TW200409778A - Process for selective production of aryl 5-thio- β-D-aldohexopyranosides - Google Patents
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200409778 ▲ Π) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 - 本發明係關於芳基5-硫雜- 吡喃己醛糖苷藉由 石-選擇性葡糖苷化之製造方法。 【先前技術】 慢性高血糖被認爲爲降低胰島素的同時降低胰島素感 受性，此時因更提高血糖而引起糖尿病的惡化。至今作爲 糖尿病治療藥劑可使用雙胍類（biguanides )藥、磺醯基 尿素藥劑、糖苷酶阻礙劑、胰島素抵抗性改善藥劑。然 而，雙胍類藥劑會產生乳酸中毒、磺醯基尿素藥劑則會有 低血糖、糖苷酶阻礙劑則會有腹瀉等副作用產生。因此， 期待一種與現今相異的全新作用機制之糖尿病治療藥劑的 開發。 由天然界單離出的葡萄糖衍生物之血鮮紅質，會阻礙 腎臟之過剩葡萄糖的再吸收，可促進葡萄糖的***而有降 低血糖之作用（J. Clin· Invest·，第80卷，1 03 7項， 1 98 7 年，J· Clin· Invest·,第 87 卷，1510 項，1987 年）。其後，已知該葡萄糖的再吸收，爲依據存在於腎臟 附近的尿細管 S 1位置的鈉依賴性葡萄糖供輸送體 2 (SGLT2 ) ( J. Clin. I n v e s t.，第 9 3 卷，3 9 7 項，1 9 9 4 年）。 由如此背景來看，已有多數基於SGLT2阻礙作用之 糖尿病治療藥劑的硏究，且有多數有關血鮮紅質衍生物之 -5- (2) 200409778 報告（歐洲 專利 公開 EP0850948 號、國際專利 公 開 W001 68660 Pr^ WL· 、 WO01 16147 m ：WO0 1 74 8 34 號 WO0 1 7483 5 號、 WO025 3 5 73 號 、WO026843 9 號 Λ W00268440 號、 W00236602 號 、WO02 8 8 1 5 7 號 Λ WO0228872 號、 WO0244 1 92 號 、W00264606 號 \
W003 1 1 880 號、W00320737 號、W003007 1 2 號等）。 又，經口投予血鮮紅質衍生物時，糖苷鍵結被存在於小腸 的糖苷酶水解，未變化體下的吸收率較爲差，血糖效果作 用亦較弱。已進行此血鮮紅質衍生物作爲前驅藥物 (prodrug )投予而提升吸收效率、或合成糖苷鍵結轉換 成碳素之化合物進而防止其分解之方法（美國專利US 20010041674 號、US2002137903 號、US20031143 號、國 際專利公開 WO0 1 27 1 28號、國際專利公開 W00283066 號，Tetrahedron Lett·，第 41 卷，9213 項，2000 年）。
本發明者作爲葡萄糖類似物，著重於吡喃醛糖之環內 氧原子轉變成硫原子之5-硫雜吡喃醛糖上。5-硫雜吡喃醛 糖爲具有與吡喃醛糖相異的生物化學性質。 然而，卻完全無有關葡萄糖的環內氧原子改變爲硫原 子之5 -硫雜葡萄糖與芳基的葡糖苷鍵結形成之報告 例。因此，對於5-硫雜-石-D-吡喃葡糖苷衍生物的SGLT 阻礙作用已無報告。 以製造糖苷酶阻礙劑爲目的，已進行非還原性末端上 具有5-硫雜吡喃果糖或5-硫雜吡喃葡糖之2醣類類之合 成，此時的葡糖苷鍵結形成以三氯乙醯亞胺酸鹽法最爲有 -6 - (3) (3)200409778 效（Tetrahedron Lett·,第 25 卷，212 項，1993 年，同第 33卷，76 7 5項，1 992年）。一般而_言，糖供給體的.第2 位上有醯基時，鄰接的基團可有效地作用而優先形成1，2· 反式葡糖苷鍵結已廣爲所知。但其中値得注意，已知於 5-硫雜吡喃醛糖時既使使用相同方法亦可優勢地得到1，2-順式糖苷，而 1,2-反式葡糖苷無法選擇性地製得 (Tetrahedron Assymm.，第 5 卷，2367 項，1 994 年，J. Org. Chem·，第 62 卷，992 項，1 997 年，Trends in Glycoscience and Glycobiology，第 13 卷，31 項，2 0 0 1 年）。對於至今已知的醣類而言選擇性1,2·反式葡糖苷合 成之相關報告，已知有使用糖轉移酶與UDP-5’-硫雜半乳 糖之 5 ’-硫雜-N-lact osamine 的合成（J· Am. Chem. Soc， 第114卷，5 8 9 1項，1 992年）與苯醯基經保護的5-硫雜 吡喃葡糖三氯乙醯亞胺酸鹽之方法（Chem. Lett.，626 項，2002 年）。 . 又，酚作爲糖受體之5-硫雜葡糖苷鍵結形成反應 時，已知4-硝基酚與5-硫雜吡喃***糖之光延反應 的例子（Carbohydr. Res·，第 311 卷，191 項，1998 年）。或已知硫雜酚（Tetrahedron，第49卷，9877項， 1993 年）或苯硒醇（Tetrahedron Assymm·,第 5 卷， 2367項，1 994年）與5·硫雜-D-吡喃葡糖與路易氏酸進行 縮合反應。然而，這些反應中的生成物可爲1，2-順式及 1，2-反式糖苷之混合物。換言之，芳基 1，2-反式-5·硫雜 糖苷鍵結（/5 -5-硫雜糖苷）以選擇性之化學合成之方法 -7- (4) (4)200409778 爲未知。 【發明內容】 本發明係以提供一種製造有關芳基5_硫雜-yS-D·吡喃 己醛糖苷衍生物的新穎製造方法爲目的，換言之芳基5-硫雜· yS -D-吡喃己醛糖苷係關於阻礙腎臟中葡萄糖再吸收 之鈉依賴性葡萄糖供輸送體（SGLT2 )活性，促進尿糖排 泄而顯示血糖下降作用。 本發明者雖無達成如後述參考例所示公知的種種糖苷 化反應條件所適用的上述目的，但意外地發現不會產生 5 -硫雜-L-***糖的-選擇性糖苷化的光延反應 (Carbohydr. Res·，第 311 卷，191 項，1998 年）之條件 使用於硫雜吡喃己醛糖時，會產生Θ -選擇性糖苷化，而 可選擇性地合成5-硫雜-々-D-吡喃己醛糖苷衍生物，而完 成本發明。 _ 本發明爲提供5-硫雜-D-吡喃己醛糖衍生物與羥基芳 基衍生物於膦類或偶氮試藥存在下反應時，可製造可作爲 SGLT2 P且礙劑有用之芳基5·硫雜_ yS -D-吡喃己醛糖苷衍生 物或其合成中間物之方法。 詳細而言，本發明爲下述流程圖’式（I)之5 -硫雜_ D-吡喃己醛糖苷衍生物與（Π)之Ar-OH，於PRHR12Ri3 所示的膦類及r21-n= n-r22所示偶氮試藥存在下進行反 應製造式（ΠΙ )的芳基 5-硫雜·冷-D-吡喃己醛糖苷衍生 物的方法： / -8- 200409778
r”r12r13p r21—Ν==Ν 一 R*
Ar—OH (II)
y"YR1 OR2 (III) 上述式（I)及.（in)中， 波線表示含有D異構物、L異構物及混合物之任意立 體異構物， Y表示-0-或-NH-，
Rl、R2、R3及R4表示相同或相異的 氨原子、C2-1G酸基、Ci-6方基、C7-IG方院基、Ci.6 烷氧基C7.]G芳烷基、烯丙基、三（Cw烷基）甲矽烷 基、Cu烷氧基Cu烷基或c2-6烷氧基羰基、 或Y表示-0-時，R1與R2、R2與R3或R3與R4會合 形成-C ( RA ) ( RB ) · ( RA及RB表示相同或相異的氫原 子、C!_6烷基或苯基）、
Ar表示可由任意取代基取代的芳基、 PR1 】R12R13 中 R11〜R13表示相同或相異的可被Cb6烷基取代的苯 基、吡啶基或C!_6烷基。 r2】_N= N-R22 中， R21、R22表示相同或相異的C2-5烷氧基羰基、N，N-二C ! _4院基胺基羰基或六氫吡陡幾基。 (6) 200409778 【實施方式】 本發明較佳爲提供一穆
A1-GH R11R12R13P 一 n=：n - R22
(III)· 式（II)表示上述式（II)，，式（III)表示上述式 (III )，（ Y、R1、R2 ' R3及R4如申請專利範圍第1項所 定義）的上述方法。 上述式（11 ) ’及（III )，中， A1表示相同或相異的可油：〜4個取代基取代的芳 基’該取代基可由1〜4個選自鹵素原子、羥基、 • NH3、’N(C：H3h、鹵素原子及羥基所成群之取代基取代 的Cm烷基；
-(CH2 ) m-Q i式甲’m表示〇〜4的整數，Q表示甲醯基、胺 基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1〜4個鹵素原子 取代之Cl·6院氧基、C!·6烷氧基Cu烷氧基、C2.1()醯氧 基、c2.1()酿基、C2 6烷氧基羰基、Ci_6烷硫基、Ci 6烷基 亞礦釀基、Cl·6烷基磺醯基、-NHC( = 0) Η、<：2·1()醯胺 基、Cu院基磺醯胺基、Ci 6烷基胺基、Ν，Ν•二（6烷 -10- (7) (7)200409778 基）胺基、胺基甲醯基、Ν· ( Ci 6烷基）胺基羰基、或 N，N-二（Cu烷基）胺基羰基丨、或 可由1〜4個取代基取代的C37環烷基、Cs·7環烷氧 基、芳基、C7_i〇芳烷基、芳氧基、c7 i()芳烷氧基、匕iq 芳烷基胺基、雜芳基或4〜6員雜環烷基（其中，取代基 爲選自鹵素原子、羥基、C!.6烷基及C!.6烷氧基所成 群）、及-X-A2所成群， 〔式中，X 表示-(CH2 ) n-、-CO ( CH2 ) η-、-c (OH) ( CH2 ) n-、-0_ ( CH2 ) η·、-CONH ( CH2 ) η·、· NHCO(CH2) n-(n 表示 〇〜3 的整數）、-COCH=CH-、-S·或-NH-， A2表示可由相同或相異的1〜4個取代基取代之芳 基、雜芳基或4〜6員雜環烷基，該取代基爲鹵素原子、 羥基、可由1〜4個選自鹵素原子及羥基所成群之取代基 取代的Cm烷基； · -(CH2 ) m，-Q， {式中，m表示 0〜4的整數，Q’表示甲醯基、胺 基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1〜4個鹵素原子 及羥基取代基取代之C!_6烷氧基、（^.6烷氧基（^.6烷氧 基、C2_1G醯氧基、Cm醯基、C2.6烷氧基羰基、烷 硫基、Ci-6院基亞礦釀基、Ci-6院基擴酿基、-NHC (= Ο) H、C2-10醯胺基、Ci.6院基擴醒胺基、Ci.6院基胺 -11 - (8) 200409778 基、N，N-二（Cu烷基）胺基、胺基甲醯基、N-CCu烷 基）胺基羰基、或Ν，Ν·二（Ci-6烷基_)胺基羰基}、及 可由1〜4個取代基取代的C3q環烷基、C^7環烷氧 基、芳基、C7.1G芳烷基、芳氧基、c7_1G芳烷氧基、C7.10 芳烷基胺基、雜芳基或4〜6員雜環烷基（其中，取代基 爲运自歯素原子、經基、Cl-6院基及Ci-6院氧基所成 群）〕的方法。 本發明較佳爲，
(V)
A1 - OH (II)·
—----H
Rl1R12R13p R21-N=N-R22 式（Ϊ)表不上述式（IV) (R1、R2、r3及R4表示與 申請專利範圍第1項相同意義），式（IH)，表示上述式 (V ) ( R1、R2、R3及R4表示與申請專利範圍第！項相 同意義，A1的定義與申請專利範圍第2項相同）。 4·如申g靑專利範圍第3項之方法，其中a1表示由- X-A2 ( X及A2的定義如申請專利範圍第2項）取代的苯 基，該苯基更可由相同或相異的1〜3個取代基取代， 該取代基爲鹵素原子、經基、可由1〜4個選自鹵素 原子及羥基所成群之取代基取代的院基；
-(CΗ2 ) m-Q -12- 200409778
(m及Q如申請專利範圍第2項所定義）、或 可由1〜4個取代基取代的C3.7環烷基、C3_7環烷氧 基、芳基、C7_1G芳烷基、芳氧基、C7_1G芳烷氧基、C7_10 芳烷基胺基、雜芳基或4〜6員雜環烷基（其中，取代基 爲選自鹵素原子、羥基、C^.6烷基及 ¢^.6烷氧基所成 群）〕。 更佳爲A1爲表示下述式： φ
(VI) 〔式中，X 表示 _(CH2) n-、_CO(CH2) η-、
-C ( OH) ( CH2 ) n-、-0· (CH2) n-、-CONH ( CH2) n· 、-NHCO(CH2) n- ( n 表示 0〜3 的整數）、-COCH = CH-、-S-或-NH- R3()、R31、R32及R33表示相同或相異的 氫原子、鹵素原子、羥基、- + NH3、- + N(CH3)3、1〜4 個選自鹵素原子及羥基所成群之Cb6烷基；
