MXPA04009265A - Derivados de aril 5-tio-beta-d-glucopiranosido y agentes terapeuticos para diabetes que contienen los mismos. - Google Patents

Derivados de aril 5-tio-beta-d-glucopiranosido y agentes terapeuticos para diabetes que contienen los mismos.

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Abstract

Se pretende proveer compuestos 5-tio-beta-D-glucopiranosido representados por la siguiente formula general (i),(ver formula i)los cuales muestran un efecto de inhibicion de la actividad del SGLT2, sales farmaceuticamente aceptables de los mismos o hidratos de los mismos; y farmacos (en particular, preventivos o remedios para la diabetes, enfermedades relacionadas con la diabetes o complicaciones diabeticas) que contienen a los mismo como el ingrediente activo: (i).

Description

DERIVADOS DE ARIL 5-TIO-B-D-GLUCOPIRANOSIDO Y AGENTES TERAPEUTICOS PARA DIABETES QUE CONTIENEN LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de 5-tio-p-D-glucopiranósido capaces de inhibir la actividad del transportador 2 de glucosa dependiente de sodio (SGLT2), el cual se presenta específicamente en el riñon y está implicado en la reabsorción de la glucosa. La presente invención también se refiere a preparaciones farmacéuticas, particularmente agentes terapéuticos para la diabetes los cuales comprenden dicho compuesto como un ingrediente activo.
TECNICA ANTERIOR RELACIONADA Se cree que la hiperglucemia crónica reduce tanto la secreción de insulina como la sensibilidad a la insulina, la cual a su vez causa la elevación de los niveles de glucosa en sangre y lleva a una exacerbación de la diabetes. Los fármacos convencionalmente utilizados como agentes terapéuticos para la diabetes incluyen biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de glucosidasa y agentes que mejoran la resistencia a la insulina. No obstante, se han reportado los efectos laterales adversos de estos fármacos; por ejemplo, acidosis láctica por biguanidas, hipoglucemia por sulfonilureas, y diarrea por inhibidores de glucosidasa. Por lo tanto es deseable desarrollar agentes terapéuticos para diabetes que dependan de un nuevo mecanismo de acción el cual sea diferente de aquellos convencionalmente propuestos. Se ha identificado que la floridzina, un derivado de glucosa aislada a partir de elementos naturales, tiene un efecto hipoglucémico mediante la inhibición de la reabsorción excesiva de glucosa en el riñon para acelerar la excreción de glucosa (J. Clin. Invest., vol. 80, p. 1037, 1987; J. Clin. Invest., vol. 87, p. 1510, 1987). Han habido indicaciones de que este evento de reabsorción de glucosa está mediado por el transportador 2 de glucosa dependiente de sodio (SGLT2) presente en el sitio S1 de los túbulos proximales renales (J. Clin. Invest., vol. 93, p. 397, 1994). Bajo estos antecedentes, se ha realizado un número en incremento de estudios para desarrollar agentes terapéuticos para diabetes que dependan de la inhibición de SGLT2, y se ha reportado un gran número de derivados de floridzina. A manera de ejemplo, se ha reportado un compuesto de aril ß-D-glucopiranósido que tiene la siguiente fórmula: (Publicación de Patente Europea No. EP 0850948). Además de esto, también se han descrito otros compuestos relevantes (Publicación de Patentes Internacionales Nos. WO 0168660, WO 0 16147, WO 0174834, WO 0253573, WO 0268439, WO 0268440, WO 0236602, WO 0288157, WO 0228872, WO 0244192, WO 0264606, WO 0311880, WO 0320737, WO 0300712, etc.). Cuando se administran oralmente, los derivados de floridzina se hidrolizan en las uniones glucosídicas mediante la acción de la glucosidasa presente en el intestino delgado, produciendo así una baja eficiencia de absorción de la forma no cargada y un débil efecto hipoglucémico. Por esta razón, se ha realizado varios intentos, por ejemplo, para incrementar la eficiencia de absorción mediante la administración de derivados de floridzina en la forma de profármacos y/o para prevenir la digestión mediante la síntesis de compuestos reemplazados por enlaces carbono-carbono en lugar, de enlaces glucosídicos (Patentes de los Estados Unidos Nos. US 20010041674, US 2002137903 y US 20031143, Publicación de Patente Internacional No. WO 0127128 y Publicación de Patente Internacional No. WO 0283066). No obstante, puesto que no se ha desarrollado ninguna técnica de síntesis química para la glucosilación ß selectiva de los derivados de 5-tioglucosa en la cual el átomo del oxígeno en el anillo de glucosa esté reemplazado por un átomo de azufre, no existe ningún reporte sobre los compuestos 5-tio^-D-glucopiranósidos. Por lo tanto, tampoco existe ningún reporte sobre el efecto inhibidor del SGLT2 de los derivados 5-???-ß-?-glucopiranósidos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION El objetivo de la presente invención es proveer compuestos novedosos los cuales tienen un efecto hipoglucémico mediante la inhibición de la actividad del SGLT2 implicado en la reabsorción de glucosa en el riñon para acelerar la excreción de azúcar urinaria. Como un resultado de los esfuerzos extensivos e intensivos realizados para superar los problemas establecidos anteriormente, los inventores de la presente invención han encontrado un método para permitir la síntesis selectiva de 5-tio- -D-glucop¡ranósidos. Utilizando este método, ellos también han sintetizado derivados de aril 5-tio-p-D-glucopiranósido o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos (en adelante referido como "el compuesto de la presente invención") y han encontrado que estos compuestos tienen un efecto inhibidor del SGLT2. Estos hallazgos llevan a la consumación de la presente invención. Es decir, la presente invención se dirige a un compuesto 5-???-ß- D-glucopiranósido de la siguiente fórmula o a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o a un hidrato del mismo: [en donde Y representa -O- o -NH-, R\ R2, R3 y R4, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de C2-C10, un grupo aralquilo de Cr-io, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alcoxi de Ci-6 acilo de C2-io o un grupo alcoxi de Ci-6 alcoxicarbonilo de C2-6, Ar representa un grupo arilo sustituido con -X-A1, en el cual el grupo arilo puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 4 sustituyentes similares o diferentes seleccionados a partir de: un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de C-i.6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo.: de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m-Q {en donde m representa un entero de 0 a 4 y Q representa un grupo formilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo de ácido sulfónico, un grupo alcoxi de C1-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de C-i-6 alcoxi de Ci-6, un grupo aciloxi de C2-io. un grupo acilo de C2-10. un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alquiltio de C-i-6, un grupo alquilsulfinilo de C-i. 6, un grupo alquilsulfonilo de C^, -NHC (=0)H, un grupo acilamino de C2-io, un grupo alquilsulfonilamino de d-6, un grupo alquilamino de Ci.6, un grupo N,N-di(alquilo de un grupo carbamoilo, un grupo N-(alquilo de C-u 6)aminocarbonilo, o un grupo N,N-di(alquilo de Ci-6) aminocarbonilo}; o un grupo cicloalquilo de C3-7) un grupo cicloalquiloxi de C3- , un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7-i0, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros con la condición de que cada uno de estos miembros pueda ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-e y un grupo alcoxi de Ci-6, X representa -(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -CH(OH)(CH2)n-, -0-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n- (en donde n representa un entero de 0 a 3), -COCH=CH-, -S- o -NH-, y A1 representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados a partir de: un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de Ci-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m'-Q' {en donde m' representa un entero de 0 a 4 y Q' representa un grupo formilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo de ácido sulfónico, un grupo alcoxi de C-i.6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de 6 alcoxi de Ci-6, un grupo aciloxi de C2-io, un grupo acilo de C2-i0, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alquiltio de Ci-6, un grupo alquilsulfinilo de Ci. 6, un grupo alquilsulfonilo de C^, -NHC(=0)H, un grupo acilamino de C2-io, un grupo alquilsulfonilamino de Ci-6, un grupo alquilamino de Ci-6, un grupo N,N-di(alquilo de examino, un grupo carbamoilo, un grupo N-(alquilo de Ci-6) aminocarbonilo, o un grupo N,N-di(alquilo de Ci-6)aminocarbon¡lo}; o un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquiloxi de C3-7„ un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7-io, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7-io, un grupo aralquilamino de C7-10, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos pueda ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C-i-6 y un grupo alcoxi de Ci.6].
MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCION De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se provee un compuesto 5-tio- -D-glucopiranósido de la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo: [en donde Y representa -O- o -NH-, R1, R2, R3 y R4, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de C2-C10, un grupo aralquilo de C7-10, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alcoxi de Ci-6 acilo de C2-io o un grupo alcoxi de Ci.e alcoxicarbonilo de C2-6, y Al menos uno de R5, R6, R7, R8 y R9 representa -X-A1 (en donde X y A1 son como se definieron anteriormente) y el otro, el cual puede ser el mismo o diferente, cada uno representa: un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de C1-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m-Q (en donde m y Q son como se definieron anteriormente); o un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquiloxi de C3-7p un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7-10, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7-io. un grupo aralquilamino de C7-i0, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno .de estos grupos pueda ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci-6 y un grupo alcoxi de Ci-6]- De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se provee un compuesto 5-tio-p-D-glucopiranósido de la fórmula anteriormente mencionada en donde Y es -O-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se provee un compuesto 5-tio- -D-glucopiranósido de la fórmula anteriormente mencionada en donde R5 es -X-A , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se provee un compuesto 5-tio-p-D-glucopiranósido de la fórmula anteriormente mencionada en donde X es -(CH2)n- (en donde n representa un entero de 0 a 3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se provee un compuesto 5-tio-p-D-glucopiranósido de la fórmula anteriormente mencionada en donde X es -CO(CH2)n- (en donde n representa un entero de 0 a 3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se provee un compuesto 5-tio-p-D-glucopiranósido de la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo: [en donde X representa -(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -CH(OH)(CH2)n-, -0-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n- (en donde n representa un entero de 0 a 3), -COCH=CH-, -S- o -NH-, R , R2, R3 y R4, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de C2-Cio, un grupo aralquilo de C7-io. un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alcoxi de C1-6 acilo de C2-io o un grupo alcoxi de Ci-6 alcoxicarbonilo de C2-6, R6, R7, R8 y R9, el cual puede ser el mismo o diferente, cada uno representa: un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de C1-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m-Q {en donde m representa un entero de 0 a 4 y Q representa un grupo formilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo de ácido sulfónico, un grupo alcoxi de Ci-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de Ci-6 alcoxi de C-i-6, un grupo aciloxi de C2-io, un grupo acilo de C2-io. un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alquiltio de Ci-6, un grupo alquilsulfinilo de C-i. 6, un grupo alquilsulfonilo de d-6, -NHC (=0)H, un grupo acilamino de C2-i0, un grupo alquilsulfonilamino de Ci-6, un grupo alquilamino de Ci-6, un grupo N,N-di(alquilo de Ci-6)amino, un grupo carbamoilo, un grupo N-(alquilo de C-i. 6)aminocarbon¡lo, o un grupo N,N-di(alquilo de Ci_6)aminocarbonilo}; o un grupo cicloalquilo de C3.7, un grupo cicloalquiloxi de C3.7, un grupo arilo, un grupo aralquilo de 07.-10, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7--io, un grupo aralquilamino de C7-10. un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos pueda ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci-6 y un grupo alcoxi de C1.6, y R10, R11, R12, R13 y R 4, el cual puede ser el mismo o diferente, cada uno representa: un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de C1-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m,-Q' {en donde m' representa un entero de 0 a 4 y Q' representa un grupo formilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo de ácido sulfónico, un grupo alcoxi de Ci-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de Ci-6 alcoxi de C1.6, un grupo aciloxi de C2-10, un grupo acilo de C2-10. un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alquiltio de C1-6, un grupo alquilsulfinilo de C-i, 6, un grupo alquilsulfonilo de C -6, -NHC(=0)H, un grupo acilamino de C2-io, un grupo alquilsulfonilamino de C1-6, un grupo alquilamino de Ci-6) un grupo N,N-d¡(alquilo de Ci-6)amino, un grupo carbamoilo, un grupo N-(alqu¡lo de Ci_ 6)am¡nocarbon¡lo, o un grupo N,N-di(alqu¡lo de Ci-6)am¡nocarbonilo}; o un grupo cicloalquilo de C3.7, un grupo cicloalquiloxi de C3-7, un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7-io, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7.10, un grupo aralquilamino de C7-io, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos pueda ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci-6 y un grupo alcoxi de Ci-6]. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se provee un compuesto 5-tio-p-D-glucopiranósido de fórmula (II) en donde X es -CH2-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se provee un compuesto 5-tio- -D-glucopiranósido de fórmula (II) en donde X es -O- o -NH-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se provee un compuesto 5-tio- -D-glucopiranósido de la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (en donde R a R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo alcoxi de 01-6, un grupo alcoxi de Ci-6 alcoxi de Ci-6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo hidroxilo o un grupo hidroxialquilo de C -4, Rc representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-i-e, un grupo alcoxi de Ci-6, un grupo hidroxialquilo de C- , un grupo alquilo de C-i-6 sustituido con halógeno o un grupo alquiltio de Ci-6, R4A representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6 o un grupo alcanoilo de C2-6, y R1A a R3A, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoilo de C2-8 o un grupo benzoilo). De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se provee un compuesto 5-tio-p-D-glucopiranósido de la siguiente fórmula sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (en donde RD representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de d-e o un grupo hidroxialquilo de C- , y RE representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo alcoxi de C1-6 o un grupo hidroxialquilo de C-u). De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se provee un compuesto 5-t¡o-p-D-glucopiranós¡do de la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo: (en donde R , R2, R3 y R4, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de C2-C 0, un grupo aralquilo de Cv-io. un grupo alcoxicarbonilo de C2-6. un grupo alcoxi de C1-6 acilo de C2-io o un grupo alcoxi de C-i-6 alcoxicarbonilo de C2-6, R6B representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo aciloxi de 02-10 (preferiblemente un grupo alcanoiloxi de C2-4), o un grupo alquilo de Ci-6 o alcoxi de Ci-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, y R8B representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci-6 el cual puede estar sustituido con 1-4 átomos de halógeno). De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se provee una preparación farmacéutica, la cual comprende cualesquiera de los compuestos anteriormente mencionados 5-tio- -D-glucopiranósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo como un ingrediente activo. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se provee un inhibidor de la actividad del transportador 2 de glucosa dependiente de sodio (SGLT2), el cual comprende cualesquiera de los compuestos anteriormente mencionados 5-tio-p-D-glucopiranósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo como un ingrediente activo. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se provee un agente profiláctico o terapéutico para la diabetes, enfermedades relacionadas con la diabetes o complicaciones diabéticas, el cual comprende cualesquiera de los compuestos anteriormente mencionados 5-tio-(5-D-glucopiranósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo como un ingrediente activo. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se provee una preparación farmacéutica, la cual comprende cualesquiera de los compuestos anteriormente mencionados 5-tio-p-D-glucopiranósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, en combinación con al menos un fármaco seleccionados partir del grupo que consiste de un sensibilizador a la insulina (el cual se selecciona a partir del grupo que consiste de un agonista PPARy, un agonista PPARa/?, un agonista PPAR8 y un agonista PPARa/?/d), un inhibidor de glucosidasa, una biguanida, un secretagogo de insulina, una formulación de insulina y un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV. De conformidad con otra modalidad de la presente invención, se provee una preparación farmacéutica, la cual comprende cualesquiera de los compuestos anteriormente mencionados 5-tio-p-D-glucopiranósido o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, en combinación con al menos un fármaco seleccionado a partir del grupo que consiste de un inhibidor de la hidroximetilglutaril coenzima A, un fibrato, un inhibidor de la escualeno sintasa, un inhibidor de la acil-coenzima A: colesterol aciltransferasa, un promotor del receptor de lipoproteína de baja densidad,, un inhibidor de la proteína de transferencia de glicérido microsomal y un anoréctico. ·' Además, la presente invención provee un compuesto 5-tio-p-D-v glucopiranósido de la siguiente fórmula, el cual es un intermediario sintético para un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo: (en donde R , R , R y R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de C2-10. R25 representa un grupo amino, un grupo alcanoilo de C2-6, un grupo carboxilo, un grupo formilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6 o un grupo hidroxilo, y R26 y R27, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C -6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, o un grupo alcoxi de C -6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno). Los términos y frases utilizadas en la presente invención se definen como sigue. Como se utiliza en la presente invención, la designación "Cx-y" se pretende que signifique un grupo que contiene x a y átomos de carbono. El término "grupo acilo de C2-io" se pretende que signifique un grupo acilo alifático lineal o ramificado (preferiblemente un grupo alcanoilo de C2-6) o un grupo acilo aromático, el cual contiene 2 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo pivaloilo, un grupo butirilo, un grupo isobutirilo, un grupo valerilo y un grupo benzoilo, con un grupo acetilo siendo preferido.
