JP6204223B2 - チオピラノース化合物等の製造方法 - Google Patents
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Description
以上の点に鑑み、本発明は、不安定な合成中間体や、煩雑な反応操作によらずにチオピラノース化合物等を合成することができる新規なチオピラノース化合物等の製造方法の提供を目的とする。
また、必要により、生成物の特定の置換基の立体配座を制御して得ることができるチオピラノース化合物等の製造方法の提供を目的とする。
〔1〕下記式(1)で表される化合物と硫黄化合物とを反応させる下記式(2)で表される化合物の製造方法。
Aは、酸素原子または硫黄原子を表す。
R1AおよびR1Bは、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C6−20アリール基、またはC2−20複素環式基を示す。
R5は水素原子を表す。
R2A〜R4AおよびR2B〜R4Bは、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、アミノ基、カルボキシル基、−OROH、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C1−6アルキルチオ基、C6−20アリール基、C6−20アリールオキシ基、C6−20アリールチオ基、C1−20アシルオキシ基、C1−20アシルイミノ基、C3−20シリルオキシ基、C2−20複素環式基、C2−20複素環式オキシ基またはC2−20複素環式チオ基を示す。
R2AおよびR2B、R3AおよびR3B、R4AおよびR4Bは、一緒になって、C1−6アルキリデン基を形成してもよい。
R1A〜R4AおよびR1B〜R4Bは、その中の2つが一緒になって、−O−Y1−O−で表される基を形成してもよい。
R1A〜R4A、R1B〜R4Bは、置換基または保護基をともなっていてもよい。
ROHは、ヒドロキシル保護基を示す。
Y1は、C1−6アルキレン基またはC2−20シリレン基を示す。
〔2〕上記式中のR1A〜R4A、R1B〜R4B、R5、およびXが下記のリストから選定される〔1〕に記載の化合物の製造方法。
置換基群A:ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−20アリール基、C1−6アルコキシ基、C6−20アリールオキシ基、C1−20アシル基、C1−20アシルオキシ基、C1−20アシルアミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C6−20アリールオキシカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニルオキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−20アリールスルホニル基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、C6−20アリールスルホニルオキシ基、C1−18シリル基、C2−20複素環式基、オキソ基。
上記の置換基Aは下記置換基群Bの基を置換していてもよい。
置換基群Aのヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基は保護されていてもよい。
置換基群B:ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、C6−20アリール基、C1−6アルコキシ基、C2−20複素環式基、オキソ基。
上記の置換基はさらに置換基群Bの基を置換していてもよい。
〔3〕上記式中のAが酸素原子である〔1〕または〔2〕に記載の化合物の製造方法。
〔4〕上記式中のR2A〜R4AおよびR2B〜R4Bが、それぞれ独立に、水素原子またはOROHである〔1〕〜〔3〕のいずれか1つに記載の化合物の製造方法。
〔5〕上記式中のR1B、R2B、R3B、およびR4Bが水素原子である〔1〕〜〔4〕のいずれか1つに記載の化合物の製造方法。
〔6〕上記硫黄化合物が硫化水素ナトリウムである〔1〕〜〔5〕のいずれか1つに記載の化合物の製造方法。
〔7〕上記式中のR2A、R3A、およびR4AがOROHである〔1〕〜〔6〕のいずれか1つに記載の化合物の製造方法。
〔8〕上記式中のR2Aが水素原子である〔1〕〜〔6〕のいずれか1つに記載の化合物の製造方法。
〔9〕上記式中のR1Aが水素原子、メチル基、またはCH2OROHである〔1〕〜〔8〕のいずれか1つに記載の化合物の製造方法。
〔10〕上記式中のXがC1−6アルキルスルホニルオキシ基またはC6−20アリールスルホニルオキシ基である〔1〕〜〔9〕のいずれか1つに記載の化合物の製造方法。
〔11〕上記式中のXがハロゲン原子である〔1〕〜〔9〕のいずれか1つに記載の化合物の製造方法。
〔12〕上記式(1)で表される化合物と硫黄化合物との反応を非プロトン性極性溶媒中で行う〔1〕〜〔11〕のいずれか1つに記載の化合物の製造方法。
〔13〕上記式(1)で表される化合物と硫黄化合物との反応をプロトン性極性溶媒中で行う〔1〕〜〔11〕のいずれか1つに記載の化合物の製造方法。
〔14〕上記式(2)で表される化合物が、下記式(2−1)及び(2−3)〜(2−6)のいずれかで表される化合物である〔1〕〜〔13〕のいずれか1つに記載の化合物の製造方法。
〔15〕上記式(2−4)〜(2−6)のRbがC2−6アルカノイル基またはC7−20アロイル基である〔14〕に記載の化合物の製造方法。
〔16〕上記式(2−4)〜(2−6)のRbがアセチル基またはベンゾイル基である〔15〕に記載の化合物の製造方法。
〔17〕上記式(2)で表される化合物が、下記式(3−1)〜(3−5)のいずれかで表される化合物である〔1〕〜〔16〕のいずれか1つに記載の化合物の製造方法。
〔18〕上記ヒドロキシル保護基ROHの分子量が106以上のC7−20アロイル基である〔1〕〜〔17〕のいずれか1つに記載の化合物の製造方法。
〔19〕上記式(2)で表される化合物を下記(i)の合成ルートで合成する〔1〕〜〔18〕のいずれか1つに記載の化合物の製造方法。
(i)下記式(A)で表される化合物から下記(C)で表される化合物を経由して上記式(1)の化合物を合成することにより、式(2)の化合物として式(E)の化合物を得る
〔20〕
上記式(2)で表される化合物を下記(ii)の合成ルートで合成する〔1〕〜〔18〕のいずれか1つに記載の化合物の製造方法。
(ii)下記式(A)で表される化合物から下記(C’)で表される化合物を経由し、さらに下記(C)で表される化合物を経由して上記式(1)の化合物を合成することにより、式(2)の化合物として式(E)の化合物を得る
〔21〕
上記式(2)で表される化合物を下記(iii)の合成ルートで合成する〔1〕〜〔18〕のいずれか1つに記載の化合物の製造方法。
(iii)下記式(A)で表される化合物から下記(C’)で表される化合物を経由して上記式(1)の化合物を合成することにより、式(2)の化合物として式(E’)の化合物を得る
〔22〕〔1〕〜〔21〕のいずれか1つに記載の方法を介して、上記R 1A がCH 2 OR C 、上記R 2A 〜R 4A がOR C 、上記R 1B 〜R 4B が水素原子である、上記式(2)で表される化合物を合成し、さらにこの式(2)で表される化合物から下記式(X−1)または(X−2)で表される化合物を合成する、式(X−1)または(X−2)で表される化合物の製造方法。
L1は単結合または連結基である。Rdは置換基である。nは0以上の整数である。
Ar1、Ar2はC6−20アリール基である。
Aは、酸素原子または硫黄原子を表す。
R1A、R1BおよびはR5は、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C6−20アリール基、またはC2−20複素環式基を示す。
R2A〜R4AおよびR2B〜R4Bは、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、アミノ基、カルボキシル基、−OROH、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C1−6アルキルチオ基、C6−20アリール基、C6−20アリールオキシ基、C6−20アリールチオ基、C1−20アシルオキシ基、C1−20アシルイミノ基、C3−20シリルオキシ基、C2−20複素環式基、C2−20複素環式オキシ基またはC2−20複素環式チオ基を示す。
R2AおよびR2B、R3AおよびR3B、R4AおよびR4Bは、一緒になって、C1−6アルキリデン基を形成してもよい。
R1A〜R4AおよびR1B〜R4Bは、その中の2つが一緒になって、−O−Y1−O−で表される基を形成してもよい。
R1A〜R4A、R1B〜R4B、R5は、置換基または保護基をともなっていてもよい。
ROHは、ヒドロキシル保護基を示す。
Y1は、C1−6アルキレン基またはC2−20シリレン基を示す。
上記式中のAは酸素原子であることが好ましい。
上記式中のR5は水素原子であることが好ましい。
R2A〜R4AおよびR2B〜R4Bがそれぞれ独立に水素原子またはOROHであることが好ましい。
R1B、R2B、R3B、およびR4Bは、水素原子であることが好ましい。
R2A、R3A、およびR4AはOROHであることが好ましい。
R1Aは水素原子、メチル基、またはCH2OROHであることが好ましい。
XはC1−6アルキルスルホニルオキシ基またはC6−20アリールスルホニルオキシ基であることが好ましい。これらの基は、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
例えば、C1−6アルキルスルホニルオキシ基としては、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ基が好ましく、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基がより好ましく、メタンスルホニルオキシ基が特に好ましい。
C6−20アリールスルホニルオキシ基としては、ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、クロロベンゼンスルホニルオキシ基、ジクロロベンゼンスルホニルオキシ基、トリクロロベンゼンスルホニルオキシ基、ペンタフルオロベンゼンスルホニルオキシ基が好ましく、2−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、3−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、4−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基、4−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、2−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、2,4−ジクロロベンゼンスルホニルオキシ基、3,5−ジクロロベンゼンスルホニルオキシ基、2,4,6−トリクロロベンゼンスルホニルオキシ基、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルオキシ基、またはペンタフルオロベンゼンスルホニルオキシ基であることがより好ましく、4−クロロベンゼンスルホニルオキシ基、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルオキシ基が特に好ましい。
あるいは、Xはハロゲン原子であることが好ましい。ハロゲン原子のなかでは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が好ましい。反応性の点では、臭素原子、ヨウ素原子が好ましく、安定性の点では、塩素原子、臭素原子が好ましい。
R1Aが水素原子、メチル基、またはCH2OROHであり、R2Aが水素原子であることが好ましい。
本発明においては前記ROHとしてC6−20アリール基を有する保護基を用いることが好ましい。式(1)、(2)との関係で言うと、上記式中のR1BおよびR1A〜R4AのいずれかがC6−20アリール基含有基であることが好ましい。これにより化合物の結晶化を促すことができ、目的化合物の製造適性が高まるため好ましい。具体的には、C6−20アリール基、C6−20アリールオキシC1−6アルキル基、C7−20アロイル基、C6−20アリールスルホニル基、C6−20アリールC1−20シリル基が挙げられ、特にC7−20アロイル基が好ましい。C7−20アロイル基は分子量106以上であることが好ましい。上限は特にないが1,000以下であることが実際的である。
ROHに含まれるC6−20アリール基としては、2つ以上の芳香環が連結もしくは縮環しているものが好ましく、具体的には、1−ナフチル基、2−ナフチル基、9−アントラセニル基、4−p−ビフェニル基などが挙げられる。
上記の反応に使用される溶媒としては、たとえば、脂肪族炭化水素化合物、ハロゲン化炭化水素化合物、アルコール化合物、エーテル化合物、エステル化合物、ケトン化合物、ニトリル化合物、アミド化合物、スルホキシド化合物、芳香族炭化水素化合物、尿素化合物および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。それぞれの具体例は後記置換基等の略称の項に示した。好ましい溶媒としては、アルコール化合物、エーテル化合物、エステル化合物、ニトリル化合物、アミド化合物および尿素化合物が挙げられ、より好ましくは、アルコール化合物、ニトリル化合物、アミド化合物および尿素化合物が挙げられ、特に好ましくは、アルコール化合物、アミド化合物が挙げられる。
溶媒の使用量は、特に限定されないが、式(1)で表される化合物に対して、1倍量(v/w)以上であることが好ましい。上限としては、50倍量(v/w)以下であることが好ましく、15倍量(v/w)以下であることがより好ましい。
硫黄化合物としては、硫化水素またはその塩が挙げられる。硫化水素の塩としては、硫化リチウム、硫化ナトリウム、硫化カリウム、硫化水素ナトリウム、硫化水素カリウム、硫化水素カルシウムおよび硫化水素マグネシウムなどが挙げられ、硫化水素ナトリウム、硫化水素カリウムが好ましく、硫化水素リチウムがとくに好ましい。硫黄化合物の使用量は、式(1)で表される化合物に対して、0.5倍モル以上であることが好ましく、0.8倍モル以上であることがより好ましく、1.0倍モル以上であることが特に好ましい。上限としては、5倍モル以下であることが好ましく、2倍モル以下であることがより好ましく、1.5倍モル以下であることが特に好ましい。硫化水素の塩の形態は、固体であっても、溶液であってもよく、適当な溶剤と組み合わせて使用してもよい。また、硫化水素の塩は水和物であっても無水物であってもよい。
