WO1999046256A1 - CHROMAN DERIVATIVES HAVING UNSATURATED BOND AT THE β-POSITION IN SIDE CHAIN - Google Patents

CHROMAN DERIVATIVES HAVING UNSATURATED BOND AT THE β-POSITION IN SIDE CHAIN Download PDF

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WO1999046256A1
WO1999046256A1 PCT/JP1999/000974 JP9900974W WO9946256A1 WO 1999046256 A1 WO1999046256 A1 WO 1999046256A1 JP 9900974 W JP9900974 W JP 9900974W WO 9946256 A1 WO9946256 A1 WO 9946256A1
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WO
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compound
salt
hydrate
alkyl group
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PCT/JP1999/000974
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French (fr)
Japanese (ja)
Inventor
Teruhisa Ichihashi
Mariko Izawa
Tamio Sugawara
Original Assignee
Shionogi & Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Shionogi & Co., Ltd. filed Critical Shionogi & Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
    • C07D311/72—3,4-Dihydro derivatives having in position 2 at least one methyl radical and in position 6 one oxygen atom, e.g. tocopherols

Definitions

  • the present invention relates to a novel chroman derivative, an antioxidant containing the same as an active ingredient, a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease caused by active oxygen, and diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, chronic nephritis, chronic
  • the present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for heart disease, Alzheimer's disease or arteriosclerosis.
  • H-tocopherol is an antioxidant that breaks the chain reaction of lipid peroxidation in body tissues, and its free radical scavenging activity protects the cell membrane in the early stages of free radical attack.
  • human tocopherol contributes to stabilization and immunopotentiation of biological membranes, and further has physiological effects such as inhibition of enzymes such as phospholipase and riboxygenase in arachidonic acid metabolism and inhibition of platelet aggregation.
  • enzymes such as phospholipase and riboxygenase in arachidonic acid metabolism and inhibition of platelet aggregation.
  • epidemiological studies of human tocopherol have been advanced, and its clinical application has been actively carried out.
  • Prevention of coronary artery disease (Lancet 338, 985, 1991, Am. J. Clin. Nutr., 53, 77, 1990), It has been reported to be effective in suppressing the progression of Alzheimer's disease (N. Engl. J. Med. 336, 1216, 1997).
  • R 2 one 1, R-2 and R 2 one 3 Table eagle a hydrogen atom or a methyl group respectively and, one at least is a methyl group, represents a single bond or a double bond] It has been disclosed that the compound represented by and the ester thereof have an antioxidant action, a membrane stabilizing action, and the like (Japanese Patent Laid-Open No. 59-219280).
  • R 3 one 1 is methyl
  • R 3-3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group) or a group represented by the formula:
  • a chroman compound represented by the formula (1) is useful as an arteriosclerotic / prophylactic agent (JP-A-5-5888). 9 1).
  • ⁇ -Tocopherol is a useful antioxidant with few side effects ⁇ its oral absorption and difficulty in tissue transfer (Mech. Aging Devel., 13, 1, 1980, J. Clin. Invest., 57, 732, 1976, Biosci. Biotech. Biochem., 58, 2000, 1994), which is problematic in terms of sharpness. Therefore, there has been a demand for an antioxidant which maintains the characteristics of ⁇ -tocopherol and has excellent oral absorbability and tissue transferability. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies in view of the above situation, and as a result, have found that when a novel chroman derivative is applied orally, it has excellent tissue transportability and an ex vivo antioxidant effect. Completed the invention.
  • G is a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted diamino group:
  • R 1 is a hydrogen atom or a lower linear alkyl group;
  • R 2 is a hydrogen atom or a substituted
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted;
  • R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group;
  • R 5 is a group represented by the following formula: —CH 2 —R 6
  • a formula: one group represented by CH CH—R 7 (wherein, R 7 represents a hydrogen or an aliphatic hydrocarbon group), or a formula: one group represented by (CH 2) n -R 8 (Wherein, n is an integer of 0 to 6, R 8 represents an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group); and a wavy line ( ⁇ ) represents an E-form,
  • G is a hydroxyl group which may be substituted with an acyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom, methyl, Echiru or n- propyl
  • R 2 is located at the hydrogen atom or a lower straight-chain alkyl group>
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 is hydrogen, methyl, Echiru or isopropyl
  • continuous five formula: is one CH 2 one R 6, and the force
  • R 7 is an alkyl group or an alkenyl group, or a formula: — (CH 2 ) n—R 8 , n is an integer of 0 to 6, and R 8 is a cycloalkyl group
  • G is an optionally substituted hydroxyl group; the compound according to (1), a salt thereof, or a hydrate thereof;
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (13) or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient,
  • An antioxidant comprising the compound according to any of (1) to (13) or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient
  • a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease caused by active oxygen containing the compound according to any one of (1) to (13) or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient,
  • Diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, chronic nephritis, chronic heart disease containing the compound according to any one of (1) to (13) or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • Disease or Alzheimer's disease or arteriosclerosis and administering Z or a therapeutic agent, the compound according to any one of (18), (1) to (13), or a salt thereof or a hydrate thereof.
  • Figure 2 In the ⁇ -tocopherol-administered group, there was no difference between the control group and the thiobarbituric acid-reactant value in each tissue, and there was no antioxidant effect due to oral administration of ⁇ -tocopherol. No antioxidant effect was observed in the case of probucol administration group. On the other hand, in the oral administration group of (S) -6-hydroxy2,5,7,8-tetramethyl-1-2- (2-decenyl) -chromane (compound No. 186), heart and kidney , A remarkable antioxidant effect was observed, and it lasted for at least 8 hours after administration. A significant antioxidant effect was also observed in the brain and lungs.
  • substituent of the “optionally substituted hydroxyl group” represented by G include, for example, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkanol lower alkyl, an acyl group and the like. Preferred among the above substituents is an acyl group.
  • the above “lower alkoxy lower alkyl group” is one or more C 1 to C 10 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, etc.) And a straight-chain or branched C 1 -C 10 alkyl having the same meaning as above.
  • R 9, R 10 and R 11 each represent hydrogen or lower alkyl].
  • Specific examples include methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 1-methoxyl, 1-ethoxyl, 2-methoxypropyl, 2-methoxybutyl and the like.
  • lower alkanol lower alkyl refers to one or more linear or branched C 2 to C 10 alkanols (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, norrelyl, isovaleryl, Bivaloyl, hexanoyl, etc.), which means a straight-chain or branched C 1 -C 10 alkyl as defined above.
  • acetylmethyl, propionylmethyl, valerylmethyl, 1-acetylethyl, 1-propionylethyl, 1-valerylethyl, 2-acetylpropyl, 2-propionylpropyl, 2-valerylpropyl, 2-acetylbutyl and the like can be mentioned.
  • acyl group refers to an optionally substituted carboxylic acid, an optionally substituted carbonic acid, an optionally substituted sulfonic acid, an optionally substituted sulfinic acid, and the like. Means an acyl group or the like derived from Specifically, the expression
  • R 1 4 and R 1 5 are each hydrogen or an optionally substituted have good aliphatic hydrocarbon group
  • R 1 3 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical
  • the “aliphatic hydrocarbon group” represented by R 12, R 13, R 14, and R 15 refers to a linear or branched alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, or the like. Refers to an aliphatic hydrocarbon group.
  • alkyl group of the “aliphatic hydrocarbon group” in the above “acyl group” examples include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, S-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl , Neopentyl, t-pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, decyl, tetrahidrogeranyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, hexadecyl, ocutadecyl, nonadecyl, eicosanil, etc.
  • a branched C 1 -C 20 alkyl group More preferably, it is a C1-(: 10 alkyl group. Among them, methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl are preferable.
  • aliphatic hydrocarbon group in the above "acyl group”
  • An alkenyl group is a linear or branched C 2 -C 20 alkenyl group which may have one or more double bonds, for example, vinyl, aryl, and isoprobenyl.
  • 1-probenyl 2-methyl-1-probenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3 —Pentenyl, 4-pentenyl, 4-monomethyl—3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, Gerani , 1-decenyl, 1-tetradecenyl, 1-octanedecenyl, 9-octadecenyl, 1-eicosenyl, 3,7,11,15-tetramethyl-11-hexadecenyl and the like. It is an alkenyl group of C 8. Among them, vinyl, aryl and isopropyl are preferable.
  • alkynyl group of the “aliphatic hydrocarbon group” in the above “acyl group” examples include, for example, C 2 to C 20 such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 2-penten-4-ynyl and the like. And an alkynyl group which may have a double bond. More preferably, it is a C2-C8 alkynyl group.
  • Preferred specific examples of the substituent of the "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group" in the above “acyl group” include, for example, halogen, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkoxy Alkenyloxy, lower alkanoyloxy, optionally substituted lower alkoxycarbonyl group, carboxyl group, substituted or unsubstituted rubamoyl group, cyano group, substituted or unsubstituted amino group, amidino group, azide Groups, a nitro group, a nitroso group, a mercapto group, a lower alkylthio group, a sulfo group, and a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group.
  • the number of the substituent of the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” is 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • the substituents may be the same or different.
  • the position of the substituent is not particularly limited. Preferred among the above substituents are a hydroxyl group, lower alkoxy, lower alkenyloxy, and a substituted or unsubstituted amino group.
  • halogen examples include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • lower alkoxy examples include C 1 -C 8 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, neobutoxy, t-butoxy, pentoxy, and isopentoxy.
  • the lower alkenyl is the same as defined above, for example, vinyloxy, aryloxy, 1-propenyloxy, 2-methyl-1-provenyloxy, 1-butenyloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, 3 C2-C7 alkenyloxy such as butenyloxy, 2-ethyl-1-butenyloxy and the like.
  • the lower alkyl is the same as defined above, for example, acetyloxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, isobutyloxycarbonyl.
  • C 2 -C 7 alkyl force such as xy, t-butylcarbonyloxy, pentylcarbonyloxy, isopentylcarbonyloxy, neopentylcarbonyloxy, t-pentylcarbonyloxy, hexylcarbonyloxy, etc. Luponyloxy and the like.
  • Examples of the above substituted rubamoyl groups include N-mono-lower alkyl radicals Moyl group, N, N-di-lower alkyl group rubamoyl group, N-hydroxycarbamoyl group, N-lower alkoxy group rubamoyl group, N-hydroxy-N-lower alkyl group rubamoyl group, N-lower alkoxy group N-lower alkyl rubamoyl groups, N-phenylcarbamoyl groups, N-substituted phenylcarbamoyl groups and the like can be mentioned.
  • substituted amino group examples include a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, and a lower alkylcarbonylamino group.
  • Examples of the lower alkylthio group include a methylthio group, an ethylthio group, and a propylthio group.
  • ⁇ acyl group '' include, for example, C1-C6 alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, and hexanoyl, which may be substituted.
  • C1-C6 alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, and hexanoyl, which may be substituted.
  • ⁇ -lower alkoxycarbonyl lower alkyl group and the like are examples of the above-mentioned ⁇ acyl group ''.
  • Examples of the preferred ⁇ -lower alkoxycarbonyl lower alkanoyl group of the “optionally substituted ⁇ -lower alkoxycarbonyl lower alkenyl group” which is a preferred specific example of the above “acyl group” include, for example, methoxycarbonylacetyl , 3-methoxycarbonylpropionyl, 3-ethoxycarbonylpropionyl, 3-propoxycarbonylpropionyl, 3-isopropoxycarbonylpropionyl, 4-methoxycarbonylbutyryl, 4-ethoxycarbonylbutyryl, 3-methoxycarbonylisobutyryl, 3-ethoxycarbonylisobutyryl, 5-methoxycarbonylvaleryl, 5-ethoxycarbonylvaleryl and the like can be mentioned.
  • substituent of the "optionally substituted amino group” represented by G include, for example, a lower alkyl group, a lower alkoxy, a lower alkanol lower alkyl group, an acyl group, an optionally substituted aralkyl group and the like. Is mentioned.
  • the lower alkyl is as described above.
  • C 1 -C 6 mono-lower such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isoptylamino, s-butylamino, t-butylamino, pentylamino, isopentylamino, hexylamino, etc.
  • Alkylamino group dimethylamino, ethylmethylamino, dimethylamino, methylpropylamino, ethylpropylamino, isopropylmethylamino, isopropylethylamino, butylmethylamino, butylethylamino, isobutylmethylamino, Examples thereof include di-lower alkylamino groups having a total carbon number of 2 to 20 such as isobutylethylamino.
  • the lower alkoxy lower alkyl is the same as that exemplified as the substituent of the above-mentioned "optionally substituted hydroxyl group", for example, methoxymethyl Amino, ethoxymethylamino, propoxymethylamino, 1-methoxyethylamino, 2-methoxyethylamino, 1-ethoxyethylamino, 2-ethoxyethylamino, 1-methoxypropylamino, 2 — Methoxypropylamino, 1-methoxybutylamino and the like.
  • the lower alkanoyl lower alkyl group is the same as those exemplified as the substituents of the above-mentioned "optionally substituted hydroxyl group". , Acetylmethylamino, propionylcarbonylmethylamino, valerylmethylamino, acetylethylamino, propionylethylamino, norelylethylamino, acetylpropylamino, propionylpropylamino , No, 'relylpropylamino, acetylbutylamino and the like.
  • the acryl group is the same as that exemplified as the above-mentioned "optionally substituted hydroxyl group", for example, formylamino, acetylamino, propionylamino Mino, Petylylamino, Isobutyrylamino, Noz'relylamino, Isovalerylamino, Vivaloylamino, to C2-C7 lower alkylaminoyl groups such as xanylamino, methoxycarbonyldiacetylamino, 1-methoxycarbonylpropionylamino, 1-ethoxycarbonylpropionylamino, 1-propoxycarbonylpropionylamino, 1-methoxy ⁇ - such as carbonylbutyrylamino, 1-ethoxycarbonylbutyrylamino, 1-methoxycarbonylisobutyrylamino, 1-ethoxycarbonyliso
  • the definition of the optionally substituted aralkyl group is exemplified as the substituent of the aforementioned ⁇ optionally substituted hydroxyl group ''.
  • the “lower linear alkyl group” represented by R 1 and R 2 is a linear C 1 -C 10 alkyl, for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, etc. Means Of these, methyl, ethyl and n-propyl are particularly preferred.
  • substituent of the "optionally substituted lower linear alkyl group” represented by R 2 for example, halogen, hydroxyl, lower alkoxy, lower Arukeniruo alkoxy, lower alkanoyloxy noisy Ruo alkoxy, carboxyl group
  • substituents of the "optionally substituted lower linear alkyl group” represented by R 2 for example, halogen, hydroxyl, lower alkoxy, lower Arukeniruo alkoxy, lower alkanoyloxy Noi Ruo alkoxy, carboxyl group
  • Examples include a substituted or unsubstituted carbamoyl group and a substituted or unsubstituted amino group.
  • alkyl groups are excluded I will The meaning of each term is the substituent of the "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group" in the "dialkyl group” which is the substituent of the "optionally substituted hydroxyl group” represented by G Is the same as the above example.
  • the lower alkyl of the “optionally substituted lower alkyl group” for R 3 is a straight-chain or branched C 1 -C 10 alkyl, for example, methyl, ethyl, n-propyl, It means isopropyl, n-butyl, isoptyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, tetrahydrogeranyl and the like. Of these, methyl, ethyl and isopropyl are particularly preferred.
  • substituent of the “optionally substituted lower alkyl group” for R 3 include, for example, halogen, hydroxyl group, lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkanoyloxy, carboxyl group, Examples thereof include a lower alkoxycarbonyl group which may be substituted, a substituted or unsubstituted rubamoyl group, and a substituted or unsubstituted amino group.
  • the meaning of each term is an example of the substituent of the "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group" in the "acyl group” which is the substituent of the "optionally substituted hydroxyl group” shown by G. Is the same as
  • the “lower alkyl group” represented by R 4 is a linear or branched C 1 -C 10 alkyl, for example, methyl, ethyl, n_propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, t-butyl. , N-pentyl, isopentyl, tetrahydrogeranyl, etc., of which methyl is particularly preferred.
  • the aliphatic hydrocarbon group of the “aliphatic hydrocarbon group” represented by R 6 and R 7 means a linear or branched aliphatic hydrocarbon group (such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group). I do. R 6 and R 7 are preferably alkyl groups.
  • alkyl group of the above “aliphatic hydrocarbon group” examples include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, s-butyl, t-butyl, Pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, decyl, tetrahydrodrogenanil, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, hexadecyl, okdecyl, nonadecyl, eicosanil, etc.
  • Examples thereof include a linear or branched C1-C20 alkyl group. More preferably, it is a C1-(: 12 alkyl group. Still more preferably, it is a C4-C10 alkyl group or a C5-C9 alkyl group.
  • R 16 is a linear alkyl group
  • R 17 is hydrogen or a linear or branched alkyl group
  • m is an integer of 1 to 8
  • k is an integer of 1 to 10]. And the like.
  • the linear alkyl group represented by R 16 and R 17 means a linear C 1 -C 10 alkyl group.
  • methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and the like can be mentioned.
  • Examples of the branched alkyl group represented by R 17 include isopropyl, isobutyl and the like.
  • n represents an integer of 1 to 8, preferably 1 to 4, more preferably 2 or 3.
  • k represents an integer of 1 to 10, preferably 1 to 6, and more preferably 1 to 4.
  • ⁇ alkyl group represented by R 1 7 is, for example, 1, 3-dimethylbutyl, 1, 3- Dimethylpentyl, 1,4-dimethylhexyl, 1,4-dimethylheptyl, 1,4,7-trimethylnonyl, 1,4,7-trimethyldecyl, 1,4,7,10-tetramethyldin Decyl, 1,5-dimethyloctyl, 1,5,9-trimethyldodecyl, 1,5,9,13-tetramethyltetradecyl, 1,4,7,10-tetramethyldodecyl, 1,4, 7,10-tetramethyltridecyl and the like You.
  • the alkenyl group of the above “aliphatic hydrocarbon group” is a linear or branched C 2 to C 20 alkenyl group which may have one or more double bonds.
  • R 18 and R 19 are each hydrogen or a linear aliphatic hydrocarbon group
  • j is an integer of 1 to 6
  • i is an integer of 1 to 8].
  • Examples of the linear aliphatic hydrocarbon group represented by R i 8, R 19 and R 20 include a linear C 1 to C 10 alkyl group and a linear C 2 to C 10 And alkenyl groups.
  • Examples of the above-mentioned linear C1-(: 10 alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and the like.
  • Examples of the branched aliphatic hydrocarbon group represented by R 20 include isopropyl Propyl and the like.
  • j represents an integer of 1 to 6, and preferably 1 to 3.
  • i represents an integer of 1 to 8, preferably 1 to 3.
  • alkenyl group represented by R 20 are, for example, 1, 41 Hexadenyl, 7-methyl-1,4-octylenyl, 1,5-tactenyl, 9-methyl-1,5-decadenyl, 1,4-dimethyl-1,4-hexadenyl, 1,4,7-trimethyl-1 , 4 1-year-old cutagenil, 1,5-dimethyl-1,5 1-year-old cutagenil, 1,5,9-trimethyl-1,5-decadienyl, 1,5,9-decatrienyl and the like.
  • alkynyl group of the above “aliphatic hydrocarbon group” examples include, for example, a straight chain which may have a double bond such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 2-penten-4-ynyl and the like. And branched C2-C20 alkynyl groups. More preferably, it is a C 2 to C 12 linear alkynyl group. More preferably, it is a C4-C10 alkynyl group.
  • Formula: — (CH 2 ) n —n of R 8 represents an integer of 0 to 6. Preferably, they are 0, 1, and 2. More preferably, it is 0.
  • the alicyclic hydrocarbon group of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” represented by R 8 means, for example, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkadienyl group and the like.
  • cycloalkyl groups include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl , Bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] And C3-C20 cycloalkyl groups such as decyl and adamantyl.
  • Examples of the above cycloalkenyl groups include, for example, 2-cyclopentene-1-yl, 3-cyclopentene-11-yl, 2-cyclohexene-11-yl, 3-cyclohexene-11- And C 4 -C 20 cycloalkenyl groups such as phenyl.
  • Examples of the above cycloalkadienyl group include, for example, C 4, such as 2,4-cyclopentene-1-yl, 2,4-cyclohexene-1-yl, and 2,5-cyclohexadene-1-yl.
  • C20 cycloalkadienyl groups are examples of the above cycloalkenyl groups.
  • More preferred examples of the above alicyclic hydrocarbon groups are monocyclic cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. More preferably, they are cyclopentyl, cyclohexyl, and cyclohexyl. Particularly preferred is hexyl at the mouth.
  • substituent of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” represented by R 8 include, for example, lower alkyl, lower alkenyl, halogen, hydroxyl group, lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower Examples include an alkylcarbonyloxy group, a carboxy group, a substituted or unsubstituted rubamoyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a non-substituted alicyclic hydrocarbon group, and an acyl group.
  • the number of substituents of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” is 1 to 5, preferably 1 to 3.
  • the position of the substituent is not particularly limited. Among the above substituents, preferred are an optionally substituted lower alkyl, a hydroxyl group, a lower alkoxy, a lower alkenyloxy and an acyl group.
  • the “lower alkyl” as a substituent of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl and the like.
  • a chain or branched C1-C10 alkyl group is mentioned.
  • the “lower alkenyl” as a substituent of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” includes, for example, vinyl, aryl, isoprobenyl, 2-methyl-1-propyl Straight-chain or branched C which may have one or more double bonds, such as oralenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, etc.
  • a 2- to C10 alkenyl group is provided.
  • halogen as a substituent of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • the lower alkyl is the same as defined above, for example, methoxy, ethoxy, propyl, Examples include C 1 -C 6 alkoxy such as isopropoxy, butoxy, isobutoxy, neobutoxy, t-butoxy, pentoxy, and isopentoxy.
  • the lower alkenyl is the same as defined above, for example, vinyloxy, aryloxy, 1-provenyloxy. , 2-Methyl-1-pronenyloxy, 1-butenyloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, 2-ethylyl-1-butenyloxy, 3-methyl-2-butenyloxy, 1-pentenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-pentenyloxy, 4-1-1 C2-C7 alkenyloxy such as pentenyloxy and 4-methyl-3-pentenyloxy.
  • the lower alkyl carbonyloxy as a substituent of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group”, the lower alkyl is the same as defined above, for example, methylcarbonyloxy, Tylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, t-butylcarbonyloxy, pentylcarbonyloxy, isopentylcarbonyloxy, neopentylcarbonyloxy, t-1 C2-C7 alkyl carbonyloxy such as pentyl carbonyloxy and hexylcarbonyloxy.
  • Examples of the “substituted carbamoyl group” as a substituent of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” include N-mono-lower alkyl group rubamoyl group and N, N—di lower alkyl group rubamoyl group , N-hydroxycarbamoyl group, N-lower alkoxycarbamoyl group, N-hydroxy-N-lower alkyl rubamoyl group, N-lower alkoxy-N-lower alkyl rubamoyl group, and the like.
  • N-mono-lower alkyl group the lower alkyl is the same as defined above, for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl group, or N-isopropyl group. , N-pentylcarbamoyl, N-isopentylcarbamoyl, N-neopentylcarbamoyl, Nt-pentylcarbamoyl, N-1 ethylpropylcarbamoyl, N-hexylcarbamoyl and the like.
  • the lower alkyl is the same as defined above, for example, N, N—dimethylcarbamoyl, N—ethyl-N—methylcarbamoyl, N—Getylcarbamoyl, N—Methyl-N—Propyl-rubumoyl, N—Butyl—N—Methylcarbamoyl, N—Butyl—N—Ethylcarbamoyl, N—Butyl—N—Propyl-rubumboyl, N—Petit-ru-N— Isopropyl Power Lubamoyl, N, N—Dibutylcarbamoyl, N—Ethyl N—Propyl Power Lubamoyl, N, N—Dipropyl Power Lubamoyl, N′—Isop Mouth Pill N—n-Propyl Power Lubam
  • N-hydroxy-N-lower alkyl group the lower alkyl is the same as defined above, for example, N-hydroxy-N-methyl group, or N-hydroxy-N-ethyl Rucarbamoyl, N—Hydroxy-N-Propyl Carbamoyl, N—Hydroxy-N—Butyl Carbamoyl, N—Hydroxy N-Isopropyl Carbamoyl, N—Hydroxy-N—Isobutylcarbamoyl, N—Hydroxy-N—s Butylcarbamoyl, N—hydroxy—N— t-butylcarbamoyl, N-hydroxyl-N-pentylcarbamoyl, N-hydroxyl-N-isopentylcarbamoyl, N-hydroxyl-N-neopentyl C2-C7 N-hydroxyl-N, such as rubamoyl And
  • N—lower alkoxy-N—lower alkyl group rubamoyl group the lower alkyl is the same as defined above, and the total number of carbon atoms is 3 to 13.
  • N—lower alkoxy-1 N—lower Alkyl rubamoyl groups for example, N-Methoxy-1-N-methylcarbamoyl, N-Methoxy-1-N-ethylcarbamoyl, N-Methoxy-1-N-propyl carbamoyl, N-Methoxy-N-butylcarbamoyl, N -Methoxy N-Isopropyl carbamoyl, N-Methoxy-N-Isoptylcarbamoyl, N-Methoxy-N-s-butylcarbamoyl, N-Methoxy-N-t-Butylcarbamoyl, N-Methoxy-N-Pentylcarbamoyl N-methoxy-N
  • the “alicyclic hydrocarbon group” as a substituent of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” is the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” represented by R 8 Same as the alicyclic hydrocarbon group.
  • acyl group as a substituent of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” is the same as the substituent of the “optionally substituted hydroxyl group” represented by G.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) and the chroman derivative have an asymmetric carbon atom at the 2-position, but the present invention is limited to the R-form.
  • G is a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted amino group
  • R 1 is a hydrogen atom or a lower linear alkyl group
  • R 2 is an hydrogen atom or optionally substituted A lower linear alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • G is a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted amino group:
  • R 1 is a hydrogen atom or a lower linear alkyl group;
  • R 2 is an hydrogen atom or may be substituted
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted;
  • R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group;
  • R 5 is a group represented by the formula: one CH 2 —R 6 (Wherein, R 6 represents a linear or branched C 4 -C 10 alkyl group or a C 4 -C 10 alkenyl group), a formula: —CHCHCH
  • R 7 represents a linear or branched C 4 -C 10 alkyl group or a C 4 -C 10 alkenyl group
  • R 8 represents an alicyclic hydrocarbon group which may be substituted
  • G is a hydrogen atom or an optionally substituted hydroxyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a lower linear alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or an optionally substituted lower linear alkyl group
  • R 3 Is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted
  • R 4 Is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 5 is a group represented by the formula: 1 CH 2 —R 6 (wherein, R 6 is a linear or branched C 4 to (: 10 alkyl group or A C 4 -C 10 alkenyl group), a formula represented by: —CH—CH—R 7 (wherein R 7 is a linear or branched C 4 -C 10 alkyl group or C 7) A 4 to C 10 alkenyl group) or a group represented by the formula: (CH 2) n 1 R 8 (wherein n is an integer of 0 to 6, and R 8 is an optionally substituted A wavy
  • G is a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted amino group
  • R 1 is a hydrogen atom or a lower linear alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or optionally substituted
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted
  • R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • a group represented by 8 (wherein, n is an integer of 0 to 6, R 8 represents an alicyclic hydrocarbon group which may be substituted); Their hydrates,
  • G is a hydrogen atom or an optionally substituted hydroxyl group
  • R 1 is a hydrogen atom or a lower linear alkyl group
  • R 2 is a hydrogen atom or an optionally substituted lower linear alkyl group
  • R 3 Is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted
  • R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • G is an optionally substituted hydroxyl group
  • R 1 is a hydrogen atom, methyl, ethyl or n-propyl
  • R 2 is a hydrogen atom or a lower linear alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 is a hydrogen atom, methyl, Echiru or n- propyl
  • n is an integer of 0 to 6, R 8 represents an alicyclic hydrocarbon group which may be substituted.);
  • a wavy line ( ⁇ ) represents a compound showing an E-form, a Z-form or a mixture thereof or Their salts or their hydrates.
  • the compound represented by the general formula (I) is a novel compound, and preferred examples thereof include compounds described in Tables 1 to 14 below.
  • the "No. J” column indicates the compound number
  • "Me” indicates methyl
  • "Et” indicates ethyl
  • "OAc” indicates acetyloxy.
  • “R 5 (E)” or “R 5 (Z)” indicates that the geometrical isomerism at the ⁇ -position of the side chain at position 2 of the chroman derivative is ⁇ or ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , respectively.
  • the “salt” of the target compound of the present invention is preferably a pharmacologically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, basic Or with an acidic amino salt.
  • a salt with an inorganic base include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt, a magnesium salt and a potassium salt, and an aluminum salt and an ammonium salt.
  • Salts with organic bases include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picolin, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine, etc. Is mentioned.
  • Examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, hydroiodic acid, and the like.
  • Salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, cunic acid, succinic acid, lingoic acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid, dalconic acid, methanesulfone Examples include salts with acids, ⁇ -toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and the like.
  • Salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, orditin
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, dartamic acid, and the like.
  • the “hydrate” of the target compound of the present invention is preferably a pharmacologically acceptable hydrate, and also includes a hydrate. Specific examples include monohydrate, dihydrate, hexahydrate and the like.
  • the compound (I) of the present invention can be produced by known methods, for example, by the methods described below and specifically shown in Examples.
  • the compound (I) of the present invention is described in the literature (Scott, John W. et. Al., Helv. Chim. Acta, 59 (1), 290-306 (1976), Noal Cohen, et. Al., Helv. Chim. Acta, 64 (4), 1158-1173 (1981)) can be produced by subjecting the aldehyde form (IV) obtained by the production method described above to the usual Wittig reaction in which a phosphorane (V) is reacted.
  • Monkey Scott, John W. et. Al., Helv. Chim. Acta, 59 (1), 290-306 (1976), Noal Cohen, et. Al., Helv. Chim. Acta, 64 (4), 1158-1173 (1981)
  • Phosphorane (V) used in the Wittig reaction is generally produced as follows (organic chemistry experiments-Synthetic reaction [1] (Chemical Doujin)). For example, it is prepared by deprotonating a phosphonium salt with a base. Phosphonium salts are prepared from primary halides that are highly reactive with triphenylphosphine (P h. 3 P). A strong base such as NaH—DMS ⁇ or alkyl lithium-THF used in the above deprotonation is used.
  • the stereochemistry of the compound (I) of the present invention generated by the Wittig reaction largely depends on the reactivity of the ylide used, the method of generation and the reaction solvent, and is appropriately selected.
  • Solvents that can be used in the Wittig reaction are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction, but ether solvents (eg, tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, Carbon chloride, dichloroethane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), amides (eg, dimethylformamide, formamide, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, isoptilo) Or a mixed solvent thereof, and the like. It is appropriately selected in consideration of the solubility of the compound, the type of reaction, and the like.
  • the base used in the Wittig reaction is not particularly limited as long as it is used in a usual Wittig reaction.
  • alkali metal alkoxide eg, sodium ethoxide, potassium tributoxide, etc.
  • Potassium metal hydroxide eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • alkali metal hydride eg, sodium hydride, lithium hydride, etc.
  • alkali metal bicarbonate eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate
  • the reaction temperature varies depending on the raw materials, reagents, solvents and the like, but is 120 °: to 120 ° (:, preferably 0 to 80 °).
  • the reaction time varies depending on the starting materials, reagents, solvent, reaction temperature and the like, but is from 0.33 to 48 hours, preferably from 1 to 24 hours.
  • the obtained compound (I) of the present invention can be obtained by purification by a conventional method (eg, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • X 1 and X 2 are the same or different and are halogen (eg, chlorine, bromine, etc.), and the meanings of other symbols are as defined above]
  • the compound (I) of the present invention can be converted to a Grignard reagent (VI) with a halide (VI). VII)).
  • Solvents that can be used in this Grignard reaction are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction, but ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride) Do, black mouth Form, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene), or a mixed solvent thereof, etc., which is appropriately selected in consideration of the solubility of the compound and the type of reaction.
  • ethers eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, methylene chloride
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, reagents, solvents and the like, but is 0 to 40.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, reagents, solvent, reaction temperature and the like, but is 0.05 to 24 hours.
  • the obtained compound (I) of the present invention can be obtained by purification by a conventional method (eg, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • the compound of the present invention (I-12) in which G in the general formula (I) is acyloxy can be produced, for example, as follows.
  • Compound (1-2) of the present invention can also be produced by subjecting compound (VIII) to acylation with a corresponding acylating agent in the presence or absence of a base.
  • the acylating agent to be used may be any commonly used acylating agent.
  • an active form of the corresponding acid eg, acid halide, acid anhydride, etc.
  • an acid and a condensing agent for example, dicyclohexyldicarbonodiimide
  • Solvents that can be used for this acylation reaction are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction, and include, for example, ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, , Methylene chloride, Oral form, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), amides (eg, dimethylformamide, formamide, etc.) And nitriles (eg, acetonitrile, isobutyronitrile, etc.) or a mixed solvent thereof, etc., which is appropriately selected in consideration of the solubility of the compound, the type of reaction, and the like.
  • ethers eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • the base used in the acylation reaction is not particularly limited as long as it is one used in a usual reaction, but is preferably N-methylmorpholine, triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, pyridine, or dimethylaniline. And the like.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, reagents, solvents and the like, but is ⁇ 20 T: 880 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, reagents, solvent, reaction temperature and the like, but is from 0.33 to 72 hours, preferably from 0.5 to 24 hours.
  • the obtained compound of the present invention (I-12) can be obtained by purification by a conventional method (eg, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • the phenol form (IX) and the aryl alcohol form (X) are subjected to a dehydration condensation reaction to produce an acetal form (XI) or a ketone form (XII).
  • This dehydration condensation reaction is usually performed in the presence of an acid catalyst.
  • an acid catalyst examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, perchloric acid, phosphoric acid, acetic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • anhydrous acid catalyst is preferred.
  • Solvents that can be used in this dehydration condensation reaction are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction. Examples thereof include alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, etc.), ethers (eg, getyl) Ethers, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, Toluene, xylene, etc., amides (eg, dimethylformamide, formamide, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, isoptyronitrile, etc.) or a mixed solvent thereof, and the solubility and reaction of the compound Are appropriately selected in consideration of the type of Particularly, an excess of anhydrous alcohol is preferable.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, reagents, solvents and the like, but is usually from 120 ° C to 80 ° C.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, reagents, solvent, reaction temperature and the like, but is 0.05 to 24 hours.
  • the obtained acetal form (XI) or ketone form (XII) can be used in the next step as a reaction solution.
  • R is an ester residue, and other symbols are as defined above.
  • the ketone compound (XII) and an acetic ester are subjected to a condensation reaction in the presence or absence of a base or acid to produce an ester compound (XIII).
  • the solvent that can be used in the condensation reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the solvent include ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), and halogenated hydrocarbons (eg, Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), amides (eg, dimethylformamide, formamid) And nitriles (eg, acetonitrile, isobutyronitrile, etc.) or a mixed solvent thereof, etc., which is appropriately selected in consideration of the solubility of the compound and the type of reaction.
  • ethers eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • halogenated hydrocarbons eg, M
  • the base used in the condensation reaction is not particularly limited as long as it is used in a usual reaction, and preferably, N-methylmorpholine, triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaniline and the like are preferable. No.
  • the acid used in the condensation reaction is not particularly limited as long as it is used in a usual reaction, but preferably, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, perchloric acid, phosphoric acid, acetic acid, methanesulfonic acid, etc. Is mentioned.
  • the reaction temperature varies depending on the starting materials, reagents, solvents and the like, but is usually from 120 to 200X.
  • the reaction time varies depending on the starting materials, reagents, solvent, reaction temperature and the like, but is 0.05 to 24 hours.
  • the obtained ester form (XIII) can be used in the next step after purification as a reaction solution or a crude product, or by a conventional method (eg, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • the ester (XIII) is hydrolyzed to give a carboxylic acid (XIV).
  • a commonly used hydrolysis method may be used, and it can be produced by a usual treatment of an acid or a base.
  • the acid or base include those similar to the acid or base used for elimination of a protecting group described below.
  • Carboxylic acid (XIV) is optically resolved to give (S) -carboxylic acid (XV).
  • the optical resolution method is not particularly limited as long as it is a commonly used optical resolution method.
  • (S) - ⁇ -methyl-benzylamine or the like can be used.
  • X is a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.) and the meaning of other symbols Is as defined above]
  • a general reaction generally used in producing an acid halide from a carboxylic acid may be used, and examples thereof include thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, and oxalic acid chloride.
  • the acid halide (XVI) is subjected to a reduction reaction to produce an aldehyde (IV).
  • the reducing agent used in this reduction reaction is not particularly limited as long as it is a commonly used reducing agent.
  • alkali metal borohydride eg, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.
  • hydride Aluminum compounds eg, lithium aluminum hydride, lithium tri-tert-butoxide aluminum hydride
  • the solvent used at this time is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, Examples thereof include benzene, toluene, xylene, and the like, halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, and the like), and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature at this time varies depending on the raw materials, reagents, solvents, etc., but is not more than 180 ° to 50 ° (the reaction time varies depending on the raw materials, reagents, solvents, reaction temperatures, etc. Hours to 24 hours.
  • the resulting compound (IV) can be purified by a conventional method (eg, column chromatography, recrystallization, etc.) and then used for the production of the compound of the present invention.
  • Other methods for producing the compound (I) of the present invention include, for example, JP-A-2-11584, JP-A-2-11585, Chan Ka-kong, et. Al., J. Org. Chem. 43 (18), 3435-40 (1978), Noal Cohen, et. Al "J. Org. Chem. 54 (14), 3282-92 (1989), David L. Coffen, et. Al” Heterocycles. 39 (2), 527-552 (1994).
  • Compound (XVI I) can be produced by subjecting compound (I) of the present invention to a reduction reaction.
  • Examples of the reduction reaction include catalytic reduction and other reduction methods.
  • the catalyst for the catalytic reduction is not particularly limited as long as it is used for ordinary catalytic reduction, but is preferably palladium-carbon, rhodium aluminum monoxide, raney nickel, platinum oxide, platinum black, trifenyl. And phosphine rhodium monochloride.
  • the pressure at the time of catalytic reduction is 1 atm to 8 atm, and the reaction temperature varies depending on the raw materials, reagents, solvents, etc., but is 0 to 100, and the reaction time depends on the raw materials, reagents, solvents, reaction temperature, etc. More differently, from 0.05 to 24 hours.
  • the solvent for the catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the solvent include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.), ethers (eg, getyl ether, tetrahydrofuran, Dioxane, etc.) 74
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, xylene, etc.
  • water and mixed solvents thereof.
  • alkali metal borohydride eg, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.
  • aluminum hydride compound eg, lithium aluminum hydride, lithium tert- Butoxide minimum
  • the solvent used at this time is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • the solvent examples include ethers (eg, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene , Toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, etc.), or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature at that time varies depending on the raw materials, reagents, solvents, etc., but is ⁇ 78 to 50, and the reaction time varies depending on the raw materials, reagents, solvents, reaction temperature, etc., but is 0.05 to 2 hours. 4 hours.
