EA018492B1 - Диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триольные производные - Google Patents

Abstract

Здесь раскрыты соединения формулы (I) и их применения для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, опосредованных ингибиторами натрий-глюкозного транспортера (в частности ингибиторами SGLT2). Раскрытые здесь соединения полезны для предупреждения и лечения ожирения и ассоциированных с ним сопутствующих заболеваний, в частности диабета II типа (2 типа).

Description

Настоящее изобретение относится к диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триольным производным, кристаллическим структурам, фармацевтическим композициям и их применению в качестве ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера (8СЬТ).

Предшествующий уровень техники

Ожирение представляет собой значительную проблему для здоровья вследствие тяжелых медицинских осложнений, которые включают сопутствующие заболевания, такие как гипертензия, инсулинорезистентность, сахарный диабет, ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность (в совокупности называемые метаболическим синдромом). Ожирение и связанные с ним сопутствующие заболевания продолжают вызывать растущие проблемы здоровья в развитых странах и начинают поражать также и развивающиеся страны. Отрицательные последствия ожирения для здоровья привели к тому, что оно является второй лидирующей причиной преждевременных смертей в Соединенных Штатах Америки и оказывает значительное экономическое и психологическое влияние на общество. См. МсС1пп1з М, Роеде ΧΊΙ., Ас!иа1 Саизез о£ ОеаХ т !Ее РпПес! 8!а!ез, ΙΑΜΑ, 270, 2207-12 (1993). Существует потребность в идентификации и разработке новых лекарственных препаратов, которые позволили бы лечить и/или предупреждать ожирение и ассоциированные с ним сопутствующие заболевания, в частности диабет II типа (тип 2).

Недавно продемонстрировали, что ингибиторы натрий-глюкозного котранспорта (8СЬТ), в частности ингибиторы 8С1.Т2 блокируют реабсорбцию глюкозы из почечного фильтрата в клубочек, таким образом вызывая экскрецию глюкозы в мочу. Поскольку экскретируется избыток глюкозы, уровень глю козы в крови уменьшается, уменьшается запас глюкозы в печени, уменьшается секреция инсулина и, наконец, уменьшается превращение углеводов в жир и, в конечном итоге, уменьшается накопленный жир. Полагают, что избирательное ингибирование 8С1.Т2 нормализует уровень глюкозы в плазме крови путем усиления экскреции глюкозы. Следовательно, ингибиторы 8С1.Т2 предлагают привлекательные способы улучшения диабетических состояний без увеличения массы организма или риска гипогликемии. См., кар М., Сиггеп! Ορίηίοη 1пуе8Йда1юпа1 Эгидз, 8(4), 285-292 (2007). Общий обзор 8СЬТ в качестве терапевтического агента см. также в Азапо, Т., е! а1., Эгадз о£ £Ъе Ри!иге, 29(5),461-466(2004).

Типичные примеры гликозидов, которые, как показано, полезны для лечения \П)1)М (инсулиннезависимого сахарного диабета) и ожирения можно найти в следующих описаниях: патенты США №№ 6515117; 6414126; 7101856; 7169761 и 7202350; публикации США №№ ϋ8 2002/0111315; ϋ8 2002/0137903; ϋ8 2004/0138439; ϋ8 2005/0233988; ϋ8 2006/0025349; ϋ8 2006/0035841 и ϋ8 2006/0632722; и публикациях РСТ №№ ^'Ο 01/027128; Χ'Ο 02/044192; Χ'Ο 02/088157; Χ'Ο 03/099836; Χ'Ο 04/087727; Χ'Ο 05/021566; Χ'Ο 05/085267; Χ'Ο 06/008038; Χ'Ο 06/002912; Χ'Ο 06/062224; Χ'Ο 07/000445; Χ'Ο 07/093610 и Χ'Ο 08/002824.

Некоторые гликозиды являются генотоксическими и влияют на клеточный генетический материал, таким образом, они могут быть потенциально мутагенными или канцерогенными. Генотоксические вещества можно обнаружить с использованием стандартных анализов, таких как микроядерный тест на клетках млекопитающих т уйго (ΜΝνίΐ), Ο^даη^ζа!^οη £ог Есопотю Со-СйзегаИоп апб 1)е\'е1ортеп1 (Ο1ΤΊ)) 1)гаП Тез! Сшбе1те (Эга£! ТС) 487 (2007); тест хромосомальной аберрации на клетках млекопитающих ιη \'Пго, ΟЕС^ ТС 473 (1997); тест бактериальной обратной мутации, ΟЕС^ ТС 471 (1997); микроядерный тест на эритроцитах млекопитающих, ΟЕС^ ТС 474 (1997) и т.п. Следовательно, все еще сохраняется потребность в более эффективном и безопасном терапевтическом лечении и/или предупреждении ожирения и ассоциированных с ним сопутствующих заболеваний, в частности диабета II типа.

Краткое изложение сущности изобретения

Обнаружено, что соединения формулы (А) и формулы (В) действуют в качестве ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера (8СЬТ), в частности, ингибиторов 8С1.Т2; таким образом, они могут быть использованы в лечении заболеваний, опосредованных таким ингибированием (например, заболеваний, связанных с ожирением, диабетом 2 типа и связанных с ожирением и связанных с диабетом сопутствующих заболеваний). Эти соединения могут быть представлены формулами (А) и (В), как изображено ниже

где

К¹ представляет собой Н, (С₁-С₄)алкил, (С₁-С₄)алкокси, С1, Р, С₂)алкил, (С₁-С₄)алкил-8Ο₂- или (С₃-С₆)циклоалкил; и циано, замещенный фторо (С1- 1 018492

К² представляет собой (С1-С₄)алкил, (С1-С₄)алкокси, (С₂-С₄)алкинил, 3-оксетанилокси, 3тетрагидрофуранилокси, С1, Г, циано, замещенный фторо (С₁-С₂)алкил, (С₁-С₄)алкил-8О₂-, (С₃С₆)циклоалкил или (С₅-С₆)гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из Ν, О или 8.

Специалистам в данной области техники в общем понятно, что различные заместители могут быть присоединены к соединениям формулы (А) или формулы (В), при условии, что выбранный(е) заместитель(и) не оказывает(ют) отрицательного влияния на фармакологические свойства соединения или не оказывает(ют) неблагоприятного влияния на применение лекарственного средства.

Конкретные соединения формулы (А) включают (18,28,38,4К,58)-1-гидроксиметил-5-[3-(4-метоксибензил)-4-метилфенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол;

(18,28,38,4К,58)-5-[3-(4-этоксибензил)-4-метилфенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол;

(18,28,38,4К,58)-5-[4-хлор-3-(4-метоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло [3.2.1] октан-2,3,4-триол;

(18,28,38,4К,58)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол;

(18,28,38,4К,58)-5-[4-фтор-3-(4-метоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло [3.2.1] октан-2,3,4-триол;

2-(4-метоксибензил)-4-((18,28,38,4К,58)-2,3,4-тригидрокси-1-(гидроксиметил)-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-5-ил)бензонитрил;

2-(4-этоксибензил)-4-((18,28,38,4К,58)-2,3,4-тригидрокси-1-(гидроксиметил)-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-5-ил)бензонитрил;

(18,28,38,4К,58)-5-[3-(4-этоксибензил)-4-фторфенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол;

(18,28,38,4К,58)-5-{4-фтор-3-[4-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]фенил}-1-гидроксиметил-6,8диоксабицикло [3.2.1 ]октан-2,3,4-триол;

(18,28,38,4К,58)-5-[3-(4-хлорбензил)-4-фторфенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол;

(18,28,38,4К,58)-5-{4-фтор-3-[4-(оксетан-3-илокси)бензил]фенил}-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол и (18,28,38,4К,58)-5-{4-хлор-3-[4-(оксетан-3-илокси)бензил]фенил}-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло [3.2.1] октан-2,3,4-триол.

Конкретные соединения формулы (В) включают (18.28.38.48.58) -1-гидроксиметил-5-[3-(4-метоксибензил)-4-метилфенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол;

(18.28.38.48.58) -5-[3-(4-этоксибензил)-4-метилфенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол;

(18.28.38.48.58) -5-[4-хлор-3-(4-метоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол;

(18.28.38.48.58) -5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол;

(18.28.38.48.58) -5-[4-фтор-3-(4-метоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол;

(18.28.38.48.58) -5-[3-(4-этоксибензил)-4-фторфенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол и (18.28.38.48.58) -5-[3-(4-хлорбензил)-4-фторфенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол.

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой кристалл, содержащий соединение, имеющее формулу (4А)

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, со

- 2 018492 держащую (1) соединение по настоящему изобретению и (2) фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Предпочтительно композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению. Композиция также может содержать по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент (описанный здесь). Предпочтительные агенты включают агенты против ожирения и/или антидиабетические агенты (описанные здесь ниже).

В еще одном аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения заболевания, расстройства или состояния, модулируемого путем ингибирования §СЬТ2 у животных, при котором осуществляют стадию введения животному (предпочтительно человеку), нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по настоящему изобретению (или его фармацевтической композиции). Заболевания, состояния и/или расстройства, модулируемые путем ингибирования 8СЬТ2. включают, например, диабет II типа, диабетическую нефропатию, синдром инсулинорезистентности, гипергликемию, гиперинсулинемию, гипердипидемию, нарушенную толерантность к глюкозе, ожирение (включая контроль массы организма или поддержание массы организма), гипертензию и понижение уровня глюкозы в крови.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в комбинации с другими фармацевтическими агентами (в частности, агентами против ожирения и антидиабетическими агентами, описанными здесь ниже). Комбинированное терапевтическое средство может быть введено в виде: (а) единой фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению, по меньшей мере один описанный здесь дополнительный фармацевтический агент и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель или (б) двух отдельных фармацевтических композиций, включая (1) первую композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель, и (2) вторую композицию, содержащую по меньшей мере один дополнительный фармацевтический агент, описанный здесь, и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Фармацевтические композиции могут быть введены одновременно или последовательно и в любом порядке.

Понятно, что приведенное выше общее описание и следующее подробное описание представляют собой только примеры и объяснение, но не ограничивают заявленное изобретение.

Краткое описание графических материалов

На фиг. 1 представлена уточненная кристаллическая структура для соединения примера 8А, построенная с использованием программного пакета для графического изображения ЗНЕЬХТЬ.

На фиг. 2 - уточненная кристаллическая структура для соединения примера 9А, построенная с использованием программного пакета для графического изображения ЗНЕЬХТЬ.

На фиг. 3 - наблюдаемая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для примера 22: сокристалл примера 18 соединения примера 4А и Ь-пролина.

На фиг. 4 - наблюдаемая картина дифракции рентгеновских лучей на порошке для примера 22: сокристалл примера 20 соединения примера 4А и Ь-пироглутаминовой кислоты.

На фиг. 5 - наблюдаемая термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии для примера 23: сокристалл примера 18 соединения примера 4А и Ь-пролина

На фиг. 6 - наблюдаемая термограмма дифференциальной сканирующей калориметрии для примера 23: сокристалл примера 20 соединения примера 4А и Ь-пироглутаминовой кислоты.

На фиг. 7 - уточненная кристаллическая структура для примера 24: сокристалл соединения примера 4А и Ь-пролина, построенная с использованием программного пакета для графического изображения БНЕЬХТЬ.

На фиг. 8 - уточненная кристаллическая структура для примера 25: сокристалл соединения примера 4А и Ь-пироглутаминовой кислоты, построенная с использованием программного пакета для графического изображения ЗНЕЬХТЬ.

На фиг. 9 - наблюдаемый спектр ядерного магнитного резонанса ¹³С твердого состояния для примера 26: сокристалл соединения примера 4А и Ь-пироглутаминовой кислоты. Пики, отмеченные звездочками, представляют собой вращающиеся боковые полосы.

Подробное описания изобретения

Настоящее изобретение может быть понято еще легче со ссылкой на следующее подробное описание приведенных для примера воплощений изобретения и включенных сюда примеров.

Перед тем, как раскрыть и описать соединения, композиции и способы по настоящему изобретению, следует понимать, что данное изобретение не ограничено конкретными способами синтеза для получения, которые безусловно могут варьировать. Также следует понимать, что используемая здесь терминология приведена только для задачи описания конкретных воплощений и не предполагается, что она ограничивает объем изобретения. Формы множественного и единственного числа являются взаимозаменяемыми, кроме указания на количество.

Используемый здесь термин алкил относится к углеводородному радикалу общей формулы С_пН_2п+1. Алкановый радикал может быть прямоцепочечным или разветвленным. Например, термин (С₁С₆)алкил относится к одновалентной, прямоцепочечной или разветвленной алифатической группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода (например, метил, этил, п-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил,

- 3 018492 втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3диметилпропил, гексил, 2-метилпентил и т.п.). Аналогично, алкильный фрагмент (т.е. алкильная группировка) группы алкокси, ацила (например, алканоила), алкиламино, диалкиламино, алкилсульфонила и алкилтио имеет то же самое определение, как указано выше. Когда указано, что алкановый радикал или алкильная группировка является возможно замещенной, тогда она может быть незамещенной или замещенной одним или более чем одним заместителем (обычно от одного до трех заместителей, за исключением случая галогеновых заместителей, таких как перхлор или перфторалкилы), независимо выбранным из группы заместителей, перечисленных ниже в определении замещенного. Замещенный группой галогеноалкил относится к алкильной группе, замещенной одним или более чем одним атомом галогена (например, фторметил, дифторметил, трифторметил, перфторэтил, 1,1-дифторэтил и т.п).

Термин циклоалкил относится к неароматическим кольцам, которые полностью гидрированы и могут существовать в виде единичного кольца, бициклического кольца или спирокольца. Если не указано иное, тогда карбоциклическое кольцо, как правило, представляет собой 3-8-членное кольцо. Например, циклоалкил включает группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, норборнил (бицикло[2.2.1]гептил), бицикло[2.2.2]октил и т.п.

Термин гетероцикл относится к неароматическим кольцам, которые полностью гидрированы и могут существовать в виде единичного кольца, бициклического кольца или спирального кольца. Если не указано иное, то гетероциклическое кольцо обычно представляет собой 3-6-членное кольцо, содержащее 1-3 гетероатома (предпочтительно 1 или 2 гетероатома), независимо выбранные из серы, кислорода и/или азота. Гетероциклические кольца включают группы, такие как эпокси, азиридинил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, Ν-метилпирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, пиразолидинил, 4Н-пиранил, морфолино, тиоморфолино, тетрагидротиенил, тетрагидротиенил 1,1-диоксид и т.п.

Фраза терапевтически эффективное количество обозначает количество соединения по настоящему изобретению, которое (1) лечит конкретное заболевание, состояние или расстройство, (2) ослабляет, уменьшает интенсивность или устраняет один или более чем один симптом конкретного заболевания, состояния или расстройства, или (3) предотвращает или замедляет начало одного или более чем одного симптома конкретного описанного здесь заболевания, состояния или расстройства.

Термин животное относится к людям (мужчинам или женщинам), животным-компаньонам (например, собакам, кошкам и лошадям), животным, представляющим собой источник пищи, животным в зоопарках, морским животным, птицам и другим похожим видам животных. Пригодные в пищу животные относится к животным, представляющим собой источник пищи, таким как коровы, свиньи, овцы и домашняя птица.

Фраза фармацевтически приемлемый указывает на то, что вещество или композиция должны быть совместимы химически и/или токсикологически с другими ингредиентами, составляющими композицию, и/или млекопитающим, которое лечат ими.

Термины процесс лечения, лечить или лечение охватывает предупредительное, т.е. профилактическое, и паллиативное лечение.

Если не указано иное, то используемые здесь термины модулированный или модуляция, или модулируют(ет) относятся к ингибированию натрийглюкозного транспортера (в частности 8СЬТ2) при помощи соединений по настоящему изобретению, таким образом частично или полностью предотвращая транспорт глюкозы через транспортер.

Термин соединения по настоящему изобретению (если конкретно не определено иное) относится к соединениям формулы (А), формулы (В) и всем очищенным и смешанным стереоизомерам (включая диастереоизомеры и энантиомеры), таутомерам и изотопно-меченым соединениям. Гидраты и сольваты соединений по настоящему изобретению рассматривают как композиции по настоящему изобретению, где соединение находится соответственно в комбинации с водой или растворителем. Соединения также могут существовать в одном или более чем одном кристаллическом состоянии, т.е. в виде сокристаллов, полиморфов, или они могут существовать в виде аморфных твердых веществ. Все такие формы входят в объем формулы изобретения.

В одном из воплощений В¹ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, метокси, этокси, Г, С1, циано, -СГ3, циклопропил или циклобутил. В еще одном воплощении В¹ представляет собой Н, метил, этил, изопропил, метокси, этокси, Г, С1 циано, -СГ3 или циклопропил. В еще одном воплощении В¹ представляет собой Н, метил, этил, метокси, этокси, Г, С1, циано, -СГ3 или циклопропил. В еще одном воплощении В¹ представляет собой метил, этил, Г, С1, циано, СГ3 или циклопропил.

В одном из воплощений В² представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, метокси, этокси, Г, С1, циано, -СГ3, -СГ2СН3, этинил, 3-оксетанилокси, 3-тетрагидрофуранилокси или циклопропил. В еще одном воплощении В представляет собой метил, этил, изопропил, метокси, этокси, Г, С1, циано, -СГ3, -СГ2СН3, этинил, 3-оксетанилокси, 3-тетрагидрофуранилокси или циклопропил. В еще одном воплощении В² представляет собой метил, этил, метокси, этокси, Г, С1, циано, -СГ3, -СГ₂СН₃, этинил, 3оксетанилокси, 3-тетрагидрофуранилокси или циклопропил. В еще одном воплощении В² представляет собой метокси или этокси.

В одном из воплощений кристалл содержит соединение 4А и Ь-пролин или Ь-пироглутаминовую

- 4 018492 кислоту.

В еще одном воплощении кристалл имеет одно или более чем одно из следующих:

а) пространственную группу Р2(1)2(1)2(1) и параметры элементарной ячейки, по существу, равные следующим:

а = 7,4907(10) А а= 90°;

Ь= 12,8626(15) А β= 90°;

с = 28,029(4) А γ= 90°;

б) картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую 2-тэта величины (излучение СиКа, длина волны 1,54056А) 6,4 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 17,4 ± 0,2 и 21,1 ± 0,2;

в) спектр ¹³С ΝΜΚ (ядерный магнитный резонанс) твердого состояния, содержащий пики в положениях 16,5 ± 0,2, 131,1 ± 0,2, 158,7 ± 0,2 и 181,5 ± 0,2 млн^-1 , определенные на спектрометре при 500 МГц относительно кристалла адамантина с 29,5 млн^-11; или

г) термограмму дифференциальной сканирующей калориметрии, имеющую эндотерму при приблизительно 142,5 ± 2°С.

В еще одном воплощении кристалл представляет собой сокристалл, содержащий соединение формулы (4А) и Ь-пироглутаминовую кислоту в стехиометрическом отношении 1:1.

Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы при помощи путей синтеза, которые включают способы, аналогичные хорошо известным в химической области, в частности в свете содержащегося здесь описания. Исходные вещества в общем доступны из коммерческих источников, таких как Л1с1пс11 Сйеш1са1з (Мйххаикее, \\Ί), или их можно легко получить с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники (например, получают при помощи способов, в общем описанных в Ьошз Г. Незег апб Магу Незег, Кеадеп1з Гог Огдашс 8уп1йез1з, ν. 1-19, \\'йеу, Νυν Уогк (1967-1999 еб.), или Ве11з1ешз НапбЪиск бег огдашзскеп Скеш1е, 4, Лий. еб. Зргшдег-Уег1ад, Вег1ш, включая дополнения (также доступные через базу данных Ве11з1еш в Интернете)).

Для иллюстративных задач изображенные ниже схемы реакций представляют потенциальные пути для синтеза соединений по настоящему изобретению, а также ключевых промежуточных соединений. Более подробное описание отдельных реакционных стадий см. в нижеприведенном разделе Примеры. Специалистам в данной области техники понятно, что другие синтетические пути могут быть использованы для синтеза заявленных соединений. Хотя конкретные исходные вещества и реагенты изображены на схемах и обсуждаются ниже, другие исходные вещества и реагенты легко могут быть замещены с получением различных производных и/или реакционных условий. Дополнительно, множество соединений, полученных при помощи описанных ниже способов, может быть дополнительно модифицировано в свете данного описания с использованием обычной химии, хорошо известной специалистам в данной области техники.

При получении соединений по настоящему изобретению может быть необходима защита удаленной функциональной группы промежуточных соединений. Потребность в такой защите варьирует в зависимости от природы удаленной функциональной группы и условий в способах получения. Защитная группа гидрокси относится к заместителю группы гидрокси, который блокирует или защищает функциональную группу гидрокси. Подходящие защитные группы гидрокси (О-Рд) включают, например, аллил, ацетил (Ас), силил (такой как триметилсилил (ТМЗ) или трет-бутилдиметилсилил (ТВЗ)), бензил (Вп), пара-метоксибензил (РМВ), тритил (Тг), пара-бромбензоил, пара-нитробензоил и т.п (бензилиден для защиты 1,3-диолов). Потребность в такой защите легко может определить специалист в данной области техники. Общее описание защитных групп и их применение см. в Т. Огеепе, Рго1есй\'е Огоирз ΐη Огдапхс Зуп1йез1з, 1оЬп \11еу & Зопз, Уогк, 1991.

На схеме 1 изложены общие способы, которые можно использовать для получения соединений по настоящему изобретению.

- 5 018492

Аллил-2,3,4-три-О-бензил-В-глюкопиранозид (Ι-а, где Рд¹ представляет собой бензильную группу) может быть получен при помощи способов, описанных в 8Ыпуа НапазЫта, е! а1., ίη Бюогдашс & Μβάίοίпа1 Сйеш18!гу, 9, 367 (2001); Ра!пс1а А. Оеп! е! а1. ίη 1оигпа1 оГ 111е Сйеш1са1 8ос1е!у, Регкт 1, 1835 (1974); Напз Ре!ег АеззсЧ ίη 111е 1оигпа1 оГ СагЬойуйга!е Сйет18!гу, 7, 263, (1988); или Уоко Уиаза, е! а1., ίη Огдашс Ргосезз Кезеагсй & Оеуе1ортеп!, 8, 405-407 (2004). На стадии 1 схемы 1 гидроксиметиленовая группа может быть введена в гликозид при помощи окисления Сверна, с последующей обработкой формальдегидом в присутствии гидроксида щелочного металла (например, гидроксида натрия). Эта реакция названа как альдольная реакция Канниззаро. Окисление Сверна описано в Капр Отига апй Оаше1 8\егп т Те!гайейгоп, 34, 1651 (1978). Также могут быть использованы модификации этого способа, известные специалистам в данной области техники. Например, также могут быть использованы другие окислители, такие как стабилизированная 2-йодоксибензойная кислота, описанная О/аппе, А. е! а1. 1п Огдашс йейегз, 5, 2903 (2003), а также другие окислители, известные специалистам в данной области техники. Последовательность альдол-Канниззаро описана в КоЬег! 8сЬаП'ег ш 111е 1оигпа1 оГ Т11е Атепсап Сйет1са1 8ос1е!у, 81, 5452 (1959) и Ат1дие8, Е.Г, е! а1., 1п Те!гайейгоп, 63, 10042 (2007).

На стадии 2 схемы 1 защитные группы (Рд) могут быть присоединены путем обработки промежуточного соединения (Ι-Ь) соответствующими реагентами и при помощи способов для конкретной желаемой защитной группы. Например, пара-метоксибензильные (РМВ) группы могут быть введены путем обработки промежуточного соединения (Ι-Ь) пара-метоксибензилбромидом или параметоксибензилхлоридом в присутствии гидрида натрия, гидрида калия, трет-бутоксида калия в раствори- 6 018492 теле, таком как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или Ν,Ν-диметилформамид (ΌΜΕ). Также могут быть использованы условия, охватывающие пара-метоксибензилтрихлорацетимидат, в присутствии каталитического количества кислоты (например, трифторметансульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты или камфорсульфоновой кислоты) в растворителе, таком как дихлорметан, гептан или гексаны. Бензильные (Вп) группы могут быть введены путем обработки промежуточного соединения (Ι-Ь) бензилбромидом или бензилхлоридом в присутствии гидрида натрия, гидрида калия, трет-бутоксида калия в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или Ν,Ν-диметилформамид. Также могут быть использованы условия, охватывающие бензилтрихлорацетимидат в присутствии каталитического количества кислоты (например, трифторметансульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты или камфорсульфоновой кислоты) в растворителе, таком как дихлорметан, гептан или гексаны.

На стадии 3 схемы 1 аллильную защитную группу удаляют (например, путем обработки хлоридом палладия в метаноле также может быть использован сорастворитель, такой как дихлорметан; также могут быть использованы другие условия, известные специалистам в данной области техники, см. Т. V. Стеепе, РгсИссПус Стоирз ίη Отдаше 8уп1йе515, Йо1т \УПсу & 8опк, Νο\ν Уотк, 1991) с получением лактола (Ι-й).

На стадии 4 схемы 1 окисление незащищенной гидроксильной группы до оксогруппы (например, окисление Сверна) затем позволяет получить лактон (1-е).

На стадии 5 схемы 1 лактон (Ι-е) приводят во взаимодействие с Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлоридом с образованием соответствующего амида Вайнреба, который может существовать в равновесии в закрытой/открытой форме (Ι-Γ/Ι-д). Амид Вайнреба (Ι-д) может быть получен с использованием способов, хорошо известных специалистам в данной области техники. См. Ναΐιιη. 8. апй 8.Μ. ХУешгеЬ. ТеГтайейтоп Ьейетз, 22 (39), 3815-1818 (1981). Например, промежуточное соединение (Ι-Γ/Ι-д) может быть получено из имеющегося в продаже Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорида и активирующего агента (например, триметилалюминия).

На стадии 6 схемы 1 арилбензильную группу (Аг) вводят с использованием желаемого металлоорганического реагента (например литийорганического соединения (АтЫ) или магнийорганического соединения (АгМдХ)) в тетрагидрофуране (ТНЕ) при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно 20°С, с последующим гидролизом (при нахождении в протонных условиях) до соответствующего лактола (Ι-ί), который может находиться в равновесии с соответствующим кетоном (Ι-й). Связанный мостиковой связью кетальный мотив, обнаруженный в (А) и (В), может быть получен путем удаления защитных групп (Рд ) с использованием соответствующих реагентов для используемых защитных групп. Например, РМВ защитные группы могут быть удалены путем обработки трифторуксусной кислотой в присутствии анизола и дихлорметана (Όί,'Μ) при приблизительно от 0°С до приблизительно 23°С (комнатная температура). Оставшиеся защитные группы (Рд¹) затем могут быть удалены с использованием соответствующей химии для конкретных защитных групп. Например, бензильные защитные группы могут быть удалены путем обработки муравьиной кислотой в присутствии палладия (Рй чернь) в протонном растворителе (например, этаноле/ТНЕ) при приблизительно комнатной температуре с получением конечных продуктов (А) и (В). Когда Я¹ представляет собой ΟΝ, тогда кислота Льюиса, такая как трихлорид бора, при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно -78°С до приблизительно комнатной температуры в растворителе, таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, также может быть использована для удаления бензильной и/или пара-метоксибензильной защитных групп.

Когда Я¹ представляет собой ΟΝ и Я² представляет собой (С1 -С4)алкокси в промежуточном соединении (Ι-ί) или в продуктах (А) или (В), тогда после обработки кислотой Льюиса, такой как трихлорид бора или трибромид бора, может возникнуть частичное-полное деалкилирование до соответствующего фенола, приводящее к соответствующему соединению (А) или (В), где Я¹ представляет собой ΟΝ, и Я² представляет собой ОН. Если это происходит, то группа (С1-С4)алкокси может быть повторно введена путем избирательного алкилирования с использованием (С1-С₄)алкилйодида в умеренно основных условиях, например с карбонатом калия в ацетоне, при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 56°С.

Когда Я¹ и/или Я² представляет собой (С1-С₄)алкил-8О₂-, тогда специалисту в данной области техники понятно, что стадию 6 (Схема 1) добавления металлоорганического соединения осуществляют с использованием соответствующего металлоорганического реагента, содержащего (С1-С₄)алкил-8-. Тиоалкил затем окисляют на более поздней стадии до соответствующего сульфона с использованием обычных способов, известных специалистам в данной области техники.

Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде сокристаллов с использованием любого подходящего способа. Типичная схема получения таких сокристаллов описана на схеме 2.

- 7 018492

На схеме 2, где Ме представляет собой метил и Εΐ представляет собой этил, на стадии 1 1-(5-бром2-хлорбензил)-4-этоксибензол растворяют в смеси 3:1 толуол:тетрагидрофуран, а затем получающийся в результате раствор охлаждают до температуры меньше -70°С. К этому раствору добавляют гексиллитий при поддержании температуры реакционной среды не более -65°С, а затем перемешивают в течение 1 ч. (3К,48,5К,6К)-3,4,5-трис(триметилсилилокси)-6-((триметилсилилокси)метил)тетрагидропиран-2-он (11-а) растворяют в толуоле и получающийся в результате раствор охлаждают до -15°С. Этот раствор затем добавляют к раствору ариллития при -70°С, а затем перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют раствор метансульфоновой кислоты в метаноле, а затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16-24 ч. Реакция считается завершенной, когда уровень α-аномера составляет не более 3%. Реакционную смесь затем подщелачивают путем добавления 5М водного раствора гидроксида натрия. Получающиеся в результате соли отфильтровывают, а затем раствор неочищенного продукта концентрируют. 2-Метилтетрагидрофуран добавляют в качестве сорастворителя и органическую фазу дважды экстрагируют водой. Органическую фазу затем концентрируют до 4 объемов в толуоле. Этот концентрат затем добавляют к раствору 5:1 гептан:толуол, вызывая образование осадка. Твердые вещества собирают и сушат в вакууме с получением твердого вещества.

На стадии 2 схемы 2 к (П-Ь) в метиленхлориде добавляют имидазол, а затем охлаждают до 0°С и затем добавляют триметилсилилхлорид с получением персилилированного продукта. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и гасят путем добавления воды, и органическую фазу промывают водой. Этот неочищенный раствор (ΙΙ-с) в метиленхлориде сушат над сульфатом натрия и затем используют неочищенным на следующей стадии.

На стадии 3 схемы 2 раствор неочищенного вещества (ΙΙ-с) в метиленхлориде концентрируют до небольшого объема и затем растворитель меняют на метанол. Метанольный раствор (ΙΙ-с) охлаждают до 0°С, затем добавляют 1 моль.% карбоната калия в виде раствора в метаноле, а затем перемешивают в течение 5 ч. Реакционную смесь затем гасят путем добавления 1 мол.% уксусной кислоты в метаноле, а затем нагревают до комнатной температуры, растворитель меняют на этилацетат и затем фильтруют небольшое количество неорганических твердых веществ. Этилацетатный раствор неочищенного вещества (ΙΙ-ά) используют непосредственно на следующей стадии.

