TWI499414B - 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 - Google Patents

鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 Download PDF

Info

Publication number
TWI499414B
TWI499414B TW096134994A TW96134994A TWI499414B TW I499414 B TWI499414 B TW I499414B TW 096134994 A TW096134994 A TW 096134994A TW 96134994 A TW96134994 A TW 96134994A TW I499414 B TWI499414 B TW I499414B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
chloro
phenyl
benzyl
ethoxy
Prior art date
Application number
TW096134994A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200826929A (en
Inventor
Spencer David Kimball
David Brent Rawlins
Bryce Alden Harrison
Ross Mabon
Original Assignee
Lexicon Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lexicon Pharmaceuticals Inc filed Critical Lexicon Pharmaceuticals Inc
Publication of TW200826929A publication Critical patent/TW200826929A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI499414B publication Critical patent/TWI499414B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D291/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D291/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen, oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D291/06—Six-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7032—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a polyol, i.e. compounds having two or more free or esterified hydroxy groups, including the hydroxy group involved in the glycosidic linkage, e.g. monoglucosyldiacylglycerides, lactobionic acid, gangliosides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
    • C07H15/14—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to a sulfur, selenium or tellurium atom of a saccharide radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Description

鈉與葡萄糖第2型共同運輸體(CO－TRANSPORTER 2)的抑制物與其應用方法
本發明係有關於糖尿病及其它異常的治療方法，特別是有關於用於其中的化合物及其藥學組合物。
鈉－葡萄糖共同轉運體2(sodium glucose co－transporter 2,SGLT2)是將葡萄糖自腎臟濾液中再吸收並且避免葡萄糖流失在尿中的一種轉運體。因為SGLT2的競爭性抑制劑會造成腎臟排放葡萄糖，因此可用來正常化一些例如糖尿病等疾病所形成的高血糖。Handlon,A.L.,Expert Opin.Ther.Patents 15(11)：1531－1540(2005)。
現已發現了一些SGLT2的抑制劑，此可參照如先前之Handlon的美國專利號6,515,117、美國專利公開號2006/0035841及美國專利公開號2004/0138439。其中至少有一個抑制劑正於臨床實驗中用於治療第二型糖尿病，此可參照如Komoroski,B.,et al .,“Dapagliflozin(BMS－512148),a Selective Inhibitor of the Sodium－Glucose Uptake Transporter 2(SGLT2),Reduces Fasting Serum Glucose and Glucose Excursion in Type 2 Diabetes Mellitus Patients Over 14 Days”American Diabetes Assn.67 th Scientific Sessions ,Abstract 0188－OR(2007)。
第一個已知的SGLT2抑制劑乃是自然產物「根皮苷(phlorizin)」(葡萄糖,1－[2－(β－D－葡萄哌喃糖氧基)－4,6－二羥苯基]－3－(4－羥苯基)－1－丙酮)，且「所有之後的SGLT2抑制劑皆為衍生自此一結構的配糖體(glycosides)」，請參照前述Handlon等人的文獻第1533頁。根皮苷(phlorizin)係由丙酮作為間隔而連接一個葡萄糖部分及二個羥化芳香環部分所組成的化合物，請參照Ehrenkranz,J.R.L.,et al .,Diabetes Metab.Res.Rev. 21：31－38(2005)。審視專利文章並未發現任何合成的SGLT2抑制劑可以不包含配糖體部分或其衍生物，請參照前述Handlon等人的文獻。事實上，「因為SGLT2專利文獻裡所述之配糖體的相對單一性，因此對於開發潛力藥物的發明者來說，發現未知化學物的空間也變得越來越小。」，請參照前述Handlon等人的文獻第1537頁，然這樣的嘗試卻依然持續著。請參照如Eckhardt等人之美國專利公開號11/168,905，標題為「D－Xylopyranosyl－Substituted Phenyl Derivatives,Medicaments Containing Such Compounds,Their Use and Process for Their Manufacture」、美國專利公開號11/182,986，標題為「Methylidene－D－Xylopyranosyl－ and Oxo－D－Xylopyranosyl－Substituted Phenyl Derivatives,Medicaments Containing Such Compounds,Their Use and Process for Their Manufacture」及美國專利公開號11/199,962，標題為「D－Xylopyranosyl－Phenyl－Substituted Cycles,Medicaments Containing Such Compounds,Their Use and Process for Their Manufacture」。
本發明包含新穎的SGLT2抑制劑。本發明之一實施例包含具有下述化學式的化合物： 此文中定義了取代基及其藥學上可接受之鹽類(salts)與溶劑化物(solvates)。
另一實施例包含具有下述化學式的化合物： 此文中定義了取代基及其藥學上可接受之鹽類與溶劑化物。
本發明包括含有此處所揭露之化合物的藥學組合物。本發明亦包含抑制SGLT2活性的方法，以及治療、預防及管理多種疾病及異常的方法。
本發明係部分根據於具有下述化學式之化合物的發現： 這些化合物可以抑制鈉－葡萄糖共同轉運體2(SGLT2)的作用。此外，上述的取代基乃定義於下列的說明中。
一、定義：
除了另有指定外，「烯基(alkenyl)」一詞係指一直鏈、分支及/或環狀的碳氫化合物，其具有2到20(例如，2到10或2到6)個碳原子，並且包含至少一個碳－碳雙鍵。典型的的烯基包括乙烯基(vinyl)、烯丙基(allyl)、1－丁烯基(1－butenyl)、2－丁烯基(2－butenyl)、異丁烯基(isobutylenyl)、1－戊烯基(1－pentenyl)、2－戊烯基(2－pentenyl)、3－甲基－1－丁烯基(3－methyl－1－butenyl)、2－甲基－2－丁烯基(2－methyl－2－butenyl)、2,3－二甲基－2－丁烯基(2,3－dimethyl－2－butenyl)、1－己烯基(1－hexenyl)、2－己烯基(2－hexenyl)、3－己烯基(3－hexenyl)、1－庚烯基(1－heptenyl)、2－庚烯基(2－heptenyl)、3－庚烯基(3－heptenyl)、1－辛烯基(1－octenyl)、2－辛烯基(2－octenyl)、3－辛烯基(3－octenyl)、1－壬烯基(1－nonenyl)、2－壬烯基(2－nonenyl)、3－壬烯基(3－nonenyl)、1－癸烯基(1－decenyl),2－癸烯基(2－decenyl)及3－癸烯基(3－decenyl)。
除了另有指定外，「烷氧基(alkoxy)」一詞係指一－O－烷基基團。烷氧基的例子包括但不限於－OCH3 、－OCH2 CH3 、－O(CH2 )2 CH3 、－O(CH2 )3 CH3 、－O(CH2 )4 CH3 及－O(CH2 )5 CH3 。
除了另有指定外，「烷基(alkyl)」一詞係指一直鏈、分支及/或環狀(「環烷基(cycloalkyl)」)的碳氫化合物，其具有1到20(例如，1到10或1到4)個碳原子。具有1到4個碳原子的烷基可稱為「小型烷基(lower alkyl)」。烷基的例子包括但不限於甲基(methyl)、乙基(ethyl)、丙基(propyl)、異丙基(isopropyl)、正－丁基(n－butyl)、第三－丁基(t－butyl)、異丁基(isobutyl)、戊基(pentyl)、己基(hexyl)、異己基(isohexyl)、庚基(heptyl)、4,4－二甲基戊基(4,4－dimethylpentyl)、辛基(octyl)、2,2,4－三甲基戊基(2,2,4－trimethylpentyl)、壬基(nonyl)、癸基(decyl)、十一烷基(undecyl)及十二烷基(dodecyl)。環烷基基團可為單環或多環，其實例包括環丙基(cyclopropyl)、環丁基(cyclobutyl)、環戊基(cyclopentyl)、環己基(cyclohexyl)及金剛烷基(adamantyl)。烷基基團的其他實例具有直鏈、支鏈及/或環狀(例如，1－乙基－4－甲基－環己基(1－ethyl－4－methyl－cyclohexyl))的結構。「烷基」一詞包含飽和碳氫化合物(saturated hydrocarbons)，以及烯基及炔基基團。
除了另有指定外，否則「烷芳基(alkylaryl)」或「烷基－芳基(alkyl－aryl)」一詞係指一個烷基基團連結至一個芳基基團。
除了另有指定外，否則「烷基雜芳基(alkylheteroaryl)」或「烷基－雜芳基(alkyl－aryl)」一詞係指一個烷基基團連結至一個雜芳基基團。
除了另有指定外，否則「烷基雜環(alkylheterocycle)」或「烷基－雜環(alkyl－heterocycle)」一詞係指一個烷基基團連結至一個雜環基團。
除了另有指定外，否則「炔基(alkynyl)」一詞係指一直鏈、分支或環狀的碳氫化合物，其具有2到20(例如，2到20或2到6)個碳原子，並且包含至少一個碳－碳參鍵。典型的的炔基包括乙炔基(acetylenyl)、丙炔基(propynyl)、1－丁炔基(1－butynyl)、2－丁炔基(2－butynyl)、1－戊炔基(1－pentynyl)、2－戊炔基(2－pentynyl)、3－甲基－1－丁炔基(3－methyl－1－butynyl),4－戊炔基(4－pentynyl)、1－己炔基(1－hexynyl)、2－己炔基(2－hexynyl)、5－己炔基(5－hexynyl)、1－庚炔基(1－heptynyl)、2－庚炔基(2－heptynyl)、6－庚炔基(6－heptynyl)1、1－辛炔基(1－octynyl)、2－辛炔基(2－octynyl)、7－辛炔基(7－octynyl),1－壬炔基(1－nonynyl)、2－壬炔基(2－nonynyl)、8－壬炔基(8－nonynyl)、1－癸炔基(1－decynyl)、2－癸炔基(2－decynyl)及9－癸炔基(9－decynyl)。
除了另有指定外，否則「芳基」一詞係指一芳香環(aromatic ring)或由碳及氫原子所組成之一芳香環或部分芳香環系統。一個芳基基團可包含數個連結或併合(fused)在一起的環。芳基的例子包括但不限於蒽基(anthracenyl)、薁基(azulenyl)、聯苯(biphenyl)、茀基(fluorenyl)、二氫茚基(indan)、茚基(indenyl)、萘基(naphthyl)、菲基(phenanthrenyl)、苯基(phenyl)、1,2,3,4－四氫－萘(1,2,3,4－tetrahydro－naphthalene)及甲苯基(tolyl)。
除了另有指定外，否則「芳烷基(arylalkyl)」或「芳基－烷基(aryl－alkyl)」一詞係指一個芳基基團連結至一個烷基基團。
除了另有指定，否則「鹵素(hydrogen)」及「鹵基(halo)」二詞包含氟(fluorine)、氯(chlorine)、溴(bromine)及碘(iodine)。
除了另有指定外，否則「雜烷基(heteroalkyl)」一詞係指一烷基基團(例如直鏈、支鏈或環狀)，其中至少有一個碳原子已被一雜原子(例如，N、O或S)所取代。
除了另有指定外，否則「雜芳基」(heteroaryl)一詞係指一芳基基團，其中至少有一個碳原子已被一雜原子(例如，N、O或S)所取代。雜芳基的例子包括但不限於吖啶基(acridinyl)、苯并咪唑基(benzimidazolyl)、苯并呋喃基(benzofuranyl)、苯并異噻唑基(benzoisothiazolyl)、苯并異噁唑基(benzoisoxazolyl)、苯并喹唑啉(benzoquinazolinyl)、苯并噻唑基(benzothiazolyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、吲哚基(indolyl)、異噻唑基(isothiazolyl)、異噁唑基(isoxazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、呔基(phthalazinyl)、吡基(pyrazinyl)、吡唑基(pyrazolyl)、嗒基(pyridazinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基(pyrimidinyl or pyrimidyl)、吡咯基(pyrrolyl)、喹唑啉基(quinazolinyl)、喹啉基(quinolinyl)、四唑基(tetrazolyl)、噻唑基(thiazolyl)及三嗪基(triazinyl)。
除了另有指定外，否則「雜芳烷基(heteroarylalkyl)」或「雜芳基－烷基(heteroaryl－alkyl)」一詞係指一個雜芳基基團連結至一個烷基基團。
除了另有指定外，否則「雜環(heterocycle)」一詞指的是由碳與氫與至少一雜原子(例如，N、O或S)所構成之芳香族、部分芳香族或非芳香族的單環或多環或環系統。一個雜環可包含數個(即，2個或多個)併合或連結在一起的環。雜環類包含雜芳類。雜環的例子包括但不限於苯並[1,3]間二氧雜環戊烯基(benzo[1,3]dioxolyl)、2,3－二氫－苯並[1,4]二噁英基(2,3－dihydro－benzo[1,4]dioxinyl)、口辛啉基(cinnolinyl)、呋喃基(furanyl)、脲乙醯基(hydantoinyl)、嗎啉基(morpholinyl)、氧雜環丁基(oxetanyl)、環氧乙基(oxiranyl)、哌基(piperazinyl)、哌啶基(piperidinyl)、吡咯烷酮基(pyrrolidinonyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氫吡喃基(tetrahydropyranyl)、四氫吡啶基(tetrahydropyridinyl)、四氫嘧啶基(tetrahydropyrimidinyl)、四氫噻吩基(tetrahydrothiophenyl)、四氫噻吡喃基(tetrahydrothiopyranyl)及戊內醯胺基(valerolactamyl)。
除了另有指定外，否則「雜環烷基(heterocyclealkyl)」或「雜環－烷基(heterocycle－alkyl)」一詞係指一雜環基團連結至一烷基基團。
除了另有指定外，否則「雜環烷基(heterocycloalkyl)」一詞係指一非芳香族雜環。
除了另有指定外，否則「雜環烷基烷基」(heterocycloalkylalkyl)或「雜環烷基－烷基(heterocycloalkyl－alkyl)」一詞係指一雜環烷基基團連結至一烷基基團。
除了另有指定外，否則「在活體內抑制SGLT2」一詞係指利用下述例子所示之活體內試驗方法來決定SGLT2的抑制情形。
除了另有指定外，否則「管理(“manage”、“managing”及“management”)」一詞係包含預防病患(已經罹患疾病或異常)某特定疾病或異常的復發，延長罹患該疾病或異常之患者保持緩解(remission)的時間。該詞彙包括調節該疾病或異常的閾值(threshold)、發展及/或持續時間，或改變該病患對於該疾病或異常的反應方式。
除了另有指定外，否則「藥學上可接受之鹽類」一詞係指自藥學上可接受之無毒性酸類或鹼類(包含無機酸及無機鹼以及有機酸及有機鹼)所製備之鹽類。適當的藥學上可接受之鹼加成鹽類(base addition salt)包括但不限於：由鋁、鈣、鋰、鎂、鉀、鈉及鋅所形成的金屬鹽類(metallic salts)，或由離胺酸(lysine)、N,N’－二芐基乙二胺(N,N’－dibenzylethylenediamine)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼(choline)、二乙醇胺(diethanolamine)、乙二胺(ethylenediamine)、葡胺(meglumine)(N－葡甲胺)及普魯卡因(procaine)所形成的有機鹽類(organic salts)。適當的無毒性酸類包括但不限於：諸如乙酸(acetic acid)、藻酸(alginic acid)、鄰胺基苯甲酸(anthranilic acid)、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、苯甲酸(benzoic acid)、樟腦磺酸(camphorsulfonic acid)、檸檬酸(citric acid)、乙烯基磺酸(ethenesulfonic acid)、蟻酸(formic acid)、反－丁烯二酸(fumaric acid)、呋喃甲酸(furoic acid)、半乳糖醛酸(galacturonic acid)、葡萄糖酸(gluconic acid)、葡萄糖醛酸(glucuronic acid)、麩胺酸(glutamic acid)、乙醇酸(glycolic acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、鹽酸(hydrochloric acid)、羥基乙磺酸(isethionic acid)、乳酸(lactic acid)、順－丁烯二酸(maleic acid)、蘋果酸(malic acid)、苯乙醇酸(mandelic acid)、甲基磺酸(methanesulfonic acid)、黏液酸(mucic acid)、硝酸(nitric acid)、雙羥萘酸(pamoic acid)、泛酸(pantothenic acid)、苯乙酸(phenylacetic acid)、磷酸(phosphoric acid)、丙酸(propionic acid)、水楊酸(salicylic acid)、硬脂酸(stearic acid)、琥珀酸(succinic acid)、磺胺酸(sulfanilic acid)、硫酸(sulfuric acid)、酒石酸(tartaric acid)、及對甲苯磺酸(p－toluenesulfonic acid)等無機酸與有機酸。特定的無毒性酸包括鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及甲基磺酸。因此，特定的鹽類包括例如鹽酸鹽(hydrochloride salts)及甲磺酸鹽(mesylate salts)。其他則為此技術已知之鹽類，參照例如Remington’s Pharmaceutical Sciences ,第18版(Mack Publishing,Easton PA：1990)及Remington：The Science and Practice of Pharmacy ,第19版(Mack Publishing,Easton PA：1995)。
除了另有指定外，否則「有效SGLT2抑制劑(potent SGLT2 inhibitor)」係指一種SGLT2 IC50 小於約500 nM的化合物。
除了另有指定外，否則「預防“prevent”、“preventing”及“prevention”」一詞係指發生在病患罹患特定疾病或異常前之一行動，該行動能抑制或降低該特定疾病或異常的嚴重性。換句話說「預防」包括預防法(prophylaxis)。
除了另有指定外，否則一化合物之一「預防有效劑量(prophylactically effective amount)」係一足以預防疾病或異常(或是與該疾病或異常相關之一或多種症狀)或預防其復發之劑量。化合物的預防有效劑量為治療藥劑的一劑量，其可單獨或搭配其他藥劑在該疾病或症狀的預防中提供預防疾病的好處。「預防有效劑量」一詞可以包括可改善整體預防法或提高另一預防藥劑之預防效應的劑量。
除了另有指定外，否則「選擇性的SGLT2抑制劑(selective SGLT2 inhibitor)」係指其SGLT1 IC50 至少大於SGLT2 IC50 十倍以上的一化合物。
除了另有指定外，否則「SGLT1 IC50 」一詞係指利用下述例子所示之活體外(in vitro )人類SGLT1抑制試驗所測定之化合物IC50 。
除了另有指定外，否則「SGLT2 IC50 」一詞係指利用下述例子所示之活體外人類SGLT2抑制試驗所測定之化合物IC50 。
除了另有指定外，否則「立體異構混合物(stereoisomeric mixture)」一詞包含外消旋混合物(racemic mixtures)及立體異構濃縮組合物(stereomerically enriched composition)(例如，R/S＝30/70、35/65、40/60、45/55、55/45、60/40、65/35及70/30)。