  • the obtained compound (XVI I) can be purified by a conventional method (eg, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • protecting group for the amino group examples include protecting groups of an amide-forming type (eg, formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, acetoacetyl, 0-nitrophenylacetyl, etc.).
  • an amide-forming type eg, formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, acetoacetyl, 0-nitrophenylacetyl, etc.
  • a protective group of the type that forms carbamates eg, t-butoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, P-methoxybenzyloxycarboxy-2-cyclobenzoylcarbonyl
  • 2,4-Dichlorobenzyloxycarbonyl P-dimethoxybenzyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, 1-methyl-1- (4-biphenylyl) ethoxycarponyl, 9-1anthrylmethoxy Carbonyl, 9 monofluorenylmethoxycarbonyl, isonicotynyloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, etc.
  • trityl phthaloyl and the like.
  • hydroxyl-protecting group examples include ether-type protecting groups (eg, methoxymethyl, t-butoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, benzyloxymethyl, methylthio) Methyl, 2-tetrahydroviranyl, 4-methoxy-4-tetrahydrobilanyl, 2-tetrahydrobilanyl, benzyl, P-methoxybenzyl, P-nitrobenzyl, 0-nitrobenzyl, 2,6-dichloromouth benzyl, trityl ), A protective group of the type that forms a silyl ether (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, isopropyldimethylsilyl, getylisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, triphenyl,
  • carboxyl-protecting group examples include, for example, ester-forming protecting groups (eg, methyl, ethyl, t-butyl, methoxymethyl, methoxethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethyl, benzyl) Oxymethyl, 2-trimethylsilylethyl, aryl, benzyl, P-methoxybenzyl, 0-nitrobenzyl, P-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl, cyclohexyl, cyclopentyl, phenacyl, etc.), Protecting groups of the type that form silyl esters (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, dimethylphenylsilyl, isopropyldimethylsilyl, etc.) and the like.
  • ester-forming protecting groups eg, methyl, ethyl, t-butyl, meth
  • carbonyl-protecting group examples include, for example, an acetal-ketal or a dithioacetal-dithioketal-forming type protecting group (eg, dimethyl, Tyl, diacetyl, dibenzyl, etc.), optionally substituted 1,3-dioxane or 1,3-dioxolane-forming type, 1,3-dithiane or 1,3-dithiolane-forming eve, and the like.
  • a protecting group of the type that forms a substituted hydrazone eg, N, N-dimethyl, 2,4-dinitrophenyl, etc.
  • a method for removing the above protecting group for an amino group a protecting group for a hydroxyl group, a protecting group for a carbonyl group and a protecting group for a carboxyl group
  • a method using a base a method using an acid, a method using reduction, and a method using ultraviolet light Method
  • method using hydrazine method using phenyl hydrazine
  • method using sodium N-methyldithiol sorbate method using tetrabutylammonium fluoride
  • method using palladium acetate method using mercuric chloride
  • method using Lewis acid etc.
  • the method using a base is one of the general methods for hydrolyzing amides, esters and the like, similar to the method using an acid, and is applied to the elimination of the corresponding protecting group.
  • organic bases are effectively used for deprotection of an amino group protected with 91-fluorenylmethoxycarbonyl.
  • the base used include, for example, inorganic bases such as alkali metal hydroxides (eg, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) and alkaline earth metal hydroxides (eg, hydroxide Magnesium, hydroxylation power, etc.), alkali metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkaline earth metal carbonate (eg, magnesium carbonate, calcium carbonate, etc.), alkali metal bicarbonate (eg, hydrogen bicarbonate) Sodium, potassium hydrogen carbonate, etc.), alkali metal acetate (eg, sodium acetate, potassium acetate, etc.), alkaline earth metal phosphate (eg, calcium phosphate, magnesium phosphate, etc.), alkali metal hydrogen phosphate ( E.g., disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, etc.) and aqueous ammonia,
  • the organic base include trimethylamine, triethylamine,
  • the acid method is one of the general methods for hydrolyzing amides, esters, silyl esters, silyl ethers and the like, and is applied to the elimination of the corresponding protecting group.
  • Protected amino groups eg, butoxycarbonyl, P-methoxybenzyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, 91-anthrylmethoxycarbonyl, 1-methyl-1-1 (4-biphenyl Ryl) ethoxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, amino group protected with trityl, etc.
  • protected hydroxyl group eg, methoxymethyl, t-butoxymethyl, 2-tetrahydrobilanyl, 4-tetrahydrobiranyl
  • methoxy-4-tetrahydrobilanyl 2-tetrahydroviranyl
  • 2-tetrahydrofuranyl hydroxy group protected by trityl, etc.
  • Preferred examples of the acid used include organic acids (eg, formic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, etc.), and inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.). Is mentioned.
  • organic acids eg, formic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, etc.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • the method by reduction may be a protected amino group (eg, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, 0-nitrophenylacetyl, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, 2,4-dichlorobenzoyloxycarbonyl, isonicotinyloxycarbonyl, amino group protected with trityl, etc., protected hydroxyl group (eg, benzyl, hydroxy protected with p-nitrobenzyl) Deprotection of protected carboxyl groups (eg, benzyloxymethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, phenacyl, 2,2,2-trichloroethyl, benzhydryl protected carboxyl groups, etc.) Applied.
  • Preferred examples of the reduction method used include, for example, reduction with sodium borohydride, reduction with zinc acetic acid, catalytic reduction and the like
  • the method using ultraviolet light is used for, for example, deprotection of a hydroxyl group and a carboxyl group protected with 0-nitrobenzyl.
  • the method using hydrazine is used, for example, for deprotection of a phthaloyl-protected amino group (for example, a phthalimid group).
  • the phenylhydrazine method is used, for example, for deprotection of an amino group protected with acetoacetyl.
  • the method using sodium N-methyldithiolrubinate is used, for example, for deprotection of an amino group protected with chloroacetyl and a hydroxyl group.
  • the protecting group is removed from 2-trimethylsilylethyl carbamate, silyl ethers and silyl esters to obtain an amino group, a hydroxyl group and a carboxyl group, respectively. It is used as a method.
  • mercury chloride As a method using mercury chloride, for example, it is used for deprotection of a hydroxyyl group protected by methylthiomethyl.
  • the method using a Lewis acid is used for, for example, deprotection of a hydroxy group protected by 2-methoxyxetoxymethyl.
  • Preferred examples of the Lewis acid used include, for example, mercury bromide, titanium tetrachloride and the like.
  • the chroman derivative of the present invention has not only a strong antioxidant effect but also excellent tissue transferability. Therefore, the antioxidant effect of each tissue after oral administration is remarkably superior to ⁇ -tocopherol and probucol, and is extremely useful as an active oxygen scavenger. In particular, it has a large antioxidant effect in the kidney and heart. Therefore, the term "disease caused by active oxygen" in the present specification includes, for example, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, chronic nephritis, chronic heart disease, Alzheimer's disease, arteriosclerosis, etc. It is effective for diabetic complications such as nephropathy and diabetic retinopathy.
  • (S) -6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-decenyl) -chroman (compound No. 1886) and (S) -6-acetoxy 2,5,7,8—Tetramethyl-2- (2-decenyl) chroman (Compound No. 66) has excellent tissue translocation properties when administered orally, especially in the kidney, It showed a significant antioxidant effect in the heart.
  • Other possible treatment or prevention of the compound (I) of the present invention include, for example, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, atherosclerosis, obstructive jaundice, and hyperlipoproteinemia.
  • Disease pulmonary artery disease, adult respiratory distress syndrome, orthostatic insufficiency, rhinitis, renal artery stenosis, myocardial infarction, stroke, pulmonary vascular obstruction, deep venous thrombosis, chronic liver disease, peripheral arterial closure, cancer, ischemia (myocardial ischemia) Blood, cerebral ischemia, renal ischemia), essential hypertension, lung inflammation in asthma, bronchitis, endotoxemia, pneumonia, acute lung injury, rheumatic diseases (rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus) ), Inflammatory bowel disease (ulcerative colitis), irritable bowel disease (ciliary adenoma), shock due to sepsis, chronic fatigue syndrome, diabetes mellitus, loss
  • the inhibitory effect on smooth muscle cell proliferation is expected as a therapeutic agent for restenosis after angioplasty, vascular proliferation after corneal transplantation, angiofibroma, granulation, and the like.
  • the compound (I) of the present invention is compounded with a pharmacologically acceptable carrier to prepare a solid preparation such as tablets, capsules, granules, powders, powders, and suppositories, or a syrup, an injection, a water-based preparation. Alternatively, it can be administered orally or parenterally as a liquid preparation such as an oily suspension, solution, syrup, spray, elixir and the like.
  • Compound (I) of the present invention is particularly preferred for oral administration.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include excipients, lubricants, binders, disintegrants, disintegration inhibitors, absorption enhancers, adsorbents, humectants, solubilizers, and stabilizing agents in solid formulations.
  • the antioxidant, prophylactic or therapeutic agent of the present invention includes a compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof, or a salt thereof It is also possible to mix substances having an antioxidant action other than hydrates. Parenteral routes of administration include intravenous injection, intramuscular injection, nasal, rectal, vaginal and transdermal.
  • the compound (I) of the present invention is in the form of a prodrug, it can be administered to a subject and become an active form through biotransformation.
  • excipients in solid preparations include glucose, lactose, sucrose, D-mannitol, crystalline cellulose, starch, calcium carbonate, light anhydrous calcium acid, sodium chloride, kaolin and urea.
  • lubricant in the solid preparation for example, magnesium stearate, calcium stearate, powdered boric acid, colloidal citric acid, talc, polyethylene glycol and the like can be mentioned.
  • binder in the solid preparation examples include water, ethanol, propanol, sucrose, D-mannitol, crystalline cellulose, dextrin, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, starch solution, gelatin solution, and polyvinylpyrroli. Don, calcium phosphate, potassium phosphate, shellac and the like.
  • disintegrants in solid preparations include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, agar powder, laminaran powder, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, sodium alginate, sodium bicarbonate, calcium carbonate, poly Examples include oxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, starch, stearic acid monoglyceride, lactose, and calcium cellulose glycolate.
  • Preferred examples of the disintegration inhibitor in the solid preparation include hydrogenated oil, sucrose, stearin, cocoa butter, and hardened oil.
  • Examples of the absorption enhancer in a solid preparation include quaternary ammonium bases and sodium lauryl sulfate.
  • Examples of the adsorbent in the solid preparation include starch, lactose, kaolin, bentonite, and colloidal gay acid.
  • humectant in the solid preparation examples include glycerin, starch and the like.
  • solubilizer in the solid preparation examples include arginine, glutamic acid, and aspartic acid.
  • Examples of the stabilizer in the solid preparation include human serum albumin, lactose and the like.
  • tablets and pills When preparing tablets and pills as solid preparations, they should be coated with a film of a gastric or enteric substance (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.) if necessary. Is also good. Tablets include tablets coated with ordinary skin as required, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or double tablets, and multilayer tablets. Capsules include hard capsules and soft capsules. When molding into a suppository form, for example, higher alcohols, esters of higher alcohols, semi-synthetic glycerides and the like can be added in addition to the additives listed above.
  • a gastric or enteric substance sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • Tablets include tablets coated with ordinary skin as required, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film
  • Preferable examples of the solvent in the liquid preparation include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like.
  • Preferred examples of solubilizers in liquid formulations include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate and sodium citrate. No.
  • the suspending agent in the liquid preparation include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate.
  • Polyvinyl alcohol, Polyvinyl pyrrolidone, Carboxyme And hydrophilic polymers such as sodium cellulose acetylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxyshethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • Preferable examples of the tonicity agent in the liquid preparation include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffer in the liquid preparation examples include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • the soothing agent in the liquid preparation include benzyl alcohol, benzalkonium chloride and procaine hydrochloride.
  • preservative in the liquid preparation include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • the solutions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood and blood.
  • these are sterilized by filtration using a bacteria-retaining filter or the like, blending of a bactericide or irradiation.
  • the pharmaceutical preparations may contain coloring agents, preservatives, flavorings, flavors, sweeteners and the like, as well as other agents.
  • the present invention relates to diseases caused by active oxygen caused by administering a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof in a pharmaceutically effective and safe amount (eg, diabetic nephropathy, A method for treating or preventing diabetic retinopathy, chronic nephritis, chronic heart disease, Alzheimer's disease, arteriosclerosis, etc., and a general formula (I) for producing an agent for treating or preventing a disease caused by active oxygen Includes the use of compounds or salts thereof or hydrates thereof.
  • the pharmaceutically effective and safe amount of the compound of the present invention varies depending on the type of disease, but, for example, when used as an antioxidant, it is sufficient to exert an antioxidant effect when transferred to a tissue. Low toxic dose range.
  • the ratio of the active ingredient of the compound of the present invention may vary depending on the dosage form. Generally, regardless of the administration form, 0.1 to 70% by weight is appropriate.
  • the dosage is determined in consideration of the patient's age, body weight, condition or type of disease, gender, desired therapeutic effect, administration period, etc., and is usually 0.1 to 500 mg / day for an adult.
  • the amount of the active ingredient) is preferably determined on the basis of 100 to 1000 mg. These can be administered once or several times a day.
  • Residual seri force gel cara After purification by column chromatography (toluene), it was crystallized from a mixture of methanol and acetone, and (S) — 6-acetoxy 2,5,7,8-tetramethylchroman —2- (2-icosenyl) monochroman (compound No. 71, 679 mg, yield 71%).
  • triphenylbutylphosphonium bromide (3.82 g, 9.56 mM) was added to 10% phenyllithium ether in tetrahydrofuran solution (40 mL).
  • tetrahydrofuran solution 40 mL
  • ylide solution prepared by adding a cyclohexane solution (8.2 mL, 9.56 mM)
  • (S)-(6-acetoxy 2,5,7,8-tetramethylchromane) was used.
  • Fig. 1 shows changes in tissue concentrations after oral administration.
  • Table 17 shows the in vitro antioxidant activity of the chroman derivatives.
  • Exvivo Antioxidant activity Oral administration of a compound in the same manner as described in the section on tissue migration of chroman derivatives, exsanguination to death at a predetermined time, and removal of brain, heart, kidney, and lung Immediately after washing with ice-cold physiological saline, the cells were frozen with dry ice and stored in a deep freezer (180). As described in the section of in vitro antioxidant activity, the amount of lipid peroxide when each tissue homogenate was autoxidized was measured. The incubation time was 30 minutes for the brain, 60 minutes for the lungs, and 120 minutes for the heart and kidneys.
  • Compound No. 186 has the strongest antioxidant effect in each tissue after oral administration, and Compound No. 1 has an in vitro antioxidant effect that is 10 times stronger than Compound No. 186. 81 showed no ex vivo antioxidant effect. This is due to the first pass effect.
  • Compound No. 188 which has four more side chains than Compound No. 186, could not confirm the exvivo antioxidant effect. In other words, it was found that there was an optimal region for the antioxidant effect of ex vivo (oral) (ex vivo (P.O.)) within a very narrow range of the number of carbon atoms in the side chain.
  • Inhibition of human smooth muscle cell proliferation Seed 120 human smooth muscle cells (AOSMC, Clonetics) per well in a 96-well multiplate, and cultured in smooth muscle cell basal medium (SmBM) for 373 ⁇ 4. : Pre-incubate under 5% C ⁇ 2 conditions. 3 days later Replace with a modified serum-free medium (MCDB131) containing platelet derived growth factor (PDGF) 20 ng / m1 and perform drug treatment. In addition, the cell growth inhibitory effect after incubation for 3 days was measured in a 2-fold dilution series from 10 M. After pre-incubation, the modified serum-free medium containing no platelet-derived growth factor (PDGF) was similarly used. Cytotoxicity was measured from 100 M in a 2-fold dilution series using AOSMC in which (MCDB131) was arrested.
  • AOSMC human smooth muscle cells
  • SmBM smooth muscle cell basal medium
  • Table 18 shows the smooth muscle cell proliferation inhibitory action and cytotoxicity of the chroman derivative.
  • Human smooth muscle cell growth inhibitory compound Compound growth inhibitory IC 5 o (ju M) a Cytotoxicity ED 50 (M) b
  • the chroman derivative of the present invention has a strong antioxidant effect and has excellent tissue transferability. Therefore, the antioxidant effect of each tissue after oral administration was Significantly better than erol and probucol. In particular, it has a large antioxidant effect on the kidney and heart. Therefore, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for various diseases caused by active oxygen, for example, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, chronic nephritis, chronic heart disease, aruhaimai disease, and atherosclerosis.

Abstract

Compounds represented by general formula (I), etc. which are useful as remedies or preventives for various diseases caused by active oxygen, for example, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, chronic nephretis, chronic heart diseases, Alzheimer's disease and arteriosclerosis. In said formula, G represents optionally substituted hydroxy, etc.; R1 represents linear lower alkyl, etc.; R2 represents optionally substituted linear lower alkyl, etc.; R3 represents optionally substituted lower alkyl, etc.; R4 represents lower alkyl, etc.; R5 represents -CH¿2-R?6 (wherein R6 represents aliphatic hydrocarbyl, etc.), -CH=CH-R7 (wherein R7 represents aliphatic hydrocarbyl, etc.) or -(CH¿2)n-R?8 (wherein n is an integer of 0 to 6; and R8 represents optionally substituted alicyclic hydrocarbyl); and ∩ represents a Z-conformation, etc.

Description

明細書 側鎖の 0位に不飽和結合を持つクロマン誘導体 技術分野  Description Chromane derivative having an unsaturated bond at position 0 of the side chain
本発明は、 新規なクロマン誘導体、 これを有効成分として含有する抗酸化剤、 活性酸素に起因する疾病の予防及び Zまたは治療剤、 および糖尿病性腎症、 糖尿 病性網膜症、 慢性腎炎、 慢性心疾患、 アルツハイマー病または動脈硬化などの予 防及びノまたは治療剤に関する。 背景技術  The present invention relates to a novel chroman derivative, an antioxidant containing the same as an active ingredient, a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease caused by active oxygen, and diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, chronic nephritis, chronic The present invention relates to a prophylactic and / or therapeutic agent for heart disease, Alzheimer's disease or arteriosclerosis. Background art
生体内で生ずる活性酸素、 フリーラジカルは我々の身体の生体防御と言う面か ら重要な役割を果たしているが、 その異常産生は、 生体膜脂質の過酸化、 酵素蛋 白の失活、 D N Aの切断、 修飾と言った酸化障害をもたらし、 動脈硬化、 糖尿病、 虚血性心疾患、 癌の原因となりうるものと考えられている （Exp . Opin. Invest. Drugs, 6, 211, 1997) 。 従って、 活性酸素による生体の酸化障害を効果的に抑制 する薬剤の開発が望まれている。  Reactive oxygen and free radicals generated in the body play an important role in the defense of our body, but their abnormal production is caused by peroxidation of biological membrane lipids, inactivation of enzyme proteins, and DNA It is thought to cause oxidative disorders such as amputation and modification, and to cause arteriosclerosis, diabetes, ischemic heart disease, and cancer (Exp. Opin. Invest. Drugs, 6, 211, 1997). Therefore, there is a need for the development of a drug that effectively suppresses the oxidative damage of living organisms due to active oxygen.
ひ -トコフエロールは体組織における脂質過酸化の連鎖反応を断ち切る抗酸化 剤であり、 そのフリーラジカル消去活性により、 フリーラジカル攻搫の初期の段 階で細胞膜を保護している。最近の研究でひ -トコフエロールは、 生体膜の安定化 や免疫賦括に寄与し、 更にァラキドン酸代謝におけるホスホリパ一ゼやリボキシ ゲナーゼなどの酵素阻害、 血小板凝集阻害などの生理作用を有することが明らか にされている。 近年、 ひ -トコフエロールの疫学的な研究も進み、 臨床応用が盛ん に行われ、 冠状動脈疾患の予防 （Lancet 338， 985, 1991， Am. J. Clin. Nutr., 53, 77, 1990) 、 アルツハイマー病の進行の抑制 （N. Engl. J. Med. 336, 1216， 1997) に有効であると報告されている。 その他には、 例えば、 一般式 （ I I ) ： H-tocopherol is an antioxidant that breaks the chain reaction of lipid peroxidation in body tissues, and its free radical scavenging activity protects the cell membrane in the early stages of free radical attack. Recent studies have revealed that human tocopherol contributes to stabilization and immunopotentiation of biological membranes, and further has physiological effects such as inhibition of enzymes such as phospholipase and riboxygenase in arachidonic acid metabolism and inhibition of platelet aggregation. Has been. In recent years, epidemiological studies of human tocopherol have been advanced, and its clinical application has been actively carried out. Prevention of coronary artery disease (Lancet 338, 985, 1991, Am. J. Clin. Nutr., 53, 77, 1990), It has been reported to be effective in suppressing the progression of Alzheimer's disease (N. Engl. J. Med. 336, 1216, 1997). In addition, for example, general formula (II):
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0001
[式中、 R 2 一 1 、 R ー 2及び R 2 一 3はそれぞれ水素原子又はメチル基を表 わし、 かつ、 少なく とも 1つはメチル基であり、 は単結合又は二重結合を表わす] で示される化合物、 及びそのエステル が、 抗酸化作用、 膜安定化作用等を有していることが開示されている （特開昭 5 9 - 2 1 9 2 8 0 ) 。 Wherein, R 2 one 1, R-2 and R 2 one 3 Table eagle a hydrogen atom or a methyl group respectively and, one at least is a methyl group, represents a single bond or a double bond] It has been disclosed that the compound represented by and the ester thereof have an antioxidant action, a membrane stabilizing action, and the like (Japanese Patent Laid-Open No. 59-219280).
また、 一般式 （ I I I ) :  Also, the general formula (I I I):
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0002
[式中、 R 3 一 1はメチル基、 R 3 一 2は式— （CH 2) 3— n一 CH 2 一 R 3 — 3 (式中、 3— nは 0または 1〜 1 0の整数を表し、 R 3— 3は水素原子また は水酸基を表わす） で示される基または式
Figure imgf000004_0003
Wherein, R 3 one 1 is methyl, R 3 one 2 formula - (CH 2) 3- n one CH 2 one R 3 - 3 (wherein, 3- n is 0 or from 1 to 1 0 integer R 3-3 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group) or a group represented by the formula:
Figure imgf000004_0003
(式中、 mは 1または 2を表す） で示される基を表す] で表わされるクロマン系 化合物が動脈硬化作用 · 予防剤として有用であることが記載されている （特開平 5 - 5 8 8 9 1 ) 。  (Wherein m represents 1 or 2)]. It is described that a chroman compound represented by the formula (1) is useful as an arteriosclerotic / prophylactic agent (JP-A-5-5888). 9 1).
さらに、 下記化学式 ：
Figure imgf000005_0001
で表わされる 一トコフエロール誘導体が血中脂質低下剤、 活性酸素消去剤、 抗 酸化剤等として有用であることが記載されている （特開平 8— 2 7 7 2 8 2 ) 。 α -トコフエロールは副作用も少なく有益な抗酸化剤である力^その経口吸収性 と組織移行性に難があり （Mech. Aging Devel., 13, 1, 1980， J. Clin. Invest., 57, 732， 1976, Biosci. Biotech. Biochem., 58, 2000， 1994) 、 切れ味の点で問題力 あ る。 従って、 α -トコフエロールの特長を維持し、 優れた経口吸収性と組織移行性 を有する抗酸化剤が要望されていた。 発明の開示 Further, the following chemical formula:
Figure imgf000005_0001
It has been described that a tocopherol derivative represented by the following formula is useful as a blood lipid lowering agent, an active oxygen scavenger, an antioxidant, and the like (Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-27772). α-Tocopherol is a useful antioxidant with few side effects ^ its oral absorption and difficulty in tissue transfer (Mech. Aging Devel., 13, 1, 1980, J. Clin. Invest., 57, 732, 1976, Biosci. Biotech. Biochem., 58, 2000, 1994), which is problematic in terms of sharpness. Therefore, there has been a demand for an antioxidant which maintains the characteristics of α-tocopherol and has excellent oral absorbability and tissue transferability. Disclosure of the invention
本発明者らは、 上記状況に鑑み鋭意検討した結果、 新規なクロマン誘導体が経 口的に適用された時に優れた組織移行性とェクスビボ （ex vivo) 抗酸化効果を有 することを見出し、 本発明を完成した。  The present inventors have conducted intensive studies in view of the above situation, and as a result, have found that when a novel chroman derivative is applied orally, it has excellent tissue transportability and an ex vivo antioxidant effect. Completed the invention.
即ち、 本発明は、 （ 1 ) 一般式 （ I ) ：  That is, the present invention provides (1) a general formula (I):
Figure imgf000005_0002
Figure imgf000005_0002
[式中、 Gは水素原子、 置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよ ぃァミノ基 ： R 1は水素原子または低級直鎖状アルキル基 ； R 2は水素原子また は置換されていてもよい低級直鎖状アルキル基 ； R 3は水素原子または置換され ていてもよい低級アルキル基； R 4は、 水素原子または低級アルキル基 ； R 5は、 式 ： — C H 2一 R 6で表わされる基 （式中、 R 6は水素又は脂肪族炭化水素基を 示す） 、 式 ： 一 CH= C H— R 7で表わされる基 （式中、 R 7は水素又は脂肪族 炭化水素基を示す） 、 または式 ： 一 （C H 2 ) n - R 8で表わされる基 （式中、 nは 0 ~ 6の整数、 R 8は置換されていてもよい脂環式炭化水素基を示す） ； 波 線 （〜） は E体、 Z体またはそれらの混合物を示す] で表わされる化合物もしく はその塩またはそれらの水和物、 [Wherein, G is a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted diamino group: R 1 is a hydrogen atom or a lower linear alkyl group; R 2 is a hydrogen atom or a substituted R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted; R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 5 is a group represented by the following formula: —CH 2 —R 6 A group represented by the formula (wherein, R 6 represents hydrogen or an aliphatic hydrocarbon group; ), A formula: one group represented by CH = CH—R 7 (wherein, R 7 represents a hydrogen or an aliphatic hydrocarbon group), or a formula: one group represented by (CH 2) n -R 8 (Wherein, n is an integer of 0 to 6, R 8 represents an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group); and a wavy line (~) represents an E-form, a Z-form or a mixture thereof. A compound represented by the formula or a salt thereof or a hydrate thereof,
( 2 ) R 1が水素原子、 メチル、 ェチルまたは η -プロピルである （ 1 ) に記載 された化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 (2) The compound according to (1), wherein R 1 is a hydrogen atom, methyl, ethyl or η-propyl, a salt thereof, or a hydrate thereof,
( 3 ) R 2が水素原子または低級直鎖状アルキル基である （ 1 ) に記載された化 合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 (3) The compound according to (1) or a salt or hydrate thereof, wherein R 2 is a hydrogen atom or a lower linear alkyl group.
( 4) R 3が水素原子または低級アルキル基である （ 1 ) に記載された化合物も しくはその塩またはそれらの水和物、  (4) The compound according to (1), wherein R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, or a salt or hydrate thereof,
( 5 ) R 6がアルキル基またはアルケニル基である （ 1 ) に記載された化合物も しくはその塩またはそれらの水和物、  (5) The compound according to (1), wherein R 6 is an alkyl group or an alkenyl group, or a salt or hydrate thereof,
( 6 ) R 6が C 5 ~C 9アルキル基または C 5 ~C 9アルケニル基である （ 1 ) に記載された化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 (6) The compound according to (1), wherein R 6 is a C 5 -C 9 alkyl group or a C 5 -C 9 alkenyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof,
( 7 ) R 7がアルキル基またはアルケニル基である （ 1 ) に記載された化合物も しくはその塩またはそれらの水和物、 (7) The compound according to (1), wherein R 7 is an alkyl group or an alkenyl group, or a salt or hydrate thereof,
( 8 ) R 7が C 5〜 C 9アルキル基または C 5〜 C 9アルケニル基である （ 1 ) に記載された化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 (8) The compound according to (1), wherein R 7 is a C5-C9 alkyl group or a C5-C9 alkenyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof,
( 9 ) R 8がシクロアルキル基である （ 1 ) に記載された化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物、  (9) The compound according to (1), wherein R 8 is a cycloalkyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof,
( 1 0 ) R 4が水素原子、 メチル、 ェチルまたはイソプロピルである （ 1 ) に記 載された化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 (10) The compound according to (1), wherein R 4 is a hydrogen atom, methyl, ethyl or isopropyl, or a salt or hydrate thereof,
( 1 1 ) Gが置換されていてもよい水酸基である （ 1 ) に記載された化合物もし くはその塩またはそれらの水和物、  (11) The compound according to (1), wherein G is an optionally substituted hydroxyl group, or a salt or hydrate thereof,
( 1 2 ) Gがァシル基で置換されていてもよい水酸基である （ 1 ) に記載された 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 (12) G is a hydroxyl group which may be substituted with an acyl group. A compound or a salt thereof or a hydrate thereof,
(1 3) R 1が水素原子、 メチル， ェチルまたは n—プロピルであり、 R 2が水 素原子または低級直鎖状アルキル基であり > R 3が水素原子または低級アルキル 基であり、 R 4は水素原子、 メチル、 ェチルまたはイソプロピルであり、 尺 5カ 式 ： 一 C H 2一 R 6であり、 かつ R 6がアルキル基またはアルケニル基である力 、 式 ： 一 C H = C H— R 7であり、 かつ R 7がアルキル基またはアルケニル基であ るか、 または式 ： ー （CH 2 ) n— R 8であり、 nが 0〜 6の整数であり、 かつ R 8がシクロアルキル基であり、 Gが置換されていてもよい水酸基である （ 1 ) に記載された化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 (1 3) R 1 is a hydrogen atom, methyl, Echiru or n- propyl, R 2 is located at the hydrogen atom or a lower straight-chain alkyl group> R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, R 4 is hydrogen, methyl, Echiru or isopropyl, continuous five formula: is one CH 2 one R 6, and the force R 6 is an alkyl or alkenyl group, wherein: there in one CH = CH- R 7 And R 7 is an alkyl group or an alkenyl group, or a formula: — (CH 2 ) n—R 8 , n is an integer of 0 to 6, and R 8 is a cycloalkyl group; G is an optionally substituted hydroxyl group; the compound according to (1), a salt thereof, or a hydrate thereof;
( 1 4) ( 1 ) 〜 （ 1 3 ) のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を有効成分として含有する医薬組成物、  (14) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (13) or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient,
( 1 5) ( 1 ) - ( 1 3) のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を有効成分として含有する抗酸化剤、  (15) An antioxidant comprising the compound according to any of (1) to (13) or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient,
( 1 6) ( 1 ) 〜 （ 1 3) のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を有効成分として含有する活性酸素に起因する疾病の予防及び/また は治療剤、  (16) A prophylactic and / or therapeutic agent for a disease caused by active oxygen containing the compound according to any one of (1) to (13) or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient,
( 1 7) ( 1 ) 〜 （ 1 3) のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を有効成分として含有する糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 慢性腎炎、 慢性心疾患、 ァルツハイマー病または動脈硬化の予防及び Zまたは治療剤、 ( 1 8) ( 1 ) ~ ( 1 3 ) のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれ らの水和物を投与することを特徴とする糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 慢性腎 炎、 慢性心疾患、 アルツハイマー病または動脈硬化の予防及び/または治療法、 および  (17) Diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, chronic nephritis, chronic heart disease containing the compound according to any one of (1) to (13) or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient. Disease or Alzheimer's disease or arteriosclerosis, and administering Z or a therapeutic agent, the compound according to any one of (18), (1) to (13), or a salt thereof or a hydrate thereof. Characteristics of preventing and / or treating diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, chronic nephritis, chronic heart disease, Alzheimer's disease or arteriosclerosis, and
( 1 9) 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 慢性腎炎、 慢性心疾患、 アルッハイマ 一病または動脈硬化の予防及び/または治療のための医薬を製造するための（ 1 ) 〜 （ 1 3) のいずれかに記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物の使 用に関する。 図面の簡単な説明 (19) for manufacturing a medicament for the prevention and / or treatment of diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, chronic nephritis, chronic heart disease, Alzheimer's disease or atherosclerosis (1) to (1 3) Use of the compound according to any of the above, a salt thereof, or a hydrate thereof. About. BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
図 1 : α-トコフエロールの場合、 各組識中には、 投与前にすでに餌料中に含まれ るビタミン Εに由来する H P L Cで α— トコフエロールと一致するピークが認め られ、 経口投与 2時間後で血漿中濃度の上昇が観察されたが、 各組識への移行は 極めて少なかった。 これに対して、 （ S ) — 6 —ヒ ドロキシー 2 , 5 , 7 , 8— テトラメチル— 2 — （ 2—デセニル） 一クロマン （化合物番号 1 8 6 ) は心臓、 腎臓、 肺に高濃度に移行し、 また脳への移行も認められ、 移行性が著しく改善さ れたことが明らかである。 医薬品として上市されている抗酸化剤であるプロブコ ールの各組識濃度は極めて低かった。 Figure 1: In the case of α-tocopherol, peaks in each tissue were consistent with α-tocopherol by HPLC derived from vitamin す で に contained in the feed before administration, and 2 hours after oral administration Elevated plasma concentrations were observed, but the transition to each tissue was very small. On the other hand, (S) -6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-decenyl) monochroman (compound No.186) is highly concentrated in heart, kidney and lung. It migrated and also migrated to the brain, indicating that the migratory properties were significantly improved. The tissue concentration of probucol, an antioxidant marketed as a pharmaceutical, was extremely low.
図 2 ： α-トコフエロール投与群では、 各組識とも対照群とチォバルビツール酸反 応物質の値に差がなく、 α -トコフエロール経口投与による抗酸化効果は認められ なかった。 プロブコール投与群の場合も抗酸化効果は全く認められなかった。 こ れに対して、 （S ) — 6—ヒ ドロキシー 2 , 5 , 7 , 8—テトラメチル一 2 — ( 2 —デセニル） 一クロマン （化合物番号 1 8 6 ) の経口投与群では、 心臓、 腎臓に おいて著しい抗酸化効果が認められ、 少なく とも投与 8時間後まで持続した。 ま た、 脳、 肺においても有意な抗酸化効果が認められた。 この結果は、 （ S ) — 6 ーヒ ドロキシ一 2， 5， 7 , 8—テトラメチルー 2— （ 2—デセニル） —クロマ ン （化合物番号 1 8 6 ) のインビト口における抗酸化作用の強さに加えて、 優れ た組織移行性を反映したものである。 発明を実施するための最良の形態 Figure 2: In the α-tocopherol-administered group, there was no difference between the control group and the thiobarbituric acid-reactant value in each tissue, and there was no antioxidant effect due to oral administration of α-tocopherol. No antioxidant effect was observed in the case of probucol administration group. On the other hand, in the oral administration group of (S) -6-hydroxy2,5,7,8-tetramethyl-1-2- (2-decenyl) -chromane (compound No. 186), heart and kidney , A remarkable antioxidant effect was observed, and it lasted for at least 8 hours after administration. A significant antioxidant effect was also observed in the brain and lungs. This result indicates that (S) -6-hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-decenyl) -chromane (Compound No. 186) has a strong antioxidant effect at the in-vitro mouth. In addition, it reflects excellent organizational migration. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Gで示される 「置換されていてもよい水酸基」 の置換基の具体例としては、 例 えば、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルカノィル低級アルキル、 ァシル 基等が挙げられる。 上記の置換基の中で好ましいのはァシル基である。 上記の 「低級アルコキシ低級アルキル基」 とは、 1個または 2個以上の C 1〜 C 1 0アルコキシ （例、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブ トキシ、 イソブトキシ等） で置換された、 前記と同意義の直鎖状または分枝状の C 1 ~C 1 0アルキルを意味する。 好ましくは、 例えば、 式 ： Specific examples of the substituent of the “optionally substituted hydroxyl group” represented by G include, for example, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkanol lower alkyl, an acyl group and the like. Preferred among the above substituents is an acyl group. The above “lower alkoxy lower alkyl group” is one or more C 1 to C 10 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, etc.) And a straight-chain or branched C 1 -C 10 alkyl having the same meaning as above. Preferably, for example, the formula:
-C R 9 (OR 1 0 ) R 1 1 -CR 9 (OR 1 0 ) R 1 1
[式中、 R 9、 R 1 0および R 1 1はそれぞれ水素または低級アルキルを示す] で表わされる低級アルコキシ低級アルキル基が挙げられる。 具体的には、 メ トキ シメチル、 エトキシメチル、 プロボキシメチル、 1ーメ トキシェチル、 1一エト キシェチル、 2—メ トキシプロピル、 2—メ トキシブチル等が挙げられる。  [Wherein, R 9, R 10 and R 11 each represent hydrogen or lower alkyl]. Specific examples include methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, 1-methoxyl, 1-ethoxyl, 2-methoxypropyl, 2-methoxybutyl and the like.
上記の 「低級アルカノィル低級アルキル」 とは、 1個または 2個以上の直鎖状 または分枝状の C 2〜 C 1 0アルカノィル （例、 ァセチル、 プロピオニル、 プチ リル、 イソプチリル、 ノ レリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル等） で置換された、 前記と同意義の直鎖状または分枝状の C 1〜C 1 0アルキルを意 味する。 例えば、 ァセチルメチル、 プロピオニルメチル、 バレリルメチル、 1— ァセチルェチル、 1一プロピオニルェチル、 1一バレリルェチル、 2—ァセチル プロピル、 2—プロピオニルプロピル、 2—バレリルプロピル、 2—ァセチルブ チル等が挙げられる。  The above “lower alkanol lower alkyl” refers to one or more linear or branched C 2 to C 10 alkanols (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, norrelyl, isovaleryl, Bivaloyl, hexanoyl, etc.), which means a straight-chain or branched C 1 -C 10 alkyl as defined above. For example, acetylmethyl, propionylmethyl, valerylmethyl, 1-acetylethyl, 1-propionylethyl, 1-valerylethyl, 2-acetylpropyl, 2-propionylpropyl, 2-valerylpropyl, 2-acetylbutyl and the like can be mentioned.