反応温度は、−20℃以上であることが好ましく、−10℃以上であることがより好ましく、−5℃以上であることが特に好ましい。上限としては、50℃以下であることが好ましく、30℃以下であることがより好ましく、10℃以下であることが特に好ましい。反応時間は、5分間以上であることが好ましい。上限としては、50時間以内であることが好ましく、3時間以内であることがより好ましく、1時間以内であることが特に好ましい。
Ac:アセチル
Bn:ベンジル
Bz:ベンゾイル
Et:エチル
Me:メチル
Ms:メチルスルホニルまたはメシル
Ph:フェニル
iPr:イソプロピル
TBDPS:tert−ブチル(ジフェニル)シリル
TIPS:トリス(プロパン−2−イル)シリル
Tol:(4−メチルフェニル)カルボニルまたはトルオイル
RT(min):保持時間(分)
Ts:(4−メチルフェニル)スルホニルまたはトシル
Piv:ピバロイル
Tr:トリチル Ph3C
Nf:ノナフルオロブタンスルホニル
CBS:4−クロロベンゼンスルホニル
TCBS:2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニル
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
N3:アジド
ClBn:4−クロロベンジル
なお、ピラノースのアノマー位に相当する1位のOH基はチオピラノース骨格に対して手前側に位置する配座であっても、奥側に位置する配座であってもよく、この二つを任意の比率で含む混合物であってもよい。
(a)で表される化合物としては、たとえば、常用されるピラノース化合物を用いることができる。そこから、化合物(b)を得るために用いる反応物質としては、ヒドロキシルアミン化合物が挙げられる。ヒドロキシルアミン化合物としては、H2NORAまたはその塩が好ましい。RAはC1−6アルキル基、C6−20アリールC1−6アルキル基、C6−20アリール基が好ましい。具体的には、たとえば、O−メチルヒドロキシルアミン、O−トリチルヒドロキシルアミンおよびO−ベンジルヒドロキシルアミンなどを用いることができる。H2NORAの塩としては、例えば塩酸塩などが挙げられる。この反応を通じて化合物(a)の環内の酸素原子の位置で開環し、1位の水酸基を置換したオキシム化合物(b、Y=O)が得られる。本発明においては、このオキシム化合物を用いてアルデヒド化合物(d)を誘導し、これを原料として用いることが、後続の反応条件に対して安定であり、また、温和な条件でアルデヒド化合物(c)を得ることが可能であるという観点で好ましい。
この反応に使用される溶媒としては、たとえば、脂肪族炭化水素化合物、ハロゲン化炭化水素化合物、アルコール化合物、エーテル化合物、エステル化合物、ニトリル化合物、アミド化合物、スルホキシド化合物、芳香族炭化水素化合物、ヘテロ芳香族化合物および水が挙げられる。これらの溶媒は混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、化合物(a)に対して、1〜50倍量(v/w)であればよく、1〜15倍量(v/w)が好ましい。
本工程では化合物(b)の5位のヒドロキシル基をX(またはOX’)に変換する。この反応には、下記のRSSO2XS、アルカリ金属のハロゲン化物、ハロゲン化剤などが用いられる。この工程は一段階で行われても、多段階で行われてもよい。下記では、ハロゲン化を二段階で行う工程(IIa)と一段階で行う工程(IIb)を示している。RSSO2を導入し、そのままアルデヒド化合物(d)に誘導する工程は(IIc)として示している。
化合物(c’)は、塩基の存在下、化合物(b)をX’XS(好ましくはRSSO2XS)で表される化合物と反応させることにより、製造することができる。XSは臭素原子、塩素原子、フッ素原子である。この反応に使用される溶媒としては、たとえば、脂肪族炭化水素化合物、ハロゲン化炭化水素化合物、エーテル化合物、エステル化合物、ケトン化合物、ニトリル化合物、アミド化合物、スルホキシド化合物および芳香族炭化水素化合物が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、化合物(b)に対して、1〜50倍量(v/w)であればよく、1〜15倍量(v/w)が好ましい。
X’の好ましいものとしては、C1−6アルキルスルホニル基またはC6−20アリールスルホニル基である。さらに、メチルスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基、2−ニトロベンゼンスルホニル基、3−ニトロベンゼンスルホニル基、4−ニトロベンゼンスルホニル基、2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニル基、またはペンタフルオロベンゼンスルホニル基であることがより好ましく、メチルスルホニル基、または2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニル基であることがさらに好ましい。これらの基は、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
化合物(b)からXをハロゲンとする化合物(c)とするには、塩基の存在下、化合物(b)をハロゲン化剤と反応させる。この反応に使用される溶媒としては、たとえば、脂肪族炭化水素化合物、ハロゲン化炭化水素化合物、エーテル化合物、エステル化合物、ケトン化合物、ニトリル化合物、アミド化合物、スルホキシド化合物、芳香族炭化水素化合物、尿素化合物および水が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、化合物(b)に対して、1〜50倍量(v/w)であればよく、1〜15倍量(v/w)が好ましい。
工程IIcでは化合物(c’)から化合物(d)を直接合成する。この反応条件及び手順は下記の工程(III)と同じである。上記のスキームAでは、化合物(d)の5位の官能基がXであるが、この工程IIcを経た場合には、OX’となる。つまり、次工程では、6位にOX’を有する化合物と後記硫黄化合物とを反応させて、化合物(e)を得ることとなる。
化合物(d)は、酸の存在下、化合物(c)を加水分解することにより、製造することができる。この反応に使用される溶媒としては、たとえば、脂肪族炭化水素化合物、ハロゲン化炭化水素化合物、アルコール化合物、エーテル化合物、エステル化合物、ケトン化合物、ニトリル化合物、アミド化合物、スルホキシド化合物、芳香族炭化水素化合物、尿素化合物および水が挙げられる。これらの溶媒は混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、化合物(c)に対して、1〜50倍量(v/w)であればよく、1〜15倍量(v/w)が好ましい。
化合物(e)は、化合物(d)を硫黄化合物と反応させることにより、製造することができる。この反応は、先に記載の方法に準じて行えばよい。その他、化合物(d)のXが塩素である基質からの反応は、特開2006−335737号公報を参照できる。ただし、同公報に開示された基質はトルエンの誘導体であり、反応性の置換基やそのキラリティとの関係は考慮されていない。
(i)下記式(A)で表される化合物から下記(C)で表される化合物を経由して上記式(1)の化合物を合成することにより、式(2)の化合物として式(E)の化合物を得る
(ii)下記式(A)で表される化合物から下記(C’)で表される化合物を経由し、さらに下記(C)で表される化合物を経由して上記式(1)の化合物を合成することにより、式(2)の化合物として式(E)の化合物を得る
(iii)下記式(A)で表される化合物から下記(C’)で表される化合物を経由して上記式(1)の化合物を合成することにより、式(2)の化合物として式(E’)の化合物を得る。
この反応に使用される溶媒としては、たとえば、脂肪族炭化水素化合物、ハロゲン化炭化水素化合物、エーテル化合物、エステル化合物、ケトン化合物、ニトリル化合物、アミド化合物、スルホキシド化合物および芳香族炭化水素化合物が挙げられる。これらの溶媒は混合して使用してもよい。溶媒の使用量は、特に限定されないが、化合物(e)に対して、1〜50倍量(v/w)であればよく、1〜15倍量(v/w)が好ましい。
本発明の製造方法で得られるチオピラノース化合物等は様々な用途に適用することができる。例えば上記特許文献1に記載のように樹脂の原料や添加剤として有用である。また、最近の報告によれば、上記特許文献2〜4のように糖尿病治療薬の基質としても有用である。
一方、式(2)のAが酸素原子、R5が水素原子、ヒドロキシ保護基がベンジル基などのアラルキル基である場合、この化合物を、適当な酸化剤で処理しチオラクトン化合物を製造する。1位のヒドロキシル基がアセチル基などにより保護されているときには、例えば、上記特許文献4に開示された方法などにより、ペンタアセチルチオグルコースの1位選択的脱アセチル化を含む複数の工程を経て、所望の化合物を得ることができる。上記の、ハロゲン化されたビスアリール化合物とマグネシウムから調製したGrignard試薬に、上記の1位にヒドロキシル基を有するチオラクトン化合物を反応させて、上記式X−2の化合物を得ることができる。
本明細書においては特に断らなくても、各化合物の置換基は後記の置換基群Aの基を有していてもよい。また、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基は、後記置換基等の略称に挙げた保護基により保護されていてもよい。このことは、後記置換基の略称に挙げたすべての置換基や化合物について同様である。
本明細書において、特定の符号で表示された置換基や連結基が複数あるとき、あるいは複数の置換基等(置換基数の規定も同様)を同時もしくは択一的に規定するときには、それぞれの置換基等は互いに同一でも異なっていてもよい。また、複数の置換基等が隣接するときにはそれらが互いに結合したり縮合したりして環を形成していてもよい。
各置換基に含まれるアルキル基・アルキレン基、アルケニル基・アルケニレン基、アルキニル基・アルキニレン基は、分岐でも直鎖でもよく、環状でもよい。またC6−20アリール基、ヘテロ環基等を含むとき、それらは単環でも縮環でもよい。
本明細書において、化合物の置換基や連結基の選択肢を始め、温度、厚さといった各技術事項は、そのリストがそれぞれ独立に記載されていても、相互に組み合わせることを妨げない。
CX−Yと表記するとき、その置換基はX個以上Y個以下の炭素原子を有することを意味する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
C1−6アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルおよびヘキシル基などを意味する。
C2−6アルケニル基とは、ビニル、アリル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、1,3−ブタジエニル、ペンテニルおよびヘキセニル基などを意味する。
C2−6アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニル基などを意味する。
C6−20アリール基とは、フェニルまたはナフチル基などを意味する。
C6−20アリールC1−6アルキル基とは、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチル、フェネチルおよびナフチルメチル基などを意味する。また、置換基を有していてもよいアリールC1−6アルキル基としては、メチルベンジル基、クロロベンジル基、メトキシベンジル基などを意味する。
C1−3アルキレン基とは、メチレン、エチレンまたはプロピレン基などを意味する。
C1−6アルキリデン基とは、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデンおよびヘキシルデンなどを意味する。
C6−20アリールオキシ基とは、フェノキシまたはナフチルオキシ基などを意味する。
C1−6アルコキシC1−6アルキル基とは、メトキシメチルおよび1−エトキシエチル基などを意味する。
C7−20アロイル基とは、ベンゾイル、p−トルオイル基、4−フェニルベンゾイル基またはナフトイル基などを意味する。
C2−20複素環式カルボニル基とは、ニコチノイル、テノイル、ピロリジノカルボニルまたはフロイル基などを意味する。
(α−置換)アミノアセチル基とは、アミノ酸(グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、アルギニン、リジン、ヒスチジン、ヒドロキシリジン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、プロリンおよびヒドロキシプロリンなどのアミノ酸が挙げられる。)から誘導されるN末端が保護されていてもよい(α−置換)アミノアセチル基を意味する。
C1−20アシル基とは、ホルミル基、スクシニル基、グルタリル基、マレオイル基、フタロイル基、C2−6アルカノイル基、C7−20アロイル基、C2−20複素環式カルボニル基または(α−置換)アミノアセチル基などを意味する。
C7−20アロイルオキシ基とは、ベンゾイルオキシ、p−トルオイルオキシ基、4−フェニルベンゾイルオキシ基またはナフトイルオキシ基などを意味する。
C1−20アシルオキシ基とは、C2−6アルカノイルオキシ基またはC7−20アロイルオキシ基を意味する。
C1−6アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニルおよび1,1−ジメチルプロポキシカルボニル基などを意味する。
C6−20アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニルまたはナフチルオキシカルボニル基などを意味する。
C6−20アリールC1−6アルコキシカルボニル基とは、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルおよびナフチルメチルオキシカルボニル基などを意味する。
C1−6アルコキシカルボニルオキシ基とは、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボニルオキシ、イソプロポキシカルボニルオキシ、tert−ブトキシカルボニルオキシおよび1,1−ジメチルプロポキシカルボニルオキシ基などを意味する。
ジ(C1−6アルキル)アミノ基とは、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジ(tert−ブチル)アミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、(エチル)(メチル)アミノおよび(メチル)(プロピル)アミノ基などを意味する。
C2−6アルカノイルアミノ基とは、アセチルアミノ基、プロピオニルアミノ基、バレリルアミノ基、イソバレリルアミノ基、ピバロイルアミノ基などを表す。
C7−20アロイルアミノ基とは、ベンゾイルアミノ基などを意味する。
