KR20050018642A

KR20050018642A - 아릴 5-티오-β-Ｄ-글루코피라노시드 유도체 및 이를함유하는 당뇨병 치료약

Info

Publication number: KR20050018642A
Application number: KR10-2004-7014192A
Authority: KR
Inventors: 마사까즈 사또; 히로유끼 가끼누마; 하지메 아사누마
Original assignee: 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2002-08-09
Filing date: 2003-08-08
Publication date: 2005-02-23
Also published as: ZA200407187B; PL372865A1; JP3813160B2; CN1312165C; KR100588457B1; RU2322449C2; CA2493491A1; MXPA04009265A; UA77300C2; TW200409778A; BR0310006A; WO2004014931A1; HK1079532A1; TWI274055B; AU2003254903B2; JPWO2004014930A1; HRP20040814A2; US20050256317A1; JPWO2004014931A1; AU2003254903A1

Abstract

본 발명은 SGLT2의 활성 저해 작용을 나타내는 하기 화학식으로 표시되는 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물, 및 이들을 유효 성분으로서 함유하는 의약, 특히 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료약을 제공한다.

<화학식 i>

Description

아릴 5-티오-β-Ｄ-글루코피라노시드 유도체 및 이를 함유하는 당뇨병 치료약{ARYL 5-THIO-β-Ｄ-GLUCOPYRANOSIDE DERIVATIVES AND REMEDIES FOR DIABETES CONTAINING THE SAME}

본 발명은 신장에 특이적으로 존재하는 글루코스 재흡수에 관한 나트륨 의존성 글루코스 공수송체 2 (SGLT2)의 활성을 저해하는 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 및 이 화합물을 유효 성분으로 하는 의약, 특히 당뇨병 치료약에 관한 것이다.

만성적인 고혈당이 인슐린 분비를 저하시킴과 동시에 인슐린 감수성을 저하시키고, 이들이 또한 혈당의 상승을 야기하여 당뇨병을 악화시킨다고 생각되고 있다. 지금까지 당뇨병 치료약으로서, 비구아나이드약, 술포닐우레아약, 글리코시다제 저해약, 인슐린 저항성 개선약 등이 사용되고 있다. 그러나, 비구아나이드약에는 유산 아시도시스, 술포닐우레아약에는 저혈당, 글리코시다제 저해약에는 설사 등의 부작용이 보고되고 있다. 따라서, 지금까지와는 다른 새로운 작용 기서의 당뇨병 치료약의 개발이 요망되고 있다.

천연으로부터 단리된 글루코스 유도체인 플로리진 (phloridizin)은, 신장에서의 지나친 글루코스의 재흡수를 저해하고 글루코스의 배설을 촉진하여 혈당 강하 작용이 있는 것이 나타났다 (J. Clin. Invest., 제80권, 1037항, 1987년, J. Clin. Invest., 제87권, 1510항, 1987년). 그 후, 이 글루코스의 재흡수가 신장 근위뇨 세관의 S1 사이트에 존재하는 나트륨 의존성 글루코스 공수송체 2 (SGLT2)에 의한 것임이 밝혀졌다 (J. Clin. Invest., 제93권, 397항, 1994년).

이와 같은 배경으로부터 SGLT2 저해 작용에 의한 당뇨병 치료약의 연구가 성행하고 수많은 플로리진 유도체가 보고되고 있다.

예를 들면, 하기 화학식

으로 표시되는 아릴 β-D-글루코피라노시드 화합물이 보고되고 있다 (유럽 특허 공개 EP0850948호). 기타 상기 화합물에 관련한 화합물이 공개되어 있다 (국제 특허 공개 WO0168660호, WO0116147호, WO0174834호, WO0174835호, WO0253573호, WO0268439호, WO0268440호, WO0236602호, WO0288157호, WO0228872호, WO0244192호, WO0264606호, WO0311880호, WO0320737호, WO0300712호 등).

또한, 플로리진 유도체는 경구 투여하면 소장에 존재하는 글리코시다제로 글리코시드 결합이 가수분해되어, 미변화체에서의 흡수 효율이 나쁘고 혈당 효과 작용이 약하다. 그래서, 플로리진 유도체를 프로드럭으로 해서 투여하여 흡수 효율을 높이거나, 글리코시드 결합을 탄소-탄소 결합으로 변환한 화합물을 합성하여 분해를 막는 등의 연구가 이루어져 왔다 (미국 특허 US 20010041674호, US 2002137903호, US 20031143호, 국제 특허 공개 WO0127128호, 국제 특허 공개 WO0283066호).

그러나, 글루코스의 환내 산소 원자를 황 원자로 변환한 5-티오글루코스의 유도체에 관해서는 β-선택적 글리코실화의 화학 합성법이 없었기 때문에, 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물에 관한 보고예는 전혀 없다. 따라서, 5-티오-β-D-글루코피라노시드 유도체의 SGLT2 저해 작용에 관한 보고도 없다.

본 발명은 신장에서의 글루코스 재흡수에 관한 SGLT2의 활성을 저해하고, 뇨당 배설을 촉진함으로써 혈당 강하 작용을 나타내는 신규 화합물을 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.

본 발명자들은 상기 과제를 해결할 목적으로 예의 탐색 연구한 결과, 5-티오-β-D-글루코피라노시드를 선택적으로 합성할 수 있는 방법을 발견하여 그 방법에 의해 아릴 5-티오-β-D-글루코피라노시드 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 (이하, 「본 발명 화합물」이라 한다)을 합성하고, 이들 화합물이 SGLT2 저해 작용을 갖는다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물이다.

식 중, Y는 -O- 또는 -NH-이고,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일 또는 상이하며,

수소 원자, C_2-10아실기, C_7-10아랄킬기, C_2-6알콕시카르보닐기, C_1-6알콕시C_2-10아실기 또는 C_1-6알콕시C_2-6알콕시카르보닐기이고,

Ar은 -X-A¹에 의해 치환된 아릴기로서, 이 아릴기는 또한 동일 또는 상이한 1-4개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,

그 치환기는 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기;

-(CH₂)m-Q

{식 중, m은 0 내지 4의 정수이고, Q는 포르밀기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 카르복실기; 술폰산기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알콕시기; C_1-6알콕시C_1-6알콕시기; C_2-10아실옥시기; C_2-10아실기; C_2-6알콕시카르보닐기; C_1-6알킬티오기; C_1-6알킬술피닐기; C_1-6알킬술포닐기; -NHC(=O)H; C_2-10아실아미노기; C_1-6알킬술포닐아미노기; C_1-6알킬아미노기; N,N-디(C_1-6알킬)아미노기; 카르바모일기; N-(C_1-6알킬)아미노카르보닐기; 또는 N,N-디(C_1-6알킬)아미노카르보닐기이다}; 또는

1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C_3-7시클로알킬기; C_3-7시클로알킬옥시기; 아릴기; C_7-10아랄킬기; 아릴옥시기; C_7-10아랄킬옥시기; C_7-10아랄킬아미노기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기 (여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C_1-6알킬기 및 C_1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된다)이고,

X는 -(CH₂)n-, -CO(CH₂)n-, -CH(OH)(CH₂)n-, -O-(CH₂)n-, -CONH(CH ₂)n-, -NHCO(CH₂)n- (n은 0-3의 정수이다), -COCH=CH-, -S- 또는 -NH-를 나타내고,

A¹은 동일 또는 상이한 1-4개의 치환기에 의해 치환될 수 있는, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기이며, 그 치환기는 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기;

-(CH₂)m'-Q'

{식 중, m'는 0 내지 4의 정수이고, Q'는 포르밀기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 카르복실기; 술폰산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_1-6알콕시기; C_1-6알콕시C_1-6알콕시기; C_2-10아실옥시기; C_2-10아실기; C_2-6알콕시카르보닐기; C_1-6알킬티오기; C_1-6알킬술피닐기; C_1-6알킬술포닐기; -NHC(=O)H; C_2-10아실아미노기; C_1-6알킬술포닐아미노기; C_1-6알킬아미노기; N,N-디(C_1-6알킬)아미노기; 카르바모일기; N-(C_1-6알킬)아미노카르보닐기; 또는 N,N-디(C_1-6알킬)아미노카르보닐기이다}; 또는

1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C_3-7시클로알킬기; C_3-7시클로알킬옥시기; 아릴기; C_7-10아랄킬기; 아릴옥시기; C_7-10아랄킬옥시기; C_7-10아랄킬아미노기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기 (여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C_1-6알킬기 및 C_1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된다)이다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

본 발명의 다른 형태에 의하면, 하기 화학식으로 표시되는 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물을 제공한다.

식 중, Y는 -O- 또는 -NH-이고,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일 또는 상이하며,

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹의 적어도 하나는 -X-A¹(X 및 A¹의 정의는 상기에서 정의한 바와 같다)이고,

그 밖에는 동일 또는 상이하며,

수소 원자; 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기;

-(CH₂)m-Q

(m 및 Q의 정의는 상기에서 정의한 바와 같다); 또는

본 발명의 다른 형태에 의하면, Y가 -O-인 상기 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물을 제공한다.

본 발명의 다른 형태에 의하면, R⁵가 -X-A¹인 상기 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물을 제공한다.

본 발명의 다른 형태에 의하면, X가 -(CH₂)n- (n은 0-3의 정수이다)인 상기 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물을 제공한다.

본 발명의 다른 형태에 의하면, X가 -CO(CH₂)n- (n은 0-3의 정수이다)인 상기 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물을 제공한다.

식 중, X는 -(CH₂)n-, -CO(CH₂)n-, -CH(OH)(CH₂)n-, -O-(CH₂)n-, -CONH(CH₂)n-, -NHCO(CH₂)n- (n은 0-3의 정수이다), -COCH=CH-, -S- 또는 -NH-를 나타내고,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일 또는 상이하며,

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 동일 또는 상이하며,

-(CH₂)m-Q

{식 중, m은 0 내지 4의 정수이고, Q는 포르밀기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 카르복실기; 술폰산기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알콕시기; C_1-6알콕시C_1-6알콕시기; C_2-10아실옥시기; C_2-10아실기; C_2-6알콕시카르보닐기; C_1-6알킬티오기: C_1-6알킬술피닐기; C_1-6알킬술포닐기; -NHC(=O)H; C_2-10아실아미노기: C_1-6알킬술포닐아미노기; C_1-6알킬아미노기; N,N-디(C_1-6알킬)아미노기; 카르바모일기; N-(C_1-6알킬)아미노카르보닐기; 또는 N,N-디(C_1-6알킬)아미노카르보닐기이다}; 또는

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 동일 또는 상이하며,

-(CH₂)m'-Q'

{식 중, m'은 0 내지 4의 정수이고, Q'는 포르밀기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 카르복실기; 술폰산기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알콕시기; C_1-6알콕시C_1-6알콕시기; C_2-10아실옥시기; C_2-10아실기; C_2-6알콕시카르보닐기; C_1-6알킬티오기; C_1-6알킬술피닐기; C_1-6알킬술포닐기; -NHC(=O)H; C_2-10아실아미노기; C_1-6알킬술포닐아미노기; C_1-6알킬아미노기; N,N-디(C_1-6알킬)아미노기; 카르바모일기; N-(C_1-6알킬)아미노카르보닐기; 또는 N,N-디(C_1-6알킬)아미노카르보닐기이다}; 또는

본 발명의 다른 형태에 의하면, X가 -CH₂-인 화학식 II의 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물을 제공한다.

본 발명의 다른 형태에 의하면, X가 -O- 또는 -NH-인 화학식 II의 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물을 제공한다.

본 발명의 다른 형태에 의하면, 하기 화학식으로 표시되는 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

식 중, R^6A 내지 R^9A는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기, C_1-6알콕시C_1-6알콕시기, 카르복실기, C_2-6알콕시카르보닐기, 수산기 또는 히드록시C_1-4알킬기이고, R^C는 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기, 히드록시C_1-4알킬기, 할로겐 원자로 치환된 C_1-6알킬기 또는 C_1-6알킬티오기이고, R^4A는 수소 원자, C_2-6알콕시카르보닐기 또는 C_2-6알카노일기이고, R^1A 내지 R^3A는 동일 또는 상이할 수 있으며 수소 원자, C_2-8알카노일기 또는 벤조일기일 수 있다.

식 중, R^D는 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6알킬기 또는 히드록시C_1-4알킬기이고, R^E는 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기 또는 히드록시C _1-4알킬기이다.