El término "grupo aralquilo de C7-i0" se refiere a un grupo arilalquilo que contiene de 7 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo bencilo y un grupo feniletilo. El término "grupo alcoxi de Ci-6" se pretende que signifique un grupo alcoxi lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los preferidos son los grupos alcoxi de Ci-4 que incluyen un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un grupo isopropoxi, un grupo n-butoxi, un grupo isobutoxi y un grupo ter-butoxi. El término "grupo alcoxicarbonilo de C2-6" se pretende que signifique una estructura compuesta de un grupo alcoxi de C-1.5 lineal o ramificado y un grupo carbonilo. Los preferidos son los grupos alcoxicarbonilo de C2-5 que incluyen un grupo metoxicarbonilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo propoxicarbonilo, un grupo isopropoxicarbonilo y un grupo butoxicarbonilo. Entre éstos, se prefiere un grupo metoxicarbonilo. El término "grupo alcoxi de C1-6 acilo de C2-io" se pretende que signifique una estructura compuesta de un grupo alcoxi de d-6 lineal o ramificado y un grupo acilo de C2-io- Los preferidos son el grupo alcoxi de d-6 alcanoilo de C2-6 y los similares. El término "grupo alcoxi de Ci-6 alcoxicarbonilo de C2-6" se pretende que signifique una estructura compuesta de un grupo alcoxi de C1-6 lineal o ramificado y un grupo alcoxicarbonilo de C2-6. El término "átomo de halógeno" abarca un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un átomo de yodo y los similares.
El término "grupo alquilo de Ci-6" se pretende que signifique un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo isobutilo, un grupo ter-butilo, un grupo sec-butilo, un grupo n-pentilo, un grupo ter-amilo, un grupo 3-metilbutilo y un grupo neopentilo. La frase "grupo alquilo de Ci-6 sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno" se refiere a un grupo alquilo de Ci-6 cuyos átomos de hidrógeno están reemplazados por 1 a 4 átomos de halógeno (preferiblemente átomos de flúor). Los ejemplos incluyen un grupo trifluorometilo, un grupo 1 ,1 ,1-trifluoroetilo, un grupo 1 ,1 ,1-trifluoropropilo y un grupo 1 ,1 ,1 -trifluorobutilo, con un grupo trifluorometilo y un grupo 1 ,1 ,1-trifluoroetilo siendo preferidos. La frase "grupo alquilo de Ci_6 sustituido con 1 a 4 grupos hidroxilo" se refiere a un grupo alquilo cuyos átomos de hidrógeno están reemplazados por 1 a 4 grupos hidroxilo. Se prefiere un grupo hidroxialquilo de Ci-6 (por ejemplo, un grupo alquilo de C -6 sustituido con un grupo hidroxilo), y se prefiere más un grupo hidroxialquilo de C^. Los ejemplos incluyen un grupo hidroximetilo, un grupo hidroxietilo (por ejemplo, un grupo 1-hidroxietilo), un grupo hidroxipropilo y un grupo hidroxibutilo. La frase "grupo alcoxi de C1-6 sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno" se refiere a un grupo alcoxi cuyos átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno. Los ejemplos incluyen un grupo trifluorometoxi, un grupo 1 ,1 ,1-trifluoroetoxi, un grupo 1 ,1 ,1-trifluoropropoxi y un grupo 1 ,1 ,1-trifluorobutoxi, con un grupo trifluorometoxi y un grupo 1 ,1 ,1-trifluoroetoxi siendo preferidos. El término "grupo alcoxi de C1-6 alcoxi de CiV se pretende que signifique, por ejemplo, un grupo metoximetoxi. El término "grupo aciloxi de C2-10" se pretende que signifique una estructura compuesta de un grupo acilo de C2-10 y una porción -O-. Los grupos preferidos son el grupo alcanoiloxi de C2-6 (por ejemplo, un grupo acetiloxi) y un grupo benzoiloxi. El término "grupo alquiltio de Ci_6" se pretende que signifique una estructura compuesta de un grupo alquilo de Ci-6 lineal o ramificado y un grupo tio (-S-), preferiblemente se refiere a un grupo alquiltio de d-4. Los ejemplos de un grupo alquiltio de C1-6 incluyen un grupo metiltio, un grupo etiltio y un grupo propiltio. El término "grupo alquilsulfinilo de Ci-6" se pretende que signifique una estructura compuesta de un grupo alquilo de C-i-6 y un grupo sulfinilo (-SO-). Se prefieren los grupos metansulfinilo y un grupo etansulfinilo. El término "grupo alquilsulfonilo de Ci.6" se pretende que signifique una estructura compuesta de un grupo alquilo de Ci-6 y un grupo sulfonilo (-SO2-). Los preferidos son un grupos metansulfonilo y un grupo etansulfonilo. El término "grupo acilamino de C2-10" se pretende que signifique una estructura compuesta de un grupo acilo de C2-io y un grupo amino. Se prefiere un grupo acetilamino.
El término "grupo alquilsulfonilamino de C-|.6" se pretende que signifique una estructura compuesta de un grupo alquilsulfonilo de Ci,6 y un grupo amino. Los ejemplos incluyen un grupo metansulfonilamino y un grupo etansulfonilamino. El término "grupo alquilamino de d-e" se pretende que signifique una estructura compuesta de un grupo alquilo de C-i-6 y un grupo amino. Los ejemplos incluyen un grupo metilamino y un grupo etilamino. El término "grupo N,N-di(alquilo de examino" se pretende que signifique una estructura compuesta de dos grupos alquilo de Ci,6 y un grupo amino. Los ejemplos incluyen un grupo dimetilamino y un grupo dietilamino. El término "grupo N-(alquilo de C^aminocarbonilo" se pretende que signifique una estructura compuesta de un grupo N-(alquilo de Ci.6)amino y un grupo carbonilo. Se prefieren los grupos N-(alquilo de C-i. 4)aminocarbonilo incluyendo un grupo N-metilaminocarbonilo. El término "grupo N,N-d¡(alquilo de Ci-6)aminocarbonilo" se pretende que signifique una estructura compuesta de un grupo N,N-di(alquilo de C-i-6)amino y un grupo carbonilo. Los preferidos son los grupos N,N-di(alquilo de Ci-4)aminocarbonilo incluyendo un grupo N,N-dimetilaminocarbonilo. Los ejemplos de los grupos -(CH2)m-Q y -(Chym'-Q' en donde m y m' cada uno representa un entero de 1 o más serán provistos a continuación.
En un caso en donde Q y Q' cada uno representa un grupo alcoxi de C1-6, los ejemplos incluyen un grupo metoximetilo. En un caso en donde Q y Q' cada uno representa un grupo amino, los ejemplos incluyen un grupo aminometilo. 5 En un caso en donde Q y Q' cada uno representa un grupo aciloxi de C2-10, los ejemplos incluyen un grupo acetiloximetilo y un grupo benzoiloxietilo. En un caso en donde Q y Q' cada uno representa un grupo acilamino de C-2-??, los ejemplos incluyen un grupo acetilaminometilo. i;o En un caso en donde Q y Q' cada uno representa un grupo N,N- di(alquilo de examino, los ejemplos incluyen un grupo N,N- dimetilaminometilo. El término "grupo cicloalquilo de C3.7" se pretende que signifique un grupo alquilo cíclico que contiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los 15 ejemplos incluyen un grupo ciclopropilo, un grupo ciclobutilo, un grupo ciclopentilo y un grupo ciclohexilo, con un grupo ciclopropilo siendo preferido. El término "grupo cicloalquiloxi de C3-7" se pretende que signifique una estructura compuesta de un grupo cicloalquilo de C3-7 y una porción -O-. Los ejemplos incluyen un grupo ciclopropiloxi y un grupo 20 ciclopentiloxi. El término "grupo arilo" abarca un grupo fenilo y un grupo naftilo (incluyendo un grupo 1 -naftilo y un grupo 2-naftilo), preferiblemente se refiere a un grupo fenilo.
El término "grupo ariloxi" se pretende que signifique una estructura compuesta de un grupo arilo y una porción -O-. Los ejemplos incluyen un grupo fenoxi y un grupo naftoxi. El término "grupo aralquiloxi de C7-i0" se pretende que signifique una estructura compuesta de un grupo aralquilo de C7-io y una porción -O-. Los ejemplos incluyen un grupo benciloxi y un grupo feniletiloxi. El término "grupo aralquilamino de C7-io" se pretende que signifique una estructura compuesta de un grupo aralquilo de C7.10 y una porción -NH-. Los ejemplos incluyen un grupo bencilamino y un grupo feniletilamino. El término "grupo heteroarilo" abarca un grupo piridilo, un grupo tiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo tiadiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo furilo (incluyendo un grupo 2-furilo y un grupo 3-furilo), un grupo tienilo (incluyen un grupo 2-tienilo y un grupo 3-tienilo), un grupo oxazolilo, un grupo ¡soxazolilo, un grupo pirrolilo (incluyendo un grupo 1-pirrolilo, un grupo 2-pirrolilo y un grupo 3-pirrolilo, preferiblemente un grupo 1-pirrolilo), un grupo triazolilo, un grupo ¡soxazolilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo benzofuranilo, un grupo benzotiazolilo y un grupo benzotienilo. El término "grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros" se refiere a un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo (átomo de oxígeno, átomo de nitrógeno o átomo de azufre) en el anillo. Por ejemplo, dicho grupo puede ser un grupo amino cíclico que contiene uno o más átomos de nitrógeno en el anillo y puede contener adicionalmente uno o más átomos de oxígeno y/o átomos de azufre. Los ejemplos incluyen un grupo morfolino, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo y un grupo 1-pirrolidinilo. Con relación a los ejemplos de un grupo heteroarilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes, se dará a continuación la explicación un caso en donde los sustituyentes son cada uno un grupo alquilo de C-i-6. Un "grupo tiazolilo sustituido con un grupo(s) alquilo de d-6" se pretende que signifique un grupo tiazolilo en el cual al menos un átomo de hidrógeno en el anillo está reemplazado por un grupo alquilo de Ci-6, preferiblemente por un grupo alquilo de C1-4, y más preferiblemente por un grupo metilo. Los ejemplos incluyen un grupo 4-metiltiazol-2-ilo. Un "grupo piridilo sustituido con un grupo(s) alquilo de C-i.6" se pretende que signifique un grupo piridilo en el cual al menos un átomo de hidrógeno en el anillo está reemplazado por un grupo alquilo de Ci-6, preferiblemente por un grupo alquilo de C1-4, y más preferiblemente por un grupo metilo. Los ejemplos incluyen un grupo 2-metilpiridin-5-ilo. Un "grupo pirazolilo sustituido con un grupo(s) alquilo de Ci-6" se pretende que signifique un grupo pirazolilo en el cual al menos un átomo de hidrógeno en el anillo está reemplazado por un grupo alquilo de Ci-6, preferiblemente por un grupo alquilo de C-u, y más preferiblemente por un grupo metilo o un grupo etilo. Los ejemplos incluyen un grupo 1-metilpirazol-4-ilo y un grupo 1-etilpirazol-4-ilo. Un "grupo pirrolilo sustituido con un grupo(s) alquilo de C-i-6" se pretende que signifique un grupo pirrolilo en el cual al menos un átomo de hidrógeno en el anillo está reemplazado por un grupo alquilo de Ci.6) preferiblemente por un grupo alquilo de Ci-4, y más preferiblemente por un grupo metilo. Los ejemplos incluyen un grupo 1-metilpirrolilo. Para mencionar los ejemplos de un grupo heterocicloalquilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes, se dará una explicación del caso en donde los sustituyentes son cada uno un grupo alquilo de C-i-6. Un "grupo 4-alquil(Ci-6)piperazinilo" se pretende que signifique un grupo 1 -piperazinilo en el cual un átomo de hidrógeno presente en un átomo de nitrógeno está reemplazado por un grupo alquilo de C- ß- Los ejemplos incluyen un grupo 4-metilpiperazin-1-ilo y un grupo 4-etilpiperazin-1-ilo. Además, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se pretende que signifique, por ejemplo, una sal con un metal alcalino, un metal alcalino térreo, amonio o un alquilamonio, o una sal con un ácido mineral o un ácido orgánico. Los ejemplos incluyen una sal de sodio, una sal de potasio, una sal de calcio, una sal de amonio, una sal de aluminio, una sal de trietilamonio, una sal de acetato, una sal de propionato, una sal de butirato, una sal de formato, una sal de trifluoroacetato, una sal de maleato, una sal de tartrato, una sal de citrato, una sal de estearato, una sal de succinato, una sal de etilsuccinato, una sal de lactobionato, una sal de gluconato, una sal de glucoheptato, una sal de benzoato, una sal de metansulfonato, una sal de etansulfonato, una sal de 2-h¡drox¡etansulfonato, una sal de bencensulfonato, una sal de p-toluensulfonato, una sal de Iauril sulfato, una sal de malato, una sal de aspartato, una sal de glutamato, una sal de adipato, una sal con cisteína, una sal con N-acetilcisteína, una sal de clorhidrato, una sal de bromhidrato, una sal de fosfato, una sal de sulfato, una sal de hidroyoduro, una sal de nicotinato, una sal de oxalato, una sal de picrato, una sal de tiocianato, una sal de undecanoato, una sal con un polímero de acrilato y una sal con un polímero de carboxivinilo. Las modalidades preferidas para el compuesto de la presente invención se proveerán a continuación. Los ejemplos preferidos para X son: -(CH2)n- (en donde n es un entero de 0 a 3, preferiblemente n = 1 ), -CO(CH2)n- (en donde n es un entero . de 0 a 3, preferiblemente n = 2) y -CONH(CH2)n- (en donde n es un entero de 0 a 3, preferiblemente n = 1 ). El más preferido como X es -CH2-. R6, R7, R8 y R9 en la fórmula (II) pueden ser los mismos o diferentes y cada uno preferiblemente representa: un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de C-i-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m-Q {en donde m representa un entero de 0 a 4 y Q representa un grupo amino, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi de Ci-s el cual puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de C-i-6 alcoxi de Ci-6, un grupo aciloxi de C2-io (preferiblemente un grupo alcanoiloxi de C2-4), un grupo acilo de C2-io, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo acilamino de C2.10, un grupo N,N-di(alquilo de Ci-6)amino, o un grupo carbamoilo}; o un grupo cicloalquilo de C3-7 o un grupo aralquilo de C7.10, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes -seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci-6 y un grupo alcoxi de d-6. Más preferiblemente, R6 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de C-i.6 o alcoxi de Ci_ 6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno; un grupo alcanoiloxi de C2^; o un grupo cicloalquilo de C3-7 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci-6 y un grupo alcoxi de C1-6. Incluso más preferiblemente, R representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un grupo hidroxilo. Más preferiblemente, R7 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de C -6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; o un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m-Q {en donde m representa un entero de 0 a 4 y Q representa un grupo carboxilo, un grupo alcoxi de C-i-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo aciloxi de C2-io, un grupo acilo de C2-io, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6 o un grupo carbamoilo}; Incluso más preferiblemente, R7 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo de C1 -6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo carboxilo; o un grupo alcoxicarbonilo de C2-6- Incluso más preferiblemente R7 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno. Más preferiblemente, R8 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de Ci-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; o un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m-Q {en donde m representa un entero de 0 a 4 y Q representa un grupo amino, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi de Ci-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de Ci-6 alcoxi de Ci-6, un grupo aciloxi de C2-io> un grupo acilo de C2-io, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo acilamino de C2-i0, un grupo N,N-di(alquilo de Ci-6)amino, o un grupo carbamoilo}; Incluso más preferiblemente, R8 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de Ci-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un . grupo hidroxilo; o un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m-Q {en donde m representa un entero de 0 a 4 y Q representa un grupo carboxilo, un grupo alcoxi de C1-6 alcoxi de C-i^, un grupo alcanoiloxi de C2-4, o un grupo alcoxicarbonilo de C2-6>. Más preferiblemente, R9 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo alquilo de Ci-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno; o un grupo aralquilo de C7-i0 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C-i-6 y un grupo alcoxi de C-i-6. Incluso más preferiblemente R9 representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno.