-(CH2 ) m-Q {式中，m表示 0〜4的整數，Q表示甲醯基、胺 -13- (10) (10)200409778 基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1〜4個鹵素原子 取代之Cu烷氧基、Cl·6烷氧基烷氧基、C2 ^醯氧 基、c2.1G醯基、c2.6烷氧基羰基、Ci…烷硫基、Ci 6烷基 亞磺醯基、Cu院基磺醯基、-NHc ( = 〇) Η、C2_1G醯胺 基、c】·6烷基磺醯胺基、Cl·6烷基胺基、n，n•二（Ci 6烷 基）胺基、胺基甲醯基、N- ( CU6烷基）胺基羰基、或 N，N - 一（匚1.6丨兀基）胺基鑛基}、或 可由i〜4個取代基取代的cy環烷基、C3 7環烷氧 鲁 基、芳基、Ο·丨〇芳院基、芳氧基' c7·丨〇芳烷氧基、c7.10 方院基胺基、雜芳基或4〜6員雜環院基（其中，取代基 爲選自鹵素原子、羥基、Cl4烷基及Ci6烷氧基所成 群）， R 、R 、R42、R43及R44可表示相同或相異的 氫原子、鹵素原子、羥基、可由1〜4個選自鹵素原 子及羥基所成群之取代基取代的C^-6烷基； -(CH2 ) m，-Q， {式中，m’表示〇〜4的整數，Q，表示甲醯基、胺 基、硝基、氰基、殘基、磺酸基、可由1〜4個鹵素原子 取代之Ci·6院氧基、Ci-6院氧基Ci.6院氧基、C2-10醯氧 基、Cno醯基、C2-6烷氧基羰基、Cu烷硫基、Ci.6烷基 亞磺醯基、Cm烷基磺醯基、-NHC ( = ο ) Η、C2.1G醯胺 基、Cu烷基磺醯胺屬、Cu烷基胺基、N，N-二（Cu烷 •14- (11) 200409778 基）胺基、胺基甲醯基、N- ( C μ烷基）胺基羰基、或 Ν，Ν-二（Cu烷基）胺基羰基}、及_ 可由1〜4個取代基取代的C3.7環烷基、C3.7環烷氧’ 基、芳基、C7.1G芳烷基、芳氧基、C7.1G芳烷氧基、C7.10 芳烷基胺基、雜芳基或4〜6員雜環烷基（其中，取代基 爲選自鹵素原子、羥基、烷基及 Ci.6烷氧基所成 群）〕。 更佳爲A1爲表示下述式z R31A R43 Λγ^30Α R' vs .R42 R33A^ R40 、R41 (VI)· 〔式中，X表示與申請專利範圍第5項相同定義， R3()A、R31B、R32A及R33A表示相同或相異的 氫原子、鹵素原子、羥基、1〜4個選自鹵素原子及 羥基所成群之烷基；
-(CH2 ) mA-QA {式中，mA表示0〜4的整數，QA表示甲醯基、羧 基、可由1〜4個鹵素原子取代之C!_6烷氧基、C! 烷氧 基Ci_6院氧基、C2-I0醯氧基、C2.10醯基、C2-6院氧基羰 基、Cm烷基磺醯基、或C2.1G醯胺基}、或 可由1〜4個取代基取代的C3.7環烷基、C3.7環烷氧 -15- ^ (12) 200409778 基、芳基、C7_1G芳烷基、芳氧基、C7_1()芳烷氧基、或 C7-1Q芳烷基胺基（其中，取代基爲選自鹵素原子、 基' Cm焼基及Ci 6烷氧基所成群）， R4Q、R41、R42、R43及R44與申請專利範圍第5項定 義相同）。 更佳爲式（V)化合物如下述式：
R31B
(式中，RW、r31b、r32B及r33b可表示相同或相異 的氫原子、鹵素原子、Cl4烷基、CM烷氧基、CM烷氧 基C!.6烷氧基、羧基、C2.6烷氧基羰基、羥基或羥基4 烷基、Rc表示氫原子、鹵素原子、Ci 6烷基、Ci 6烷氧 基、經基c^4烷基、以鹵素原子取代之Ci 6烷基或Cl-6 垸基硫雜基、R4A表示氫原子、C2 6烷氧基羰基或c2_6烷 醯基，R1 A〜R3A表示相同或相異的氫原子、C2 8烷醯基或 苯醯基）所表示的化合物。 更佳爲式（V )化合物如下式： 200409778
(式中，RD表示氫原子、鹵素原子、Ci-6院基或經 基Ci-4院基、RE氫原子、鹵素原子、Ci-6院基、C】-6垸 氧基或羥基0^4烷基）所表示的化合物。 本發明中Ar (及A1)表示由1〜4個吸電子基所取代 鲁 之芳基爲佳。A1表示式（VI )(以及式（VII )及 (VIII))時，R3 ❹〜R33 ( R3()A 〜R33A 及 R3GB 〜R33B)的 至少1個爲吸電子基爲佳。 其中，「吸電子基」表示與氫原子比較，較容易由鍵 結側吸引電子之取代基，綜合誘導效應或中介效應（或共 鳴效應）等之取代基效應之吸收電子而言。 作爲代表性者可舉出甲醯基、硝基、氰基、羧基、磺 酸基、-+nh3、-+N(CH3)3、-CF3、-CC13、-coch3、 Φ •C02CH3、-C02C2H5、-COPh、-S02CH3 及鹵素原子。 較佳爲-cf3、-cci3、-coch3、-co2ch3、 •C02C2H5、-COPh (Ph表示苯基）或鹵素原子。 被取代的位置爲對芳基醇的OH基而言爲鄰及/或對 位爲佳。 因使用經糖苷化的芳基醇中吸電子基被取代之化合 物’可高收率下進行糖苷化反應。 此被認爲本反應中因經糖苷化的芳基醇之酸度大大影 • 17 - (14) (14)200409778 響到反應收率之結果。 因此，經糖苷化的芳基上導入吸_電子基，進行糖苷化 反應，其後藉由接觸氫化、水解、脫碳酸等而除去吸電子 基或使用斯業者熟悉的方法（例如還原）轉變成其他的取 代基而達到以高收率得到目的的芳基5-硫雜-石-D-吡喃己 醛糖苷衍生物。 例如，使用導入如溴原子等鹵素原子之吸電子基之芳 基醇進行糖苷化反應時’其後可藉由接觸氫化而除去鹵素 原子。 本反應所使用的「PRHp12R13所表示的膦類」中， R11〜R13表示相同或相異的可被CL6烷基取代的苯基（例 如苯基、甲苯基）、卩比Π定基、Ci-6院基（例如甲基、正丁 基、第三丁基）。膦類的較佳例子爲三苯基膦、三正丁基 膦、三第三丁基膦、三甲苯基膦或二苯基-2-吡啶基膦爲 佳，更佳爲三苯基膦。 - 「R2 1_N= N_R22所表示的偶氮試藥」中，r21、r22可 表示相同或相異的烷氧基羰基、Ν,Ν-二C^4烷基胺 基鑛基或六氫吡啶羰基。作爲偶氮試藥的較佳例子，可使 用一乙基偶氮二羧酸酯、二異丙基偶氮羧酸酯或二第三丁 基偶氮二羧酸酯、1，1，_偶氮雙（N,N_二甲基甲醯胺）或 I1’-(偶氮羰基）二哌啶等。其中以二乙基偶氮二羧酸酯 (DEAD)、二異丙基偶氮二羧酸酯爲佳。 本反應所使用的溶劑可爲四氫呋喃、二nf烷、甲苯、 二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙酸乙酯、二甲基亞碼、Ν，Ν·二 -18- (15) (15)200409778 甲基甲醯胺等，較佳爲四氫呋喃、甲苯，更佳爲甲苯。 反應溫度爲-20 °C至室溫爲佳。_ 本發明所使用的啓始原料可爲販賣品或如下述合成 者。 式（I )所表示的5 -硫雜-D -吡喃己醛糖衍生物，以5 -硫雜-D-吡喃葡糖（IV )作爲例子說明時，可如以下而製 造出。
五-〇-乙酸酯衍生物（B) (Tetrahedron Lett·，第 22 卷，5 06 1 項，1981 年，J· 〇rg. Chem•，第 31 卷，1514 項，1 966年）可由D_吡喃葡糖-6_內酯（a)之8步驟所 合成。 其次’化合物（B )於適當溶劑（DMF、THF、甲 醇、乙醇等）中與聯氨乙酸酯（Tetrahedron Lett.，第33 卷’ 7675項’ 19 92年）或苯甲胺、較佳爲甲基聯氨與乙 酸之1 : 1混合物作用，選擇性地脫保護第i位乙醯基而 製造出化合物（C)。反應溫度爲室溫至80°C，反應時間 (16) (16)200409778 爲20分鐘至24小時。 又，保護化合物（C)的第1位-羥基（例如以四氫吡 喃基保護）後，除去乙醯基後，例如C2.6烷醯基氯化物 或苯醯基氯化物於鹼性條件下作用時，可衍生出5-硫雜-D-吡喃葡糖苷衍生物（IV ) ，R1、R2、R3及R4可爲相同 或相異，C2.1()烷醯基或苯醯基之化合物（Chem· Lett·， 626 項，2002 年）〇 相當於苷元之中間物，式（Π )的 Αι-ΟΗ及式 (II) ’之 Ar-OH，於酚衍生物時，可參考以下文獻而合 成：國際專利公開 W00 1 68660號、WO0 1 74834號、 WOO 1 74 83 5 號、WO0228872 號、WO0244 1 92 號、 W00264606 號、W003 1 1 880 號。 A1-OH的 A1表示式（VI ) ，X表示·<：Η2·的化合物 可由酚衍生物與苯甲醇衍生物於酸性條件下進行縮合而製 造。 . 作爲縮合時所使用的例如可使用甲磺酸、對甲苯磺酸 等’使用溶劑時可使用硝苯等高費點溶劑爲佳。反應溫度 爲100 °C〜200 °c，反應時間爲10分鐘〜150分鐘。 反應終了後若必要可進行糖羥基之保護基的脫保護。 對於脫保護可使用甲氧化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、 碳酸鉀、碳酸鉋、三乙胺等鹼基。適合反應的溶劑爲甲 醇、乙醇、含水甲醇等。 本發明中所使用的用語如下定義（定義中「Cx-y」表 示其後的基爲具有x.-y個碳原子）。 -20- (17) (17)200409778 所謂「5-硫雜-D-吡喃己醛糖衍生物」表示吡喃醛糖 的第5位之氧原子，換言之環內氧原子以硫原子取代之糖 類似物。例如，5·硫雜-D-吡喃葡糖、硫雜吡喃半乳 糖（Carbohydr· Res·，第 7 6 卷，1 65 項，1979 年）、5 -硫雜-D-卩比喃甘露糖（J· Carbohydr. Chem·，第8卷，753 項’ 1989年）、2 -脫氧-2-胺基-5-硫雜喃葡糖、2 -脫 氧-2-1女基-5 -硫雜-D·卩喃半乳糖（Bioorg. Med. Chem. Lett·，第7卷，2523項，1997年）、5-硫雜-D-卩比喃阿洛 糖、5 -硫雜-D -吡喃阿卓糖、5 -硫雜-D -吡喃艾杜糖、5 -硫 雜吡喃塔羅糖、其中以％硫雜-吡喃葡糖衍生物爲 佳。 式（I )中，R1、R2、W及R4表示氫原子、C2-1()醯 基（例如乙醯基、三甲基乙醯基、苯醯基等）、Cl-6烷基 (例如甲基、乙基）、（：no芳烷基（例如苯甲基）、Ci-6 院氧基Cno芳烷基（例如對甲氧基苯甲基）、烯丙基、 三（C^·6烷基）甲矽烷基（例如，三甲基甲矽烷基、三乙 基甲砂院基、第三丁基二甲基甲矽烷基）、Cl 6烷氧基 C 1 _6烷基（例如甲氧基甲基）。 又，Y表示_0-時，Rl與R2、尺2與R3或尺3與R4會 合形成-c ( ra ) ( RB ) - ( RA及RB表示相同或相異的氫 原子、Ci.6烷基或苯基），作爲其例子爲甲醛基、異丙叉 基及苯甲叉基。 所謂「芳基」可舉出苯基、萘基（含b萘基、2 -萘 基），較佳爲苯基。 «21 - (18) (18)200409778 所謂「C2-1()醯基」表示直鏈狀或支鏈狀的碳數2〜10 之脂肪族醯基（較佳爲C2_6烷醯基J及芳香族醯基。例 如可舉出乙醯基、丙醯基、三甲基乙醯基、丁醯基、異丁 醯基、戊醯基、苯醯基等，其中以乙醯基爲佳。 所謂烷基」爲具有1〜6個碳原子之直鏈或支 鏈之烷基，例如可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、第三戊 基、3-甲基丁基、壬戊基等。 所謂「C7.1G芳烷基」，可舉出碳數爲7〜10的芳基 烷基，例如可舉出苯甲基、苯基乙基。 所謂烷氧基」，表示具有碳數1〜6個直鏈或 支鏈狀之烷氧基，以Ci.4烷氧基爲佳。作爲C,-4烷氧 基，例如可舉出甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正 丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基等。 所謂「Ch6烷氧基C7_1G，芳烷基」爲具有Cu烷氧基 與 C7-I()芳烷基之複合型態，較佳可舉出對甲氧基苯甲 基。 所謂「三（C ! -6烷基）甲矽烷基」爲其基上的氫原子 被3個Ci-6烷基取代之甲矽烷基。例如可舉出三甲基甲 矽烷基、三乙基甲矽烷基、第三丁基二甲基甲矽烷基。 所謂「C!_6烷氧基Ci.6烷基」爲具有（^.6烷氧基與 C】-6烷基之複合型態，較佳可舉出對甲氧基甲基。 所謂「鹵素原子」可舉出氟原子、氯原子、溴原子或 碘原子等。 -22- (19) (19)200409778 所謂「可由1〜4個鹵素原子取代之Ci.6烷基」表示 基團上的氫原子可由1〜4個鹵素原子（較佳爲氟原子） 取代之C ! .6烷基。例如，三氟甲基、1，1，1 -三氟乙基、 1，1，1-三氟丙基、1，1，1·三氟丁基等。其中以三氟甲基、 1，1，1-三氟乙基爲佳。 「可由1〜4個羥基取代之C!.6烷基」表示基團上的 氫原子可由1〜4個鹵素原子取代之C! ·6烷基，較佳爲經 1個羥基取代之<^-6烷基之羥基C^6烷基、更佳爲羥基 C ! -4烷基。例如羥基甲基、羥基乙基（1 -羥基等）、羥基 丙基、羥基丁基等。 所謂「可由1〜4個鹵素原子取代之C】-6烷氧基」表 示基團上的氫原子可由1〜4個鹵素原子取代之Cle6烷氧 基。例如，三氟甲氧基、1，1,1-三氟乙氧基、1，1，1-三氟丙 氧基、1，1，1-三氟丁氧基等。其中以三氟甲氧基、1，1，1-三 氟乙氧基爲佳。 - 所謂「烷氧基C!_6烷氧基」，例如可舉出甲氧基 甲氧基等。 所謂「C2-1G醯氧基」表示具有C2.1G醯基與-0_成複 合型態者，較佳爲c2.6烷醯氧基（例如乙醯基氧基）、 苯醯基氧基。 所謂「c2.6烷氧基羰基」爲具有直鏈狀或支鏈狀的 Ch5烷氧基與羰基之複合型態者，較佳爲C2.5烷氧基羰 基’例如可舉出甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、 異丙氧基羰基、丁氧基羰基等，其中以甲氧基羰基爲佳。 -23- (20) (20)200409778 所謂「Ci.6烷基硫基」表示具有碳數爲1〜6個直鏈 或支鏈狀之烷基與1個硫基（-S-)成複合型態者，以C!-4烷基硫基爲佳。·作爲C ! _6烷基硫基，例如可舉出甲基硫 基、乙基硫基、丙基硫基等。 所謂^ C!_6烷基亞磺醯基」表示具有Ci.6烷基與亞磺 醯基（-SO-)的複合型態者，以甲亞磺醯基、乙亞磺醯基 爲佳。 所謂^ c!_6烷基磺醯基」表示具有G.6烷基與磺醯基 鲁 (-S02-)的複合型態者，以甲磺醯基、乙磺醯基爲佳。 