(4-エチルベンジル)-N-(β-D-グルコピラノシル)アニリン (495mg) を無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 374 (M+H).
2-(4-エチルベンジル)アニリン (500mg) をメタノール (5ml) に溶かしD−(+)−グルコース (516mg) および塩化アンモニウム (25mg) を加え、加熱還流下2時間攪拌した。メタノールを減圧下留去し、残渣に水を加え酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロロホルム:メタノール 40:1−20:1) にて精製し2-(4-エチルベンジル)-N-(β-D-グルコピラノシル)アニリン (495mg) を無色の結晶として得た。APCI-Mass m/Z 374 (M+H).
製造例２−５
対応する原料化合物を用いて、製造例１と同様に処理することにより、表２記載の化合物を得た。
対応する原料化合物を用いて、製造例１と同様に処理することにより、表２記載の化合物を得た。
参考例1 2 - (4 - エチルベンジル)アニリン
（１）1-ブロモ-4-エチルベンゼン (6.43g) のテトラヒドロフラン (50ml) 溶液をアルゴン雰囲気下、-78℃に冷却しｎ−ブチルリチウム (2.6 M ヘキサン溶液、14.0ml) を滴下した。同温にて30分攪拌後、反応液をｏ−ニトロベンズアルデヒド (5.0g) のテトラヒドロフラン (50ml) 溶液に-78℃で、滴下した。同温にて30分攪拌、次いで1時間かけて0℃に昇温した。塩化アンモニウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し、乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル 10:1) で精製し化合物４ (2.26g) を無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 275 (M+NH4).
（２）上記の化合物４ (1.85g) をエタノール (74ml) に溶かし、含水パラジウム−炭素 (370mg) を加え、水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下留去し、化合物５ (1.58g) を無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 210 (M+H-H2O)。
（３）上記の化合物５ (1.53g) をアセトニトリル (45ml) に溶かし、-30℃に冷却後、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩(1.71ml) を滴下した。次いでトリエチルシラン (2.15ml) を滴下し、同温にて1時間攪拌した。30分かけて0℃に昇温し、更に室温にて1.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗った。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル 24:1) で精製し、2-(4-エチルベンジル)アニリン(1.07g) を無色の油として得た。APCI-Mass m/Z 212 (M+H)。
（２）上記の化合物４ (1.85g) をエタノール (74ml) に溶かし、含水パラジウム−炭素 (370mg) を加え、水素雰囲気下、室温にて4時間攪拌した。触媒を濾去後、濾液を減圧下留去し、化合物５ (1.58g) を無色の固体として得た。APCI-Mass m/Z 210 (M+H-H2O)。
（３）上記の化合物５ (1.53g) をアセトニトリル (45ml) に溶かし、-30℃に冷却後、三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯塩(1.71ml) を滴下した。次いでトリエチルシラン (2.15ml) を滴下し、同温にて1時間攪拌した。30分かけて0℃に昇温し、更に室温にて1.5時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸エチルで抽出し飽和食塩水で洗った。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル 24:1) で精製し、2-(4-エチルベンジル)アニリン(1.07g) を無色の油として得た。APCI-Mass m/Z 212 (M+H)。
参考例2 2 - (4 - エチルベンジル) - 4 -トリフロロメチルアニリン
（１）亜鉛末 (817mg) と１，２−ジブロモエタン (0.044ml) を含むジメチルホルムアミド (25ml) 溶液をアルゴン雰囲気下70℃にて10分間加熱攪拌した。室温に戻し塩化トリメチルシラン(0.050ml) を加え、更に30分攪拌した。4-エチルベンジルブロミド (1.99g) のジメチルホルムアミド (10ml) 溶液を0℃にて滴下後、同温にて2時間攪拌し、化合物６を含有する溶液を調製した。
（２）上記の化合物６の溶液とビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム (140mg)、トリ（２−フリル）ホスフィン (120mg)および4-アミノ-3-ヨードベンゾトリフルオロライド (1.44g) のテトラヒドロフラン (30ml)溶液を混ぜ、アルゴン雰囲気下室温にて終夜攪拌した。反応液を水にそそぎ酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル 9:1) で精製し、2-(4-エチルベンジル)-4-トリフロロメチルアニリン (866mg) を無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 280 (M+H)。
（２）上記の化合物６の溶液とビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム (140mg)、トリ（２−フリル）ホスフィン (120mg)および4-アミノ-3-ヨードベンゾトリフルオロライド (1.44g) のテトラヒドロフラン (30ml)溶液を混ぜ、アルゴン雰囲気下室温にて終夜攪拌した。反応液を水にそそぎ酢酸エチルで抽出した。洗浄、乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン: 酢酸エチル 9:1) で精製し、2-(4-エチルベンジル)-4-トリフロロメチルアニリン (866mg) を無色の油状物として得た。APCI-Mass m/Z 280 (M+H)。
参考例3 2-(4-エチルベンジル)-4-フルオロアニリン
（１）4-フルオロアニリン(1.00g)、よう素(2.28g)および硫酸銀(2.81g)のエタノール(180ml)混合溶液を室温にて1時間攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 19:1）で精製し4-フルオロ-2-ヨードアニリン(1.16g)を油状物として得た。ESI-Mass m/Z 236 (M-H).