上記の 「ァシル基」 とは、 本明細書中では、 置換されていてもよいカルボン酸、 置換されていてもよい炭酸、 置換されていてもよいスルホン酸、 置換されていて もいスルフィ ン酸等から由来するァシル基等を意味する。 具体的には、 式  In the present specification, the term "acyl group" refers to an optionally substituted carboxylic acid, an optionally substituted carbonic acid, an optionally substituted sulfonic acid, an optionally substituted sulfinic acid, and the like. Means an acyl group or the like derived from Specifically, the expression
— COR 1 2 、 一C〇〇R 1 3 、 - S O 2 R 1 4 > — S (O) - R 1 5 — COR 1 2 , 1 C〇〇R 13 ,-SO 2 R 1 4 > — S (O)-R 15
[式中、 R l 2、 R 1 4および R 1 5はそれぞれ水素または置換されていてもよ い脂肪族炭化水素基、 R 1 3は置換されていてもよい脂肪族炭化水素基を示す] 等で表わされるァシル基等が挙げられる。 ここで R 1 2、 R l 3、 R 1 4および R 1 5で示される、 「脂肪族炭化水素基」 とは、 アルキル基、 アルケニル基、 ァ ルキニル基等の直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基をいう。 上記の 「ァシル基」 中の 「脂肪族炭化水素基」 のアルキル基の例としては、 例 えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 S —ブ チル、 t 一プチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t —ペンチル、 1 一ェチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 デシル、 テ トラヒ ドロゲラニル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 へキサデシル、 ォ クタデシル、 ノナデシル、 エイコサニル等の直鎖状または分枝状の C 1 ~ C 2 0 のアルキル基等が挙げられる。 より好ましくは、 C 1〜（： 1 0のアルキル基であ る。 この中では、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチルが好ましい。 上記の 「ァシル基」 中の 「脂肪族炭化水素基」 のアルケニル基は、 二重結合を 1個または 2個以上有していてもよい直鎖状または分枝状の C 2 ~ C 2 0のアル ケニル基である。 例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 1 一プロべニル、 2—メチルー 1 —プロべニル、 1 ーブテニル、 2 —ブテニル、 3—ブテニル、 2 ーェチルー 1 —ブテニル、 3—メチルー 2 —ブテニル、 1 一ペンテニル、 2—ぺ ンテニル、 3—ペンテニル、 4—ペンテニル、 4一メチル— 3—ペンテニル、 1 一へキセニル、 2 —へキセニル、 3 —へキセニル、 4—へキセニル、 5—へキセ ニル、 1 一へプテニル、 1 —ォクテニル、 ゲラニル、 1 —デセニル、 1 ーテトラ デセニル、 1 ーォク夕デセニル、 9—ォクタデセニル、 1 一エイコセニル、 3， 7 , 1 1， 1 5—テトラメチルー 1 一へキサデセニル等が挙げられる。 より好ま しくは、 C 2〜C 8のアルケニル基である。 この中では、 ビニル、 ァリル、 イソ プロぺニルが好ましい。 Wherein indicates the R l 2, R 1 4 and R 1 5 are each hydrogen or an optionally substituted have good aliphatic hydrocarbon group, R 1 3 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical And the like. Here, the “aliphatic hydrocarbon group” represented by R 12, R 13, R 14, and R 15 refers to a linear or branched alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, or the like. Refers to an aliphatic hydrocarbon group. Examples of the alkyl group of the “aliphatic hydrocarbon group” in the above “acyl group” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, S-butyl, t-butyl, pentyl, isopentyl , Neopentyl, t-pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, decyl, tetrahidrogeranyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, hexadecyl, ocutadecyl, nonadecyl, eicosanil, etc. And a branched C 1 -C 20 alkyl group. More preferably, it is a C1-(: 10 alkyl group. Among them, methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl are preferable. Among the above-mentioned "aliphatic hydrocarbon group" in the above "acyl group" An alkenyl group is a linear or branched C 2 -C 20 alkenyl group which may have one or more double bonds, for example, vinyl, aryl, and isoprobenyl. , 1-probenyl, 2-methyl-1-probenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3 —Pentenyl, 4-pentenyl, 4-monomethyl—3-pentenyl, 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, Gerani , 1-decenyl, 1-tetradecenyl, 1-octanedecenyl, 9-octadecenyl, 1-eicosenyl, 3,7,11,15-tetramethyl-11-hexadecenyl and the like. It is an alkenyl group of C 8. Among them, vinyl, aryl and isopropyl are preferable.
上記の 「ァシル基」 中の 「脂肪族炭化水素基」 のアルキニル基の例としては、 例えば、 ェチニル、 1 一プロピニル、 2 —プロピニル、 2—ペンテン一 4ーィニ ル等の C 2〜C 2 0の二重結合を有していてもよいアルキニル基等が挙げられる。 より好ましくは、 C 2〜 C 8のアルキニル基である。  Examples of the alkynyl group of the “aliphatic hydrocarbon group” in the above “acyl group” include, for example, C 2 to C 20 such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 2-penten-4-ynyl and the like. And an alkynyl group which may have a double bond. More preferably, it is a C2-C8 alkynyl group.
上記の 「ァシル基」 中の 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 の置換基 の好ましい具体例としては、 例えば、 ハロゲン、 水酸基、 低級アルコキシ、 低級 アルケニルォキシ、 低級アルカノィルォキシ、 置換されていてもよい低級アルコ キシカルボニル基、 カルボキシル基、 置換または非置換の力ルバモイル基、 シァ ノ基、 置換または非置換のアミノ基、 アミジノ基、 アジド基、 ニトロ基、 ニトロ ソ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 スルホ基、 置換または非置換の飽和 または不飽和の脂環式炭化水素基等が挙げられる。 「置換されていてもよい脂肪 族炭化水素基」 の置換基の数は 1個〜 5個、 好ましくは 1個〜 3個である。 置換 基は同一であっても異なってもよい。 置換基の位置は特に限定されない。 上記の 置換基の中で好ましいのは、 水酸基、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 置換または非置換のアミノ基である。 Preferred specific examples of the substituent of the "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group" in the above "acyl group" include, for example, halogen, hydroxyl, lower alkoxy, lower alkoxy Alkenyloxy, lower alkanoyloxy, optionally substituted lower alkoxycarbonyl group, carboxyl group, substituted or unsubstituted rubamoyl group, cyano group, substituted or unsubstituted amino group, amidino group, azide Groups, a nitro group, a nitroso group, a mercapto group, a lower alkylthio group, a sulfo group, and a substituted or unsubstituted saturated or unsaturated alicyclic hydrocarbon group. The number of the substituent of the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” is 1 to 5, preferably 1 to 3. The substituents may be the same or different. The position of the substituent is not particularly limited. Preferred among the above substituents are a hydroxyl group, lower alkoxy, lower alkenyloxy, and a substituted or unsubstituted amino group.
上記のハロゲンとしては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。 上記の低級アルコキシとしては、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロ ボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 ネオブトキシ、 t一ブトキシ、 ペントキシ、 イソペントキシ等の C 1 〜 C 8のアルコキシ等が挙げられる。  Examples of the halogen include fluorine, chlorine, bromine, and iodine. Examples of the lower alkoxy include C 1 -C 8 alkoxy such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, neobutoxy, t-butoxy, pentoxy, and isopentoxy.
上記の低級アルケニルォキシとしては， その低級アルケニルは前記定義と同様 であるが、 例えば、 ビニルォキシ、 ァリルォキシ、 1一プロべニルォキシ、 2— メチルー 1 —プロべニルォキシ、 1 ーブテニルォキシ、 2—ブテニルォキシ、 3 ーブテニルォキシ、 2—ェチル— 1 ーブテニルォキシ等の C 2〜 C 7のァルケ二 ルォキシ等が挙げられる。  As the above lower alkenyloxy, the lower alkenyl is the same as defined above, for example, vinyloxy, aryloxy, 1-propenyloxy, 2-methyl-1-provenyloxy, 1-butenyloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, 3 C2-C7 alkenyloxy such as butenyloxy, 2-ethyl-1-butenyloxy and the like.
上記の低級アルカノィルォキシとしては、 その低級アルキルは前記定義と同様 であるが、 例えば、 ァセチルォキシ、 ェチルカルボニルォキシ、 プロピルカルボ ニルォキシ、 イソプロピルカルボニルォキシ、 ブチルカルボニルォキシ、 イソブ チルカルボニルォキシ、 t—ブチルカルボニルォキシ、 ペンチルカルボ二ルォキ シ、 イソペンチルカルボニルォキシ、 ネオペンチルカルボニルォキシ、 t一ペン チルカルボニルォキシ、 へキシルカルボニルォキシ等の C 2 ~ C 7のアルキル力 ルポニルォキシ等が挙げられる。  As the above lower alkanoyloxy, the lower alkyl is the same as defined above, for example, acetyloxy, ethylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, isobutyloxycarbonyl. C 2 -C 7 alkyl force such as xy, t-butylcarbonyloxy, pentylcarbonyloxy, isopentylcarbonyloxy, neopentylcarbonyloxy, t-pentylcarbonyloxy, hexylcarbonyloxy, etc. Luponyloxy and the like.
上記の置換の力ルバモイル基としては、 例えば、 N—モノ低級アルキル力ルバ モイル基、 N， N—ジ低級アルキル力ルバモイル基、 N—ヒ ドロキシカルバモイ ル基、 N—低級アルコキシ力ルバモイル基、 N—ヒ ドロキシ— N—低級アルキル 力ルバモイル基、 N—低級アルコキシ一 N—低級アルキル力ルバモイル基、 N— フエ二ルカルバモイル、 N—置換フエ二ルカルバモイル基等が挙げられる。 Examples of the above substituted rubamoyl groups include N-mono-lower alkyl radicals Moyl group, N, N-di-lower alkyl group rubamoyl group, N-hydroxycarbamoyl group, N-lower alkoxy group rubamoyl group, N-hydroxy-N-lower alkyl group rubamoyl group, N-lower alkoxy group N-lower alkyl rubamoyl groups, N-phenylcarbamoyl groups, N-substituted phenylcarbamoyl groups and the like can be mentioned.
上記の置換のアミノ基としては、 例えば、 モノ低級アルキルアミノ基、 ジ低級 アルキルアミノ基、 低級アルキルカルボニルアミノ基等が挙げられる。  Examples of the substituted amino group include a mono-lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, and a lower alkylcarbonylamino group.
上記の低級アルキルチオ基としては、 例えば、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基等が挙げられる。  Examples of the lower alkylthio group include a methylthio group, an ethylthio group, and a propylthio group.
上記の 「置換または非置換の飽和または不飽和の脂澴式炭化水素基」 としては、 後述する R 8で定義されるものと同様なものが挙げられる。 Examples of the above “substituted or unsubstituted saturated or unsaturated aliphatic hydrocarbon group” include the same as those defined for R 8 described below.
上記の 「ァシル基」 の好ましい具体例としては、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリル、 イソプチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィル等の C 1〜C 6のアルカノィル基、 置換されていてもよい ω—低級 アルコキシカルボニル低級アル力ノィル基等が挙げられる。  Preferred specific examples of the above-mentioned `` acyl group '' include, for example, C1-C6 alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isoptyryl, valeryl, isovaleryl, bivaloyl, and hexanoyl, which may be substituted. ω-lower alkoxycarbonyl lower alkyl group and the like.
上記の 「ァシル基」 の好ましい具体例である 「置換されていてもよい ω -低級ァ ルコキシカルボニル低級アル力ノィル基」 の ω—低級アルコキシカルボニル低級 アルカノィル基としては、 例えば、 メ トキシカルボ二ルァセチル、 3—メ トキシ カルボニルプロピオニル、 3 —エトキシカルボニルプロピオニル、 3—プロボキ シカルボニルプロピオニル、 3 —イソプロポキシカルボニルプロピオニル、 4 一 メ トキシカルボ二ルブチリル、 4 一エトキシカルボ二ルブチリル、 3 —メ トキシ カルボ二ルイソブチリル、 3—エトキシカルボ二ルイソブチリル、 5—メ トキシ カルボニルバレリル、 5—ェトキシカルボニルバレリル等が挙げられる。  Examples of the preferred ω-lower alkoxycarbonyl lower alkanoyl group of the “optionally substituted ω-lower alkoxycarbonyl lower alkenyl group” which is a preferred specific example of the above “acyl group” include, for example, methoxycarbonylacetyl , 3-methoxycarbonylpropionyl, 3-ethoxycarbonylpropionyl, 3-propoxycarbonylpropionyl, 3-isopropoxycarbonylpropionyl, 4-methoxycarbonylbutyryl, 4-ethoxycarbonylbutyryl, 3-methoxycarbonylisobutyryl, 3-ethoxycarbonylisobutyryl, 5-methoxycarbonylvaleryl, 5-ethoxycarbonylvaleryl and the like can be mentioned.
Gで示される 「置換されていてもよいアミノ基」 の置換基の具体例としては、 例えば、 低級アルキル基、 低級アルコキシ、 低級アルカノィル低級アルキル基、 ァシル基、 置換されていてもよいァラルキル基等が挙げられる。  Specific examples of the substituent of the "optionally substituted amino group" represented by G include, for example, a lower alkyl group, a lower alkoxy, a lower alkanol lower alkyl group, an acyl group, an optionally substituted aralkyl group and the like. Is mentioned.
上記の低級アルキルで置換されたアミノ基としては、 その低級アルキルは前記 定義と同一であるが、 例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソプロピルァミノ、 プチルァミノ、 イソプチルァミノ、 s -プチルァミノ、 t - プチルァミノ、 ペンチルァミノ、 イソペンチルァミノ、 へキシルァミノ等の C 1 〜 C 6のモノ低級アルキルアミノ基、 ジメチルァミノ、 ェチルメチルァミノ、 ジ ェチルァミノ、 メチルプロピルァミノ、 ェチルプロピルァミノ、 イソプロピルメ チルァミノ、 イソプロピルェチルァミノ、 プチルメチルァミノ、 プチルェチルァ ミノ、 イソプチルメチルァミノ、 イソプチルェチルァミノ等の全体の炭素数は 2 〜 2 0であるジ低級アルキルアミノ基等が挙げられる。 As the amino group substituted with the lower alkyl, the lower alkyl is as described above. Identical to the definition, for example, C 1 -C 6 mono-lower such as methylamino, ethylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isoptylamino, s-butylamino, t-butylamino, pentylamino, isopentylamino, hexylamino, etc. Alkylamino group, dimethylamino, ethylmethylamino, dimethylamino, methylpropylamino, ethylpropylamino, isopropylmethylamino, isopropylethylamino, butylmethylamino, butylethylamino, isobutylmethylamino, Examples thereof include di-lower alkylamino groups having a total carbon number of 2 to 20 such as isobutylethylamino.
上記の低級アルコキシ低級アルキルで置換されたアミノ基としては、 その低級 アルコキシ低級アルキルは前記 「置換されていてもよい水酸基」 の置換基として 例示されたものと同一であるが、 例えば、 メ トキシメチルァミノ、 エトキシメチ ルァミノ、 プロボキシメチルァミノ、 1 ーメ トキシェチルァミノ、 2—メ トキシ ェチルァミノ、 1 —エトキシェチルァミノ、 2—ェ卜キシェチルァミノ、 1 ーメ トキシプロピルァミノ、 2—メ トキシプロピルァミノ、 1 ーメ トキシブチルアミ ノ等が挙げられる。  As the amino group substituted with the lower alkoxy lower alkyl, the lower alkoxy lower alkyl is the same as that exemplified as the substituent of the above-mentioned "optionally substituted hydroxyl group", for example, methoxymethyl Amino, ethoxymethylamino, propoxymethylamino, 1-methoxyethylamino, 2-methoxyethylamino, 1-ethoxyethylamino, 2-ethoxyethylamino, 1-methoxypropylamino, 2 — Methoxypropylamino, 1-methoxybutylamino and the like.
上記の低級アル力ノィル低級アルキルで置換されたアミノ基としては、 その低 級アルカノィル低級アルキルは前記 「置換されていてもよい水酸基」 の置換基と して例示されたものと同一である力 例えば、 ァセチルメチルァミノ、 プロピオ ニルカルボニルメチルァミノ、 バレリルメチルァミノ、 ァセチルェチルァミノ、 プロピオニルェチルァミノ、 ノ レリルェチルァミノ、 ァセチルプロピルァミノ、 プロピオニルプロピルァミノ、 ノ、'レリルプロピルァミノ、 ァセチルブチルァミノ 等が挙げられる。  As the amino group substituted with the lower alkyl group, the lower alkanoyl lower alkyl group is the same as those exemplified as the substituents of the above-mentioned "optionally substituted hydroxyl group". , Acetylmethylamino, propionylcarbonylmethylamino, valerylmethylamino, acetylethylamino, propionylethylamino, norelylethylamino, acetylpropylamino, propionylpropylamino , No, 'relylpropylamino, acetylbutylamino and the like.
上記のァシル基で置換されたァミノ基としては、 そのァシル基は前記 「置換さ れていてもよい水酸基」 の置換基として例示されたものと同一であるが、 例えば、 ホルミルァミノ、 ァセチルァミノ、 プロピオニルァミノ、 プチリルァミノ、 イソ プチリルアミノ、 ノヽ'レリルァミノ、 イソバレリルァミノ、 ビバロイルァミノ、 へ キサノィルァミノ等の C 2〜C 7の低級アル力ノィルァミノ基、 メ トキシカルボ 二ルァセチルァミノ、 1 —メ トキシカルボニルプロピオニルァミノ、 1 ーェトキ シカルボニルプロピオニルァミノ、 1一プロボキシカルボニルプロピオニルアミ ノ、 1 ーメ トキシカルボニルブチリルァミノ、 1一エトキシカルボ二ルブチリル ァミノ、 1 ーメ トキシカルボ二ルイソブチリルァミノ、 1一エトキシカルボニル イソブチリルアミノ、 1 ーメ トキシカルボ二ルバレリルァミノ、 1一エトキシカ ルポ二ルバレリルァミノ等の ω—低級アルコキシカルボニル低級アル力ノィルァ ミノ基等が挙げられる。 As the amino group substituted with the above-mentioned acryl group, the acryl group is the same as that exemplified as the above-mentioned "optionally substituted hydroxyl group", for example, formylamino, acetylamino, propionylamino Mino, Petylylamino, Isobutyrylamino, Noz'relylamino, Isovalerylamino, Vivaloylamino, to C2-C7 lower alkylaminoyl groups such as xanylamino, methoxycarbonyldiacetylamino, 1-methoxycarbonylpropionylamino, 1-ethoxycarbonylpropionylamino, 1-propoxycarbonylpropionylamino, 1-methoxy Ω- such as carbonylbutyrylamino, 1-ethoxycarbonylbutyrylamino, 1-methoxycarbonylisobutyrylamino, 1-ethoxycarbonylisobutyrylamino, 1-methoxycarbonylvalerylamino, 1-ethoxycarbonylvalerylamino, etc. And lower alkoxycarbonyl lower alkylamino groups.
上記の置換されていてもよいァラルキル基で置換されたァミノ基としては、 そ の置換されていてもよいァラルキル基の定義は前記 「置換されていてもよい水酸 基」 の置換基として例示されたものと同一であるが、 例えば、 4一クロ口フエ二 ルメチルァミノ、 4一メチルフエニルメチルァミノ、 4ーメ トキシフエ二ルメチ ルァミノ、 3， 5—ジクロ口フエニルメチルァミノ、 3， 5—ジメチルフエニル メチルァミノ、 2， 4， 6—トリクロ口フエニルメチルァミノ、 2， 4 , 6—ト リメチルフエニルメチルァミノ、 4一クロ口フエニルェチルァミノ、 4一メチル フエニルェチルァミノ、 4ーメ トキシフエ二ルェチルァミノ、 3 , 5—ジクロロ フエニルェチルァミノ、 3， 5—ジメチルフエニルェチルァミノ、 2 , 4 , 6— トリクロ口フエニルェチルァミノ、 2， 4， 6—トリメチルフエニルェチルアミ ノ等が挙げられる。  As the amino group substituted with the optionally substituted aralkyl group, the definition of the optionally substituted aralkyl group is exemplified as the substituent of the aforementioned `` optionally substituted hydroxyl group ''. Phenylmethylamino, 4-methylphenylmethylamino, 4-methoxyphenylmethylamino, 3,5-dichloromethylphenylamino, 3,5 —Dimethylphenyl methylamino, 2,4,6-Trichloromethyl phenylamino, 2,4,6-Trimethylphenylmethylamino, Fluorethylphenylamino, 4-methylphenylamino Enethylethylamino, 4-Methoxyphenylethylamino, 3,5-Dichlorophenylethylamino, 3,5-Dimethylphenylethylamino, 2,4,6—Trichloroethylphenylethylamino Mi , 2, 4, 6-trimethyl-phenylalanine E chill amino, and the like.
R 1および R 2で示される 「低級直鎖状アルキル基」 とは、 直鎖状の C 1 ~ C 1 0アルキル、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 n—ブチル、 n—ペン チル等を意味する。 この中では特にメチル、 ェチル、 n—プロピルが好ましい。 The “lower linear alkyl group” represented by R 1 and R 2 is a linear C 1 -C 10 alkyl, for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, etc. Means Of these, methyl, ethyl and n-propyl are particularly preferred.
R 2で示される 「置換されていてもよい低級直鎖状アルキル基」 の置換基の具 体例としては、 例えば、 ハロゲン、 水酸基、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォ キシ、 低級アルカノィルォキシ、 カルボキシル基、 置換または非置換のカルバモ ィル基、 置換または非置換のアミノ基等が挙げられる。 ただし、 アルキル基は除 かれる。 各用語の意味するところは、 Gで示される 「置換されていてもよい水酸 基」 の置換基である Γァシル基」 中の 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素基」 の置換基の例示と同様である。 As completely as examples of the substituent of the "optionally substituted lower linear alkyl group" represented by R 2, for example, halogen, hydroxyl, lower alkoxy, lower Arukeniruo alkoxy, lower alkanoyloxy Noi Ruo alkoxy, carboxyl group, Examples include a substituted or unsubstituted carbamoyl group and a substituted or unsubstituted amino group. However, alkyl groups are excluded I will The meaning of each term is the substituent of the "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group" in the "dialkyl group" which is the substituent of the "optionally substituted hydroxyl group" represented by G Is the same as the above example.
R 3で示される 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の低級アルキルとは、 直鎖状または分枝状の C 1〜 C 1 0アルキル、 例えば、 メチル、 ェチル、 n —プ 口ピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソプチル、 t —プチル、 n—ペンチル、 イソペンチル、 テトラヒ ドロゲラニル等を意味する。 この中では特にメチル、 ェ チル、 イソプロピルが好ましい。 The lower alkyl of the “optionally substituted lower alkyl group” for R 3 is a straight-chain or branched C 1 -C 10 alkyl, for example, methyl, ethyl, n-propyl, It means isopropyl, n-butyl, isoptyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, tetrahydrogeranyl and the like. Of these, methyl, ethyl and isopropyl are particularly preferred.
R 3で示される 「置換されていてもよい低級アルキル基」 の置換基の具体例と しては、 例えば、 ハロゲン、 水酸基、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 低級アルカノィルォキシ、 カルボキシル基、 置換されていてもよい低級アルコキ シカルボニル基、 置換または非置換の力ルバモイル基、 置換または非置換のアミ ノ基等が挙げられる。 各用語の意味するところは， Gで示される 「置換されてい てもよい水酸基」 の置換基である 「ァシル基」 中の 「置換されていてもよい脂肪 族炭化水素基」 の置換基の例示と同様である。 Specific examples of the substituent of the “optionally substituted lower alkyl group” for R 3 include, for example, halogen, hydroxyl group, lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower alkanoyloxy, carboxyl group, Examples thereof include a lower alkoxycarbonyl group which may be substituted, a substituted or unsubstituted rubamoyl group, and a substituted or unsubstituted amino group. The meaning of each term is an example of the substituent of the "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group" in the "acyl group" which is the substituent of the "optionally substituted hydroxyl group" shown by G. Is the same as
R 4で示される 「低級アルキル基」 とは、 直鎖状または分枝状の C 1〜C 1 0 アルキル、 例えば、 メチル、 ェチル、 n _プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 イソプチル、 t —プチル、 n —ペンチル、 イソペンチル、 テトラヒ ドロゲラニル 等を意味し、 この中では特にメチルが好ましい。 The “lower alkyl group” represented by R 4 is a linear or branched C 1 -C 10 alkyl, for example, methyl, ethyl, n_propyl, isopropyl, n-butyl, isoptyl, t-butyl. , N-pentyl, isopentyl, tetrahydrogeranyl, etc., of which methyl is particularly preferred.
式 ： — C C H— R 7で表わされる基には、 E体、 Z体の二種の異性体が考 えられるが、 E体、 Z体またはそれらの混合物を表わす。 Formula: - CCH- The group represented by R 7, E-form, two isomers of the Z body is considered Erareru represents E-form, Z form or a mixture thereof.
R 6および R 7で示される 「脂肪族炭化水素基」 の脂肪族炭化水素基とは、 直 鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基 （アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル 基等） を意味する。 R 6および R 7は好ましくはアルキル基である。 The aliphatic hydrocarbon group of the “aliphatic hydrocarbon group” represented by R 6 and R 7 means a linear or branched aliphatic hydrocarbon group (such as an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group). I do. R 6 and R 7 are preferably alkyl groups.
上記の 「脂肪族炭化水素基」 のアルキル基の例としては、 例えば、 メチル、 ェ チル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソプチル、 s —プチル、 t ーブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t一ペンチル、 1一ェチルプロピル、 へキシル、 イソへキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 デシル、 テトラヒ ドロゲラニル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 へキサデシル、 ォク夕デシル、 ノナデシ ル、 エイコサニル等の直鎖状または分枝状の C 1〜C 2 0のアルキル基等が挙げ られる。 より好ましくは、 C 1〜（： 1 2のアルキル基である。 さらに好ましくは C 4〜C 1 0アルキル基、 C 5〜 C 9アルキル基である。 Examples of the alkyl group of the above “aliphatic hydrocarbon group” include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isoptyl, s-butyl, t-butyl, Pentyl, isopentyl, neopentyl, t-pentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, heptyl, octyl, decyl, tetrahydrodrogenanil, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, hexadecyl, okdecyl, nonadecyl, eicosanil, etc. Examples thereof include a linear or branched C1-C20 alkyl group. More preferably, it is a C1-(: 12 alkyl group. Still more preferably, it is a C4-C10 alkyl group or a C5-C9 alkyl group.
上記の分技状アルキル基としてより好ましい例としては、 例えば、 式 ：  More preferable examples of the above-mentioned functional alkyl group include, for example, a compound represented by the formula:
- 〔- CH (R 1 6 ) - (CH 2 ) m -〕 k - R 1 7 -[-CH (R 16 )-(CH 2) m- ] k -R 17
[式中、 R 1 6は直鎖状アルキル基、 R 1 7は水素または直鎖状もしくは分枝状 アルキル基、 mは 1 ~ 8の整数、 kは 1〜 1 0の整数を示す] で表わされるアル キル基等が挙げられる。  [Wherein, R 16 is a linear alkyl group, R 17 is hydrogen or a linear or branched alkyl group, m is an integer of 1 to 8, and k is an integer of 1 to 10]. And the like.
R 1 6および R 1 7で表わされる直鎖状アルキル基とは、 直鎖状の C 1 ~C 1 0アルキル基を意味する。 例えば、 メチル， ェチル、 n—プロピル， n—ブチル 等が挙げられる。 R 1 7で表わされる分枝状アルキル基としては、 イソプロピル、 イソブチル等が挙げられる。 The linear alkyl group represented by R 16 and R 17 means a linear C 1 -C 10 alkyl group. For example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and the like can be mentioned. Examples of the branched alkyl group represented by R 17 include isopropyl, isobutyl and the like.
mは 1〜 8の整数を表わすが、 好ましくは、 1〜4、 さらに好ましくは 2また は 3である。  m represents an integer of 1 to 8, preferably 1 to 4, more preferably 2 or 3.
kは 1〜 1 0の整数を表わすが、 好ましくは、 1〜 6、 さらに好ましくは 1〜 4である。  k represents an integer of 1 to 10, preferably 1 to 6, and more preferably 1 to 4.
上記式 ： ー 〔一 CH (R 1 6 ) - (C H 2 ) m—〕 l - R 1 7で表わされるァ ルキル基の具体例としては、 例えば、 1 , 3—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチ ルペンチル、 1 , 4一ジメチルへキシル、 1， 4ージメチルヘプチル、 1 , 4， 7—トリメチルノニル、 1， 4, 7—トリ メチルデシル、 1 , 4， 7 , 1 0—テ トラメチルゥンデシル、 1， 5—ジメチルォクチル、 1， 5， 9ー トリメチルド デシル、 1 , 5， 9， 1 3—テトラメチルテトラデシル， 1 , 4， 7 , 1 0—テ トラメチルドデシル、 1， 4， 7， 1 0—テトラメチルトリデシル等が挙げられ る。 The formula: chromatography [one CH (R 1 6) - ( CH 2) m - ] l - Examples of § alkyl group represented by R 1 7 is, for example, 1, 3-dimethylbutyl, 1, 3- Dimethylpentyl, 1,4-dimethylhexyl, 1,4-dimethylheptyl, 1,4,7-trimethylnonyl, 1,4,7-trimethyldecyl, 1,4,7,10-tetramethyldin Decyl, 1,5-dimethyloctyl, 1,5,9-trimethyldodecyl, 1,5,9,13-tetramethyltetradecyl, 1,4,7,10-tetramethyldodecyl, 1,4, 7,10-tetramethyltridecyl and the like You.
上記の 「脂肪族炭化水素基」 のアルケニル基は、 二重結合を 1個または 2個以 上有していてもよい直鎖状または分枝状の C 2〜C 2 0のアルケニル基である。 例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 1 一プロべニル、 2—メチルー 1 一 プロべニル、 1 ーブテニル、 2 —ブテニル、 3 —ブテニル、 2—ェチルー 1 ーブ テニル， 3 —メチル— 2 —ブテニル、 1 一ペンテニル、 2 —ペンテニル、 3—ぺ ンテニル、 4 一ペンテニル、 4 一メチル— 3 —ペンテニル、 1—へキセニル、 2 一へキセニル、 3 —へキセニル、 4—へキセニル， 5—へキセニル、 1 一へプテ ニル、 1 一ォクテニル、 ゲラニル、 1 ーデセニル、 1—テトラデセニル、 1 一才 クタデセニル、 9—ォク夕デセニル、 1—ィコセニル、 3， 7 , 1 1， 1 5—テ トラメチルー 1 一へキサデセニル、 1 , 3—ブ夕ジェニル、 1， 3 —ペン夕ジェ ニル、 1， 3—へキサジェニル、 1 , 3 , 5—へキサトリエニル、 2， 4—ペン タジェニル、 2 , 4—へキサジェニル、 2， 4， 6 —ヘプタトリエニル等が挙げ られる。 より好ましくは、 C 2 ~ C 1 2アルケニル基である。 さらに好ましくは C 4〜 C 1 0アルケニル基、 より好ましくは C 5〜 C 9アルケニル基である。 上記の分枝状アルケニル基としてより好ましい例としては、 例えば、 式 ： - 〔- C ( R 1 8 ) = C ( R 1 9 ) - ( C H 2 ) j -〕 i - 2 0 The alkenyl group of the above “aliphatic hydrocarbon group” is a linear or branched C 2 to C 20 alkenyl group which may have one or more double bonds. . For example, vinyl, aryl, isoprobenyl, 1-probenyl, 2-methyl-1-probenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1butenyl, 3-methyl-2- Butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3- (pentenyl), 1-hexenyl, 2-hexenyl, 3-hexenyl, 4-hexenyl, 5-hex Xenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl, geranyl, 1-decenyl, 1-tetradecenyl, 1-year-old kutadecenyl, 9-octyldecenyl, 1-icosenyl, 3, 7, 11, 1, 15-tetramethyl-1 1-hexadecenyl, 1,3-butene genil, 1,3-pentene gen, 1,3-hexagenyl, 1,3,5-hexatrienyl, 2,4-pentagenyl, 2,4-hexanegen 2, 4, 6-heptatrienyl and the like. More preferably, it is a C 2 -C 12 alkenyl group. More preferably, it is a C4-C10 alkenyl group, more preferably a C5-C9 alkenyl group. More preferred examples of the branched alkenyl group of the above, for example, the formula: - [- C (R 1 8) = C (R 1 9) - (CH 2) j - ] i - 2 0
[式中、 R 1 8および R 1 9はそれぞれ水素または直鎖状脂肪族炭化水素基、 R  Wherein R 18 and R 19 are each hydrogen or a linear aliphatic hydrocarbon group;
2 0は水素または直鎖状もしくは分枝状脂肪族炭化水素基、 j は 1 ~ 6の整数、 i は 1〜 8の整数を示す] で表わされるアルケニル基等が挙げられる。 20 is hydrogen or a linear or branched aliphatic hydrocarbon group, j is an integer of 1 to 6, and i is an integer of 1 to 8].
R i 8、 R l 9および R 2 0で表わされる直鎖状脂肪族炭化水素基としては、 例えば、 直鎖状の C 1〜C 1 0アルキル基、 直鎖状の C 2 ~ C 1 0アルケニル基 等が挙げられる。 上記の直鎖状の C 1〜（： 1 0アルキル基としては、 メチル、 ェ チル、 n —プロピル、 n —ブチル等が挙げられる。 上記の直鎖状の C 2〜（： 1 0 アルケニル基としては、 ビニル、 ァリル、 1 —プロべニル、 1 ーブテニル等が挙 げられる。 R 2 0で表わされる分枝状脂肪族炭化水素基としては、 例えば、 イソ プロピル等が挙げられる。 Examples of the linear aliphatic hydrocarbon group represented by R i 8, R 19 and R 20 include a linear C 1 to C 10 alkyl group and a linear C 2 to C 10 And alkenyl groups. Examples of the above-mentioned linear C1-(: 10 alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl and the like. The above-mentioned linear C2-(: 10 alkenyl group) Examples thereof include vinyl, aryl, 1-probenyl, 1-butenyl, etc. Examples of the branched aliphatic hydrocarbon group represented by R 20 include isopropyl Propyl and the like.
j は 1 ~ 6の整数を表わすが、 好ましくは、 1〜 3である。  j represents an integer of 1 to 6, and preferably 1 to 3.
iは 1 ~ 8の整数を表わすが、 好ましくは、 1〜 3である。  i represents an integer of 1 to 8, preferably 1 to 3.
上記式 ： — 〔一 C (R 1 § ) = c (R 1 9 ) 一 (C H 2 ) j ―〕 i — R 2 0で 表わされるアルケニル基の好ましい具体例としては、 例えば、 1， 4一へキサジ ェニル、 7—メチルー 1， 4ーォク夕ジェニル、 1， 5—才クタジェニル、 9— メチルー 1 , 5—デカジエニル、 1 , 4—ジメチルー 1， 4一へキサジェニル、 1， 4 , 7—トリメチルー 1 , 4一才クタジェニル、 1， 5—ジメチルー 1， 5 一才クタジェニル、 1 , 5， 9一トリメチルー 1 , 5—デカジエニル、 1， 5， 9ーデカ トリェニル等が挙げられる。 The above formula: — [I C (R 1 §) = c (R 19) I (CH 2) j —] i — Preferred specific examples of the alkenyl group represented by R 20 are, for example, 1, 41 Hexadenyl, 7-methyl-1,4-octylenyl, 1,5-tactenyl, 9-methyl-1,5-decadenyl, 1,4-dimethyl-1,4-hexadenyl, 1,4,7-trimethyl-1 , 4 1-year-old cutagenil, 1,5-dimethyl-1,5 1-year-old cutagenil, 1,5,9-trimethyl-1,5-decadienyl, 1,5,9-decatrienyl and the like.
上記の 「脂肪族炭化水素基」 のアルキニル基の例としては、 例えば、 ェチニル、 1一プロピニル、 2—プロピニル、 2—ペンテン— 4—ィニル等の二重結合を有 していてもよい直鎖状または分枝状の C 2〜C 2 0アルキニル基等が挙げられる。 より好ましくは、 C 2 ~C 1 2の直鎖状アルキニル基である。 さらに好ましくは C 4〜C 1 0アルキニル基である。  Examples of the alkynyl group of the above “aliphatic hydrocarbon group” include, for example, a straight chain which may have a double bond such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 2-penten-4-ynyl and the like. And branched C2-C20 alkynyl groups. More preferably, it is a C 2 to C 12 linear alkynyl group. More preferably, it is a C4-C10 alkynyl group.
式 ： — （CH 2) n— R 8の nは 0〜 6の整数を示す。 好ましくは、 0、 1、 2である。 さらに好ましくは 0である。 Formula: — (CH 2 ) n —n of R 8 represents an integer of 0 to 6. Preferably, they are 0, 1, and 2. More preferably, it is 0.
R 8で示される 「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 の脂環式炭化水素 基とは、 例えば、 シクロアルキル基、 シクロアルケニル基、 シクロアルカジエ二 ル基等を意味する。 The alicyclic hydrocarbon group of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” represented by R 8 means, for example, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkadienyl group and the like.
上記のシクロアルキル基の例としては、 例えば、 シクロプロピル、 シクロプチ ル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル、 ビシ クロ [ 2. 2. 1 ] ヘプチル、 ビシクロ [ 2. 2. 2 ] ォクチル、 ビシクロ [ 3. 2. 1 ] ォクチル、 ビシクロ [ 3. 2. 2 ] ノニル、 ビシクロ [ 3. 3. 1 ] ノ ニル、 ビシクロ [4. 2. 1 ] ノニル、 ビシクロ [4. 3. 1 ] デシル、 ァダマ ンチル等の C 3〜C 20のシクロアルキル基等が挙げられる。 上記のシクロアルケニル基の例としては、 例えば、 2 —シクロペンテン一 1 — ィル、 3—シクロペンテン一 1一ィル、 2—シクロへキセン一 1一ィル、 3—シ クロへキセン一 1 —ィル等の C 4〜C 2 0のシクロアルケニル基等が挙げられる。 上記のシクロアルカジエニル基の例としては、 例えば、 2， 4ーシクロペン夕 ジェン一 1一ィル、 2， 4ーシクロへキサジェンー 1 —ィル、 2， 5—シクロへ キサジェンー 1 ーィル等の C 4〜C 2 0のシクロアルカジエニル基等が挙げられ る。 Examples of the above cycloalkyl groups include, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl , Bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] And C3-C20 cycloalkyl groups such as decyl and adamantyl. Examples of the above cycloalkenyl groups include, for example, 2-cyclopentene-1-yl, 3-cyclopentene-11-yl, 2-cyclohexene-11-yl, 3-cyclohexene-11- And C 4 -C 20 cycloalkenyl groups such as phenyl. Examples of the above cycloalkadienyl group include, for example, C 4, such as 2,4-cyclopentene-1-yl, 2,4-cyclohexene-1-yl, and 2,5-cyclohexadene-1-yl. And C20 cycloalkadienyl groups.
上記の脂環式炭化水素基のより好ましい例は、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチル等の単環式 シクロアルキルである。 さらに好ましくは、 シクロペンチル、 シクロへキシル、 シク口へプチルである。 特にシク口へキシルが好ましい。  More preferred examples of the above alicyclic hydrocarbon groups are monocyclic cycloalkyl such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. More preferably, they are cyclopentyl, cyclohexyl, and cyclohexyl. Particularly preferred is hexyl at the mouth.
R 8で示される 「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 の置換基の具体例 としては、 例えば、 低級アルキル、 低級アルケニル、 ハロゲン、 水酸基、 低級ァ ルコキシ、 低級アルケニルォキシ、 低級アルキルカルボニルォキシ、 カルボキシ ル基、 置換または非置換の力ルバモイル基、 置換または非置換のアミノ基、 非置 換の脂環式炭化水素基、 ァシル基等が挙げられる。 「置換されていてもよい脂環 式炭化水素基」 の置換基の数は 1個〜 5個、 好ましくは 1個〜 3個である。 置換 基の位置は特に限定されない。 上記の置換基の中で好ましいのは、 置換されてい てもよい低級アルキル、 水酸基、 低級アルコキシ、 低級アルケニルォキシおよび ァシル基である。 Specific examples of the substituent of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” represented by R 8 include, for example, lower alkyl, lower alkenyl, halogen, hydroxyl group, lower alkoxy, lower alkenyloxy, lower Examples include an alkylcarbonyloxy group, a carboxy group, a substituted or unsubstituted rubamoyl group, a substituted or unsubstituted amino group, a non-substituted alicyclic hydrocarbon group, and an acyl group. The number of substituents of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” is 1 to 5, preferably 1 to 3. The position of the substituent is not particularly limited. Among the above substituents, preferred are an optionally substituted lower alkyl, a hydroxyl group, a lower alkoxy, a lower alkenyloxy and an acyl group.