R10, R11, R12, R13 y R14, en la fórmula (II) pueden ser los mismos o diferentes y cada uno representa preferiblemente: un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de C1-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m'-Q' {en donde m' representa un entero de 0 a 4 y Q' representa un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi de C1-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de Ci-6 alcoxi de C1-6, un grupo aciloxi de C2-io, un grupo acilo de C2-10, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alquiltio de Ci-6, un grupo alquilsulfinilo de Ci-6, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6, -NHC(=0)H, un grupo acilamino de C2-io, un grupo alquilsulfonilamino de Ci-6, un grupo N.N-di(alquilo de examino, un grupo carbamoilo, o un grupo N,N-di(alquilo de Ci. 6)aminocarbonilo}; o un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquiloxi de C3- , un grupo arilo, un grupo aralquilo de CM0i un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7-i0, un grupo aralquilamino de C7-i0l un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos pueda ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6 y un grupo alcoxi de Ci-6. Más preferiblemente, solamente R 2 representa cualquier sustituyente seleccionado a partir de los ejemplos preferidos listados anteriormente y los otros símbolos R10, R11, R13 y R14 cada uno representa un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; o un grupo alquilo de Ci-6 o un grupo alcoxi de Ci-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno. Los compuestos preferidos son cualesquiera de aquellos específicamente listados a continuación: 2'-(4'-etilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 1 ); 4'-cloro-2'-(4,-etilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 2); 2"-(4'-metilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 3); 2'-(4'-metoxibencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 4); 2'-(4'-etoxibencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 5); 2'-(4'-trifluorometilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 6); 2'-(4,-etilbencil)-4'-metilfen¡l 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 7); 2'-(4'-et¡lbencil)-4'-fluorofenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 8); 2'-(4'-fluorobencil)fen¡l 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 9); 4'-bromo-2'-(4'-etilbenc¡l)fenil 5-t¡o-p-D-glucopiranósido (compuesto 10); 2'-bencilfenil 5-tio-p-D-glucopiranós¡do (compuesto 1 1 ); 2,-(4'-etilbencil)-4'-(hidroximetil)fenil 5-tio-p-D-glucop¡ranósido (compuesto 13); 2'-(4'-et¡lbenc¡l)-3'-hidroxifen¡l 5-t¡o-p-D-glucop¡ranós¡do (compuesto 14); 2'-(4'-etilbencil)-4'-metoxicarbonilfenil 5-tio-p-D-glucop¡ranós¡do (compuesto 15); 4'-carboxi-2'-(4'-etilbencil)fenil 5-t¡o-p-D-glucop¡ranós¡do (compuesto 16); 4',6'-d¡bromo-2'-(4,-et¡lbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 17); 2'-(4'-h¡drox¡bencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranós¡do (compuesto 18) ; 2'-(4'-hidroxietilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 19) ; 2,-(4'-etilbencil)-5'-(metoximetiloxi)fen¡l 5-t¡o-p-D-glucop¡ranósido (compuesto 20); 2,-(4'-et¡lbencil)-5,-h¡drox¡fenil 5-t¡o-p-D-glucop¡ranósido (compuesto 21); ^-[S'-íbenzofuran-S'-i -l '-oxopropilJ-S'-hidroxi-S'-metilfenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 22); 2'-(4'-etilbencil)fenil 6-O-metoxicarbonil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 23); 4',6'-dicloro-2,-(4'-etilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 31 ); 4',6'-difluoro-2'-(4'-et¡lbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 32); 2'-(4'-etilbencil)-5'-(hidroximetil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 39); 4,-cloro-2'-(4'-metoxicarbonilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 40); 4'-cloro-2'-(4'-nitrobencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 41 ); 2'-(4'-aminobencil)-4'-clorofenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 42); 2'-(4'-pirazol-1 '-ilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 43); 4'-cloro-2'-(2'-fluorobencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 44); 2'-(4'-butoxibencil)-4'-clorofenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 45); 2'-(4'-butilbencil)-4'-clorofenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 46); 2'-(4,-acetilaminobencil)-4'-clorofen¡l 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 47); 2'-(4'-etilt¡obencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 48); 4'-cloro-2'-(4'-metilsulfonilaminobencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 51 ); 4'-cloro-2'-(4'-N,N-dimetilaminobencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 52); 2'-(4'-hidroximetilbenc¡l)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 56); 2'-(2'-cloro-6'-fluorobencil)-4'-clorofenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 59); ^-cloro^'-^'^'-difluorobencilJfenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 60); 4'-cloro-2'-(3'-fluorobencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 61); 4'-cloro-2'-(4'-isopropilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 63); 2'-(4'-etilbencil)-5'-fluorofenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 64); -^'^'.e'-trimetoxibenci fenil 5-tio-p-D-glucopiranós¡do (compuesto 65); ^-???G?^'^',?',d',ß'- tetrafluorobencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 66); 4'-cloro-2'-(4'-fenilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 67); 4'-cloro-2'-(3'-trifluorometox¡bencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 69); ^-cloro^'-^'^'-diclorobenci fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 70); 4'-cloro-2'-(4'-pentiloxibencil)fen¡l 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 72); 2,-(4'-morfolinobencil)fen¡l 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 73) ; 2'-(4'-piperidinobencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 74) ; 2'-(4'-t-butilbenc¡l)-4'-clorofenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 75); 4'-cloro-2'-(3'-fluoro-5'-trifluorometilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 76); 5'-(acetiloximetil)-2'-(4'-etilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 77); 4'-cloro-2'-(2,,4,-dimetoxibencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 80); 4'-cloro-2'-(2'-etoxibenc¡l)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 81 ); 4'-cloro-2'-(2'-met¡lbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 82); 2'-[4'-(4,-et¡lp¡perazin-1 '-¡l)benc¡l]fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 83); 3'-hidroxi-2'-(4'-metoxibencilaminocarbon¡l)fenil 5-???-ß-?-glucopiranósido (compuesto 84); 2'-(4'-carbamoilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucop¡ranósido (compuesto 85); 2'-(4'-N,N-d¡metilaminocarbonilbencil)fen¡l 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 86); 2'-(4'-acetilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 88); 2'-[4'-(1 '-hidroxietil)bencil]fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 89); 2'-(4'-c¡clopropilbencil)fen¡l 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 90); y 2'-(4'-cianobencil)fen¡l 5-tio^-D-glucopiranósido (compuesto 91 ). Más preferidos son cualesquiera de los compuestos específicamente listados a continuación: 2'-(4'-etilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 1 ); 4'-cloro-2'-(4'-etilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 2); 2'-(4'-metilbencil)fen¡l 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 3); 2'-(4'-metox¡benc¡l)fen¡l 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 4); 2'-(4'-etox¡bencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 5); 2'-(4,-trifluorometilbenc¡l)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 6); 2'-(4'-et¡lbencil)-4'-metilfenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 7); 2'-(4'-et¡lbenc¡l)-4'-fluorofen¡l 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 8); 2'-(4'-fluorobenc¡l)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 9); 4,-bromo-2'-(4'-et¡lbenc¡l)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 10); 2'-bencilfenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 1 1 ); 2'-(4'-hidrox¡bencil)fen¡l 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 18) ; 2'-(4'-hidroxietilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 19) ; 2'-(4'-etilbencil)-5,-(metoximetiloxi)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 20); 2,-(4'-etilbencil)-5'-hidroxifenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 21); 2'-[3'-(benzofuran-5'-il)-1 '-oxopropil]-3'-hidroxi-5'- metilfenil 5-tio-ß-D-glucopiranósido (compuesto 22); 2'-(4'-et¡lbenc¡l)-5'-(h¡drox¡metil)fen¡l 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 39); 2'-(4'-pirazol-1'-ilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 43); 2'-(4'-et¡ltiobenc¡l)fen¡l 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 48); 5'-(acet¡lox¡metil)-2'-(4,-et¡lbenc¡l)fen¡l 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 77); 3'-hidroxi-2'-(4'-metoxibencilaminocarbonil)fen¡l 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 84); 2'-(4'-carbamoilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 85); 2'-(4'-N,N-dimetilaminocarbonilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 86); 2'-(4'-acetilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 88); 2'-[4'-(1 '-hidroxietil)bencil]fen¡l 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 89); 2'-(4'-ciclopropilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 90); y 2'-(4'-cianobencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (compuesto 91 ). El compuesto de la presente invención permite la inhibición del transportador 2 de la glucosa dependiente de sodio (SGLT2) implicado en la reabsorción de glucosa en el riñon (J. Clin. Inves , vol. 93, p. 397, 1994). A través de la inhibición del SGLT2, el compuesto de la presente invención previene la reabsorción del azúcar y remueve el exceso de azúcar a partir del cuerpo para tratar así la diabetes. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención corrige la hiperglucemia sin aplicar ninguna carga a las células ß pancreáticas, y mejorar la resistencia a la insulina. Por lo tanto, la presente invención provee una preparación farmacéutica para la prevenir o tratar enfermedades o condiciones las cuales se pueden mejorar mediante la inhibición de la actividad del SGLT2, por ejemplo, diabetes, enfermedades relacionadas con la diabetes y complicaciones diabetes. Como se utiliza en la presente invención, el término "diabetes" abarca la diabetes tipo I, diabetes tipo II, y otros tipos de diabetes con etiología específica. Como se utiliza en la presente invención, el término "enfermedades relacionadas con la diabetes" incluye adiposis, hiperinsulinemia, metabolismo anormal de carbohidratos, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, metabolismo anormal de lípidos, hipertensión, insuficiencia cardiaca congestiva, edema, hiperuricemia y gota.
Como se utiliza en la presente invención, el término "complicaciones diabéticas" se puede clasificar en complicaciones agudas y complicaciones crónicas. El término "complicaciones agudas" incluye hiperglucemia (por ejemplo, cetoacidosis), infecciones (por ejemplo, infecciones de la piel, del tejido suave, del sistema biliar, del sistema respiratorio y del tracto urinario), etcétera. El término "complicaciones crónicas" incluye microangiopatía (por ejemplo, nefropatía, retinopatía), arterieesclerosis (por ejemplo, aterosclerosis, infarto cardiaco, infarto cerebral, oclusión arterial de la, extremidad inferior), neuropatía (por ejemplo, nervios sensitivos, nervios motores, nervios autonómicos), gangrena del pie, etcétera. Las complicaciones principales son la retinopatía diabética, nefropatía diabética y neuropatía diabética. El compuesto de la presente invención también puede ser utilizado en combinación con cualquier agente terapéutico para diabetes, complicaciones diabéticas, hiperlipidemia o hipertensión, el cual depende de un mecanismo de acción diferente, diferente a la inhibición de la actividad del SGLT2. Cuando se combina con otros fármacos, se puede esperar que el compuesto de la presente invención produzca un efecto aditivo sobre estas enfermedades, el cual es mayor que si se utilizaran cada uno solos. Los ejemplos de un "agente terapéutico para diabetes o complicaciones diabetes" disponibles para uso en combinación incluyen, por ejemplo, sensibilizadores a la insulina (por ejemplo, agonistas PPARy, agonistas PPARa/?, agonistas PPAR5, agonistas PPARa/?/d), inhibidores de la glucosidasa, biguanidas, secretagogos de insulina, formulaciones de insulina, antagonistas del receptor de glucagon, estimulantes de la cinasa del receptor de insulina, inhibidores de la tripeptidil peptidasa II, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV, inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa-1 B, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, inhibidores de la glucosa-6-fosfato, inhibidores de la gluconeogénesis, inhibidores de la fructuosa bifosfatasa, inhibidores de la piruvato deshidrogenasa, activadores de la glucocinasa, D-quiroinositol, inhibidores de la cinasa 3 de la glucógeno sintasa, péptido-1 ¦ semejante a glucagon, análogos del péptido-1 semejante a glucagon, agonistas del péptido-1 semejante a glucagon, amilina, análogos de la amilina, agonistas de la amilina, antagonistas del receptor glucocorticoide, inhibidores de la 11p-hidroxiesteroide deshidrogenasa, inhibidores de la aldosa reductasa, inhibidores de la proteína cinasa C, antagonistas del receptor del ácido ?-aminobutírico, antagonistas del canal de sodio, inhibidores del factor de transcripción NF- ?, inhibidores ???ß, inhibidores de la peroxidasa de lípidos, inhibidores de la dipeptidasa acida a asociada N acetilada, factor de crecimiento semejante insulina-l, factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), análogos del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento epidermales (EGF), factores de crecimiento nervioso, derivados de carnitina, uridina, 5-hidroxi-1-metilhidantoína, EGB-761 , bimoclomol, sulodexida, Y-128 y TAK-428.