식 중, R¹, R², R³및 R⁴는 동일 또는 상이하며,

R^6B는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C_2-10아실옥시기 (바람직하게는, C_2-4알카노일옥시기), 또는 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기 또는 C_1-6알콕시기이고, R^8B는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기이다.

본 발명의 다른 형태에 의하면, 상기 어느 하나의 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 포함하는 의약을 제공한다.

본 발명의 다른 형태에 의하면, 상기 어느 하나의 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 포함하는 나트륨 의존성 글루코스 공수송체 2 (SGLT2)의 활성 저해제를 제공한다.

본 발명의 다른 형태에 의하면, 상기 어느 하나의 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로서 포함하는 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료약을 제공한다.

본 발명의 다른 형태에 의하면, 상기 어느 하나의 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물, 및 PPARγ 아고니스트; PPARα/γ 아고니스트; PPARδ 아고니스트; 및 PPARα/γ/δ 아고니스트로 이루어지는 군에서 선택되는 인슐린 감수성 증강약, 글리코시다제 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, 인슐린 제제 및 디펩티딜펩티다아제 Ⅳ 저해약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약을 제공한다.

본 발명의 다른 형태에 의하면, 상기 어느 하나의 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물, 및 히드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원효소 저해약, 피브레이트계 화합물, 스쿠알렌 합성효소 저해약, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤 아실기 전이효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 촉진약, 미크로좀 트리글리셀리드 트란스퍼프로테인 저해제 및 식욕 억제약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약을 제공한다.

또한, 본 발명은 화학식 I 화합물의 합성 중간체인 하기 화학식으로 표시되는 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물을 제공한다.

식 중, R²¹, R²², R²³및 R²⁴는 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 C_2-10아실기를 나타내고,

R²⁵는 아미노기, C_2-6알카노일기, 카르복실기, 포르밀기, 할로겐 원자, C_2-6알콕시카르보닐기 또는 수산기이고,

R²⁶ 및 R²⁷는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기, 또는 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알콕시기이다.

본 발명에 있어서 사용되는 용어는 이하와 같이 정의된다.

본 발명에 있어서, 「C_x-y」란 그 후에 계속되는 기가 x-y개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.

「C_2-10아실기」란 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 2-10의 지방족 아실기 (바람직하게는, C_2-6알카노일기이다) 또는 방향족 아실기를 의미하고, 예를 들면 아세틸기, 프로피오닐기, 피발로일기, 부티릴기, 이소부티릴기, 발레릴기, 벤조일기 등을 들 수 있고, 이 중 아세틸기가 바람직하다 .

「C_7-10아랄킬기」란 탄소 원자수 7-10의 아릴알킬기를 말하고, 예를 들면 벤질기, 페닐에틸기를 들 수 있다.

「C_1-6알콕시기」는 탄소 원자를 1-6개 갖는 직쇄상 또는 분지상의 알콕시기를 의미하고, C_1-4알콕시기가 바람직하다. C_1-4알콕시기로서는 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기등을 들 수 있다.

「C_2-6알콕시카르보닐기」란 직쇄상 또는 분지쇄상의 C_1-5알콕시기와 카르보닐기와의 복합 형태를 갖고, 바람직하게는 C_2-5알콕시카르보닐기이며, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기 등을 들 수 있고, 이 중 메톡시카르보닐기가 바람직하다.

「C_1-6알콕시C_2-10아실기」란 직쇄상 또는 분지쇄상의 C_1-6알콕시기와 C _2-10아실기와의 복합 형태를 갖고 있다. 바람직하게는, C_1-6알콕시C_2-6알카노일기를 들 수 있다.

「C_1-6알콕시C_2-6알콕시카르보닐기」란 직쇄상 또는 분지쇄상의 C_1-6알콕시기와 C_2-6알콕시카르보닐기와의 복합 형태를 갖고 있다.

「할로겐 원자」는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자 등을 들 수 있다.

「C_1-6알킬기」란 탄소 원자를 1-6개 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, sec-부틸기, n-펜틸기, tert-아밀기, 3-메틸부틸기, 네오펜틸기 등을 들 수 있다.

「1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 C_1-6알킬기」는, 그 기 상의 수소 원자가 1 내지 4개의 할로겐 원자 (바람직하게는, 불소 원자)에 의해서 치환된 C_1-6알킬기를 나타낸다. 예를 들면 트리플루오로메틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기, 1,1,1-트리플루오로프로필기, 1,1,1-트리플루오로부틸기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 트리플루오로메틸기, 1,1,1-트리플루오로에틸기가 바람직하다.

「1 내지 4개의 수산기로 치환된 C_1-6알킬기」는, 그 기 상의 수소 원자가 1 내지 4개의 수산기에 의해서 치환된 알킬기를 나타내고, 바람직하게는 1개의 수산기에 의해서 치환된 C_1-6알킬기인 히드록시C_1-6알킬기, 보다 바람직하게는 히드록시 C_1-4알킬기이다. 예를 들면 히드록시메틸기, 히드록시에틸기 (1-히드록시에틸기 등), 히드록시프로필기, 히드록시부틸기 등을 들 수 있다.

「1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환된 C_1-6알콕시기」는, 그 기 상의 수소 원자가 할로겐 원자에 의해서 치환된 알콕시기를 나타낸다. 예를 들면 트리플루오로메톡시기, 1,1,1-트리플루오로에톡시기, 1,1,1-트리플루오로프로폭시기, 1,1,1-트리플루오로부톡시기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 트리플루오로메톡시기, 1,1,1-트리플루오로에톡시기 등이 바람직하다.

「C_1-6알콕시C_1-6알콕시기」는 예를 들면, 메톡시메톡시기 등을 들 수 있다.

「C_2-10아실옥시기」란 C_2-10아실기와 -O-가 복합한 형태를 갖고 있고, 바람직하게는 C_2-6알카노일옥시기 (예를 들면, 아세틸옥시기), 벤조일옥시기이다.

「C_1-6알킬티오기」는 탄소 원자를 1-6개 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기와 1개의 티오기 (-S-)가 복합한 형태를 갖고 있고, C_1-4알킬티오기가 바람직하다. C_1-6알킬티오기로서는 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 등을 들 수 있다.

「C_1-6알킬술피닐기」는 C_1-6알킬기와 술피닐기 (-SO-)가 복합한 형태를 갖고 있고, 메탄술피닐기, 에탄술피닐기가 바람직하다.

「C_1-6알킬술포닐기」는 C_1-6알킬기와 술포닐기 (-SO₂-)가 복합한 형태를 갖고 있고, 메탄술포닐기, 에탄술포닐기가 바람직하다.

「C_2-10아실아미노기」는 C_2-10아실기와 아미노기가 복합한 형태를 갖고 있고, 아세틸아미노기가 바람직하다.

「C_1-6알킬술포닐아미노기」는 C_1-6알킬술포닐기와 아미노기가 복합한 형태를 갖고 있다. 예를 들면, 메탄술포닐아미노기나 에탄술포닐아미노기 등을 들 수 있다.

「C_1-6알킬아미노기」는 C_1-6알킬기와 아미노기가 복합한 형태를 갖고 있다. 예를 들면, 메틸아미노기나 에틸아미노기 등을 들 수 있다.

「N,N-디(C_1-6알킬)아미노기」는 2개의 C_1-6알킬기와 아미노기가 복합한 형태를 갖고 있다. 예를 들면, 디메틸아미노기나 디에틸아미노기 등을 들 수 있다.

「N-(C_1-6알킬)아미노카르보닐기」는 N-(C_1-6알킬)아미노기와 카르보닐기와의 복합한 형태를 갖고 있고, 바람직하게는 N-(C_1-4알킬)아미노카르보닐기이며, N-메틸아미노카르보닐기 등을 들 수 있다.

「N,N-디(C_1-6알킬)아미노카르보닐기」는 N,N-디(C_1-6알킬)아미노기와 카르보닐기와의 복합한 형태를 갖고 있고, 바람직하게는 N,N-디(C_1-4알킬)아미노카르보닐기이며, N,N-디메틸아미노카르보닐기등을 들 수 있다.

-(CH₂)m-Q 및 -(CH₂)m'-Q'에 있어서, m 및 m'가 1 이상의 정수인 경우의 예를 이하에 든다.

Q 및 Q'가 C_1-6알콕시기인 경우는 메톡시메틸기 등을 들 수 있다.

Q 및 Q'가 아미노기인 경우는 아미노메틸기 등을 들 수 있다.

Q 및 Q'가 C_2-10아실옥시기인 경우는 아세틸옥시메틸기, 벤조일옥시에틸기 등을 들 수 있다.

Q 및 Q'가 C_2-10아실아미노기인 경우는 아세틸아미노메틸기 등을 들 수 있다.

Q 및 Q'가 N,N-디(C_1-6알킬)아미노기인 경우는 N,N-디메틸아미노메틸기 등을 들 수 있다.

「C_3-7시클로알킬기」는 탄소 원자를 3-7개 갖는 환상 알킬기를 의미하고, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 그 중에서도 시클로프로필기가 바람직하다.

「C_3-7시클로알킬옥시기」는 C_3-7시클로알킬기와 -O-가 복합한 형태를 갖고 있고, 시클로프로필옥시기, 시클로펜틸옥시기를 들 수 있다.

「아릴기」란 페닐기, 나프틸기 (1-나프틸기, 2-나프틸기를 포함한다)를 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기를 나타낸다.

「아릴옥시기」란 아릴기와 -O-가 복합한 형태를 갖고 있고, 예를 들면 페녹시기, 나프톡시기를 들 수 있다.

「C_7-10아랄킬옥시기」는 C_7-10아랄킬기와 -O-가 복합한 형태를 갖고 있고, 예를 들면 벤질옥시기, 페닐에틸옥시기를 들 수 있다.

「C_7-10아랄킬아미노기」는 C_7-10아랄킬기와 -NH-가 복합한 형태를 갖고 있고, 예를 들면 벤질아미노기, 페닐에틸아미노기를 들 수 있다.

「헤테로아릴기」는 피리딜기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 푸릴기 (2-푸릴기, 3-푸릴기를 포함한다), 티에닐기 (2-티에닐기, 3-티에닐기를 포함한다), 옥사졸릴기, 이속사졸릴기, 피롤릴기 (1-피롤릴기, 2-피롤릴기, 3-피롤릴기를 포함하고, 1-피롤릴기가 바람직하다), 트리아졸릴기, 이속사졸릴기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 피리다지닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티아졸릴기, 벤조티에닐기를 들 수 있다.

「4 내지 6원 헤테로시클로알킬기」란 환 내에 적어도 1개의 헤테로원자 (산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자)를 함유하는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기를 말하고, 예를 들면 환 내에 하나 이상의 질소 원자를 가지고, 또한 하나 이상의 산소 원자, 황 원자가 존재할 수 있는 환상 아미노기 등을 들 수 있다. 예를 들면, 모르폴리노기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 1-피롤리디닐기 등을 들 수 있다.

1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로아릴기의 예로서, 치환기가 C_1-6알킬기인 경우를 이하에 설명한다.

「C_1-6알킬기로 치환된 티아졸릴기」는 그 환 상의 적어도 1개의 수소 원자가 C_1-6알킬기, 바람직하게는 C_1-4알킬기, 보다 바람직하게는 메틸기에 의해 치환된 티아졸릴기이고, 예를 들면 4-메틸티아졸-2-일기 등을 들 수 있다.

「C_1-6알킬기로 치환된 피리딜기」는 그 환 상의 적어도 1개의 수소 원자가 C_1-6알킬기, 바람직하게는 C_1-4알킬기, 보다 바람직하게는 메틸기에 의해 치환된 피리딜기이고, 예를 들면 2-메틸피리딘-5-일기 등을 들 수 있다.

「C_1-6알킬기로 치환된 피라졸릴기」는 그 환 상의 적어도 1개의 수소 원자가 C_1-6알킬기, 바람직하게는 C_1-4알킬기, 보다 바람직하게는 메틸기, 에틸기에 의해 치환된 피라졸릴기이고, 예를 들면 1-메틸피라졸-4-일기, 1-에틸피라졸-4-일기 등을 들 수 있다.

「C_1-6알킬기로 치환된 피롤릴기」는 그 환 상의 적어도 1개의 수소 원자가 C_1-6알킬기, 바람직하게는 C_1-4알킬기, 보다 바람직하게는 메틸기에 의해 치환된 피롤릴기이고, 예를 들면 1-메틸피롤릴기 등을 들 수 있다.

1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬기의 예로서, 치환기가 C_1-6알킬기인 경우를 이하에 설명한다.