C1−20アシルアミノ基とは、C2−6アルカノイルアミノ基、C7−20アロイルアミノ基の総称である。
C1−6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニルおよびプロピルスルホニル基などを意味する。
C6−20アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル、p−トルエンスルホニルまたはナフタレンスルホニル基などを意味する。
C1−6アルキルスルホニルオキシ基とは、メタンスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシおよびプロピルスルホニルオキシ基などを意味する。
C6−20アリールスルホニルオキシ基とは、フェニルスルホニルオキシまたはナフチルスルホミルオキシ基などを意味する。
芳香環とはベンゼン環、ナフタレン環などを意味する。
シロキサン基とは、ジシロキサン基、トリシロキサン基などを意味する。
単環の含酸素C2−20複素環式基とは、テトラヒドロフラニル、フラニル、テトラヒドロピラニルまたはピラニル基などを意味する。
単環の含硫黄C2−20複素環式基とは、チエニル基などを意味する。
単環の含窒素・酸素C2−20複素環式基とは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリルおよびモルホリニル基などを意味する。
単環の含窒素・硫黄C2−20複素環式基とは、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、チオモルホリニル、1−オキシドチオモルホリニルおよび1,1−ジオキシドチオモルホリニル基などを意味する。
単環のC2−20複素環式基とは、単環の含窒素C2−20複素環式基、単環の含酸素C2−20複素環式基、単環の含硫黄C2−20複素環式基、単環の含窒素・酸素C2−20複素環式基または単環の含窒素・硫黄C2−20複素環式基などを意味する。
二環式の含酸素C2−20複素環式基とは、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロマニル、1,3−ベンゾジオキソリル、1,3−ベンゾジオキサニルおよび1,4−ベンゾジオキサニル基などを意味する。
二環式の含硫黄C2−20複素環式基とは、2,3−ジヒドロベンゾチエニルおよびベンゾチエニル基などを意味する。
二環式の含窒素・酸素C2−20複素環式基とは、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾモルホリニル、ジヒドロピラノピリジル、ジヒドロジオキシノピリジルおよびジヒドロピリドオキサジニル基などを意味する。
二環式の含窒素・硫黄C2−20複素環式基とは、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルおよびベンゾチアジアゾリル基などを意味する。
二環式のC2−20複素環式基とは、二環式の含窒素C2−20複素環式基、二環式の含酸素C2−20複素環式基、二環式の含硫黄C2−20複素環式基、二環式の含窒素・酸素C2−20複素環式基または二環式の含窒素・硫黄C2−20複素環式基などを意味する。
C2−20複素環式基とは、単環のC2−20複素環式基または二環式のC2−20複素環式基を意味する。
シリル化とは、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基、アミド基またはメルカプト基などの水素原子をシリル基に置換することを意味する。
保護されたシトシンとは、N4,O−ビス(トリメチルシリル)−4−アミノ−2−ヒドロキシピリミジンおよびN4,O−ビス(トリエチルシリル)−4−アミノ−2−ヒドロキシピリミジンなどのシリル基で保護されたシトシンを意味する。
保護されたN4−アシルシトシンとは、2−トリメチルシリルオキシ−4−アセチルアミノピリミジン、N4,O−ビス(トリメチルシリル)−4−アセチルアミノ−2−ヒドロキシピリミジン、2−トリエチルシリルオキシ−4−アセチルアミノピリミジン、N4,O−ビス(トリエチルシリル)−4−アセチルアミノ−2−ヒドロキシピリミジン、2−トリメチルシリルオキシ−4−ベンゾイルアミノピリミジンおよびN4,O−ビス(トリメチルシリル)−4−ベンゾイルアミノ−2−ヒドロキシピリミジンなどのシリル基で保護されたN4−アシルシトシンを意味する。
保護された核酸塩基とは、アミノ基および/またはヒドロキシル基がシリル基で保護された核酸塩基を意味する。
具体例としては、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C6−20アリールC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−20アシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−20アリールスルホニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基またはシリル基などが挙げられる。これらの基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
具体例としては、C6−20アリールC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基、C1−20アシル基、C1−6アルコキシカルボニル基、C6−20アリールオキシカルボニル基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−20アリールスルホニル基またはシリル基などが挙げられる。これらの基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
具体例としては、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C6−20アリール基、C6−20アリールC1−6アルキル基、C1−6アルコキシC1−6アルキル基またはシリル基などが挙げられる。これらの基は、置換基群Aから選ばれる一つ以上の基で置換されてもよい。
上記の置換基Aは下記置換基群Bの基を置換していてもよい。
置換基群Aのヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基は保護されていてもよい。
上記の置換基はさらに置換基群Bの基を置換していてもよい。
置換基群Aのヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基は保護されていてもよい。
ハロゲン化炭化水素化合物としては、塩化メチレン、クロロホルムまたは1,2−ジクロロエタンなどが挙げられる。
アルコール化合物としては、メタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノールまたは2−メチル−2−プロパノールなどが挙げられる。
エーテル化合物としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルなどが挙げられる。
エステル化合物としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルなどが挙げられる。
ケトン化合物としては、アセトン、2−ブタノンまたは4−メチル−2−ペンタノンなどが挙げられる。
ニトリル化合物としては、アセトニトリルなどが挙げられる。
アミド化合物としては、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミドまたはN−メチルピロリドンなどが挙げられる。
スルホキシド化合物としては、ジメチルスルホキシド、スルホランなどが挙げられる。
カルボン酸としては、酢酸などが挙げられる。
芳香族炭化水素化合物としては、ベンゼン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエンまたはキシレンなどが挙げられる。
尿素化合物としては、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノンなどが挙げられる。
無機塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸ナトリウムなどが挙げられる。
Ac:アセチル
Bn:ベンジル
Bz:ベンゾイル
Et:エチル
Me:メチル
Ms:メチルスルホニルまたはメシル
Ph:フェニル
iPr:イソプロピル
TBDPS:tert−ブチル(ジフェニル)シリル
TIPS:トリス(プロパン−2−イル)シリル
Tol:(4−メチルフェニル)カルボニルまたはトルオイル
RT(min):保持時間(分)
Ts:(4−メチルフェニル)スルホニルまたはトシル
Piv:ピバロイル
Tr:トリチル Ph3C
Nf:ノナフルオロブタンスルホニル
CBS:4−クロロベンゼンスルホニル
TCBS:2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニル
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
N3:アジド
ClBn:4−クロロベンジル
DMI:1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
19F−NMRスペクトルは、Bruker AV400N(Bruker社)を用いて測定し、全δ値をppmで示した。
測定機器:ウオーターズ社 SQD
カラム:ウオーターズ社 BEHC 18 1.7μm, 2.1x30 mm
溶媒:A液:0.1%ギ酸/水
B液:0.1%ギ酸/アセトニトリル
グラジエントサイクル:0.00min(A液/B液=95/5)、2.00min(A液/B液=5/95)、3.00min(A液/B液=5/95)、3.01min(A液/B液=100/0)、3.80min(A液/B液=100/0)
流速:0.5mL/min
カラム温度:室温
イオン化法:電子スプレーイオン化法(Electron Spray Ionization:ESIポジティブおよびネガティブイオンピークを検出)
検出波長:254nm
1H-NMR(CDCl3)δ値:
7.79(2H,d,J=8.4Hz),7.35(2H,d,J=8.4Hz),4.04(2H,t,J=6.5Hz),3.60(2H,t,J=6.3Hz),2.45(3H,s),1.73-1.33(7H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ値:
9.73(1H,t,J=1.4Hz),7.78(2H,d,J=8.4Hz),7.35(2H,d,J=8.4Hz),4.09-3.99(2H,m),2.46-2.41(5H,m),1.72-1.30(4H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ値:
4.97(1H,m),3.07-2.98(1H,m),2.48-2.39(1H,m),2.10-1.52(7H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ値:
9.79(1H,s),3.45-3.36(2H,m),2.52-2.43(2H,m),1.97-1.72(4H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ値:
4.45-4.38(1H,m),3.84-3.61(2H,m),2.70-2.39(2H,m),2.05-1.40(5H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ値:
8.08-8.00(2H,m),7.60-7.53(1H,m),7.49-7.41(2H,m),4.72-4.62(1H,m),4.53-4.41(2H,m),2.72-2.44(2H,m),2.09-1.65(4H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ値:
8.08-8.03(2H,m),7.62-7.54(1H,m),7.49-7.41(2H,m),4.40(1H,dd,J=3.3,11.4Hz),4.24(1H,dd,J=7.1,11.6Hz),4.01(1H,m),3.73-3.62(2H,m),1.71-1.40(8H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ値:
8.08-8.02(2H,m),7.61-7.53(1H,m),7.49-7.40(2H,m),4.43-4.36(1H,m),4.28-4.19(1H,m),4.08-3.98(1H,m),3.75-3.67(2H,m),2.17-2.12(1H,m),1.65-1.45(6H,m),1.16-0.98(21H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ値:
8.08(1H,s),7.87-7.81(2H,m),7.60-7.54(1H,m),7.47-7.39(3H,m),5.10-5.00(1H,m),4.49-4.32(2H,m),3.72-3.62(2H,m),1.97-1.74(2H,m),1.63-1.49(4H,m),1.13-0.98(21H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ値:
8.08(1H,s),7.87-7.80(2H,m),7.60-7.53(1H,m),7.44-7.36(3H,m),5.10-5.00(1H,m),4.48-4.34(2H,m),3.70-3.61(2H,m),1.98-1.79(2H,m),1.68-1.51(4H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ値:
9.73(1H,t,J=1.4Hz),8.08(1H,s),7.86-7.80(2H,m),7.62-7.54(1H,m),7.46-7.37(3H,m),5.10-5.00(1H,m),4.48-4.36(2H,m),2.60-2.51(2H,m),1.95-1.73(4H,m).
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=2:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:
8.09-8.02(2H,m),7.60-7.53(1H,m),7.48-7.40(2H,m),5.16-5.06(0.67H,m),4.99-4.91(0.33H,m),4.74-4.57(0.66H,m),4.40-4.24(1.34H,m),3.70-3.59(0.67H,m),3.23-3.13(0.33H,m),2.27-1.42(6H,m).
1H-NMR(CDCl3)δ値:
3.06-2.95(1H,m),2.53-2.41(1H,m),2.02-1.49(10H,m).