Los ejemplos ilustrativos de un agente terapéutico para diabetes o complicaciones diabéticas son los siguientes: "Biguanidas" incluyen clorhidrato de metformina y fenformina. "Estimulantes de la secreción de insulina" incluyen aquellos del tipo sulfonilurea tales como gliburida, (glibenclamida), glipizida, gliclazida y clorpropamida, así como aquellos del tipo no-sulfonilurea tales como nateglinida, repaglinida y mitiglinida. "Formulaciones de insulina" abarcan tanto la insulina de humano producida de manera recombinante como la insulina derivada de animales. : Dichas formulaciones se pueden dividir en tres grupos dependiendo de la longitud de su duración: formulaciones de acción rápida (por ejemplo, insulina de humano, insulina neutra de humano); formulaciones de acción intermedia (por ejemplo, suspensión acuosa de insulina-insulina isofano de humano, suspensión acuosa de insulina neutra de humano -insulina isofano de humano, suspensión acuosa de zinc insulina de humano, suspensión acuosa de zinc insulina); y formulaciones de acción larga (por ejemplo, suspensión de zinc con insulina cristalina de humano). "Inhibidores de la glucosidasa" incluyen acarbosa, voglibosa y miglitol. Los "potenciadores de la sensibilidad a la insulina" incluyen los agonistas PPARy tales como troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona, agonistas duales PPARa/? tales como MK-767 (KRP-297), tesaglitazar, LM4156, LY510929, DRF-4823 y TY-51501 , así como agonistas PPAR5 tales como GW-501516. Los "inhibidores de la tripeptidil peptidasa II" incluyen UCL-139. Los "inhibidores dipeptidil peptidasa IV" incluyen NVP-DPP728A, LAF-237, P32/98 y TSL-225. Los "inhibidores de la aldosa reductasa" incluyen gamolenato de ascorbilo, tolrestat, epalrestat, fidarestat, sorbinil, ponalrestat, risarestat y zenarestat. Los "antagonistas del receptor de ácido ?-aminobutírico" incluyen el topiramato. Los "antagonistas del canal de sodio" incluyen el clorhidrato de mexiletina. Los "inhibidores del factor de transcripción NF-??" incluyen el dexlipotam. Los "inhibidores de la peroxidasa de lípidos" incluyen el mesilato de tirilazad. Los "inhibidores de la dipeptidasa ácida asociada N acetilada" incluyen GPI-5693. Los "derivados de la carnitina" incluyen a la carnitina y a clorhidrato de levacecarnina. Los ejemplos de un "agente terapéutico para hiperlipidemia o hipertensión" disponibles para uso en combinación incluyen, por ejemplo, inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, fibratos, agonistas del receptor P3-adrenérgico, activadores de la AMPK, inhibidores de la acil-coenzima A: colesterol aciltransferasa, probucol, antagonistas del receptor de la hormona tiroidea, inhibidores de la absorción de colesterol, inhibidores de la lipasa, inhibidores de la proteína de transferencia de triglicérido microsomal, inhibidores de la lipoxigenasa, inhibidores de la carnitina palmitoil transferasa, inhibidores de la escualeno sintasa, promotores del receptor de lipoproteína de baja densidad, derivados del ácido nicotínico, resinas para unión al ácido biliar, inhibidores del transportador de ácido biliar dependiente de sodio, inhibidores de la proteína para transporte del éster de colesterol, inhibidores de la enzima que convierte a la angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II, inhibidores de la enzima que convierte a la endotelina, antagonista del receptor de endotelina, diuréticos, antagonistas del calcio, antihipertensivos vasodilatadores, agentes simpatolíticos, antihipertensivos de acción central, agonistas del receptor 2-adrenérgico, agentes antiplaquetas, inhibidores de la producción del ácido úrico, estimulantes de la excreción de ácido úrico, alcalizantes de la orina, anorécticos, inhibidores de AGE, agonistas del receptor de adiponectina, agonistas de GPR40 y antagonistas de GPR40. Los ejemplos ilustrativos de un agente terapéutico para hiperlipidemia o hipertensión son como sigue. "Inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa" incluyen fluvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina y pitavastatina. "Fibratos" incluyen bezafibrato, beclobrato y binifibrato.
"Inhibidores de la escualeno sintasa" incluyen TAK-475 y derivados del a-fosfonosulfonato (USP5712396). "Inhibidores de la acil-coenzima A: colesterol aciltransferasa" incluyen CI-1011 , NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147 y DPU-129. "Promotores del receptor de lipoproteína de baja densidad" incluyendo MD-700 y LY-295427. "Inhibidores de la proteína de transferencia del triglicérido microsomal (inhibidores MTP)" incluyen compuestos como se describen en, por ejemplo, USP5739 135, USP5712279 y USP5760246. "Anorécticos" incluyen agonistas de adrenalina/noradrenalina; (por ejemplo, mazindol, efedrina), agonistas de la serotonina (inhibidores selectivos de la retoma de serotonina tal como fluvoxamina), agonistas de la adrenalina/serotonina (por ejemplo, sibutramina), agonistas del receptor de melanocortina 4 (MC4R), hormonas que concentran el melanocito a (a-MCH), leptina, así como transcritos regulados por cocaína y anfetamina (CART). "Agonistas del receptor de la hormona tiroidea" incluyen liotironina sódica y levotiroxina sódica. "Inhibidores de la absorción de colesterol" incluyen ezetimiba. "Inhibidores de la lipasa" incluyen orlistat. "Inhibidores de la carnitina palmitoil transferasa" incluyen etomoxir. "Derivados del ácido nicotínico" incluyen ácido nicotínico, nicotinamida, nicomol y nicorandil.
"Resinas para unión al ácido biliar" incluyen colestiramina, colestilan y clorhidrato de colesevelam. "Inhibidores de la enzima que convierte la angiotensina" incluyen captoril, maleato de enalapril, alacepril y cilazapril. "Antagonistas del receptor de angiotensina II" incluyen candesartan cilexetil, losarían potásico y mesilato de eprosartan. "Inhibidores de la enzima que convierte endotelina" incluyen CGS-31447 y CGS-35066. "Antagonista del receptor de endotelina" incluyen L-749805, : TBC-3214 y BMS-182874. A manera de ejemplo, para tratar la diabetes o enfermedades similares, podría ser preferible el uso del compuesto de la presente invención en combinación con al menos un fármaco seleccionado a partir del grupo que consiste de un sensibilizador a la insulina (por ejemplo, un agonista PPARy, un agonista PPARa/?, un agonista PPAR5, un agonista PPARa/?/d), un inhibidor de glucosidasa, una biguanida, un secretagogo de insulina, una formulación de insulina y un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV. Alternativamente, podría ser preferible el uso del compuesto de la presente invención en combinación con al menos un fármaco seleccionado a partir del grupo que consiste de un inhibidor de hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un compuesto de fibrato, un inhibidor de la escualeno sintasa, un inhibidor de la acil-coenzima A: colesterol aciltransferasa, un promotor del receptor de lipoproteína de baja densidad, un inhibidor de la proteína de transferencia del triglicérido microsomal y un anoréctico. La preparación farmacéutica de la presente invención se puede administrar sistémicamente o tópicamente vía una ruta oral o parenteral (por ejemplo, ¡ntrarectal, subcutánea, intramuscular, intravenosa, percutánea). Para uso como una preparación farmacéutica, el compuesto de la presente invención se puede formular dentro de cualquier forma de dosis deseada seleccionada a partir de composiciones sólidas, composiciones líquidas y otras composiciones, como sea apropiado para el propósito pretendido. La preparación farmacéutica de la presente invención se puede preparar mediante la mezcla del compuesto de la presente invención con un vehículo(s) farmacéuticamente aceptable. Más específicamente, el compuesto de la presente invención se puede abastecer con excipientes comúnmente utilizados, diluyentes, aglutinantes, agentes desintegrantes, agentes para revestimiento, agentes para revestimiento de azúcar, reguladores de pH,. solubilizantes, solventes acuosos o no acuosos y así sucesivamente, y luego se formulan utilizando técnicas estándares en tabletas, pildoras, cápsulas, gránulos, polvos, soluciones, emulsiones, suspensiones, inyecciones, etcétera. Los ejemplos de excipientes y diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, estearato de magnesio, almidón, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, mantequilla de cacao, etilenglicol y otros materiales comúnmente utilizados.
También, el compuesto de la presente invención se puede modificar para formar un compuesto de inclusión con, por ejemplo, a-, ß- o ?-ciclodextrina o ciclodextrina metilada antes de ser formulado. La dosis del compuesto de la presente invención variará dependiendo de la enfermedad o síntoma a ser tratado, peso corporal, edad, sexo, la ruta de administración, etcétera. La dosis para adulto preferiblemente es de 0.1 a 1000 mg/kg de peso corporal/día, más preferiblemente de 0.1 a 200 mg/kg de peso corporal/día, dada como una dosis particular o en dosis divididas. El compuesto de la presente invención se puede sintetizar, por ejemplo, como se muestra en los esquemas de producción a continuación. Un intermediario clave el 5-tio-D-glucopiranósido (VII) puede prepararse como sigue, a manera de ejemplo.
ESQUEMA 1 El derivados penta-O-acetato (V) (Tetrahedron Lett., vol. 22, p. 5061 , 1981 ; J. Org. Chem., vol. 31 , p. 1514, 1966) se puede sintetizar mediante 8 pasos a partir de la D-glucofurano-3,6-lactona (IV).
A continuación, el compuesto (V) se puede tratar en un solvente apropiado (por ejemplo, DMF, THF, metanol, etanol) utilizando acetato de hidrazina (Tetrahedron Lett., vol. 33, p. 7675, 1992) o bencilamina, preferiblemente una mezcla 1 :1 de metilhidrazina y ácido acético, para realizar la desprotección selectiva del grupo acetilo en la posición 1 , por lo tanto preparado el compuesto (VI). La temperatura de reacción tiene un intervalo de temperatura ambiente a 80°C, mientras que el tiempo de reacción tiene un intervalo de 20 minutos a 24 horas. Después de que el grupo hidroxilo en la posición 1 del compuesto (VI) se protege (por ejemplo, con un grupo tetrahidropiranilo), el compuesto se puede desproteger para remover los grupos acetilo y se puede tratar con un cloruro de acilo de C2-io (por ejemplo, un cloruro de alcanoilo de C2-6 o cloruro de benzoilo) bajo condiciones básicas, por lo tanto produciendo el derivado 5-tio-D-glucopiranósido (VII) {en donde R2 , R22, R23 y R24, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un grupo acilo de C2-io (por ejemplo, un grupo alcanoilo de C2-6 o un grupo benzoilo)} (Chem. Lett., p. 626, 2002). Con respecto al intermediario Ar-YH que corresponde a la aglicona, un compuesto de la siguiente fórmula: (en donde R5, R6, R7, R8, R9 e Y son como se definieron anteriormente), el cual es un intermediario para el compuesto de fórmula (I), se puede sintetizar mediante referencia a las siguientes gacetas oficiales: Publicaciones Internacionales de Patentes Nos. WO 0168660, WO 0174834, WO 0174835, WO 0228872, WO 0244192, WO 0264606 y WO 0311880. En el caso de un intermediario para el compuesto de fórmula (II) en donde X es -CH2-, por ejemplo, se puede condensar un fenol (IX) con alcohol bencílico (X) bajo condiciones ácidas para preparar el compuesto (XI).
ESQUEMA 2 (en donde R y R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de d.6, y R10, R11, R12, R 3 y R14 son como se definieron anteriormente.) Un ácido disponible para uso en la condensación puede ser, por ejemplo, ácido metansulfónico o ácido p-toluensulfónico. Si se utiliza un solvente, se prefiere un solvente de alto punto de ebullición tal como el nitrobenceno. La temperatura de reacción tiene un intervalo de 100°C a 200°C, mientras que el tiempo de reacción tiene un intervalo de 10 minutos a 50 minutos.
ESQUEMA 3 desprotección y/o ,0 modificación en una forma ÍD de profármaco, si es necesario (en donde la línea ondulada significa que contiene cualquier estereoisómero seleccionado a partir de la forma D, de la forma L y una mezcla de las mismas, y cada sustituyente es como se definió anteriormente.) 5 A continuación, el derivado de 5-tio-D-glucopiranós¡do (VI) o (VII) se puede condensar con Ar-YH bajo condiciones de reacción de Mitsunobu utilizando un reactivo azo y fosfinas (Org. Reactions, vol. 42, p. 335) para preparar el compuesto (XII). Los solvente disponibles para uso en la reacción de Mitsunobu 0 incluyen tetrahidrofurano, dioxano, tolueno, cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, acetato de etilo, dimetilsulfóxido y ?,?-dimetilformamida. Se prefiere el tetrahidrofurano y el tolueno, y se prefiere más el tolueno. Las fosfinas disponibles para uso incluyen trifenilfosfina, tri-n-butilfosfina, tri-t- butilfosfina, tritolilfosfina y difenil-2-piridilfosfina. Entre ellos, se prefieren la trifenilfosfina y la difenil-2-piridilfosfina, y se prefiere más a la trifenilfosfina. Los reactivos azo disponibles para uso incluyen dietil azodicarboxilato, diisopropil azodicarboxilato y di-ter-butil azodicarboxilato, así como 1 ,1 '-azobis(N,N-dimetilformamida) y 1 ,1'-(azod¡carbonil)dipiperidina. Entre éstos, se prefiere el dietil azodicarboxilato y el diisopropil azodicarboxilato. La temperatura de reacción preferiblemente tiene un intervalo de -20°C a temperatura ambiente. Si es necesario, el compuesto (XII) puede desprotegerse adicionalmente para remover los grupos protectores de los grupos hidroxil azúcar y/o modificarse opcionalmente en una forma de profármaco, obteniendo así el compuesto (i) de conformidad con la presente invención. La desprotección se puede lograr mediante el uso de una base tal como metóxido de sodio, hidróxido de sodio, hidróxido de litio, carbonato de potasio, carbonato de cesio o trietilamina. Los solventes adecuados para la reacción incluyen metanol, etanol y metanol acuoso. De manera similar, la modificación hacia una forma de profármaco se puede lograr mediante el uso de cualquier agente protector para grupos hidroxilo bien conocido por aquellos expertos en la técnica (por ejemplo, anhídridos ácidos, ésteres de cloroformato) para convertir -OR21 a -OR24 (en donde R21 a R24 so como se definieron anteriormente) hacia -OR1 a -OR4 (en donde R1 a R4 cada uno representa un grupo que constituye un profármaco). Los solventes adecuados para la reacción anteriormente mencionada incluyen colidina, piridina y N,N-dimetilformamida. Los ejemplos de un "grupo que constituye un profármaco" incluyen grupos protectores para grupos hidroxilo los cuales se pueden utilizar comúnmente en profármacos, tales como grupos acilo de C2-10 {por ejemplo, un grupo alcanoilo de C2-8 (preferiblemente un grupo alcanoilo de C2-6) o un grupo benzoilo}, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alcoxi de Ci-6 acilo de C2-io (preferiblemente un grupo alcoxi de Ci-6 alcanoilo de C2-6) y un grupo alcoxi de d-6 alcoxicarbonilo de C2-6. Alternativamente, cuando se controlan las condiciones de reacción, solamente -OR24 se puede hacer reaccionar selectivamente y convertir hacia -OR4. En este caso, se prefiere como R4 un grupo alcanoilo de C2-6, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6 o los similares. Alternativamente, el compuesto (XV) de conformidad con la presente invención se puede preparar como sigue.
ESQUEMA 4 (en donde R1 a R4, R2 a R27, X y A1 so como se definieron anteriormente.) El compuesto (VII) se puede condensar con el compuesto (XIII) a ¦ través de la reacción de Mitsunobu para preparar el compuesto (III). A continuación, la porción X-A1 se puede construir a través de una reacción de acoplamiento de Suzuki, reacción de acoplamiento de Stille, condensación por deshidratación, condensación del aldol o los similares, por lo tanto preparando el compuesto (XIV). Por ejemplo, en un caso en donde R25 es un grupo amino, un grupo hidroxilo o un átomo de halógeno, estos grupos pueden acoplarse con un ácido arilbórico opcionalmente sustituido (por ejemplo, ácido fenilbórico) o un ácido heteroarilbórico opcionalmente sustituido en la presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, dba:dibenciliden acetona, Pd(PPh3)4) o un catalizador de cobre (por ejemplo, Cu(OAc)2) para preparar un derivado en el cual A1 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y X es -NH-, -O- o un enlace sencillo. En esta reacción, se prefiere un catalizador de cobre tal como Cu(OAc)2. Alternativamente, en un caso en donde R25 es un átomo de halógeno, este grupo se puede acoplar con un ariltributilestaño opcionalmente sustituido (por ejemplo, feniltributilestaño) o un heteroariltributilestaño opcionalmente sustituido en la presencia de un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd2(OAc)2, Pd(dba)2, Pd(PPh3)4) para preparar un derivado en el cual A1 es un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido y X es un enlace sencillo. Alternativamente, en un caso en donde R25 es un grupo alcanoilo de C2-6. este grupo se puede someter a condensación por aldol con A -CHO (en donde A1 es como se definió anteriormente) (por ejemplo, formilbenzofurano). Alternativamente, en un caso en donde R25 es un grupo formilo, este grupo se puede tratar con A1-MgBr o con A1Li para preparar un intermediario sintético en el cual X es -CHOH-. Alternativamente, en un caso en donde R25 es un grupo amino o un grupo carboxilo, estos grupos se pueden condensar con A -(CH2)nC02H o con A -(CH2)nNH2 (en donde n representa un entero de 0 a 3) en la presencia de un agente para condensación por deshidratación {por ejemplo, N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de carbodiimida soluble en agua (WSC.HCI), carbodiimidazol (CDI)} para preparar un compuesto en el cual X es -NHCO(CH2)n- o -CONH(CH2)n- (en donde n representa un entero de 0 a 3).