「4-C_1-6알킬피페라지닐기」는 1개의 질소 원자 상의 수소 원자가 C_1-6알킬기로 치환된 1-피페라지닐기를 나타내고, 예를 들면 4-메틸피페라진-1-일기, 4-에틸피페라진-1-일기 등을 들 수 있다.

또한, 「제약학적으로 허용되는 염」이란 알칼리 금속류, 알칼리 토류 금속류, 암모늄, 알킬암모늄 등과의 염, 무기산 또는 유기산과의 염이고, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 암모늄염, 알루미늄염, 트리에틸암모늄염, 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 포름산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 스테아르산염, 숙신산염, 에틸숙신산염, 락트비온산염, 글루콘산염, 글루코헵톤산염, 벤조산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 파라톨루엔술폰산염, 라우릴황산염, 말산염, 아스파라긴산염, 글루타민산염, 아디프산염, 시스테인과의 염, N-아세틸시스테인과의 염, 염산염, 브롬화수소산염, 인산염, 황산염, 요오드화수소산염, 니코틴산염, 옥살산염, 피크린산염, 티오시안산염, 운데칸산염, 아크릴산 중합체와의 염, 카르복시비닐 중합체와의 염 등을 들 수 있다.

본 발명 화합물의 바람직한 형태를 이하에 든다.

X의 바람직한 예는, -(CH₂)n- (n은 0-3의 정수이고, 바람직하게는 n=1이다), -CO(CH₂)n- (n은 0-3의 정수이고, 바람직하게는 n=2이다), -CONH(CH₂)n- (n은 0-3의 정수이고, 바람직하게는 n=1이다)이다.

X의 보다 바람직한 예는 -CH₂-이다.

화학식 II에 있어서 R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹의 바람직한 예는, 동일 또는 상이하며

-(CH₂)m-Q

{식 중, m은 0 내지 4의 정수이고, Q는 아미노기; 시아노기; 카르복실기; 1내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알콕시기; C_1-6알콕시C_1-6알콕시기; C_2-10아실옥시기 (바람직하게는, C_2-4알카노일옥시기); C_2-10아실기; C_2-6알콕시카르보닐기; C_2-10아실아미노기; N,N-디(C_1-6알킬)아미노기; 또는 카르바모일기이다}; 또는

1 내지 4개의 치환기로 치환될 수도 있는 C_3-7시클로알킬기 또는 C_7-10아랄킬기 (여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C_1-6알킬기 및 C_1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된다)이다.

또한, R⁶은 바람직하게는 수소 원자; 할로겐 원자; 수산기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기 또는 C_1-6알콕시기; C_2-4알카노일옥시기; 또는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_3-7시클로알킬기 (여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C_1-6알킬기 및 C_1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된다)이고, 보다 바람직하게는 수소 원자; 할로겐 원자; 또는 수산기이다.

또한, R⁷은 바람직하게는 수소 원자; 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기; 또는

-(CH₂)m-Q

{식 중, m은 0 내지 4의 정수이고, Q는 카르복실기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알콕시기; C_2-10아실옥시기; C_2-10아실기; C _2-6알콕시카르보닐기; 또는 카르바모일기이다}이고, 보다 바람직하게는 수소 원자; 할로겐 원자; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기; 카르복실기; 또는 C_2-6알콕시카르보닐기이고, 더욱 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.

또한, R⁸은 바람직하게는 수소 원자; 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬기; 또는

-(CH₂)m-Q

{식 중, m은 0 내지 4의 정수이고, Q는 아미노기; 시아노기; 카르복실기: 1내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알콕시기; C_1-6알콕시C_1-6알콕시기; C_2-10아실옥시기: C_2-10아실기; C_2-6알콕시카르보닐기; C_2-10아실아미노기; N,N-디(C_1-6알킬)아미노기; 또는 카르바모일기이다}이고, 보다 바람직하게는 수소 원자; 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기; 또는

-(CH₂)m-Q

{식 중, m은 0 내지 4의 정수이고, Q는 카르복실기; C_1-6알콕시C_1-6알콕시기; C_2-4알카노일옥시기; 또는 C_2-6알콕시카르보닐기이다}이다.

또한, R⁹는 바람직하게는 수소 원자; 할로겐 원자; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기; 또는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_7-10 아랄킬기 (여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C_1-6알킬기 및 C_1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된다)이고, 보다 바람직하게는 수소 원자 또는 할로겐 원자이다.

화학식 II에 있어서 R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁴의 바람직한 예는, 동일 또는 상이하며

-(CH₂)m'-Q'

{식 중, m'은 0 내지 4의 정수이고, Q'는 아미노기; 니트로기; 시아노기; 카르복실기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알콕시기; C_1-6알콕시C _1-6알콕시기; C_2-10아실옥시기; C_2-10아실기; C_2-6알콕시카르보닐기; C_1-6알킬티오기; C_1-6알킬술피닐기; C_1-6알킬술포닐기; -NHC(=O)H; C_2-10아실아미노기; C_1-6알킬술포닐아미노기; N,N-디(C_1-6알킬)아미노기; 카르바모일기; 또는 N,N-디(C_1-6알킬)아미노카르보닐기이다}; 또는

1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_3-7시클로알킬기; C_3-7시클로알킬옥시기; 아릴기; C_7-10아랄킬기; 아릴옥시기; C_7-10아랄킬옥시기; C_7-10아랄킬아미노기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기 (여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C_1-6알킬기 및 C_1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된다)이다.

보다 바람직하게는 R¹²만이 상기한 바람직한 예로부터 선택되는 치환기이고, 다른 R¹⁰, R¹¹, R¹³ 및 R¹⁴는 수소 원자; 할로겐 원자: 또는 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기 또는 C_1-6알콕시기이다.

이하에 예를 드는 어느 하나의 구체적 화합물이 바람직하다.

2'-(4'-에틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 1)

4'-클로로-2'-(4'-에틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물2)

2'-(4'-메틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 3)

2'-(4'-메톡시벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 4)

2'-(4'-에톡시벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 5)

2'-(4'-트리플루오로메틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 6)

2'-(4'-에틸벤질)-4'-메틸페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 7)

2'-(4'-에틸벤질)-4'-플루오로페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 8)

2'-(4'-플루오로벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 9)

4'-브로모-2'-(4'-에틸펜질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 10)

2'-벤질페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 11)

2'-(4'-에틸벤질)-4'-(히드록시메틸)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 13)

2'-(4'-에틸벤질)-3'-히드록시페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 14)

2'-(4'-에틸벤질)-4'-메톡시카르보닐페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 15)

4'-카르복시-2'-(4'-에틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 16)

4',6'-디브로모-2'-(4'-에틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 17)

2'-(4'-히드록시벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 18)

2'-(4'-히드록시에틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 19)

2'-(4'-에틸벤질)-5'-(메톡시메틸옥시)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 ( 화합물 20)

2'-(4'-에틸벤질)-5'-히드록시페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 21)

2'-[3'-(벤조푸란-5'-일)-1'-옥소프로필]-3'-히드록시-5'-메틸페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 22)

2'-(4'-에틸벤질)페닐 6-O-메톡시카르보닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 ( 화합물 23)

4',6'-디클로로-2'-(4'-에틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 31)

4',6'-디플루오로-2'-(4'-에틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 32)

2'-(4'-에틸벤질)-5'-(히드록시메틸)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 39)

4'-클로로-2'-(4'-메톡시카르보닐벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 40)

4'-클로로-2'-(4'-니트로벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 41)

2'-(4'-아미노벤질)-4'-클로로페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 42)

2'-(4'-피라졸-1'-일벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 43)

4'-클로로-2'-(2'-플루오로벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 44)

2'-(4'-부톡시벤질)-4'-클로로페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 45)

2'-(4'-부틸벤질)-4'-클로로페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 46)

2'-(4'-아세틸아미노벤질)-4'-클로로페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 ( 화합물 47)

2'-(4'-에틸티오벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 48)

4'-클로로-2'-(4'-메틸술포닐아미노벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 51)

4'-클로로-2'-(4'-N,N-디메틸아미노벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 52)

2'-(4'-히드록시메틸벤질)-페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 56)

2'-(2'-클로로-6'-플루오로벤질)-4'-클로로페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 59)

4'-클로로-2'-(2',4'-디플루오로벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 60)

4'-클로로-2'-(3'-플루오로벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 61)

4'-클로로-2'-(4'-이소프로필벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 63)

2'-(4'-에틸벤질)-5'-플루오로페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 64)

2'-(2',4',6'-트리메톡시벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 65)

4'-클로로-2'-(2',3',5',6'-테트라플루오로벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 66)

4'-클로로-2'-(4'-페닐벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 67)

4'-클로로-2'-(3'-트리플루오로메톡시벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 69)

4'-클로로-2'-(2',4'-디클로로벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 70)

4'-클로로-2'-(4'-펜틸옥시벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 72)

2'-(4'-모르폴리노벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 73)

2'-(4'-피페리디노벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 74)

2'-(4'-t-부틸벤질)-4'-클로로페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 75)

4'-클로로-2'-(3'-플루오로-5'-트리플루오로메틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 76)

5'-(아세톡시메틸)-2'-(4'-에틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 77)

4'-클로로-2'-(2',4'-디메톡시벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 80)

4'-클로로-2'-(2'-에톡시벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 81)

4'-클로로-2'-(2'-메틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 82)

2'-[4'-(4'-에틸피페라진-1'-일)벤질]페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 83)

3'-히드록시-2'-(4'-메톡시벤질아미노카르보닐)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 84)

2'-(4'-카르바모일벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 85)

2'-(4'-N,N-디메틸아미노카르보닐벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 86)

2'-(4'-아세틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 88)

2'-[4'-(1'-히드록시에틸)벤질]페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 89)

2'-(4'-시클로프로필벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 90)

2'-(4'-시아노벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 91)

또한, 이하에 예를 드는 어느 하나의 구체적 화합물이 보다 바람직하다.

2'-(4'-에틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 1)

4'-클로로-2'-(4'-에틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 2)

2'-(4'-메틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 3)

4'-브로모-2'-(4'-에틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 10)

2'-벤질페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 11)

2'-(4'-에틸벤질)-5'-(메톡시메틸옥시)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (화합물 20)

2'-(4'-N,N-디메틸아미노카르보닐벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 ( 화합물 86)

본 발명 화합물은, 신장에 있어서의 글루코스 재흡수에 관한 나트륨 의존성 글루코스 공수송체 2 (SGLT2) (J. Clin. Invest., 제93권, 397항, 1994년)를 저해할 수 있다.

본 발명 화합물은 SGLT2의 저해에 의해서 당의 재흡수를 억제하고, 여분의 당을 체외로 배설함으로써 당뇨병을 치료할 수가 있기 때문에, 췌장의 β세포에 부하를 주지 않고 고혈당을 시정하고, 또한 인슐린 저항성을 개선할 수 있다.

따라서, 본 발명은 SGLT2의 활성을 저해하는 것으로 개선할 수 있는 질환 또는 상태, 예를 들면 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 및 당뇨병 합병증을 예방 또는 치료하기 위한 의약을 제공한다.

여기서, 「당뇨병」이란 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 특정한 원인에 의한 그 밖의 형의 당뇨병을 포함한다.

여기서, 「당뇨병 관련 질환」이란 비만, 고인슐린혈증, 당대사 이상, 고지질 혈증, 고콜레스테롤 혈증, 고트리글리세리드 혈증, 지질 대사 이상, 고혈압, 울혈성 심부전, 부종, 고뇨산 혈증, 통풍 등을 들 수 있다.

여기서, 「당뇨병 합병증」은 급성 합병증 및 만성 합병증으로 분류된다.

「급성 합병증」에는 고혈당 (케토아시도시스 등), 감염증 (피부, 연부 조직, 담도계, 호흡계, 요로 감염 등) 등을 들 수 있다.

「만성 합병증」에는 세소 혈관증 (신증, 망막증), 동맥 경화증 (아테롬성 동맥 경화증, 심근경색, 뇌경색, 하지동맥 폐색 등), 신경 장해 (감각 신경, 운동신경, 자율 신경 등), 다리 회저 (足壞疽) 등을 들 수 있다. ·

주요한 합병증은 당뇨병 망막증, 당뇨병 신증, 당뇨병 신경 장해이다.

또한, 본 발명 화합물은 SGLT2 활성 저해약 이외의 다른 작용 기서의 당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약, 고지혈증 치료약, 고혈압 치료약 등과 병용하여 사용할 수 있다. 본 발명 화합물과 그 밖의 약제를 조합함에 따라, 상기 질환에 있어서 각각 단제로 얻어지는 효과보다도 병용한 경우에 상가적인 효과를 기대할 수 있다.