На стадии 4 схемы 2 раствор неочищенного вещества (ΙΙ-ά) концентрируют до небольшого объема,

- 8 018492 затем разбавляют метиленхлоридом и диметилсульфоксидом. Добавляют триэтиламин, а затем охлаждают до 10°С и затем комплекс триоксида серы с пиридином добавляют 3 порциями в виде твердого вещества с 10-минутными интервалами. Реакционную смесь перемешивают в течение еще 3 ч при 10°С, а затем гасят водой и нагревают до комнатной температуры. Фазы разделяют, а затем слой в метиленхлориде промывают водным хлоридом аммония. Раствор неочищенного вещества (П-е) в метиленхлориде используют непосредственно на следующей стадии.

На стадии 5 схемы 2 раствор неочищенного вещества (П-е) концентрируют до небольшого объема, и затем растворитель меняют на этанол. Добавляют тридцать эквивалентов водного формальдегида, а затем нагревают до 55°С. Добавляют водный раствор 2 эквивалентов фосфата калия трехосновного, а затем перемешивают в течение 24 ч при 55°С. Температуру реакционной смеси затем увеличивают до 70°С в течение еще 12 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют третбутилметиловым эфиром и рассолом. Фазы разделяют, а затем органическую фазу меняют на этилацетат. Фазу в этилацетате промывают рассолом и концентрируют до небольшого объема. Концентрат неочищенного вещества затем очищают путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя 5% метанолом, 95% толуолом. Фракции, содержащие продукт, комбинируют и концентрируют до небольшого объема. Добавляют метанол, а затем перемешивают до осаждения. Суспензию охлаждают, и твердые вещества собирают и промывают гептаном, а затем сушат. Продукт (Π-ί) выделяют в виде твердого вещества.

На стадии 6 схемы 2 соединение (ΙΙ-ί) растворяют в 5 объемах метиленхлорида, а затем добавляют 1 мол.% 8ШаВоий® тозиновой кислоты и перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре. Кислотный катализатор отфильтровывают и раствор (ΙΙ-д) в метиленхлориде используют непосредственно на следующей стадии способа сокристаллизации.

На стадии 7 схемы 2 раствор (ΙΙ-д) в метиленхлориде концентрируют и затем растворитель меняют на 2-пропанол. Добавляют воду, а затем нагревают до 55°С. Добавляют водный раствор Ьпироглутаминовой кислоты, а затем получающийся в результате раствор охлаждают до комнатной температуры. В раствор затем вводят затравку и гранулируют в течение 18 ч. После охлаждения твердые вещества собирают и промывают гептаном, а затем сушат. Продукт (ΙΙ-Ι1) выделяют в виде твердого вещества.

Альтернативный путь синтеза соединения (А) по настоящему изобретению изображен на схеме 3 и описан ниже.

Схема 3.

Синтез (ΙΙΙ-а), где К₃ представляет собой алкил или фторзамещенный алкил (за исключением атома углерода, располагающегося рядом с атомом кислорода) может быть осуществлен по аналогии с описанным для стадии 1 схемы 2. На стадии 1 схемы 3 первичную гидроксильную группу избирательно защищают при помощи подходящей защитной группы. Например, тритильная группа (Рд₃ = Тг) может быть введена путем обработки промежуточного соединения (ΙΙΙ-а) хлортрифенилметаном в присутствии основания, такого как пиридин, в растворителе, таком как толуол, тетрагидрофуран или дихлорметан, при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно комнатной температуры. Дополнительные примеры таких защитных групп и экспериментальных условий известны специали

- 9 018492 стам в данной области техники и могут быть найдены в Т. М. Огеепе, Рго1ес11уе Огоирз ΐπ Огдашс 8уп111е818, .1о1ш \¥Пеу & 8опз, \е\у Уогк, 1991.

На стадии 2 схемы 3 вторичные гидроксильные группы могут быть защищены при помощи подходящих защитных групп. Например, бензильные группы (Рд₄ представляет собой Вп) могут быть введены путем обработки промежуточного соединения (ΙΙΙ-Ь) бензилбромидом или бензилхлоридом в присутствии гидрида натрия, гидрида калия, трет-бутоксида калия в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или Ν,Ν-диметилформамид, при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 80°С. Ацетильные или бензоильные группы (Рд₄ = Ас или Βζ) могут быть введены путем обработки промежуточного соединения (ΙΙΙ-Ь) ацетилхлоридом, ацетилбромидом или уксусным ангидридом или бензоилхлоридом, или бензойным ангидридом в присутствии основания, такого как триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или 4-(диметиламино)пиридин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан или дихлорметан, при температуре находящейся в диапазоне от приблизительно 0°С до приблизительно 80°С.

На стадии 3 схемы 3 защиту с первичной гидроксильной группы удаляют, получая промежуточное соединение (ΙΙΙ-ά). Когда Рд₃ представляет собой Тг, тогда промежуточное соединение (ΙΙΙ-с) обрабатывают в присутствии кислоты, такой как трет-толуолсульфоновая кислота, в спиртовом растворителе, таком как метанол, при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно -20°С до приблизительно комнатной температуры, с получением промежуточного соединения (ΙΙΙ-ά). Могут быть использованы сорастворители, такие как хлороформ.

На стадии 4 схемы 3 гидроксиметиленовую группу вводят посредством способа, аналогичного уже описанному на схеме 1 (стадия 1) и схеме 2 (стадии 4 и 5). Другие источники формальдегида, такие как параформальдегид, в растворителе, таком как этанол, при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 70°С, в присутствии алкоксида щелочного металла, также могут быть использованы на этой стадии. Когда Рд₄ представляет собой Вп, тогда эта стадия позволяет получить промежуточное соединение (ΙΙΙ-е), и когда Рд₄ представляет собой Ас или Βζ, тогда эта стадия позволяет получить промежуточное соединение (ΙΙΙ-ί).

На стадии 5 схемы 3 промежуточное соединение (ΙΙΙ-е) обрабатывают кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или кислотной смолой в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно -10°С до приблизительно комнатной температуры, с получением промежуточного соединения (ΙΙΙ-д).

На стадии 6 схемы 3 оставшиеся защитные группы (Рд₄) затем могут быть удалены с использованием химии, подходящей для конкретных защитных групп. Например, бензильные защитные группы могут быть удалены путем обработки муравьиной кислотой в присутствии палладия (И чернь) в протонном растворителе (например, этанол/ТНГ) при приблизительно комнатной температуре с получением конечного продукта (А).

На стадии 7 схемы 3 промежуточное соединение (ΙΙΙ-ί) обрабатывают кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или кислотной смолой в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно -10°С до приблизительно комнатной температуры, с получением конечного продукта (А).

Еще одна альтернативная схема синтеза продукта (А) изображена на схеме 4 и описана ниже.

(Ш-а) (ΐν-а) ^ίιν'¹’)

Схема 4

На стадии 1 схемы 4 промежуточное соединение (ΙΙΙ-а) обрабатывают подходящим арилсульфонилхлоридом К₄8О₂С1 или арилсульфоновым ангидридом К₄8(О)₂О8(О)₂К₄ (где К₄ представляет собой возможно замещенную арильную группу, такую как обнаруживаемая в арилсульфонилхлоридах: 4-метилбензолсульфонилхлориде, 4-нитробензолсульфонилхлориде, 4-фторбензолсульфонилхлориде, 2,6дихлорбензолсульфонилхлориде, 4-фтор-2-метилбензолсульфонилхлориде и 2,4,6-трихлорбензолсульфонилхлориде, и в арилсульфоновом ангидриде, пара-толуолсульфоновом ангидриде) в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, при температуре, находящейся в диапазоне от при

- 10 018492 близительно -20°С до приблизительно комнатной температуры. Некоторые кислоты Льюиса, такие как бромид цинка(11), могут быть использованы в качестве добавок.

На стадии 2 схемы 4 промежуточное соединение (1У-а) подвергают окислению по типу Корнблума (см. КогпЫиш, Ν., е! а1., 1оигпа1 оГ ТЬе Ашепеап СЬеш1еа1 8ое1е!у, 81, 4113 (1959)) с получением соответствующего альдегида, который может существовать в равновесии с соответствующей формой гидрата и/или полуацеталя. Например, промежуточное соединение (1У-а) обрабатывают в присутствии основания, такого как пиридин, 2,6-лутидин, 2,4,6-коллидин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, 4(диметиламино)пиридин, в растворителе, таком как диметилсульфоксид, при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 150°С. Полученное альдегидное промежуточное соединение затем подвергают альдольным условиям/условиям Канниззаро, описанным для стадии 1 (схема 1) и стадии 5 (схема 2) с получением промежуточного соединения (1У-Ь).

На стадии 3 схемы 4 промежуточное соединение (1У-Ь) обрабатывают кислотой, такой как трифторуксусная кислота, или кислотной смолой в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно -10°С до приблизительно комнатной температуры, с получением конечного продукта (А).

Когда К² представляет собой (С1-С4)алкинил, то способ может быть осуществлен с использованием схемы 5, где К⁶ представляет собой Н или (С1-С2)алкил.

На стадии 1 схемы 5, которая позволяет получить промежуточное соединение (У-ΐ), стадию добавления металлоорганического соединения осуществляют по аналогии с описанным на схеме 1, стадия 6, с использованием металлоорганического реагента, являющегося производным (У-а), где Рд₅ представляет

- 11 018492 собой подходящую защитную группу для гидроксильной группы. Например, Рд₅ может представлять собой трет-бутилдиметилсилильную группу (ТВ8) (см. И8 2007/0054867 в отношении получения, например, {4-[(5-бром-2-хлорфенил)метил]фенокси}-трет-бутилдиметилсилана).

На стадии 2 схемы 5, когда Рд² = РМВ, промежуточное соединение (У-ΐ) обрабатывают кислотой, такой как трифторуксусная кислота, метансульфоновая кислота или кислотная смола, в присутствии анизола в растворителе, таком как дихлорметан, при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно -10°С до приблизительно комнатной температуры, с получением промежуточного соединения (V-)).

На стадии 3 схемы 5 защитные группы (Рд₅) и (Рд¹) могут быть удалены с получением (У-к). Типично (Рд₅) представляет собой ТВ8 и Рд¹ редставляет собой Вп. В этом случае защитные группы удаляют путем последовательной обработки (У-)) (1) фторидом тетрабутиламмония в растворителе, таком как тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран, при температуре, находящейся в диапазоне от 0°С до приблизительно 40°С и (2) муравьиной кислотой в присутствии палладия (Р6 чернь) в протонном растворителе (например, этанол/ТНР) при приблизительно комнатной температуре. В этой последовательности порядок 2 реакций взаимозаменяем.

На стадии 4 схемы 5 промежуточное соединение (У-к) обрабатывают Ν,Ν-бис(трифторметансульфонил)анилином в присутствии основания, такого как триэтиламин или 4диметиламинопиридин, в растворителе, таком как дихлорметан или 1,2-дихлорэтан, при температуре, находящейся в диапазоне от 0°С до приблизительно 40°С, с получением промежуточного соединения (V1).

На стадии 5 схемы 5 промежуточное соединение (У-1) подвергают реакции типа Соногашира (см. 8опода§Ыга, К. СоирНпд Кеасйопк ВсВуссп §р² апб §р СагЬоп СсгИсга Сотргекепщуе Отдашс 8уп111С515 (ебк. Ттой, В. М., Р1етшд, I.), 3, 521-549, (Регдатоп, ОхГогб, 1991)). Например (У-1) обрабатывают соответствующим терминальным алкином НССК⁶ в присутствии йодида меди (I), катализатора, такого как бис-(трифенилфосфин)палладия дихлорид или тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), в присутствии основания, такого как триэтиламин или Ν,Ν-диизопропилэтиламин, в растворителе, таком как Ν,Νдиметилформамид, при температуре, находящейся в диапазоне от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 120°С, с получением желаемого продукта (А) и (В). Когда К⁶ представляет собой Н, то удобней использовать триметилсилилацетилен. В этом случае неочищенное вещество, полученное в результате вышеописанной реакции, обрабатывают основанием, таким как карбонат калия, в спиртовом растворителе, таком как МеОН, при приблизительно комнатной температуре, с получением после классической обработки, известной специалистам в данной области техники, желаемого продукта (А) и (В), где К² представляет собой -ССН.

Специалисту в данной области техники понятно, что химия, описанная выше на схемах 1-5, представляет собой различные пути получения промежуточного соединения (У-к). В свою очередь, в частности, когда К¹ представляет собой С1, (У-к) может быть обработан алкилирующим агентом, выбираемым в классических условиях, для избирательного алкилирования фенольной группы с получением (А) и (В) на схемах 1 и 5, где К² представляет собой (С_£-С₄)алкокси.

Соединения по настоящему изобретению содержат асимметрические или хиральные центры, и, таким образом, существуют в различных стереоизомерных формах. Если не указано иное, то предполагают, что все стереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению, а также их смеси, включающие рацемические смеси, образуют часть настоящего изобретения. Дополнительно настоящее изобретение охватывает все геометрические и позиционные изомеры. Например, если соединение по настоящему изобретению включает двойную связь или конденсированное кольцо, то цис- и транс-формы, а также смеси охвачены в объеме изобретения.

Диастереоизомерные смеси могут быть разделены на индивидуальные диастереоизомеры на основе их физико-химических различий при использовании способов, хорошо известных специалистам в данной области техники, таких как хроматография и/или фракционная кристаллизация, дистилляция, возгонка. Энантиомеры могут быть разделены путем превращения энантиомерной смеси в диастереоизомерную смесь путем взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например, хиральным дополнительным веществом, таким как хиральный спирт или хлорангидрид Мошера), разделения диастереоизомеров и превращения (например, гидролизом) индивидуальных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, некоторые из соединений по настоящему изобретению могут представлять собой атропизомеры (например, замещенные биарилы), и их рассматривают как часть данного изобретения.

Энантиомеры также могут быть разделены путем использования колонки для хиральной НРЬС (жидкостной хроматографии высокого давления).

Также возможно, чтобы промежуточные соединения и соединения по настоящему изобретению существовали в различных таутомерных формах, и все такие формы входят в объем изобретения. Термин таутомер или таутомерная форма относится к структурным изомерам, обладающим отличающимися энергиями, которые являются взаимопревращаемыми через низкоэнергетический барьер. Например, протонные таутомеры (также известные как прототропные таутомеры) включают взаимопревращения по

- 12 018492 средством миграции протона, такие как изомеризации кетоенол и иминэнамин. Конкретный пример протонного таутомера представляет собой имидазольную группировку, где протон может мигрировать между двумя кольцевыми атомами азота. Валентные таутомеры включают взаимопревращения путем реорганизации некоторых из связывающих электронов. Равновесие между закрытой и открытой формой некоторых промежуточных соединений (и/или смесей промежуточных соединений) напоминает процесс мутаротации, захватывающий альдозы, известные специалистам в данной области техники.

Настоящее изобретение также охватывает изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению, которые идентичны приведенным здесь, за исключением того, что один или более чем один атом заменен на атом, имеющий атомную массу или атомное число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемого в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, йода и хлора, такие как, соответственно ²Н, ³Н, ¹¹С, ¹³С, ¹⁴С, ¹³Ν, ¹⁵Ν, ¹⁵О, ¹⁷О, ¹⁸О,³¹Р, ³²Р, ³⁵8, ¹⁸Е, ¹²³Ι, ¹²⁵Ι и ³⁶С1.

Некоторые изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению (например, меченые ³Н и ¹⁴С) полезны в анализах тканевого распределения соединения и/или субстрата. Тритиевые (т.е. ³Н) и углерод-14 (т.е. ¹⁴С) изотопы особенно предпочтительны ввиду легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (т.е. ²Н) может обеспечить некоторые терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности (например, увеличенного периода полувыведения ш у|уо или уменьшенной потребностью в дозах) и следовательно в некоторых случаях может быть предпочтительным. Позитронно-активные изотопы, такие как О, Ν, С и Е, полезны для исследований при помощи позитронно-эмиссионной томографии (РЕТ) для проверки субстратной оккупации. Изотопно-меченые соединения по настоящему изобретению в общем могут быть получены при помощи следующих способов, аналогичных описанным на схемах и/или в приведенных ниже примерах, путем замещения изотопно-меченого реагента на не меченый изо топно реагент.

Соединения по настоящему изобретению полезны для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых путем ингибирования натрий-глюкозных транспортеров (в частности 8СЕТ2); таким образом, еще одно воплощение настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Соединения по настоящему изобретению (включая композиции и используемые здесь способы) также могут быть использованы в изготовлении лекарственного средства для описанных здесь терапевтических применений.

Типичную композицию готовят путем смешивания соединения по настоящему изобретению и носителя, разбавителя или эксципиента. Подходящие носители, разбавители и эксципиенты хорошо известны специалистам в данной области техники и включают вещества, такие как углеводы, воски, водорастворимые и/или набухаемые полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, вода и т.п. Конкретный используемый носитель, разбавитель или эксципиент зависит от средств и задачи, для которой применяется соединение по настоящему изобретению. Растворители в общем выбирают на основе растворителей, известных специалистам в данной области техники как безопасные (СЕА8) при введении млекопитающему. В общем, безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с ней. Подходящие водные растворители включают воду, этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, РЕС400. РЕС300) и т.д. и их смеси. Композиции также могут включать один или более чем один буфер, стабилизатор, поверхностно-активное вещество, увлажнитель, смазывающий агент, эмульгатор, суспендирующий агент, консервант, антиоксидант, агент, придающий непрозрачность, скользящее вещество, агент, используемый при обработке, краситель, подсластитель, ароматизатор, корригент и другие известные добавки, придающие лучший внешний вид лекарству (т.е. соединению по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или служащие для изготовления фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).

Композиции могут быть приготовлены с использованием обычных способов растворения и смешивания. Например, нефасованное лекарственное вещество (т.е. соединение по настоящему изобретению или стабилизированная форма соединения (например, комплекс с циклодекстриновым производным или другим известным комплексообразующим агентом)) растворяют в подходящем растворителе в присутствии одного или более чем одного из описанных выше эксципиентов. Соединение по настоящему изобретению типично готовят в фармацевтических лекарственных формах для обеспечения легко контролируемой дозировки лекарства и для обеспечения пациента приятным и легким в обращении продуктом.

Фармацевтические композиции также включают сольваты и гидраты соединений формулы (Ι). Термин сольват относится к молекулярному комплексу соединения, представленного формулой (Ι) (включая их фармацевтически приемлемые соли), с одной или более чем одной молекулой растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой молекулы, обычно используемые в области фармации, которые известны как безвредные для реципиента, например воду, этанол, этиленгликоль и т.п. Термин гидрат относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду. Сольваты

- 13 018492 и/или гидраты предпочтительно существуют в кристаллической форме. Другие растворители могут быть использованы в качестве промежуточных сольватов при получении более желательных сольватов, такие как метанол, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, (8)-пропиленгликоль, (К)пропиленгликоль, 1,4-бутин-диол и т.п. Кристаллические формы также могут существовать в виде комплексов с другими безвредными небольшими молекулами, такими как Ь-фенилаланин, Ь-пролин, Ьпироглутаминовая кислота и т.п, в виде сокристаллов или сольватов, или гидратов сокристаллического вещества. Сольваты, гидраты и сокристаллические соединения могут быть получены с использованием способов, описанных в публикации РСТ № \¥О 08/002824, включенной сюда путем ссылки, или других способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.

Фармацевтическая композиция (или препарат) для применения может быть упакована различными путями в зависимости от способа, используемого для введения лекарства. Как правило, изделие для распределения включает контейнер, внутри которого находится фармацевтическая композиция в подходящей форме. Подходящие контейнеры хорошо известны специалистам в данной области техники и включают материалы, такие как бутыли (пластиковые и стеклянные), саше, ампулы, пластиковые контейнеры, металлические цилиндры и т.п. Контейнер также может включать защищающий от неумелого обращения механизм для предотвращения неосторожного доступа к содержимому контейнера. Дополнительно, контейнер несет на себе этикетку, которая описывает содержимое контейнера. Этикетка также может включать соответствующие предупреждения.

В настоящем изобретении также предложен способ лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, модулируемых путем ингибирования натрий-глюкозных транспортеров, у животного, при котором животному, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель. Способ особенно полезен для лечения заболеваний, состояний и/или расстройств, для которых благоприятно ингибирование 8СБТ2.

Один из аспектов настоящего изобретения представляет собой лечение ожирения и связанных с ожирением расстройств (например, избыточная масса тела, увеличение массы тела или поддержание массы тела).

Ожирение и избыточная масса тела в общем определяются индексом массы тела (ΒΜΙ), который коррелирует с общим содержанием в организме жира и оценивает относительный риск заболевания. ΒΜΙ вычисляют по массе в килограммах, деленной на рост в квадратных метрах (кг/м²). Избыточная масса тела как правило определяется как ΒΜΙ 25-29,9 кг/м², и ожирение как правило определяется как ΒΜΙ 30 кг/м². См., например Ναΐίοηαΐ Исай. Ьипд апй В1оой ΙηδΙίΙυΙο. Сйи1са1 бшйейпек оп 111е Иепййсайои, Еуа1иайоп, апй ТгеаИпегИ о£ ОгепгещЫ апй ОЬекйу ίη АйиИз, Тйе Еу|йепсе Керой, ^а8Й1пд1оп, ЭС: И.8. Эерайтей о£ НеаИй апй Нитап 8егу1се§, ΝΙΗ риЬйсайоп по. 98-4083(1998).

Еще один аспект настоящего изобретения заключается в лечении или замедлении прогрессирования или начала диабета или связанных с диабетом расстройств, включая диабет 1 типа (инсулинзависимый сахарный диабет, также называемый как ΙΌΌΜ) и 2 типа (инсулиннезависимый сахарный диабет, также называемый как ΝΙΌΌΜ), нарушенную толерантность к глюкозе, замедленное заживление ран, гиперинсулинемию, повышенный уровень жирных кислот в крови, гиперлипидемию, гипертриглицеридемию, синдром X, повышенный уровень липопротеинов высокой плотности, резистентность к инсулину, гипергликемию и осложнения сахарного диабета (такие как атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, инсульт, болезнь периферических сосудов, нефропатия, гипертензия, нейропатия и ретинопатия).

Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой лечение сопутствующих ожирению заболеваний, таких как метаболический синдром. Метаболический синдром включает заболевания, состояния или расстройства, такие как дислипидемия, гипертензия, резистентность к инсулину, диабет (например, диабет 2 типа), заболевание коронарных артерий и сердечная недостаточность. Более подробную информацию о метаболическом синдроме см., например в 21тте1, Ρ.Ζ. е1 а1., Тйе ΜеίаЬο1^с 8упйготе: Регйарк ап Ейо1одю Μу8ΐе^у Ьи1 Раг Ргот а Μνΐΐι - ХМЬеге Эоек Ше йИетабогий Э1аЬе1е5 Еейегайоп 81апй?, Э1аЬе1е8 & Епйосппо1оду, 7(2), (2005); и Л1Ьегй, К.6., е1 а1., Тйе ΜеΐаЬο1^с 8упйготе - Α \Уог1й\\1йе Эейпйюп, йапсеЕ 366, 1059-62 (2005).

Предпочтительно введение соединений по настоящему изобретению обеспечивает статистически значимое (р<0,05) уменьшение по меньшей мере одного фактора риска сердечно-сосудистого заболевания, такого как уменьшение в плазме крови лептина, С-реактивного белка (СКР) и/или холестерина, по сравнению с контролем, представляющем собой носитель без лекарства. Введение соединений по настоящему изобретению также может обеспечить статистически значимое (р<0,05) уменьшение уровней глюкозы в крови.

Для нормального взрослого человека, имеющего массу тела приблизительно 100 кг, как правило, достаточна доза, находящаяся в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 10 мг на килограмм массы тела, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 5,0 мг/кг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 1 мг/кг. Тем не менее, некоторое изменение общего

- 14 018492 диапазона дозы может потребоваться в зависимости от возраста и массы субъекта, которого лечат, предполагаемого пути введения, конкретного соединения, которое вводят, и т.п. Определение диапазонов доз и оптимальных доз для конкретного пациента находится в пределах знаний специалиста в данной области техники, получающего пользу от настоящего описания. Также отмечают, что соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в препаратах с длительным высвобождением, контролируемым высвобождением и замедленным высвобождением, причем эти формы также хорошо известны специалистам в данной области техники.

Соединения по изобретению также могут быть использованы в сочетании с другими фармацевтическими агентами для лечения описанных здесь заболеваний, состояний и/или расстройств. Таким образом, также предложены способы лечения, при которых вводят соединения по настоящему изобретению в комбинации с другими фармацевтическими агентами. Подходящие фармацевтические агенты, которые могут быть использованы в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, включают агенты против ожирения (включая агенты, подавляющие аппетит), антидиабетические агенты, антигипергликемические агенты, агенты, снижающие уровень липидов, противовоспалительные агенты и антигипертензивные агенты.

Подходящие агенты против ожирения включают антагонисты каннабиноидных рецепторов-1 (СВ1) (такие как римонабант), ингибиторы 11в-гидроксистероиддегидрогеназы-1 (11β-Η8Ό тип 1), ингибиторы стеароил-СоА десатуразы-1 (8СЭ-1), агонисты меланокортиновых рецепторов МСВ-4, агонисты холецистокинина-А (ССК-А), ингибиторы обратного захвата моноамина (такие как сибутрамин), симпатомиметики, (β₃ адренергические агонисты, дофаминовые агонисты (такие как бромкриптин), аналоги меланоцитстимулирующего гормона, агонисты 5НТ2с, антагонисты меланинконцентрирующего гормона, лептин (белок ОВ), лептиновые аналоги, лептиновые агонисты, галаниновые антагонисты, ингибиторы липазы (такие как тетрагидролипстатин, т.е. орлистат), анорексические агенты (такие как бомбезиновый агонист), антагонисты нейропептида-Υ (например, антагонисты ΝΡΥ Υ5), пептид ΡΥΥ_3-36 (включая его аналоги), тиреомиметики, дегидроэпиандростерон или его аналоги, глюкокортикоидные агонисты или антагонисты, орексиновые антагонисты, агонисты глюкагонподобного пептида-1, цилиарные нейротрофические факторы (такие как Ахокше™, доступный от Ведепегоп Рйаттасеийсак, 1пс., Таггу1о\уп, ΝΥ и Ртос1ет & СатЬ1е Сотрапу, Стстпа1т ОН), ингибиторы человеческого агути-связанного белка (ЛСВР), грелиновые антагонисты, антагонисты или обратные агонисты гистамина 3, агонисты нейромедина и, ингибиторы МТР/АроВ (например, селективные для кишечника ингибиторы МТР, такие как дирлотапид), опиоидные антагонисты, орексиновые антагонисты и т.п.

Предпочтительные агенты против ожирения для применения в комбинированных аспектах настоящего изобретения включают антагонисты СВ-1 (например, римонабант, таранабант, суринабант, отенабант, 8ЬУ319 (СА8 № 464213-10-3) и ЛУЕ1625 (СА8 № 358970-97-5)), селективные для кишечника ингибиторы МТР (например, дирлотапид, митратапид и имплитапид, В56918 (СА8 № 403987) и СА8 № 913541-47-6), агонисты ССКа (например, Ы-бензил-2-[4-(1Н-индол-3-илметил)-5-оксо-1-фенил-4,5дигидро-2,3,6,10Ь-тетраазабензо[е]азулен-6-ил]-Ы-изопропил-ацетамид, описанный в публикации РСТ № \νϋ 2005/116034 или публикации США № 2005-0267100 А1), агонисты 5НТ2с (например, лоркасерин), агонисты МСВ4 (например, соединения, описанные в И8 6818658), ингибитор липазы (например, СеШ151а1), ΡΥΥ3.36 (используемый здесь ΡΥΥ_3-36 включает аналоги, такие как ПЭГилированный ΡΥΥ_3-36, например описанный в публикации заявки на патент США 2006/0178501), опиоидные антагонисты (например, налтрексон), олеоил-эстрон (СЛ8 № 180003-17-2), обинепитид (ТМ30338), прамлинтид (8ут1т®), тезофензин (N82330), лептин, лираглутид, бромкриптин, орлистат, эксенатид (Вуеба®), ΆΘΌ-9604 (СЛ8 № 221231-10-3) и сибутрамин. Предпочтительно соединения по настоящему изобретению и комбинированные способы лечения применяют в сочетании с физической нагрузкой и целесообразной диетой.

Подходящие антидиабетические агенты включают ингибитор ацетил-СоА карбоксилазы-2 (АСС-2), ингибитор фосфодиэстеразы (ΡΌΕ)-10, ингибитор диацилглицеролацилтрансферазы (Ό6ΑΤ) 1 или 2, сульфонилмочевину (например, ацетогексамид, хлорпропамид, диабинез, глибенкламид, глипизид, глибурид, глимепирид, гликлазид, глипентид, глихидон, глизоламид, толазамид и толбутамид), меглитинид, ингибитор α-амилазы (например, тендамистат, трестатин и АЬ-3688), ингибитор α-глюкозидгидролазы (например, акарбоза), ингибитор α-глюкозидазы (например, адипозин, камиглибоза, эмиглитат, миглитол, воглибоза, прадимицин-0 и салбостатин), агонист ΡΡΑΚγ (например, балаглитазон, циглитазон, дарглитазон, энглитазон, изаглитазон, пиоглитазон, розиглитазон и троглитазон), агонист ΡΡΑΚ α/γ (например, СЬХ-0940, 6ν-1536, 6ν-1929, 6ν-2433, ΚВΡ-297, Ь-796449, ЬВ-90, МК-0767 и 8В-219994), бигуанид (например, метформин), агонист глюкагонподобного пептида 1 (ΟΕΡ-1) (например, эксендин-3 и эксендин-4), ингибитор протеин тирозинфосфатазы-1В (РТР-1В) (например, тродусквемин, экстракт йутйо8а1 и соединения, раскрытые 2йапд, 8., е1 а1., Эгид Оксохегу Тобау, 12(9/10), 373-381 (2007)), ингибитор 81ВТ-1 (например, резерватрол), ингибитор дипептидилпептидазы IV (ΌΡΡ-ΐν) (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин и саксаглиптин), агент, усиливающий секрецию инсулина, ингибитор окисления жирных кислот, антагонист А2, ингибитор с-]пп аминоконцевой киназы (ΙΝΚ), инсулин, ми

- 15 018492 метик инсулина, ингибитор гликогенфосфорилазы, агонист рецептора УРЛС2 и активатор глюкокиназы. Предпочтительные антидиабетические агенты представляют собой метформин и ингибиторы ΌΡΡ-ΐν (например, ситаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин и саксаглиптин).

Подходящие противовоспалительные агенты включают средства для предупреждения и лечения инфекции полового тракта/мочевого тракта. Примеры агентов включают клюкву (т.е. νη^ίΐ'ΐηηη тасгосагроп) и производные клюквы, такие как клюквенный сок, клюквенные экстракты или флавонолы клюквы. Клюквенные экстракты могут включать один или более чем один флавонол (т.е. антоцианины и проантоцианидины) или очищенное флавонольное соединение из клюквы, включающее мирицетин-3-βксилопиранозид, кверцетин-3-β-глюкозид, кверцетин-3-а-арабинопиранозид, 3'-метоксикверцетин-3-аксилопиранозид, кверцетин-3 -О-(6 -пара-кумароил)-в -галактозид, кверцетин-3 -О-(6 -бензоил)-в галактозид и/или кверцетин-3-а-арабинофуранозид.