Si es necesario, el compuesto (XIV) puede desprotegerse adicionalmente para remover los grupos protectores de los grupos hidroxil azúcar y/o se puede modificar opcionalmente hacia una forma de profármaco, obteniendo así el compuesto (XV) de conformidad con la presente invención.
EJEMPLOS DE REFERENCIA La preparación de los intermediarios requeridos para preparar los compuestos de la presente invención será ilustrada a continuación con , , referencia a los siguientes ejemplos de referencia 1 a 1 1.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Preparación de 4-cloro-2-(4-etilbencil)fenol Una mezcla de 4-clorofenol (2.0 g, 15.6 milimoles), 4- etilbencilalcohol (2.12 g, 15.6 milimoles), y ácido metansulfónico (80 mg, 0.83 milimoles) se calentó y agitó a 60°C por 25 minutos. La mezcla de reacción se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1 ) para producir 4-cloro-2-(4-etilbencil)fenol (1.78 g, 46%) como un aceite amarillo claro.
EJEMPLO DE REFERENCIA 2 Preparación de 4-bromo-2-(4-etilbencil)fenol El mismo procedimiento como se muestra en el ejemplo de 5 referencia 1 se repitió para producir 4-bromo-2-(4-etilbencil)fenol (35%) como un aceite café.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3 Preparación de 2,4-dibromo-6-(4-etilbencil)fenol ,0 El mismo procedimiento como se muestra en el ejemplo de referencia 1 se repitió para producir 2,4-dibromo-6-(4-etilbencil)fenol (46%) como un polvo incoloro. p.f. 90.0-91.5°C. 5 Alternativamente, a una mezcla de 2-(4-etilbencil)fenol (1.01 g, 4.76 milimoles) y DMF (5 ml_), se le añadió una solución de N- bromosuccinimida (1.86 g, 10.5 milimoles) en DMF (5 mL) en hielo. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con 0 cloruro de sodio acuoso saturado y solución saturada de Na2S203, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20) para producir 2,4-dibromo-6-(4-etilbencil)fenol (85%). pf 90.0-91.5°C.
EJEMPLO DE REFERENCIA 4 Preparación de metil 3-(4-etilbencil)-4-hidroxibenzoato A una mezcla de metil 4-hidroxibenzoato (20 g, 131 milimoles) y ácido metansulfónico (80 mL), se le añadió hexametilentetramina (20 g, 144 milimoles) en pequeñas porciones a temperatura ambiente. Después de agitar a 100°C por 3.5 horas, se añadieron ácido clorhídrico concentrado (10 mL) y agua (300 mL). La mezcla de reacción se extrajo dos veces con acetato de etilo y la fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20-65:35) para producir metil 3-formil-4-hidroxi-benzoato (7.24 g, 31 %, pf 87.5-89.0°C) como un polvo incoloro. A una mezcla de metil 3-formil-4-hidroxibenzoato (4.0 g, 22.2 milimoles) y tetrahidrofurano (100 mL), se le añadió 4-etilfenil-litio [el cual había sido preparado mediante la agitación de t-butil-litio (66 milimoles) en una mezcla de 1 -bromo-4-etilbenceno (12.3 g, 66 milimoles) y tetrahidrofurano (200 mL) a -70°C por 30 minutos] a -70°C y se agitó por 1 hora. Después de la adición de cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 65:35-50:50) para producir metil 3-[(4-etilfenil) hidroximetil]benzoato (2.92 g, 46%) como una goma amarillo claro. El metil 3-[(4-etilfenil) hidroximetiljbenzoato así obtenido (2.88 g, 10.0 milimoles) paladio carbono al 10% (200 mg), ácido clorhídrico concentrado (0.5 ml_) y metanol (15 ml_) se mezclaron y agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 14 horas. Después de la filtración para remover los materiales insolubles, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20) para producir metil 3-(4-etilbencil)-4-hidroxibenzoato (2.38 g, 88%) como un polvo incoloro. pf 134.0-137.0°C.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5 Preparación de 2-(4-etilbencil) resorcinol A una mezcla de 1 ,3-dimetoxibenceno (6.9 g, 50 milimoles) y tetrahidrofurano (70 ml_), se le añadió n-butil-litio (1.57 M en hexano, 35 ml_) en hielo y se agitó por 1.5 horas. Subsecuentemente, se añadió bromuro de 4-etílbencilo (10 g, 50 milimoles) en hielo y se agitó por 3.5 horas adicionales.
Después de la adición de cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 95:5-85:15) para producir 1 ,3-dimetox¡-2-(4-etilbencil)benceno (6.37 g, 49%, pf 62.5-66.5°C) como un polvo amarillo claro. Una mezcla de 1 ,3-dimetoxi-2-(4-etilbencil)benceno (6.0 g, 23.4 milimoles) y clorhidrato de piridina (21 .6 g, 187 milimoles) se calentó y se agitó a 180°C por 15 horas: Después de la adición de agua, la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con ácido clorhídrico acuoso diluido y cloruro de sodio acuoso saturado y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 80:20) para producir 2-(4-etilbencil)resorcinol (5.2 g, 97%) como un aceite café claro.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 Preparación de 2-(4-trifluorometilbenciQfenol A una mezcla de magnesio (3.44 g, 142 milimoles) y tetrahidrofurano (10 mL), se le añadió 4-bromobenzotrifluoruro (2-3 ml_) a temperatura ambiente. Después de confirmar el inicio de la reacción, se añadió gota a gota una solución de 4-bromobenzotrifluoruro adicional (total 20.9 g, 93.1 milimoles) en tetrahidrofurano (56 mL) y se agitó por 30 minutos bajo las mismas condiciones. Después de que la mezcla de reacción se enfrió en hielo, se añadió una solución de 2-benciloxibenzaldehído (16.4 g, 77.2 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla de reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice neutro (hexano: acetato de etilo = 90:10-85:15) para producir 2-bencilox¡-(4'-trifluorometil)difenilmetanol. El 2-benciloxi-(4'-trifluorometil)difenilmetanol así obtenido, paladio/carbono al 10% (1 .68 g), ácido clorhídrico concentrado (3.4 mL) y metanol (330 mL) se mezclaron y agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 14.5 horas. Después de la filtración para remover los materiales insolubles, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 93:7-85:15) para producir 2-(4-trifluorometilbencil)fenol (17.5 g, 90%) como un aceite incoloro.
EJEMPLO DE REFERENCIA 7 El mismo procedimiento como se muestra en el ejemplo de referencia 6 se repitió para producir 2-(4-fluorobencil)fenol (99%) como un 5 aceite incoloro.
EJEMPLO DE REFERENCIA 8 El mismo procedimiento como se muestra en el ejemplo de -ío referencia 6 se repitió para producir 2-(4-etilbencil)-4-metilfenol (88%) como un aceite amarillo.
EJEMPLO DE REFERENCIA 9 Preparación de 2-(4-etilbencil)-4-fluorofenol 15 A una mezcla de 2-bromo-4-fluorofenol (24.7 g, 129 milimoles), yoduro de tetrabutilamonio (4.8 g, 13.0 milimoles), carbonato de potasio (35.9 g, 260 milimoles) y N,N-dimetilformamida (390 mL), se le añadió bromuro de bencilo (23.5 g, 137 milimoles) a temperatura ambiente y se agitó por 1.5 20 horas. La mezcla de reacción se vertió en una mezcla de acetato de etilo y cloruro de sodio acuoso saturado, y luego se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó dos veces con cloruro de sodio acuoso saturado y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10-80:20) para producir 1-bencilox¡-2-bromo-4-fluoro-benceno (33.0 g, 90%): A una mezcla de magnesio (3.2 g, 133 milimoles) y tetrahidrofurano (10 mL), se le añadió 1-benciloxi-2-bromo-4-fluorobenceno (2-3 mL) a temperatura ambiente. Después de calentar para iniciar la reacción, se añadió gota a gota una solución adicional de 1-benciloxi-2-bromo-4-fluorobenceno (total 30.0 g, 106 milimoles) en tetrahidrofurano (60 mL) y se agitó por 30 minutos bajo las mismas condiciones. Después de que la mezcla de reacción se enfrió en hielo, se añadió una solución de 4-etilbenzaldehído (16.4 g, 77.2 milimoles) en tetrahidrofurano (20 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se vertió en cloruro de amonio acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice neutro (hexano: acetato de etilo = 90:10-80:20) para producir 2-benc¡loxi-5-fluoro-(4'-etil)difen¡lmetanol. El 2-benciloxi-5-fluoro-(4'-etil)difenilmetanol así obtenido, carbono paladio al 10% (1.77 g), ácido clorhídrico concentrado (3.5 mL) y metanol (350 mL) se mezclaron y agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 13 horas. Después de la filtración para remover los materiales insolubles, el solvente se destiló bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía de columna en gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 90:10-80:20) para producir 2-(4-etilbencil)-4-fluorofenol (21.0 g, 85%) como un aceite amarillo.
EJEMPLO DE REFERENCIA 10 Preparación de 2-(4-acetilbencil)fenol Una mezcla de 2-(4-metoxicarbonilbencil)fenol (250 mg, 1.03 milimoles), metanol (1.0 mL) y NaOH 2 (4.0 mL) se agitó a 75°C por 1 hora. Después de enfriar sobre hielo, la mezcla de reacción se ajustó a pH 3.0 con ácido clorhídrico 1 M. Los precipitados resultantes se extrajeron con acetato de etilo, y la fase orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante (230 mg) se diluyó con tetrahidrofurano (10 mL), seguido por la adición de clorhidrato de N-O-dimetilhidroxiamina (301 mg), trietilamina (0.456 mL), agua (0.5 mL), WSC HCI (296 mg) y HOBT (210 mg). Después de agitar a temperatura ambiente por 2 horas, se añadió NaHCOs acuoso saturado a la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se concentró, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 1 :2) para producir 4-(2-hidroxibencil)-N-metoxi-N- metilbenzamida (250 mg, 89%) como un aceite incoloro. A continuación, se disolvió 4-(2-hidroxibencil)-N-metoxi-N- metilbenzamida (250 mg, 0.921 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mL), 5 seguido por la adición de bromuro de metilmagnesio (12% en THF, 2.8 mL) a - 20°C. Después de 15 minutos, se realizó una segunda adición de bromuro de metilmagnesio (12% en THF, 2.5 mL), seguida por una tercera adición de bromuro de metilmagnesio (12% en THF, 2.0 mL). Después de 10 minutos, el cloruro de amonio saturado se añadió a la mezcla de reacción, la cual se ??? extrajo entonces dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con cloruro de sodio acuoso saturado y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se concentró, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 3:1 ) para producir el compuesto del título 15 (110 mg, 53%) como un polvo incoloro. ESI m/z = 249 ( +Na) EJEMPLO DE REFERENCIA 11 Preparación de 2,3.4,6-tetra-Q-acetil-5-tio-D-qliicopiranosa 0 A una solución de 1 ,2,3,4,6-penta-0-acetil-5-tio-D-glucopiranosa (34.0 g, 0.837 moles) en N,N dimetilformamida (300 mL), se le añadió una mezcla de metilhidrazina (6.70 mL, 0.120 milimoles), ácido acético (15 mL, 0.120 milimoles) y ?,?-dimetilformamida (10 mL) en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente por 2.5 horas, se añadió HCI 0.5M (300 mL) a la mezcla de reacción en hielo, la cual se extrajo entonces dos veces con acetato de etilo (250 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron 5 secuencialmente con agua (200 mL), NaHC03 acuoso saturado (100 mL), agua (100 mL) y cloruro de sodio acuoso saturado (100 mL), seguido por la adición de MgS04 y carbón activado (1 g). Después de la filtración para remover los materiales insolubles, el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se cristalizó a partir de éter isopropílico (70 mL) i¾o para producir 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glucopiranosa (26.9 g, 88%) como un cristal incoloro.
EJEMPLOS 15 Los compuestos de la presente invención se describirán con mayor detalle en los siguientes ejemplos, los cuales no se pretende que limiten el alcance de la invención.
EJEMPLO 1 Preparación de 2'-(4'-etilbencil)fenil 2.3,4.6-tetra-0-acetil-5-tio-B-D- glucopiranósido El 2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-5-t¡o-D-glucopiranós¡do (100 mg, 0.274 milimoles), 2-(4-etilbencil)fenol (1 17 mg, 0.551 milimoles), trifenilfosfina (144 mg, 0.548 milimoles) y THF (3 mL) se mezclaron, y a la mezcla resultante, se le añadió lentamente gota a gota dietil azodicarboxilato (40% en tolueno, 0.24 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por 20 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3) para producir el compuesto del título (12 mg, 1 1 %) como un polvo incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.20 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.20-3.30 (m, 1 H), 3.88 (s, 2H), 4.08-4.17 (m, 1 H), 4.25-4.35 (m, 1 H), 5.16 (dd, J = 8.9, 9.3 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.39 (dd, J = 9.3, 10.4 Hz, 1 H), 5.62 (dd, J = 8.6, 8.9 Hz, 1 H), 6.94-7.00 (m, 1 H), 7.04-7.14 (m, 6H), 7.17-7.24 (m, 1 H). ESI m/z = 557 (M-H) pf 1 14.0-1 19.0°C.
EJEMPLO 2 Preparación de 2'-(4'-etilbencil)-4'-clorofenil 2,3.4.6-tetra-0-acet¡l-5-tio-B- D-glucopiranósido El mismo procedimiento que se muestra en el ejemplo 1 se repitió para producir el compuesto del título en un rendimiento del 28% como una goma amarillo claro. 1H-R N (300 MHz, CDCI3): d 1 .21 (t, J= 7.6 Hz, 3H), - 1.92 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.23-3.30 (m, 1 H), 3.84 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 3.7 y 8.1 Hz, 1 H), 4.25-4.36 (m, 1 H), 5.14 (dd, J = 9.0 y 9.5 Hz, 1 H), 5.28 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.37 (dd, J = 9.5 y 10.2 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 8.7 y 9.0 Hz, 1 H), 7.00-7.20 (m, 7H). ESI m/z = 615 (M+Na) EJEMPLO 3 Preparación de 2'-(4'-metilbencH)fenH 2,3,4,6-tetra-Q-acetil-5-tio-B-D- glucopiranósido El mismo procedimiento que se muestra en el ejemplo 1 se repitió para producir el compuesto del título en un rendimiento del 14% como un polvo incoloro. ESI m/z = 567 (M+Na) pf 109.0-113.0°C.