除了另有指定外，否則「純淨立體異構(stereomerically pure)」一詞係指一組合物，其包含一化合物之一立體異構物，且實質上不含該化合物的其他立體異構物。例如，具有一個立體中心之化合物的純淨立體異構組合物，將實際上不具該化合物之反立體異構物。而具有兩個立體中心之化合物的純淨立體異構組合物，將實際上不具該化合物之其他非鏡像立體異構物。一典型的純淨立體異構化合物包含一重量大於約80%之該化合物的立體異構物且一重量小於約20%之該化合物的其它立體異構物、一重量大於約90%之該化合物的立體異構物且一重量小於約10%之該化合物的其它立體異構物、一重量大於約95%之該化合物的立體異構物且一重量小於約5%之該化合物的其它立體異構物、一重量大於約97%之該化合物的立體異構物且一重量小於約3%之該化合物的其它立體異構物或一重量大於約99%之該化合物的立體異構物且一重量小於約1%之該化合物的其它立體異構物。
除了另有指定外，否則當「取代(substituted)」一詞用於描述一化學結構或基團時，係指該結構或基團之一衍生物，其中該結構或基團之一或多個氫原子係以一化學基團或官能基取代，例如但不限於醇類(alcohol)、醛類(aldehyde)、烷氧基(alkoxy)、鏈烷氧基(alkanoyloxy)、烷氧基羰基(alkoxycarbonyl)、烯基(alkenyl)、烷基(例如，甲基、乙基、丙基、第三－丁基)、炔基(alkynyl)、烷羰氧基(alkylcarbonyloxy)(－OC(O)alkyl))、醯胺(－C(O)NH－烷基－或－烷基NHC(O)烷基)、脒基(－C(NH)NH－烷基或－C(NR)NH2 )、胺類(一級、二級、及三級，諸如烷胺基(alkylamino)、芳胺基(arylamino)、芳基烷胺基(arylalkylamino))、芳醯基(aroyl)、芳基、芳氧基(aryloxy)、偶氮(azo)、胺甲醯基(carbamoyl)(－NHC(O)O－alkyl－或－OC(O)NH－烷基)、胺基甲醯基(carbamyl)(例如，CONH2 、CONH－烷基、CONH－芳基及CONH－芳烷基)、羰基(carbonyl)、羧基(carboxyl)、羧酸(carboxylic acid)、羧酸酐(carboxylic acid anhydride)、氯化羧酸(carboxylic acid chloride)、氰基(cyano)、酯(ester)、環氧化物(epoxide)、醚(ether)(例如，甲氧基、乙氧基)、胍基(guanidino)、鹵(halo)、鹵烷基(haloalkyl)(例如，－CCl3 、－CF3 、－C(CF3 )3 )、雜烷基(heteroalkyl)、半縮醛(hemiacetal)、亞胺(imine)(一級及二級)、異氰酸(isocyanate)、異硫氰酸(isothiocyanate)、酮(ketone)、腈(nitrile)、硝基(nitro)、酮基(oxo)、磷酸二酯(phosphodiester)、硫化物(sulfide)、磺醯胺基(sulfonamido)(例如，SO2 NH2 )、碸(sulfone)、硫醯基(sulfonyl)(包括，烷硫醯基(alkylsulfonyl)、芳硫醯基(arylsulfonyl)及芳烷基硫醯基(arylalkylsulfonyl))、亞碸(sulfoxide)、硫醇(thiol)(例如，硫氫基(sulfhydryl)、硫醚基(thioether))及尿素(urea)(－NHCONH－烷基－)。
除了另有指定外，否則一化合物之一「治療有效劑量(therapeutically effective amount)」係一足以在一疾病或症狀的治療或管理中提供治療好處的劑量，或是足以延緩或使一或多個與該疾病或異常相關之症狀減至最輕的劑量。化合物的治療有效劑量意指治療藥劑的一劑量，其可單獨或搭配其他治療在該疾病或症狀之治療或管理上提供治療好處。詞彙「治療有效劑量」包括可改善整體治療、減少或避免疾病或症狀的徵候或起因或是提高另一治療藥劑之治療效應的一劑量。
除了另有指定外，否則「治療(“treat”、“treating”及“treatment”)」係指發生在病患罹患特定疾病或異常時之一行動，該行動能降低該特定疾病或異常的嚴重性，或阻止或減緩該特定疾病或異常的進展。
除了另有指定外，否則「包含」一詞和「包含，但不限於」具有相同之意義。同樣地，「諸如」一詞和「諸如，但不限於」具有相同的意義。
除了另有指定外，否則緊接一連串名詞前的一或更多的形容詞被視為用於形容每一名詞。例如，「選擇性經取代的烷基、芳基或雜芳基」與「選擇性經取代的烷基、選擇性經取代的芳基或選擇性經取代的雜芳基」的意義相同。
應注意的是，一個形成一個大型化合物的一部份之化學基團，在文中可使用當其以一單獨分子存在時一般所賦予之名稱或是一般賦予其基團之名稱。例如當用於描述一個連接在其他化學基團的基團時，「吡啶」及「吡啶基」被賦予了相同的意義。因此，「XOH，其中X為吡啶基」及「XOH，其中X為吡啶」這兩個句子被賦予了相同之意義，且包含化合物吡啶－2－醇、吡啶－3－醇、吡啶－4－醇。
亦應注意者係假如一結構或一結構之一部分的立體化學並未以例如粗線或虛線標示，則該結構或該結構的該部分應被視為包含其所有立體異構物。再者，圖式中所示之具有未滿足原子價(unsatisfied valence)的任何原子係假定連接足夠的氫原子以滿足其原子價。此外，要是原子價容許，以一實線平行於一虛線所示之化學鍵包含單鍵及雙(例如芳香族)鍵。
二、化合物
本發明之一實施例，包含具有下述化學式的化合物，及其藥學上可接受之鹽類及溶劑化物。
其中，A為選擇性經取代的芳基、環烷基或雜環；X為O或NR3 ；當X為O時，R1 為OR1A 、SR1A 、SOR1A 、SO2 R1A 或N(R1A )2 ；當X為NR3 時，R1 為氫、OR1A 、SR1A 、SOR1A 、SO2 R1A 或R1A ；每個R1A 可分別為氫或選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；R2 為氟(fluoro)或OR2A ；各個R2A 、R2B 及R2C 可分別為氫、選擇性經取代的烷基、C(O)烷基、C(O)芳基或芳基；R3 為氫、C(O)R3A 、CO2 R3A 、CON(R3B )2 或選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；各個R3A 可分別為選擇性經取代的烷基或芳基；且各個R3B 可分別為氫或選擇性經取代的烷基或芳基。
本發明之另一實施例，包含具有下述化學式的化合物，及其藥學上可接受之鹽類及溶劑化物。
其中，A為選擇性經取代的芳基、環烷基或雜環；X為O或NR3 ；R2 為氟(fluoro)或OR2A ；各個R2A 、R2B 及R2C 可分別為氫、選擇性經取代的烷基、C(O)烷基、C(O)芳基或芳基；R3 為氫或選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；R8 為氫或C(O)R8A ；R8A 為氫或選擇性經取代的烷基、烷氧基(alkoxy)或芳基；R9A 及R9B 各自可分別為OR9C 或SR9C ，或集合以提供O、S或NR9C ；以及各個R9C 可分別為選擇性經取代的烷基、芳基或雜環。
本發明之另一實施例，包含具有下述化學式的化合物，及其藥學上可接受之鹽類及溶劑化物。
其中，A為選擇性經取代的芳基、環烷基或雜環；B為選擇性經取代的芳基、環烷基或雜環；X為O或NR3 ；Y為O、S、SO、SO2 、NR4 、(C(R5 )2 )p 、(C(R5 )2 )q －C(O)－(C(R5 )2 )q 、(C(R5 )2 )q －C(O)O－(C(R5 )2 )q 、(C(R5 )2 )q －OC(O)－(C(R5 )2 )q 、(C(R5 )2 )q －C(O)NR4 －(C(R5 )2 )q 、(C(R5 )2 )q －NR4 C(O)－(C(R5 )2 )q 或(C(R5 )2 )q －NR4 C(O)NR4 －(C(R5 )2 )q ；當X為O時，R1 為OR1A 、SR1A 、SOR1A 、SO2 R1A 或N(R1A )2 ；當X為NR3 時，R1 為氫、OR1A 、SR1A 、SOR1A 、SO2 R1A 或R1A ；各個R1A 可分別為氫或選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；R2 為氟(fluoro)或OR2A ；各個R2A 、R2B 及R2C 可分別為氫、選擇性經取代的烷基、C(O)烷基、C(O)芳基或芳基；R3 為氫、C(O)R3A 、CO2 R3A 、CON(R3B )2 或選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；各個R3A 可分別為選擇性經取代的烷基或芳基；各個R3B 可分別為氫或選擇性經取代的烷基或芳基；各個R4 可分別為氫或選擇性經取代的烷基；各個R5 可分別為氫、羥基(hydroxyl)、鹵素、胺基(amino)、氰基、OR5A 、SR5A 或選擇性經取代的烷基；各個R5A 可分別為選擇性經取代的烷基；p為0－3；且各個q可分別為0－2。
一些化合物具有下述化學式：
一些化合物具有下述化學式：
一些化合物具有下述化學式：
本發明之另一實施例，包含具有下述化學式的化合物，及其藥學上可接受之鹽類及溶劑化物。
其中，A為選擇性經取代的芳基、環烷基或雜環；B為選擇性經取代的芳基、環烷基或雜環；X為O或NR3 ；Y為O、S、SO、SO2 、NR4 、(C(R5 )2 )p 、(C(R5 )2 )q －C(O)－(C(R5 )2 )q 、(C(R5 )2 )q －C(O)O－(C(R5 )2 )q 、(C(R5 )2 )q －OC(O)－(C(R5 )2 )q 、(C(R5 )2 )q －C(O)NR4 －(C(R5 )2 )q 、(C(R5 )2 )q －NR4 C(O)－(C(R5 )2 )q 或(C(R5 )2 )q －NR4 C(O)NR4 －(C(R5 )2 )q ；R2 為氟(fluoro)或OR2A ；各個R2A 、R2B 及R2C 可分別為氫、選擇性經取代的烷基、C(O)烷基、C(O)芳基或芳基；R3 為氫或選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；各個R4 可分別為氫或選擇性經取代的烷基；各個R5 可分別為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、OR5A 、SR5A 或選擇性經取代的烷基；上述的R5A 可分別為選擇性經取代的烷基；R8 為氫或C(O)R8A ；R8A 為氫或選擇性經取代的烷基、烷氧基(alkoxy)或芳基；R9A 及R9B 各自可分別為OR9C 或SR9C ，或集合以提供O、S或NR9C ；且各個R9C 可分別為選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；p為0－3；以及各個q可分別為0－2。
一些化合物具有下述化學式：
一些化合物具有下述化學式：
本發明之另一實施例，包含具有下述化學式的化合物，及其藥學上可接受之鹽類及溶劑化物。
其中，A為選擇性經取代的芳基、環烷基或雜環；Y為O、S、NR4 、(C(R5 )2 )p 、(C(R5 )2 )q －C(O)－(C(R5 )2 )q 、(C(R5 )2 )q －C(O)NR4 －(C(R5 )2 )q 或(C(R5 )2 )q －NR4 C(O)－(C(R5 )2 )q ；Z為O、S、SO或SO2 ；R1A 可為氫或選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；各個R2A 、R2B 及R2C 可分別為氫、選擇性經取代的烷基、C(O)烷基、C(O)芳基或芳基；各個R4 可分別為氫或選擇性經取代的烷基；各個R5 可分別為氫、羥基(hydroxyl)、鹵素、胺基、氰基、OR5A 、SR5A 或選擇性經取代的烷基；各個R5A 可分別為選擇性經取代的烷基；各個R6 可分別為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、硝基、C≡CR6A 、OR6A 、SR6A 、SOR6A 、SO2 R6A 、C(O)R6A 、CO2 R6A 、CO2 H、CON(R6A )(R6A )、CONH(R6A )、CONH2 、NHC(O)R6A 、NHSO2 R6A 或選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；各個R6A 可分別為選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；各個R7 可分別為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、硝基、C≡CR7A 、OR7A 、SR7A 、SOR7A 、SO2 R7A 、C(O)R7A 、CO2 R7A 、CO2 H、CON(R7A )(R7A )、CONH(R7A )、CONH2 、NHC(O)R7A 、NHSO2 R7A 或選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；各個R7A 可分別為選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；n為1－3；m為1－3；p為0－3；且各個q可分別為0－2。
一些化合物具有下述化學式：
一些化合物具有下述化學式：
本發明之另一實施例，包含具有下述化學式的化合物，及其藥學上可接受之鹽類及溶劑化物。
其中，A為選擇性經取代的芳基、環烷基或雜環；Y為O、S、NR4 、(C(R5 )2 )p 、(C(R5 )2 )q －C(O)－(C(R5 )2 )q 、(C(R5 )2 )q －C(O)NR4 －(C(R5 )2 )q 或(C(R5 )2 )q －NR4 C(O)－(C(R5 )2 )q ；各個R2A 、R2B 及R2C 可分別為氫、選擇性經取代的烷基、C(O)烷基、C(O)芳基或芳基；各個R4 可分別為氫或選擇性經取代的烷基；各個R5 可分別為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、OR5A 、SR5A 或選擇性經取代的烷基；各個R5A 可分別為選擇性經取代的烷基；各個R6 可分別為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、硝基、C≡CR6A 、OR6A 、SR6A 、SOR6A 、SO2 R6A 、C(O)R6A 、CO2 R6A 、CO2 H、CON(R6A )(R6A )、CONH(R6A )、CONH2 、NHC(O)R6A 、NHSO2 R6A 或選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；各個R6A 可分別為選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；各個R7 可分別為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、硝基、C≡CR7A 、OR7A 、SR7A 、SOR7A 、SO2 R7A 、C(O)R7A 、CO2 R7A 、CO2 H、CON(R7A )(R7A )、CONH(R7A )、CONH2 、NHC(O)R7A 、NHSO2 R7A 或選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；各個R7A 可分別為選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；R8 為氫或C(O)R8A ；R8A 為氫或選擇性經取代的烷基或烷氧基(alkoxy)；各個R9C 可分別為選擇性經取代的小型烷基；n為1－3；m為1－3；p為0－3；且各個q可分別為0－2。
一些化合物具有下述化學式：
本發明之另一實施例，包含具有下述化學式的化合物，及其藥學上可接受之鹽類及溶劑化物。
其中，B為選擇性經取代的芳基、環烷基或雜環；Y為O、S、NR4 、(C(R5 )2 )p 、(C(R5 )2 )q －C(O)－(C(R5 )2 )q 、(C(R5 )2 )q －C(O)NR4 －(C(R5 )2 )q 或(C(R5 )2 )q －NR4 C(O)－(C(R5 )2 )q ；Z為O、S、SO或SO2 ；R1A 為氫或選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；各個R2A 、R2B 及R2C 可分別為氫、選擇性經取代的烷基、C(O)烷基、C(O)芳基或芳基；各個R4 可分別為氫或選擇性經取代的烷基；各個R5 可分別為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、OR5A 、SR5A 或選擇性經取代的烷基；各個R5A 可分別為選擇性經取代的烷基；各個R6 可分別為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、硝基、C≡CR6A 、OR6A 、SR6A 、SOR6A 、SO2 R6A 、C(O)R6A ,CO2 R6A 、CO2 H、CON(R6A )(R6A )、CONH(R6A )、CONH2 、NHC(O)R6A 、NHSO2 R6A 或選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；各個R6A 可分別為選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；各個R7 可分別為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、硝基、C≡CR7A 、OR7A 、SR7A 、SOR7A 、SO2 R7A 、C(O)R7A 、CO2 R7A 、CO2 H、CON(R7A )(R7A )、CONH(R7A )、CONH2 、NHC(O)R7A 、NHSO2 R7A 或選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；各個R7A 可分別為選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；n為1－3；m為1－3；p為0－3；且各個q可分別為0－2。
一些化合物具有下述化學式：
一些化合物具有下述化學式：
本發明之另一實施例，包含具有下述化學式的化合物，及其藥學上可接受之鹽類及溶劑化物。 其中，B為選擇性經取代的芳基、環烷基或雜環；Y為O、S、NR4 、(C(R5 )2 )p 、(C(R5 )2 )q －C(O)－(C(R5 )2 )q 、(C(R5 )2 )q －C(O)NR4 －(C(R5 )2 )q 或(C(R5 )2 )q －NR4 C(O)－(C(R5 )2 )q ；各個R2A 、R2B 及R2C 可分別為氫、選擇性經取代的烷基、C(O)烷基、C(O)芳基或芳基；各個R4 可分別為氫或選擇性經取代的烷基；各個R5 可分別為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、OR5A 、SR5A 或選擇性經取代的烷基；各個R5A 可分別為選擇性經取代的烷基；各個R6 可分別為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、硝基、C≡CR6A 、OR6A 、SR6A 、SOR6A 、SO2 R6A 、C(O)R6A 、CO2 R6A 、CO2 H、CON(R6A )(R6A )、CONH(R6A )、CONH2 、NHC(O)R6A 、NHSO2 R6A 或選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；各個R6A 可分別為選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；各個R7 可分別為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、硝基、C≡CR7A 、OR7A 、SR7A 、SOR7A 、SO2 R7A 、C(O)R7A 、CO2 R7A 、CO2 H、CON(R7A )(R7A )、CONH(R7A )、CONH2 、NHC(O)R7A 、NHSO2 R7A 或選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；各個R7A 可分別為選擇性經取代的烷基、芳基或雜環；R8 為氫或C(O)R8A ；R8A 為氫或選擇性經取代的烷基或烷氧基(alkoxy)；各個R9C 可分別為選擇性經取代的小型烷基；n為1－3；m為1－3；p為0－3；且各個q可分別為0－2。
一些化合物具有下述之一化學式，並於下定義其各種不同的取代基。
參照此處揭露之各種不同的化學式，在可實施的要求下，在某些化合物中，A為選擇性經取代的六員(6－membered)芳基或雜環。在一些化合物中，A為選擇性經取代的五員(5－membered)雜環。在一些化合物中，A為一選擇性經取代的并合雙環雜環(fused bicyclic heterocycle)。
在一些化合物中，B為選擇性經取代的六員芳基或雜環。在一些化合物中，B為可選選擇性取代的五員雜環。在一些化合物中，B為一選擇性經取代的并合雙環雜環。
在一些化合物中，X為O。在其它化合物中，X為NR3 (例如，NH、NCH3 )。
在一些化合物中，Y為(C(R4 )2 )p 。在其它化合物中，Y為(C(R5 )2 )q －C(O)－(C(R5 )2 )q 。
申請專利範圍第53項之化合物，其中p為1。
在一些化合物中，R1 為OR1A 。在其它化合物中，R1 為SR1A 。在其它化合物中，R1 為SOR1A 。在其它化合物中，R1 為SO2 R1A 。在其它化合物中，R1 為NR1A 。
在一些化合物中，R1A 為氫。在其它化合物中，R1A 為選擇性經取代的烷基(例如，選擇性經取代的小型烷基)。
在一些化合物中，R2 為氟(fluoro)。在其它化合物中，R2 為OR2A 。
在一些化合物中，R2A 為氫。在其它化合物中，R2A 為選擇性經取代的烷基(例如，選擇性經取代的小型烷基)。在其它化合物中，R2A 為選擇性經取代的C(O)烷基(例如，C(O)CH3 )。在其它化合物中，R2A 為選擇性經取代的C(O)芳基。
在一些化合物中，R2B 為氫。在其它化合物中，R2B 為選擇性經取代的烷基(例如，選擇性經取代的小型烷基)。在其它化合物中，R2B 為選擇性經取代的C(O)烷基(例如，C(O)CH3 )。在其它化合物中，R2B 為選擇性經取代的C(O)芳基。
在一些化合物中，R2C 為氫。在其它化合物中，R2C 為選擇性經取代的烷基(例如，選擇性經取代的小型烷基)。在其它化合物中，R2C 為選擇性經取代的C(O)烷基(例如，C(O)CH3 )。在其它化合物中，R2C 為選擇性經取代的C(O)芳基。
在一些化合物中,R3 為氫。在其它化合物中，R3 為選擇性經取代的烷基(例如，選擇性經取代的甲基)。
在一些化合物中，R4 為氫或選擇性經取代的小型烷基。
在一些化合物中，各個R5 為氫或選擇性經取代的小型烷基(例如甲基、乙基、CF3 )。