所謂「C2_1()醯基胺基」表示具有C2.1G醯基與胺基複 合型態者，以乙醯基胺基爲佳。 所謂烷基磺醯基胺基」表示具有C!.6烷基磺醯 基與胺基的複合型態者。例如可舉出甲基磺醯基胺基或乙 基磺醯基胺基等。 所謂「0^6烷基胺基」表示具有Cu烷基與胺基的複 合型態者。例如可舉出甲基胺基或乙基胺基等。 鲁 所謂「N，N-二（Ci.6烷基）胺基」表示具有2個Ci-6 烷基與胺基的複合型態者。例如可舉出二甲基胺基或二乙 基胺基等。 所謂「N- ( Cm烷基）胺基羰基」表示具有N- ( Cm 烷基）胺基與羰基的複合型態者，可舉出較佳的N- ( CU4 烷基）胺基羰基、N-甲基胺基羰基等。 所謂所謂「N，N-二（G.6烷基）胺基羰基」表示具有 N，N-二（Cu烷基）胺基與羰基的複合型態者，可舉出較 -24- (21) (21)200409778 佳的N，N-二（Cw烷基）胺基羰基、N，N-二甲基胺基_ 基等。 - 對於-(CH2) m-Q、_(CH2) πΓ-Q’及-(CHJ mA-QA 中，m、111，及mA表示1以上的整數時可舉出下例。 0、卩，及QA表示Cu烷氧基時，可舉出甲氧基甲基 等。 Q、卩，及QA表示胺基時，可舉出胺基甲基等。 Q、Q，及QA表示C2-1()醯氧基時，可舉出乙醯氧基甲 鲁 基、苯醯基氧基乙基等。 Q、（^，及QA表示C2_1G醯基胺基時，可舉出乙酿胺基 甲基等。 Q、（5，及qa表示N，N-二（Cu烷基）胺基時，可舉 出N，N-二甲基胺基甲基等。 所謂「C3_7環烷基」表示具有3〜7個碳原子之環狀 烷基，例如可舉出環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。 其中以環丙基爲佳。 _ 所謂「芳氧基」表示具有芳基與-〇-的複合型態者， 例如可舉出苯氧基、萘氧基。 所謂「C3j環烷基氧基」表示具有C3_7環烷基與-〇-的複合型態者，可舉出環丙基氧基、環戊基氧基。 所謂「c7-1()芳烷基氧基」表示具有C7_1G芳烷基與· 〇-的複合型態者，例如可舉出苯甲氧基、苯基乙基氧基。 所謂「雜芳基」，可舉出吡啶基、噻唑基、異噻唑 基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基（含 2 -呋喃 -25- (22) (22)200409778 基、3 -呋喃基）、噻吩基（含2·噻吩基、3 -噻吩基）、噚 唑基、異噚唑基、吡咯基（含〗-吡咯基、2 -吡咯基、3 ·吡 咯基，以 1 -吡咯基爲佳）、咪唑基、***基、異Lf唑 基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、唁啉基、異喹啉基、苯并 呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基等。 所謂「4〜6員雜環烷基」表示環內至少含有1個雜 原子（氧原子、氮原子或硫原子）之4〜6員雜環烷基， 例如環內可具有1個以上的氮原子，又1個以上的氧原 子、硫原子之環狀胺基等。例如可舉出嗎咻代基、哌π定 基、哌曉基、1-吡咯烷基等。 作爲由1〜4個取代基取代之雜芳基的例子，以下說 明取代基爲C ! -6烷基時的情況。 所謂「C i .6烷基所取代之噻唑基」表示其環上至少1 個氫原子由Cu烷基、較佳爲c^4烷基、更佳爲甲基所 取代之噻唑基，例如可舉出4-甲基噻唑-2-基。 所謂「C ! -6烷基所取代之吡啶基」表示其環上至少1 個氣原子由Cl-6院基、較佳爲Cl·4院基、更佳爲甲基所 取代之吡啶基，例如可舉出4-甲基吡啶-2-基。 所謂「C ! 烷基所取代之吡唑基」表示其環上至少1 個氫原子由Ci-6院基、較佳爲Ci-4院基、更佳爲甲基、 乙基所取代之吡唑基，例如可舉出卜甲基吡唑_ 4 _基、卜 乙基吡唑-4-基。 所I胃「C】·6院基所取代之卩比略基」表7K其環上至少1 個氫原子由烷基、較佳爲C!-4烷基、更佳爲甲基所 -26· (23) (23)200409778 取代之吡咯基，例如可舉出1 ·甲基吡咯基。 作爲由1〜4個取代基取代之雜_環院基的例子，以卞 說明取代基爲C ! ·6烷基時的情況。 所謂「4-Cu烷基哌嗪基」表示1個氮原子上的氫原 子被C!-6烷基取代之1-哌嗪基，例如可舉出4-甲基哌嗪-1 -基、4 -乙基派嗦· 1 -基。 本發明的較佳化合物型態可舉出如下。 X的較佳例子爲-(CH2 ) η- (η表示0〜3的整數，較 佳爲 n=l) 、-CO(CH2)n-(n表示 0〜3的整數）、-CONH(CH2)n-(n表示0〜3的整數）。 X的較佳例子爲- CH2-、-CO(CH2) n-(n表示〇〜2 的整數）。 式（VI )及（VI )，中，R40、R41、R42、R43 及 R44 可 表示相同或相異的氫原子、鹵素原子、羥基、可由1〜4 個選自鹵素原子及羥基所成< 群之取代基取代的 Ci.6烷 -(CH2 ) m，-Q， {式中，m’表示0〜4的整數，Q’表示硝基、可由1 〜4個鹵素原子取代之C!-6烷氧基、G ^烷氧基烷氧 基、C2_】〇醯氧基、C2-10醯基、C2_6烷氧基羰基、C】.6烷 硫基、Cw烷基亞磺醯基、（：！-6烷基磺醯基、C2.1G醯胺 基、Cm烷基磺醯胺基、胺基甲醯基、N，N-二（（^6烷 -27- ^ (24) (24)200409778 基）胺基、N，N-二（C】-6烷基）胺基羰基}、或 可由1〜4個取代基观代的Ch7_環烷基' C3-7環烷氧 基、芳基、C7.1G芳烷基、芳氧基、C7-1G芳烷氧基、C7.10 芳烷基胺基、雜芳基或4〜6員雜環烷基（其中，取代基 爲選自鹵素原子、羥基、Ci.6烷基及 C^6烷氧基所成 群）。 R4°、R41、R42、R43及R44的較佳例子爲，相同或相 異的氫原子、鹵素原子、羥基、可由1〜4個選自鹵素原 子及羥基所成群之取代基取代的C!.6烷基； -(CH2 ) m，-Q， {式中，m’表示 0〜4的整數，Q’表示硝基、可由1 〜4個鹵素原子取代之Ci-6烷氧基、C!_6烷氧基Cu烷氧 基、C2.1G醯氧基、C2.1G醯基.、C2_6烷氧基羰基、<：2-1()醯 胺基、Ci-6烷基磺醯胺基或胺基甲醯基}、或 可由1〜4個取代基取代的c3_7環烷基、C3.7環烷氧 基、芳基、C7_1()芳烷基、芳氧基、C7-1Q芳烷氧基或雜芳 基（其中，取代基爲選自鹵素原子、羥基、Cl 烷基及 C!-6烷氧基所成群）。 有關本發明的5-硫雜-々-D-葡糖苷化反應，可舉出以 下流程圖1及2做具體說明。. 又’以下對本發明的反應與使用下述參考例所舉出的 種種公知糖苷化反應之條件時的5·硫雜-/3 -D-葡糖苷化反 •28· (25) 200409778 應做比較，顯示優良的/5選擇性反應做說明。 2,3,4,6-四-〇-乙醯基-5-硫雜-D-ϋ比喃葡糖（7 )與 2-(4-乙基苯甲基）酚（9)·於三苯基膦與二乙基偶氮羧酸 酯（DEAD )的存在下進行反應，選擇性地得到8〜1 0 % 收率之2，-(4’-乙基苯甲基）酚2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫 雜-yS -D-吡喃葡糖苷（1〇 )。
流程圖1
10%
、R1 10 r1,r2,r3,r4= 且，R1、R2、R3、R4既使爲其他取代基（例如，苯 醯基或三甲基乙醯）亦可得到相同的目的。 又，使用鹵素原子、硝基等吸電子基所取代的芳基醇 時可大大地提高收率。 流程圖2
例如，使用2- ( 4-乙基苯甲基）酚之酚環上導入溴原 -29- ^ (26) 200409778 子等吸電子基的酚11時葡糖苷化反應的收率可提高50〜 60% (實施例2)。且，苯環上的吸屬子基於光延反應後 可除去，或化合物12之鹵素原子以接觸氫化等除去而衍 生出化合物1 〇。 相對於此’使用以下的硫醣衍生物以公知的葡糖苷化 之反應條件的5 -硫雜-葡糖苷化反應如下述。
1 L = Br 2 L = OCNHCCI3 3 L = OPOEt2 4 L = OAc
5 L = OTMS
6 L = OTs 7L = OH 芳基5-硫雜--D-吡喃葡糖苷衍生物的合成中，使用 D-吡喃葡糖基溴化物作爲糖供給體，鹼基上使用與碳酸鉀 等相關的移動觸媒之反應（Synth. Commun·，第20卷， 2095 項 ’ 1 990 年，Synth. Commun.,第 29 卷，2775 項， 1999年）。該方法雖應用於5-硫雜-冷-D-吡喃葡糖基溴 化物（1) (Tetrahedron，第 49 卷，8977 項，1993 年） 與2- ( 4-乙基苯甲基）酚之縮合上，但無法得到目的物， 原料回收即結束。（參照參考例1 ) 葡糖苷化最普遍被使用的2,3，4,6-四- Ο-乙醯基-5-硫 雜-卢-D-吡喃葡糖基三氟乙醯亞胺酸酯（2)與路易氏酸 觸媒之TMSOTf進行2- (4-乙基苯甲基）酚的葡糖苷化。 然而，無法得到目的的5-硫雜-吡喃葡糖苷〔2- ( 4-乙基苯甲基）苯基2,3,4,6-四·0-乙醯基-5-硫雜_/3-D-吡 …30- (27) 200409778 喃葡糖苷〕（1 〇 )(參照參考例2 )。
對於有利於石·〇-葡糖苷合成的報告爲，試用葡糖磷 酸酯與不溶性酸觸媒（montmorillonite K-10)的組合 (Tetrahedron Lett·，第 4 3 卷，8 4 7 項，2 0 0 2 年）。使用 二乙基 2,3,4,6-四-0·乙醯基-5-硫雜- α/ yS-D-吡喃葡糖基 磷酸酯（3)與K-10進行2-(4-乙基苯甲基）酚之葡糖苷 化°然而，完全無法得到目的物。試用其他 Yb ( OTf) 2、Sn ( OTf) 2、Sc ( OTf) 3 等路易氏酸亦進 行相同反應但亦無法得到目的物（參照參考例4 )。
與多數關於葡糖苷化反應的報告之1-0-乙醯基化糖 供給體以路易氏酸活化之葡糖苷化的相同條件下進行檢討 (Chej. Ber·，第 66 卷，3 78 項，1 93 3 年，Can. J· Chem·， 第 31 卷，528 項，1953 年，J. Carbohydr. Res·，第 59 卷，261 項，1 977 年，Carbohyde. Res.，第 72 卷，C15 項，1 979 年，Carbohyde. Res.，第 114 卷，3 28 項，1983 年，Carbohyde. Res.，第 93 卷，C6 項，19 8 1 年，Chem. Lett.，145 項，1 9 8 9 年，Chem· L e tt ·，5 3 3 項，1 9 9 1 年， Chem. Lett·，9 8 5 項，1991 年）。對於 1，2，3，4，6 -五-Ο ·乙 醯基-5-硫雜-D-吡喃葡糖（4)之2- (4-乙基苯甲基）酚 之葡糖苷化，使用上述文獻所記載的種種路易氏酸，亦無 法得到目的物（參照參考例5)。
Tietze氏們使用1_〇_三甲基甲矽烷基葡萄糖與苯基 三甲基甲矽烷基醚以TMSOTf做爲觸媒，選擇性地製造 出苯基 /3 -D-吡喃葡糖苷之方法（Tetrahedron Lett·，第 -31 - (28) (28)200409778 23 卷，466 1 項，1 9 82 年）。其中，調整 2,3,4,6-四-0-乙醯基·1-〇-三甲基甲矽烷基-5-硫雜：D-吡喃葡糖（5)與 2- (4-乙基苯甲基）苯基三甲基甲矽烷基醚而進行反應， 但完全無法得到目的物（參照參考例6 )。 對於控制5-硫雜-/3 -D-吡喃葡糖苷形成之速度以SN2 取代反應爲佳，使用與1-0-磺醯基衍生物或1，2-環狀亞 硫酸鹽經由（Tetrahedron Lett·，第 35 卷，6279 項， 1 9 94年）的葡糖苷化反應之相同反應條件，嘗試丨-θ-甲 苯磺醯基衍生物（6)或1，2-環狀亞硫酸鹽（8)與2-(4-乙基苯甲基）酚之反應，但無法得到目的物（參照參考例 7 及 8 )。 嘗試直接脫水縮合第1位羥基的方法。將2,3，4,6-四-〇-乙醯基-5-硫雜-D-吡喃葡糖（7)與 2-(4_乙基苯甲 基）酣於montmorillonite K-10存在下進行加熱迴流。無 法得到目的之葡糖苷，但得《到以噻吩衍生物（JL Chem. Soc· Perkin Trans· 1，2763 項，1990 年）爲主生成物 ( 參照參考例9 )。 又，亦適合使用於對呋喃核糖基合成有效之二錢鹽的 反應（Chem· Lett·，1143 項，1990 年），雖進行（7)與 2- ( 4-乙基苯甲基）酚與葡糖苷化反應，但回收原料而結 束。 參考例1. 2,3,4,6 -四-0-乙醯基-5 -硫雜-yS · D -吡喃蔔糖基溴化 (29) 200409778 物（1) (Tetrahedron，第 4,9 卷，8977 項，1993 年）與 2-(4-乙基苯甲基）酚（9)、碳酸鉀、苯甲基三正丁銨 氯化物與氯仿的混合物加熱至60度。但完全無法得到葡 糖苷化生成物，而得到副產物的2- ( 4-乙基苯甲基）苯基 乙酸酯。 參考例2. 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-々-0-吡喃葡糖基三氟 乙醯亞胺酸酯（2)與 2-(4 -乙基苯甲基）酚（9)、 MD4A與CH2C12的混合物於·78度下添加TMSOTf。該反 應無法得到目的的5-硫雜-沒吡喃葡糖苷（10)，而得 到芳基α-C·葡糖苷（16)(收率30%)。 流程圖4