化合物5−0 2.1gのメタノール20mL、アセトニトリル4mL、ピリジン1.4mL溶液に、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩21.4gを加え、50℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび1mol/L塩酸20mLを加え、水層を除去した。有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物5−1を2.38g得た。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=3:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.10-7.82(8H+8H,m,A+B), 7.63-7.30(13H+12H,m,A+B), 6.71(d,1H,J=6.0Hz,B), 6.58(t,1H,J=5.9Hz,B), 6.21(dd,1H,J=2.1Hz, 7.5Hz,A), 6.23-6.19(m,1H,B), 6.02(dd,1H,J=5.7Hz, 7.5Hz,A), 5.76(dd,1H,J=2.4Hz, 9.0Hz,A), 5.71(dd,1H,J=3.3Hz, 8.4Hz,B), 4.57-4.53(1H+1H,m,A+B), 4.42-4.34(1H+1H,m,A+B), 4.26-4.15(1H+1H,m,A+B), 3.77(3H,s,A), 3.76(3H,s,B), 3.60(d,1H,J=5.1Hz,A), 3.42(d,1H,J=5.7Hz,B),
(2)
化合物5−1 2.17gおよび2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド1.07gのアセトニトリル20mL溶液に、0〜4℃で、1−メチルイミダゾール0.55mLを滴下し、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物5−2を2.77g得た。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=3:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.10-7.82(8H+8H,m,A+B), 7.63-7.30(14H+13H,m,A+B), 7.19(1H,s,A), 7.14(1H,s,B), 6.70(d,1H,J=5.7Hz,B), 6.54(t,1H,J=5.7Hz,B) , 6.17(dd,1H,J=3.1Hz, 7.3 Hz,A), 6.13(dd,1H,J=3.4Hz,5.4 Hz,B), 6.06-6.01(m,2H,A), 5.94(t,1H,J=4.1 Hz,B), 5.50-5.43(1H+1H,m,A+B), 4.82-4.66(2H+2H,m,A+B), 3.76(3H,s,A), 3.75(3H,s,B),
(3)
化合物5−2 2.69gの1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン15mL溶液に、臭化リチウム0.54gを加え、50℃で9時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を分取し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=87/13〜66/34)で精製し、白色固体の化合物5−3 0.91gを得た。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=3:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.10-7.85(8H+8H,m,A+B), 7.60-7.44(5H+4H,m,A+B), 7.40-7.23(8H+8H,m,A+B), 6.70(d,1H,J=4.8Hz,B), 6.49(dd,1H,J=2.4Hz,4.8Hz,B), 6.44(dd,1H,J=2.5Hz, 8.1Hz,B), 6.21(dd,1H,J=3.9Hz,7.2 Hz,A), 6.07-6.03(m,2H,A), 6.00(dd,1H,J=1.9Hz, 8.4Hz,A), 4.80-4.70(2H+2H,m,A+B), 4.49-4.37(1H+1H,m,A+B), 3.97(3H,s,B), 3.76(3H,s,A)
(4)
化合物5−3 1.22g、36%ホルマリン水溶液1.4mLおよびアセトン12mLの混合物に1mol/L塩酸0.35mLを加え、50℃で3時間攪拌した後、1mol/L塩酸0.35mLを加え、50℃で1時間攪拌した。酢酸エチル40mLを加え、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、化合物5−4を 1.27g得た。
1H-NMR(CDCl3、解読可能シグナルのみ)δ値:9.68(1H,s), 8.07-7.85(8H,m), 7.60-7.44(4H,m), 7.40-7.28(8H,m), 6.39(dd,1H,J=2.4Hz,7.8Hz), 6.13(dd,1H,J=2.4Hz, 7.8Hz), 5.79(d,1H,J=2.7Hz,B)
(5)
化合物5−4 1.27gのN,N−ジメチルホルムアミド8.8mL溶液に、0〜10℃で、15%硫化水素ナトリウム水溶液0.2gを加え、20分間攪拌をした。反応混合物に酢酸エチル30mLおよび水10mLを加え、水層を除去した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜59/41)で精製し、白色固体の化合物5−5 0.52gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.07-7.75(8H,m), 7.60-7.18(12H,m), 6.39(dd,1H,J=2.4Hz,7.8Hz), 6.25(t,1H,J=9.9Hz), 5.97(t,1H,J=10.2Hz), 5.62(dd,1H,J=2.6Hz,9.9Hz), 5.47(t,1H,J=2.7Hz), 4.63(dd,1H,J=3.9Hz,12Hz), 4.55(dd,1H,J=5.1Hz,12Hz), 4.17-4.08(m,1H) , 2.55(d,1H,J=1.8Hz)
化合物5−5 0.12gのメタノール6 mL溶液に、28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液1滴を加え、室温で1時間攪拌をした。反応混合物に酢酸エチル20mLを加え、溶媒を減圧留去した。さらにテトラヒドロフラン20mLを加え、溶媒を減圧留去し、テトラヒドロフラン3 mL、無水酢酸 0.5 mL、ピリジン 1.0 mLを加え、4時間攪拌をした後、N,N-ジメチルアミノピリジン 3mgを加えて、2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、
有機層を希塩酸、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=60/40〜39/61)で精製し、油状の化合物5−6 0.06gを得た。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=1:0.22であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:6.16(1H,d,J=3.3Hz,A), 5.89(1H,d,J=8.7Hz,B), 5.45(1H,t,J=9.8Hz,A), 5.33(1H,t,J=10.1Hz,A), 5.42-5.35(2H,m,B), 5.25(1H,dd,J=3.3Hz,10.2Hz,A), 5.12(1H,t,J=9.0Hz,B), 4.39(1H,dd,J=4.8Hz,12.0Hz,A), 4.32(1H,dd,J=5.7Hz,12.3Hz,B), 4.17(1H,dd,J=3.9Hz,12.3Hz,B), 4.07(1H,dd,J=3.0Hz,12.3Hz,A), 3.59(1H,ddd,J=3.0Hz,4.8Hz,10.8Hz,A), 3.32(1H,ddd,J=3.9Hz,5.7Hz,9.9Hz,B), 2.19(3H,s,A), 2.09(3H,s,B), 2.08(3H,s,A), 2.08(3H,s,B), 2.05(3H,s,A), 2.04(3H,s,B), 2.03(3H,s,B), 2.02(3H,s,A), 2.01(3H,s,B), 2.00(3H,s,A)
化合物5−6を出発物質として、特許文献2〜4に記載の方法で、医薬品として有効な化合物を合成することが出来る。
化合物6−0 3.6 g、N,N−ジメチルアミノピリジン0.12gのピリジン200mL溶液に、4−フェニルベンゾイルクロリド23.87gを内温を-5℃に保って10分間かけて加え、室温で21時間反応したのち、45℃で1時間加熱した。反応混合物に水200mL 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mLを加えて、析出した白色固体を濾取し、炭酸水素ナトリウム水溶液、希塩酸、水で洗浄し、風乾して、17.07gの白色固体を得た。得られた白色個体11.2gのピリジン100mL溶液に、4−フェニルベンゾイルクロリド4.77gを加えて、同様の操作を繰り返して、白色固体の化合物6−1 10.8gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.20-7.95(10H,m), 7.70-7.30(35H,m), 6.93(1H,d,J=3.9Hz), 6.41(1H,t,J=9.9Hz), 5.94(1H,t,J=9.9Hz), 5.76(1H,dt,J=3.9Hz,10.2Hz), 4.75-4.64(2H,m), 4.62-4.53(1H,m)
(2)
化合物6−1 5.40gの塩化メチレン 50mLおよび、酢酸50mL溶液に、30%臭化水素/酢酸溶液2mLを加え、50℃で3時間撹拌した。30%臭化水素/酢酸溶液2mLを追加し、50℃で6.5時間撹拌した。反応混合物に水50mLを加え、水層を除去し、酢酸エチル100mLを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、水、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去し、白色固体の化合物6−2を4.47g得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値: 8.15-7.87(8H,m), 7.65-7.30(28H,m), 6.92(1H,d,J=3.9Hz), 6.34(1H,t,J=9.9Hz), 5.90(1H,t,J=10.1Hz), 5.40(1H,dd,J=3.9Hz,9.9Hz), 4.84-4.68(2H,m), 4.58(1H,dd,J=4.2Hz,12.3Hz)
(3)
化合物6−2 3.42gのアセトン150mL溶液に、水0.8mlおよび炭酸銀1.62gを加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物から炭酸銀を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた残留物を酢酸エチルとヘキサンで洗浄し、白色固体の化合物6−3 2.84gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値: 8.18-7.96(8H,m), 7.60-7.35(28H,m), 6.33(1H,t,J=9.9Hz), 5.86-5.76(2H,m), 5.39(1H,dd,J=3.6Hz,6.6Hz), 4.80-4.50(3H,m)
(4)
化合物6−3 2.74gにピリジン27mLおよびO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.50gを加え、50℃で4時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル 50mLを加え、有機層を食塩水、1mol/L塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ガラス状固体の化合物6−4を2.61g得た。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=2.5:1であった。1H-NMR(CDCl3)δ値:8.22-7.96(8H+8H,m,A+B), 7.70-7.35(29H+28H,m,A+B), 6.75(1H,d,J=5.7Hz,B), 6.61(1H,dd,J=4.5Hz,6.0Hz,B), 6.20-6.25(1H,m,B), 6.26(1H,dd,J=2.1Hz,6.6Hz,A), 6.15(1H,dd,J=5.4Hz,6.6Hz,A), 5.87-5.78(1H+1H,m,A+B), 4.67-4.58(1H+1H,m,A+B), 4.47-4.40(1H+1H,m,A+B), 4.30-4.20(1H+1H,m,A+B), 3.88(3H,s,B), 3.80(3H,s,A)
(5)
化合物6−4 0.93gおよび2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド0.31gのアセトニトリル10mL溶液に、0〜5℃で、1−メチルイミダゾール0.16mLを滴下し、室温で5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル30mlを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。洗浄時に析出した白色固体を濾別後、有機層をを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ガラス状固体の化合物6−5を1.00g得た。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=2.5:1であった。1H-NMR(CDCl3)δ値:8.17-7.87(9H+9H,m,A+B), 7.69-7.35(29H+28H,m,A+B), 6.77(1H,d,J=5.4Hz,B), 6.61(1H,t,J=5.3Hz,B), 6.25-6.17(1H+1H,m,A+B), 6.14-6.08(2H,m,A), 6.03(1H,t,J=4.1Hz,B), 5.58-5.50(1H+1H,m,A+B), 4.81(1H,brs,A) 4.79(3H,brs,B), 3.82(3H,s,B), 3.81(3H,s,A)
(6)
化合物6−5 0.59gの1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン2.5mL溶液に、臭化リチウム87mgを加え、50℃で11時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル50mlを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ガラス状固体の化合物6−6を0.31g得た。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=2:1であった。1H-NMR(CDCl3)δ値:8.10-7.90(8H+8H,m,A+B), 7.69-7.30(29H+28H,m,A+B), 6.76(1H,d,J=4.8Hz,B), 6.56(1H,dd,J=2.4Hz,4.5Hz,B), 6.52(1H,dd,J=2.1Hz,8.4Hz,B), 6.26(1H,dd,J=2.4Hz,4.5Hz,A), 6.17-6.06(2H+1H,m,A+B), 4.87-4.78(2H+2H,m,A+B), 4.49-4.34(1H+1H,m,A+B), 4.03(3H,s,B), 3.80(3H,s,A)
(7)