（２）上記の4-フルオロ-2-ヨードアニリンを参考例２と同様の方法で処理して2-(4-エチルベンジル)-4-フルオロアニリンを粉末として得た。APCI-Mass m/Z 230 (M+H).
（１）4-フルオロアニリン(1.00g)、よう素(2.28g)および硫酸銀(2.81g)のエタノール(180ml)混合溶液を室温にて1時間攪拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル 19:1）で精製し4-フルオロ-2-ヨードアニリン(1.16g)を油状物として得た。ESI-Mass m/Z 236 (M-H).
（２）上記の4-フルオロ-2-ヨードアニリンを参考例２と同様の方法で処理して2-(4-エチルベンジル)-4-フルオロアニリンを粉末として得た。APCI-Mass m/Z 230 (M+H).
参考例４ 3,4-ジフルオロ-2-(4-エチルベンジル)アニリン
3,4-ジフルオロ-2-ヨウドアニリン(Tetrahedron Asymmetry (1995) 6 245参照)から参考例２と同様の方法で目的の3,4-ジフルオロ-2-(4-エチルベンジル)アニリンを粉末として得た。APCI-Mass m/Z 247 (M+H).
3,4-ジフルオロ-2-ヨウドアニリン(Tetrahedron Asymmetry (1995) 6 245参照)から参考例２と同様の方法で目的の3,4-ジフルオロ-2-(4-エチルベンジル)アニリンを粉末として得た。APCI-Mass m/Z 247 (M+H).
本発明の有効成分（Ｉ）、その薬理的に許容しうる塩、またはそれらのプロドラッグは、SGLT阻害作用を有し、血糖降下作用を奏する。このため、本発明の医薬組成物は、血糖降下剤として、ならびに、糖尿病、糖尿病性合併症（糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症など）および肥満などの予防・治療剤として有用である。
Claims (8)
- 式ＩＡで示される化合物、またはその薬理的に許容しうる塩を有効成分とする医薬組成物。
（ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アルキル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、シクロアルキリデンメチル基、フェニル基、フェニルアルコキシ基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基、アルカノイルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基、アルカノイル基、アルキルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、アルキルスルフィニル基、アルキルスルホニル基、またはフェニルスルホニル基を表し、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立して水素原子；ハロゲン原子；ヒドロキシル基；アルコキシ基；アルキル基；ハロアルキル基；ハロアルコキシ基；ヒドロキシアルキル基；アルコキシアルキル基；フェニルアルキル基；アルコキシアルコキシ基；ヒドロキシアルコキシ基；アルケニル基；アルキニル基；シクロアルキル基；シクロアルキリデンメチル基；フェニルオキシ基；フェニルアルコキシ基；シアノ基；ニトロ基；アミノ基；モノ−もしくはジ−アルキルアミノ基；アルカノイルアミノ基；カルボキシル基；アルコキシカルボニル基；カルバモイル基；モノ−もしくはジ−アルキルカルバモイル基；アルカノイル基；アルキルスルホニルアミノ基；フェニルスルホニルアミノ基；アルキルスルフィニル基；アルキルスルホニル基；フェニルスルホニル基；ハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基、ハロアルコキシ基、アルキレンジオキシ基、アルキレンオキシ基、またはモノ−もしくはジ−アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基；またはハロゲン原子、シアノ基、アルキル基、ハロアルキル基、アルコキシ基またはハロアルコキシ基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であるか、あるいはＲ４およびＲ５は、互いに末端で結合してアルキレン基を形成し；
Ｒは水素原子、低級アルキル基、低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基を表す。） - Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３が、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、または低級アルコキシ低級アルコキシ基であり、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立して、水素原子；ハロゲン原子；低級アルキル基；ハロ低級アルキル基；フェニル低級アルキル基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチレンオキシ基、またはモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基で置換されていてもよいフェニル基；または、ハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であるか、またはＲ４およびＲ５が互いに末端で結合して低級アルキレン基である、
請求項１記載の医薬組成物。 - Ｒ１がハロゲン原子、低級アルキル基、または低級アルコキシ基であり、Ｒ２およびＲ３が水素原子であり、Ｒ４が、ハロゲン原子；低級アルキル基；低級アルコキシ基；ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、およびモノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ基からなる群から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基；または、ハロゲン原子または低級アルキル基で置換されていてもよいヘテロシクリル基であり、Ｒ５が水素原子である、請求項１記載の医薬組成物。
- ヘテロシクリル基がチエニル基、ピリジル基、ピリミジル基、ピラジニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、キノリル基またはテトラゾリル基である、請求項１、２または３記載の医薬組成物。
- ＳＧＬＴ阻害剤である、請求項１記載の医薬組成物。
- 血糖降下剤である、請求項１記載の医薬組成物。
- 糖尿病、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、遅延創傷治癒、インスリン抵抗性、高血糖症、高インスリン血症、高脂肪酸血症、高グリセロール血症、高脂血症、肥満症、高トリグリセリド血症、Ｘ症候群、メタボリック症候群、糖尿病性合併症、アテローム硬化症、過血糖または高血圧症の予防または治療剤である、請求項１記載の医薬組成物。
- 糖尿病、糖尿病性合併症、または肥満の予防または治療剤である、請求項１記載の医薬組成物。
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