參考例3 . 2,3,4,6-四-0_苯醯基-5-硫雜-石-0-吡喃葡糖基三氟 乙醯亞胺酸酯（17) ，2-(4 -乙基苯甲基）酚（9)、 MS4A與CH2C12的混合物於-78度下添加BF3· Et20。該 反應可分別以16%及18%收率得到目的的5-硫雜-石-D· • 33 - (30) 200409778 吡喃葡糖苷（18)及5-硫雜- α-D-吡喃葡糖苷（19)，主 生成爲芳基 ^ -C-葡糖苷（20 )(收库57% )。
參考例4. 二乙基 2,3,4,6-四-〇-乙醯基，5-硫雜_0//3-〇-吡喃葡 糖基磷酸酯（3) ，2-(4 -乙基苯甲基）酚（9)、與 montmorillonite K-10 的混合物於 CH3CN 中，-20 度下進 行反應。但無法得到目的物（10 )，與亞胺酸酯 (imidate )法相同僅得到少許的芳基 a -C-葡糖苷 (16) 〇 參考例5 . 1，2,3,4,6-五-0-乙醯基-5-硫雜-D-吡喃葡糖（4) ，2- (4-乙基苯甲基）酚（9)、與路易氏酸（Yb(OTf)3、 Yb ( OTf ) 3、Sc ( OTf ) 2、SnCl4 )於溶劑（DMF、 -34- (31) (31)200409778 DMSO、甲苯）中進行反應。但無法得到目的物（10)。 參考例6· 2,3,4,6-四-〇-乙醯基-卜〇-三甲基甲矽烷基-5-硫雜-0-吡喃葡糖（5) ’ 2-(4-乙基苯甲基）苯基三甲基甲矽烷 基醚、MS4A與CH2C12的混合物於0度下添加TMSOTf。 無法得到目的物（1 0 ) ’得到收率 5 4 %的副產物之 2,3,4,6-四-〇-乙醯基-5-硫雜-D-吡喃葡糖（7 ) 。 · 參考例7. 由2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜_D-吡喃葡糖（7)調 整1-0-磺醯基衍生物，嘗試與2·(4·乙基苯甲基）酚 (9 )進行反應，但無法得到目的物（1 〇 )。 參考例8 · - 由3,4,6-三-0-乙醯基-5-硫雜-D·吡喃葡糖調整1，2·環 狀亞硫酸鹽（8)，嘗試與2-(4-乙基苯甲基）酚（9)進 行反應，但無法得到目的物（1 〇 )。 參考例9. 由2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-1吡喃葡糖（7)、 2-(4-乙基苯甲基）酹（9)、111〇1]^111〇1^11〇11丨16尺-10於溶 齊！I 中（CH2C12 、 CC14 、 C1CH2CH2C1 、 CHC12CHC12 、 CC12 = CC12、甲苯、氯苯、鄰二氯甲苯、三氟甲苯）進行 -35- (32) (32)200409778 加熱迴流。但無法得到目的物（1 0 )，而得到主生成物之 噻吩衍生物（J· Chem· Soc. Perkin_Trans· 1，2763 項， 1990 年）。 製造例 以下製造例1〜7舉出使用於本發明的製造法之啓始 物質例子。 製造例1 4-氯-2· (4-乙基苯甲基）酚之製造 將 4 -氯酚（2.0g，15.6mmol) 、4-乙基苯甲醇 (2.12g，15.6mmol)及甲磺酸（80mg’ 0.83mmole)之混 合物於160 °C下加熱攪拌25分鐘。反應液以矽膠柱層析 法（己烷：乙酸乙酯=9 : 1 )進行純化’得到淡黃色油狀 的4-氯-2-(4-乙基苯甲基）酧（1.78§，46%)。 製造例2 3- (4-乙基苯甲基）-4-羥基安息香酸甲酯之製造 於4-羥基安息香酸甲酯（20g，131mmol)及甲磺酸 (80mL )之混合物中室溫下徐徐加入六亞甲基四胺 (2 0 g » 144mmol) 。100°C下擾拌3.5小時後’加入濃鹽 酸（10mL)及水（300mL)。以乙酸乙酯萃取2次，有機 相以無水硫酸鎂乾燥。溶劑經減壓下餾去所得之殘渣以矽 膠柱層析法（己烷··乙酸乙酯=80 ·· 20〜65 : 35 )進行純 -36- (33) (33)200409778 化，得到無色粉末之，3 -甲醯基-4-羥基安息香酸甲酯 (7.24g，31%，mp87.5 〜89.0〇C ) 〇. 於3-甲醯基-4-羥基安息香酸甲酯（4.0g， 22.2mmol)及四氫呋喃（l〇〇mL)之混合物中加入4·乙基 苯基鋰〔1-溴-4 -乙基苯（12.3g，66mmol)及四氣呋喃 ( 200mL) 之混合物中於-70 °C下加入地三丁基鋰 (66mmoL )中進行30分鐘攪拌而調整〕攪拌1小時。反 應液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機相 以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。溶劑經減壓餾 去所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=65 : 3 5 〜5 0 : 5 0 )進行純化，得到淡黃色膠狀的3-〔（ 4-乙基苯 基）羥基甲基〕安息香酸甲酯（2.92g，46%)。 將 3-〔 （4 -乙基苯基）羥基甲基〕安息香酸甲酯
(2.88g，lO.Ommol) 、1〇%銷碳（ 200mg)、濃鹽酸 (0.5mL)及甲醇（15mL)之·混合物於氫氣環境下’室溫 中攪拌1 4小時。過濾不溶物後，減壓餾去溶劑所得之殘 渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=8 0 : 2 0 )進行純 化，得到無色粉末之3- ( 4-乙基苯甲基）-4-經基安息香 酸甲酯（2.38g，88%)。 mp 134.0 〜137.0 〇C 製造例3 2- (4 -乙基苯甲基）間苯二酚之製造 1，3·二甲氧基苯（6.9g’ 50mmol)及四氫呋喃 (34) (34)200409778 (7 0mL)之混合物，冰冷下力Π入正丁基鋰（U7M己烷溶 液，35mL)後攪拌1 ·5小時後，冰冷下加入4··乙基苯甲 基後溴化物（1 〇g，5〇mmol )再攪拌3.5小時。反應液中 加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，有機相以飽和 食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。溶劑經減壓餾去所得 之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯二95 : 5〜85 : 15 )進行純化，得到淡黃色粉末的1，3·二甲氧基-2- ( 4-乙 基苯甲基）苯（6.37g，49%，mp62.5 〜66.5°C )。 1，3-二甲氧基-2- ( 4-乙基苯甲基）苯（6.0g， 23.4mmol)及吡B定鹽酸鹽（21.6g，187mmol)之混合物於 1 8 0 °C下加熱攪拌1 5小時。反應液中加入水，以乙酸乙酯 萃取，有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。 溶劑經減壓餾去所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸 乙酯=80 ·· 20 )進行純化，得到淡茶色油狀之2- ( 4-乙基 苯甲基）間苯二酚（5.2g，97·% )。 製造例4 2- (4-三氟甲基苯甲基）酚之製造 鎂（3.44g，142mmol)及四氫呋喃（10mL)之混合 物，室溫下加入4-溴苯并三氟化物（2〜3mL)。確認反 應開始後滴入剩餘的 4-溴苯并三氟化物（共 20.9g， 93.1mmol )之四氫呋喃（56mL )溶液，直接攪拌 30分 鐘。反應液冰冷後，加入2-苯甲基氧基苯甲醛（16.4g， 77.2mmol )之四氫呋喃（20mL )溶液，室溫下攪拌1小 (35) (35)200409778 時。反應液中注入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取， 有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水-硫酸鎂乾燥。溶劑經 減壓餾去所得之殘渣以中性矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙 酯=9 0 : 1 0〜8 5 : 1 5 )進行純化，得到 2 -苯甲氧基-(4 ’ -三氟甲基）二苯基甲醇。 上述所得之 2 -苯甲氧基-(4’-三氟甲基）二苯基甲 醇、10%鈀/碳（1.68g)、濃鹽酸（3.4mL)及甲醇 (33 OmL )之混合物於氫氣環境下，室溫攪拌14.5小時。 過濾不溶物後，溶劑經減壓餾去所得之殘渣以矽膠柱層析 法（己烷：乙酸乙酯=93 : 7〜85 : 15 )進行純化，得到 無色油狀之 2- ( 4-三氟甲基苯甲基）酚（17.5g，90 % )。 製造例5 2- ( 4-乙基苯甲基）-4-氟化酚之製造 於2-溴-4·氟化酚（24.7g，129mm〇l)、四丁基銨碘 化物（4.8g，13.0mmol)、碳酸鉀（35.9g，260mmol)及 Ν，Ν·二甲基甲醯胺（ 3 90mL)之混合物中於室溫下加入苯 甲基溴化物（23.5g，137mmol )後攪拌1.5小時。反應液 灌入乙酸乙酯及飽和食鹽水之混合物，以乙酸乙酯萃取之 有機相以飽和食鹽水洗淨2次後，以無水流酸鎂乾燥。溶 劑經減壓餾去所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙 酯=90 : 10〜80 : 20 )進行純化，得到1-苯甲基氧基·2-溴-4-氟化苯（33.0g，90% )。 (36) (36)200409778 鎂（3.2g，133mmol)及四氫呋喃（10mL)之混合 物，室溫下加入卜苯甲基氧基-2,溴-4-氟化苯（2〜 3mL )。加熱反應開始後滴入剩餘的卜苯甲基氧基-2-溴-4-氟化苯（共 30.〇g，106mmo1)之四氫呋喃（60mL)溶 液，直接攪拌30分鐘。反應液冰冷後，加入[乙基苯甲 醛（16.4g，77.2mmol)之四氫呋喃（20mL)溶液，室溫 下攪拌3小時。反應液中注入飽和氯化銨水溶液，以乙酸 乙酯萃取，有機相以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾 燥。溶劑經減壓餾去所得之殘渣以中性矽膠柱層析法（己 烷：乙酸乙酯=90 : 10〜80 : 20 )進行純化，得到2-苯 甲氧基-5 -氯-(4 -乙基）一本基甲醇。 上述所得之2 -苯甲氧基-5-氟-(4’-乙基）二苯基甲 醇、10%鈀/碳（1.77g)、濃鹽酸（3.5mL)及甲醇 (3 5 0mL )之混合物於氫氣環境下，室溫攪拌13小時。 過濾不溶物後，溶劑經減壓餾去所得之殘渣以矽膠柱層析 法（己烷：乙酸乙酯=90 : 10〜80 : 20 )進行純化，得到 無色油狀之2- (4 -乙基苯甲基）·4-氟化酚（21.Og，85 % )。 製造例6 2- ( 4-乙醯基苯甲基）酚之製造 將 2- ( 4-甲氧基鑛基苯甲基）酸（250mg， 1.03mmol )、甲醇（l.OmL) 、2M NaOH(4.0mL)之混 合物於75 °C下攪拌1小時。冰冷後，反應液的酸鹼値以 (37) (37)200409778 1 Μ鹽酸調製3 · 0。析出的沈澱物以乙酸乙酯萃取，有機相 以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂_乾燥。減壓餾去溶劑 後所得之殘渣（23 0mg )中加入四氫呋喃（l〇mL )，再加 入 N-0-二甲基羥基胺鹽酸 （301mg )、三乙胺 (0.456mL )、水（0.5mL ) 、WSC HC1 ( 296mg )、 HOBT ( 210mg )。室溫下攪拌2小時後，反應液中加入 飽和碳酸氫鈉水溶液。混合物以乙酸乙酯萃取2次，加在 一起的有機相以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濃 縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=1 : 2 ) 進行純化，得到無色油狀之4- ( 2-羥基苯甲基）-N-甲氧 基-N-甲基苯甲醯胺（250mg，89%)。 其次，於4-(2-羥基苯甲基）-〜甲氧基-心甲基苯甲 醯胺（ 250mg，0.921mmol)的四氫呋喃（10mL)溶液中 於-2 0°C下加入甲基鎂溴化物（12% in THF，2.8mL) 。15 分鐘後第 2次加入甲基鎂溴化物（12 % in THF， 2.5mL)。再第3次加入甲基鎂溴化物（12%in THF， 2.0mL) 。10分鐘後，反應液中加入飽和氯化銨水溶液， 以乙酸乙酯萃取2次，加在一起的有機相以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鎂乾燥。濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法 (己烷··乙酸乙酯=3 : 1 )進行純化，得到無色粉末之標 題化合物（1 10mg，53% )。 ESI m/z = 249 ( Μ + Na ) 製造例7 -41 - (38) 200409778 2,3,4,6-四·0-乙醯基-5-硫雜-D·吡喃葡糖之製造