「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 の置換基としての「低級アルキル」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、 ィソブチル、 t—ブチル等の直鎖状または分枝状の C 1〜C 1 0アルキル基が挙 げられる。  The “lower alkyl” as a substituent of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” includes, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl and the like. A chain or branched C1-C10 alkyl group is mentioned.
「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 の置換基としての 「低級アルケニ ル」 としては、 例えば、 ビニル、 ァリル、 イソプロべニル、 2 —メチルー 1 ープ 口べニル、 1 ーブテニル、 2 —ブテニル、 3—ブテニル、 2—ェチルー 1 —ブテ ニル等の二重結合を 1個または 2個以上有していてもよい直鎖状または分枝状の C 2〜 C 1 0アルケニル基が举げられる。 The “lower alkenyl” as a substituent of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” includes, for example, vinyl, aryl, isoprobenyl, 2-methyl-1-propyl Straight-chain or branched C which may have one or more double bonds, such as oralenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-ethyl-1-butenyl, etc. A 2- to C10 alkenyl group is provided.
「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 の置換基としての 「ハロゲン」 と しては、 例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素が挙げられる。  Examples of the “halogen” as a substituent of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
「置換されていてもよい脂澴式炭化水素基」 の置換基としての 「低級アルコキ シ j としては、 その低級アルキルは前記定義と同一であるが、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プ^ポキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソブトキシ、 ネオブトキ シ、 t 一ブトキシ、 ペントキシ、 イソペントキシ等の C 1 ~ C 6のアルコキシが 举げられる。  As the "lower alkoxy j" as a substituent of the "optionally substituted aliphatic hydrocarbon group", the lower alkyl is the same as defined above, for example, methoxy, ethoxy, propyl, Examples include C 1 -C 6 alkoxy such as isopropoxy, butoxy, isobutoxy, neobutoxy, t-butoxy, pentoxy, and isopentoxy.
「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 の置換基としての 「低級アルケニ ルォキシ」 としては、 その低級アルケニルは前記定義と同一であるが、 例えば、 ビニルォキシ、 ァリルォキシ、 1 一プロべニルォキシ、 2—メチルー 1 一プロべ ニルォキシ、 1 ーブテニルォキシ、 2—ブテニルォキシ、 3—ブテニルォキシ、 2 —ェチルー 1 —ブテニルォキシ、 3—メチルー 2 —ブテニルォキシ、 1 —ペン テニルォキシ、 2 —ペンテニルォキシ、 3—ペンテニルォキシ、 4 一ペンテニル ォキシ、 4ーメチルー 3 —ペンテニルォキシ等の C 2〜 C 7のアルケニルォキシ が挙げられる。  As the “lower alkenyloxy” as a substituent of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group”, the lower alkenyl is the same as defined above, for example, vinyloxy, aryloxy, 1-provenyloxy. , 2-Methyl-1-pronenyloxy, 1-butenyloxy, 2-butenyloxy, 3-butenyloxy, 2-ethylyl-1-butenyloxy, 3-methyl-2-butenyloxy, 1-pentenyloxy, 2-pentenyloxy, 3-pentenyloxy, 4-1-1 C2-C7 alkenyloxy such as pentenyloxy and 4-methyl-3-pentenyloxy.
「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 の置換基としての 「低級アルキル カルボニルォキシ」 としては、 その低級アルキルは前記定義と同一であるが、 例 えば、 メチルカルボニルォキシ、 ェチルカルボニルォキシ、 プロピルカルボニル ォキシ、 イソプロピルカルボニルォキシ、 ブチルカルボニルォキシ、 イソブチル カルボニルォキシ、 t 一ブチルカルボニルォキシ、 ペンチルカルボニルォキシ、 イソペンチルカルボニルォキシ、 ネオペンチルカルボニルォキシ、 t 一ペンチル カルボニルォキシ、 へキシルカルボニルォキシ等の C 2〜 C 7のアルキルカルボ ニルォキシが挙げられる。 ^ As the “lower alkyl carbonyloxy” as a substituent of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group”, the lower alkyl is the same as defined above, for example, methylcarbonyloxy, Tylcarbonyloxy, propylcarbonyloxy, isopropylcarbonyloxy, butylcarbonyloxy, isobutylcarbonyloxy, t-butylcarbonyloxy, pentylcarbonyloxy, isopentylcarbonyloxy, neopentylcarbonyloxy, t-1 C2-C7 alkyl carbonyloxy such as pentyl carbonyloxy and hexylcarbonyloxy. ^
PCT/JP99/00974  PCT / JP99 / 00974
「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 の置換基としての 「置換カルバモ ィル基」 としては、 例えば、 N —モノ低級アルキル力ルバモイル基、 N， N —ジ 低級アルキル力ルバモイル基、 N —ヒ ドロキシカルバモイル基、 N —低級アルコ キシカルバモイル基、 N —ヒドロキシー N —低級アルキル力ルバモイル基、 N— 低級アルコキシ— N —低級アルキル力ルバモイル基等が挙げられる。 Examples of the “substituted carbamoyl group” as a substituent of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” include N-mono-lower alkyl group rubamoyl group and N, N—di lower alkyl group rubamoyl group , N-hydroxycarbamoyl group, N-lower alkoxycarbamoyl group, N-hydroxy-N-lower alkyl rubamoyl group, N-lower alkoxy-N-lower alkyl rubamoyl group, and the like.
上記の 「N —モノ低級アルキル力ルバモイル基」 としては、 その低級アルキル は前記定義と同一であるが、 例えば、 N —メチルカルバモイル、 N —ェチルカル バモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N —イソプロピル力ルバモイル、 N —べ ンチルカルバモイル、 N —イソペンチルカルバモイル、 N —ネオペンチルカルバ モイル、 N— t —ペンチルカルバモイル、 N— 1 一ェチルプロピル力ルバモイル、 N —へキシルカルバモイル等が挙げられる。  As the above "N-mono-lower alkyl group", the lower alkyl is the same as defined above, for example, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl group, or N-isopropyl group. , N-pentylcarbamoyl, N-isopentylcarbamoyl, N-neopentylcarbamoyl, Nt-pentylcarbamoyl, N-1 ethylpropylcarbamoyl, N-hexylcarbamoyl and the like.
上記の 「N， N —ジ低級アルキル力ルバモイル基」 としては、 その低級アルキ ルは前記定義と同一であるが、 例えば、 N， N —ジメチルカルバモイル、 N —ェ チルー N —メチルカルバモイル、 N， N —ジェチルカルバモイル、 N —メチルー N —プロピル力ルバモイル、 N —ブチル— N —メチルカルバモイル、 N —ブチル — N —ェチルカルバモイル、 N —ブチル— N —プロピル力ルバモイル、 N —プチ ルー N —イソプロピル力ルバモイル、 N , N —ジブチルカルバモイル、 N —ェチ ルー N —プロピル力ルバモイル、 N， N —ジプロピル力ルバモイル、 N' —イソプ 口ピル一 N — n -プロピル力ルバモイル、 N —イソプロピル一 N —メチルカルバモ ィル等が挙げられる。  As the above “N, N—di-lower alkyl group rubamoyl group”, the lower alkyl is the same as defined above, for example, N, N—dimethylcarbamoyl, N—ethyl-N—methylcarbamoyl, N—Getylcarbamoyl, N—Methyl-N—Propyl-rubumoyl, N—Butyl—N—Methylcarbamoyl, N—Butyl—N—Ethylcarbamoyl, N—Butyl—N—Propyl-rubumboyl, N—Petit-ru-N— Isopropyl Power Lubamoyl, N, N—Dibutylcarbamoyl, N—Ethyl N—Propyl Power Lubamoyl, N, N—Dipropyl Power Lubamoyl, N′—Isop Mouth Pill N—n-Propyl Power Lubamoyl, N—Isopropyl One N —Methylcarbamoyl and the like.
上記の 「N —ヒドロキシー N —低級アルキル力ルバモイル基」 としては、 その 低級アルキルは前記定義と同一であるが、 例えば、 N —ヒ ドロキシー N —メチル 力ルバモイル、 N —ヒ ドロキシ— N —ェチルカルバモイル、 N —ヒ ドロキシー N 一プロピル力ルバモイル、 N —ヒ ドロキシー N —プチルカルバモイル、 N —ヒド 口キシー N—イソプロピル力ルバモイル、 N —ヒ ドロキシ— N —イソブチルカル バモイル、 N —ヒドロキシー N— s -ブチルカルバモイル、 N —ヒ ドロキシ—N— t ーブチルカルバモイル、 N—ヒ ドロキシー N—ペンチルカルバモイル、 N—ヒ ドロキシー N—イソペンチルカルバモイル、 N —ヒ ドロキシー N —ネオペンチル 力ルバモイル等の C 2〜 C 7のN —ヒ ドロキシーN —低級アルキル力ルバモイル 基が挙げられる。 As the above “N-hydroxy-N-lower alkyl group”, the lower alkyl is the same as defined above, for example, N-hydroxy-N-methyl group, or N-hydroxy-N-ethyl Rucarbamoyl, N—Hydroxy-N-Propyl Carbamoyl, N—Hydroxy-N—Butyl Carbamoyl, N—Hydroxy N-Isopropyl Carbamoyl, N—Hydroxy-N—Isobutylcarbamoyl, N—Hydroxy-N—s Butylcarbamoyl, N—hydroxy—N— t-butylcarbamoyl, N-hydroxyl-N-pentylcarbamoyl, N-hydroxyl-N-isopentylcarbamoyl, N-hydroxyl-N-neopentyl C2-C7 N-hydroxyl-N, such as rubamoyl And a lubamoyl group.
上記の 「N —低級アルコキシ一 N —低級アルキル力ルバモイル基」 としては、 その低級アルキルは前記定義と同一であり、 その全体の炭素数は 3 ~ 1 3である N—低級アルコキシ一 N —低級アルキル力ルバモイル基、 例えば、 N —メ トキシ 一 N—メチルカルバモイル、 N—メ トキシ一 N—ェチルカルバモイル、 N—メ 卜 キシ一 N—プロピル力ルバモイル、 N —メ トキシー N —プチルカルバモイル、 N ーメ トキシー N —イソプロピル力ルバモイル、 N —メ トキシ—N —イソプチルカ ルバモイル、 N —メ トキシ—N— s -ブチルカルバモイル、 N —メ トキシー N— t —プチルカルバモイル、 N—メ トキシー N —ペンチルカルバモイル、 N—メ トキ シ一 N—ィソペンチルカルバモイル、 N —メ トキシ一 N —ネオペンチルカルバモ ィル等が挙げられる。  As the above “N—lower alkoxy-N—lower alkyl group rubamoyl group”, the lower alkyl is the same as defined above, and the total number of carbon atoms is 3 to 13. N—lower alkoxy-1 N—lower Alkyl rubamoyl groups, for example, N-Methoxy-1-N-methylcarbamoyl, N-Methoxy-1-N-ethylcarbamoyl, N-Methoxy-1-N-propyl carbamoyl, N-Methoxy-N-butylcarbamoyl, N -Methoxy N-Isopropyl carbamoyl, N-Methoxy-N-Isoptylcarbamoyl, N-Methoxy-N-s-butylcarbamoyl, N-Methoxy-N-t-Butylcarbamoyl, N-Methoxy-N-Pentylcarbamoyl N-methoxy-N-isopentylcarbamoyl, N-methoxy-N-neopentylcarbamoyl, etc. .
「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 の置換基としての 「置換アミノ基」 の置換基としては、 Gで示される 「置換されていてもよいアミノ基」 の置換基と と同様のものが挙げられる。  The substituent of the "substituted amino group" as the substituent of the "optionally substituted alicyclic hydrocarbon group" is the same as the substituent of the "optionally substituted amino group" represented by G One.
「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 の置換基としての 「脂環式炭化水 素基」 は、 R 8で示される 「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 の脂環式 炭化水素基と同様である。 The “alicyclic hydrocarbon group” as a substituent of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” is the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” represented by R 8 Same as the alicyclic hydrocarbon group.
「置換されていてもよい脂環式炭化水素基」 の置換基としての 「ァシル基」 は、 Gで示される 「置換されていてもよい水酸基」 の置換基の場合と同様である。 一般式 （ I ) で表わされる本発明化合物、 クロマン誘導体の 2位には不斉炭素 原子が存在するが、 本発明は、 R体に限定される。  The “acyl group” as a substituent of the “optionally substituted alicyclic hydrocarbon group” is the same as the substituent of the “optionally substituted hydroxyl group” represented by G. The compound of the present invention represented by the general formula (I) and the chroman derivative have an asymmetric carbon atom at the 2-position, but the present invention is limited to the R-form.
—般式 （ I ) で表わされる本発明化合物、 クロマン誘導体の 2位の側鎖 ]3位で は、 波線 （~ ) で表わされるように E体、 Z体の 2種の異性体がありうるが， E 体、 Z体またはそれらの混合物を表す。 好ましくは Z体である。 —The side chain at the 2-position of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and the chroman derivative] At the 3-position, there can be two isomers, an E-isomer and a Z-isomer, as represented by a wavy line (~) Is E Represents the body, the Z body or a mixture thereof. Preferably it is a Z-form.
—般式（ I )中の各記号のうち、 好ましい組合せとしては、 例えば、 以下の （ 1 ) ~ (6) に示されるものが挙げられる。  — Among the symbols in the general formula (I), preferred combinations include, for example, those shown in the following (1) to (6).
( 1 ) Gは水素原子、 置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよい アミノ基 ； R 1は水素原子または低級直鎖状アルキル基 ； R 2は水素原子または 置換されていてもよい低級直鎖状アルキル基 ； R 3は水素原子または置換されて いてもよい低級アルキル基 ； R 4は、 水素原子または低級アルキル基 ： R 5は、 式 ： 一 CH 2一 R 6で表わされる基 （式中、 R 6は水素又は脂肪族炭化水素基を 示す） 、 式 ： 一 CH = CH— R 7で表わされる基 （式中、 R 7は水素又は脂肪族 炭化水素基を示す） 、 または式 ： 一 （CH 2 ) n - R 8で表わされる基 （式中、 nは 0〜6の整数、 R 8は置換されていてもよい脂環式炭化水素基を示す） ； 波 線 （~) は Z体を示す化合物もしくはその塩またはそれらの水和物 (1) G is a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted amino group; R 1 is a hydrogen atom or a lower linear alkyl group; R 2 is an hydrogen atom or optionally substituted A lower linear alkyl group; R 3 is a hydrogen atom or an optionally substituted lower alkyl group; R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group: R 5 is a group represented by the formula: 1 CH 2 1 R 6 (Wherein, R 6 represents a hydrogen or an aliphatic hydrocarbon group), a formula: a group represented by CH = CH—R 7 (wherein, R 7 represents a hydrogen or an aliphatic hydrocarbon group), or Formula: a group represented by one (CH 2) n -R 8 (where n is an integer of 0 to 6, and R 8 represents an alicyclic hydrocarbon group which may be substituted); ) Is a compound showing Z form, a salt thereof, or a hydrate thereof.
( 2 ) Gは水素原子、 置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよい アミノ基 ： R 1は水素原子または低級直鎖状アルキル基 ； R 2は水素原子または 置換されていてもよい低級直鎖状アルキル基 ； R 3は水素原子または置換されて いてもよい低級アルキル基 ； R 4は、 水素原子または低級アルキル基 ； R 5は、 式 ： 一 CH 2— R 6で表わされる基 （式中、 R 6は直鎖状または分枝状の C 4〜 C 1 0アルキル基または C 4〜C 1 0アルケニル基を示す） 、 式 ： —CH=CH(2) G is a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted amino group: R 1 is a hydrogen atom or a lower linear alkyl group; R 2 is an hydrogen atom or may be substituted R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted; R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 5 is a group represented by the formula: one CH 2 —R 6 (Wherein, R 6 represents a linear or branched C 4 -C 10 alkyl group or a C 4 -C 10 alkenyl group), a formula: —CHCHCH
— R 7で表わされる基 （式中、 R 7は直鎖状または分枝状の C 4〜C 1 0アルキ ル基または C 4〜 C 1 0アルケニル基を示す） 、 または式 ： 一 （C H 2 ) n ~ R 8で表わされる基 （式中、 nは 0~6の整数、 R 8は置換されていてもよい脂環 式炭化水素基を示す） ； 波線 （〜） は E体、 Z体またはそれらの混合物を示す化 合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 — A group represented by R 7 (wherein, R 7 represents a linear or branched C 4 -C 10 alkyl group or a C 4 -C 10 alkenyl group), or a group represented by the formula: 2) a group represented by n to R 8 (wherein, n is an integer of 0 to 6, R 8 represents an alicyclic hydrocarbon group which may be substituted); A compound showing the body or a mixture thereof, a salt thereof, or a hydrate thereof,
( 3 ) Gは水素原子または置換されていてもよい水酸基 ； R 1は水素原子または 低級直鎖状アルキル基 ； R 2は水素原子または置換されていてもよい低級直鎖状 アルキル基； R 3は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基 ； R 4 は、 水素原子または低級アルキル基 ； R 5は、 式 ： 一 C H 2— R 6で表わされる 基 （式中、 R 6は直鎖状または分枝状の C 4〜（： 1 0アルキル基または C 4〜C 1 0アルケニル基を示す） 、 式 ： — CH = CH— R 7で表わされる基 （式中、 R 7は直鎖状または分枝状の C 4〜C 1 0アルキル基または C 4 ~C 1 0アルケニ ル基を示す） 、 または式 ： 一 （C H 2 ) n 一 R 8で表わされる基 （式中、 nは 0 〜 6の整数、 R 8は置換されていてもよい脂環式炭化水素基を示す） ；波線 （~) は E体、 Z体またはそれらの混合物を示す化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物、 (3) G is a hydrogen atom or an optionally substituted hydroxyl group; R 1 is a hydrogen atom or a lower linear alkyl group; R 2 is a hydrogen atom or an optionally substituted lower linear alkyl group; R 3 Is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted; R 4 Is a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 5 is a group represented by the formula: 1 CH 2 —R 6 (wherein, R 6 is a linear or branched C 4 to (: 10 alkyl group or A C 4 -C 10 alkenyl group), a formula represented by: —CH—CH—R 7 (wherein R 7 is a linear or branched C 4 -C 10 alkyl group or C 7) A 4 to C 10 alkenyl group) or a group represented by the formula: (CH 2) n 1 R 8 (wherein n is an integer of 0 to 6, and R 8 is an optionally substituted A wavy line (~) indicates a compound or a salt thereof or a hydrate thereof showing an E-form, a Z-form, or a mixture thereof;
(4) Gは水素原子、 置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよい アミノ基 ； R 1は水素原子または低級直鎖状アルキル基 ； R 2は水素原子または 置換されていてもよい低級直鎖状アルキル基 ； R 3は水素原子または置換されて いてもよい低級アルキル基 ； R 4は、 水素原子または低級アルキル基 ； R 5は、 式 ： 一 CH 2— R 6で表わされる基 （式中、 R 6は直鎖状または分枝状の C 4〜 C 1 0アルキル基または C 4〜 C 1 0アルケニル基を示す） 、 式 ： 一 C H = C H - R 7で表わされる基 （式中、 R 7は直鎖状または分枝状の C 4〜 C 1 0アルキ ル基または C 4〜C 1 0アルケニル基を示す） 、 または式 ： 一 （C H 2 ) n - R (4) G is a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted amino group; R 1 is a hydrogen atom or a lower linear alkyl group; R 2 is a hydrogen atom or optionally substituted R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted; R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 5 is a group represented by the formula: one CH 2 —R 6 (Wherein, R 6 represents a linear or branched C 4 -C 10 alkyl group or a C 4 -C 10 alkenyl group), a group represented by the formula: one CH = CH—R 7 ( In the formula, R 7 represents a linear or branched C 4 -C 10 alkyl group or a C 4 -C 10 alkenyl group), or a formula: (CH 2) n -R
8で表わされる基 （式中、 nは 0 ~ 6の整数、 R 8は置換されていてもよい脂環 式炭化水素基を示す） ； 波線 （〜） は Z体を示す化合物もしくはその塩またはそ れらの水和物、 A group represented by 8 (wherein, n is an integer of 0 to 6, R 8 represents an alicyclic hydrocarbon group which may be substituted); Their hydrates,
( 5 ) Gは水素原子または置換されていてもよい水酸基 ； R 1は水素原子または 低級直鎖状アルキル基 ； R 2は水素原子または置換されていてもよい低級直鎖状 アルキル基 ； R 3は水素原子または置換されていてもよい低級アルキル基 ； R 4 は、 水素原子または低級アルキル基 ； R 5は、 式 ： 一 C H 2一 R 6で表わされる 基 （式中、 R 6は直鎖状または分枝状の C 4〜（： 1 0アルキル基または C 4〜C 1 0アルケニル基を示す） 、 式 ： — CH = C H— R 7で表わされる基 （式中、 R 7は直鎖状または分枝状の C 4〜 C 1 0アルキル基または C 4 ~ C 1 0アルケニ ル基を示す） 、 または式 ： 一 （ C H 2 ) n - R 8で表わされる基 （式中、 nは 0 〜 6の整数、 R §は置換されていてもよい脂環式炭化水素基を示す） ；波線 （〜） は Z体を示す化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 (5) G is a hydrogen atom or an optionally substituted hydroxyl group; R 1 is a hydrogen atom or a lower linear alkyl group; R 2 is a hydrogen atom or an optionally substituted lower linear alkyl group; R 3 Is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted; R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 5 is a group represented by the formula: 1 CH 2 1 R 6 (wherein, R 6 is a straight-chain Group or branched C 4-(indicating a 10 alkyl group or a C 4 -C 10 alkenyl group), a formula represented by the formula: —CH = CH—R 7 (wherein R 7 is a straight-chain Or branched C4-C10 alkyl or C4-C10 alkenyl Or a group represented by the formula: (CH 2) n -R 8 (wherein n is an integer of 0-6, and R § is an alicyclic hydrocarbon group which may be substituted) ); A wavy line (~) is a compound showing Z form, a salt thereof or a hydrate thereof,
(6 ) Gは置換されていてもよい水酸基 ； R 1は水素原子、 メチル、 ェチルまた は n—プロピル ； R 2は水素原子または低級直鎖状アルキル基 ； R 3は水素原子 または低級アルキル基 ； R 4は水素原子、 メチル、 ェチルまたは n—プロピル ； R 5は、 式 ： _CH 2— R 6で表わされる基 （式中、 R 6は水素又は脂肪族炭化 水素基を示す） 、 式 ： 一 CH=CH— R 7で表わされる基 （式中、 R 7は水素又 は脂肪族炭化水素基を示す） 、 または式 ： 一 （CH 2) n — R 8で表わされる基(6) G is an optionally substituted hydroxyl group; R 1 is a hydrogen atom, methyl, ethyl or n-propyl; R 2 is a hydrogen atom or a lower linear alkyl group; R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group ; R 4 is a hydrogen atom, methyl, Echiru or n- propyl; R 5 has the formula: _CH 2 - group represented by R 6 (wherein, R 6 represents hydrogen or an aliphatic hydrocarbon group), the formula: one CH = CH- group (wherein, the R 7 is hydrogen or an aliphatic hydrocarbon group) represented by R 7, or formula: a (CH 2) n - group represented by R 8
(式中、 nは 0~ 6の整数、 R 8は置換されていてもよい脂環式炭化水素基を示 す） ； 波線 （〜） は E体、 Z体またはそれらの混合物を示す化合物もしくはその 塩またはそれらの水和物。 (In the formula, n is an integer of 0 to 6, R 8 represents an alicyclic hydrocarbon group which may be substituted.); A wavy line (~) represents a compound showing an E-form, a Z-form or a mixture thereof or Their salts or their hydrates.
一般式 （ I ) で表わされる化合物は新規であり、 その好ましい例として以下の 表 1〜表 14に記載された化合物等が挙げられる。 表中の記号のうち 「N o. J の欄は化合物番号、 「Me」 はメチル、 「E t」 はェチル、 「OAc」 はァセチ ルォキシを示す。 また、 「R 5 (E) 」 または 「R 5 (Z) 」 はクロマン誘導 体の 2位の側鎖 β位の幾何異性がそれぞれ Εまたは Ζであることを示す。 The compound represented by the general formula (I) is a novel compound, and preferred examples thereof include compounds described in Tables 1 to 14 below. Among the symbols in the table, the "No. J" column indicates the compound number, "Me" indicates methyl, "Et" indicates ethyl, and "OAc" indicates acetyloxy. “R 5 (E)” or “R 5 (Z)” indicates that the geometrical isomerism at the β-position of the side chain at position 2 of the chroman derivative is Ε or そ れ ぞ れ, respectively.
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本発明の目的化合物の 「塩」 としては、 薬理学的に許容される塩が好ましく、 例えば無機塩基との塩、 有機塩基との塩、 無機酸との塩、 有機酸との塩、 塩基性 または酸性アミノ塩とのなどが挙げられる。 無機塩基との塩としては、 ナトリウ ム塩、 カリウム塩などのアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩、 バリ ゥム塩などのアルカリ土類金属塩、 ならびにアルミニウム塩、 アンモニゥム塩な どが挙げられる。 有機塩基との塩としては、 トリメチルァミン、 トリェチルアミ ン、 ピリジン、 ピコリ ン、 エタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリエタノ ールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν， Ν ' —ジベンジルエチレンジァミン などとの塩が挙げられる。 無機酸との塩としては、 塩酸、 フッ化水素酸、 臭化水 素酸、 硝酸、 硫酸、 リ ン酸、 過塩素酸、 ヨウ化水素酸などとの塩が挙げられる。 有機酸との塩としては、 ギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 フマル酸、 シユウ酸、 酒石酸、 マレイン酸、 クェン酸、 コハク酸、 リ ンゴ酸、 マンデル酸、 ァスコルビ ン酸、 乳酸、 ダルコン酸、 メタンスルホン酸、 ρ— トルエンスルホン酸、 ベンゼ ンスルホン酸などとの塩が挙げられる。 塩基性アミノ酸との塩としては、 アルギ ニン、 リジン、 オル二チンなどとの塩が挙げられ、 酸性アミノ酸との塩としては、 ァスパラギン酸、 ダルタミン酸などとの塩が挙げられる。 The “salt” of the target compound of the present invention is preferably a pharmacologically acceptable salt, for example, a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, basic Or with an acidic amino salt. Examples of the salt with an inorganic base include an alkali metal salt such as a sodium salt and a potassium salt, an alkaline earth metal salt such as a calcium salt, a magnesium salt and a potassium salt, and an aluminum salt and an ammonium salt. Salts with organic bases include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picolin, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, Ν, Ν'-dibenzylethylenediamine, etc. Is mentioned. Examples of salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, hydroiodic acid, and the like. Salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, cunic acid, succinic acid, lingoic acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid, dalconic acid, methanesulfone Examples include salts with acids, ρ-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and the like. Salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, orditin, and salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, dartamic acid, and the like.
本発明の目的化合物の 「水和物」 としては、 薬理学的に許容される水和物が好 ましく、 また、 含水塩も含まれる。 具体的には、 一水和物、 二水和物、 六水和物 等が挙げられる。  The “hydrate” of the target compound of the present invention is preferably a pharmacologically acceptable hydrate, and also includes a hydrate. Specific examples include monohydrate, dihydrate, hexahydrate and the like.
(製造法）  (Manufacturing method)
本発明の化合物 （ I ) は、 公知の方法を用いて、 例えば、 以下で記載され、 又 実施例で具体的に示される方法を用いて製造することができる。  The compound (I) of the present invention can be produced by known methods, for example, by the methods described below and specifically shown in Examples.
なお、 これらのスキーム 1〜 4において置換基が以下で記載する製法において 反応性を有する場合は適宜置換基における保護基を導入し適宜除去する （例、 一 般式 （ I ) における Gが水酸基またはアミノ基等である場合） 。 その保護基の一 般的な種類、 除去等については後でまとめて述べる。 また、 実施例で対応するも のについてはスキーム中においても記載してある。 In these schemes 1 to 4, when the substituent has reactivity in the production methods described below, a protecting group in the substituent is appropriately introduced and removed as appropriate (eg, in the general formula (I), G is a hydroxyl group or When it is an amino group, etc.). The general types and removal of such protecting groups will be described later. Also, the examples Is also described in the scheme.
(スキーム 1 )  (Scheme 1)
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(IV) (I)  (IV) (I)
[式中、 記号の意義は前記と同意義]  [Wherein the symbols are as defined above]
本発明化合物 （ I ) は、 文献 （Scott, John W. et. al.， Helv. Chim. Acta, 59(1), 290-306 (1976)、 Noal Cohen, et. al.， Helv. Chim. Acta, 64(4), 1158-1173 (1981)) 記載の製法により得られるアルデヒ ド体 （ I V) にホスホラン （V) を 反応させる通常のウイテツヒ （Wittig) 反応を付すことにより製造することがで さる。  The compound (I) of the present invention is described in the literature (Scott, John W. et. Al., Helv. Chim. Acta, 59 (1), 290-306 (1976), Noal Cohen, et. Al., Helv. Chim. Acta, 64 (4), 1158-1173 (1981)) can be produced by subjecting the aldehyde form (IV) obtained by the production method described above to the usual Wittig reaction in which a phosphorane (V) is reacted. Monkey
このウイテツヒ反応に用いるホスホラン（V)は一般に次のように製造する（有 機化学実験のてびき 3—合成反応 〔 1〕 （化学同人） ） 。 例えば、 ホスホニゥム 塩を塩基で脱プロトン化して調製する。 ホスホニゥム塩はトリフエニルホスフィ ン (P h.3 P) と反応性の高い 1級ハロゲン化物から調製する。 上記の脱プロ ト ン化の際に用いる N aH— DMS〇、 アルキルリチウム一 T H F等の強塩基を用 いる。 Phosphorane (V) used in the Wittig reaction is generally produced as follows (organic chemistry experiments-Synthetic reaction [1] (Chemical Doujin)). For example, it is prepared by deprotonating a phosphonium salt with a base. Phosphonium salts are prepared from primary halides that are highly reactive with triphenylphosphine (P h. 3 P). A strong base such as NaH—DMS〇 or alkyl lithium-THF used in the above deprotonation is used.
このウイテツヒ反応で生じた本発明化合物 （ I ) の立体化学は、 用いるイリ ド の反応性や発生方法、 反応溶媒に大きく依存するので、 適宜選択する。  The stereochemistry of the compound (I) of the present invention generated by the Wittig reaction largely depends on the reactivity of the ylide used, the method of generation and the reaction solvent, and is appropriately selected.
このウイテツヒ反応に使用できる溶媒としては、 反応を阻害しないものであれ ば特に限定されないが、 エーテル溶媒 （例、 テトラヒドロフラン、 ジェチルエー テル、 ジォキサン等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン等） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等） 、 アミ ド類 （例、 ジメチルホルムアミ ド、 ホルムアミ ド等） 、 二トリル類 （例、 ァ セトニトリル、 イソプチロニトリル等） またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、 化合物の溶解度や反応の種類等を考慮して適宜選択される。 Solvents that can be used in the Wittig reaction are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction, but ether solvents (eg, tetrahydrofuran, getyl ether, dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, Carbon chloride, dichloroethane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), amides (eg, dimethylformamide, formamide, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, isoptilo) Or a mixed solvent thereof, and the like. It is appropriately selected in consideration of the solubility of the compound, the type of reaction, and the like.
このウイテツヒ反応に用いられる塩基としては、 通常のウイテツヒ反応に用い られるものであれば特に限定されないが、 好ましくは、 ブチルリチウム、 アル力 リ金属アルコキシド （例、 ナトリウムエトキシド、 卜ブトキシカリウム等、 アル カリ金属水酸化物 （例、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム等） 、 アルカリ金属 水素化物 （例、 水素化ナトリウム、 水素化リチウム等） 、 アルカリ金属炭酸水素 塩 （例、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等） 等が挙げられる。  The base used in the Wittig reaction is not particularly limited as long as it is used in a usual Wittig reaction. Preferably, butyllithium, alkali metal alkoxide (eg, sodium ethoxide, potassium tributoxide, etc.) Potassium metal hydroxide (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.), alkali metal hydride (eg, sodium hydride, lithium hydride, etc.), alkali metal bicarbonate (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate) Etc.).
反応温度は、 原料、 試薬、 溶媒等により異なるが、 一 2 O ：〜 1 2 0 ° (：、 好ま しくは 0 〜 8 0 である。  The reaction temperature varies depending on the raw materials, reagents, solvents and the like, but is 120 °: to 120 ° (:, preferably 0 to 80 °).
反応時間は、 原料、 試薬、 溶媒、 反応温度等により異なるが、 0 . 0 3時間〜 4 8時間、 好ましくは 1時間〜 2 4時間である。  The reaction time varies depending on the starting materials, reagents, solvent, reaction temperature and the like, but is from 0.33 to 48 hours, preferably from 1 to 24 hours.
得られた本発明化合物 （ I ) は、 常法 （例、 カラムクロマトグラフィー、 再結 晶など） により精製して得ることができる。  The obtained compound (I) of the present invention can be obtained by purification by a conventional method (eg, column chromatography, recrystallization, etc.).
(スキーム 2 )  (Scheme 2)
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[式中、 X 1および X 2は同一または異なってハロゲン （例、 塩素、 臭素等） 、 その他の記号の意義は前記と同意義] [Wherein, X 1 and X 2 are the same or different and are halogen (eg, chlorine, bromine, etc.), and the meanings of other symbols are as defined above]
本発明化合物（ I )は、公知の文献（ Noal Cohen and Beatrice Scheaer, J. Org. Chem. 57, 5783-5785, (1992)) に記載されているようにハロゲン化物 （V I ) に グリニャール試薬 （V I I ) を反応させることにより製造することもできる。 このグリニャール反応に使用できる溶媒としては、 反応を阻害しないものであ れば特に限定されないが、 エーテル類 （例、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジォキサン等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 メチレンクロリ ド、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン） ま たはこれらの混合溶媒等が挙げられ、 化合物の溶解度や反応の種類等を考慮して 適宜選択される。 As described in the known literature (Noal Cohen and Beatrice Scheaer, J. Org. Chem. 57, 5783-5785, (1992)), the compound (I) of the present invention can be converted to a Grignard reagent (VI) with a halide (VI). VII)). Solvents that can be used in this Grignard reaction are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction, but ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride) Do, black mouth Form, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene), or a mixed solvent thereof, etc., which is appropriately selected in consideration of the solubility of the compound and the type of reaction.
反応温度は、 原料、 試薬、 溶媒等により異なるが、 — 0で〜 40 である。 反応時間は、 原料、 試薬、 溶媒、 反応温度等により異なるが、 0. 0 5時間〜 24時間である。  The reaction temperature varies depending on the starting materials, reagents, solvents and the like, but is 0 to 40. The reaction time varies depending on the starting materials, reagents, solvent, reaction temperature and the like, but is 0.05 to 24 hours.
得られた本発明化合物 （ I ) は、 常法 （例、 カラムクロマトグラフィー， 再結 晶など） により精製して得ることができる。  The obtained compound (I) of the present invention can be obtained by purification by a conventional method (eg, column chromatography, recrystallization, etc.).
(スキーム 3 )  (Scheme 3)
一般式 （ I ) の Gがァシルォキシである本発明化合物 （ I 一 2) では、 例えば、 下記のように製造することができる。  The compound of the present invention (I-12) in which G in the general formula (I) is acyloxy can be produced, for example, as follows.
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[式中、 Aは一般式 （ I ) で示される Gの定義中のァシル基と同義、 その他の記 号の意義は前記と同意義]  [Wherein A has the same meaning as the acyl group in the definition of G represented by formula (I), and the meanings of the other symbols have the same meanings as above]
本発明化合物 （ 1 — 2) は、 化合物 （V I I I ) を塩基の存在下または不存在 下対応するァシル化剤を用いてァシル化に付すことにより製造することもできる。 使用されるァシル化剤としては、 通常汎用されるァシル化剤であればよく、 例 えば、 対応する酸の活性体 （例、 酸ハライ ド、 酸無水物等） が用いられる。 場合 によっては、 酸と縮合剤 （例えば、 ジシクロへキシルジカルボンジイミ ド等） を 用いることができる。  Compound (1-2) of the present invention can also be produced by subjecting compound (VIII) to acylation with a corresponding acylating agent in the presence or absence of a base. The acylating agent to be used may be any commonly used acylating agent. For example, an active form of the corresponding acid (eg, acid halide, acid anhydride, etc.) is used. In some cases, an acid and a condensing agent (for example, dicyclohexyldicarbonodiimide) can be used.
このァシル化反応に使用できる溶媒としては、 反応を阻害しないものであれば 特に限定されないが、 例えば、 エーテル類 （例、 ジェチルエーテル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 メチレンクロリ ド、 ク 口口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等） 、 アミ ド類 （例、 ジ メチルホルムアミ ド、 ホルムアミ ド等） 、 二トリル類 （例、 ァセトニトリル、 ィ ソブチロニトリル等） またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、 化合物の溶解度や 反応の種類等を考慮して適宜選択される。 Solvents that can be used for this acylation reaction are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction, and include, for example, ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, , Methylene chloride, Oral form, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), amides (eg, dimethylformamide, formamide, etc.) And nitriles (eg, acetonitrile, isobutyronitrile, etc.) or a mixed solvent thereof, etc., which is appropriately selected in consideration of the solubility of the compound, the type of reaction, and the like.
このァシル化反応に用いられる塩基としては、 通常の反応に用いられるもので あれば特に限定されないが、 好ましくは、 N—メチルモルホリ ン、 トリェチルァ ミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァ 二リ ン等が挙げられる。  The base used in the acylation reaction is not particularly limited as long as it is one used in a usual reaction, but is preferably N-methylmorpholine, triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, pyridine, or dimethylaniline. And the like.
反応温度は、 原料、 試薬、 溶媒等により異なるが、 — 2 0 T：〜 8 0 °C、 好まし くは 0 °C〜室温である。  The reaction temperature varies depending on the starting materials, reagents, solvents and the like, but is −20 T: 880 ° C., preferably 0 ° C. to room temperature.
反応時間は、 原料、 試薬、 溶媒、 反応温度等により異なるが、 0 . 0 3時間〜 7 2時間、 好ましくは 0 . 5時間〜 2 4時間である。  The reaction time varies depending on the starting materials, reagents, solvent, reaction temperature and the like, but is from 0.33 to 72 hours, preferably from 0.5 to 24 hours.
得られた本発明化合物 （ I一 2 ) は、 常法 （例、 カラムクロマトグラフィー、 再結晶など） により精製して得ることができる。  The obtained compound of the present invention (I-12) can be obtained by purification by a conventional method (eg, column chromatography, recrystallization, etc.).