在一些化合物中，一或更多的R6 可分別為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、硝基、C≡CR6A 、OR6A 、SR6A 、SOR6A 、SO2 R6A 、C(O)R6A 、CO2 R6A 、CO2 H、CON(R6A )(R6A )、CONH(R6A )、CONH2 、NHC(O)R6A 、NHSO2 R6A 或選擇性經取代的烷基、芳基或雜環。在一些化合物中，R6 為氫、羥基、鹵素、OR6A 或選擇性經取代的小型烷基(例如，選擇性鹵素化甲基、乙基或異丙基)。在一些化合物中，R6 為氫。在其它化合物中，R6 為鹵素(例如，氯)。在其它化合物中，R6 為羥基。在其它化合物中。R6 為OR6A (例如，甲氧基、乙氧基)。在其它化合物中，R6 選擇性經取代的甲基(例如，CF3 )。
在一些化合物中，各個R6A 可分別為選擇性經取代的烷基、芳基或雜環。
在一些化合物中，各個R7 可分別為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、硝基、C≡CR7A 、OR7A 、SR7A 、SOR7A 、SO2 R7A 、C(O)R7A 、CO2 R7A 、CO2 H、CON(R7A )(R7A )、CONH(R7A )、CONH2 、NHC(O)R7A 、NHSO2 R7A 或選擇性經取代的烷基、芳基或雜環。在一些化合物中。R7 為氫、C≡CR7A 、OR7A 或選擇性經取代的小型烷基(例如，選擇性鹵素化甲基、乙基或異丙基)。在一些化合物中，R7 為氫。在其它化合物中，R7 為C≡CR7A 。
在一些化合物中，各個R7A 可分別為選擇性經取代的烷基、芳基或雜環。在一些化合物中，R7A 為例如以小型烷基或鹵素選擇性取代的單環(monocyclic)芳基或雜環。在一些化合物中，R7 為OR7A (例如，甲氧基、乙氧基)。在其它化合物中，R7 為乙炔基(acetylenyl)或選擇性經取代的甲基或乙基。
在一些化合物中，R8 為氫。在其它化合物中，R8 為C(O)R8A 。
在一些化合物中，R8A 為氫。在其它化合物中。R8A 為烷基或烷氧基。
在一些化合物中，R9A 及R9B 集合以提供O、S或NR9C 。在一些化合物中，R9C 為選擇性經取代的烷基。
較佳的化合物為有效SGLT2抑制劑，特別是SGLT2 IC50 值小於約500、400、300、250、200、150、100、75、50或25 nM之化合物。
特定的化合物為選擇性的SGLT2抑制劑。例如，其SGLT1 IC50 值至少大於其SGLT2 IC50 值十倍、十五倍、二十倍、二十五倍、五十倍、七十五倍或一百倍以上。
三、合成方法
本發明所揭露的化合物，可以利用先前及此文所說明的技術來製備。例如，可利用例如圖表1所述的方法來製備木糖苷(xyloside)系化合物： 圖表1
在此方法中，將已知的醇類1(a) (參照例如,Nucleosides Nucleotides ,20：649－652(2001))在適當的條件下(例如，以溶於DMSO的草醯氯(oxalyl chloride)作為氧化劑)進行氧化，以形成醛類1(b)。以例如丁基鋰(butyl lithium)或溴化鎂(magnesium bromide)的試劑處理化學式1(c)的溴化物，再加入醛類1(b)中，以產生醇類1(d)。然後在酸性的條件下，以醇類或水來處理該化合物1(d)，以產生化合物1(e)。如果有需要，一些先前技術可以用來轉換化合物1(e)成為多種其它包含在本發明內的化合物(例如，化學式I中的化合物，其中一或更多的R2A 、R2B 及R2C 不為氫，及/或R1 為SR1A 或NHR1A )。
關於圖表1及此處所為之說明，製備A及A－Y－B基團的方法為習知者，而利用這些方法來製備SGLT2抑制劑的方法亦同。例如美國專利號7,045,665及7,053,060、美國專利公開號10/735,179、10/745,075、11/080,150及11/182,986，以及國際專利公開號WO 2006/006496及WO 2006/089872，即已說明製備SGLT2抑制劑中之連結二芳基衍生物(linked diaryl derivatives)的合成。
含有連結苯基－碳環(linked phenyl－carbocycle)基團之SGLT2抑制劑的合成，則已說明於例如美國專利公開號11/190,315及11/199,962中。
連結雜環(linked heterocycles)之合成及其使用於提供SGLT2抑制劑，則已說明於例如美國專利公開號10/540,519、10/734,573、11/247,216及11/247,356及國際專利公開號WO 03/020737、WO 2004/058790、WO 2004/080990、WO 2004/089967、WO 2005/011592、WO 2005/012242、WO 2005/012243、WO 2005/012318、WO 2005/021566及WO 2005/085265中。
可以利用例如圖表2所述的方法來製備哌啶系木糖(xylose)相似物(analogues)：
在此方法中，將可製備於圖表1的化合物2(a)，在充分的條件下與疊氮化合物(azide)(例如，疊氮化磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide))接觸，以提供疊氮化合物2(b)。接著將該疊氮化合物2(b)在酸性的條件下進行處理，以提供去保護化的呋喃類2(c)，並進一步在酸性條件下，以還原劑(例如，氧化鉑存在的情況下之氫)處理該去保護化的呋喃類2(c)，來提供化合物2(d)。如果有需要，技術中已知的方法可以用來轉換化合物2(d)成為多種其它包含在本發明內的化合物(例如，化學式I中的化合物，其中一或更多的R2A 、R2B 及R2C 不為氫，及/或R1 為SR1A 或NHR1A )。
可以利用例如圖表3所述的方法來製備四氫噻喃(Tetrahydrothiopyran)系木糖相似物：
在此方法中，將可製備於圖表1的化合物3(a)，在適當的條件下(例如，在偶氮二甲酸二乙酯(diethylazodicarboxylate)存在下)與一適當的含硫化合物(例如，硫乙酸酯(thioacetate))接觸，以形成硫乙酸酯類3(b)。再以適當的鹼(例如，氫氧化銫(cesium hydroxide))處理該硫乙酸酯類3(b)，以提供化學式3(c)的硫醇類(thiol)，然後於酸性的條件下以醇類或水處理之，以提供化合物3(d)。如果有需要，一些技術中習知的方法可用來轉換化合物3(d)成為多種其它包含在本發明內的化合物(例如，化學式I中的化合物，其中一或更多的R2A 、R2B 及R2C 不為氫，及/或R1 為SR1A 或NHR1A )。
包含一氟化(fluoronated)糖類(sugar)或糖類相似物(sugar analogue)的化合物(化學式I的化合物，其中R2 為F)，可利用先前技術，以對應可取代之起始物質來製備之。可參照美國專利公開號10/735,179。
可利用先前技術輕易製備開放形式化合物(Open－formed compounds)(例如，化學式II的化合物)。例如，可以利用例如圖表4所述的方法來製備這些化合物：
在此方法中，將可製備於圖表1的化合物4(a)，在適當的條件件下，與一活性化合物(例如，氯甲酸甲酯(methylchloroformate))接觸，以形成碳酸二甲酯(methylcarbonate)4(b)。然後在酸性的條件下，以醇類或水處理該碳酸二甲酯4(b)，以提供化合物4(c)。如果有需要，一些先前技術可以用來轉換化合物4(c)成為多種其它包含在本發明內的化合物(例如，化學式II中的化合物，其中一或更多的R2A 、R2B 及R2C 不為氫。
利用習知的技術，可輕易修改上方顯示之合成方法以獲得更廣泛的化合物。例如，對掌層析法(chiral chromatography)及其它習知技術，便可用來取得純淨立體異構化合物。參照例如Jacques,J.,et al.,Enantiomers,Racemates and Resolutions (Wiley Interscience,New York,1981)、Wilen,S.H.,et al.,Tetrahedron 33：2725(1977)、Eliel,E.L.,Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw Hill,NY,1962)及Wilen,S.H.,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions ,p.268(E.L Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN,1972)。此外，亦可利用對掌性起始物質來產生立體異構濃縮化或純淨的化產物。
四、使用方法
本發明包含一抑制SGLT2活性的方法，該方法包含以一有效劑量之本發明的一化合物(即，本文所揭露之化合物)接觸SGLT2。在一實施例中，該蛋白質係位於活體內(in vivo )，而在另一實施例中，則位於活體外(ex vivo )。
本發明亦包含一降低一病患(例如，哺乳類動物，諸如人類、狗或貓)血液中葡萄糖的方法，該方法包含給予該病患一有效劑量之本發明的一化合物。
本發明亦包含一增加一病患尿液中葡萄糖分泌的方法，該方法包含給予該病患一有效劑量之本發明的一化合物。
本發明亦包含一回復或增加一病患胰島素感受性的方法，包含給予該病患一有效劑量之本發明的一化合物。
本發明亦包含一治療、管理或預防一病患之一疾病或異常的方法，該方法包含給予該病患一治療或預防有效劑量之本發明的一化合物。該疾病或該異常的實例包括動脈粥狀硬化症(atherosclerosis)、心血管疾病(cardiovascular disease)、第一型糖尿病(Type 1 diabetes)、高血糖症(hyperglycemia)、高血壓(hypertension)、脂質異常(lipid disorders)、肥胖症(obesity)或X症候群(Syndrome X)。
一化合物之劑量、給藥路徑及劑量規劃，係依據諸如治療、管理或預防的特別指示、年齡、性別及病患的狀態等因素來決定。這些因素扮演的角色乃為習知，並且可以藉由例行的實驗加以調和。
五、藥物配方(Pharmaceutical Formulations)
本發明包含藥學組合物，該藥學組合物包含一或多種本發明所述之化合物。一些藥學組合物係適合於口服、黏膜式施用(例如，鼻腔、舌下、***、口腔或直腸)、非腸道式施用(例如，皮下、靜脈內、快速注射(bolus injection)、肌肉內或動脈內)或皮膚滲透式施用於患者的單一單位(single unit)劑型。劑型的例子包括但不限於藥片(tablets)、藥錠(caplets)、膠囊(capsules)(例如軟性彈性明膠(gelatin)膠囊、藥囊(cachets)、含片(troches)、錠劑(lozenges)、散劑(dispersions)、栓劑(suppositories)、藥膏(ointments)、泥罨劑(cataplasms)、糊藥(poultices)、糊膏(pastes)、藥粉(powders)、敷藥(dressings)、乳膏(creams)、膏藥(plasters)、溶液(solutions)、貼片(patches)、浮質(aerosols)(例如鼻腔噴劑或吸劑)、凝膠(gels)；適合於口服或黏膜給藥的液體劑型，包括懸浮液(suspensions)(例如，水相或非水相液體懸浮劑、水基乳劑(oil－in－water emulsion)或油基液體乳劑(water－in－oil liquid emulsion))、藥水及酏劑(elixirs)；適合於非腸道施用於患者的液體劑型；以及滅菌固體(例如，結晶或非晶固體)，其可經重新構成以提供適合非腸胃式施用於患者的液體劑型。。
該配方應與施用模式相稱。例如，口服需要腸溶包膜(enteric coating)以保護本發明之化合物在胃腸道中不被分解。同樣地，配方內可含有能幫助運送活性成分至作用位置的成分。例如，為了保護化合物免於酵素的分解、幫助其在循環系統內的運送及使其有效穿透細胞膜至細胞內等目的，便可以脂質體方式來施用化合物。
劑型之成分、外型與類型將取決於其之應用而有所改變。例如，用在疾病急性治療之劑型比起用在相同疾病慢性治療之劑型而言包含較大量的一或多種活性成分。同樣地，非腸胃式劑型比起用於治療相同疾病之口服劑型而言包含較少量的一或多種活性成分。本發明包含之特定劑型的這些與其他方面彼此之間有所不同，且熟悉技術人士可輕易理解之。參閱，例如Remington’s Pharmaceutical Sciences ,第18版,Mack Publishing,Easton PA(1990)。
(一)、口服劑型(Oral Dosage Forms)適合口服給藥方式之本發明的藥學組合物可以不同的劑型呈現，例如(但不限於)藥片(tablets)(例如，可咀嚼的藥片)、藥錠(caplets)、膠囊(capsules)及液體(例如，調味糖漿)。這些劑型含有預定劑量的活性成分，並且可以利用習知技術來製備，可以參照Remington’s Pharmaceutical Sciences ,第18版(Mack Publishing,Easton PA：1990)。
典型口服劑型的製備，依照習知的藥物合成技術，係於一適當的混合物中，使活性成分結合至少一賦形劑(excipient)。賦形劑可以依據劑型的需要而有許多不同的種類選擇。
因為給藥上的便利性，藥片及膠囊為最有效口服劑型。如果有需要，藥片可以利用標準水溶液或非水溶液技術進行外部塗層。這些劑型可以利用習知的配藥學方法來製備。一般來說，藥學組合物及劑型的製備，係將活性成分與液體載體(liquid carriers)、微細的固體載體(solid carriers)或二者，進行均質且充分的混合，然後形塑所得產物成為需要的形狀。固體劑型必須添加崩解劑(Disintegrants)以幫助快速的溶解。潤滑劑(Lubricants)的添加則有助於劑型(例如藥片)的製造。
(二)、非腸道劑型(Parenteral Dosage Forms)非腸道劑型可以多種不同的路徑來給藥，包括(但不限於)皮下(subcutaneous)、靜脈內(intravenous)(包括快速注射(bolus injection))、肌肉內(intramuscular)及動脈內(intraarterial)。由於這些給藥方式避開了人類對抗污染物的自然防禦系統，因此，非腸道劑型特別需要滅菌或在給藥之前進行滅菌。非腸道劑型的例子包括但不限於注射用的溶液、用於注射之可溶解或懸浮於一藥學上可接受之載體(pharmaceutically acceptable vehicle)的乾燥產物、注射用懸浮液及乳狀液。
依習知之知識，可用於提供非腸道劑型之合適載體的實例包括但不限於注射USP用的水；水溶液載體，例如但不限於氯化鈉注射、Ringer’s注射、右旋糖(Dextrose)注射、右旋糖及氯化鈉注射，以及乳酸化Ringer’s注射；水溶性載運體，例如但不限於乙醇、聚乙二醇(polyethylene glycol)及聚丙二醇(polypropylene glycol)；及非水溶性載體，例如但不限於玉米油(corn oil)、棉花子油(cottonseed oil)、花生油(peanut oil)、芝麻油(sesame oil)、油酸乙酯(ethyl oleate)、肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)及苯甲酸苯甲酯(benzyl benzoate)。
(三)、皮膚滲透、局部及黏膜劑型皮膚滲透、局部及黏膜劑型包括但不限於眼溶液(ophthalmic solutions)、噴劑(sprays)、浮質(aerosols)、乳液(creams)、乳霜(lotions)、藥膏(ointments)、凝膠(gels)、溶液(solutions)、乳狀液(emulsions)、懸浮液(suspensions)或其它習知的劑型，可以參考Remington’s Pharmaceutical Sciences ,第18版(Mack Publishing,Easton PA：1990)；以及Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms ,第4版(Lea & Febiger,Philadelphia：1985)。皮膚滲透劑型包括「儲存型(reservoir type)」或「骨架型(matrix type)」貼片，其可施用於皮膚上，並且使用一段時間以允許有效成分之所欲劑量穿透皮膚。
參照習知之知識，皮膚滲透、局部及黏膜劑型所需之適當賦形劑(例如，載體及稀釋液(diluents))及其它物質，係取決於劑型施用的特定組織而定。
依據處理的特定組織，額外成分可能使用於本發明所述之有效成分處理前、處理後或與該有效成分併同使用。例如穿透促進劑(penetration enhancers)可用於幫助有效成分送至該組織。
藥學組合物、劑型或其施用組織之PH值的調整，有助於改善有效成分的運送效率。同樣的，亦可調整溶劑載體的極性、離子強度或液體張力(tonicity)以改善有效成分的運送效率。一些化合物例如硬脂酸酯亦可添加至藥學組合物或劑型內以改變有效成分的親水性或親脂性，進而改善有效成分的運送效率。就這一點而言，硬脂酸酯可作為配方的脂質運送體(lipid vehicle)、乳化劑或界面活性劑及運送促進劑或穿透促進劑。活性成分之不同的鹽類、水合物(hydrates)或溶劑化物(solvates)，亦可用以調整所形成之藥學組合物的特性。
六、實例
本發明可藉由下述的實例說明來理解，惟所舉之例子並非用來限定本發明的保護範圍。
(一)、實例1：合成(2S,3R,4R,5S)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－甲氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇((2S,3R,4R,5S)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－6－methoxy－tetrahydro－pyran－3,4,5－triol)
標題所述之化合物係經過數個步驟製備而得。
A.製備[(3aS,5S,6R,6aS)－6－(第三－丁基－二甲基－矽烷氧基)－2,2－二甲基－四氫－呋[2,3－d][1,3]二氧環戊烯－5－基]－甲醇([(3aS,5S,6R,6aS)－6－(tert－butyl－dimethyl－silanyloxy)－2,2－dimethyl－tetrahydro－furo[2,3－d][1,3]dioxol－5－yl]－methanol)。
此一化合物係利用習知技術製備而得，可以參照例如Nucleosides Nucleotides ,20：649－652(2001)及其中的參考資料。
B.製備(3aS,5R,6R,6aS)－6－(第三－丁基－二甲基－矽烷氧基)－2,2－二甲基－四氫－呋[2,3－d][1,3]二氧環戊烯－5－甲醛((3aS,5R,6R,6aS)－6－(tert－butyl－dimethyl－silanyloxy)－2,2－dimethyl－tetrahydro－furo[2,3－d][1,3]dioxole－5－carbaldehyde)。
將溶於CH2 Cl2 (55 ml)的草醯氯(0.76 ml、8.7 mmol)溶液，在N2 及－78℃的條件下，以滴式(dropwise)方式加入溶於CH2 Cl2 (5 ml)的DMSO溶液(0.84 ml、11.8 mmol)。15分鐘之後，以滴式方式加入得自步驟A之溶於CH2 Cl2 (20 ml)的醇類(2.40 g、7.9 mmol)。15分鐘之後，再慢慢加入NEt3 。使該反應漸溫至室溫超過105分鐘，然後以H2 O焠熄(quench)反應，並以Et2 O稀釋後，以H2 O、飽和NaHCO3 水溶液及鹵水(brine)清洗。合併的有機相(combined organic phases)乃以Et2 O進行反萃取(back extracted)，其清洗的方式同於上述。合併的有機相以MgSO4 進行乾燥、過濾及在真空下濃縮，而得到(3aS,5R,6R,6aS)－6－(第三－丁基－二甲基－矽烷氧基)－2,2－二甲基－四氫－呋[2,3－d][1,3]二氧環戊烯－5－甲醛(2.4 g、在NMR下純淨度約64%)。此產物無需進一步純化即可繼續使用。
C.製備4－溴－1－氯－2－(4－乙氧基－苯甲基)－苯(4－bromo－1－chloro－2－(4－ethoxy－benzyl)－benzene)此化合物的製備，可參照Deshpande等人的美國專利公開號10/745,075(2003年12月23號提出申請)。
D.製備(S)－[(3aS,5S,6R,6aS)－6－(第三－丁基－二甲基－矽烷氧)－2,2－二甲基－四氫－呋[2,3－d][1,3]二氧環戊烯－5－基]－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－甲醇((S)－[(3aS,5S,6R,6aS)－6－(tert－butyl－dimethyl－silanyloxy)－2,2－dimethyl－tetrahydro－furo[2,3－d][1,3]dioxol－5－yl]－[4－chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－methanol)將得自步驟C之溶於THF(60 ml)的4－溴－1－氯－2－(4－乙氧基－苯甲基)－苯溶液(3.6 g、11.1 mmol)，在N2 及－78℃的條件下，以滴式方式加入BuLi(2.5 M於己烷中、4.4 ml、11.1 mmol)。30分鐘之後，以滴式方式加入得自步驟B之溶於THF(20 ml)的醛類(2.4 g、純淨度為64%、5.1 mmol)，且此反應乃在－78℃下攪拌30分中，使其漸溫至室溫，再攪拌60分鐘，之後以飽和NH4 Cl水溶液焠熄反應，並以Et2 O稀釋後，以H2 O及鹵水清洗。合併之水溶液清洗物(combined aqueous washes)乃以Et2 O進行反萃取，其清洗的方式同於上述。合併之有機萃取物(combined organic extracts)乃以MgSO4 進行乾燥、過濾及在真空下濃縮。殘餘物則利用快速分離層析(flash chromatography)(120g SiO2 、0－20% EtOAc：己烷、75分鐘、85 ml/min)進行純化，以獲得乾淨的(S)－[(3aS,5S,6R,6aS)－6－(第三－丁基－二甲基－矽烷氧基)－2,2－二甲基－四氫－呋[2,3－d][1,3]二氧環戊烯－5－基]－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－甲醇(0.84 g、1.5 mmol、30%)加上C5差位異構物(epimer)(0.83g)及一些混合餾分(0.51 g)。
1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm：7.37(d,J ＝8.34 Hz,1 H),7.18－7.23(m,1 H),7.15(d,J ＝2.02 Hz,1 H),7.06－7.11(m,2 H),6.80－6.84(m,2 H),5.99(d,J ＝3.79 Hz,1 H),5.21(d,J ＝2.78 Hz,1 H),5.11(d,J ＝2.53 Hz,1 H),4.46(d,J ＝3.54 Hz,1 H),3.97－4.10(m,5 H),3.95(t,J ＝2.65 Hz,1 H),1.38－1.44(m,6 H),1.30(s,3 H),0.84(s,9 H),0.10(s,3 H),－0.08(s,3 H).