Воплощения настоящего изобретения проиллюстрированы следующими примерами. Тем не менее, понятно, что воплощения изобретения не ограничиваются конкретными деталями этих примеров, поскольку другие их вариации известны или понятны в свете настоящего описания специалистам в данной области техники.

Примеры

Если не указано иное, то исходные вещества в общем доступны из коммерческих источников, таких как Л1бпс11 Сйетюа1з Со. (МПтеаикее, \1), Ьапсаз1ег 8уп1Нез1з, 1пс. (\тбйат, ΝΗ), Асгоз Огдашсз (Еаи1а\\'п. N1), МауЪпбде Сйет1са1 Сотрапу, Иб. (Сот\га11. Епд1апб), Тудег δοιοιιΙίΠο (РппсеЮп. N1), Азйа2епеса Рйагтасеийса1з (Ьопбоп, Епд1апб) и Ассе1а СйетВю (8ап О1едо, СА).

Общие экспериментальные процедуры

Спектры ядерного магнитного резонанса (ΝΜΒ.) регистрировали на Vа^^аη Ипйу™ 400 (доступном от Vа^^аη 1пс., Ра1о Айо, СА) при комнатной температуре при 400 МГц для протона. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (дельта) относительно остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Формы пиков обозначены следующим образом: з, синглет; б, дублет; бб, дублет дублетов; ΐ, триплет; с], квартет; т, мультиплет; Ъз или Ъг.з., широкий синглет; 2з, два синглета; Ъг.б., широкий дублет. Масс-спектры с ионизацией путем распыления электронов (Е8) получали на приборе \а1егз™ ΖΜΌ (газ-носитель: азот; растворитель А: вода/0,01% муравьиная кислота, растворитель В: ацетонитрил/0,005% муравьиная кислота; доступном от \а1егз Согр., МйГогб, МА). Масс-спектры высокого разрешения (НВМ8) получали на времяпролетном масс-спектрометре АдПеп™ Мобе1 6210. Когда описана интенсивность ионов, содержащих один атом хлора или один атом брома, тогда обнаруживали ожидаемое отношение интенсивности (приблизительно 3:1 для С1/ С1-содержащих ионов и 1:1 для ⁹Вг/ Вгсодержащих ионов) и приведена интенсивность только малой массы. В некоторых случаях приведены только типичные пики ¹Н NΜВ.

Колоночную хроматографию осуществляли на силикагеле Вакег™ (40 мкм; 1.Т. Вакег, РЫШрзЪигд, N1) или 8Шса Ое1 50 (ЕМ 8с1епсез™, 61ЪЪз1отеп, N1) в стеклянных колонках или в колонках Г1азй 40 Вю1адейй (18С, 1пс., 8йейоп, СТ). МРЬС (жидкостную хроматографию среднего давления) осуществляли с использованием системы очистки Вю1аде™ 8Р или СотЫйазй® Сотрашоп® от Те1ебупе™ 1зсо™; использовали картридж Вю1аде™ 8NАΡ КРзй или диоксид кремния Веб1зер ВГ (от Те1ебупе™ 1зсо™) при низком давлении азота.

НРЬС (жидкостную хроматографию высокого давления) осуществляли с использованием δΐιίιηηбхи™ |0А ЬС-υν (жидкостной хроматографии-УФ) или препаративной НРЬС Адйей™ 1100.

За исключением того, когда указано иное, все взаимодействия осуществляли в инертной атмосфере газообразного азота с использованием безводных растворителей. Также за исключением того, когда указано иное, все взаимодействия осуществляли при комнатной температуре (приблизительно 23°С).

При проведении ТЬС (тонкослойная хроматография) В_Г определяют как отношение расстояния, пройденного соединением, к расстоянию, пройденному растворителем.

В, (время удерживания).

Исходные вещества

Как правило, любое из следующих исходных веществ может быть получено с использованием способов, описанных на схемах 7 или 8 публикации на патент США № 2008/0132563 или альтернативно схемах 2, 3 или 8 публикации на патент США № 2007/0259821. Конкретней, следующие исходные вещества, используемые в следующих примерах, могут быть получены с использованием способов, описанных в соответствующих ссылках, или приобретены у соответствующего поставщика.

4-Бром-2-(4-метоксибензил)-1-метилбензол может быть получен посредством способов, описанных в примере 8 публикации РСТ № \О 01/027128.

4-Бром-2-(4-этоксибензил)-1-метилбензол может быть получен посредством способов, описанных в подготовительном примере 17 в υδ 2008/0132563.

4-Бром-1-хлор-2-(4-метоксибензил)бензол может быть получен посредством способов, описанных в подготовительном примере 19 в υδ 2008/0132563 или примере V в υδ 2007/0259821.

4-Бром-1-хлор-2-(4-этоксибензил)бензол может быть приобретен в δйаηдйа^ Наоуиап Сйетехргезз

- 16 018492

Со., Иб.. 8Напд11аг Реор1е'₈ КериЬйс оГ С1ппа.

4-Бром-2-(4-метоксибензил)бензонитрил может быть получен посредством способов, описанных в примере XXII в И8 2007/0259821.

Следующие исходные вещества получали, как описано ниже.

Получение 4-бром-1-фтор-2-(4-метоксибензил)бензола:

Оксалилхлорид (11,0 мл, 126 ммоль) по каплям добавляли к хорошо перемешиваемой суспензии 5бром-2-фторбензойной кислоты (25,0 г, 114 ммоль) в дихлорметане (150 мл) и Ν,Ν-диметилформамиде (1,5 мл) при 0°С. Получающуюся в результате смесь оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры. Через 18 ч твердое вещество превращалось в раствор. Получающийся в результате светлооранжевый раствор концентрировали при пониженном давлении и дважды очищали диэтиловым эфиром с получением 5-бром-2-фторбензоилхлорида (27,0 г, количественный выход) в виде бледно-оранжевого масла.

К раствору 5-бром-2-фторбензоилхлорида (27,0 г, 114 ммоль) и анизолу (12,9 г, 13,0 мл, 119 ммоль) в дихлорметане (150 мл) при 0°С порциями добавляли трихлорид алюминия (16,2 г, 119 ммоль) таким образом, что внутренняя температура оставалась ниже 10°С. После перемешивания в течение 4 ч при 0°С раствор выливали в колотый лед и получающуюся в результате смесь перемешивали. Через 30 мин органическую фазу удаляли и водную фазу экстрагировали дважды дихлорметаном. Объединенные органические фазы однократно промывали водным 1М раствором соляной кислоты, однократно водным 1М раствором гидроксида натрия и однократно рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток перекристаллизовывали из этанола с получением (5-бром-2-фторфенил)-(4-метоксифенил)метанона (22,5 г, 64%) в виде белого твердого вещества.

К хорошо перемешиваемому раствору (5-бром-2-фторфенил)-(4-метоксифенил)метанона (22,5 г, 72,80 ммоль) и триэтилсилана (27,9 мл, 20,3 г, 175,0 ммоль) в дихлорметане (20 мл) и ацетонитриле (60 мл) при 0°С по каплям добавляли эфират трифторида бора (32,0 мл, 36,2 г, 255,0 ммоль). Эфират трифторида бора добавляли со скоростью такой, что внутренняя температура не превышала 20°С. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. После в общей сложности 18 ч добавляли раствор гидроксида калия (5,0 г) в воде (15,0 мл) и получающуюся в результате смесь перемешивали в течение 2 ч. Органическую фазу отделяли и водную фазу дважды экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы однократно промывали водным 1М раствором гидроксида натрия и однократно рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. После добавления этанола к получающемуся в результате остатку образовывалось белое твердое вещество. Твердое вещество собирали и сушили в высоком вакууме с получением 4-бром-1-фтор-2-(4-метоксибензил)бензола (20,1 г, выход 93%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-б) дельта млн^-1 3.79 (₈, 3Н), 3.89 (₈, 2Н), 6.85 (б, 1=8.6 Ηζ, 2Н), 6.91 (ΐ, 1Н), 7.12 (б, 1=8.8 Ηζ, 2Н), 7.21-7.31 (т, 2Н).

Получение исходного вещества 4-бром-2-(4-этоксибензил)бензонитрила:

Раствор этил-(4-этоксифенил)ацетата (2,68 г, 12,87 ммоль), 4-бром-2-фторбензонитрила (2,74 г, 13,70 ммоль) в Ν-метилпирролидоне (4 мл) медленно добавляли к суспензии трет-бутоксида калия (3,14 г, 27,98 ммоль) в Ν-метилпирролидоне (13 мл) при 0°С. После добавления раствор становился темнокрасным. Темно-красную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли метанол (10 мл) и водный 1М раствор гидроксида натрия (13,7 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. рН доводили до приблизительно 4 соляной кислотой (1 М водный раствор) и смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл х 4). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Добавляли Ν,Ν-диметилформамид (5 мл) и карбонат калия (7 г), смесь нагревали до 100°С в течение 1 ч и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом (60 мл х 3). Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом от 0 до 14% этилацетат в гептане) с получением 2,26 г неочищенного продукта (содержащего желаемый продукт и еще один продукт). Неочищенный продукт осаждали метанолом с получением 4-бром-2-(4этоксибензил)бензонитрила (1,2 г, содержащего 5% еще одного соединения, имеющего пики ΝΜΚ при 4,15 млн^-1 квартет, и 1,5 млн^-1 триплет).

¹Н ΝΜΚ (400 МГц, хлороформ-б) дельта 7.48-7.38 (т, 3Н), 7.13 (б, 1 = 8,4 Гц, 2Н), 6.85 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 4.08 (₈, 2Н), 4.03 (ц, 1= 7,2 Гц, 2Н), 1.41 (ΐ, 1 = 7,2 Гц, 3Н).

Получение исходного вещества 4-бром-2-(4-этоксибензил)-1-фторбензола

К раствору 4-бром-1-фтор-2-(4-метоксибензил)бензола (4,2 г, 14,2 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С по каплям в течение 10 мин медленно добавляли 1М раствор трибромида бора в дихлорметане (15,7 мл, 16,0 ммоль). После завершения добавления трибромида бора реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры. Через 4 ч реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили путем

- 17 018492 медленного добавления 1 н. водного раствора соляной кислоты (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и дважды экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили над сульфатом магния, фильтровали, и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-розового твердого вещества (3,83 г, 96%). Неочищенный продукт 4-(5-бром-2-фторбензил)фенол использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.

¹Н ΝΜΚ (400 МГц, хлороформ-б) дельта млн^-1 3.88 (з, 2Н), 4.76 (Ьг. з., 1Н), 6.77 (б, 1=8,2 Гц, 2Н), 6.91 (!, 1=9,1 Гц, 1Н), 7.07 (б, 1=8,6 Гц, 2Н), 7.23 (бб, 1=6.8, 2,3 Гц, 1Н), 7.26-7.31 (т, 1Н).

К раствору 4-(5-бром-2-фторбензил)фенола (6,0 г, 21,0 ммоль) в безводном Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл), охлажденном до 0°С, добавляли гидрид натрия (60% дисперсия с минеральном масле, 1,02 г, 25,6 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 45 мин по каплям добавляли йодэтан (2,08 мл, 25,6 ммоль) и получающуюся в результате смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Через 18 ч реакционную смесь гасили водой и дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои дважды промывали водой и однократно рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем флэшхроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 10% этилацетата в гептане, с получением 4,6 г (выход 58%) желаемого продукта в виде желтого масла.

¹Н ΝΜΚ (400 МГц, хлороформ-б) дельта млн^-1 1.40 (!, 1=7,0 Гц, 3Н), 3.89 (з, 2Н), 4.01 (с.|. 1=6,9 Гц, 2Н), 6.83 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 6.91 (!, 1=9,0 Гц, 1Н), 7.10 (б, 1=8,8 Гц, 2Н), 7.20-7.30 (т, 2Н).

Получение тетрагидрофуран-3-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты

К раствору 3-гидрокситетрагидрофурана (2,5 г, 28,0 ммоль) в безводном пиридине (60 мл) при комнатной температуре добавляли 4-толуолсульфонилхлорид (6,49 г, 34,0 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 30% этилацетата в гептане, с получением 3,5 г (выход 51%) желаемого продукта в виде бесцветного масла.

¹Н ΝΜΚ (400 МГц, хлороформ-б) дельта млн^-1 2.05-2.12 (т, 2Н), 2.45 (з, 3Н), 3.77-3.92 (т, 4Н), 5.09-

5.14 (т, 1Н), 7.35 (б, 1=8,00 Гц, 2Н), 7.79 (б, 2Н).

Получение оксетан-3-илового эфира толуол-4-сулъфоновой кислоты

К раствору оксетан-3-ола (1,0 г, 13,0 ммоль) в безводном пиридине (25 мл) при комнатной температуре добавляли 4-толуолсульфонилхлорид (3,09 г, 16,2 ммоль). После перемешивания реакционной смеси в течение 18 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 30% этилацетата в гептане, с получением 1,9 г (выход 62%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества.

¹Н ΝΜΚ (400 МГц, хлороформ-б) дельта млн^-1 2.46 (з, 3Н), 4.63-4.75 (т, 4Н), 5.26-5.34 (т, 1Н), 7.36 (б, 1=8,00 Гц, 2Н), 7.78 (б, 1=8,40 Гц, 2Н).

Получение исходного вещества 3-[4-(5-бром-2-фторбензил)фенокси]тетрагидрофурана

К раствору 4-(5-бром-2-фторбензил)фенола (1,5 г, 5,3 ммоль) и карбоната цезия (2,61 г, 8,0 ммоль) в Ν-диметилформамиде (15,0 мл) при комнатной температуре добавляли раствор тетрагидрофуран-3илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (1,94 г, 8,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10,0 мл). Реакционную смесь затем перемешивали в течение ночи при 50°С. После в общей сложности 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли рассолом и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои дважды промывали водой и однократно рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате неочищенный остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 30% этилацетата в гептане, с получением 1,66 г (выход 89%) желаемого продукта в виде бесцветного масла.

¹Н ΝΜΚ (400 МГц, хлороформ-б) дельта млн^-1 2.09-2.24 (т, 2 Н), 3.86-4.01 (т, 6 Н), 4.86-4.91 (т, 1Н), 6.80 (б, 1=8,6 Гц, 2Н), 6.91 (!, 1=9 Гц, 1Н), 7.10 (б, 1=8,6 Гц, 2Н), 7.23 (бб, 1=6,8, 2,5 Гц, 1Н), 7.26-7.31 (т, 1Н).

Получение исходного вещества 3-[4-(5-бром-2-фторбензил)фенокси]оксетана

К раствору 4-(5-бром-2-фторбензил)фенола (1,1 г, 3,9 ммоль) и карбоната цезия (1,91 г, 5,87 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (15,0 мл) при комнатной температуре добавляли раствор оксетан-3-илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (1,34 г, 8,0 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10,0 мл). Реакционную смесь затем перемешивали в течение ночи при 65°С. После в общей сложности 18 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли рассолом и трижды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои дважды промывали водой и однократно рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 30% этилацетата в гептане, с получением 0,948 г (выход 72%) желаемого продукта в виде белого твердого вещества.

¹Н ΝΜΚ (400 МГц, хлороформ-б) дельта млн^-1 3.88 (з, 2Н), 4.76 (бб, 1=7,22, 5,3 Гц, 2Н), 4.95 (!, 1=6,6 Гц, 2Н), 5.14-5.21 (т, 1Н), 6.63 (б, 1=8,4 Гц, 2Н), 6.92 (бб, 1Н), 7.10 (б, 1=8,6 Гц, 2Н), 7.23 (бб, 1=6,6, 2,15

- 18 018492

Гц, 1Н), 7.26-7.31 (т, 1Н).

Получение 3-(4-(5-бром-2-хлорбензил)фенокси)оксетана:

4-Бром-1-хлор-2-(4-метоксибензил)бензол (10 г, 32 ммоль) растворяли в дихлорметане (32 мл) и охлаждали до 0°С в атмосфере азота. 1,0 М раствор трибромида бора в дихлорметане (35,3 мл, 34,3 ммоль) по каплям добавляли в течение 10 мин. После добавления ледяную баню удаляли и раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили путем добавления 1 н. водного раствора соляной кислоты (45 мл). Смесь перемешивали в течение 30 мин, переносили в делительную воронку, органический слой отбирали и водный слой экстрагировали дихлорметаном (45 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 4-(5-бром-2-хлорбензил)фенола (9,5 г, выход 99%) в виде белого твердого вещества.

К раствору неочищенного 4-(5-бром-2-хлорбензил)фенола (3,0 г, 10 ммоль) и карбоната цезия (4,9 г, 15 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (77,5 мл) при комнатной температуре добавляли раствор оксетан-3илового эфира толуол-4-сульфоновой кислоты (3,5 г, 15 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (8 мл). Смесь нагревали до 65°С в течение 22 ч, после чего добавляли дополнительную аликвоту карбоната цезия (3,3 г, 10 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 12 ч при 120°С, охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли воду и этилацетат, и смесь постепенно подкисляли 1 н. водным раствором соляной кислоты. Органический слой отделяли, промывали рассолом (трижды) и концентрировали в вакууме. Очистка путем Вкладе МРЬС (силикагель, элюируя градиентом от 0 до 25% этилацетата в гептане) позволила получить 3-(4-(5-бром-2-хлорбензил)фенокси)оксетан (2,5 г, выход 70%) в виде белого твердого вещества.

¹Н ΝΜΚ. (400 МГц, дихлорметан-й2) дельта млн^-1 7.34-7.28 (т, 2Н), 7.26 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7.14-7.09 (т, 2Н), 6.69-6.35 (т, 2Н), 5.22-5.16 (т, 1Н), 4.96-4.91 (т, 2Н), 4.72-4.68 (т, 2Н), 4.01 (₈, 2Н).

Получение 4-бром-2-(4-хлорбензил)-1-фторбензола

Раствор 5-бром-2-фторбензальдегида (10,2 г, 50 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) охлаждали до -78°С. Раствор 4-хлорфенилмагния бромида (1М В диэтиловом эфире, 60 мл, 60 ммоль) добавляли через шприц в течение 8 мин. Перемешивание продолжали при низкой температуре в течение 5 мин и реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Раствор охлаждали в бане лед-вода и гасили путем добавления насыщенного водного раствор хлорида аммония (40 мл). Органическую фазу декантировали и водный остаток концентрировали при пониженном давлении для удаления какого-либо оставшегося органического растворителя. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (200 мл х 2) и экстракты объединяли с декантированным раствором тетрагидрофурана. Этот раствор промывали рассолом (25 мл) и сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного (5-бром-2-фторфенил)-(4хлорфенил)метанола (15,2 г, выход 96%) в виде желтого твердого вещества.

К раствору вышеприведенного (5-бром-2-фторфенил)-(4-хлорфенил)метанола (15,0 г, 48 ммоль) и триэтилсилана (18,5 мл, 116 ммоль) в дихлорметане (40 мл) и ацетонитриле (20 мл) при 0°С в атмосфере азота медленно добавляли диэтилэфират трифторида бора (22,7 мл, 181 ммоль). Получающийся в результате раствор перемешивали в течение 18 ч, медленно нагревая до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждали в бане лед-вода, гасили путем медленного добавления 7М водного раствора гидроксида калия (30 мл) и экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (200 мл х 2). Объединенный органический раствор промывали водой (25 мл х 2), рассолом (25 мл х 2), сушили (сульфат натрия), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Очистка путем колоночной флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от этилацетата в гептане, позволила получить 2-(4-хлорбензил)-4-бром-1фторбензол (5,0 г, выход 35%) в виде бесцветного масла.

¹Н ΝΜ4 (400 МГц, хлороформ-й) дельта млн^-1 7.33-7.22 (т, 4Н), 7.13 (й, I = 8,4 Гц, 2Н), 6.93 (йй, 1= 9,2, 9,2 Гц, 1Н), 3.92 (₈, 2Н).

Получение промежуточных соединений

Получение промежуточного соединения ((2Я,3Я,48,5Я)-6-аллилокси-3,4,5-трис-бензилокситетрагидропиран-2-ил)метанола (Ι-1 а)

Суспензию Ό-глюкозы (1,2 кг, 6,6 моль), трифторметансульфоновой кислоты (12 мл) и аллилового спирта (5 л) нагревали при 80°С в течение 3 суток. Смесь охлаждали до комнатной температуры, летучие вещества удаляли в вакууме и остаток растворяли в Ν,Ν-диметилформамиде (8 л). Его разделяли на четыре равные реакционные смеси и к каждой добавляли тритил хлорид (463 г, 1,67 моль) и триэтиламин (231 мл, 1,67 моль). Наблюдали небольшую экзотермическую реакцию при добавлении триэтиламина.

- 19 018492

Реакционную смесь перемешивали в течение 2 суток при 30°С и затем каждую реакционную смесь разделяли на две половины, получая восемь равных реакционных смесей. К каждой из этих реакционных смесей добавляли бензилхлорид (300 мл, 2,60 моль), а затем порциями добавляли гидрид натрия (102,5 г, 2,60 моль), поддерживая температуру реакционной смеси от 40 до 50°С. После завершения добавления реакционные смеси перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Каждую реакционную смесь затем выливали в смесь лед/вода (2 л) и экстрагировали этилацетатом (2,5 л). Каждую из органических фаз промывали насыщенным рассолом/водой (1:1, 2 х 2 л), комбинировали и сушили над сульфатом магния (продукт 0,85 в 3:1 гексаны/этилацетат). После фильтрования и упаривания остаток растворяли в смеси дихлорметана (16 л) и метанола (4 л). Смесь разделяли на 5 равных частей и к каждой добавляли серную кислоту (32 мл). Реакционные смеси перемешивали в течение 3 ч, промывали рассолом/2М водным раствором гидроксида натрия (1:1, 2 х 2 л), комбинировали и сушили над сульфатом магния. После фильтрования и концентрирования в вакууме остаток дополнительно очищали на силикагеле, элюируя 30% этилацетатом в толуоле, с получением промежуточного соединения (Х-1а) в виде смеси аномеров (1,77 кг, выход 54% из Ό-глюкозы). 0,15 в 3:1 смеси гексаны/этилацетат.

Получение промежуточного соединения ((38,48,5К)-6-аллилокси-3,4,5-трис-бензилокси-2гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)метанола (!-1Ь)

Раствор диметилсульфоксида (87 мл, 1,22 моль) в дихлорметане (160 мл) по каплям добавляли к раствору оксалилхлорида (64,7 мл, 0,76 моль) в дихлорметане (2,5 л) при -78°С. После завершения добавления по каплям при -78°С добавляли раствор промежуточного соединения (Х-1а) (287 г, 0,59 моль) в дихлорметане (500 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин и по каплям добавляли триэтиламин (417 мл, 2,9 моль). После завершения добавления реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь затем промывали 1М водным раствором соляной кислоты (2 л) и воды (2 л) и затем сушили над сульфатом магния. Эту процедуру реакции повторяли для шести эквивалентных реакционных смесей и после сушки их комбинировали и упаривали с получением альдегида в виде желтого масла (1,71 кг). Это масло растворяли в изопропаноле (2,57 л) и разделяли на семь равных реакционных смесей. К каждой из них добавляли 37% водный раствор формальдегида (0,79 л, 10 моль), а затем по каплям добавляли раствор гидроксида натрия (32 г, 0,8 моль) в воде (130 мл). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Реакционную смесь разбавляли рассолом (2 л) и экстрагировали этилацетатом (2 л). Органическую фазу дополнительно промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (2 л), рассолом (2 л) и затем сушили над сульфатом магния. Органические фазы после семи реакций комбинировали, упаривали и остаток очищали на силикагеле (элюируя от 4 к 1 до 1 к 1 гексаны в этилацетате) с получением промежуточного соединения (Х-1Ь) в виде смеси аномеров (980 г, выход 53% после двух стадий). 0,57 и 0,60 в 1:1 смеси гексаны/этилацетат.

(38,48,5К)-6-аллилокси-3,4,5-трис-бензилокси-2,2-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран ^-1с)

Исходный диол [((38,48,5К)-6-аллилокси-3,4,5-трис-бензилокси-2-гидроксиметилтетрагидропиран2-ил)метанол ^-1Ь: 10 г, 19,208 ммоль) растворяли в Т-диметилформамиде (70 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли гидрид натрия (60% дисперсия в минеральном масле, 1,69 г, 42,3 ммоль) и реакционную смесь оставляли перемешиваться при 0°С в течение 1 ч, а затем добавляли 1-бромметил-4-метоксибензол (5,96 мл, 40,3 ммоль). Реакционную смесь затем нагревали до 60°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом (2 раза). Объединенные органические слои промывали водой, рассолом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Реакционную смесь затем подвергали хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом от 0 до 80% этилацетата в гептане) с получением 7,55 г

- 20 018492 (выход 52%) продукта (Ι-1ο). Μ8 778,8 (М + ΝΗ₄ ⁺; режим положительных ионов).

(3К,48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-6,6-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран-2-ол (Ι-1ά):

К раствору исходного вещества ((38,48,5К)-6-аллилокси-3,4,5-трис-бензилокси-2,2-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропирана (^1с: 7,55 г, 9,92 ммоль) в метаноле (60 мл) и дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре добавляли хлорид палладия (ΙΙ) (528 мг, 2,98 ммоль) и получающуюся в результате смесь перемешивали при этой температуре в течение 4 ч. ТЬС указывала на чистое образование более полярного продукта. Реакционную смесь фильтровали через СеШе® и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 80% этилацетата в гептане, с получением 5,6 г (выход 78%) продукта (Г1й). Μ8 738,8 (М + ΝΗ₄ ⁺; режим положительных ионов).

(3К,48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-6,6-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран-2-он (^1е):

К раствору оксалилдихлорида (1,9 мл, 23 ммоль) в дихлорметане (65 мл) при -78°С добавляли раствор диметилсульфоксида (3,3 мл, 47 ммоль) в дихлорметане (5 мл) и получающийся в результате раствор перемешивали при этой температуре в течение 30 мин. Затем по каплям добавляли раствор исходного вещества ((3К,48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-6,6-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран2-ола (Ι-1ά, 5,6 г, 7,7 ммоль) в дихлорметане (15,0 мл), и получающуюся в результате смесь перемешивали в течение 30 мин, давая возможность температуре вырасти до -60°С. По каплям добавляли триэтиламин (9,7 мл, 69,5 ммоль), и смесь оставляли нагреваться до 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора хлорида аммония и органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 60% этилацетата в гептане, с получением продукта ^-1е) (4 г, выход 72%).

¹Н ΝΜΚ (400 МГц, хлороформ-й) дельта млн^-1 3.24 (й, 1=10 Гц, 1Н), 3.40-3.47 (т, 2Н), 3.74 (з, 3Н), 3.77 (8, 3Н), 3.86 (й, 1=10 Гц, 1Н), 4.07 (й, 1=8,6 Гц, 1Н), 4.15 (й, 1=9,6 Гц, 1Н), 4.35-4.55 (т, 6 Н), 4.654.72 (т, 2 Н), 4.82 (й, 1=11 Гц, 1Н), 4.87 (й, 1=11,2 Гц, 1Н), 5.10 (й, > 11,1 Гц, 1Н), 6.74-6.79 (т, 2Н), 6.816.85 (т, 2Н), 7.11 (йй, 1=7,0, 2,5 Гц, 2Н), 7.17-7.41 (т, 17Н).

Метоксиметиламид (2К,38,48)-2,3,4-трис-бензилокси-5-гидрокси-6-(4-метоксибензилокси)-5-(4метоксибензилоксиметил)капроновой кислоты (^1д) и/или (3К,48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-6,6-бис-(4метоксибензилоксиметил)-2-(метоксиметиламино)тетрагидропиран-2-ол (Ι-1Γ):

- 21 018492

(1-1ё) (ЫО

К раствору лактона (3К,48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-6,6-бис-(4-метокси-бензилоксиметил)тетрагидропиран-2-она (Ме: 10,4 г, 14,5 ммоль) и Ν,Ο-диметилгидроксиламина гидрохлорида (1,77 г, 29,0 ммоль) в дихлорметане (100 мл) при 0°С по каплям добавляли 2,0 М раствор триметилалюминия в гексанах (14,5 мл, 29,0 ммоль) и получающийся в результате раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили путем медленного добавления водного 1 н. раствора соляной кислоты. Получающуюся в результате смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч. Органическую фазу отделяли и промывали водным 1 н. раствором соляной кислоты, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество очищали путем хроматографии среднего давления (градиент от 5 до 40% этилацетата в гептане) с получением 6,5 г (58%) продукта.

'Н ΝΜΚ (400 МГц, хлороформ-ά) дельта млн^-1 2.62 (Ьг. 8, 1Н), 2.94 (Ьг. 8., 3Н), 3.23 (Ьг. 8., 3Н), 3.42 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 3.50-3.60 (т, 3Н), 3.75 (8, 3Н), 3.77 (8, 3Н), 4.03 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 4.20 (άά, 1=6,9, 3,3 Гц, 1Н), 4.31-4.44 (т, 5Н), 4.46-4.51 (т, 2Н), 4.53 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 4.66 (ά, 1=12 Гц, 1Н), 4.80 (Ьг. ά, 1=11,5 Гц, 1Н), 4.87 (ά, 1=11,4 Гц, 1Н), 6.77-6.83 (т, 4 Н), 7.15-7.35 (т, 19 Н). ([М+Н⁺] 780,8, режим положительных ионов; [М+НСО2^-] 824,7, режим отрицательных ионов). НКМ8 вычислено для ϋ46Η₅₄ΝΘι₀ (М+Н⁺) 780,3742, найдено 780,3708.

Метоксиметиламид (2К,38,48)-2,3,4,6-тетракис-бензилокси-5-бензилоксиметил-5-гидроксикапроновой кислоты (1-6д) и/или (3К,48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-6,6-бис-бензилоксиметил-2-(метоксиметиламино)тетрагидропиран-2-ол (Ι-6ί):

Это соединение получали, начиная с [((38,48,5К)-6-аллилокси-3,4,5-трис-бензилокси-2гидроксиметилтетрагидропиран-2-ил)метанола (1-1Ь), с использованием способа, аналогичного описанному для синтеза метоксиметиламида 2К,38,48)-2,3,4-трис-бензилокси-5-гидрокси-6-(4-метоксибензилокси)-5-(4-метоксибензилоксиметил)капроновой кислоты (1-1д) и/или (3К,48,58)-3,4,5-трисбензилокси-6,6-бис-(4-метоксибензилоксиметил)-2-(метоксиметиламино)тетрагидропиран-2-ола (I-1 ί), за исключением того, что алкилирующий агент, используемый в экспериментальном разделе, описывающем превращение из (1-1Ь) в (1-1с), представлял собой бензилбромид вместо параметоксибензилбромида.

'Н NΜΚ (400 МГц, хлороформ-ά) дельта млн^-1 2.66 (Ьг. 8, 1Н), 2.94 (Ьг. 8., 3Н), 3.23 (Ьг. 8., 3Н), 3.48 (ά, 1=9,4 Гц, 1Н), 3.55-3.66 (т, 3Н), 4.05 (ά, 1=6,9 Гц, 1Н), 4.21 (άά, 1=6,9, 3,3 Гц, 1Н), 4.36 (ά, 1Н, 1=11,7 Гц), 4.41-4.58 (т, 7Н), 4.68 (ά, 1=11,9 Гц, 1Н), 4.81 (Ьг. ά, 1=11,5 Гц, 1Н), 4.89 (ά, 1=11,5 Гц, 1Н), 7.15- 7.35 (т, 25Н). М8 [М+Н⁺] 720,7, режим положительных ионов; [М+НСО₂ ^-] 764,7, режим отрицательных ионов).