EJEMPLO 4 Preparación de 2'-(4'-metoxibencil)fen¡l 2,3,4,6-tetra-Q-acetil-5-tio-B-D- qlucopiranósido El 2,3,4, 6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glucopiranósido (2.00 g, 5.48 milimoles), 2-(4-metoxibencil)fenol (5.88 g, 27.4 milimoles), trifenilfosfina (2.88 g, 10.9 milimoles) y THF (20 mL) se mezclaron, y a la mezcla resultante, se le añadió lentamente gota a gota dietil azocarboxilato (40% en tolueno, 4.79 g, 10.9 milimoles) en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente por 20 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 65:35). El producto sin purificar resultante se recristalizó a partir de metanol para producir el compuesto del título (457 mg, 15%) como un polvo incoloro. H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.93 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.23-3.28 (m, 1 H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 4.09-4.14 (m, 1 H), 4.28-4.33 (m, 1 H), 5.16 (dd, J = 9.1 , 9.3 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.39 (dd, J = 9.6, 10.2 Hz, 1 H), 5.62 (dd, J = 8.7, 9.0 Hz, 1 H), 6.79-6.82 (m, 2H), 6.95-7.21 (m, 6H). ESI m/z = 583 (M+Na). pf 87.0-89.0°C.
EJEMPLO 5 Preparación de 2'-(4'-etoxibencil)fenil 2.3,4.6-tetra-Q-acetil-5-tio-B-D- glucopiranósido El 2,3l4,6-tetra-0-acet¡l-5-t¡o-D-glucopiranósido (2.0 g, 5.48 milimoles), 2-(4-etoxibencil)fenol (6.25 g, 27.4 milimoles), trifenilfosfina (2.88 g, 10.9 milimoles) y tetrahidrofurano (20 mL) se mezclaron, y a la mezcla resultante, se le añadió lentamente gota a gota dietil azocarboxilato (40% en tolueno, 4.79 g) en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente por 17 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 65:35). El polvo resultante se recristalizó a partir de metanol para producir el compuesto del título (598 mg, 19%) como un polvo incoloro. ESI m/z = 597 (M+Na). pf 93.0-94.5X.
EJEMPLO 6 Preparación de 2'-(4'-trifluorometilbencil)fenil 2,3,4,6-tetra-Q-acetil-5-tio- (3-D-glucopiranósido El 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glucopiranós¡do (2.00 g, 5.48 milimoles), 2-(4-trifluoromet¡lbencil)fenol (6.91 g, 27.4 milimoles), trifenilfosfina (2.88 g, 10.9 milimoles) y THF (20 mL) se mezclaron, y a la mezcla resultante, se le añadió lentamente gota a gota dietil azocarboxilato (40% en tolueno, 4.79 g, 10.9 milimoles) en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente por 20 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 65:35). El producto sin purificar resultante se recristalizó a partir de metanol para producir el compuesto del título (630 mg, 19%) como un polvo incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 6H), 3.23-3.30 (m, 1 H), 3.96 (s, 2H), 4.07-4.13 (m, 1 H), 4.27-4.32 (m, 1 H), 5.16 (dd, J = 9.0, 9.5 Hz, 1 H), 5.34-5.41 (m, 2H), 5.57 (dd, J = 8.5, 9.1 Hz, 1 H), 7.01 -7.29 (m, 6H), 7.50-7.53 (m, 2H). ESI m/z = 621 (M+Na). pf 144.0-145.0°C.
EJEMPLO 7 Preparación de 2'-(4'-etilbencil)-4'-met¡lfenil 2,3,4,6-tetra-Q-acet¡l-5-tio-[3- D-qlucopiranósido El mismo procedimiento que se muestra en el ejemplo 1 se repitió para producir el compuesto del título en un rendimiento del 18% como un polvo incoloro. ESI m/z = 595 (M+Na) pf 77.0-79.5°C.
EJEMPLO 8 Preparación de 2'-(4'-etilbenc¡l)-4'-fluorofenil 2,3,4.6-tetra-Q-acetil-5-tio-B- D-glucopiranósido El mismo procedimiento que se muestra en el ejemplo 1 se repitió para producir el compuesto del título en un rendimiento del 23% como una sustancia amorfa amarilla. 1H-R N (300 MHz, CDCI3): d 1.22 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.21 -3.28 (m, 1 H), 3.86 (s, 2H), 4.10-4.15 (m, 1 H), 4.31-4.34 (m, 1 H), 5.15 (dd, J = 9.0 y 9.5 Hz, 1 H), 5.25 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.39 (dd, J = 9.6 y 10.3 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J = 8.7 y 9.0 Hz, 1 H), 6.71-7.13 (m, 7H). ESI m/z = 599 (M+Na) EJEMPLO 9 Preparación de 2'-(4'-fluorobencil)fenil 2.3.4.6-tetra-Q-acetil-5-tio-B-D- glucopiranósido El 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glucopiranósido (2.00 g, 5.48 milimoles), 2-(4-fluorobencil)fenol (5.54 g, 27.4 milimoles), trifenilfosfina (2.88 g, 10.9 milimoles) y tolueno (20 mL) se mezclaron, y a la mezcla resultante, se le añadió lentamente gota a gota dietil azocarboxilato (40% en tolueno, 4.79 g, 10.9 milimoles) en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente por 20 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10). El producto sin purificar resultante se recristalizó a partir de metanol para producir el compuesto del título (751 mg, 25%) como un polvo incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.93 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.23-3.30 (m, 1 H), 3.87 (s, 2H), 4.09-4.14 (m, 1 H), 4.27-4.33 (m, 1 H), 5.16 (dd, J = 9.0, 9.4 Hz, 1 H), 5.33-5.41 (m, 2H), 5.59 (dd, J = 8.7, 9.0 Hz, 1 H), 6.91-7.26 (m, 8H). ESI m/z = 571 (M+Na). pf 99.0-103.0°C.
EJEMPLO 10 Preparación de 4'-bromo-2'-(4'-etilbenci0fenil 2.3.4.6-tetra-Q-acetll-5-tio-B- D-qlucopiranósido El mismo procedimiento que se muestra en el ejemplo 1 se repitió para producir el compuesto del título en un rendimiento del 36% como una sustancia amorfa amarilla. H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.21 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.91 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.25-3.30 (m, 1 H), 3.84 (s, 2H), 4.10-4.15 (m, 1 H), 4.27-4.33 (m, 1 H), 5.15 (dd, J = 8.5 y 8.7 Hz, 1 H), 5.38 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 8.7 y 8.9 Hz, 1 H), 6.98-7.32 (m, 7H). ESI m/z = 659 (M+Na) EJEMPL0 11 Preparación de 2'-bencilfenil 2,3.4.6-tetra-Q-acetil-5-tio-B-D qlucopiranósido El mismo procedimiento que se muestra en el ejemplo 1 se repitió para producir el compuesto del título en un rendimiento del 18% como un polvo incoloro. ESI m/z = 553 (M+Na). pf 124.5-125.5°C.
EJEMPL0 12 Preparación de 3'-acetoxi-2'-(4'-etilbencil)fenil 2,3A6-tetra-Q-acetil-5-tio- ß-D-qlucopiranósido El 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glucopiranósido (1.29 g, 3.54 milimoles), 2-(4-etilbencil)resorcinol (2.42 g, 10.6 milimoles), trifenilfosfina (1.86 g, 7.09 milimoles) y tolueno (13 mL) se mezclaron, y a la mezcla resultante, se le añadió entonces lentamente gota a gota diisopropil azodicarboxilato (40% en tolueno, 3.58 g) en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente por 24 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 65:35-50:50) para producir un producto sin purificar de 3-hidroxi-2-(4-etilbencil)fenil 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio- -D-glucopiranósido (338 mg). A una mezcla de este producto sin purificar (338 mg) y piridina (2 ml_), se le añadió anhídrido acético (0.5 ml_) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por 20 horas, se añadió agua a la mezcla de reacción, la cual se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con cloruro de sodio acuoso saturado y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 ) para producir el compuesto del título (134 mg, 6%) como una goma amarillo claro. H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.24-3.30 (m, 1 H), 3.75-3.90 (m, 2H), 4.10 (dd, J = 3.8 y 12.0 Hz, 1 H), 4.29 (dd, J = 5.2 y 12.0 Hz, 1 H), 5.14 (dd, J = 8.8 y 9.3 Hz, 1 H), 5.32 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.36 (dd, J = 9.5 y 10.0 Hz, 1 H), 5.58 (dd, J = 8.7 y 9.1 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.98-7.07 (m, 5H), 7.20-7.30 (m, 1 H). ESI m/z = 639 (M+Na).
EJEMPLO 13 Preparación de 2'-(4'-etilbencil)-4'-metoxicarbonilfenil 2,3 ,4.6-tetra-O- acetil-5-tio-B-D-glucopiranósido El 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glucop¡ranósido (1.0 g, 2.74 milimoles), metil 3-(4-etilbencil)-4-hidroxibenzoato (2.23 g, 8.25 milimoles), trifenilfosfina (1.44 g, 5.48 milimoles) y tolueno (5 ml_) se mezclaron, y a la mezcla resultante, se le añadió entonces lentamente gota a gota diisopropil azodicarboxilato (40% en tolueno, 2.77 g) en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente por 17 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 65:35-50:50) para producir el producto del título (646 mg, 38%) como una sustancia amorfa incolora. H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.88 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.27-3.35 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 3.9 y 12.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 5.4 y 12.0 Hz, 1 H), 5.17 (dd, J = 8.8 y 9.3 Hz, 1 H), 5.40 (dd, J = 9.3 y 10.3 Hz, 1 H), 5.40 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 5.61 (dd, J = 8.5 y 8.8 Hz, 1 H), 7.03-7.11 (m, 4H), 7.13 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 2.2 y 8.7 Hz, 1 H). ESI m/z = 639 (M+Na).
EJEMPLO 14 Preparación de 4'.6'-dibromo-2'-(4'-etilbencSI)fenil 2.3,4,6-tetra-Q-acetil-5- tio-B-D-glucopiranósido El 2,3,4, 6-tetra-0-acetil-5-t¡o-D-glucop¡ranósido (510 mg, 1 .4 mllimoles), 4,6-dibromo-2-(4-etilbencil)fenol (1.05 g, 2.8 milimoles), trifenilfosfina (550 mg, 2.1 milimoles) y tolueno (8 mL) se mezclaron, y a la mezcla resultante, se le añadió entonces lentamente gota a gota diisopropil azodicarboxilato (40% en tolueno, 1.06 g) en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente por 12 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3) para producir el producto del título (550 mg, 55%) como un polvo incoloro. 1H-R N (300 MHz, CDCI3): d 1.23 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 2.02 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.63 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 2.95 (m, 1 H), (m, 1 H), 3.92 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.02 (dd, J = 3.3, 12.1 Hz, 1 H), 4.12 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J = 5.1 , 12.1 Hz, 1 H), 5.11 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.71 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 7.07-7.17 (m, 5H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1 H). ESI m/z = 737, 739, 740, 742 (M+Na). p.f. 152.0-155.0°C.
EJEMPLO 15 Preparación de 2'-(4'-benzoiloxibencil)fenil 2,3,416-tetra-Q-acetil-5-tio-B-D- qlucopiranósido El mismo procedimiento que se muestra en el ejemplo 1 se repitió para producir el compuesto del título en un rendimiento del 16% como una sustancia amorfa incolora. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.94 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.26-3.30 (m, 1 H), 3.94 (s, 2H), 4.10-4.16 (m, 1 H), 4.29-4.34 (m, 1 H), 5.18 (dd, J = 8.7 y 9.0 Hz, 1 H), 5.34-5.40 (m, 2H), 5.62 (dd, J = 8.5 y 9.0 Hz, 1 H), 7.00-7.27 (m, 8H), 7.47-7.63 (m, 3H), 8.17-8.20 (m, 2H). ESI m/z = 673 (M+Na).
EJEMPLO 16 Preparación de 2'-r4'-(2'-benzoilox¡etil)bencillfenil 2,3,4,6-tetra-Q-acetil-5- tio-g-D-glucopiranósido El mismo procedimiento que se muestra en el ejemplo 1 se repitió para producir el compuesto del título como un aceite amarillo. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.90 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 3.04 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.28-3.30 (m, 1 H), 3.90 (s, 2H), 4.10-4.17 (m, 1 H), 4.28-4.47 (m, 1 H), 4.50 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 5.13-5.19 (m, 1 H), 5.32-5.39 (m, 2H), 5.62 (dd, J 7.40-7.55 (m, 3H), 7.99-8.03 (m, 2H). ESI m/z = 701 (M+Na).
EJEMPL0 17 Preparación de 2'-(4'-etilbencin-5'-(metoximetiloxi)-fenil 2.3.4,6-tetra-O- acetil-5-tlo-3-D-glucopiranósido El mismo procedimiento que se muestra en el ejemplo 1 se repitió para producir el compuesto del título en un rendimiento del 23% como una goma incolora. 1H-R N (300 MHz, CDCI3): d 1.20 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.90 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.59 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.21-3.31 (m, 1 H), 3.48 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 4.13 (dd, J = 3.7 y 1 1.8 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J = 5.1 y 1 1.8 Hz, 1 H), 5.12-5.20 (m, 1 H), 5.15 (s, 2H), 5.28 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.38 (dd, J = 9.5 y 10.3 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 8.7 y 9.0 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J = 2.3 y 8.4 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.02-7.11 (m, 4H). ESI m/z = 641 (M+Na).
EJEMPLO 18 Preparación de 4'-bromo-2'-benzoilfenil 2.3,4.6-tetra-Q-acetil-5-tio-B-D- glucopiranósido El 2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-5-t¡o-D-glucopiranósido (200 mg, 0.549 milimoles), 4-bromo-2-benzoilfenol (773 mg, 2.79 milimoles), trifenilfosfina (191 mg, 1.10 milimoles) y tolueno (1 .6 mL) se mezclaron, y a la mezcla resultante, se le añadió entonces lentamente gota a gota diisopropil azodicarboxilato (40% en tolueno, 0.48 mL, 1 .10 milimoles) en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente por 12 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3) para producir un producto del título. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.89 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3.23 (m, 1 H), 4.08-4.14 (m, 2H), 5.15-5.25 (m, 3H), 7.19 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.57-7.61 (m, 2H), 7.74-7.77 (m, 2H). ESI m/z = 645, 647 ( +Na).
EJEMPLO 19 Preparación de 4'-cloro-2'-bencilfenil 2,3.4.6-tetra-Q-acetil-5-tio-B-D- qlucopiranósido El 2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-5-tio-D-glucopiranós¡do (200 mg, 0.549 milimoles), 4-cloro-2-bencilfenol (601 mg, 2.75 milimoles), trifenilfosfina (191 mg, 1.10 milimoles) y tolueno (1.6 mL) se mezclaron, y a la mezcla resultante, se le añadió entonces lentamente gota a gota diisopropil azodicarboxilato (40% en tolueno, 0.48 mL, 1.10 milimoles) en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente por 12 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:3) para producir el compuesto del título (173 mg, 56%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.91 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 3:28 (m, 1 H), 3.88 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 3.7, 12.0 Hz, 1 H), 4.30 (dd, J = 5.3, 12.0 Hz, 1 H), 5.16 (dd, J = 8.8 y 9.5 Hz, 1 H), 5.31 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.39 (dd, J = 9.5, 10.3 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 8.6 y 8.8 Hz, 1 H), 7.03-7.35 (m, 8H). ESI m/z = 587, 589 (M+Na). pf 1 1 1.0-1 14.0°C EJEMPLO 20 Preparación de 2'-(4'-etilbencil)fenil 2,4,6-trí-0-pivaloil-5-tio-l'»-D- qlucopiranósido El 2,4,6-tri-0-pivaloil-5-tio-D-glucop¡ranósido (200 mg, 0.446 milimoles), 2-(4-etilbencil)fenol (473 mg, 2.23 milimoles), trifenilfosfina (155 mg, 0.892 milimoles) y THF (1.6 mL) se mezclaron, y a la mezcla resultante, se le añadió entonces lentamente gota a gota dietil azodicarboxilato (40% en tolueno, 0.39 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por 10 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1 ) para producir el compuesto del título (91 mg, 32%). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.16 (s, 9H), 1.19 (s, 9H), 1.23 (s, 9H), 2.60 (q, J = 7.7 Hz, 2H), 3.25 (m, 1 H), 3.62 (dd, J = 8.6, 9.2 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 15 Hz, 1 H), 3.93 (d, J = 15 Hz, 1 H), 4.22 (m, 2H), 5.27 (dd, J = 9.2, 10.6 Hz, 1 H), 5.37 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.49 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.92-7.20 (m, 8H). ESI m/z = 665 (M+Na).