병용 가능한 「당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약」으로서는 예를 들면, 인슐린 감수성 증강약 (PPARγ 아고니스트, PPARα/γ 아고니스트, PPARδ 아고니스트, PPARα/γ/δ 아고니스트 등), 글리코시다제 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, 인슐린 제제, 글루카곤 수용체 안타고니스트, 인슐린 수용체 키나제 촉진약, 트리펩티딜펩티다제 II 저해약, 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ 저해약, 프로테인티로신포스파타제-1B 저해약, 글리코겐 포스포릴라아제 저해약, 글루코스-6-포스파타제 저해약, 당신생 저해약, 프룩토스비스포스파타제 저해약, 피루브산디히드로게나제 저해약, 글루코키나제 활성화약, D-카이로이노시톨, 글리코겐 합성효소 키나제-3 저해약, 글루카곤양 펩티드-1, 글루카곤양 펩티드-1 유연체 (analog), 글루카곤양 펩티드-1 아고니스트, 아밀린, 아밀린 유연체, 아밀린아고니스트, 글루코코르티코이드 수용체 안타고니스트, 11β-히드록시스테로이드 디히드로게나제 저해약, 알도스 환원효소 저해약, 프로테인키나제 C 저해약, γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트, 나트륨 채널 안타고니스트, 전사 인자 NF-κB 저해약, IKKβ 저해약, 지질 과산화효소 저해약, N-아세틸화-α-결합-산-디펩티다제 저해약, 인슐린양 성장 인자-I, 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF), 혈소판 유래 성장 인자 (PDGF) 유연체, 상피 증식 인자 (EGF), 신경 성장 인자, 카르니틴 유도체, 우리딘, 5-히드록시-1-메틸히단토인, EGB-761, 비모클로몰, 술로덱시드, Y-128, TAK-428 등을 들 수 있다.

당뇨병 치료약, 당뇨병 합병증 치료약으로서는 이하와 같은 약제가 예시된다.

「비구아나이드약」으로서 메트포르민염산 (metformin hydrochloride), 펜포르민 등을 들 수 있다.

「인슐린 분비 촉진약」중 술포닐우레아계로서는, 예를 들면 글리부리드 (글리벤클라미드), 글리피지드, 글리클라지드, 클로르프로파미드 등이, 비술포닐우레아계로서는 나테글리니드, 레파글리니드, 미티글리니드 등을 들 수 있다.

「인슐린 제제」는 유전자 재조합 인간 인슐린과 동물 유래 인슐린을 포함한다. 또한, 작용 시간에 따라 3 종류로 분류되어 즉효형 (인간 인슐린, 인간 중성 인슐린), 중간형 (인슐린-인간 이소판 (isophane) 인슐린 수성 현탁, 인간 중성 인슐린-인간 이소판 인슐린 수성 현탁, 인간 인슐린 아연 수성 현탁, 인슐린 아연 수성 현탁), 지속형 (인간 결정성 인슐린 아연 현탁) 등을 들 수 있다.

「글리코시다제 저해약」으로서는 아카르보스, 보글리보스, 미글리톨 등을 들 수 있다.

「인슐린 감수성 증강약」 중 PRARγ 아고니스트로서는, 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존 등이, PPARα/γ 듀얼 아고니스트로서는 MK-767 (KRP-297), 테사글리타자르, LM4156, LY510929, DRF-4823, TY-51501 등이, PRARδ 아고니스트로서는 GW-501516 등을 들 수 있다.

「트리펩티딜 펩티다제 Ⅱ 저해약」으로서는 UCL-139 등을 들 수 있다.

「디펩티딜 펩티타제 Ⅳ 저해약」으로서는 NVP-DPP728A, LAF-237, P32/98, TSL-225 등을 들 수 있다.

「알도스 환원효소 저해약」으로서는 가모렌산아스코르빌, 톨레스타트, 에팔레스타트, 피다레스타트, 소르비닐, 포날레스타트, 리살레스타트, 제나레스타트 등을 들 수 있다.

「γ-아미노부티르산 수용체 안타고니스트」로서는 토피라메이트 등을 들 수 있다.

「나트륨 채널 안타고니스트」로서는 멕실레틴 염산 등을 들 수 있다.

「전사 인자 NF-κB 저해약」으로서는 덱슬리포탐 등을 들 수 있다.

「지질 과산화효소 저해약」으로서는 메실산티릴라자드 등을 들 수 있다.

「N-아세틸화-α-결합-산-디펩티다제 저해약」으로서는 GPI-5693 등을 들 수 있다.

「카르니틴 유도체」로서는 카르니틴, 레바세카르닌 염산 등을 들 수 있다.

병용 가능한 「고지혈증 치료약, 고혈압 치료약」으로서는, 예를 들면 히드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원효소 저해약, 피브레이트계 화합물, β₃-아드레날린 수용체 아고니스트, AMPK 활성화약, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤 아실기 전이효소 저해약, 프로부콜, 갑상선 호르몬 수용체 아고니스트, 콜레스테롤 흡수 저해약, 리파제 저해약, 미크로좀 트리글세리드 트랜스퍼프로테인 저해제, 리폭시게나제 저해약, 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 저해약, 스쿠알렌 합성효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 촉진약, 니코틴산 유도체, 담즙산 흡착약, 나트륨 공액 담즙산 운반체 저해약, 콜레스테롤에스테르 수송 단백 저해약, 안지오텐신 변환효소 저해약, 안지오텐신 II 수용체 길항약, 엔도텔린 (endothelin) 변환효소 저해약, 엔도텔린 수용체 안타고니스트, 이뇨약, 칼슘 길항약, 혈관 확장성 강압약, 교감 신경 차단약, 중추성 강압약, α₂-아드레날린 수용체 아고니스트, 항혈소판약, 요산 생성 저해약, 요산 배설 촉진약, 뇨알칼리화약, 식욕 억제약, AGE 저해약, 아디포넥틴 수용체 아고니스트, GPR40 아고니스트, GPR40 안타고니스트 등을 들 수 있다.

고지혈증 치료약, 고혈압 치료약으로서는 이하와 같은 약제가 예시된다.

「히드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원효소 저해약」으로서는 플루바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 피타바스타틴 등을 들 수 있다.

「피브레이트계 화합물」로서는 베자피브레이트, 베클로브레이트, 비니피브레이트 등을 들 수 있다.

「스쿠알렌 합성효소 저해약」으로서는 TAK-475, α-포스포노술포네이트 유도체 (USP 5712396) 등을 들 수 있다.

「아실코엔자임 A: 콜레스테롤 아실기 전이효소 저해약」으로서는 CI-1011, NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147, DPU-129 등을 들 수 있다.

「저비중 리포단백 수용체 촉진약」으로서는 MD-700, LY-295427 등을 들 수 있다.

「미크로좀 트리글리세리드 트랜스퍼프로테인 저해제 (MTP 저해제)」로서는 USP5739135, USP5712279, USP5760246 등에 기재된 화합물을 들 수 있다.

「식욕 억제약」으로서는 아드레날린ㆍ노르아드레날린 작동약 (마진돌, 에페드린 등), 세로토닌 작동약 (선택적 세로토닌 재취입 저해약, 예를 들면 플루복사민 등), 아드레날린ㆍ세로토닌 작동약 (시부트라민 등), 멜라노코르틴 4 수용체 (MC4R) 아고니스트, α-멜라노사이트 자극 호르몬 (α-MCH), 렙틴, 코카인- 및 암페타민-조절 전사체 (***e- and amphetamine-regulated transcript, CART) 등을 들 수 있다.

「갑상선 호르몬 수용체 아고니스트」로서는 리오티로닌나트륨, 레보티록신나트륨 등을 들 수 있다.

「콜레스테롤 흡수 저해약」으로서는 에제티미브 등을 들 수 있다.

「리파제 저해약」으로서는 오를리스타트 등을 들 수 있다.

「카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 저해약」으로서는 에토목실 등을 들 수 있다.

「니코틴산 유도체」로서는 니코틴산, 니코틴산아미드, 니코몰, 니코란딜 등을 들 수 있다.

「담즙산 흡착약」으로서는 콜레스티라민, 콜레스티란, 염산 콜레세베람 등을 들 수 있다.

「안지오텐신 변환효소 저해약」으로서는 캅토릴, 말레산 에날라프릴, 알라세프릴, 실라자프릴 등을 들 수 있다.

「안지오텐신 II 수용체 길항약」으로서는 칸데살탄실렉세틸, 로살탄칼륨, 메실산에프로살탄 등을 들 수 있다.

「엔도텔린 변환효소 저해약」으로서는 CGS-31447, CGS-35066 등을 들 수 있다.

「엔도텔린 수용체 안타고니스트」로서는 L-749805, TBC-3214, BMS-182874 등을 들 수 있다.

예를 들면, 당뇨병 등의 치료에 있어서 본 발명 화합물과 인슐린 감수성 증강약 (PPARγ 아고니스트, PPARα/γ 아고니스트, PPARδ 아고니스트, PPAR α/γ/δ 아고니스트 등), 글리코시다제 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, 인슐린 제제 및 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ 저해약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 약제와의 병용이 바람직하다고 생각된다.

또는, 본 발명 화합물과 히드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원효소 저해약, 피브레이트계 화합물, 스쿠알렌 합성효소 저해약, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤 아실기 전이효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 촉진약, 미크로좀 트리글리세리드 트랜스퍼프로테인 저해제 및 식욕 억제약으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 종류의 약제와의 병용이 바람직하다고 생각된다.

본 발명의 의약은 전신적 또는 국소적으로 경구, 또는 직장내, 피하, 근육내, 정맥내, 경피 등의 비경구 투여가 가능하다.

본 발명의 화합물을 의약으로서 사용하기 위해서는 고체 조성물, 액체 조성물 및 그 밖의 조성물 중의 어느 형태일 수도 있고, 필요에 따라서 최적의 것이 선택된다. 본 발명의 의약은 본 발명의 화합물에 약학적으로 허용되는 캐리어를 배합하여 제조할 수 있다. 구체적으로는 상용의 부형제, 증량제, 결합제, 붕괴제, 피복제, 당의제, pH 조정제, 용해제, 또는 수성 또는 비수성 용매 등을 첨가하고, 상용의 제제 기술에 의해서 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 가루제, 산제, 액제, 유제, 현탁제, 주사제 등으로 조제할 수 있다. 부형제, 증량제로서는 예를 들면 유당, 스테아르산마그네슘, 전분, 탈크, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아라비아 고무, 올리브유, 참기름, 카카오 버터, 에틸렌글리콜 등이나 그 밖에 상용되는 것을 들 수 있다.

또한, 본 발명 화합물은 α,β 또는 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화시클로덱스트린 등과 포접 화합물을 형성시켜 제제화할 수 있다.

본 발명 화합물의 투여량은 질환, 증상, 체중, 연령, 성별, 투여 경로 등에 따라 다르지만, 성인에 대하여 바람직하게는 0.1 내지 1000 mg/kg 체중/일이고, 보다 바람직하게는 0.1 내지 200 mg/kg 체중/일이고, 이것을 1 일 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 예를 들면, 이하에 나타내는 제조법에 의해서 합성할 수 있다.

핵심 중간체인 5-티오-D-글루코피라노스 (VII)은 예를 들면, 이하와 같이 제조할 수 있다.

펜타-O-아세테이트 유도체 (V) (Tetrahedron Lett., 제22권, 5061항, 1981년, J. 0rg. Chem., 제31권, 1514항, 1966년)는 D-글루코푸라노-3,6-락톤 (IV)로부터 8 공정으로 합성할 수 있다.

다음으로, 화합물 (V)를 적당한 용매 (DMF, THF, 메탄올, 에탄올 등) 중에서 히드라진아세테이트 (Tetrahedron, Lett., 제33권, 7675항, 1992년) 또는 벤질아민, 바람직하게는 메틸히드라진과 아세트산의 1:1 혼합물과 작용시켜 선택적으로 1 위치 아세틸기를 탈보호하여 화합물 (VI)을 제조할 수 있다. 반응 온도는 실온 내지 80℃이고 반응 시간은 20분 내지 24시간이다.