E.製備(2S,3R,4R,5S)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－甲氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇((2S,3R,4R,5S)－2－[4－chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－6－methoxy－tetrahydro－pyran－3,4,5－triol)將AcCl(0.25 ml、3.5 mmol)加入MeOH(10 m1)，並且攪拌15分鐘，則可製備溶於MeOH中的HCl(0.35 M)溶液。將得自步驟D的醇類(0.84g、1.5 mmol)以上述溶液在室溫下處理16分鐘，並在80℃下，於密閉的玻璃容器中處理2小時。將此反應冷卻到室溫，並藉K2 CO3 處理到鹼性以焠熄反應，然後以CH2 Cl2 稀釋、過濾及在真空下濃縮。產物則利用快速分離層析(flash chromatography)(40 g SiO2 、O－10% MeOH：CH2 Cl2 、60分鐘、35ml/min)進行純化，並且懸浮於H2 O中後進行冷凍乾燥(lyophilized)，以獲得(2S,3R,4R,5S)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－甲氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇(0.46 g、1.1 mmol、75%)的白色固體。NMR顯示α與β異位異構物(anomers)的比例為1.2：1。
1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm：7.38－7.42(m,1 H),7.22－7.26(m,2 H),7.11(d,J ＝8.34 Hz,2 H),6.81－6.85(m,2 H),4.86(d,J ＝3.79 Hz,1 H α),4.43(d,J ＝9.85 Hz,1 Hα),4.34(d,J ＝7.58 Hz,1 Hβ),4.16(d,J ＝9.35 Hz,1 Hβ),3.99－4.12(m,4 H),3.80－3.86(m,1 Hα),3.64－3.72(m,1 H),3.54(s,3 Hβ),3.46－3.54(m,1.5 H),3.45(s,3 Hα),2.69(d,J ＝2.53 Hz,1 Hβ),2.62(d,J ＝2.27 Hz,1 Hα),2.50(d,J ＝2.27 Hz,1 Hβ),2.12(d,J ＝9.85 Hz,1 Hα),2.00(d,J ＝3.03 Hz,1 Hβ),1.98(d,J ＝2.78 Hz,1 Hα),1.41(t,J ＝6.95 Hz,3 H).MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝426.
(二)、實例2：合成(3S,4R,5R,6S)－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－四氫－吡喃－2,3,4,5－四醇((3S,4R,5R,6S)－6－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－tetrahydro－pyran－2,3,4,5－tetraol)
在80℃下，於一密閉玻璃容器中，以1：1的AcOH：H2 O(1 ml)處理得自實例1步驟D的醇類(51 mg、0.093 mmol)18小時。將此反應冷卻至室溫，並以EtOAc稀釋後轉移至一燒瓶，然後在真空下濃縮。將殘餘物溶解在CH2 Cl2 中，並以NaHCO3 及MgSO4 處理30分鐘，過濾後在真空下濃縮。產物乃利用快速分離層析(flash chromatography)(4 g SiO2 、0－12% MeOH：CH2 Cl2 、30分鐘、10 ml/min)進行純化，並且懸浮於H2 O中後進行冷凍乾燥，以獲得(3S,4R,5R,6S)－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－四氫－吡喃－2,3,4,5－四醇(31 mg、0.079 mmol、85%)的白色固體。NMR顯示α與β異位異構物的比例為1：1。
1 H NMR(400 MHz,甲醇－d 4 )δ ppm 7.34(dd,J ＝8.08,4.04 Hz,1 H),7.22－7.30(m,2 H),7.09(d,J ＝8.34 Hz,2 H),6.80(d,J ＝8.08 Hz,2 H),5.16(d,J ＝3.79 Hz,1 H α),4.65(d,J ＝9.60 Hz,1 H α或β),4.59(d,J ＝7.58 Hz,1 H α或β),4.14(d,J ＝9.60 Hz,1 H α或β),3.96－4.07(m,4 H),3.76(t,J ＝9.35 Hz,1 H α或β),3.50(dd,J ＝9.60,3.79 Hz,1 H α或β),3.43(t,J ＝9.09 Hz,1 H α或β),3.23－3.29(m,1.5 H),1.36(t,J ＝7.07 Hz,3 H).MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝412.
(三)、實例3：合成(2S,3R,4R,5S)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－乙氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇((2S,3R,4R,5S)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－6－ethoxy－tetrahydro－pyran－3,4,5－triol)
將AcCl(0.25 ml、0.35 mmol)加入EtOH(1 ml)，並且攪拌15分鐘，則可製備溶於EtOH中的HCl(0.35 M)溶液。將得自實例1步驟D的醇類(61 mg、0.11 mmol)以上述溶液在80℃下，於密閉的玻璃容器中處理2小時。將此反應冷卻到室溫，並藉濃縮NH4 OH處理到鹼性以焠熄反應，再以NaHCO3 處理30分鐘，然後以CH2 Cl2 稀釋、過濾及在真空下濃縮。產物乃利用快速分離層析(4 g SiO2 、0－10% MeOH：CH2 Cl2 、40分鐘、10 ml/min)進行純化，並且懸浮於H2 O中後進行冷凍乾燥，以獲得(2S,3R,4R,5S)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－乙氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇(40 mg、0.095 mmol、85%)的白色固體。NMR顯示α與β異位異構物的吡例為1.75：1。
1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm：7.28－7.32(m,1 H),7.14(m,2 H),7.02(d,J ＝8.84 Hz,2 H),6.72－6.76(m,2 H),4.88(d,J ＝4.04 Hz,1 Hα),4.37(d,J ＝9.60 Hz,1 Hα),4.33(d,J ＝7.83 Hz,1 Hβ),4.06(d,J ＝9.35 Hz,1 Hβ),3.89－4.02(m,4 H),3.36－3.87(m,5 H),2.62(s,1 Hβ),2.54(s,1 Hα),2.41(d,J ＝1.52 Hz,1 Hβ),2.02(d,J ＝10.36 Hz,1 Hα),1.92(d,J ＝2.53 Hz,1H),1.32(t,J ＝6.95 Hz,3 H),1.13－1.19(m,3 H).MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝440.
(四)、實例4：合成(2S,3R,4R,5S,6S)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－異丙氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇((2S,3R,4R,5S,6S)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－6－isopropoxy－tetrahydro－pyran－3,4,5－triol)及(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－異丙氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇((2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－6－isopropoxy－tetrahydro－pyran－3,4,5－triol)
將AcCl(0.025 ml、0.35 mmol)加入i－PrOH(1 ml)，並且攪拌15分鐘，則可製備溶於i－PrOH中的HCl(0.35 M)溶液。將得自實例1步驟D的醇類(68 mg、0.12 mmol)以上述溶液在80℃下，於密閉的玻璃容器中處理2小時。將此反應冷卻到室溫，並藉濃縮的NH4 OH處理到鹼性以焠熄反應，再以NaHCO3 處理30分鐘，然後以CH2 Cl2 稀釋、過濾及在真空下濃縮。殘餘物則利用快速分離層析(4 g SiO2 、0－10% MeOH：CH2 Cl2 、40分鐘、10 ml/min)進行純化，以獲得50 mg的物質，該物質進一步利用prep HPLC(19x50 mm C18 column、20－70% MeCN：H2 O(10 mM NH4 OAc)、14分鐘、30 ml/min)進行純化，以獲得(2S,3R,4R,5S,6S)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－異丙氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇(β異位異構物、7 mg、0.016 mmol)及(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－異丙氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇(α異位異構物、25 mg、0.057 mmol)。
(2S,3R,4R,5S,6S)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－異丙氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇：1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm：7.37－7.40(m,1 H),7.26(m,2 H),7.12(d,J ＝8.59 Hz,2 H),6.80－6.84(m,2 H),4.48(d,J ＝7.83 Hz,1 H),4.15(d,J ＝9.35 Hz,1 H),3.95－4.10(m,5 H),3.69(t,J ＝9.09 Hz,1 H),3.46－3.52(m,2 H),2.69(br.s.,1 H),2.43(br.s.,1 H),2.05(br.s.,1 H),1.41(t,J ＝7.07 Hz,3 H),1.22(t,J ＝6.57 Hz,6 H).MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝454.
(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－異丙氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇：1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm 7.39(d,J ＝8.84 Hz,1 H),7.22(m,2 H),7.11(d,J ＝8.59 Hz,2 H),6.80－6.85(m,2 H),5.04(d,J ＝4.04 Hz,1 H),4.51(d,J ＝9.60 Hz,1 H),3.98－4.10(m,4 H),3.93(ddd,J ＝12.25,6.32,6.19 Hz,1 H),3.82(t,J ＝9.22 Hz,1 H),3.62(dd,J ＝9.47,3.66 Hz,1 H),3.49(t,J ＝9.22 Hz,1 H),2.03(br s,3 H),1.41(t,J ＝6.95 Hz,3 H),1.23(d,J ＝6.32 Hz,3 H),1.19(d,J ＝6.06 Hz,3 H).MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝454.
(五)、實例5：合成(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－甲氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇((2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－6－methoxy－tetrahydro－pyran－3,4,5－triol)及(2S,3R,4R,5S,6S)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－甲氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇((2S,3R,4R,5S,6S)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－6－methoxy－tetrahydro－pyran－3,4,5－triol)
將得自實例1步驟E的化合物樣本(80 mg)溶於4 ml之30%的乙醇/己烷中，並且注入400 μl至ChiralPak AD－H管柱(20x250 mm、5.5 ml/min、31.55%乙醇/己烷作為等度洗提液(eluent isocratic)、環境溫度(ambient temperature)、洗提30分鐘)，以將二個同分異構物彼此分離。第一同分異構物(r.t.23 min)被確認為α同分異構物(6R,20 mg)，而第二同分異構物(r.t.26 min,21 mg)被確認為β同分異構物(6S)。
(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－甲氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇：1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm 7.39(d,J ＝8.84 Hz,1 H),7.22－7.25(m,2 H),7.11(d,J ＝8.59 Hz,2 H),6.83(d,J ＝8.59 Hz,2 H),4.85(d,J ＝4.04 Hz,1 H),4.42(d,J ＝9.60 Hz,1 H),3.99－4.11(m,4 H),3.82(t,J ＝9.22 Hz,1 H),3.66(br.s.,1 H),3.42－3.48(m,4 H),2.79(br.s.,1 H),2.23(d,J ＝1.26 Hz,1 H),2.12(br.s.,1 H),1.40(t,J ＝6.95 Hz,3 H).MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝426.
(2S,3R,4R,5S,6S)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－甲氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇：1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm 7.39(d,J ＝8.59 Hz,1 H),7.23－7.26(m,2 H),7.11(d,J ＝8.84 Hz,2 H),6.80－6.84(m,2 H),4.33(d,J ＝7.58 Hz,1 H),4.07－4.17(m,2 H),3.98－4.04(m,3 H),3.68(t,J ＝9.09 Hz,1 H),3.46－3.55(m,5 H),2.89(br.s.,1 H),2.64(br.s.,1 H),2.16(br.s.,1 H),1.40(t,J ＝7.07 Hz,3 H).MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝426.
(2S,3R,4R,5S,6S)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯]－6－甲氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇亦可選擇性地利用下述步驟來合成：A.製備乙酸(3S,4R,5S,6S)－2,4,5－三乙醯氧基－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－四氫－吡喃－3－基酯(acetic acid(3S,4R,5S,6S)－2,4,5－triacetoxy－6－[4－chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－tetrahydro－pyran－3－ylester)將得自實例1步驟D的醇類(6.80 g、12.4 mmol)以3：2的AcOH/H2 O(62 ml)在100℃下處理22小時。將此反應在真空下濃縮，以甲苯(toluene)離心蒸餾(rotovapped)3次，然後置於高度真空下。將殘餘物以溶於吡啶(25 ml)的乙酸酐(acetic anhydride)(9.4 ml、99.2 mmol)處理16小時。將此反應以H2 O焠熄，在攪拌1小時後，以Et2 O稀釋，並以1 M NaHSO4 水溶液、H2 O、NaHCO3 飽和水溶液及鹵水(伴隨反萃取)進行清洗，以MgSO4 進行乾燥，並在過濾後於真空下濃縮。殘餘物則利用快速分離層析(120 g SiO2 、0－50% EtOAc/Hex)進行純化，以獲得乙酸(3S,4R,5S,6S)－2,4,5－三乙醯氧基－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯]－四氫－吡喃－3－基酯(6.10 g、10.9 mmol、87%)。
1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm 7.36(dd,J ＝8.08,2.02 Hz,1 H),7.19(dt,J ＝8.34,2.02 Hz,1 H),7.07－7.09(m,1 H),7.06(dd,J ＝8.72,1.64 Hz,2 H),6.83(d,J ＝8.59 Hz,2 H),6.44(d,J ＝3.54 Hz,0.5 Hα),5.84(d,J ＝8.08 Hz,0.5 Hβ),5.55(t,J ＝9.98 Hz,0.5 Hα),5.33(t,J ＝9.71 Hz,0.5 Hβ),5.20－5.27(m,1 H),5.09(t,J ＝9.60 Hz,0.5 Hβ),5.03(t,J ＝9.73 Hz,0.5 Hα),4.78(d,J ＝10.11 Hz,0.5 Hα),4.47(d,J ＝9.85 Hz,0.5 Hβ),3.94－4.09(m,4 H),2.20(s,1.5 Hα),2.11(s,1.5 Hβ),2.06(s,1.5 Hβ),2.05(s,1.5 Hα),2.02(s,1.5 Hα),2.01(s,1.5 Hβ),1.74(s,1.5 Hα),1.72(s,1.5 Hβ),1.41(t,J ＝6.95 Hz,3 H).MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝580.
B.製備乙酸(2S,3S,4R,5S,6S)－4,5－二乙醯氧基－2－溴－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－四氫－吡喃－3－基酯(acetic acid(2S,3S,4R,5S,6S)－4,5－diacetoxy－2－bromo－6－[4－chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－tetrahydro－pyran－3－ylester)將步驟A的四乙酸酯(tetraacetate)(8.08 g,14.4 mmol)以溶於AcOH(30 ml)之33% HBr進行1小時的處理。此反應以CH2 Cl2 (60 ml)稀釋，在攪拌30分鐘後，以更多的DCM進行稀釋，然後以冰水及NaHCO3 飽和水溶液(伴隨反萃取)清洗3次，之後以MgSO4 進行乾燥，並在過濾後於真空下濃縮，以獲得乙酸(2S,3S,4R,5S,6S)－4,5－二乙醯氧－2－溴－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯]－四氫－吡喃－3－基酯。
1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm 7.37(d,J ＝8.34 Hz,1 H),7.17(dd,J ＝8.21,2.15 Hz,1 H),7.12(d,J ＝2.27 Hz,1 H),7.06(d,J ＝8.59 Hz,2 H),6.83(d,J ＝8.59 Hz,2 H),6.71(d,J ＝4.04 Hz,1 H),5.64(t,J ＝9.73 Hz,1 H),5.10(t,J ＝9.73 Hz,1 H),4.92－4.98(m,2 H),3.94－4.11(m,4 H),2.13(s,3 H),2.03(s,3 H),1.74(s,3 H),1.41(t,J ＝7.07 Hz,3 H).MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝602.
C.製備乙酸(2S,3S,4R,5S,6S)－4,5－二乙醯氧基－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－2－甲氧基－四氫－吡喃－3－基酯(acetic acid(2S,3S,4R,5S,6S)－4,5－diacetoxy－6－[4－chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－2－methoxy－tetrahydro－pyran－3－yl ester)將得自步驟B之粗製溴化物(Crude bromide)(8.4 g、14.4 mmol)及ZnO(1.2 g、14.4 mmol)溶於MeOH(144 ml)中，並且在70℃下加熱1小時。將此反應冷卻到室溫，以EtOAc經過矽藻土(celite)過濾，並在真空下濃縮。殘餘物經過2批次自MeOH中的再結晶，可獲得乙酸(2S,3S,4R,5S,6S)－4,5－二乙醯氧基－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－2－甲氧基－四氫－吡喃－3－基酯(5.98 g、11.2 mmol、78%)之純化的β異位異構物。
1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm 7.37(d,J ＝8.08 Hz,1 H),7.22(dd,J ＝8.21,2.15 Hz,1 H),7.05－7.10(m,3 H),6.80－6.85(m,2 H),5.29(t,J ＝9.47 Hz,1 H),5.11(dd,J ＝9.73,7.96 Hz,1 H),5.02(t,J ＝9.73 Hz,1 H),4.54(d,J ＝8.08 Hz,1 H),4.33(d,J ＝9.85 Hz,1 H),3.96－4.09(m,4 H),3.49(s,3 H),2.08(s,3 H),1.99(s,3 H),1.71(s,3 H),1.41(t,J ＝6.95 Hz,3 H).MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝552.
D.製備(2S,3R,4R,5S,6S)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－甲氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇((2S,3R,4R,5S，6S)－2－[4－chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－6－methoxy－tetrahydro－pyran－3,4,5－triol)將得自步驟C之再結晶的三乙酸酯(triacetate)(5.98 g、11.2 mmol)以溶於MeoH(112 ml)的K2 CO3 (7.7 g、56 mmol)處理，並且劇烈攪拌1小時。此反應經過矽藻土過濾後在真空下濃縮。將殘餘物溶於DCM中，並以H2 O及鹵水清洗後，以MgSO4 進行乾燥，並於過濾後於真空下濃縮。殘餘物以5% MeOH：CH2 Cl2 通過矽膠塞，經過真空濃縮並懸浮於H2 O中後，進行冷凍乾燥，以獲得(2S,3R,4R,5S,6S)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－甲氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇(4.37 g、10.7 mmol、96%)的白色固體。
1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm 7.39(d,J ＝8.59 Hz,1 H),7.23－7.27(m,2 H),7.11(d,J ＝8.59 Hz,2 H),6.82(d,J ＝8.59 Hz,2 H),4.33(d,J ＝7.83 Hz,1 H),4.15(d,J ＝9.35 Hz,1 H),3.98－4.12(m,4 H),3.68(t,J ＝9.09 Hz,1 H),3.53(s,3 H),3.46－3.53(m,2 H),2.80(br.s.,1 H),2.58(br.s.,1 H),2.09(br.s.,1 H),1.40(t,J ＝7.07 Hz,3 H).MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝426.
(六)、實例6：合成N－{(2S,3S,4R,5R,6S)－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－3,4,5－三羥－四氫－吡喃－2－基}－N－丙基－乙 醯胺(N－{(2S,3S,4R,5R,6S)－6－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－3,4,5－trihydroxy－tetrahydro－pyran－2－yl}－N－propyl－acetamide)
將得自實例5步驟B的溴化物(58 mg、0.1 mmol)以溶於CH2 Cl2 (0.5 ml)的丙胺(propylamine)(0.1 ml)在40℃下處理1.5小時。將此反應以N2 焠熄，再以CH2 Cl2 焠熄2次。將殘餘物以溶於吡啶(1 ml)的乙酸酐(acetic anhydride)(78 μl、0.82 mmol)處理過夜。將此反應以MeOH焠熄，在攪拌30分鐘後，以Et2 O稀釋，並以1 M NaHSO4 水溶液、H2 O、NaHCO3 飽和水溶液及鹵水(伴隨反萃取)進行清洗，以MgSO4 進行乾燥，並在過濾後於真空下濃縮。將中間產物以溶於MeOH(1 ml)的K2 CO3 (14 mg、0.10 mmol)處理1.5小時。將此反應過濾並且於真空下濃縮，然後將殘餘物以快速分離層析(12 g SiO2 、0－10% MeOH：CH2 Cl2 )進行純化，以獲得純度為90%的物質。此產物再以HPLC(19x50 mm C18管柱、20－70% MeCN：H2 O(10 mM NH4 OAc)、14分鐘、30 ml/min)進行進一步的純化，並且懸浮於H2 O中後進行冷凍乾燥，以獲得N－{(2S,3S,4R,5R,6S)－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－3,4,5－三羥－四氫－吡喃－2－基}－N－丙基－乙醯胺(3 mg、0.0063 mmol、15%)之比例為2：1的旋轉異構物(rotamers)。
1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 7.29－7.40(m,1 H),7.16－7.26(m,2 H),7.08(d,J ＝8.6 Hz,2 H),6.81(d,J ＝8.6 Hz,2 H),5.59(d,J ＝8.6 Hz,0.33 H),4.98(d,J ＝11.9 Hz,0.67 H),4.25(d,J ＝9.3 Hz,0.67 H),4.17(d,J ＝9.9 Hz,0.33 H),3.92－4.06(m,4 H),3.46－3.64(m,3 H),3.06－3.28(m,2 H),2.16(s,3 H),1.49－1.68(m,2 H),1.36(t,J ＝6.9 Hz,3 H),0.93(t,J ＝7.5 Hz,1 H),0.87(t,J ＝7.5 Hz,2 H).MS(ES＋)[M＋H]＋＝478.