(48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-2-[3-(4-метоксибензил)-4-метилфенил]-6,6-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран-2-ол (I-11):

- 22 018492

н-Бутиллитий (0,97 мл, 2,5 М/гексаны, 3,15 эквивалентов) по каплям добавляли (1 капля каждые 5 с) к дегазированному по кислороду раствору (помещенному в предварительно высушенный флакон для микроволнового реактора Вю1аде 10-20 мл, закрытый крышкой и помещенный в поток газообразного азота при положительном давлении) 4-бром-2-(4-метоксибензил)-1-метилбензола (690 мг, 3 экв) в безводном тетрагидрофуране (2,7 мл) при -78°С и получающийся в результате раствор перемешивали при этой температуре в течение еще 1 ч. Раствор метоксиметиламида (2К,38,48)-2,3,4-трис-бензилокси-5гидрокси-6-(4-метоксибензилокси)-5-(4-метоксибензилоксиметил)капроновой кислоты ^-1д) (608 мг) в безводном тетрагидрофуране (1,35 мл) затем добавляли по каплям в течение 1,5 ч с использованием шприцевого насоса и получающуюся в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем оставляли нагреваться до -20°С в течение 14 ч (помещали в глубокий сосуд Дьюара (Сосуд Дьюара), закрытый алюминиевой фольгой для поддержания низкой температуры; размер сосуда: внешний диаметр 10 см, внутренний диаметр 8 см, высота 9 см). Добавляли диэтиловый эфир, и реакционную смесь гасили путем добавления по каплям 1М водного раствора соляной кислоты. Получающуюся в результате двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле с использованием градиента от 20 до 50% этилацетата в гептане позволила получить продукт в виде смеси изомеров (440 мг, выход 61%).

НКМ8, вычислено для С₅₉11₆₂О|₀№ (М+№') 953,4235, найдено 953,4236. {(28,38)-2,3,4-трис-бензилокси-5-[3-(4-метоксибензил)-4-метилфенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1] окт- 1-ил} метанол ^-1к):

К раствору промежуточного соединения ^11 (150 мг) в дихлорметане (3 мл) добавляли анизол (90 мкл, 5 экв), а затем 3 мл 20% раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 1 ч. Смесь концентрировали и неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле (с использованием градиента от 10 до 30% этилацетата в гептане) с получением желаемого продукта в виде смеси изомеров (66 мг, выход 61%). М8 (ЬСМ8 (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия)) 673,9 (М+Н⁺; режим положительных ионов).

(48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-2-[3-(4-этоксибензил)-4-метилфенил]-6,6-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран-2-ол ^-21)

- 23 018492

н-Бутиллитий (0,312 мл, 2,5 М/гексаны, 3,05 эквивалентов) по каплям добавляли (1 капля каждые 5 с) к дегазированному по кислороду раствору (помещенному в предварительно высушенный флакон БюФаде™ для микроволнового реактора 10-20 мл, закрытый крышкой и помещенный в поток газообразного азота при положительном давлении) 4-бром-2-(4-этоксибензил)-1-метилбензола (238 мг, 3,05 эквивалентов) в безводном тетрагидрофуране (0,9 мл) при -78°С и получающийся в результате раствор перемешивали при этой температуре в течение еще одного часа. Раствор метоксиметиламида (2К,38,48)-2,3,4-трисбензилокси-5-гидрокси-6-(4-метоксибензилокси)-5-(4-метоксибензилоксиметил)капроновой кислоты (I1д) (200 мг) в безводном тетрагидрофуране (0,6 мл) затем добавляли по каплям в течение 1,5 ч с использованием шприцевого насоса и получающуюся в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем оставляли нагреваться до комнатной температуры в течение 16 ч (помещали в глубокий сосуд Дьюара, закрытый алюминиевой фольгой для поддержания низкой температуры; размер сосуда: внешний диаметр 10 см, внутренний диаметр 8 см, высота 9 см). Добавляли диэтиловый эфир и реакционную смесь гасили путем добавления по каплям 1М водного раствора соляной кислоты. Получающуюся в результате двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество подвергали хроматографии с использованием автоматизированного хроматографического модуля Бю1а«е™ (две расположенные друг над другом колонки силикагеля 10 г; элюируя градиентом от 0 до 60% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде смеси изомеров (136 мг, выход 56%). Μ8 (БСМ8) 968 (Μ+№'; режим положительных ионов).

{(28,38)-2,3,4-трис-бензилокси-5-[3-(4-этоксибензил)-4-метилфенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1 ]окт1-ил}метанол (1-2к):

К раствору промежуточного соединения 1-21 (136 мг, 0,145 ммоль) в дихлорметане (4 мл) добавляли анизол (310 мкл, приблизительно 5 экв), а затем 4 мл 20% раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали и неочищенное вещество подвергали хроматографии с использованием автоматизированного хроматографического модуля 18СО™ сотЬШазН® сотратоп® (4 г колонка силикагеля) и элюируя градиентом от 0 до 70% этилацетата в гептане, с получением желаемого продукта в виде смеси изомеров (85 мг, выход 85%). Μ8 (БСМ8) 687,7 (М+Н⁺; режим положительных ионов).

(48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-2-[4-хлор-3-(4-метоксибензил)фенил]-6,6-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран-2-ол (1-31):

- 24 018492

н-Бутиллитий (0,97 мл, 2,5 М/гексаны, 3,15 экв) по каплям добавляли (1 капля каждые 5 с) к дегазированному по кислороду раствору (помещенному в предварительно высушенный флакон ВюГаде™ для микроволнового реактора 10-20 мл, закрытый крышкой и помещенный в поток газообразного азота при положительном давлении) 4-бром-1-хлор-2-(4-метоксибензил)бензола (725 мг, 2,95 экв) в безводном тетрагидрофуране (2,7 мл) при -78°С, и получающийся в результате раствор перемешивали при этой температуре в течение еще одного часа. Раствор метоксиметиламида (2Я,38,48)-2,3,4-трис-бензилокси-5гидрокси-6-(4-метоксибензилокси)-5-(4-метоксибензилоксиметил)капроновой кислоты (^1д) (616 мг) в безводном тетрагидрофуране (1,35 мл) затем добавляли по каплям в течение 1,5 ч с использованием шприцевого насоса и получающуюся в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем оставляли нагреваться до -20°С в течение 14 ч (помещали в глубокий сосуд Дьюара, закрытый алюминиевой фольгой для поддержания низкой температуры; размер сосуда: внешний диаметр 10 см, внутренний диаметр 8 см, высота 9 см). Добавляли диэтиловый эфир и реакционную смесь гасили путем добавления по каплям 1М водного раствора соляной кислоты. Получившуюся в результате двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле с использованием градиента от 10 до 40% этилацетата в гептане позволила получить продукт в виде смеси изомеров (530 мг, выход 71%).

{(28,38)-2,3,4-трис-бензилокси-5-[4-хлор-3-(4-метоксибензил)фенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт1-ил}-метанол (А3к):

К раствору промежуточного соединения Ι-31 (530 мг) в дихлорметане (11 мл) добавляли анизол (300 мкл, 5 экв), а затем 11 мл 20% раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали и неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 10 до 40% этилацетата в гептане с получением продукта в виде смеси изомеров (229 мг, выход 59%).

М8 (ЬСМ8) 693,6 (М+Н⁺; режим положительных ионов).

(48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-2-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6,6-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран-2-ол (Ι-41):

- 25 018492

н-Бутиллитий (1,0 мл, 2,5 М/гексаны, 3,25 экв) по каплям добавляли (1 капля каждые 5 с) к дегазированному по кислороду раствору (помещенному в предварительно высушенный флакон Вкладе'^{1 м} для микроволнового реактора 10-20 мл, закрытый крышкой и помещенный в поток газообразного азота при положительном давлении) 4-бром-1-хлор-2-(4-этоксибензил)бензола (815 мг, 3,25 экв) в безводном тетрагидрофуране (2,9 мл) при -78°С, и получающийся в результате раствор перемешивали при этой температуре в течение еще одного часа. Раствор метоксиметиламида (2К,38,48)-2,3,4-трис-бензилокси-5гидрокси-6-(4-метоксибензилокси)-5-(4-метоксибензилоксиметил)капроновой кислоты (^1д) (600 мг) в безводном тетрагидрофуране (1,45 мл) затем добавляли по каплям в течение 1,3 ч с использованием шприцевого насоса и получающуюся в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем оставляли нагреваться до -25°С в течение 14 ч (помещали в глубокий сосуд Дьюара, закрытый алюминиевой фольгой для поддержания низкой температуры; размер сосуда: внешний диаметр 10 см, внутренний диаметр 8 см, высота 9 см). Добавляли диэтиловый эфир, и реакционную смесь гасили путем добавления по каплям 1М водного раствора соляной кислоты. Получающуюся в результате двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле с использованием градиента от 10 до 40% этилацетата в гептане позволила получить продукт в виде смеси изомеров (280 мг, выход 38%).

НКМ8, вычислено для С₅₉Н₆₁О₁₀СШа (Μ·Νί··ί) 987,3845, найдено 987,3840. {(28,38)-2,3,4-трис-бензилокси-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-1ил}метанол (Б4к):

К раствору промежуточного соединения Μι (1,46 г) в дихлорметане (31 мл) добавляли анизол (900 мкл, приблизительно 5 экв), а затем 31 мл 20% раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане, и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали, и неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 10 до 30% этилацетата в гептане с получением продукта в виде смеси изомеров (670 мг, выход 63%).

НКМ8, вычисленный для С₄₃Н₄₄О₇С1 (М+Н⁺) 707,2770, найдено 707,2765.

(48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-2-[4-фтор-3-(4-метоксибензил)фенил]-6,6-бис-(4метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран-2-ол (Ι-51):

- 26 018492

н-Бутиллитий (462 мкл, 2,5 М/гексаны, 3,0 экв) по каплям добавляли (1 капля каждые 5 с) к дегазированному по кислороду раствору (помещенному в предварительно высушенный флакон Вю!аде для микроволнового реактора 10-20 мл, закрытый крышкой и помещенный в поток газообразного азота при положительном давлении) 4-бром-1-фтор-2-(4-метоксибензил)бензола (341 мг, 3 экв) в безводном тетрагидрофуране (1,4 мл) при -78°С в атмосфере азота. Получающийся в результате раствор перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Затем раствор метоксиметиламида (2К,38,48)-2,3,4-трис-бензилокси5-гидрокси-6-(4-метоксибензилокси)-5-(4-метоксибензилоксиметил)капроновой кислоты Д-1д) (300 мг, 0,385 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (0,70 мл) добавляли по каплям очень медленно (1 капля каждые 5 с) и получающуюся в результате смесь перемешивали при -78°С в течение еще 1 ч, а затем нагревали до 10°С в течение 12 ч (помещали в глубокий сосуд Дьюара, закрытый алюминиевой фольгой для поддержания низкой температуры; размер сосуда: внешний диаметр 10 см, внутренний диаметр 8 см, высота 9 см). Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и гасили путем добавления по каплям 1 н. водного раствора соляной кислоты. Получающуюся в результате двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом от 10 до 40% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде смеси изомеров (199 мг, выход 55%).

{(28,38)-2,3,4-трис-бензилокси-5-[4-фтор-3-(4-метоксибензил)фенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1] окт1-ил}метанол (Б5к):

К раствору (48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-2-[4-фтор-3-(4-метоксибензил)фенил]-6,6-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран-2-ола (Ь51; 191 мг, 0,204 ммоль) в дихлорметане (3,75 мл) добавляли анизол (0,178 мл, 1,63 ммоль), а затем 20% раствор трифторуксусной кислоты в дихлорметане (3,75 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом от 10 до 30% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде смеси изомеров (115 мг, выход 83%). М8 (БСМ8) 677,7 (М+Н⁺; режим положительных ионов).

(48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-2-[3-(4-этоксибензил)-4-фторфенил]-6,6-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран-2-ол (I-101)

- 27 018492

н-Бутиллитий (508 мкл, 2,5 М/гексаны, 3,0 экв) по каплям добавляли (1 капля каждые 5 с) к дегазированному по кислороду раствору 4-бром-2-(4-этоксибензил)-1-фторбензола (392,0 мг, 1,27 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1,5 мл) при -78°С в атмосфере азота. Получающийся в результате раствор перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Затем раствор метоксиметиламида (2К,38,48)-2,3,4трис-бензилокси-5-гидрокси-6-(4-метоксибензилокси)-5-(4-метоксибензилоксиметил)капроновой кислоты Ι-1 д (330,0 мг, 0,423 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (0,75 мл) добавляли по каплям очень медленно (1 капля каждые 5 с) и получающуюся в результате смесь перемешивали при -78°С в течение еще 1 ч, а затем нагревали до 10°С в течение 12 ч (помещали в глубокий сосуд Дьюара, закрытый алюминиевой фольгой для поддержания низкой температуры). Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и гасили путем добавления по каплям 1 н. водного раствора соляной кислоты. Получающуюся в результате двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом от 10 до 40% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде смеси изомеров (180 мг, выход 44%).

{(28,38)-2,3,4-трис-бензилокси-5-[3-(4-этоксибензил)-4-фторфенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-1ил}метанол (Ι-Юк)

К раствору промежуточного соединения Ι-101 (180,0 мг, 0,19 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли анизол (0,175 мл, 1,60 ммоль), а затем 20% раствор трифторуксусной кислоты в дихлорметане (2,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем флэшхроматографии на силикагеле (элюируя градиентом от 10 до 30% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде смеси изомеров (85,0 мг, выход 64%).

(48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-2-(4-фтор-3-[4-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]фенил)-6,6-бис-(4метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран-2-ол (Ι-111)

- 28 018492 н-Бутиллитий (1,0 мл, 2,5 М/гексаны, 3,0 эквивалента) по каплям добавляли (1 капля каждые 5 с) к дегазированному по кислороду раствору 3-[4-(5-бром-2-фторбензил)фенокси]тетрагидрофурана (878 мг, 2,50 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3,0 мл) при -78°С и получающийся в результате раствор перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Раствор метоксиметиламида (2К,38,48)-2,3,4-трисбензилокси-5-гидрокси-6-(4-метоксибензилокси)-5-(4-метоксибензилоксиметил)капроновой кислоты 1-1 д (650 мг, 0,833 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1,5 мл) затем очень медленно добавляли по каплям (0,9 мл/ч) и получающуюся в результате смесь перемешивали при -78°С в течение еще 1 ч, а затем нагревали до 10°С в течение 12 ч (помещали в глубокий сосуд Дьюара, закрытый алюминиевой фольгой для поддержания низкой температуры). Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и гасили путем добавления по каплям 1 н. водного раствора соляной кислоты. Получающуюся в результате двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом от 10 до 40% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде смеси изомеров (287 мг, выход 34%).

((28,38)-2,3,4-трис-бензилокси-5-{4-фтор-3-[4-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]фенил}-6,8диоксабицикло[3.2.1]окт-1-ил)метанол (1-11к)

К раствору (48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-2-{4-фтор-3-[4-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]фенил}-6,6-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран-2-ола 1-111 (275 мг, 0,28 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли анизол (0,250 мл, 2,29 ммоль), а затем 20% раствор трифторуксусной кислоты в дихлорметане (8,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом от 10 до 30% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде смеси изомеров (168 мг, выход 83%).

(48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-2-[3-(4-хлорбензил)-4-фторфенил]-6,6-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран-2-ол (I-121):

м-Бутиллитий (1,0 мл, 2,5 М/гексаны, 3,1 экв) по каплям добавляли (1 капля каждые 5 с) к дегазированному по кислороду раствору (помещенному в предварительно высушенный флакон Вю1аде™ для микроволнового реактора 10-20 мл, закрытый крышкой и помещенный в поток газообразного азота при положительном давлении) 4-бром-2-(4-хлорбензил)-1-фторбензола (702 мг, 2,9 эквивалентов) в безводном тетрагидрофуране (3,0 мл) при -78°С, и получающийся в результате раствор перемешивали при этой температуре в течение 25 мин. Раствор метоксиметиламида (2К,38,48)-2,3,4-трис-бензилокси-5гидрокси-6-(4-метоксибензилокси)-5-(4-метоксибензилоксиметил)капроновой кислоты (1-1д) (621 мг) в безводном тетрагидрофуране (1,5 мл) затем добавляли по каплям с использованием шприцевого насоса (0,9 мл/ч) и получающуюся в результате смесь перемешивали при низкой температуре в течение еще 17 ч (помещали в глубокий сосуд Дьюара, закрытый алюминиевой фольгой для поддержания низкой темпе

- 29 018492 ратуры; размер сосуда: внешний диаметр 10 см, внутренний диаметр 8 см, высота 9 см). Реакционную смесь гасили путем добавления по каплям 1М водного раствора соляной кислоты (1,5 мл). Получающуюся в результате двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь разбавляли насыщенным водным хлоридом аммония (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл х 3). Комбинированный органический раствор промывали рассолом (30 мл), сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле с использованием градиента от 10 до 40% этилацетата в гептане позволила получить продукт в виде смеси изомеров (477 мг, выход 64%).

{(28,38)-2,3,4-трис-бензилокси-5-[3-(4-хлорбензил)-4-фторфенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-1ил}метанол (Т-12к):

К раствору промежуточного соединения Ι-121 (243 мг) в дихлорметане (9 мл) добавляли анизол (0,15 мл, 5,3 экв), а затем трифторуксусную кислоту (1,0 мл, 50 экв, и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали, и неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 10 до 30% этилацетата в гептане с получением продукта в виде смеси изомеров (102 мг, выход 58%).

(48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-2-{4-фтор-3-[4-(оксетан-3-илокси)бензил]фенил}-6,6-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран-2-ол (Ι-131)

н-Бутиллитий (1,12 мл, 2,5 М/гексаны, 3,0 экв) по каплям добавляли (1 капля каждые 5 с) к дегазированному по кислороду раствору 3-[4-(5-бром-2-фторбензил)фенокси]оксетана (942,0 мг, 2,79 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3,0 мл) при -78°С и получающийся в результате раствор перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Раствор метоксиметиламида (2К,38,48)-2,3,4-трис-бензилокси-5гидрокси-6-(4-метоксибензилокси)-5-(4-метоксибензилоксиметил)капроновой кислоты Ι-1§ (725,0 мг, 0,930 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1,5 мл) затем очень медленно добавляли по каплям (0,9 мл/ч) и получающуюся в результате смесь перемешивали при -78°С в течение еще одного часа, а затем нагревали до 10°С в течение 12 ч (помещали в глубокий сосуд Дьюара, закрытый алюминиевой фольгой для поддержания низкой температуры). Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и гасили путем добавления по каплям 1 н. водного раствора соляной кислоты. Получающуюся в результате двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом от 10 до 40% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде смеси изомеров (535 мг, выход 59%).

((28,38)-2,3,4-трис-бензилокси-5-{4-фтор-3-[4-(оксетан-3-илокси)бензил]фенил}-6,8-диокса- 30 018492 бицикло [3.2.1] окт-1 -ил) -метанол ^-13к)

К раствору (48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-2-{4-фтор-3-[4-(оксетан-3-илокси)бензил]фенил}-6,6-бис(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран-2-ола ^131 (535 мг, 0,548 ммоль) в дихлорметане (2,0 мл) добавляли анизол (0,480 мл, 4,38 ммоль), а затем 20% раствор трифторуксусной кислоты в дихлорметане (8,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный остаток очищали путем флэшхроматографии на силикагеле (элюируя градиентом от 10 до 30% этилацетата в гептане) с получением продукта в виде смеси изомеров (300 мг, выход 76%).

(48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-2-{4-хлор-3-[4-(оксетан-3-илокси)бензил]фенил}-6,6-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран-2-ол (^^ΐ):

н-Бутиллитий (0,97 мл, 2,5 М/гексаны, 3,15 экв) по каплям добавляли (1 капля каждые 5 с) к дегазированному по кислороду раствору (помещенному в предварительно высушенный флакон Вю1аде™ для микроволнового реактора 10-20 мл, закрытый крышкой и помещенный в поток газообразного азота при положительном давлении) 3-(4-(5-бром-2-хлорбензил)фенокси)оксетана (824 мг, 2,95 экв) в безводном тетрагидрофуране (2,7 мл) при -78°С и получающийся в результате раствор перемешивали при этой температуре в течение еще одного часа. Раствор метоксиметиламида (2К,38,48)-2,3,4-трис-бензилокси-5гидрокси-6-(4-метоксибензилокси)-5-(4-метоксибензилоксиметил)капроновой кислоты ^-1д) (616 мг) в безводном тетрагидрофуране (1,35 мл) затем добавляли по каплям в течение 1,5 ч с использованием шприцевого насоса и получающуюся в результате смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч, а затем оставляли нагреваться до -20°С в течение 14 ч (помещали в глубокий сосуд Дьюара, закрытый алюминиевой фольгой для поддержания низкой температуры; размер сосуда: внешний диаметр 10 см, внутренний диаметр 8 см, высота 9 см). Добавляли диэтиловый эфир и реакционную смесь гасили путем добавления по каплям 1М водного раствора соляной кислоты. Получающуюся в результате двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Хроматография на силикагеле с использованием градиента 0-50% этилацетата в гептане позволила получить продукт в виде смеси изомеров (563 мг, выход 72%).

((28,38)-2,3,4-Трис-бензилокси-5-{4-хлор-3-[4-(оксетан-3-илокси)бензил]фенил}-6,8-диоксабицикло [3.2.1] окт-1 -ил)метанол (Ы 4к):

- 31 018492

К раствору промежуточного соединения (48,58)-3,4,5-трис-бензилокси-2-{4-хлор-3-[4-(оксетан-3илокси)бензил]фенил}-6,6-бис-(4-метоксибензилоксиметил)тетрагидропиран-2-ола 1-141 (282 мг) в дихлорметане (2,84 мл) добавляли анизол (200 мкл, приблизительно 7 экв), а затем 3,07 мл 20% раствора трифторуксусной кислоты в дихлорметане, и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Смесь концентрировали и неочищенное вещество подвергали хроматографии на силикагеле с использованием градиента от 10 до 50% этилацетата в гептане с получением продукта в виде смеси изомеров (186 мг, выход 89%).

Пример 1. (18,28,38,4В,58)-1-гидроксиметил-5-[3-(4-метоксибензил)-4-метилфенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол (1А) и (18,28,38,48,58)-1-гидроксиметил-5-[3-(4-метоксибензил)-4метилфенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол (1В):

		ОМе				ОМе
					<
	СНз				СНз
				ίί
				[1
	о..... 1 /	„.он		0..... / /		ΖΟΗ
ОН ч	< У ]	''он	он -	< 9		4 он
	он				бн
	(1А)			(1В)

К раствору {(28,38)-2,3,4-трис-бензилокси-5-[3-(4-метоксибензил)-4-метилфенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-1-ил}метанола (1-1к: 236 мг) в смеси этанол/тетрагидрофуран (7 мл, 4/1 объем) последовательно добавляли муравьиную кислоту (270 мкл, 19 экв) и палладиевую чернь (150 мг, 4 экв) и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Палладий отфильтровывали и неочищенную смесь, получающуюся после упаривания растворителя, очищали путем хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 85 до 100% этилацетата в гептане. Получающуюся смесь продуктов очищали при помощи препаративной ΗΡΕΟ.

Способ препаративной ΗΡΕΟ: обращенно-фазовая Колонка С18 рйепотепех Ьипа 5 мкм 150 х 21,20 мм, 20 мл/мин, градиент ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота:вода/0,1% муравьиная кислота; от 20 до 60% ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота в течение 20 мин. УФ-детекция: 254 нм. ΗΡΕΟ указывала на отношение диастереоизомеров 3:1 (1А:1В).

1А: (55 мг, выход 39%); В₁ = 10,9 мин; фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество осаждали из этилацетата и гептана. Получающееся в результате белое твердое вещество дважды промывали гептаном и сушили при пониженном давлении. М8 (ЬСМ8) 403,3 (М+Н⁺; режим положительных ионов) 447,3 (М+НСО₂ ^-, режим отрицательных ионов).

²Н ЫМВ (400 МГц, метанол-бд) дельта 7.33 (б, 1Н, I = 1,6 Гц), 7.30 (бб, 1Н, I = 7,6 и 1,6 Гц), 7.10 (б, 1Н, I = 7,6 Гц), 7.02-6.98 (т, 2Н), 6.79-6.75 (т, 2Н), 4.13 (б, 1Н, I = 7,4 Гц), 3.90 (_δ, 2Н), 3.82 (б, 1Н, I = 12,5 Гц), 3.77 (бб, 1Н, I = 8,2 и 1,2 Гц), 3.72 (δ, 3Н), 3.66 (б, 1Н, I = 12,5 Гц), 3.65 (1, 1Н, I = 8,0 Гц), 3.59 (б, 1Н, I = 7,8 Гц), 3.58 (бб, 1Н, I = 7,5 и 1,5 Гц), 2.16 (δ, 3Н). НВМ8, вычислено для С₂₂Н₂₇О₇ (М+Н⁺) 403,1751, найдено 403,1737.

1В: (20 мг, выход 14%); В_г = 11,5 мин; фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество осаждали из этилацетата и гептана. Получающееся в результате белое твердое вещество дважды промывали гептаном и сушили при пониженном давлении. М8

- 32 018492 (ЬСМ8) 403 (М+Н⁺; режим положительных ионов) 447 (М+НСО₂ ^-, режим отрицательных ионов).

¹Н \\Ш (400 МГц, метанол-й4) дельта 77.38 (й, 1Н, I = 1,8 Гц) 7.33 (йй, 1Н, I = 7,9 и 1,8 Гц), 7.10 (й, 1Н, I = 7,9 Гц), 7.02-6.97 (т, 2Н), 6.79-6.74 (т, 2Н), 4.02 (й, 1Н, I = 7,4 Гц), 3.93 (ΐ, 1Н, I = 2,2 Гц), 3.91 (Ьг. 8, 2Н), 3.88 (й, 1Н, I = 12,5 Гц), 3.84 (й, 2Н, I = 2,4 Гц), 3.75 (й, 1Н, 1= 12,5 Гц), 3.71 (8, 3Н), 3.49 (й, 1Н, 1=7,4 Гц), 2.16 (8, 3Н).

Пример 2.

(18,28,38,4Я,58)-5- [3-(4-этоксибензил)-4-метилфенил] -1 -гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол (2А) и (18,28,38,48,58)-5-[3-(4-этоксибензил)-4-метилфенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1 ]октан-2,3,4-триол (2В)

он (2А)

К раствору {(28,38)-2,3,4-трис-бензилокси-5-[3-(4-этоксибензил)-4-метилфенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-1-ил}метанола (^2к: 85 мг, 0,12 ммоль) в этанол/тетрагидрофуран (7 мл, приблизительно 4/1 объем) последовательно добавляли муравьиную кислоту (95 мкл, 19 экв) и палладиевую чернь (53 мг, 4 экв) и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Палладий отфильтровывали и неочищенную смесь, получающуюся после упаривания растворителя, очищали при помощи препаративной НРЬС.

Способ препаративной НРЬС: обращенно-фазовая колонка С18 рйепотепех кипа 5 мкм 150 х 21,20 мм, 20 мл/мин, градиент ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота:вода/0,1% муравьиная кислота; от 20 до 60% ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота в течение 20 мин. УФ-детекция: 254 нм. НРЬС указывала на отношение диастереоизомеров 4:1 (2А:2В).

2А: (20 мг; выход 38%) Я_Г = 12,7 мин фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество осаждали из этилацетата и гептана. Получающееся в результате белое твердое вещество дважды промывали гептаном и сушили при пониженном давлении.

М8 (ЬСМ8) 417,3 (М+Н⁺; режим положительных ионов); 461,4 (М+НСО₂ ^-; режим отрицательных ионов).

¹Н \\П\ (400 МГц, метанол-й₄) дельта млн^-1 1.34 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н), 2.18 (8, 3Н), 3.60 (й, 1=8 Гц, 2Н), 3.66 (ΐ, 1=8 Гц, 1Н), 3.68 (й, 1=12,5 Гц, 1Н), 3.78 (й, 1Н, 1= 8,8 Гц), 3.84 (й, 1=12,4 Гц, 1Н), 3.92 (8, 2Н), 3.97 (ς, 1=7 Гц, 2Н), 4.15 (й, 1=7,5 Гц, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 7.00 (т, 2Н), 7.12 (й, 1=7,7 Гц, 1Н), 7.31 (йй, 1=7,9 и 1,4 Гц, 1Н), 7.34 (8, 1Н).

2В: (5 мг; выход 9%) Я_Г = 13,2; мин фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество осаждали из этилацетата и гептана. Получающееся в результате белое твердое вещество дважды промывали гептаном и сушили при пониженном давлении.

М8 (ЬСМ8) 417,3 (М+Н⁺; режим положительных ионов); 461,4 (М+НСО₂ ^-; режим отрицательных ионов).

¹Н \\П\ (400 МГц, метанол-й₄) дельта млн^-1 1.34 (ΐ, 1=6,9 Гц, 3Н), 2.18 (8, 3Н), 3.52 (й, 1Н, 1= 7,4 Гц), 3.77 (й, 1=12,5 Гц, 1Н), 4.00-3.84 (т, 8Н), 4.04 (й, 1=7,4 Гц, 1Н), 6.79-6.75 (т, 2Н), 7.03-6.98 (т, 2Н), 7.12 (й, 1=7,9 Гц, 1Н), 7.35 (йй, 1=7,7 и 1,9 Гц, 1Н), 7.39 (й, 7 = 1,9 Гц, 1Н).

Пример 3. (18,28,38,4Я,58)-5-[4-хлор-3-(4-метоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол (3А) и (18,28,38,48,58)-5-[4-хлор-3-(4-метоксибензил)фенил]-1гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол (3В):

- 33 018492

	ОМе	ОМе
	ίί				ίί
	(1				|1
	С1				С1
				|1	/δ
	О,„ I /	„.ОН		о..... / ί		χΟΗ
ОН х	< 0 ]	5 он	ОН	< о		4 он
	он				0Н
	(ЗА)			(ЗВ)

К раствору {^^)-2,3,4-трис-бензилокси-5-[4-хлор-3-(4-метоксибензил)фенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-1-ил}метанола (1-3к: 229 мг) в смеси этанол/тетрагидрофуран (7 мл, 4/1 объем) последовательно добавляли муравьиную кислоту (270 мкл, 20 экв) и палладиевую чернь (140 мг, 4 экв), и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли дополнительное количество муравьиной кислоты (270 мкл, 20 экв) и палладиевой черни (140 мг, 4 экв) и смесь оставляли перемешиваться в течение еще одного часа при комнатной температуре. Палладий отфильтровывали и неочищенную смесь, получающуюся после упаривания растворителя, очищали при помощи препаративной НРЬС.