(スキーム 4 )  (Scheme 4)
スキーム 1で使用するアルデヒ ド体 （ I V ) は、 文献 （Scott, John W. et. al.， Helv. Chim. Acta, 59(1), 290-306 ( 1976)、 Noal Cohen, et. al.， Helv. Chim. Acta, 64(4), 1158- 1173 ( 1981)) 記載の製法により、 例えば、 次のようにステップ 1 ~ 6を経て製造することができる。  The aldehyde form (IV) used in Scheme 1 is described in the literature (Scott, John W. et. Al., Helv. Chim. Acta, 59 (1), 290-306 (1976), Noal Cohen, et. , Helv. Chim. Acta, 64 (4), 1158-1173 (1981)), for example, through steps 1 to 6 as follows.
(ステップ 1 ) (step 1 )
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[式中、 記号の意義は前記と同意義]  [Wherein the symbols are as defined above]
フエノール体 （ I X ) とァリルアルコール体 （X ) を脱水縮合反応に付して、 ァセタール体 （X I ) またはケトン体 （X I I ) を製造する。  The phenol form (IX) and the aryl alcohol form (X) are subjected to a dehydration condensation reaction to produce an acetal form (XI) or a ketone form (XII).
この脱水縮合反応は、 通常酸触媒の存在下にて行なう。 例えば、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 過塩素酸、 リ ン酸、 酢酸、 メタンスルホン酸等が挙げられる。 特に 少量の無水の酸触媒が好ましい。  This dehydration condensation reaction is usually performed in the presence of an acid catalyst. Examples include hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, perchloric acid, phosphoric acid, acetic acid, methanesulfonic acid and the like. In particular, a small amount of anhydrous acid catalyst is preferred.
この脱水縮合反応に使用できる溶媒としては、 反応を阻害しないものであれば 特に限定されないが、 例えば、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 ィ ソプロパノール、 ブタノール等） 、 エーテル類 （例、 ジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 メチレンクロリ ド、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロべンゼ ン） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等） 、 アミ ド類 （例、 ジメチルホルムアミ ド、 ホルムアミ ド等） 、 二トリル類 （例、 ァセトニトリル、 イソプチロニトリル等） またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、 化合物の溶解度 や反応の種類等を考慮して適宜選択される。 特に過剰の無水アルコール中が好ま しい。 なお、 生成する水を共沸混合物として除去することもできる。  Solvents that can be used in this dehydration condensation reaction are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction. Examples thereof include alcohols (eg, methanol, ethanol, isopropanol, butanol, etc.), ethers (eg, getyl) Ethers, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, cyclobenzene, dichlorobenzene), aromatic hydrocarbons (eg, benzene, Toluene, xylene, etc., amides (eg, dimethylformamide, formamide, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, isoptyronitrile, etc.) or a mixed solvent thereof, and the solubility and reaction of the compound Are appropriately selected in consideration of the type of Particularly, an excess of anhydrous alcohol is preferable. In addition, the generated water can be removed as an azeotropic mixture.
反応温度は、 原料、 試薬、 溶媒等により異なるが、 一 2 0 °C〜 8 0 °Cである。 反応時間は、 原料、 試薬、 溶媒、 反応温度等により異なるが、 0 . 0 5時間〜 2 4時間である。 得られたァセタール体 （X I ) またはケトン体 （X I I ) は、 反応液のまま次 工程に使用することができる。 The reaction temperature varies depending on the starting materials, reagents, solvents and the like, but is usually from 120 ° C to 80 ° C. The reaction time varies depending on the starting materials, reagents, solvent, reaction temperature and the like, but is 0.05 to 24 hours. The obtained acetal form (XI) or ketone form (XII) can be used in the next step as a reaction solution.
(ステップ 2 )  (Step 2)
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[式中、 Rはエステル残基、 その他の記号の意義は前記と同意義]  [Wherein, R is an ester residue, and other symbols are as defined above]
ケトン体 （X I I ) と酢酸エステルを塩基または酸の存在下または非存在下、 縮合反応に付してエステル体 （X I I I ) を製造する。  The ketone compound (XII) and an acetic ester are subjected to a condensation reaction in the presence or absence of a base or acid to produce an ester compound (XIII).
この縮合反応に使用できる溶媒としては、 反応を阻害しないものであれば特に 限定されないが、 例えば、 エーテル類 （例、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジォキサン等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 メチレンクロリ ド、 クロ口 ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロエタン、 クロ口ベンゼン、 ジクロロベンゼン） 、 芳香族炭化水素類 （例， ベンゼン、 トルエン、 キシレン等） 、 アミ ド類 （例、 ジ メチルホルムアミ ド、 ホルムアミ ド等） 、 二トリル類 （例、 ァセトニトリル、 ィ ソブチロニトリル等） またはこれらの混合溶媒等が挙げられ、 化合物の溶解度や 反応の種類等を考慮して適宜選択される。  The solvent that can be used in the condensation reaction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Examples of the solvent include ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), and halogenated hydrocarbons (eg, Methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, chlorobenzene, dichlorobenzene, aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), amides (eg, dimethylformamide, formamid) And nitriles (eg, acetonitrile, isobutyronitrile, etc.) or a mixed solvent thereof, etc., which is appropriately selected in consideration of the solubility of the compound and the type of reaction.
この縮合反応に用いられる塩基としては， 通常の反応に用いられるものであれ ば特に限定されないが、 好ましくは、 N—メチルモルホリン、 トリェチルァミン、 トリプチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピリジン、 ジメチルァニリン 等が挙げられる。  The base used in the condensation reaction is not particularly limited as long as it is used in a usual reaction, and preferably, N-methylmorpholine, triethylamine, triptylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaniline and the like are preferable. No.
この縮合反応に用いられる酸としては、 通常の反応に用いられるものであれば 特に限定されないが、 好ましくは、 塩酸、 硫酸、 臭化水素酸、 過塩素酸、 リン酸、 酢酸、 メタンスルホン酸等が挙げられる。  The acid used in the condensation reaction is not particularly limited as long as it is used in a usual reaction, but preferably, hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, perchloric acid, phosphoric acid, acetic acid, methanesulfonic acid, etc. Is mentioned.
反応温度は、 原料、 試薬、 溶媒等により異なるが、 一 2 0 〜 2 0 0 Xである。 反応時間は、 原料、 試薬、 溶媒、 反応温度等により異なるが、 0. 0 5時間〜 24時間である。 The reaction temperature varies depending on the starting materials, reagents, solvents and the like, but is usually from 120 to 200X. The reaction time varies depending on the starting materials, reagents, solvent, reaction temperature and the like, but is 0.05 to 24 hours.
得られたエステル体 （X I I I ) は、 反応液のままか粗製物で、 または常法 （例、 カラムクロマトグラフィー、 再結晶など） により精製して次工程で使用すること ができる。  The obtained ester form (XIII) can be used in the next step after purification as a reaction solution or a crude product, or by a conventional method (eg, column chromatography, recrystallization, etc.).
(ステップ 3 )  (Step 3)
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[式中、 記号の意義は前記と同意義]  [Wherein the symbols are as defined above]
エステル体 （X I I I ) を加水分解してカルボン酸 （X I V) を得る。 この加 水分解には、 通常汎用される加水分解方法を使用すればよく、 通常の酸または塩 基の処理により製造することができる。 また、 その酸または塩基としては、 例え ば、 後述する保護基の脱離等に用いる酸または塩基と同様なものを挙げることが できる。  The ester (XIII) is hydrolyzed to give a carboxylic acid (XIV). For this hydrolysis, a commonly used hydrolysis method may be used, and it can be produced by a usual treatment of an acid or a base. Examples of the acid or base include those similar to the acid or base used for elimination of a protecting group described below.
(ステップ 4 )  (Step 4)
カルボン酸 （X I V) を光学分割して （S) —力ルボン酸 （XV) を得る。 光学分割の方法は、 通常汎用される光学分割方法であれば特に限定されないが、 例えば、 （S) — α—メチルーベンジルァミン等を用いることができる。  Carboxylic acid (XIV) is optically resolved to give (S) -carboxylic acid (XV). The optical resolution method is not particularly limited as long as it is a commonly used optical resolution method. For example, (S) -α-methyl-benzylamine or the like can be used.
(ステップ 5 )  (Step 5)
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[式中、 Xはハロゲン原子 （例、 フッ素、 塩素， 臭素等） 、 その他の記号の意義 は前記と同意義] [In the formula, X is a halogen atom (eg, fluorine, chlorine, bromine, etc.) and the meaning of other symbols Is as defined above]
( s ) 一力ルボン酸 （X V ) とハロゲン化試薬と反応させて酸ハライ ド体 （X (s) One-pot rubonic acid (XV) is reacted with a halogenating reagent to form an acid halide (X
V I ) を製造する。 カルボン酸から酸ハライ ド体を製造する際に汎用される通常 の反応を用いればよく、 例えば、 塩化チォニル、 三塩化リン、 五塩化リ ン、 シュ ゥ酸クロライ ド等が挙げられる。 V I). A general reaction generally used in producing an acid halide from a carboxylic acid may be used, and examples thereof include thionyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, and oxalic acid chloride.
(ステップ 6 )  (Step 6)
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[式中、 記号の意義は前記と同意義]  [Wherein the symbols are as defined above]
酸ハライ ド体 （X V I ) を、 還元反応に付してアルデヒ ド体 （ I V ) を製造す る。  The acid halide (XVI) is subjected to a reduction reaction to produce an aldehyde (IV).
この還元反応に用いる還元剤としては、 通常汎用される還元剤であれば特に限 定されないが、 例えば、 水素化ホウ素アルカリ金属 （例、 水素化ホウ素ナトリウ ム、 水素化ホウ素リチウム等） 、 水素化アルミニウム化合物 （例、 水素化アルミ ニゥムリチウム、 水素化リチウムトリ tert-ブトキシドアルミニウム等） 等が挙げ られる。 その際に使用される溶媒としては、 反応を阻害しないものであれば特に 限定されないが、 例えば、 エーテル類 （例、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフ ラン、 ジォキサン等） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン 等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 クロ口ホルム、 四塩化炭素、 ジクロロェタン 等） 、 またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 その際の反応温度は、 原料、 試 薬、 溶媒等により異なるが、 一 7 8で〜 5 0 ° (：、 反応時間は、 原料、 試薬、 溶媒、 反応温度等により異なるが、 0 . 0 5時間〜 2 4時間である。  The reducing agent used in this reduction reaction is not particularly limited as long as it is a commonly used reducing agent. For example, alkali metal borohydride (eg, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.), hydride Aluminum compounds (eg, lithium aluminum hydride, lithium tri-tert-butoxide aluminum hydride) and the like. The solvent used at this time is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and examples thereof include ethers (eg, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, Examples thereof include benzene, toluene, xylene, and the like, halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, and the like), and a mixed solvent thereof. The reaction temperature at this time varies depending on the raw materials, reagents, solvents, etc., but is not more than 180 ° to 50 ° (the reaction time varies depending on the raw materials, reagents, solvents, reaction temperatures, etc. Hours to 24 hours.
得られた化合物 （ I V ) は、 常法 （例、 カラムクロマトグラフィー、 再結晶な ど） により精製した後、 本発明化合物の製造に使用することができる。 その他の本発明化合物 （ I ) の製造法としては、 例えば、 特開平 2— 1 1 5 8 4、 特開平 2 - 1 1 5 8 5 、 Chan Ka-kong, et. al.， J. Org. Chem. 43(18), 3435-40(1978)、 Noal Cohen, et. al" J. Org. Chem. 54( 14), 3282-92( 1989)、 David L. Coffen, et. al" Heterocycles. 39(2)， 527-552( 1994)等に記載された方法等が挙 げられる。 The resulting compound (IV) can be purified by a conventional method (eg, column chromatography, recrystallization, etc.) and then used for the production of the compound of the present invention. Other methods for producing the compound (I) of the present invention include, for example, JP-A-2-11584, JP-A-2-11585, Chan Ka-kong, et. Al., J. Org. Chem. 43 (18), 3435-40 (1978), Noal Cohen, et. Al "J. Org. Chem. 54 (14), 3282-92 (1989), David L. Coffen, et. Al" Heterocycles. 39 (2), 527-552 (1994).
試験例で本発明化合物 （ I ) の抗酸化作用の比較対象となる化合物 8個は、 参 考例 1 ~ 8にょうに、 以下のようにして製造することができる。  In the test examples, eight compounds to be compared with the antioxidant activity of the compound (I) of the present invention can be produced as described in Reference Examples 1 to 8 as follows.
(参考スキーム）  (Reference scheme)
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[式中、 記号の意義は前記と同意義]  [Wherein the symbols are as defined above]
化合物 （X V I I ) は、 本発明化合物 （ I ) を還元反応に付すことにより製造 することができる。  Compound (XVI I) can be produced by subjecting compound (I) of the present invention to a reduction reaction.
還元反応としては、 接触還元やその他の還元方法が挙げられる。  Examples of the reduction reaction include catalytic reduction and other reduction methods.
接触還元の際の触媒としては、 通常の接触還元に使用されるものであれば特に 限定されないが、 好ましくは、 パラジウム一炭素、 ロジウム一酸化アルミニウム、 ラネ一ニッケル、 酸化白金、 白金黒、 トリフエニルホスフィ ン一塩化ロジウム等 が挙げられる。  The catalyst for the catalytic reduction is not particularly limited as long as it is used for ordinary catalytic reduction, but is preferably palladium-carbon, rhodium aluminum monoxide, raney nickel, platinum oxide, platinum black, trifenyl. And phosphine rhodium monochloride.
接触還元の際の圧力は、 1気圧〜 8気圧、 反応温度は、 原料、 試薬、 溶媒等に より異なるが、 0 〜 1 0 0で、 反応時間は、 原料、 試薬、 溶媒、 反応温度等に より異なるが、 0 . 0 5時間〜 2 4時間である。  The pressure at the time of catalytic reduction is 1 atm to 8 atm, and the reaction temperature varies depending on the raw materials, reagents, solvents, etc., but is 0 to 100, and the reaction time depends on the raw materials, reagents, solvents, reaction temperature, etc. More differently, from 0.05 to 24 hours.
接触還元の際の溶媒としては、 反応を阻害しないものであれば特に限定されな いが、 例えば、 アルコール類 （例、 メタノール、 エタノール、 プロパノール等） 、 エーテル類 （例、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 、 芳 74 香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等） 、 水またはこれらの混 合溶媒等が挙げられる。 The solvent for the catalytic reduction is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Examples of the solvent include alcohols (eg, methanol, ethanol, propanol, etc.), ethers (eg, getyl ether, tetrahydrofuran, Dioxane, etc.) 74 Examples include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, xylene, etc.), water, and mixed solvents thereof.
接触還元以外の還元方法としては、 例えば、 水素化ホウ素アルカリ金属 （例、 水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素リチウム等） 、 水素化アルミニウム化合 物 （例， 水素化アルミニウムリチウム、 水素化リチウムトリ tert-ブトキシドアル ミニゥム等） 等が挙げられる。 その際に使用される溶媒としては、 反応を阻害し ないものであれば特に限定されないが、 例えば、 エーテル類 （例、 ジェチルエー テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等） 、 芳香族炭化水素類 （例、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等） 、 ハロゲン化炭化水素類 （例、 クロ口ホルム、 四塩化炭 素、 ジクロロェ夕ン等） 、 またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。 その際の反 応温度は、 原料、 試薬、 溶媒等により異なるが、 — 7 8 〜 5 0で、 反応時間は、 原料、 試薬、 溶媒、 反応温度等により異なるが、 0 . 0 5時間〜 2 4時間である。 得られた化合物 （X V I I ) は、 常法 （例、 カラムクロマトグラフィー、 再結 晶など） により精製することができる。  Other reduction methods other than catalytic reduction include, for example, alkali metal borohydride (eg, sodium borohydride, lithium borohydride, etc.), aluminum hydride compound (eg, lithium aluminum hydride, lithium tert- Butoxide minimum) and the like. The solvent used at this time is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. Examples of the solvent include ethers (eg, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), aromatic hydrocarbons (eg, benzene , Toluene, xylene, etc.), halogenated hydrocarbons (eg, chloroform, carbon tetrachloride, dichloroethane, etc.), or a mixed solvent thereof. The reaction temperature at that time varies depending on the raw materials, reagents, solvents, etc., but is −78 to 50, and the reaction time varies depending on the raw materials, reagents, solvents, reaction temperature, etc., but is 0.05 to 2 hours. 4 hours. The obtained compound (XVI I) can be purified by a conventional method (eg, column chromatography, recrystallization, etc.).
上記の一連の合成反応で用いられる （置換基として存在する場合も含む） アミ ノ基、 カルボキシル基、 ヒ ドロキシル基、 カルボニル基等の種々の保護基として は下記のようなものを用いることができる。  Various protecting groups such as an amino group, a carboxyl group, a hydroxyl group, and a carbonyl group (including those existing as substituents) used in the above series of synthesis reactions include the following. .
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 アミ ドを形成するタイプの保護基 （例、 ホルミル、 ァセチル、 クロロアセチル、 ジクロロアセチル、 トリクロロアセチル、 トリフルォロアセチル、 ァセトァセチル、 0-ニトロフエニルァセチル等） 、 カル バメートを形成するタイプの保護基 （例、 t -ブトキシカルボニル、 2， 2， 2 - トリクロロェトキシカルボニル， ベンジルォキシカルボニル、 P-メ トキシベンジ ルォキシカルボ二 2—クロ口べンジルォキシカルボニル、 2 , 4—ジクロロベン ジルォキシカルボニル、 P-二ト口べンジルォキシカルボニル、 ベンズヒドリルォ キシカルボニル、 2— トリメチルシリルエトキシカルボニル、 1 ーメチルー 1一 ( 4ービフエ二リル） エトキシカルポニル、 9一アントリルメ トキシカルボニル、 9 一フルォレニルメ トキシカルボニル、 イソニコチニルォキシカルボニル、 1 — ァダマンチルォキシカルボニル等） ならびにトリチル、 フタロイル等が挙げられ る。 Examples of the protecting group for the amino group include protecting groups of an amide-forming type (eg, formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, acetoacetyl, 0-nitrophenylacetyl, etc.). ), A protective group of the type that forms carbamates (eg, t-butoxycarbonyl, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, P-methoxybenzyloxycarboxy-2-cyclobenzoylcarbonyl) , 2,4-Dichlorobenzyloxycarbonyl, P-dimethoxybenzyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, 1-methyl-1- (4-biphenylyl) ethoxycarponyl, 9-1anthrylmethoxy Carbonyl, 9 monofluorenylmethoxycarbonyl, isonicotynyloxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, etc.) and trityl, phthaloyl and the like.
水酸基の保護基としては、 例えば、 エーテルを形成するタイプの保護基 （例、 メ トキシメチル、 t -ブトキシメチル、 2—メ トキシエトキシメチル、 2— （トリ メチルシリル） エトキシメチル、 ベンジルォキシメチル、 メチルチオメチル、 2 —テトラヒドロビラニル、 4 —メ トキシー 4—テトラヒ ドロビラニル、 2 —テト ラヒ ドロビラニル、 ベンジル、 P-メ トキシベンジル、 P-ニトロベンジル、 0- ニトロベンジル、 2， 6—ジクロ口ベンジル、 トリチル等） 、 シリルエーテルを 形成するタイプの保護基 （例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 トリイソ プロピルシリル、ィソプロピルジメチルシリル、ジェチルイソプロピルシリル、 t - プチルジメチルシリル、 t -プチルジフエニルシリル、 トリフエニルシリル、 メチ ルジフエニルシリル、 トリベンジルシリル等） 、 エステルを形成するタイプの保 護基 （例、 ホルミル、 ァセチル、 クロロアセチル、 ジクロロアセチル、 トリクロ ロアセチル、 ビバロイル、 ベンゾィル、 ベンジルォキシカルボニル、 2 —ブロモ ベンジルォキシカルボニル等） 等が挙げられる。  Examples of the hydroxyl-protecting group include ether-type protecting groups (eg, methoxymethyl, t-butoxymethyl, 2-methoxyethoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, benzyloxymethyl, methylthio) Methyl, 2-tetrahydroviranyl, 4-methoxy-4-tetrahydrobilanyl, 2-tetrahydrobilanyl, benzyl, P-methoxybenzyl, P-nitrobenzyl, 0-nitrobenzyl, 2,6-dichloromouth benzyl, trityl ), A protective group of the type that forms a silyl ether (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, triisopropylsilyl, isopropyldimethylsilyl, getylisopropylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, triphenylsilyl) , Methyl Phenylsilyl, tribenzylsilyl, etc.), ester-forming protective groups (eg, formyl, acetyl, chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, bivaloyl, benzoyl, benzyloxycarbonyl, 2-bromobenzyloxycarbonyl, etc.) ) And the like.
カルボキシル基の保護基の好ましい例としては、 例えば、 エステルを形成する タイプの保護基 （例、 メチル， ェチル、 t -プチル、 メ トキシメチル、 メ トキシェ トキシメチル、 2， 2 , 2— トリクロロェチル、 ベンジルォキシメチル、 2— ト リメチルシリルェチル、 ァリル、 ベンジル、 P-メ トキシベンジル、 0 -ニトロべ ンジル、 P-二トロベンジル、 ベンズヒドリル、 トリチル、 シクロへキシル、 シク 口ペンチル、 フエナシル等） 、 シリルエステルを形成するタイプの保護基 （例、 トリメチルシリル、 トリェチルシリル、 t -プチルジメチルシリル、 ジメチルフエ ニルシリル、 イソプロピルジメチルシリル等） 等が挙げられる。  Preferred examples of the carboxyl-protecting group include, for example, ester-forming protecting groups (eg, methyl, ethyl, t-butyl, methoxymethyl, methoxethoxymethyl, 2,2,2-trichloroethyl, benzyl) Oxymethyl, 2-trimethylsilylethyl, aryl, benzyl, P-methoxybenzyl, 0-nitrobenzyl, P-nitrobenzyl, benzhydryl, trityl, cyclohexyl, cyclopentyl, phenacyl, etc.), Protecting groups of the type that form silyl esters (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, dimethylphenylsilyl, isopropyldimethylsilyl, etc.) and the like.
カルボニル基の保護基としては、 例えば、 ァセタールゃケタール、 またはジチ オアセタールゃジチオケタールを形成するタイプの保護基 （例、 ジメチル、 ジェ チル、 ジァセチル、 ジベンジル等） 、 置換されていてもよい 1 ， 3—ジォキサン 類または 1 ， 3—ジォキソラン類を形成するタイプや 1 , 3—ジチアンや 1 , 3 —ジチオランを形成する夕イブ、さらには、置換ヒ ドラゾンを形成するタイプ（例、 N , N—ジメチル、 2 , 4—ジニトロフエニル等） の保護基等が挙げられる。 以上のァミノ基の保護基、 水酸基の保護基、 カルボニル基の保護基およびカル ボキシル基の保護基を除去する方法としては、 例えば、 塩基による方法、 酸によ る方法、 還元による方法、 紫外線による方法、 ヒ ドラジンによる方法、 フエニル ヒ ドラジンによる方法、 N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウムによる方法、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ドによる方法、 酢酸パラジウムによる方法、 塩化水銀による方法、 ルイス酸による方法等が挙げられ、 これら一般的な方法ま たはその他の公知の手段を適宜選択して用いることができる。 Examples of the carbonyl-protecting group include, for example, an acetal-ketal or a dithioacetal-dithioketal-forming type protecting group (eg, dimethyl, Tyl, diacetyl, dibenzyl, etc.), optionally substituted 1,3-dioxane or 1,3-dioxolane-forming type, 1,3-dithiane or 1,3-dithiolane-forming eve, and the like. Is a protecting group of the type that forms a substituted hydrazone (eg, N, N-dimethyl, 2,4-dinitrophenyl, etc.). As a method for removing the above protecting group for an amino group, a protecting group for a hydroxyl group, a protecting group for a carbonyl group and a protecting group for a carboxyl group, for example, a method using a base, a method using an acid, a method using reduction, and a method using ultraviolet light Method, method using hydrazine, method using phenyl hydrazine, method using sodium N-methyldithiol sorbate, method using tetrabutylammonium fluoride, method using palladium acetate, method using mercuric chloride, method using Lewis acid, etc. These general methods or other known means can be appropriately selected and used.
塩基による方法は、 酸による方法と同様にアミ ド、 エステル等を加水分解する 一般的な方法の一つであり、 対応する保護基の脱離に適用される。 例えば、 9 一 フルォレニルメ トキシカルボニルで保護されたァミノ基の脱保護には有機塩基類 が有効に用いられる。 使用される塩基の好ましい例としては、 例えば、 無機塩基 としては、 水酸化アルカリ金属 （例、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸 化カリウム等） 、 水酸化アルカリ土類金属 （例、 水酸化マグネシウム、 水酸化力 ルシゥム等） 、 炭酸アルカリ金属 （例、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等） 、 炭 酸アルカリ土類金属 （例、 炭酸マグネシウム、 炭酸カルシウム等） 、 炭酸水素ァ ルカリ金属 （例、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素カリウム等） 、 酢酸アルカリ金 属 （例、 酢酸ナトリウム、 酢酸カリウム等） 、 リン酸アルカリ土類金属 （例、 リ ン酸カルシウム、 リ ン酸マグネシウム等） 、 リン酸水素アルカリ金属 （例、 リ ン 酸水素ニナトリウム、 リ ン酸水素二カリウム等） 並びにアンモニア水等が、 また、 有機塩基としては、 例えば、 トリメチルァミン、 トリェチルァミン、 ジイソプロ ピルェチルァミン、 ピリジン、 ピコリン， N—メチルピロリジン、 ピぺリジン、 N—メチルビペリジン、 N—メチルモリホリ ン、 1 , 5 —ジァザビシクロ [ 4 . 3 . 0 ] ノン一 5 -ェン、 1， 4—ジァザビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン、 1， 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4 . 0 ] — 7—ゥンデセン等が挙げられる。 The method using a base is one of the general methods for hydrolyzing amides, esters and the like, similar to the method using an acid, and is applied to the elimination of the corresponding protecting group. For example, organic bases are effectively used for deprotection of an amino group protected with 91-fluorenylmethoxycarbonyl. Preferred examples of the base used include, for example, inorganic bases such as alkali metal hydroxides (eg, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.) and alkaline earth metal hydroxides (eg, hydroxide Magnesium, hydroxylation power, etc.), alkali metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), alkaline earth metal carbonate (eg, magnesium carbonate, calcium carbonate, etc.), alkali metal bicarbonate (eg, hydrogen bicarbonate) Sodium, potassium hydrogen carbonate, etc.), alkali metal acetate (eg, sodium acetate, potassium acetate, etc.), alkaline earth metal phosphate (eg, calcium phosphate, magnesium phosphate, etc.), alkali metal hydrogen phosphate ( E.g., disodium hydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, etc.) and aqueous ammonia, Examples of the organic base include trimethylamine, triethylamine, diisopropylpyrethylamine, pyridine, picoline, N-methylpyrrolidine, piperidine, N-methylbiperidine, N-methylmorpholin, 1,5-diazabicyclo [4. 3.0] non-5-ene, 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] — 7-ndecene and the like.
酸による方法は、 アミ ド、 エステル、 シリルエステル、 シリルエーテル等を加 水分解する一般的な方法の一つであり、 対応する保護基の脱離に適用される。 保 護されたァミノ基 （例、 卜ブトキシカルボニル、 P-メ トキシベンジルォキシカ ルポニル、 ベンズヒドリルォキシカルボニル、 ベンズヒ ドリルォキシカルボニル、 9 一アントリルメ 卜キシカルボニル、 1 ーメチルー 1 一 （4ービフエ二リル） ェ トキシカルボニル、 1 ーァダマンチルォキシカルボニル、 トリチル等で保護され たアミノ基等） 、 保護されたヒ ドロキシル基 （例、 メ トキシメチル、 t -ブトキシ メチル、 2—テトラヒ ドロビラニル、 4ーメ トキシー 4ーテトラヒ ドロビラニル、 2—テトラヒドロビラニル、 2 —テトラヒ ドロフラニル、 トリチル等で保護され たヒ ドロキシル基等） 等の脱保護にも適用される。 使用される酸の好ましい例と しては、 有機酸 （例、 ギ酸、 トリフルォロ酢酸、 ベンゼンスルホン酸、 P-トルェ ンスルホン酸等） 、 無機酸 （例、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等） 等が挙げられる。 還元による方法は、 保護されたァミノ基 （例、 トリクロロアセチル、 トリフル ォロアセチル、 0 -ニトロフエ二ルァセチル、 2， 2， 2— トリクロ口エトキシカ ルポニル、 ベンジルォキシカルボニル、 p-ニトロべンジルォキシカルボニル、 2 , 4ージクロ口べンジルォキシカルボニル、 イソニコチニルォキシカルボニル、 卜 リチルで保護されたアミノ基等） 、保護されたヒ ドロキシル基（例、 ベンジル， p - 二トロベンジルで保護されたヒ ドロキシル基等）、保護されたカルボキシル基（例、 ベンジルォキシメチル、 ベンジル、 p-ニトロベンジル、 フエナシル、 2， 2 , 2 一トリクロロェチル、 ベンズヒ ドリルで保護されたカルボキシル基等） の脱保護 に適用される。 使用される還元法の好ましい例としては、 例えば、 水素化ホウ素 ナトリウムによる還元、 亜鉛 酢酸による還元、 接触還元等が挙げられる。  The acid method is one of the general methods for hydrolyzing amides, esters, silyl esters, silyl ethers and the like, and is applied to the elimination of the corresponding protecting group. Protected amino groups (eg, butoxycarbonyl, P-methoxybenzyloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, benzhydryloxycarbonyl, 91-anthrylmethoxycarbonyl, 1-methyl-1-1 (4-biphenyl Ryl) ethoxycarbonyl, 1-adamantyloxycarbonyl, amino group protected with trityl, etc.), protected hydroxyl group (eg, methoxymethyl, t-butoxymethyl, 2-tetrahydrobilanyl, 4-tetrahydrobiranyl) It is also applicable to the deprotection of methoxy-4-tetrahydrobilanyl, 2-tetrahydroviranyl, 2-tetrahydrofuranyl, hydroxy group protected by trityl, etc.). Preferred examples of the acid used include organic acids (eg, formic acid, trifluoroacetic acid, benzenesulfonic acid, P-toluenesulfonic acid, etc.), and inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.). Is mentioned. The method by reduction may be a protected amino group (eg, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, 0-nitrophenylacetyl, 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, 2,4-dichlorobenzoyloxycarbonyl, isonicotinyloxycarbonyl, amino group protected with trityl, etc., protected hydroxyl group (eg, benzyl, hydroxy protected with p-nitrobenzyl) Deprotection of protected carboxyl groups (eg, benzyloxymethyl, benzyl, p-nitrobenzyl, phenacyl, 2,2,2-trichloroethyl, benzhydryl protected carboxyl groups, etc.) Applied. Preferred examples of the reduction method used include, for example, reduction with sodium borohydride, reduction with zinc acetic acid, catalytic reduction and the like.
紫外線による方法は、 例えば、 0-ニトロベンジルで保護されたヒ ドロキシル基 ならびにカルボキシル基の脱保護に用いられる。 ヒドラジンによる方法は、 例えば、 フタロイルで保護されたァミノ基 （例えば、 フタルイミ ド基等） の脱保護に用いられる。 The method using ultraviolet light is used for, for example, deprotection of a hydroxyl group and a carboxyl group protected with 0-nitrobenzyl. The method using hydrazine is used, for example, for deprotection of a phthaloyl-protected amino group (for example, a phthalimid group).
フエニルヒ ドラジンによる方法は、 例えば、 ァセトァセチルで保護されたアミ ノ基の脱保護に用いられる。  The phenylhydrazine method is used, for example, for deprotection of an amino group protected with acetoacetyl.
N—メチルジチォ力ルバミン酸ナトリウムによる方法は、 例えば、 クロロアセ チルで保護されたアミノ基ならびにヒドロキシル基の脱保護に用いられる。  The method using sodium N-methyldithiolrubinate is used, for example, for deprotection of an amino group protected with chloroacetyl and a hydroxyl group.
テトラプチルアンモニゥムフルオリ ドによる方法は、 例えば、 2 — トリメチル シリルェチルカルバメー ト、 シリルエーテル類ならびにシリルエステル類から保 護基を除去し、 それぞれアミノ基、 ヒ ドロキシル基ならびにカルボキシル基を得 る方法として用いられる。  In the method using tetrabutylammonium fluoride, for example, the protecting group is removed from 2-trimethylsilylethyl carbamate, silyl ethers and silyl esters to obtain an amino group, a hydroxyl group and a carboxyl group, respectively. It is used as a method.
塩化水銀による方法としては、 例えば、 メチルチオメチルで保護されたヒ ドロ キシル基の脱保護に用いられる。  As a method using mercury chloride, for example, it is used for deprotection of a hydroxyyl group protected by methylthiomethyl.
ルイス酸による方法は、 例えば、 2—メ トキシェトキシメチルで保護されたヒ ドロキシル基の脱保護に用いられる。 使用されるルイス酸の好ましい例としては、 例えば、 臭化水銀、 四塩化チタン等が挙げられる。  The method using a Lewis acid is used for, for example, deprotection of a hydroxy group protected by 2-methoxyxetoxymethyl. Preferred examples of the Lewis acid used include, for example, mercury bromide, titanium tetrachloride and the like.
本発明のクロマン誘導体は、 強力な抗酸化作用に加え、 優れた組織移行性をも 持ち合わせている。 従って、 経口投与後の各組識における抗酸化効果は、 α -トコ フエロールおよびプロブコールに比べ顕著に優れており、 活性酸素消去剤として 極めて有用である。 特に、 腎臓、 心臓において抗酸化効果が大きい。 従って、 本 明細書中の 「活性酸素に起因する疾病」 には、 例えば、 糖尿病性腎症、 糖尿病性 網膜症、 慢性腎炎、 慢性心疾患、 アルツハイマー病、 動脈硬化などが含まれ、 特 に糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症等の糖尿病合併症に有効である。  The chroman derivative of the present invention has not only a strong antioxidant effect but also excellent tissue transferability. Therefore, the antioxidant effect of each tissue after oral administration is remarkably superior to α-tocopherol and probucol, and is extremely useful as an active oxygen scavenger. In particular, it has a large antioxidant effect in the kidney and heart. Therefore, the term "disease caused by active oxygen" in the present specification includes, for example, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, chronic nephritis, chronic heart disease, Alzheimer's disease, arteriosclerosis, etc. It is effective for diabetic complications such as nephropathy and diabetic retinopathy.
なお、 本発明化合物のうち特に （S ) — 6 —ヒ ドロキシー 2， 5， 7 , 8—テ トラメチルー 2— （ 2 —デセニル） —クロマン （化合物番号 1 8 6 ) および （S ) — 6—ァセトキシー 2 , 5， 7， 8 —テトラメチルー 2 — （ 2—デセニル） ーク ロマン （化合物番号 6 6 ) は、 経口投与で優れた組織移行性を示し、 特に腎臓、 心臓において著しい抗酸化効果を示した。 Among the compounds of the present invention, (S) -6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-decenyl) -chroman (compound No. 1886) and (S) -6-acetoxy 2,5,7,8—Tetramethyl-2- (2-decenyl) chroman (Compound No. 66) has excellent tissue translocation properties when administered orally, especially in the kidney, It showed a significant antioxidant effect in the heart.
なお、 本発明化合物 （ I ) のこの他に考えられうる治療または予防を行ないう る疾患としては、 例えば、 高脂血症、 高コレステロール血症、 ァテローム硬化症、 閉塞性黄疸、 高リポタンパク質血症、 肺動脈疾患、 成体呼吸困難症候群、 起立不 能症、 鼻炎、 腎動脈狭窄、 心筋梗塞、 発作、 肺血管閉塞症、 深部静脈血栓、 慢性 肝疾患、 末梢動脈閉鎖、 癌、 虚血 （心筋虚血， 脳虚血、 腎虚血） 、 本態性高血圧 症、 喘息における肺の炎症、 気管支炎、 内毒素血症、 肺炎、 急性の肺損傷、 リウ マチ性疾患 （慢性関節リウマチ、 全身性紅斑性狼瘡） 、 炎症性腸疾患 （潰瘍性大 腸炎） 、 過敏性腸疾患 （繊毛腺腫） 、 敗血症によるショ ック、 慢性疲労性症候群、 真性糖尿病、 機能喪失、 皮膚疾患または外傷、 痛風、 疼痛、 浮腫、 移植片の拒絶 反応、 A I D S等の自己免疫疾患、 溶血性貧血、 脳発作、 クモ膜下出血、 脊髄損 傷、 片頭痛、 パーキンソン病、 光分解早発性皮膚老化、 湿疹、 座瘡、 乾癬、 脂漏 性皮膚炎、 全身性エリ トマト一デス、 苔癬、 皮脂および汗分泌腺変調、 角膜単純 ヘルぺス、 シト · メガロウィルス網膜感染症等が挙げられる。  Other possible treatment or prevention of the compound (I) of the present invention include, for example, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, atherosclerosis, obstructive jaundice, and hyperlipoproteinemia. Disease, pulmonary artery disease, adult respiratory distress syndrome, orthostatic insufficiency, rhinitis, renal artery stenosis, myocardial infarction, stroke, pulmonary vascular obstruction, deep venous thrombosis, chronic liver disease, peripheral arterial closure, cancer, ischemia (myocardial ischemia) Blood, cerebral ischemia, renal ischemia), essential hypertension, lung inflammation in asthma, bronchitis, endotoxemia, pneumonia, acute lung injury, rheumatic diseases (rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus) ), Inflammatory bowel disease (ulcerative colitis), irritable bowel disease (ciliary adenoma), shock due to sepsis, chronic fatigue syndrome, diabetes mellitus, loss of function, skin disease or trauma, gout, pain Edema, graft rejection, autoimmune diseases such as AIDS, hemolytic anemia, brain attack, subarachnoid hemorrhage, spinal cord injury, migraine, Parkinson's disease, photolytic premature skin aging, eczema, acne, Psoriasis, seborrheic dermatitis, systemic erythematosus, lichen, sebum and sweat gland modulation, corneal herpes simplex, cytomegalovirus retinal infection and the like.
また、 平滑筋細胞増殖抑制作用からは、 例えば、 血管形成術後の再狭窄、 角膜 移植後の血管増殖、 血管線維腫、 肉芽形成等の治療薬として期待される。  In addition, the inhibitory effect on smooth muscle cell proliferation is expected as a therapeutic agent for restenosis after angioplasty, vascular proliferation after corneal transplantation, angiofibroma, granulation, and the like.