또한, 화합물 (VI)의 1 위치 수산기를 보호 (예를 들면, 테트라히드로피라닐기로 보호)한 후에 아세틸기를 제거하고, C_2-10아실클로라이드 (예를 들면, C_2-6알카노일클로라이드 또는 벤조일클로라이드)를 염기성 조건에서 작용시켜 5-티오-D-글루코피라노스 유도체 (VII) {식 중의 R²¹, R²², R²³, R²⁴는 동일 또는 상이하고, C_2-10아실기 (예를 들면, C_2-6알카노일기 또는 벤조일기)이다}로 유도할 수 있다 (Chem. Lett., 626항, 2002년).

아그리콘에 상당하는 중간체: Ar-YH에 대해서는, 예를 들면 화학식 I의 화합물의 중간체인 하기 화학식의 화합물

(식 중, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ 및 Y는 상기와 동일한 의미이다)는 다음 문헌을 참고하여 합성할 수 있다: 국제 특허 공개 WO0168660호, WO0174834호, WO0174835호, WO0228872호, WO0244192호, WO0264606호, WO0311880호.

화학식 II의 화합물의 중간체에 있어서 X가 -CH₂-인 화합물인 경우,

1예로서는 페놀 (IX)와 벤질알코올 (X)을 산성 조건하에서 축합함으로써 화합물 (XI)을 제조할 수도 있다.

식 중, R³², R³³은 동일 또는 상이할 수 있으며 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C_1-6알킬기이고, R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴는 상기와 동일한 의미이다.

축합시에 사용하는 산은 예를 들면 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등이고, 용매를 사용하는 경우는 예를 들면 니트로벤젠 등의 고비점 용매가 바람직하다. 반응 온도는 100℃-200℃이고, 반응 시간은 10분-150분이다.

식 중, 파선은 D체, L체 및 혼합물 중 어느 하나의 입체 이성체를 포함하는 것을 의미하고, 치환기의 정의는 상기와 동일한 의미이다.

다음으로, 5-티오-D-글루코피라노스 유도체 (VI) 또는 (Ⅶ)과 Ar-YH를 아조시약 및 포스핀류를 사용하는 미쯔노부 반응 조건 (Org. Reactions, 제42권, 제335항)에 의해 축합하여 화합물 (XII)를 제조할 수 있다.

미쯔노부 반응에 사용하는 용매는 테트라히드로푸란, 디옥산, 톨루엔, 염화메틸렌, 클로로포름, 아세토니트릴, 아세트산에틸, 디메틸술폭시드, N,N-디메틸포름아미드 등이고, 바람직하게는 테트라히드로푸란, 톨루엔이며, 보다 바람직하게는 톨루엔이다. 포스핀류로서 트리페닐포스핀, 트리-n-부틸포스핀, 트리-t-부틸포스핀, 트리톨릴포스핀이나 디페닐-2-피리딜포스핀 등을 사용할 수 있다. 그 중에서도 트리페닐포스핀, 디페닐-2-피리딜포스핀이 바람직하고, 트리페닐포스핀이 보다 바람직하다. 아조 시약으로서 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트나 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트, 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)나 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘 등을 사용할 수 있다. 그 중에서도 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필 아조디카르복실레이트가 바람직하다. 반응 온도는 -20℃ 내지 실온이 바람직하다.

또한, 필요에 따라서 당수산기의 보호기의 탈보호를 행하거나 또는 필요에 따라서 프로드럭화를 행하여 본 발명 화합물 (i)을 제조할 수 있다.

탈보호에 있어서는 나트륨메톡시드, 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산칼륨, 탄산세슘, 트리에틸아민 등의 염기를 사용할 수 있다. 반응에 적당한 용매는 메탄올, 에탄올, 함수메탄올 등이다.

또한, 프로드럭화에 있어서는 당업자에게 주지된 수산기 보호제 (예를 들면 산무수물, 클로로포름산 에스테르 등)를 사용하여 -OR^21~24(R²¹내지 R²⁴는 상기에서 정의한 바와 같다)를 -OR^1~4 (R¹내지 R⁴는 프로드럭을 구성하는 기를 나타낸다)로 변경할 수 있다. 상기 반응에 적당한 용매는 콜리딘, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드 등이다.

「프로드럭을 구성하는 기」란 C_2-10아실기 {예를 들면 C_2-8알카노일기 (바람직하게는 C_2-6알카노일기) 또는 벤조일기}, C_2-6알콕시카르보닐기, C_1-6알콕시C _2-10아실기 (바람직하게는 C_1-6알콕시C_2-6알카노일기), C_1-6알콕시C_2-6알콕시카르보닐기 등의 프로드럭으로서 일반적으로 이용할 수 있는 수산기의 보호기를 들 수 있다.

또한, 반응 조건을 조절함으로써 -OR²⁴만을 선택적으로 반응시켜 -OR⁴로 할 수 있다. 이 경우, R⁴로서 바람직한 기는 C_2-6알카노일기, C_2-6알콕시카르보닐기 등이다.

또는, 본 발명 화합물 (XV)를 이하와 같은 방법으로 제조할 수도 있다.

식 중의 R¹내지 R⁴, R²¹내지 R²⁷, X 및 A¹은 상기와 동일한 의미이다.

화합물 (VII)과 화합물 (XIII)을 미쯔노부 반응을 사용하여 축합하여 화합물 (III)을 제조할 수 있다. 다음으로 스즈끼 커플링 반응, 스틸레 (Stille) 커플링 반응, 탈수 축합 반응, 알돌 축합 등에 의해 X-A¹ 부분을 구축하여 화합물 (XIV)를 제조할 수 있다.

예를 들면 R²⁵가 아미노기, 수산기 또는 할로겐 원자인 경우는, 이러한 기에 대하여 치환될 수 있는 아릴붕산 (예를 들면, 페닐붕산) 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴붕산을 팔라듐 촉매 (예를 들면 Pd₂(OAc)₂, Pd(dba)₂, dba: 디벤질리덴 아세톤, Pd(PPh₃)₄ 등)나 구리 촉매 (예를 들면, Cu(OAc)₂등)의 존재하에 커플링함으로써 A¹이 치환될 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, X가 -NH-, -O- 또는 단일 결합인 유도체를 제조할 수 있다. 이 반응에 있어서의 촉매는 구리 촉매, 예를 들면 Cu(OAc)₂등이 바람직하다.

또는 R²⁵가 할로겐 원자인 경우에는, 이에 대하여 치환될 수 있는 아릴트리부틸주석 (예를 들면, 페닐트리부틸주석) 또는 치환될 수 있는 헤테로아릴트리부틸주석을 팔라듐 촉매 (예를 들면 Pd₂(OAc)₂, Pd(dba)₂, Pd(PPh₃) ₄ 등)의 존재하에 커플링함으로써 A¹이 치환될 수 있는 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, X가 단일 결합인 유도체를 제조할 수 있다.

또는 R²⁵가 C_2-6알카노일기인 경우는, 이 기에 대하여 A¹-CHO (A¹은 상기에서 정의한 바와 같다)(예를 들면, 포르밀벤조푸란)를 알돌 축합할 수 있다. 또한 R²⁵ 가 포르밀기인 경우는, 이 기에 대하여 A¹-MgBr이나 A¹Li을 작용시켜 X=-CHOH-인 합성 중간체를 제조할 수 있다.

또는 R²⁵가 아미노기 또는 카르복실기인 경우에는, 이들 기에 대하여 A¹-(CH₂)nCO₂H 또는 A¹-(CH₂)nNH₂(n은 0-3의 정수이다)를 탈수 축합제 {예를 들면 N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 수용성 카르보디이미드염산 (WSCㆍHCl), 카르보닐디이미다졸 (CDI) 등}의 존재하에 각각 축합하여 X=-NHCO(CH₂)n- 또는 -CONH(CH₂)n- (n은 0-3의 정수이다)인 화합물을 제조할 수 있다.

또한, 필요에 따라서 당수산기의 보호기를 제거하고, 또한 필요에 따라서 프로드럭화를 행하여 본 발명 화합물 (XV)을 제조할 수 있다.

<참고예>

이하에, 본 발명 화합물을 제조하기 위한 중간체의 제조예를 참고예 1 내지 11에 의해서 나타낸다.

<참고예 1>

4-클로로-2-(4-에틸벤질)페놀의 제조

4-클로로페놀 (2.0 g, 15.6 mmol), 4-에틸벤질알코올 (2.12 g, 15.6 mmol) 및 메탄술폰산 (80 mg, 0.83 mmol)의 혼합물을 160℃에서 25분간 가열 교반하였다. 반응액을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하고, 담황색 유상의 4-클로로-2-(4-에틸벤질)페놀 (1.78 g, 46％)을 얻었다.

<참고예 2>

4-브로모-2-(4-에틸벤질)페놀의 제조

참고예 1과 동일한 방법에 의해 차색 유상의 4-브로모-2-(4-에틸벤질)페놀 (35％)을 얻었다.

<참고예 3>

2,4-디브로모-6-(4-에틸벤질)페놀의 제조

참고예 1과 동일한 방법에 의해 무색 분말의 2,4-디브로모-6-(4-에틸벤질)페놀 (46％)을 얻었다.

mp 90.0-91.5℃

또는, 2-(4-에틸벤질)페놀 (1.01 g, 4.76 mmol)과 DMF (5 mL)의 혼합물에 N-브로모숙신이미드 (1.86 g, 10.5 mmol)의 DMF (5 mL) 용액을 빙냉하에서 적하하였다. 1시간 후 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 식염수와 포화 Na₂S₂O₃ 용액으로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여 2,4-디브로모-6-(4-에틸벤질)페놀 (85％)을 얻었다.

mp 90.0-91.5℃

<참고예 4>

3-(4-에틸벤질)-4-히드록시벤조산메틸의 제조

4-히드록시벤조산메틸 (20 g, 131 mmol) 및 메탄술폰산 (80 mL)의 혼합물에 헥사메틸렌테트라민 (20 g, 144 mmol)을 실온에서 조금씩 가하였다. 10O℃에서 3.5시간 교반한 후, 진한 염산 (10 mL) 및 물 (30O mL)를 가하였다. 아세트산에틸로 2회 추출하여 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=80:20-65:35)로 정제하여, 무색 분말의 3-포르밀-4-히드록시벤조산메틸 (7.24 g, 31％, mp 87.5-89.0℃)을 얻었다.

3-포르밀-4-히드록시벤조산메틸 (4.0 g, 22.2 mmol) 및 테트라히드로푸란 (100 mL)의 혼합물에 -70℃에서 4-에틸페닐리튬 [1-브로모-4-에틸벤젠 (12.3 g, 66 mmol) 및 테트라히드로푸란 (20O mL)의 혼합물에서 t-부틸리튬 (66 mmol)을 -70℃에서 30분간 교반하여 제조하였다]을 가하여 1시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=65:35-50:50)로 정제하고, 담황색 검상의 3-[(4-에틸페닐)히드록시메틸]벤조산메틸 (2.92 g, 46％)을 얻었다.

3-[(4-에틸페닐)히드록시메틸]벤조산메틸 (2.88 g, 10.0 mmol), 10％ 팔라듐카본 (200 mg), 진한 염산 (0.5 mL) 및 메탄올 (15 mL)의 혼합물을 수소 분위기하, 실온에서 14시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 용매를 감압하 증류 제거하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여, 무색 분말의 3-(4-에틸벤질)-4-히드록시벤조산메틸 (2.38 g, 88％)을 얻었다.

mp 134.0-137.0℃

<참고예 5>

2-(4-에틸벤질)레졸시놀의 제조

1,3-디메톡시벤젠 (6.9 g, 50 mmol) 및 테트라히드로푸란 (70 mL)의 혼합물에 빙냉하에 n-부틸리튬 (1.57 M 헥산 용액, 35 mL)을 가하여 1.5시간 교반한 후에, 4-에틸벤질브로마이드 (10 g, 50 mmol)를 빙냉하에서 가하고 또한 3.5시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=95:5-85:15)로 정제하여, 담황색 분말의 1,3-디메톡시-2-(4-에틸벤질)벤젠 (6.37 g, 49％, mp 62.5-66.5℃)을 얻었다.

1,3-디메톡시-2-(4-에틸벤질)벤젠 (6.0 g, 23.4 mmol) 및 피리딘염산염 (21.6 g, 187 mmol)의 혼합물을 180℃에서 15시간 가열 교반하였다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고 유기상을 묽은 염산수 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여, 담차색 유상의 2-(4-에틸벤질)레졸시놀 (5.2 g, 97％)를 얻었다.