1，2,3,4,6-五-〇-乙醯基-5-硫雜-1^吡喃葡糖（34.0§， 0·0837πιο1)的 N，N-二甲基甲醯胺（ 300mL)溶液中，於 冰浴下加入甲基聯氨（6.70mL，0.12 0'm m ο 1 )、乙酸 (15mL，0.120mmol )及 N，N-二甲基甲醯胺（lOmL)之 混合物。反應液於室溫下攪拌2 · 5小時後，反應液於冰浴 下加入0.5M HC1，將此以乙酸乙酯（250mL)萃取2次。 加在一起的有機相以水（200mL )、飽和碳酸氫鈉水溶液 (lOOmL)、水（100mL)、飽和食鹽水（1 0 0 m L )的順 序洗淨，加入硫酸鎂，活性炭（1 g )。過濾不溶物後減壓 下濃縮濾液。所得之殘渣由異丙酯（70mL )結晶化後得 到無色結晶的 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-D-吡喃葡糖 (26.9g，88% ) ° 實施例 · 以下舉出實施例對本發明的製造方法做更詳細的說 明，但本發明不受限定於這些記載內容。又，對於下述實 施例之收率有時會受到啓始原料純度等影響。藉由選擇各 化合物的製造之最適條件而可提高收率。 實施例1 2’- ( 4’-乙基苯甲基）苯基 2,354,6 -四·0-乙醯基-5-硫雜-/3 -D-吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6-四-0·乙醯基-5-硫雜-D-吡喃葡糖（lOOmg， -42 - (39) 200409778 0.274m mol) 、2- ( 4-乙基苯甲基）酚（il7mg，
0.551mmol)、三苯基膦（144mg，_0.5 4 8mmol)及 THF (3 mL )之混合物中，於室溫下慢慢滴入二乙基偶氮二羧 酸酯（40%甲苯溶液，0.24mL )。室溫下攪拌 20小時 後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙 酸乙酯=7 : 3 )進行純化，得到無色粉末之標題化合物 (1 2mg，11%)。
】H -NMR (300MHz，CDC13) : δ 1.20 (t，J = 7.6Hz，3H)， 1.90 (s? 3H), 2.01 (s9 3H), 2.04 (s9 3H), 2.05 (s? 3H)? 2.60 (q，J = 7.6Hz，2H)，3·20·3·30 (m，1H)，3.88 (s5 2H)， 4.08-4.17 (m，1H)，4.25-4.3 5 (m，1H)，5.16 (dd，J= 8.9, 9.3Hz? 1H)5 5.33 (d，J = 8·6Ηζ，1H)，5.39 (dd，J = 9.3, 10.4Hz，1H), 5.62 (dd，J = 8.6，8·9Ηζ，1H)，6·94-7·00 (m， 1H)，7.04-7.14 (m，6H)，7.17-7.24 (m，1H) 〇 ES I m/z = 5 5 7 (M-H) ，
mp 1 14.0-1 19.0 °C 實施例2 4’，6’-二溴-2’- ( 4、乙基苯甲基）苯基 2,3,4,6-四-Ο-乙醯 基-5-硫雜-/3 -D·吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6-四-〇-乙醯基-5-硫雜-〇-卩比喃葡糖（51〇111§， 1.4mmol ) 、4,6-二溴-2-(4-乙基苯甲基）酚（1.05§， 2.8mmol )、三苯基膦（5 5 Omg，2 · 1 mmol )及甲苯 (8mL )之混合物中，於冰浴下慢慢滴入二異丙基偶氮二 -43- (40) 200409778 羧酸酯（40%甲苯溶液，1 ·、·〇 6g，2.1mmol)。室溫下攪拌 1 2小時後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法 (己烷：乙酸乙酯=7 : 3 )進行純化’得到無色粉末狀之 標題化合物（ 550mg，55%)。 JH-NMR (200MHz5CDC 13) · 5 123 (15 J = 7.5 H z 5 3 Η)， 2·02 (s，3Η)，2·03 (s，3Η)，2·05 (s，3Η)，2·06 (s，3Η)，
2·63 (q，J = 7·5Ηζ，2Η)，2.95 (m，1Η)，（m，1Η)，3.92 (d，J
=15·6Ηζ; 1H)，4.02 (dd，J = 3·3，12.1Hz，111)，4.12 (d，J =15.6Hz，1H)，4.31 (dd，J = 5. 1，12·1Ηζ，1H)，5.11 (t5 J =9·2Ηζ，1H)，5.34 (dd，J = 9.2，10.7Hz，1H)，5.52 (d，J = 9.2Hz? 1H)? 5.71 (t5 J = 9.2Hz? 1H)?. 7.07-7.17 (m? 5H), 7.56 (d5 J = 2·4Ηζ，1H)。
ESI m/z = 7 3 7，73 9，740，742 (M + Na)。 mp 152.0-155.0 °C 實施例3 · 2，- (4，-乙基苯甲基）苯基 5 -硫雜- yS-D -吡喃葡糖苷之製 造 4，，6，-二溴- 2，- ( 4’ -乙基苯甲基）苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜- 冷-D-吡喃葡糖苷（410mg， 0.572mmol)、碳酸鉀（158mg，1.15mmol) 、10% 鈀活 性炭（50%wet，200mg)、甲醇（20mL)之混合物於氫 氣環境下，室溫中攪拌2 0小時。反應液中的不溶物以氟 鎂石過濾’濃縮該過濾液。所得之殘渣以甲醇水再結晶得 -44- (41) 200409778 到無色粉末狀的標題化合物（177mg，79% )。
W-NMR (3 00MHz，MeOH-d4) : δ 1‘19 (t5 J= 7·3Ηζ，3H)， 2.58 (q? J= 7.3Hz, 2H), 2.8 8-2.95 (m9 1H), 3.29-3.31 (m, 1H), 3.5 5 -3.60 (m, 1H), 3.74-3.83 (m? 2H)? 3.90-3.93 (m9 1H)，3.97-3.99 (m，2H)5 5.17 (d，J = 8·5Ηζ，1H)，6.91 (dt， J= 1.2，7·4Ηζ，1H)，7.10 -7.19 (m5 6H)，7.27 (d，J = 7·9Ηζ， 1H)。 ESI m/z = 3 8 9 (M-H) m p 156.5-157.5 〇C 實施例4 4’ -溴- 2’-苯醯基苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-沒-0_ 吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6-四-0-乙醯基·5·硫雜吡喃葡糖（ 200mg， 〇.549mmol ) 、4 -溴-2·苯醯基酚（773mg，2.79mmol)、 三苯基膦（191mg，l.lOmmol)及甲苯（l.6mL)之混合 物中，於冰浴下慢慢滴入二異丙基偶氮二羧酸酯（40%甲 苯溶液，〇.48mL，1 · 1 Ommol )。室溫下攪拌 12小時後， 將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙 酯=7 : 3 )進行純化，得到標題化合物（282mg)。 】H - NMR (3 00MHz，CDC13): δ 1.89 (s，3H)，1.94 (s，3H)， 2·01 (s，3Η)，2.06 (s5 3Η)，3.23 (m，1Η)5 4.08-4.1 4 (m, ·45· (42) (42)200409778 2H)，5.16-5.25(m，3H)，7.19(d，J = 8.9Hz，lH)，7.43-7.48 (m，3H)，7·57 7.61 (m，2H)，7·74_·7·77 (m，2H)。 ESI m/z = 645，647 (M + Na)。 實施例5 4’-氯-2、苯甲基苯基 2,3,4,6-四-Ο-乙醯基-5-硫雜-yS -D· 吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-D-吡喃葡糖（ 200mg， 0.549mmol ) 、4 -氯-2-苯甲基酸（601mg，2.75mmol)、 二苯基膦（191mg，l.lOmmol)及甲苯（1.6mL)之混合 物中，於冰浴下慢慢滴入二異丙基偶氮二羧酸酯（40%甲 苯溶液，〇.48mL，1 · 1 Ommol )。室溫下攪拌12小時後， 將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙 酯=7 : 3 )進行純化，得到標題化合物（173 mg，56 % )。 . JH - NMR(3 00MHz?CDC13) ： δ 1.91 (s9 3H)? 2.01 (s? 3H), 2.05 (s5 3H)? 2.06 (s, 3H), 3.28 (m, 1H)? 3.88 (s9 2H)? 4.14 (dd，J = 3.7，12.0Hz，1H)，4.30 (dd，J = 5·3, 12·0Ηζ， 1H)，5.16 (dd，J = 8.8，9·5Ηζ，1H)，5.31 (d，J = 8.6Hz, 1H), 5.39 (dd，J = 9·5，10·3Ηζ，1H)，5.60 (dd5 J = 8.6, 8·8Ηζ，1H)，7·03 -7·35 (M，8H)·
ESI m/z = 5 8 7，5 8 9 (M + Na)· mp 111.0- 114.0 °C -46 - (43) (43)200409778 實施例6 - 2，- ( 4、乙基苯甲基）-4，-甲氧基羰基苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-yS -D-吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6 -四-0 -乙醯基-5 -硫雜-D·吡喃葡糖（1· 〇g， 2.74mmol ) 、3- (4 -乙基苯甲基）-4 -羥基安息香酸甲酯 (2.23g，8.25mmol )、三苯基膦（1.44g，5.4 8mmol )及 甲苯（5mL )之混合物中，於冰浴下慢慢滴入二異丙基偶 氮二羧酸酯（40%甲苯溶液，2.77g )。室溫下攪拌17小 時後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷： 乙酸乙酯=6 5 : 3 5〜5 0 : 5 0 )進行純化，得到無色非結晶 狀之標題化合物（646mg，38%)。 W-NMR (3 00MHz，CDC13) : δ .1.20 (t，J = 7·6Ηζ，3H)， 1.88 (s，3H)，2.01 .(s5 3Η)，-2·04 (s5 3H)，2·05 (s，3H)， 2.59 (q，J= 7.6Hz，2H)，3.27-3.3 5 (m，1H)，3·86 (s，3H)， 3.89 (s，2H)，4.13 (dd，J = 3.9 and 12.0Hz，1H)，4.30 (dd， J = 5.4 and 12.0Hz，1H)，5.17 (dd，J= 8.8 and 9.3Hz, 1H)， 5.40 (dd? J = 9.3 and 10.3Hz, 1H)? 5.40 (d? J = 8.5Hz, 1H)? 5.6 1 (dd，J = 8.5 and 8 · 8 H z，1 H)，7 · 0 3 - 7 · 1 1 (m，4 H)，7 · 1 3 (d? J = 8.7Hz9 1H), 7.83 (d? J = 2.2Hz5 1H)? 7.92(d, J= 2.2 and 8.7Hz, 1H)。 ESI m/z = 639 (M + Na) • 47 - (44) (44)200409778 實施例7 2，-乙醯基-3、羥基-5、甲基苯基 2,3_，4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-yS -D -吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6-四-〇-乙醯基-5-硫雜-〇-吡喃葡糖（20〇11^， 0.5 5 m m ο 1 ) 、2-乙釀基-5-甲基間苯二酣 （I82mg’ l.lOmmol )、二苯基膦（2 8 8 m g，1 · 1 0 mm ο 1 )及甲苯 (2mL )之混合物中，於冰浴下慢慢滴入二異丙基偶氮二 殘酸酯（4 0 %甲苯溶液’ 5 5 5 m g )。室溫下攪拌1 8小時 後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙 酸乙酯=70 : 3 0〜50 : 50 )進行純化，得到淡黃色粉末狀 的標題化合物（82mg，28% )。 W-NMR (3 00MHz，CDC13) : δ 2.00 (s，3H)，2.03 (s，3H)， 2·05 (s，3Η)，2.07 (s，3Η)，2.34.(s，3Η)，2.61 (s, 3H), 3.3 0-3.3 8 (m9 1H)? 3.86 (s, 3H) ? 4.15 (dd. J = 3.4 and 12·0Ηζ，1H)，4.35 (dd, J = 5.0 and 12.0Hz，1H)，5.20 (dd， J = 9.1 and 9.4Hz, 1H)? 5.39 (dd, J = 9.4 and 9.6Hz, 1H), 5.52 (d5 J = 8.9Hz, 1H)? 5.63 (dd? J = 8.9 and 9.1Hz, 1H), 6.42 (s，1H)，6.50 (s，1H)，13.14 (s，1H)。