本発明の化合物 （ I ) は、 薬理学的に許容された担体と配合し、 錠剤、 カプセ ル剤、 顆粒剤、 散剤、 粉剤、 座剤等の固形製剤、 またはシロップ剤、 注射剤、 水 性または油性の懸濁剤、 溶液剤、 シロップ剤、 スプレー剤、 エリキシル剤等の液 状製剤として経口または非経口的に投与することができる。本発明の化合物（ I ) は特に経口投与に好ましい。 薬理学的に許容される担体としては、 固形製剤にお ける賦形剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩壊剤、 崩壊阻害剤、 吸収促進剤、 吸着剤、 保湿 剤、 溶解補助剤、 安定化剤、 液状製剤における溶剤、 溶解補助剤、 懸濁化剤、 等 張化剤、 緩衝剤、 無痛化剤等が挙げられる。 また、 必要に応じ、 防腐剤、 着色剤、 甘味剤等の製剤添加物を用いることができる。 又、 本発明の抗酸化剤、 予防また は治療剤には前記一般式 （ I ) で示される化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物以外の抗酸化作用を有する物質を配合することも可能である。 非経口の投 与経路としては、 静脈内注射、 筋肉内注射、 経鼻、 直腸、 膣および経皮等が挙げ られる。 なお， 本発明化合物 （ I ) は、 プロ ドラッグ形態であれば被検体に投与 され生体内変化を経て活性な形態となりうる。 The compound (I) of the present invention is compounded with a pharmacologically acceptable carrier to prepare a solid preparation such as tablets, capsules, granules, powders, powders, and suppositories, or a syrup, an injection, a water-based preparation. Alternatively, it can be administered orally or parenterally as a liquid preparation such as an oily suspension, solution, syrup, spray, elixir and the like. Compound (I) of the present invention is particularly preferred for oral administration. Pharmaceutically acceptable carriers include excipients, lubricants, binders, disintegrants, disintegration inhibitors, absorption enhancers, adsorbents, humectants, solubilizers, and stabilizing agents in solid formulations. Agents, solvents in liquid preparations, dissolution aids, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents and the like. In addition, if necessary, pharmaceutical additives such as preservatives, coloring agents, sweeteners and the like can be used. The antioxidant, prophylactic or therapeutic agent of the present invention includes a compound represented by the above general formula (I) or a salt thereof, or a salt thereof It is also possible to mix substances having an antioxidant action other than hydrates. Parenteral routes of administration include intravenous injection, intramuscular injection, nasal, rectal, vaginal and transdermal. When the compound (I) of the present invention is in the form of a prodrug, it can be administered to a subject and become an active form through biotransformation.
固形製剤における賦形剤としては、 例えば、 グルコース、 ラク ト一ス、 スクロ ース、 D—マンニトール、 結晶セルロース、 デンプン、 炭酸カルシウム、 軽質無 水ケィ酸、 塩化ナトリウム、 カオリ ンおよび尿素等が挙げられる。  Examples of excipients in solid preparations include glucose, lactose, sucrose, D-mannitol, crystalline cellulose, starch, calcium carbonate, light anhydrous calcium acid, sodium chloride, kaolin and urea. Can be
固形製剤における滑沢剤としては、 例えば、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステ アリ ン酸カルシウム、 ホウ酸末、 コロイ ド状ケィ酸、 タルクおよびボリエチレン グリコール等が挙げられる。  As the lubricant in the solid preparation, for example, magnesium stearate, calcium stearate, powdered boric acid, colloidal citric acid, talc, polyethylene glycol and the like can be mentioned.
固形製剤における結合剤としては、 例えば、 水、 エタノール、 プロパノール、 白糖、 D —マンニトール、 結晶セルロース、 デキス トリン、 メチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプロピルメチルセルロース、 カルボ キシメチルセルロース、 デンプン溶液、 ゼラチン溶液、 ポリビニルピロリ ドン、 リン酸カルシウム、 リン酸カリウム、 およびシェラック等が挙げられる。  Examples of the binder in the solid preparation include water, ethanol, propanol, sucrose, D-mannitol, crystalline cellulose, dextrin, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, carboxymethylcellulose, starch solution, gelatin solution, and polyvinylpyrroli. Don, calcium phosphate, potassium phosphate, shellac and the like.
固形製剤における崩壊剤としては、 例えば、 デンプン、 カルボキシメチルセル ロース、 カルボキシメチルセルロースカルシウム、 カンテン末、 ラミナラン末、 クロスカルメロースナトリウム、 カルボキシメチルスターチナトリウム、 アルギ ン酸ナトリウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸カルシウム、 ポリオキシエチレンソ ルビタン脂肪酸エステル類、 ラウリル硫酸ナトリウム、 デンプン、 ステアリン酸 モノグリセリ ド、 ラク ト一スおよび繊維素グリコール酸カルシウム等が挙げられ る。  Examples of disintegrants in solid preparations include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, agar powder, laminaran powder, croscarmellose sodium, sodium carboxymethyl starch, sodium alginate, sodium bicarbonate, calcium carbonate, poly Examples include oxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, starch, stearic acid monoglyceride, lactose, and calcium cellulose glycolate.
固形製剤における崩壊阻害剤の好適な例としては、 水素添加油、 白糖、 ステア リ ン、 カカオ脂および硬化油等が挙げられる。  Preferred examples of the disintegration inhibitor in the solid preparation include hydrogenated oil, sucrose, stearin, cocoa butter, and hardened oil.
固形製剤における吸収促進剤としては、 例えば、 第 4級アンモニゥム塩基類お よびラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。 固形製剤における吸着剤としては、 例えば、 デンプン、 ラク トース、 カオリン、 ベントナイ トおよびコロイ ド状ゲイ酸等が挙げられる。 Examples of the absorption enhancer in a solid preparation include quaternary ammonium bases and sodium lauryl sulfate. Examples of the adsorbent in the solid preparation include starch, lactose, kaolin, bentonite, and colloidal gay acid.
固形製剤における保湿剤としては、 例えば、 グリセリン、 デンプン等が挙げら れる。  Examples of the humectant in the solid preparation include glycerin, starch and the like.
固形製剤における溶解補助剤としては、 例えば、 アルギニン、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等が挙げられる。  Examples of the solubilizer in the solid preparation include arginine, glutamic acid, and aspartic acid.
固形製剤における安定化剤としては、 例えば、 ヒ ト血清アルブミン、 ラク トー ス等が挙げられる。  Examples of the stabilizer in the solid preparation include human serum albumin, lactose and the like.
固形製剤として錠剤、 丸剤等を調製する際には、 必要により胃溶性または腸溶 性物質 （白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ヒ ドロキシプロピル メチルセルロースフタレート等） のフィルムで被覆していてもよい。 錠剤には、 必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、 例えば、 糖衣錠、 ゼラチン被包錠、 腸溶被 錠、 フィルムコーティング錠あるいは二重錠、 多層錠が含まれる。 カプセル剤に はハードカプセルおよびソフ トカプセルが含まれる。 座剤の形態に成形する際に は、 上記に列挙した添加物以外に、 例えば、 高級アルコール、 高級アルコールの エステル類、 半合成グリセライ ド等を添加することができる。  When preparing tablets and pills as solid preparations, they should be coated with a film of a gastric or enteric substance (sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.) if necessary. Is also good. Tablets include tablets coated with ordinary skin as required, such as sugar-coated tablets, gelatin-coated tablets, enteric-coated tablets, film-coated tablets or double tablets, and multilayer tablets. Capsules include hard capsules and soft capsules. When molding into a suppository form, for example, higher alcohols, esters of higher alcohols, semi-synthetic glycerides and the like can be added in addition to the additives listed above.
液状製剤における溶剤の好適な例としては、 注射用水、 アルコール、 プロピレ ングリコール、 マクロゴール、 ゴマ油およびトウモロコシ油等が挙げられる。 液状製剤における溶解補助剤の好適な例としては、 ポリエチレングリコール、 プロピレングリコール、 D —マンニトール、 安息香酸ベンジル、 エタノール、 ト リスアミノメタン、 コレステロール、 トリエタノールァミン、 炭酸ナトリウムお よびクェン酸ナトリウム等が挙げられる。  Preferable examples of the solvent in the liquid preparation include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil and the like. Preferred examples of solubilizers in liquid formulations include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate and sodium citrate. No.
液状製剤における懸濁化剤の好適な例としては、 ステァリルトリエタノールァ ミン、 ラウリル硫酸ナトリウム、 ラウリルアミノプロピオン酸、 レシチン、 塩化 ベンザルコニゥム、 塩化べンゼトニゥム、 モノステアリン酸グリセリン等の界面 活性剤、 例えば、 ボリビニルアルコール、 ポリビニルピロリ ドン、 カルボキシメ チルセルロースナトリウム、 メチルセルロース、 ヒ ドロキシメチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピ ルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。 Preferable examples of the suspending agent in the liquid preparation include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glycerin monostearate. , Polyvinyl alcohol, Polyvinyl pyrrolidone, Carboxyme And hydrophilic polymers such as sodium cellulose acetylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxyshethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
液状製剤における等張化剤の好適な例としては、 塩化ナトリウム、 グリセリン、 D —マンニトール等が挙げられる。  Preferable examples of the tonicity agent in the liquid preparation include sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
液状製剤における緩衝剤の好適な例としては、 リン酸塩、 酢酸塩、 炭酸塩およ びクェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。  Preferred examples of the buffer in the liquid preparation include buffers such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
液状製剤における無痛化剤の好適な例としては、 ベンジルアルコール、 塩化べ ンザルコニゥムおよび塩酸プロカイン等が挙げられる。  Preferable examples of the soothing agent in the liquid preparation include benzyl alcohol, benzalkonium chloride and procaine hydrochloride.
液状製剤における防腐剤の好適な例としては、 パラォキシ安息香酸エステル類、 クロロブ夕ノール、 ベンジルアルコール、 フエネチルアルコール、 デヒ ドロ酢酸、 ソルビン酸等が挙げられる。  Preferable examples of the preservative in the liquid preparation include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
注射剤として調製する際には、 液剤および懸濁剤は殺菌され、 かっ血液と等張 であることが好ましい。 通常、 これらは、 バクテリア保留フィルタ一等を用いる ろ過、 殺菌剤の配合または照射によって無菌化する。 さらにこれらの処理後、 凍 結乾燥等の方法により固形物とし、 使用直前に無菌水または無菌の注射用希釈剤 (塩酸リ ドカイン水溶液、 生理食塩水、 ブドウ糖水溶液、 エタノールまたはこれ らの混合溶液等） を添加してもよい。  When prepared as an injection, the solutions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood and blood. Usually, these are sterilized by filtration using a bacteria-retaining filter or the like, blending of a bactericide or irradiation. Further, after these treatments, solidified by freeze-drying and other methods, and sterile water or sterile injectable diluent (lidocaine hydrochloride aqueous solution, physiological saline solution, glucose aqueous solution, ethanol or a mixture thereof, etc.) immediately before use. ) May be added.
さらに、 必要ならば、 薬学的製剤は、 着色料、 保存剤、 香料、 矯味矯臭剤、 甘 味料等、 ならびに他の薬剤を含んでいてもよい。  In addition, if desired, the pharmaceutical preparations may contain coloring agents, preservatives, flavorings, flavors, sweeteners and the like, as well as other agents.
本発明には、 一般式 （ I ) で表わされる化合物もしくはその塩またはそれらの 水和物を薬学的に有効かつ安全な量投与することによる活性酸素に起因する疾病 (例、 糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 慢性腎炎、 慢性心疾患、 アルツハイマー 病、 動脈硬化等） の治療または予防方法、 および活性酸素に起因する疾病の治療 または予防剤を製造するための一般式 （ I ) で表わされる化合物もしくはその塩 またはそれらの水和物の使用が含まれる。 本発明化合物の薬学的に有効かつ安全な量は、 疾患の種類によって異なるが、 例えば抗酸化剤としての使用であれば、 組織に移行した際に抗酸化作用を発揮す るのに十分でかつ毒性の低い量の範囲である。 また、 本発明化合物の有効成分の 割合は剤型により変動し得る力 通常、 投与形態を問わず、 0. 1〜 70重量％ が適当である。 投与量は、 患者の年齢、 体重及び状態または疾患の種類、 性別、 所望の治療効果、 投与期間等を考慮して決定されるものであるが、 通常、 成人 1 日当たり 0. l ~ 50 00mg (有効成分量） 、 好ましくは 1 0〜 1 0 00mg を基準として定められる。 これらを 1日 1〜数回に分けて投与できる。 以下において、 実施例 （参考例、 製剤例および試験例を含む） により本発明お よびその有効性を詳述するが、 本発明はなんらこれらに限定されるものではない。 実施例 The present invention relates to diseases caused by active oxygen caused by administering a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or a hydrate thereof in a pharmaceutically effective and safe amount (eg, diabetic nephropathy, A method for treating or preventing diabetic retinopathy, chronic nephritis, chronic heart disease, Alzheimer's disease, arteriosclerosis, etc., and a general formula (I) for producing an agent for treating or preventing a disease caused by active oxygen Includes the use of compounds or salts thereof or hydrates thereof. The pharmaceutically effective and safe amount of the compound of the present invention varies depending on the type of disease, but, for example, when used as an antioxidant, it is sufficient to exert an antioxidant effect when transferred to a tissue. Low toxic dose range. In addition, the ratio of the active ingredient of the compound of the present invention may vary depending on the dosage form. Generally, regardless of the administration form, 0.1 to 70% by weight is appropriate. The dosage is determined in consideration of the patient's age, body weight, condition or type of disease, gender, desired therapeutic effect, administration period, etc., and is usually 0.1 to 500 mg / day for an adult. The amount of the active ingredient) is preferably determined on the basis of 100 to 1000 mg. These can be administered once or several times a day. Hereinafter, the present invention and its effectiveness will be described in detail with reference to Examples (including Reference Examples, Formulation Examples, and Test Examples), but the present invention is not limited thereto. Example
( 1 ) クロマン誘導体の合成  (1) Synthesis of chroman derivatives
(実施例 1 )  (Example 1)
( S ) — 6—ァセトキシー 2， 5， 7， 8—テトラメチルー 2— ( 2—ィコセ ニル） 一クロマン （化合物番号 7 1 )  (S) —6-acetoxy 2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-icocenyl) monochroman (Compound No. 71)
ォク夕デセニルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド （2. 44 g、 4. 7 8m M) のテトラヒドロフラン （ 1 0mL) — 1， 2—ジメ トキシェタン （ 1 0mL) 混液に窒素気流下、 室温で 1. 8 Mフエニルリチウムのエーテルーシクロへキサ ン溶液 （2. 64mL、 4. 7 8 mM) を加えた。 同温度で 1 5分間攪拌した後、 文献記載の方法（Scott, John W. et. al.， Helv. Chim. Acta, 59(1)， 290-306 (1976)) により合成した （S) — （6—ァセトキシー 2， 5 , 7 , 8—テトラメチル— 2 —ィル） ァセトアルデヒド （0. 5 g、 1. 9 1 mM) を加えてさらに 1時間攪 拌した。 反応混合物を酢酸ェチルおよび水とに分配した。 有機層を水洗した後、 硫酸マグネシウムにより乾燥し減圧下で溶媒を留去した。 残査をシリ力ゲルカラ ムクロマトグラフィー （トルエン） で精製した後、 メタノール一アセトン混液か ら結晶化して （S) — 6—ァセトキシー 2 , 5， 7， 8—テトラメチルクロマン — 2— (2—ィコセニル） 一クロマン（化合物番号 7 1、 6 7 9mg、収率 7 1 %) を得た。 Oxygen decenyltriphenylphosphonium bromide (2.44 g, 4.78 mM) in tetrahydrofuran (10 mL) —1,2-dimethoxetane (10 mL) mixed at room temperature under a nitrogen stream A 1.8 M phenyllithium solution in ether-cyclohexane (2.64 mL, 4.78 mM) was added. After stirring at the same temperature for 15 minutes, it was synthesized by the method described in the literature (Scott, John W. et. Al., Helv. Chim. Acta, 59 (1), 290-306 (1976)) (S) — (6-Acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-yl) acetaldehyde (0.5 g, 1.9 mM) was added and the mixture was further stirred for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with water, dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. Residual seri force gel cara After purification by column chromatography (toluene), it was crystallized from a mixture of methanol and acetone, and (S) — 6-acetoxy 2,5,7,8-tetramethylchroman —2- (2-icosenyl) monochroman (compound No. 71, 679 mg, yield 71%).
元素分析 （C 3 5 H 5 8〇 3) Elemental analysis (C 3 5 H 5 8 〇 3)
計算値 ： C , 7 9. 7 9 % ； H 1 1. 0 9 %  Calculated value: C, 79.79%; H1 1.09%
実測値 ： C , 7 9. 7 0 % ； H 1 1. 1 0 %  Observed value: C, 79.70%; H11.10%
融点 5 5— 5 6  Melting point 5 5— 5 6
[a ] D 2 2 + 4. 4 ° (c、 1 ◦ 0 5、 C H C 1 3 ) [a] D 2 2 + 4.4 ° (c, 1 ◦ 0 5, CHC 13)
I R (CHC h ) cm- 1 ： 1 746 > 1 5 74 1 46 3、 1 4 1 4、 1 3 7 0、 1 3 34、 1 1 1 0、 1 0 7 8 IR (CHC h) cm -1 : 1 746> 1 5 74 1 463, 1 4 1 4, 1 3 7 0, 1 3 34, 1 1 1 0, 1 0 7 8
1 H-NMR (CDC 1 3 ) : 5. 49 (2 H， m) 2. 6 0 ( 2 H, t， J = 7 H z ) 、 2. 3 3 (2 H， m) 、 2. 3 3 ( 3 H s ) 、 2. 0 9 ( 3 H, s 2. 0 2 (3 H， s ) 、 1. 9 8 (3 H， s ) 1. 8 0 ( 2 H, m) 、 1. 1— 1. 4 ( 3 2 H, m) 1. 2 3 (3 H， s ) 0. 8 8 ( 3 H， t， J = 6. 6 H z ) 1 H-NMR (CDC 13): 5.49 (2 H, m) 2.60 (2 H, t, J = 7 Hz), 2.33 (2 H, m), 2.3 3 (3Hs), 2.09 (3H, s2.02 (3H, s), 1.98 (3H, s) 1.80 (2H, m), 1. 1—1.4 (32H, m) 1.23 (3H, s) 0.88 (3H, t, J = 6.6Hz)
(実施例 2 )  (Example 2)
( S ) — 6—ァセトキシー 2, 5 , 7， 8—テトラメチルー 2— （2—才クタ デセニル） 一クロマン （化合物番号 7 0)  (S) — 6-acetoxy 2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-titadecenyl) monochroman (Compound No. 70)
実施例 1の場合と同様にして、 テトラヒ ドロフラン溶液 （ l OmL) — 1， 2 —ジメ トキシェタン （ l OmL) 混液中、 へキサデカニルトリフエニルホスホニ ゥムブロミ ド （2. 44 g、 4. 7 8 mM) に 1. 8 Mフエニルリチウムのエー テルーシクロへキサン溶液 （ 2. 6 5mL、 4. 7 8mM) を加えて調製したィ リ ド溶液を用いて、 （S) — （6—ァセトキシ— 2, 5， 7， 8—テトラメチル クロマン一 2—ィル） ァセトアルデヒ ド （0. 5 g、 1. 9 1 mM) をァルケ二 ル化した後、 無水酢酸一ピリジンでァセチル化して （S) — 6—ァセトキシー 2 /00974 In the same manner as in Example 1, a mixture of tetrahydrofuran solution (10 mL) and 1,2-dimethoxetane (10 mL) was mixed with hexadecanyltriphenylphosphonium bromide (2.44 g, 4.7 mL). (S) — (6-acetoxy) using a ylide solution prepared by adding 1.8 M phenyllithium solution in ether-cyclohexane (2.6 mM, 4.78 mM) to 8 mM). 2,5,7,8-Tetramethylchroman-1-yl) acetoaldehyde (0.5 g, 1.9 mM) was alkenylated and then acetylated with acetic anhydride-pyridine (S). — 6—acetoxy 2 / 00974
5, 7 , 8—テトラメチルー 2— （2—ォク夕デセニル〉 一クロマン （化合物番 号 7 0、 64 1 mg、 収率 6 7 %) を得た。 5,7,8-Tetramethyl-2- (2-octanedecenyl) monochroman (Compound No. 70, 641 mg, yield 67%) was obtained.
元素分析 （C 3 3 H 5 403 ) Elemental analysis (C 3 3 H 5 4 0 3 )
計算値 ： C, 7 9. 46 % ； H, 1 0. 9 1 %  Calculated value: C, 7 9.46%; H, 10.9 1%
実測値 ： C, 7 9. 34 % ； H , 1 0. 8 9 %  Found: C, 79.34%; H, 10.89%
融点 5 1. 5— 5 2  Melting point 5 1.5-5 2
[a]D 2 2 + 4. 4° (c、 1. 0 0 7、 C H C 1 3 ) [a] D 2 2 + 4. 4 ° (c, 1. 0 0 7, CHC 1 3)
I R ( C H C 1 3 ) c m- 1 ： 1 746 , 1 5 74、 1 460、 1 4 14、 1 3 7 0、 1 3 3 3、 1 1 1 0、 1 0 7 8 IR (CHC 13) cm -1 : 1 746, 1 574, 1 460, 1 414, 1 370, 1 33, 1 1 0, 1 0 7 8
1 H - NM R (CDC 1 3 ) : 5. 49 ( 2 H， m) 、 2. 6 0 ( 2 H, t , J = 7. 2 H z), 2. 3 3 ( 2 H, m) , 2. 3 3 ( 3 H, s ) 、 2. 1 0 (3 H， s ) 、 2. 0 2 (3 H， s 1. 9 8 (3 H， s ) 、 1. 80 (2 H， m) 、 1. 2 3 (3H， s 1. 1— 1. 4 (2 8 H， mに 0. 8 8 (3 H, t , J = 6 H z ) 1 H - NM R (CDC 1 3): 5. 49 (2 H, m), 2. 6 0 (2 H, t, J = 7. 2 H z), 2. 3 3 (2 H, m) , 2.33 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.02 (3H, s1.98 (3H, s), 1.80 (2H, s) m), 1.2 3 (3H, s 1.1-1.4 (28 H, m 0.88 (3 H, t, J = 6 Hz))
(実施例 3)  (Example 3)
( S ) — 6—ァセトキシー 2， 5, 7 , 8—テトラメチルー 2— （2—へキサ デセニル） 一クロマン （化合物番号 6 9)  (S) — 6-acetoxy 2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-hexadecenyl) monochroman (Compound No. 69)
実施例 1の場合と同様にして、 テトラヒ ドロフラン （ 1 0mL) - 1 , 2—ジ メ トキシェタン （ l OmL) 混液中、 テ卜ラデカニルトリフエニルホスホニゥム ブロミ ド （2. 44 g、 4. 7 8 mM) に 1. 8 Mフエニルリチウムのエーテル —シクロへキサン溶液 （ 2. 64mL、 4. 7 8mM) を加えて調製したイリ ド 溶液を用いて、 （S) — （6—ァセトキシー 2 , 5， 7， 8—テトラメチルクロ マン一 2—ィル） ァセトアルデヒド （0. 5 g、 1. 9 1 mM) をアルケニル化 した後、 無水酢酸一ピリジンでァセチル化して （S) — 6 -ァセトキシー 2， 5 , 7， 8—テトラメチルー 2— （2—へキサデセニル） 一クロマン （化合物番号 6 9、 64 1 mg、 収率 6 7 %) を得た。 元素分析 （C 3 i H 5 o O 3 ) In the same manner as in Example 1, a mixture of tetrahydrofuran (10 mL) and 1,2-dimethoxetane (10 mL) in tetrahydrofuran (10 mL) was mixed with tetradecaneyltriphenylphosphonium bromide (2.44 g, 4 mL). (7.8 mM) and 1.8 M phenyllithium ether-cyclohexane solution (2.64 mL, 4.78 mM), and then use the ylide solution to prepare (S) — (6-acetoxylate). 2,5,7,8-Tetramethyl chroman-1-yl) Alkenylated acetoaldehyde (0.5 g, 1.9 mM), and then acetylated with acetic anhydride-pyridine (S) — 6-Acetoxy 2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-hexadecenyl) monochroman (Compound No. 69, 64 1 mg, yield 67%) was obtained. Elemental analysis (C 3 i H 5 o O 3)
計算値 ： C, 7 9. 0 9 % ； H, 1 0. 7 1 %  Calculated value: C, 79.09%; H, 10.7 1%
実測値 ： C， 7 8. 9 7 % ； H, 1 0. 7 1 %  Measured value: C, 78.97%; H, 10.7 1%
融点 32— 3 3  Melting point 32—3 3
[a]D 2 2 + 4. 6 ° (c、 1. 00 3、 CHC l 3) [a] D 2 2 + 4.6 ° (c, 1.00 3, CHCl 3 )
I R ( C H C 1 3 ) c m— 1 : 1 746、 1 5 74、 1 46 0、 1 4 1 4、 1 3 7 0、 1 3 3 3、 1 1 1 1、 1 0 7 8 IR (CHC1 3) cm— 1 : 1 746, 15 74, 1460, 1 4 1 4, 1 3 7 0, 1 3 3 3, 1 1 1 1, 1 0 7 8
! H-NMR (CDC 1 3) : 5. 49 (2 H, m) 、 2. 6 0 (2 H, t , J = 6. 8 H z), 2. 3 3 ( 2 H, m) 、 2. 3 3 (3 H， s ) , 2. 1 0 ( 3 H, s ) 2. 02 ( 3 H, s ) 1. 9 8 ( 3 H, s ) 、 1. 80 ( 2 H， m) 、 1. 1— 1. 4 (24H， m) 、 0. 8 8 (3 H， t， J = 7 H z ) ! H-NMR (CDC 1 3 ): 5. 49 (2 H, m), 2. 6 0 (2 H, t, J = 6. 8 H z), 2. 3 3 (2 H, m), 2.3.3 (3H, s), 2.10 (3H, s) 2.02 (3H, s) 1.98 (3H, s), 1.80 (2H, m) , 1.1-1.4 (24H, m), 0.88 (3H, t, J = 7Hz)
(実施例 4 )  (Example 4)
( S ) — 6—ァセトキシー 2， 5, 7， 8—テトラメチルー 2— （2—テトラ デセニル） 一クロマン （化合物番号 6 8)  (S) — 6-acetoxy 2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-tetradecenyl) monochroman (Compound No. 68)
実施例 1の場合と同様にして、 テトラヒドロフラン （ 1 0mL) — 1 , 2—ジ メ トキシェタン （ 1 0mL) 混液中、 ドデカニルトリフエニルホスホニゥムブロ ミ ド （2. 44 g、 4. 7 8 mM) に 1. 8 Mフエニルリチウムのエーテルーシ クロへキサン溶液 （2. 64mL、 4. 7 8mM) を加えて調製したイリ ド溶液 を用いて、 （S) — （6—ァセトキシ— 2， 5 , 7， 8—テトラメチルクロマン — 2—ィル） ァセトアルデヒ ド （ 0. 5 g、 1. 9 1 mM) をアルケニル化した 後、 無水酢酸一ピリジンでァセチル化して （S) — 6—ァセトキシ— 2, 5， 7， 8—テトラメチルー 2— （2—テトラデセニル） 一クロマン （化合物番号 6 8、 6 3 0mg、 収率 7 2 %) を得た。  In the same manner as in Example 1, dodecanyltriphenylphosphonium bromide (2.44 g, 4.78 g) in a mixture of tetrahydrofuran (10 mL) and 1,2-dimethoxetane (10 mL) was used. mM) to a solution of 1.8 M phenyllithium in ether-cyclohexane (2.64 mL, 4.78 mM). , 7,8-Tetramethylchroman —2-yl) acetoaldehyde (0.5 g, 1.9 mM) was alkenylated and then acetylated with acetic anhydride-pyridine to give (S) -6-acetoxy 2,5,7,8-Tetramethyl-2- (2-tetradecenyl) monochroman (compound number 68,630 mg, yield 72%) was obtained.
元素分析 （C 29H46〇 3) Elemental analysis (C 29 H 46〇 3)
計算値 ： C, 7 8. 6 8 % ； H, 1 0. 47 %  Calculated value: C, 7 8.68%; H, 10.47%
実測値 ： C, 78. 48 % ； H , 1 0. 46 % 融点 2 8 — 3 0 Obtained: C, 78.48%; H, 10.46% Melting point 2 8 — 3 0
[a] D 2 2 + 4. 9 ° ( c 、 1 . 0 1 6、 C H C 1 3 ) [a] D 2 2 + 4. 9 ° (c, 1. 0 1 6, CHC 1 3)
I R ( C H C 1 3 ) c m - 1 : 1 7 4 6、 1 5 7 5、 1 4 5 9、 1 4 1 5、 1 3 7 0、 1 3 3 4、 1 1 1 1 、 1 0 7 8 IR (CHC 13) cm- 1 : 1 7 4 6, 1 5 7 5, 1 4 5 9, 1 4 1 5, 1 3 7 0, 1 3 3 4, 1 1 1 1, 1 0 7 8
1 H - NM R ( C D C 1 3 ) : 5. 4 9 ( 2 H, m) 、 2. 6 0 ( 2 H, mに 2. 3 3 ( 2 H, m) 、 2. 3 3 ( 3 H, s ) 、 2. 1 0 ( 3 H, s ) 、 2. 0 2 ( 3 H， s ) 、 1 . 9 8 ( 3 H， s ) 、 1 . 8 0 ( 2 H， m) 、 1. 1 — 1 . 4 ( 2 0 H, m) 、 0. 8 8 ( 3 H， T, J = 6. 6 H z ) 1 H - NM R (CDC 1 3): 5. 4 9 (2 H, m), 2. 6 0 (2 H, m to 2. 3 3 (2 H, m ), 2. 3 3 (3 H , s), 2.10 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.80 (2H, m), 1. 1 — 1.4 (20H, m), 0.88 (3H, T, J = 6.6Hz)
(実施例 5 )  (Example 5)
( S ) — 6 —ァセトキシ— 2， 5， 7， 8—テトラメチル— 2 — ( 2 — ドデセ ニル） 一クロマン （化合物番号 6 7 )  (S) —6—acetoxy—2,5,7,8—tetramethyl—2— (2—dodecenyl) monochroman (Compound No. 67)
実施例 1の場合と同様にして、 テトラヒ ドロフラン溶液 （ 1 O mL ) 中、 デシ ルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド （4. 6 2 g、 9. 5 6 mM) に 1 0 %フ ェニルリチウムのエーテル一シクロへキサン溶液 （ 1 3 mL、 1 5. 3 4 mM) を加えて調製したイリ ド溶液を用いて、 （S ) — （ 6—ァセトキシー 2， 5 , 7， 8 —テトラメチルクロマン一 2 —ィル） ァセトアルデヒ ド （ l g、 3. 8 2 7 m M) をアルケニル化した後、 無水酢酸一ピリジンでァセチル化して （S ) — 6 — ァセトキシ— 2， 5， 7 , 8 —テトラメチルー 2 — （ 2 — ドデセニル） 一クロマ ン （化合物番号 6 7、 1. 4 9 g、 収率 9 7 %) を油状物質として得た。  In the same manner as in Example 1, 10% phenyllithium was added to decitrrifenylphosphonium bromide (4.62 g, 9.56 mM) in tetrahydrofuran solution (1 OmL). Using an ylide solution prepared by adding an ether-cyclohexane solution (13 mL, 15.34 mM), (S)-(6-acetoxy 2,5,7,8-tetramethylchromane) was added. 2—yl) Alkenylation of acetoaldehyde (lg, 3.827 mM), and then acetylation with monopyridine acetic anhydride to give (S) —6—acetoxy—2,5,7,8—tetramethyl-2 — (2-dodecenyl) monochromane (Compound No. 67, 1.49 g, yield 97%) was obtained as an oil.
元素分析 （C 2 7 H 4 2 O 3 )  Elemental analysis (C27H42O3)
計算値 ： C , 7 8. 2 1 % ； H, 1 0. 2 1 %  Calculated value: C, 78.21%; H, 10.21%
実測値 ： C , 7 8. 2 3 % ； H, 1 0. 2 0 %  Observed value: C, 78.23%; H, 10.20%
[a] D 2 2 + 2. 9 ° ( c 、 1. 0 2、 C H C 1 3 ) [a] D2 2 + 2.9 ° (c, 1.02, CHC13)
! H - NMR (C D C 1 3 ) : 5. 5 0 ( 2 H， m) 、 2. 5 9 ( 2 H, t , 1 = 7. 6 H z ) 、 2. 3 4 ( 2 H, m) , 2. 3 3 ( 3 H， s ) 、 2. 0 9 ( 3 H, s ) 、 2. 0 2 ( 3 H, s ) 、 1 . 9 8 ( 3 H, s ) 、 1 . 8 0 ( 2 H， m 1. 1— 1. 4 ( 1 6 H, m) , 0. 8 7 (3 H, t， J = 7 H z ) H-NMR (CDC 13): 5.50 (2H, m), 2.59 (2H, t, 1 = 7.6Hz), 2.34 (2H, m) , 2.33 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.80 ( 2 H, m 1. 1—1.4 (16 H, m), 0.87 (3 H, t, J = 7 H z)
(実施例 6 )  (Example 6)
( S ) — 6—ァセトキシー 2 , 5， 7， 8—テトラメチルー 2— （2—デセニ ル） —クロマン （化合物番号 6 6 )  (S) — 6-acetoxy 2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-decenyl) —chroman (Compound No. 66)
実施例 1の場合と同様にして、 テトラヒ ドロフラン溶液 （ 1 0 m L ) 中、 ォク チルトリフエニルホスホニゥムブロミ ド （4. 3 5 g、 9. 5 6 mM) に 1 0 % フエニルリチウムのエーテル—シクロへキサン溶液 （ l OmL, 1 1. 48 mM) を加えて調製したイリ ド溶液を用いて、 （S) — （6—ァセトキシー 2, 5, 7, 8—テトラメチルクロマン— 2—ィル） ァセトアルデヒ ド （ l g、 3 3. 8 2 7 mM) をアルケニル化した後、 無水酢酸一ピリジンでァセチル化して （S) — 6 —ァセトキシー 2, 5， 7， 8—テトラメチルー 2— （2—デセニル） 一クロマ ン （化合物番号 6 6、 1. l g、 収率 74. 8 を油状物質として得た。  In the same manner as in Example 1, 10% phenyl was added to octyltriphenylphosphonium bromide (4.35 g, 9.56 mM) in tetrahydrofuran solution (10 mL). Using an ylide solution prepared by adding a lithium ether-cyclohexane solution (10 mL, 11.48 mM), the (S)-(6-acetoxy 2,5,7,8-tetramethylchroman- 2-Alkyl) acetoaldehyde (lg, 33.827 mM) was alkenylated and then acetylated with monopyridine acetic anhydride to give (S) -6-acetoxy 2,5,7,8-tetramethyl 2- (2-decenyl) monochromane (Compound No. 66, 1. lg, yield 74.8) was obtained as an oil.
元素分析 （C 2 5 H 3803) Elemental analysis (C 2 5 H 3 803)
計算値 ： C, 7 7. 6 7 % ； H, 9. 9 1 %  Calculated value: C, 7 7.67%; H, 9.91%
実測値 ： C, 7 7. 54 % ； H, 9. 9 6 %  Obtained: C, 77.54%; H, 9.96%
[ひ] D 2 2 + 6 ° (c、 1. 0 0 6、 C H C 1 3 ) [H] D 2 2 + 6 ° (c, 1.006, CHC 13)
(実施例 7 )  (Example 7)
( S ) 一 6—ァセ卜キシー 2， 5， 7， 8—テトラメチルー 2— (2—へキセ ニル） 一クロマン （化合物番号 64)  (S) 16-acetoxy 2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-hexenyl) monochroman (Compound No. 64)
実施例 1の場合と同様にして、 テトラヒ ドロフラン溶液 （40mL) 中、 トリ フエニルブチルホスホニゥムブロミ ド （3. 8 2 g、 9. 5 6 mM) に 1 0 %フ ェニルリチウムのエーテルーシクロへキサン溶液 （ 8. 2 m L , 9. 5 6 mM) を加えて調製したイリ ド溶液を用いて， （S) — （6—ァセ トキシー 2, 5， 7， 8—テトラメチルクロマン一 2—ィル） ァセトアルデヒ ド （ l g、 3. 8 2 7 m M) をアルケニル化した後、 無水酢酸一ピリジンでァセチル化して （S) - 6 - ァセ卜キシ— 2, 5, 7, 8—テトラメチルー 2— （2—へキセニル） 一クロマ ン （化合物番号 6 4、 1. 3 g、 収率 1 0 0 %) を油状物質として得た。 In the same manner as in Example 1, triphenylbutylphosphonium bromide (3.82 g, 9.56 mM) was added to 10% phenyllithium ether in tetrahydrofuran solution (40 mL). Using an ylide solution prepared by adding a cyclohexane solution (8.2 mL, 9.56 mM), (S)-(6-acetoxy 2,5,7,8-tetramethylchromane) was used. (2-yl) acetoaldehyde (lg, 3.827 mM) was alkenylated and then acetylated with monopyridine acetic anhydride to give (S) -6-acetoxy-2,5,7,7 8-tetramethyl-2- (2-hexenyl) monochrom (Compound No. 64, 1.3 g, yield: 100%) was obtained as an oily substance.
元素分析 （C 2 1 H 3 003 ) Elemental analysis (C 2 1 H 3 003)
計算値 ： C, 7 6. 3 0 % ； H, 9. 1 5 %  Calculated value: C, 76.30%; H, 9.15%
実測値 ： C， 7 6. 2 9 % ； H, 8. 9 1 %  Observed value: C, 76.29%; H, 8.91%
[ ] D 2 2。 5 + 6. 3 ° ( c、 1. 0 1 8、 C H C 1 3 ) [] D 2 2. 5 + 6.3 ° (c, 1.018, CHC13)
1 H-NMR (C D C 1 3 ) : 5. 5 1 ( 2 H， m) 、 2. 6 0 ( 2 H， t , J = 7. 4 H z ) , 2. 3 3 ( 2 H， m) 、 2. 3 3 ( 3 H, s ) 、 2. 1 0 ( 3 1 H-NMR (CDC 13): 5.51 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.33 (2H, m) , 2.33 (3 H, s), 2.10 (3
H, s ) 、 2. 0 3 ( 3 H, s ) 、 1. 9 8 ( 3 H， s ) 、 1. 8 0 ( 2 H， m) 、H, s), 2.03 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.80 (2H, m),
I . 2 4 ( 3 H， s ) 、 1. 3 8 ( 2 H, m) 、 0. 9 0 ( 3 H, t , J = 7 H z ) I. 24 (3H, s), 1.38 (2H, m), 0.90 (3H, t, J = 7Hz)
(実施例 8 )  (Example 8)
( S ) 一 6 —ァセトキシー 2， 5 , 7， 8—テトラメチルー 2— （ 2 —ブテニ ル） 一クロマン （化合物番号 6 1 )  (S) 16-acetoxy 2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-butenyl) monochroman (Compound No. 61)
実施例 1の場合と同様にして、 テトラヒドロフラン溶液 （4 0mL) 中、 トリ フエニルェチルホスホニゥムブロミ ド （ 3. 5 2 g , 9. 5 6 mM) に 1 0 %フ ェニルリチウムのェ一テルーシクロへキサン溶液 （ 8. 2 mL、 9. 5 6 mL) を加えて調製したイリ ド溶液を用いて、 （S ) — （ 6—ァセトキシー 2， 5 , 7， 8—テトラメチルクロマン一 2—ィル） ァセトアルデヒ ド （ l g、 3. 8 2 7 m M) をアルケニル化した後、 無水酢酸一ピリジンでァセチル化して （S ) — 6 — ァセトキシー 2 , 5 , 7， 8—テトラメチルー 2 — （ 2—ブテニル） 一クロマン (化合物番号 6 1、 9 7 1 mg、 収率 3 3. 5 ) を油状物質として得た。  In the same manner as in Example 1, triphenylethylphosphonium bromide (3.52 g, 9.56 mM) in tetrahydrofuran solution (40 mL) was added with 10% phenyllithium. Using an ylide solution prepared by adding a mono-tert-cyclohexane solution (8.2 mL, 9.56 mL), (S)-(6-acetoxy 2,5,7,8-tetramethylchromane 1 2 —Yl) Acetaldehyde (lg, 3.87 mM) is alkenylated and then acetylated with monopyridine acetic anhydride to give (S) — 6 — acetoxy 2,5,7,8-tetramethyl-2 — ( 2-Butenyl) monochroman (Compound No. 61, 971 mg, yield 33.5) was obtained as an oil.