<참고예 6>

2-(4-트리플루오로메틸벤질)페놀의 제조

마그네슘 (3.44 g, 142 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물에 4-브로모벤조트리플루오라이드 (2-3 mL)를 실온에서 가하였다. 반응이 개시한 것을 확인한 후에 남은 4-브로모벤조트리플루오라이드 (총 20.9 g, 93.1 mmol)의 테트라히드로푸란 (56 mL) 용액을 적하하여 그대로 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉한 후, 2-벤질옥시벤즈알데히드 (16.4 g, 77.2 mmol)의 테트라히드로푸란 (20 mL) 용액을 가하여 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 부어, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 세정한 후에 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=90:10-85:15)로 정제하여, 2-벤질옥시-(4'-트리플루오로메틸)디페닐메탄올을 얻었다.

상기에서 얻은 2-벤질옥시-(4'-트리플루오로메틸)디페닐메탄올, 10％ 팔라듐/카본 (1.68 g), 진한 염산 (3.4 mL) 및 메탄올 (330 mL)의 혼합물을 수소 분위기하, 실온에서 14.5시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=93:7-85:15)로 정제하여, 무색 유상의 2-(4-트리플루오로메틸벤질)페놀 (17.5 g, 90％)을 얻었다.

<참고예 7>

참고예 6과 동일하게 하여, 무색 유상의 2-(4-플루오로벤질)페놀 (99％)을 얻었다.

<참고예 8>

참고예 6과 동일하게 하여, 황색 유상의 2-(4-에틸벤질)-4-메틸페놀 (88％)을 얻었다.

<참고예 9>

2-(4-에틸벤질)-4-플루오로페놀의 제조

2-브로모-4-플루오로페놀 (24.7 g, 129 mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드 (4.8 g, 13.0 mmol), 탄산칼륨 (35.9 g, 260 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (390 mL)의 혼합물에 벤질브로미드 (23.5 g, 137 mmol)를 실온에서 가하고 1.5시간 교반하였다. 반응액을 아세트산에틸 및 포화 식염수의 혼합물에 부어, 아세트산에틸로 추출하여 유기상을 포화 식염수로 2회 세정한 후에 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=90:10-80:20)로 정제하여, 1-벤질옥시-2-브로모-4-플루오로벤젠 (33.0 g, 90％)을 얻었다.

마그네슘 (3.2 g, 133 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 mL)의 혼합물에 1-벤질옥시-2-브로모-4-플루오로벤젠 (2-3 mL)을 실온에서 가하였다. 가열하여 반응이 개시한 후에, 남은 1-벤질옥시-2-브로모-4-플루오로벤젠 (총 30.0 g, 106 mmol)의 테트라히드로푸란 (60 mL) 용액을 적하하여 그대로 30분간 교반하였다. 반응액을 빙냉한 후, 4-에틸벤즈알데히드 (16.4 g, 77.2 mmol)의 테트라히드로푸란 (20 mL) 용액을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액에 부어 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정한 후에 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 중성 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=90:10-80:20)로 정제하고, 2-벤질옥시-5-플루오로-(4'-에틸)디페닐메탄올을 얻었다.

상기에서 얻은 2-벤질옥시-5-플루오로-(4'-에틸)디페닐메탄올, 10％ 팔라듐카본 (1.77 g), 진한 염산 (3.5 mL) 및 메탄올 (350 mL)의 혼합물을 수소 분위기하, 실온에서 13시간 교반하였다. 불용물을 여과한 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=90:10-80:20)로 정제하여, 황색 유상의 2-(4-에틸벤질)-4-플루오로페놀 (21.0 g, 85％)을 얻었다.

<참고예 10>

2-(4-아세틸벤질)페놀의 제조

2-(4-메톡시카르보닐벤질)페놀 (250 mg, 1.03 mmol), 메탄올 (1.0 mL), 2 M의 Na0H (4.0 mL)의 혼합물을 75℃에서 1시간 교반하였다. 빙냉한 후에, 반응액의 pH를 1 M 염산으로 3.0으로 맞추었다. 석출한 침전물을 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정한 후에 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사 (230 mg)에 테트라히드로푸란 (10 mL)을 가하고, 계속해서 N-O-디메틸히드록시아민염산 (301 mg), 트리에틸아민 (0.456 mL), 물 (0.5 mL), WSC HCl (296 mg), HOBT (210 mg)를 가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후에, 반응액에 포화 NaHCO₃ 수를 가하였다. 혼합물을 아세트산에틸로 2회 추출하여 합한 유기상을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다.

용매를 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=1:2)로 정제하여, 무색 유상의 4-(2-히드록시벤질)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (250 mg, 89％)를 얻었다.

다음으로, 4-(2-히드록시벤질)-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드 (250 mg, 0.921 mmol)의 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액에 -20℃에서 메틸마그네슘브로미드 (THF 중의 12％, 2.8 mL)를 가하였다. 15분 후, 2번째의 메틸마그네슘브로미드 (THF 중의 12％, 2.5 mL)를 가하였다. 또한, 3번째의 메틸마그네슘브로미드 (THF 중의 12％, 2.0 mL)를 가하였다. 10분 후, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하여 아세트산에틸로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 포화 식염수로 세정하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=3:1)로 정제하여, 무색 분말상의 표제 화합물 (110 mg, 53％)을 얻었다.

ESI m/z=249 (M+Na)

<참고예 11>

2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스의 제조

1,2,3,4,6-펜타-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스 (34.0 g, 0.0837 mol)의 N,N-디메틸포름아미드 (300 mL) 용액에, 메틸히드라진 (6.70 mL, 0.120 mmol), 아세트산 (15 mL, 0.120 mnol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL)의 혼합물을 빙냉하에서 가하였다. 반응액을 실온에서 2.5시간 교반한 후에 반응액에 0.5 M의 HCl (300 mL)을 빙냉하에서 가하고, 이것을 아세트산에틸 (250 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 물 (200 mL), 포화 NaHCO₃ 수 (100 mL), 물 (100 mL), 포화 식염수 (100 mL)의 순으로 세정하여 MgSO₄, 활성탄 (1 g)을 가하였다. 불용물을 여과한 후에 여액을 감압하 농축하였다. 얻어진 잔사를 이소프로필에테르 (70 mL)로부터 결정화하고, 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-글루코피라노스 (26.9 g, 88％)를 무색 결정으로서 얻었다.

이하에 실시예를 들어 본 발명의 화합물을 더욱 자세히 설명하지만, 본 발명은 이러한 기재에 의해 한정적으로 해석되는 것이 아니다.

<실시예 1>

2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스 (100 mg, 0.274 mmol), 2-(4-에틸벤질)페놀 (117 mg, 0.551 mmol), 트리페닐포스핀 (144 mg, 0.548 mmol) 및 THF (3 mL)의 혼합물에, 실온에서 디에틸 아조디카르복실레이트 (40％ 톨루엔 용액, 0.24 mL)를 천천히 적하하였다. 실온에서 20시간 교반한 후에 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=7:3)로 정제하여, 무색 분말상의 표제 화합물 (12 mg, 11％)을 얻었다.

<실시예 2>

2'-(4'-에틸벤질)-4'-클로로페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

실시예 1과 동일한 조작을 행하여 담황색 검상의 표제 화합물을 수율 28％로 얻었다.

<실시예 3>

2'-(4'-메틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

실시예 1과 같은 조작을 행하여 무색 분말의 표제 화합물을 수율 14％로 얻었다.

<실시예 4>

2'-(4'-메톡시벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스 (2.00 g, 5.48 mmol), 2-(4-메톡시벤질)페놀 (5.88 g, 27.4 mmol), 트리페닐포스핀 (2.88 g, 10.9 mmol) 및 THF (20 mL)의 혼합물에, 빙냉하 디에틸 아조카르복실레이트 (40％ 톨루엔 용액, 4.79 g, 10.9 mmol)를 천천히 적하하였다. 실온에서 20시간 교반한 후에, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=65:35)로 정제하였다. 얻어진 조생성물을 메탄올로 재결정하여 무색 분말상의 표제 화합물 (457 mg, 15％)을 얻었다.

<실시예 5>

2'-(4'-에톡시벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스 (2.0 g, 5.48 mmol), 2-(4-에톡시벤질)페놀 (6.25 g, 27.4 mmol), 트리페닐포스핀 (2.88 g, 10.9 mmol) 및 테트라히드로푸란 (20 mL)의 혼합물에, 빙냉하, 디에틸 아조카르복실레이트 (40％ 톨루엔 용액, 4.79 g)를 천천히 적하하였다. 실온에서 17시간 교반한 후에, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=65:35)로 정제하였다. 얻어진 분말을 메탄올로부터 재결정하여 무색 분말의 표제 화합물 (598 mg, 19％)을 얻었다.

<실시예 6>

2'-(4'-트리플루오로메틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스 (2.00 g, 5.48 mmol), 2-(4-트리플루오로메틸벤질)페놀 (6.91 g, 27.4 mmol), 트리페닐포스핀 (2.88 g, 10.9 mmol) 및 THF (20 mL)의 혼합물에, 빙냉하 디에틸 아조카르복실레이트 (40％ 톨루엔 용액, 4.79 g, 10.9 mmol)를 천천히 적하하였다. 실온에서 20시간 교반한 후에, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=65:35)로 정제하였다. 얻어진 조생성물을 메탄올에서 재결정화하여, 무색 분말상의 표제 화합물 (630 mg, 19％)을 얻었다.

<실시예 7>

2'-(4'-에틸벤질)-4'-메틸페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

실시예 1과 동일한 조작을 행하여, 무색 분말의 표제 화합물을 수율 18％로 얻었다.

ESI m/z=595(M+Na)

mp 77.0-79.5℃

<실시예 8>

2'-(4'-에틸벤질)-4'-플루오로페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

실시예 1과 동일한 조작을 행하여, 황색 비정질의 표제 화합물을 수율 23％로 얻었다.

<실시예 9>

2'-(4'-플루오로벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스 (2.00 g, 5.48 mmol), 2-(4-플루오로벤질)페놀 (5.54 g, 27.4 mmol), 트리페닐포스핀 (2.88 g, 10.9 mmol) 및 톨루엔 (20 mL)의 혼합물에, 빙냉하 디에틸 아조카르복실레이트 (40％ 톨루엔 용액, 4.79 g, 10.9 mmol)를 천천히 적하하였다. 실온에서 20시간 교반한 후에, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=90:10)로 정제하였다. 얻어진 조생성물을 메탄올로 재결정하여, 무색 분말상의 표제 화합물 (751 mg, 25％)을 얻었다.

<실시예 10>

4'-브로모-2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

실시예 1과 동일한 조작을 행하여, 황색 비정질의 표제 화합물을 수율 36％로 얻었다.

<실시예 11>

2'-벤질페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

<실시예 12>

3'-아세톡시-2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스 (1.29 g, 3.54 mmol), 2-(4-에틸벤질)레졸시놀 (2.42 g, 10.6 mmol), 트리페닐포스핀 (1.86 g, 7.09 mmol) 및 톨루엔 (13 mL)의 혼합물에, 빙냉하, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (40％ 톨루엔 용액, 3.58 g)를 천천히 적하하였다. 실온에서 24시간 교반한 후에 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=65:35-50:50)로 정제하여, 3-히드록시-2-(4-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 조생성물 (338 mg)을 얻었다. 이 조생성물 (338 mg) 및 피리딘 (2 mL)의 혼합물에 무수 아세트산 (0.5 mL)을 실온에서 가하였다. 실온에서 20시간 교반한 후에 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세정 후에 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여, 담황색 검상의 표제 화합물 (134 mg, 6％)을 얻었다.

<실시예 13>

2'-(4'-에틸벤질)-4'-메톡시카르보닐페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스 (1.0 g, 2.74 mmol), 3-(4-에틸벤질)-4-히드록시벤조산메틸 (2.23 g, 8.25 mmol), 트리페닐포스핀 (1.44 g, 5.48 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)의 혼합물에, 빙냉하, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (40％ 톨루엔 용액, 2.77 g)를 천천히 적하하였다. 실온에서 17시간 교반한 후에 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=65:35-50:50)로 정제하여, 무색 비정질상의 표제 화합물 (646 mg, 38％)을 얻었다.

<실시예 14>

4',6'-디브로모-2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스 (510 mg, 1.4 mmol), 4,6-디브로모-2-(4-에틸벤질)페놀 (1.05 g, 2.8 mmol), 트리페닐포스핀 (550 mg, 2.1 mmol) 및 톨루엔 (8 mL)의 혼합물에, 빙냉하, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (40％ 톨루엔 용액, 1.06 g, 2.1 mmol)를 천천히 적하하였다. 실온에서 12시간 교반한 후에 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=7:3)로 정제하여, 무색 분말상의 표제 화합물 (550 mg, 55％)를 얻었다.