ESI m/z = 5 3 5 (M + Na)· mp 162.5-164.5 °C 實施例8 3’-乙氧基- 2，·（ 4，·乙基苯甲基）苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯 (45) (45)200409778 基-5-硫雜-/3 -D_吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6-四·0-乙醯基-5-硫雜-D_-吡喃葡糖（1.29g， 3.54mmol) 、2- (4 -乙基苯甲基）間苯二酣（2.42 g， 1 0.6 m m ο 1 )、三苯基膦（1.86g，7.09mmol)及甲苯 (1 3mL )之混合物中，於冰浴下慢慢滴入二異丙基偶氮 二羧酸酯（40%甲苯溶液，3.58g)。室溫下攪拌24小時 後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙 酸乙酯=6 5 : 3 5〜5 0 : 5 0 )進行純化，得到3-羥基-2-(4-乙基苯甲基）苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜--D-吡喃葡糖苷粗生成物（23 8mg )。該粗生成物 (3 3 8mg )及吡啶（2mL )之混合物中於室溫下加入乙酸 乙酯萃取，有跡象已飽和食鹽水洗淨後以無水硫酸鎂乾 燥。減壓餾去溶劑所得之殘渣矽膠柱層析法（己烷：乙酸 乙酯=2 : 1 )進行純化，得到淡黃色膠狀之標題化合物 (134mg，6% ) 。 * h-NMR (300MHz，CDC13) : δ 1.18 (t，J = 7·6Ηζ，3H)， 1.83 (s? 3H)9 1.99 (s? 3H)? 2.04 (s? 3H), 2.06 (s? 3H)? 2.16 (s, 3H)，2.57 (q，J = 7·6Ηζ，2H)，3.24 -3.3 0 (m，1H)， 3.7 5 -3.90 (m9 2H), 4.10 (dd? J = 3.8 and 12.0Hz? 1H)? 4.29 (dd，J = 5.2 and 12.0Hz, 1H)，5.14 (dd，J = 8.8 and 9·3Ηζ，1H)，5·32 (d，J = 8.7Hz，1H)，5.36 (dd，J = 9.5 and 10.0Hz? 1H)? 5.58 (dd, J = 8.7 and 9.1Hz? 1H)? 6.82 (d, J =8.2Hz? 1H), 6.98-7.07 (m, 5H)? 7.20-7.3 0 (m, 1H). (46) (46)200409778 ESI m/z = 63 9 (M + Na) 實施例9 2’- (4’-甲氧基苯甲基）苯基2，3,4,6 -四-〇-乙醯基-5-硫 雜-A -D-吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6 -四_〇 -乙醯基-5 -硫雜—D -吡喃葡糖（2.〇〇g， 5.48mmol ) 、2 - ( 4 -甲氧基苯甲基）酚（5 · 8 8 g， 27.4mmol )、二苯基膦（2 · 8 8 g，ι 〇 · 9mmo l )及 THF (2 0 m L )之混合物中，於冰浴下慢慢滴入二乙基偶氮羧 酸酯（40%甲苯溶液，4.79g，10.9mmol)。室溫下攪拌 2 〇小時後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法 (己烷：乙酸乙酯=65 : 3 5 )進行純化，得到粗生成物再 以甲醇再結晶，得到無色粉末之標題化合物（45 7mg，I1 2 % )。 -50- 1 - NMR (3 00MHz，CDC13) : δ 1.93 (s，3H)，2.02 (s，3H)， 2.04 (s5 3Η)，2·06 (s，3Η)，3.23 -3.2 8 (m，1Η)，3.77 (s，3Η)， 3·85 (s，2Η)，4·09-4·14 (m，1Η)5 4.2 8 -4.3 3 (m，1Η)，5·16 (dd, J = 9.1? 9.3Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.7Hz, 1H)? 5.39 (dd? J = 9.6，10.2 Hz，1H)，5.62 (dd，J = 8.7，9·0Ηζ，1H)，6.79 2 6.82 (m，2H)，6.95-7.21 (m，6H) 0 ESI m/z = 5 8 3 (M + Na)。 mp 87:0-89.0 cC o (47) (47)200409778 實施例1 0 2，- ( 4，_甲氧基苯甲基J苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫 雜-石-D-吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6-四-〇-乙醯基-5-硫雜-〇-吡喃葡糖（2.00§， 5.48mmol ) 、2-(4-甲氧基苯甲基）酣（5.8 8羟， 27.4mmol )、三苯基膦（2.8 8 g，1 〇 . 9 m m ο 1 )及 THF (2 OmL )之混合物中，於冰浴下慢慢滴入二乙基偶氮羧 酸酯（40%甲苯溶液，4.79g，l〇.9mmol)。室溫下攪拌 2 〇小時後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法 (己院：乙酸乙酯=6 5 : 3 5 )進行純化，得到粗生成物再 以甲醇再結晶，得到無色粉末之標題化合物（63 Omg，19 % )。 'H NMR (3 00MHz5CDC13) ： δ 1.90 (s? 3H)5 2.01 (s? 3H) 2.05 (s，6H)，3·23_3·30 (m5 1H)，3_96 (s，2H)，4.07-4.13 (m，1H)，4.2 7-4.3 2 (m，1H)5 5.16 (dd，J = 9.0, 9.5Hz，1H)， 5.34-5.41(m，2H)，5.57(dd，J = 8.5，9.1Hz，lH)，7.01-7.29 (m，6H)，7·5 0 7.5 3 (m，2H)。 ESI m/z = 621 (M + Na)。 mp 144.0-145.0 〇C 。· 實施例1 1 2’- ( 4’-氟化苯甲基）苯基 2,3,4,6-四-〇-乙醯基-5-硫雜-泠吡喃葡糖苷之製造 -51 - (48) 200409778 2,3,4,6·四-Ο -乙醯基-5 -硫雜-D -吡喃葡糖（2.00g， 5.48mmol ) 、2 - ( 4 -甲氧基苯甲_ 基）酚（5 · 5 4 g， 27.4mmol )、三苯基膦（2 · 8 8 g，1 〇 · 9mmo 1 )及甲苯 (2 0 m L )之混合物中，於冰浴下慢慢滴入二乙基偶氮二 羧酸酯（40%甲苯溶液，4.79g，l〇.9mmol)。室溫下攪 拌20小時後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法 (己烷：乙酸乙酯=90 : 1 0 )進行純化，得到粗生成物再 以甲醇再結晶，得到無色粉末之標題化合物（751 mg，25 % )。 】Η-ΝΜΙΙ (3 00MHz5CDC13) : δ 1.93 (s，3H)，2.02 (s，3H)， 2.04 (s，3Η)，2·05 (s，3Η)，3.23 -3.3 0 (m，1Η)，3.87 (s，2Η)， 4.09-4.14 (m，1H)，4.27-4.3 3 (m，1H)，5.16 (dd，J = 9·0, 9·4Ηζ，1H)，5.33-5.41 (m5 2H)，5.59 (dd，J = 8.7，9.0Hz， 1H)，6.91-7.26 (m，8H)。 .
ESI m/z = 571 (M + Na)。 mp 99.0-103.0 °C ° 實施例1 2 2’·（4’-乙基苯甲基）苯基2，4,6-酸-〇-三甲基乙醯基- 5· 硫雜-yS -D-吡喃葡糖苷之製造 2，4,6 -三-0·三甲基乙醯基-5 -硫雜-D -吡喃葡糖 (200mg，0.446mmol ) 、2-( 4·乙基苯甲基）酧 ( 473mg，2.23mmol) 、S 苯基膦（155mg，〇.892mmol) -52- (49) 200409778 及THF ( 1.6mL )之混合物中，於室溫下慢慢滴入二異丙 基偶氮二羧酸酯（40%甲苯溶液，〇.39mL)。室溫下攪拌 1 〇小時後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法 (己烷：乙酸乙酯=9 : 1 )進行純化，得到標題化合物 (91mg5 32%)。
j-NMR (300MHz，CDC13) : δ 1.16 (s，9H)，i.i9(s，9H)， 1·23 (s，9H)，2.60 (q，J = 7.7Hz，2H)，3·25 (m，1Η)，3·62 (dd，J = 8. 6, 9·2Ηζ，1H)，3.83 (d，1= 15Hz，1H)，3.93 (d， J= 15Hz，1H)，4.22 (m 2H)，5.27 (dd，J = 9. 2，10.6Hz， 1H)，5.37 (d，J = 8·6Ηζ，1H)，5.49 (t，J = 8·6Ηζ，1H)， 6.92-7.20 (m，8H)。 ESI m/z = 665 (M + Na) o 實施例1 3 » 2’（4’-乙基苯甲基）苯基 2,3,4,6-四-0-苯醯基-5-硫雜-yS -D-吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6-四-0-苯醯基-5-硫雜-0-吡喃葡糖（20〇11^， 0.33mmol ) 、2 - ( 4 -乙基苯甲基）酚（3 4 7 m g ， 1.6 3 mmo 1 )、三苯基膦（1 7 1 mg，Ο · 6 5 mmo 1 )及甲苯 (2mL )之混合物中，於室溫下慢慢滴入二異丙基偶氮二 羧酸酯（40%甲苯溶液，284mg)。室溫下攪拌16.5小時 後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙 酸乙酯=4 : 1 )進行純化，得到無色非結晶狀標題化合物 •53- (50) 200409778 (41mg，15%) 〇 】H-NMR (3 00MHz，CDC13) : δ1·16 (t，J = 7.6Hz，3H)， 2.53 (q，J = 7.6Hz，2H), 3.70-3.8 0 (m，1H)，3.76 (d5 J = 15·5Ηζ，1H)，3.87 (d5 J = 15.5Hz，1H)，4.54 (dd，J = 5·1
and 12.0Hz，1H)，4.65 (dd5 J = 4.5 and 12.0Hz，1H)，5.65 (d? J = 8.4Hz, 1H)? 5.84 (dd5 J = 9.1 and 9.5Hz, 1H)? 6.03 (dd, J = 9.5 and 10.0Hz，1H)，6.17 (dd，J = 8 · 4 and 9 · 1 Hz， 1H)，6.85-7.60 (m，20H)，7.70-8.05 (m，8H). ESI m/z = 829 (M + Na)。 實施例1 4 2’- (4、甲基苯甲基）苯基 2,3,4,6-四-〇-乙醯基-5-硫雜-冷-D-吡喃葡糖苷之製造 進行與實施例1相同的操作，得到無色粉末之標題化
合物。 收率1 4 % ‘
ESI m/z = 5 6 7(M + Na) mp 1 09.0^1 1 3.0°C 實施例1 5 2’·（ 4、乙氧基苯甲基）苯基2,3,4,6_四-0 -乙醯基-5-硫 雜-々-D-吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6 -四-0 -乙醢基硫雜-D -吡喃葡糖（2· Og， -54·, (51) 200409778 5.4 8 m m ο 1 ) 、2-(4_ 乙氧基苯甲基）酣（g · 2 5 g，
27.4mmol )、三苯基膦（2.88g，」〇.9mmol)及 THF (2 0 m L )之混合物中’於冰浴下慢慢滴入二乙基偶氮羧 酸酯（40%甲苯溶液，4.79g)。室溫下攪拌17小時後， 將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙 酯=65 : 3 5 )進行純化，得到粗生成物再以甲醇再結晶， 得到無色粉末之標題化合物（ 5 98mg，19%)。
ESI m/z = 5 9 7(M + Na) mp 93.0〜94.5〇C 實施例1 6 2’- ( 4、乙基苯甲基）-4、甲基苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5 -硫雜-yS -D -吡喃葡糖苷之製造 進行與實施例1相同的操作，得到無色粉末之標題化 合物。 .