元素分析 （C 丄 9 H 2 6〇 3 ) Elemental analysis (C丄9 H 2 6_Rei 3)
計算値 ： C, 7 5. 4 6 % ； H, 8. 6 7 %  Calculated value: C, 7 5.46%; H, 8.67%
実測値 ： C, 7 5. 5 2 % ； H, 8. 6 8 %  Measured value: C, 75.52%; H, 8.68%
[a] D 2 3 + 3. 8 ° ( c、 1. 0 0 5、 C H C I 3 ) [a] D 2 3 +3.8 ° (c, 1.005, CHCI 3)
1 H-NMR (CD C 1 3 ) : 5. 5 5 ( 2 H， m) 、 2. 6 0 (2 H， t , J = 6. 6 H z )、 2. 3 3 ( 2 H， m) 、 2. 3 3 ( 3 H, s ) 、 2. 0 9 ( 3 H， s ) 、 2. 0 2 ( 3 H, s ) 、 1 . 9 8 ( 3 H, s ) 、 1 . 2 3 ( 3 H， s ) 、 1 . 6 1 (3 H, d， J = 5. 4 H z ) 1 H-NMR (CD C 13): 5.55 (2H, m), 2.60 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.33 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.02 (3H, s) ), 1.98 (3H, s), 1.23 (3H, s), 1.61 (3H, d, J = 5.4 Hz)
(実施例 9 )  (Example 9)
( S ) — 6 —ァセトキシ— 2， 5 , 7， 8 —テトラメチルー 2 — （ 2、 4 —へ プタジェニル） 一クロマン （化合物番号 1 1 2 )  (S) —6—acetoxy—2,5,7,8—tetramethyl-2— (2,4—heptajenyl) monochroman (compound number 1 1 2)
実施例 1の場合と同様にして、 テトラヒ ドロフラン溶液 （ 5 0 mL ) 中、 トリ フエニル （ 2 —ペンテニル） ホスホニゥムブロミ ド （ 3. 9 3 g、 9. 5 6 mM) に 1 0 %フエニルリチウムのエーテルーシクロへキサン溶液 （ 4. 8 mL、 9. 6 9 mM) を加えて調製したイリ ド溶液を用いて、 （S ) - ( 6 —ァセトキシー 2， 5， 7 , 8 —テトラメチルクロマン一 2 —ィル） ァセトアルデヒ ド （ l g、 3. 8 2 7 mM) をアルケニル化した後、 無水酢酸一ピリジンでァセチル化して ( S ) 一 6 —ァセトキシー 2 , 5， 7 , 8 —テトラメチルー 2 — （ 2、 4 一ペン タジェニル） 一クロマン （化合物番号 1 1 2、 1 . 1 7 g、 収率 8 9 %) を油状 物質として得た。  In the same manner as in Example 1, 10% phenyl (2-pentenyl) phosphonium bromide (3.93 g, 9.56 mM) in tetrahydrofuran solution (50 mL) was added. Using an ylide solution prepared by adding a solution of enyllithium in ether-cyclohexane (4.8 mL, 9.69 mM), (S)-(6-acetoxy 2,5,7,8-tetra- Alkenylation of methyl chroman-1-yl) acetoaldehyde (lg, 3.287 mM) is followed by acetylation with acetic anhydride-pyridine to give (S) 16-acetoxy 2,5,7,8-tetramethyl- 2-((2,4-Pentagenyl)) chroman (Compound No. 112, 1.17 g, 89% yield) was obtained as an oil.
1 H - NMR (C D C 1 3 ) ： 6. 0 8 ( 2 H， m) 、 5. 6 0 ( 2 H， m) 、 2. 5 9 ( 2 H, mに 2. 3 3 ( 2 H, m) 、 2. 3 3 ( 3 H, s ) 、 2. 1 0 ( 3 H， s ) 、 2. 0 2 ( 3 H， sに 1 . 9 8 ( 3 H， s ) 、 1 . 8 0 ( 2 H, s ) 、 1 . 2 3 a n d 1 . 2 5 (合計 3 H， おのおの s ) 1 H-NMR (CDC 13): 6.08 (2H, m), 5.60 (2H, m), 2.59 (2H, m to 2.33 (2H, m) m), 2.33 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.02 (1.98 (3H, s), 1.80 for 3H, s) (2H, s), 1.23 and 1.25 (total 3H, each s)
(実施例 1 0 )  (Example 10)
( S ) 一 6 —ァセトキシー 2 , 5， 7， 8 —テトラメチルー 2 — （ 3 —シクロ へキシルー 2 —プロべニル） 一クロマン （化合物番号 1 1 7 )  (S) 16-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2— (3-cyclohexyl-2-probenyl) monochroman (Compound No. 1 17)
実施例 1の場合と同様にして、 テトラヒ ドロフラン溶液 （ 3 0 mL ) 中、 トリ フエニル （シクロへキシルメチル） ホスホニゥムブロミ ド （ 2. 2 3 g、 5. 0 7 mM) に 1 0 %フエニルリチウムのエーテルーシクロへキサン溶液 （ 3. 5 m L、 7. 0 7 mM) を加えて調製したイリ ド溶液を用いて、 （S ) — （ 6 —ァセ トキシー 2 , 5， 7 , 8—テトラメチルクロマン— 2—ィル） ァセトアルデヒド ( 0. 5 g、 1. 9 1 mM) をアルケニル化した後、 無水酢酸一ピリジンでァセ チル化して （S) — 6—ァセトキシー 2 , 5， 7 , 8—テトラメチル— 2— ( 3 —シクロへキシルー 2 —プロべニル） —クロマン （化合物番号 1 1 7、 4 3 6 m g、 収率 6 1 を得た。 In the same manner as in Example 1, triphenyl (cyclohexylmethyl) phosphonium bromide (2.23 g, 5.07 mM) in tetrahydrofuran solution (30 mL) was used. Using an ylide solution prepared by adding a solution of enyllithium in ether-cyclohexane (3.5 mL, 7.0 mM), (S)-(6-acetate) Toxic 2,5,7,8-tetramethylchroman-2-yl) acetaldehyde (0.5 g, 1.91 mM) was alkenylated and then acetylated with acetic anhydride-pyridine ( S) — 6-acetoxy 2,5,7,8—tetramethyl—2— (3—cyclohexyl 2-provenyl) —chroman (Compound No. 1 17 and 4 36 mg, yield 61) Obtained.
元素分析 （C 2 4 H 3 4 O 3 ) Elemental analysis (C 2 4 H 3 4 O 3 )
計算値 ： C, 7 7. 8 0 % ; H， 9. 2 5 %  Calculated value: C, 77.80%; H, 9.25%
実測値 ： C, 7 7. 6 9 % ； H , 9. 2 8 %  Obtained: C, 77.69%; H, 9.28%
[a] D 2 3 + 5. 9 ° ( c、 1. 0 0 6、 C H C 1 3 ) [a] D 2 3 + 5. 9 ° (c, 1. 0 0 6, CHC 1 3)
融点 7 4— 7 6で  With a melting point of 7 4— 7 6
! H-NMR (C D C 1 3 ) : 5. 3 7 ( 2 H, m) 、 2. 6 0 ( 2 H, t , J = 7 H z ) . 2. 3 3 ( 2 H， m) 、 2. 3 3 ( 3 H， s ) 、 2. 1 0 ( 3 H， s ) 、 2. 0 2 ( 3 H， s ) 、 1. 9 8 ( 3 H， s ) 、 1. 5 0— 1. 9 0 ( 6 H、 s ) 、 1. 0— 1. 4 (4 H， m) 、 1. 2 4 ( 3 H， s ) ! H-NMR (CDC 1 3 ):. 5. 3 7 (2 H, m), 2. 6 0 (2 H, t, J = 7 H z) 2. 3 3 (2 H, m), 2 . 3 3 (3H, s), 2.10 (3H, s), 2.02 (3H, s), 1.98 (3H, s), 1.50— 1. 90 (6H, s), 1.0—1.4 (4H, m), 1.24 (3H, s)
(実施例 1 1 )  (Example 11)
( S ) — 6—ヒドロキシ一 2 , 5， 7， 8 -テトラメチル一 2 — ( 2 -ィコセ ニル） 一クロマン （化合物番号 1 9 1 )  (S) —6-Hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethyl-12- (2-icocenyl) monochroman (Compound No. 191)
化合物 （化合物番号 7 1、 3 1 0 mg、 0. 5 8 8 mM) のェ一テル （ 3 0 m L ) 溶液を水素化リチウムアルミニウム （ 8 9 mg、 2. 3 5 2 mM) のエーテ ル （ 3 0 mL) 懸濁液に窒素気流下、 攪拌しながらゆっく りと滴下した。 さらに 1時間加熱還流した後、 反応混合物を氷冷した。 反応液に希塩酸を注意深く加え て過剰の試薬を分解した後、 セライ トを用いて不溶物を濾去した。 炉液を減圧下 濃縮乾固した。 残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （トルエン） で精製 して （S) — 6—ヒ ドロキシー 2 , 5， 7， 8—テ卜ラメチル一 2 — （ 2—ィコ セニル） 一クロマン （化合物番号 1 9 1、 2 6 0 m g、 収率 9 1 %) を得た。 元素分析 （C 3 3 H 5 602 ) 計算値 ： （：， 8 1. 7 5 % ； H, 1 1. 64 % A solution of a compound (Compound No. 71, 310 mg, 0.588 mM) in ether (30 mL) was added to a solution of lithium aluminum hydride (89 mg, 2.352 mM) in ether. (30 mL) The suspension was slowly added dropwise with stirring under a nitrogen stream. After heating under reflux for an additional hour, the reaction mixture was ice-cooled. After dilute hydrochloric acid was carefully added to the reaction solution to decompose excess reagents, insolubles were removed by filtration using celite. The furnace liquid was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is purified by silica gel column chromatography (toluene), and (S) —6-hydroxy2,5,7,8-tetramethyl-1-2- (2-icosenyl) -chroman (compound No. 19) 1, 260 mg, yield 91%). Elemental analysis (C 3 3 H 5 6 0 2 ) Calculated value: (:, 8 1.75%; H, 1 1.64%
実測値 ： C, 8 1. 4 1 % ； H, 1 1. 56 %  Observed value: C, 8 1.4 1%; H, 1 1.56%
融点 5 5— 5 6で  With a melting point of 5 5—5 6
1 H-NMR (C D C 1 3 ) ： 5. 5 0 (2 H, m 4. 1 9 ( 1 H, s ) , 2. 6 0 (2 H， t， J = 6. 6 H z 2. 3 3 ( 2 H, m) 、 2. 1 6 (3 1 H-NMR (CDC 13): 5.50 (2 H, m 4.19 (1 H, s), 2.60 (2 H, t, J = 6.6 Hz 2.3) 3 (2 H, m), 2.16 (3
H, s ) 、 2. 1 1 (6 H， s 2. 0 8 (2 H， m) 、 1. 8 1 (2 H， m) 、H, s), 2.11 (6H, s2.08 (2H, m), 1.81 (2H, m),
I . 2 2 ( 3 H, s 1. 1— 1. 4 (30 H, m 0. 8 8 ( 3 H， t , J = 7 H z ) I. 2 2 (3 H, s 1.1-1.4 (30 H, m 0.88 (3 H, t, J = 7 H z)
(実施例 1 2 )  (Example 12)
( S ) 一 6—ヒドロキシ一 2 , 5， 7， 8—テトラメチル一 2— （2—才クタ デセニル） 一クロマン （化合物番号 1 90)  (S) 1-6-hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethyl-12- (2-titadecenyl) monochroman (Compound No. 190)
実施例 1 1の場合と同様にして、 化合物 （化合物番号 70、 3 0 0 mg、 0. 6 mM) を水素化リチウムアルミニウム （9 1 mg、 2. 4mM) のエーテル懸 濁液と加熱還流して脱ァセチル化して （S) — 6—ヒドロキシー 2， 5， 7， 8 —テトラメチル— 2— （2—才クタデセニル） 一クロマン （化合物番号 1 90、 2 1 7 m g、 収率 7 9 %) を得た。  In the same manner as in Example 11, the compound (Compound No. 70, 300 mg, 0.6 mM) was heated to reflux with an ether suspension of lithium aluminum hydride (91 mg, 2.4 mM). (S) — 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-tactadecenyl) monochroman (Compound No. 190, 2 17 mg, Yield 79%) I got
元素分析 （C 3 丄 H 5 202 ) Elemental analysis (C 3丄 H 5 202)
計算値 ： C, 8 1. 5 1 % ； H, 1 1. 47 %  Calculated value: C, 8 1.5 1%; H, 1 1.47%
実測値 ： C, 8 1. 1 5 % ； H, 1 1. 47 %  Observed value: C, 8 1.15%; H, 1 1.47%
融点 49. 5— 50で  Melting point 49.5-50
1 H-NMR (CDC 1 3) : 5. 5 1 (2 H， m) 、 4. 1 9 ( 1 H， s ) 、 2. 6 1 ( 2 H, t , J = 6. 8 H z ) ， 2. 3 3 (2 H， m) 、 2. 1 6 (3 H， s ) 、 2. 1 1 (6 H， s ) 、 2. 0 8 (2 H, m) 、 1. 80 (2 H, m) 、 1. 1— 1. 4 (2 6 H, m) 、 1. 2 2 (3 H， s 0. 8 8 ( 3 H, t , J = 6. 6 H z ) 1 H-NMR (CDC 1 3 ): 5. 5 1 (2 H, m), 4. 1 9 (1 H, s), 2. 6 1 (2 H, t, J = 6. 8 H z) , 2.33 (2 H, m), 2.16 (3 H, s), 2.11 (6 H, s), 2.08 (2 H, m), 1.80 (2 H, m), 1.1-1.4 (26 H, m), 1.22 (3 H, s 0.88 (3 H, t, J = 6.6 H z)
(実施例 1 3 ) ( S ) — 6 —ヒ ドロキシー 2 , 5， 7， 8—テトラメチルー 2 — （ 2—へキサ デセニル） 一クロマン （化合物番号 1 8 9 ) (Example 13) (S) — 6 —hydroxy 2,5,7,8-tetramethyl-2 — (2-hexadecenyl) monochroman (compound no. 189)
実施例 1 1の場合と同様にして、 化合物 （化合物番号 6 9、 4 2 5 mg、 0. 9 mM) を水素化リチウムアルミニウム （ 1 3 7 mg、 3. 6 mM) のエーテル 懸濁液と加熱還流して脱ァセチル化して （S ) — 6 —ヒ ドロキシー 2， 5， 7 , 8 —テトラメチルー 2— （ 2 —へキサデセニル） —クロマン （化合物番号 1 8 9、 2 5 5 m g、 収率 6 5. 9 を得た。  In the same manner as in Example 11, the compound (compound No. 69, 425 mg, 0.9 mM) was mixed with an ether suspension of lithium aluminum hydride (137 mg, 3.6 mM). Heat reflux to deacetylate (S) — 6 — hydroxy 2, 5, 7, 8 — tetramethyl-2- (2-hexadecenyl) — chroman (compound numbers 189, 255 mg, yield 6) 5. I got 9.
元素分析 （C 2 9 H 4 8 O 2 )  Elemental analysis (C29H48O2)
計算値 ： C, 8 1. 2 4 % ； H, 1 1. 2 8 %  Calculated value: C, 81.24%; H, 11.28%
実測値 ： C, 8 0. 7 4 % ； H, 1 1. 2 3 %  Observed value: C, 80.74%; H, 11.23%
融点 4 5— 4 6で  With a melting point of 4 5— 4 6
[a] D 2 3 + 5. 9 ° ( c、 0. 5 0 6、 C H C i 3 ) [a] D 2 3 + 5. 9 ° (c, 0. 5 0 6, CHC i 3)
1 H - NMR (CD C 1 3 ) : 5. 5 3 ( 2 H， m 4. 2 0 ( 1 H， s ) 、 2. 6 1 ( 2 H， t， J = 7. 2 H z ) 、 2. 3 3 ( 2 H， m) 、 2. 1 6 ( 3 H， s ) 、 2. 1 1 ( 6 H， s ) 、 2. 0 5 ( 2 H， m) 、 1. 8 0 ( 2 H， m) 、 1. 1 — 1. 4 ( 2 2 H, m) 、 1. 2 2 ( 3 H, mに 0. 8 8 ( 3 H, t， J = 6. 6 H z ) 1 H-NMR (CD C 13): 5.53 (2H, m4.20 (1H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.2Hz), 2.33 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.11 (6H, s), 2.05 (2H, m), 1.80 (2 H, m), 1. 1-1. 4 (22H, m), 1.22 (0.88 (3H, t, J = 6.6Hz) for 3H, m)
(実施例 1 4 )  (Example 14)
( S ) 一 6—ヒドロキシー 2， 5， 7 , 8—テトラメチルー 2— （ 2—テトラ デセニル） 一クロマン （化合物番号 1 8 8 )  (S) -6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-tetradecenyl) monochroman (Compound No.188)
実施例 1 1の場合と同様にして、 化合物 （化合物番号 6 8、 4 5 5 mg、 1. 0 2 mM) を水素化リチウムアルミニウム （ 1 5 5 mg、 4. 0 8 mM) のエー テル懸濁液と加熱還流して脱ァセチル化して （S ) — 6—ヒドロキシー 2， 5， 7， 8—テトラメチルー 2— （ 2—テトラデセニル） 一クロマン （化合物番号 1 8 8、 3 5 0 mg > 収率 8 5. 7 ) を油状物として得た。  In the same manner as in Example 11, the compound (compound No. 68, 255 mg, 1.02 mM) was added to lithium aluminum hydride (155 mg, 4.08 mM) in ether. (S) — 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-tetradecenyl) monochroman (Compound No. 188, 350 mg> Yield) 85.7) was obtained as an oil.
元素分析 （C 2 7 H 44〇？） 計算値 ： C, 8 0. 9 4 % ； H, 1 1. 0 7 % Elemental analysis (C27H44〇?) Calculated value: C, 80.94%; H, 11.07%
実測値 ： C, 8 0. 7 6 % ； H, 1 1. 0 5 %  Measured value: C, 80.76%; H, 11.05%
[a] D 2 3 + 6. 1 ° ( c、 0. 5 0 7、 C H C 1 3 ) [a] D 2 3 + 6. 1 ° (c, 0. 5 0 7, CHC 1 3)
! H-NMR (C D C 1 3 ) : 5. 5 0 ( 2 H， m) , 4. 2 0 ( 1 H, s ) ， 2. 6 1 ( 2 H， t， J = 7 H z ) , 2. 3 3 ( 2 H, m) , 2. 1 6 ( 3 H, s ) , 2. 1 1 ( 6 H, s ) , 2. 0 5 ( 2 H, m) , 1. 8 0 ( 2 H, m) , 1. 1 — 1. 4 ( 1 8 H, m) ， 1. 2 2 ( 3 H， s ) , 0. 8 8 ( 3 H， t， J = 6. 8 H z ) ! H-NMR (CDC 1 3 ): 5. 5 0 (2 H, m), 4. 2 0 (1 H, s), 2. 6 1 (2 H, t, J = 7 H z), 2 3 3 (2 H, m), 2.16 (3 H, s), 2.11 (6 H, s), 2.05 (2 H, m), 1.80 (2 H , m), 1. 1 — 1. 4 (18 H, m), 1.2 2 (3 H, s), 0.88 (3 H, t, J = 6.8 Hz)
(実施例 1 5 )  (Example 15)
(S) — 6 —ヒドロキシ— 2， 5， 7 , 8—テトラメチルー 2 — （ 2— ドデセ ニル） 一クロマン （化合物番号 1 8 7 )  (S) — 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-dodecenyl) monochroman (Compound No. 187)
実施例 1 1の場合と同様にして、 化合物 （化合物番号 6 7、 4 5 0 mg、 1. 1 2 mM) を水素化リチウムアルミニウム （ 1 2 8mg、 3. 3 6 mM) のエー テル懸濁液と加熱還流して脱ァセチル化して （S) — 6—ヒドロキシー 2 , 5， 7 , 8—テトラスチルー 2— （ 2— ドデセニル） —クロマン （化合物番号 1 8 7、 3 6 2 mg, 収率 9 0 %) を油状物として得た。  In the same manner as in Example 11, the compound (compound No. 67, 450 mg, 1.12 mM) was suspended in ether of lithium aluminum hydride (128 mg, 3.36 mM). Heat the solution and reflux to deacetylate it, and (S) — 6-Hydroxy-2,5,7,8-tetrastyl-2- (2-dodecenyl) -chroman (Compound No. 1887, 362 mg, yield 9) 0%) as an oil.
元素分析 （C 2 5 H 4 0〇 2 ) Elemental analysis (C 2 5 H 4 0_Rei 2)
計算値 ： C， 8 0. 5 9 % ； H, 1 0. 8 2 %  Calculated value: C, 80.59%; H, 10.82%
実測値 ： C, 8 0. 4 8 % ； H , 1 0. 8 7 %  Measured value: C, 80.48%; H, 10.87%
[a] D 2 3 + 3. 2 ° ( c、 1. 0 0 7、 C H C 1 3 ) [a] D 2 3 + 3. 2 ° (c, 1. 0 0 7, CHC 1 3)
(実施例 1 6 )  (Example 16)
( S ) — 6—ヒドロキシ— 2， 5， 7 , 8—テトラメチルー 2— （ 2—デセニ ル） —クロマン （化合物番号 1 8 6 )  (S) — 6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-decenyl) —chroman (Compound No. 1886)
実施例 1 1の場合と同様にして、 化合物 （化合物番号 6 6、 4 0 0 mg、 1. 0 3 mM) を水素化リチウムアルミニウム （ 1 1 8 mg、 3. 0 9 mM) のェ一 テル懸濁液と加熱還流して脱ァセチル化して （S ) — 6—ヒ ドロキシ— 2， 5， 7 , 8—テトラメチル— 2— ( 2 —デセニル） 一クロマン （化合物番号 1 8 6 3 6 7 mg、 収率 1 0 0 %) を油状物として得た。 In the same manner as in Example 11, the compound (compound No. 66, 400 mg, 1.03 mM) was converted to a lithium aluminum hydride (118 mg, 3.09 mM) ether. The suspension was heated to reflux and deacetylated to give (S) -6-hydroxy-2,5, 7,8-Tetramethyl-2- (2-decenyl) monochroman (compound number 186367 mg, yield 100%) was obtained as an oil.
元素分析 （C 2 3 H 3 602 ) Elemental analysis (C 2 3 H 3 6 0 2)
計算値 ： （：， 8 0. 1 8 % ； H , 1 0. 5 3 %  Calculated value: (:, 80.18%; H, 10.5 3%
実測値 ： C, 8 0. 0 2 % ； H, 1 0. 5 8 %  Observed value: C, 80.0 2%; H, 10.5 8%
[a] D 2 3 + 7. 3 ° ( c、 1. 0 2、 C H C 1 3 ) [a] D 2 3 + 7. 3 ° (c, 1. 0 2, CHC 1 3)
(実施例 1 7 )  (Example 17)
( S ) 一 6—ヒ ドロキシー 2 , 5， 7 8—テトラメチルー 2 — （ 2—へキセ ニル） 一クロマン （化合物番号 1 8 4)  (S) 16-Hydroxy-2,5,78-tetramethyl-2- (2-hexenyl) monochroman (Compound No. 184)
実施例 1 1の場合と同様にして、 化合物 （化合物番号 6 4 3 6 0 m g、 1. 0 8 mM) を水素化リチウムアルミニウム （ 1 2 4mg、 3 2 7 mM) のエー テル懸濁液と加熱還流して脱ァセチル化して （S ) — 6—ヒ ドロキシー 2 , 5 , 7， 8—テトラメチルー 2 — （ 2 —へキセニル） 一クロマン （化合物番号 1 8 4 3 0 5 mg、 収率 9 7 %) を油状物として得た。  In the same manner as in Example 11, the compound (compound No. 640 mg, 1.08 mM) was mixed with an ether suspension of lithium aluminum hydride (124 mg, 327 mM). Heat to reflux to deacetylate (S) — 6-hydroxy 2,5,7,8-tetramethyl-2 — (2-hexenyl) monochroman (compound No. 18 43 05 mg, yield 97) %) As an oil.
元素分析 （C 丄 9 H 2 8 O 2 ) Elemental analysis (C丄9 H 2 8 O 2)
計算値 ： C, 7 9. 1 2 % ； H, 9. 7 8 %  Calculated value: C, 79.12%; H, 9.78%
実測値 ： C， 7 8. 6 0 % ； H , 9. 7 6 %  Measured value: C, 78.60%; H, 9.76%
[a] D 2 3 + 9. 1 ° ( c、 1. 0 1 5、 C H C 1 3 ) [a] D 2 3 + 9. 1 ° (c, 1. 0 1 5, CHC 1 3)
(実施例 1 8 )  (Example 18)
(S ) — 6—ヒドロキシ一 2， 5， 7 , 8—テトラメチルー 2— （ 2 —ブテニ ル） 一クロマン （化合物番号 1 8 2 )  (S) — 6-Hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-butenyl) monochroman (Compound No. 182)
実施例 1 1の場合と同様にして、 化合物 （化合物番号 6 2、 3 0 0 mg、 0. In the same manner as in Example 11, the compound (Compound No. 62, 300 mg, 0.0
9 9 2 mM) を水素化リチゥムァルミニゥム （ 1 1 3mg、 2. 9 7 mM) のェ99.2 mM) with hydrogenated solvent (113 mg, 2.97 mM).
—テル懸濁液と加熱還流して脱ァセチル化して （S) — 6 —ヒ ドロキシ— 2， 5 7 , 8—テトラメチルー 2— （ 2—ブテニル） 一クロマン （化合物番号 1 8 1、—Deacetylation by heating to reflux with the ter suspension and (S) — 6 —hydroxy—2,57,8—tetramethyl-2- (2-butenyl) monochroman (compound number 181,
2 4 6 mg、 収率 9 5 %) を油状物として得た。 元素分析 （C 丄 7 H 2 4 O 2 ) (246 mg, yield 95%) as an oil. Elemental analysis (C 丄 7 H 2 4 O 2)
計算値 ： C， 7 8. 4 2 % ; H, 9. 2 9 %  Calculated value: C, 78.42%; H, 9.29%
実測値 ： C， 7 8. 3 9 % ； H, 9. 3 3 %  Observed value: C, 78.39%; H, 9.33%
[a] D 2 3 + 4. 6 ° ( c、 1. 0 0 4、 CHC 1 つ） [a] D 2 3 + 4.6 ° (c, 1.004, one CHC)
(実施例 1 9 )  (Example 19)
( S ) — 6—ヒ ドロキシー 2， 5 , 7， 8 —テトラメチルー 2 — （ 2、 4一へ プタジェニル） 一クロマン （化合物番号 2 3 2〉  (S) — 6-hydroxy 2,5,7,8 —tetramethyl-2 — (2,4-peptagenyl) monochroman (compound number 2 3 2)
実施例 1 1の場合と同様にして、 化合物 （化合物番号 1 1 2、 4 3 0 mg , 1. 2 5 mM) を水素化リチウムアルミニウム （ 1 4 0 mg、 3. 7 5 mM) のエー テル懸濁液と加熱還流して脱ァセチル化して （S ) — 6—ヒ ドロキシー 2 , 5， 7， 8—テトラメチル— 2— （ 2、 4一ペン夕ジェニル） —クロマン （化合物番 号 2 3 2、 3 7 3 mg、 収率 9 8 %) を油状物として得た。  In the same manner as in Example 11, the compound (compound No. 112, 43 mg, 1.25 mM) was converted into an ether of lithium aluminum hydride (140 mg, 3.75 mM). The suspension is heated under reflux to deacetylate (S) —6-hydroxy2,5,7,8-tetramethyl-2- (2,4-hydroxyphenyl) -chroman (Compound No. 23) 2, 373 mg, yield 98%) as an oil.
元素分析 （C 2 0 H 2 8 o 2 ) Elemental analysis (C 2 0 H 2 8 o 2)
計算値 ： C, 7 9. 9 5 % ； H, 9. 3 9 %  Calculated value: C, 79.95%; H, 9.39%
実測値 ： C, 7 9. 2 5 % ； H, 9. 44 %  Found: C, 79.25%; H, 9.44%
1 H-NMR (C D C 1 3 ) : 6. 0 8 ( 2 H, m) 、 5. 6 6 ( 2 H， m) 、 4. 1 7 ( 1 H， s ) 、 2. 6 0 ( 2 H, t , J = 6 H z ) 、 2. 2 - 2. 3 ( 2 H， m) 、 2. 1 6 ( 3 H， s ) 、 2. 1 1 ( 2 H， m) 、 2. 1 1 ( 6 H, s ) 、 1. 8 0 ( 2 H， m) 、 1. 2 4 a n d 1. 1 3 (合計 3 H, おのおの s ) ， 0. 9 9 a n d 1. 0 1 (合計 3 H， おのおの t， J = 7. 4 H z ) 1 H-NMR (CDC 13): 6.08 (2H, m), 5.66 (2H, m), 4.17 (1H, s), 2.60 (2H , t, J = 6 Hz), 2.2-2.3 (2 H, m), 2.16 (3 H, s), 2.1 1 (2 H, m), 2.1 1 (6H, s), 1.80 (2H, m), 1.24 and 1.13 (total 3H, each s), 0.99 and 1.01 (total 3H, T, J = 7.4 Hz)
(実施例 2 0 )  (Example 20)
( S ) 一 6—ヒ ドロキシ一 2， 5， 7， 8—テトラメチル一 2 — ( 3—シクロ へキシル— 2—プロべニル） —クロマン （化合物番号 2 3 7 )  (S) 16-hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethyl-12- (3-cyclohexyl-2-probenyl) -chroman (Compound No. 237)
実施例 1 1の場合と同様にして、 化合物 （化合物番号 1 1 7、 4 6 7 mg、 1. 2 6 mM) を水素化リチウムアルミニウム （ 1 4 0 mg、 3. 7 8 mM) のエー テル懸濁液と加熱還流して脱ァセチル化して （S) — 6 —ヒドロキシー 2 , 5， 7， 8—テトラメチルー 2— （ 3—シクロへキシルー 2—プロぺニル） 一クロマ ン （化合物番号 2 3 7、 3 7 3 mg. 収率 9 8 %) を得た。 In the same manner as in Example 11, the compound (compound No. 117, 467 mg, 1.26 mM) was converted to an ether of lithium aluminum hydride (140 mg, 3.78 mM). The suspension was heated under reflux to deacetylate (S) -6-hydroxy-2,5, 7,8-Tetramethyl-2- (3-cyclohexyl-2-propenyl) monochromane (Compound Nos. 23, 37, 73 mg; yield: 98%) was obtained.
融点 6 3— 6 7 X：  Melting point 6 3— 6 7 X:
元素分析 （C 2 2 H 3 202 ) Elemental analysis (C 2 2 H 3 2 0 2)
計算値 ： C, 8 0. 4 3 % ; H, 9. 8 2 %  Calculated value: C, 80.43%; H, 9.82%
実測値 ： C, 8 0. 2 3 % ； H, 9. 8 4 %  Observed value: C, 80.23%; H, 9.84%
1 H-NMR (C D C 1 3 ) : 5. 3 6 ( 2 H， m) ， 4. 1 7 ( 1 H, s ) , 2. 6 1 ( 2 H, t， J = 6. 6 H z ) , 2. 3 4 ( 2 H, m) , 2. 2 0 ( 1 H, m) ， 2. 1 6 ( 3 H， s ) ， 2. 1 1 ( 6 H， s ) , 1. 8 0 ( 2 H, m) , 1. 4 - 1. 8 ( 6 H， m) , 1. 2 3 ( 3 H， s ) ， 0. 9— 1. 4 (4 H， m) 1 H-NMR (CDC 13): 5.36 (2H, m), 4.17 (1H, s), 2.61 (2H, t, J = 6.6Hz) , 2.34 (2H, m), 2.20 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.11 (6H, s), 1.80 ( 2 H, m), 1.4-1.8 (6 H, m), 1.2 3 (3 H, s), 0.9—1.4 (4 H, m)
(参考例 1 )  (Reference example 1)
( S ) 一 6 —ァセトキシ— 2， 5， 7， 8—テトラメチルー 2 —へキシルーク ロマンの製造  (S) 1-6-Acetoxy-2,5,7,8-Tetramethyl-2-Hexyluroman
実施例 7に記載した方法で合成した （S ) — 6—ァセトキシ— 2， 5 , 7 , 8 ーテトラメチル— 2 — （ 2—へキセニル） 一クロマン （化合物番号 6 4、 4 8 7 m g、 1. 4 7 3 mM) の酢酸ェチル （ 1 0 m l ) およびメタノール （ 2 m l ) 溶液を 5 %パラジウム一炭素 （ 5 0 mg) 存在下に室温、 常圧で 3時間水素添加 した。 反応混合物から触媒を濾去した後、 炉液から溶媒を減圧下で留去した。 得 られた残査をエーテルに溶解した後、 活性炭を加え、 ミリポアろ紙を用いて濾過 した。 炉液から減圧下溶媒を留去して （S ) — 6—ァセトキシー 2 , 5， 7 , 8 ーテトラメチル— 2 —へキシル—クロマン （ 5 5 9 mg) を得た。  (S) -6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-hexenyl) monochroman synthesized by the method described in Example 7 (Compound No. 64, 487 mg, 1. A solution of 473 mM) in ethyl acetate (10 ml) and methanol (2 ml) was hydrogenated at room temperature and normal pressure for 3 hours in the presence of 5% palladium on carbon (50 mg). After filtering off the catalyst from the reaction mixture, the solvent was distilled off from the filtrate under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in ether, activated carbon was added, and the mixture was filtered using Millipore filter paper. The solvent was distilled off from the reactor under reduced pressure to obtain (S) -6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-hexyl-chroman (555 mg).
融点 3 7— 3 8 °C  Melting point 3 7— 3 8 ° C
[ α ] D 2 3 + 1. 8° ( c、 1. 0 0 2、 C HC l 3 ) [Α] D 2 3 + 1. 8 ° (c, 1. 0 0 2, C HC l 3)
1 H-NMR (C D C 1 3 ) ： d H 2. 6 0 ( 2 H, t , J = 7. 2 H z ) , 2. 3 4 ( 3 H, s ) ， 2. 1 0 ( 3 H， s ) ， 2. 0 3 ( 3 H, s ) ， 1. 9 9 ( 3 H, S ) , 1. 2 4 ( 3 H, s ) ， 0. 9 1 ( 3 H, t， J = 6. 8 H z ) 元素分析 （C 2 ！ H 3 2 O 3 ) 1 H-NMR (CDC 1 3 ): d H 2. 6 0 (2 H, t, J = 7. 2 H z), 2. 3 4 (3 H, s), 2. 1 0 (3 H, s), 2.03 (3H, s), 1.9 9 (3 H, S), 1.24 (3 H, s), 0.91 (3 H, t, J = 6.8 Hz) Elemental analysis (C 2 ! H 3 2 O 3)
計算値 ： C， 7 5. 8 6 % ; H, 9. 7 0 %  Calculated value: C, 75.86%; H, 9.70%
実測値 ： C, 7 5. 8 1 % ； H, 9. 7 0 %  Measured value: C, 75.81%; H, 9.70%
(参考例 2 )  (Reference example 2)
( S ) 一 6 —ァセトキシ— 2， 5 , 7， 8—テトラメチル— 2 —デシルーク口 マンの製造  (S) I-6-Acetoxy-2,5,7,8-Tetramethyl-2- 2-Desiluku
参考例 1の場合と同様にして、 実施例 6に記載の方法で合成した （S ) - 6 - ァセトキシー 2， 5， 7， 8—テトラメチル一 2 — （ 2 —デセニル） 一クロマン (化合物番号 6 6、 5 7 2 m g ) を酢酸エヂルーメタノール混液中、 5 %パラジ ゥム—炭素存在下に水素添加して （S) — 6—ァセトキシー 2， 5， 7， 8—テ トラメチルー 2—デシルークロマン （ 6 1 3 m g ) を得た。  (S) -6-acetoxy 2,5,7,8-tetramethyl-12- (2-decenyl) monochroman (Compound No.) synthesized by the method described in Example 6 in the same manner as in Reference Example 1. (6, 572 mg) in a mixture of methanol and ethyl acetate was hydrogenated in the presence of 5% palladium-carbon to give (S) -6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-deciate. Lucroman (613 mg) was obtained.
融点 5 1 -5 1. 5 X  Melting point 5 1 -5 1.5 X
C a] D 2 3 + 1. 9° (c、 1. 0 0 6、 CHC l 3 ) C a] D 2 3 + 1.9 ° (c, 1.006, CHC l 3 )
1 H - NM R (C D C 1 3 ) ： d H 2. 6 0 ( 2 H, t , J = 6. 6 H z ) , 2. 3 4 ( 3 H, s ) ， 2. 1 0 ( 3 H, s ) ， 2. 0 4 ( 3 H， s ) ， 1. 9 9 ( 3 H, S) , 1. 2 4 ( 3 H， s ) , 0. 8 9 ( 3 H， t， J = 7 H z ) 元素分析 （C 2 5 H 4 o O 3 ) 1 H - NM R (CDC 1 3): d H 2. 6 0 (2 H, t, J = 6. 6 H z), 2. 3 4 (3 H, s), 2. 1 0 (3 H , s), 2.04 (3H, s), 1.99 (3H, S), 1.24 (3H, s), 0.89 (3H, t, J = 7 H z) Elemental analysis (C 25 H 4 o O 3)
計弇値 ： C, 7 7. 2 7 % ; H , 1 0 3 7 %  Measured value: C, 77.27%; H, 1037%
実測値 ： C, 7 7. 0 9 % ; H, 1 0 2 9 %  Observed value: C, 77.09%; H, 109%
(参考例 3 )  (Reference example 3)
( S ) — 6—ァセトキシー 2， 5， 7 8—テトラメチルー 2 — ドデシルーク ロマンの製造  (S) — 6-Acetoxy 2, 5, 78 — Tetramethyl 2 — Manufacture of dodecyl roman
参考例 1の場合と同様にして、 実施例 5に記載の方法で合成した （S ) - 6 - ァセトキシー 2 , 5 , 7， 8—テトラメチルー 2— （ 2— ドデセニル） 一クロマ ン （化合物番号 6 7、 9 3 0 m g ) を酢酸ェチル—メタノール （ 2 m l ) 混液中、 5 %パラジウム—炭素存在下に水素添加して （S ) — 6—ァセトキシー 2， 5 7 , 8 —テトラメチル— 2 — ドデシルークロマン （ 7 3 7 m g ) を得た。 (S) -6-acetoxy 2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-dodecenyl) monochromane (compound No. 6) synthesized by the method described in Example 5 in the same manner as in Reference Example 1. 7, 930 mg) in a mixture of ethyl acetate-methanol (2 ml). Hydrogenation was performed in the presence of 5% palladium-carbon to give (S) -6-acetoxy-2,57,8-tetramethyl-2-dodecyl-chroman (7337 mg).