Способ препаративной НРЬС: обращенно-фазовая колонка С18 рйепотепех Ьипа 5 мкм 150 х 21,20 мм, 20 мл/мин, градиент ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота:вода/0,1% муравьиная кислота; от 20 до 60% ацетонитрил/0,1 %муравьиная кислота в течение 20 мин. УФ-детекция: 254 нм. НРЬС указывала на отношение диастереоизомеров 1,4:1 (3А:3В).

3А: (50 мг; выход 36%) В = 12,1 мин; фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество осаждали из этилацетата и гептана. Получающееся в результате белое твердое вещество дважды промывали гептаном и концентрировали при пониженном давлении.

Μδ (^СΜδ) 423,3 (М+Н⁺; режим положительных ионов); 467,3 (М+НСО₂ ^-; режим отрицательных ионов).

²Н \М1\ (400 МГц, метанол-б₄) дельта 7.43 (з, 1Н), 7.38-7.30 (т, 2Н), 7.08 (б, 2Н), 6.79 (б, 2Н), 4.12 (б, 1Н, 1= 7,5 Гц), 4.01 (з, 2Н), 3.81 (б, 1Н, б = 12,5 Гц), 3.75 (б, 1Н, б = 8,4 Гц), 3.73 (з, 3Н), 3.66 (б, 1Н, б = 11,7 Гц), 3.63 (ΐ, 1Н, б = 8,2 Гц), 3.57 (б, 1Н, б = 7,4 Гц), 3.52 (б, 1Н, б = 7,8 Гц). НΚΜδ, вычислено С₂₁Н₂₄О₇С1 (М+Н⁺) 423,1205, найдено 423,1192.

3В: (37 мг; выход 27%) В = 12,8 мин; фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество осаждали из этилацетата и гептана. Получающееся в результате белое твердое вещество дважды промывали гептаном и концентрировали при пониженном давлении.

Μδ (^СΜδ) 423,3 (М+Н⁺; режим положительных ионов) 467,3 (М+НСО₂ ^-, режим отрицательных ионов).

¹Н \М1\ (400 МГц, метанол-б₄) дельта 7.50 (б, 1Н, б = 1,9 Гц), 7.42 (бб, 1Н, б = 8,3 и 1,9 Гц), 7.35 (б, 1Н, б = 8,3 Гц), 7.12-7.07 (т, 2Н), 6.83-6.78 (т, 2Н), 4.06-4.01 (т, 3Н), 3.91-3.83 (т, 4Н), 3.78-3.72 (т, 4Н), 3.51 (б, 1Н, б = 7,5 Гц).

Пример 4.

(^^^,4В^)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол (4А) и (^^^^^)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил6,8-диоксабицикло [3.2.1 ]октан-2,3,4-триол (4В):

- 34 018492

К раствору {(28,38)-2,3,4-трис-бензилокси-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-1-ил}метанола (1-4к: 335 мг) в этанол/тетрагидрофуран (10 мл, 4/1 объем) последовательно добавляли муравьиную кислоту (420 мкл, 22 экв) и палладиевую чернь (208 мг, 4 эквивалента) и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли дополнительное количество муравьиной кислоты (420 мкл, 22 экв) и палладиевой черни (208 мг, 4 эквивалента) и смесь оставляли перемешиваться в течение еще одного часа при комнатной температуре. Палладий отфильтровывали и неочищенную смесь, получающуюся после упаривания растворителя, очищали при помощи препаративной НРЬС.

Препаративная НРЬС: обращенно-фазовая колонка С18 Оетт1 5 мкм 30 х 100 мм, 40 мл/мин, градиент ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота:вода/0,1% муравьиная кислота; от 25 до 50% ацетонитрил/0,1 % муравьиная кислота в течение 18 мин; УФ-детекция: 220 нм. НРЬС указывала на отношение диастереоизомеров 1,1:1 (4А:4В).

4А: (60 мг, выход 29%); Щ = 12,4 мин; фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество осаждали из этилацетата и гептана. Получающееся в результате белое твердое вещество дважды промывали гептаном и сушили при пониженном давлении.

М8 (ЬСМ8) 437,3 (М+Н⁺; режим положительных ионов); 481,3 (М+НСО2^-; режим отрицательных ионов). ¹Н NΜΚ (400 МГц, метанолЩ) дельта 7.43 (ά, 1Н, I = 1,9 Гц), 7.36 (άά, 1Н, I = 8,3 и 2 Гц), 7.32 (ά, 1Н, I = 8,3 Гц), 7.08-7.04 (т, 2Н), 6.79-6.75 (т, 2Н), 4.12 (ά, 1Н, I = 7,5 Гц), 4.00 (8, 2Н), 3.96 (ς, 2Н, I = 7,0 Гц), 3.81 (ά, 1Н, I = 12,5 Гц), 3.75 (άά, 1Н, I = 8,3 и 1,3 Гц), 3.65 (ά, 1Н, I = 12,5 Гц), 3.63 (ΐ, 1Н, I = 8,2 Гц), 3.57 (άά, 1Н, I = 7,5 и 1,3 Гц), 3.52 (ά, 1Н, I = 8,0 Гц), 1.33 (ΐ, 3Н, I = 6,9 Гц) НКМ8, вычислено С22Н₂₆О₇С1 (М+Н⁺) 437,1361, найдено 437,1360.

4В: (30 мг, выход 15%); Щ = 13,2 мин; фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество осаждали из этилацетата и гептана. Получающееся в результате белое твердое вещество дважды промывали гептаном и сушили при пониженном давлении.

М8 (ЬСМ8) 437,3 (М+Н⁺; режим положительных ионов) 481,3 (М+НСО2^-, режим отрицательных ионов). ¹Н NΜΚ (400 МГц, метанол-ά^ дельта 7.48 (ά, 1Н, I = 1,9 Гц) 7.40 (άά, 1Н, I = 8,1 и 1,9 Гц), 7.32 (ά, 1Н, I = 8,3 Гц), 7.08-7.03 (т, 2Н), 6.80-6.74 (т, 2Н), 4.04-3.99 (т, 3Н), 3.95 (ς, 2Н, I = 7 Гц), 3.89-3.81 (т, 4Н), 3.73 (ά, 1Н, I = 12,5 Гц), 3.49 (ά, 1Н, I = 7,3 Гц), 1.32 (ΐ, 3Н, I = 7 Гц). НКМ8, вычисленный для С22Н₂₆О₇С1 (М+Н⁺) 437,1361, найдено 437,1358.

Пример 5.

(18,28,38,4К,48)-5-[4-фтор-3-(4-метоксибензил)фенил]-1-гидрокси-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан2.3,4-триол (5А) и (1 8,28,38,48,58)-5-[4-(фтор-3-(4-метоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло [3.2.1 ]октан-2,3,4-триол

К раствору {(28,38)-2,3,4-трис-бензилокси-5-[4-фтор-3-(4-метоксибензил)фенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-1-ил}метанола (115 мг, 0,170 ммоль) в 4:1 растворе этанол/тетрагидрофуран (10 мл) последовательно добавляли муравьиную кислоту (137 мкл, 3,42 ммоль) и палладиевую чернь (73 мг, 0,687 ммоль). Получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч добавляли дополнительное количество муравьиной кислоты (137 мкл, 3,42 ммоль) и палладиевой черни (73 мг, 0,687 ммоль). Через 18 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате неочищенный остаток очищали путем флэшхроматографии на силикагеле (элюируя градиентом от 0 до 15% метанол в дихлорметане) с получением

- 35 018492 мг белого твердого вещества. Смесь изомеров очищали путем препаративной НРЬС.

Способ препаративной НРЬС: обращенно-фазовая колонка С18 рйепотепех кипа 5 мкм 150 х 21,20 мм, 20 мл/мин, градиент ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота:вода/0,1% муравьиная кислота; от 20 до 80% ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота в течение 20 мин). УФ-детекция: 254 нм. НРЬС указывала на отношение диастереоизомеров 1:1 (5А:5В).

5А: (6 мг; выход 9%) К, = 8,5 мин; фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество осаждали из этилацетата и гептана. Получающееся в результате белое твердое вещество дважды промывали гептаном и сушили при пониженном давлении.

¹Н ΝΜΚ (400 МГц, метанол-йд) дельта млн’¹ 3.55 (ά, >7,8 Гц, 1Н), 3.58 (άά, 1=7,5, 1,2 Гц, 1Н), 3.64 (ΐ, >8,2 Гц, 1Н), 3.67 (ά, /=12,5 Гц, 1Н), 3.74 (з, 3Н), 3.77 (άά, 1=8,3, 1,2 Гц, 1Н), 3.83 (ά, 1=12,5 Гц, 1Н), 3.91 (8, 2Н), 4.14 (ά, >7,4 Гц, 1Н), 6.76-6.84 (т, 2Н), 7.02 (άά, 1=9,9, 8,3 Гц, 1Н), 7.09-7.13 (т, 2 Н), 7.377.44 (т, 2Н); М8: 407,4 (М+ Н; режим положительных ионов); 451,3 (М+НСО₂ ^-; режим отрицательных ионов)

5В: (12 мг; выход 17%) К, = 9 мин; фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении. Неочищенное вещество осаждали из этилацетата и гептана. Получающееся в результате белое твердое вещество дважды промывали гептаном и сушили при пониженном давлении.

¹Н \МК (400 МГц, метанол^д) дельта млн’¹ 3.51 (ά, >7,4 Гц, 1Н), 3.74 (з, 3Н), 3.75 (ά, 1Н, Д = 13 Гц), 3.83-3.93 (т, 6Н), 4.03 (ά, >7,4 Гц, 1Н), 6.78-6.82 (т, 2Н), 7.02 (άά, 1=9,9, 8,5 Гц, 1Н), 7.09-7.13 (т, 2Н), 7.42-7.49 (т, 2Н); М8: 407,4 (М+Н⁺; режим положительных ионов); 451,3 (М+НСО₂ ^-; режим отрицательных ионов)

Пример 6.

2-(4-метоксибензил)-4-((18,28,38,4К,58)-2,3,4-тригидрокси-1-(гидроксиметил)-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-5-ил)бензонитрил (6А):

		.ΟΝ	ОМе
		А
	—θ ί Ι|	I
нсг^
но'1	'он
	он
	(6А)

н-Бутиллитий (1,04 мл, 2,6 ммоль, 2,5 М в гексане) добавляли к раствору изопропилмагния бромида (1,27 мл, 1,27 ммоль, 1 М в тетрагидрофуране) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин получающуюся в результате смесь охлаждали до -78°С и добавляли раствор 4-бром-2-(4-этоксибензил)бензонитрила (380 мг, 1,20 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл). Зеленоватую смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и очень медленно (в течение 20 мин, 1 капля каждые 5 с) добавляли раствор (2К,38,48)-2,3,4,6-тетракис-бензилокси-5-бензилоксиметил-5-гидроксикапроновой кислоты метоксиметиламида (Ι-6§) (700 мг, 0,972 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл). Раствор перемешивали при -78°С в течение 1 ч и медленно нагревали до комнатной температуры в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили путем добавления по каплям 1М водного раствора соляной кислоты и затем разбавляли этилацетатом. Получающуюся в результате двухфазную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Органическую фазу отделяли, промывали рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 0 до 20% этилацетата в гептане, с получением желаемого промежуточного соединения 2-(4-этоксибензил)-4-((48,58)-3,4,5-трисбензилокси-6,6-бис-бензилоксиметил-2-гидрокситетрагидропиран-2-ил)бензонитрила (300 мг; выход 34%). М8 918,8 (\Г\а', режим положительных ионов).

Трихлорид бора (4,18 мл, 4,18 ммоль, 1 М раствор в гексане) добавляли к раствору вышеприведенного промежуточного соединения (250 мг, 0,279 ммоль) в СН₂С1₂ (2 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 10 мин и затем нагревали до комнатной температуры в течение ночи. Смесь гасили водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (50 мл). Органический слой сушили над сульфатом натрия и выпаривали досуха. Очистка путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюция метанолом в дихлорметане: 1 к 9 по объему) позволила получить желаемое промежуточное соединение 2-(4-гидроксибензил)-4-((18,28,38,4К,58)-2,3,4-тригидрокси-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-5-ил)бензонитрил (35 мг, выход 30%).

Карбонат калия (28 мг, 0,2 ммоль) добавляли к раствору вышеприведенного промежуточного соединения (34 мг, 0,077 ммоль) в ацетоне (0,4 мл), а затем йодметан (7 мкл, 0,11 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Очистка путем препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюция метанолом в дихлорметане: 1 к 9 по объему) позволила достичь выделения желаемого продукта 6А (18 мг; выход 57%).

- 36 018492

ΊI ΝΜΚ (400 МГц, метанол-б₄) дельта 7.69 (б, б = 8 Гц, 1Н), 7.61 (з, 1Н), 7.56 (б, 1= 8 Гц, 1Н), 7.19-

7.14 (т, 2Н), 6.87-6.82 (т, 2Н), 4.18 (б, б = 7,6 Гц, 1Н), 4.14 (з, 2Н), 3.86 (б, б = 12,7 Гц, 1Н); 3.81 (б, б = 8,3 Гц, 1Н), 3.76 (з, 3Н), 3.69 (б, б = 12,5 Гц, 1Н), 3.67 (!, б = 8,1 Гц, 1Н), 3.61 (б, б = 7,6 Гц, 1Н), 3.54 (б, б = 8 Гц, 1Н)); Μ8 458,4 (М+НСО₂ ^-; режим отрицательных ионов).

Пример 7.

2-(4-Этоксибензил)-4-((18,28,38,4К,58)-2,3,4-тригидрокси-1-(гидроксиметил)-6,8-диоксабицикло[3.2.1 ]окт-5-ил)бензонитрил (7А):

Карбонат калия (8 мг, 0,058 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 2-(4гидроксибензил)-4-((18,28,38,4К,58)-2,3,4-тригидрокси-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-5ил)бензонитрила (см. пример 6; 8,9 мг, 0,022 ммоль) в ацетоне (0,4 мл), а затем йодэтан (4 мкл, 0,044 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 45°С в течение ночи. Смесь разбавляли этилацетатом (60 мл) и промывали водой. Органический слой сушили над сульфатом натрия и упаривали досуха. Очистка путем препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюция метанолом в дихлорметане: 1 к 9 по объему) позволила достичь выделения желаемого продукта 7А (2,4 мг; выход 26%).

'Н ΝΜΚ (метанол-04) дельта 7.69 (б, б = 8,0 Гц, 1Н), 7.61 (б, б = 1,5 Гц, 1Н), 7.56 (ббД=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7.17-7.13 (т, 2Н), 6.86-6.81 (т, 2Н), 4.18 (б, б = 7,5 Гц, 1Н),4.14 (з, 2Н), 4.01 (ς, б = 7,0 Гц, 2Н); 3.86 (б, б = 12,5 Гц, 1Н); 3.80 (бб, б = 8,0 и 1,2 Гц, 1Н), 3.70 (б, б = 11,7 Гц, 1Н), 3.67(1, 1=8,0 Гц, 1Н), 3.61 (бб,>7,5 и 1,2 Гц, 1Н), 3.54 (б, б = 7,8 Гц, 1Н), 1.37 (!, б = 7,0 Гц, 3Н); Μ8 472,1 (М+НССЭ/; режим отрицательных ионов).

Пример 8 иллюстрирует получение кристаллического производного соединения примера 3В для подтверждения его структуры и стереохимии в соответствии с примером 3В.

Пример 8.

Пер-4-бромбензоилирование (18,28,38,48,58)-5-[4-хлор-3-(4-метоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (3В) с получением (8 А):

Вг (8А)

К раствору (18,28,38,48,58)-5-[4-хлор-3-(4-метоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (3В) (11 мг, 0,026 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (600 мкл) добавляли при комнатной температуре Ν,Ν-диизопропилэтиламин (32 мкл, 7 экв) и 4диметиламинопиридин (3 мг, 0,9 экв), а затем пара-бромбензоилхлорид (35 мг, 6 экв), и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 62 ч. Добавляли этилацетат и воду и органическую фазу последовательно промывали 0,5М водным раствором соляной кислоты и рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали, и неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 15 до 30% этилацетата в гептане, с получением 27 мг продукта (выход 90%).

'И ΝΜΚ (400 МГц, хлороформ-б) дельта 7.82 (т, 2Н), 7.74-7.64 (т, 4Н), 7.58-7.46 (т, 8Н), 7.42-7.34 (т, 4Н), 7.29 (б, 1Н, б = 8,3 Гц), 6.89 (т, 2Н), 6.63 (т, 2Н), 6.04 (бб, 1Н, б = 9,6 и 1 Гц), 5.98 (бб, 1Н, б = 9,6 и 4,4 Гц), 5.89 (б, 1Н, б = 4,4 Гц), 4.70 (б, 1Н, б = 12,4 Гц), 4.65 (б, 1Н, б = 12,4 Гц), 4.60 (б, 1Н, б = 8 Гц), 3.98-3.88 (т, 3Н), 3.73 (з, 3Н).

Монокристаллы получали при помощи способов диффузии пара с использованием гептана и этил

- 37 018492 ацетата в качестве растворителей. Температура плавления = 191°С. Рентгеновский анализ монокристалла. Исследовали типичный кристалл и данные 1 А (максимальный δΐη Θ/λ=0,5) собирали на дифрактометре Вгикег АРЕХ ΙΙ/К. Пары Фриделя собрали для облегчения определения абсолютной конфигурации. Факторы атомного рассеяния взяты из Международных таблиц по кристаллографии. См. 1п1етаЦопа1 ТаЬ1е§ Гог Сгу§1а11одгарйу, уо1. С, рр. 219, 500, К1и^ег АсабетЕ РиЬйзйегз, 1992. Все кристаллографические расчеты проводили с помощью системы 8НЕЬХТЬ. Смотри 8НЕЕХТЬ, Уегзюп 5,1, Вгикег АХ8, (1997). Все дифрактометрические данные собирали при комнатной температуре. Соответствующий кристалл, собранные данные и их обработка обобщены в табл. 1 ниже.

Таблица 1. Данные для кристалла и обработка структуры для примера 8А

Эмпирическая формула	С49Н35О1 |Вг4С1
масса для формулы	1154,86
Температура	296(2) К
Длина волны	1,54178 А
Кристаллическая система	Моноклинная
Пространственная группа Размеры элементарной ячейки Объем Ζ Плотность (вычисленная) Коэффициент поглощения Р(000) Размер кристалла Диапазон тэта для сбора данных Собранные отражения Независимые отражения Полнота до тэта - 50,43° Коррекция поглощения Способ обработки	С2 а = 23,7485(6) А а= 90° Ь = 6,3175(2) Α β= 104,4910(10)° с = 32,3167(8) А γ = 90° 4694,3(2) А3 4 1,634 мг/м3 5,216 мм’^ 2296 0,12x0,03 x 0,02 мм3 от 3,75 до 50,43°. 8339 3932 [Κ(ΐηΙ) = 0,0491] 89,7% Эмпирическая коррекция поглощения Полноматричный метод наименьших квадратов на Р3
Данные/ограничения/параметры	3932/ 1 / 587
Критерий соответствия по Р^	0,967
Конечные индексы К [1>2сигма(1)]	Я1 =0,0371, \νΚ2 = 0,0854
Абсолютный структурный параметр	-0,03(2)
Коэффициент экстинкции	0,00011(3)
Наиболып. различ. пик и яма	0,297 и -0,294 е.А’3

Предварительную структуру получали при помощи прямых способов. Эту предварительную структуру обрабатывали при помощи стандартных способов. Позиции водорода вычисляли при возможности. Метальные водороды локализовали при помощи дифференциальных способов Фурье и затем идеализировали. Параметры водорода добавляли для расчетов структурного фактора, но не обрабатывали. Все сдвиги, вычисленные в конечных циклах обработки по методу наименьших квадратов, составляли меньше чем 0,1 соответствующих стандартных отклонений. Конечный К-индекс составлял 3,71%. Конечная разность Фурье выявила отсутствие пропуска или неправильного установления электронной плотности. Обработанную структуру откладывали на графике с использованием графического программного пакета 8НЕЬХТЬ (фиг. 1). Абсолютную конфигурацию определяли при помощи способа Г1аск. См. Г1аск, Η.Ό., Ас!а Сгу§1а11одг., А39, 876, (1983).

Пример 9 иллюстрирует получение кристаллического производного соединения примера 4А для подтверждения структуры и стереохимии примера 4А.

- 38 018492

Пример 9.

Пер-4-нитробензоилирование (18,28,38,4В,58)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диокса-бицикло [3.2.1 ]октан-2,3,4-триола (4А) с получением (9А):

К раствору (18,28,38,4К,58)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (4А: 10,6 мг, 0,024 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (300 мкл), охлажденному до 0°С, добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (30 мкл, 7 экв) и 4-диметиламинопиридин (3 мг, 1 экв), а затем пара-нитробензоилхлорид (27 мг, 6 экв), и получающуюся в результате смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли этилацетат и воду, и органическую фазу последовательно промывали 0,5М водным раствором соляной кислоты и рассолом. Органическую фазу сушили над сульфатом магния, фильтровали, концентрировали и неочищенное вещество очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле, элюируя градиентом от 10 до 50% этилацетата в гептане с получением 18 мг продукта (выход 73%).

11111Н ΝΜΚ (400 МГц, хлороформ-й) дельта 8.33 (т, 2Н), 8.28-8.12 (т, 8Н), 8.07 (т, 2Н), 8.00 (т, 2Н), 7.91 (т, 2Н), 7.45-7.40 (т, 2Н), 7.34 (й, 1Н, I = 8,2 Гц), 6.87 (т, 2Н), 6.64 (т, 2Н), 6.13 (й, 1Н, I =8,6 Гц), 6.06 (!, 1Н, 1= 8,3 Гц), 5.86 (й, 1Н, 1=8,1 Гц), 4.81 (й, 1Н, I = 8,3 Гц), 4.75 (й, 1Н, I = 12,7 Гц), 4.60 (й, 1Н, I = 12,8 Гц), 4.06 (й, 1Н, I = 8,5 Гц), 3.98-3.90 (т, 4Н), 1.39 (!, 3Н, I = 7 Гц).

Монокристаллы получали путем медленной перекристаллизации из ацетонитрил/изопропанол в качестве растворителей. Температура плавления = 211°С.

Исследовали типичный кристалл, и данные 0,88 А (максимальный 81п Θ/λ=0,57) собирали на дифрактометре Вгикег АРЕХ ΙΙ/Κ.. Пары Фриделя собрали для облегчения определения абсолютной конфигурации. Факторы атомного рассеяния взяты из Международных таблиц по кристаллографии. См. РПегпа!юпа1 ТаЬ1е8 Гог Сгу8!а11одгарЬу, νσ1. С, рр. 219, 500, К1и\ег Асайенис РиЬ118Ьег8, 1992. Все кристаллографические расчеты проводили с помощью системы 8НЕЬХТЬ. Смотри 8НЕЕХТЬ, Уег8юп 5,1, Вгикег АХ8, (1997). Все дифрактометрические данные собирали при комнатной температуре. Соответствующий кристалл, собранные данные и их обработка обобщены в табл. 2 ниже.

- 39 018492

Таблица 2. Данные для кристалла и обработка структуры для примера 9А.

Эмпирическая формула	θ50Η37Ν4θ19α
Масса для формулы	1033,29
Температура	296(2)К
Длина волны	1,54178 А
Кристаллическая система	Моноклинная
Пространственная группа	Р2(1)
Размеры элементарной ячейки	а = 17,5050(4) А а= 90°
	Ь = 6,2303(2) Α β = 97,6580(10)°
	с = 21,9545(5) Α γ = 90°
Объем	2373,03(11) А3
Ζ	2
Плотность (вычисленная)	1,446 мг/м3
Коэффициент поглощения	1,452 мм'1
Р(000)	1068
Размер кристалла	0,18 х 0,02 х 0,01 мм3
Диапазон тэта для сбора данных	от 2,55 до 61,76°.
Собранные отражения	8972
Независимые отражения	5062 [Κ(ΐηί) = 0,0236]
Полнота до тэта = 61,76°	85,8%
Коррекция поглощения	Эмпирическая коррекция поглощения
Макс, и мин. пропускание	0,9856 и 0,7801

Способ обработки Полноматричный метод наименьших квадратов на

Данные/ограничения/параметры	5062 / 1 /668
Критерий соответствия по р2	1,009
Конечные индексы Я [1>2сигма(1)]	К1 =0,0436, ννΚ2 = 0,1090

Абсолютный структурный 0,02(3) параметр

Коэффициент экстинкции	0,0015(2)
Наибольш. различ. пик и яма	0,217 и-0,173 е.А-3

Предварительную структуру получали при помощи прямых способов. Эту предварительную структуру обрабатывали при помощи стандартных способов. Позиции водорода при возможности вычисляли. Метальные водороды локализовали при помощи дифференциальных способов Фурье и затем идеализировали. Параметры водорода добавляли для расчетов структурного фактора, но не обрабатывали. Все сдвиги, вычисленные в конечных циклах обработки по методу наименьших квадратов, составляли меньше чем 0,1 соответствующих стандартных отклонений. Конечный К-индекс составлял 4,36%. Конечная разность Фурье выявила отсутствие пропуска или неправильного установления электронной плотности.

Обработанную структуру откладывали на графике с использованием графического программного пакета 8НЕЬХТЬ (фиг. 2). Абсолютную конфигурацию определяли при помощи способа Е1аск (см. Е1аск, Η.Ό., \<1а Сгу§(а11одг., Α39, 876, (1983)).

Пример 10.

(18,28,38,4К,58)-5-[3-(4-этоксибензил)-4-(фторфенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол (10А) и (18,28,38,48,58)-5-[3-(4-этоксибензил)-4-фторфенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол (10В)

- 40 018492

он он (10А) (10В)

К раствору {(28,38)-2,3,4-трис-бензилокси-5-[3-(4-этоксибензил)-4-фторфенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-1-ил}метанола ^10к (80,0 мг, 0,120 ммоль) в растворе 4:1 этанол/тетрагидрофуран (10 мл) последовательно добавляли муравьиную кислоту (93 мкл, 2,32 ммоль) и палладиевую чернь (62 мг, 0,580 ммоль). Получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч добавляли дополнительное количество муравьиной кислоты (93 мкл, 2,32 ммоль) и палладиевой черни (62 мг, 0,580 ммоль). Через 5 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате неочищенный остаток очищали путем флэшхроматографии на силикагеле (элюируя градиентом от 0 до 15% метанол в дихлорметане) с получением 35,0 мг белого твердого вещества (смесь изомеров). Смесь изомеров очищали при помощи препаративной НРЬС.

Способ препаративной НРЬС: обращенно-фазовая колонка С18 Оетт1, 5 мкм 30x100 мм, скорость потока 40 мл/мин, градиент ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота:вода/0,1% муравьиная кислота; от 25 до 50% ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота в течение 18 мин; УФ-детекция: 220 нм.

Аналитический способ НРЬС: обращенно-фазовая колонка С18 Оетт1, 5 мкм 4,6 х 150 мм, скорость потока 1 мл/мин, градиент ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота:вода/0,1% трифторуксусная кислота; от 5 до 100% ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота в течение 12 мин; УФ-детекция: 220 нм.

10А: (2,2 мг, выход 4,5%) Κ_ΐ = 7 мин (аналитический способ); фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении.

М8 (ЬСМ8) 421,4 (М+Н⁺; режим положительных ионов) 465,3 (М+НСО₂ ^-, режим отрицательных ионов).

¹Н ΝΜΚ (400 МГц, метанол-б₄) дельта млн^-1 1.33 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3Н), 3.53 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 3.57 (бб, 1=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 3.60-3.67 (т, 2Н), 3.75 (бб, 1=8,3, 1,3 Гц, 1Н), 3.81 (б, 1=12,5 Гц, 1Н), 3.89 (§, 2 Н), 3.96 (ς, 1=6,9 Гц, 2Н), 4.12 (б, 1=7,4 Гц, 1Н), 6.77 (т, 2Н), 7.00 (бб, 1=9,4, 8,2 Гц, 1Н), 7.08 (т, 2Н), 7.36-7.41 (т, 2Н).

10В: (1,8 мг, выход 3,7%) Κ_ΐ = 7,13 мин (аналитический способ); фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении.

М8 (ЬСМ8) 421,4 (М+Н⁺; режим положительных ионов) 465,3 (М+НСО2^-, режим отрицательных ионов). ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, метанол-б4) дельта млн^-1 1.34 (ΐ, 1=7,0 Гц, 3 Н), 3.51 (б, 1=7,4 Гц, 1Н), 3.75 (б, 1 Н, 1 = 12,5 Гц), 3.82-4.01 (т, 8Н), 4.03 (б, 1=7,4 Гц, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 7.02 (бб, 1=9,8, 8,4 Гц, 1Н), 7.10 (т, 2 Н), 7.41-7.49 (т, 2Н).

Замечание: после препаративной НРЬС фракцию, содержащую эти продукты, концентрировали и повторно очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом от 0 до 10% метанола в дихлорметане).

Пример 11.

(18,28,38,4К,58)-5-{4-фтор-3-[4-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]фенил}-1-гидроксиметил-6,8диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол (11А)

- 41 018492

К раствору ((28,38)-2,3,4-трис-бензилокси-5-{4-фтор-3-[4-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]фенил}-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-1-ил)метанола 1-11к (160,0 мг, 0,218 ммоль) в растворе 4:1 этанол/тетрагидрофуран (10 мл) последовательно добавляли муравьиную кислоту (185 мкл, 4,64 ммоль) и палладиевую чернь (148 мг, 1,39 ммоль). Получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч добавляли дополнительное количество муравьиной кислоты (185 мкл, 4,64 ммоль) и палладиевой черни (148 мг, 1,39 ммоль). Через 5 ч реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате неочищенный остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом от 0 до 15% метанол в дихлорметане) с получением 100 мг белого твердого вещества (смесь изомеров). Смесь изомеров очищали при помощи препаративной НРЬС.

Способ препаративной НРЬС: обращенно-фазовая колонка С18 Сеш1ш, 5 мкм 30x100 мм, скорость потока 40 мл/мин, градиент ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота:вода/0,1% муравьиная кислота; от 25 до 50% ацетонитрил/0,1 % муравьиная кислота в течение 18 мин; УФ-детекция: 220 нм.

Аналитический способ НРЬС: обращенно-фазовая колонка С18 Сеш1И1, 5 мкм 4,6x150 мм, скорость потока 1 мл/мин, градиент ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота:вода/0,1% трифторуксусная кислота; от 5 до 100% ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота в течение 12 мин; УФ-детекция: 220 нм.

11А: (19 мг, выход 19%) = 6,43 мин (аналитический способ); фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении.

¹Н ΝΜΒ (400 МГц, метанол-й₄) дельта млн^-1 2.03-2.11 (т, 1Н), 2.15-2.25 (т, 1Н), 3.55 (ά, 1 Н, I = 8 Гц), 3.59 (άά, 1Н, I = 7,4 и 1 Гц), 3.61-3.69 (т, 2Н), 3.77 (άά, 1=8,2 и 1 Гц, 1Н), 3.81-3.96 (т, 7Н), 4.14 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 4.94-4.98 (т, 1Н), 6.79 (т, 2Н), 7.02 (άά, 1=9,9, 8,5 Гц, 1Н), 7.12 (т, 2Н), 7.37-7.45 (т, 2Н).