收率1 8 %
ESI m/z = 5 9 5 (M + Na) mP 77.0〜79.5〇C 實施例1 7 （4’-乙基苯甲基）-4，·氟化苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯基-硫雜-D-吡喃葡糖苷之製造 進行與實施例1相同的操作，以收率23 %得到黃色 #結晶狀之標題化合物。 …55- (52) 200409778 h-NMR (3 00MHz，CDC13) : δ 1.22 (t，J = 7.6hz，3H)， 1.94 (s，3H)，. 2.02 (s，3H)，2.0 4 (s，3H)，2.06 (s5 3H)， 2.61 (q, J = 7.6Hz? 2H), 3.21-3.28 (m? 1H)?3.86 (s? 2H)? 4.10-4.15 (m，1 H)，4 · 3 1 - 4 · 3 4 (m，1H)，5.15 (dd, J = 9.0
and 9.5Hz, 1 H), 5.25 (d，J = 8.7Hz, 1 H)，5.39 (dd? J = 9·6 and 10·3Ηζ，1H)，5·61 (dd，J = 8.7 and 9.0Hz，1H)， 6.7 1 7.13 (m，7H)。 ESI m/z = 5 99 (M + Na)。 實施例1 8 4’-溴-2’·（ 4’-乙基苯甲基）苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-yS -D-吡喃葡糖苷之製造 進行與實施例1相同的操作，以收率3 6 %得到黃色 非結晶狀之標題化合物。
W-NMR (3 00MHz，CDC13) : δ 1·21 (t，J = 7 · 6 Η ζ，3 Η) 5 1.91 (s, 3H)? 2.01 (s5 3H)? 2.04 (s? 3H)? 2.06 (s9 3H)? 2.61 (q, J = 7.6Hz, 2H)? 3.2 5 -3.3 0 (m? 1H)? 3.84 (s, 2H)5 4.10-4.15 (m? 1H), 4.2 7-4.3 3 (m9 1H)? 5.15 (dd? J = 8.5 and 8.7Hz5 1H), 5.38 (t? J = 8.9Hz? 1H)? 5.60 (dd? J = 8.7 and 8.9Hz? 1 H)，6 · 9 8 - 7 · 3 2 (m，7 H)。 ESI m/z = 65 9 (M + Na)。 -56- (53) (53)200409778 實施例1 9 2’-苯甲基苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯基：5-硫雜-冷-0-吡喃葡 糖苷之製造 進行與實施例1相同的操作，以收率1 8 %得到無色 粉末之標題化合物。
ESI m/z = 5 5 3 (M + Na) mp 124.5 〜125.5〇C 實施例2 0 2’- ( 4’-苯醯基氧基苯甲基）苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-/3 -D-吡喃葡糖苷之製造 進行與實施例1相同的操作，以收率1 6 %得到無色 非結晶狀之標題化合物。 W-NMR (3 00MHz，CDC13) : .δ 1.94 (s，3H)，2.03 ( 3H)， 2.06 (s, 3Η) 5 2.0 8 (s? 3Η)5 3.2 6 - 3.3 0 (m? 1Η) 3.94 (s? 2H)? 4.10-4.16 (m，1H)，4.29-4.34 (m5 1H)，5.18 (dd，J = 8·7 and 9·0Ηζ，1H)，5 · 3 4 - 5 · 4 0 (m，2 H)，5 · 6 2 (d d，J = 8 · 5 an d 9.0Hz, 1H)? 7.00-7.2 7 (m5 8H)? 7.47-7.63 (m, 3H)? 8.17-8.20 (m，2H)。 ESI m/z = 6 73 (M + Na)。 實施例2 1 2’-〔4’-(2’-苯醯基氧基乙基）苯甲基〕苯基 2,3,4,6- (54) 200409778 四-〇-乙醯基-5-硫雜·；[>吡嘀葡糖甘之製造 進行與實施例1相同的操作，得_到黃色油狀之標題化 合物。 iH-NMR (3 00MHz，CDC13) : δ 1.90 (s，3H)，2.01 (s，3H)，
2.05(s，3H)，2.08(s，3H)，3.〇4(t，J = 7.0Hz，2H)，3.28-3.30 (m? 1H)? 3.90 (s, 2H)5 4.10-4.17 (m? 1H)? 4.28-4.47 (m，lH)，4.50(t，J = 7.0Hz，2H)，5.13-5.19(m，lH)，5.32-5.39 (m5 2H)，5.62 (dd，J = 8.7 and 8·9Ηζ，1H)，6.97-7.27 (m，811)，7.40- 7.5 5 (m，3H)，7·99 8.03 (m，2H)。 ESI m/z = 701 (M + Na)。 實施例2 2 2’-〔 4’·乙基苯甲基〕-5’-(甲氧基甲基氧基）苯基 2,3,4,6-四_0-乙醯基-5-硫雜-石-0-吡喃葡糖苷之製造 進行與實施例1相同的操作，以收率23 %得到無色 膠狀之標題化合物。 ]H-NMR (3 00MHz? CDC13) ： δ 1.20 (t, J = 7.6Hz, 3H)? 1.90 (s, 3H)? 2.00 (s53H)5 2.04 (s5 3H), 2.06 (s? 3H)? 2.59 (q，J = 7·6Ηζ，2H)，3.21-3.31 (m5 1H)，3.48 (s，3H)，3·81 (s5 2H)5 4.13 (dd，J = 3.7 and 11·8Ηζ，1H)，4.31 (dd，J = 5.1 and 11·8Ηζ，1H)，5.12-5.20 (m，1H)，5·15 (s，2H)， 5.28 (d，J = 8.7Hz，1H)，5.38 (dd5 J = 9.5 and 10.3Hz，1H)， -58- (55) 200409778 5.60 (dd，J= 8.7 and 9·0Ηζ，1H)，6.68 (dd，J = 2.3 and 8.4Hz? 1H), 6.83 (d9 J = 2. 3Hz? 1H>? 6.96 (d5 J = 8.4Hz, 1 H)，7.02-7.11 (m，4H)。 ESI m/z = 641 (M + Na) o 實施例2 3 2’- ( 4’-乙基苯甲基）-4、氯化苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-/5 吡喃葡糖苷之製造 進行與實施例1相同的操作，以收率28%得到淡黃 色膠狀之標題化合物。 'H-NMR (3 00MHz, CDC13) ： δ 1.21 (t? J = 7.6Hz9 3H)? 1.92 (s5 3H)，2.01 (s，3H)，2·04 (s5 3H)，2.06 (s5 3H)，
2.61 (q5 J = 7.6Hz, 2H)? 3.23 -3.3 0 (m? 1H)? 3.84 (s? 2H)? 4.13 (dd5 J = 3.7 and 8·1Ηζ，1H)，4.25 -4.3 6 (m9 1H)9 5.14 (dd，J = 9.0 and 9·5Ηζ，1H)，5.28 (d，J = 8·7Ηζ，1H)，5·37 (dd? J = 9.5 and 10.2Hz，1H), 5.60 (dd, J = 8.7 and 9.0Hz, 1 H)，7.00-7.20 (m，7H)。 ESI m/z = 61 5 (M + Na)。 實施例2 4 5’-乙醯基氧基甲基-2’- ( 4’-乙基苯甲基）苯基 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-/3 -D-吡喃葡糖苷之製造 2,3,4,6-四-0-乙醯基-5-硫雜-0-吡喃葡糖（1.(^， -59- (56) (56)200409778 2.7 m m ο 1 ) 、5-乙釀基氧基甲基-2-( 4·乙基苯甲基）酹 (1.5g，5.3mmol)、三 *苯基膦（94lmg，5.4mmol)及甲 苯（5 m L )之混合物中，於室溫下慢慢滴入二異丙基偶氮 一殘酸醋（40%甲苯溶液，3.2mL)。室溫下攪拌22小時 後，將反應液濃縮所得之殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙 酸乙酯=6 : 4 )進行純化’得到無色非結晶狀之標題化合 物（670mg，3 9 % )。 ]H NM R (200MHz?CDC13) ： δ 1.20 (t? j= 7.7Hz5 3H), 1.99 (s，3H)，2.01(s，3H)，2.05 (s，3H)5 2.0 6 (s. 3H), 2.11 (s， 3H)，2.60 (q, J = 7·7Ηζ，2H)，3.29 (ddd，J = 4.〇，5.2，10.1 Hz，1H)，3.8 6-3.92 (m, 2H)，4·13 (dd，J = 4.〇，12.0Hz，1H)， 4.31 (dd，J = 5.2，12·0Ηζ，1H)，5.05 -5.07 (m，2H)，5.17 (dd, J = 8.8, 9.4Hz, 1H), 5.33 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.40 (dd，J = 9.4，10.1Hz，lH)，5.6 1(d，J = 8.8Hz，lH)，6.95- 7. 1 5 (m，7H) 〇 ESI m/z= 653 (M + Na)。 實施例25 2’-硝基苯基2,3,4,6-四- Ο-乙醯基-5-硫雜- y3-D-吡喃葡糖 的製造 2,3,4,6 -四-0 -乙酿基-5-硫雜-D-吡喃葡糖（5〇〇mg， 1.37mmol) 、2 -硝基酚（ 382mg，2.74mmol)、三苯基膦 ( 477mg，2_74mmol)及甲苯（2.5mL)之混合物中，於 -60- (57) (57)200409778 冰浴下慢慢滴入二異丙基偶氮二羧酸酯（40%甲苯溶液’ 1.52mL)。室溫下攪拌5.5小時後，_將反應液濃縮所得之 殘渣以矽膠柱層析法（己烷：乙酸乙酯=70 : 30 )進行純 化，得到淡黃色粉末狀標題化合物（445mg，67% )。 ESI m/z = 5 0 8 (M + Na) 〇 mp 170.0 〜171.5cC ° 進行與上述實施例相同操作可合成出下述表所示化合 物。
-61 - (58)200409778 R4〇-^v^Sv^〇R3〇\v^^7/〇R1OR2_ 實施例 Ar * D】一 — d3 — — ΙΛ — ΓΛ — ΓΛ — ΓΛ ~ 光延反應 收率(％) ESI Mas (M+Na)及 mp (°C) 26 Br CH3 * 0 Ac 40 674 27 * Ac 42 688 690 712 714 28 Q * Ac 24 569 29 n TO Ac 47 539 30 Cl /=\ Φυνη ★ 0 Ac 38 616 31 * 0 Ac 24 595 -62- (59)200409778
-63- (60)200409778 40 I it Ac 42 775 777 779 41 ¢00 * Η 30# 437 439 mp 170.0-173.0 42 φυσ。一 食 Η 3.9# 491 493 mp 166.0- 169.0 43 ★ Η 29# 475 477 mp 165.0-168.0 44 φ〇ατΗ3 Η 20# 476 478 mp 235.0-236.5 45 ςχχτ8^3 ★ Η 2.6# 455 mp 174.0-176.5 46 ςηχ〇, ★ Η 30# 413 mp 132.0-134.0 47 *χχχτ- Η 37# 413 mp 137.0-138.0
-64- (61)200409778 48 C， I il Η 33# 613 615 6i7 619 mp 112.0， 118.0 49 * 0 Ac 44 663 665 50 Br φγΟ， * 0 Ac 38 649 651 51 Br ^CH3 * Ac 25 737 739 741 52 ★ Ac 26 737 739 741 53 φ^ρ * Cl Ac 10 639 641 54 * H 31# 455 457 mp 175.5-177.0 55 * Ac 39 605 607
-65- (62)200409778 48 οοέορ C， i il H 33# 613 615 617 619 mp 112.0-118.0 49 Br φίγΟ, * 0 Ac 44 663 665 50 Br φγΟ， * 0 Ac 38 649 651 51 Br 广* 食 Ac 25 737 739 741 52 ★ Ac 26 737 739 741 53 φύ^ * Cl Ac 10 639 641 54 Φ〇αρ * H 31# 455 457 mp 175.5-177.0 55 ^uaF ★ Ac 39 605 607 -66 - (63)200409778