融点 5 2 — 5 3 °C  Melting point 5 2 — 5 3 ° C
[ a ] D 2 3 + 0. 5 ° ( C、 1. 0 0 1 、 C H C 1 Q ) [a] D 2 3 + 0.5 ° (C, 1.001, CHC 1 Q)
元素分祈 （C 2 7 H 4 4〇 3 ) Elemental prayer (C 2 7 H 4 4 〇 3)
計算値 ： C , 7 7. 8 3 % ； H, 1 0 6 5 %  Calculated value: C, 77.83%; H, 106%
実測値 C , 7 7. 7 1 % ； H, 1 0 5 8 %  Observed value C, 77.71%; H, 105%
(参考例 4 )  (Reference example 4)
( S ) — 6 —ァセトキシー 2， 5 , 7 8 —テトラメチルー 2 —テトラデシル 一クロマンの製造  (S) — 6 —Acetoxy 2,5,7 8 —Tetramethyl-2-tetradecyl
参考例 1の場合と同様にして、 実施例 4に記載の方法で合成した （S ) - 6 - ァセトキシ— 2， 5， 7， 8 —テトラメチルー 2 _ ( 2—テトラデセニル） —ク ロマン （化合物番号 6 8、 1 . 3 5 g) を酢酸ェチルーメタノール混液中、 5 % パラジウム一炭素存在下に水素添加して （S ) — 6 —ァセトキシー 2， 5 , 7 , 8 —テトラメチル一 2 —テトラデシルークロマン （ 8 2 7 m g ) を得た。  (S) -6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2_ (2-tetradecenyl) -chroman synthesized by the method described in Example 4 in the same manner as in Reference Example 1. Hydrogenation of 6, 8 and 1.35 g) in a mixture of ethyl acetate-methanol in the presence of 5% palladium on carbon gives (S) —6—acetoxy 2,5,7,8—tetramethyl-1-tetra Decyl chroman (828 mg) was obtained.
(参考例 5 )  (Reference example 5)
( S ) — 6 —ヒ ドロキシー 2 , 5， 7 , 8 —テトラメチルー 2 —へキシルーク ロマン （化合物 4 9 7 ) の製造  (S) — 6 —Hydroxy 2,5,7,8 —Tetramethyl-2 —Hexylucroman (Compound 497)
参考例 1で製造した （S ) — 6 —ァセトキシー 2， 5， 7， 8 —テトラメチル — 2 —へキシルークロマン （ 5 5 0 m g ) をエーテル （ 1 0 m l ) に溶解し、 水 素化リチウムアルミニウム （ 1 8 8 m g ) のエーテル懸濁液 （ 2 0 m l ) に滴下 した。 反応混合物を 1時間加熱還流した後、 氷冷した。 反応混合物に希塩酸を加 えて過剰の試薬を分解した後、 セライ トを用いて不溶物を濾去した。 炉液から溶 媒を減圧下で留去した。得られた残查をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（ト ルェン） で精製して （S ) — 6 —ヒ ドロキシ一 2， 5， 7 , 8 —テトラメチル— 2 —へキシルークロマン （ 3 6 0 m g、 7 8. 9 %) を得た。 融点 4 2. 5 (S) -6-acetoxy 2,5,7,8-tetramethyl-2 hexyl chroman (550 mg) prepared in Reference Example 1 was dissolved in ether (10 ml) and hydrogenated. The solution was added dropwise to a suspension of lithium aluminum (188 mg) in ether (20 ml). The reaction mixture was heated under reflux for 1 hour and then cooled on ice. After dilute hydrochloric acid was added to the reaction mixture to decompose excess reagents, insolubles were removed by filtration using celite. The solvent was distilled off from the furnace liquid under reduced pressure. The resulting residue was purified by silica gel column chromatography (Truen) to give (S) -6-hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethyl-2-hexoxyluchroman (360 mg, 78.9%). Melting point 4 2.5
[ ] 3 6 5 - 4. 5 ° ( c， 1 . 0 0 6， C H C 1 3 ) [] 3 6 5 - 4. 5 ° (. C, 1 0 0 6, CHC 1 3)
1 H - NMR (C D C 1 3 ) ： d H 4. 1 7 ( 1 H, s ) ， 2. 5 9 ( 2 H, t ， J = 6. 6 H z )， 2. 1 5 ( 3 H, s ) ， 2. 1 1 ( 6 H, s ) , 1. 2 2 ( 3 H， s ) ， 0. 8 8 ( 3 H, t , J = 5. 2 H z ) 1 H - NMR (CDC 1 3 ): d H 4. 1 7 (1 H, s), 2. 5 9 (2 H, t, J = 6. 6 H z), 2. 1 5 (3 H, s), 2.11 (6H, s), 1.22 (3H, s), 0.88 (3H, t, J = 5.2Hz)
元素分析 （C 丄 9 H 3 o O 2 ) Elemental analysis (C丄9 H 3 o O 2)
計算値 ： C , 7 8. 5 7 % ; H, 1 0. 4 1 %  Calculated value: C, 78.57%; H, 10.41%
実測値 ： C , 7 8. 4 9 % ； H, 1 0. 4 4 %  Observed value: C, 78.49%; H, 104.44%
(参考例 6 )  (Reference example 6)
( S ) — 6 —ヒ ドロキシ一 2， 5， 7 8—テトラメチルー 2 —デシルーク口 マン （化合物 4 9 8 ) の製造  Preparation of (S) -6-hydroxy-1,2,5,78-tetramethyl-2-decyl-L-guchi man (compound 498)
参考例 5の場合と同様にして、 参考例 2で製造した （S ) — 6 —ァセトキシー 2 , 5 , 7， 8—テトラメチルー 2 —デシルークロマン （ 4 0 0 m g ) をェ一テ ル中、 水素化リチウムアルミニウムと加熱還流して脱ァセチル化して （S ) — 6 ーヒドロキシ— 2， 5 , 7， 8 —テトラメチルー 2 —デシルークロマン （ 3 5 0 mg、 9 8 %) を得た。  In the same manner as in Reference Example 5, (S) -6-acetoxy 2,5,7,8-tetramethyl-2-decyl-chroman (400 mg) produced in Reference Example 2 The mixture was heated under reflux with lithium aluminum hydride and deacetylated to give (S) -6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-decyl-chroman (350 mg, 98%).
融点 4 7. 5 - 5 4. 5 X：  Melting point 47.5-54.5 X:
C a ] 3 6 5 一 3. 0 ° ( c ， 1 . 0 1 5， C H C 1 3 ) C a] 3 6 5 one 3. 0 ° (c, 1 . 0 1 5, CHC 1 3)
1 H - NMR (C D C 1 3 ) : d H 4. 1 7 ( 1 H, s ) , 2. 6 0 ( 2 H， t , J = 6. 6 H z ) ， 2. 1 5 ( 3 H， s ) , 2. 1 1 ( 6 H, s ) ， 1. 2 1 ( 3 H， s ) ， 0. 8 8 ( 3 H, t , J = 6. 6 H z ) 1 H-NMR (CDC 13): d H 4.17 (1 H, s), 2.60 (2 H, t, J = 6.6 Hz), 2.15 (3 H, s), 2.11 (6H, s), 1.21 (3H, s), 0.88 (3H, t, J = 6.6Hz)
元素分析 （C 2 3 H 3 S 0 2 ) Elemental analysis (C 2 3 H 3 S 0 2 )
計算値 ： C , 7 9. 7 1 % ； H, 1 1 . 0 5 %  Calculated value: C, 79.71%; H, 11.05%
実測値 ： C , 7 9. 5 9 % ； H, 1 1 . 0 1 %  Observed value: C, 79.59%; H, 11.01%
(参考例 7 )  (Reference example 7)
( S ) 一 6—ヒ ドロキシー 2 , 5， 7， 8 —テトラメチルー 2 — ドデシルーク ロマン （化合物 4 9 9 ) の製造 (S) 1-6-hydroxy 2,5,7,8-tetramethyl-2-dodecyluke Production of Roman (compound 499)
参考例 5の場合と同様にして、 参考例 3で製造した （S) — 6 —ァセトキシー 2 , 5， 7 , 8—テトラメチルー 2 —ドデシルークロマン （4 0 0 mg) をエー テル中、 水素化リチウムアルミニウムと加熱還流して脱ァセチル化して （S ) - 6—ヒ ドロキシ— 2 , 5 , 7， 8—テトラメチルー 2— ドデシルークロマン （ 3 3 0 m g、 9 2 %) を得た。  In the same manner as in Reference Example 5, (S) -6-acetoxy 2,5,7,8-tetramethyl-2-dodecyl-chroman (400 mg) produced in Reference Example 3 was mixed with hydrogen in ether. The mixture was heated and refluxed with lithium aluminum fluoride to deacetylate to obtain (S) -6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-dodecyl-chroman (330 mg, 92%).
融点 5 7 -6 1で  With a melting point of 5 7 -6 1
[ α ] D — 0. 8° (c， 1. 0 0 4 , C H C 1 3 ) [Α] D - 0. 8 ° (c, 1. 0 0 4, CHC 1 3)
1 H-NMR (C D C 1 3 ) : d H 4. 1 6 ( 1 H， s ) ， 2. 6 0 ( 2 H, t， J = 7 H z ) , 2. 1 6 ( 3 H， s ) ， 2. 1 1 ( 6 H， s ) ， 1. 2 2 ( 3 H, s ) ， 0. 8 8 ( 3 H， t , J = 7 H z ) 1 H-NMR (CDC 13): d H 4.16 (1 H, s), 2.60 (2 H, t, J = 7 Hz), 2.16 (3 H, s) , 2.11 (6H, s), 1.22 (3H, s), 0.88 (3H, t, J = 7Hz)
元素分析 （C 2 5 H 4 2 O 2 ) Elemental analysis (C 2 5 H 4 2 O 2)
計算値 ： C， 8 0. 1 5 % ; H, 1 1. 3 0 %  Calculated value: C, 80.15%; H, 11.30%
実測値 ： C， 7 9. 9 5 % ； H, 1 1. 3 7 %  Observed value: C, 79.95%; H, 11.37%
(参考例 8 )  (Reference Example 8)
( S ) 一 6 —ヒ ドロキシ— 2， 5 , 7， 8—テトラメチルー 2 —テトラデシル —クロマン （化合物 5 0 0 ) の製造  Preparation of (S) 16-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-tetradecyl-chromane (compound 500)
参考例 5の場合と同様にして、 参考例 4で製造した （S ) — 6—ァセトキシ— 2 , 5 , 7， 8—テトラメチルー 2—テトラデシルークロマン （ 5 0 0 mg) を エーテル中、 水素化リチウムアルミニウムと加熱還流して脱ァセチル化して（S) 一 6—ヒ ドロキシ一 2， 5， 7 , 8—テトラメチルー 2 —テトラデシルークロマ ン （4 3 0 mg、 9 1. 6 %) を得た。  In the same manner as in Reference Example 5, (S) —6-acetoxy-2,5,7,8-tetramethyl-2-tetradecyl-chroman (500 mg) produced in Reference Example 4 was mixed with hydrogen in ether. Heat-reflux with lithium aluminum chloride to deacetylate and give (S) 16-hydroxy-1,2,5,7,8-tetramethyl-2-tetradecyl-chromane (430 mg, 91.6%). Obtained.
融点 7 0. 5— 7 1. 5 °C  70.5-71.5 ° C
[ α ] D 一 0. 2。 (c , 1. 0 , C Η C 1 3 ) [α] D- 0.2. (c, 1.0, C Η C 13)
元素分析 （C 2 7 H 4 6〇 2 ) Elemental analysis (C 2 7 H 4 6 〇 2)
計算値 C, 8 0. 5 3 % ； H , 1 1. 5 1 % 実測値 ： C, 8 0 · 3 1 % ； H , 1 1. 5 1 % Calculated value C, 8 0.5 3%; H, 1 1.5 1% Measured value: C, 80 · 31%; H, 11.5 1%
(製剤例）  (Formulation example)
( 2 ) 製剤の調製  (2) Preparation of preparation
(実施例 1 ) カプセル剤  (Example 1) Capsule
( S ) — 6 —ヒ ドロキシ一 2 , 5 , 7， 8—テトラメチル一 2— ( 2 —デセニ ル） 一クロマン （化合物番号 1 8 6 ) を精製胡麻油 1 gとステアリン酸アルミ二 ゥムゲル 1 0 O mgとの混合物に溶解した。 生成溶液 0. 5 m 1ずつカプセルに 分注して経口用カプセルとした。  (S) —6—Hydroxy-1,2,5,7,8—Tetramethyl-1- (2-decenyl) monochroman (Compound No.186) Purified sesame oil 1 g and aluminum stearate gel 10 Dissolved in a mixture with O mg. The resulting solution (0.5 ml) was dispensed into capsules to give oral capsules.
(実施例 2 ) 散剤  (Example 2) Powder
( S ) — 6 —ヒ ドロキシ— 2， 5 , 7 , 8 —テトラメチルー 2 — （ 2—デセニ ル） —クロマン （化合物番号 1 8 6 ) 5 g , 乳糖 8 0 0 gおよびトウモロコシデ ンプン 1 0 0 gをプレンダ一で混合し散剤を得る。  (S) —6—Hydroxy—2,5,7,8—Tetramethyl-2— (2-decenyl) —Chromane (Compound No. 1886) 5 g, lactose 800 g, and corn starch 100 g in a blender to obtain a powder.
(実施例 3 ) カプセル剤  (Example 3) Capsule
( S ) — 6—ヒドロキシ— 2， 5， 7 , 8—テトラメチルー 2— （ 2—デセニ ル） —クロマン （化合物番号 1 8 6 ) 5 g、 乳糖 1 0 0 g、 トウモロコシデンプ ン 5 0 gおよびステアリン酸マグネシウム 2 gを混合する。 次いで、 カプセルに 0. 2 0 gを充填しカプセル剤を得る。  (S) —6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-decenyl) —chroman (Compound No. 186) 5 g, lactose 100 g, corn starch 50 g and Mix 2 g of magnesium stearate. Then, the capsule is filled with 0.20 g to obtain a capsule.
(試験例）  (Test example)
次に本発明の化合物 （ I ) もしくはその塩またはそれらの水和物の薬理作用を 裏付けるための試験方法およびその結果を示す。  Next, test methods for confirming the pharmacological action of the compound (I) of the present invention, a salt thereof, or a hydrate thereof, and the results thereof will be described.
( 3 ) クロマン誘導体の組織移行性  (3) Tissue migration properties of chroman derivatives
(試験方法および評価）  (Test method and evaluation)
( S ) — 6—ヒ ドロキシー 2 , 5 , 7 , 8—テトラメチルー 2— ( 2—デセニ ル） 一クロマン （化合物番号 1 8 6 ) 、 α-トコフエロールまたはプロブコールを ゴマ油に溶解し、 1 0 0 mgZm 1 の濃度の投与試料を調製した。 ジヱイシーェ ル：エスディ一 （ J c 1 ： S D) 系雄性ラッ ト （ 1 0週齢） に各々の化合物を 2 0 mg/k gの割合で経口投与した。 投与 2、 4、 8時間後にエーテル麻酔下に開 腹し、 下大動脈より 2. 5m l採血した後、 下大動脈を切断して放血死させ、 脳、 心臓、 腎臓、 肺を摘出した。 血漿および各組識の 1 0 %各組識ホモジネート 1 m 1 にエタノール 2m l、 n—へキサン 5 m 1加え振とう した後、 遠心分離し、 そ の上清を蒸発乾固し、 そこに溶離液を加えて HP L C試料とした。 各化合物の H P L C条件を表 1 6に示す。 (S)-6-hydroxy 2,5,7,8-tetramethyl-2- (2-decenyl) monochroman (compound number 186), α-tocopherol or probucol dissolved in sesame oil, 100 mgZm A dosing sample with a concentration of 1 was prepared. J.I.S.D .: Each compound was placed in a male rat (10 weeks old) of the strain (Jc1: SD). Oral administration was performed at a rate of mg / kg. At 2, 4, and 8 hours after administration, the abdomen was opened under ether anesthesia, 2.5 ml of blood was collected from the inferior aorta, and the inferior aorta was cut off and exsanguinated, and the brain, heart, kidney, and lung were removed. 10 ml of plasma and each tissue homogenate 1 ml of each tissue homogenate, 2 ml of ethanol and 5 ml of n-hexane are added, shaken, centrifuged, and the supernatant is evaporated to dryness. The eluent was added to obtain an HP LC sample. Table 16 shows the HPLC conditions of each compound.
表 1 6 Table 16
クロマン系化合物およびプロブコールの HPLC条件 化合物番号 186 な-トコフエロール プロブコール カラム Develosil ODS - UG- 5 Develosil ODS-UG- 5 Develosil ODS-UG - 5  HPLC conditions for chroman compounds and probucol Compound No. 186 na-tocopherol probucol column Develosil ODS-UG-5 Develosil ODS-UG-5 Develosil ODS-UG-5
(4.6 X 150mm) (4.6 150mm) (4.6 x 150mm) 移動相 eOH/H20=93/7 eOH/H20=97/3 eCN/H2O=90/10 j¾3¾(ml/min) 1.0 1.0 2.0 検出 RF： Ex295nm, RF： Ex295nm, UV： 242nm (4.6 X 150mm) (4.6 150mm) (4.6 x 150mm) Mobile phase eOH / H 2 0 = 93/7 eOH / H 2 0 = 97/3 eCN / H 2 O = 90/10 j¾3¾ (ml / min) 1.0 1.0 2.0 Detection RF: Ex295nm, RF: Ex295nm, UV: 242nm
Em 3l nm Em331nm 保持時間 (分） 9.6 13.9 15.2  Em 3l nm Em331nm Retention time (min) 9.6 13.9 15.2
(結果） 経口投与後の組織中濃度推移を図 1に示す。 (Results) Fig. 1 shows changes in tissue concentrations after oral administration.
(4) クロマン誘導体の抗酸化作用  (4) Antioxidant action of chroman derivatives
(試験方法および評価方法）  (Test method and evaluation method)
インビトロ （in vitro) 抗酸化作用 ： ラッ トをエーテル麻酔下に開腹し下大動 脈を切断して放血した後、 脳を摘出し、 氷冷下、 脳に KH 2 P 04溶液（40 mM、  In vitro antioxidant activity: After laparotomy of the rat under ether anesthesia, severing the inferior large artery and exsanguinating the brain, the brain is excised, and a KH 2 P04 solution (40 mM,
P H 7. 3 )を加えポリ トロンでホモジナイズする。 調製した 1 0 %ホモジネート 0. 2 m 1に被検化合物のエタノール溶液 0. 0 2 m 1 を種々の濃度になる様に 添加し、 更に KH 2 PO 4溶液（40mM、 p H 7. 3) 0. 5m l、 KC 1溶液 ( 46 7 mM) 0. 3m〖加える。 混合後 3 7 水浴中で 3 0分間インキュべ一 トした後、 氷冷し、 HC 1 〇 4 (3 5 %) 0. 2m l加えて混合した後 1 50 0 r p mで 2分間遠心分離する。 上清 0. 8 m 1 に 1 %チォバルビツール酸 0. 2 m l加え、 1 5分間煮沸する。 冷却した後蒸留水 3 m 1、 ブ夕ノール 4 m l加え 振とう、 遠心後、 上清を蛍光測定 （E x 5 1 3 nm、 Em 5 5 3 nm) した。Add PH 7.3) and homogenize with a polytron. To 0.2 ml of the prepared 10% homogenate, add 0.02 ml of an ethanol solution of the test compound to various concentrations, and further add a KH 2 PO 4 solution (40 mM, pH 7.3) Add 0.5 ml, KC1 solution (46.7 mM) 0.3 ml. After mixing 3 7 Incubate in a water bath for 30 minutes, cool on ice, add HC 1〇4 (35%) 0.2 ml, mix, and mix 1 500 0 Centrifuge at rpm for 2 minutes. Add 0.2 ml of 1% thiobarbituric acid to 0.8 ml of the supernatant, and boil for 15 minutes. After cooling, 3 ml of distilled water and 4 ml of ethanol were added, and the mixture was shaken and centrifuged, and the supernatant was subjected to fluorescence measurement (E x 51 nm, Em 55 3 nm).
(結果） クロマン誘導体のィンビトロ抗酸化作用を表 1 7に示す。 (Results) Table 17 shows the in vitro antioxidant activity of the chroman derivatives.
表 1 7 Table 17
脳ホモジネートの過酸化に対する作用 （インビトロ（ in vitro)) 本発明化合物 IC 50 M) a 比較対照 IC 50 (^ M) a 化合物番号 182 0.03±0.01 α—卜コフェローゾレ > 1000 Effect on peroxidation in brain homogenate (in vitro (in vitro)) present compound IC 50 M) a comparative control IC 50 (^ M) a compound No. 182 0.03 ± 0.01 alpha-Bok Koferozore> 1000
化合物番号 184 0.07 化合物番号 497 0.21 ±0.17  Compound No. 184 0.07 Compound No. 497 0.21 ± 0.17
化合物番号 186 0.29±0.10 化合物番号 498 0.45±0·18  Compound No. 186 0.29 ± 0.10 Compound No. 498 0.45 ± 0 ・ 18
化合物番号 187 0.38±0.23 化合物番号 499 1.60±2.17  Compound number 187 0.38 ± 0.23 Compound number 499 1.60 ± 2.17
化合物番号 188 1 - 10 化合物番号 500 10 - 1000  Compound No. 188 1-10 Compound No. 500 10-1000
化合物番号 232 0.21 プロブコール > 1000  Compound number 232 0.21 Probucol> 1000
化合物番号 237 0.19  Compound number 237 0.19
a チォバルビツール酸反応物質の生成を 50%阻害する濃度 このように、 本発明化合物に包含される 7個の化合物 （化合物番号 1 8 1、 1 84、 1 8 6、 1 8 7、 1 8 8、 2 32、 2 3 7 ) の抗酸化作用は、 現在臨床で 適用されている抗酸化剤である α— トコフエロール、 プロブコールよりも顕著に 強力であった。  a Concentration that inhibits the production of thiobarbituric acid-reactive substance by 50% Thus, the seven compounds (compound Nos. 181, 184, 186, 187, 18) included in the compounds of the present invention The antioxidant activity of 8, 232, 237) was significantly stronger than the antioxidants α-tocopherol and probucol currently used in clinical practice.
次に、化合物番号 1 8 6について経口投与後のェクスビボ抗酸化効果を α-トコ フエロール、 ブロブコールと比較して検討した。  Next, the ex vivo antioxidant effect of compound No. 186 after oral administration was examined in comparison with α-tocopherol and brobucol.
ェクスビボ （exvivo) 抗酸化作用 ： クロマン誘導体の組織移行性の項で述べた と同様の方法で化合物を経口投与し、 所定の時間に放血死させた後、 脳、 心臓、 腎臓、 肺を摘出し、 氷冷生理食塩液で洗浄後直ちにドライアイスで凍結し、 ディ ープフリーザー （一 80 ） に保存した。 インビトロ抗酸化作用の項で述べたと 同様に、 各組織ホモジネートを自動酸化させた時の過酸化脂質量を測定した。 ィ ンキュベ一シヨン時間は、 脳 ： 30分、 肺 ： 6 0分、 心臓、 腎臓 ： 1 20分とし た。  Exvivo Antioxidant activity: Oral administration of a compound in the same manner as described in the section on tissue migration of chroman derivatives, exsanguination to death at a predetermined time, and removal of brain, heart, kidney, and lung Immediately after washing with ice-cold physiological saline, the cells were frozen with dry ice and stored in a deep freezer (180). As described in the section of in vitro antioxidant activity, the amount of lipid peroxide when each tissue homogenate was autoxidized was measured. The incubation time was 30 minutes for the brain, 60 minutes for the lungs, and 120 minutes for the heart and kidneys.
(結果）化合物番号 1 8 6について経口投与後のェクスビボ抗酸化効果を α -トコ フエロール、 プロブコールと比較した結果を図 2に示す。 (Results) Ex vivo antioxidant effect of Compound No. 186 after oral administration Figure 2 shows the results of comparison with ferrol and probucol.
なお、 参考例で製造した側鎖の /3位に不飽和結合を有しない 4個のクロマン誘 導体 （化合物番号 49 7、 49 8、 49 9、 5 0 0 ) について上記と同様にイン ビトロ抗酸化作用を測定し、 本発明化合物 （ I ) と比較したのが、 上記の表 1 7 である。  The four chroman derivatives (compound Nos. 497, 498, 499, and 500) having no unsaturated bond at the / 3 position of the side chain produced in the reference example were subjected to in vitro anti-oxidation as described above. Table 17 shows the results obtained by measuring the oxidizing effect and comparing with the compound of the present invention (I).
α-トコフエロール投与群では、各組識とも対照群とチォバルビツール酸反応物 質の値に差がなく、 α-トコフエロール経口投与による抗酸化効果は認められなか つた。 プロブコール投与群の場合も抗酸化効果は全く認められなかった。 これに 対して、 化合物番号 1 8 6経口投与群では、 心臓、 腎臓において著しい抗酸化効 果が認められ、 少なく とも投与 8時間後まで持続した。 また、 脳、 肺においても 有意な抗酸化効果が認められた。 この結果は、化合物番号 1 8 6のインビトロ（in vitro) における抗酸化作用の強さに加えて、 優れた組織移行性を反映したもので ある。 表 2に示されたように、 クロマン誘導体の側鎖が短くなると、 インビトロ (in vitro) 抗酸化作用は増強された。 しかし、 経口投与後の各組織におけるェ クスビボ（ex vivo)抗酸化効果は化合物番号 1 8 6が最強であり、インビトロ（in vitro)抗酸化作用が化合物番号 1 86の 1 0倍強い化合物番号 1 8 1では、 ェク スビボ （ex vivo) 抗酸化効果が認められなかった。 これは初回通過効果のためで ある。 一方、 側鎖の炭素数が化合物番号 1 8 6より 4個多い化合物番号 1 88も ェクスビボ （exvivo) 抗酸化効果を確認することが出来なかった。 つまり、 極め て狭い側鎖炭素数の範囲にェクスビボ （経口） （ex vivo (P.O. )) 抗酸化効果の 最適領域があることが判明した。  In the α-tocopherol-administered group, there was no difference between the control group and the thiobarbituric acid reactant value in each tissue, and there was no antioxidant effect due to oral administration of α-tocopherol. No antioxidant effect was observed in the case of probucol administration group. In contrast, in the group administered with Compound No. 186 orally, a remarkable antioxidant effect was observed in the heart and kidney, which lasted at least 8 hours after administration. A significant antioxidant effect was also observed in the brain and lungs. This result reflects the excellent tissue translocation in addition to the in vitro antioxidant activity of Compound No. 186. As shown in Table 2, in vitro antioxidant activity was enhanced when chroman derivatives had shorter side chains. However, Compound No. 186 has the strongest antioxidant effect in each tissue after oral administration, and Compound No. 1 has an in vitro antioxidant effect that is 10 times stronger than Compound No. 186. 81 showed no ex vivo antioxidant effect. This is due to the first pass effect. On the other hand, Compound No. 188, which has four more side chains than Compound No. 186, could not confirm the exvivo antioxidant effect. In other words, it was found that there was an optimal region for the antioxidant effect of ex vivo (oral) (ex vivo (P.O.)) within a very narrow range of the number of carbon atoms in the side chain.
(5) ヒ ト平滑筋細胞増殖抑制作用  (5) Inhibitory effect on human smooth muscle cell proliferation
(試験方法および評価）  (Test method and evaluation)
ヒト平滑筋細胞増殖抑制作用 ： 9 6穴マルチプレートに、 1穴あたり 1 1 2 0 個のヒ ト平滑筋細胞（AOSMC, Clonetics社）をまき、平滑筋細胞基礎培地（SmBM) にて 3 7¾：、 5 %C〇 2条件下プレインキュベーショ ンする。 3日後培地を血小 板由来増殖因子 （PDGF(platelet derived growth factor)) 20 n g/m 1含有改 変無血清培地 （MCDB131) に交換し、 薬剤処理を行なう。 更に、 3日間インキ ュベーションした時の細胞增殖抑制効果を 1 0 Mから 2倍希釈系列で測定した, また、 同様にプレインキュベーショ ンした後、 血小板由来増殖因子 （PDGF) を 含まない改変無血清培地 （MCDB131) をアレス 卜させた AOSMC により細胞毒 性を 1 00 Mから 2倍希釈系列で測定した。 Inhibition of human smooth muscle cell proliferation: Seed 120 human smooth muscle cells (AOSMC, Clonetics) per well in a 96-well multiplate, and cultured in smooth muscle cell basal medium (SmBM) for 37¾. : Pre-incubate under 5% C〇2 conditions. 3 days later Replace with a modified serum-free medium (MCDB131) containing platelet derived growth factor (PDGF) 20 ng / m1 and perform drug treatment. In addition, the cell growth inhibitory effect after incubation for 3 days was measured in a 2-fold dilution series from 10 M. After pre-incubation, the modified serum-free medium containing no platelet-derived growth factor (PDGF) was similarly used. Cytotoxicity was measured from 100 M in a 2-fold dilution series using AOSMC in which (MCDB131) was arrested.
(結果） クロマン誘導体の平滑筋細胞増殖抑制作用および細胞毒性を表 1 8に示 す。  (Results) Table 18 shows the smooth muscle cell proliferation inhibitory action and cytotoxicity of the chroman derivative.
表 1 8 Table 18
ヒト平滑筋細胞増殖抑制作用 化合物 増殖抑制 IC5o(ju M)a 細胞毒性 ED50( M)b Human smooth muscle cell growth inhibitory compound Compound growth inhibitory IC 5 o (ju M) a Cytotoxicity ED 50 (M) b
化合物番号 499 > 10 > 100  Compound number 499> 10> 100
化合物番号 498 > 10 > 100  Compound number 498> 10> 100
化合物番号 187 2.5 > 100  Compound number 187 2.5> 100
化合物番号 186 2.5 > 100  Compound number 186 2.5> 100
α 卜コフエロール > 10 > 100  α tocopherol> 10> 100
プロブコール > 10 > 100  Probucol> 10> 100
a ヒト平滑筋細胞（PDGF 20 ng/mlで刺激、 3日目）  a Human smooth muscle cells (stimulated with PDGF 20 ng / ml, day 3)
b ヒト平滑筋細胞（GFフリー） 3 -Z-配位の不飽和結合を有する化合物番号 1 8 6および化合物番号 1 8 7は ヒ ト平滑筋細胞増殖抑制作用を示し、 その I C 5 Qは 2. 5 wMであった。 これ に対して、 相当する側鎖の長さの飽和化合物である化合物番号 498および化合 物番号 49 9は細胞増殖抑制作用を示さなかった。 また、 今回の実験条件で α- トコフエロール、 プロブコールも細胞増殖抑制作用を示さなかった。 b Human smooth muscle cells (GF-free) Compound No. 186 and Compound No. 187 having a 3-Z-coordinated unsaturated bond show an inhibitory effect on human smooth muscle cell proliferation, and their IC 5 Q is 2 It was 5 wM. In contrast, Compound No. 498 and Compound No. 499, which are saturated compounds with corresponding side chain lengths, did not show cytostatic effects. Under the experimental conditions, α-tocopherol and probucol also showed no cell growth inhibitory effect.
産業上の利用可能性 Industrial applicability
本発明のクロマン誘導体は、 強力な抗酸化作用を有し、 かつ優れた組織移行性 を持ち合わせる。 従って、 経口投与後の各組識における抗酸化効果は、 α-トコフ エロールおよびプロブコールに比べ顕著に優れている。 特に、 腎臓， 心臓におい て抗酸化効果が大きい。 よって、 活性酸素に起因する各種疾病、 例えば糖尿病性 腎症、 糖尿病性網膜症、 慢性腎炎、 慢性心疾患、 アルッ八イマ一病、 動脈硬化な どの治療、 予防剤として有用である。 INDUSTRIAL APPLICABILITY The chroman derivative of the present invention has a strong antioxidant effect and has excellent tissue transferability. Therefore, the antioxidant effect of each tissue after oral administration was Significantly better than erol and probucol. In particular, it has a large antioxidant effect on the kidney and heart. Therefore, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for various diseases caused by active oxygen, for example, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, chronic nephritis, chronic heart disease, aruhaimai disease, and atherosclerosis.

Claims

請求の範囲 The scope of the claims
1. —般式 （ I )  1. —General formula (I)
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0001
[式中、 Gは水素原子、 置換されていてもよい水酸基または置換されていてもよ ぃァミノ基 ； R 1は水素原子または低級直鎖状アルキル基 ； R 2は水素原子また は置換されていてもよい低級直鎖状アルキル基 ； R 3は水素原子または置換され ていてもよい低級アルキル基 ； R 4は、 水素原子または低級アルキル基； R 5は、 式 ： — CH 2— R 6で表わされる基 （式中、 R 6は水素又は脂肪族炭化水素基を 示す） 、 式 ： 一 CH = CH— R 7で表わされる基 （式中、 R 7は水素又は脂肪族 炭化水素基を示す） 、 または式 ： 一 （C H 2 ) n - R 8で表わされる基 （式中、 nは 0~ 6の整数、 R 8は置換されていてもよい脂環式炭化水素基を示す） ； 波 線 （~) は E体、 Z体またはそれらの混合物を示す] で表わされる化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。 [Wherein, G is a hydrogen atom, an optionally substituted hydroxyl group or an optionally substituted diamino group; R 1 is a hydrogen atom or a lower linear alkyl group; R 2 is a hydrogen atom or a substituted R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group which may be substituted; R 4 is a hydrogen atom or a lower alkyl group; R 5 is a group represented by the formula: —CH 2 —R 6 A group represented by the formula (wherein, R 6 represents a hydrogen or an aliphatic hydrocarbon group), a formula represented by the following formula: CH = CH—R 7 (where R 7 represents a hydrogen or an aliphatic hydrocarbon group) Or a group represented by the formula: (CH 2) n -R 8 (wherein, n is an integer of 0 to 6, and R 8 represents an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group); The line (~) indicates an E-form, a Z-form or a mixture thereof], or a salt thereof or a hydrate thereof.
2. R lが水素原子、 メチル、 ェチルまたは n -プロピルである請求の範囲第 1 項に記載された化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。  2. The compound according to claim 1, wherein R 1 is a hydrogen atom, methyl, ethyl or n-propyl, a salt thereof, or a hydrate thereof.
3. R 2が水素原子または低級直鎖状アルキル基である請求の範囲第 1項に記載 された化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 3. The compound according to claim 1, wherein R 2 is a hydrogen atom or a lower linear alkyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
4. R 3が水素原子または低級アルキル基である請求の範囲第 1項に記載された 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。  4. The compound according to claim 1, wherein R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
5. R 6がアルキル基またはアルケニル基である請求の範囲第 1項に記載された 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 5. The compound according to claim 1, wherein R 6 is an alkyl group or an alkenyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
6. R 6が C 5〜C 9アルキル基または C 5〜 C 9アルケニル基である請求の範 囲第 1項に記載された化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 6. The compound according to claim 1, wherein R 6 is a C 5 -C 9 alkyl group or a C 5 -C 9 alkenyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
7. R 7がアルキル基またはアルケニル基である請求の範囲第 1項に記載された 化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 7. The compound according to claim 1, wherein R 7 is an alkyl group or an alkenyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
8. R 7が C 5〜C 9アルキル基または C 5 ~ C 9アルケニル基である請求の範 囲第 1項に記載された化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 8. The compound according to claim 1, wherein R 7 is a C 5 -C 9 alkyl group or a C 5 -C 9 alkenyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
9. R 8がシクロアルキル基である請求の範囲第 1項に記載された化合物もしく はその塩またはそれらの水和物。 9. The compound according to claim 1, wherein R 8 is a cycloalkyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
1 0. Gが置換されていてもよい水酸基である請求の範囲第 1項に記載された化 合物もしくはその塩またはそれらの水和物。  10. The compound according to claim 1, wherein G is an optionally substituted hydroxyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
1 1. Gがァシル基で置換されていてもよい水酸基である請求の範囲第 1項に記 載された化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。  1 1. The compound according to claim 1, wherein G is a hydroxyl group which may be substituted with an acyl group, a salt thereof, or a hydrate thereof.
1 2. R 4が水素原子、 メチル、 ェチルまたはイソプロピルである請求の範囲第 1項に記載された化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 1 2. The compound according to claim 1, wherein R 4 is a hydrogen atom, methyl, ethyl or isopropyl, a salt thereof, or a hydrate thereof.
1 3. R 1が水素原子、 メチル、 ェチルまたは n—プロピルであり、 R 2が水素 原子または低級直鎖状アルキル基であり、 R 3が水素原子または低級アルキル基 であり、 R 4は水素原子、 メチル、 ェチルまたはィソプロピルであり、 R 5が式 ： — CH2—R 6であり、 かつ R 6がアルキル基またはアルケニル基であるか、 式 ： 一 CH = CH— R 7であり、 かつ R 7がアルキル基またはアルケニル基であ るか、 または式 ： ー （CH 2) n— R 8であり、 nが 0〜6の整数であり、 かつ R 8がシクロアルキル基であり、 Gが置換されていてもよい水酸基である請求の 範囲第 1項に記載された化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。 1 3. R 1 is hydrogen atom, methyl, ethyl or n-propyl; R 2 is hydrogen atom or lower linear alkyl group; R 3 is hydrogen atom or lower alkyl group; R 4 is hydrogen An atom, methyl, ethyl or isopropyl; R 5 is a formula: —CH 2 —R 6 ; and R 6 is an alkyl group or an alkenyl group; or a formula: one CH = CH—R 7 , and R 7 is an alkyl group or an alkenyl group, or a formula: — (CH 2) n—R 8 , n is an integer of 0 to 6, R 8 is a cycloalkyl group, and G is 2. The compound according to claim 1, which is a hydroxyl group which may be substituted, a salt thereof, or a hydrate thereof.
1 4. 請求の範囲第 1項〜第 1 3項のいずれかに記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物を有効成分として含有する医薬組成物。  1 4. A pharmaceutical composition containing the compound according to any one of claims 1 to 13 or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
1 5. 請求の範囲第 1項〜第 1 3項のいずれかに記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物を有効成分として含有する抗酸化剤。  1 5. An antioxidant comprising the compound according to any one of claims 1 to 13 or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
1 6. 請求の範囲第 1項〜第 1 3項のいずれかに記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物を有効成分として含有する活性酸素に起因する疾病の予防及 びノまたは治療剤。 1 6. Prevention and prevention of diseases caused by active oxygen containing the compound according to any one of claims 1 to 13 or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient. Or a therapeutic agent.
1 7 . 請求の範囲第 1項〜第 1 3項のいずれかに記載の化合物もしくはその塩ま たはそれらの水和物を有効成分として含有する糖尿病性腎症、 糖尿病性網膜症、 慢性腎炎、 慢性心疾患、 アルツハイマー病または動脈硬化の予防及び/または治 療剤。  17. A diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, or chronic nephritis containing the compound according to any one of claims 1 to 13 or a salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient. An agent for preventing and / or treating chronic heart disease, Alzheimer's disease or arteriosclerosis.
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