<실시예 15>

2'-(4'-벤조일옥시벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

실시예 1과 동일한 조작을 행하여, 무색 비정질의 표제 화합물을 수율 16％로 얻었다.

<실시예 16>

2'-[4'-(2'-벤조일옥시에틸)벤질]페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

실시예 1과 같은 조작을 행하여 황색 유상의 표제 화합물을 얻었다.

<실시예 17>

2'-(4'-에틸벤질)-5'-(메톡시메틸옥시)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

실시예 1과 동일한 조작을 행하여, 무색 검상의 표제 화합물을 수율 23％로 얻었다.

<실시예 18>

4'-브로모-2'-벤조일페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스 (200 mg, 0.549 mmol), 4-브로모-2-벤조일페놀 (773 mg, 2.79 mmol), 트리페닐포스핀 (191 mg, 1.10 mmol) 및 톨루엔 (1.6 mL)의 혼합물에, 빙냉하, 디에틸 아조디카르복실레이트 (40％ 톨루엔 용액, 0.48 mL, 1.10 mmol)를 천천히 적하하였다. 실온에서 12시간 교반한 후에 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=7:3)로 정제하여 표제 화합물을 얻었다.

<실시예 19>

4'-클로로-2'-벤질페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스 (200 mg, 0.549 mmol), 4-클로로-2-벤질페놀 (601 mg, 2.75 mmol), 트리페닐포스핀 (191 mg, 1.10 mmol) 및 톨루엔 (1.6 mL)의 혼합물에, 빙냉하, 디에틸 아조디카르복실레이트 (40％ 톨루엔 용액, 0.48 mL, 1.10 mmol)를 천천히 적하하였다. 실온에서 12시간 교반한 후에, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=7:3)로 정제하여, 표제 화합물 (173 mg, 56％)을 얻었다.

<실시예 20>

2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,4,6-트리-O-피발로일-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

2,4,6-트리-O-피발로일-5-티오-D-글루코피라노스 (200 mg, 0.446 mmol), 2-(4-에틸벤질)페놀 (473 mg, 2.23 mmol), 트리페닐포스핀 (155 mg, 0.892 mmol) 및 THF (1.6 mL)의 혼합물에, 실온에서 디에틸 아조디카르복실레이트 (40％ 톨루엔 용액, 0.39 mL)를 천천히 적하하였다. 실온에서 10시간 교반한 후에, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=9:1)로 정제하여, 표제 화합물 (91 mg, 32％)을 얻었다.

<실시예 21>

2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-벤조일-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

2,3,4,6-테트라-O-벤조일-5-티오-D-글루코피라노스 (200 mg, 0.33 mmol), 2-(4-에틸벤질)페놀 (347 mg, 1.63 mmol), 트리페닐포스핀 (171 mg, 0.65 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)의 혼합물에, 실온에서 디에틸 아조디카르복실레이트 (40％ 톨루엔 용액, 284 mg)를 천천히 적하하였다. 실온에서 16.5시간 교반한 후에, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=4:1)로 정제하여, 무색 비정질상의 표제 화합물 (41 mg, 15％)를 얻었다.

<실시예 22>

5'-아세틸옥시메틸-2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스 (1.0 g, 2.7 mmol), 5-아세틸옥시메틸-2-(4-에틸벤질)페놀 (1.5 g, 5.3 mmol), 트리페닐포스핀 (941 mg, 5.4 mmol) 및 톨루엔 (5 mL)의 혼합물에, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (4O％ 톨루엔 용액, 3.2 mL)를 빙냉하 적하하였다. 실온에서 22시간 교반한 후에, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=6:4)로 정제하여, 무색 비정질상의 표제 화합물 (670 mg, 39％)을 얻었다.

<실시예 23> (화합물 1)

2'-(4'-에틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드 (310 mg, 0.555 mmol)와 메탄올 (5 mL)의 혼합물에, 나트륨메톡시드 (30 mg, 0.555 mmol)를 가하여 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액에 도웩스 (Dowex)-50Wx8 이온교환 수지를 가하고 중화하여 혼합물을 여과하였다. 얻어진 여액을 농축하여 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1)로 정제하여, 무색 분말상의 표제 화합물 (170 mg, 78％) 얻었다.

<실시예 24> (화합물 1)

2'-(4'-에틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

4',6'-디브로모-2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드 (410 mg, 0.572 mmol), 탄산칼륨 (158 mg, 1.15 mmol), 10％ 팔라듐/활성탄 (50％ wet, 200 mg), 메탄올 (20 mL)의 혼합물을 수소 분위기하, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응액 중의 불용물을 셀라이트를 통해서 여과하고, 그 여액을 농축하였다. 얻어진 잔사를 메탄올-물로부터 재결정화하여, 무색 분말상의 표제 화합물 (177 mg, 79％)를 얻었다.

<실시예 25> (화합물 13)

2'-(4'-에틸벤질)-4'-(히드록시메틸)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

리튬알루미늄 히드라이드 (90 mg, 2.37 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 mL)의 혼합물에 빙냉하, 2'-(4'-에틸벤질)-4'-(메톡시카르보닐)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드 (293 mg, 0.475 mmol)의 테트라히드로푸란 (10 mL) 용액을 가하여 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 소량의 아세트산에틸과 물을 가하여 잠시 교반한 후에, 클로로포름으로 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=9:1)로 정제하여, 무색 분말의 표제 화합물 (55 mg, 28％)을 얻었다.

<실시예 26> (화합물 21)

2'-(4'-에틸벤질)-5'-히드록시페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

2'-(4'-에틸벤질)-5'-(메톡시메틸옥시)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (115 mg, 0.255 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (15 mg, 0.09 mmol)의 혼합물을 실온에서 23시간, 50℃에서 1시간 교반한 후에, p-톨루엔술폰산 일수화물 (23 mg, 0.13 mmol)을 가하여 50℃에서 5시간 더 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민 (0.5 mL)을 가하여 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1-9:1)로 정제하여, 무색 분말의 표제 화합물 (85 mg, 82％)을 얻었다.

<실시예 27> (화합물 23)

2'-(4'-에틸벤질)페닐 6-O-메톡시카르보닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

2'-(4'-에틸벤질)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (500 mg, 1.33 mmol) 및 2,4,6-콜리딘 (5 mL)의 혼합물에 -40℃에서 클로로포름산메틸 (151 mg, 1.6 mmol)의 염화메틸렌 (0.5 mL) 용액을 가한 후에, -10℃까지 1시간 동안 승온하고 그 후 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응액을 빙냉한 10％ 염산수에 부어 아세트산에틸로 추출하고, 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=30:1-20:1-10:1)로 정제하여, 무색 분말의 표제 화합물 (340 mg, 59％)을 얻었다.

<실시예 28> (화합물 39)

2'-(4'-에틸벤질)-5'-(히드록시메틸)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

5'-아세틸옥시메틸-2'-(4'-에틸벤질)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드 (660 mg, 1.05 mmol)와 메탄올:트리에틸아민:물 (5:1:1; 6 mL)의 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=8:1)로 정제하여, 무색 분말의 표제 화합물 (120 mg, 27％)을 얻었다.

<실시예 29> (화합물 22)

2'-[3'-(벤조푸란-5'-일)-1'-옥소프로필]-3'-히드록시-5'-메틸페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드의 제조

2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스 (200 mg, 0.55 mmol), 2-아세틸-5-메틸레졸시놀 (182 mg, 1.10 mmol), 트리페닐포스핀 (288 mg, 1.10 mmol) 및 톨루엔 (2 mL)의 혼합물에, 빙냉하, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (40％ 톨루엔 용액, 555 mg)를 천천히 적하하였다. 실온에서 18시간 교반한 후에, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=70:30-50:50)로 정제하여, 담황색 분말상의 2-아세틸-3-히드록시-5-메틸페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드 (82 mg, 28％)를 얻었다.

다음으로, 2'-아세틸-3'-히드록시-5'-메틸페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드 (400 mg, 0.76 mmol) 및 에탄올 (4 mL)의 혼합물에, 실온에서 50％ 수산화칼륨 수용액 (450 μL)을 가하였다. 실온에서 5분간 교반한 후, 5-포르밀벤조푸란 (125 mg, 0.86 mmol)을 실온에서 가하였다. 실온에서 22시간 더 교반한 후에 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (93 mg, 0.76 mmol) 및 10％ 백금-탄소 (100 mg)를 가하여, 수소 분위기하, 실온에서 17.5시간 교반하였다. 불용물을 여과 후, 10％ 염산으로 중화하여 생긴 불용물을 여과하였다. 여액을 아세트산에틸로 추출하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여, 담황색 분말의 2-[3-(벤조푸란-5-일)-1-옥소-2-프로페닐]-3-히드록시-5-메틸페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (116 mg, 33％)를 얻었다.

mp 170.5-177.5℃

상기에서 얻은 2'-[3'-(벤조푸란-5'-일)-1'-옥소-2-프로페닐]-3'-히드록시-5'-메틸페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드 (105 mg, 0.23 mmol) 및 메탄올 (5 mL)의 혼합물에 10％ 백금-탄소 (100 mg)를 가하여, 수소 분위기하, 실온에서 19시간 교반하였다. 불용물을 여과 후, 여액을 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=20:1-9:1)로 정제하여 표제 화합물 (47 mg, 43％)을 얻었다.

<실시예 30> (화합물 34)

2'-(p-톨루이디노)페닐 5-티오-β-D-글루코피라노시드

2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-D-글루코피라노스 (500 mg, 1.37 mmol), 2-니트로페놀 (382 mg, 2.74 mmol), 트리페닐포스핀 (477 mg, 2.74 mmol) 및 톨루엔 (2.5 mL)의 혼합물에, 빙냉하, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (40％ 톨루엔 용액, 1.62 mL)를 천천히 적하하였다. 실온에서 5.5시간 교반한 후에, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=70:30)로 정제하여, 담황색 분말상의 2'-니트로페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드 (445 mg, 67％)를 얻었다.

ESI m/z=508 (M+Na).

mp 170.0-171.5℃.

다음으로, 2'-니트로페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드 (445 mg, 0.917 mmol), 메탄올 (4 mL), 10％ 팔라듐카본 (40 mg)의 혼합물을, 수소 분위기하, 실온에서 24시간 교반하였다. 불용물을 여과 후, 여액을 감압하 증류 제거하여 담갈색 비정질상의 2'-아미노페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드 (281 mg, 82％)를 얻었다.

ESI m/z=478(M+Na).

다음으로, 2'-아미노페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드 (65 mg, 0.143 mmol), 4-메틸페닐붕산 (19 mg, 0.143 mmol), Cu(OAc)₂ (26 mg, 0.143 mmol), 분자체 4A (1 g), 톨루엔 (1 mL)의 혼합물을 3분간 교반한 후에, 트리에틸아민 (78 ㎕, 0.715 mmol) 및 피리딘 (56 ㎕, 0.715 mmol)을 가하여 실온에서 21시간 교반하였다. 불용물을 여과 후, 여액을 감압하 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산:아세트산에틸=2:1)로 정제하여, 2'-(p-톨루이디노)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드 (67 mg, 86％)를 얻었다.

ESI m/z=568 (M+Na).

mp 112.0-115.0℃.

다음으로, 2'-(p-톨루이디노)페닐 2,3,4,6-테트라-O-아세틸-5-티오-β-D-글루코피라노시드 (67 mg, 0.123 mmol), 메탄올 (1.0 mL)의 혼합물에 1 M의 NaOMe (12 ㎕, 0.012 mmol)을 가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 드라이아이스를 가하여 중화한 후에, 반응액을 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름:메탄올=10:1)로 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 53％)을 얻었다.

상당하는 출발 원료와 반응물을 사용하여, 상기 실시예와 동일한 조작을 행함으로써 하기 표에 표시하는 본 발명 화합물을 얻었다. 상기 실시예에서 얻은 본 발명 화합물을 합해 표 1에 나타내었다.