化合物6−6 0.23g、37%ホルマリン水溶液0.18mLおよびアセトン10mLの混合物に1mol/L塩酸0.092mLを加え、室温で24時間反応した。反応混合物に酢酸エチル50mlと水を加え、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ガラス状の化合物6−7 0.20gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:9.73(1H,s), 8.14-7.90(8H,m), 7.58-7.30(28H,m), 6.46(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz), 6.22(1H,dd,J=2.4Hz,8.1Hz), 5.86(1H,d,J=2.7Hz), 4.83(1H,dd,J=5.1Hz,11.1Hz), 4.76-4.67(1H,m), 4.45(1H,dd,J=9.0Hz,11.1Hz),
(8)
化合物6−7 0.067gのN,N−ジメチルホルムアミド5mL溶液に、1〜2℃で、15%硫化水素ナトリウム水溶液0.032mLを加え、20分間攪拌をした。反応混合物に酢酸エチル50mLを加え、有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去した得られた残留物をトルエンとメタノールで洗浄し、白色固体の化合物6−8 0.010gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.10-7.86(8H,m), 7.60-7.30(28H,m), 6.34(1H,t,J=9.9Hz), 6.03(1H,t,J=10.2Hz), 5.68(1H,dd,J=2.7Hz,10.2Hz), 5.54(1H,t,J=2.7Hz), 4.68(1H,dd,J=4.5Hz,12.0Hz), 4.61(1H,dd,J=4.8Hz,12.0Hz), 4.20(1H,ddd,J=4.5Hz,4.8Hz,10.8Hz), 2.81(1H,d,J=2.1Hz)
化合物7−0 10.6gのメタノール50mL、アセトニトリル10mL、ピリジン7.2mL溶液に、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩3.0gを加え、50℃で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル100mLおよび1mol/L塩酸100mLを加え、水層を除去した。有機層を25質量%食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物7−1を11.07g得た。1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=3:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.14-7.95(m,8H+8H,A+B), 7.42-7.42(m,13H+13H,A+B), 6.94(d,1H,J=6.0Hz,B), 6.52(t,1H,J=6.0Hz,B), 6.22-6.17(m,2H+1H,A+B), 5.93-5.76(m,2H+1H,A+B), 4.59-4.54(m,1H+1H,A+B), 4.37-4.31(m,1H+1H,A+B), 4.20-4.13(m,1H+1H,A+B), 3.84(S,1H,B), 3.67(d,1HJ=5.1Hz,A), 3.58(S,1H,A), 3.51(d,1H,J=5.4Hz,B)
(2)
化合物7−1 11.07gおよび2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド7.41gのアセトニトリル110mL溶液に、0〜5℃で、1−メチルイミダゾール3.48mLを滴下し、室温で6時間攪拌した。室温で9時間静置後、反応混合物に酢酸エチル200mlおよび濃塩酸5ml、10質量%食塩水150mlで洗浄した。洗浄時に析出した白色固体を濾別後、有機層を10質量%食塩水150mlで4回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=75/25)で精製し、化合物7−2を10.66g得た。1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=3:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.06-7.80(m,9H+9H,A+B), 7.62-7.23(m,14H+14H,A+B), 6.94(d,1H,J=6.0Hz,B), 6.52(t,1H,J=6.0Hz,B), 6.15-5.92(m,2H+1H,A+B), 5.50-5.45(m,1H+1H,A+B), 4.86-4.78(m,1H+1H,A+B), 4.86-4.78(m,1H+1H,A+B), 3.85(s,1H,B), 3.68(s,1H,A)
(3)
化合物7−2 10.60gの1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン80mL溶液に、臭化リチウム2.12gを加え、50℃で5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル200mlおよび水180mlと25質量%食塩水20mlを加え洗浄した。さらに有機層を25t%食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製し、化合物7−3 5.29gを得た。1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=3:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.08-7.91(m,8H+8H,A+B), 7.62-7.29(m,13H+12H,A+B), 6.91(d,1H,J=6.0Hz,B), 6.46-6.21(m,6H+6H,A+B), 4.82-4.74(m,2H+2H,A+B), 4.55-4.46(m,1H+1H,A+B), 3.87(s,1H,B), 3.69(s,1H,A),
(4)
化合物7−3 1.9g、37%ホルマリン水溶液2.08mLおよびアセトン17mLの混合物に2mol/L塩酸0.35mLを加え、50℃で2.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル40mLを加え、有機層を25質量%食塩水で2回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=75/25)で精製し、化合物7−4 1.62gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:9.79(s,1H), 8.11-7.91(m,8H), 7.60-7.28(m,12H), 6.33-6.25(m,2H), 5.70(dd,1H,J=0.6Hz,3.3Hz), 4.82-4.68(m,2H), 4.56-4.50(m,1H)
(5)
化合物7−4 1.62gのN,N−ジメチルホルムアミド20mL溶液に、0〜10℃で、15%硫化水素ナトリウム水溶液4.13gを加え、1時間攪拌をした。反応混合物に酢酸エチル100mL、水50mLおよび25質量%食塩水50mlを加え有機層を洗浄した。さらに有機層を7.5質量%炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、25質量%食塩水で1回洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=75/25)で精製し、化合物7−5 0.75gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.15-7.78(m,8H), 7.62-7.20(m,12H), 6.29(t,1HJ=10.5Hz), 6.02(dd,1H,J=3.0Hz,10.5Hz), 5.89(dd,1HJ=3.0Hz,4.2Hz), 5.29(t,1H,J=3.6Hz), 4.67(dd,1H,J=3.9Hz,12.0Hz), 4.57(dd,1H,J=4.8Hz,12.0Hz), 4.16(m,1H), 3.12(d,1HJ=3.3Hz)
化合物8−0 15.0gのピリジン200mL溶液に、4−ジメチルアミノピリジン0.1gを加え、0〜10℃で4−メチルベンゾイルクロライド90.69gを滴下し、室温で12時間攪拌した。室温で9時間静置後、反応混合物にトルエン400ml加え混合した。水400mlで有機層を2回洗浄後、有機層を6mol/L塩酸400mlで1回洗浄、10質量%食塩水で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=75/25)で精製し、化合物8−1 60.0gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.07-7.73(m,10H), 7.39-7.09(m,10H), 6.58(d,1H,J=1.8Hz), 6.22(t,1H,J=10.2Hz), 6.02(dd,1H,J=3.3Hz,6.3Hz), 5.86(dd,1H,J=2.1Hz,3.0Hz), 4.66(dd,1H,J=2.4Hz,12.3Hz), 4.55-4.50(m,1H), 4.45(dd,1H,J=3.9Hz,12.0Hz), 2.48(s,3H), 2.45(s,3H), 2.35(s,3H)
(2)
化合物8−1 13.8gの酢酸60mL溶液に、30%臭化水素/酢酸溶液8mLを加え、室温で3時間攪拌した後、40℃で2時間撹拌し、30%臭化水素/酢酸溶液8mLを加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物に水70mLを加え、トルエン100mLを加え、水層を除去し、有機層を水で洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去し、ガラス状の化合物8−2を12.0g得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:7.98(d,2H,J=8.1Hz), 7.90(d,2H,J=8.2Hz), 7.87(d,2H,J=8.3Hz), 7.73(d,2H,J=8.2Hz), 7.26-7.15(m,6H), 7.07(d,2H,J=8.0Hz), 6.57(d,1H,J=1.0Hz), 6.25(dd,1H,J=3.0Hz,10.1Hz), 6.19(t,1H,J=10.2Hz), 5.86(dd,1H,J=1.8Hz,2.7Hz), 4.72(dd,1H,J=2.3Hz,12.4Hz), 4.62(dt,1H,J=3.4Hz,9.3Hz), 4.46(dd,1H,J=3.9Hz,12.4Hz), 2.43(s,6H), 2.36(s,3H), 2.30(s,3H)
(3)
化合物8−2 11.0gのアセトン77mL溶液に、炭酸銀6.36gを加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物から炭酸銀を濾別し溶媒を減圧留去し、ガラス状の化合物8−3 10.24gを得た。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=0.55:0.45であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.01-7.68(m,8H+8H,A+B), 7.23-7.05(m,8H+8H,A+B), 6.13(t,1H,J=10.1Hz,B), 5.99(t,1H,J=10.0Hz,A), 5.96(dd,1H,J=3.2Hz,10.1Hz,B), 5.83(d,1H,J=2.8Hz,A), 5.69(dd,1H,J=2.0Hz,3.1Hz,B), 5.61(dd,1H,J=3.1Hz,10.1Hz,A), 5.50(dd,1H,J=1.7Hz,4.0Hz,B), 5.27(d,1H,J=10.1Hz,A), 4.75(dd,1H,J=2.6Hz,6.0Hz,B), 4.71(dd,1H,J=2.6Hz,6.0Hz,B), 4.63(dt,1H,J=3.2Hz,9.9Hz,B), 4.46(dd,1H,J=4.8Hz,12.2Hz,A), 4.40(dd,1H,J=4.0Hz,12.2Hz,B), 4.15(ddd,1H,J=2.7Hz,4.7Hz,9.9Hz,A), 3.95-3.85(m,1H,A), 3.50(brs,1H,B), 2.42(s,6H+6H,A+B), 2.34(s,3H+3H,A+B), 2.29(s,3H+3H,A+B)
(4)
化合物8−3 9.13gにピリジン18mLおよびO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩2.34gを加え、50℃で5時間攪拌した。反応混合物にトルエン 45mLを加え、有機層を水、1mol/L塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ガラス状の化合物8−4を8.88g得た。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=4:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.05-7.82(m,8H+6H,A+B), 7.74 (d,2H,J=8.2Hz,B), 7.49(d,1H,J=6.7Hz,A), 7.32-7.10(m,8H+6H,A+B), 7.04 (d,2H,J=8.0Hz,B), 6.90(d,1H,J=6.1Hz,B), 6.47(t,1H,J=10.1Hz,B), 6.17-6.15(m,1H,B), 6.12(dd,1H,J=1.9Hz,6.8Hz,A), 5.86(t,1H,J=6.9Hz,A), 5.81(dd,1H,J=1.9Hz,9.1Hz,A), 5.72(dd,1H,J=2.3Hz,8.6Hz,B), 4.51(dd,1H+1H,J=2.7Hz,11.8Hz,A+B), 4.37-4.22(m,1H+1H,A+B), 4.12-4.08(m,1H+1H,A+B), 3.83(s,1H,B), 3.69(d,1H,J=5.1Hz,A), 3.58(s,1H,A), 3.51(d,1H,J=5.4Hz,B), 2.46-2.30(m,12H+12H,A+B)
(5)
化合物8−4 3.41gおよび2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド1.68gのアセトニトリル34mL溶液に、0〜5℃で、1−メチルイミダゾール0.8mLを滴下し、室温で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル68mlを加え、水、飽和食塩水で洗浄した。洗浄時に析出した白色固体を濾別後、有機層をを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、ガラス状固体の化合物8−5を4.63g得た。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=4:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:7.95-7.70(m,8H+8H,A+B), 7.88 (s,1H+1H,A+B), 7.48(d,1H,J=6.7Hz,A), 7.26 (s,1H+1H,A+B), 7.24-7.00(m,8H+8H,A+B), 6.87 (d,2H,J=5.9Hz,B), 6.47(t,1H,J=5.4Hz,B), 6.21-6.07(m,1H,B), 6.08(dd,1H,J=3.1Hz,5.7Hz,A), 6.01(t,1H,J=3.5Hz,A), 5.94(t,1H,J=3.6Hz,B), 5.89(t,1H,J=6.2Hz,A), 5.47-5.40(m,1H+1H,A+B), 4.80-4.65(m,2H+2H,A+B), 3.82(s,1H,B), 3.68(s,1H,A), 2.43-2.35(m,12H+12H,A+B)
(6)
化合物8−5 0.46g、37%ホルマリン水溶液0.40mLおよびアセトン9.2mLの混合物に1mol/L塩酸0.25mLを加え、室温で29時間反応した。反応混合物に酢酸エチル50mlと水を加え、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、ガラス状の化合物8−6 0.42gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:9.67(s,1H), 7.95-7.70(m,8H), 7.91(s,1H), 7.30 (s,1H), 7.26-7.07(m,8H), 6.09(dd,1H,J=3.1Hz,6.3Hz), 6.02(dd,1H,J=3.1Hz,4.5Hz), 5.59(d,1H,J=6.2Hz), 5.50-5.42(m,1H), 4.77(dd,1H,J=3.4Hz,12.6Hz), 4.65(dd,1H,J=6.7Hz,12.7Hz), 2.42-2.35(m,12H)