EJEMPLO 21 Preparación de 2'-(4'-etilbenc¡l)fenil 2.3.4.6-tetra-Q-benzoil-5-tio-B-D- qlucopiranósido El 2,3,4,6-tetra-0-benzo¡l-5-t¡o-D-glucopiranósido (200 mg, 0.33 milimoles), 2-(4-et¡lbencil)fenol (347 mg, 1.63 milimoles), trifenilfosfina (171 mg, 0.65 milimoles) y tolueno (2 ml_) se mezclaron, y a la mezcla resultante, se le añadió entonces lentamente gota a gota dietil azodicarboxilato (40% en tolueno, 284 mg) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por 16.5 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1 ) para producir el compuesto del título (41 mg, 15%) como una sustancia amorfa incolora. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.53 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.70-3.80 (m, 1 H), 3.76 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.87 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 4.54 (dd, J = 5.1 y 12.0 Hz, 1 H), 4.65 (dd, J = 4.5 y 12.0 Hz, 1 H), 5.65 (d, J = 9.5 y 10.0 Hz, 1 H), 6.17 (dd, J = 8.4 y 9.1 Hz, 1 H), 6.85-7.60 (m, 20H), 7.70-8.05 (m, 8H). ESI m/z = 829 (M+Na).
EJEMPLO 22 Preparación de 5'-acetiloximetil-2'-(4'-etilbencil)fenil 2.3.4,6-tetra-O-acetil- 5-tio-B-D-qlucopiranósido El 2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-5-tio-D-glucop¡ranós¡do (1 .0 g, 2.7 milimoles), 5-acetiloximetil-2-(4-etilbencil)fenol (1.5 g, 5.3 milimoles), trifenilfosfina (941 mg, 5.4 milimoles) y tolueno (5 mL) se mezclaron, y a la mezcla resultante, se le añadió entonces lentamente gota a gota diisopropil azodicarboxilato (40% en tolueno, 3.2 mL) en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente por 22 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:4) para producir el compuesto del título (670 mg, 39%) como una sustancia amorfa incolora. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 1.20 (t, J = 7.7 Hz, 3H), 1.99 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2. 1 (s, 3H), 2.60 (q, J = 7.7 Hz, 1 H), 3.29 (ddd, J = 4.0, 5.2, 10.1 Hz, 1H), 3.86-3.92 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1 H), 4.31 (dd, J = 5.2, 12.0 Hz, 1 H), 5.05-5.07 (m, 2H), 5.17 (dd, J = 8.8, 9.4 Hz, 1 H), 5.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.40 (dd, J = 9.4, 10.1 Hz, 1 H), 5.61 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.95-7.15 (m, 7H). ESI m/z = 653 (M+Na).
EJEMPLO 23 (Compuesto 1) Preparación de 2'-(4'-et¡lbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranós¡do A una mezcla de 2'-(4'-etilbenc¡l)fen¡l 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-ß-D-glucopiranósido (310 mg, 0.555 milimoles) y metanol (5 mL), se le añadió metóxido de sodio (30 mg, 0.555 milimoles) y se agitó a temperatura ambiente por 10 horas. Después de la adición de la resina de intercambio iónico Dowex-50Wx8, la mezcla de reacción se neutralizó y se filtró. El filtrado resultante se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 20:1 ) para producir el compuesto del título (170 mg, 78%) como un polvo incoloro. 1H-RMN (300 Hz, MeOH-d4): d 1 .19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88-2.95 (m, 1 H), 3.29-3.31 (m, 1 H), 3.55-3.60 (m, 1 H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 1 H), 3.97-3.99 (m, 2H), 5.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.91 (dt, J = 1.2, 7.4 Hz, 1 H), 7.10-7.19 (m, 6H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1 H). ESI m/z = 389 (M+Na). pf 154.0-160.0°C EJEMPLO 24 (Compuesto 1) Preparación de 2'-(4'-etilbencil)fenil 5-tio-B-D-glucopiranósido El ^.e'-dibromo^'-í^-etilbenci fenil 2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-5-tio-p-D-glucopiranósido (410 mg, 0.572 milimoles), carbonato de potasio (158 mg, 1.15 milimoles), paladio/carbón activado al 10% (50% en húmedo, 200 mg) y metanol (20 mL) se mezclaron y se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite para remover los materiales insolubles y el filtrado se concentró. El residuo resultante se recristalizó a partir de metanol/agua para producir el compuesto del título (177 mg, 79%) como un polvo incoloro. 1H-RMN (300 MHz, MeOH-d4): d 1 .19 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.88-2.95 (m, 1 H), 3.29-3.31 (m, 1 H), 3.55-3.60 (m, 1 H), 3.74-3.83 (m, 2H), 3.90-3.93 (m, 1 H), 3.97-3.99 (m, 2H), 5.17 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.91 (dt, J = 1.2, 7.4 Hz, 1 H), 7.10-7.19 (m, 6H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1 H). ESI m/z = 389 (M-H). pf 156.5-157.5°C.
EJEMPLO 25 (Compuesto 13) Preparación de 2'-(4'-etilbenc¡l)-4'-(hidrox¡met¡l)fenil glucopiranósido A una mezcla de hidruro de litio aluminio (90 mg, 2.37 milimoles) y tetrahidrofurano (5 ml_), se le añadió una solución de 2'-(4'-etilbencil)-4-(metoxicarbonil)fenil 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-p-D-glucopiranósido (293 mg, 0.475 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mL) en hielo y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Después de la adición de una pequeña cantidad de acetato de etilo y agua, la mezcla de reacción se agitó por un periodo de tiempo, se extrajo con cloroformo y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1 ) para producir el compuesto del título (55 mg, 28%) como un polvo incoloro. 1H-RMN (300 MHz, CD3OD): d 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.87-2.95 (m, 1 H), 3.28-3.33 (m, 1 H), 3.57 (dd, J = 8.9 y 10.3 Hz, 1 H), 3.73-3.83 (m, 2H), 3.88-4.03 (m, 3H), 4.47 (s, 2H), 5.17 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.04-7.19 (m, 6H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1 H). ESI m/z = 443 (M+Na). pf 202.5-205.0°C.
EJEMPLO 26 (Compuesto 21) Preparación de 2'-(4'-etilbencil)-5'-hidroxifenil 5-tio-B-D-qlucopiranósido Una mezcla de 2'-(4'-etilbencil)-5'-(metox¡metiloxi)fen¡l 5-tio-p-D-glucopiranósido (115 mg, 0.255 milimoles) y monohidrato del ácido p-toluensulfónico (15 mg, 0.09 milimoles) se agitó a temperatura ambiente por 23 horas y luego a 50°C por 1 hora, seguido por la adición de monohidrato del ácido p-toluensulfónico (23 mg, 0.13 milimoles) y se agitó adicionalmente a 50°C por 5 horas. Después de la adición de trietilamina (0.5 mL), la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida para remover el solvente y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 20:1-9:1 ) para producir el compuesto del título (85 mg, 82%) como un polvo incoloro. H-RMN (300 MHz, CD3OD): d 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.85-2.94 (m, 1 H), 2.85-2.94 (m, 1 H), 3.24-3.33 (m, 1 H), 3.56 (dd, J = 9.0 y 10.3 Hz, 1 H), 3.73-3.90 (m, 4H), 3.92 (dd, J = 3.7 y 7.8 Hz, 1 H), 5.08 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.37 (dd, J = 2.3 y 8.2 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00-7.10 (m, 4H). ESI m/z = 429 (M+Na). pf 172.0-173.5°C.
EJEMPLO 27 (Compuesto 23) Preparación de 3'-(4'-etilbencil)fenil 6-O-metoxicarbonil 5-tio-B-D qlucopiranósido A una mezcla de 2'-(4'-etilbencil)fenil 5-tio-p-D-glucopiranósido (500 mg, 1 .33 milimoles) y 2,4,6-colidina (5 mL), se le añadió una solución de cloroformato de metilo (151 mg, 1.6 milimoles) en cloruro de metileno (0.5 mL) a -40°C. La mezcla de reacción se calentó entonces a -10°C durante 1 hora y se agitó a temperatura ambiente por 2.5 horas. La mezcla de reacción se vertió en ácido clorhídrico acuoso al 10% enfriado con hielo y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y cloruro de sodio acuoso saturado, y luego se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 30:1-20:1-10:1 ) para producir el compuesto del título (340 mg, 59%) como un polvo incoloro. 1H-RMN (300 Hz, CD3OD): d 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.58 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 3.04-3.14 (m, 1 H), 3.26-3.34 (m, 1 H), 3.57 (dd, J = 9.2 y 10.3 Hz, 1 H), 3.74 (s, 3H), 3.76-3.38 (m, 1 H), 3.92 (d, J = 14.0 Hz, 1 H), 4.48 (dd, J = 3.3 y 1 1 .3 Hz, 1 H), 5.19 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.88-6.95 (m, 1 H), 7.02-7.28 (m, 1 H). ESI m/z = 471 (M+Na). pf 102.0-104.5°C.
EJEMPLO 28 (Compuesto 39) Preparación de 2'-(4'-et¡lbencil)-5'-(hidroximetihfen qlucopiranósido Una mezcla de 5'-acetiloximetil-2'-(4'-etilbencil)-fenil 2,3,4,6-tetra- 0-acet¡l-5-tio^-D-glucop¡ranósido (660 mg, 1.05 milimoles) y metanol: trietilamina: agua (5:1 :1 ; 6 mL) se agitó temperatura ambiente por 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 8:1) para producir el compuesto del título (120 mg, 27%) como un polvo incoloro. H-RMN (300 MHz, CD3OD): d 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 2.57 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.92 (ddd, J = 3.6, 6.2, 10.2 Hz, 1 H), 3.57 (dd, J = 9.0, 10.2 Hz, 1 H), 3.76 (dd, J = 6.2, 11.3 Hz, 1 H), 3.81 (t, J = 8.9 Hz, 1 H), 3.90-4.01 (m, 3H), 4.57 (s, 2H), 5.19 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.91 (m, 1 H), 7.01 (m, 1 H), 7.06 (m, JAB = 8.3 Hz, 2H), 7.29 (s, 1 H). ESI m/z = 443 (M+Na). pf 206.0-211.0°C.
EJEMPLO 29 (Compuesto 22) Preparación de 2'-r3'-(benzofuran-5'-¡l)-1 '-oxopropill-3'-hidroxi-5'- metilfenil 5-tio-p-D-glucopiranósido El 2,3,4,6-tetra-0-acet¡l-5-tio-D-glucopiranósido (200 mg, 0.55 milimoles), 2-acetil-5-metilresorcinol (182 mg, 1.10 milimoles), trifenilfosfina (288 mg, 1.10 milimoles) y tolueno (2 ml_) se mezclaron, y a la mezcla resultante, se le añadió entonces lentamente gota a gota diisopropil azodicarboxilato (40% en tolueno, 555 mg) en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente 18 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 70:30-50:50) para producir 2-acetil-3-hidroxi-5-metilfenil 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-p-D-glucopiranósido (82 mg, 28%) como un polvo amarillo claro. 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): d 2.00 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 3.30-3.38 (m, 1 H), 3.86 (s, 3H), 4.15 (dd, J = 3.4 y 12.0 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J = 5.0 y 12.0 Hz, 1 H), 5.20 (dd, J = 9.1 y 9.4 Hz, H), 5.39 (dd, J = 9.4 y 9.6 Hz, 1 H), 5.52 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 5.63 (dd, J = 8.9 y 9.1 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 13.14 (s, 1 H). ESI m/z = 535 (M+Na). pf 162.5-164.5°C.
A continuación, una mezcla de 2'-acetil-3'-hidroxi-5'-metilfenil 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-p-D-glucopiranósido (400 mg, 0.76 milimoles) y etanol (4 ml_), se le anadió hidróxido de potasio acuoso el 50% (450 µ?_) a temperatura ambiente. Después digital a temperatura ambiente por 5 minutos, se añadió 5-formilbenzofurano (125 mg, 0.86 milimoles) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente por 22 horas adicionales, se añadieron 4-(N,N-dimetilamino)piridina (93 mg, 0.76 milimoles) y platino/carbono al 10% (100 mg) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 17.5 horas. Después de la filtración para remover los materiales insolubles, el filtrado se neutralizó con ácido clorhídrico al 10% y se filtró de nuevo para remover los materiales insolubles formados en éste. El filtrado se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro. Después de que el solvente se destiló bajo presión reducida, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 10:1 ) para producir 2-[3-(benzofuran-5-il)-1 -oxo-2-propenil]-3-hidroxi-5-metilfenil 5-tio- -D-glucopiranósido (116 mg, 33%) como un polvo amarillo claro. pf 170.5-177.5°C. A una mezcla del 2,-[3'-(benzofuran-5,-il)-1,-oxo-2-propenil]-3-hidroxi-5'-metilfenil 5-tio- -D-glucopiranósido (105 mg, 0.23 milimoles) y metanol (5 mL), se le añadió platino/carbono al 10% (100 mg) y se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 19 horas. Después de la filtración para remover los materiales insolubles, el filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 20:1 -9:1 ) para producir el compuesto del título (47 mg, 43%). 1H-R N (300 Hz, DMSO-d6): d 2.27 (s, 3H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.08-3.18 (m, 1 H), 3.27-3.40 (m, 3H), 3.52-3.60 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 1 H), 4.06-4.13 (m, 1 H), 4.73 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 5.04 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 5.09 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 5.36 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 5.44 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.88 (dd, J = 0.9 y 2.2 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J = 1.7 y 8.4 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.52-7.56 (m, 1 H), 7.94 (d, J = 2.2 Hz, 1 H), 11.88 (brs, 1 H). ESI m/z = 497 (M+Na). pf 171.0-175.0°C.