시험예

문헌 (Aanal. Biochem., 제201권, 301항, 1984년) 기재의 방법에 준하여 제조한 래트 신쇄자연막소포 (brush border membrane vehicle: BBMV)의 현탁액 (단백 농도 4 mg/mL) 50 μL를 37℃에서 2분 프리인큐베이션한 후, 여기에, DMS0에 용해한 피험 화합물 (DMSO 최종 농도 1％) 및 100 mM 만니톨, 100 mM NaSCN 또는 KSCN, 10 mM HEPES/Tris pH 7.4, D-글루코스 (최종 농도 0.1 mM), D-[6-³H] 글루코스 (아머샴(Amersham)) 1 μCi를 혼합한 반응액 150 μL를 가하였다. 37℃에서 5초간 반응을 행한 후, 반응 혼합물에 빙냉한 1 mL의 반응 정지액 (150 mM NaCl, 10 mM HEPES/Tris pH 7.4, 0.3 mM 플로리진)을 가하여 반응을 정지시킨 후, 즉시 구멍 크기 0.45 ㎛의 멤브레인 필터 (HAWP02500, 밀리포어(Millipore))를 사용하여 급속 여과를 행하여, BBMV를 분리하였다. 그 멤브레인 필터를 빙냉한 반응 정지액 4.5 mL로 3회 세정하여 충분히 건조한 후, 액체 섬광계수기 (벡크만(Beckman))를 이용하여 방사 활성의 측정을 행하여 멤브레인 필터 상의 BBMV에 취입된 글루코스량을 정량하였다.

화합물 무첨가시의 글루코스 취입량을 100％로 하여, 화합물을 첨가하였을 때의 글루코스 취입량이 50％ 저해되는 화합물 농도 (IC₅₀치)를 산출하였다.

그 결과를 표 2에 나타내었다.

본 발명에 의해 우수한 SGLT2의 활성 저해 작용을 나타내는 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 제공이 가능하게 되었다. 본 발명 화합물은 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.

Claims

하기 화학식으로 표시되는 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.

<화학식 i>

식 중, Y는 -O- 또는 -NH-이고,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일 또는 상이하며,

수소 원자, C_2-10아실기, C_7-10아랄킬기, C_2-6알콕시카르보닐기, C_1-6알콕시C_2-10아실기 또는 C_1-6알콕시C_2-6알콕시카르보닐기이고,

Ar은 -X-A¹에 의해 치환된 아릴기로서, 이 아릴기는 또한 동일 또는 상이한 1-4개의 치환기에 의해 치환될 수 있으며,

그 치환기는 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기;

-(CH₂)m-Q

{식 중, m은 0 내지 4의 정수이고, Q는 포르밀기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 카르복실기; 술폰산기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알콕시기; C_1-6알콕시C_1-6알콕시기; C_2-10아실옥시기; C_2-10아실기; C_2-6알콕시카르보닐기; C_1-6알킬티오기; C_1-6알킬술피닐기; C_1-6알킬술포닐기; -NHC(=O)H; C_2-10아실아미노기; C_1-6알킬술포닐아미노기; C_1-6알킬아미노기; N,N-디(C_1-6알킬)아미노기; 카르바모일기; N-(C_1-6알킬)아미노카르보닐기; 또는 N,N-디(C_1-6알킬)아미노카르보닐기이다}; 또는

1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C_3-7시클로알킬기; C_3-7시클로알킬옥시기; 아릴기; C_7-10아랄킬기; 아릴옥시기; C_7-10아랄킬옥시기; C_7-10아랄킬아미노기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기 (여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C_1-6알킬기 및 C_1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된다)이고,

X는 -(CH₂)n-, -CO(CH₂)n-, -CH(OH)(CH₂)n-, -O-(CH₂)n-, -CONH(CH ₂)n-, -NHCO(CH₂)n- (n은 0-3의 정수이다), -COCH=CH-, -S- 또는 -NH-를 나타내고,

A¹은 동일 또는 상이한 1-4개의 치환기에 의해 치환될 수 있는, 아릴기, 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기이며,

그 치환기는 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기;

-(CH₂)m'-Q'

{식 중, m'는 0 내지 4의 정수이고, Q'는 포르밀기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 카르복실기; 술폰산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_1-6알콕시기: C_1-6알콕시C_1-6알콕시기; C_2-10아실옥시기; C_2-10아실기; C_2-6알콕시카르보닐기; C_1-6알킬티오기; C_1-6알킬술피닐기; C_1-6알킬술포닐기; -NHC(=O)H; C_2-10아실아미노기; C_1-6알킬술포닐아미노기; C_1-6알킬아미노기; N,N-디(C_1-6알킬)아미노기; 카르바모일기; N-(C_1-6알킬)아미노카르보닐기; 또는 N,N-디(C_1-6알킬)아미노카르보닐기이다}; 또는

1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C_3-7시클로알킬기; C_3-7시클로알킬옥시기; 아릴기; C_7-10아랄킬기; 아릴옥시기; C_7-10아랄킬옥시기; C_7-10아랄킬아미노기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기 (여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C_1-6알킬기 및 C_1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된다)이다.
하기 화학식으로 표시되는 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.

<화학식 I>

식 중, Y는 -O- 또는 -NH-이고,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일 또는 상이하며,

수소 원자, C_2-10아실기, C_7-10아랄킬기, C_2-6알콕시카르보닐기, C_1-6알콕시C_2-10아실기 또는 C_1-6알콕시C_2-6알콕시카르보닐기이고,

R⁵, R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹의 적어도 하나는 -X-A¹(X 및 A¹의 정의는 제1항에서 정의한 바와 같다)이고,

그 밖에는 동일 또는 상이하며,

수소 원자; 할로겐 원자: 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기;

-(CH₂)m-Q

(m 및 Q의 정의는 제1항에서 정의한 바와 같다); 또는

1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C_3-7시클로알킬기; C_3-7시클로알킬옥시기; 아릴기; C_7-10아랄킬기; 아릴옥시기; C_7-10아랄킬옥시기; C_7-10아랄킬아미노기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기 (여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C_1-6알킬기 및 C_1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된다)이다.
제2항에 있어서, Y가 -O-인 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
제2항 또는 제3항에 있어서, R⁵가 -X-A¹인 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
제4항에 있어서, X가 -(CH₂)n- (n은 0-3의 정수이다)인 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
제4항에 있어서, X가 -CO(CH₂)n- (n은 0-3의 정수이다)인 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
하기 화학식으로 표시되는 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.

<화학식 II>

식 중, X는 -(CH₂)n-, -CO(CH₂)n-, -CH(OH)(CH₂)n-, -O-(CH₂)n-, -CONH(CH₂)n-, -NHCO(CH₂)n- (n은 0-3의 정수이다), -COCH=CH-, -S- 또는 -NH-를 나타내고,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일 또는 상이하며,

수소 원자, C_2-10아실기, C_7-10아랄킬기, C_2-6알콕시카르보닐기, C_1-6알콕시C_2-10아실기 또는 C_1-6알콕시C_2-6알콕시카르보닐기이고,

R⁶, R⁷, R⁸ 및 R⁹는 동일 또는 상이하며,

수소 원자; 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기;

-(CH₂)m-Q

{식 중, m은 0 내지 4의 정수이고, Q는 포르밀기; 아미노기; 니트로기: 시아노기; 카르복실기; 술폰산기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알콕시기; C_1-6알콕시C_1-6알콕시기; C_2-10아실옥시기; C_2-10아실기; C_2-6알콕시카르보닐기; C_1-6알킬티오기; C_1-6알킬술피닐기; C_1-6알킬술포닐기; -NHC(=O)H; C_2-10아실아미노기; C_1-6알킬술포닐아미노기; C_1-6알킬아미노기; N,N-디(C_1-6알킬)아미노기; 카르바모일기; N-(C_1-6알킬)아미노카르보닐기; 또는 N,N-디(C_1-6알킬)아미노카르보닐기이다}; 또는

1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C_3-7시클로알킬기; C_3-7시클로알킬옥시기; 아릴기; C_7-10아랄킬기; 아릴옥시기; C_7-10아랄킬옥시기; C_7-10아랄킬아미노기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기 (여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C_1-6알킬기 및 C_1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된다)이고,

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³ 및 R¹⁴는 동일 또는 상이하며,

수소 원자; 할로겐 원자; 수산기; 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기;

-(CH₂)m'-Q'

{식 중, m'는 0 내지 4의 정수이고, Q'는 포르밀기; 아미노기; 니트로기; 시아노기; 카르복실기; 술폰산기; 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알콕시기; C_1-6알콕시C_1-6알콕시기; C_2-10아실옥시기; C_2-10아실기; C_2-6알콕시카르보닐기; C_1-6알킬티오기; C_1-6알킬술피닐기; C_1-6알킬술포닐기; -NHC(=O)H; C_2-10아실아미노기; C_1-6알킬술포닐아미노기; C_1-6알킬아미노기; N,N-디(C_1-6알킬)아미노기; 카르바모일기; N-(C_1-6알킬)아미노카르보닐기; 또는 N,N-디(C_1-6알킬)아미노카르보닐기이다}; 또는

1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는, C_3-7시클로알킬기; C_3-7시클로알킬옥시기; 아릴기; C_7-10아랄킬기; 아릴옥시기; C_7-10아랄킬옥시기; C_7-10아랄킬아미노기; 헤테로아릴기 또는 4 내지 6원 헤테로시클로알킬기 (여기서, 치환기는 할로겐 원자, 수산기, C_1-6알킬기 및 C_1-6알콕시기로 이루어지는 군에서 선택된다)이다.
제7항에 있어서, X가 -CH₂-인 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
제7항에 있어서, X가 -O- 또는 -NH-인 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.
하기 화학식으로 표시되는 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

<화학식 A>

식 중, R^6A 내지 R^9A는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기, C_1-6알콕시C_1-6알콕시기, 카르복실기, C_2-6알콕시카르보닐기, 수산기 또는 히드록시C_1-4알킬기이고, R^C는 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기, 히드록시C_1-4알킬기, 할로겐 원자로 치환된 C_1-6알킬기 또는 C_1-6알킬티오기이고, R^4A는 수소 원자, C_2-6알콕시카르보닐기 또는 C_2-6알카노일기이고, R^1A 내지 R^3A는 동일 또는 상이할 수 있으며 수소 원자, C_2-8알카노일기 또는 벤조일기dl다.
하기 화학식으로 표시되는 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

<화학식 B>

식 중, R^D는 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6알킬기 또는 히드록시C_1-4알킬기이고, R^E는 수소 원자, 할로겐 원자, C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기 또는 히드록시C _1-4알킬기이다.
하기 화학식으로 표시되는 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.

<화학식 C>

식 중, R¹, R², R³ 및 R⁴는 동일 또는 상이하며, 수소 원자, C_2-10아실기, C_7-10아랄킬기, C_2-6알콕시카르보닐기, C_1-6알콕시C_2-10아실기 또는 C _1-6알콕시C_2-6알콕시카르보닐기이고,

R^6B는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, C_2-10아실옥시기, 또는 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기 또는 C_1-6알콕시기이고, R^8B는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기이다.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 포함하는 의약.
제13항에 있어서, 나트륨 의존성 글루코스 공수송체 2의 활성 저해제인 의약.
제14항에 있어서, 당뇨병, 당뇨병 관련 질환 또는 당뇨병성 합병증의 예방 또는 치료약인 의약.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물, 및 PPARγ 아고니스트; PPARα/γ 아고니스트; PPARδ 아고니스트; 및 PPARα/γ/δ 아고니스트로 이루어지는 군에서 선택되는 인슐린 감수성 증강약, 글리코시다제 저해약, 비구아나이드약, 인슐린 분비 촉진약, 인슐린 제제 및 디펩티딜 펩티다제 Ⅳ 저해약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물, 및 히드록시메틸글루타릴 코엔자임 A 환원효소 저해약, 피브레이트계 화합물, 스쿠알렌 합성효소 저해약, 아실코엔자임 A: 콜레스테롤 아실기 전이효소 저해약, 저비중 리포단백 수용체 촉진약, 미크로좀 트리글리세리드 트랜스퍼프로테인 저해제 및 식욕 억제약으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종류 이상의 약제를 조합하여 이루어지는 의약.
하기 화학식으로 표시되는 5-티오-β-D-글루코피라노시드 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염 또는 이들의 수화물.

<화학식 III>

식 중, R²¹, R²², R²³ 및 R²⁴는 동일 또는 상이하며, 수소 원자 또는 C_2-10아실기를 나타내고,

R²⁵는 아미노기, C_2-6알카노일기, 카르복실기, 포르밀기, 할로겐 원자, C_2-6알콕시카르보닐기 또는 수산기이고,

R²⁶ 및 R²⁷은 동일 또는 상이하며, 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기, 할로겐 원자 및 수산기로 이루어지는 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환될 수 있는 C_1-6알킬기, 또는 1 내지 4개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C_1-6알콕시기이다.