(七)、實例7：合成(2R,3S,4S,5S)－5－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－2,3,4,5－四羥－戊醛肟((2R,3S,4S,5S)－5－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－2,3,4,5－tetrahydroxy－pentanal oxime)
將得自實例2的化合物(50 mg、0.13 mmol)及鹽酸羥胺(hydroxylamine hydrochloride)(26 mg、0.38 mmol)溶於吡啶(0.65 ml)中，並且攪拌3小時。將此反應以EtOAc稀釋，並以1 M NaHSO4 水溶液、H2 O、NaHCO3 飽和水溶液及鹵水(伴隨反萃取)進行清洗，以Na2 SO4 進行乾燥，並在過濾後於真空下濃縮。將殘餘物懸浮於H2 O中，然後進行冷凍乾燥以獲得(2R,3S,4S,5S)－5－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－2,3,4,5－四氫－戊醛肟(46 mg、0.11 mmol、88%)之比例為5：1的肟(oxime)同分異構物之混合物。
主要的同分異構物1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 7.31－7.36(m,2 H),7.23－7.30(m,2 H),7.10(d,J ＝8.8 Hz,2 H),6.80(d,J ＝8.6 Hz,2 H),4.63(d,J ＝8.1 Hz,1 H),4.28(t,J ＝6.8 Hz,1 H),3.96－4.03(m,4 H),3.90－3.94(m,1 H),3.59(dd,J ＝8.0,1.6 Hz,1 H),1.36(t,J ＝6.9 Hz,3 H)；MS(ES＋)[M＋H]＋ ＝410.
(八)、實例8：合成(3S,4R,5R,6S)－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－3,4,5－三羥－四氫－吡喃－2－酮肟((3S,4R,5R,6S)－6－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－3,4,5－trihydroxy－tetrahydro－pyran－2－one oxime)
A.製備乙酸(3S,4R,5S,6S)－4,5－二乙醯氧基－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－2－羥－四氫－吡喃－3－基酯(acetic acid(3S,4R,5S,6S)－4,5－diacetoxy－6－[4－chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－2－hydroxy－tetrahydro－pyran－3－yl ester)將得自實例5步驟A的四乙酸酯(tetraacetate)(200 mg、0.36 mmol)以溶於DMF(1.8 ml)的苯甲基胺(benzylamine)處理2小時。將此反應以Et2 O稀釋，並以1 M NaHSO4 水溶液、H2 O、NaHCO3 飽和水溶液及鹵水進行清洗，以MgSO4 進行乾燥，並在過濾後於真空下濃縮。將殘餘物以快速分離層析(12 g SiO2 、0－50% EtOAc：Hex)進行純化，以獲得乙酸(3S,4R,5S,6S)－4,5－二乙醯氧基－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－2－羥－四氫－吡喃－3－基酯(142 mg、0.27 mmol、77%)之比例為3：1的異位異構物。
1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm 7.33－7.40(m,1H),7.18－7.23(m,1 H),7.09－7.14(m,1 H),7.06(d,J ＝8.6 Hz,2 H),6.82(d,J ＝8.6 Hz,2 H),5.59－5.66(m,0.75 H),5.56(t,J ＝3.7 Hz,0.75 H),5.34(t,J ＝9.6 Hz,0.25 H),4.90－5.11(m,2.75 H),4.86(t,J ＝8.2 Hz,0.25 H),4.39(d,J ＝9.9 Hz,0.25 H),3.93－4.10(m,4 H),3.36(d,J ＝8.6 Hz,0.25 H),2.81(dd,J ＝3.8,1.3 Hz,0.75 H),2.12(s,0.75 H),2.12(s,2.25 H),2.02(s,0.75 H),2.01(s,2.25 H),1.73(s,2.25 H),1.72(s,0.75 H),1.41(t,J ＝7.1 Hz,3 H)；MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝538.
B.製備乙酸(3S,4R,5S,6S)－4,5－二乙醯氧基－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－2－[(Z)－羥亞胺基]－四氫－吡喃－3－基酯(acetic acid(3S,4R,5S,6S)－4,5－diacetoxy－6－[4－chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－2－[(Z)－hydroxyimino]－tetrahydro－pyran－3－yl ester)將得自步驟A的化合物(142 mg、0.27 mmol)及鹽酸羥胺(57 mg、0.82 mmol)溶於吡啶(1.4 ml)中。將此反應攪拌6小時後，以EtOAc稀釋，並以1 M NaHSO4 水溶液、H2 O、NaHCO3 飽和水溶液及鹵水(伴隨反萃取)進行清洗，以Na2 SO4 進行乾燥，並在過濾後於真空下濃縮。將殘餘物溶於CH2 Cl2 中，並冷卻至－78℃，然後以DBU(49 mL、0.33 mmol)處理後，再接續以N－氯琥珀醯亞胺(N－chlorosuccinimide)(44 mg、0.33 mmol)處理。將此反應於－78℃下攪拌20分鐘，然後使其漸溫至室溫超過15分鐘。將此反應以EtOAc稀釋，並以H2 O及鹵水清洗(伴隨反萃取)，以MgSO4 進行乾燥，並在過濾後於真空下濃縮。將殘餘物以快速分離層析(12 g SiO2 、0－50% EtOAc：Hex)進行純化，以獲得乙酸(3S,4R,5S,6S)－4,5－二乙醯氧基－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯]－2－[(Z)－羥亞胺基]－四氫－吡喃－3－基酯(97 mg、0.18 mmol、67%)。
1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm 7.42(d,J ＝8.1 Hz,1 H),7.30(dd,J ＝8.2,2.1 Hz,1 H),7.18(d,J ＝2.3 Hz,1H),7.07(d,J ＝8.6 Hz,2 H),6.83(d,J ＝8.6 Hz,2 H),6.64(s,1 H),5.53(d,J ＝4.5 Hz,1 H),5.28(dd,J ＝5.8,4.5 Hz,1 H),5.16－5.22(m,1 H),5.10－5.15(m,1 H),3.98－4.10(m,4 H),2.19(s,3 H),2.07(s,3 H),1.78(s,3 H),1.41(t,J ＝7.1 Hz,3 H)；MS(ES＋)[M＋H]＋ ＝534.
C.製備(3S,4R,5R,6S)－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－3,4,5－三羥－四氫－吡喃－2－酮肟(3S,4R,5R,6S)－6－[4－chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－3,4,5－trihydroxy－tetrahydro－pyran－2－one oxime將得自步驟B的化合物(97 mg、0.18 mmol)以溶於MeOH(1.8 ml)之7.0 M NH3 處理1小時。將此反應於真空下濃縮，並將殘餘物以快速分離層析(12 g SiO2 、0－12% MeOH：CH2 Cl2 )進行純化，然後懸浮於H2 O中，再經冷凍乾燥以獲得(3S,4R,5R,6S)－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－3,4,5－三羥－四氫－吡喃－2－酮肟(57 mg、0.14 mmol、77%)的白色固體。
1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 7.36－7.44(m,2 H),7.31－7.35(m,1 H),7.12(d,J ＝8.8 Hz,2 H),6.80(d,J ＝8.8 Hz,2 H),4.91－4.95(m,1 H),4.14(d,J ＝5.6 Hz,1 H),4.03－4.10(m,2 H),3.99(q,J ＝7.1 Hz,2 H),3.73－3.78(m,1 H),3.55(dd,J ＝9.9,6.6 Hz,1 H),1.36(t,J ＝7.1 Hz,3 H)；MS(ES＋)[M＋H]＋ ＝408.
(九)、實例9：合成(2S,3R,4R,5R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－5－氟－6－甲氧基－四氫－吡喃－3,4－二醇((2S,3R,4R,5R)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－5－fluoro－6－methoxy－tetrahydro－pyran－3,4－diol)
A.製備(2S,3R,4S)－2－(4－氯－3－(4－乙氧苯甲基)苯基)－3,4－二氫－2H－吡喃－3,4－二基二乙酸((2S,3R,4S)－2－(4－chloro－3－(4－ethoxybenzyl)phenyl)－3,4－dihydro－2H－pyran－3,4－diyl diacetate)將1.25 ml的HBr(33% in HOAc)加入置有得自實例5步驟A之282 mg四乙酸酯(tetraacetate)的燒瓶中。將此反應攪拌1小時，並以50 ml二氯甲烷(dichloromethane)稀釋之後，倒入冰水焠熄反應。以NaHCO3 飽和水溶液及鹵水分離及清洗有機層，以硫酸鎂(magnesium sulfate)乾燥後，在真空中濃縮溶劑。將粗置殘餘物溶於0.5 ml的二氯甲烷，並且加入一懸浮液，該懸浮液為2.5 ml的乙酸/水(3：2；體積比)，其中含有硫酸銅(20 mg、0.125 mmol)、鋅粉(82 mg、1.25 mmol)及乙酸鈉(984 mg、12 mmol)。將上述所得的混合物在室溫下攪拌4小時，之後再加入20 mg硫酸銅及82 mg鋅粉，並且攪拌18小時。將此反應以水焠熄，並以乙酸乙酯(ethyl acetate)進行萃取。以硫酸鎂來乾燥有機層，並且在真空中移除之。利用快速分離層析以獲得(2S,3R,4S)－2－(4－氯－3－(4－乙氧苯甲基)苯基)－3,4－二氫－2H－吡喃－3,4－二基二乙酸(32 mg、產率為16%).
1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm 7.36(d,J ＝8.08 Hz,1 H),7.20(dd,J ＝8.08,2.27 Hz,1 H),7.16(d,J ＝2.27 Hz,1 H),7.08(d,J ＝8.59 Hz,2 H),6.82(d,J ＝8.59 Hz,2 H),6.57(dd,J ＝6.06,1.52 Hz,1 H),5.54(ddd,J ＝7.07,2.53,1.52 Hz,1 H),5.32(dd,J ＝9.60,7.07 Hz,1 H),4.83－4.88(m,1 H),4.01(q,J ＝6.82 Hz,2 H),3.96－4.10(m,2 H),1.96(s,3 H),1.77(s,3 H),1.40(t,J ＝6.82 Hz,3 H).MS(ES＋)[M＋NH4]＋＝462.
B.製備(2S,3R,4R,5R,6R)－2－(4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基)－5－氟－6－甲氧基－四氫－2H－吡喃－3,4－二醇((2S,3R,4R,5R,6R)－2－(4－chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl)－5－fluoro－6－methoxy－tetrahydro－2H－pyran－3,4－diol)在溶有得自步驟A之化合物(38 mg,0.0853 mmol)的0.4 mL乙腈：甲醇(1：1；體積比)溶液中加入SelectfluorTM (45 mg、0.128 mmol)。將此反應在環境溫度(ambient temperature)下攪拌，並且以LCMS來監控其完成。以2 mL的NH4Cl飽和水溶液來焠熄反應，並且以二***(diethyl ether)(2 x 5 mL)進行萃取。將經萃取之有機層以硫酸鈉乾燥後於真空下濃縮。利用快速分離層析(5至10%乙酸乙酯/己烷)以獲得氟化產物(fluorinated product)。然後將碳酸鉀(5 mg)加入溶有該分離產物之0.5 mL的甲醇溶液中。將該反應在環境溫度下攪拌2小時，之後再以2 mL水焠熄反應，並以乙酸乙酯(2 x 4 mL)進行萃取。將有機層經過一矽墊以過濾並濃縮，以獲得6.3 mg的(2S,3R,4R,5R,6R)－2－(4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基)－5－氟－6－甲氧基－四氫－2H－吡喃－3,4－二醇的乾淨油狀物。
1 H NMR(400 MHz、氯仿－d、3：2的α：β異位異構物吡、2：1軸性：赤道性(axial：equatorial)氟吡例，因次要赤道性氟結構的同分異構物乃以斜體字標示)δ ppm 7.41(dd,J ＝8.34,2.78 Hz,1 H),7.20－7.33(m,2 H),7.11(d,J ＝8.59 Hz,2 H),6.83(d,J ＝8.59 Hz,2 H),4.92－5.02(m,1 H),4.30－4.52(m,1 H),3.96－4.27(m,6 H),3.74(t,J ＝9.09 Hz,0.66 Hα),3.57/ 3.56(s,3 H),3.49(t,J ＝9.09 Hz,0.33 Hβ),3.42 /3.41(s,3 H).MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝428.
(十)、實例10：合成(2S,3R,4R,5S)－2－[4－氯－3－(4－羥－苯甲基)－苯基]－6－甲氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇((2S,3R,4R,5S)－2－[4－Chloro－3－(4－hydroxy－benzyl)－phenyl]－6－methoxy－tetrahydro－吡喃pyran－3,4,5－triol)
A.製備[4－(5－溴－2－氯－苯甲基)－苯基]－第三－丁基－二甲基－矽烷([4－(5－bromo－2－chloro－benzyl)－phenoxy]－tert－butyl－dimethyl－silane)此化合物的製備，可以參照美國專利公開號2006/0251728,Himmelsbach et al.(2006年11月9號提出申請)。
B.製備(S)－{3－[4－(第三－丁基－二甲基－矽烷氧基)－苯甲基]－4－氯－苯基}－[(3aS,5S,6R,6aS)－6－(第三－丁基－二甲基－矽烷氧基)－2,2－二甲基－四氫－呋[2,3－d][1,3]二氧環戊烯－5－基]－甲醇((S)－{3－[4－(tert－butyl－dimethyl－silanyloxy)－benzyl]－4－chloro－phenyl}－[(3aS,5S,6R,6aS)－6－(tert－butyl－dimethyl－silanyloxy)－2,2－dimethyl－tetrahydro－furo[2,3－d][1,3]dioxol－5－yl]－methanol)將得自步驟A之0.85 g的化合物(2.07 mmol)溶於4.14 ml的二***中，並將該溶液於惰性氣體的環境中冷卻至－78℃。然後經由注射器於超過5分鐘的時間裡，加入2.66 ml的第三丁基鋰(tert－butyllithium)(1.55 M於己烷中、4.14 mmol)。將此反應在－78℃下攪拌30分鐘，然後加入一溶液，該溶液係將得自實例1步驟B之0.5 g的化合物(1.65 mmol)溶1.65 ml的二***中。此反應混合物於－78℃攪拌30分鐘後，再於0℃下攪拌1.5小時。將粗製反應物以過量的二***經過一矽墊進行過濾，再接著於真空中移除二***。所獲得的產物在新形成的二級醇(secondary alcohol)上，係非鏡像異構物(diastereomers)之1.2：1比例。這些非鏡像異構物可以在矽膠(4至8%的乙酸乙酯/己烷(acetate/hexanes)梯度)上利用色層分析法來分離。產率：40%(所欲之非鏡像異構物)、58%(不欲之非鏡像異構物)。
1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm 7.17(d,J ＝8.34 Hz,1 H),7.07－7.11(m,1 H),7.03(d,J ＝1.77 Hz,1 H),6.85(d,J ＝8.59 Hz,2 H),6.56(d,J ＝8.34 Hz,2 H),5.80(d,J ＝3.79 Hz,1 H),4.70(d,J ＝4.80 Hz,1 H),4.20(d,J ＝3.79 Hz,1 H),4.07(dd,J ＝4.80,3.03 Hz,1 H),3.97(d,J ＝3.03 Hz,1 H),3.85(d,J ＝3.03 Hz,2 H),3.16(br.s.,1H),1.27(s,3 H),1.13(s,3 H),0.80(s,9 H),0.73(s,9 H),0.00(s,6 H),－0.06(s,3 H),－0.18(s,3 H).
C.製備(2S,3R,4R,5S)－2－[4－氯－3－(4－羥－苯甲基)－苯基]－6－甲氧基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇((2S,3R,4R,5S)－2－[4－chloro－3－(4－hydroxy－benzyl)－phenyl]－6－methoxy－tetrahydro－pyran－3,4,5－triol)將氯化乙醯(Acetyl chloride)(0.17 ml)加入7 ml的甲醇中，並且在室溫下攪拌15分鐘。將此溶液轉移至一玻璃容器，其內含有得自步驟B之0.446 g的化合物。將該玻璃容器密封後加熱到80℃，並持續1小時。將此反應冷卻到環境溫度，並且以50 ml的飽和重碳酸鈉(sodium bicarbonate)焠熄反應。將此水層以乙酸乙酯(3 x 50 ml)進行萃取。將合併的有機層以鹵水清洗，並以硫酸鎂乾燥之，然後在真空下移除溶劑。殘餘物則以矽膠層析(0至20%的甲醇/二氯甲烷梯度)進行純化，以獲得比例大約1：1的α：β 異位異構物之混合物。產率：65%。
1 H NMR(400 MHz,Acetone)δ ppm 8.12(br.s.,1 H),7.33－7.40(m,2 H),7.29(dd,J ＝8.08,1.77 Hz,1 H),7.06(d,J ＝8.34 Hz,3 H),6.75(d,J ＝8.34 Hz,2 H),4.73(d,J ＝3.54 Hz,0.5 Hα),4.41(d,J ＝9.60 Hz,0.5 Hα),4.33(d,J ＝7.58 Hz,0.5 Hβ),4.19(d,J ＝9.35 Hz,0.5 Hβ),4.01(t,J ＝3.28 Hz,2 H),3.72(t,J ＝9.09 Hz,0.5 H),3.44－3.55(m,1 H),3.41(s,1.5 Hβ),3.35(s,1.5 Hα),3.27－3.37(m,1.5 H).MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝398.
(十一)、實例11：合成(2S,3R,4S,5R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－四氫－吡喃－3,4,5－三醇((2S,3R,4S,5R)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－tetrahydro－pyran－3,4,5－triol)
將甲苯－4－磺酸(S)－(四氫－呋喃－3－基)酯(31 mg、0.126 mmol)加入一懸浮液中，該懸浮液為0.22 ml的N,N－二甲基醯胺(N,N－dimethylformamide)，其中含有得自實例10步驟C的化合物(16 mg、0.042 mmol)及碳酸銫(cesium carbonate)(46 mg,0.126 mmol)。將反應管密封後加熱至80℃，並持續15小時。在冷卻至室溫時，此粗糙的反應混合物乃以2 ml鹵水焠熄，並以乙酸乙酯(3 x 2 ml)進行萃取。將此合併的有機萃取物以硫酸鈉乾燥後於真空下濃縮。利用矽膠層析(0至10%的甲醇/二氯甲烷梯度)進行純化，以獲得(2S,3R,4S,5R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－四氫－吡喃－3,4,5－三醇之乾淨黏稠油狀物，於二氯甲烷中濃縮時，可以得到白色的固體(10 mg、55%的產率)。
1 H NMR(400 MHz,Acetone)δ ppm 7.35－7.41(m,2 H),7.30(dd,J ＝8.34,2.02 Hz,1 H),7.16(d,J ＝7.58 Hz,2 H),6.83(d,J ＝8.59 Hz,2 H),4.93－5.01(m,1 H),4.74(d,J ＝3.79 Hz,0.5 Hα),4.42(d,J ＝9.60 Hz,0.5 Hα),4.33(d,J ＝7.58 Hz,0.5 Hβ),4.20(d,J ＝9.60 Hz,0.5 Hβ),4.05(t,J ＝2.53 Hz,2 H),4.05(d,J ＝5.31 Hz,2 H),3.93(dd,J ＝10.11,4.80 Hz,1 H),3.75－3.89(m,2 H),3.72(t,J ＝9.09 Hz,1 H),3.50(t,J ＝9.09 Hz,1 H),3.41(s,1.5 Hβ),3.35(s,1.5 Hα),3.29－3.34(m,3 H),2.16－2.27(m,1 H),1.97－2.04(m,1 H).MS(ES＋)[M＋NH4]＋＝468.