(7)
化合物8−6 0.18gのN,N−ジメチルホルムアミド9mL溶液に、1〜2℃で、15%硫化水素ナトリウム水溶液0.09mLを加え、30分間攪拌をした。反応混合物に酢酸エチル50mLを加え、有機層を水、炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状の化合物8−7 0.04gを得た。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=7:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値(異性体A): 8.13(d,2H,J=8.1Hz), 7.84(d,2H,J=8.2Hz), 7.83(d,2H,J=8.2Hz), 7.56(d,2H,J=8.2Hz), 7.24(d,2H,J=9.6Hz), 7.15(d,2H,J=7.6Hz), 7.13(d,2H,J=7.9Hz), 7.08(d,2H,J=8.1Hz), 6.25(dd,1H,J=2.7Hz,10.1Hz), 6.10(dd,1H,J=4.9Hz,10.1Hz), 5.90(dd,1H,J=2.9Hz,4.5Hz), 5.34(t,1H,J=10.2Hz), 5.17(brs,1H), 4.69-4.61(m,1H), 4.20-4.10(m,1H), 3.91-3.83(m,1H), 2.43(s,3H), 2.38(s,3H), 2.34(s,3H), 2.31(s,3H)
化合物9−1 0.93gの1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン5.0mL溶液に、臭化リチウム0.17gを加え、50℃で6時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル50mlを加え、水と飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ガラス状固体の化合物9−2を0.85g得た。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=3:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:7.97-7.76(m,9H+9H,A+B), 7.53(d,1H,J=7.1Hz,A), 7.26-7.07(m,9H+9H,A+B), 6.88 (d,2H,J=6.2Hz,B), 6.40(dd,1H,J=3.0Hz,6.2Hz,B), 6.29(dd,1H,J=3.0Hz,7.6Hz,B), 6.18(dd,1H,J=4.0Hz,6.7Hz,A), 5.98(dd,1H,J=2.8Hz,6.7Hz,A), 6.18(dd,1H,J=4.0Hz,7.1Hz,A), 5.90-5.86(m,1H,B), 4.78-4.69(m,2H+2H,A+B), 4.50-4.41(m,1H+1H,A+B), 3.85(s,1H,B), 3.69(s,1H,A), 2.42(s,3H+3H,A+B), 2.37(s,3H+3H,A+B), 2.36(s,6H+6H,A+B)
(2)
化合物9−2 0.22g、37%ホルマリン水溶液0.24mLおよびアセトン4mLの混合物に1mol/L塩酸0.15mLを加え、室温で15時間反応した後、50℃で2時間反応した。反応混合物に酢酸エチル30mlと水を加え、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、ガラス状の化合物9−3 0.21gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:9.75(s,1H), 7.99(d,2H,J=8.2Hz), 7.89(d,2H,J=8.3Hz), 7.86(d,2H,J=8.2Hz), 7.82(d,2H,J=8.2Hz), 7.25(d,2H,J=7.3Hz), 7.18(d,2H,J=7.9Hz), 7.16(d,2H,J=7.9Hz), 7.05(d,2H,J=8.0Hz), 6.25(dd,1H,J=3.2Hz,7.1Hz), 6.20(dd,1H,J=2.7Hz,7.0Hz), 5.64(d,1H,J=3.3Hz), 4.76(dd,1H,J=5.5Hz,11.2Hz), 4.66(ddd,1H,J=2.8Hz,5.7Hz,7.5Hz), 4.48(dd,1H,J=7.5Hz,11.2Hz), 2.43(s,3H), 2.37(s,3H), 2.36(s,6H)
(3)
化合物9−3 0.11gのN,N−ジメチルホルムアミド5.5mL溶液に、1〜2℃で、15%硫化水素ナトリウム水溶液0.07mLを加え、45分間攪拌をした。反応混合物に酢酸エチル50mLを加え、有機層を水と炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色油状の化合物9−4 0.07gを得た。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=7:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値(異性体A): 8.01(d,2H,J=8.2Hz), 7.94(d,2H,J=8.1Hz), 7.79(d,2H,J=8.2Hz), 7.69(d,2H,J=8.2Hz), 7.21(d,2H,J=8.7Hz), 7.18(d,2H,J=8.6Hz), 7.08(d,2H,J=8.1Hz), 7.01(d,2H,J=8.1Hz), 6.24(t,1H,J=10.4Hz), 5.99(dd,1H,J=1.6Hz,10.1Hz), 5.86(t,1H,J=2.9Hz), 5.26(t,1H,J=3.5Hz), 4.65(dd,1H,J=3.8Hz,11.9Hz), 4.52(dd,1H,J=4.9Hz,11.9Hz), 4.14-4.06(m,1H), 3.60(brs,1H), 2.43(s,3H), 2.41(s,3H), 2.30(s,3H), 2.25(s,3H)
化合物10−0 25gのピリジン100mL、および、テトラヒドロフラン100mL溶液に、塩化ベンゾイル97.1mLを内温を15〜35℃に保って45分間かけて加え、室温で15分間攪拌したのち、13時間静置した。反応混合物に水100mL、濃塩酸40mL、酢酸エチル150mLを加え、水層を除去し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた油状物にメタノール200mLを加えて激しく攪拌し、析出した固体を濾取し、メタノールとヘキサンで洗浄後、乾燥し、化合物10−1を65.4g得た。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=2:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.20-7.88(8H+8H,m,A+B), 7.77-7.29(12H+12H,m,A+B), 6.76(d,1H,J=3.6Hz,B), 6.36(d,1H,J=4.5Hz,A), 6.28(t,1H,J=9.8Hz,B), 5.83 (t,1H,J=6.0Hz,A), 5.66-5.60(1H+1H,m,A+B), 5.54(dt,1H,J=5.7Hz,10.5Hz,B), 5.40(dt,1H,J=3.9Hz,5.7Hz,B), 4.57(dd,1H,J=3.6Hz,12.6Hz,A), 4.30(dd,1H,J=5.7Hz,11.1Hz,B), 4.08-3.98(1H+1H,m,A+B)
(2)
化合物10−1 5.67gのトルエン 10mLおよび、酢酸50mL溶液に、30%臭化水素/酢酸溶液4mLを加え、3時間撹拌した。反応混合物に水20mL、トルエン20mL、酢酸エチル10mLを加え、水層を除去し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、飽和食塩水で洗浄し、溶媒を減圧留去し、白色固体の化合物10−2を4.85g得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:
8.25-7.90(8H,m), 7.67-7.29(12H,m), 6.82(d,1H,J=4.2Hz), 6.24(t,1H,J=9.9Hz), 5.49(ddd,1H,J=6.0Hz,9.9Hz,10.8Hz), 5.28(dd,1H,J=4.2Hz,9.9Hz), 5.35(dd,1H,J=5.8Hz,11.3Hz), 4.13 (t,1H,J=11.1Hz),
(3)
化合物10−2 4.68gのテトラヒドロフラン10mLおよび、アセトニトリル10mL溶液に、炭酸水素ナトリウム0.82gと水18.2gを加え、40℃で30分間撹拌した。反応混合物に水50mL、トルエン50mLを加え、水層を除去し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、白色固体の化合物10−3を3.05g得た。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=1:0.3であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.20-7.92(6H+6H,m,A+B), 7.57-7.30(9H+9H,m,A+B), 6.20(t,1H,J=9.6Hz,A), 5.92 (t,1H,J=8.5Hz,B), 5.68(t,1H,J=3.8Hz,A), 5.46-5.36(1H+1H,m,A+B), 5.34-5.26(1H+1H,m,A+B), 4.99(dd,1H,J=7.2Hz,8.1Hz,B), 4.46(dd,1H,J=5.4Hz,11.7Hz,B), 4.13(d,2H,J=3.9Hz,A), 3.77(d,1H,J=8.4Hz,B), 3.65 (dd,1H,J=9.3Hz,11.7Hz,B), 3.02(d,1H,J=8.4Hz,B),
(4)
化合物10−3 2.94gのアセトニトリル40mL溶液に、ピリジン2.56mL、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩1.06gを加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物にトルエン 40mLを加え、有機層を1mol/L塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物10−4を3.26g得た。1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=4:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.20-7.92(6H+6H,m,A+B), 7.60-7.34(10H+9H,m,A+B), 6.74(d,1H,J=6.0Hz,B), 6.61(t,1H,J=9.6Hz,B), 6.14(dd,1H,J=6.0Hz, 7.2Hz,A), 6.09-6.03(1H,m, B), 6.05(dd,1H,J=3.3Hz, 6.9Hz,A), 5.59(dt,1H,J=3.3Hz, 6.3Hz,A), 5.47(dt,1H,J=3.9Hz, 5.7Hz,B), 4.00-3.79(2H+2H,m,A+B), 3.78(s,3H,A), 3.76(s,3H,B), 2.60(dd,1H,J=5.7Hz, 8.1Hz,A), 2.52(dd,1H,J=6.0Hz, 7.8Hz,B)
(5)
化合物10−4 0.94gおよびp-トルエンスルホニルクロリド0.40gのアセトニトリル20mL溶液に、6〜8℃で、1−メチルイミダゾール0.30mLを滴下し、室温で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル 30mLを加え、有機層を水、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物10−5を1.25g得た。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=0.7:0.3であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.20-7.92(6H+6H,m,A+B), 7.70-7.66(2H+2H,m,A+B), 7.60-7.51(3H+3H,m,A+B), 7.46-7.36(7H+6H,m,A+B), 7.16-7.10(2H+2H,m,A+B), 6.65(1H,d, J=5.4Hz,B), 6.41(1H,t, J=5.4Hz,B), 6.05(1H,t, J=5.4Hz,B), 6.00-5.92(2H,m,A), 5.71(1H,dd, J=5.4Hz, 9.3Hz,A), 5.60(1H,q, J=5.1Hz,B), 4.45-4.26(2H+2H,m,A+B), 3.77(3H, s,B), 3.76(3H,s,A), 2.29(3H+3H,s,A+B)
(6)
化合物10−5 1.26g、36%ホルマリン水溶液1.55mLおよびアセトン20mLの混合物に1mol/L塩酸0.39mLを加え、50℃で0.5時間攪拌した後、1mol/L塩酸0.50mLを加え、50℃で2時間攪拌した。36%ホルマリン水溶液1.55mLを加え、1時間攪拌した後、溶媒を減圧留去して、酢酸エチルと水を加え、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20〜50/50)で精製し、泡状の化合物10−6 0.78gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:9.61(1H,s), 8.07-7.84(6H,m), 7.69(2H,d,J=8.4Hz), 7.65-7.50(3H,m), 7.59-7.34(6H,m), 7.14(2H,d,J=8.1Hz), 6.07(1H, dd,J=3.6Hz, 5.4Hz), 5.79(1H, dd,J=4.8Hz, 10.2Hz), 5.64(1H,d,J=3.6Hz), 4.40(2H, dt,J=4.8Hz, 11.7Hz), 2.30(3H,s)
(7)
化合物10−6 0.36gのN,N−ジメチルホルムアミド3.5mL溶液に、1〜6℃で、15%硫化水素ナトリウム水溶液0.32gを加え、20分間攪拌をした。反応混合物に酢酸エチル20mLおよび水10mLを加え、水層を除去した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=75/25〜54/46)で精製し、白色固体の化合物10−7 0.20gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:7.98-7.84(6H,m), 7.54-7.46(3H,m), 7.44-7.24(6H,m), 6.22(1H,t,J=9.9Hz), 5.62-5.50(2H,m), 5.39(1H,t,J=2.3Hz), 3.35(1H, dd,J=11.4Hz, 12.9Hz), 3.02(1H, ddd,J=0.9Hz, 4.5Hz, 12.9Hz), 2.43(1H, dd,J=1.0Hz, 2.5Hz)
化合物11−0 1.0gのテトラヒドロフラン6mL溶液に、n-ブチルアミン0.47mLを加え、室温で1時間攪拌し、12時間静置した。得られた化合物11−1は、精製を行わずに、そのまま次の工程に使用した。
(2)