Пример 12. (18,28,38,4В,58)-5-[3-(4-хлорбензил)-4-фторфенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол (12А) и (18,28,38,48,58)-5-[3-(4-хлорбензил)-4-фторфенил]-1-гидроксиметил6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол (12В)

К смеси промежуточного соединения 1-12к (102 мг) и палладиевой черни (98 мг, 6,1 экв) в этанол/тетрагидрофуран (2 мл, объем 4/1) добавляли муравьиную кислоту (0,9 мл) и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 1 ч добавляли дополнительное количество палладиевой черни (67 мг, 4,2 экв) и смесь оставляли перемешиваться в течение еще одного часа при комнатной температуре. Палладий удаляли путем фильтрации через СеШе®, и фильтрат концентрировали с получением смеси продуктов. Этот материал комбинировали со второй партией неочищенного материала (полученного из промежуточного соединения 1-12к (80 мг) в соответствии со способом, описанным выше) для очистки при помощи препаративной НРГС.

- 42 018492

Условия препаративной НРЬС: обращенно-фазовая колонка С18 Сеш1ш 5 мкм 30 х 100 мм, скорость потока 40 мл/мин, градиент ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота:вода/0,1% муравьиная кислота; от 25 до 50% ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота в течение 18 мин), УФ-детекция: 220 нм.

Аналитический способ НРЬС: обращенно-фазовая колонка С18 СетЫ, 5 мкм 4,6 х 150 мм, скорость потока 1 мл/мин, градиент ацетонитрил/0,1% трифторуксусная кислота:вода/0,1% трифторуксусная кислота; от 5 до 100% ацетонитрил/0,1 % трифторуксусная кислота в течение 12 мин; УФ-детекция: 220 нм.

12А: (18 мг, выход 16%) К = 7,11 мин (аналитический способ); М8 (ЬСМ8) 411,3 (М+Н*; режим положительных ионов); 409,2 (М-1 Г; режим отрицательных ионов).

¹Н ΝΜΚ (400 МГц, метанол-б₄) дельта млн^-1 7.45-7.42 (т, 2н), 7.25 (ά, I = 8,4 Гц, 2Н), 7.19 (ά, I = 8,4 Гц, 2Н), 7.05 (άά, I = 9,6, 9,2 Гц, 1Н), 4.15 (ά, I = 7,6 Гц, 1Н), 3.98 (8, 2Н), 3.84 (ά, I = 12,4 Гц, 1Н), 3.78 (άά, I = 8,4, 1,2 Гц, 1Н), 3.68 (ά, I = 12,8 Гц, 1Н), 3.66 (ί, I = 8,2 Гц, 1Н), 3.60 (άά, I = 7,4, 1,4 Гц, 1Н), 3.56 (ά, I = 7,6 Гц, 1Н).

12В: (12 мг, выход 11%) К = 7,25 мин (аналитический способ); М8 (ЬСМ8) 411,3 (М+Н*; режим положительных ионов); 409,1 (М-Н⁺; режим отрицательных ионов).

¹Н NМК (400 МГц, метанол^) дельта млн^-1 7.52-7.45 (т, 2Н), 7.25 (ά, I = 8,4 Гц, 2Н), 7.19 (ά, I = 8,4 Гц, 2Н), 7.05 (άά, I = 9,8, 8,6 Гц, 1Н), 4.05 (ά, I = 7,2 Гц, 1Н), 3.98 (8, 2Н), 3.91-3.84 (т, 4Н), 3.76 (ά, I = 12,4 Гц, 1Н), 3.52 (ά, I = 7,6 Гц, 1Н).

Пример 13. (18,28,38,4К,58)-5-{4-фтор-3-[4-(оксетан-3-илокси)бензил]фенил}-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло [3.2.1] октан-2,3,4-триол (13А)

К раствору ((28,38)-2,3,4-трис-бензилокси-5-{4-фтор-3-[4-(оксетан-3-илокси)бензил]фенил}-6,8диоксабицикло[3.2.1]окт-1-ил)метанола 1-13к (300 мг, 0,417 ммоль) в 4:1 растворе этанол/тетрагидрофуран (10 мл) последовательно добавляли муравьиную кислоту (333 мкл, 8,34 ммоль) и палладиевую чернь (266 мг, 2,50 ммоль). Получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 3 ч добавляли дополнительное количество муравьиной кислоты (333 мкл, 8,34 ммоль) и палладиевой черни (266 мг, 2,50 ммоль). Через 5 ч реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Получающийся в результате неочищенный остаток очищали путем флэш-хроматографии на силикагеле (элюируя градиентом от 0 до 15% метанола в дихлорметане) с получением 153,0 мг белого твердого вещества (смесь изомеров). Смесь изомеров очищали при помощи препаративной НРЬС.

Способ препаративной НРЬС: обращенно-фазовая колонка С18 Сетт1, 5 мкм 30x100 мм, скорость потока 40 мл/мин, градиент ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота:вода/0,1% муравьиная кислота; от 25 до 50% ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота в течение 18 мин; УФ-детекция: 220 нм.

13А: (23 мг, выход 12%) К = 7,9 мин; фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении.

¹Н Ν\1Κ (400 МГц, метанол^) дельта млн^-1 3.52 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 3.57 (ά, 1=7,2 Гц, 1Н), 3.60-3.68 (т, 2 Н), 3.75 (ά, 1=8,2 Гц, 1Н), 3.81 (ά, 1=12,5 Гц, 1Н), 3.89 (8, 2Н), 4.12 (ά, 1=7,4 Гц, 1Н), 4.63 (άά, 1=7,3, 4,8 Гц, 2Н), 4.95 (ί, 1=6,5 Гц, 2Н), 5.16-5.23 (т, 1Н), 6.63 (т, 2Н), 7.00 (άά, 1=9,7, 8,5 Гц, 1Н), 7.10 (т, 2Н), 7.36-7.42 (т, 2Н).

Пример 14.

(18,28,38,4К,58)-5-{4-хлор-3-[4-(оксетан-3-илокси)бензил]фенил}-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло [3.2.1] октан-2,3,4-триол (14А)

- 43 018492

К раствору промежуточного соединения ((28,38)-2,3,4-трис-бензилокси-5-{4-хлор-3-[4-(оксетан-3илокси)бензил]фенил}-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-1-ил)метанола Х-14к (182 мг) в этанол/тетрагидрофуран (14 мл, объем 4/1) последовательно добавляли муравьиную кислоту (190 мкл, 20 экв) и палладиевую чернь (106 мг, 4 экв) и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре. Через 2 ч дополнительно добавляли 1 мл тетрагидрофурана и получающуюся в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение еще одного часа. В этот момент добавляли дополнительное количество муравьиной кислоты (190 мкл, 20 экв) и черного палладия (106 мг, 4 эквивалента) и смесь оставляли перемешиваться в течение еще одного часа при комнатной температуре. Палладий отфильтровывали и неочищенную смесь, получающуюся после упаривания растворителя (содержащую смесь изомеров), очищали при помощи препаративной НРЬС.

Способ препаративной НРЬС: обращенно-фазовая колонка С18 ХЬпйде 5 мкм 100 х 30 мм, скорость потока 40 мл/мин, градиент ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота:вода/0,1% муравьиная кислота; от 30 до 55% ацетонитрил/0,1% муравьиная кислота в течение 11 мин; УФ-детекция: 220 нм.

14А: (20 мг, выход 17%); Я_Г = 4,43 мин; фракции, содержащие продукт, концентрировали при пониженном давлении, получая в результате белое твердое вещество.

М8 (ЬСМ8) 465,3 (М+Н⁺; режим положительных ионов); 509,2 (М+НСО₂ ^-; режим отрицательных ионов).

¹Н NΜЯ (400 МГц, метанол-й₄) дельта млн^-1 3.53 (й, 1=8,0 Гц, 1Н), 3.58 (йй, 1=7,4, 1,4 Гц, 1Н), 3.64 (ΐ, 1=8,2 Гц, 1Н), 3.67 (й, 1=12,4 Гц, 1Н), 3.77 (йй, 1=8,4, 1,4 Гц, 1Н), 3.83 (й, 1=12,6 Гц, 1Н), 4.03 (8, 2 Н),

4.14 (й, 1=7,4 Гц, 1Н), 4.65 (т, 2Н), 4.97 (ΐ, 1=6,6 Гц, 2Н), 5.22 (т, 1Н), 6.65 (т, 2Н), 7.11 (т, 2Н), 7.34 (й, 1=8,4 Гц, 1Н), 7.38 (йй, 1=8,4, 2,2 Гц, 1Н), 7.45 (й, 1=2,0 Гц, 1Н)

Пример 15.

Сокристаллизация (18,28,38,4Я,58)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8диокса-бицикло[3.2.1 ]октан-2,3,4-триола (соединение примера 4А) с Ь-пролином с получением (15)

Г-пролин, растворенный в воде (приблизительно 480 мг/мл), добавляли к соединению примера 4А (приблизительно 80 моль Г-пролина на моль (соединение примера 4А)). Объем увеличивали вдвое этанолом и раствор закрывали и перемешивали в течение приблизительно 12 ч. Объем уменьшался наполовину при испарении на столе. Объем увеличивали вдвое с использованием этанола, и объем раствора вновь уменьшали наполовину с использованием выпаривания. Твердое вещество выделяли с использованием фильтрования путем центрифугирования.

Пример 16.

Сокристаллизация (18,28,38,4Я,58)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8диокса-бицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (соединение примера 4А) с Г-пролином с получением (16)

Г-пролин, растворенный в воде (приблизительно 480 мг/мл), добавляли к соединению примера 4А (приблизительно 59 моль Ь-пролина на моль соединения примера 4А). Объем увеличивали вдвое метанолом, и раствор был прозрачным. Объем увеличивали на 25% с использованием ацетона. Раствор закрывали крышкой и перемешивали в течение приблизительно 12 ч. Объем уменьшался приблизительно на 60% при испарении на столе. Объем увеличивали вдвое с использованием метанола, и оставшийся растворитель выпаривали, получая твердый белый осадок.

Пример 17.

Сокристаллизаиия (18,28,38,4Я,58)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8диокса-бицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (соединение примера 4А) с Г-пролином с получением (17)

Раствор этанола, насыщенного Ь-пролином, добавляли к соединению примера 4А (приблизительно 2,2 моль Г-пролина на моль соединения примера 4А) в стеклянном флаконе. Прозрачный раствор закрывали крышкой и перемешивали в течение приблизительно 72 ч. Объем уменьшали наполовину путем упаривания при комнатной температуре. Наблюдали осадок, и флакон закрывали крышкой и перемешивали в течение приблизительно 12 ч. Белое твердое вещество собирали с использованием фильтрования путем центрифугирования.

- 44 018492

Пример 18.

Сокристаллизация (18,28,38,4К,58)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (соединение примера 4А) с Ь-пролином с получением (18:

Ь-пролин, растворенный в воде (330 мг/мл), добавляли по каплям в приблизительно 2 мл соединения примера 4А, растворенного в изопропаноле (98 мг/мл), до помутнения раствора. Через 15-20 мин обнаруживали осаждение, и суспензия загустевала. Добавляли приблизительно 8 мл воды и раствор закрывали крышкой и перемешивали в течение ночи. Белое твердое вещество собирали с использованием вакуумной фильтрации и сушили в вакуумной печи при 50°С в течение приблизительно 2 ч.

Пример 19.

Сокристаллизация (18,28,38,4К,58)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (соединение примера 4А) с Ь-пироглутаминовой кислотой с получением (19)

153 мкл соединения (4А) в изопропиловом спирте (97,97 мг/мл) пипетировали в 500 мкл Ьпироглутаминовой кислоты в воде (213,0 мг/мл). Раствор закрывали крышкой и перемешивали в течение ночи. Добавляли приблизительно еще 5-10 мг твердой Ь-пироглутаминовой кислоты. Добавляли 100 микролитров этанола. Раствор закрывали крышкой и перемешивали в течение ночи. Добавляли этанол, пока объем не достигал приблизительно 2 мл. Раствор открывали и оставляли на ночь в вытяжном шкафу. Добавляли еще приблизительно 10-30 мг соединения примера 4А. Раствор закрывали крышкой и перемешивали в течение приблизительно 2 суток. Обнаруживали белый осадок. Суспензию пипетировали в микроцентрифужную пробирку Со-81аг, оборудованную вставкой из нейлоновой фильтровальной мембраны 0,45 мкм. Раствор центрифугировали до тех пор, пока твердое вещество не отделяли от раствора. Сокристалл (19) выделяли.

Пример 20.

Сокристаллизация (18,28,38,4К,58)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (соединение примера 4А) с Ь-пироглутаминовой кислотой с получением (20)

4-5 мл раствора 1:1 этанол/вода насыщали Ь-пироглутаминовой кислотой (412,1 мг/мл). 730 мг соединения примера 4А добавляли к 3,2 мл раствора Ь-пироглутаминовой кислоты. Через приблизительно 1 мин обнаруживали осаждение. Раствор был слишком густым для перемешивания, поэтому добавляли 2 мл раствора 1:1 этанол/вода. Раствор перемешивали в течение ночи. Твердое вещество собирали с использованием вакуумной фильтрации через нейлоновую фильтровальную мембрану 0,45 мкм. Твердое вещество сушили в вакуумной печи при 50°С в течение приблизительно 2 ч. Выделяли приблизительно 960 мг комплекса сокристалла (20). Стехиометрическое отношение соединения примера 4А к Ьпироглутаминовой кислоте, определенное с использованием количественной ΝΜΚ, составляло 1:1,63.

Избыток Ь-пироглутаминовой кислоты удаляли путем суспендирования вещества в этаноле с получением 1:1 сокристалла (20).

Пример 21.

Сокристаллизация (18,28,38,4К,58)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (соединение примера 4А) с Ь-пироглутаминовой кислотой с получением (21)

494 мг соединения примера 4А растворяли в 1,5 мл раствора изопропанола и этанола (4:1 соответственно). 917,2 мг Ь-пироглутаминовой кислоты растворяли в 3 мл воды. Оба раствора нагревали до 40°С. 200 мкл раствора Ь-пироглутаминовой кислоты добавляли к раствору соединения примера 4А каждую минуту до тех пор, пока весь раствор не будет перенесен (оба раствора закрывали крышками, когда раствор не переносили). Флакон с раствором Ь-пироглутаминовой кислоты промывали 200 мкл этанола и раствор переносили в раствор соединения примера 4А. Раствор перемешивали в течение 5 мин и затем нагревание отключали (раствор охлаждали со скоростью приблизительно 1°С каждые 3 мин). При 30°С раствор помещали в перемешивающее устройство при температуре окружающей среды и перемешивали при 20°С в течение 20 мин. Раствор был прозрачным. Добавляли приблизительно 2 мл сухих затравочных кристаллов. Суспензия загустевала в течение следующих 2 ч. Раствор перемешивали в течение ночи. Твердые вещества выделяли с использованием вакуумной фильтрации через воронку с фильтром из пористого стекла Ругех 2 мл 10-15М. Твердое вещество сушили в течение 24 ч в вакуумной печи при 50°С.

Пример 22.

Сокристалл (18,28,38,4К,5К)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (соединение примера 4А) и Ь-пролина и сокристалл (18,28,38,4К,5К)-5[4-хлор-3 -(4-этоксибензил)фенил] -1 -гидроксиметил-6,8-диоксабицикло [3.2.1]октан-2,3,4-триола (соединение примера 4А) и Ь-пироглутаминовой кислоты

Анализ дифракции рентгеновских лучей на порошке: Картины дифракции рентгеновских лучей на порошке для сокристалла соединения примера 4А с Ь-пролином и сокристалла соединения примера 4А с Ь-пироглутаминовой кислотой получали на дифрактометре Вгикег Ό5000 с использованием медного излучения (длина волны: 1,54056А). Напряжение и силу тока в источнике устанавливали соответственно

- 45 018492 равными 40 кВ и 40 мА. Дивергентные и рассеивающие щели устанавливали равными 1 мм и принимающую щель устанавливали равной 0,6 мм. Дифрагированное излучение обнаруживали при помощи детектора Кеуех Ρ8Ι. Использовали непрерывное сканирование тэта-два тэта на уровне 2,4° в минуту (1 с на шаг 0,04°) в диапазоне от 3,0 до 40° 2Θ. Стандарт оксида алюминия анализировали для проверки настроек прибора. Данные собирали и анализировали с использованием программного обеспечения Вгикег ах18 Уег8юп 7,0. Образцы готовили путем их размещения в кварцевый держатель. Следует отметить, что Вгикег 1п81гитеп18 приобретен 81етеп8; таким образом, прибор Вгикег Ό5000 по существу является таким же как 81етеп8 Ό5000. Программное обеспечение Еуа ЛррНсайоп 13,0,0,3 использовали для визуализации и оценки спектров РХЕБ. Файлы с данными РХКВ (.га^) не обрабатывали до поиска пиков. Как правило, пороговое значение, равное 2, и значение ширины, равное 0,3, использовали для осуществления предварительного распределения пиков. Результат автоматических распределений визуально контролировали для гарантирования валидности и при необходимости проводили ручную корректировку.

Для осуществления измерений дифракции рентгеновских лучей на приборе Брэгга-Брентано, таком как система Вгикег, используемая для приведенных здесь измерений, образец как правило помещали в держатель, имеющий полость. Порошок образца прессуют при помощи стеклянного слайда или эквивалента для обеспечения произвольной поверхности и необходимой высоты образца. Держатель для образца затем помещают в прибор. Падающий рентгеновский луч направляют на образец исходно под небольшим углом относительно плоскости держателя, и затем перемещают по дуге, которая непрерывно увеличивает угол между падающим лучом и плоскостью держателя. Измеренные различия, ассоциированные с такими анализами рентгеновских лучей на порошке, являются результатом различных факторов, включающих: (а) ошибки приготовления образца (например, высота образца), (б) инструментальные ошибки (например, ошибки плоскости образца), (в) ошибки калибровки, (г) ошибки оператора (включая ошибки, представленные при определении расположений пиков) и (д) природа вещества (например, предпочтительная ориентация и ошибки пропускания). Ошибки калибровки и ошибки высоты образца часто приводят в результате к сдвигу всех пиков в одном и том же направлении. Небольшие различия в высоте образца при использовании плоского держателя приводят к значительным сдвигам позиций пика ХЕРБ. Систематическое исследование продемонстрировало, что при использовании 81итаб/и ХЕБ-6000 при типичной конфигурации Брэга-Брентано различие в высоте образца 1 мм приводят к сдвигам пиков на 1° 2Θ (СБеп еΐ а1.; I Рйагтасеийса1 и В^отеά^са1 Лпа1у818, 2001; 26,63). Эти сдвиги могут быть идентифицированы по дифрактограмме рентгеновских лучей и могут быть устранены путем компенсации сдвига (применение системного корректирующего фактора для всех значений позиций пиков) или перекалибровки прибора. Как упомянуто выше, можно внести поправки в измерения с различных приборов путем применения системного фактора коррекции для приведения позиций пиков в соответствие. В общем, этот фактор коррекции приводит измеренные с использованием Вгикег позиции пиков в соответствие с ожидаемыми позициями пиков и может находиться в диапазоне от 0 до 0,2° 2θ.

Значения дифракции рентгеновских лучей на порошке в общем являются точными в пределах ± 0,2° 2θ вследствие небольших вариаций в приборе и условиях тестирования.

Сокристалл соединения примера 4А и Б-пролина в соответствии с примером 18 характеризовался следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, приведенной на фиг. 3, выраженной в градусах 2Θ и относительных интенсивностях при относительной интенсивности > 2,7%, измеренной на дифрактометре Вгикег Ό5000 с СиКа излучением:_________________

Угол (градусы 20)	Относительная интенсивность* (>2,7%)
4.6	5.1
5.5	12.8
7.6	40.2
8.5	11.9
10.3	9.1
11.0	4.5
12.1	22.3
12.6	13.5
14.4	13.1
14.8	16.1
15.3	2.7
15.9	10.4
16.5	10
16.8	8.2
17.0	16.6
17.4	33.9
18.1	2.9
18.4	10.3
18.9	16.8
19.5	12.2
20.3	100.0
21.0	6.5

- 46 018492

22.0	5.5
22.2	7.1
22.6	11.5
22.9	29.3
23.5	4.5
24.3	13.8
24.8	14.2
25.4	14.7
25.7	23.2
26.0	6.9
26.8	5.9
27.0	5.8
27.5	21.2
28.8	15.5
29.4	6.5
29.8	8.2
30.2	5.3
30.7	14.1
31.7	5.2
32.1	7.4
32.5	7.7
33.0	9.9
33.3	7.5
33.8	5.5
34.4	5.8
35.5	3.4
35.8	4.0
36.9	3.1
37.4	2.9
38.2	4.7
38.3	6.0
393	83

* Относительные интенсивности могут меняться в зависимости от размера и морфологии кристалла.

Характеристические пики 2Θ или комбинации сокристалла соединения примера 4А и Ь-пролина:

Сокристалл соединения примера 4А и Ь-пироглутаминовой кислоты примера 20 охарактеризован следующей картиной дифракции рентгеновских лучей на порошке, приведенной на фиг. 4, выраженной в градусах 2Θ и относительных интенсивностях, при относительной интенсивности > 2,7%, измеренной на дифрактометре Вгикег Ό5000 с излучением СиКа:

- 47 018492

Угол (градусы 2Θ)	Относительная интенсивность* (>4,3%)
6.4	31,0
7,6	5,9
11,8	4,3
12,3	8.8
12,7	11,0
13,5	10,4
14,2	31,3
14,4	24,0
15,2	13,9
16,7	66,8
17,4	57,1
18,3	10,5
18,7	53,3
19,1	24,2
19,3	32,0
19,8	9,2
20,3	75,6
21,1	100,0
22,5	9,2
23,6	11,7
24,3	18,7
24,7	22,2
25,0	14,2
26,2	53,4
27,2	4,6
27,9	10,0
28,3	26,3
29,0	14,5
29,5	31,3
30,7	16,2
31,5	5,4
32,0	23,2
33,0	9,9
34,2	19,9
35,2	5,4
35,9	13,6
37,3	8,3
37,9	9,5
38,4	6,1
1 39,2	10,3

* Относительные интенсивности могут меняться в зависимости от размера и морфологии кристалла.

Характеристические пики 2Θ или комбинации сокристалла соединения примера 4А и Ьпироглутаминовой кислоты:

Пример 23.

Сокристалл (18,28,38,4К,58)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (соединение примера 4А) и Ь-пролина и сокристалл (18,28,38,4К,58)-5[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (соединение примера 4А) и Ь-пироглутаминовой кислоты:

Анализ термограммы дифференциальной сканирующей калориметрии

Термограммы получали на дифференциальном сканирующем калориметре ТА Щ^штепк Р1000 (Б8С). 1-2 мг образца помещали на алюминиевые поддоны для образца и затем закрывали перфорированной крышкой. Энергию измеряли по сравнению с пустым поддоном по мере увеличения температуры с 25 до 200-300°С при 10°С в минуту. Начальную температуру эндотермы плавления привели как температуру плавления. Начальная температура эндотермы плавления зависит среди прочих факторов от скорости нагревания, чистоты образца, размера кристалла и образца. Типично, результаты Б8С являются точными в пределах приблизительно ±2°С, предпочтительно в пределах ±1,5°С.

Результаты Б8С сокристалла в соответствии с примером 18 соединения примера 4А и Ь-пролина

- 48 018492 представлены на фиг. 5.

Результаты 08С сокристалла в соответствии с примером 20 соединения примера 4А и Ьпироглутаминовой кислоты представлены на фиг. 6.

Пример 24.

Сокристалл (18,28,38,4К,58)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (соединение примера 4А) и Ь-пролина

Рентгеновский анализ монокристалла.

Исследовали типичный кристалл с использованием фильтрата примера 17 и концентрирования путем медленного упаривания, и данные 0,85 А (максимальный δΐη Θ/λ=0,60) получали на дифрактометре Вгикег АРЕХ. Пары Фриделя собирали для облегчения определения абсолютной конфигурации. Факторы атомного рассеяния взяты из Международных таблиц по кристаллографии, уо1. С, рр. 219, 500, К1игег Асабетбс РиЬШЬегк, 1992. Все кристаллографические расчеты облегчались при помощи системы 8НЕЬХТЬ, Уегыоп 5,1, Вгикег АХ8, 1997. Все дифрактометрические данные собирали при комнатной температуре. Соответствующий кристалл, собранные данные и обработка обобщены в табл. 24-1.

Предварительную структуру получали при помощи прямых способов. Эту предварительную структуру обрабатывали при помощи стандартных способов за исключением неожиданной молекулы воды и конформационного дефекта в Ь-пролине. Ь-пролин моделировали с приблизительно 60/40 удерживанием в конформациях полукресла и конверта. Очень близкое нарушение обнаружено в Н. Ό. Г1аск, Ас!а Сгу81а11одг., А39, 876, 1983.

Атомы водорода, связанные с Ν1, О6 и О7, локализовали при помощи дифференциальных способов Фурье и давали возможность уточнить в соответствии с ограничениями расстояний. Соответствующие атомы водорода, связанные с О5, локализовали в соответствии со способами Фурье, но удаляли и помещали в идеальное расположение (НГ1Х 83). Соответствующий атом водорода, связанный с О4, нельзя идентифицировать в соответствии со способами Фурье, и его помещали в идеальное расположение (НГ1Х 83). Атомы водорода в молекуле воды нельзя было локализовать, и их исключали из раствора. Параметры водорода добавляли для расчетов структурного фактора, но не обрабатывали. Все сдвиги, вычисленные в конечных циклах обработки по методу наименьших квадратов, составляли меньше чем 0,1 соответствующих стандартных отклонений. Конечный К-индекс составлял 5,15%. Конечная разность Фурье выявила отсутствие пропуска или неправильного установления электронной плотности.

Обработанную структуру откладывали на графике с использованием графического программного пакета 8НЕЬХТЬ (фиг. 7). Абсолютную конфигурацию определяли при помощи способа Паск'¹. Координаты, анизотропные температурные факторы, расстояния и углы приведены в виде дополнительного материала (табл. 24-2 - 24-5).

- 49 018492

Таблица 24-1. Данные для кристалла и обработки структуры для примера 24

Эмпирическая формула	С22 Н25 С1 Ο7,ΰ5Η9ΝΟ2, Н2О
масса для формулы	570,02
Температура	298(2)К
Длина волны	1,54178 А
Кристаллическая система	Моноклинная
Пространственная группа Размеры элементарной ячейки Объем Ζ Плотность (вычисленная) Коэффициент поглощения Р(000) Размер кристалла Диапазон тэта для сбора данных Диапазоны индекса Собранные отражения Независимые отражения Полнота до тэта = 65,58° Коррекция поглощения Способ обработки Данные/ограничения/параметры	С2 а =32,8399(16) А ос= 90° Ь = 7,2457(4) А β= 101,268(5)° с = 11,8023(6) А γ = 90° 2754,2(2) А3 4 1,375 мг/м3 1,729 мм'1 1208 0,08 х 0,16 х 0,92 мм3 от 2,74 до 65,58°. -38<=Ь<=37, -8<=к<=6, -13<=1<=13 6261 2922 [Κ(ίηΙ) = 0,0526] 74,9% Отсутствие Полноматричный метод наименьших квадратов на р2 2922 /5/380
Критерий соответствия по Р^	0,953
Конечные индексы К. [1>2сигма(1)]	К1 =0,0515, Ш2 = 0,1304
Н. индексы (все данные)	К1 =0,0581, ™К2 = 0,1334
Абсолютный структурный параметр	0,02(3)

Коэффициент экстинкции	0,0027(2)
Наибольш. различ. пик и яма	0,252 и-0,210 е.А-3

- 50 018492

Таблица 24-2. Атомные координаты (х 10⁴) и параметры эквивалентного изотропного замещения (А² х 10³) для примера 24. и(ец) определяют как одну треть проекции ортогонализированного тензора А _____________________

	X	У	ζ	и(еЧ)
С1(01)	7251(1)	14669(2)	1220(1)	73(1)
N(1)	5586(1)	4836(6)	1285(3)	52(1)
0(1)	6821(1)	9986(6)	5726(3)	66(1)
С(1)	6691(2)	13136(9)	6328(5)	78(2)
0(2)	6311(1)	7637(5)	-1948(2)	50(1)
С(2)	6929(2)	11374(9)	6600(4)	66(1)
0(3)	5936(1)	10106(4)	-2723(2)	46(1)
С(3)	6973(1)	10182(7)	4725(4)	55(1)
0(4)	5415(2)	10596(7)	-4969(4)	89(1)
С(4)	7278(2)	11410(8)	4564(4)	62(1)
С(5)	7411(2)	11447(8)	3506(4)	59(1)
0(5) .	5145(1)	6652(5)	-3818(3)	66(1)
С(6)	7237(1)	10299(7)	2618(4)	53(1)
0(6)	5092(1)	7027(5)	-1397(3)	63(1)
0(7)	5878(1)	7968(5)	33(3)	54(1)
С(7)	6932(2)	9079(7)	2793(4)	59(1)
0(8)	5009(1)	2361(6)	1421(4)	78(1)
С(8)	6804(2)	8992(8)	3838(5)	59(1)
0(9)	5409(1)	-82(6)	1265(4)	76(1)
С(9)	7365(1)	10429(8)	1443(4)	59(1)
С(10)	7014(1)	11175(7)	533(4)	51(1)
С(11)	6926(1)	13040(7)	382(4)	52(1)
С(12)	6592(2)	13693(7)	-395(4)	58(1)
С(13)	6331(1)	12460(7)	-1057(3)	52(1)
С(14)	6401(1)	10583(6)	-950(3)	44(1)
С(15)	6744(1)	9959(7)	-151(3)	49(1)
С(16)	6104(1)	9260(6)	-1659(4)	47(1)
С(17)	6125(1)	7179(7)	-3112(4)	5Щ)
С(18)	5775(1)	8575(6)	-3448(4)	49(1)
С(19)	5720(2)	9220(7)	-4695(4)	59(1)
С(20)	5363(1)	8012(7)	-3103(4)	51(1)
С(21)	5455(1)	7344(7)	-1843(4)	50(1)
С(22)	5739(1)	8727(6)	-1085(4)	46(1)
С(23)	5335(2)	1609(8)	1299(4)	62(1)
С(24)	5698(2)	2825(8)	1186(5)	63(1)
С(25)	6072(2)	2583(12)	2141(9)	105(3)
С(26)	5826(2)	5594(10)	2391(5)	74(2)
С(35А)	6000(5)	4000(30)	3036(13)	126(7)
С(35В)	6229(4)	4430(20)	2538(15)	71(5)
О(99А)	5382(2)	3257(7)	6727(5)	101(2)

- 51 018492

Таблица 24-3. Длины связей [А] и углы [°] для примера 24

С1(01)-С(11)	1,761(4)
Н(1)-С(26)	1,492(7)
Я(1)-С(24)	1,513(7)
Ν(1)-Η(98Α)	0,977(18)
Ν(1)-Η(98Β)	1,00(2)
О(1)-С(3)	1,377(5)
О(1)-С(2)	1,434(7)
С(1)-С(2)	1,499(8)
С(1)-Н(03С)	0,9600
С(1)-Н(03О)	0,9600
С(1)-Н(03Е)	0,9600
О(2)-С(17)	1,430(5)
О(2)-С(16)	1,434(5)
С(2)-Н(03Р)	0,9700
С(2)-Н(03С)	0,9700