(十二)、實例12：合成(2S,3S,4S,5R)－2－[4－氯－3－(4－羥－苯甲基)－苯基]－哌啶－3,4,5－三醇((2S,3S,4S,5R)－2－[4－Chloro－3－(4－hydroxy－benzyl)－phenyl]－piperidine－3,4,5－triol)
A.製備((3aS,5S,6R,6aS)－5－{疊氮基－[(S)－4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－甲基}－2,2－二甲基－四氫－呋[2,3－d][1,3]二氧環戊烯－6－基氧基)－第三－丁基－二甲基－矽烷(((3aS,5S,6R,6aS)－5－{azido－[(S)－4－chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－methyl}－2,2－dimethyl－tetrahydro－furo[2,3－d][1,3]dioxol－6－yloxy)－tert－butyl－dimethyl－silane)於含有得自實例1步驟D之醇類的C5差位異構物(epimer)(682 mg，1.24 mmol)及PPh3 (489 mg，1.87 mmol)的THF(6.2 ml)溶液中，加入DIAD(366 μl，1.87 mmol)，之後接續加入疊氮化磷酸二苯酯(diphenyl phosphoryl azide)(DPPA，323 μl，1.49 mmol)。將此反應攪拌1.5小時，以NH4 Cl飽和水溶液焠熄反應，並以Et2 O稀釋後，以H2 O及鹵水(伴隨反萃取)清洗，以MgSO4 進行乾燥並在真空下濃縮。殘餘物利用快速分離層析(40 g SiO2 ．0－8% EtOAc：Hex)進行純化，以獲得((3aS,5S,6R,6aS)－5－{疊氮基－[(S)－4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－甲基}－2,2－二甲基－四氫－呋[2,3－d][1,3]二氧環戊烯－6－基氧基)－第三－丁基－二甲基－矽烷(636 mg，1.11 mmol，89%)的黃色油。
1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm 7.40(d,J ＝8.08 Hz,1 H),7.16－7.20(m,1 H),7.15(d,J ＝2.02 Hz,1 H),7.10(d,J ＝8.59 Hz,2 H),6.80－6.85(m,2 H),5.79(d,J ＝3.54 Hz,1 H),4.58(d,J ＝9.85 Hz,1 H),4.36(d,J ＝3.54 Hz,1 H),4.30(d,J ＝2.53 Hz,1 H),4.14(dd,J ＝9.98,2.65 Hz,1 H),3.98－4.10(m,4 H),1.38－1.43(m,6 H),1.29(s,3 H),0.96(s,9 H),0.20(s,6 H)；MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝591.
B.製備(2R,3S,4S,5S)－5－{疊氮基－[(S)－4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－甲基}－四氫－呋喃－2,3,4－三醇((2R,3S,4S,5S)－5－{azido－[(S)－4－chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－methyl}－tetrahydro－furan－2,3,4－triol)將氯化乙醯(0.175 ml，2.45 mmol)加入MeOH中(7 ml)。將溶液攪拌15分鐘後，加入得自步驟A之疊氮化合物(392 mg，0.68 mmol)。將此反應攪拌16小時，於真空下濃縮，以MeOH離心蒸餾2次，置於高度真空得到白色固體。於100℃下，以1：1的AcOH：H2 O(7 ml)處理固體2.5小時。在真空下將此反應濃縮，以甲苯離心蒸餾2次，置於高度真空中。殘餘物利用快速分離層析(40 g SiO2 ，0－6% MeOH：CH2 Cl2 )進行純化，以獲得(2R,3S,4S,5S)－5－{疊氮基－[(S)－4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－甲基}－四氫－呋喃－2,3,4－三醇(223 mg，0.53 mmol，78%)的異位異構物之混合物。
1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 7.39(dd,J ＝8.46,3.41 Hz,1 H),7.24－7.30(m,2 H),7.09(d,J ＝8.84 Hz,2 H),6.81(dd,J ＝8.59,1.77 Hz,2 H),5.33(d,J ＝3.54 Hz,0.5 H),4.98(s,0.5 H),4.84(d,J ＝10.17 Hz,0.5 H),4.66(d,J ＝9.09 Hz,0.5 H),4.10－4.23(m,2 H),3.97－4.05(m,4.5 H),3.89(dd,J ＝3.66,1.89 Hz,0.5 H),1.36(t,J ＝6.95 Hz,3 H)；MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝437.
C.製備(2S,3S,4S,5R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－哌啶－3,4,5－三醇((2S,3S,4S,5R)－2－[4－chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－piperidine－3,4,5－triol)在溶於MeOH(5 ml)中之PtO2(6 mg，0.026 mmol)所產生之大氣壓力H2 下，以AcOH(0.25 ml)對得自步驟B之化合物(216 mg，0.52 mmol)進行6小時的氫化。
將反應過濾，於真空下濃縮，以EtOAc稀釋，以10% K2 CO3 水溶液及鹵水清洗，藉由Na2 SO4 進行乾燥、過濾，於真空下濃縮。部分物質(約55mg)以prep HPLC(Sunfire C18 30x100 mm column，20－70% MeCN：H2 O(10 mM NH4 OAc)，15分鐘，45 ml/min)纯化，冷凍乾燥後獲得(2S,3S,4S,5R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－哌啶－3,4,5－三醇(27 mg，0.071 mmol)的白色固體。
1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 7.35(d,J ＝8.08 Hz,1 H),7.29(d,J ＝2.02 Hz,1 H),7.21－7.25(m,1 H),7.10(d,J ＝8.34 Hz,2 H),6.79(d,J ＝8.59 Hz,2 H),4.02(s,2 H),3.99(q,J ＝7.07 Hz,2 H),3.57(ddd,J ＝10.55,8.65,5.05 Hz,1 H),3.33－3.40(m,2 H),3.25－3.29(m,1 H),3.12(dd,J ＝12.00,5.18 Hz,1 H),2.56(dd,J ＝11.87,10.86 Hz,1 H),1.35(t,J ＝6.95 Hz,3 H)；MS(ES＋)[M＋H]＋ ＝378.
(十三)、實例13：合成(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－乙亞磺醯基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇((2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－6－ethanesulfinyl－tetrahydro－pyran－3,4,5－triol)及(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－乙磺醯基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇((2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－6－ethanesulfonyl－tetrahydro－pyran－3,4,5－triol)
A.製備(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－乙磺醯基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇((2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－6－ethylsulfanyl－tetrahydro－pyran－3,4,5－triol)0℃下，於含有得自實例5步驟B之溴化合物(291 mg，0.50 mmol)的EtOH溶液中(5 ml)，加入NaSEt(84 mg，1.0 mmol)。將此反應攪拌30分鐘，以EtOAc稀釋，以稀釋的NaOH水溶液及鹵水(伴隨反萃取)清洗，以Na2 SO4 進行乾燥、過濾，於真空下濃縮。殘餘物利用快速分離層析(40 g SiO2 ，0－7% MeOH：CH2 Cl2 )進行純化，懸浮於H2 O，冷凍乾燥後獲得(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－乙磺醯基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇(126 mg，0.29 mmol，58%)的白色粉末。
1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm 7.39(d,J ＝8.08 Hz,1 H),7.18－7.26(m,2 H),7.10(d,J ＝8.59 Hz,2 H),6.80－6.85(m,2 H),4.46(d,J ＝9.60 Hz,1 H),4.17(d,J ＝9.35 Hz,1 H),3.98－4.11(m,4 H),3.67－3.73(m,1 H),3.49－3.57(m,2 H),2.79(d,J ＝2.27 Hz,1 H),2.67－2.77(m,2 H),2.53(d,J ＝1.77 Hz,1 H),2.04(d,J ＝2.78 Hz,1 H),1.41(t,J ＝6.95 Hz,3 H),1.29(t,J ＝7.45 Hz,3 H)；MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝456.
B.製備(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－乙亞磺醯基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇((2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－6－ethanesulfinyl－tetrahydro－pyran－3,4,5－triol)及(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－乙磺醯基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－6－ethanesulfonyl－tetrahydro－pyran－3,4,5－triol於含有得自於步驟A之化合物(10 mg，0.023 mmol)的AcOH溶液中(0.5 ml)，加入H2 O2 (35 wt%的溶液於H2 O，3 mg，0.092 mmol，9 μl)。在真空濃縮前，先將混合物於環境溫度下攪拌2小時，以矽膠層析(5% MeOH/CH2 Cl2 )纯化此混合物，獲得(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－乙亞磺醯基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇(為在硫上的非鏡像異構物之混合物)(2 mg，19%)以及(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－乙磺醯基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇(5 mg，46%)，二者皆為白色固體。
(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－乙亞磺醯基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇：1 H NMR(400 MHz,methanol)δ ppm 7.37(m,3 H),7.31(m,1 H),7.24(m,2 H),7.10(m,4 H)6.81(m,4 H),4.46(d,J ＝9.9 Hz,1 H),4.28(d,J ＝9.6 Hz,1 H),4.25(d,J ＝9.6 Hz,1 H),4.19(d,J ＝9.9 Hz,1 H),4.03(m,4 H),4.00(m,4 H),3.85(t,J ＝9.6 Hz,1 H),3.76(t,J ＝9.6 Hz,1 H),3.57(m,2 H),3.37(m,2 H),3.09(m,1 H),2.99(m,1 H),2.91(m,1 H),2.80(m,1 H),1.31(m,12 H)；MS(ES＋)[M＋H]＋ ＝455.
(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－乙磺醯基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇：1 H NMR(400 MHz,methanol)δ ppm 7.28(m,1 H),7.16(m,2 H),6.99(d,J ＝8.6 Hz,2 H),6.71(d,J ＝8.6 Hz,2 H),4.46(d,J ＝9.6 Hz,1 H),4.19(d,J ＝9.4 Hz,1 H),3.90(m,4 H),3.81(t,J ＝9.3 Hz,1 H),3.46(t,J ＝9.1 Hz,1 H),3.24(t,J ＝9.1 Hz,1 H),2.98(m,2 H),1.26(t,J ＝6.8 Hz,3 H),1.18(t,J ＝7.6 Hz,3 H)；MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝488.
(十四)、實例14：合成乙酸(2R,3S,4R,5S,6S)－4,5－二乙醯氧基－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－2－甲磺醯基－四氫－吡喃－3－基酯(Acetic acid(2R,3S,4R,5S,6S)－4,5－diacetoxy－6－[4－chloro－3－(4 ethoxy－benzyl)－phenyl]－2－methylsulfanyl－tetrahydro－pyran－3－ylester)
A.製備(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－甲磺醯基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇((2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－6－methylsulfanyl－tetrahydro－pyran－3,4,5－triol)在0℃下EtOH(6 ml)中，於含有得自實例5步驟B之溴化合物(347 mg,0.60 mmol.)的溶液裡，加入NaSMe(70 mg,0.72 mmol.)。將反應攪拌30分鐘，以EtOAc稀釋，以稀釋的NaOH水溶液及鹵水(伴隨反萃取)清洗，藉由Na2 SO4 進行乾燥，過濾，在真空下濃縮。殘餘物利用快速分離層析(40 g SiO2 ,0－7% MeOH：CH2 Cl2 )進行純化，懸浮於H2 O，冷凍乾燥後獲得(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－甲磺醯基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇(212 mg,0.43 mmol,72%)的白色粉末。
1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm 7.39(d,J ＝8.34 Hz,1 H),7.22(dd,J ＝8.08,2.27 Hz,1 H),7.17(d,J ＝2.02 Hz,1 H),7.10(d,J ＝8.59 Hz,2 H),6.83(d,J ＝8.84 Hz,2 H),4.38(d,J ＝9.60 Hz,1 H),4.19(d,J ＝9.35 Hz,1 H),3.98－4.11(m,4 H),3.67－3.73(m,1 H),3.48－3.59(m,2 H),2.80(d,J ＝2.27 Hz,1 H),2.53(d,J ＝2.02 Hz,1 H),2.19(s,3 H),2.04(d,J ＝2.78 Hz,1 H),1.41(t,J ＝6.95 Hz,3 H)；MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝442.
B.製備乙酸(2R,3S,4R,5S,6S)－4,5－二乙醯氧基－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－2－甲磺醯基－四氫－吡喃－3－基酯(acetic acid(2R,3S,4R,5S,6S)－4,5－diacetoxy－6－[4－chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－2－methylsulfanyl－tetrahydro－pyran－3－ylester)以溶於吡啶(0.5 ml)中的乙酸酐(60 ml,0.64 mmol)處理得自步驟A的三醇(45 mg,0.11 mmol)16小時。將反應以Et2 O稀釋，以1 M NaHSO4 水溶液，H2 O，NaHCO3 飽和水溶液及鹵水(伴隨反萃取)清洗，以MgSO4 進行乾燥，過濾，於真空下濃縮。殘餘物利用快速分離層析(4 g SiO2 ，0－25% EtOAc/Hex)進行純化，懸浮於H2 O，冷凍乾燥後獲得乙酸(2R,3S,4R,5S,6S)－4,5－二乙醯氧基－6－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－2－甲磺醯基－四氫－吡喃－3－基酯(46 mg，0.087 mmol.，79%)的白色固體。
1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm 7.36(d,J ＝8.08 Hz,1 H),7.18(dd,J ＝8.21,2.15 Hz,1 H),7.02－7.10(m,3 H),6.83(d,J ＝8.59 Hz,2 H),5.27－5.34(m,1 H),5.19(t,J ＝9.60 Hz,1 H),5.04(t,J ＝9.60 Hz,1 H),4.50(d,J ＝9.85 Hz,1 H),4.37(d,J ＝9.85 Hz,1 H),3.95－4.08(m,4 H),2.16(s,3 H),2.10(s,3 H),2.00(s,3 H),1.72(s,3 H),1.41(t,J ＝7.07 Hz,3 H)；MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝568.
(十五)、實例15：合成(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－甲磺醯基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇((2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－6－methanesulfonyl－tetrahydro－pyran－3,4,5－triol)
於含有得自實例14步驟A化合物(41mg，0.097 mmol)的AcOH(0.5 ml)溶液中，加入H2 O2 (35 wt%溶於H2 O，20 mg，0.58 mmol.57 μl)。在真空濃縮前，先於環境溫度下，攪拌此混合物18小時。以矽膠層析法(5% MeOH/CH2 Cl2 )纯化而得(2S,3R,4R,5S,6R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－甲磺醯基－四氫－吡喃－3,4,5－三醇(20mg,45%)的白色固體。
1 H NMR(400 MHz,methanol)δ ppm 7.28(m,1 H),7.27(m,2 H),7.10(d,J ＝8.4 Hz,2 H),6.81(d,J ＝8.4 Hz,2 H),4.53(d,J ＝9.6 Hz,1 H),4.30(d,J ＝9.6 Hz,1 H),4.00(m,4 H),3.88(t,J ＝9.1 Hz,1 H),3.55(t,J ＝9.1 Hz,1 H),3.35(t,J ＝9.1 Hz,1 H),2.92(s,3 H),1.36(t,J ＝6.8 Hz,3 H)；MS(ES＋)[M＋NH4 ]＋ ＝474.
(十六)、實例16：合成1－{(2S,3S,4S,5R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－3,4,5－三羥－哌啶－1－基}－乙酮(1－{(2S,3S,4S,5R)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－3,4,5－trihydroxy－piperidin－1－yl}－ethanone)
製備1－{(2S,3S,4S,5R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－3,4,5－三羥－哌啶－1－基}－乙酮(1－{(2S,3S,4S,5R)－2－[4－chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－3,4,5－trihydroxy－piperidin－1－yl}－ethanone)於含有得自實例12步驟C之粗製化合物(38 mg，0.1 mmol.)的MeOH(1 mL)溶液中，加入乙酸酐(19 mL，0.2 mmol.)。將反應攪拌4小時，加入更多的乙酸酐(10 mL，0.1 mmol)並且於一整夜持續攪拌。以EtOAc將反應稀釋，以NaHCO3 飽和水溶液和鹵水清洗，利用Na2 SO4 進行乾燥，過濾並且於真空下濃縮。殘餘物利用快速分離層析(12 g SiO2 ,0－8% MeOH：CH2 Cl2 )進行純化，懸浮於H2 O，冷凍乾燥後獲得1－{(2S,3S,4S,5R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－3,4,5－三羥－哌啶－1－基}－乙酮(14 mg，0.033 mmol.，2步驟為33%)的白色固體。
1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 7.33(d,J ＝8.34 Hz,1 H),7.18(dd,J ＝8.46,2.15 Hz,1 H),7.11(d,J ＝1.77 Hz,1 H),7.07(d,J ＝8.84 Hz,2 H),6.81(d,J ＝8.84 Hz,2 H),3.96－4.03(m,4 H),3.83－3.89(m,1 H),3.73－3.77(m,1 H),3.55－3.59(m,1 H),2.09(br.s.,3 H),1.36(t,J ＝6.95 Hz,3 H)；MS(ES＋)[M＋H]＋ ＝420.
(十七)、實例17：合成(2S,3S,4S,5R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－3,4,5－三羥－哌啶－1－羧酸甲基酯((2S,3S,4S,5R)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－3,4,5－trihydroxy－piperidine－1－carboxylic acid methyl ester)
製備(2S,3S,4S,5R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－3,4,5－三羥－哌啶－1－羧酸甲基酯((2S,3S,4S,5R)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－3,4,5－trihydroxy－piperidine－1－carboxylic acid methyl ester)0℃下，在EtOAc：EtOH：H2 O比例為1：1：1的溶液(1.5 mL)，含有得自實例12步驟C之粗糙化合物(38 mg，0.1 mmol.)及NaHCO3 (42 mg，0.5 mmol.)裡，加入氯甲酸甲酯(23 mL，0.3 mmol.)。攪拌反應1小時，接著以EtOAc稀釋，以H2 O及鹵水(伴隨反萃取)清洗。利用Na2 SO4 進行乾燥，過濾並於真空下濃縮。殘餘物利用快速分離層析(4 g SiO2 ，0－10% MeOH：CH2 Cl2 )進行純化，懸浮於H2 O，冷凍乾燥後獲得(2S,3S,4S,5R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－3,4,5－三羥－哌啶－1－羧酸甲基酯(12 mg，0.026 mmol.，2步驟為26%)的白色固體。
1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 7.32(d,J ＝8.34 Hz,1 H),7.15(dd,J ＝8.34,2.02 Hz,1 H),7.10(d,J ＝2.27 Hz,1 H),7.04－7.09(m,2 H),6.81(d,J ＝8.59 Hz,2 H),4.80(d,J ＝6.06 Hz,1 H),4.00(q,J ＝7.07 Hz,5 H),3.81－3.86(m,1 H),3.70－3.73(m,1 H),3.60(s,3 H),3.54－3.59(m,1 H),3.46(dd,J ＝14.40,3.28 Hz,1 H),1.36(t,J ＝6.95 Hz,3 H)；MS(ES＋)[M＋H]＋ ＝436.
(十八)、實例18：合成(2S,3S,4S,5R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－3,4,5－三羥－哌啶－1－羧酸烯丙胺((2S,3S,4S,5R)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－3,4,5－trihydroxy－piperidine－l－carboxylic acid allyl amide)
製備(2S,3S,4S,5R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－3,4,5－三羥－哌啶－1－羧酸烯丙胺((2S,3S,4S,5R)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－3,4,5－trihydroxy－piperidine－1－carboxylic acid allyl amide)在EtOH：EtOAc為1：1的溶液中(1 mL)，含有得自於實例12步驟C之粗糙化合物(38 mg，0.1 mmol.)裡，加入異氰酸丙烯(18 mL，0.2 mmol.)。將反應攪拌1小時，於真空下濃縮。殘餘物利用快速分離層析(4 g SiO2 ，0－10% MeOH：CH2 Cl2 )進行純化，懸浮於H2 O，冷凍乾燥後獲得(2S,3S,4S,5R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－3,4,5－三羥－哌啶－1－羧酸烯丙胺(14 mg，0.030 mmol.，2步驟為30%)的白色固體。
1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 7.32(d,J ＝8.1 Hz,1 H),7.16－7.20(m,2 H),7.07(d,J ＝8.8 Hz,2 H),6.80(d,J ＝8.8 Hz,2 H),5.68－5.79(m,J ＝17.2,10.2,5.3,5.2 Hz,1 H),4.92－5.00(m,2 H),4.77(d,J ＝6.3 Hz,1 H),3.94－4.05(m,4 H),3.86(dd,J ＝14.0,3.4 Hz,1 H),3.69－3.81(m,3 H),3.59－3.68(m,1 H),3.56(dd,J ＝7.3,5.1 Hz,1 H),3.47(dd,J ＝13.9,3.5 Hz,1 H),1.36(t,J ＝6.9 Hz,3 H)；MS(ES＋)[M＋H]＋ ＝461.