化合物11−1を含む反応混合物に、ピリジン1.21mL、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.50gを加え、50℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル50mLを加え、有機層を1mol/L塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄し、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物11−2を0.60g得た。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=3.7:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:7.25(d,1H,J=5.4Hz,A), 6.53(d,1H,J=5.7Hz,B), 6.08(t,1H,J=5.7Hz,B), 5.62(dd,1H,J=6.3Hz, 7.2Hz,A), 5.56(dd,1H,J=4.8Hz, 5.7Hz,B), 5.49(dd,1H,J=3.3Hz, 7.2Hz,A), 5.09(dt,1H,J=3.6Hz, 6.3Hz,A), 5.02(dd,1H,J=5.4Hz, 10.2Hz,B), 3.90(3H,s,B), 3.85(3H,s,A), 3.74-3.53(2H+2H,m,A+B),2.32(dd,1H,J=5.4Hz, 7.8Hz,A), 2.27-2.20(1H,m,B), 2.15(3H,s,A), 2.12(3H+6H,s,A+B), 2.10(3H+3H,s,A+B)
(3)
化合物11−2 0.60gのテトラヒドロフラン4mL溶液に、トリエチルアミン0.53mLを加え、0〜10℃で、メタンスルホニルクロリド0.16mLを加えた後、5℃以下で30分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび水を加え、水層を除去した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、溶媒を減圧留去した。得られた化合物11−3は、そのまま次の工程に使用した。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=4:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:7.26(1H,d, J=5.7Hz,A), 6.53(1H,d, J=5.7Hz,B), 6.03(1H,dd,J=4.8Hz, 5.4Hz,B), 5.57(1H,dd, J=6.0Hz, 6.9Hz,A), 5.60-5.55(1H,m,B), 5.45(1H,dd, J=3.9Hz, 6.9Hz,A), 5.33(1H,ddd,J=3.9Hz,4.2Hz,4.8Hz,A), 5.25(1H,dt,J=4.5Hz,5.7Hz,B), 4.40-4.22(2H+2H,m,A+B), 3.92(3H,s,B), 3.86(3H,s,A), 3.05(3H,s,B), 3.04(3H,s,A), 2.15(3H,s,B), 2.13(6H,s,A), 2.11(6H,s,B), 2.10(3H,s,A)
(4)
得られた化合物11−3 と、36%ホルマリン水溶液1.59mLおよびアセトン20mLの混合物に1mol/L塩酸0.20mLを加え、50℃で1時間攪拌した後、酢酸エチルを加え、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、化合物11−4を 0.47g得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:9.52(1H,s), 5.59(1H,t,J=4.5Hz), 5.39(1H,q,J=5.1Hz), 5.32(1H,d,J=4.5Hz), 4.40(1H, dd,J=4.8Hz, 11.1Hz), 4.28(1H, dd,J=4.8Hz, 11.1Hz), 3.06(3H,s), 2.23(3H,s), 2.16(3H,s), 2.09(3H,s)
(5)
化合物11−4 0.47gのN,N−ジメチルホルムアミド5mL溶液に、0〜10℃で、無水硫化水素ナトリウム0.11gを加え、2.5時間攪拌をした。反応混合物に無水酢酸1.22mL、N,N-ジメチルアミノピリジン 5mgを加え、0.5時間攪拌し、酢酸エチルおよび水を加え、水層を除去した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物11−5を 0.15g得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:6.09(1H, dd,J=0.9Hz,3.0Hz),5.44(1H,t,J=10.1Hz), 5.21(1H, dd,J=3.0Hz,10.2Hz), 5.12(1H, ddd,J=4.5Hz,9.9Hz,11.4Hz), 3.01(1H, dd,J=9.9Hz,13.2Hz), 2.79(1H, ddd,J=1.2Hz,4.5Hz,13.2Hz),2.18(3H,s), 2.05(3H,s), 2.04(3H,s), 2.00(3H,s)
化合物12−1は、Eur.J.Org.Chem. 2013,1258-83に記載の方法で合成できる。
(2)
化合物12−2は、Eur.J.Org.Chem. 2013,1258-83に記載の方法で合成できる。
(3)
化合物12−2 1.65gのピリジン5mL溶液に、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.56gを加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル50mLおよび水20mLを加え、水層を除去した。有機層を2mol/L塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄し、溶媒を減圧留去し、化合物13−3を1.3g得た。得られた化合物12−3は、精製を行わずに、そのまま次の工程に使用した。
(4)
化合物12−3 1.3gのアセトニトリル13mL溶液に、25℃で、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド0.83gを加えた後、0〜10℃で、N−メチルイミダゾール0.59mLを滴下し、25℃で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル50mLおよび1N塩酸水50mLを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/4→1/3)で精製することにより、無色油状の化合物12−4 1.45gを得た。1H−NMRを測定した結果、約85:15のオキシム異性体混合物であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.40(3H,s), 3.62(0.85H,t,J=4.8Hz), 3.81(0.45H,s), 3.85(2.55H,s), 3.86-3.88(0.15H,m), 4.02-4.37(5H,m), 4.47-4.59(4.85H,m), 4.84(0.15H,dd,J=4.3,7.3Hz), 6.80(0.15H,d,J=4.3Hz), 7.16-7.33(17.85H,m), 7.68(2H,d,J=8.3Hz)
(5)
化合物12−4 0.18gのアセトン3mL溶液に30%ホルマリン水溶液1.8ml及び2N塩酸水0.065mlを加え、25℃で9時間および30℃で4時間攪拌した。酢酸エチル30mLおよび炭酸水素ナトリウム水溶液30mLを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/3→1/2)で精製することにより、化合物12−5 0.17gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:2.42(3H,s), 3.85-3.92(3H,m), 4.02(1H,dd,J=6.3,10.3), 4.18(1H,dd,J=4.7,9.9), 4.46-4.50(5H,m), 4.73(1H,d,J=11.7Hz), 7.29-7.38(17H,m), 7.68(2H,d,J=8.3Hz), 9.61(1H,s)
(6)
化合物12−5 0.23gのN,N−ジメチルホルムアミド4.3mL溶液に、10℃以下で、15%硫化水素ナトリウム水溶液0.14mLを滴下し、25℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル30mLおよび飽和塩化ナトリウム水溶液30mLを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で3回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回順次洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/3)で精製することにより、化合物12−6 40mgを得た。1H−NMRを測定した結果、ほぼ単一のアノマーであった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:
ほぼ単一のアノマー
2.57(1H,dd,J=3.9,13.7Hz), 2.83(1H,brs), 2.97(1H,dd,J=11.1,13.7Hz), 3.66-3.83(3H,m), 4.63-4.73(4H,m), 4.81-4.90(3H,m), 7.25-7.36(15H,m)
(7)
化合物12−6 40mgの酢酸エチル10mL溶液にN,N−ジメチル−4−アミノピリジン13mgを加えた後、10℃以下で、ピリジン0.2mLおよび無水酢酸0.25mLを加え、室温で1時間攪拌後、一晩静置した。反応混合物に酢酸エチル10mLおよび0.5N塩酸水20mLを加え、水層を除去した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液で4回、飽和塩化ナトリウム水溶液で1回順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル/ヘキサン=1/3)で精製することにより、無色油状の化合物12−7 28mgを得た。1H−NMRを測定した結果、ほぼ単一のアノマーであった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:
ほぼ単一のアノマー
2.15(3H,s), 2.63-2.68(1H,m), 2.85-2.96(1H,m), 3.67-3.82(3H,m), 4.58-4.77(4H,m), 4.85(2H,s), 6.09(1H,d,J=0.9Hz), 7.27-7.35(15H,m)
化合物13−1、化合物13−2、化合物13−3は、Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2006 , vol. 14, # 19 p. 6713 - 6725に記載の方法で合成することが出来る。
(4)
化合物13−3 0.6gのメタノール6mL、アセトニトリル1.5mL、ピリジン0.52mL溶液に、O−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩0.22gを加え、50℃で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび1mol/L塩酸10mLを加え、水層を除去した。有機層を1mol/L塩酸、水、飽和食塩水の順で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物13−4を0.52g得た。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=3:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.12-7.97(6H+6H,m,A+B), 7.66-7.38(10H+9H,m,A+B), 6.74(1H,d, J=5.1Hz,B), 6.45(1H,dd,J=3.3Hz, 5.1Hz,B), 6.15(1H,dd,J=3.3Hz, 8.1Hz,B), 6.09(dd,1H,J=4.2Hz, 5.7Hz,A), 6.02(dd,1H,J=4.2Hz, 7.5Hz,A), 5.54-5.45(1H+1H,m, A+B), 4.15-3.80(2H+2H,m,A+B), 3.98(3H,s,B), 3.75(3H,s,A), 2.62-2.54(1H+1H,m, A+B)
(5)
化合物13−4 0.50gのテトラヒドロフラン2mL溶液に、トリエチルアミン0.28mLを加え、0〜10℃で、メタンスルホニルクロリド0.085mLを加えた後、5℃以下で20分間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル、n−ヘキサンおよび水を加え、水層を除去した。有機層をの溶媒を減圧留去し、得られた化合物13−5は、そのまま次の工程に使用した。
1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=3:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.08-7.94(6H+6H,m,A+B), 7.64-7.52(3H+3H,m,A+B), 7.50-7.36(7H+6H,m,A+B), 6.75(1H,d, J=5.7Hz,B), 6.44(1H,dd,J=4.5Hz, 5.4Hz,B), 6.13(1H,dd,J=4.2Hz, 6.9Hz,B), 6.08-6.00(2H,m,A), 5.81-5.70(1H+1H,m,A+B), 4.69(dd,1H,J=2.7Hz,11.7Hz,B), 4.67(dd,1H,J=3.0Hz,11.4Hz,A), 4.55(dd,1H,J=5.7Hz,11.7Hz,B), 4.54(dd,1H,J=5.1Hz,11.7Hz,A),3.98(3H,s,B), 3.77(3H,s,A), 3.00(3H,s,B), 2.98(3H,s,A)
(6)
得られた化合物13−5 と、36%ホルマリン水溶液0.79mLおよびアセトン10mLの混合物に1mol/L塩酸0.10mLを加え、50℃で2時間攪拌した後、酢酸エチル40mLを加え、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、化合物13−6を 0.53g得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:9.68(1H,s), 8.09-7.97(6H,m), 7.67-7.55(3H,m), 7.53-7.34(6H,m), 6.17(1H, dd,J=2.4Hz, 8.1Hz), 5.83(1H, ddd,J=2.7Hz, 4.2Hz,7.2Hz), 5.72(1H,d,J=2.4Hz), 4.69(1H, dd,J=2.7Hz,11.7Hz), 4.56(1H, dd,J=4.2Hz,11.7Hz), 3.00(3H,s)
(7)
化合物13−6 0.53gのN,N−ジメチルホルムアミド5mL溶液に、0〜10℃で、無水硫化水素ナトリウム0.056gを加え、40分間攪拌をした後、酢酸エチルおよび水を加え、水層を除去した。有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物13−7を 0.23g得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.17-7.82(6H,m), 7.65-7.23(9H,m), 6.22(1H,t,J=9.9Hz), 6.03-6.00(2H,m), 5.96-5.91(1H,m), 5.44(1H,brs), 3.62(1H,dd,J=1.5Hz,14.7Hz), 3.01(1H, ddd,J=1.8Hz,4.5Hz,14.7Hz), 2.43(1H,brs)
化合物14−0 9.16gのピリジン90mL溶液に、4−ジメチルアミノピリジン0.07gを加え、0〜10℃でベンゾイルクロライド39.22gを滴下し、室温で2.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル250mlおよび水50mlを加え混合した。25質量%食塩水100mlおよび濃塩酸70ml加え有機層を洗浄後、さらに有機層を25質量%食塩水150mlで2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=75/25)で精製し、化合物14−1 31gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.15-7.24(m,18H), 6.88(d,1H,J=3.6Hz), 6.08(dd,1HJ=3.0Hz,10.8Hz), 6.02(dd,1H,J=6.0Hz,10.8Hz), 5.91(dd,1H,J=1.2Hz,3.0Hz), 5.91(dd,1H,J=1.2Hz,3.0Hz), 4.64(q,1H,J=6.3Hz), 1.32(d,1H,J=6.6Hz)