-67- (64)200409778
-68- (65)200409778 72 φυΟ U ^ Η 22# 509 511 150.5-151.5 73 ci ch3 ★ Η 7,5# 479 481 mp 195.5-197.0 74 Η 15# 463 465 mp 196.5-198.5 75 <υφ * ch3 Η 25# 433 435 mp 147.0-149.0 76 r/ * Η 1# 497 77 * 0 Ac 18 642 78 φυα1- ★ Η 6# 428 mp 215.5-216.0 79 * Η 8# 456 mp 193.5-194.0
-69- (66) 200409778 80 * Ac 18 595 81 puD^ it Η 11# 425 mp 148.0-148.5 82 Μ * 0 Η 19# 464 mp 200.0-202.0 #表示乙醯基經脫保護後之收率
產業上可利用性 本發明係提供可選擇性化學合成芳基 1，2 -反式-5 -硫 雜糖苷鍵結（/S -5·硫雜糖苷）之方法。經由本發明的方 法可提供製造作爲SGLT2阻礙劑之芳基5-硫雜-y3-D-吡 喃己醛糖苷衍生物或其合成中間物之方法。 鲁 -70-
Claims (1)
- 200409778 Π) 拾、申請專利範圍 1· 一種芳基5-硫雜-/S-D-吡喃己_醒糖苷衍生物的製造 方法’其特徵爲如下述流程圖中，式（丨）的5-硫雜·石-D -卩比喃己醒糖衍生物與式（II)之Ar-OH，於PRHR12R13 所示的膦類及R21-N= N-R22所示偶氮試藥存在下進行反 應製造式（III)的芳基5 -硫雜-冷-D -吡喃己醛糖苷衍生物的 方法：Ar-OH Ar (») 丫 d) · R11R12R13p r3〇^|^YR1 R21 - N=N - R22 OR2 (III) 上述式（I)及（III)中， 波線表示含有D異構物、L異構物及混合物之任意立 體異構物， Y 表示·〇·或·ΝΗ-， ， R1、R2、R3及R4表示相同或相異的 鲁 氯原子、C2-10醯基、C1-6垸基、〔7·ι〇芳燒基、Ci 6 烷氧基C7-1G芳院基、燒丙基、三（Cl·6烷基）甲砍垸 基、Cu烷氧基Cl·6烷基或C2.6烷氧基羰基、 或Y表示-0-時’ R1與R2、R2與…或尺3與r4會合 形成-C ( Ο ( RB) - ( RA及Rb表示相同或相異的氫原 子、Ci-6院基或本基）、 上述式（Π)中’ Ar表示可由任意取代基取代的芳基、 -71 · (2) 200409778 PR1 W3 中 R〜R表示相同或相異的可被C^6烷基取代的苯 基、吡啶基或C!-6烷基。 r21_N = N-R22 中， R21、R22表示相同或相異的C2·5烷氧基羰基、n，n. 二C ! _4烷基胺基羰基或六氫吡啶羰基。 2 ·如申請專利範圍第1項之方法，其中A1-〇H (II)· R11R12R13p R21-N=N - R22 式（II)表示上述式（II) ’，式（III )表示上述g (III)，（ Y、R1、R2、R3及R4如申請專利範圍第1項所 定義）， ~ 上述式（II) ’及（III) ’中， A1表示相同或相異的可油1〜4個取代基取代的芳 基，該取代基可由1〜4個選自鹵素原子、經基、 - + NH：3、- + N(CH3)3、鹵素原子及經基所成群之取代基取代 的Cm烷基； -(CH2 ) m-Q {式中，m表示〇〜4的整數，Q表示甲醯基、胺 基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1〜4個鹵素原子 取代之Ci-6院氧基、Cl·6院氧基Cl·6垸氧基、C2-10酿氧 •72- (3) (3)200409778 基、C2-10醯基、C2-6院氧基羰基、Ci-6院硫基、Ci-6院基 亞磺醯基、Ch6烷基磺醯基、-NHC(_=〇) H、C2.1G酿胺 基、C】-6烷基磺醯胺基、C〗-6烷基胺基、N，N-二（Cu院 基）胺基、胺基甲酸基、N- (Ci.6院基）胺基線基、或 N，N-二（Cm烷基）胺基羰基}、或 可由1〜4個取代基取代的C^7環烷基、C3.7環院氧 基、芳基、C7-1G芳烷基、芳氧基、C7.1G芳烷氧基、c7.10 芳院基胺基、雜芳基或4〜6員雜環院基（其中，取代基 爲選自鹵素原子、經基院基及Cle6院氧基所成 群）、及-X-A2所成群， 〔式中，X 表示- (CH2) n-、-CO(CH2) n-、 -C ( OH) ( C Η 2 ) η-、-Ο- ( CH2) η-、-CONH ( CH2 ) η-、-NHCO(CH2) η-(η 表示 0〜3 的整數）、-COCH = CH-、-S-或-NH-， A2表示可由相同或相異·的1〜4個取代基取代之芳 基、雜芳基或4〜6員雜環烷基，該取代基爲鹵素原子、 經基、可由1〜4個選自鹵素原子及羥基所成群之取代基 取代的C 1 · 6烷基； (CH2) m’-Q’ {式中，m表示0〜4的整數，Q，表示甲醯基、胺 S '硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1〜4個鹵素原子 ηττ ^λΐζ/ ^ 2代基取代之Ci.6院氧基、Ci-6院氧基Ci_6院氧 基、C2'1g醯氧基、C2_1G醯基、C2.6烷氧基羰基、Ch6烷 硫基、C 烷基亞磺醯基、C!.6烷基磺醯基、-NHC (= 200409778〇 ) 基、 基） 基、 芳烷 爲選 群） Η、 C 2-10 醯胺基、C 烷基磺醯胺基 C, -6 烷 基 胺 Ν， Ν- 二（ 烷基） 胺基、胺基_甲 醯基 > N- _ ( C] 1 - 6 烷 胺 基 羰基 ' N N - (Cl-6烷基） 胺基 ¥.LM 基 } 及 可 由 1〜 4個取代基】 权代的C3_7環 烷基 C： 3-7 環 烷 氧 芳 基 ^10芳烷基、 芳氧基、c7.: 1 0芳 院 氧 基 C 7 -10 基 胺 基、 雜芳基或4 〜6員雜環烷 基（ 其 中 取 代 基 白 鹵 素原子、游甘 、C1.6烷基及 Cl· 6 院 氧 基 所 成 3 ·如申請專利範圍第2項之方法，其中r4oS. .ΟΗ ·0、、· 丫 "OR1 OR2 (IV) A1—〇H (Η)· R11R12R13p R21 - N=N—R22OR2 (V) 甲δ円 (V 同意 Α2 ( 基， 原子 式（I)表示上述式（IV)(…、…、以及“表示與 專利範圍第1項相同意義），式（III)，表示上述式 )(R1、R2 ' R3及R4表示與申請專利範圍第】項相 義，A1的定義與申請專利範圍第2項相同）。 4·如申請專利範圍第3項之方法，其中Al表示由_χ· X及Α2的定義如申請專利範圍第2項）取代的苯 該苯基更可由相同或相異的1〜3個取代基取代， 該取代基爲®素原子、經基 '可由丨〜4個選自_素 及羥基所成群之取代基取代的C^6; -(CH2 ) m-Q -74· (5) 200409778 (m及Q如申請專利範圍第2項所定義）、或 可由1〜4個取代基取代的（：3_7_環烷基、C3.7環烷氧 基、芳基、C7-1G芳烷基、芳氧基、C7_1G芳烷氧基、雜芳 基或4〜6員雜環烷基（其中，取代基爲選自鹵素原子、 羥基、C!-6烷基及Cu烷氧基所成群）〕。 5 .如申請專利範圍第3項之方法，其中A 1爲表示：(VI)〔式中 ’ X 表不-(CH2) n·、-CO(CH2) η-、 -C ( OH) ( CH2 ) n-、-O- ( CH2) n-、-CONH ( CH2) n-、-NHCO ( CH2 ) n-(n 表示 0〜3 的整數）、-COCH = CH-、-S-或-NH- R3Q、R31、R32及R33表示相同或相異的 • 氫原子、鹵素原子、羥基、- + NH3、· + Ν((：Η3)3、1〜4 個選自鹵素原子及羥基所成群之C ! _6烷基； -(CH2 ) m-Q {式中，m表示 0〜4的整數，Q表示甲醯基、胺 基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1〜4個鹵素原子 取代之烷氧基、Cm烷氧基Cm烷氧基、C2-1Q醯氧 基、C2_1G醯基、C2.6烷氧基羰基、烷硫基、烷基 亞磺醯基、〇^·6烷基磺醯基、-NHC (=0)H、C2_1G醯胺 基、Cw烷基磺醯胺基、C】.6烷基胺基、Ν，Ν·二（Cw烷 -75- (6) (6)200409778 基）胺基、胺基甲醯基、N- ( h·6烷基）胺基羰基、或 N , N - — (Ci_6垸基）胺基鑛基}、或_ 可由1〜4個取代基取代的（：3·7環烷基、C37環烷氧 基、芳基、c7_1G芳烷基、芳氧基、C7.ig芳烷氧基、c7-10 芳烷基胺基、雜芳基或4〜6員雜環烷基（其中，取代基 爲選自鹵素原子、經基、Cu烷基及Ci6烷氧基所成 群）， 、R42、R43及可表示相同或相異的 氫原子、鹵素原子、羥基、可由1〜4個選自鹵素原 子及羥基所成群之取代基取代的Cl-6院基； -(CH2 ) m，-Q， {式中，m’表示〇〜4的整數，q，表示甲醯基、胺 基、硝基、氰基、羧基、磺酸基、可由1〜4個鹵素原子 取代之Cu烷氧基、Cu烷氧基（^^烷氧基、c21()醯氧 基、C 2 _ ! 〇醯基、C 2 _ 6烷氧基羰基、c 1 _ 6烷硫基、c u烷基 亞磺醯基、Ci.6烷基磺醯基、-NHC ( = 〇) H、C2-】0醯胺 基、c】·6烷基磺醯胺基、Cl·6烷基胺基、N，N•二（Ci 6烷 基）胺基、胺基甲醯基、N- ( Cl-6烷基）胺基羰基、或 N，N-二（C!_6烷基）胺基羰基}、及 可由1〜4個取代基取代的C3_7環烷基、C3_7環烷氧 基、芳基、（：7.10芳烷基、芳氧基、c7•丨〇芳烷氧基、c7-i〇 芳烷基胺基、雜芳基或4〜6員雜環烷基（其中，取代基 爲選自齒素原子、經基、（:16烷基及Ci6烷氧基所成 群）〕。 -76- (7) (7)200409778 6 .如申請專利範圍第5項之方法，其中A 1爲表示：〔式中，X表示與申請專利範圍第5項相同定義， R3()A、R3IB、R32A及R33A表示相同或相異的 氫原子、鹵素原子、羥基、1〜4個選自鹵素原子及 羥基所成群之烷基； -(CH2 ) mA-QA {式中，mA表示〇〜4的整數，QA表示甲醯基、羧 基、可由〗〜4個鹵素原子取代之Cl.6烷氧基、C!-6烷氧 基Ci_6院氧基、C2-10醯氧基、C2.10酿基、C2-6院氧基_ 基、Ci_6院基礦釀基、或C2.10釀胺基}、或 可由1〜4個取代基取代的C3.7環烷基、C3.7環烷氧 基、芳基、C7_1G芳烷基、芳氧基、C7_1G芳烷氧基、或C7. 1〇芳烷基胺基（其中，取代基爲選自鹵素原子、羥基、 Ci-6院基及Ci_6院氧基所成群）’ R4Q、R41、R42、R43及R44與申請專利範圍第5項定 義相同）。 7 ·如申請專利範圍第3項之方法，其中式（V )化合 物如下述式： -77- (8) 200409778 r31B(VII) (式中，d R^、尺328及r33B可表示相同或相異 的氫原子、鹵素原子' Ci·6烷基、Cu烷氧基、Cl 0院氧 基Ci_6烷氧基、羧基、C2.6烷氧基羰基、羥基或羥基Ci< 烷基、RC表示氫原子、鹵素原子、Ci_6烷基、6院氧 基、經基Cm烷基、以鹵素原子取代之Ci 6烷基或i 院基硫雜基、r4A表示氫原子、C2·6烷氧基羰基或C2 6院 釀基，R1A〜R3A表示相同或相異的氫原子、hi烷醯基或 苯醯基）所表示的化合物。 8 ·如申請專利範圍第3項之方法，其中式（V )化合 物如下式：(式中，RD表示氫原子、鹵素原子、烷基或羥 基Ch4烷基、Re氫原子、鹵素原子、Cl_6烷基、C】-6烷 氧基或羥基C i .4烷基）所表示的化合物。 9·如申請專利範圍第丨項之方法，其中Ar表示由1〜 -78- (9) (9)200409778 4個吸電子基所取代之芳基。 1 〇.如申請專利範圍第2項〜第4項中任一項之方 法，其中A1表示由1〜4個吸電子基所取代之芳基。 1 1.如申請專利範圍第5項之方法，其中R3()、R31、 R3 2及R33中至少1個爲吸電子基。 12. 如申請專利範圍第 6項之方法，其中 R3GA、 R31A、R32A及R33A中至少1個爲吸電子基。 13. 如申請專利範圍第 7項之方法，其中 、 R31B、R32B及R33B中至少1個爲吸電子基。 1 4 ·如申請專利範圍第9項至弟1 3項中任一項之方 法，其中吸電子基爲選自甲醯基、硝基、氰基、羧基、礦 酸基、- + NH3、· + Ν((：Η3)3、-CF3、-CC13、-coch3、 -C02CH3、-C〇2C2H5、，COPh、-so2ch3 及鹵素原子。-79- 200409778 ▲ 柒、（一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明：無捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：Ar—OH (") --ί R11R12R13p r21-n=n-r22 YR1 OR2 (III)-4-
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