(十九)、實例19：合成(2S,3S,4S,5R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－1－甲基－哌啶－3,4,5－三醇((2S,3S,4S,5R)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－1－methyl－piperidine－3,4,5－triol)
製備(2S,3S,4S,5R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－1－甲基－哌啶－3,4,5－三醇((2S,3S,4S,5R)－2－[4－Chloro－3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－1－methyl－piperidine－3,4,5－triol)於DMF(0.65 mL)中，含有得自於實例12步驟C之化合物(50 mg，0.13 mmol.)及K2 CO3 (55 mg，0.40 mmol.)裡，加入碘甲烷(10 mL，0.16 mmol.)。反應攪拌3小時，以EtOAc稀釋，以H2 O及鹵水(伴隨反萃取)清洗，利用Na2 SO4 進行乾燥，過濾並於真空下濃縮。殘餘物利用快速分離層析(12 g SiO2 ，2－12% MeOH：CH2 Cl2 )進行純化，懸浮於H2 O，冷凍乾燥後獲得(2S,3S,4S,5R)－2－[4－氯－3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－1－甲基－哌啶－3,4,5－三醇(16 mg，0.040 mmol.，31%)的白色固體。
1 H NMR(400 MHz,MeOD)δ ppm 7.35(d,J ＝8.1 Hz,1 H),7.20－7.24(m,1 H),7.17(dd,J ＝8.2,1.9 Hz,1 H),7.09(d,J ＝8.6 Hz,2 H),6.80(d,J ＝8.6 Hz,2 H),4.03(s,2 H),3.99(q,J ＝7.1 Hz,2 H),3.64(ddd,J ＝10.5,9.2,4.8 Hz,1 H),3.33－3.37(m,1 H),3.21(t,J ＝9.0 Hz,1 H),3.03(dd,J ＝11.1,4.8 Hz,1 H),2.74(d,J ＝9.3 Hz,1 H),2.15(t,J ＝10.9 Hz,1 H),1.95(s,3 H),1.36(t,J ＝6.9 Hz,3 H)；MS(ES＋)[M＋H]＋ ＝392.
(二十)、實例20：合成(2S,3S,4R,5R,6R)－2－[3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－羥甲基－1－甲基－哌啶－3,4,5－三醇((2S,3S,4R,5R,6R)－2－[3－(4－Ethoxy－benzyl)－phenyl]－6－hydroxymethyl－1－methyl－piperidine－3,4,5－triol)
A.製備(3R,4S,5R,6R)－3,4,5－三(苯甲氧基)－6－(苯甲氧甲基)四氫－2H－吡喃－2－酮((3R,4S,5R,6R)－3,4,5－tris(benzyloxy)－6－(benzyloxymethyl)tetrahydro－2H－pyron－2－one)將四－O－苯甲基－D－葡萄吡喃糖(2.07 g，3.8 mmol)溶於DMSO(10.1 mL)中。於此混合物中，加入乙酸酐(7.0 mL)並於室溫下攪拌一整夜。將冰加入反應混合物中並攪拌1小時。以醚(3x20 mL)萃取。以水(2x10 mL)、重碳酸鈉水溶液(2x10 mL)及鹵水清洗萃取物，進行乾燥(硫酸鈉)且於真空下濃縮。藉由快速矽膠層析法伴隨0－25%的乙酸乙酯/己烷獲得1.712 g(3R,4S,5R,6R)－3,4,5－三(苯甲氧基)－6－(苯甲氧甲基)四氫－2H－吡喃－2－酮(83%)。
B.製備(3R,4S,5R,6R)－3,4,5－三(苯甲氧基)－6－(苯甲氧甲基)－2－(4－氯－3－(4－乙氧苯甲基)苯基)四氫－2H－吡喃－2－醇((3R,4S,5R,6R)－3,4,5－tris(benzyloxy)－6－(benzyloxymethyl)－2－(4－chloro－3－(4－ethoxybenzyl)phenyl)tetrahydro－2H－pyran－2－ol)於－78℃下，將正－丁基鋰(n－Butyl lithium)(2.5N於己烷中)(1.263 mL、3.16 mmol)以滴式方式加入溶有得自實例1步驟C之化合物(1.028 g、3.16 mmol)的無水THF(15 mL)溶液中。在－78℃下攪拌30分鐘後，以滴式方式加入溶有得自實例1步驟A之化合物(1.7 g、3.16 mmol)的無水THF(anhydrous THF)(10 mL)溶液，並且攪拌1小時，使其漸溫至室溫。將氯化銨水溶液(10 mL)加入上述的反應混合物中，並在真空下移除THF，然後將水層以乙酸乙酯(2x20 mL)進行萃取。將合併的有機相以鹵水清洗，以硫酸鈉乾燥，並且於真空下濃縮。粗糙的混合物利用快速矽膠管柱分離層析，以0－20%乙酸乙酯/己烷進行純化，以獲得712 mg的(3R,4S,5R,6R)－3,4,5－三(苯甲氧基)－6－(苯甲氧甲基)－2－(4－氯－3－(4－乙氧苯甲基)苯基)四氫－2H－吡喃－2－醇(29%)。M＋H2 O＝802.1。
C.製備(2R,3R,4S)－2,3,4,6－四(苯甲氧基)－1－(4－氯－3－(4－乙氧苯甲基)苯基)己烷－1,5－二酮((2R,3R,4S)－2,3,4,6－tetrakis(benzyloxy)－1－(4－chloro－3－(4－ethoxybenzyl)phenyl)hexane－1,5－dione)將溶於無水二氯甲烷(10 mL)之得自步驟B的化合物(500 mg,0.6 mmol))加入一攪動之溶於CH2 Cl2 (10 mL)的Dess－Martin試劑(500 mg、過量)，並且攪拌過夜。將反應化合物以1N的氫氧化鈉(3 mL)焠熄後，以二氯甲烷(2x10 mL)萃取，並將合併之有機餾分(fractions)以鹵水清洗，再以硫酸鈉乾燥，並且在減壓下濃縮，以獲得487 mg的粗糙產物487 mg(M＋H2 O＝800.1)。
D.製備(3R,4R,5S)－3,4,5－三(苯甲氧基)－2－(苯甲氧甲基)－6－(4－氯－3－(4－乙氧苯甲基)苯基)哌啶((3R,4R,5S)－3,4,5－tris(benzyloxy)－2－(benzyloxymethyl)－6－(4－chloro－3－(4－ethoxybenzyl)phenyl)piperidine)將含有得自步驟C的化合物(400 mg、0.5 mmol)的溶液、溶於MeOH(1.0 mL)之7N的氨(ammonia)及溶於二氯甲烷(20 mL)之新活化的4分子篩(molecular sieves)(250mg)進行隔夜的回流。將此反應混合物冷卻到室溫，然後加入氰基硼氫化鈉(160 mg、2.55 mmol)，再進行2小時的回流。將此反應混合物過濾，以二氯甲烷(20 mL)稀釋，以水及鹵水清洗，以硫酸鈉乾躁，並且在減壓下濃縮。在矽膠(含有0.1%乙酸銨/水之50至100%的乙腈梯度)上進行色層分析法，以獲得(3R,4R,5S)－3,4,5－三(苯甲氧基)－2－(苯甲氧甲基)－6－(4－氯－3－(4－乙氧苯甲基)苯基)哌啶(136 mg、34%)。
1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm 1.41(t,J ＝7.07 Hz,3 H)2.98(ddd,J ＝9.40,8.50,2.53 Hz,1 H)3.40(t,J ＝9.22 Hz,1 H)3.41(t,J ＝8.59 Hz,1 H)3.43(t,J ＝9.09 Hz,1 H)3.56(d,J ＝9.35 Hz,1 H)3.68(t,J ＝8.84 Hz,1 H)3.79(dd,J ＝8.97,2.65 Hz,1 H)3.84(d,J ＝10.36 Hz,1 H)3.97(d,J ＝13.60 Hz,1 H)3.99(q,J ＝7.07 Hz,2 H)4.10(d,J ＝15.30 Hz,1 H)4.43(d,J ＝10.36 Hz,1 H)4.48(d,J ＝2.53 Hz,2 H)4.56(d,J ＝10.86 Hz,1 H)4.88(d,J ＝10.86 Hz,1 H)4.89(d,J ＝11.12 Hz,1 H)4.93(d,J ＝10.86 Hz,1 H)6.77(d,J ＝8.59 Hz,2 H)6.88(dd,J ＝7.71,1.64 Hz,2 H)7.07(d,J ＝8.59 Hz,2 H)7.16－7.38(m,21 H)；MS(ES＋)[M＋H]＋ ＝768.2.
E.製備(3R,4R,5S)－3,4,5－三(苯甲氧基)－2－(苯甲氧甲基)－6－(4－氯－3－(4－乙氧苯甲基)苯基)－1－甲基哌啶((3R,4R,5S)－3,4,5－tris(benzyloxy)－2－(benzyloxymethyl)－6－(4－chloro－3－(4－ethoxybenzyl)phenyl)－1－methylpiperidine)將得自步驟D的化合物(50 mg、0.065 mmol)溶於乙腈(1 mL)中，並且以碳酸鉀(18 mg、0.13 mmol)處理30分鐘。將甲基碘(20 uL、0.32 mmol)加入上述的混合物中，並且攪拌隔夜。將此反應的混合物以乙酸乙酯(10 mL)稀釋，以水及鹵水清洗，以硫酸鈉乾躁，並且在真空下濃縮。在矽膠(含有0.1%乙酸銨/水之50至100%的乙腈梯度)上進行色層分析法，以獲得(3R,4R,5S)－3,4,5－三(苯甲氧基)－2－(苯甲氧甲基)－6－(4－氯－3－(4－乙氧苯甲基)苯基)－1－甲基哌啶(29 mg、56%)。MH＋ 782.1。
F.製備(2S,3S,4R,5R,6R)－2－[3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－羥甲基－1－甲基－哌啶－3,4,5－三醇((2S,3S,4R,5R,6R)－2－[3－(4－ethoxy－benzyl)－phenyl]－6－hydroxymethyl－1－methyl－piperidine－3,4,5－triol)在H2 氣體下，將溶於甲醇及乙酸(25 uL)的化合物以5%濕的Pd－C(10 mg)處理4小時。將此反應混合物經過矽藻土墊過濾後濃縮。在矽膠(含有0.1%乙酸銨/水之10至100%的乙腈梯度)上進行色層分析法，以獲得(2S,3S,4R,5R,6R)－2－[3－(4－乙氧基－苯甲基)－苯基]－6－羥甲基－1－甲基－哌啶－3,4,5－三醇(6 mg、70%)。
1 H NMR(400 MHz,三氯甲烷－d )δ ppm 1.40(t,J ＝6.95 Hz,3 H)2.02(s,3 H)2.05(br.s.,3 H)2.15(d,J ＝8.84 Hz,1 H)3.01(d,J ＝4.55 Hz,2 H)3.50(d,J ＝5.05 Hz,2 H)3.77(br.s.,2 H)3.85(d,J ＝8.59 Hz,2 H)3.91(br.s.,2 H)3.99(q,J ＝7.24 Hz,2 H)6.81(d,J ＝8.59 Hz,2 H)7.06(d,J ＝8.59 Hz,2 H)7.09(br.s.,1 H)7.18(br.s.,2 H)7.24(d,J ＝7.58 Hz,1 H)；MS(ES＋)[M＋H]＋ ＝387.0.
(二十一)、其他化合物利用習知及此文所述的步驟，可以製備其它列於表1的化合物。其中屬於有效SGLT2抑制劑者，則以星號(＊ )標示。
(二十二)、人類SGLT2活體外抑制試驗將人類鈉－葡萄糖共同轉運體2(SGLT2；登錄號P31639；GI：400337)選殖(cloning)入pIRESpuro2載體以進行哺乳動物的基因表現(基因構築：HA－SGLT2－pIRESpuro2)。
將HEK293細胞以人類HA－SGLT2－pIRESpuro2載體進行轉染(transfection)，然後在濃度0.5 μg/ml的嘌呤黴素(puromycin)存在的情況下篩選大量的穩定細胞株。將人類HA－SGLT2細胞於含有10% FBS、1% GPS及0.5 μg/ml嘌呤黴素的DMEM培養基下培養。
將表現人類HA－SGLT2的HEK293細胞於含有10% FBS、1% GPS及0.5 μg/ml嘌呤黴素的DMEM培養基下，種植在384孔洞的培養盤(30,000細胞/孔洞)，並在37℃、5% CO2 的條件下，進行隔夜培養。然後以緩衝溶液(140 mM NaCl、2 mM KCl、1 mM CaCl2 、1 mM MgCl2 、10 mM HEPES、5 mM Tris、1 mg/ml牛血清白蛋白(BSA)、pH 7.3)清洗細胞。接著將20 ul之含有或不含有試驗之化合物的緩衝溶液加入細胞中。再將20 ul之含有14 C－AMG(100 nCi)的緩衝溶液加入細胞中，並將細胞培養盤在37℃、5% CO2 的條件下，培養1－2小時。最後於使用緩衝溶液清洗細胞後，加入閃爍液(scintillation fluid)(40 ul/孔洞)，並使用閃爍計(TopCoulter NXT；Packard Instruments)偵側放射性，藉以測量細胞吸收14 C－AMG的量。
(二十三)、人類SGLT1活體外抑制試驗將人類鈉－葡萄糖共同轉運體1(SGLT1；登錄號NP_000334；GI：4507031)轉殖入pIRESpuro2載體以進行哺乳動物的基因表現(基因構築：HA－SGLT1－pIRESpuro2)。
將HEK293細胞以人類HA－SGLT1－pIRESpuro2載體進行轉染，然後在濃度0.5 μg/ml的嘌呤黴素存在的情況下篩選大量的穩定細胞株。將人類HA－SGLT1細胞於含有10% FBS、1% GPS及0.5 μg/ml嘌呤黴素的DMEM培養基下培養。
將表現人類HA－SGLT1的HEK293細胞於含有10% FBS、1% GPS及0.5 μg/ml嘌呤黴素的DMEM培養基下，種植在384孔洞的培養盤(30,000細胞/孔洞)，並在37℃、5% CO2 的條件下，進行隔夜培養。然後以緩衝溶液(140 mM NaCl、2 mM KCl、1 mM CaCl2 、1 mM MgCl2 、10 mM HEPES、5 mM Tris、1 mg/ml牛血清白蛋白(BSA)、pH 7.3)清洗細胞。接著將20 ul之含有或不含有試驗之化合物的緩衝溶液加入細胞中。再將20 ul之含有14 C－AMG(100 nCi)的緩衝溶液加入細胞中，並將細胞培養盤在37℃、5% CO2 的條件下，培養1－2小時。最後於使用緩衝溶液清洗細胞後，加入閃爍液(40 ul/孔洞)，並使用閃爍計(TopCoulter NXT；Packard Instruments)偵側放射性，藉以測量細胞吸收14 C－AMG的量。
(二十四)、IC50 之計算測定一化合物對於一特定目標之IC50 值，係利用拉凡格式演算法(Levenburg Marquardt algorithm)將相關數據代入方程式：y＝A＋((B－A)/(1＋((C/x)^D)))其中A為y之最小值；B為y之最大值；C為IC50 ；而D為斜率。IC50 之計算係使用微軟Excel(上述方程式為該軟體型號205)之XLFit4軟體(ID Business Solutions公司，布麗茲瓦特爾(Bridgewater)，紐澤西08807)執行。
(二十五)、化合物之活體內效應本發明所述之化合物之藥理學上的效應的測量，是利用6隻藥物處理及6隻載體處理之c57雄性白鼠，這些老鼠在45%高脂食物中進行斷食並且個別置於Nalgene新陳代謝籠中。隨意提供這些老鼠飲用水及高脂食物糰(2分食物對應1份水)。
化合物的投遞有二種方式。第一種方式，在第一天時，以5 ml/kg的劑量體積強灌老鼠藥物或載運體。然後在接下來的24小時中，收集老鼠的全部尿液至該新陳代謝籠的塑膠尿液收集器中。測量老鼠的體重、飲水量、進食量(說明該食物糰中的水分蒸發)及每天的尿液量。收集每天的尿液進行離心，並且利用Cobas自動分析儀估算葡萄糖的濃度。然後自全部的尿液體積及尿液中葡萄糖的濃度，計算出葡萄糖每天的分泌量(mg)。
第二種方式，化合物乃置於食物中進行投遞。其係當考慮基線體重(baseline body weight)及基線食物消耗量(baseline food consumption)時，乃於適當的濃度下，將待測化合物與高脂食物糰混合，且每一天提供含有藥物的過量的食物糰。化合物每天的投遞量則透過計算體重及食物的消耗量來確認。
第1圖顯示出當一次口服劑量(30 mg/kg)後，在緊接的24小時內，本發明之4個化合物(A、B、C及D)在葡萄糖分泌量上的效應。相比之下，對照動物在24小時內僅分泌約1 mg的葡萄糖。
將所有上述之刊物(例如，專利書與專利申請書)的全文以參考資料之方式併入本文中。
參照第1圖的圖示，有助於瞭解本發明的內容。第1圖顯示本發明所揭露的多種化合物對於老鼠尿液中葡萄糖分泌的效果，而這些化合物口服的劑量為30 mg/kg。

Claims (17)

  1. 一種具有下述化學式的化合物及其藥學上可接受之鹽， 其中：X為O；R1 為OR1A 、SR1A 、SOR1A 、SO2 R1A 或N(R1A )2 ；各個R1A 可分別為氫、烷基、芳基或雜環；R2 為氟(fluoro)或OR2A ；各個R2A 可分別為氫、烷基、C(O)烷基、C(O)芳基或芳基；各個R6 可分別為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、硝基、C≡CR6A 、OR6A 、SR6A 、SOR6A 、SO2 R6A 、C(O)R6A 、CO2 R6A 、CO2 H、CON(R6A )(R6A )、CONH(R6A )、CONH2 、NHC(O)R6A 、NHSO2 R6A 、烷基、芳基或雜環；各個R6A 可分別為烷基、芳基或雜環；各個R7 可分別為氫、羥基、鹵素、胺基、氰基、硝基、C≡CR7A 、OR7A 、SR7A 、SOR7A 、SO2 R7A 、C(O)R7A 、CO2 R7A 、CO2 H、CON(R7A )(R7A )、CONH(R7A )、CONH2 、NHC(O)R7A 、NHSO2 R7A 、烷基、芳基或雜環； 各個R7A 可分別為烷基、芳基或雜環；m為1-3；n為1-3；「烷基」意指一具有1到20個碳原子的直鏈、分支及/或環狀的碳氫化合物；「芳基」意指一芳香環(aromatic ring)或由碳及氫原子所組成之一芳香環或部分芳香環系統；及「雜環」意指由碳與氫與至少一選自N、O或S之雜原子所構成之芳香族、部分芳香族或非芳香族的單環或多環或環系統。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物及其藥學上可接受之鹽，其中R1 為OR1A 。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物及其藥學上可接受之鹽，其中R1 為SR1A 。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物及其藥學上可接受之鹽，其中R1 為SOR1A 。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物及其藥學上可接受之鹽，其中R1 為SO2 R1A 。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物及其藥學上可接受之鹽，其中R1 為氫或R1A 。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之化合物及其藥學上可接受之鹽，其中R1A 為氫或具1至4個碳原子的烷基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之化合物及其藥學上可接受之鹽，其中R6 為氫、羥基、鹵素、OR6A 或具1至4個碳原子的烷基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之化合物及其藥學上可接受之鹽，其中R7 為氫、C≡CR7A 、OR7A 或具1至4個碳原子的烷基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物及其藥學上可接受之鹽，該化合物具有下述化學式：
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物及其藥學上可接受之鹽，該化合物具有下述化學式：
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物及其藥學上可接受之鹽，該化合物具有下述化學式：
  13. 如申請專利範圍第1項所述之化合物及其藥學上可接受之鹽，該化合物具有下述化學式：
  14. 如申請專利範圍第11項所述之化合物及其藥學上可接受之鹽，其中R1A 為氫、甲基或乙基。
  15. 如申請專利範圍第1項所述之化合物及其藥學上可接受之鹽，其是(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-甲磺醯基-四氫-吡喃-3,4,5-三醇。
  16. 一種藥學組合物，包括申請專利範圍第1項所述之一化合物及其藥學上可接受之鹽、與一藥學上可接受之稀釋劑或賦形劑。
  17. 如申請專利範圍第16項所述之藥學組合物，其中該化合物及其藥學上可接受之鹽是(2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4-氯-3-(4-乙氧基-苯甲基)-苯基]-6-甲磺醯基-四氫-吡喃-3,4,5-三醇。
TW096134994A 2006-09-29 2007-09-19 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法 TWI499414B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US84815606P 2006-09-29 2006-09-29
US90571407P 2007-03-08 2007-03-08
US94878007P 2007-07-10 2007-07-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200826929A TW200826929A (en) 2008-07-01
TWI499414B true TWI499414B (zh) 2015-09-11

Family

ID=38947681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW096134994A TWI499414B (zh) 2006-09-29 2007-09-19 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法

Country Status (23)

Country Link
US (5) US7781577B2 (zh)
EP (2) EP2308841B1 (zh)
JP (3) JP5283625B2 (zh)
KR (2) KR101492277B1 (zh)
AR (1) AR063047A1 (zh)
AT (1) ATE496888T1 (zh)
AU (1) AU2007304971B2 (zh)
BR (1) BRPI0717156B8 (zh)
CA (1) CA2664688C (zh)
DE (1) DE602007012292D1 (zh)
DK (2) DK2308841T3 (zh)
EA (1) EA016511B1 (zh)
ES (1) ES2477216T3 (zh)
HU (1) HUS1900038I1 (zh)
IL (1) IL197836A (zh)
MX (1) MX2009003305A (zh)
NL (1) NL301003I2 (zh)
NO (1) NO345139B1 (zh)
NZ (1) NZ575811A (zh)
PL (2) PL2308841T3 (zh)
PT (2) PT2308841E (zh)
TW (1) TWI499414B (zh)
WO (1) WO2008042688A2 (zh)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI499414B (zh) * 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
WO2008109591A1 (en) * 2007-03-08 2008-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2
US8026347B2 (en) * 2007-07-26 2011-09-27 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US9061060B2 (en) 2008-07-15 2015-06-23 Theracos Inc. Deuterated benzylbenzene derivatives and methods of use
TWI472521B (zh) * 2008-07-17 2015-02-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）－２－（４－氯－３－（４－乙氧苄基）苯基）－６－（甲硫）四氫－２ｈ－哌喃－３，４，５－三醇的固體形態與其使用方法
AU2010310956B2 (en) 2009-11-02 2014-05-08 Pfizer Inc. Dioxa-bicyclo[3.2.1]octane-2,3,4-triol derivatives
WO2011070592A2 (en) 2009-12-09 2011-06-16 Panacea Biotec Ltd. Novel sugar derivatives
TWI562775B (en) * 2010-03-02 2016-12-21 Lexicon Pharmaceuticals Inc Methods of using inhibitors of sodium-glucose cotransporters 1 and 2
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2011157827A1 (de) 2010-06-18 2011-12-22 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2012025857A1 (en) * 2010-08-23 2012-03-01 Hetero Research Foundation Cycloalkyl methoxybenzyl phenyl pyran derivatives as sodium dependent glucose co transporter (sglt2) inhibitors
CN102453026A (zh) * 2010-10-27 2012-05-16 上海艾力斯医药科技有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用
TWI631963B (zh) * 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
KR101576589B1 (ko) 2011-06-01 2015-12-10 주식회사 녹십자 Sglt2 억제제로서의 신규한 다이페닐메탄 유도체
JP5835598B2 (ja) 2011-06-03 2015-12-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 神経弛緩剤で治療されている患者において代謝性障害を治療するためのｓｇｌｔ−２阻害剤
EP2717689A4 (en) * 2011-06-13 2014-11-05 Panacea Biotec Ltd NEW SGLT HEMMER
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013038429A2 (en) 2011-09-13 2013-03-21 Panacea Biotec Ltd. Novel sglt inhibitors
WO2013045413A1 (en) 2011-09-27 2013-04-04 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
PL3489226T3 (pl) * 2012-11-20 2021-08-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory kotransportera glukozowo-sodowego 1
CN104955481B (zh) 2013-02-04 2017-10-24 大正制药株式会社 便秘症的预防或治疗药
CN103073606B (zh) * 2013-02-05 2016-05-18 中国医药研究开发中心有限公司 5’-s-(4,4’-二甲氧基三苯甲基)-2’-脱氧肌苷的合成与制备方法
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
AU2014364999B2 (en) 2013-12-17 2019-12-12 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in feline animals
KR102414283B1 (ko) 2014-01-23 2022-06-29 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 개과 동물에서 대사 장애의 치료
MX2016012705A (es) 2014-04-01 2016-12-16 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamiento de trastornos metabolicos en animales equinos.