EJEMPLO 30 (Compuesto 34) 2'-(p-toluidino)fenil 5-tio-f3-D-glucopiranósido El 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-D-glucopiranósido (500 mg, 1.37 milimoles), 2-nitrofenol (382 mg, 2.74 milimoles), trifenilfosfina (477 mg, 2.74 milimoles) y tolueno (2.5 mL) se mezclaron, y a la mezcla resultante, se le añadió entonces lentamente gota a gota diisopropil azodicarboxilato (40% en tolueno, 1.62 mL) en hielo. Después de agitar a temperatura ambiente por 5.5 horas, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 70: 30) para producir 2'-nitrofenil 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-p-D-glucopiranósido (445 mg, 67%) como un polvo amarillo claro. ESI m/z = 508 (M+Na). pf 170.0-171.5°C. A continuación, se mezclaron 2'-nitrofenil 2,3,4, 6-tetra-0-acetil-5-tio-p-D-glucopiranósido (445 mg, 0.917 milimoles), metanol (4 mL) y palacio/carbono al 10% (40 mg) y se agitaron bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente por 24 horas. Después de la filtración para remover los materiales insolubles, el filtrado se evaporó bajo presión reducida para producir 2'-aminofenil 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-p-D-glucopiranósido (281 mg, 82 %) como una sustancia amorfa color café claro. ESI m/z = 478 (M+Na). A continuación, se mezclaron 2'-aminofenil 2,3,4,6-tetra-O-acetil-5-tio- -D-glucopiranósido (65 mg, 0.143 milimoles), ácido 4-metilfenilbórico (19 mg, 0.143 milimoles), Cu(OAc)2 (26 mg, 0.143 milimoles), tamices moleculares 4A (1 g) y tolueno (1 mL) y se agitaron por 3 minutos, seguido porla adición de trietilamina (78 µ?_, 0.715 milimoles) y piridina (56 µ?_, 0.715 milimoles). La agitación se continuó a temperatura ambiente por 21 horas. Después de la filtración para remover los materiales insolubles, el filtrado se evaporó bajo presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 2:1 ) para producir 2'-(p-toluidino)fenil 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio-p-D-glucopiranósido (67 mg, 86 %).
ESI m/z = 568 (M+Na). pf 112.0-115.0°C. A continuación, a una mezcla de 2'-(p-toluidino)fenil 2,3,4,6-tetra-0-acetil-5-tio- -D-glucopiranósido (67 mg, 0.123 milimoles) y metanol (1 mL), se le añadió NaOMe 1 M (12 µ?, 0.012 milimoles) y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla de reacción se neutralizó con hielo seco y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 10:1 ) para producir el compuesto del título (24 mg, 53 %). H-RMN (300 MHz, CD3OD): d 2.27 (s, 3H), 2.89 (m, 1 H), 3.27 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.57 (t, J = 9.0, 10.2 Hz, 1 H), 3.80 (m, 1 H), 3.84 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 4.96 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.74 (m, 1 H), 6.90 (m, 1 H), 7.05 (m, 4H), 7.17 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H). ESI m/z = 400 (M+Na). pf 152.0-153.0 °C. Utilizando las materias primas y reactivos correspondientes, los mismos procedimientos que se muestran en los ejemplos anteriormente mencionados se repitieron para producir los siguientes compuesto de conformidad con la presente invención, los cuales se resumen en el cuadro 1 a continuación, junto con los compuestos obtenidos en los ejemplos anteriormente mencionados.
CUADRO 1 EJEMPLO PRUEBA De conformidad con el procedimiento reportado (Anal. Biochem., vol. 201 , p. 301 , 1984), se preparó una suspensión de vehículos de membrana de borde en cepillo renal de rata (BBMVs) (concentración de la proteína: 4 mg/mL). Esta suspensión (50 µ?) se pre-incubó a 37°C por 2 minutos, seguido por la adición de 150 µ?_ de solución de reacción que contenía un compuesto prueba disuelto en DMSO (contenido final de DMSO: 1 %) así como manitol 100 mM, NaSCN o KSCN 100 mM, HEPES/Tris 10 mM (pH 7.4), D-glucosa (concentración final: 0.1 mM) y 1 µ?? de D-[6-3H] glucosa (Amersham). Después de la reacción a 37°C por 5 segundos, se añadió 1 mL de solución de paro de la reacción enfriada con hielo (NaCI 150 mM, HEPES/Tris 10 mM (pH 7.4), floridzina 0.3 mM) a la mezcla de reacción para detener la reacción. La mezcla de reacción se filtró inmediatamente mediante filtración rápida utilizando un filtro de membrana (tamaño de poro: 0.45 µ??, HAWP02500, Millipore) para separar los BBMVs. Este filtro de membrana se lavó tres veces con 4.5 mL de solución de paro de la reacción enfriará con hielo, se secó de manera suficiente y luego se ensayó para radioactividad utilizando un contador de centelleo líquido (Beckman) para determinar la cantidad de glucosa atrapada dentro de los BBMVs sobre el filtro de membrana. Asumiendo que la cantidad de glucosa atrapada en la ausencia de un compuesto prueba se establece como el 100%, se calculó la concentración requerida para que el compuesto prueba ocasione una inhibición del 50% de la cantidad de glucosa atrapada (valor IC5o). Los resultados obtenidos se muestran en el cuadro 2 a continuación.
CUADRO 2 Aplicabilidad industrial La presente invención permite la provisión de compuestos 5-tio-ß-D-glucopiranósido o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos los cuales tienen un efecto inhibidor excelente sobre la actividad del SGLT2. Los compuestos de la presente invención son efectivos como agentes profilácticos o terapéuticos para diabetes, enfermedades relacionadas con la diabetes o complicaciones diabéticas.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto 5-tio-P-D-glucopiranósido de la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo: [en donde Y representa -O- o -NH-, R1, R2, R3 y R4, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de C2-C10, un grupo aralquilo de C7-io, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alcoxi de Ci-e acilo de C2-io o un grupo alcoxi de C1-6 alcoxicarbonilo de C2-6, Ar representa un grupo arilo sustituido con -X-A1, en el cual el grupo arilo puede estar sustituido adicionalmente con 1 a 4 sustituyentes similares o diferentes seleccionados a partir de: un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de C1-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m-Q {en donde m representa un entero de 0 a 4 y Q representa un grupo formilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo de ácido sulfónico, un grupo alcoxi de Ci_6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de Ci_6 alcoxi de C1-6, un grupo aciloxi de C2-io, un grupo acilo de C2-io> un grupo alcoxicarbonilo de C2-6. un grupo alquiltio de Ci-6, un grupo alquilsulfinilo de Ci-6, un grupo alquilsulfonilo de Ci-6, -NHC(=0)H, un grupo acilamino de C2-10. un grupo alquilsulfonilamino de Ci-6, un grupo alquilamino de Ci-6, un grupo N,N-di(alquilo de C1-6)amino, ¦ un grupo carbamoilo, un grupo N-(alquilo de Ci-6)aminocarbonilo, o un grupo N,N-di(alquilo de Ci-ß) aminocarbonilo}; o un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquiloxi de C3-7, un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7-io, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros con la condición de que cada uno de estos miembros pueda ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de d-6 y un grupo alcoxi de C-|. 6, X representa -(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -CH(OH)(CH2)n-, -0-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n- (en donde n representa un entero de 0 a 3), -COCH=CH-, -S- o -NH-, y A1 representa un grupo arilo, un grupo heteroarilo o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, cada uno de los cuales puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes iguales o diferentes seleccionados a partir de: un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de C1-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m'-Q' {en donde m' representa un entero de 0 a 4 y Q' representa un grupo formilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo de ácido sulfónico, un grupo alcoxi de C -6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi de C -6 alcoxi de C1-6, un grupo aciloxi de C2-io, un grupo acilo de C2-io- un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alquiltio de d-6, un grupo alquilsulfinilo de C-i-6, un grupo alquilsulfonilo de C-i.6, -NHC(=0)H, un grupo acilamino de C2-io, un grupo alquilsulfonilamino de C-i-6, un grupo alquilamino de C-i-6, un grupo N,N-di(alquilo de · Ci_6)amino, un grupo carbamoilo, un grupo N-(alquilo de Ci-ß) aminocarbonilo, o un grupo N,N-di(alquilo de Ci-6)aminocarbonilo}; o un grupo cicloalquilo de C3-7l un grupo cicloalquiloxi de C3-7, un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7-io, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7-i0, un grupo aralquilamino de C7-io, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos pueda ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C-i-6 y un grupo alcoxi de Ci-6].
2.- Un compuesto 5-tio-p-D-glucopiranósido de la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo: [en donde Y representa -O- o -NH-, R1, R2, R3 y R4, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de C2-C10, un grupo aralquilo de C7-io. un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alcoxi de d-6 acilo de C2-io o un grupo alcoxi de Ci_6 alcoxicarbonilo de C2-6, y al menos uno de R5, R6, R7, R8 y R9 representa -X-A1 (en donde X y A1 son como se definieron anteriormente) y el otro, el cual puede ser el mismo o diferente, cada uno representa: un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de d-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m-Q (en donde m y Q son como se definieron en la reivindicación 1 ); o un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquiloxi de C3-7, un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7-io, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7--io, un grupo aralquilamino de C7-io, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos pueda ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de y un grupo alcoxi de Ci-6].
3. - El compuesto 5-tio-p-D-glucopiranósido de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque Y es -O-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
4. - El compuesto 5-tio- -D-glucopiranósido de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizado además porque R5 es -X-A1-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
5. - El compuesto 5-tio- -D-glucopiranósido de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X es -(CH2)n- (en donde n representa un entero de 0 a 3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
6. - El compuesto 5-tio-p-D-glucopiranósido de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X es -CO(CH2)n- (en donde n representa un entero de 0 a 3), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
7. - Un compuesto 5-tio-p-D-glucopiranósido de la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo: [en donde X representa -(CH2)n-, -CO(CH2)n-, -CH(OH)(CH2)n-, -0-(CH2)n-, -CONH(CH2)n-, -NHCO(CH2)n- (en donde n representa un entero de 0 a 3), -COCH=CH-, -S- o -NH-, R1, R2, R3 y R4, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de C2-Cío, un grupo aralquilo de C7_ 0, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alcoxi de C1-6 acilo de C2-i0 o un grupo alcoxi de C1-6 alcoxicarbonilo de C2.6, R6, R7, R8 y R9, el cual puede ser el mismo o diferente, cada uno representa: un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de C1-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m-Q {en donde m representa un entero de 0 a 4 y Q representa un grupo formilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo de ácido sulfónico, un grupo alcoxi de Ci-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de d-6 alcoxi de Ci-6, un grupo aciloxi de C2-10, un grupo acilo de C2--io, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6l un grupo alquiltio de C-i-6, un grupo alquilsulfinilo de d.6, un grupo alquilsulfonilo de C-i-6, -NHC (=0)H, un grupo acilamino de C2-i0, un grupo alquilsulfonilamino de Ci-6, un grupo alquilamino de C1.6, un grupo N,N-di(alquilo de Ci.6)amino, un grupo carbamoilo, un grupo N-(alquilo de C1-6)aminocarbonilo, o un grupo N,N-di(alquilo de Ci-6)aminocarbonilo}; o un grupo cicloalquilo de C3- , un grupo cicloalquiloxi de C3-7, un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7-10, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7-io, un grupo aralquilamino de C7-i0, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos pueda ser sustituido con a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci-6 y un grupo alcoxi de Ci_ 6, y R10, R11, R 2, R13 y R14, el cual puede ser el mismo o diferente, cada uno representa: un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo de Ci_6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo; un grupo representado por la fórmula: -(CH2)m'-Q' {en donde m' representa un entero de 0 a 4 y Q' representa un grupo formilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo carboxilo, un grupo de ácido sulfónico, un grupo alcoxi de C-i-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, un grupo alcoxi de C-i-6 alcoxi de Ci-6, un grupo aciloxi de C2-io. un grupo acilo de C2-10. un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo alquiltio de Ci-6, un grupo alquilsulfinilo de Ci-6, un grupo alquilsulfonilo de Oí-e, -NHC(=0)H, un grupo acilamino de C2-io, un grupo alquilsulfonilamino de Ci-6, un grupo alquilamino de C1-6, un grupo N,N-di(alquilo de Ci-6)amino, un grupo carbamoilo, un grupo N-(alquilo de C-i-eJaminocarbonilo, o un grupo N,N-di(alquilo de d^aminocarbonilo}; o un grupo cicloalquilo de C3-7, un grupo cicloalquiloxi de C3-7, un grupo arilo, un grupo aralquilo de C7-io, un grupo ariloxi, un grupo aralquiloxi de C7-10l un grupo aralquilamino de C7-io, un grupo heteroarilo, o un grupo heterocicloalquilo de 4 a 6 miembros, con la condición de que cada uno de estos grupos pueda ser sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de C-i-6 y un grupo alcoxi de Ci-6].
8. - El compuesto 5-tio-p-D-glucopiranósido de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque X es -CH2-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
9. - El compuesto 5-tio-p-D-glucopiranósido de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque X es -O- ó -NH-, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.
10. - Un compuesto 5-tio-p-D-glucopiranósido de la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo: (en donde R a R , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C-i-6, un grupo alcoxi de d-e, un grupo alcoxi de Ci.6 alcoxi de Ci-6, un grupo carboxilo, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6, un grupo hidroxilo o un grupo hidroxialquilo de C^, Rc representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de Ci-6, un grupo alcoxi de Ci-6, un grupo hidroxialquilo de C- , un grupo alquilo de C-i-6 sustituido con halógeno o un grupo alquiltio de C-i-6, R4A representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6 o un grupo alcanoilo de C2-6, y R1A a R3A, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoilo de C2-a o un grupo benzoilo). 1 1 .- Un compuesto 5-tio-p-D-glucopiranósido de la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo: (en donde RD representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6 o un grupo hidroxialquilo de CtJ(l y RE representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo de C1-6, un grupo alcoxi de C-i-6 o un grupo hidroxialquilo de C- ). 12.- Un compuesto 5-tio- -D-glucopiranósido de la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo: (en donde R1, R2, R3 y R4, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo acilo de C2-C10, un grupo aralquilo de C7-io, un grupo alcoxicarbonilo de C2-e, un grupo alcoxi de Ci_6 acilo de C2-io o un grupo alcoxi de Ci_6 alcoxicarbonilo de C2-6, R6B representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo aciloxi de C2-io, o un grupo alquilo de Ci-6 o alcoxi de C-i-6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno, y R8B representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo de Ci-6 el cual puede estar sustituido con 1-4 átomos de halógeno). 13. - Una preparación farmacéutica, la cual comprende el compuesto 5-tio- -D-glucopiranósido de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo como un ingrediente activo. 14. - La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque es un inhibidor de la actividad del transportador 2 de glucosa dependiente de sodio. 15 - La preparación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque es un agente profiláctico o terapéutico para la diabetes, enfermedades relacionadas con la diabetes o complicaciones diabéticas. 16.- Una preparación farmacéutica, la cual comprende el compuesto 5-tio- -D-glucopiranósido de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, en combinación con al menos un fármaco seleccionado a partir del grupo que consiste de un sensibilizador a la insulina seleccionado a partir del grupo que consiste de un agonista PPARy; un agonista PPARa/?; un agonista PPAR6; y un agonista PPAR /?/d, un inhibidor de glucosidasa, una biguanida, un secretagogo de insulina, una formulación de insulina y un inhibidor de la dipeptidil peptidasa IV. 17.- Una preparación farmacéutica, la cual comprende el compuesto 5-tio- -D-glucopiranósido de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones 1 a 12 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, en combinación con al menos un fármaco seleccionado a partir del grupo que consiste de un inhibidor de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un fibrato, un inhibidor de la escualeno sintasa, un inhibidor de la acil-coenzima A: colesterol aciltransferasa, un promotor del receptor de lipoproteína de baja densidad, un inhibidor de la proteína de transferencia del triglicérido microsomal y un anoréctico. 18.- Un compuesto 5-tio-p-D-glucopiranósido de la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo: (en donde R21, R22, R23 y R24, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno o un grupo acilo de C2-io. R25 representa un grupo amino, un grupo alcanoilo de C2-6, un grupo carboxilo, un grupo formilo, un átomo de halógeno, un grupo alcoxicarbonilo de C2-6 o un grupo hidroxilo, y R26 y R27, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, cada uno representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo de Ci.e el cual puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados a partir del grupo que consiste de un átomo de halógeno y un grupo hidroxilo, o un grupo alcoxi de Ci_6 el cual puede estar sustituido con 1 a 4 átomos de halógeno).
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