(2)
化合物14−1 15.12gの酢酸15mL溶液に、30%臭化水素/酢酸溶液15.3mLを加え、1.5時間撹拌した。反応混合物にトルエン300mL加え、0〜10℃で36質量%水酸化ナトリウム水溶液211gを滴下した。冷水300mlを加え、7.5質量%炭酸水素ナトリウム水溶液200mlを滴下し攪拌後、水層を除去した。有機層を7.5質量%炭酸水素ナトリウム水溶液300mlで洗浄し、さらに25質量%食塩水300mlで洗浄した。溶媒を減圧留去し、化合物14−2を13.46g得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.10-7.19(m,15H), 6.94(d,1H,J=3.9Hz), 6.01(dd,1H,J=3.3Hz,10.5Hz), 5.84(dd,1H,J=0.9Hz,3.3Hz), 5.62(dd,1H,J=3.9Hz,10.5Hz), 4.69(q,1H,J=6.6Hz), 1.36(d,1H,J=6.6Hz)
(3)
化合物14−2 13.46gのアセトン140mL溶液に、水5.6mlおよび炭酸銀11.34gを加え、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物から炭酸銀を濾別し溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=67/33)で精製した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=4:1であった。化合物14−36.83gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.13-7.22(m,15H+15H,A+B), 6.02(dd,1H,J=303Hz,105Hz), 5.79-5.65(m,3H+4H,A+B), 4.99(t,1H,J=8.4Hz,B), 4.68(q,1H,J=7.2Hz,A), 3.89(d,1H,J=8.7Hz,B), 2.99(dd,1H,J=1.2Hz,3.3Hz,A), 1.37(d,3H,J=6.3Hz,B), 1.37(d,3H,J=6.3Hz,B), 1.28(d,3H,J=6.6Hz,A),
(4)
化合物14−3 6.83gのメタノール35mlにアセトニトリル7mL、ピリジン5.80mLおよびO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩2.40gを加え、50℃で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル 100mLを加え、有機層を6mol/L塩酸10ml、25質量%食塩水90mlで洗浄し、さらに25質量%食塩水100mlで2回洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物14−4を7.25g得た。1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=3:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.13-7.21(m,16H,15H,A+B), 6.68(d,1H,J=4.8Hz,B), 6.35-5.49(m,3H+3H,A+B), 4.15-4.03(m,1H+1H,A+B), 3.94(s,1H,B), 3.67(s,1H,A), 1.35(d,1H,J=6.6Hz,B), 1.20(d,1H,J=6.3Hz,A)
(5)
化合物14−4 7.25gおよび2,4,5−トリクロロベンゼンスルホニルクロリド5.62gのアセトニトリル70mL溶液に、0〜5℃で、1−メチルイミダゾール2.83mLを滴下し、室温で4時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル200mlおよび濃塩酸5ml、10質量%食塩水200mlで洗浄した。洗浄時に析出した白色固体を濾別後、有機層を10質量%食塩水150mlで3回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=80/20)で精製し、化合物14−5を7.73g得た。1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=2:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.01-7.21(m,18H+17H,A+B), 6.71(d,1H,J=3.0Hz,B), 6.43-6.40(m,1H,B), 5.98-5.27(m,4H+3H,A+B), 3.91(s,3H,B), 3.37(s,3H,A), 1.63(d,3H,J=6.3Hz,B), 1.56(d,3H,J=6.6Hz,A)
(6)
化合物14−5 7.73gの1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン50mL溶液に、臭化リチウム1.85gを加え、50℃で3時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル200mlおよび水200mlと25質量%食塩水10mlを加え洗浄した。さらに有機層を25t%食塩水200mlで洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し化合物14−6 5.49gを得た。1H-NMRを測定した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=3:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.06-7.34(m,16H+15H,A+B), 6.72(d,1H,J=5.4Hz,B), 6.47-5.32(m,3H+3H,A+B), 4.55-4.45(m,1H+1H,A+B), 3.97(s,3H,B), 3.75(s,3H,A), 1.86(d,3H,J=6.6Hz,A), 1.71(d,3H,J=6.9Hz,B)
(7)
化合物14−6 4.99g、37%ホルマリン水溶液6.60mLおよびアセトン45mLの混合物に2mol/L塩酸1.10mLを加え、50℃で2.5時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル150mlと25質量%食塩水150ml加え、有機層を洗浄し、さらに25質量%食塩水150mlで2回洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、化合物14−7 4.7gを得た。得られた残留物の一部をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=67/33)で精製した結果、異性体Aと異性体Bの混合物で、比率はA:B=2:1であった。
1H-NMR(CDCl3)δ値:9.68(s,1H,B), 9.66(s,1H,A), 9.68-7.93(m,6H+6H,A+B), 7.65-7.4(m,9H+9H,A+B), 6.23(dd,1H,J=2.1Hz,6.6Hz,A), 6.15(dd,1H,J=1.5Hz,8.4Hz,B), 5.98-5.94(m,1H+1H,A+B), 5.72(d,1H,J=2.1Hz,A), 5.64(d,1H,J=1.8Hz,B), 5.71-4.44(m,1H+1H,A+B), 1.85(d,1H,J=6.9Hz,A), 1.75(d,1H,J=7.2Hz,B)
(8)
化合物14−7 2.35gのN,N−ジメチルホルムアミド25mL溶液に、-5〜0℃で、15%硫化水素ナトリウム水溶液7.33gを加え、1時間攪拌をした。反応混合物に酢酸エチル150mLおよび10質量%食塩水100mLを加え攪拌後、水層を除去した。有機層を7.5質量%炭酸水素ナトリウム水溶液100mlで3回洗浄し、さらに25質量%食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=75/25)で精製し、化合物14−8 0.78gを得た。
1H-NMR(CDCl3)δ値:8.16-7.76(m,6H), 7.63-7.20(m,9H), 6.05(dd,1H,J=1.8Hz,10.5Hz), 5.98(dd,1H,J=1.5Hz,2.7Hz), 5.76(dd,1H,J=2.7Hz,10.5Hz), 5.40(t,1H,J=2.1Hz), 4.00(dq,1H,J=1.2Hz,7.2Hz)2.57(d,1H,J=1.5Hz), 1.29(d,3H,J=7.2Hz)
Claims (22)
- 下記式(1)で表される化合物と硫黄化合物とを反応させる下記式(2)で表される化合物の製造方法。
Aは、酸素原子または硫黄原子を表す。
R1AおよびR1Bは、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシル基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C6−20アリール基、またはC2−20複素環式基を示す。
R5は水素原子を表す。
R2A〜R4AおよびR2B〜R4Bは、同一または異なって、水素原子、ヒドロキシル基、ハロゲン原子、シアノ基、アジド基、アミノ基、カルボキシル基、−OROH、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C1−6アルコキシ基、C2−6アルケニルオキシ基、C1−6アルキルチオ基、C6−20アリール基、C6−20アリールオキシ基、C6−20アリールチオ基、C1−20アシルオキシ基、C1−20アシルイミノ基、C3−20シリルオキシ基、C2−20複素環式基、C2−20複素環式オキシ基またはC2−20複素環式チオ基を示す。
R2AおよびR2B、R3AおよびR3B、R4AおよびR4Bは、一緒になって、C1−6アルキリデン基を形成してもよい。
R1A〜R4AおよびR1B〜R4Bは、その中の2つが一緒になって、−O−Y1−O−で表される基を形成してもよい。
R1A〜R4A、R1B〜R4Bは、置換基または保護基をともなっていてもよい。
ROHは、ヒドロキシル保護基を示す。
Y1は、C1−6アルキレン基またはC2−20シリレン基を示す。 - 上記式中のR1A〜R4A、R1B〜R4B、R5、およびXが下記のリストから選定される請求項1に記載の化合物の製造方法。
置換基群A:ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、カルバモイル基、スルファモイル基、C1−6アルキル基、C2−6アルケニル基、C2−6アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、C6−20アリール基、C1−6アルコキシ基、C6−20アリールオキシ基、C1−20アシル基、C1−20アシルオキシ基、C1−20アシルアミノ基、C1−6アルコキシカルボニル基、C6−20アリールオキシカルボニル基、C1−6アルコキシカルボニルオキシ基、C1−6アルキルアミノ基、ジ(C1−6アルキル)アミノ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルホニル基、C6−20アリールスルホニル基、C1−6アルキルスルホニルオキシ基、C6−20アリールスルホニルオキシ基、C1−18シリル基、C2−20複素環式基、オキソ基。
上記の置換基Aは下記置換基群Bの基を置換していてもよい。
置換基群Aのヒドロキシル基、アミノ基、カルボキシル基は保護されていてもよい。
置換基群B:ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、カルボキシル基、C1−6アルキル基、C6−20アリール基、C1−6アルコキシ基、C2−20複素環式基、オキソ基。
上記の置換基はさらに置換基群Bの基を置換していてもよい。 - 上記式中のAが酸素原子である請求項1または2に記載の化合物の製造方法。
- 上記式中のR2A〜R4AおよびR2B〜R4Bが、それぞれ独立に、水素原子またはOROHである請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
- 上記式中のR1B、R2B、R3B、およびR4Bが水素原子である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
- 上記硫黄化合物が硫化水素ナトリウムである請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
- 上記式中のR2A、R3A、およびR4AがOROHである請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
- 上記式中のR2Aが水素原子である請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
- 上記式中のR1Aが水素原子、メチル基、またはCH2OROHである請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
- 上記式中のXがC1−6アルキルスルホニルオキシ基またはC6−20アリールスルホニルオキシ基である請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
- 上記式中のXがハロゲン原子である請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
- 上記式(1)で表される化合物と硫黄化合物との反応を非プロトン性極性溶媒中で行う請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
- 上記式(1)で表される化合物と硫黄化合物との反応をプロトン性極性溶媒中で行う請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
- 上記式(2−4)〜(2−6)のRbがC2−6アルカノイル基またはC7−20アロイル基である請求項14に記載の化合物の製造方法。
- 上記式(2−4)〜(2−6)のRbがアセチル基またはベンゾイル基である請求項15に記載の化合物の製造方法。
- 上記ヒドロキシル保護基ROHの分子量が106以上のC7−20アロイル基である請求項1〜17のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
- 上記式(2)で表される化合物を下記(ii)の合成ルートで合成する請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
(ii)下記式(A)で表される化合物から下記(C’)で表される化合物を経由し、さらに下記(C)で表される化合物を経由して上記式(1)の化合物を合成することにより、式(2)の化合物として式(E)の化合物を得る
- 上記式(2)で表される化合物を下記(iii)の合成ルートで合成する請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の製造方法。
(iii)下記式(A)で表される化合物から下記(C’)で表される化合物を経由して上記式(1)の化合物を合成することにより、式(2)の化合物として式(E’)の化合物を得る
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の方法を介して、前記R 1A がCH 2 OR C 、前記R 2A 〜R 4A がOR C 、前記R 1B 〜R 4B が水素原子である、前記式(2)で表される化合物を合成し、さらに該式(2)で表される化合物から下記式(X−1)または(X−2)で表される化合物を合成する、式(X−1)または(X−2)で表される化合物の製造方法。
L1は単結合または連結基である。Rdは置換基である。nは0以上の整数である。
Ar1、Ar2はC6−20アリール基である。
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