- 52 018492

О(3)-С(16)	1,409(5)
О(3)-С(18)	1,437(5)
С(3)-С(4)	1,379(7)
С(3)-С(8)	1,386(7)
О(4)-С(19)	1,405(7)
О(4)-Н(4А)	0,8200
С(4)-С(5)	1,401(7)
С(4)-Н(025)	0,9300
С(5)-С(6)	1,371(7)
С(5)-Н(2)	0,9300
О(5)-С(20)	1,400(6)
О(5)-Н(5)	0,8200
С(6)-С(7)	1,383(7)
С(6)-С(9)	1,528(6)
О(6)-С(21)	1,413(5)
О(6)-Н(99А)	0,95(2)
О(7)-С(22)	1,420(5)
О(7)-Н(99В)	0,93(2)
С(7)-С(8)	1,380(7)
С(7)-Н(026)	0,9300
О(8)-С(23)	1,235(7)
С(8)-Н(033)	0,9300
О(9)-С(23)	1,251(7)
С(9)-С(10)	1,513(7)
С(9)-Н(02А)	0,9700
С(9)-Н(02В)	0,9700
С(10)-С(11)	1,386(7)
С(10)-С(15)	1,392(7)
С(11)-С(12)	1,369(7)
С(12)-С(13)	1,373(7)
С(12)-Н(027)	0,9300
С(13)-С(14)	1,381(7)

- 53 018492

С(13)-Н(021)	0,9300
С(14)-С(15)	1,394(6)
С(14)-С(16)	1,501(6)
С(15)-Н(030)	0,9300
С(16)-С(22)	1,536(6)
С(17)-С(18)	1,526(6)
С(17)-Н(02С)	0,9700
€(17)-Η(02ϋ)	0,9700
С(18)-С(19)	1,520(6)
С(18)-С(20)	1,540(6)
С(19)-Н(03Н)	0,9700
С(19)-Н(031)	0,9700
С(20)-С(21)	1,537(6)
С(20)-Н(4)	0,9800
С(21)-С(22)	1,533(6)
С(21)-Н(015)	0,9800
С(22)-Н(013)	0,9800
С(23)-С(24)	1,510(7)
С(24)-С(25)	1,506(10)
С(24)-Н(029)	0,9800
С(25)-С(35В)	1,479(17)
С(25)-С(35А)	1,52(2)
С(25)-Н(34А)	0,9700
С(25)-Н(34В)	0,9700
С(26)-С(35А)	1,440(19)
С(26)-С(35В)	1,548(14)
С(26)-Н(03А)	0,9700
С(26)-Н(03В)	0,9700
С(35А)-Н(35А)	0,9700
С(35А)-Н(35В)	0,9700
С(35В)-Н(35С)	0,9700
С(35В)-Н(35О)	0,9700

- 54 018492

С(26)-Ы(1)-С(24)	109,1(4)
С(26)-Ы(1)-Н(98А)	107(2)
С(24)-Ы(1)-Н(98А)	109(3)
ϋ(26)-Ν(1)-Η(98Β)	97(3)
(3(24)-Ν(1)-Η(98Β)	119(3)
Η(98Α)-Ν(1)-Η(98Β)	114(4)
С(3)-О(1)-С(2)	117,7(4)
С(2)-С(1)-Н(03С)	109,5
С(2)-С(1)-Н(03О)	109,5
Н(ОЗС)-С(1)-Н(ОЗЭ)	109,5
С(2)-С(1)-Н(03Е)	109,5
Н(ОЗС)-С(1)-Н(ОЗЕ)	109,5
Н(03О)-С(1)-Н(03Е)	109,5
С(17)-О(2)-С(16)	106,6(3)
О(1)-С(2)-С(1)	113,4(5)
О(1)-С(2)-Н(03Г)	108,9
С(1)-С(2)-Н(03Р)	108,9
О(1)-С(2)-Н(03О)	108,9
С(1)-С(2)-Н(03С)	108,9
Н(03Г)-С(2)-Н(03О)	107,7
С(16)-О(3)-С(18)	103,3(3)
О(1)-С(3)-С(4)	125,4(4)
О(1)-С(3)-С(8)	115,1(4)
С(4)-С(3)-С(8)	119,4(4)
С(19)-О(4)-Н(4А)	109,5
С(3)-С(4)-С(5)	119,7(5)
С(3)-С(4)-Н(025)	120,2
С(5)-С(4)-Н(025)	120,2
С(6)-С(5)-С(4)	121,0(5)
С(6)-С(5)-Н(2)	119,5
С(4)-С(5)-Н(2)	119,5

- 55 018492

С(20)-О(5)-Н(5)	109,5
С(5)-С(6)-С(7)	118,6(4)
С(5)-С(6)-С(9)	120,7(4)
С(7)-С(6)-С(9)	120,7(4)
С(21)-О(6)-Н(99А)	105(3)
С(22)-О(7)-Н(99В)	108(3)
С(8)-С(7)-С(6)	121,2(4)
С(8)-С(7)-Н(026)	119,4
С(6)-С(7)-Н(026)	119,4
С(7)-С(8)-С(3)	120,0(4)
С(7)-С(8)-Н(033)	120,0
С(3)-С(8)-Н(033)	120,0
С(10)-С(9)-С(6)	111,2(3)
С(10)-С(9)-Н(02А)	109,4
С(6)-С(9)-Н(02А)	109,4
С(10)-С(9)-Н(02В)	109,4
С(6)-С(9)-Н(02В)	109,4
Н(02А)-С(9)-Н(02В)	108,0
С(11)-С(10)-С(15)	116,7(4)
С(11)-С(10)-С(9)	123,4(4)
С(15)-С(10)-С(9)	119,8(4)
С(12)-С(11)-С(10)	122,9(4)
С(12)-С(11)-С1(01)	117,6(4)
С(10)-С(11)-С1(01)	119,5(4)
С(11)-С(12)-С(13)	119,1(5)
С(11)-С(12)-Н(027)	120,5
С(13)-С(12)-Н(027)	120,5
С(12)-С(13)-С(14)	121,0(4)
С(12)-С(13)-Н(021)	119,5
С(14)-С(13)-Н(021)	119,5
С(13)-С(14)-С(15)	118,6(4)
С(13)-С(14)-С(16)	119,9(4)

- 56 018492

С(15)-С(14)-С(16)	121,4(4)
С(10)-С(15)-С(14)	121,8(5)
С(10)-С(15)-Н(030)	119,1
С(14)-С(15)-Н(030)	119,1
О(3)-С( 16)-0(2)	105,4(3)
О(3)-С(16)-С(14)	108,5(4)
О(2)-С(16)-С(14)	111,6(3)
О(3)-С(16)-С(22)	107,4(3)
О(2)-С(16)-С(22)	110,3(4)
С(14)-С(16)-С(22)	113,2(3)
О(2)-С(17)-С(18)	104,8(3)
О(2)-С(17)-Н(02С)	110,8
С(18)-С(17)-Н(02С)	110,8
Ο(2)-Ο(17)-Η(02ϋ)	110,8
С(18)-С(17)-Н(02О)	110,8
Н(02С)-С(17)-Н(020)	108,9
О(3)-С(18)-С(19)	107,4(4)
О(3)-С(18)-С(17)	100,7(3)
С(19)-С(18)-С(17)	113,4(4)
О(3)-С(18)-С(20)	106,7(3)
С(19)-С(18)-С(20)	113,1(4)
С(17)-С(18)-С(20)	114,3(4)
О(4)-С(19)-С(18)	112,7(4)
О(4)-С(19)-Н(03Н)	109,0
С(18)-С(19)-Н(03Н)	109,0
О(4)-С(19)-Н(031)	109,0
С(18)-С(19)-Н(031)	109,0
Н(03Н)-С(19)-Н(031)	107,8
О(5)-С(20)-С(21)	110,0(4)
О(5)-С(20)-С(18)	113,5(4)
С(21)-С(20)-С(18)	108,9(3)
О(5)-С(20)-Н(4)	108,1

- 57 018492

С(21)-С(20)-Н(4)	108,1
С(18)-С(20)-Н(4)	108,1
О(6)-С(21)-С(22)	110,6(3)
О(6)-С(21)-С(20)	113,1(4)
С(22)-С(21)-С(20)	109,9(4)
О(6)-С(21)-Н(015)	107,7
С(22)-С(21)-Н(015)	107,7
С(20)-С(21)-Н(015)	107,7
О(7)-С(22)-С(21)	109,7(4)
О(7)-С(22)-С(16)	111,8(3)
С(21)-С(22)-С(16)	110,3(3)
О(7)-С(22)-Н(013)	108,3
С(21)-С(22)-Н(013)	108,3
С(16)-С(22)-Н(013)	108,3
О(8)-С(23 )-0(9)	127,9(5)
О(8)-С(23)-С(24)	118,1(5)
О(9)-С(23)-С(24)	114,1(5)
С(25)-С(24)-С(23)	114,1(5)
Ο(25)-Ο(24)-Ν(1)	103,3(5)
Ο(23)-Ο(24)-Ν(1)	110,3(4)
С(25)-С(24)-Н(029)	109,6
С(23)-С(24)-Н(029)	109,6
Ν(1)-Ο(24)-Η(029)	109,6
С(35В)-С(25)-С(24)	108,3(8)
С(35В)-С(25)-С(35А)	42,4(8)
С(24)-С(25)-С(35А)	103,1(8)
С(35В)-С(25)-Н(34А)	70,3
С(24)-С(25)-Н(34А)	111,2
С(35А)-С(25)-Н(34А)	111,2
С(35В)-С(25)-Н(34В)	137,2
С(24)-С(25)-Н(34В)	111,2
С(35А)-С(25)-Н(34В)	111,1

- 58 018492

Н(34А)-С(25)-Н(34В)	109,1
С(35А)-С(26)-Ы(1)	104,8(9)
С(35А)-С(26)-С(35В)	42,5(9)
К(1)-С(26)-С(35В)	101,1(7)
С(35А)-С(26)-Н(03А)	110,8
Ν(1)-Ο(26)-Η(03Α)	110,8
С(35В)-С(26)-Н(03А)	73,1
С(35А)-С(26)-Н(03В)	110,8
Ν(1)-(2(26)-Η(03Β)	110,8
С(35В)-С(26)-Н(03В)	144,0
Н(03А)-С(26)-Н(03В)	108,9
С(26)-С(35А)-С(25)	105,8(10)
С(26)-С(35А)-Н(35А)	110,6
С(25)-С(35А)-Н(35А)	110,6
С(26)-С(35А)-Н(35В)	110,6
С(25)-С(35А)-Н(35В)	110,6
Н(35А)-С(35А)-Н(35В)	108,7
С(25)-С(35В)-С(26)	102,7(8)
С(25)-С(35В)-Н(35С)	111,2
С(26)-С(35В)-Н(35С)	111,2
С(25)-С(35В)-Н(35О)	111,2
С(26)-С(35В)-Н(35О)	111,2
Н(35С)-С(35В)-Н(35О)	109,1

Таблица 24-4. Параметры анизотропного замещения (А² х 10³) для примера 24.

Экспоненциальный фактор анизотропного замещения принимает форму:

-2π2 + ... + 21	Ъ2 а*2иц ι к а* Ь* и12 ]
	ии	и22	Аз	Аз	Аз	Аг
С1(01)	77(1)	69(1)	69(1)	-11(1)	1(1)	-27(1)
N(1)	56(2)	40(2)	60(2)	0(2)	12(2)	0(2)
0(1)	70(2)	70(3)	62(2)	2(2)	23(2)	-3(2)
С(1)	80(3)	76(4)	77(3)	-2(3)	13(3)	8(3)

- 59 018492

0(2)	47(1)	52(2)	49(1)	-1(1)	3(1)	12(1)
С(2)	63(3)	84(4)	52(2)	1(2)	13(2)	7(3)
0(3)	46(1)	43(2)	45(1)	2(1)	3(1)	-1(1)
С(3)	48(2)	59(3)	57(2)	5(2)	12(2)	8(2)
0(4)	111(3)	83(3)	62(2)	8(2)	-Ю(2)	23(3)
С(4)	59(3)	72(4)	53(2)	-Ю(2)	Ю(2)	-12(2)
С(5)	54(2)	66(3)	55(2)	-6(2)	4(2)	-И(2)
0(5)	69(2)	59(2)	59(2)	2(2)	-12(2)	-8(2)
С(6)	41(2)	55(3)	59(2)	-2(2)	4(2)	4(2)
0(6)	58(2)	47(2)	87(2)	-6(2)	25(2)	-9(1)
0(7)	62(2)	49(2)	51(2)	2(1)	12(1)	-1(1)
С(7)	54(2)	59(3)	58(2)	-11(2)	-4(2)	-2(2)
0(8)	63(2)	63(3)	116(3)	-22(2)	36(2)	-12(2)
С(8)	52(2)	57(3)	69(3)	-1(2)	12(2)	-7(2)
0(9)	90(2)	52(3)	98(2)	-8(2)	44(2)	-7(2)
С(9)	45(2)	72(4)	58(2)	-12(2)	5(2)	1(2)
С(10)	45(2)	61(3)	46(2)	-4(2)	П(2)	-3(2)
С(11)	57(2)	48(3)	50(2)	-8(2)	И(2)	-16(2)
С(12)	75(3)	43(3)	57(2)	2(2)	12(2)	-1(2)
С(13)	50(2)	54(3)	49(2)	7(2)	4(2)	-2(2)
С(14)	48(2)	44(2)	41(2)	1(2)	Ю(2)	0(2)
С(15)	47(2)	54(3)	45(2)	-5(2)	8(2)	5(2)
С(16)	45(2)	49(3)	47(2)	-1(2)	8(2)	3(2)
С(17)	54(2)	47(3)	52(2)	-Ю(2)	8(2)	-2(2)
С(18)	52(2)	44(3)	47(2)	-6(2)	1(2)	0(2)
С(19)	63(3)	60(3)	50(2)	-7(2)	1(2)	-3(2)
С(20)	45(2)	45(3)	56(2)	-3(2)	-3(2)	4(2)
С(21)	51(2)	37(2)	60(2)	-1(2)	11(2)	3(2)
С(22)	48(2)	40(2)	50(2)	-2(2)	Ю(2)	5(2)
С(23)	79(3)	46(3)	65(3)	-12(2)	24(2)	-3(2)
С(24)	63(3)	49(3)	84(3)	3(2)	30(2)	4(2)
С(25)	70(4)	63(5)	176(8)	13(5)	8(4)	14(3)
С(26)	68(3)	79(4)	68(3)	-3(3)	-3(3)	8(3)
С(35А)	104(11)	178(19)	79(8)	29(10)	-26(8)	-30(11)
С(35В)	43(6)	73(10)	90(9)	-3(7)	-1(6)	4(6)
О(99А)	130(4)	76(4)	95(3)	14(2)	18(3)	9(3)

- 60 018492

Таблица 24-5. Координаты водорода (х 10⁴) и параметры изотропного замещения (А² х 10³) для примера 24

	X	У	ζ	и(еЧ)
Н(98А)	5291(6)	4930(60)	1320(30)	33(9)
Н(98В)	5680(13)	5750(50)	760(30)	51(12)
Н(ОЗС)	6764	13698	5659	117
Η(03ϋ)	6757	13962	6973	117
Н(ОЗЕ)	6398	12877	6176	117
Н(ОЗР)	7223	11637	6698	80
Н(ОЗО)	6878	10893	7327	80
Н(4А)	5481	11497	-4553	134
Н(025)	7394	12210	5155	74
Н(2)	7619	12262	3404	71
Н(5)	5097	7017	-4489	98
Н(99А)	4974(16)	8220(40)	-1350(50)	64(15)
Н(99В)	5744(13)	8610(60)	540(30)	54(13)
Н(026)	6810	8302	2195	71
Н(ОЗЗ)	6604	8136	3947	71
Н(02А)	7604	11232	1504	71
Н(02В)	7443	9215	1214	71
Н(027)	6544	14955	-474	70
Н(021)	6103	12894	-1584	62
Н(ОЗО)	6793	8697	-74	59
Н(02С)	6017	5929	-3159	61
Н(02Э)	6325	7285	-3614	61
Н(ОЗН)	5982	9696	-4830	71
Н(031)	5643	8173	-5204	71

Н(4)	5187	9111	-3149	61
Н(015)	5605	6171	-1818	59
Н(013)	5578	9843	-1009	55
Н(029)	5776	2606	438	76
Н(34А)	6327	2839	1870	126
Н(34В)	6084	1342	2453	126
Н(ОЗА)	6044	6414	2248	89
Н(ОЗВ)	5645	6267	2805	89
Н(35А)	5809	3518	3496	152
Н(35В)	6259	4310	3548	152
Н(35С)	6415	4913	2066	85
Η(35ϋ)	6372	4404	3339	85

Пример 25.

Сокристалл примера 20 (18,28,38,4Я,58)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (соединение примера 4А) и Ь-пироглутаминовой кислоты:

Рентгеновский анализ монокристалла.

Исследовали типичный кристалл образца примера 20 и данные 0,90 А (максимальный 81п Θ/λ=0,56) собирали на дифрактометре Вгиксг АРЕХ. Пары Фриделя собирали для облегчения определения абсолютной конфигурации. Стереохимию определяли по параметру Флэка (Г1аск рагатеЩг) и также по известной хиральности конформера (Ь-пироглутаминовой кислоты). Факторы атомного рассеяния взяты из Международных таблиц по кристаллографии, уо1. С, рр. 219, 500, ΚΙπνΌΓ Аеайетю РиЬ118Йсг8, 1992. Все

- 61 018492 кристаллографические расчеты осуществляли с помощью ЗНЕЬХТЬ Уегзюп 5,1, Вгикег АХ8, 1997 зузΐет. Все дифрактометрические данные собирали при комнатной температуре. Соответствующий кристалл, собранные данные и обработка обобщены в табл. 25-1.

Предварительную структуру получали при помощи прямых способов. Эту предварительную структуру обрабатывали при помощи стандартных способов за исключением низкого остаточного пика, который уточняли как 0,1 стехиометрической воды. Стехиометрию воды обнаружили сначала путем удаления гидроксильной группы из молекулы, уточнения и измерения получающегося в результате ς пика; затем сравнения этого пика с остаточным пиком молекулы воды. С использованием этого способа оценили, что отношение молекулы к воде составляет 1 к 0,1. Дополнительно удаление молекулы воды из раствора и поиск пустот в кристалле при помощи Ма!епа1 ЗШбю, Р1а!оп и Мегсигу выявил возможный объем 33 кубических ангстрем для молекулы воды (вода, как правило, занимает приблизительно 40 кубических ангстрем в пространстве). Атомы водорода по азоту и кислороду локализовали при помощи дифференциальных способов Фурье и давали возможность для свободного точного установления без ограничений. Некоторое количество протонов, связанных с гетероатомом (Н97а, Н97Ь, Н97с и Н97с), демонстрировали в некоторой степени короткие длины связей (приблизительно 0,8 ангстрем найдено по сравнению с приблизительно 0,96 ожидаемыми), действительно расстояния оставались без ограничения. Атомы водорода по 099 (вода) не обнаруживали по карте различий, и их опускали при определении структуры. Параметры водорода добавляли для расчетов структурного фактора, но не обрабатывали. Сдвиги, вычисленные в конечных циклах обработки по методу наименьших квадратов, составляли меньше 0,2 соответствующих стандартных отклонений. Конечный К-индекс составлял 3,58%. Конечная разность Фурье выявила отсутствие пропуска или неправильного установления электронной плотности. Из оставшихся остатков один находится в подходящей позиции для протона, связанного с 039 (карбоновая кислота). Этот остаток может иметь дополнительную позицию размещения для протона Н98а (протон, связанный с 039), но сам по себе не уточнен.

Обработанную структуру откладывали на графике с использованием графического программного пакета ЗНЕЬХТЬ (фиг. 8). Абсолютную конфигурацию определяли при помощи способа Маск (Н. Ό. Иаск, Ас1а С^у8ΐа11од^., А39, 876, 1983). Координаты, анизотропные температурные факторы, расстояния и углы приведены в качестве вспомогательного материала (табл. 25-2 - 25-5).

Таблица 25-1. Данные для кристалла и обработка структуры для примера 25

Эмпирическая формула	С22 Н25 Си О7 * С5 Н7 Ν, Оз * 0,1(Н2О)
масса для формулы	567,79
Температура	570(2) К
Длина волны	1,54178 А
Кристаллическая система	Орторомбическая
Пространственная группа	Р2(1)2(1)2(1)

- 62 018492

Размеры элементарной ячейки	а = 7,4907(10) А а= 90°
	Ь= 12,8626(15) Α β= 90°
	с = 28,029(4) Α γ = 90°
Объем	2700,6(6) А3
Ζ	4
Плотность (вычисленная)	1,396 мг/м3
Коэффициент поглощения	1,767 мм‘1
Р(000)	1196
Размер кристалла	0,03 х 0,2 х 0,2 мм3
Диапазон тэта для сбора данных	от 3,15 до 59,28°.
Диапазоны индекса	-6<=Ь<=7, -13<=к<=14, -31<=1<=29
Собранные отражения	9116
Независимые отражения	3759 (Κ(ίηί) = 0,0275]
Полнота до тэта = 59,28°	96,5%
Коррекция поглощения	Эмпирическая
Способ обработки	Полноматричный метод наименьших квадратов на
Данные/ограничения/параметры	3759/0/387
Критерий соответствия по р2	1,032
Конечные индексы К. (1>2сигма(1)]	К1 =0,0358, \νΕ2 = 0,0885
Индексы К. (все данные)	К1 =0,0418, λνΚ2 = 0,0920
Абсолютный структурный параметр	0,010(18)
Коэффициент экстинкции	0,00067(17)
Наибольш. различ. пик и яма	0,171 и-0,136 е.А'3

Таблица 25-2. Атомные координаты (х 10⁴) и параметры эквивалентного изотропного замещения (А² х 10³ ’) для примера 25. Ь(ед) определяют как одну треть проекции ортогонализированного тензора Ц).

	X	У	ζ	и(еЧ)
С(1)	1385(7)	9812(3)	634(2)	89(1)

- 63 018492

С(2)	1302(6)	8776(3)	399(2)	81(1)
0(3)	2546(3)	8104(1)	625(1)	55(1)
С(4)	2553(4)	7080(2)	489(1)	43(1)
С(5)	1555(5)	6676(2)	Н7(1)	54(1)
С(6)	1669(4)	5630(2)	13(1)	50(1)
С(7)	2745(4)	4966(2)	268(1)	42(1)
С(8)	3723(4)	5385(2)	639(1)	50(1)
С(9)	3643(4)	6423(2)	749(1)	49(1)
С(10)	2839(5)	3807(2)	157(1)	49(1)
С(11)	2248(4)	3159(2)	577(1)	40(1)
С(12)	467(4)	3074(2)	708(1)	44(1)
С1(13)	-1197(1)	3652(1)	362(1)	59(1)
С(14)	-56(4)	2535(2)	1112(1)	46(1)
С(15)	1219(4)	2055(2)	1391(1)	44(1)
С(16)	3014(4)	2095(2)	1265(1)	36(1)
С(17)	3502(4)	2652(2)	864(1)	38(1)
С(18)	4335(3)	1493(2)	1560(1)	36(1)
0(19)	3862(2)	420(1)	1544(1)	38(1)
С(20)	5478(4)	-95(2)	1690(1)	39(1)
С(21)	5397(4)	-1208(2)	1525(1)	50(1)
0(22)	4012(4)	-1782(2)	1739(1)	62(1)
С(23)	5592(4)	18(2)	2233(1)	40(1)
0(24)	7085(3)	-534(2)	2419(1)	52(1)
С(25)	5750(4)	1168(2)	2361(1)	43(1)
0(26)	5536(3)	1267(2)	2861(1)	61(1)
С(27)	4393(4)	1816(2)	2086(1)	39(1)
0(28)	4750(3)	2904(2)	2136(1)	50(1)
0(29)	6093(3)	1545(1)	1363(1)	44(1)
С(30)	6903(4)	529(2)	1425(1)	47(1)
0(31)	8289(3)	3646(2)	2167(1)	62(1)
С(32)	8567(4)	4451(3)	1935(1)	50(1)
С(33)	7407(5)	4857(3)	1544(1)	60(1)
С(34)	8309(7)	5813(3)	1364(2)	100(2)
С(35)	10008(5)	5962(3)	1666(1)	60(1)
N(36)	9939(4)	5092(2)	1990(1)	62(1)
С(37)	10097(5)	7035(3)	1889(1)	62(1)
0(38)	10174(4)	7793(2)	1636(1)	94(1)
0(39)	10136(4)	7059(2)	2353(1)	72(1)
0(99)	470(40)	9300(20)	1968(10)	97(10)

- 64 018492

Таблица 25-3. Длины связей [А] ,и углы [°] для рримера 25

С(1)-С(2)	1,486(5)
С(2)-О(3)	1,419(4)
0(3)-0(4)	1,371(3)
С(4)-С(9)	1,382(4)
С(4)-С(5)	1,385(4)
С(5)-С(6)	1,379(4)
С(6)-С(7)	1,375(4)
С(7)-С(8)	1,381(4)
С(7)-С(10)	1,525(4)
С(8)-С(9)	1,371(4)
С(10)-С(11)	1,509(4)
С(11)-С(12)	1,388(4)
С(11)-С(17)	1,398(4)
С(12)-С(14)	1,382(4)
С(12)-С1(13)	1,746(3)
С(14)-С(15)	1,381(4)
С(15)-С(16)	1,391(4)
С(16)-С(17)	1,381(4)
С(16)-С(18)	1,504(4)
С( 18)-0( 19)	1,426(3)
С( 18)-0(29)	1,430(3)
С(18)-С(27)	1,532(4)
О(19)-С(20)	1,440(3)

- 65 018492

С(20)-С(21)	1,507(4)
С(20)-С(23)	1,529(4)
С(20)-С(30)	1,529(4)
С(21 )-0(22)	1,408(4)
С(23)-О(24)	1,424(3)
С(23)-С(25)	1,527(4)
С(25)-О(26)	1,418(3)
С(25)-С(27)	1,523(4)
С(27)-О(28)	1,430(3)
О(29)-С(30)	1,452(3)
О(31)-С(32)	1,239(4)
Ο(32)-Ν(36)	1,327(4)
С(32)-С(33)	1,494(4)
С(33)-С(34)	1,491(5)
С(34)-С(35)	1,539(5)
Ο(35)-Ν(36)	1,443(4)
С(35)-С(37)	1,517(5)
С(37)-О(38)	1,206(4)
С(37)-О(39)	1,301(4)
О(3)-С(2)-С(1)	108,8(3)
С(4)-О(3)-С(2)	117,8(2)
О(3)-С(4)-С(9)	116,4(3)
О(3)-С(4)-С(5)	124,5(2)
С(9)-С(4)-С(5)	119,1(3)
С(6)-С(5)-С(4)	119,5(3)
С(7)-С(6)-С(5)	122,1(3)
С(6)-С(7)-С(8)	117,4(3)
С(6)-С(7)-С(10)	121,9(3)
С(8)-С(7)-С(10)	120,7(3)
С(9)-С(8)-С(7)	121,8(3)
С(8)-С(9)-С(4)	120,1(3)

- 66 018492

С(11)-С(10)-С(7)	111,6(2)
0(12)-0(11)-0(17)	117,2(2)
0(12)-0(11)-0(10)	122,1(3)
0(17)-0(11)-0(10)	120,6(3)
С(14)-С(12)-С(11)	121,9(3)
0(14)-0( 12)-01( 13)	117,8(2)
С(11)-С(12)-С1(13)	120,4(2)
С(15)-С(14)-С(12)	119,5(3)
0(14)-0( 15)-0( 16)	120,5(3)
С(17)-С(16)-С(15)	118,8(3)
0(17)-0( 16)-0( 18)	122,7(2)
С(15)-С(16)-С(18)	118,4(2)
С(16)-С(17)-С(11)	122,2(3)
0(19)-С(18)-0(29)	105,1(2)
0(19)-0(18)-0(16)	108,5(2)
0(29)-0( 18)-0(16)	111,6(2)
0(19)-0(18)-0(27)	107,5(2)
0(29)-0(18)-0(27)	109,5(2)
0(16)-0(18)-0(27)	114,1(2)
0(18)-0( 19)-0(20)	103,16(19)
0(19)-0(20)-0(21)	108,4(2)
0(19)-0(20)-0(23)	106,7(2)
С(21)-С(20)-С(23)	113,5(2)
0(19)-0(20)-0(30)	101,9(2)
С(21)-С(20)-С(30)	112,1(2)
С(23)-С(20)-С(30)	113,3(2)
0(22)-0(21)-0(20)	113,3(3)
0(24)-0(23)-0(25)	109,6(2)
0(24)-0(23)-0(20)	111,2(2)
С(25)-С(23)-С(20)	109,3(2)
0(26)-0(25)-0(27)	112,1(2)
0(26)-0(25)-0(23)	108,1(2)

- 67 018492

С(27)-С(25)-С(23)	111,1(2)
О(28)-С(27)-С(25)	1И,2(2)
О(28)-С(27)-С(18)	111,4(2)
С(25)-С(27)-С(18)	110,9(2)
С(18)-О(29)-С(30)	107,28(19)
0(29)-С(30)-С(20)	103,8(2)
0(31)-Ο(32)-Ν(36)	126,0(3)
О(31)-С(32)-С(33)	125,4(3)
Т4(36)-С(32)-С(33)	108,6(3)
С(34)-С(33)-С(32)	105,9(3)
С(33)-С(34)-С(35)	106,9(3)
Ν(36)-Ο(35)-Ο(37)	116,5(3)
Ы(36)-С(35)-С(34)	102,8(3)
С(37)-С(35)-С(34)	112,1(3)
С(32)-Ы(36)-С(35)	115,8(3)
О(38)-С(37)-О(39)	124,4(4)
О(38)-С(37)-С(35)	119,8(3)
О(39)-С(37)-С(35)	115,8(3)

Таблица 25-4. Параметры анизотропного замещения (А² х 10³) для примера 25. Экспоненциальный фактор анизотропного замещения принимает форму:

-2π2[1ι2 а*²иц + ... + 2 И к а* Ь* и₎₂ ]

С(1) С(2) 0(3) С(4) С(5)	ии 115(4) 95(3) 62(1) 45(2) 61(2)	и22 49(2) 52(2) 36(1) 35(2) 43(2)	и33 104(3) 95(3) 68(1) 49(2) 59(2)	и23 -20(2) -12(2) -3(1) 1(1) 4(2)	(Дз -54(3) -47(2) -17(1) 1(1) -16(2)	и12 31(2) 23(2) 6(1) 0(1) 9(2)
С(6)	61(2)	43(2)	47(2)	2(1)	-13(1)	0(2)
С(7)	50(2)	36(2)	41(1)	6(1)	7(1)	-2(1)
С(8)	58(2)	44(2)	49(2)	9(1)	-9(2)	7(2)
С(9)	54(2)	43(2)	50(2)	2(1)	-12(1)	3(1)
С(10)	63(2)	40(2)	43(2)	6(1)	5(1)	6(1)

- 68 018492

С(11)	52(2)	27(1)	41(1)	0(1)	4(1)	-2(1)
С(12)	50(2)	29(2)	52(2)	0(1)	-4(1)	-4(1)
С1(13)	59(1)	51(1)	66(1)	7(1)	-16(1)	4(1)
С(14)	40(2)	35(2)	64(2)	7(1)	4(1)	-2(1)
С(15)	44(2)	39(2)	50(2)	11(1)	7(1)	-4(1)
С(16)	41(2)	25(1)	42(1)	3(1)	2(1)	-3(1)
С(17)	36(2)	31(2)	45(2)	0(1)	5(1)	-3(1)
С(18)	36(2)	28(1)	43(1)	3(1)	4(1)	-7(1)
0(19)	40(1)	28(1)	45(1)	2(1)	-5(1)	-5(1)
С(20)	40(2)	30(2)	47(2)	1(1)	-6(1)	2(1)
С(21)	57(2)	33(2)	60(2)	-3(2)	-12(2)	6(1)
0(22)	77(2)	37(1)	73(2)	6(1)	-21(1)	-14(1)
С(23)	42(2)	32(2)	47(2)	2(1)	-8(1)	-2(1)
0(24)	58(1)	37(1)	62(1)	8(1)	-18(1)	-3(1)
С(25)	52(2)	36(2)	42(2)	0(1)	-7(1)	-8(1)
0(26)	100(2)	40(1)	43(1)	-1(1)	-9(1)	-9(1)
С(27)	45(2)	28(1)	43(1)	-2(1)	0(1)	-6(1)
0(28)	55(2)	28(1)	69(1)	-6(1)	-7(1)	-3(1)
0(29)	36(1)	39(1)	56(1)	8(1)	7(1)	-4(1)
С(30)	48(2)	38(2)	56(2)	2(1)	-1(1)	8(1)
0(31)	62(2)	56(1)	70(1)	7(1)	-9(1)	-12(1)
С(32)	48(2)	45(2)	57(2)	-9(2)	-3(2)	1(2)
С(33)	57(2)	64(2)	58(2)	-7(2)	-12(2)	2(2)
С(34)	135(4)	78(3)	87(3)	18(2)	-58(3)	-19(3)
С(35)	55(2)	61(2)	64(2)	5(2)	7(2)	-3(2)
N(36)	53(2)	61(2)	72(2)	И(2)	-22(2)	-9(2)
С(37)	49(2)	65(2)	72(2)	5(2)	-1(2)	6(2)
0(38)	116(2)	70(2)	95(2)	19(2)	-2(2)	-Н(2)
0(39)	79(2)	69(2)	70(2)	2(1)	0(1)	3(1)
0(99)	90(20)	110(20)	89(19)	-60(18)	-2(15)	29(17)

- 69 018492

Таблица 25-5. Координаты водорода ( х 10⁴) и параметры изотропного замещения (А² х 10³) для примера 25

	X	У	ζ	Б(еЧ)
Н(1А)	1080	9742	965	134
Н(1В)	557	10275	482	134
Н(1С)	2571	10087	606	134
Н(2А)	107	8492	427	97
Н(2В)	1587	8843	63	97
Н(5)	813	7106	-61	65
Н(6)	998	5365	-239	60
Н(8)	4455	4952	819	60
Н(9)	4323	6685	999	59
Н(10А)	2083	3655	-115	58
Н(10В)	4055	3623	73	58
Н(14)	-1256	2497	1194	56
Н(15)	875	1701	1665	53
Н(17)	4703	2691	782	45
Н(21А)	5235	-1219	1181	60
Н(21В)	6528	-1543	1595	60
Η(97ϋ)	3240(80)	-1700(40)	1620(20)	120(20)
Н(23)	4498	-261	2375	48
Н(97С)	6720(50)	-1040(30)	2557(13)	78(14)
Н(25)	6950	1407	2275	52
Н(97В)	5570(50)	1910(30)	2942(14)	79(13)
Н(27)	3214	1680	2224	46
Н(97А)	5800(50)	2990(30)	2137(12)	60(12)
Н(30А)	7992	577	1611	57
Н(ЗОВ)	7175	214	1119	57
Н(ЗЗА)	7294	4347	1291	71
Н(ЗЗВ)	6226	5021	1664	71
Н(34А)	7528	6411	1397	120
Н(34В)	8616	5735	1030	120
Н(35)	11047	5874	1457	72
Н(99)	10740(50)	4950(20)	2171(11)	49(10)
Н(98А)	9670(60)	6410(30)	2507(15)	95(14)

Пример 26.