AU2015320975B2 (en) 2014-09-25 2020-10-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of SGLT2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
MX2018002383A (es) 2015-08-27 2018-04-11 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Composiciones farmaceuticas liquidas que comprenden inhibidores de sglt-2.
CN109195980B (zh) * 2016-05-25 2022-05-17 苏州科睿思制药有限公司 一种钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂药物的新晶型及其制备方法和用途
EA201990951A1 (ru) 2016-10-19 2019-11-29 Комбинации, содержащие ssao/vap-1 ингибитор и sglt2-ингибитор, и их применение
CN111372930B (zh) * 2018-01-05 2021-08-10 山东丹红制药有限公司 一种SGLTs抑制剂及其应用
WO2019166958A1 (en) * 2018-02-28 2019-09-06 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of sotagliflozin
EP3781166A1 (en) 2018-04-17 2021-02-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20210238170A1 (en) * 2018-05-09 2021-08-05 Janssen Pharmaceutica Nv 5,5-Difluoro- and 5-Fluoro-5-Methyl-C-Glycoside Derivatives Useful As Dual SGLT1 / SGLT2 Modulators
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
WO2020180647A1 (en) * 2019-03-01 2020-09-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Use of sotagliflozin for the treatment of patients with type 1 diabetes mellitus
EP3957634A4 (en) * 2019-07-05 2022-08-31 Shangdong Danhong Pharmaceutical Co., Ltd. CRYSTALLINE FORM OF SGLT INHIBITOR AND ITS APPLICATION
CA3145678C (en) * 2019-07-26 2022-08-23 Medshine Discovery Inc. Sglt2/dpp4 inhibitor and application thereof
CN114585358B (zh) * 2019-07-26 2023-11-10 东宝紫星(杭州)生物医药有限公司 一种SGLTs/DPP4抑制剂及其应用
AU2020394498A1 (en) 2019-11-28 2022-06-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
BR112022016360A2 (pt) 2020-02-17 2022-10-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Uso de inibidores de sglt-2 para a prevenção e/ou tratamento de doenças cardíacas em felinos
CN111763197A (zh) * 2020-07-08 2020-10-13 青岛大学 一种新型手性吲哚类化合物的合成方法
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
WO2023006718A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in non-human mammals excluding felines, in particular canines
KR20240040106A (ko) 2021-07-28 2024-03-27 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 비-사람 포유류에서 신장 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 sglt-2 억제제의 용도
WO2023227492A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060035841A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituted cycles, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US20060189548A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture

Family Cites Families (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3870699A (en) * 1973-03-06 1975-03-11 Upjohn Co Lincomycin analogs
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
WO1995016049A1 (en) 1993-12-08 1995-06-15 The Scripps Research Institute Catalytic chemo-enzymatic asymmetric synthesis of carbohydrates
US6214331B1 (en) * 1995-06-06 2001-04-10 C. R. Bard, Inc. Process for the preparation of aqueous dispersions of particles of water-soluble polymers and the particles obtained
JP2885191B2 (ja) 1996-07-09 1999-04-19 日本電気株式会社 液晶プロジェクタ
JP3928197B2 (ja) 1997-01-23 2007-06-13 住友化学株式会社 アリール置換芳香族類の製造方法
US6664399B1 (en) 1999-09-02 2003-12-16 E. I. Du Pont De Nemours & Company Triazole linked carbohydrates
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
RU2254340C2 (ru) 2000-03-17 2005-06-20 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Глюкопиранозилоксибензилбензольные производные, лекарственные композиции, содержащие эти производные, и промежуточные соединения для получения указанных производных
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
US6653290B2 (en) 2000-10-06 2003-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Tumor proliferation inhibitors
AU2002223127A1 (en) 2000-11-30 2002-06-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Intellectual Property Glucopyranosyloxybenzyl benzene derivatives, medicinal compositions containing the same and intermediates in the production thereof
SK287786B6 (sk) 2000-12-28 2011-09-05 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glukopyranosyloxypyrazolový derivát, farmaceutická kompozícia alebo kombinácia s jeho obsahom a ich použitie
US6936590B2 (en) 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
DK1385856T3 (da) 2001-04-11 2006-05-15 Bristol Myers Squibb Co Aminosyrekomplekser af C-aryl-glucosider til behandling af diabetes og fremgangsmåder
FR2826653B1 (fr) 2001-06-29 2005-10-14 Servier Lab Nouveaux derives de pyrido-pyrido-pyrrolo[3,2-g]pyrrolo [3,4-e]-indole et pyrido-pyrrolo[2,3-a]pyrrolo[3,4-c] carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPWO2003011880A1 (ja) 2001-07-31 2004-11-18 キッセイ薬品工業株式会社 グルコピラノシルオキシベンジルベンゼン誘導体、それを含有する医薬組成物、その医薬用途及びその製造中間体
PT1423376E (pt) 2001-08-08 2010-04-12 Tobira Therapeutics Inc Composto bicíclico, sua produção e utilização
US20030087843A1 (en) 2001-09-05 2003-05-08 Washburn William N. O-pyrazole glucoside SGLT2 inhibitors and method of use
US7227019B2 (en) 2001-09-13 2007-06-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for the preparation of rebeccamycin and analogs thereof
FR2831169B1 (fr) 2001-10-22 2003-12-12 Servier Lab Nouveaux derives d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7521568B2 (en) 2001-12-14 2009-04-21 Purdue Research Foundation Enantiopure 4-deoxypentenosides, dihydropyrans and tetrahydropyrans and syntheses thereof
US6927294B1 (en) * 2002-03-08 2005-08-09 University Of Southern California Nitrogen-containing heterocycles
DE10213228A1 (de) 2002-03-25 2003-10-16 Bayer Ag Cyclopenten-Derivate
US6562791B1 (en) 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
TWI274055B (en) * 2002-08-09 2007-02-21 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Aryl-5-thio-beta-D-glucopyranoside derivatives and remedies for diabetes containing the same
AU2002951247A0 (en) 2002-09-06 2002-09-19 Alchemia Limited Compounds that interact with kinases
FR2845995A1 (fr) 2002-10-16 2004-04-23 Servier Lab Nouveaux derives de pyrrolo[3,4-c]carbazole et de pyrido[2,3-b]pyrrolo[3,4-e]indole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2845996A1 (fr) 2002-10-16 2004-04-23 Servier Lab Nouveaux derives de[3,4-a:3,4-c]carbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1744916A (zh) 2002-12-04 2006-03-08 橘生药品工业株式会社 预防和治疗高血糖所导致的疾病
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
JP4679155B2 (ja) 2002-12-25 2011-04-27 キッセイ薬品工業株式会社 含窒素複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
BR0317929A (pt) 2003-01-03 2006-04-11 Bristol Myers Squibb Co métodos de produzir inibidores de sglt2 de glicosìdeo de c-arila
WO2004080990A1 (ja) 2003-03-14 2004-09-23 Astellas Pharma Inc. Ｃ－グリコシド誘導体又はその塩
US7439232B2 (en) 2003-04-01 2008-10-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Heteroaryl 5-thio-β-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
JPWO2004089967A1 (ja) 2003-04-01 2006-07-06 大正製薬株式会社 ヘテロアリール５−チオ−β−Ｄ−グルコピラノシド誘導体及びそれを含有する糖尿病治療薬
EA010655B1 (ru) 2003-08-01 2008-10-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные индазол-о-глюкозиды
EA011515B1 (ru) 2003-08-01 2009-04-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Замещенные бензимидазол-, бензтриазол- и бензимидазолон-о-глюкозиды
CA2549025A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted indole-o-glucosides
AR048376A1 (es) 2003-08-01 2006-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv C- glicosidos heterociclos fusionados sustituidos
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
ATE422204T1 (de) 2003-08-26 2009-02-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7375090B2 (en) 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US20080234498A1 (en) 2003-10-08 2008-09-25 President And Fellow Of Harvard College Pyrovalerone Analogues and Therapeutic Uses Thereof
US7371732B2 (en) 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE102004017793A1 (de) 2004-02-21 2005-09-08 Biofrontera Discovery Gmbh Trioxacarcine und deren Verwendung
CN1922301A (zh) 2004-02-24 2007-02-28 诺和酶股份有限公司 液体去污剂中酶的稳定化
WO2005085265A1 (ja) 2004-03-04 2005-09-15 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 縮合ヘテロ環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
EP2295422A3 (de) 2004-03-16 2012-01-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosylsubstituierte Benzolderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO2006002233A2 (en) 2004-06-22 2006-01-05 Wall, Michael, A. Alvaradoins e-n, new antitumor and cytotoxic anthracenone g-glycosides
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US8252959B2 (en) 2004-07-08 2012-08-28 Basf Se Preparation of α-hydroxy and α-amino ketones
CN1984898A (zh) 2004-07-08 2007-06-20 安斯泰来制药有限公司 生产薁衍生物的方法和合成该薁衍生物的中间体
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20080045466A1 (en) 2004-07-21 2008-02-21 Kenji Katsuno Progression Inhibitor For Disease Attributed To Abnormal Accumulation Of Liver Fat
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
JP2008508213A (ja) 2004-07-27 2008-03-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄ−グルコピラノシル−フェニル置換環状体、そのような化合物を含有する医薬品、それらの使用及びその製造方法
DE102004046583A1 (de) 2004-09-23 2006-03-30 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004039096A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Xylopyranosyl-phenyl-substituierte Cyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US20090110720A1 (en) 2004-10-06 2009-04-30 Anders Nykjaer Use of compounds for the prevention of drug-induced cell toxicity
AU2005301957B2 (en) 2004-11-03 2012-02-23 Department Of Health And Human Services Novobiocin analogues as anticancer agents
US7622451B2 (en) 2004-11-03 2009-11-24 University Of Kansas Novobiocin analogues as neuroprotective agents and in the treatment of autoimmune disorders
TW200637839A (en) 2005-01-07 2006-11-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 1-thio-d-glucitol derivatives
EP1866316A2 (en) 2005-03-25 2007-12-19 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active compounds, composition and use
US20060240496A1 (en) 2005-04-21 2006-10-26 Lakshmi Anne Immunogens, derivatives and immunoassay for ethyl glucuronide
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
JP5175191B2 (ja) 2005-08-30 2013-04-03 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グリコピラノシル置換ベンジルベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と製造方法
US8253752B2 (en) 2006-07-20 2012-08-28 Qualcomm Incorporated Method and apparatus for encoder assisted pre-processing
AR064235A1 (es) 2006-07-24 2009-03-25 Tetralogic Pharmaceuticals Cor Dipeptidos antagonistas de iap, una composicion farmaceutica que los comprende y el uso de los mismos para el tratamiento del cancer
TWI499414B (zh) * 2006-09-29 2015-09-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
US20080107744A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-08 Jack Fa-De Chu Injectable hollow tissue filler
WO2008109591A1 (en) 2007-03-08 2008-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Phlorizin analogs as inhibitors of sodium glucose co-transporter 2
US8026347B2 (en) * 2007-07-26 2011-09-27 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful for the preparation of sodium glucose co-transporter 2 inhibitors
US8015005B2 (en) 2008-02-15 2011-09-06 Motorola Mobility, Inc. Method and apparatus for voice searching for stored content using uniterm discovery
TWI472521B (zh) 2008-07-17 2015-02-11 Lexicon Pharmaceuticals Inc （２ｓ，３ｒ，４ｒ，５ｓ，６ｒ）－２－（４－氯－３－（４－乙氧苄基）苯基）－６－（甲硫）四氫－２ｈ－哌喃－３，４，５－三醇的固體形態與其使用方法
PL3489226T3 (pl) * 2012-11-20 2021-08-02 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibitory kotransportera glukozowo-sodowego 1

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060035841A1 (en) * 2004-08-11 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituted cycles, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US20060189548A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture

Also Published As

Publication number Publication date
EA200970337A1 (ru) 2009-08-28
JP5701845B2 (ja) 2015-04-15
EA016511B1 (ru) 2012-05-30
CA2664688A1 (en) 2008-04-10
KR20090061072A (ko) 2009-06-15
US9365602B2 (en) 2016-06-14
JP5283625B2 (ja) 2013-09-04
US20190099436A1 (en) 2019-04-04
KR20150002889A (ko) 2015-01-07
NL301003I1 (zh) 2019-09-02
EP2089361B1 (en) 2011-01-26
ATE496888T1 (de) 2011-02-15
EP2308841A2 (en) 2011-04-13
NO345139B1 (no) 2020-10-12
JP2015120736A (ja) 2015-07-02
DK2089361T3 (da) 2011-04-18
US7781577B2 (en) 2010-08-24
PL2089361T3 (pl) 2011-06-30
HUS1900038I1 (hu) 2019-09-30
BRPI0717156B1 (pt) 2020-06-30
PT2089361E (pt) 2011-05-02
JP2010504998A (ja) 2010-02-18
BRPI0717156A2 (pt) 2013-10-15
IL197836A0 (en) 2009-12-24
ES2477216T3 (es) 2014-07-16
NO20091700L (no) 2009-06-16
DE602007012292D1 (de) 2011-03-10
NZ575811A (en) 2011-10-28
PL2089361T4 (pl) 2012-09-28
AU2007304971A1 (en) 2008-04-10
IL197836A (en) 2014-01-30
US20170087172A1 (en) 2017-03-30
US20140135277A1 (en) 2014-05-15
US20100311673A1 (en) 2010-12-09
BRPI0717156B8 (pt) 2021-05-25
PL2308841T3 (pl) 2014-09-30
AU2007304971B2 (en) 2013-06-20
AR063047A1 (es) 2008-12-23
EP2308841A3 (en) 2011-10-26
PT2308841E (pt) 2014-06-11
NL301003I2 (nl) 2019-10-29
EP2089361A2 (en) 2009-08-19
JP2013079243A (ja) 2013-05-02
WO2008042688A3 (en) 2008-06-12
JP5889453B2 (ja) 2016-03-22
KR101492277B1 (ko) 2015-02-11
DK2308841T3 (da) 2014-06-30
WO2008042688A2 (en) 2008-04-10
US20080113922A1 (en) 2008-05-15
DK2089361T5 (da) 2012-01-16
EP2308841B1 (en) 2014-04-16
TW200826929A (en) 2008-07-01
US8476413B2 (en) 2013-07-02
MX2009003305A (es) 2009-05-28
CA2664688C (en) 2015-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI499414B (zh) 鈉與葡萄糖第２型共同運輸體（ｃｏ-ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ２）的抑制物與其應用方法
US7846945B2 (en) Piperdine-based inhibitors of sodium glucose co-transporter 2 and methods of their use
RU2667060C2 (ru) Производные маннозы для лечения бактериальных инфекций
CN103254119B (zh) 钠-葡萄糖协同转运蛋白2的抑制剂及其用法
CA2869416A1 (en) Mannose derivatives for treating bacterial infections
RU2678327C2 (ru) Производные маннозы для лечения бактериальных инфекций
ES2362684T4 (es) Inhibidores del cotransportador 2 de sodio-glucosa y métodos para su utilización
TW201350498A (zh) 治療細菌感染之甘露糖衍生物
NZ711932B2 (en) Mannose derivatives for treating bacterial infections