Сокристалл (18,28,38,4К,58)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (соединение примера 4А) и Б-пироглутаминовой кислоты

NΜΚ твердого состояния:

Приблизительно 80 мг сокристалла (18,28,38,4К,58)-5-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола (соединение примера 4А) и Бпироглутаминовой кислоты, полученного с использованием способа, описанного на схеме 2, плотно упаковывали в 4 мм 2гО₂ ротор. Спектры собирали при комнатной температуре и давлении с использованием зонда Вгикег-Вю8рт 4 мм ВБ СРМА8, располагающегося в NΜΚ спектрометре Вгикег-Вю8рт Ό8Χ 500 МГц (частота ¹Н) с широким отверстием. Упакованный ротор ориентировали по магическому углу и вращали при 15,0 кГц. Спектр ¹³С твердого состояния собирали с использованием эксперимента по вращению под магическим углом с кросс-поляризацией отсоединенного протона (СРМА8). Время контакта

- 70 018492 для кросс-поляризации устанавливали равным 2,0 мс. Применяли поле отсоединения протонов приблизительно 85 кГц. 1448 сканов собирали при задержке цикла 14 с. Углеродный спектр сравнивали с используемым внешним стандартом кристаллического адамантана, устанавливая его резонанс сильного поля на уровне 29,5 млн^-1. Данные химического сдвига зависят среди прочих факторов от тестируемых состояний (т.е. скорости вращения и держателя образца), референсного материала и параметров обработки данных. Типично результаты зз-ΝΜΚ являются точными в пределах приблизительно ±0,2 млн^-1.

Обнаруженные химические сдвиги углерода.

Характеристические пики помечены звездочкой.

Все пики представляют собой (± 0,2 млн^-1)

(а) Относительно внешнего образца адамантана в твердом состоянии при 29,5 млн^-1.

(б) Определены как высоты пиков. Интенсивности могут варьировать в зависимости от действительной установки экспериментальных параметров СРМА8 и термической истории образца. Интенсивности СРМА8 не обязательно являются количественными.

Спектр 88ΝΜΚ ¹³С СРМА8 для примера 26 представлен на фиг. 9. Пики, обозначенные звездочками на фиг. 9, представляют собой боковые полосы вращения.

Фармакологическое тестирование

Практическое применение настоящего изобретения для лечения заболеваний, модулируемых путем

- 71 018492 ингибирования 8СЬТ2, может быть подтверждено с помощью активности в по меньшей мере одном из описанных ниже протоколов.

Биологические анализы Анализ ΐη-νΐίΓΟ

Функциональный анализ 8СРТ2 разработан для обнаружения ингибирования захвата метил-альфаΌ-глюкопиранозида (АМС - неметаболизируемая форма глюкозы) переносчиком 8СЬТ2. Переносчик 8СРТ2 захватывает глюкозу из проксимальных канальцев почек; его ингибирование приводит в результате к выделению сахара в мочу. Соединение РЫопап в качестве положительного контроля представляет собой известный ингибитор захвата глюкозы для 8СЬТ2, и его использовали для сравнения высокого процента действия ингибирования 8СРТ2 для тестируемых соединений.

Клетки СНО-ИрЫ (Тпуйгодеп, СагИЬай, СА), стабильно экспрессирующие 8СЬТ2 (реВХА5/ЕЯТ), помещали в 96-луночные планшеты По-ТС (Регкт Е1тсг, ХаЙЪат, МА) с плотностью 100000 клеток/лунку в 100 мкл сред для роста (среды 1:1 Р-12/ОМЕМ (модифицированная Дульбекко среда Игла) (С1Ьео, Саг18Ьай, СА), 10% ЕВ8 (фетальная телячья сыворотка) (81дта, 8ΐ. Ьош8 МО), 1Х Рсп/8Ггср (С1Ьео, Саг18Ьай, СА), 600 мкг/мл гигромицина Дпуйгодеп, СагПЬай, СА)). Перед обработкой тестируемым соединением конфлюэнтные клетки помещали в обедненную сыворотку в течение 2 ч при 37°С в среды 1:1 Р-12/ОМЕМ, замещая свежими средами Р-12/ОМЕМ через 1 ч. Тестируемые соединения в диметилсульфоксиде (81дта, 8ΐ. Ьош8, МО) разбавляли в 100 раз в буфере для захвата (140 мМ ХаС1 (Рготсда, Май18оп, ΧΙ), 2 мМ КС1 (Текпоуа, Но1118Гсг, СА), 1 мМ СаС1₂ (Текпоуа, Но1118Гсг, СА), 1 мМ МдС1₂ (Текпоуа, Но1Й8Гсг, СА) и 10 мМ НЕРЕ8 (С1Ьео, СагИЬай, СА) в клеточных планшетах, предварительно промытых буфером для захвата. Клетки преинкубировали с тестируемым соединением в течение 15 мин, а затем добавляли 50 мкл АМС (40 нКи АМС [и-¹⁴С] (Регкт Е1тег, ХаЙЪат, МА) в немеченом АМС (А1йпсй, 8ΐ. Ьош8, МО)) на лунку с получением конечной концентрации 11,33 микроМ АМС. Клеточные планшеты затем инкубировали в течение 3 ч при 37°С для захвата АМС. После инкубации клетки дважды промывали охлажденным на льду промывочным буфером (буфер для захвата, содержащий 200 микроМ РЫопап (81дта), сушили на воздухе и лизировали в 30 мкл 200 мМ ХаОН и 1% буфере 8Ό8 (додецилсульфат натрия) в орбитальном шейкере. М1его8ет1 40 (Регкт Е1тег, ХаЙЪат, МА) добавляли к лизируемым клеткам (с получением конечного объема 200 мкл) и смешивали в орбитальном шейкере в течение 30 мин. Планшеты хранили в темноте в течение ночи и количественно оценивали в 1540 М1егоЬе1а Тп1их (Ха11ае, ХаЙЪат, МА) с использованием нормализованного протокола для обнаружения ¹⁴С. Процентное действие тестируемых соединений для ингибирования захвата АМС вычисляли с использованием следующего расчета:

где 2РЕ представляет собой скорректированное количество импульсов в минуту (ССРМ) в контрольных лунках, содержащих 0,5% ОМ8О (диметилсульфоксид), Т представляет собой ССРМ в лунках, содержащих тестируемое соединение в различных концентрациях стандартной кривой, и НРЕ представляет собой высокое процентное действие, относящееся к ССРМ в контрольных лунках, содержащих 10 микроМ РЫопап. Значения ТС₅₀ вычисляли с использованием дозозависимого уравнения, и они обобщены для тестируемых соединений в табл. 3.

Сокращения, используемые для описания тестирования т уйго, включают:

8ОЬТ2	натрий/глюконый котранспортер 2 типа
АМС	метил-α-ϋ глюкопиранозид
ЭМЕМ	модифицированная Дульбекко среда Игла
1С50	50% ингибирующая концентрация
РВ8	фетальная телячья сыворотка
ИМ8О	диметилсульфоксид
8И8	додецилсульфат натрия
СНО-ΡΙρΙη	клетки яичников китайского хомячка, содержащие сайт РК.Т

- 72 018492

Таблица 3

Тестируемое соединение	Анализ №	к8ОЬТ1 Ю50 нМ	И8СЬТ2 1С50 нМ
1А	1	1080	1,55
2	454	1,15
3	327	0,779
4	562	0,715
5	262	0,654

Тестируемое соединение	Анализ №	Ъ8ОЬТ1 1С50 нМ	Ъ8СЬТ2 1С50 нМ
	6	359	1,61
2А	1	1240	0,827
2	>1000	1,53
3	>1000	0,942
4	>1000	0,741
5	679	1,58
6	не определена	1,05
ЗА	1	543	0,479
2	397	0,972
3	550	1,39
4	757	0,811
5	523	0,602
6	672	0,588
7	380	1,35
ЗВ	1	>10000	41,6
2	>10000	40,8
3	>10000	27,9
4	не определена	62,2
4А	1	1590	1,27
2	1010	0,816
3	1750	0,57
4	>1000	0,922
5	>1000	1,85
6	2090	0,812
7	1810	0,7
8	2860	0,737
9	2480	0,846
10	2840	0,768
4В	1	>1000	122
2	>10000	66,8

- 73 018492

Тестируемое соединение	Анализ №	118СТТ1 1С50 НМ	Ь8ОЬТ2 1С50 нМ
	3	не определена	81,7
5А	1	>10000	4,5
2	>1000	81,7
3	5790	2,42
4	не определена	1,77
5В	1	>10000	186
6А	1	>10000	18,7
	2	>1000	9,99
3	>1000	13,5
4	>1000	13,4
5	8930	5,71
6	не определена	7,67
7А	1	>1000	10,6
2	>10000	6,38
3	>1000	5,88
4	не определена	6,11
10А	1	>10,000	4,08
2	>3330	33,4
3	>3160	2,54
10В	1	>10000	127
2	>10000	103
ИА	1	>10000	9,6
2	>10000	11,9
3	>10000	19,8
4	>10000	7,13
12А	1	>10000	11,1
2 .	5780	7,41
3	>10000	8,85
4	>10000	0,802
5	>10000	10,7

- 74 018492

Тестируемое соединение	Анализ №	И8СЕТ1 ДС50 нМ	к8СЬТ2 1С50 нМ
	6	>10000	14,1
12В	1	>3160	32,3
13А	1	>10000	14,9
2	>10000	17,8
14А	1	>10000	2,28
2	>10000	3,12
3	>10000	2,39
4	>10000	2,87

Анализ ίπ-νίνθ

Примеры 1А и 4А тестировали на крысах для оценки ингибирования транспорта глюкозы путем экскреции глюкозы в кровь. Самцов крыс 8ргадие ЭаЛеу (приблизительно 300 г) по одному сажали в метаболические клетки для сбора мочи. Крысы имели доступ к стандартному лабораторному корму и воде без ограничения. Крысы (п=2-5/группу) получали разбавитель или соединение при помощи перорального зонда. Дозируемые растворы представляли собой 0,03, 0,3, 0,9, 3, 9 и 18 мг/мл для доз 0,1, 1, 3, 10, 30 и 60 мг/кг соответственно. Дозируемый объем составлял для всех доз 1 мл/300 г массы тела. Одна группа получала дозу 10 мг/кг примера 1А, а другие получали дозу 0,1, 1,3, 10, 30 или 60 мг/кг примера 4А. Разбавитель представлял собой 20% об./об. РЕ0400 и 24% об./об. гидроксипропил бетациклодекстрин; НРВСЭ. После перорального введения мочу собирали в течение 24 ч. Концентрацию глюкозы измеряли в моче при помощи УФ-спектрофотометрии поглощения при 340 нм с использованием спектрофотометра Косйе НйаеЫ 917 (^^атοηά Όίαβηοδΐίοδ, НоШз1оп, МА). Общее количество глюкозы, экскретируемой в мочу, вычисляли в виде концентрации продукта в моче и объема мочи с использованием нижеприведенной формулы:

экскретируемая в мочу глюкоза (мг)/200 г массы тела = концентрация глюкозы в моче (мг/дл) х объем мочи (дл) х 200/масса тела крысы (г).

Количества глюкозы, экскретируемой в мочу (ϋΟΕ), рассчитывали для крыс для примера 1А и примера 4А при помощи способа, описанного выше, и они представлены в табл. 4. Кровь (0,1 мл) собирали из РК вспомогательной группы животных через 1, 2, 4, 7, 24 ч после введения дозы для получения плазмы крови и анализировали при помощи ЬС-М8/М8. Средние РК параметры для различных тестируемых доз представлены в табл. 4.

Таблица 4

Соединение	Доза (мг/кг)	Среднее иСЕ (мг/200 г массы тела) ± 8ЕМ (п=5)	Средние РК параметры (и=2)
с ^тах (нг/мл)	^тах (ч)	АиС(0-24) (нг*ч/мл)
Пример 1А	10	2049 ± 382,2	1260	1,00	6630
Пример 4А	0,1	389,0 ± 62,54	43,4	1,50	188
Пример 4А	1	1519 ±52,02	372	1,00	2000
Пример 4А	3	1937 ± 101,1	1320	1,00	7080
Пример 4А	10	2145 ± 132,3	3100	2,50	26400
Пример 4А	30	2554 ± 141,1	10500	1,00	10700
Пример 4А	60	2437 ± 116,7	25300	2,00	233000
8ЕМ: Стандартная ошибка среднего

Фармакокинетическое тестирование на крысах

Примеры 1А, 2А, 4А, 12А и 14А тестировали на крысах для оценки фармакокинетических параметров, включая максимальную концентрацию (С_тах), площадь под кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени (АИС), клиренс (СЕ), объем распределения в стабильном состоянии (Узз), период полувыведения (ΐ_1/2) и биодоступность (Р). Использовали самцов крыс 8ргадие 1)а\\'1еу (приблизительно 300 г). Крысы получали соединение при помощи внутривенного (IV) введения или введения через пероральный зонд (РО), и тестируемые дозы, включая разбавитель для приготовления дозируемых рас

- 75 018492 творов, представлены в табл. 5.

После Ιν или РО введения 0,2 мл крови отбирали из яремной вены в различные моменты времени (табл. 5). Аликвоты по двадцать микролитров образцов плазмы крови и стандарты подвергали осаждению белка с ацетонитрилом, содержащим внутренний стандарт. Образцы подвергали перемешиванию на вортексе и центрифугировали с получением супернатанта, который анализировали при помощи ЬСΜ8/Μ8. Лпа1у81 (версия 1.4.1) использовали для измерения площадей пиков и вычисляли отношения площадей пиков аналитов к внутреннему стандарту. Условия ЬС-М8/М8 были следующими: Массспектрометр + тип источника представляли собой 8аех АН 4000 - ТигЬо 8ргау; насос для НРЬС представлял собой 81ιίιη;·ιάζι.ι; автосэмплер представлял собой СТС РАЬ Аи1о8атр1ег; инжектируемый объем составлял 3,0-10 мкл; использовали градиент с подвижной фазой А: 10 мМ ацетат аммония и 1% изопропиловый спирт в воде; В: Ацетонитрил; скорость потока 0,300 мл в минуту (колонка 2,0 х 30 мм 5 микром ШШ С18 (рйепотеиех)). Режим детекции отрицательный.

Калибровочную кривую строили по отношениям площади пиков стандартов к внутреннему стандарту путем применения взвешенной линейной (1/х или 1/х2) регрессии. Динамический диапазон стандартной кривой составлял от 5,00 до 5000 нг/мл.

Фармакокинетические параметры определяли по данным для отдельных животных с использованием некомпартментного анализа в программном пакете \Уа18оп (версия 7,2). Концентрации меньше предела обнаружения (ВЬЭ) регистрировали как 0 нг/мл для применения в расчетах.

Использовали следующие расчеты:

ЛИС(0-ж) = Определяли с использованием линейного способа трапеций

ЛЕС(0-/) = ЛЕС(0-/) плюс экстраполируемая площадь, определяемая путем деления концентрации в плазме крови в момент ж на наклон концевой 1од-линейной фазы

СЬ = Доза/ЛИС(0-ж) νά88 = СЬ х МКТ

Стах = Регистрировали непосредственно по кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени

Ттах = Регистрировали непосредственно по кривой зависимости концентрации в плазме крови от времени

11/2 = 1п(0,5)/наклон концевой 1од-линейной фазы

Р% = ЛИС(0-ж)РО на дозу/АиС(0-ж)Ш на дозу

С(0) = Экстраполировали путем линейной регрессии на основе соответствующей фазы распределения после Ιν введения мкт = лимс (АиС(0-ж)/АиС(0-ж)

- 76 018492

Таблица 5

Прим·	Доза (мг/кг)	Путь/п	Композиция	Моменты времени (ч)	Стах (мкг/мл)	лис,., (мкг*ч/ мл)	сь (мл/ми н /кг)	V,, (л/кг)	«>/2 (Ч)	К (%)
4А	2	IV/ (п=2)	ОМ8О/ РЕС400/ 30%8ΒΕΟϋ (10/30/60 об./об./об.)	0,083, 0,25. 0,5, 1,2,4, 6, 8, 20		8,48	4,04	1,1	4,1
2	РО/ (п=3)	Т\уееп 80/ 0,5% МС (0,1/99,9 об. /об.)	0,5, 1,2,4, 7,20	0,772	5,65			3,7	67
5	РО/ (п=5)	20% РЕС / 24% нвсэ	1,4, 7, 24	1,19	16,8	-	-	-	79
12А	2	IV/ (п=2)	ЭМ8О/ РЕ6400/ 30%5ВЕСЭ (5/10/85 ν/ν/ν)	0,083, 0,25, 0,5, 1,2,4, 5,6, 7,20		2,20	15,9	3,68	3,90
1А	2	IV/ (п=2)	ЭМА/РС/ 50 мМ основание Трис (5/10/85 об./об./об.)	0,083, 0,25, 0,5, 1,2,4, 6, 8, 20		0,947	37,1	1,71	0,96 2
10	РО/ (л=2)	РЕС200/ 0,5%МС (5/ 95 об./об.)	0,25,0,5. 0,75. 1,2, 4, 6, 8, 20	1,65	2.68			2,82	56.5
14А	2	IV/ (п=2)	ΌΜ8Ο/ РЕС400/ 30%8ВЕСЭ (5/10/85 ν/ν/ν)	0,25,0,5, 1, 2, 4. 7, 20, 22		1,06	31,7	1,69	1,36
10	РО/ (п=2)	РЕ6200/ 0,5%МС (5/95 об./об.)	0,5, 1,2,4, 7, 20, 22	0,551	2,29	-	-	1,71	43,5
2А	2	IV/ (П=2)	ΩΜΑ/ РС/ 50 мМ основание Трис (5/10/85 об./об./об.)	0,083, 0,25, 0,5, 1,2, 4, 6, 8, 20		1,34	27,7	1,03	0,94
ЗА	2	IV/ (п=2)	ΩΜΑ/ РС/ 50 мМ основание Трис (5/10/85 об./об./об.)	0,083,0,25, 0,5, 1,2,4, 6, 8, 20		1,41	23,8	1,82	1,58

- = данные отсутствуют или не применимы; ΩΜ5Ο = Диметилсульфоксид; НВСО = Гидроксипропил бета циклодекстрин; РЕС = полиэтиленгликоль; РС = Пропиленгликоль; 8ВЕСО = сульфобутилового эфира бета-циклодекстрин; МС = Метилцеллюлоза; ЭМА = Диметиланилин

В этой заявке на изобретение ссылаются на различные публикации. Описания этих публикаций полностью включены в данную заявку на изобретение для всех задач путем ссылки.

Специалисту в данной области техники понятно, что различные модификации и вариации могут быть осуществлены в настоящем изобретении, не выходя за пределы объема или не отходя от сущности изобретения. Другие воплощения изобретения будут понятны специалистам в данной области техники в результате рассмотрения описания и практического применения раскрытого здесь изобретения. Предполагается, что описание, включая примеры, должно рассматриваться только как пример, при этом действительный объем и сущность изобретения обозначены в следующей формуле изобретения.

Claims (20)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы (А) или формулы (В) где

   В¹ представляет собой Н, (С_гС₄)алкил, (С_гС₄)алкокси, С1, Е, циано, замещенный фторо (С₁С₂)алкил, (С₁-С₄)алкил-8О₂- или (С₃-С₆)циклоалкил; и

   В² представляет собой (С_гС₄)алкил, (С_гС₄)алкокси, (С₂-С₄)алкинил, 3-оксетанилокси, 3тетрагидрофуранилокси, С1, Е, циано, замещенный фторо (С_гС₂)алкил, (С₁-С₄)алкил-8О₂-, (С₃С₆)циклоалкил или (С₅-С₆)гетероцикл, имеющий 1 или 2 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из Ν, О или 8.
2. 2. Соединение по п.1, где указанное соединение представляет собой соединение формулы (А).
3. 3. Соединение по п. 1 или 2, где

   В¹ представляет собой Н, метил, этил, пропил, изопропил, метокси, этокси, Е, С1, циано, -СЕ₃, циклопропил или циклобутил и

   В² представляет собой метил, этил, пропил, изопропил, метокси, этокси, Е, С1, циано, -СЕ₃, -СЕ₂СН₃, этинил, 3-оксетанилокси, 3-тетрагидрофуранилокси или циклопропил.

   - 77 018492
4. 4. Соединение по п.3, где

   В¹ представляет собой Н, метил, этил, изопропил, метокси, этокси, Г, С1, циано, -СГ₃ или циклопропил и

   В² представляет собой метил, этил, изопропил, метокси, этокси, Г, С1, циано, -СГ₃, -СГ₂СН₃, этинил, 3-оксетанилокси, 3-тетрагидрофуранилокси или циклопропил.
5. 5. Соединение по п.4, где

   В¹ представляет собой Н, метил, этил, метокси, этокси, Г, С1, циано, -СГ₃ или циклопропил и

   В² представляет собой метил, этил, метокси, этокси, Г, С1, циано, -СГ₃, -СГ₂СН₃, этинил, 3оксетанилокси, 3-тетрагидрофуранилокси или циклопропил.
6. 6. Соединение по п.5, где

   В¹ представляет собой метил, этил, Г, С1, циано, СГ₃ или циклопропил и

   В² представляет собой метокси или этокси.
7. 7. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (18,28,38,4К,58)-1-гидроксиметил-5-[3-(4-метоксибензил)-4-метилфенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]ок- тан-2,3,4-триола;

   (18,28,38,4В,58)-5-[3-(4-этоксибензил)-4-метилфенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола;

   (18,28,38,4В,58)-5-[4-хлор-3-(4-метоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола;

   (18,28,38,4В,58)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола;

   (18,28,38,4В,58)-5-[4-фтор-3-(4-метоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола;

   2-(4-метоксибензил)-4-((18,28,38,4В,58)-2,3,4-тригидрокси-1-(гидроксиметил)-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-5-ил)бензонитрила;

   2-(4-этоксибензил)-4-((18,28,38,4В,58)-2,3,4-тригидрокси-1-(гидроксиметил)-6,8-диоксабицикло[3.2.1]окт-5-ил)бензонитрила;

   (18,28,38,4В,58)-5-[3-(4-этоксибензил)-4-фторфенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола;

   (18,28,38,4В,58)-5-{4-фтор-3-[4-(тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]фенил}-1-гидроксиметил-6,8диоксабицикло [3.2.1] октан-2,3,4-триола;

   (18,28,38,4В,58)-5-[3-(4-хлорбензил)-4-фторфенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола;

   (18,28,38,4В,58)-5-{4-фтор-3-[4-(оксетан-3-илокси)бензил]фенил}-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола и (18,28,38,4В,58)-5-{4-хлор-3-[4-(оксетан-3-илокси)бензил]фенил}-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола.
8. 8. Соединение, представляющее собой (18,28,38,4В,58)-5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триол.
9. 9. Соединение, выбранное из группы, состоящей из (18.28.38.48.58) -1-гидроксиметил-5-[3-(4-метоксибензил)-4-метилфенил]-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола;

   (18.28.38.48.58) -5-[3-(4-этоксибензил)-4-метилфенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола;

   (18.28.38.48.58) -5-[4-хлор-3-(4-метоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола;

   (18.28.38.48.58) -5-[4-хлор-3-(4-этоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола;

   (18.28.38.48.58) -5-[4-фтор-3-(4-метоксибензил)фенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола;

   (18.28.38.48.58) -5-[3-(4-этоксибензил)-4-фторфенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола и (18.28.38.48.58) -5-[3-(4-хлорбензил)-4-фторфенил]-1-гидроксиметил-6,8-диоксабицикло[3.2.1]октан-2,3,4-триола.
10. 10. Кристаллическое соединение формулы (4А)

    - 78 018492
11. 11. Сокристалл, содержащий соединение формулы (4А) и Ь-пролин или Ь-пироглутаминовую кислоту.
12. 12. Сокристалл по п.11, содержащий соединение формулы (4А) и Ь-пироглутаминовую кислоту в стехиометрическом отношении 1:1.
13. 13. Сокристалл по п.11, содержащий Ь-пироглутаминовую кислоту и имеющий:

    а) картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую 2-тэта величины (излучение СиКа, длина волны 1,54056А) 6,4 ± 0,2; и

    б) спектр ¹³С ЯМР твердого состояния, содержащий пики в положениях 16,5 ± 0,2, 158,7 ± 0,2 и 181,5 ± 0,2 млн^-1, определенные на спектрометре при 500 МГц относительно кристалла адамантина с 29,5 млн^-1.
14. 14. Сокристалл, содержащий соединение формулы (4А) и Ь-пироглутаминовую кислоту и имеющий одну или более чем одну из следующих характеристик:

    а) пространственную группу Р2(1)2(1)2(1) и параметры элементарной ячейки:

    а = 7,4907(10) А ос= 90°;

    Ь= 12,8626(15) Α β=90°;

    с = 28,029(4) Α γ= 90°;

    б) картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую 2-тэта величины (излучение СиКа, длина волны 1,54056А) 6,4 ± 0,2, 16,7 ± 0,2, 17,4 ± 0,2 и 21,1 ± 0,2; или

    в) спектр ¹³С ЯМР твердого состояния, содержащий пики в положениях 16,5 ± 0,2, 131,1 ± 0,2, 158,7 ± 0,2 и 181,5 ± 0,2 млн^-1, определенные на спектрометре при 500 МГц относительно кристалла адамантина с 29,5 млн^-1.
15. 15. Сокристалл, содержащий соединение формулы (4А)

    - 79 018492 и Ь-пролин и имеющий одну или более чем одну из следующих характеристик:

    а) пространственную группу С2 и параметры элементарной ячейки:

    а-32.8399(16) А _а= 90°;

    Ь = 7,2457(4) Α β= 101,268(5)°; с = 11,8023(6) Α γ-90°; или

    б) картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, содержащую 2-тэта величины (излучение СиКа, длина волны 1,54056А) 7,6 ± 0,2, 12,1 ± 0,2, 20,3 ± 0,2 и 28,8 ± 0,2.
16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая:

    (1) соединение по любому из пп.1-10 или сокристалл по любому из пп.11-15 и (2) фармацевтически приемлемый эксципиент, разбавитель или носитель.
17. 17. Способ лечения ожирения и связанных с ожирением расстройств у животных, при котором животному, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 или терапевтически эффективное количество сокристалла по любому из пп.11-15.
18. 18. Способ лечения или замедления прогрессирования или начала диабета 2 типа и связанных с диабетом расстройств у животных, при котором животному, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 или терапевтически эффективное количество сокристалла по любому из пп.11-15.
19. 19. Способ лечения ожирения и связанных с ожирением расстройств у животных, при котором животному, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтическую композицию по п.16.
20. 20. Способ лечения или замедления прогрессирования или начала диабета 2 типа и связанных с диабетом расстройств у животных, при котором животному, нуждающемуся в таком лечении, вводят фармацевтическую композицию по п.16.